CN117545759A - 二羟硼基苯丙氨酸的衍生物 - Google Patents

二羟硼基苯丙氨酸的衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种可具有被癌细胞特异性摄取的性质的新化合物。本发明中，制备新型4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物、具有杂环骨架的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物、或具有稠环结构的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物或者它们的药学上可允许的盐。这些化合物在LAT1和LAT2选择性摄取的评价中，被LAT1特异性摄取，因此，具有容易被癌细胞特异性摄取的性质，能够适合用于中子俘获疗法等中。代表性的为下述式(I)表示的化合物或其药学上可允许的盐。

Description

二羟硼基苯丙氨酸的衍生物
技术领域
本发明涉及二羟硼基苯丙氨酸的衍生物。
背景技术
作为癌症的治疗方法，有硼中子俘获疗法(BNCT)。硼中子俘获疗法是使含有硼10同位素(10B)的硼化合物被摄取到癌细胞中、照射低能量的中子射线(例如热中子)、通过在细胞内发生的原子核反应而局部对癌细胞进行破坏的治疗方法。该治疗方法中，使含有10B的硼化合物选择性地蓄积在癌组织的细胞中对提高治疗效果而言至关重要，因此需要开发一种被癌细胞选择性摄取的硼化合物。
作为BNCT中使用的药剂，合成了在基本骨架中导入了硼原子或硼原子团的4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物。作为在实际的临床中使用的药剂，有4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物(L-BPA)、巯基十一氢十二硼酸盐(BSH)。4－二羟硼基苯丙氨酸作为苯丙氨酸的模拟物被作为氨基酸转运体之一的LAT1(L型氨基酸转运体1，L－type Amino acid Transporter1)所摄取。在癌细胞中由于LAT1的表达亢进，因此容易蓄积L－BPA，利用该性质而用于癌症的治疗(例如，参照专利文献1)。
先行技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008－214319号公报
发明内容
需要具有被癌细胞特异性摄取的性质的新化合物的进一步开发。
本发明的目的在于提供二羟硼基苯丙氨酸的衍生物。
本发明人等为了解决上述课题反复进行深入研究，结果发现了二羟硼基苯丙氨酸的新衍生物，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述化合物。
[1]下述式(I)表示的化合物或其药学上可允许的盐：
这里，式(I)中，
R1、R2、R3和R4独立地表示H、卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基(CONR8R9(R8、R9独立地表示H或C1－6烷基))、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10(R10表示H或C1－6烷基、氨基、烷基氨基(NR11R12(R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基))、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或者氨磺酰基；
R5表示H、羟基、C1－6烷基、或者卤素；
R6表示C1－6烷基；
R7表示硼酸(－B(OH)2)、硼酸酯或硼酰胺中的任一者(其中，R1、R2、R3和R4全部为H时，R5表示羟基或F，或者R1、R2、R3和R4全部为H时，R6表示C2－6烷基)。
[2]根据[1]所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，上述R6表示甲基或乙基。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，上述R7表示硼酸(B(OH)2)或硼酸的频哪醇酯。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，上述R5表示H。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，上述R1、R2、R3和R4中的任1者或2者以上独立地为Cl、F、C1－4烷基、C1－4烷氧基、C1－4烷硫基、CH2X、CHX2或者CX3(X表示F)。
[6]一种LAT1(L－type Amino acid Transporter 1)选择性药剂，含有[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐。
[7]一种BNCT用药剂，含有[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐。
[8]一种含有放射性同位素的诊断药，含有[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐。
[9]下述式(III)表示的化合物或其药学上可允许的盐：
这里，式(III)中，
Rc表示被硼酸(－B(OH)2)、硼酸酯或硼酰胺中的任一者取代了1个基团、而且可以任意地被卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基(CONR8R9(R8、R9独立地表示H或C1－6烷基))、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10(R10表示H或C1－6烷基、氨基、烷基氨基(NR11R12(R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基))、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或氨磺酰基取代了1～3处的杂环；
该杂环为选自吡啶、嘧啶、噻吩、三嗪、吡咯、吡嗪、唑、异/>唑、/>二唑、噻二唑、异噻唑和噻唑中的1种，
R5表示H、羟基、C1－6烷基、或者卤素；
R6表示C1－6烷基。
[10]下述式(IV)表示的化合物或其药学上可允许的盐：
这里，式(IV)中，
R20独立地表示H、卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基(CONR8R9(R8、R9独立地表示H或C1－6烷基))、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10(R10表示H或C1－6烷基、氨基、烷基氨基(NR11R12(R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基))、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或者氨磺酰基；
R7表示硼酸(－B(OH)2)、硼酸酯或硼酰胺中的任一者；
R40和R60表示一起形成与苯环稠合的形式的环结构，这里，环结构表示非取代的C5－7环烷基或非取代的C6－7环烯基；
s表示1～3中的任一整数，
(其中，不包括)。
本发明的新化合物向LAT1的摄取优异，能够有利地用于硼中子俘获疗法。
具体实施方式
本说明书中，在表示具有不对称碳的化合物的情况下，只要没有特别说明，该化合物可以为外消旋体、R型、S型中的任一种。
[4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物]
本发明的一个方式中，二羟硼基苯丙氨酸的衍生物为4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物，是下述式(I)表示的化合物或其药学上可允许的盐。
这里，式(I)中，
R1、R2、R3和R4独立地表示H、卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基(CONR8R9(R8、R9独立地表示H或C1－6烷基))、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10(R10为H或C1－6烷基、氨基、烷基氨基(NR11R12(R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基))、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或者氨磺酰基；
R5表示H、羟基、C1－6烷基、或者卤素；
R6表示C1－6烷基；
R7表示硼酸(－B(OH)2)、硼酸酯或硼酰胺中的任一者(其中，R1、R2、R3和R4全部为H时，R5表示羟基或F，或者R1、R2、R3和R4全部为H时，R6表示C2－6烷基)。
本说明书中，卤素可以为F、Cl、Br、I中的任一者，特别优选为F、Cl、Br。
本说明书中，C1－C6的烷基是指直链状或支链状的C1－C6的饱和烃基。该定义也包括在烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基中使用的情况。作为C1－6烷基的例子，包含甲基、乙基、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。优选为直链状或支链状的C1－C4的烷基，没有限定，例如可举出甲基、乙基、异丙基、丁基等。
本说明书中，C1－C6卤代烷基是指具有1个以上的卤素取代基的C1－C6烷基。卤代烷基优选由C2X5、CH2X、CHX2、或者CX3(X表示Cl、F、Br或I)表示，没有限定，例如包含CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
本说明书中，C1－C6的烷氧基表示具有直链状或支链状的C1－C6的烷基和氧分子的基团。C1－C6的烷氧基优选具有直链状或支链状的C1－C4的烷基，没有限定，例如，可举出甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
本说明书中，作为C1－6烷氧基C1－6烷基，没有限定，可举出甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本说明书中，作为C1－C6烷基氨基羰基(CONR8R9(R8、R9独立地表示H或C1－6烷基))，没有限定，可举出甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。
本说明书中，作为C1－C6烷基羰基，没有限定，可举出甲基羰基、乙基羰基等。
本说明书中，作为C1－C6烷氧基羰基，没有限定，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
本说明书中，作为COOR10(R10为H或C1－6烷基、氨基、烷基氨基(NR11R12(R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基))，没有限定，可举出甲氧基羰基、氨基氧基羰基等。
本说明书中，作为卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基，没有限定，可举出三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基、或者三氟甲基磺酰基等。
本说明书中，作为C1－C6烷硫基，没有限定，可举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
本说明书中，作为C1－C6烷基亚磺酰基，没有限定，可举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
本说明书中，作为C1－C6烷基磺酰基，没有限定，可举出甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
本发明的衍生物中，R7表示硼酸(－B(OH)2)、硼酸酯或硼酰胺的基团中的任一者，作为该定义中的硼酸酯或硼酰胺的基团的例子，在R7的位置，示出－B(NR41)2或－B(OR41)2这样的具有链状结构的基团，或者与原子B一起具有环状结构的基团。这里，R41表示直链状或支链状的C1－C10的烷基。这里，称为“直链状或支链状的C1－C10的烷基”时，可以为碳原子数1－10中的任一烷基。优选为直链状或支链状的C1－C8的烷基，更优选为直链状或支链状的C1－C6的烷基。作为这些基团，没有限定，例如，可举出甲基、乙基、异丙基、丁基等。此外，这里所说的环状结构中，不一定是仅里面有O原子的环状结构，也可以是里面有N原子的环状结构。没有限定，例如，为由选自频哪醇、2,2－二甲基－1,3－丙二醇、N－甲基二乙醇胺、1,6－二氨基萘、N－甲基亚氨基二乙酸、1,1,1－三羟基甲基乙烷、以及儿茶酚中的任一者和原子B构成的酯或酯类似物所构成的基团。它们没有限定，例如，包括硼酸频哪醇酯、硼酸MIDA酯、硼酸1,3－丙二醇酯、硼酸新戊二醇酯、硼酸儿茶酚酯、硼酸蒎烷二醇酯、硼酸双环己二醇酯、硼酸MPM酯、三氟硼酸盐、环状三醇硼酸盐、二氨基萘酰胺与硼的环状物等。
其中，R7特别优选硼酸、或者链状或环状结构的硼酸酯，最优选硼酸。
这里，硼原子没有限定，硼10的比例可以优选为75质量％以上，更优选为80质量％以上，更进一步优选为90质量％以上，特别优选为95质量％以上。
天然的硼(B，Boron)中，硼10和硼11作为同位素以硼10为20％、硼11为80％的比例存在。因此，也优选在制造本发明的4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物之前对质量数为10的硼(硼10)进行浓缩。本发明中，例如，作为硼原子源，可以使用市售的产品。作为市售品，例如，可以使用10B浓缩硼酸(Stellachemifa株式会社制)。
