JP2009280540A - ガドリニウム化合物及びmri用造影剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】Glu−4Ac−Gd−DTPA、Glu−4−Gd−DTPA−6、Glu−4−Gd−DTPA−3(Gluはグルコース、Acはアセチル、DTPAはジエチレントリアミンペンタ酢酸を示す。)等のガドリニウム錯体及びそれ等を含むMRI用造影剤。
【選択図】なし
Description
1.下記一般式(1)で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
2.下記一般式(2)で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
3.前記糖ラクトンの糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする前記2に記載のガドリニウム化合物。
4.前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする前記3に記載のガドリニウム化合物。
5.下記一般式(3)で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
6.前記糖ラクトンの糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする前記5に記載のガドリニウム化合物。
7.前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする前記6に記載のガドリニウム化合物。
8.前記1〜7のいずれか1項に記載のガドリニウム化合物の少なくとも1種を含有することを特徴とするMRI用造影剤。
一般式(1)において、波線はアクシャルまたはエカトリアルの立体配置であることを表すが、一般式(1)の合成原料であるパーアセチル糖ラクトンのアセトキシル基の立体配置を反映したものであることが好ましい。
次に、本発明のガドリニウム化合物を含有するMRI用造影剤について詳述する。
機器
元素分析:Perkin−Elmer−240
FT−IR:JASCO FT/IR−410赤外分光計
NMR:JEOL JNM−AL300核磁気共鳴分光計
重溶媒としては重クロロホルム(chloroform−d)、重水(D2O)、重ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を使用し、内部標準としてはTMSを使用した。
MALDI−TOF−MS:GL Science社製Voyager−DE porimerix
マトリクスとしてα−CHCAを使用した。
示差熱・熱重量測定:島津製作所 DTG60A/60AH
薄層クロマトグラフィー:和光純薬工業のクロマトシートを用いた。スポットの呈色にはヨウ素蒸気を利用した。
複合TEM;元素分析装置付き高圧透過型電子顕微鏡
日本電子製JEM200CX型
元素分析装置部(KEVEX 7025 J型エネルギー分散形)
緩和速度測定:1.5T 超伝導MR撮影装置Magnetom SP(Siemens社製、Erlangen)に送受信knee−coilを併用して計測を行なった。撮像pulse sequenceはspin echo系列 TR1(ms)=3000、TR2(ms)=60、TE(ms)=15、matrix=256x192、FOV(cm)=16、NEX=2である。
全ての試薬類及び溶媒類は、和光純薬工業株式会社・シグマ アルドリッチ・東京化成工業株式会社・関東化学株式会社からの市販品を使用した。
下記反応スキームにより、例示化合物Glu−4Ac−Gd−DTPAを合成した。
アルゴン雰囲気下、ナスフラスコに2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−d(+)−グルコノ−1,5−ラクトン1を入れ、ピリジンに溶解し、氷水浴中で撹拌しながらジエチレントリアミンをゆっくり滴下した。減圧下で溶媒を除去し、クロロホルムに溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(5ml)の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、目的化合物である黄色結晶2(2.06g、2.59mmol)を粗収率90%で得た。
分子式:C32H49N3O20;M.W.:795.74
MALDI−TOF−MS(+):796.44[M+H]+
m.p.:225℃
IR(KBr)
ν(cm−1):3463(O−H)、1743(C=O of ester)、1658(C=O of amide)、1542(N−H of amide)、1234(C−O of ester)
1HNMR(CDCl3)
