TWI640496B - ２－氟－４－二羥硼基－ｌ－苯基丙胺酸之製造方法及２－氟－４－二羥硼基－ｌ－苯基丙胺酸之前驅物 - Google Patents

２－氟－４－二羥硼基－ｌ－苯基丙胺酸之製造方法及２－氟－４－二羥硼基－ｌ－苯基丙胺酸之前驅物 Download PDF

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Abstract

本發明係提供一種2-氟-4-二羥硼基-L-苯基丙胺酸之製造方法及2-氟-4-二羥硼基-L-苯基丙胺酸之前驅物。係製備並使用下述式所表示之化合物：
此處，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、經取代或未經取代之苯基碘、經取代或未經取代之雜環基碘、或硼酸或者硼酸酯之任一者(此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個 原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構)(其中，R1與R2之至少任一者必須為溴基、碘基、或氯基)；R30表示氫或羧基之保護基PG1，R40或R50獨立地表示氫、或胺基之保護基PG2，或是NR40R50成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N)。

Description

2-氟-4-二羥硼基-L-苯基丙胺酸之製造方法及2-氟-4-二羥硼基-L-苯基丙胺酸之前驅物
本發明係關於一種2-氟-4-二羥硼基-L-苯基丙胺酸(F化BPA)(BPA；4-Boronophenylalanine)之製造方法及其前驅物。
現在，正電子放射斷層攝影法(Positron Emission Tomography；PET)由於其原理，係作為感度高且定量性優異、影像化容易之技術而備受關注，並廣為使用。PET較大的優點認為係診斷所使用之PET診斷試劑(示蹤劑)之半衰期短，由於微量投藥故生物體被輻射較少，為低侵入性之檢查法。而且，PET即使對於難以藉由電腦斷層攝影(Computer Tomography，CT)或磁共振造影(Magnetic Resonance Imaging，MRI)而判定之腫瘤，亦可高感度地進行癌組織之影像評價。
於作為硼中子捕獲治療(Boron-Neutron Capture Therapy，BNCT)之硼藥劑而使用之硼化胺基酸之BPA中導入18F-氟原子而成之18F標記化BPA，係於1991年由石渡(Ishiwatari)而開發為PET之分子探針(非專利文 獻1)。由此以來使用該探針所進行之利用18F標記化BPA之PET檢查，係成為支撐BNCT之重要技術之一。亦即，於臨床或研究之現場，可藉由事先對對象測定之18F-BPA-PET影像而獲得BPA之體內聚積分佈、腫瘤組織/正常組織存在比(T/N比)等資訊，而可基於該等資訊而事先推想BNCT之治療效果並製定研究或治療計劃。
於石渡之合成方法中，將BPA直接氟化而獲 得18F標記化BPA，因此將18F+作為親電子試劑。由藉由迴旋加速器而加速之氘(D)與氖(Ne)而製備18F氣體，使其通入至填充有乙酸鈉之管柱中，藉此而轉換為CH3COO-18F+之後，將其以起泡方式導入至BPA之三氟乙酸溶液中，從而達成目標之18F標記化BPA合成。
作為18F標記化BPA之合成方法，進而亦提 出對此種以往方法進行部分改善之Vahatalo等(非專利文獻2)。該方法之手法如下：大量使用所得之H18F並經過作為18F2之中間體之CH3 18F之手法，其係使對H2 18O進行質子照射[18O(p,n)18F反應]而成之H18F與CH3I反應，藉此暫時合成CH3 18F，藉由使所得之CH3 18F放電而使C-F鍵解離而製成18F2，使用該18F2而與石渡等人之合成法同樣地合成18F標記化BPA。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Appl. Radiat. Isot., 42, 325, 1991.
[非專利文獻2]J. Label. Compd. Radiopharm., 45, 697, 2002
然而，以往之藉由石渡等人之合成方法而所得之18F標記化BPA中，其比放射性活性低、且產量極其少。即使利用改良法，所得之18F標記化BPA之比放射性活性雖然變高，但仍為產量少之狀態。
本發明之目的在於提供可成為合成18F標記化BPA用之中間體的新的BPA衍生物。
本發明之目的亦在於提供此種新的BPA衍生物之製造方法、及包含使用其之18F標記化BPA之F化BPA之製造方法。
本發明者等人為了解決前述課題而反復銳意研究，結果發現F化BPA之新的合成法，從而完成本發明。
亦即，本發明係關於一種化合物，其係以下述式表示：
此處，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、經取代或未經取代之苯基碘、經取代或未經取代之雜環基碘、或硼酸(B(OH)2)或者選自由頻哪醇(pinacol)、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群組之硼酸酯之任一者(此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構)；R3表示氫、乙基、第三丁基、或苄基，R4或R5獨立地表示氫、苄氧基羰基、或第三丁氧基羰基，或是NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N；(其中，以下之情形除外：1)R3、R4、及R5均為氫且R2為氯基之情形、2)R3、R4、及R5均為氫；R2為溴基；且R1為溴基、氯基、硝基、或胺基之任一者之情形、3)R3、R4、及R5均為氫；R2為碘基；且R1為氯基或硝基之任一者之情形、 4)R3為氫；R2為氯基；且R1為氯基、溴基或硝基之任一者，R4或R5之任一者為氫之情形、5)R3為氫；R2為溴基；且R1為氯基，R4或R5之任一者為氫之情形、6)R4及R5為氫；R2為氯基；且R1為硝基之情形、7)NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N，且R2為氟基之情形、8)R1為氯基、R2為氟基、R4及R5為氫、且R3為乙基之情形)。
於1種形態中，較佳的是於上述化合物中，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、經取代或未經取代之苯基碘、經取代或未經取代之雜環基碘、或硼酸(B(OH)2)或者選自由頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群組之硼酸酯之任一者(此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構) (其中，R1與R2之至少任一者必須為溴基、碘基、或氯基)；R3表示氫、乙基、第三丁基、或苄基，R4或R5獨立地表示氫、苄氧基羰基、或第三丁氧基羰基，或者NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N；(其中，以下之情形除外：1)R3、R4、及R5均為氫且R2為氯基之情形、2)R3、R4、及R5均為氫；R2為溴基；且R1為溴基、氯基、硝基、或胺基之任一者之情形、3)R3、R4、及R5均為氫；R2為碘基；且R1為氯基或硝基之任一者之情形、4)R3為氫；R2為氯基；且R1為氯基、溴基或硝基之任一者之情形、5)R3為氫；R2為溴基；且R1為氯基，R4或R5之任一者為氫之情形、6)R4及R5為氫；R2為氯基；且R1為硝基之情形、7)NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N，且R2為氟基之情形、8)R1為氯基、R2為氟基、R4及R5為氫、且R3為乙基之情形)。
於1種形態中，較佳的是於上述化合物中，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、經取代或未經取代之苯基碘、經取代或未經取代之雜環基碘、或硼酸(B(OH)2)或者選自由頻哪醇、2,2-二甲基-1,3- 丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群組之硼酸酯之任一者(此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構)(其中，R1與R2之至少任一者必須為溴基、碘基、或氯基)；R3表示氫、乙基、第三丁基、或苄基，R4或R5獨立地表示氫、苄氧基羰基、或第三丁氧基羰基，或者NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N；(其中，以下之情形除外：1)R3、R4、及R5均為氫且R為氯基之情形、2)R3、R4、及R5均為氫；R2為溴基；且R1為溴基、氯基、硝基、或胺基之任一者之情形、3)R3、R4、及R5均為氫；R2為碘基；且R1為氯基或硝基之任一者之情形、4)R3為氫；R2為氯基；且R1為氯基、溴基或硝基之任一者之情形、5)R3為氫；R2為溴基；且R1為氯基之情形、6)R4及R5為氫；R2為氯基；且R1為硝基之情形、 7)NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N，且R2為氟基之情形、 8)R1為氯基、R2為氟基、R4及R5為氫、且R3為乙基之情形)。
本發明亦係關於一種化合物之製造方法，所述化合物以下述式表示：
(此處，X表示F或18F，R30、R40、及R50與後述相同，R15及R16與B(硼原子)一同形成作為B之保護基之環)
所述製造方法包含使用下述式所表示之化合物之步驟：
此處，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、經取代或未經取代之苯基碘、經取代或未經取代之雜環基碘、或硼酸或者硼酸酯之任一者(此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構)；R30表示氫或羧基之保護基PG1，R40或R50獨立地表示氫、或胺基之保護基PG2，或者NR40R50成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N。
本發明亦係關於一種18F標記化BPA之製造方法，其包含使用下述式所表示之化合物之步驟：
(此處，X表示F或18F，R30、R40、及R50與前述相同，R15及R16與B(硼原子)一同形成作為B之保護基之環)。
本發明之新穎化合物及製造方法特別是可適宜地使用於18F標記化BPA之製造。