这里，作为硼10的测定方法，可以使用Agilent 710(Agilent公司制)利用多通道同时型ICP发射光谱法(ICP-ΟОES)进行。测定中使用的ICP－ОΟES依据JISK0116进行调整。
上述化合物中，没有限定，特别优选上述R1、R2、R3和R4中的任1者或2者以上独立地为Cl、F、C1－3烷基、C1－3烷氧基、CH2F、CHF2、或CF3、C1－3烷硫基。
上述化合物中，没有限定，特别优选上述R5表示H。其中，此时，R1、R2、R3和R4都不为H。
上述化合物中，没有限定，特别优选上述R6表示甲基或乙基。
上述化合物中，没有限定，特别优选R7为硼酸(B(OH)2)或硼酸的频哪醇酯。
本发明的一个方式中，上述化合物中，优选上述R1、R2、R3和R4中的任1者或2者以上独立地为Cl或F，上述R5表示H，上述R6表示甲基，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
本发明的另一方式中，上述化合物中，优选上述R1、R2、R3和R4中的任1者或2者以上独立地为CH2F、CHF2、或者CF3，上述R5表示H，上述R6表示甲基，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
本发明的又一方式中，上述化合物中，优选上述R1、R2、R3和R4中的任1者或2者以上独立地为甲基或乙基，上述R5表示H，上述R6表示甲基，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
本发明的又一方式中，上述化合物中，优选上述R1、R2、R3和R4中的任1者或2者以上独立地为甲氧基或乙氧基，上述R5表示H，上述R6表示甲基，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
本发明的又一方式中，上述化合物中，优选上述R1、R2、R3和R4中的任1者或2者以上独立地为甲硫基或乙硫基，上述R5表示H，上述R6表示甲基，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
本发明的又一方式中，上述化合物中，优选上述R1、R2、R3和R4全部为H，上述R5表示H，上述R6表示乙基，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
对于本发明中的“药学上可允许的盐”，可举出与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。作为与无机碱的盐的适宜例，例如可举出钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；以及铝盐、铵盐等。作为与有机碱的盐的适宜例，例如可举出与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N,N’－二苄基乙二胺等的盐。作为与无机酸的盐的适宜例，例如可举出与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的适宜例，例如可举出与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。作为与碱性氨基酸的盐的适宜例，例如可举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，作为与酸性氨基酸的盐的适宜例，例如可举出与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
[具有杂环的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物]
本发明的另一方式涉及下述式(III)表示的化合物或其药学上可允许的盐。
这里，式(III)中，
Rc表示被硼酸(－B(OH)2)、硼酸酯或硼酰胺中的任一者取代了1个基团、并且可以任意地被卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基(CONR8R9(R8、R9独立地表示H或C1－6烷基))、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10(R10表示H或C1－6烷基、氨基、烷基氨基(NR11R12(R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基))、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或氨磺酰基取代了1～3处的杂环，
该杂环为选自吡啶、嘧啶、噻吩、三嗪、吡咯、吡嗪、唑、异/>唑、/>二唑、噻二唑、异噻唑和噻唑中的1种，
R5表示H、羟基、C1－6烷基、或者卤素；
R6表示C1－6烷基。
这里，包括取代基的种类、优选例、盐的种类等的条件依据[4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物]这一项的记载。
[具有稠环的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物]
本发明的又一方式涉及下述式(IV)表示的化合物或其药学上可允许的盐。
这里，式(IV)中，
R20独立地表示H、卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基(CONR8R9(R8、R9独立地表示H或C1－6烷基))、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10(R10表示H或C1－6烷基、氨基、烷基氨基(NR11R12(R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基))、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或者氨磺酰基；
R7表示硼酸(－B(OH)2)、硼酸酯或硼酰胺中的任一者；
R40和R60表示一起形成与苯环稠合的形式的环结构，这里，环结构表示非取代的C5－7环烷基或非取代的C6－7环烯基；
s表示1～3中的任一整数
(其中，不包括)。
这里，这样的化合物中，可以特别优选为下述化学式表示的化合物。
这里，式(IV)中，
R20独立地表示H、卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基(CONR8R9(R8、R9独立地表示H或C1－6烷基))、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10(R10表示H或C1－6烷基、氨基、烷基氨基(NR11R12(R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基))、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或氨磺酰基；
R7表示硼酸(－B(OH)2)、硼酸酯或硼酰胺中的任一者；
s表示1～3中的任一整数；
x表示1～3中的任一整数，
(其中，不包括)。
本说明书中，卤素可以为F、Cl、Br、I中的任一者，特别优选为F、Cl、Br。
本说明书中，C1－C6的烷基是指直链状或支链状的C1－C6的饱和烃基。该定义也包括在烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基中使用的情况。作为C1－6烷基的例子，包括甲基、乙基、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。优选为直链状或支链状的C1－C4的烷基，没有限定，例如，可举出甲基、乙基、异丙基、丁基等。
本说明书中，C1－C6卤代烷基是指具有1个以上的卤素取代基的C1－C6烷基。卤代烷基优选由C2X5、CH2X、CHX2、或CX3(X表示Cl、F、Br或I)表示，没有限定，例如，包含CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
本说明书中，C1－C6的烷氧基是指具有直链状或支链状的C1－C6的烷基和氧分子的基团。C1－C6的烷氧基优选具有直链状或支链状的C1－C4的烷基，没有限定，例如，可举出甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
本说明书中，作为C1－6烷氧基C1－6烷基，没有限定，可举出甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本说明书中，作为C1－C6烷基氨基羰基(CONR8R9(R8、R9独立地表示H或C1－6烷基))，没有限定，可举出甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。
本说明书中，作为C1－C6烷基羰基，没有限定，可举出甲基羰基、乙基羰基等。
本说明书中，作为C1－C6烷氧基羰基，没有限定，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
本说明书中，作为COOR10(R10表示H或C1－6烷基、氨基、烷基氨基(NR11R12(R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基))，没有限定，可举出甲氧基羰基、氨基氧基羰基等。
本说明书中，作为卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基，没有限定，可举出三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基、或者三氟甲基磺酰基等。
本说明书中，作为C1－C6烷硫基，没有限定，可举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
本说明书中，作为C1－C6烷基亚磺酰基，没有限定，可举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
本说明书中，作为C1－C6烷基磺酰基，没有限定，可举出甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
本说明书中，作为非取代的C5－7环烷基，可例示环戊基、环己基、环庚基等。
本说明书中，作为非取代的C6－7环烯基，可例示环己烯基、环庚烯基等。
本发明的衍生物中，R7表示硼酸(－B(OH)2)、硼酸酯或硼酰胺的基团中的任一者，作为该定义中的硼酸酯或硼酰胺的基团的例子，在R7的位置上，示出－B(NR41)2或－B(OR41)2这样的具有链状结构的基团、或者与原子B一起具有环状结构的基团。这里，R41表示直链状或支链状的C1－C10的烷基。这里，称为“直链状或支链状的C1－C10的烷基”时，可以为碳原子数1－10中的任一烷基。优选为直链状或支链状的C1－C8的烷基，更优选为直链状或支链状的C1－C6的烷基。作为这些基团，没有限定，例如，可举出甲基、乙基、异丙基、丁基等。此外，这里所说的环状结构中，不一定是仅里面有O原子的环状结构，也可以是里面有N原子的环状结构。没有限定，例如，为由选自频哪醇、2,2－二甲基－1,3－丙二醇、N－甲基二乙醇胺、1,6－二氨基萘、N－甲基亚氨基二乙酸、1,1,1－三羟基甲基乙烷、以及儿茶酚中的任一者和原子B构成的酯或酯类似物所构成的基团。它们没有限定，例如，包含硼酸频哪醇酯、硼酸MIDA酯、硼酸1,3－丙二醇酯、硼酸新戊二醇酯、硼酸儿茶酚酯、硼酸蒎烷二醇酯、硼酸双环己二醇酯、硼酸MPM酯、三氟硼酸盐、环状三醇硼酸盐、二氨基萘酰胺与硼的环状物等。
其中，R7特别优选硼酸、或者链状或环状结构的硼酸酯，最优选硼酸。
这里，硼原子没有限定，硼10的比例可以优选为75质量％以上，更优选为80质量％以上，更进一步优选为90质量％以上，特别优选为95质量％以上。
天然的硼(B，Boron)中，硼10和硼11作为同位素以硼10为20％、硼11为80％的比例存在。因此，也优选在制造本发明的4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物之前将质量数为10的硼(硼10)进行浓缩。本发明中，例如，作为硼原子源，可以使用市售的产品。作为市售品，例如，可以使用10B浓缩硼酸(Stellachemifa株式会社制)。
这里，作为硼10的测定方法，可以使用Agilent 710(Agilent公司制)利用多通道同时型ICP发射光谱法(ICP-ΟОES)进行。测定中使用的ICP－ΟОES依据JISK0116进行调整。
上述化合物中，没有限定，特别优选上述R20中的任意1～3个独立地为H、Cl、F、C1－3烷基、C1－3烷氧基、CH2F、CHF2、或CF3、C1－3烷硫基。
上述化合物中，没有限定，特别优选R7为硼酸(B(OH)2)或硼酸的频哪醇酯。
本发明的一个方式中，上述化合物中，优选上述R20中的任意1～3个独立地为Cl或F，上述x为1～3，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
本发明的另一方式中，上述化合物中，优选上述R20中的任意1～3个独立地为CH2F、CHF2或CF3，上述x为1～2，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
本发明的又一方式中，上述化合物中，优选上述R20中的任意1～3个独立地为甲基或乙基，上述x为1～2，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
本发明的又一方式中，上述化合物中，优选上述R1、R2、R3和R4中的任1者或2者以上独立地为甲氧基或乙氧基，上述R5表示H，上述R6表示甲基，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