σ(ppm):2.07,2.14,2.19,2.23(s×4,24H,CH3C=O×8)、2.74−3.70(m,10H,OH×2,CH2NH×2,CH2NHC=O×2)、3.98−4.45(m,6H,CH2×2,CH×2(sugar hydrogens))、4.97−5.55(m,6H,CH×6(sugar hydrogens ))
(第2工程)
アルゴン雰囲気下、ナスフラスコにDTPA二無水物3(0.483g、1.35mmol)と化合物2(2.15g、2.70mmolを入れ、DMF(10ml)に溶解し、50℃で24時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を再結晶(イソプロパノール)にて単離精製し、白色結晶4(1.95g、1.00mmol)を収率74%で得た。
分子式:C78H117N9O48;M.W.:1948.80
MALDI−TOF−MS(−):1945.61[M−3H]−
m.p.:180℃
IR(KBr)
ν(cm−1):3440(O−H)、1743(C=O of ester)、1658(C=O of amide)、1542(N−H of amide)、1226(C−O of ester)
1HNMR(CDCl3)
σ(ppm):1.97,2.00,2.10,2.13(s×4,48H,CH3C=O×16)、3.00−3.84(m,38H,OH×4,CH2NC=O×4,CH2NHC=O×4,CH2N×4,NCH2C=O)、3.92−4.34(m,12H,CH2×2,CH×2(sugar hydrogens))、4.78−5.53(m,6H,CH×6(sugar hydrogens))
(第3工程)
ナスフラスコに4(0.150g、0.0676mmol)とGdCl3・6H2O(0.300g、0.0811mmol)を入れ、水(3 ml)に溶解し、60℃で1時間撹拌した。反応終了後水溶液をエーテル(3ml×3)で洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、白色結晶の目的物Glu−4Ac−Gd−DTPAを81mg得た。(収率50%)
分子式:C78H125N9O52;M.W.:2116.94
IR(KBr)
ν(cm−1):3460(O−H)
MALDI−TOF−MS(+):2098 [M−H2O]−
〔合成例2:Glu−4−Gd−DTPA−6の合成〕
下記反応スキームにより、例示化合物Glu−4−Gd−DTPA−6を合成した。
アルゴン雰囲気下、ナスフラスコにD−(+)−Glucono−1,5−lactone(3.001g、16.8mmol)を入れ、DMF(30ml)に溶解し、室温で撹拌しながらBis(hexamethylene)triamine(1.829g、8.49mmol)を少しずつ加えた。8時間70℃で撹拌した後、30分間氷水浴し、析出した結晶を減圧ろ過し、乾燥して白色結晶のジグルコシルアミン(C6)5を収率81.2%で得た。
MALDI−TOF−MS(+),572[M+H]+
1HNMR(DMSO−d6)
δ(ppm):1.25−1.40(m,16H;CH2×8(Branch hydrogens))、2.42−2.49(m,4H;NHCH2×2)、3.01−3.34(m,4H;O=CNHCH2×2)、3.34−3.89(m,8H;CH×8(Sugar hydrogens))、3.89−4.38(m,4H;CH2×2(Sugar hydrogens))、4.38−4.53,5.35(bm,10H;OH×10)、7.59(t,2H,O=CNH×2)
(第2工程)
アルゴン雰囲気下、ナスフラスコに化合物5(1.025g、1.79mmol)と化合物3(0.378g、1.58mmol)を入れ、DMSO(12ml)に溶解し、Pyridine(0.28ml)を加え、60℃で1日撹拌した。反応終了後、超純水(1ml)を加え1時間撹拌した。その後、2−Propanol(25ml)を加えると白色結晶が析出した。その結晶をろ過し、乾燥することにより化合物6を収率85.8%で得た。
MALDI−TOF−MS(+),1499[M+H]−
1HNMR(DMSO−d6)
δ(ppm):1.24−1.42(db,32H;CH2×16(Branch hydrogens))、2.93−3.62(m,56H;NHCH2×4,N(CH2)2N×2,CH2COOH×3,O=CNHCH2×4,CH×16(Sugar hydrogens),OH×10)、3.90−3.98(bd,8H;CH2×4(Sugar hydrogens))、7.62−7.68(m,4H;O=CNH×2)
(第3工程)
