JP2024512459A - 核磁気共鳴画像法に使用するための新規な造影剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規なクラスの一般式（I）の化合物、そのGd3＋キレート錯体、前記化合物を調製する方法、およびMRI造影剤としての前記化合物の使用に関する。JPEG2024512459000395.jpg52170
Description
本発明は、特許請求の範囲で特徴付けられる品目、すなわち新規なガドリニウムキレート化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物のMRI造影剤としての使用および哺乳動物体内でのその使用に関する。
1．序論
磁気共鳴画像法（MRI）技術は、非侵襲的であり、生体内の組織の解剖学的構造、機能および代謝に関する情報を提供することができる。組織の解剖学的構造および機能の強化されていないMRIスキャンは、画像を生成するために水中の水素原子を利用する。局所的な含水量の違いは別として、MR画像の基本的なコントラストは、主に固有の緩和時間T（1）およびT（2）の領域的な違いに起因し、その各々は画像コントラストを支配するように選択することができる。しかしながら、水T（1）およびT（2）によって提供される固有のコントラストならびに組織病理学によってもたらされるそれらの値の変化は、高感度かつ特異的な診断を可能にするにはしばしばあまりに制限されすぎている。これらの制限を克服するために、常磁性イオンの存在によってプロトン緩和時間に影響を及ぼすことができる。市販のガドリニウム系造影剤（GBCA）は、希土類金属ガドリニウムの少なくとも1つの常磁性イオン（Gd3＋）を含有し、これは、任意の安定なイオンの最大数（7個）の不対電子を有し、プロトン緩和を増強するのに有効な高い磁気モーメントを生じる。
磁気共鳴画像法（MRI）技術は、非侵襲的であり、生体内の組織の解剖学的構造、機能および代謝に関する情報を提供することができる。組織の解剖学的構造および機能の強化されていないMRIスキャンは、画像を生成するために水中の水素原子を利用する。局所的な含水量の違いは別として、MR画像の基本的なコントラストは、主に固有の緩和時間T（1）およびT（2）の領域的な違いに起因し、その各々は画像コントラストを支配するように選択することができる。しかしながら、水T（1）およびT（2）によって提供される固有のコントラストならびに組織病理学によってもたらされるそれらの値の変化は、高感度かつ特異的な診断を可能にするにはしばしばあまりに制限されすぎている。これらの制限を克服するために、常磁性イオンの存在によってプロトン緩和時間に影響を及ぼすことができる。市販のガドリニウム系造影剤（GBCA）は、希土類金属ガドリニウムの少なくとも1つの常磁性イオン（Gd3＋）を含有し、これは、任意の安定なイオンの最大数（7個）の不対電子を有し、プロトン緩和を増強するのに有効な高い磁気モーメントを生じる。
常磁性造影剤は、周囲の水プロトンのT1（縦）およびT2（横）緩和時間を短縮して、間接的にシグナル増強効果をもたらす。緩和時間を短縮する薬剤の有効性は緩和度（r1およびr2）と呼ばれ、これはGd3＋イオンを取り囲む配位子に依存し、温度、磁場強度およびマトリックス（水、固形組織または血液）を含む外因性因子によって影響される（Lauffer RBら、Paramagnetic metal complexes as water proton relaxation agents for NMR imaging：theory and design．Chem Rev．1987；87（5）：901－27；Caravan Pら、Gadolinium（III）chelates as MRI contrast agents：structure，dynamics，and applications．Chem Rev．1999；99（9）：2293－352）。
非標的化薬剤に加えて、Gd－BOPTA（Multihanceとして市販されているガドベン酸）およびGd－EOB－DTPA（欧州ではPrimovistとして、米国ではEovistとして市販されているガドキセト酸）の2種の直鎖型造影剤（すなわち、ガドリニウムイオンが直鎖配位子構造に結合している造影剤）が肝臓の磁気共鳴画像法（MRI）に利用可能である。Gd－EOB－DTPA（Bayer AG）およびGd－BOPTA（Bracco）は、それぞれ0．025mmol／kg体重および0．05mmol／kg体重の臨床用量で限局性肝臓病変の検出および区別について承認されている。両方の薬剤について、T1効果が画像において優勢であり、明るいコントラストをもたらす。両方の標的化剤は、既知のまたは疑われる原発性肝臓がん（例えば、肝細胞癌HCC）または転移性疾患を有する患者における限局性肝病変の検出のために、肝臓のMRIに使用されている。これらは、動脈相および静脈相における病変血管分布、肝細胞の存在ならびに遅延肝胆道相における機能に関する情報を提供する。肝臓特異的造影剤は健康な肝臓細胞（肝細胞）によって取り込まれるが、インタクトな有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）輸送体の欠如のために悪性腫瘍組織への取り込みはない。これにより、これらの造影剤は病変対肝臓のコントラストを増加させることによって、限局性肝臓病変の検出を改善する。造影MRI（CE－MRI）は、鑑別診断のための重要な情報を提供する。HCCは、それぞれの取り込み輸送体を発現せず、したがって、健康な肝臓組織で観察される程度まで肝臓特異的GBCAを蓄積しない。
Gd－BOPTAは、胆汁中に3～5％分泌され、その投与1～2時間後に肝臓特異的相の画像の捕捉を可能にする（Seale MKら、Radiographics 2009；29：1725～1748）。
2000年代初頭に、肝臓細胞に対する向性が改善された新規な造影剤の研究が、Gd－EOB－DTPAの開発につながった。Gd－EOB－DTPAは、投与された用量の約50％まで胆汁中に排出される。Gd－EOB－DTPAはボーラスとして投与することができ、血管間質相の満足のいく評価を保証し、その後（10～20分後）、肝胆道相の評価を保証する。文献研究により、Gd－EOB－DTPAを用いた肝臓MRIが、健康な肝臓を有する患者または腫瘍／硬変肝臓患者のいずれにおいても、高い特異性および感度で限局性肝臓病変を検出および識別することができることが確認されている（Fidler JらHepatology 2011；53（2）：678－82；Park YらKorean J Radiol 2010；11（4）：433－40；Bluemke DAらRadiology 2005；237：89－98）。
Gd－EOB－DTPAは主に有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP1B1、OATP1B3）を介して肝細胞に取り込まれ、その後、主に多剤耐性関連タンパク質2（MRP2、同義語cMOAT：胆管側多選択性有機アニオントランスポーター）を介して毛細胆管内に排出される（Ringe KIら、American Journal of Roentgenology．2010；195：13～28；Leonhardt Mら、Drug Metab Dispos．2010年7月；38（7）：1024－8）。
両市販製品（Gd－EOB－DTPAおよびGd－BOPTA）の分子構造は、親水性基および親油性基を含む。ガドリニウム錯化のための直鎖型DTPA様配位子は親水性基を含み、ベンゼン（例えば、エチル－オキシ－ベンジル、EOB）側鎖が親油性基である。親油性基は、顕著な胆汁排出を担うだけでなく、およそ約10％のいくらかの弱いタンパク質結合ももたらす（Weinmann HJら、Magn Reson Med、1991；22：233～237）。市販の細胞外GBCAと比較して、Gd－EOB－DTPAおよびGd－BOPTAは、より高いr1およびr2緩和度を示す（Rohrer Mら、Invest Radiol．2005年11月；40（11）：715－24）。高い緩和度値は、特異的肝細胞取り込みも担う親油性基を通した血漿タンパク質との分子の親和性に依存する。
いくつかの最近の報告は、複数回の直鎖型ガドリニウム系造影剤（GBCA）投与を受けた腎機能正常患者の非増強T1強調（T1w）MR画像上の歯状核（DN）および淡蒼球（GP）脳領域における増加した信号強度（SI）を示している。目に見えるSIの増加は、直鎖型GBCAのみと高度に関連している。これまでのところ、これはいずれの臨床症状とも相関していない。しかしながら、欧州では、欧州医薬品庁（EMA）が、両肝臓専用市場製品Gd－BOPTA（肝臓でのみ使用される場合）およびGd－EOB－DTPAを除いて、直鎖構造を有するGBCAを市場から回収することを提案した。2016年3月、EMAの医薬品安全性監視リスク評価委員会（PRAC）は、直鎖型GBCAを再調査する手順を開始し、2017年3月に、大環状GBCA（すなわち、ガドリニウムイオンが大環状配位子構造に結合している造影剤）の継続的な使用を支持しながら、欧州連合（EU）における全ての多目的直鎖型GBCAの販売承認の停止を推奨した。この決定後、GBCA市場は直鎖型ガドリニウム系薬剤から大きく離れている。2022年初期の時点で、代替の肝臓特異的大環状GBCAは市販されていないので、肝臓特異的GBCA（Gd－EOB－DTPAおよびGd－BOPTA）は依然として許容されている。歯状核で観察された増加した信号強度は、直鎖型Gd－EOB－DTPAの反復投与後にも見られた（Kahn Jら、Radiology、2017；282（3）：708～716）。大環状GBCAはGd放出に対してより安定であることが知られている（FrenzelらInvest Radiol．2008年12月；43（12）：817－28）。したがって、新規な大環状肝臓特異的造影剤の医学的必要性が高まっている。
2．先行技術の説明、解決すべき課題およびその解答
国際公開第199532741号パンフレットは、肝臓および胆管の画像化に有用であると主張されている胆汁酸コンジュゲートを記載している。
国際公開第199532741号パンフレットは、肝臓および胆管の画像化に有用であると主張されている胆汁酸コンジュゲートを記載している。
国際公開第2001082795号パンフレットは、共有結合した治療用ブロッキング部分を有するMRI剤を記載しており、これは治療剤がその意図された標的と相互作用すると、前記剤の信号強度の変化を誘発する。
国際公開第2007009638号パンフレットは、特にリンパ管造影のためのMRIおよびX線造影剤として使用することができるパーフルオロアルキル基を含有する金属錯体を開示している。
国際公開第2004006965号パンフレットは、血管内血栓を表すために高いr1緩和度をもたらすミセル形成を示すパーフルオロアルキル含有MRI造影剤を開示している。
国際公開第1997032862号パンフレットは、画像診断用のアルケン架橋アミノ基に結合したポリキレートのクラスを記載している。
国際公開第1999005145号パンフレットは、テトラアザマクロサイクルの調製方法を詳述している。国際公開第1996016677号パンフレットは、肝臓および胆管の画像化のためのX線造影剤として使用するための金属錯体を記載している。
国際公開第1995028392号パンフレットは、両親媒性キレートの使用および肝胆道画像化のためのそれらの使用を明らかにしている。
国際公開第2013083535号パンフレットは、MR診断分析のための過分極造影剤の調製を記載している。
肝臓のCE－MRIの医学的必要性は高く、大環状GBCAは利用可能ではないため、例えば限局性肝病変の鑑別診断または小さな肝臓病変の検出には、依然として直鎖型GBCAが使用されている。しかしながら、現在、肝臓造影剤の必須属性を有する大環状GBCAの好ましい属性を示す、肝臓取り込みを有する大環状GBCAを含有する市販製品は入手可能でない。MRI造影剤として適した化合物に望ましい様々な特性の中には、例えば、高い水溶性、高い緩和度、完全かつインタクトな排出、良好な忍容性および良好な安全性プロファイルがある。
欧州特許第405704号明細書は、とりわけ、Gd－EOB－DTPAなどのジエチレントリアミノペンタ酢酸（DTPA）の誘導体とのGd3＋錯体、および肝臓の磁気共鳴画像法における造影剤としてのそれらの使用に関する。しかしながら、上記のように、これらの直鎖化合物および錯体は、近年、保健当局からの監視が増加しており、適切な代替物の欠如のために依然として臨床環境で使用されているにすぎない。
したがって、直鎖型肝臓特異的薬剤と大環状GBCAの有益な特性を組み合わせた、磁気共鳴画像法、特に肝臓の磁気共鳴画像法のための大環状GBCAを提供するという満たされていない医学的必要性がある。具体的には、以下に列挙する基準の可能な限り多くを示す肝臓特異的GBCAを提供するという満たされていない医学的必要性がある：
－高い水溶性を示す、
－化学的に安定である、
－キレートからの金属放出に対して安定である、
－高い緩和度を示す、
－ヒトトランスフェクトOATP1B1 HEK細胞への高いインビトロ取り込みを示す、
－ヒトトランスフェクトOATP1B3 HEK細胞への高いインビトロ取り込みを示す、
－タンパク質結合が低い、
－好ましい薬物動態プロファイルおよび二重排出経路を示す、
－迅速かつ完全に排出される、
－組織と器官の両方においてGd3＋の長期保持を示さない、
－代謝分解に対して安定である、
－忍容性が良好である、
－肝臓画像化に適している、
－胆管画像化に適している、
－肝臓疾患の画像化に適している
－高いインビトロ取り込み（例えばラット肝細胞への）を示し得る。
－高い水溶性を示す、
－化学的に安定である、
－キレートからの金属放出に対して安定である、
－高い緩和度を示す、
－ヒトトランスフェクトOATP1B1 HEK細胞への高いインビトロ取り込みを示す、
－ヒトトランスフェクトOATP1B3 HEK細胞への高いインビトロ取り込みを示す、
－タンパク質結合が低い、
－好ましい薬物動態プロファイルおよび二重排出経路を示す、
－迅速かつ完全に排出される、
－組織と器官の両方においてGd3＋の長期保持を示さない、
－代謝分解に対して安定である、
－忍容性が良好である、
－肝臓画像化に適している、
－胆管画像化に適している、
－肝臓疾患の画像化に適している
－高いインビトロ取り込み（例えばラット肝細胞への）を示し得る。
上記先行技術は、本明細書に定義される本発明の一般式（I）の化合物、あるいは本明細書に記載および定義される、その立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を開示していない。先行技術は、Gd3＋との錯体の形態の本発明の一般式（I）の化合物、およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物も開示していない。合わせてまたは別々に、本発明の一般式（I）の化合物およびGd3＋との錯体の形態の本発明の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物は、以下で「本発明の化合物」と呼ばれる。Gd3＋との錯体の形態の本発明の一般式（I）の化合物、およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物はまた、「本発明のGd3＋含有化合物」とも呼ばれ得る。
本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することが分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
特に、本発明の一般式（I）の化合物は、Gd3＋との錯体、すなわちGd3＋との錯体の形態の本発明の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の調製を可能にする。本発明のGd3＋含有化合物は、大環状GBCAの有利な安定性および肝臓への高い取り込みを示す。さらに、本発明のGd3＋含有化合物は、高い忍容性、改善された緩和度、優れた水溶性および迅速かつ完全な排出を示し、磁気共鳴画像法、特に肝臓磁気共鳴画像法によく適したものとなる。
Lauffer RBら、Paramagnetic metal complexes as water proton relaxation agents for NMR imaging：theory and design．Chem Rev．1987；87（5）：901－27
Caravan Pら、Gadolinium（III） chelates as MRI contrast agents：structure，dynamics，and applications．Chem Rev．1999；99（9）：2293－352
Seale MKら、Radiographics 2009；29：1725～1748
Fidler JらHepatology 2011；53（2）：678－82
Park YらKorean J Radiol 2010；11（4）：433－40
Bluemke DAらRadiology 2005；237：89～98
Ringe KIら、American Journal of Roentgenology．2010；195：13～28
Leonhardt Mら、Drug Metab Dispos．2010年7月；38（7）：1024－8
Weinmann HJら、Magn Reson Med、1991；22：233～237
Rohrer Mら、Invest Radiol．2005年11月；40（11）：715－24
Kahn Jら、Radiology、2017；282（3）：708～716
FrenzelらInvest Radiol．2008年12月；43（12）：817－28
本発明は、新規なクラスの肝臓特異的（非直鎖型）ガドリニウムキレート錯体、その調製方法およびMRI造影剤としてのその使用を記載する。
発明の説明
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物、
（式中、
Arは、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Xは、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3は、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4は、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基は、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5は、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
R6は、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す）
およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物、
Arは、
から選択される基を表し、
Xは、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3は、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4は、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基は、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5は、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
R6は、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す）
およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様によると、本発明は、Gd3＋との錯体の形態の、上記の一般式（I）の化合物、およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
よって、前記第2の態様によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃，
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
R6が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の、上記の一般式（I）の化合物、およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃，
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
R6が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の、上記の一般式（I）の化合物、およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
定義
「置換されている」という用語は、存在している状況下で指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の1個または複数の水素原子が指示される基から選択されるものによって置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組合せは許容される。
「置換されている」という用語は、存在している状況下で指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の1個または複数の水素原子が指示される基から選択されるものによって置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組合せは許容される。
「場合により置換された」という用語は、置換基の数が0に等しいまたは0と異なり得ることを意味する。
本発明による化合物中の基が置換されている場合、他に特定しない限り、前記基が1個または複数の置換基で一置換または多置換されることが可能である。本発明の範囲内において、繰り返し生じる全ての基の意味は、互いに独立している。本発明による化合物中の基が、1、2または3個の同一のまたは異なる置換基、特に1個の置換基で置換されることが可能である。