合成18F標記化BPA之現有方法係對BPA直接進行氟化之方法，特別是可藉由將18F作為親電子試劑，進行親電子反應而達成。發明者等人著眼於在此種現有之合成路徑中，於迴旋加速器內製備18F2氣體之步驟或由所得之18F2氣體利用為F+之步驟等中，係分別存有問題，進而由於產生混合存在之19F2分子之反應產物等，故造成最終所得之18F標記化BPA之比放射性活性降低，於1次之合成中，可於PET診斷使用之18F標記化BPA係數人程度的量。本發明之新穎之18F標記化BPA合成方法與以往之方法完全不同，係可利用18F陰離子之合成方法，對裝置之負載少，且可合成18F標記化BPA的量比利用迄今為止之合成方法之產量更多。
於本發明中，首先是發現新穎之F化BPA之製造方法，特別是18F標記化BPA之製造方法。進而，於此種新穎之18F標記化BPA之製造方法中獲得數種新穎之 中間體化合物。藉由該新穎之18F標記化BPA之製造方法，可簡便且高產量地獲得18F標記化BPA。
於本發明中，此處，所謂F化BPA係指下式 所示化合物，或使用作為包含後述之18F標記化BPA之術語。
此處，所謂18F標記化BPA係指下式所示化合物。
於本發明中最終提供新穎之中間體化合物，係與該等之F化BPA化合物之合成相關。
於本發明中，所謂新穎之中間體化合物，係與下述式所表示之化合物同義。
此處，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、經取代或未經取代之苯基碘、經取代或未經取代之雜環基碘、或硼酸(B(OH)2)或者選自由頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群組之硼酸酯之任一者(此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構)；R3表示氫、乙基、第三丁基、或苄基，R4或R5獨立地表示氫、苄氧基羰基、或第三丁氧基羰基，或者NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N
(其中，以下之情形除外： 1)R3、R4、及R5均為氫且R2為氯基之情形、2)R3、R4、及R5均為氫；R2為溴基；且R1為溴基、氯基、硝基、或胺基之任一者之情形、3)R3、R4、及R5均為氫；R2為碘基；且R1為氯基或硝基之任一者之情形、4)R3為氫；R2為氯基；且R1為氯基、溴基或硝基之任一者，R4或R5之任一者為氫之情形、5)R3為氫；R2為溴基；且R1為氯基，R4或R5之任一者為氫之情形、6)R4及R5為氫；R2為氯基；且R1為硝基之情形、7)NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N，且R2為氟基之情形、8)R1為氯基、R2為氟基、R4及R5為氫、且R3為乙基之情形)。
雖然並無特別限定，但進而較佳的是：R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、經取代或未經取代之苯基碘、經取代或未經取代之雜環基碘、或硼酸(B(OH)2)或者選自由頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群組之硼酸酯之任一者(此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或 者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構)(其中，R1與R2之至少任一者必須為溴基、碘基、或氯基)；R3表示氫、乙基、第三丁基、或苄基，R4或R5獨立地表示氫、苄氧基羰基、或第三丁氧基羰基，或者NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N
(其中，以下之情形除外：1)R3、R4、及R5均為氫且R2為氯基之情形、2)R3、R4、及R5均為氫；R2為溴基；且R1為溴基、氯基、硝基、或胺基之任一者之情形、3)R3、R4、及R5均為氫；R2為碘基；且R1為氯基或硝基之任一者之情形、4)R3為氫；R2為氯基；且R1為氯基、溴基或硝基之任一者之情形、5)R3為氫；R2為溴基；且R1為氯基，R4或R5之任一者為氫之情形、6)R4及R5為氫；R2為氯基；且R1為硝基之情形、7)NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N，且R2為氟基之情形、8)R1為氯基、R2為氟基、R4及R5為氫、且R3為乙基之情形)。
進而，於其他之形態中較佳的是： R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、經取代或未經取代之苯基碘、經取代或未經取代之雜環基碘、或硼酸(B(OH)2)或者選自由頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群組之硼酸酯之任一者(此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構)(其中，R1與R2之至少任一者必須為溴基、碘基、或氯基)；R3表示氫、乙基、第三丁基、或苄基，R4或R5獨立地表示氫、苄氧基羰基、或第三丁氧基羰基，或者NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N
(其中，以下之情形除外：1)R3、R4、及R5均為氫且R2為氯基之情形、2)R3、R4、及R5均為氫；R2為溴基；且R1為溴基、氯基、硝基、或胺基之任一者之情形、 3)R3、R4、及R5均為氫；R2為碘基；且R1為氯基或硝基之任一者之情形、4)R3為氫；R2為氯基；且R1為氯基、溴基或硝基之任一者之情形、5)R3為氫；R2為溴基；且R1為氯基之情形、6)R4及R5為氫；R2為氯基；且R1為硝基之情形、7)NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N，且R2為氟基之情形、8)R1為氯基、R2為氟基、R4及R5為氫、且R3為乙基之情形)。
進而，於其他之形態中較佳的是：R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、I+R13、(R14-)I+R13、或硼酸或者選自由頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群組之硼酸酯之任一者(此處，R6表示甲基或正丁基；R7及R8可相同或不同，表示氫、甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或經任意取代之苯基，或者與N一同形成氮丙啶(aziridine)、四氫吖唉(azetidine)、吡咯啶、哌啶；R9表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或經任意取代之苯基，或者與N一同形成氮丙啶、四氫吖唉、吡咯啶、哌啶；R13 表示經C1-6烷基取代之苯基、經C1-6烷氧基取代之苯基、或苯基，或者表示包含N、S、或O之1個或2個以上的5~7員之雜環基，R14表示鹵素、四氟硼酸酯基、硝酸鹽基、三氟甲磺酸酯基、磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、或過氯酸鹽基)(其中，R1與R2之至少任一者必須為溴基、碘基、或氯基)；R3表示氫、乙基、第三丁基、或苄基，R4表示氫，R5表示氫、苄氧基羰基、或第三丁氧基羰基，或者NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N
(其中，以下之1)~8)之情形除外：
1)R3、R4、及R5均為氫且R2為氯基之情形、
2)R3、R4、及R5均為氫；R2為溴基；且R1為溴基、氯基、硝基、或胺基之任一者之情形、
3)R3、R4、及R5均為氫；R2為碘基；且R1為氯基或硝基之任一者之情形、
4)R3為氫；R2為氯基；且R1為氯基、溴基或硝基之任一者之情形(此處，R4、R5之任一者可為氫，但亦包含R4、R5之任一者均不為氫之情形)
5)R3為氫；R2為溴基；且R1為氯基之情形(此處，R4、R5之任一者可為氫，但亦包含R4、R5之任一者均不為氫之情形)
6)R4及R5為氫；R2為氯基；且R1為硝基之情形、
7)NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N，且R2為氟基之情形、
8)R1為氯基、R2為氟基、R4及R5為氫，且R3為乙基之情形)。
於本發明之新穎之中間體化合物中，特佳的是上述化合物中的R1表示溴基、碘基、或氯基，R2表示Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、I+R13、(R14-)I+R13、或硼酸或者頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、兒茶酚之任一者之化合物。
於本發明之新穎之中間體化合物中，特佳的是上述化合物中的R2為碘基或溴基。
本發明之新穎之化合物並無限定，特佳的是提供為例如PET診斷試劑製備用中間體化合物。
於本發明中，可使用下述式所表示之化合物：
(此處，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、經取代或未經取代之苯基碘、經取代或未經取代之雜環基碘、或硼酸或者硼酸酯之任一者(此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示 氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構)(較佳的是R1與R2之至少任一者必須為溴基、碘基、或氯基)；R30表示氫或羧基之保護基PG1，R40或R50獨立地表示氫、或胺基之保護基PG2，或者NR40R50成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N)，而製造下述式所表示之化合物：
(此處，X表示F或18F，R30、R40、及R50與前述相同，R15及R16與B(硼原子)一同形成作為B之保護基之環)。使用如上所述而得之化合物，進而最終可製造F化BPA、特別是18F標記化BPA。
於本發明中，可使用下述式所表示之化合物：
(此處，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或胺基，R2表示鹵基、硝基、胺基、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、經取代或未經取代之苯基碘、經取代或未經取代之雜環基碘、硼酸或硼酸酯(特佳的是頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、或兒茶酚)之任一者(此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構)(其中，R1與R2之至少任一者必須為溴基、碘基、或氯基)；R30表示氫或羧基之保護基PG1，R40或R50獨立地表示氫、或胺基之保護基PG2，或者NR40R50成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N)，而製造18F標記化BPA。