本发明的又一方式中，上述化合物中，优选上述R20中的任意1～3个独立地为甲硫基或乙硫基，上述x为1～3，上述R7表示硼酸(B(OH)2)。
对于本发明中的“药学上可允许的盐”，可举出与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。作为与无机碱的盐的优选例，例如可举出钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；以及铝盐、铵盐等。作为与有机碱的盐的优选例，例如可举出与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N’－二苄基乙二胺等的盐。作为与无机酸的盐的优选例，例如可举出与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的优选例，例如可举出与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。作为与碱性氨基酸的盐的优选例，例如可举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，作为与酸性氨基酸的盐的优选例，例如可举出与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
[本发明的特别优选的化合物]
本发明的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物中，特别优选为选自以下化合物中的1种或其盐。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲基苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲基苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(三氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(三氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲氧基苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲氧基苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2,6－二氟苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2,6－二氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－5－氯－2－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－5－氯－2－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2，3－二氟苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2，3－二氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－甲基苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－甲基苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－2－(4－二羟硼基苄基)丁酸；
(R)－2－氨基－2－(4－二羟硼基苄基)丁酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氰基苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯－5－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯－5－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－硝基苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－硝基苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(3－氨基－4－二羟硼基苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(2－氨基－4－二羟硼基苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(甲硫基)苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(二氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(二氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－氯苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基吡啶－2－基)丙酸；
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－3－氟吡啶－2－基)丙酸；
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－3－甲基吡啶－2－基)丙酸；
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－3－氯吡啶－2－基)丙酸；或者
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－4－甲基吡啶－2－基)丙酸。
[4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的制造方法]
本发明中，新型4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的制造方法没有限定，使用通常的氨基酸合成方法。虽然没有限定，但特别优选的方法例如可以为如下方法。
首先，使保护氨基酸在有机溶剂、碱性水溶液、相转移催化剂的存在下与下述通式(II)表示的有机卤素化物反应。
这里，式(II)中，
R1、R2、R3和R4独立地表示H、卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10(R10表示H或C1－6烷基、氨基、烷基氨基)、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或者氨磺酰基，R5表示H、羟基、C1－6烷基、或者卤素；
X1、X2独立地表示卤素(F、Cl、Br、I)。
这里，作为式(II)表示的有机卤素化物，可以直接使用利用公知的方法制备的化合物，或者也可以使用市售的产品。
其中，例如4－碘溴化苄、4－溴－2－氟溴化苄可以从东京化成工业株式会社或Combi－Blocks得到。4－溴－3－氟溴化苄、1－溴－4－(溴甲基)－2,3－二氟苯、4－溴－1－(溴甲基)－2－甲氧基苯、4－溴－1－(溴甲基)－2－硝基苯、4－溴－1－(溴甲基)－2－氯苯、4－溴－1－(溴甲基)－2－(三氟甲基)苯、4－溴－1－(溴甲基)－2－(三氟甲基)苯、1－溴－4－(溴甲基)－2－甲基苯可以从Combi－Blocks得到。4－溴－1－(溴甲基)－2－甲基苯、4－溴－2,6－二氟溴化苄可以从Fluorochem Ltd.得到。
5－溴－2－(溴甲基)苯甲腈例如可以由能够从东京化成工业株式会社得到的5－溴－2－甲基苯甲腈制备，1－溴－4－(溴甲基)－2－氯－5－氟苯可以由能够从Combi－Blocks得到的4－溴－5－氯－2－氟甲苯制备，4－溴－1－(溴甲基)－2－(甲硫基)苯可以由能够从Combi－Blocks得到的5－溴－2－甲基硫代苯甲醚制备。这些化合物例如可以通过在2,2’－偶氮双(异丁腈)共存下使N－溴琥珀酰亚胺作用于市售的化合物来制备。
4－(溴甲基)－1－碘－2－硝基苯例如可以通过用氢溴酸对可从Combi－Blocks得到的(4－碘－3－硝基－苯基)－甲醇进行溴化来制备。
其它溴化苄可以由市售品得到，无法得到的例如可以通过在2,2’－偶氮双(异丁腈)共存下使N－溴琥珀酰亚胺作用于具有对应的取代基的甲苯来制备，或者可以通过将具有对应的取代基的苯甲醛、苯甲酸甲酯用硼氢化钠、氢化铝锂还原得到苄基醇后，用氢溴酸、三溴化磷进行溴化来制备。
式(II)表示的有机卤素化物与保护氨基酸的反应可以在有机溶剂、碱性水溶液、相转移催化剂的存在下进行。作为保护氨基酸，可例示对氯苯甲醛亚胺或二苯甲酮亚胺等。可以优选为下述结构的对氯苯甲醛亚胺。
这里，使用的有机溶剂没有限定，可优选举出甲苯、苯、二甲苯、均三甲苯、乙基醚、异丙基醚、四氢呋喃、二烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚等。
碱性水溶液优选为氢氧化钙、氢氧化铯、氢氧化钾等的水溶液。
相转移催化剂例如可以为丸冈试剂。作为丸冈试剂，没有限定，可以优选使用(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’,2’－e]氮杂溴化物、(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’,2’－e]氮杂/>溴化物、(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’,2’－e]氮杂/>溴化物、(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’,2’－e]氮杂/>溴化物等。
此时的反应温度优选为－20℃～10℃之间，反应时间可以为1小时～60小时左右。
可以在反应结束后用甲苯等有机溶剂萃取，并适当地进行清洗、干燥、过滤工序。
接下来，在这样的反应产物中加入溶剂，与酸反应。这里，作为溶剂，优选使用醚系溶剂。这里，作为醚系溶剂，没有限定，可例示二乙基醚、四氢呋喃(THF)、2－甲基四氢呋喃、二烷、环戊基甲基醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等。本发明中，特别优选使用四氢呋喃。/>
作为酸，可举出柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸这样的有机酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸这样的无机酸等。
反应以0℃～50℃的范围的温度进行。
上述反应时间为1～10小时左右，更优选为2～8小时，进一步优选为3～6小时。
利用常规方法对得到的化合物的氨基进行保护。保护基没有限定，例如，优选使用氨基甲酸酯系保护基、酰胺系保护基、烷基保护基。作为这样的氨基甲酸酯系保护基，可举出叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9－芴基甲氧基羰基(Fmoc)、2,2,2－三氯乙氧基羰基(Troc)等，作为酰胺系保护基，可举出乙酰基、苯甲酰基等，作为烷基保护基，可举出苄基等。
接下来，使硼化合物在溶剂中、钯催化剂、有机磷化合物和碱的存在下与得到的化合物反应。
这里，钯催化剂没有限定，例如，可举出乙酸钯(II)、氯化钯(II)、和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(0)等。
有机磷化合物没有限定，例如，可举出三苯基膦、三环己基膦、1,1’－双(二苯基膦)二茂铁、2－二环己基膦－2’,6’－二甲氧基联苯、2－二环己基膦－2’,4’,6’－三异丙基联苯、以及2－二环己基膦－2’－(N,N－二甲基氨基)联苯等。
作为碱，没有限定，例如，可举出乙酸钾、乙酸钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾和碳酸氢钠等。
作为硼化合物，可例示硼酸酯或硼酰胺，优选是指B(OR)3、B(NR)3、B(OR)2(NR)、(RO)2B－B(OR)2、或者B(OR)(NR)2(R为直链状或支链状的C1－C10烷基、苯基、或者苄基)表示的化合物等。进而，其中，特别优选使用(RO)2B－B(OR)2表示的化合物。这里，称为“直链状或支链状的C1－C10的烷基”时，可以为碳原子数1－10中的任一烷基，优选为直链状或支链状的C1－C8的烷基，更优选为直链状或支链状的C1－C6的烷基。作为这些基团，没有限定，例如，可举出甲基、乙基、异丙基、丁基等。作为硼化合物，没有限定，可代表性地举出双(频哪醇合)二硼。
作为溶剂，没有限定，例如可例示1,4－二烷、四氢呋喃、1,2－二甲氧基乙烷等醚系溶剂；甲苯等烃类溶剂；和N,N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性溶剂。优选的溶剂可举出二甲基亚砜。反应温度例如为20℃～160℃，优选为60℃～120℃。
接下来，可以对得到的化合物依次进行脱保护来制造目标化合物。脱保护按照常规方法，例如，可以通过水解或催化氢化、脱碳酸、氧化来进行。
在制造方法的各工序中，纯化可以按照常规方法，另外可进行适当的改变。
特别是化合物为外消旋体的情况下，可以直接使用，也可以例如为了得到在硼中子俘获疗法中优选使用的化合物，提高R型或S型的光学纯度。
光学拆分也可以适当地使用公知的方法，例如，除了经过水解工序、酯化工序并进行光学拆分(使用α胰凝乳蛋白酶等)的方法以外，也可以采用包括经过水解工序使用酰基转移酶的简略工序的简化方法。
[具有稠环的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的制造方法]