複合置換基が2つ以上の部分で構成される、例えば（C1～C3－アルコキシ）－（C2～C6－アルキル）－の場合、所与の部分の位置が前記複合置換基の任意の適切な位置にあることが可能である、すなわち、C1～C3－アルコキシ部分が、前記（C1～C3－アルコキシ）－（C2～C6－アルキル）－基のC2～C6－アルキル部分の任意の炭素原子に結合することができる。このような複合置換基の最初または最後のハイフンは、前記複合置換基と分子の残りの結合点を示す。
「含む」という用語は、本明細書において使用される場合、「からなる」および「から本質的になる」を含む。
本文中で、いずれかの項目が「本明細書で言及される」と言及されている場合、それは本文のどこにでも言及され得ることを意味する。
本文で言及される用語は、以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味する。
「C1～C6－アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチル、イソブチル、tert－ブチル、ペンチル、イソペンチル、2－メチルブチル、1－メチルブチル、1－エチルプロピル、1，2－ジメチルプロピル、ネオ－ペンチル、1，1－ジメチルプロピル、ヘキシル、1－メチルペンチル、2－メチルペンチル、3－メチルペンチル、4－メチルペンチル、1－エチルブチル、2－エチルブチル、1，1－ジメチルブチル、2，2－ジメチルブチル、3，3－ジメチルブチル、2，3－ジメチルブチル、1，2－ジメチルブチルもしくは1，3－ジメチルブチル基、またはこれらの異性体もしくは立体異性体を意味する。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1～C4－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチルイソブチル、またはtert－ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1～C3－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピル基である。
「C1～C3－ハロアルキル」という用語は、「C1～C3－アルキル」という用語が上に定義される通りであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記C1～C3－ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2－フルオロエチル、2，2－ジフルオロエチル、2，2，2－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3，3，3－トリフルオロプロピルもしくは1，3－ジフルオロプロパン－2－イルまたは他のポリフルオロ置換アルキル基である。
「C2～C6－ヒドロキシアルキル」という用語は、「C2～C6－アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数、好ましくは1、2または3個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、2－ヒドロキシエチル、3－ヒドロキシプロピル、2－ヒドロキシプロピル、1－ヒドロキシプロパン－2－イル、2，3－ジヒドロキシプロピル、1，3－ジヒドロキシプロパン－2－イル、1，3－ジヒドロキシ－2－（ヒドロキシメチル）プロパン－2－イル、3－ヒドロキシ－2－メチルプロピル、2－ヒドロキシ－2－メチル－プロピル基を意味する。
「C1～C3－アルコキシ」という用語は、「C1～C3－アルキル」という用語が上に定義される通りである式（C1～C3－アルキル）－O－の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n－プロポキシまたはイソプロポキシ基を意味する。
「C3～C6－シクロアルキル」という用語は、3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式またはニ環式炭化水素環（「C3～C6－シクロアルキル」）を意味する。前記C3～C6－シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
本文で使用される「C1～C6」という用語は、例えば、「C1～C6－アルキル」の定義の文脈において、1～6個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
さらに、本明細書で使用する場合、本文中で、例えば、「C3～C6－シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3～C6」という用語は、3～6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
ある範囲の値が与えられる場合、範囲は範囲内の各値および部分範囲を包含する。
例えば：
「C1～C6」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C1～C4」はC1、C2、C3、C4、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C4、C2～C3およびC3～C4を包含し；
「C1～C3」はC1、C2、C3、C1～C3、C1～C2およびC2～C3を包含し；
「C2～C6」はC2、C3、C4、C5、C6、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C3～C6」はC3、C4、C5、C6、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含する。
「C1～C6」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C1～C4」はC1、C2、C3、C4、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C4、C2～C3およびC3～C4を包含し；
「C1～C3」はC1、C2、C3、C1～C3、C1～C2およびC2～C3を包含し；
「C2～C6」はC2、C3、C4、C5、C6、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C3～C6」はC3、C4、C5、C6、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含する。
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得、ラセミ混合物、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーよりも多量に存在する混合物、または単一不斉中心の場合は単一エナンチオマーをもたらし得る。複数の立体中心の場合、ジアステレオマー混合物、単一ジアステレオマーまたは単一エナンチオマーを合成することができる。場合によっては、不斉性が、所与の結合周りの制限された回転、軸性キラリティーまたは金属中心の配位によっても存在し得る。
本発明の文脈において、式（I）の化合物、Gd3＋錯体の形態の式（I）の化合物、式（II）の化合物、式（III）の化合物ならびに本明細書に記載される任意の他の化合物および／または中間体は、X基を含み得る。前記X基は、とりわけ、CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）から選択される基を表す。当業者であれば、CH2、（CH2）2、（CH2）3および（CH2）4という用語が直鎖アルキル基、すなわち＊CH2－＃、＊－（CH2）2－＃、＊－（CH2）3－＃および＊－（CH2）4－＃基（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）を指すことを認識するであろう。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質および／または試薬および触媒を利用したキラル合成によっても得ることができる。
異性体の異なる型を記載するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11～30、1976）が参照される。
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、R－もしくはS－異性体またはジアステレオマーの任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、本明細書に記載される任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN－オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN－オキシドを含む。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半－、（セミ－）、一－、セスキ－、二－、三－、四－、五－等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明の化合物は塩の形態で存在し得る。前記塩は無機または有機付加塩のいずれか、特に医薬製剤で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される無機または有機付加塩であり得る。
さらに、本発明の文脈において、本明細書全体にわたって記載される、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体は、式（Ia）の形態の塩
（式中、
Ar、XおよびR1～R6は、本明細書全体にわたって記載される、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体の異なる態様、実施形態、実施例ならびに任意の他の説明および／または描写で示される基を表し、Y＋は水素原子または正に帯電した有機もしくは無機対イオンを表す）
として存在し得る。特に好ましい実施形態では、本明細書全体にわたって記載される、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体が、ナトリウム塩などのアルカリ金属（第1族元素）の塩として、すなわち上記の式（Ia）（式中、Y＋はアルカリ金属（第1族元素）のカチオン、例えばアルカリ金属（第1族元素）の正に帯電したナトリウムカチオンを表す）による形態の塩として存在し得る。さらに特に好ましい実施形態では、本明細書全体にわたって記載される、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体が、ナトリウム塩として、すなわち上記の式（Ia）（式中、Y＋はナトリウムカチオン、すなわち、正に帯電したナトリウムイオンを表す）による形態の塩として存在し得る。
Ar、XおよびR1～R6は、本明細書全体にわたって記載される、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体の異なる態様、実施形態、実施例ならびに任意の他の説明および／または描写で示される基を表し、Y＋は水素原子または正に帯電した有機もしくは無機対イオンを表す）
として存在し得る。特に好ましい実施形態では、本明細書全体にわたって記載される、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体が、ナトリウム塩などのアルカリ金属（第1族元素）の塩として、すなわち上記の式（Ia）（式中、Y＋はアルカリ金属（第1族元素）のカチオン、例えばアルカリ金属（第1族元素）の正に帯電したナトリウムカチオンを表す）による形態の塩として存在し得る。さらに特に好ましい実施形態では、本明細書全体にわたって記載される、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体が、ナトリウム塩として、すなわち上記の式（Ia）（式中、Y＋はナトリウムカチオン、すなわち、正に帯電したナトリウムイオンを表す）による形態の塩として存在し得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1～19を参照されたい。具体的な中性塩の製造は米国特許第5560903号明細書に記載されている。
本発明による化合物の薬学的に許容される塩には、無機および／または有機の塩基またはアミノ酸、特に無機および／または有機の塩基またはアミノ酸の生理学的に許容されるカチオン、例えば、とりわけ第一級、第二級または第三級アミンのカチオンとの塩が含まれる。例は、これらに限定されないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルギニン、リジン、アンモニア、クレアチニン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N，N－ジメチルグルカミン、N－メチルグルカミン、オルニチン、ヒスチジン、イミダゾール、トロメタミン、メグルミンなどの塩であり得る。本発明による化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、それらの対応するナトリウム塩である。
当業者であれば、請求される化合物の塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機塩基または有機塩基の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－（CH2）2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－（CH2）2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキルから選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキルから選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
（式中、＃はXとの結合点を示す）
を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－（CH2）2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－（CH2）2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキルから選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキルから選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－（CH2）2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－（CH2）2OH基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキルから選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキルから選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
（式中、＃はXとの結合点を示す）
を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が－CH2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－（CH2）2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－（CH2）2OH基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキルから選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキルから選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5およびR6が上記の実施形態のいずれかに記載されるように定義される、Gd3＋との錯体のナトリウム（Na＋）塩の形態の上記の一般式（I）の化合物、およびその立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Arが、
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
R5およびR6が水素原子を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Arが、
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Arが、
から選択される基を表し、
R5およびR6が水素原子を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Arが、基
（式中、＃はXとの結合点を示す）
を表し、
R5が水素原子を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Arが、基
を表し、
R5が水素原子を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Xが（CH2）3を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Xが（CH2）3を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OCH3基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OCH3基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1、R2およびR3が－CH2OH基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1、R2およびR3が－CH2OH基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OH基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OH基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキル基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキル基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されている、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されている、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C2～C4－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されている、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C2～C4－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されている、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R5が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5が水素原子を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R5が水素原子を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R6が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R6が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R6が水素原子を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R6が水素原子を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5およびR6が水素原子を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R5およびR6が水素原子を表す、
式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
本発明はまた上記実施形態の任意の組合せに関することも理解されるべきである。
本発明の文脈において、式（I）の化合物は1つまたは複数のキラル中心を含み得る。R1＝R2＝R3＝Hである場合、Xに結合している炭素原子は、（R）または（S）配置であり得る。したがって、本発明は、R1＝R2＝R3＝Hである場合の式（I）の化合物の（R）および（S）エナンチオマー、またはこれらの混合物を含む。
さらに、R1、R2および／またはR3の1つまたは複数が水素原子と異なる場合、R1、R2および／またはR3に結合している炭素原子は、（R）または（S）配置であり得る。したがって、本発明は、R1、R2および／またはR3の1つまたは複数が水素原子と異なる場合の式（I）の化合物の全ての可能な立体異性体、またはこれらの混合物を含む。R1、R2またはR3の1つが水素原子と異なる場合、これは式（I）の化合物のRR、SS、RS、SR立体異性体、またはこれらの混合物を含む。R1、R2またはR3の2つが水素原子と異なる場合、これは式（I）の化合物のRRR、SSS、RRS、SSR、SRR、RSS、RSRおよびSRS立体異性体、またはこれらの混合物を含む。R1、R2およびR3が水素原子と異なる場合、これは式（I）の化合物のRRRR、SRRR、RSRR、RRSR、RRRS、SSRR、SRSR、SRRS、RSSR、RSRS、RRSS、RSSS、SRSS、SSRS、SSSR、SSSS立体異性体、またはこれらの混合物を含む。
第1の態様の別の実施形態は、
3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