於本說明書中，所謂「與N一同形成具有3 ~7個原子之環結構」是指具有飽和或不飽和之具有碳及氮之環。雖然並無限定，但可例示哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、及咪唑。
於本說明書中，所謂雜環基是包含具有碳與碳 以外之原子的飽和或不飽和之環結構之基，特佳的是噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌啶基、或哌嗪基等。
R30表示氫、或羧酸之保護基PG1，此處，PG1 並無特別限定，可表示本領域技術人員所公知之所有羧酸之保護基。例如可列舉Greene&Wuts著之「有機合成中之保護基 第3版(Protective groups in organic synthesis)」(美國、威利出版社(Wiley-Interscience)公司)中所記載之保護基。代表性的是可使用酯縮合條件或烷基化條件使其成為酯型而進行保護。PG1例如可列舉碳數為1個~7個之烷基、苄基等芳香族基。亦即，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基等烷基，苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基等芳香族基。特佳的是於去保護時難以受到外消旋化影響之第三丁基或苄基。R30亦可為與R3相同之含義。
R40或R50獨立地表示氫、或胺基之保護基 PG2。胺基之保護基包含本領域技術人員所公知之所有之保護基。例如可列舉Greene&Wuts著之「有機合成中之保護基 第3版(Protective groups in organic synthesis)」(美國、威利出版社(Wiley-Interscience)公司)中所記載之 保護基。較佳可列舉苄氧基羰基、乙醯基、三氟乙基氧基羰基、第三丁氧基羰基、茀基甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三氟乙醯基、烯丙氧基羰基、苄基、炔丙氧基羰基、苯甲醯基、鄰苯二甲醯基、甲苯磺醯基、硝基苯磺醯基等，但並不限定於該等。其中，能夠以短時間去保護之苄氧基羰基、第三丁氧基羰基較為適宜。R40或R50分別與R4及R5同義。
於本說明書中，R15及R16一同與B(硼原子) 成為一體而形成作為B之保護基之環之情形，較佳是形成可經取代之飽和或不飽和之3~10員環之基。此處之環結構亦包含螺環或縮合環。可形成環之基可列舉頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、兒茶酚等，但並不限定於此。特別是頻哪醇較為適宜。
於本說明書中，碳數為1~7之烷基特佳的是 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。所謂經鹵素取代之烷基係碳數為1~7之烷基，係指任意個數之氫原子被取代為鹵素之烷基。較佳的是三氟甲基，但並不限定於此。所謂經取代之苯基係指苯基、或者於苯基之1~3個位置分別獨立地具有取代基之苯基。所謂經取代之3~10員環係指3~10員環、或者於3~10員環之1~3個位置分別獨立地具有取代基之3~10員環。所謂經取代之雜環基係指雜環、或者於雜環之1~3個位置分別獨立地具有取代基之雜環基。此種苯 基、3~10員環、或雜環之取代基並無限定，包含C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基等。
於本發明之新穎之18F標記化BPA之製造方 法中，例如可例示以下之步驟S、步驟T、步驟U、或步驟V，但並不限定於此。此處，於下述反應式中所使用之保護基可適宜變更，並不限定於該例。
步驟U
於步驟S至步驟V之各步驟之反應中，反應 溫度因溶劑、起始原料、試劑等而異，可適宜選擇。又，反應時間因溶劑、起始原料、試劑、反應溫度等而異，可適宜選擇。
於各步驟之反應中，於反應結束後，各步驟之 目標化合物可依照常用方法而自反應混合物中單離。
目標化合物例如可藉由如下步驟而獲得：(i) 視需要將觸媒等不溶物過濾除去，(ii)於反應混合物中加入水、及不與水混合之溶劑(例如乙酸乙酯、氯仿等)而萃取目標化合物，(iii)對有機層進行水洗，視需要使用如無水硫酸鎂之類之乾燥劑而使其乾燥，(iv)將溶劑蒸餾除去。所得之目標化合物可視需要藉由公知之方法(例如矽膠管柱層析法等)而進一步進行純化。又，各步驟之目標化合物亦可並不進行純化而提供至接下來的反應中。
(步驟S)
亦即，步驟S-1係使化合物(401)於酸性水溶液中與亞硝酸鹽作用，生成重氮鎓鹽，製造作為鹵素衍生物之化合物(402)的步驟。化合物(401)係公知者並有市售品，但亦可藉由自市售之化合物合成而獲得。
重氮鎓反應試劑可使用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀， 進而可使用亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷基酯等。又，碘化試劑可列舉公知之碘化鈉、碘化鉀、碘等。
所使用之溶劑可列舉水、丙酮、乙腈、THF、 甲醇、乙醇等，或該等中2種以上之混合溶劑，其中適宜的是於重氮化反應中為惰性之丙酮。
反應溫度適宜的是-20℃~室溫，更適宜的是 -10℃~5℃。反應時間適宜的是30分鐘~2小時，更適宜的是30分鐘~1小時。
(步驟S-2)
步驟S-2係使化合物(402)於觸媒之存在下與鹵化試劑反應而製造化合物(403)之步驟。
所使用之鹵化試劑係N-溴丁二醯亞胺、二溴 異三聚氰酸等。於使用溴基以外之鹵化試劑之情形，可列舉1,3-二碘-5,5'-二甲基乙內醯脲、N-碘丁二醯亞胺等作為例示。另一方面，所使用之觸媒係過氧化物或AIBN等自由基聚合劑。
所使用之溶劑並無特別限定，可列舉苯、氯 仿、四氯化碳，可特別適宜地列舉四氯化碳。
反應溫度適宜的是室溫~120℃，更適宜的是 70℃~100℃。
反應時間適宜的1小時~24小時，更適宜的 是6小時~18小時。
S-3係使化合物(403)於鹼之存在下，與一 般於丸岡反應所使用之相轉移觸媒及修飾胺基酸反應，而重新製造化合物(404)之步驟。
所使用之丸岡反應中之修飾胺基酸並無限 定，較佳的是N-二苯基亞甲基甘胺酸甲酯、N-二苯基亞甲基甘胺酸乙酯、N-二苯基亞甲基甘胺酸第三丁酯、4-氯亞苄基甘胺酸第三丁酯、N-二苯基亞甲基甘胺酸苄酯。其中，特佳的是N-二苯基亞甲基甘胺酸第三丁酯。
所使用之鹼並無限定，可較佳地使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，進而可較佳地使用三乙基胺等。自反應速度來看，特佳的是氫氧化鉀。
作為所使用之丸岡反應中之修飾胺基酸，較佳例可列舉O-烯丙基-N-(9-蒽基甲基)溴化辛可尼丁(O-Allyl-N-(9-anthracenylmethyl)cinchonidinium bromide)、(S)-(+)-4,4-二丁基-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氫-3H-二萘并[7,6,1,2-CDE]氮呯溴化物((S)-(+)-4,4-dibutyl-2,6-bis(3,4,5-trifluorophenyl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[7,6,1,2-CDE]azepinium bromide)等。
所使用之溶劑較佳為甲苯、二氯甲烷、氯仿等。自環境方面考慮，特佳為甲苯。
反應溫度適宜的是-20℃~100℃，更適宜的是-4℃~室溫。
反應時間適宜的是30分鐘~24小時，更適宜的是1小時~18小時。
所得之化合物可進行純化，亦可不進行純化而進行至下一步驟。
(步驟S-4)
步驟S-4係於酸性水溶液中，將化合物(404)之胺基保護體脫離之步驟。所使用之溶劑可列舉檸檬酸，或草酸水溶液與丙酮、乙腈、THF、DMF、DMSO之混合溶劑，自將溶劑蒸餾除去之方面考慮，更佳之例子係檸檬酸，或草酸水溶液與丙酮、乙腈或THF之混合溶劑。
此處，反應溫度適宜的是室溫~100℃，更適 宜的是室溫~80℃。反應時間適宜的是30分鐘~24小時，更適宜的是1小時~3小時。
(步驟S-5)
步驟S-5係於鹼性條件下，使用保護化試劑，對化合物(405)之胺基進行保護之步驟。並不限於所例示之化合物，所使用之保護化試劑可列舉氯甲酸苄酯、二碳酸二第三丁酯等。
所使用之鹼較佳的是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀，進而較佳的是三乙基胺等，但並無限定。特別適宜的是緩和之碳酸鈉、碳酸鉀。
所使用之溶劑理想的是兩親性溶劑。特別是可 列舉丙酮、乙腈、THF、DMF、DMSO，自溶劑蒸餾除去之方面考慮，較佳的是丙酮、乙腈、THF。
反應溫度適宜的是-20℃~100℃，更適宜的是 -4℃~室溫。反應時間適宜的是30分鐘~24小時，更適宜的是3小時~18小時。
(步驟S-6)
步驟S-6係藉由鈴木-宮浦偶合反應，由化合物(406)製造三烷基錫化合物之步驟。反應試劑使用苄基錫，觸媒係鈴木-宮浦偶合反應一般使用之鈀觸媒，例如可列舉氯化鈀苯烯丙基錯合物、乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、四(三苯基膦基)鈀等，但並不限定於該等。其中，較佳的是四(三苯基膦基)鈀。
所使用之鹼係氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀，進而可使用三乙基胺等，但適宜的是更緩和之乙酸鈉、乙酸鉀。
所使用之溶劑適宜的是甲苯、二噁烷等。反應 溫度適宜的是室溫~150℃，更適宜的是80℃~120℃。反應時間適宜的是1小時~48小時，更適宜的是2小時~24小時。
(步驟S-7)
進而，使化合物(407)成為化合物(408)之步驟S-7可例示如以下，但並無限定。
將化合物(407)溶解於溶劑中，在氮氣流下 添加Koser's reagent等錪。
所使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙 腈、THF、甲醇、乙醇、三氟乙醇等，或該等之2種以上之混合溶劑，其中適宜的是二氯甲烷。
反應溫度適宜的是-20℃~室溫，更適宜的是 -10℃~5℃。反應時間適宜的是30分鐘~2小時。
(步驟S-8)
作為於使化合物(408)成為化合物(409)之步驟S-8中所使用之試劑，可列舉氟化氫。
所使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙 腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMSO等，或者該等之2種以上之混合溶劑，其中適宜的是單獨之二氯甲烷，或乙腈、DMF、DMSO之組合。
反應溫度適宜的是-20℃~180℃，更適宜的是 80℃~160℃。反應時間適宜的是5分鐘~2小時，更適宜的是10分鐘~1小時。
(步驟S-9)