ナスフラスコに化合物6とDTPAとの混合物(0.516g[6;0.430g、0.29mmol、DTPA;0.861g、0.24mmol]と仮定)とGdCl3・6H2O(0.106g、0.28mmol)とPyridine(0.08ml)を超純水(4.0ml)に溶解し、40℃で12時間撹拌した。反応終了後2−Propanol(25ml)を加えると無色結晶が析出した。さらにこの結晶をMethanolでリフラックス3回洗浄することによって、未反応のGdCl3・6H2Oと反応副生成物であるGd−DTPAを除去し、減圧ろ過を行い、真空により乾燥した。その後、結晶を再び超純水(10ml)に溶解し、溶液を10μl採取し、100μlの超純水で希釈したものと、超純水のみを110μl入れたマイクロピペットを用意した。それぞれにPyridine(10μl)、酢酸緩衝溶液(10μl)を加え撹拌し、その溶液にキシレノールオレンジ(10μl)を加え、呈色した色を比較した。結晶を溶解したものが青色に呈色した場合、Chilexを加え、2時間撹拌し、再び呈色させた。コントロールと同じ色になるまでこの作業を繰り返した。その後、イオン交換樹脂を濾別し、溶液を真空乾燥することで、白色結晶の目的物Glu−4−Gd−DTPA−6を収率98.9%で得た。
MALDI−TOF−MS(+),1653[M−H2O]−
〔合成例3:Glu−4−Gd−DTPA−3の合成〕
下記反応スキームにより、例示化合物Glu−4−Gd−DTPA−3を合成した。
アルゴン雰囲気下、ナスフラスコにD−(+)−Glucono−1,5−lactone(7.042g、39.5mmol)を入れ、DMF(50ml)に溶解し、室温で撹拌しながらDipropylenetriamine(2.75ml、19.6mmol)を少しずつ加えた。5時間55℃で撹拌した後、30分間氷水浴し、析出した結晶を減圧ろ過し、乾燥して白色結晶の7を収率83.6%で得た。
MALDI−TOF−MS(+),488[M+H]+
1HNMR(DMSO−d6)
δ(ppm):1.54(m,4H;CH2×2(Branch hydrogens))、2.45−2.54(m,4H;NHCH2×2)、3.12−3.14(m,4H;O=CNHCH2×2)、3.34−3.98(m,12H;CH2×2,CH×8(Sugar hydrogens))、4.42(bs,10H;OH×10)、7.62(t,2H,O=CNH×2)
(第2工程)
アルゴン雰囲気下、ナスフラスコに化合物7(2.008g、4.12mmol)と化合物3(0.881g、2.47mmol)を入れ、DMSO(15ml)に溶解し、Pyridine(0.47ml)を加え、60℃で1日撹拌した。反応終了後、超純水(1.0ml)を加え1時間撹拌した。その後、Methanol(50ml)を加えると白色結晶が析出した。その結晶をろ過し、乾燥することにより化合物8を収率91.8%で得た。
MALDI−TOF−MS(+),1330[M+H]−,1352[M+Na]−
1HNMR(DMSO−d6)
δ(ppm):1.59−1.67(m,8H;CH2×4(Branch hydrogens))、2.86−3.59(m,56H;NHCH2×4,N(CH2)2N×2,CH2COOH×3,O=CNHCH2×4,CH×16(Sugar hydrogens)、OH×10)、3.91−4.03(m,8H;CH2×4(Sugar hydrogens))、7.74−7.93(m,4H;O=CNH×2)
(第3工程)
ナスフラスコに化合物8とDTPAとの混合物(1.007g[8;0.835g、0.63mmol、DTPA;0.167g、0.47mmol]と仮定)とGdCl3・6H2O(0.225g、0.61mmol)とPyridine(0.019ml)を超純水(4.0ml)に溶解し、40℃で12時間撹拌した。反応終了後Methanol(25ml)を加えると無色結晶が析出した。さらにこの結晶をMethanolでリフラックス3回洗浄することによって未反応のGdCl3・6H2Oと反応副生成物であるGd−DTPAを除去し、減圧ろ過を行い、真空により乾燥した。その後、結晶を再び超純水(10ml)に溶解し、溶液を10μl採取し、100μlの超純水で希釈したものと、超純水のみを110μl入れたマイクロピペットを用意した。それぞれにPyridine(10μl)、酢酸緩衝溶液(10μl)を加え撹拌し、その溶液にキシレノールオレンジ(10μl)を加え、呈色した色を比較した。結晶を溶解したものが青色に呈色した場合、Chilexを加え、2時間撹拌し、再び呈色させた。コントロールと同じ色になるまでこの作業を繰り返した。その後、イオン交換樹脂を濾別し、溶液を真空乾燥することで、白色結晶の目的物Glu−4−Gd−DTPA−3を収率79.0%で得た。
MALDI−TOF−MS(+), 1485[M−H2O]−
〔合成例4:Glu−6As−Gd−DTPAの合成〕
下記反応スキームにより、例示化合物Glu−6As−Gd−DTPAを合成した。