2－［7－（1－カルボキシエチル）－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタン酸、
（2S）－6－（4－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサン酸、
3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパン酸、
3－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパン酸）、
3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
4－（4－プロポキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタン酸、
5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
（2S）－6－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサン酸、
5－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2S）－2－［4，10－ビス（カルボキシメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパン酸、
（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
（2S）－2－｛7－［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－4，10－ビス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸、
（2S）－2－｛7－［1－カルボキシ－3－ヒドロキシプロピル］－4，10－ビス［1－カルボキシ－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸、
2，2’，2”－［10－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル］トリス（4－ヒドロキシブタン酸）、
2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパン酸、
3－｛3，5－ビス［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
3－（2，4－ビス｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパン酸、
2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパン酸、
2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタン酸、
3－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
2－［4，10－ビス（カルボキシメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパン酸、
3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
3－［4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）フェニル］－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
3－（4－プロポキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2S）－2－｛4，7－ビス［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－10－［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸および
（2S）－2－｛4－［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－7，10－ビス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸
からなる群から選択される式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物である。
3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
2－［7－（1－カルボキシエチル）－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸、
2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタン酸、
（2S）－6－（4－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサン酸、
3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパン酸、
3－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパン酸）、
3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
4－（4－プロポキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタン酸、
5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
（2S）－6－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサン酸、
5－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸、
3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2S）－2－［4，10－ビス（カルボキシメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパン酸、
（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸、
（2S）－2－｛7－［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－4，10－ビス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸、
（2S）－2－｛7－［1－カルボキシ－3－ヒドロキシプロピル］－4，10－ビス［1－カルボキシ－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸、
2，2’，2”－［10－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル］トリス（4－ヒドロキシブタン酸）、
2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパン酸、
3－｛3，5－ビス［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
3－（2，4－ビス｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパン酸、
2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパン酸、
2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタン酸、
3－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
2－［4，10－ビス（カルボキシメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパン酸、
3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
3－［4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）フェニル］－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
3－（4－プロポキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸、
（2S）－2－｛4，7－ビス［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－10－［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸および
（2S）－2－｛4－［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－7，10－ビス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸
からなる群から選択される式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物である。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Arが、
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Arが、
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Arが、
および
（式中、＃はXとの結合点を示す）
から選択される基を表し、
R5およびR6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Arが、
から選択される基を表し、
R5およびR6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Arが、
（式中、＃はXとの結合点を示す）
を表し、
R5が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Arが、
を表し、
R5が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
Xが（CH2）3を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Xが（CH2）3を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OCH3基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OCH3基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1、R2およびR3が水素原子または－CH2OH基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1、R2およびR3が－CH2OH基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1、R2およびR3が－CH2OH基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OH基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OH基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1およびR3が水素原子を表し、
R2が－CH2OCH3基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキル基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1およびR3が水素原子を表し、
R2がC1～C3－アルキル基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されている、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されている、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C2～C4－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されている、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C2～C4－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されている、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R5が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R5が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R6が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R6が、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
第2の態様のさらなる実施形態では、本発明は、
R5およびR6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R5およびR6が水素原子を表す、
Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
本発明はまた上記実施形態の任意の組合せに関することも理解されるべきである。
本発明の文脈において、Gd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物は1つまたは複数のキラル中心を含み得る。R1＝R2＝R3＝Hである場合、Xに結合している炭素原子は、（R）または（S）配置であり得る。したがって、本発明は、R1＝R2＝R3＝Hである場合のGd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物の（R）および（S）エナンチオマー、またはこれらの混合物を含む。
さらに、R1、R2および／またはR3の1つまたは複数が水素原子と異なる場合、R1、R2および／またはR3に結合している炭素原子は、（R）または（S）配置であり得る。したがって、本発明は、R1、R2および／またはR3の1つまたは複数が水素原子と異なる場合のGd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物の全ての可能な立体異性体、またはこれらの混合物を含む。R1、R2またはR3の1つが水素原子と異なる場合、これはGd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物のRR、SS、RS、SR立体異性体、またはこれらの混合物を含む。R1、R2またはR3の2つが水素原子と異なる場合、これはGd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物のRRR、SSS、RRS、SSR、SRR、RSS、RSRおよびSRS立体異性体、またはこれらの混合物を含む。R1、R2およびR3が水素原子と異なる場合、これはGd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物のRRRR、RRRS、RSRR、RSSR、RSRS、RRSS、RRSR、RSSS、SSSS、SSSR、SRSS、SRRS、SRSR、SSRR、SSRS、SRRR立体異性体、またはこれらの混合物を含む。
第2の態様のさらなる実施形態によると、本発明は、Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5およびR6が上記の実施形態のいずれかに記載されるように定義される、Gd3＋との錯体のナトリウム（Na＋）塩の形態の上記の一般式（I）の化合物、およびその立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはこれらの混合物を網羅する。
第2の態様の別の実施形態は、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート、
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－5－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－3－（4－プロポキシフェニル）プロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－5－（4－エトキシフェニル）ペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－（4－エトキシフェニル）ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム（2S）－2－［4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（3－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート）、
ガドリニウム－2，2’－｛4－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート），
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－｛3，5－ビス［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－2－（2，4－ビス｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアアザシクロドデカン－1－イル｝－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（5－ブトキシピリジン－2－イル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシ－2－メトキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛（1R）－1－カルボキシ－2－［4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－プロポキシフェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム（2R，2’R）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1S）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）および
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
からなる群から選択されるGd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物である。
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート、
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－5－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－3－（4－プロポキシフェニル）プロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－5－（4－エトキシフェニル）ペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－（4－エトキシフェニル）ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム（2S）－2－［4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（3－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート）、
ガドリニウム－2，2’－｛4－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート），
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－｛3，5－ビス［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－2－（2，4－ビス｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアアザシクロドデカン－1－イル｝－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（5－ブトキシピリジン－2－イル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシ－2－メトキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛（1R）－1－カルボキシ－2－［4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－プロポキシフェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム（2R，2’R）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1S）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）および
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