步驟S-9係由化合物(409)於鈀觸媒及配位體之存在下，使用頻哪醇硼化試劑，使用微波照射等而製造頻哪醇硼酸衍生物之步驟。所使用之觸媒可列舉於鈴木-宮浦偶合反應中一般使用之鈀觸媒，例如氯化鈀苯烯丙基錯合物、乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀等，但並不限定於該等。
微波照射條件適宜的是室溫~200℃，更適宜 的是80℃~180℃。反應時間適宜的是1分鐘~60分鐘，更適宜的是5分鐘~30分鐘。
配位子可列舉鈴木-宮浦偶合反應中所一般使 用之磷系配位子，例如三環己基膦、2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2,-(N,N)-二甲基胺基聯苯、3,5-二甲氧基-2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、3,5-二甲氧基-2-二第三丁基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯等，但並不限定於該等。
所使用之鹼可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀，進而可使用三乙基胺等，並無限定。特別適宜的是緩和之碳酸鈉、碳酸鉀。
所使用之溶劑適宜的是甲苯、二噁烷、DMSO等。
(步驟T-1)
步驟T-1係藉由對化合物(501)進行碘化而製造化合物(502)之步驟。碘化反應可列舉使過氯酸鈉、過氯酸鈉等過氯酸金屬鹽與碘或如碘化鈉之碘化金屬反應之方法，進而可列舉於如硫酸、三氟甲磺酸之強酸中，使用如N-碘丁二醯亞胺之碘化試劑之方法。
(步驟T-2)
步驟T-2係於鹼性條件下，使用保護化試劑，對化合物(502)之胺基進行保護之步驟。並不限於所例示之化合物，所使用之保護化試劑可列舉氯甲酸苄酯、二碳酸二第三丁酯等。
所使用之鹼較佳的是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀，進而較佳的是三乙基胺等，並無限定。特別適宜的是緩和之碳酸鈉、碳酸鉀。
所使用之溶劑理想的是親水親油性溶劑。特別是可列舉丙酮、乙腈、THF、DMF、DMSO，自將溶劑蒸餾除去之方面考慮，較佳的是丙酮、乙腈、THF。
反應溫度適宜的是-20℃~100℃，更適宜的是-4℃~室溫。反應時間適宜的是30分鐘~24小時，更適宜的是3小時~18小時。
(步驟T-3)
步驟T-3係使用保護化試劑，對化合物(503)之羧基進行保護之步驟。
所使用之溶劑可列舉丙酮、乙酸乙酯、氯仿、 THF、二噁烷、甲醇、乙醇等，較佳的是於還原反應中為惰性之甲醇、乙醇較為適宜。
反應溫度適宜的是-20℃~100℃，更適宜的是 室溫~50℃。反應時間適宜的是30分鐘~24小時，更適宜的是3小時~18小時。
(步驟T-4)
步驟T-4係將化合物(504)之硝基還原為胺基，製造化合物(505)之步驟。作為還原劑，可列舉於鐵、鋅、錫之存在下與如氯化鈣之無機鹽或如鹽酸之酸反應者，進而可列舉於鈀、銣、釕、或其錯合物之存在下藉由氫氣進行還原者，但並不限定於此。
所使用之溶劑可列舉丙酮、乙腈、THF、甲醇、 乙醇等，較佳的是於還原反應中為惰性之甲醇、乙醇較為適宜。
反應溫度適宜的是-20℃~100℃，更適宜的是 室溫~50℃。反應時間適宜的是30分鐘~24小時，更適宜的是3小時~18小時。
(步驟T-5)
步驟T-5係將化合物(505)經由重氮鎓而製造鹵素衍生物(506)之步驟。重氮鎓反應試劑可使用亞硝酸鈉、亞 硝酸鉀，進而可使用亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷基酯等。又，碘化試劑可列舉公知之碘化鈉、碘化鉀、碘等。
所使用之溶劑可列舉水、丙酮、乙腈、THF、 甲醇、乙醇等，或者該等中之2種以上之混合溶劑，其中適宜的是於重氮化反應中為惰性之丙酮。
反應溫度適宜的是-20℃~室溫，更適宜的是 -10℃~5℃。反應時間適宜的是30分鐘~2小時，更適宜的是30分鐘~1小時。
如上所述方式所得之鹵素衍生物(506)，係 以與步驟S-6至步驟S-9同樣方式而供至與化合物(410)同樣之化合物合成。
(步驟U-1至步驟U-4)
進而，步驟U-1至步驟U-4係藉由與步驟S-2至步驟S-5同樣之步驟，而製備化合物(601)、(602)、(603)、(604)、及(605)之步驟。
(步驟U-5)
步驟U-5係藉由對化合物(605)進行氫化還原而製造苯胺衍生物之步驟。作為所使用之觸媒，可使用氫氧化化鈀、鈀碳等，但並不限定於此。
所使用之溶劑可列舉丙酮、乙腈、THF、甲醇、 乙醇等，較佳的是於還原反應中為惰性之甲醇、乙醇較為適宜。
反應溫度適宜的是-20℃~100℃，更適宜的是 室溫~50℃。反應時間適宜的是30分鐘~24小時，更適宜的是3小時~18小時。
(步驟U-6)
步驟U-6係將化合物(606)經由重氮鎓而製造三氮烯衍生物(607)之步驟。
作為重氮鎓反應試劑，可使用亞硝酸鈉、亞硝 酸鉀，進而可使用亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷基酯等。又，反應試劑可列舉公知之二甲胺、環戊胺、環己胺等。
所使用之溶劑可列舉水、丙酮、乙腈、THF、 甲醇、乙醇等，或該等之2種以上之混合溶劑，其中適宜的是於重氮化反應中為惰性之丙酮。
反應溫度適宜的是-20℃~室溫，更適宜的是 -10℃~5℃。反應時間適宜的是30分鐘~2小時，更適宜的是30分鐘~1小時。亦可由化合物(607)而製造化合物(611)。
(步驟U-7)
步驟U-7係將化合物(606)經由重氮鎓而製造鹵素衍生物(608)之步驟。重氮鎓反應試劑可使用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀，進而可使用亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷基酯等。又，碘化試劑可列舉公知之碘化鈉、碘化鉀、碘等。
所使用之溶劑可列舉水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，或該等中之2種以上之混合溶劑，其中適宜的是於重氮化反應中為惰性之丙酮。
反應溫度適宜的是-20℃~室溫，更適宜的是 -10℃~5℃。反應時間適宜的是30分鐘~2小時，更適宜的是30分鐘~1小時。
(步驟U-8)
步驟U-8係將化合物(608)藉由鈴木-宮浦偶合反應而製造三烷基錫化合物(609)之步驟。反應試劑可列舉三丁基錫、三甲基錫等。又，所使用之觸媒可列舉於鈴木-宮浦偶合反應中一般使用之鈀觸媒，例如氯化鈀苯烯丙基錯合物、乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、四(三苯基膦基)鈀等，但並不限定於該等。其中，較佳的是四(三苯基膦基)鈀。
所使用之鹼可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀，進而可使用三乙基胺等，適宜的是更緩和之乙酸鈉、乙酸鉀。
所使用之溶劑適宜的是甲苯、二噁烷等。反應 溫度適宜的是室溫~150℃，更適宜的是80℃~120℃。反應時間適宜的是1小時~48小時，更適宜的是2小時~24小時。
(步驟U-9)
使化合物(609)成為化合物(610)之步驟U-9並無限定，但可例示如下所示者。
將化合物(609)溶解於溶劑中，在氮氣流下添加Koser's reagent等錪。
所使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、三氟乙醇等，或該等之2種以上之混合溶劑，其中適宜的是二氯甲烷。
反應溫度適宜的是-20℃~室溫，更適宜的是-10℃~5℃。反應時間適宜的是30分鐘~2小時。
(步驟U-10)
作為於使化合物化合物(610)成為化合物(611)之步驟U-10中所使用之試劑，可列舉氟化氫。
所使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMSO等，或者該等之2種以上之混合溶劑，其中適宜的是單獨之二氯甲烷，或乙腈、DMF、DMSO之組合。
反應溫度適宜的是-20℃~180℃，更適宜的是80℃~160℃。反應時間適宜的是5分鐘~2小時，更適宜的是10分鐘~1小時。
(步驟U-11)
步驟U-11係藉由與步驟S-9同樣之方法，由化合物(611)而於鈀觸媒及配位體之存在下，使用頻哪醇硼化試劑，使用微波照射而製造頻哪醇硼酸衍生物之步驟。
(步驟U-12)
步驟U-12係由化合物(608)，於DMAP之存在下，使用Boc化試劑而製造di-Boc酸衍生物之步驟。
所使用之溶劑可使用甲苯、二噁烷、丙酮、 DMF、DMSO、MeCN等，並無限定。特別適宜的是丙酮、MeCN。
反應溫度適宜的是室溫~100℃，更適宜的是 30℃~60℃。
反應時間適宜的是8小時~48小時，更適宜 的是12小時~24小時。
(步驟U-13)
步驟U-13係由化合物(613)，藉由鈴木-宮浦偶合反應而製造三烷基錫化合物(614)之步驟。反應試劑可列舉三丁基錫、三甲基錫等。又，作為所使用之觸媒可列舉於鈴木-宮浦偶合反應中一般使用之鈀觸媒，例如氯化鈀苯烯丙基錯合物、乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、四(三苯基膦基)鈀等，但並不限定於該等。其中，較佳的是四(三苯基膦基)鈀。
所使用之鹼可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀，進而可使用三乙基胺等，但適宜的是更緩和之乙酸鈉、乙酸鉀。
所使用之溶劑適宜的是甲苯、二噁烷等。反應 溫度適宜的是室溫~150℃，更適宜的是80℃~120℃。反應時間適宜的是1小時~48小時，更適宜的是2小時~24小時。
(步驟U-14)
步驟U-14係由錫化合物物(614)而獲得二芳基碘鎓鹽(615)之步驟。本步驟並無特別限定，可例示以下者。
於氮氣流下，於錫化合物物(614)中添加Koser's reagent等錪而進行製造。
所使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇等，或者該等之2種以上之混合溶劑，其中適宜的是二氯甲烷、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇。
反應溫度適宜的是-20℃~60℃，更適宜的是-10℃~室溫。反應時間適宜的是30分鐘~2小時。
(步驟U-15)
步驟U-15係由二芳基碘鎓鹽(615)而獲得氟化化合物(616)之步驟。於步驟U-15中所使用之試劑可列舉氟化氫、氟化鉀、氟化銫。
所使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMSO等，或該等之2種以上之混合溶劑，其中適宜的是單獨之二氯甲烷、單獨之乙腈、單獨之DMF、單獨之DMSO、或該等之組合。
反應溫度適宜的是-20℃~180℃，更適宜的是80℃~160℃。反應時間適宜的是5分鐘~2小時，更適宜的是10分鐘~1小時。