本发明中，新型的具有稠环的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的制造方法没有限定，可使用通常的氨基酸合成方法。制造方法依据上述4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的制造方法，首先，例如，使保护氨基酸在有机溶剂、碱性水溶液、相转移催化剂的存在下与下述通式(V)表示的有机卤素化物反应。
式(V)中，x可以为1～3中的任一整数。X3表示卤素。另外，也可以适当保护氨基或者羟基。这些可以由市售品得到，例如，2－氨基－5－溴－2,3－二氢－1H－茚－2－羧酸盐酸盐可以由Enamine得到。
其它环状氨基酸中无法得到的可以由具有对应取代基的茚、四氢萘酮利用Strecker反应来制备。例如可以通过用氰化钾、碳酸铵使对应的茚、四氢萘酮形成乙内酰脲后，用氢氧化钠进行水解并随后用盐酸进行脱碳酸来制备。
〔LAT1(L－type Amino acid Transporter 1)选择性药剂〕
本发明的4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物可以以上述化合物或者药学上可允许的盐的形式直接、或者与药学上的可允许的载体混合以本领域技术人员公知的制剂的形式、或者以封入到微米/纳米颗粒中等形式用作LAT1选择性药剂。这里，LAT1选择性药剂是指容易被表达LAT1的细胞所摄取，不易被表达LAT2的正常细胞所摄取。LAT1在癌细胞中表达较多，与在正常细胞表面也表达的LAT2的选择性越良好的化合物，硼中子俘获疗法的效果越高，能够将对正常细胞的损伤降到最低。本发明的4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的向表达LAT1的细胞中的摄取/向表达LAT2的细胞中的摄取的比率优选为2倍以上，更优选为5倍以上，进一步优选为10倍以上。
〔BNCT(硼中子俘获疗法)用药剂〕
本发明的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物可以以上述化合物或者药学上可允许的盐的形式直接、或者与药学上的可允许的载体混合以本领域技术人员公知的制剂的形式、或者以封入于微米/纳米颗粒中等形式有利地用于BNCT。
使用本发明的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物制剂的治疗通过利用以任意适当的给药途径使二羟硼基苯丙氨酸的衍生物蓄积于靶肿瘤中的方法给药来进行。二羟硼基苯丙氨酸的衍生物优选在放射线照射前浓缩到肿瘤中，放射线照射前的肿瘤:血液比至少为1.5以上:1，优选为2以上:1。二羟硼基苯丙氨酸的衍生物可以一次给予，也可以持续给予。根据情况，也可以分开给予。化合物理想地蓄积到肿瘤内后，对该部位照射有效量的低能量中子射线(例如，超热中子射线)。可以透过皮肤照射该部位，或者也可以使该部位在照射前完全或部分露出。可以根据需要重复二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的给予和后续的放射线照射。根据需要，可以使用二羟硼基苯丙氨酸的衍生物进行治疗以使肿瘤缩小为可进行外科手术的程度，然后，进行外科处置。或者，在进行外科处置后，使用本发明的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物来破坏剩余肿瘤。作为另一方式，向患者给予适当量的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物，以作为天然存在的中子放射性物质的252锎的有效量进行照射。优选将其插入到肿瘤中，并在适当时间取出。
这里，肿瘤的种类没有特别限定，包括神经胶质细胞瘤和恶性神经胶质瘤等的脑肿瘤、以及头颈癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、或者前列腺癌等可以成为特别适合的对象。此外，肺癌、子宫癌、肾癌、肝癌等上皮细胞癌、各种肉瘤等也可以成为对象。
本发明的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的给药可以通过口服和非口服进行。在非口服给药的情况下，可以向动脉内(例如，经由颈动脉)、肌内、皮下、髄内、蛛网膜下腔内、脑室内、静脉内、腹腔内、或鼻孔内给药。
制剂也可以为散剂、颗粒剂、细粒剂、干糖浆剂、片剂、胶囊剂、注射剂、液剂等任意形式。另外，可以根据其剂型，利用制剂学公知的方法与适当的添加剂和/或药学上可接受的载体混合并单独或者与其它药剂组合对患者进行给药。添加剂例如可举出赋形剂；崩解剂；粘合剂；润滑剂；稀释剂；磷酸、柠檬酸、琥珀酸、乙酸和其它有机酸或它们的盐这样的缓冲剂；等渗剂；防腐剂；润湿剂；乳化剂；分散剂；稳定剂；助溶剂；抗坏血酸这样的抗氧化剂；低分子量(小于约10个残基的)多肽(例如，聚精氨酸或三肽)；蛋白质(例如，血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；亲水性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)；氨基酸(例如，甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸)；单糖、二糖和其它碳水化合物(包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精)；螯合剂(例如，EDTA)；糖醇(例如，甘露糖醇或山梨糖醇)；抗衡离子(例如，钠)；和/或非离子性表面活性剂(例如，聚山梨酯、泊洛沙姆)等。可以通过与这些医药品添加剂进行适当的混合或稀释·溶解来制备。可优选使用的载体没有限定，为药学上非活性的水系载体。作为这样的载体，包含生理食盐水、缓冲生理食盐水、右旋糖和水等。本发明的一个实施方式中，药学上可接受的载体在药学上为非活性的。适当的添加剂和/或药学上可接受的载体在所使用的给药量和浓度下对受者(recipient)为非毒性的。制剂中特别优选的是与水系载体一起制备的注射剂。
用于处方和给药的技术例如记载于日本药典的最新版和最新增补、“REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES”(Maack Publishing Co.Easton，PA)的最终版中。
本发明的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的制剂是以足以实现目标药剂所预期的目的的有效量含有的药剂，“治疗有效量”或“药理学有效量”是指本领域技术人员充分认识到的、足以用于产生药理学结果的有效药剂量。治疗的有效剂量的确定已被本领域技术人员所熟知。
治疗有效量在此是指通过给药后的放射线照射而减轻疾病状态的药剂量。这样的化合物的治疗效果和毒性可以通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定。剂量优选在包含几乎或完全不产生毒性的ED50的循环浓度的范围内。该剂量依赖于所使用的给药形式、患者的敏感性和给药途径在该范围内变化。作为一个例子，给药量根据年龄以及患者的条件、疾病的种类、所使用的复合物的种类等进行适当选择。优选的剂量没有限定，可以在1次治疗中以达到5～1000mg/kg的方式进行给药。特别是，也可以使所要处置的受试者的每1kg体重的衍生物为5～500mg、更优选为6～480mg。
[含有放射性同位素的诊断药]
本发明的二羟硼基苯丙氨酸的衍生物也可以制备成含有放射性同位素的药剂。制备成含有放射性同位素放射能力的药剂的情况下，没有限定，典型而言，可以使用18F作为化合物中含有的F原子，使用131I、123I作为化合物中含有的I原子，或者使用11C作为化合物中含有的C原子。这些的放射性同位素典型而言可以被导入到R1～R4中。可以将这样得到的化合物用于例如RI检查、核医学检查中。它们没有限定，包括闪烁显像断层摄影、SPECT(单光子发射计算机断层摄影，Single Photon Emission Computed Tomography)或PET(正电子发射断层摄影，Positron Emission Tomography)用药剂。即，可以将含有放射能的本发明的4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物作为PET用药剂或SPECT用药剂向对象给予，在治疗前取得图像，得到衍生物的体内聚集分布、肿瘤组织/正常组织存在比(T/N比)等信息。也可以根据这些信息预先设想BNCT的治疗效果来制定研究或治疗计划。应予说明，除了给药方式以外，依据〔BNCT(硼中子俘获疗法)用药剂〕的项中记载的内容。
实施例
根据以下的实施例对本发明进行进一步详述，但上述发明并不限定于此。
应予说明，下述实施例中，化合物的分析和分离纯化使用以下仪器、试剂进行。
·NMR波谱仪:
(JEOLRESONANCE/JNM－ECZ500R/500MHz)
·LC/MS数据:
(Waters XEVO G2－XS QTof/UPLC)
本发明化合物的LC/MS谱中示出的数据利用以下方法进行测定，以保留时间(单位:分)和[M+H]+或[M+Na]+示出。
柱子:Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm，2.1x50mm column
流速:0.8mL/min
流动相:A；0.1％甲酸水溶液，B；乙腈
梯度:5％(B，0min)，100％B，3.50min，线性梯度)，100％(B，6.00min)，5％(B，7.00min，线性梯度)
MS调谐(tune):毛细管电压(Capilary，kV)；3.00，取样锥孔电压(SamplingCone)；40，源偏移电压(Source Offset)；80，源温(temperature Source)；150，脱溶剂温度(Desolvation)；20，锥孔气(Cone Gas，L/h)；50，脱溶剂气体积流量(Desolvasion Gas，L/h)；1200.
(实施例1)
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氟苯基)－2－甲基丙酸的合成
步骤1
(S)－2－氨基－3－(4－溴－2－氟苯基)－2－甲基丙酸叔丁酯的合成
在5℃以下向2－((4－氯苄叉)氨基)丙酸叔丁酯(7.16g，26.7mmol)、4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯(8.64g，32.3mmol)、(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’,2’－e]氮杂溴化物(19.9mg，26.6μmol)的甲苯(56mL)溶液中滴加80％氢氧化铯水溶液(24.9g)，以－5℃搅拌42小时。在反应液中加入水(30mL)，用甲苯(50mL)萃取2次后，将有机相用饱和食盐水(50mL)清洗。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩而得到浓缩物。将该浓缩物不进行纯化直接用于下一工序。
将得到的浓缩物用四氢呋喃(50mL)溶解，加入25％柠檬酸水溶液(203g)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，将减压馏去四氢呋喃而得到的残渣用乙酸乙酯(100mL)清洗后，将水相用碳酸钾调节到pH8以上。将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取2次后，将有机相用饱和食盐水(100mL)清洗。将有机相用无水硫酸钠干燥后，将减压浓缩得到的残渣利用硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯＝1:1(v/v))进行纯化，得到(S)－2－氨基－3－(4－溴－2－氟苯基)－2－甲基丙酸叔丁酯(6.17g，收率70％)。
1H NMR(CDCl3)；1.44(s,9H,t-Bu),2.80(dd,J＝9.5,14.0Hz,1H,β-H),3.15(dd,J＝6.0,14.0Hz,1H,β-H),3.66(dd,J＝5.5,9.0Hz,1H,α-H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.42(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H,ArH),7.99(d,J＝2.0Hz,1H,ArH).
步骤2
(S)－3－(4－溴－2－氟苯基)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)－2－甲基丙酸叔丁酯的合成
使步骤1中得到的(S)－2－氨基－3－(4－溴－2－氟苯基)2－甲基丙酸叔丁酯(5.00g，15.1mmol)溶解于乙腈(50mL)中，进一步添加Boc2O(3.93g，18.0mmol)、溶解于水(50mL)中的碳酸钠(3.20g，30.2mmol)水溶液，室温搅拌过夜。反应后，将减压浓缩乙腈得到的水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，将得到的有机相用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩溶剂。将得到的残渣用正己烷粉末化并过滤，用正己烷清洗，得到(S)－3－(4－溴－2－氟苯基)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)－2－甲基丙酸叔丁酯(4.90g，收率75％)。
1H NMR(CDCl3)；1.46(s,21H,t-Bu×2+α-Me),3.26-3.34(m,2H,β-H),5.11(brs,1H,amide),7.04(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.17-7.20(m,2H,ArH).