からなる群から選択されるGd3＋との錯体の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物である。
第2の態様の別の実施形態は、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート、
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－5－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－3－（4－プロポキシフェニル）プロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－5－（4－エトキシフェニル）ペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－（4－エトキシフェニル）ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム（2S）－2－［4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（3－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート）、
ガドリニウム－2，2’－｛4－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート），
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－｛3，5－ビス［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－2－（2，4－ビス｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアアザシクロドデカン－1－イル｝－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（5－ブトキシピリジン－2－イル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシ－2－メトキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛（1R）－1－カルボキシ－2－［4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－プロポキシフェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム（2R，2’R）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1S）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）および
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
からなる群から選択されるGd3＋との錯体のナトリウム（Na＋）塩の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはこれらの混合物である。
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート、
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－5－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－3－（4－プロポキシフェニル）プロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－5－（4－エトキシフェニル）ペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－（4－エトキシフェニル）ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム（2S）－2－［4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（3－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート）、
ガドリニウム－2，2’－｛4－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート），
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－｛3，5－ビス［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－2－（2，4－ビス｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアアザシクロドデカン－1－イル｝－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（5－ブトキシピリジン－2－イル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシ－2－メトキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛（1R）－1－カルボキシ－2－［4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－プロポキシフェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム（2R，2’R）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1S）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）および
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
からなる群から選択されるGd3＋との錯体のナトリウム（Na＋）塩の形態の式（I）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはこれらの混合物である。
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物の調製、特に上記のGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物の調製に有用な中間体化合物を網羅する。
特に、本発明は、一般式（II）の中間体化合物
およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R7はC1～C4－アルキルおよびベンジルから選択される基を表す）を網羅する。
特に、本発明は、一般式（III）の中間体化合物
およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物（式中、ArおよびXは上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R7はC1～C4－アルキルおよびベンジルから選択される基を表し、R8、R9およびR10は、各出現について独立して、
－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）を網羅する。
－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）を網羅する。
特に、本発明は、一般式（IV）の中間体化合物
およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物（式中、R7はC1～C4－アルキルおよびベンジルから選択される基を表し、R8、R9およびR10は、各出現について独立して、
－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）を網羅する。
－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）を網羅する。
特に、本発明は、一般式（IV）の中間体化合物
およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物（式中、R7はC1～C4－アルキルおよびベンジルから選択される基を表し、R8、R9およびR10は、各出現について独立して、
C1～C3－アルキル、－CH2O（CH3）、－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）を網羅する。
C1～C3－アルキル、－CH2O（CH3）、－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、上に定義されるGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を調製するための、上に記載される前記中間体化合物の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、上に定義されるGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（I）の化合物
およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は、上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）
の使用を網羅する。
の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、上に定義されるGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（II）の中間体化合物
およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は、上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R7はC1～C4－アルキルおよびベンジルから選択される基を表す）
の使用を網羅する。
の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、上に定義されるGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（III）の中間体化合物
およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物（式中、ArおよびXは、上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R7はC1～C4－アルキルおよびベンジルから選択される基を表し、R8、R9およびR10は、各出現について独立して、
－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）
の使用を網羅する。
－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）
の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、上に定義されるGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（III）の中間体化合物
およびその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物（式中、ArおよびXは、上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、R7はC1～C4－アルキルおよびベンジルから選択される基を表し、R8、R9およびR10は、各出現について独立して、
C1～C3アルキル、－CH2O（CH3）、－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）
の使用を網羅する。
C1～C3アルキル、－CH2O（CH3）、－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）
の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、上に定義されるGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（IV）の中間体化合物
およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物（式中、R7はC1～C4－アルキルおよびベンジルから選択される基を表し、R8、R9およびR10は、各出現について独立して、
－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）
の使用を網羅する。
－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）
の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、上に定義されるGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（IV）の中間体化合物
およびその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物（式中、R7はC1～C4－アルキルおよびベンジルから選択される基を表し、R8、R9およびR10は、各出現について独立して、
C1～C3アルキル、－CH2O（CH3）、－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）
の使用を網羅する。
C1～C3アルキル、－CH2O（CH3）、－CH2O－C（CH3）3、－（CH2）2O－C（CH3）3、－CH2O－CH2Phおよび－（（CH2）2O－CH2）Ph
から選択される基を表す）
の使用を網羅する。
さらに、本発明は、下記の本文の実験節で開示される中間体化合物を網羅する。
Gd3＋錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち、本発明の一般式（I）の化合物のGd3＋錯体は、価値ある錯体安定性、溶解性、肝細胞への取り込み、緩和度ならびに価値ある忍容性および薬物動態プロファイルを示し、これは予測することができなかった。本発明の一般式（I）のGd3＋含有化合物は、驚くべきことに、薬物動態、良好な安全性および忍容性プロファイルを維持しながら、肝細胞に有効に取り込まれ、高い緩和度を提供することが見出されており、したがって、前記化合物を、造影MRI（CE－MRI）、好ましくは多目的MRIおよび肝臓MRIのために、より好ましくはヒトおよび動物における肝線維症、硬変、転移などの肝臓疾患の検出および限局性肝臓病変の鑑別診断および機能的画像化のために使用することが可能である。
本発明のさらなる態様は、画像診断のための上記の一般式（I）の化合物の使用である。
当業者であれば、本発明の一般式（I）の化合物を、Gd3＋の代わりに他のMR活性金属イオンと組み合わせて使用することができ、このような化合物も本発明に包含されることを認識するであろう。
本発明のさらなる態様は、画像診断のためのGd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、画像診断のための上記の一般式（I）の化合物のGd3＋錯体の使用である。
好ましくは、診断における本発明の化合物、すなわち上記の一般式（I）の化合物および／またはGd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物および／または上記の一般式（I）の化合物のGd3＋錯体の使用は、磁気共鳴画像法（MRI）を使用して実施される。
本発明のさらなる態様は、磁気共鳴画像法、好ましくは血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法、より好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法のための、上記の一般式（I）の化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、磁気共鳴画像法、好ましくは血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法、より好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法のため、Gd3＋との錯体の形態の上記の一般式（I）の化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、磁気共鳴画像法、好ましくは血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法、より好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法のため、上記の一般式（I）の化合物のGd3＋錯体の使用である。
本発明のさらなる態様は、画像診断に使用するための、一般式（I）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、画像診断に使用するための、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、画像診断に使用するための、上記の一般式（I）の化合物のGd3＋錯体である。
本発明のさらなる態様は、磁気共鳴画像法（MRI）、好ましくは血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法、より好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法に使用するための、一般式（I）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、磁気共鳴画像法（MRI）、好ましくは血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法、より好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法に使用するための、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、磁気共鳴画像法（MRI）、好ましくは血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法、より好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法に使用するための、上記の一般式（I）の化合物のGd3＋錯体である。
本発明はまた、診断薬を製造するための、一般式（I）の化合物も含む。
本発明はまた、診断薬を製造するための、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物も含む。
本発明のさらなる態様は、診断薬を製造するための、一般式（I）の化合物またはその混合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、診断薬を製造するための、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物またはその混合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、磁気共鳴画像法（MRI）用の診断薬を製造するための、一般式（I）の化合物またはその混合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、磁気共鳴画像法（MRI）用の診断薬を製造するための、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物またはその混合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法（MRI）、好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法用の診断薬を製造するための、一般式（I）の化合物またはその混合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法（MRI）、好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法用の診断薬を製造するための、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物またはその混合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法（MRI）、好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法用の診断薬を製造するための、上記の一般式（I）の化合物のGd3＋錯体またはその混合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、患者の体組織を画像化する方法であって、患者に薬学的に許容される担体中の有効量の1種または複数のGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を投与するステップと、患者をNMR断層撮影に供するステップとを含む方法である。
本発明のさらなる態様は、患者の体組織を画像化する方法であって、患者に薬学的に許容される担体中の有効量の1種または複数の一般式（I）の化合物のGd3＋錯体を投与するステップと、患者をNMR断層撮影に供するステップとを含む方法である。
診断薬を製造するため、例えば、ヒトまたは動物対象に投与するために、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体または混合物を好都合には医薬担体または賦形剤と一緒に製剤化する。本発明の造影剤は、好都合には医薬製剤助剤、例えば、安定剤、抗酸化剤、pH調整剤、金属捕捉剤、電解質（例えば、塩化ナトリウム）、香味剤などを含んでもよい。本発明の診断薬は非経口もしくは経腸投与用にまたは体腔への直接投与用に製剤化され得る。例えば、非経口製剤は、0．0001～5mmolガドリニウム／kg体重、好ましくは0．001～0．5mmolガドリニウム／kg体重、より好ましくは0．005～0．1mmolガドリニウム／kg体重の本発明による式（I）の化合物の用量の滅菌溶液または懸濁液を含む。よって、本発明の剤は、生理学的に許容される担体媒体、好ましくは注射用水中の溶液、懸濁液、分散液、シロップ等などの慣用的な医薬製剤であり得る。造影剤を非経口投与用に製剤化する場合、これは好ましくは等張性または高張性であり、pH7．4に近い。