(步驟U-16)
步驟U-16係將化合物(616)於鈀觸媒及配位體之存在下，使用頻哪醇硼化試劑，使用微波照射，藉此而製造頻哪醇硼酸衍生物之步驟。
所使用之觸媒可列舉於鈴木-宮浦偶合反應中 一般使用之鈀觸媒，例如氯化鈀苯烯丙基錯合物、乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀等，但並不限定於該等。
微波照射條件適宜的是室溫~200℃，更適宜 的是80℃~180。反應時間適宜的是1分鐘~60分鐘，更適宜的是5分鐘~30分鐘。
配位子可列舉鈴木-宮浦偶合反應中一般使用 之磷系配位子，例如三環己基膦、2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2-(N,N)-二甲基胺基聯苯、3,5-二甲氧基-2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、3,5-二甲氧基-2-二第三丁基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯等，但並不限定於該等。
所使用之鹼可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀，進而可使用三乙基胺等，並無限定。特別適宜的是緩和之碳酸鈉、碳酸鉀。
所使用之溶劑適宜的是甲苯、二噁烷、DMSO等。
(步驟U-17)
步驟U-17係由化合物(615)，藉由鹽交換反應而取代相對陰離子(counter anion)，獲得化合物(618)之反應。 反應試劑可列舉氯化鈉、溴化鉀等。
(步驟U-18)
步驟U-18中所使用之試劑可列舉氟化氫、氟化鉀、氟化銫。
所使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙 腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMSO等，或該等之2種以上之混合溶劑，其中適宜的是單獨之二氯甲烷、單獨之乙腈、單獨之DMF、單獨之DMSO、或該等之組合。
反應溫度適宜的是-20℃~180℃，更適宜的 是80℃~160℃。反應時間適宜的是5分鐘~2小時，更適宜的是10分鐘~1小時。
(步驟U-19)
步驟U-19係將化合物(608)於鈀觸媒及配位體之存在下，使用頻哪醇硼化試劑而製造頻哪醇硼酸衍生物之步驟。作為所使用之觸媒，可列舉於鈴木-宮浦偶合反應中一般使用之鈀觸媒，例如二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀苯烯丙基錯合物、乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀等，但並不限定於該等。
配位子可列舉鈴木-宮浦偶合反應中一般使用 之磷系配位子，例如三環己基膦、2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2-(N,N)-二甲基胺基聯苯、3,5-二甲氧基-2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、3,5-二甲氧基-2-二第三丁基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯等，但並不限定於該等。
所使用之鹼可使用乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化 鋰、碳酸鈉、碳酸鉀，進而可使用三乙基胺等，但並無限定。特別適宜的是緩和之乙酸鈉、乙酸鉀。
所使用之溶劑適宜的是甲苯、二噁烷、DMSO 等。反應溫度適宜的是室溫~150℃，更適宜的是80℃~120℃。
反應時間適宜的是30分鐘~48小時，更適宜 的是2小時~18小時。
(步驟U-20)
步驟U-20係於銅觸媒之存在下，使化合物(619)與氟化試劑反應而獲得化合物(616)之步驟。所使用之氟化試劑可列舉氟化氫、氟化鉀。
所使用之溶劑可列舉甲苯、二噁烷、DMF、 DMSO、MeCN等，更適宜的是DMF、MeCN。
反應溫度是室溫~150℃，更適宜的是80℃~ 120℃。
反應時間適宜的是1分鐘~60分鐘，更適宜 的是5分鐘~30分鐘。
(步驟V-1至步驟V-4)
步驟V-1至步驟V-4係藉由與步驟S-2至步驟S-5同樣之步驟而製備化合物(701)、(702)、(703)、(704)、及(705)之步驟。
(步驟V-5)
繼而，步驟V-5與步驟U-11相同。
於各衍生物中，於化合物中包含F之情形， 可藉由18F代替F而進行標記化。
例如，將加速之質子照射至H2 18O，藉由 18O(p,n)反應而合成H18F-氫氟酸，使其通至離子交換樹脂管柱而吸附於其上，與未吸附之原料之H2 18O分離。於K2CO3水溶液中對該管柱進行溶析而獲得K+18F-，可將其用於親核劑中。
本發明中之化合物中，於F化前存在 N=N-NR7R8之情形，藉由公知之方法而達成18F標記化。 亦即，將所得之18F陰離子作為親核劑，於有機溶劑中與相轉移觸媒一同進行加溫，藉此獲得標記體。
進而在Sn(R6)3中利用Ermert等人之手法而獲 得(非專利文獻J.Label.Compd.Radiopharm.,47，429，2004.)。亦即，與Koser's試劑等之羥基(甲苯磺醯氧基)碘芳烴(hydroxy(tosyloxy)Iodoarene)反應，暫時製成二烯丙基錪鹽，使其與親核劑18F-反應，藉此而效率較佳地獲得標記體。
進而，各保護基可藉由常用方法而去保護，可 製作目標之F化BPA。
藉由使用本發明之方法，可於產率比較良好、 且比活性良好之狀態下獲得此種18F標記化化合物。
[實施例]
藉由以下實施例對本發明進而加以詳述，但本發明並不限定於此。
再者，於下述實施例中，於化合物之分析及分離純化中使用以下之機器種類或試劑而進行。
‧NMR光譜：日本電子公司製造、JNM-AL系列AL400 400MHz
‧微波照射：拜泰齊(Biotage)公司製造、Initiator+
‧UPLC分析：日本沃特世(Waters)公司製造、ACQUITY UPLC系統
(實施例1)
4-溴-2-碘甲苯之製造
使4-溴-2-胺基甲苯(10.0g，53.7mmol)懸浮於30%硫酸(100mL)中，於冰冷下自滴液漏斗於其中緩緩滴加亞硝酸鈉(3.89g，56.4mmol)之水溶液(15mL)。於0℃進行45分鐘攪拌，其後使碘化鈉(12.1g，80.6mmol)溶解於水(50mL)中，於該水溶液中添加上述重氮鎓鹽溶液。於室溫下進而攪拌1小時，藉由乙酸乙酯進行3次萃取後，藉由飽和食鹽水對乙酸乙酯層進行1次清洗，藉由硫酸鎂進行乾燥，進行減壓濃縮。其後，藉由矽膠管柱(正己烷)進行純化而獲得目標物(9.0g，45%)。
1H-NMR(CDCl3)；2.37(s,3H,CH3),7.08(d,J=8.0,1H,Ar),7.35(dd,J=1.6,8.0,1H,Ar),7.93(d,J=2.0,1H,Ar).
4-溴-2-碘苄基溴之製造
將前一步驟中所得之4-溴-2-碘甲苯(9.00g，23.9mmol)、N-溴丁二醯亞胺(5.95g，33.5mmol)及2,2-偶氮雙(2-甲基丙腈)(39mg，2.4mmol)加入至四氯化碳(100mL)中，於回流下進行18小時反應。其後，對反應液進行過濾，使爐液減壓濃縮。繼而，藉由矽膠管柱層析法(正己烷)進行純化而獲得目標物7.0g(78%)。
1H-NMR(CDCl3)；4.53(s,2H,CH2),7.32(d,J=8.0,1H,Ar),7.46(dd,J=2.0,8.4,1H,Ar),7.93(d,J=2.0,1H,Ar).
3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(二苯基亞甲基胺基)丙酸苄酯之製造
於甲苯(100mL)中添加氫氧化銫(7.54g，50.3mmol)、N-(二苯基亞甲基)甘胺酸苄酯(5.50g，16.7mmol)，及O-烯丙基-N-9-蒽基甲基溴化辛可尼丁(1.10g，1.67mmol，0.1equiv)。冷卻至0℃後，一面對該甲苯混合溶液進行劇烈攪拌，一面一次性地添加前一步驟中所得之化合物(6.30g，16.7mmol)之甲苯(10mL)溶液。於滴加結束後直接進行18小時之攪拌。其後，藉由醚(50mL)對反應溶液進行2次萃取，進而藉由飽和食鹽水對該醚層進行清洗後，藉由硫酸鎂使其乾燥，進行減壓濃縮，獲得粗目標物(8.7g)。再者，不純化而進行至下一步驟。
2-胺基-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸苄酯之製造
將前一步驟中所得之化合物3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(二苯基亞甲基胺基)丙酸苄酯(8.6g)溶解於THF(86mL) 中，進而於其中加入30%檸檬酸水溶液(50mL)。使該混合溶液回流反應1小時。於反應結束後，藉由醚(80mL)進行清洗後，藉由碳酸鉀進行中和。其後，藉由EtOAc(80mL)進行2次萃取，藉由硫酸鎂進行乾燥後，使其減壓濃縮。進而藉由矽膠管柱層析法(AcOEt/正己烷=1/1)進行純化，獲得目標物(2.40g，產率為31%)。
1H-NMR(CDCl3)；2.90(dd,J=8.4,13.6,1H,CH2-α),3.18(dd,J=6.4,13.6,1H,CH2-β),3.83(dd,J=6.4,8.2,1H,CH),5.14(m,2H,CH2Ar),7.01(d,J=8.4,1H,Ar),7.26-7.39(m,J=6.0,8.4,1H,Ar),7.96(d,J=2.4,1H,Ar).
3-(2-溴-4-碘苯基)-2-(苄氧基羰基胺基)丙酸苄酯之製造
將上述化合物2-胺基-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸苄酯(2.32g，5.44mmol)溶解於THF(50mL)中，於其中加入H2O(50mL)與K2CO3(903mg，6.53mmol)，於冰冷下進行攪拌。於其中緩緩加入將氯甲酸苄酯(1.11g，6.53mmol)加入至乙腈(10mL)而成之溶液，於室溫下進行12小時攪拌。藉由AcOEt(50mL)對反應溶液進行3次萃取，藉由10%檸檬酸水溶液(50mL)對有機層進行3次清洗，進而藉由飽和食鹽水(50mL)進行2次清洗，藉由MgSO4進行乾燥。將有機層濃縮後，藉由驟沸塔層析法(己烷：AcOEt=6：1)進行純化，藉此獲得無色油狀物之目標物(2.68g，83%)。
1H-NMR(CDCl3)；3.10(dd,J=8.0,14.8,1H,CH2-α),3.26(dd,J=6.4,14.8,1H,CH2-β),4.73(m,1H,CH),5.06(m,2H,CH2Ar),5.15(s,2H,CH2Ar),5.30(m,J=8.0,1H,NH),7.24-7.36(m,11H,Ar),7.91(d,J=1.7,1H,Ar).