文献(C.Sun,P.Wirsching and K.D. Janda,Bioorg. Med. Chem.,11(2003)1761−1768)に従い合成した中間体A(21.1g,0.0501mol)とトリエチルアミン(13.9ml,0.100mol)をTHF(150ml)に溶かし、二炭酸ジ−t−ブチル(10.9g,0.0501mol)のTHF溶液(30ml)を氷水浴中で滴下した。1日撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。それから残渣に水(100ml)を加えて溶かし、ジクロロメタン(150ml)で3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で溶媒を除去した。そして、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒へキサン:酢酸エチル=4:1)によって単離精製し、無色透明のBoc化合物9(16.2g,0.0311mol)を収率60%で得た。
1H−NMR (CDCl3)
δ(ppm):1.26(t,9H,JHCH=7.11Hz;CH2CH3×3)、1.42(s,9H;(CH3)3C)、2.54(t,6H,JHCH=6.49Hz;CH2CO2Et×3)、3.64(s,6H;OCH2CNHBoc×3)、3.70(t,6H,JHCH=6.62Hz;OCH2CH2CO2Et×3)、4.15(q,6H,JHCH=7.10Hz;CO2CH2CH3×3)
13C−NMR(CDCl3)
δ(ppm):14.2(CH2CH3)、28.3((CH3)3C)、35.1(CH2CO2Et)、58.4(BocNHC)、60.4(CH2CH3)、66.8,69.5(OCH2CH2CO2Et)、69.5(OCH2CNHBoc)、78.9((CH3)3COC=O)、154.8((CH3)3COC=O)、171.4(CO2Et)
(第2工程)
化合物10(2.00g、2.27mmol)、化合物9(0.321g、0.733mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、0.396g、2.93mmol)を乾燥THF(15ml)とジクロロメタン(5ml)の混合溶媒に加え、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却し撹拌しながら乾燥THF(5ml)に溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、0.605g、2.93mmol)を加えた。その後、室温で1日間撹拌した。反応終了後析出したN,N′−ジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(30ml)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム(15ml)で洗浄し、次に水(15ml)で洗浄した。それから有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒クロロホルム:メタノール=20:1)により単離精製し、無色結晶であるデンドリマーウェッジ11(1.87g、0.616mmol)を収率84%で得た。
IR(KBr)
ν(cm−1):1752(O=CO)、1673,1533(O=CNH)、1673(O=CN)
1H−NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.42(s,9H;(CH3)3C)、2.10−2.23(s×6,90H;CH3C=O×30)、2.55(bs,6H;OCH2CH2C=O×3)、3.34−3.67(m,36H;O=CNHCH2×6O=CNCH2×6,OCH2CNHBoc×3,CH2CH2C=O×3)、4.10−4.34(m,12H;CH2×6(sugar hydrogens))、4.98−5.63(m,24H;CH×24(sugar hydrogens))、7.33(bs,7H;O=CNH×7)
13C−NMR (CDCl3)
δ(ppm):20.4,20.7(CH3C=O)、25.0(OCH2CH2C=O)、33.3,39.2(O=CNHCH2,O=CNCH2)、45.7,48.2(OCH2CNH2,OCH2CH2C=O)、61.7(CH2(sugar carbons))、68.9,69.8,70.1,71.6(CH(sugar carbons))、155.4((CH3)3COC=O)、167.2,167.3,169.4,169.6,169.8,169.9,170.0,170.6,170.7,173.3(O=CNH,O=CN,CH3C=O)
(第3工程)