さらなる態様では、本発明は、患者を診断および健康監視する方法に関する。この方法は、a）このような診断を必要とするヒトに、上および本明細書に記載されるヒト中の化合物を検出するための本発明の化合物を投与するステップと、b）好ましくは磁気共鳴画像法（MRI）によって、化合物のヒトへの投与から生じるシグナルを測定するステップとを含む。
さらなる態様では、本発明は、患者を診断および健康監視する方法に関する。この方法は、a）このような診断を必要とするヒトに、上および本明細書に記載されるヒト中の化合物を検出するための本発明の化合物、すなわちGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を投与するステップと、b）好ましくは磁気共鳴画像法（MRI）によって、化合物のヒトへの投与から生じるシグナルを測定するステップとを含む。
さらなる態様では、本発明は、患者を診断および健康監視する方法に関する。この方法は、a）このような診断を必要とするヒトに、上および本明細書に記載されるヒト中の化合物を検出するための本発明の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体を投与するステップと、b）好ましくは磁気共鳴画像法（MRI）によって、化合物のヒトへの投与から生じるシグナルを測定するステップとを含む。
一般的合成
Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物は、以下のスキーム1～9に示される以下の一般的手順を使用して製造することができる。他に特定しない限り、ここに示されるR1～R10基は、上記の説明で示される意味を有する。R1、R2および／またはR3基の1つまたは複数の導入に保護基化学が必要な場合、R8、R9および／またはR10基を使用することができる。したがって、保護基化学が必要とされない場合、R8、R9およびR10基は、R1、R2およびR3基に等しい。一般に、限定されないが、以下の基は、R7＝メチル、エチルまたはtert－ブチル、R11＝メチル、トリフルオロメチルまたはパラ－ニトロフェニル、およびR12＝ベンジルから選択される。
Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物は、以下のスキーム1～9に示される以下の一般的手順を使用して製造することができる。他に特定しない限り、ここに示されるR1～R10基は、上記の説明で示される意味を有する。R1、R2および／またはR3基の1つまたは複数の導入に保護基化学が必要な場合、R8、R9および／またはR10基を使用することができる。したがって、保護基化学が必要とされない場合、R8、R9およびR10基は、R1、R2およびR3基に等しい。一般に、限定されないが、以下の基は、R7＝メチル、エチルまたはtert－ブチル、R11＝メチル、トリフルオロメチルまたはパラ－ニトロフェニル、およびR12＝ベンジルから選択される。
例えば、特にR1＝R2＝R3＝水素である場合の、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物は、スキーム1に示される手順によって調製することができる。
スキーム1．
あるいは、特にR1＝R2＝R3＝水素である場合の、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物は、シクレン（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン）を最初にトリアルキル化し、引き続いて残りの第二級窒素をアルキル化する、スキーム2に示される手順に従って調製することができる。
スキーム2．
さらに、特にR1＝R2＝R3＝水素である場合の、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物は、クロロ酢酸を使用して酢酸側鎖を直接導入することができる、スキーム3に示される手順に従って調製することができる。
スキーム3
一般に、スキーム4は、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物の調製経路を示す。この経路は、例えば既知の1，7－ビス－tert－ブチルジアセテートシクレン、Cas番号［162148－48－3］から出発する、特にR2がR1およびR3と異なる場合の1，7－二置換化合物の調製に特に適している。
スキーム4．
あるいは、スキーム5に示される順序は、既知の1，7－ビス－Cbz保護シクレン、Cas番号［162148－45－0］から出発する、特にR2がR1およびR3と異なる場合のGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物の調製に使用され得る。
スキーム5．
あるいは、スキーム6に示される順序は、特にR1＝R2＝R3＝ヒドロキシメチルである場合のGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物の調製に使用され得る。
スキーム6
さらに、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物を調製するために、アルケン側鎖の組み込みを、特にR1＝R2＝R3＝ヒドロキシメチルである場合のスキーム7に示されるさらなる誘導体化のためのポイントとして使用することができる。
スキーム7（n＝0、1、2）．
一般に、スキーム8に示される順序は、特にR1＝R2＝R3＝ヒドロキシエチルである場合のGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物の調製に使用され得る。
スキーム8．
最後に、スキーム9に示される順序は、既知の1，4－ビス－ベンジル保護シクレンCas番号［216101－03－0］から出発する、特にR1がR2およびR3と異なることが望ましい場合のGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を含む、本発明に記載される一般式（I）の化合物の調製に使用され得る。
スキーム9．
上記のスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキームに例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に明らかであるだろう。したがって、スキームに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
本明細書中に引用される文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
ある実施形態によると、本発明はまた、上に定義されるGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体を調製する方法であって、一般式（I）の化合物：
（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）を、ガドリニウム（III）塩と反応させて、
それによって、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体を得るステップを含む方法に関する。
それによって、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体を得るステップを含む方法に関する。
さらなる実施形態によると、本発明はまた、上に定義されるGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体を調製する方法であって、一般式（I）の化合物：
（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）を、ガドリニウム（III）塩、例えば酸化ガドリニウム、塩化ガドリニウム、酢酸ガドリニウムまたは炭酸ガドリニウムと反応させて、それによって、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体を得るステップを含む方法に関する。
さらなる実施形態によると、本発明はまた、上に定義されるGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体を調製する方法であって、一般式（I）の化合物：
（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）を、酸化ガドリニウム（III）と反応させて、
それによって、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体を得るステップを含む方法に関する。
それによって、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りである）、すなわち一般式（I）の化合物のGd3＋錯体を得るステップを含む方法に関する。
実験節
材料および計装
合成作業に使用する化学物質は、試薬等級品質のものとし、得たままで使用した。
合成作業に使用する化学物質は、試薬等級品質のものとし、得たままで使用した。
その合成が実験節に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
1H－NMRスペクトルをそれぞれCDCl3、D2OまたはDMSO－d6中で測定した（室温、Bruker Avance 400分光計、共鳴周波数：1Hについて400．20MHz、またはBruker Avance 300分光計、共鳴周波数：1Hについて300．13MHz）。化学シフトは、外部標準（δ＝0ppm）としてのナトリウム（トリメチルシリル）プロピオネート－d4（D2O）またはテトラメチルシラン（DMSO－d6）に対するppmで示す。
本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて不純物を撹拌することができる。いくつかの場合、例えば、予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Biotage SNAPカートリッジKP－Sil（登録商標）またはKP－NH（登録商標）をBiotage自動精製装置システム（SP4（登録商標）またはIsolera Four（登録商標））および溶離液（ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配など）と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、必要に応じて酸または塩基で修飾され得るアセトニトリル／水またはメタノール／水混合物と組み合わせた（分取）逆相C18カラムの使用が特に有利である。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。
化合物を以下のHPLCに基づく分析法によって分析および特徴付けして、特徴的な保持時間および質量スペクトルを測定した：
実施例化合物
方法1：機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：MeCN；勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法1：機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：MeCN；勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法2：機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：MeCN；勾配：0～1．7分1～45％B、1．7～1．72分45～99％B、1．72～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；ELSD。
方法3：機器：Agilent 1290 UPLCMS 6230 TOF；カラム：BEH C 18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．05％ギ酸（99％）；溶離液B：MeCN＋0．05％ギ酸（99％）；勾配：0～1．7 2～90％B、1．7～2．0 90％B；流量1．2ml／分；温度：60℃；DADスキャン：190～400nm。
方法4：機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：MeCN；勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法5：機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：MeCN；勾配：0～1．7分1～45％B、1．7～1．72分45～99％B、1．72～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；ELSD。
方法6：機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：MeCN；勾配：0～1．7分1～45％B、1．7～1．72分45～99％B、1．72～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；ELSD。
方法7：HPLC機器型：SHIMADZU LC－20AD；カラム：Kinetex C18 LCカラム4．6×50mm、5μm；移動相A：水中0．0375％TFA（v／v）、B：MeCN中0．01875％TFA（v／v）；勾配：0．0分0％B→4．2分60％B→5．3分60％B→5．31分0％B→6．0分0％B；流量：1．5mL／分；オーブン温度：50℃；UV検出：220nmおよび254nmおよび215nm。
方法8：MS機器型：SHIMADZU LCMS－2020；Kinetex EVO C18 2．1X30mm、5μm；移動相A：水中0．0375％TFA（v／v）、B：MeCN中0．01875％TFA（v／v）；勾配：0．0分5％B→0．8分95％B→1．2分95％B→1．21分5％B→1．55分5％B；流量：1．5mL／分；オーブン温度：50℃；UV検出：220nmおよび254nm。
方法9：MS機器型：SHIMADZU LCMS－2020；カラム：Kinetex EVO C18 2．1X30mm、5μm；移動相A：水中0．025％NH3・H2O（v／v）、B：MeCN；勾配：0．0分5％B→0．8分95％B→1．2分95％B→1．21分5％B→1．55分5％B；流量：1．5mL／分；オーブン温度：40℃；UV検出：220nmおよび254nm。
方法10：MS機器型：SHIMADZU LC－20AB；カラム：Kinetex EVO C18 2．1X30mm、5μm；移動相A：水中0．0375％TFA（v／v）、B：MeCN中0．01875％TFA（v／v）；勾配：0．0分5％B→0．8分95％B→1．20分95％B→1．21分5％B→1．55分5％B；流量：1．5mL／分；オーブン温度：50℃；UV検出：220nmおよび254nm。
方法11：MS機器型：SHIMADZU LCMS－2020；Kinetex EVO C18 2．1X30mm、5μm；移動相A：水中0．0375％TFA（v／v）、B：MeCN中0．01875％TFA（v／v）；勾配：0．0分5％B→0．8分95％B→1．2分95％B→1．21分5％B→1．55分5％B；流量：1．5mL／分；オーブン温度：50℃；UV検出：220nmおよび254nm。
方法12：MS機器型：SHIMADZU LCMS－2020；カラム：Kinetex EVO C18 2．1X30mm、5μm；移動相A：水中0．025％NH3・H2O（v／v）、B：MeCN；勾配：0．0分5％B→0．8分95％B→1．2分95％B→1．21分5％B→1．5分5％B；流量：1．5mL／分；オーブン温度：40℃；UV検出：220nmおよび254nm。
方法13：機器：SHIMADZU LCMS－2020 SingleQuad；カラム：Chromolith＠Flash RP－18E 25－2 MM；溶離液A：水＋0．0375体積％TFA、溶離液B：MeCN＋0．01875体積％TFA；勾配：0～0．8分、5～95％B、0．8～1．2分95％B；流量1．5ml／分；温度：50℃；DAD：220nmおよび254nm。
中間体1
メチル3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－ヒドロキシプロパノエート
2－（4－エトキシフェニル）エタン－1－オール（2．99g、18．0mmol、［702－23－8］）を5ml反応フラスコに添加し、次いで、メチルオキシラン－2－カルボキシレート（1．8ml、22mmol；［4538－50－5］）、引き続いて過塩素酸マグネシウム（1．11g、4．99mmol；［10034－81－8］）を添加した。フラスコを密封し、50℃で4日間撹拌し、その後、DCMを添加し、混合物をNaCl（飽和水溶液）で2回洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を油（中間体1、4．11g、収率85％）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝286［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．30（t，J＝6．97 Hz，3H），2．70（t，J＝6．97 Hz，2H），3．51－3．64（m，7H），3．97（q，J＝6．84 Hz，3H），4．14－4．25（m，1H），5．54（d，J＝6．08 Hz，1H），6．76－6．87（m，2H），7．02－7．15（m，2 H）．
メチル3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝286［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．30（t，J＝6．97 Hz，3H），2．70（t，J＝6．97 Hz，2H），3．51－3．64（m，7H），3．97（q，J＝6．84 Hz，3H），4．14－4．25（m，1H），5．54（d，J＝6．08 Hz，1H），6．76－6．87（m，2H），7．02－7．15（m，2 H）．
中間体2
ステップ1
tert－ブチル（2SR，3RS）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝オキシラン－2－カルボキシレート
機械撹拌機および温度計を備えた三つ口フラスコ中で、4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（30．0g、126mmol、［117420－31－2］）をTHF（670ml）に溶解した。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム（6．55g、鉱油中60％、164mmol）を添加した（注意：強い発泡が起こった！）。10分後、THF（60ml）中tert－ブチルクロロ－アセテート（24ml、純度97％、160mmol；［107－59－5］）の滴加を開始した。添加が完了した後、混合物をRTに加温させ、一晩撹拌した。水を慎重に添加することによって反応物をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物50．4g（100％超、鉱油を含有）が橙色油として得られた。この物質を次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝353．4［M＋H］＋．
ステップ1
tert－ブチル（2SR，3RS）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝オキシラン－2－カルボキシレート
LC－MS（方法1）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝353．4［M＋H］＋．
前の実験からの試料を特性評価した：
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．25－7．31（m，2H），6．90－6．97（m，2H），4．06－4．11（m，2H），4．02（d，J＝2．0 Hz，1H），3．70－3．75（m，2H），3．67（d，J＝2．0 Hz，1H），3．54－3．59（m，2H），3．47－3．51（m，2H），3．42（q，J＝7．1 Hz，2H），1．46（s，8H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．25－7．31（m，2H），6．90－6．97（m，2H），4．06－4．11（m，2H），4．02（d，J＝2．0 Hz，1H），3．70－3．75（m，2H），3．67（d，J＝2．0 Hz，1H），3．54－3．59（m，2H），3．47－3．51（m，2H），3．42（q，J＝7．1 Hz，2H），1．46（s，8H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ2
tert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