2-(苄氧基羰基胺基)-3-(4-溴-2-(三正丁基錫烷基)苯基)丙酸苄酯之製造
將PdCl2(dppf)(40mg，0.049mmol)、雙(頻哪醇)二硼酸酯(274mg，1.08mmol)及乙酸鉀於Ar環境下溶解於DMSO(5mL)中，於室溫下進行攪拌。於其中加入上述化合物3-(2-溴-4-碘苯基)-2-(苄氧基羰基胺基)丙酸苄酯(515mg，0.979mmol)之DMSO溶液(2mL)後，於80℃攪拌24小時。藉由乙酸乙酯(70mL)對反應溶液進行稀釋，進行矽藻土過濾後，藉由水及食鹽水進行清洗，藉由MgSO4對有機層進行乾燥。對有機層進行過濾，使有機溶劑濃縮後，藉由管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1)進行純化，藉此獲得無色油狀物之目標物(381mg，74%)。
1H-NMR(CDCl3)；0.85(t,J=7.6,9H,-CH2CH2 CH 3 ×3),1.05(m,6H,-CH 2 CH2CH3×3),1.27-1.45(m,6H,-CH2 CH 2 CH3×3),3.01(dd,J=9.2,14.4,1H,CH2-α),3.48(dd,J=4.4,14.4,1H,CH2-β),4.53(m,1H,CH),5.04(s,2H,CH2Ar),5.20(m,2H,CH2Ar),6.95(d,J=7.6,1H,Ar),7.10-7.44(m,12H,Ar).
(2-(3 苄氧基-2-(苄氧基羰基胺基)-3-側氧基丙基)-5-溴苯基)(3-甲氧基苯基)錪甲苯磺酸鹽之製造
於上述化合物2-(苄氧基羰基胺基)-3-(4-溴-2-(三正丁基錫烷基)苯基)丙酸苄酯(154mg，0.228mmol)中加入三氟乙醇(2mL)，於氮氣流下、冰水浴中進行1小時攪拌。於冰冷下加入錪鹽(96.10mg，0.228mmol)，於冰水浴中進行15分鐘攪拌。於室溫下將反應混合液之溶劑蒸餾除去，於所得之混合物中加入己烷(10mL)而進行清洗，藉由傾析將溶液部除去。進行2次同樣之操作，於減壓下將所得之混合物之殘留溶劑完全蒸餾除去，獲得目標物(159mg，80%)。
1H-NMR(DMSO-d6)；2.29(s,3H,TsOH-CH3),3.23(dd,J=10.8,14.8,1H,CH2-α),3.39(m,1H,CH2-β，與水重疊),3.75(s,3H,-OCH3),4.51(m,1H,CH),5.00(m,2H,BnCH2),5.17(s,2H,BnCH2),7.12(d,J=8.0,2H,TsOH-Ar),7.19-8.06(m,19H,Ar).
2-(苄氧基羰基胺基)-3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸苄酯之製造
將上述化合物(2-(3 苄氧基-2-(苄氧基羰基胺基)-3-側氧基丙基)-5-溴苯基)(3-甲氧基苯基)錪甲苯磺酸鹽(100mg，0.115mmol)與kryptofix 2.2.2(43.1mg，0.115mmol)、氟化鉀(6.7mg，0.115mmol)於DMF(10mL)中、100℃攪拌15分鐘。於反應結束後，將溶劑減壓蒸餾除去，藉由矽膠管柱層析法(己烷：AcOEt=7：1)對所得之殘渣進行純化，獲得目標化合物(34.0mg，61%)。
1H-NMR(CDCl3)；3.05(dd,J=6.4,14.0,1H,CH2-α),3.16(dd,J=5.6,14.0,1H,CH2-β),4.67(m,1H,CH),5.08(m,2H,BnCH2),5.13(s,2H,BnCH2),5.31(d,J=8.0,,1H,NH),6.86(m,1H,Ar),7.09-7.15(m,2H,Ar),7.26-7.37(m,10H,Ar).
2-(苄氧基羰基胺基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-丙酸苄酯之製造
於氮氣流下，使PdCl2(dba)(27.5mg，0.03eq.)及三環膦(16.8mg，0.06eq.)懸浮於二噁烷(5mL)中，進行30分鐘攪拌後，添加雙(頻哪醇)二硼酸酯(305mg，1.20mmol)及KOAc(294mg，3.00mmol)，進而添加上述化合物2-(苄氧基羰基胺基)-3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸苄酯(486mg，1.00mmol)。
其後，於150℃進行15分鐘之微波照射，藉此獲得目標物(421mg，79%)。
1H-NMR(CDCl3)；3.14(dd,J=8.8,13.6,1H,CH2-α),3.20(dd,J=5.2,13.6,1H,CH2-β),4.69(m,1H,CH),5.08(m,1H,BnCH2),5.14(s,1H,BnCH2),5.30(d,J=8.0,NH),7.05(t,J=7.3,1H,Ar),7.26-7.50(m,12H,Ar).
(實施例2)
2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(2-碘-4-硝基苯基)丙酸第三丁酯之製造
使4-硝基苯基丙胺酸(1.00g，4.76mmol)溶解於三氟甲磺酸(5mL)中，於其中於15分鐘分3次添加N-碘 丁二醯亞胺(963mg，0.9eq.)。繼而進一步於室溫下進行18小時之反應。
其後，於冰水中添加上述反應液，進而藉由碳 酸鉀使pH成為12以上。繼而進一步加入Boc2O(1.25g，5.71mmol)之乙腈溶液(約10mL)，於室溫下進行18小時之攪拌。於反應結束後，藉由檸檬酸使pH成為4以下，藉由乙酸乙酯(50mL)進行3次萃取，進而藉由水(100mL)、飽和食鹽水(100mL)對該有機層進行清洗。 藉由硫酸鎂進行乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得中間粗產物。進而，使該粗產物(503)溶解於tert-BuOH(20mL)中，添加Boc2O(1.25g，5.71mmol)後，添加DMAP(116mg，0.951mmol)。其後，於室溫下進行18小時之攪拌。 於反應結束後，將溶劑減壓蒸餾除去後，藉由矽膠管柱層析法進行純化，獲得目標物2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(2-碘-4-硝基苯基)丙酸第三丁酯(1.26g，54%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.35(s,12H，頻哪醇-CH3×4),1.42(s,9H,t-Bu),3.10(dd,J=8.4,13.6,1H,CH2-α),3.18(dd,J=6.4,13.6,1H,CH2-β),3.83(dd,J=6.4,8.2,1H,CH),5.14(m,2H,CH2Ar),7.41(d,J=8.4,1H,Ar),8.13(dd,J=2.0,8.4,1H,Ar),8.68(d,J=2.0,1H,Ar).
2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-胺基-2-碘苯基)丙酸第三丁酯之製造
使上述化合物2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(2-碘-4-硝基苯基)丙酸第三丁酯(2.32g，4.71mmol)溶解於乙醇(23 mL)中，進而添加鐵粉(0.657g，2.5eq.)後，升溫至80℃。其後，一次性地加入使氯化銨(0.252g，1.0eq.)溶解於水(2mL)中而成之水溶液。進而於80℃使其反應1小時。反應結束後，將鐵粉等進行過濾後，對濾液進行減壓濃縮。藉由乙酸乙酯(50mL)溶解濃縮物，藉由水(50mL)及飽和食鹽水(50mL)進行清洗，藉由硫酸鎂加以乾燥後進行過濾，然後對濾液進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(AcOEt/正己烷=1/2)對該殘渣進行純化，藉此獲得目標化合物(1.00g，46%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.39(s,12H，頻哪醇-CH3×4),1.42(s,9H,t-Bu),2.92(dd,J=7.2,14.0,1H,CH2-α),3.11(dd,J=5.6,14.0,1H,CH2-β),4.45(m,1H,CH),4.99(m,J=8.4,1H,NH),6.59(dd,J=2.4,8.4,1H,Ar),6.95(d,J=8.4,1H,Ar),7.18(d,J=2.4,1H,Ar).
2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸第三丁酯之製造
將上述化合物2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-胺基-2-碘苯基)丙酸第三丁酯(2.5g，5.41mmol)供至以往之桑德邁爾(Sandmeyer)反應，藉此獲得目標之溴化化合物之2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸第三丁酯(1.56g，55%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.37(s,12H，頻哪醇-CH3×4),1.43(s,9H,t-Bu),2.98(dd,J=8.4,13.6,1H,CH2-α),3.20(dd,J=5.6,14.0,1H,CH2-β),4.51(m,1H,CH),5.04(d,J=9.2, 1H,NH),7.10(d,J=8.0,1H,NH),7.39(dd,J=1.6,8.0,1H,Ar),7.97(d,J=1.6,1H,Ar).
進而使用化合物2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸第三丁酯，與實施例1同樣地進行，而可製作頻哪醇硼化化合物。
(實施例3)
4-溴-2-硝基苄基溴之製造
藉由與上述實施例1之溴化同樣之方法而獲得目標化合物4-溴-2-硝基苄基溴。
1H-NMR(CDCl3)；4.78(s,2H,CH2),7.46(d,J=8.0,1H,Ar),7.74(m,J=2.0,8.1,1H,Ar),8.18(d,J=1.7,1H,Ar).
2-胺基-3-(4-溴-2-硝基苯基)丙酸第三丁酯之製造
藉由與實施例1之3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(二苯基亞甲基胺基)丙酸苄酯、及2-胺基-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸苄酯之製造同樣之方法而獲得目標化合物。
1H-NMR(CDCl3)；1.45(s,9H,t-Bu),3.08(dd,J=8.8,13.6,1H,CH2-α),3.29(dd,J=5.6,13.6,1H,CH2-β),3.62(dd,J=5.6,8.5,1H,CH),7.31(d,J=8.4,1H,Ar),7.66(dd,J=2.0,8.4,1H,Ar),8.10(d,J=2.0,1H,Ar).
3-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸第三丁酯之製造
將N-(二苯基亞甲基)甘胺酸第三丁酯與前一步驟中所得之化合物作為起始物質，藉由與實施例1同樣之胺基保護反應而獲得目標化合物。
1H-NMR(CDCl3)；1.75(s,12H),1.44(s,9H,t-Bu),3.08(dd,J=8.0,13.2,1H,CH2-α),3.29(dd,J=5.2,13.5,1H,CH2-β),4.54(m,1H,CH),5.15(d,J=8.0,1H,NH),7.29(d,J=8.4,1H,Ar),7.65(dd,J=1.7,8.0,1H,Ar),8.11(d,J=1.7,1H,Ar).