步骤3
(S)－(4－(3－(叔丁氧基)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)－2－甲基－3－氧代丙基)－3－氟苯基)硼酸的制造
在DMSO(49mL)中加入Pd(dba)2(325mg，0.565mmol)和三环己基膦(222mg，0.791mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后，加入双(频哪醇合)二硼(3.44g，13.6mmol)、乙酸钾(1.66g，17.0mmol)、(S)－3－(4－溴－2－氟苯基)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)－2－甲基丙酸叔丁酯(4.90g，11.3mmol)，在80℃下搅拌18小时。将反应液冷却后，加入乙酸乙酯(49mL)和蒸馏水(25mL)。搅拌约5分钟后，进行硅藻土过滤，将得到的滤液移至分液漏斗中。将水相进一步用乙酸乙酯(25mL)萃取，合并得到的有机相，用饱和食盐水(49mL)清洗并用无水硫酸镁干燥后，进行减压馏去，将由此得到的残渣利用硅胶柱色谱而得到中间体。
将得到的中间体的丙酮溶液(245mL)加入到高碘酸钠(6.04g，28.3mmol)、乙酸铵(2.18g，28.3mmol)与水(245mL)的混合液中。在室温下搅拌2天。减压馏去反应液的丙酮，将得到的水溶液用乙酸乙酯(123mL)萃取2次。将有机相用无水硫酸镁干燥后，进行减压馏去，将由此得到的残渣用硅胶柱色谱进行纯化得到(S)－(4－(3－(叔丁氧基)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)－2－甲基－3－氧代丙基)－3－氟苯基)硼酸(2.38g，收率53％)。
1H NMR(DMSO-D6)；1.08(s,3H,α-Me),1.37(s,9H,t-Bu),1.41(s,9H,t-Bu),2.95(d,J＝13.5Hz,1H,β-H),3.27(d,J＝13.5Hz,1H,β-H),6.95(brs,1H,amide),7.07(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.44-7.50(m,2H,ArH),8.17(s,2H,B(OH)2).
步骤4
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氟苯基)2－甲基丙酸的制造
将(S)－(4－(3－(叔丁氧基)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)－2－甲基－3－氧代丙基)－3－氟苯基)硼酸(1.00g，2.52mmol)溶解于三氟乙酸(10mL)中搅拌3小时。减压浓缩反应液，加入少量的蒸馏水，用碳酸钠中和。滤取析出的沉淀物，用冷水清洗而得到(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氟苯基)2－甲基丙酸(0.36g，收率59％)。
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.68(s,3H,α-Me),3.34(s,2H,β-H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.45-7.54(m,2H,ArH).
(实施例2)
与实施例1同样，其中，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.68(s,3H,α-Me),3.34(s,2H,β-H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.45-7.54(m,2H,ArH).
(实施例3)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－甲基苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.66(s,3H,α-Me),2.34(s,3H,Ar-Me),3.33-3.34(m,2H,β-H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.56(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH).
(实施例4)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－甲基苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。/>
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.66(s,3H,α-Me),2.34(s,3H,Ar-Me),3.33-3.34(m,2H,β-H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.56(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH).
(实施例5)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－(三氟甲基)苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(三氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.71(s,3H,α-Me),3.50(d,J＝4.0Hz,2H,β-H),7.48(d,J＝7.0Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),8.08(s,1H,ArH).
(实施例6)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－(三氟甲基)苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(三氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.71(s,3H,α-Me),3.50(d,J＝4.0Hz,2H,β-H),7.48(d,J＝7.0Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),8.08(s,1H,ArH).
(实施例7)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－甲氧基苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲氧基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.67(s,3H,α-Me),3.28(s,2H,β-H),3.85(s,3H,OMe),7.26(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.34(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.35(s,1H,ArH).
(实施例8)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－甲氧基苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲氧基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.67(s,3H,α-Me),3.28(s,2H,β-H),3.85(s,3H,OMe),7.26(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.34(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.35(s,1H,ArH).
(实施例9)
与实施例1同样，其中，将4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯变更为4-溴-1-(溴甲基)-2-氯苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.67(s,3H,α-Me),3.38(d,J＝14.5Hz,1H,β-H),3.48(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.61(dd,J＝1.0,7.5Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝1.5Hz,1H,ArH).
(实施例10)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－氯苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。/>
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.67(s,3H,α-Me),3.38(d,J＝14.5Hz,1H,β-H),3.48(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.61(dd,J＝1.0,7.5Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝1.5Hz,1H,ArH).
(实施例11)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为5－溴－2－(溴甲基)－1,3－二氟苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2,6－二氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.65(s,3H,α-Me),3.37(s,2H,β-H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H,ArH).
(实施例12)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为5－溴－2－(溴甲基)－1,3－二氟苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2,6－二氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.65(s,3H,α-Me),3.37(s,2H,β-H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H,ArH).
(实施例13)
与实施例1同样，其中，将4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯变更为1-溴-4-(溴甲基)-2-氯-5-氟苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－5－氯－2－氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.66(s,3H,α-Me),3.29(s,2H,β-H),7.28(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H,ArH),7.34(d,J＝5.0Hz,1H,ArH).
(实施例14)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2,3－二氟苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2,3－二氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.67(s,3H,α-Me),3.36(s,2H,β-H),7.11(t,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.36(t,J＝7.0Hz,1H,ArH).
(实施例15)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2－氟苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.76(s,3H,α-Me),3.23(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.23(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),7.05(d,J＝9.5Hz,1H,ArH),7.16(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H,ArH),7.68(t,J＝7.0Hz,1H,ArH).
(实施例16)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2－氟苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。/>
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.76(s,3H,α-Me),3.23(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.23(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),7.05(d,J＝9.5Hz,1H,ArH),7.16(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H,ArH),7.68(t,J＝7.0Hz,1H,ArH).
(实施例17)
与实施例1同样，其中，将4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯变更为1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－甲基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.69(s,3H,α-Me),2.45(s,3H,Me),3.08(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.32(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),7.08-7.10(m,2H,ArH),7.49(d,J＝6.0Hz,1H,ArH).
(实施例18)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2－甲基苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－甲基苯基)－2－甲基丙酸1H NMR(3.5％DCl in D2O)；1.69(s,3H,α-Me),2.45(s,3H,Me),3.08(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.32(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),7.08-7.10(m,2H,ArH),7.49(d,J＝6.0Hz,1H,ArH).
(实施例19)
与实施例1同样，其中，将2－((4－氯苄叉)氨基)丙酸叔丁酯变更为2－((4－氯苄叉)氨基)丁酸叔丁酯，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－碘溴化苄，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－2－(4－二羟硼基苄基)丁酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.04(t,J＝7.5Hz,3H,α-CH2 CH3 ),1.97-2.01(m,1H,α-CH2 CH3),2.15-2.19(m,1H,α-CH2 CH3),3.17(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.42(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.76(d,J＝8.0Hz,1H,ArH).
(实施例20)
与实施例1同样，其中，将2－((4－氯苄叉)氨基)丙酸叔丁酯变更为2－((4－氯苄叉)氨基)丁酸叔丁酯，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－碘溴化苄，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－2－(4－二羟硼基苄基)丁酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.04(t,J＝7.5Hz,3H,α-CH2 CH3 ),1.97-2.01(m,1H,α-CH2 CH3),2.15-2.19(m,1H,α-CH2 CH3),3.17(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.42(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.76(d,J＝8.0Hz,1H,ArH).
(实施例21)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为5－溴－2－(溴甲基)苯甲腈，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氰基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；8.26(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),8.03(dd,J＝1.5,7.5Hz,1H,ArH),7.49(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),3.50(d,J＝16.5Hz,1H,CH2),3.30(d,J＝16.5Hz,1H,CH2),2.09(s,3H,CH3),1.71(s,3H,CH3).
(实施例22)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2－氯－5－氟苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－5－氯－2－氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.66(s,3H,α-Me),3.29(s,2H,β-H),7.28(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H,ArH),7.34(d,J＝5.0Hz,1H,ArH).
(实施例23)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－5－氯－2－氟苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯－5－氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(TFAin D2O)；7.65(dd,J＝3.5,6.0Hz,1H,ArH),7.10(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H,ArH),3.47(d,J＝15.0Hz,1H,CH2),3.38(d,J＝15.0Hz,1H,CH2),1.68(s,3H,CH3).
(实施例24)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2,3－二氟苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2,3－二氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(TFA in D2O)；1.67(s,3H,α-Me),3.36(s,2H,β-H),7.11(t,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.36(t,J＝7.0Hz,1H,ArH).
(实施例25)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－硝基苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－硝基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(TFA in D2O)；8.33(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),7.98(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.50(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H,ArH),3.76(d,J＝14.0Hz,1H,CH2),3.53(d,J＝14.0Hz,1H,CH2),1.67(s,3H,CH3).
(实施例26)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－(溴甲基)－1－碘－2－硝基苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－硝基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(TFA in D2O)；8.14(s,1H,ArH),7.68(d,J＝1.5,7.5Hz,1H,ArH),7.63(dd,J＝1.5,7.5Hz,1H,ArH),3.50(d,J＝14.5Hz,1H,CH2),3.29(d,J＝14.5Hz,1H,CH2),1.68(s,3H,CH3).
(实施例27)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－(溴甲基)－1－碘－2－硝基苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(3－氨基－4－二羟硼基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.74(s,3H,α-Me),3.28(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.48(d,J＝14.5Hz,1H,β-H),7.36(s,1H,ArH),7.45(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.93(d,J＝7.5Hz,1H,ArH).
(实施例28)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－硝基苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(2－氨基－4－二羟硼基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.47(s,3H,α-Me),3.22(d,J＝15.5Hz,1H,β-H),3.43(d,J＝15.5Hz,1H,β-H),7.27(s,1H,ArH),7.33(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝7.5Hz,1H,ArH).
(实施例29)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变为1－溴－4－(溴甲基)－5－氯－2－氟苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯－5－氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(TFA in D2O)；7.65(dd,J＝3.5,6.0Hz,1H,ArH),7.10(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H,ArH),3.47(d,J＝15.0Hz,1H,CH2),3.38(d,J＝15.0Hz,1H,CH2),1.68(s,3H,CH3).