tert－ブチル（2SR，3RS）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝オキシラン－2－カルボキシレート（50．4g、143mmol）をEtOAc（1000ml）に溶解し、パラジウム（6．01g、C上10％、5．65mmol；［7440－05－3］）を添加した。混合物をRTおよび周囲圧力下で4時間水素化し、その後、H2 3．06l（0．96当量）が消費された。溶媒を減圧下で除去し、残渣を最小量のDCMに溶解し、クロマトグラフィー（SiO2、750g SNAP－ULTRA、250ml／分、254nm、A＝n－ヘキサン、B＝EtOAc、0％B 20 CV、8CVで0％～50％B、50％B 1．7CV、1CVで50％～100％B、100％B 2．5CV）に供すると、標記化合物中間体2（32．9g、収率65％）が淡黄色油として得られた。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝372．5［M＋NH4］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．13－7．18（m，2H），6．82－6．87（m，2H），4．28（td，J＝6．1，4．8 Hz，1H），4．09－4．14（m，2H），3．83－3．89（m，2H），3．70－3．74（m，2H），3．60－3．64（m，2H），3．54（q，J＝7．1 Hz，2H），3．02（dd，J＝14．2，4．8 Hz，1H），2．88（dd，J＝14．2，6．3 Hz，1H），2．82（d，J＝5．8 Hz，1H），1．44（s，9H），1．22（t，J＝7．0 Hz，3H）．
tert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法1）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝372．5［M＋NH4］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．13－7．18（m，2H），6．82－6．87（m，2H），4．28（td，J＝6．1，4．8 Hz，1H），4．09－4．14（m，2H），3．83－3．89（m，2H），3．70－3．74（m，2H），3．60－3．64（m，2H），3．54（q，J＝7．1 Hz，2H），3．02（dd，J＝14．2，4．8 Hz，1H），2．88（dd，J＝14．2，6．3 Hz，1H），2．82（d，J＝5．8 Hz，1H），1．44（s，9H），1．22（t，J＝7．0 Hz，3H）．
調製を同様の方法で数回繰り返し、同様の結果を得た。
ラセミtert－ブチル3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート、中間体2 39．0g（CHCl3 185mlに溶解）をキラル相でのクロマトグラフィー（PrepCon Labomatic HPLC－1；Chiralpak IG 5μ、250×50；A＝MTBE；100％A；100mL／分；25℃；280nm）（37×5ml注入）に供して、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を得た。
中間体3
tert－ブチル（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
エナンチオマー1（中間体2－ステップ2）：18．2g（47％）、tert－ブチル（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体3）。
LCMS（Chiralpak IG 3μ、100×4．6；MTBE＋0．1体積％DEA；1．4ml／分；25℃；280nm）：Rt＝2．20分（98．5％）．e．e．＞99％。
比旋光度：αD 20＝＋8．38°＋／－0．28°（c＝1、MeOH）。
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．12－7．17（m，2H），6．82－6．86（m，2H），4．27（td，J＝6．1，4．8 Hz，1H），4．09－4．13（m，2H），3．82－3．87（m，2H），3．70－3．74（m，2H），3．59－3．63（m，2H），3．54（q，J＝6．9 Hz，2H），3．02（dd，J＝14．1，4．7 Hz，1H），2．87（dd，J＝13．9，6．3 Hz，1H），2．80（d，J＝5．8 Hz，1H），1．44（s，9H），1．21（t，J＝7．1 Hz，3H）．
tert－ブチル（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
LCMS（Chiralpak IG 3μ、100×4．6；MTBE＋0．1体積％DEA；1．4ml／分；25℃；280nm）：Rt＝2．20分（98．5％）．e．e．＞99％。
比旋光度：αD 20＝＋8．38°＋／－0．28°（c＝1、MeOH）。
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．12－7．17（m，2H），6．82－6．86（m，2H），4．27（td，J＝6．1，4．8 Hz，1H），4．09－4．13（m，2H），3．82－3．87（m，2H），3．70－3．74（m，2H），3．59－3．63（m，2H），3．54（q，J＝6．9 Hz，2H），3．02（dd，J＝14．1，4．7 Hz，1H），2．87（dd，J＝13．9，6．3 Hz，1H），2．80（d，J＝5．8 Hz，1H），1．44（s，9H），1．21（t，J＝7．1 Hz，3H）．
多くの文献例と比較して、正の旋光度を有するエナンチオマーをR－立体化学に割り当てた。
中間体4
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
エナンチオマー2（中間体2－ステップ2）：16．9g（43％）、tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体4）。
LCMS（Chiralpak IG 3μ、100×4．6；MTBE＋0．1体積％DEA；1．4ml／分；25℃；280nm）：Rt＝3．86分（98．8％）．e．e．＝99％。
比旋光度：αD 20＝－9．08°＋／－0．11°（c＝1、MeOH）。
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．13－7．18（m，2H），6．83－6．87（m，2H），4．28（td，J＝6．1，4．8 Hz，1H），4．10－4．14（m，2H），3．83－3．89（m，2H），3．70－3．74（m，2H），3．60－3．64（m，2H），3．55（q，J＝7．0 Hz，2H），3．03（dd，J＝14．2，4．8 Hz，1H），2．88（dd，J＝14．2，6．3 Hz，1H），2．82（d，J＝5．8 Hz，1H），1．45（s，9H），1．22（t，J＝7．0 Hz，3H）．
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
LCMS（Chiralpak IG 3μ、100×4．6；MTBE＋0．1体積％DEA；1．4ml／分；25℃；280nm）：Rt＝3．86分（98．8％）．e．e．＝99％。
比旋光度：αD 20＝－9．08°＋／－0．11°（c＝1、MeOH）。
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．13－7．18（m，2H），6．83－6．87（m，2H），4．28（td，J＝6．1，4．8 Hz，1H），4．10－4．14（m，2H），3．83－3．89（m，2H），3．70－3．74（m，2H），3．60－3．64（m，2H），3．55（q，J＝7．0 Hz，2H），3．03（dd，J＝14．2，4．8 Hz，1H），2．88（dd，J＝14．2，6．3 Hz，1H），2．82（d，J＝5．8 Hz，1H），1．45（s，9H），1．22（t，J＝7．0 Hz，3H）．
多くの文献例と比較して、負の旋光度を有するエナンチオマーをS－立体化学に割り当てた。
中間体5
ステップ1
エチル（2SR，3RS）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝オキシラン－2－カルボキシレート
THF（200ml）中水素化ナトリウム（2．4g、純度60％、60mmol；［7646－69－7］））を0℃に冷却し、クロロ酢酸エチル（6．4ml、60mmol、［105－36－2］）をN2下で滴加した。THF（60ml）に溶解した4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（9．55g、40．1mmol、［117420－31－2］）を添加し、反応物を一晩RTに加温させた。次いで、混合物を氷水混合物に添加し、水相をEtOAcで3回抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。生成物を、クロマトグラフィー（SiO2、Biotage 100g SNAP Ultraカートリッジ、勾配溶出（A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～50％、20CV超）を使用して精製して、標記ラセミ化合物（4g、収率30％）を得た。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝325．2［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．27－7．31（m，2H），6．92－6．97（m，2H），4．16－4．22（m，2H），4．07－4．12（m，3H），3．81（d，J＝2．0 Hz，1H），3．69－3．76（m，2H），3．54－3．59（m，2H），3．47－3．50（m，2H），3．42（q，J＝6．8 Hz，2H），1．24（t，J＝7．1 Hz，3H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ1
エチル（2SR，3RS）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝オキシラン－2－カルボキシレート
LC－MS（方法3）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝325．2［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．27－7．31（m，2H），6．92－6．97（m，2H），4．16－4．22（m，2H），4．07－4．12（m，3H），3．81（d，J＝2．0 Hz，1H），3．69－3．76（m，2H），3．54－3．59（m，2H），3．47－3．50（m，2H），3．42（q，J＝6．8 Hz，2H），1．24（t，J＝7．1 Hz，3H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ2
エチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
エチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝オキシラン－2－カルボキシレート（4．07g、12．5mmol）をEtOH（100ml）に溶解し、Pd／C（500mg、純度10％、470μmol；［7440－05－3］）を添加し、混合物を真空とN2との間で3回循環させた。次いで、混合物を、1atmのH2を使用して水素化した。4時間後、追加のPd／C（300mg、純度10％、282μmol）を添加し、混合物を再度H2下で一晩撹拌した。次いで、混合物を、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（SiO2、Biotage、50g SNAP Ultraカートリッジ、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～100％B）によって精製して、標記化合物（中間体5、2．44g、収率60％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝327．3［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝6．97 Hz，3H），1．13（t，J＝7．10 Hz，3H），2．72－2．79（m，1H），2．82－2．88（m，1H），3．43（q，J＝7．01 Hz，2H），3．47－3．50（m，2H），3．55－3．58（m，2H），3．68－3．73（m，2H），4．00－4．08（m，3H），5．48（d，J＝6．08 Hz，1H），6．80－6．85（m，2H），7．08－7．13（m，2 H）．
エチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝327．3［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝6．97 Hz，3H），1．13（t，J＝7．10 Hz，3H），2．72－2．79（m，1H），2．82－2．88（m，1H），3．43（q，J＝7．01 Hz，2H），3．47－3．50（m，2H），3．55－3．58（m，2H），3．68－3．73（m，2H），4．00－4．08（m，3H），5．48（d，J＝6．08 Hz，1H），6．80－6．85（m，2H），7．08－7．13（m，2 H）．
中間体6
ステップ1
4－（2－エトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
4－フルオロベンズアルデヒド（5．00g、40．3mmol；［459－57－4］）、2－エトキシエタン－1－オール（12ml、120mmol；［110－80－5］）および炭酸セシウム（15．8g、48．3mmol；［534－17－8］）を、DMF（100ml）を含有する反応フラスコに添加し、4－フルオロベンズアルデヒド出発物質が消費されるまで（LCMSで監視することによって）、混合物を70℃で撹拌した。水を添加し、水相をMTBEで抽出し、有機相をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。N－ヘプタンを粗生成物に添加し、その後、これを減圧下で除去し、引き続いてクロマトグラフィー（SiO2、Biotage 100g Ultraカラム、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～50％B）を行って、標記化合物を淡黄色結晶性固体（6．83g、収率83％）として得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝195［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）9．87（s，1H），7．83－7．88（m，2H），7．11－7．17（m，2H），4．19－4．23（m，2H），3．70－3．74（m，2H），3．50（q，J＝7．1 Hz，2H），1．12（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ1
4－（2－エトキシエトキシ）ベンズアルデヒド
LC－MS（方法4）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝195［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）9．87（s，1H），7．83－7．88（m，2H），7．11－7．17（m，2H），4．19－4．23（m，2H），3．70－3．74（m，2H），3．50（q，J＝7．1 Hz，2H），1．12（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ2
エチル－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］オキシラン－2－カルボキシレート
水素化ナトリウム（2．1g、鉱油中60％、52mmol）をTHF（200ml）に添加し、クロロ酢酸エチル（5．6ml、53mmol）をN2下で滴加した。次いで、4－（2－エトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（6．83g、35．2mmol）をTHF（30ml）中に添加し、反応物をRTに加温させ、3日間撹拌した。次いで、混合物を氷水混合物に添加し、水層をEtOAcで3回抽出した。次いで、生成物をクロマトグラフィー（SiO2、Biotage、Ultra 100gカラム、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～50％B）によって精製して、ラセミ標記化合物（6．60g、収率64％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝281．3［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．27－7．31（m，2H），6．92－6．97（m，2H），4．15－4．24（m，2H），4．06－4．10（m，3H），3．81（d，J＝2．0 Hz，1H），3．65－3．71（m，2H），3．49（q，J＝7．0 Hz，2H），1．24（t，J＝7．1 Hz，3H），1．12（t，J＝7．1 Hz，3H）．
エチル－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］オキシラン－2－カルボキシレート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝281．3［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．27－7．31（m，2H），6．92－6．97（m，2H），4．15－4．24（m，2H），4．06－4．10（m，3H），3．81（d，J＝2．0 Hz，1H），3．65－3．71（m，2H），3．49（q，J＝7．0 Hz，2H），1．24（t，J＝7．1 Hz，3H），1．12（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ3
エチル3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－ヒドロキシプロパノエート
エチル－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］オキシラン－2－カルボキシレート（6．60g、23．5mmol）をエタノール（110ml）に溶解し、パラジウム（607mg、炭素上10％、571μmol）を添加し、混合物を1 atmのH2で一晩水素化した。次いで、混合物を、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮乾固した。クロマトグラフィー（SiO2、Biotage Ultra：50gカラム、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～50％B）による精製によって、標記化合物、中間体6をラセミ体（5．39g、収率77％）として得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．94－1．23（m，7H），2．72－2．88（m，2H），3．46－3．52（m，2H），3．64－3．70（m，2H），3．95－4．18（m，5H），5．48（d，J＝6．08 Hz，1H），6．81－6．91（m，2H），7．08－7．13（m，2H）．
エチル3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－ヒドロキシプロパノエート
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．94－1．23（m，7H），2．72－2．88（m，2H），3．46－3．52（m，2H），3．64－3．70（m，2H），3．95－4．18（m，5H），5．48（d，J＝6．08 Hz，1H），6．81－6．91（m，2H），7．08－7．13（m，2H）．
中間体7
ステップ1
4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ベンズアルデヒド
4－フルオロベンズアルデヒド（9．2ml、85mmol；［459－57－4］）、2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エタン－1－オール（24ml、140mmol，［111－90－0］）および炭酸セシウム（33．4g、102mmol；［534－17－8］）を70℃で一晩加熱した。次いで、混合物を水に添加し、水層をMTBEで3回抽出し、次いで、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、標記化合物20．7g（収率86％）を得た。
LC－MS（方法6）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝283．2［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．08（t，J＝7．10 Hz，3H），3．38－3．60（m，11H），3．72－3．83（m，2H），4．17－4．26（m，2H），7．11－7．18（m，2H），7．83－7．89（m，2H），9．87（s，1 H）．
ステップ1
4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ベンズアルデヒド
LC－MS（方法6）：Rt＝0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝283．2［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．08（t，J＝7．10 Hz，3H），3．38－3．60（m，11H），3．72－3．83（m，2H），4．17－4．26（m，2H），7．11－7．18（m，2H），7．83－7．89（m，2H），9．87（s，1 H）．
ステップ2
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート
水素化ナトリウム（2．4g、鉱油中60％、60mmol）をTHF（270ml）に添加し、混合物を0℃に冷却し、クロロ酢酸エチル（6．3ml、60mmol）を滴加した。溶液を15℃に加温し、4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ベンズアルデヒド（11．3g、40．0mmol）を少量のTHF中に滴加した。混合物をRTに加温させ、一晩撹拌し、次いで、これを氷／水混合物に添加し、水相をMTBEで3回抽出し、有機相をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。クロマトグラフィー（SiO2、Biotage、Ultra 100gカラム、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～50％B）を介した精製により、ラセミ標記化合物（3．79g、収率24％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝369．1［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．26－7．31（m，2H），6．92－6．97（m，2H），4．14－4．23（m，2H），4．05－4．11（m，3H），3．80（d，J＝2．0 Hz，1H），3．70－3．75（m，2H），3．55－3．59（m，2H），3．47－3．55（m，4H），3．38－3．47（m，2H），3．41（q，J＝7．0 Hz，2H），1．24（t，J＝7．1 Hz，3H），1．08（t，J＝7．0 Hz，3H）．
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝369．1［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．26－7．31（m，2H），6．92－6．97（m，2H），4．14－4．23（m，2H），4．05－4．11（m，3H），3．80（d，J＝2．0 Hz，1H），3．70－3．75（m，2H），3．55－3．59（m，2H），3．47－3．55（m，4H），3．38－3．47（m，2H），3．41（q，J＝7．0 Hz，2H），1．24（t，J＝7．1 Hz，3H），1．08（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ3
エチル3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート（3．79g、10．3mmol）をエタノール（49ml）に溶解し、パラジウム（381mg、炭素上10％、358μmol；［7440－05－3］）を添加し、混合物をRTおよび周囲圧力で一晩水素化した。次いで、反応混合物を、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、濃縮乾固した。クロマトグラフィー（SiO2、Biotage Ultra：50g／A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～50％B）を介した精製によって、標記化合物、中間体7（2．34g、収率58％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝371．4［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．10（d，J＝7．5 Hz，2H），6．80－6．87（m，2H），5．48（d，J＝6．1 Hz，1H），4．15（dt，J＝7．9，5．7 Hz，1H），4．00－4．07（m，4H），3．69－3．74（m，2H），3．56－3．59（m，2H），3．49－3．55（m，4H），3．44－3．48（m，2H），3．41（q，J＝7．1 Hz，2H），2．85（dd，J＝13．7，5．3 Hz，1H），2．75（dd，J＝13．7，7．6 Hz，1H），1．13（t，J＝7．1 Hz，3H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
エチル3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝371．4［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．10（d，J＝7．5 Hz，2H），6．80－6．87（m，2H），5．48（d，J＝6．1 Hz，1H），4．15（dt，J＝7．9，5．7 Hz，1H），4．00－4．07（m，4H），3．69－3．74（m，2H），3．56－3．59（m，2H），3．49－3．55（m，4H），3．44－3．48（m，2H），3．41（q，J＝7．1 Hz，2H），2．85（dd，J＝13．7，5．3 Hz，1H），2．75（dd，J＝13．7，7．6 Hz，1H），1．13（t，J＝7．1 Hz，3H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
中間体8
ステップ1
tert－ブチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート
4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ベンズアルデヒド（中間体7－ステップ1、7．50g、26．6mmol）をフラスコに添加し、引き続いてTHF（300ml）および水素化ナトリウム（1．49g、鉱油中60％、37．2mmol；［7646－69－7］）をN2下で添加した。混合物をRTで5分間撹拌し、次いで、ニートtert－ブチルクロロアセテート（5．0ml、35mmol）をRTで50μl／分で添加し、反応物を250 rpmで一晩撹拌した。水（20ml）を慎重に添加し、混合物をMTBE（2×50ml）で抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、ラセミ化合物（11．1g、収率105％－鉱油を含有）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝419．3［M＋Na］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．25－7．32（m，2H），6．91－6．97（m，2H），4．05－4．12（m，2H），4．02（d，J＝1．8 Hz，1H），3．71－3．75（m，2H），3．67（d，J＝1．8 Hz，1H），3．55－3．59（m，2H），3．48－3．55（m，4H），3．44－3．47（m，2H），3．41（q，J＝7．0 Hz，2H），1．46（s，9H），1．08（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ1
tert－ブチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝419．3［M＋Na］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．25－7．32（m，2H），6．91－6．97（m，2H），4．05－4．12（m，2H），4．02（d，J＝1．8 Hz，1H），3．71－3．75（m，2H），3．67（d，J＝1．8 Hz，1H），3．55－3．59（m，2H），3．48－3．55（m，4H），3．44－3．47（m，2H），3．41（q，J＝7．0 Hz，2H），1．46（s，9H），1．08（t，J＝7．1 Hz，3H）．
トランス立体化学を以前の文献（例えば、Tetrahedron 2006、62、10255～10270、Chemical＆Pharmaceutical Bulletin（1995）、43（10）、1821－3）に従って割り当て、エポキシド－プロトンについてカップリング定数（1．7～2．0Hz）を観察した。
ステップ2
tert－ブチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート（DCM／MeOH 10mLに溶解した2．6gを20×0．5ml注入）を、キラルHPLC（PrepCon Labomatic HPLC－3；YMC Cellulose SC 5μ、250×50；A＝ヘキサン＋0．1体積％DEA；B＝エタノール＋0．1体積％DEA；20％B；120ml／分；25℃；254nm）を介してそのエナンチオマー成分に分離した。
tert－ブチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート（DCM／MeOH 10mLに溶解した2．6gを20×0．5ml注入）を、キラルHPLC（PrepCon Labomatic HPLC－3；YMC Cellulose SC 5μ、250×50；A＝ヘキサン＋0．1体積％DEA；B＝エタノール＋0．1体積％DEA；20％B；120ml／分；25℃；254nm）を介してそのエナンチオマー成分に分離した。
エナンチオマー純度を、以下の方法（Waters Alliance 2695；YMC Cellulose SC 3μ、100x4．6；A＝ヘキサン＋0．1体積％DEA；B＝エタノール；20％B；1．4ml／分；25℃；254nm）を使用して決定した、エナンチオマー1：Rt＝2．68分、エナンチオマー2：Rt＝3．29分。
合わせた生成物画分を濃縮し、減圧下で溶媒を除去した後、両エナンチオマーが得られた。
tert－ブチル（2R，3S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート
エナンチオマー1（930mg、100％ e．e．）。
HPLC：Rt＝2．68分。
比旋光度：＋124°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．08（t，3H），1．46（s，8H），3．38－3．55（m，8H），3．55－3．59（m，2H），3．67（d，1H），3．71－3．75（m，2H），4．02（d，1H），4．07－4．11（m，2H），6．87－7．01（m，2H），7．25－7．31（m，2H）．
tert－ブチル（2S，3R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート
エナンチオマー2（1040mg、100％ e．e．）。
LC－MS：Rt＝3．29分。
比旋光度：－110°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．08（t，3H），1．46（s，8H），3．38－3．55（m，8H），3．55－3．59（m，2H），3．67（d，1H），3．71－3．75（m，2H），4．02（d，1H），4．07－4．11（m，2H），6．87－7．01（m，2H），7．25－7．31（m，2 H）．
tert－ブチル（2R，3S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート
HPLC：Rt＝2．68分。
比旋光度：＋124°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．08（t，3H），1．46（s，8H），3．38－3．55（m，8H），3．55－3．59（m，2H），3．67（d，1H），3．71－3．75（m，2H），4．02（d，1H），4．07－4．11（m，2H），6．87－7．01（m，2H），7．25－7．31（m，2H）．
tert－ブチル（2S，3R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート
LC－MS：Rt＝3．29分。
比旋光度：－110°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．08（t，3H），1．46（s，8H），3．38－3．55（m，8H），3．55－3．59（m，2H），3．67（d，1H），3．71－3．75（m，2H），4．02（d，1H），4．07－4．11（m，2H），6．87－7．01（m，2H），7．25－7．31（m，2 H）．
ステップ3
tert－ブチル（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート
tert－ブチル（2R，3S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート（エナンチオマー1、ステップ2、930mg、2．35mmol）をEtOAc（11ml）に溶解し、パラジウム（87．0mg、炭素上10％、81．7μmol；［7440－05－3］）を添加し、混合物を真空とN2との間で3回循環させ、その後、混合物をH2（1atm）の雰囲気下に一晩置いた。混合物を、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物、中間体8 812mg（87％）を得た。アルコールの立体化学は、一連の密接に関連する文献例を参照して、正の旋光度に基づいて（R）として割り当てられる。
比旋光度：＋7．5°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝416．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H），1．34（s，9H），2．70－2．85（m，2H），3．39－3．59（m，10H），3．68－3．75（m，2H），4．01－4．07（m，3H），5．31（d，1H），6．81－6．85（m，2H），7．09－7．14（m，2 H）．
tert－ブチル（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート
比旋光度：＋7．5°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝416．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H），1．34（s，9H），2．70－2．85（m，2H），3．39－3．59（m，10H），3．68－3．75（m，2H），4．01－4．07（m，3H），5．31（d，1H），6．81－6．85（m，2H），7．09－7．14（m，2 H）．
中間体9
ステップ1
tert－ブチル（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート
tert－ブチル（2S，3R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）オキシラン－2－カルボキシレート、エナンチオマー2、中間体8のステップ2）（1．04g、2．62mmol）をEtOAc（13ml）に溶解し、パラジウム（97．2mg、炭素上10％、91．4μmol；［7440－05－3］）を添加し、混合物をN2と真空との間で3回循環させた後、混合物を1atmのH2下で一晩水素化した。混合物を、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物（中間体9、749mg、72％）を得た。アルコールの立体化学は、一連の密接に関連する文献例を参照して、負の旋光度に基づいて（S）として割り当てられる。
比旋光度：－6．8°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝416．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H），1．17（s，1H），1．34（s，9H），2．52－2．55（m，1H），2．70－2．85（m，2H），3．39－3．59（m，10H），3．68－3．75（m，2H），4．00－4．07（m，3H），5．31（d，1H），6．80－6．86（m，2H），7．09－7．14（m，2 H）．
ステップ1
tert－ブチル（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート
比旋光度：－6．8°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝416．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H），1．17（s，1H），1．34（s，9H），2．52－2．55（m，1H），2．70－2．85（m，2H），3．39－3．59（m，10H），3．68－3．75（m，2H），4．00－4．07（m，3H），5．31（d，1H），6．80－6．86（m，2H），7．09－7．14（m，2 H）．
中間体10
ステップ1
メチル－3－（4－ブトキシフェニル）オキシラン－2－カルボキシレート
水素化ナトリウム（5．05g、純度60％、126．2mmol）をTHF（190ml）に添加し、混合物をN2下で0℃に冷却した。クロロ酢酸メチル（3．7ml、42mmol）を添加し、混合物を10分間撹拌し、その後、4－ブトキシベンズアルデヒド（4．8ml、28mmol［123－11－5］）を添加した。一晩反応させた後、混合物を0℃にし、HCl（0．5 M、水溶液）を添加し、引き続いて、混合物をMTBEで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ体標記化合物（9．80g）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝251．2［M＋H］＋．
ステップ1
メチル－3－（4－ブトキシフェニル）オキシラン－2－カルボキシレート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）：m／z＝251．2［M＋H］＋．
ステップ2
メチル3－（4－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート
メチル－3－（4－ブトキシフェニル）オキシラン－2－カルボキシレート（9．80g、27．4mmol）をエタノール（130ml）に溶解し、パラジウム（714mg、炭素上10％、671μmol）を添加し、混合物をN2と真空との間で3回循環させた後、混合物を1atmのH2下で一晩水素化した。混合物を、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（SiO2、Biotage、Ultra 100gカラム、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～100％B）を使用して精製して、標記化合物（中間体10、1．20g、ステップ1からの計算値収率17％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝270．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．05－7．12（m，2H），6．78－6．84（m，2H），5．51（d，J＝6．1 Hz，1H），4．17（ddd，J＝7．9，6．1，5．1 Hz，1H），3．91（t，J＝6．5 Hz，2H），3．59（s，3H），2．86（dd，J＝13．7，5．1 Hz，1H），2．74（dd，J＝13．7，7．9 Hz，1H），1．63－1．71（m，2H），1．36－1．48（m，2H），0．92（t，J＝7．4 Hz，3H）．
メチル3－（4－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝270．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．05－7．12（m，2H），6．78－6．84（m，2H），5．51（d，J＝6．1 Hz，1H），4．17（ddd，J＝7．9，6．1，5．1 Hz，1H），3．91（t，J＝6．5 Hz，2H），3．59（s，3H），2．86（dd，J＝13．7，5．1 Hz，1H），2．74（dd，J＝13．7，7．9 Hz，1H），1．63－1．71（m，2H），1．36－1．48（m，2H），0．92（t，J＝7．4 Hz，3H）．
中間体11
ステップ1
6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－カルバルデヒド
6－ブロモピリジン－3－カルバルデヒド（7．00g、37．6mmol、［149806－06－4］）、2－（2－エトキシエトキシ）エタノール（10ml、75mmol、［111－90－0］）および炭酸セシウム（14．7g、45．2mmol；［534－17－8］）を反応フラスコに添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を水に添加し、MTBEで抽出し（3回）、合わせた有機相を水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、Biotage、Ultra 100gカラム／A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～100％B）による精製により、標記化合物（6．17g、収率69％）を得た。
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）9．96（s，1H），8．75（dd，J＝2．4，0．6 Hz，1H），8．12（dd，J＝8．7，2．4 Hz，1H），7．01（d，J＝8．9 Hz，1H），4．47－4．52（m，2H），3．74－3．79（m，2H），3．55－3．58（m，2H），3．38－3．49（m，6H），1．08（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ1
6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－カルバルデヒド
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）9．96（s，1H），8．75（dd，J＝2．4，0．6 Hz，1H），8．12（dd，J＝8．7，2．4 Hz，1H），7．01（d，J＝8．9 Hz，1H），4．47－4．52（m，2H），3．74－3．79（m，2H），3．55－3．58（m，2H），3．38－3．49（m，6H），1．08（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ2