3-(2-胺基-4-溴苯基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸第三丁酯之製造
使前一步驟中所得之化合物(1.0g，2.25mmol)溶解於乙醇(10mL)中，進而添加鐵粉(0.314g，2.5eq.)後，升溫至80℃。其後，一次性地加入使氯化銨(0.120g，1.0eq.)溶解於水(2mL)而成之水溶液。進而於80℃使其反應1小時。於反應結束後，過濾鐵粉等之後，對濾液進行減壓濃縮。使濃縮物溶解於乙酸乙酯(50mL)中，藉由水(50mL)及飽和食鹽水(50mL)進行清洗，藉由硫酸鎂加以乾燥後，進行過濾後使濾液減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(AcOEt/正己烷=1/2)對該殘渣進行純化，藉此獲得目標化合物(606)(0.457g，49%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.34(s,12H，頻哪醇-CH3×4),1.44(s,9H,t-Bu),2.77(dd,J=8.8,14.0,1H,CH2-α),3.14(dd,J=3.6,13.6,1H,CH2-β),4.59(m,1H,CH),5.41(d,J=8.0, 1H,NH),6.56(d,J=1.7,1H,Ar),6.86(d,J=8.0,1H,Ar),7.03(dd,J=1.6,8.0,1H,Ar).
3-(4-溴-2-(吡咯啶-1-基-二氮烯基)苯基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸第三丁酯之製造
藉由MeCN(2mL)溶解前一步驟中所得之化合物(60.0mg，0.144mmol)，進而加入水(5mL)。其後冷卻至0℃，進而添加12N HCl(1.2mL)。於維持為0℃之狀態下，滴加溶解於水(1mL)中之亞硝酸鈉(10.5mg，0.152mmol)。於滴加結束後，於0℃進而攪拌30分鐘。
另行於預先藉由MeCN(5mL)、水(10mL)溶解吡咯啶(12.8mg，0.181mmol)及碳酸鉀(100mg，0.722mmol)而成之混合溶液中，於維持為0℃之狀態下滴加上述重氮鎓鹽酸鹽。進而於0℃攪拌30分鐘後，藉由氯仿(20mL)進行2次萃取，藉由水(15mL)、飽和食鹽水(15mL)對氯仿層進行清洗後，藉由硫酸鎂使其乾燥。進行過濾後，進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法對所得之殘渣進行純化，獲得目標化合物(32.3mg，45%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.37(s,12H，頻哪醇-CH3×4),1.39(s,9H,t-Bu),2.05(brs,4H，吡咯啶-CH2CH2-),3.06(dd,J=9.2,13.2,1H,CH2-α),3.16(dd,J=4.0,13.2,1H,CH2-β),3.76(brs,2H，吡咯啶-NCH2-),3.97(brs,2H，吡咯啶-NCH2-),4.31(m,1H,CH),6.47(d,J=6.4,1H,NH),7.04(d,J=8.0,1H,Ar),7.16(dd,J=2.0,8.0,1H,Ar),7.56(d,J=2.0,1H,Ar).
3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸第三丁酯之製造
藉由與實施例1之使用N-碘丁二醯亞胺之反應同樣之步驟，由3-(2-胺基-4-溴苯基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸第三丁酯而獲得目標化合物。
1H-NMR(CDCl3)；1.37(s,12H，頻哪醇-CH3×4),1.43(s,9H,t-Bu),2.98(dd,J=8.4,13.6,1H,CH2-α),3.20(dd,J=5.6,14.0,1H,CH2-β),4.51(m,1H,CH),5.04(d,J=9.2,1H,NH),7.10(d,J=8.0,1H,NH),7.39(dd,J=1.6,8.0,1H,Ar),7.97(d,J=1.6,1H,Ar).
3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸第三丁酯之製造
藉由與S-6步驟至S-8步驟同樣之方法而獲得目標化合物。
1H-NMR(CDCl3)；1.41(s,21H，頻哪醇-CH3×4,t-Bu),2.98(dd,J=6.8,14.0,1H,CH2-α),3.10(dd,J=6.4,14.0,1H,CH2-β),4.43(m,1H,CH),5.08(d,J=7.6,1H,NH),7.09(t,J=8.0,1H,Ar),7.20(d,J=8.4,1H,Ar),7.21(d,J=8.4,1H,Ar).
2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)-丙酸第三丁酯之製造
於氮氣流下，使PdCl2(dba)(27.5mg，0.03eq.)及三環膦(16.8mg，0.06eq.)懸浮於二噁烷(5mL)中，進 行30分鐘之攪拌後，添加雙(頻哪醇)二硼酸酯(305mg，1.20mmol)及KOAc(294mg，3.00mmol)，進而添加上述化合物(611)(418mg，1.00mmol)。其後，於150℃進行15分鐘之微波照射，藉此獲得目標物(372mg，80%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.33(s,9H,-Boc),1.40(s,21H,t-Bu,頻哪醇(CH3)4),3.06(dd,J=8.8,13.6,1H,CH2-α),3.16(dd,J=5.2,13.6,1H,CH2-β),4.45(m,1H,CH),5.04(d,J=8.0,1H,NH),7.20(m,J=6.7,7.6,1H,Ar),7.42-7.50(m,2H,Ar).
(實施例4)
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸第三丁酯之製造
使化合物3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸第三丁酯(1.50g，2.6mmol)溶解於MeCN(15mL)中，於其中加入Boc2O(1.16g，5.33mmol)，進而加入DMAP(488mg，4.00mmol)。將其加溫至50℃，於該溫度下進行24小時之反應。其後，將溶劑減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1)進行純化，藉此獲得無色油狀物之目標物(1.50g，90%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.34-1.41(m,27H,t-Bu),3.35(dd,J=11.2,13.6,1H,CH2-α),3.46(dd,J=4.4,14.0,1H,CH2-β),5.08(dd,J=4.0,11.2,1H,CH),7.00(d,J=8.0,1H,Ar),7.36(dd,J=2.0,8.0,1H,Ar),7.94(d,J=2.0,1H,Ar).
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-溴-2-(三甲 基錫烷基)苯基)丙酸第三丁酯之製造
使前一步驟中所得之化合物(876.8mg，1.40mmol)溶解於甲苯(4mL)中，於其中加入四(三苯基膦)鈀(80.88mg，0.07mmol)，進而加入雙(三甲基錫)(481.6mg，1.47mmol)。加溫至120℃，於該溫度下進行3小時之反應。 其後，將溶劑減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0~95：5)進行純化，藉此獲得無色油狀物之目標物(803.3mg，86.5%)。
1H-NMR(CDCl3)；0.36(s,9H,SnCH3×3),1.39(s,18H,-Boc),1.48(s,9H,t-Bu),3.28(d,J=7.6,2H,CH2),4.84(t,J=7.6,1H,CH),6.95(d,J=8.4,1H,Ar),7.33(dd,J=2.0,8.4,1H,Ar),7.48(d,J=2.0,1H,Ar).
(2-(3-第三丁氧基-2-(苄氧基羰基胺基)-3-側氧基丙基)-5-溴苯基)(4-甲基苯基)錪甲苯磺酸鹽之製造
使前一步驟中所得之化合物(663mg，1.00mmol)溶解於2,2,2-三氟乙醇(40mL)中，於其中加入4-(羥基(甲苯磺醯氧)碘)甲苯(406mg，1.00mmol)，於室溫下進行15分鐘之反應。藉由二乙醚進行萃取，藉由硫酸鎂使二乙醚層乾燥。於過濾後進行減壓乾燥，藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：1~10：1)對所得之殘渣進行純化，獲得目標化合物(180mg，20%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.35-1.47(m,27H,t-Bu),2.32(s,3H,TsO-CH3),2.37(s,3H,Ar-CH3),3.38(dd,J=8.0,14.4,1H, CH2-α),3.59(dd,J=7.2,14.4,1H,CH2-β),5.05(t,J=7.6,1H,CH),7.06(d,J=8.0,2H,TsO-Ar),7.18(d,J=8.4,2H,Ar),7.28(d,J=8.4,1H,Ar),7.53(dd,J=1.6,8.4,1H,Ar),7.61(d,J=8.0,2H,TsO-Ar),7.87(d,J=1.6,1H,Ar),7.91(d,J=8.4,2H,Ar).
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(2-氟-4-溴苯基)丙酸第三丁酯之製造
使4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(14.24mg，0.04mmol)溶解於MeCN(4mL)中，加入氟化鉀(2.2mg，0.04mmol)而於60℃進行減壓濃縮。 反復進行3次同樣之操作後，藉由真空泵進行12小時之減壓乾燥。於所得之混合物中加入2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(1mg)，進而加入化合物(615)(28.0mg，0.03mmol)之DMF溶液(1mL)。加溫至140℃，於該溫度下進行15分鐘之反應。藉由乙酸乙酯進行萃取，藉由飽和食鹽水對乙酸乙酯層進行清洗後，藉由硫酸鈉使其乾燥。於過濾後進行減壓濃縮而獲得包含目標化合物之混合物。
1H-NMR(CDCl3)；1.37(s,12H，頻哪醇-CH3×4),1.43(s,9H,t-Bu),2.98(dd,J=8.4,13.6,1H,CH2-α),3.20(dd,J=5.6,14.0,1H,CH2-β),4.51(m,1H,CH),5.04(d,J=9.2,1H,NH),7.10(d,J=8.0,1H,NH),7.39(dd,J=1.6,8.0,1H,Ar),7.97(d,J=1.6,1H,Ar).
UPLC分析條件；管柱：BEH C18管柱(130Å 1.7μm 2.1mm×150mm)，流速：0.4mL/min，檢測：254nm， 展開溶劑：0.1%乙酸水：乙腈=30：70，檢測時間：3.8min.