デンドリマーウェッジ11(1.38g、0.455mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶かし、溶液を撹拌しながらトリフルオロ酢酸(TFA、5ml、67.3mmol)を少しずつ加え、その後室温で1時間30分撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(40ml)に溶かし、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(20ml)で洗浄し、次に水(20ml)で洗浄した。最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒クロロホルム:メタノール=15:1)で単離精製することで無色結晶のデンドリマーウェッジ12(1.20g、0.410mmol)を収率90%で得た。
IR (KBr)
ν(cm−1):3326(NH2)、1749(O=CO)、1675,1542(O=CNH)、1675 (O=CN)
1H−NMR (CDCl3)
δ(ppm):2.05,2.08,2.10,2.20,2.25(s×5,90H;CH3C=O×30)、2.67(bs,6H;OCH2CH2C=O×3)、3.25−3.81(m,36H;O=CNHCH2×6O=CNCH2×6,OCH2CNH2×3,OCH2CH2C=O×3)、4.00−4.40(m,12H;CH2×6(sugar hydrogens))、5.00−5.80(m,24H;CH×24(sugar hydrogens))、7.50(bs,6H;O=CNH×6)
NH2のピークはプロトン数が少ないため観測されなかった。
13C−NMR(CDCl3)
δ(ppm):20.0,20.4,20.6,21.2,21.5(CH3C=O)、25.2(OCH2CH2C=O)、33.2,39.3(O=CNHCH2,O=CNCH2)、46.0,47.8(OCH2CNH2,OCH2CH2C=O)、61.6(CH2(sugar carbons))、68.9,69.6,69.8,71.7(CH(sugar carbons))、167.1,167.3,169.4,169.5,169.8,169.9,170.0,170.5,170.6,173.4(O=CNH,O=CN,CH3C=O)
分子内に等価な炭素がないOCH2CNH2のピークは観測されなかった。
デンドリマーウェッジ12(0.26g,0.078mmol)を室温下イオン交換水(4.0ml)に攪拌下に溶解し、GdCl3・6H2O(29mg、0.078mmol)を添加した。その後、反応混合物を95℃で加熱した。反応終了後、室温まで冷却し、固体をろ別した。ジエチルエーテル(10ml)を用いて洗浄し、乾燥することでGd錯体0.26g(95%)を得た。これにイオン交換水(5ml)及び1M NaOH(4ml)を加えて溶解し、室温で1〜2時間攪拌した。次に、陽イオン交換樹脂DOWEX 50W−X8(H form 100−200、1.2g)を加えた。イオン交換反応が終了した後、樹脂をろ過により除き、ろ液を減圧下に留去し、目的物Glu−6As−Gd−DTPAを黄色結晶として0.16g(96%)得た。
IR(KBr)
ν(cm−1):3355(OH)、1589(O=CNH,O=CN)
実施例1
本発明及び下記比較のガドリニウム化合物の0.05mM生理食塩水溶液を調製し、下記のように緩和時間の測定を行った。
1.5T超伝導NMR撮影装置(Magnetom SP、Siemens社製)に送受信knee−coilを併用してスピン−格子緩和時間(T1)を計測した。撮像条件は、spin echo系列TR1(ms)=3000、TR2(ms)=60、TE(ms)=15、matrix=256×192、FOV(cm)=16、NEX=2である。測定結果を表1に示す。
実施例1に用いた本発明及び比較のガドリニウム化合物を生理食塩水に溶解し、体重30gのマウス一匹当たり0.3mlで、0.10mmol/kgの投与量となるMRI用造影剤を調製した。
Claims (8)
- 前記糖ラクトンの糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項2に記載のガドリニウム化合物。
- 前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする請求項3に記載のガドリニウム化合物。
- 前記糖ラクトンの糖が、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項5に記載のガドリニウム化合物。
- 前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする請求項6に記載のガドリニウム化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のガドリニウム化合物の少なくとも1種を含有することを特徴とするMRI用造影剤。
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