(实施例30)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为2－(苄氧基)－4－溴－1－(溴甲基)苯，合成下述化合物。
(S)-2-氨基-3-(2-(苄氧基)-4-二羟硼基苯基)-2-甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.77(s,3H,α-Me),3.33(d,J＝14.5Hz,1H,β-H),3.45(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),5.10(d,J＝11.5Hz,1H,ArCH2),5.16(d,J＝12.0Hz,1H,ArCH2),7.39-7.52(m,6H,ArH),7.62-7.63(m,2H,ArH).
(实施例31)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为2－(苄氧基)－4－溴－1－(溴甲基)苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。/>
(R)－2－氨基－3－(2－(苄氧基)－4－二羟硼基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.77(s,3H,α-Me),3.32(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.44(d,J＝13.5Hz,1H,β-H),5.10(d,J＝12.0Hz,1H,ArCH2),5.16(d,J＝11.5Hz,1H,ArCH2),7.39-7.52(m,6H,ArH),7.60-7.62(m,2H,ArH).
(实施例32)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2－甲氧基苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－甲氧基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.74(s,3H,α-Me),3.14(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.38(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.86(s,3H,OCH3),6.87(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),6.93(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.00(dd,J＝2.5,8.0Hz,1H,ArH).
(实施例33)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2－甲氧基苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－甲氧基苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.72(s,3H,α-Me),3.11(d,J＝14.5Hz,1H,β-H),3.36(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.84(s,3H,OCH3),6.85(s,1HAr),6.91(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.00(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H,ArH).
(实施例34)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－3－甲硫基苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(甲硫基)苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.39(s,3H,α-Me),2.18(s,3H,SCH3),3.04(d,J＝15.0Hz,1H,β-H),3.14(d,J＝15.0Hz,1H,β-H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.26(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH).
(实施例35)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－(二氟甲基)苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(二氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.82(s,3H,α-Me),3.54-3.55(m,2H,β-H),6.92-7.14(m,1H,CHF2).7.47(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.96(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),8.05(s,1H,ArH).
(实施例36)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－1－(溴甲基)－2－(二氟甲基)苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(二氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.77(s,3H,α-Me),3.49-3.50(m,2H,β-H),6.92-7.13(m,1H,CHF2).7.41(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.89(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.99(s,1H,ArH).
(实施例37)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2－氯苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－氯苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.68(s,3H,α-Me),3.13(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.35(d,J＝14.5Hz,1H,β-H),7.20(dd,J＝1.0,7.5Hz,1H,ArH),7.30(d,J＝1.0Hz,1H,ArH),7.52(d,J＝7.5Hz,1H,ArH).
(实施例38)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2－氯苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－氯苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.69(s,3H,α-Me),3.14(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),3.36(d,J＝14.0Hz,1H,β-H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.53(d,J＝7.5Hz,1H,ArH).
(实施例39)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2－(三氟甲基)苯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－(三氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.71(s,3H,α-Me),3.24(d,J＝14.5Hz,1H,β-H),3.44(d,J＝14.5Hz,1H,β-H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.61-7.63(m,2H,ArH).
(实施例40)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2－(三氟甲基)苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－(三氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.69(s,3H,α-Me),3.23(d,J＝14.5Hz,1H,β-H),3.44(d,J＝14.5Hz,1H,β-H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.60-7.61(m,2H,ArH).
(实施例41)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－2,5－二氟苯，将(R)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂溴化物变更为(S)－4,4－二丁基－2,6－双(3,4,5－三氟苯基)－4,5－二氢－3H－二萘并[2,1－c:1’，2’－e]氮杂/>溴化物，合成下述化合物。
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2,5－二氟苯基)－2－甲基丙酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.64(s,3H,α-Me),3.36(s,2H,β-H),7.31-7.33(m,2H,ArH).
(实施例42)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为，将2－((4－氯苄叉)氨基)丙酸叔丁酯变更为2－((4－氯苄叉)氨基)丁酸叔丁酯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－2－(4－二羟硼基－2－氟苄基)－2－丁酸
1H NMR(3.5％ DCl in D2O)；1.02(t,J＝7.5Hz,3H,α-CH2 CH3 ),1.92-2.00(m,1H,α-CH2 CH3),2.14-2.22(m,1H,α-CH2 CH3),3.35(s,2H,β-H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝11.0Hz,1H,ArH),7.53(dd,J＝1.0,7.0Hz,1H,ArH).
(实施例43)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为1－溴－4－(溴甲基)－3－甲硫基苯，在硼化前用间氯过氧苯甲酸进行氧化形成砜，由此合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(甲基磺酰基)苯基)－2－甲基丙酸
保留时间:0.19分钟
HRMS(ESI，[M+H]+)，calcd for 302.0870；found:302.1029.
(实施例44)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为5－溴－2－(溴甲基)吡啶，将2－((4－氯苄叉)氨基)丙酸叔丁酯变更为N－(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基吡啶－2－基)丙酸
1H NMR(D2O)；8.82(brs,1H,ArH),8.73(dd,J＝7.0,9.5Hz,1H,ArH),7.98(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.49(t,J＝7.5Hz,1H,CH),3.65(d,J＝7.5Hz,2H,CH2).
(实施例45)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为5－溴－2－(溴甲基)吡啶，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基吡啶－2－基)－2－甲基丙酸1H NMR(D2O)；8.87(d,J＝3.5Hz,1H,ArH),8.77(dd,J＝2.5,7.5Hz,1H,ArH),7.96(dd,J＝3.0,7.5Hz,1H,ArH),3.65(d,J＝15.0Hz,1H,CH2),3.61(d,J＝15.0Hz,1H,CH2),1.61(s,3H,CH3).
(实施例46)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为5－溴－2－(溴甲基)嘧啶，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基嘧啶－2－基)丙酸
保留时间:0.19分钟
HRMS(ESI，[M+H]+)，calcd for 212.0843；found:212.0982.
(实施例47)
与实施例1同样，其中，将4－溴－1－(溴甲基)－2－氟苯变更为4－溴－2－(溴甲基)噻吩，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基噻吩－2－基)丙酸
保留时间:0.26分钟
HRMS(ESI，[M+H]+)，calcd for 216.0502；found:216.0161
(实施例48)
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－3－氟吡啶－2－基)丙酸的合成
步骤1
(S)－3－(5－溴－3－氟吡啶－2－基)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯的合成
氮气氛下，冰冷下在锌粉末(710mg，10.9mmol)、N,N－二甲基甲酰胺(12mL)、三甲基氯硅烷(98.3mg，0.905mmol)的混合液中加入(R)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)－3－碘丙酸甲酯(2.98g，9.05mmol)。从发热消退起加入2,5－二溴－3－氟吡啶(3.00g，11.8mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(318mg，0.453mmol)，在80℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却到室温，进行硅藻土过滤除去锌残渣，用乙酸乙酯(30mL)清洗残渣。在得到的滤液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机相用饱和食盐水(10mL)清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝8/1)进行纯化，以黄色油状物的形式得到(S)－3－(5－溴－3－氟吡啶－2－基)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(1.71g，4.55mmol，50％)。
保留时间:2.52分钟
HRMS(ESI，[M+Na+)，calcd for 399.0332；found:399.0714.
步骤2
氮气氛下，在(S)－3－(5－溴－3－氟吡啶－2－基)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(1.71g，4.55mmol)中加入双(频哪醇合)二硼(2.08g，8.19mmol)、Pd(dba)2(131mg，0.228mmol)、三环己基膦(128mg，0.455mmol)、乙酸钾(1.34g，13.7mmol)、1,4－二烷(30mL)，在80℃下搅拌6小时。将反应液进行硅藻土过滤除去钯残渣，用乙酸乙酯(30mL)清洗残渣。在得到的滤液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机相用饱和食盐水(10mL)清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣通过氧化铝(中性)，使其用乙酸乙酯馏出而粗纯化，以黄色油状物的形式得到含有(S)－2－((叔丁氧基羰基)氨基)－3－(3－氟－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂硼烷－2－基)吡啶－2－基)丙酸甲酯的粗产物(2.85g)。
在得到的粗产物(2.85g)的丙酮/水(2/1，30mL)溶液中加入高碘酸钠(6.82g，31.9mmol)、乙酸铵(2.46g，31.9mmol)，在室温搅拌15小时。滤取不溶物后，减压馏去所得到的滤液中的丙酮。将得到的残渣用乙酸乙酯(50mL)萃取2次。将有机相用饱和食盐水(10mL)清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣用二异丙基醚(5mL)粉末化而以淡黄色粉末的形式得到含有(S)－(6－(2－((叔丁氧基羰基)氨基)－3－甲氧基－3－氧代丙基)－5－氟吡啶－3－基)硼酸(300mg)的粗产物。
在得到的粗产物(300mg)中加入浓盐酸(4.4mL)，在70℃下搅拌22小时。在反应液中加入水(20mL)，将水相用二氯甲烷(20mL×4)清洗。减压浓缩水相，以淡黄色固体的形式得到(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－3－氟吡啶－2－基)丙酸的盐酸盐(222mg，0.738mmol，三步总收率16％)。
1H NMR(D2O)；8.67(s,1H,ArH),8.33(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),4.39(dd,J＝5.5,8.0Hz,1H,CH),3.65(dd,J＝5.5,15.0Hz,1H,CH2),3.59(dd,J＝8.0,15.0Hz,1H,CH2).
(实施例49)
与实施例48同样，其中，将5－二溴－3－氟吡啶变更为5－溴－2－碘－3－甲基吡啶，将Pd(PPH3)2Cl2变更为Pd2(dba)3、三(邻甲苯基)膦，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－3－甲基吡啶－2－基)丙酸
1H NMR(D2O)；8.68(s,1H,ArH),8.61(s,1H,ArH),4.36(dd,J＝5.0,10.0Hz,1H,CH),3.66(dd,J＝5.0,14.5Hz,1H,CH2),3.60(dd,J＝10.0,14.5Hz,1H,CH2),2.54(s,3H,CH3).