(2-(3-第三丁氧基-2-(苄氧基羰基胺基)-3-側氧基丙基)-5-溴苯基)(4-甲基苯基)錪溴化物之製造
使化合物(2-(3-第三丁氧基-2-(苄氧基羰基胺基)-3-側氧基丙基)-5-溴苯基)(4-甲基苯基)錪甲苯磺酸鹽(58.9mg，0.07mmol)溶解於乙酸乙酯-水混合溶液(1：1.2mL)中，於其中加入溴化鉀(39.4mg，0.33mmol)，於室溫下進行5小時之反應。藉由乙酸乙酯進行萃取，藉由硫酸鈉對乙酸乙酯層進行乾燥。於過濾後進行減壓濃縮而獲得目標化合物(52.3mg，99%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.38-1.54(m,27H,t-Bu),2.37(s,3H,Ar-CH3),3.40(dd,J=8.4,14.4,1H,CH2-α),3.61(dd,J=7.2,14.4,1H,CH2-β),5.06(t,J=7.6,1H,CH),7.19(d,J=8.0,2H,Ar),7.26(d,J=8.0,1H,Ar),7.52(dd,J=1.6,8.0,1H,Ar),7.85(d,J=1.6,1H,Ar),7.95(d,J=8.4,2H,Ar).
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-溴-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯之製造
於Ar環境下將PdCl2(dppf)(98mg，0.120mmol)、雙(頻哪醇)二硼酸酯(638mg，2.51mmol)及乙酸鉀溶解於DMSO(7.5mL)中，於室溫下進行攪拌。於其中加入化合物3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸第三丁酯(1.50g，2.40mmol)之DMSO溶液(4.5mL)後，於80℃攪拌24小時。藉由乙酸乙酯(70mL)將反應溶液 加以稀釋，進行矽藻土過濾後，藉由水及食鹽水進行清洗，藉由MgSO4使有機層乾燥。對有機層進行過濾，將有機溶劑濃縮後，藉由管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1)進行純化，藉此獲得無色油狀物之目標物。(705mg，47%)
1H-NMR(CDCl3)；1.35-1.48(m,39H，頻哪醇-CH3×4,t-Bu),3.08(dd,J=11.2,13.6,1H,CH2-α),3.89(dd,J=4.4,14.0,1H,CH2-β),5.17(dd,J=4.0,11.2,1H,CH),6.91(d,J=8.0,1H,Ar),7.41(dd,J=2.0,8.0,1H,Ar),7.89(d,J=2.0,1H,Ar).
2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(2-氟-4-溴苯基)丙酸第三丁酯之製造
於前一步驟中所得之化合物(37.6mg，0.060mmol)中添加四(吡啶)三氟甲磺酸銅(3.6mg，0.0053mmol)，進而加入氟化鉀(3.8mg，0.066mmol)及4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(24.8mg，0.066mmol)之DMF溶液(4mL)，於130℃使其反應20分鐘。其後，過濾後進行減壓濃縮，獲得包含目標化合物之混合物。
1H-NMR(CDCl3)；1.37(s,12H，頻哪醇-CH3×4),1.43(s,9H,t-Bu),2.98(dd,J=8.4,13.6,1H,CH2-α),3.20(dd,J=5.6,14.0,1H,CH2-β),4.51(m,1H,CH),5.04(d,J=9.2,1H,NH),7.10(d,J=8.0,1H,NH),7.39(dd,J=1.6,8.0,1H,Ar),7.97(d,J=1.6,1H,Ar).
(實施例5)2-氟-4-碘苄基溴之製造
藉由使用與S-2步驟相同之方法而獲得目標化合物2-氟-4-碘苄基溴。
1H-NMR(CDCl3)；4.45(s,2H,CH2),7.12(t,J=8.0,1H,Ar),7.45(d,J=8.4,1H,Ar),7.48(d,J=8.4,1H,Ar).
3-(2-氟-4-碘苯基)-2-(二苯基亞甲基胺基)丙酸乙酯之製造
藉由使用與S-3步驟相同之方法，使前一步驟中所得之化合物與代替N-(二苯基亞甲基)甘胺酸苄酯之N-(二苯基亞甲基)甘胺酸乙酯反應，藉此獲得目標化合物(703)。再者，不純化而進行至下一步驟。
2-胺基-3-(2-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯之製造
藉由使用與S-4步驟相同之方法而獲得目標化合物(704)。
1H-NMR(CDCl3)；1.24(t,J=7.2,3H,CH2 CH 3 ),2.86(dd,J=8.0,13.6,1H,CH2-α),3.04(dd,J=5.9,14.0,1H,CH2-β),3.71(dd,J=6.0,7.6,1H,CH),4.16(q,J=7.2,2H,CH 2 CH3),6.95(t,J=8.0,1H,Ar),7.40(d,J=7.6,1H,Ar),7.42(d,J=7.6,1H,Ar).
3-(2-氟-4-碘苯基)-2-(苄氧基羰基胺基)丙酸乙酯之製造
藉由使用與S-5步驟相同之方法而獲得目標化合物(705)。
1H-NMR(CDCl3)；1.24(t,J=7.3,3H,CH2 CH 3 ),3.06(dd,J=6.8,13.6,1H,CH2-α),3.16(dd,J=4.8,14.0,1H, CH2-β),4.17(q,J=7.2,2H,CH 2 CH3),4.61(m,1H,CH),5.08(m,2H,CH2Ar),5.29(d,J=8.0,1H,NH),6.84(t,J=7.6,1H,Ar),7.31-7.38(m,7H,Ar).
進而可使用前一步驟中所得之化合物，與實施例1或實施例3同樣地進行而製作頻哪醇硼化化合物。
(參考例1)氟標記化之頻哪醇硼化化合物之去保護
分別對實施例1~4所得之頻哪醇硼化化合物進行去保護，可製備目標之F化BPA。具體而言，首先藉由4N HCl、AcOEt將Boc及t-Bu去保護。
其次使用0.1%乙酸-乙腈系溶劑藉由逆相管柱而進行溶析，亦可除去頻哪醇，從而獲得目標之F化BPA。

Claims (5)

  1. 一種化合物，其係以下述式表示：
    Figure TWI640496B_C0001
    此處，R1表示溴基、碘基或氯基，R2表示Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、I+R13、(R14-)I+R13、或硼酸(B(OH)2)或者選自由頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群組之硼酸酯之任一者；此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意C1-6烷基取代之苯基、經C1-6烷氧基取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R13表示經C1-6烷基取代之苯基、經C1-6烷氧基取代之苯基、或苯基，或者表示包含N、S、或O之1個或2個以上的5~7員之雜環基，R14表示鹵素、四氟硼酸酯基、硝酸鹽基、三氟甲磺酸酯基、磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、或過氯酸鹽基；R3表示氫、乙基、第三丁基、或苄基，R4表示氫，R5表示苄氧基羰基、或第三丁氧基羰基，或者R4或R5獨立地表示苄氧基羰基、或第三丁氧基羰基，或者NR4R5成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N。
  2. 如請求項1所記載之化合物，其中R1表示溴基或碘基。
  3. 如請求項1所記載之化合物，其中化合物為2-(苄氧基羰基胺基)-3-(4-溴-2-(三正丁基錫烷基)苯基)丙酸苄酯、(2-(3-苄氧基-2-(苄氧基羰基胺基)-3-側氧基丙基)-5-溴苯基)(3-甲氧基苯基)錪甲苯磺酸鹽、3-(4-溴-2-(吡咯啶-1-基-二氮烯基)苯基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸第三丁酯、2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-溴-2-(三甲基錫烷基)苯基)丙酸第三丁酯、(2-(2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-第三丁氧基-3-側氧基丙基)-5-溴苯基)(4-甲基苯基)錪甲苯磺酸鹽、(2-(2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-第三丁氧基-3-側氧基丙基)-5-溴苯基)(4-甲基苯基)錪溴化物、或者2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-溴-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)丙酸第三丁酯。
  4. 一種化合物之製造方法，該化合物係以下述式表示：
    Figure TWI640496B_C0002
    此處，X表示F或18F，R30、R40、及R50與後述相同，R15及R16與B(硼原子)一同成為一體而形成作為B之保護基之環；前述化合物之製造方法包含使用下述式所表示之化合物之步驟：
    Figure TWI640496B_C0003
    此處，R1表示溴基、碘基或氯基，R2表示Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、I+R13、(R14-)I+R13、或硼酸(B(OH)2)或者選自由頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲基亞胺基二乙酸、1,1,1-三羥基甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群組之硼酸酯之任一者；此處，R6表示碳數為1~7之烷基或苄基；R7及R8可相同或不同，表示氫、碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意C1-6烷基取代之苯基、經C1-6烷氧基取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R9表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、或經任意取代之苯基；R10及R11可相同或不同，表示碳數為1~7之烷基、經鹵素取代之碳數為1~7之烷基、經任意取代之苯基，或者與N一同形成具有3~7個原子之環結構；R13表示經C1-6烷基取代之苯基、經C1-6烷氧基取代之苯基、或苯基，或者表示包含N、S、或O之1個或2個以上的5~7員之雜環基，R14表示鹵素、四氟硼酸酯基、硝酸鹽基、三氟甲磺酸酯基、磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、或過氯酸鹽基；R30表示氫或羧基之保護基PG1，R40或R50獨立地表示氫、或胺基之保護基PG2，或者NR40R50成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N。
  5. 一種18F標記化BPA之製造方法，其包含使用下述式所表示之化合物之步驟：
    Figure TWI640496B_C0004
    此處，X表示F或18F，R30表示氫或羧基之保護基PG1，R40或R50獨立地表示氫、或胺基之保護基PG2，或者NR40R50成為一體而表示C6H5(C6H5)C=N)，R15及R16與B(硼原子)一同成為一體而形成作為B之保護基之環。
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