(实施例50)
与实施例48同样，其中，将5－二溴－3－氟吡啶变更为2,5－二溴－3－氯吡啶，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－3－氯吡啶－2－基)丙酸
1H NMR(D2O)；8.72(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),8.53(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),4.42(dd,J＝6.0,8.5Hz,1H,CH),3.71(dd,J＝6.0,15.0Hz,1H,CH2),3.63(dd,J＝8.5,15.0Hz,1H,CH2).
(实施例51)
与实施例48同样，其中，将5－二溴－3－氟吡啶变更为5－溴－2－碘－4－甲基吡啶，合成下述化合物。
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－4－甲基吡啶－2－基)丙酸
1H NMR(D2O)；8.56(s,1H,ArH),7.77(s,1H,ArH),4.43(t,J＝7.5Hz,1H,CH),3.55(d,J＝7.5Hz,2H,CH2),2.64(s,3H,CH3).
(实施例52)
2－氨基－5－二羟硼基－2,3－二氢－1H－茚－2－羧酸的制造
(步骤1)
2－氨基－5－溴－2,3－二氢－1H－茚－2－甲酸甲酯的制造
将2－氨基－5－溴－2,3－二氢－1H－茚－2－羧酸盐酸盐(0.5g，1.7mmol)、甲醇(5mL)和浓硫酸(0.25mL)的混合液加热回流16小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，将有机相用半饱和食盐水(100mL)清洗。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩以淡褐色油状物的形式得到2－氨基－5－溴－2,3－二氢－1H－茚－2－甲酸甲酯(0.43g，收率93.6％)。
冰冷下将二碳酸二叔丁酯(0.55mL)的二氯甲烷(3mL)溶液用2分钟滴加到2－氨基－5－溴－2,3－二氢－1H－茚－2－甲酸甲酯(0.43g，1.6mmol)、二氯甲烷(15mL)和三乙基胺(0.45mL)的混合液中。将反应液在室温下搅拌过夜后，加入到二氯甲烷(100mL)中，用半饱和食盐水(100mL×2)清洗。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，将由此得到的残渣利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，以白色固体的形式得到5－溴－2－(叔丁氧基羰基)氨基－2,3－二氢－1H－茚－2－甲酸甲酯(0.26g，收率43.9％)。
1H NMR(CDCl3)；1.42(s,9H),3.04-3.51(m,4H),3.76(s,3H),5.07(s,1H),6.97-7.33(m,4H).
(步骤2)
将5－溴－2－(叔丁氧基羰基)氨基－2,3－二氢－1H－茚－2－甲酸甲酯(0.24g，0.65mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.2g)、[1,1’－双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.03g)、乙酸钾(0.1g)、二甲基亚砜(3mL)的混合液进行氮置换后，在95℃下搅拌8小时。在反应液中加入水(100mL)后，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相用饱和食盐水(100mL)清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色非晶体的形式得到2－(叔丁氧基羰基)氨基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂硼烷－2－基)－2,3－二氢－1H－茚－2－甲酸甲酯(0.25g，收率92.2％)。
在2－(叔丁氧基羰基)氨基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧杂硼烷－2－基)－2,3－二氢－1H－茚－2－甲酸甲酯(0.09g，0.22mmol)、丙酮(7mL)、水(3.5mL)的混合液中加入高碘酸钠(0.19g)、乙酸铵(0.07g)，室温搅拌过夜。将反应液加入到乙酸乙酯(100mL)中，用半饱和食盐水(150mL×2)清洗。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，以白色非晶体的形式得到2－(叔丁氧基羰基)氨基－5－二羟硼基－2,3－二氢－1H－茚－2－甲酸甲酯(0.08g，收率99％)。
冰冷下在5－二羟硼基－2－(叔丁氧基羰基)氨基－2,3－二氢－1H－茚－2－甲酸甲酯(0.17g，0.5mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2mL)。在室温下搅拌3小时。在冰冷下将反应液用1M盐酸调节到pH为3左右，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相用饱和食盐水(100mL)清洗后，用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，以白色非晶体的形式得到5－二羟硼基－2－(叔丁氧基羰基)氨基－2,3－二氢－1H－茚－2－羧酸(0.15g，收率93.4％)。
在5－二羟硼基－2－(叔丁氧基羰基)氨基－2,3－二氢－1H－茚－2－羧酸(0.15g，0.47mmol)中加入三氟乙酸(1.44mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，加入甲苯(3mL)，进一步减压浓缩。将得到的残渣用二氯甲烷进行粉末化，以白色粉末的形式得到2－氨基－5－二羟硼基－2,3－二氢－1H－茚－2－羧酸的三氟乙酸盐(0.13g，收率82.6％)。
1H NMR(D2O)；3.39(d,J＝18Hz,2H,CH2),3.79(d,J＝18Hz,2H,CH2),7.38(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.67-7.68(m,2H,ArH).
(实施例53)
与实施例52同样，其中，将2－氨基－5－溴－2,3－二氢－1H－茚－2－羧酸盐酸盐变更为2－氨基－7－溴－1,2,3,4－四氢萘－2－羧酸，合成下述化合物。
2－氨基－7－二羟硼基－1,2,3,4－四氢萘－2－羧酸盐酸盐
1H NMR(D2O)；2.17-2.20(m,1H,CH2),2.38-2.42(m,1H,CH2),2.90-3.11(m,3H,CH2),3.47-3.50(m,1H,CH2),7.20-7.29(m,2H,ArH).7.54-7.60(m,1H,ArH).
[摄取试验]
1.LAT1和LAT2选择性摄取的评价体系的构建
(1)人LAT1和LAT2高表达HEK293细胞株的制成
根据Khunweeraphong,N等人的论文(Journal of Pharmacology Science,2012,vol.119,pp 368-380)中记载的方法，分别制作稳定地高表达人LAT1和LAT2的HEK293细胞。构建具有氨苄西林和新霉素耐性标记物的、将人LAT1或LAT2的全长cDNA插入到CMV(巨细胞病毒)的启动子下的穿梭载体DNA(LAT1:EX－H4509－M02，LAT2:EX－U0514－M02，GeneCopoeia公司制)。将该载体通过使用Lipofectamine(注册商标)2000(Invitrogen)的方法根据制造者的指示而基因导入至HEK293细胞。然后在0.9mg/mLGeneticin(注册商标)存在下利用极限稀释法选择导入基因的稳定表达细胞克隆，取得了L-二羟硼基苯丙氨酸(L－BPA)的摄取与基因导入前的HEK293细胞相比亢进2～5倍左右的细胞克隆。将该细胞传代并用于评价LAT1和LAT2选择性摄取。
(2)LAT1和LAT2选择性摄取的评价
细胞的摄取的评价方法使用与Khunweeraphong,N等人的论文(Journal ofPharmacology Science,2012,vol.119,pp 368-380)同样的方法。使用(1)中取得的各细胞进行评价。其中，不使用放射性同位元素，底物浓度0.1mM，使用2mM BCH(2－氨基－2－降冰片烷羧酸)作为LAT1和LAT2抑制剂，将反应后的细胞用0.05％吐温20回收，求出由此得到的细胞液的4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的浓度。细胞内的4－二羟硼基苯丙氨酸的衍生物的定量根据Hattori，Y等人的论文(Sensors 2017，17，2436)中记载的方法，使用2－(2－羟基苯基)吡啶(硼传感器5)作为硼传感器来实施。评价细胞摄取时，考虑实验间的变动，以相对于作为同日实施的比较对象的L－BPA的摄取的相对值(LAT1选择性)进行评价。LAT1选择性＝(LAT1细胞中的化合物的摄取定量值/LAT1细胞中的对照LBPA的摄取定量值)/(LAT2细胞中的化合物的摄取定量值/LAT2细胞中的对照LBPA的摄取定量值)，即如下。
将实施例的化合物与L－BPA比较而进行的摄取评价的结果，发现多个LAT1选择性显示为高值的化合物。其中，特别是以下的化合物显示为2倍以上的极高值。
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲基苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲基苯基)－2－甲基丙酸
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(三氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(三氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－甲氧基苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2,6－二氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－5－氯－2－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2,3－二氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯－5－氟苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－甲基苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(甲硫基)苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(二氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸；
(R)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－(二氟甲基)苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－3－氯苯基)－2－甲基丙酸；
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基吡啶－2－基)丙酸；
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－3－氟吡啶－2－基)丙酸；
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－3－甲基吡啶－2－基)丙酸；
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－3－氯吡啶－2－基)丙酸；和
(S)－2－氨基－3－(5－二羟硼基－4－甲基吡啶－2－基)丙酸。
[摄取试验2]
在肿瘤细胞中的摄取评价试验
将1.5x106个的人舌癌细胞(SAS细胞)、人胶质瘤细胞(A172细胞)或人乳腺癌细胞(MCF－7)接种到100mm培养皿中，在37℃、5％CO2气氛下进行24小时预培养。吸引除去培养液，加入含有1mM各实施例或参考例的药剂的培养液，在37℃、5％CO2气氛下进行3小时暴露培养。吸引除去培养液后，使用PBS将细胞进行1次清洗后，进行胰蛋白酶处理，回收细胞。对回收的细胞数进行计数，通过离心分离进行压缩后，加入HClO4(60％，0.3ml)和H2O2(31％，0.6mL)，加热至75℃过夜制成灰化溶液。将灰化溶液用纯水定容至5mL后使用5C的滤纸进行过滤，使用Agilent公司710ICP－ОΟES来测定溶液中的硼浓度，由此求出每107个细胞的硼量(μg)。在评价细胞摄取时，考虑实验间的变动，以相对于作为同日实施的比较对象的参考例的L－BPA的摄取的相对值进行评价。
[单次毒性试验]
将17.6mL的1mol/L NaOH放入烧杯中，进一步加入24mL的注射用水进行混和。向其中添加2.52g的D－山梨糖醇。确认完全溶解后，加入17.1mL的1mol/L盐酸调节为pH7.4～7.8。移至量筒中，用注射用水共洗烧杯，将洗液移至量筒中，尽量重复该操作，在清洗烧杯的同时增加体积至80mL。用过滤器(Millex GV，孔径0.22μm，默克株式会社，灭菌一次性产品)进行过滤灭菌，制成3.15％D－山梨糖醇溶液。
另一方面，将10.1mL的1mol/L氢氧化钠水溶液放入烧杯中，进一步加入13.8mL的注射用水进行混和。其中添加2.30g的受试物质和1.45g的D－山梨糖醇。确认完全溶解后，加入1.36mL的1mol/L盐酸调节为pH7.4～7.8。移至量筒中，用注射用水共洗烧杯，将洗液移至量筒中。尽量重复该操作，在清洗烧杯的同时增加体积至46mL。用过滤器(Millex GV，孔径0.22μm，默克株式会社，灭菌一次性产品)进行过滤灭菌，制成浓度50mg/mL的溶液。
将动物放入保定器(球笼)中，使用填充有给药液的10mL聚丙烯制注射筒和规格24G留置针(SURFLO F&F，泰尔茂株式会社，均为灭菌一次性产品)，使用微处理器单注射器泵(Pump11 Elite，Harvard Apparatus Inc.)以1mL/kg/min的速度注入到尾静脉内。给药量为250、500和1000mg/kg，每组各5只，实施给药结束后，使动物返回饲养笼中。
观察期间包含给药日在内为8天。应予说明，将给药日表示为Day1，将给药第二天表示为Day2，以后的天数如此表示。观察频率为给药日6次(给药之前、给药结束后5分钟、30分钟、60分钟、2小时和4小时)，从给药第二天起1天1次，从笼外分别进行个体观察，疑似异常的动物从笼中取出进行观察。体重的测定时期为Day1(给药前)、Day4和8。
本试验的结果，化合物(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氟苯基)－2－甲基丙酸和化合物(S)－2－氨基－3－(4－二羟硼基－2－氯苯基)－2－甲基丙酸在整个观察期间，在任一给药组中都没有看到由给予受试物质而引起的重大变化。
[使用患癌小鼠的分布试验]
使用HAM－F12培养基对人胰腺癌细胞T3M－4细胞进行培养。用胰蛋白酶溶液进行细胞剥离，通过离心来回收细胞。以达到4x106cells/100μL的方式用PBS(－)对细胞进行悬浮。使用26G针将细胞悬浮液对BALB/c nu/nu小鼠(雄性，4周龄)的右下肢进行皮下注射(100μL/mouse)。然后，通过目视确认所形成的肿瘤尺寸观察3－4周，如果肿瘤尺寸为4mm－10mm左右，则用于分布实验。对于给与药剂，添加果糖、山梨糖醇等根据药剂对应地制备，稀释液使用生理食盐水或PBS(－)。以样品浓度10mg/mL为基准将100μL对患癌小鼠通过尾静脉进行给药。经时进行处死、解剖、脏器重量测定。对摘出脏器利用硝酸进行灰化，通过ICP－MS或ICP－OES对硼量进行定量。
[Km值的测定]
Km的评价方法使用Khunweeraphong，N等人的论文(Journal of PharmacologyScience，2012，vol.119，pp368－380)记载的细胞摄取方法，将摄取时间设为2－3分钟。其中，不使用放射性同位元素，用0.05％吐温20回收以多个底物浓度反应的细胞，求出得到的细胞液的硼化合物的浓度。细胞使用依据(Journal of Pharmacology Science，2012，vol.119，pp368－380)建立的稳定表达人LAT1转运体或人LAT2转运体的HEK293细胞。
细胞内的硼化合物的定量依据Hattori，Y等人的论文(Sensors 2017，17，2436)中记载的方法，使用2－(2－羟基苯基)吡啶(硼传感器5)作为硼传感器来实施。评价Km时，使用Lineweaver－Burk进行计算。
[Efflux的测定]
使用LAT1亢进HEK293细胞，摄入底物后，添加流出液，对被摄取到细胞内的硼化合物进行测定。使用底物浓度0.1mM、作为LAT1流出液的HBSS(Na+－Free)和0.05mM亮氨酸，将反应后的细胞用0.05％吐温20回收，求出由此得到的细胞液的硼化合物的浓度。流出时间为1－10分钟。
细胞内的硼化合物的定量根据Hattori，Y等人的论文(Sensors 2017，17，2436)中记载的方法，使用2－(2－羟基苯基)吡啶(硼传感器5)作为硼传感器来实施。
在评价细胞摄取时，以相对于作为比较对象的流出前的细胞液的相对值进行评价。
[水溶性的评价]
适量量取各实施例的化合物，用水溶解。滴加盐酸、氢氧化钠水溶液，用pH试纸确认为中性。将制备好的药剂利用ICP进行分析而算出硼浓度，作为样品浓度。
[代谢稳定性试验]
使用市售的混合人肝微粒体，使对象化合物反应一定时间，通过反应样品与未反应样品的比较而算出残留率，对由肝代谢的程度进行评价。
在含有人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/Ltris－HClpH7.4，150mmol/L氯化钾，10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH存在下以37℃进行0分钟或者30分钟反应(氧化反应)。反应后，在甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液的100μL中添加反应液50μL，进行混合，以3000rpm离心15分钟。对其离心上清中的试验化合物通过LC/MS－MS进行定量，将0分钟反应时的化合物量设为100％而算出反应后的试验化合物的残留量。
[代谢稳定性试验]
使用市售的各种冷冻肝细胞，使对象化合物反应一定时间，通过反应样品与未反应样品的比较而算出残留率，对由肝代谢的程度进行评价。
在含有各种冷冻肝细胞1.0x106cell/mL的Williams’E培养基中以37℃反应0、1或2小时。反应后，在反应液30μL中添加甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液120μL，进行混合，以3000rpm离心15分钟。对其离心上清中的试验化合物通过LC/MS－MS进行定量，将0分钟反应时的化合物量设为100％而算出反应后的试验化合物的残留量。
[蛋白结合试验]
使用各种血清，对发明化合物的血清蛋白非结合率进行测定。
反应条件如下：评价方法为平衡透析法；反应时间为24小时；反应温度为37℃；发明化合物浓度为2μg/mL
在各种血清中添加受试液，进行搅拌，制备上述化合物浓度的血清试样。在平衡透析池的一方加入血清试样，在另一方加入磷酸缓冲生理食盐水(PBS)，在37℃下平衡透析24小时。对从各池中采取的试样中化合物量通过LC/MS－MS进行测定。
[制剂例]
注射剂
将本发明化合物溶解于水、缓冲液而制成注射剂。在不溶于水的情况下，添加氢氧化钠水溶液进行溶解，用盐酸调节至中性，制成注射剂。由于渗透压的关系，也可以添加生理食盐水、磷酸缓冲液、单糖、二糖和其它碳水化合物。

Claims (10)

1.下述式(I)表示的化合物或其药学上可允许的盐，
式(I)中，
R1、R2、R3和R4独立地表示H、卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基即CONR8R9、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或者氨磺酰基，其中，在CONR8R9中，R8、R9独立地表示H或C1－6烷基，在COOR10中，R10表示H、C1－6烷基、氨基、或烷基氨基即NR11R12，R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基，
R5表示H、羟基、C1－6烷基、或者卤素，
R6表示C1－6烷基，
R7表示硼酸即－B(OH)2、硼酸酯或硼酰胺中的任一者，
其中，R1、R2、R3和R4全部为H时，R5表示羟基或F，或者R1、R2、R3和R4全部为H时，R6表示C2－6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，所述R6表示甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，所述R7表示硼酸即B(OH)2或硼酸的频哪醇酯。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，所述R5表示H。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，所述R1、R2、R3和R4中的任1者或2者以上独立地为Cl、F、C1－4烷基、C1－4烷氧基、C1－4烷硫基、CH2X、CHX2、或者CX3，X表示F。
6.一种LAT1选择性药剂，含有权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，LAT1为L型氨基酸转运体1即L－type Amino acid Transporter 1。
7.一种BNCT用药剂，含有权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐。
8.一种含有放射性同位素的诊断药，包含权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐。
9.下述式(III)表示的化合物或其药学上可允许的盐：
式(III)中，
RC表示被硼酸即－B(OH)2、硼酸酯或硼酰胺中的任一者取代了一个基团、并且可以任意地被下述取代基取代了1～3处的杂环，
所述取代基为卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基即CONR8R9、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或者氨磺酰基，其中，在CONR8R9中，R8、R9独立地表示H或C1－6烷基，在COOR10中，R10表示H、C1－6烷基、氨基、或烷基氨基即NR11R12，R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基，
所述杂环为选自吡啶、嘧啶、噻吩、三嗪、吡咯、吡嗪、唑、异/>唑、/>二唑、噻二唑、异噻唑和噻唑中的1种，
R5表示H、羟基、C1－6烷基或者卤素，
R6表示C1－6烷基。
10.下述式(IV)表示的化合物或其药学上可允许的盐：
式(IV)中，
R20独立地表示H、卤素、羟基、氰基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、苄氧基、C1－6烷氧基C1－6烷基、硝基、C1－6卤代烷基、氨基羰基、C1－C6烷基氨基羰基即CONR8R9、C1－C6烷氧基羰基、C1－C6烷基羰基、COOR10、卤代烷基硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺基、或者氨磺酰基，其中，在CONR8R9中，R8、R9独立地表示H或C1－6烷基，在COOR10中，R10表示H、C1－6烷基、氨基、或烷基氨基即NR11R12，R11、R12各自独立地表示H或C1－6烷基，
R7表示硼酸即－B(OH)2、硼酸酯或硼酰胺中的任一者，
R40和R60表示一起形成与苯环稠合的形式的环结构，其中，环结构表示非取代的C5－7环烷基或非取代的C6－7环烯基，
s表示1～3中的任一整数，
其中，式(IV)表示的化合物不包括
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