tert－ブチル－3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝オキシラン－2－カルボキシレート
6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－カルバルデヒド（6．17g、25．8mmol）をTHF（290ml）に溶解し、N2下RTで、水素化ナトリウム（1．44g、純度60％、36．1mmol；［7646－69－7］）を少しずつ添加した。混合物を5分間撹拌し、その後、tert－ブチルクロロアセテート（4．8ml、34mmol）を滴加した。反応物を一晩撹拌し、その後、これを氷水混合物に添加し、水相をEtOAcで抽出し（3回）、有機相をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（SiO2、Biotage、Ultra 100gカラム／A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～100％B）による精製により、ラセミ標記化合物（2．35g、23％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝354．3［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）8．25（d，J＝2．3 Hz，1H），7．62（dd，J＝8．6，2．5 Hz，1H），6．83（d，J＝8．9 Hz，1H），4．35－4．38（m，2H），4．11（d，J＝1．8 Hz，1H），3．82（d，J＝2．0 Hz，1H），3．72（dd，J＝5．4，3．9 Hz，2H），3．54－3．57（m，2H），3．46－3．49（m，2H），3．41（q，J＝6．9 Hz，2H），1．46（s，9H），1．08（t，J＝7．1 Hz，3H）．
tert－ブチル－3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝オキシラン－2－カルボキシレート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝354．3［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）8．25（d，J＝2．3 Hz，1H），7．62（dd，J＝8．6，2．5 Hz，1H），6．83（d，J＝8．9 Hz，1H），4．35－4．38（m，2H），4．11（d，J＝1．8 Hz，1H），3．82（d，J＝2．0 Hz，1H），3．72（dd，J＝5．4，3．9 Hz，2H），3．54－3．57（m，2H），3．46－3．49（m，2H），3．41（q，J＝6．9 Hz，2H），1．46（s，9H），1．08（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ3
tert－ブチル3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
tert－ブチル3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝オキシラン－2－カルボキシレート（2．35g、6．65mmol）をEtOAc（32ml）に溶解し、パラジウム（247mg、炭素上10％、232μmol；［7440－05－3］）を添加し、混合物をN2と真空との間で3回循環させた後、混合物を1atmのH2下で一晩水素化した。混合物を、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、純度約80％（H－NMR）の標記化合物（中間体11、2．13g、90％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝356．2［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．95（d，J＝1．8 Hz，1H），7．58（dd，J＝8．5，2．4 Hz，1H），6．74（d，J＝8．4 Hz，1H），4．29－4．34（m，2H），4．08（dd，J＝7．2，5．7 Hz，1H），3．71（dd，J＝5．3，4．1 Hz，2H），3．38－3．57（m，6H），2．83（dd，J＝13．9，5．3 Hz，1H），2．75（dd，J＝13．9，7．4 Hz，1H），1．35（s，9H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
tert－ブチル3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．11分；MS（ESIpos）：m／z＝356．2［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．95（d，J＝1．8 Hz，1H），7．58（dd，J＝8．5，2．4 Hz，1H），6．74（d，J＝8．4 Hz，1H），4．29－4．34（m，2H），4．08（dd，J＝7．2，5．7 Hz，1H），3．71（dd，J＝5．3，4．1 Hz，2H），3．38－3．57（m，6H），2．83（dd，J＝13．9，5．3 Hz，1H），2．75（dd，J＝13．9，7．4 Hz，1H），1．35（s，9H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
中間体12
ステップ1
（5R）－2，2－ジメチル－5－（プロパ－2－エン－1－イル）－1，3－ジオキソラン－4－オン
（2R）－2－ヒドロキシペンタ－4－エン酸（35．0g、301mmol、［413622－10－3］）のアセトン（700ml）中溶液に、ピリジニウムp－トルエンスルホネート（37．9g、151mmol）および2，2－ジメトキシ－プロパン（251g、2．41mol）を室温で添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。これを同一の実験の残渣（35g）と合わせた。合わせた残渣をEtOAcで希釈し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2、1000メッシュ、石油エーテル：EtOAc＝1：0、次いで20：1）によって精製すると、（5R）－5－アリル－2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－オン（51．0g、327mmol、54％）が黄色油として得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝5．84－5．67（m，1H），5．21－5．08（m，2H），4．73－4．67（m，1H），2．60－2．51（m，1H），2．46－2．34（m，1H），1．54（s，3H），1．52（s，3H）．
ステップ1
（5R）－2，2－ジメチル－5－（プロパ－2－エン－1－イル）－1，3－ジオキソラン－4－オン
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝5．84－5．67（m，1H），5．21－5．08（m，2H），4．73－4．67（m，1H），2．60－2．51（m，1H），2．46－2．34（m，1H），1．54（s，3H），1．52（s，3H）．
ステップ2
（5R）－5－［（2E）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパ－2－エン－1－イル］－2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－オン
MeCN（500ml）中の（5R）－2，2－ジメチル－5－（プロパ－2－エン－1－イル）－1，3－ジオキソラン－4－オン（25．0g、160mmol）、1－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］－4－ヨードベンゼン（53．8g、160mmol、［2305345－75－7］）、酢酸パラジウム（II）（3．59g、16．0mmol）、トリ－2－トリルホスフィン（4．87g、16．0mmol）およびDIPEA（70ml、400mmol）の混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。これを2つの同一の実験の残渣（25gおよび3g）と合わせた。合わせた残渣をEtOAcで希釈し、NH4Cl（飽和水溶液）で洗浄した。有機相をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、石油エーテル：EtOAc＝1：0～10：1、次いで10：1）によって精製すると、（5R）－5－［（2E）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパ－2－エン－1－イル］－2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－オン（64．0g、176mmol、73％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法13）：Rt＝0．951分；MS（ESIpos）：m／z＝365．2［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．32（d，J＝8．8 Hz，2H），6．90（d，J＝8．8 Hz，2H），6．46（d，J＝16 Hz，1H），6．12－5．99（m，1H），4．81－4．73（m，1H），4．13－4．05（m，2H），3．79－3．69（m，2H），3．63－3．55（m，2H），3．53－3．47（m，2H）．3．43（q，J＝6．8 Hz，2H）．2．78－2．65（m，1H），2．60－2．52（m，1H），1．55（s，3H），1．55（s，3H），1．10（t，J＝7．2 Hz，3H）．
（5R）－5－［（2E）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパ－2－エン－1－イル］－2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－オン
LC－MS（方法13）：Rt＝0．951分；MS（ESIpos）：m／z＝365．2［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝7．32（d，J＝8．8 Hz，2H），6．90（d，J＝8．8 Hz，2H），6．46（d，J＝16 Hz，1H），6．12－5．99（m，1H），4．81－4．73（m，1H），4．13－4．05（m，2H），3．79－3．69（m，2H），3．63－3．55（m，2H），3．53－3．47（m，2H）．3．43（q，J＝6．8 Hz，2H）．2．78－2．65（m，1H），2．60－2．52（m，1H），1．55（s，3H），1．55（s，3H），1．10（t，J＝7．2 Hz，3H）．
ステップ3
（5R）－5－（3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）－2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－オン
（5R）－5－［（2E）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパ－2－エン－1－イル］－2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－オン（59．0g、162mmol）のTHF（1．2 l）中溶液に、RTでパラジウム（2．9g、炭素上10％、5．54mmol）を添加した。混合物をH2雰囲気下（15 psi）、RTで12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物（60．0g）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法13）：Rt＝0．987分；MS（ESIpos）：m／z＝367．1［M＋H］＋．
（5R）－5－（3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）－2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－オン
LC－MS（方法13）：Rt＝0．987分；MS（ESIpos）：m／z＝367．1［M＋H］＋．
ステップ4
メチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート
（5R）－5－（3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロピル）－2，2－ジメチル－1，3－ジオキソラン－4－オン（60．0g、164mmol）のMeOH（600ml）中溶液に、RTで4－トルエンスルホン酸（2．82g、16．4mmol）を添加した。混合物をRTで12時間撹拌した。混合物を前の実験（5．2g）と合わせ、濃縮し、EtOAcで希釈した。有機相をNaHCO3（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相カラム（Agela HP1000；Welch Ultimate XB＿C18 100＊400mm 20～40μm；200ml／分；A＝水（0．1％ギ酸）、B＝MeCN；B％：35分で10％B～45B％、50％B 20分；RT；UV 220／254nm）によって精製すると、標記化合物（中間体12、48．4g、142mmol、80％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法13）：Rt＝0．630分；MS（ESIpos）：m／z＝341．3［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝1．00分（91％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝341［M＋H］＋．
キラルHPLC（Thermo Fisher UltiMate 3000；YMC Cellulose SB 3μ、100×4．6；A＝ヘキサン＋0．1体積％DEA；B＝エタノール；10％B；1．4ml／分；25℃；280nm）：Rt＝2．85分（4．94％）、Rt＝3．57分（85．21％）。e．e．＝89％。
比旋光度：αD 20＝－7．46°＋／－0．58°（c＝1、CHCl3）。
1H NMR（CDCL3，400 MHz）：δ（ppm）7．05－7．10（m，2H），6．82－6．86（m，2H），4．20（ddd，J＝7．0，5．7，4．1 Hz，1H），4．12（dd，J＝5．6，4．3 Hz，2H），3．86（dd，J＝5．1，4．1 Hz，2H），3．77（s，3H），3．71－3．74（m，2H），3．60－3．64（m，2H），3．54（q，J＝7．1 Hz，2H），2．74（d，J＝5．6 Hz，1H），2．53－2．64（m，2H），1．74－1．86（m，2H），1．61－1．73（m，2H），1．22（t，J＝7．1 Hz，3H）．
13C NMR（101MHz，CDCL3）δ＝175．67，156．96，134．13，129．21（2C），114．49（2C），70．87，70．30，69．85，69．80，67．42，66．69，52．53，34．53，33．84，26．68，15．15．
メチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート
LC－MS（方法13）：Rt＝0．630分；MS（ESIpos）：m／z＝341．3［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝1．00分（91％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝341［M＋H］＋．
キラルHPLC（Thermo Fisher UltiMate 3000；YMC Cellulose SB 3μ、100×4．6；A＝ヘキサン＋0．1体積％DEA；B＝エタノール；10％B；1．4ml／分；25℃；280nm）：Rt＝2．85分（4．94％）、Rt＝3．57分（85．21％）。e．e．＝89％。
比旋光度：αD 20＝－7．46°＋／－0．58°（c＝1、CHCl3）。
1H NMR（CDCL3，400 MHz）：δ（ppm）7．05－7．10（m，2H），6．82－6．86（m，2H），4．20（ddd，J＝7．0，5．7，4．1 Hz，1H），4．12（dd，J＝5．6，4．3 Hz，2H），3．86（dd，J＝5．1，4．1 Hz，2H），3．77（s，3H），3．71－3．74（m，2H），3．60－3．64（m，2H），3．54（q，J＝7．1 Hz，2H），2．74（d，J＝5．6 Hz，1H），2．53－2．64（m，2H），1．74－1．86（m，2H），1．61－1．73（m，2H），1．22（t，J＝7．1 Hz，3H）．
13C NMR（101MHz，CDCL3）δ＝175．67，156．96，134．13，129．21（2C），114．49（2C），70．87，70．30，69．85，69．80，67．42，66．69，52．53，34．53，33．84，26．68，15．15．
中間体13
ステップ1
2－（2－エトキシエトキシ）エチルメタンスルホネート
2－（2－エトキシエトキシ）エタン－1－オール（10ml、75mmol）のTHF（200ml）中溶液をTEA（25ml、180mmol）で処理し、0℃に冷却し、引き続いてMsCl（6．9ml、89mmol）を滴加した。混合物をRTで16時間撹拌し、次いで、NaHCO3の水溶液に注ぎ入れ、次いで、これをEtOAcで3回抽出し、有機層をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（15．1g、収率95％）を得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．10（t，J＝6．97 Hz，3H），3．18（s，3H），3．43（q，J＝7．01 Hz，2H），3．46－3．51（m，2H），3．53－3．58（m，2H），3．63－3．70（m，2H），4．28－4．33（m，2 H）．
ステップ1
2－（2－エトキシエトキシ）エチルメタンスルホネート
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．10（t，J＝6．97 Hz，3H），3．18（s，3H），3．43（q，J＝7．01 Hz，2H），3．46－3．51（m，2H），3．53－3．58（m，2H），3．63－3．70（m，2H），4．28－4．33（m，2 H）．
ステップ2
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン－1－オール
4－（3－ヒドロキシプロピル）フェノール（2．80g、18．4mmol、［10210－17－0］）および炭酸セシウム（5．99g、18．4mmol；［534－17－8］）のDMF（40ml）中溶液をRTで30分間撹拌した。この混合物に、2－（2－エトキシエトキシ）エチルメタンスルホネート（3．90g、18．4mmol）を添加し、混合物を60℃で16時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物をMTBEで抽出（3回）した。有機層を飽和NaCl（水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（4．90g、（純度92％）、収率99％）を得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝269．3［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝6．97 Hz，3H），1．61－1．70（m，2H），2．50－2．53（m，2H），3．35－3．45（m，4H），3．46－3．50（m，2H），3．55－3．59（m，2H），3．69－3．75（m，2H），4．00－4．06（m，2H），4．44（t，J＝5．20 Hz，1H），6．80－6．86（m，2H），7．05－7．11（m，2H）．
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン－1－オール
LC－MS（方法1）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝269．3［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝6．97 Hz，3H），1．61－1．70（m，2H），2．50－2．53（m，2H），3．35－3．45（m，4H），3．46－3．50（m，2H），3．55－3．59（m，2H），3．69－3．75（m，2H），4．00－4．06（m，2H），4．44（t，J＝5．20 Hz，1H），6．80－6．86（m，2H），7．05－7．11（m，2H）．
ステップ3
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパナール
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン－1－オール（4．90g、18．3mmol）のDCM（120ml）中溶液を、DMSO（32ml）、TEA（12ml、88mmol）およびピリジン三酸化硫黄錯体（8．72g、54．8mmol；［26412－87－3］）で順次処理し、混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clと氷の混合物に注ぎ入れ、水層をDCMで抽出（3回）し、有機層を合わせ、NaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（SiO2、Biotage、Ultra 100gカラム、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、勾配）によって精製して、標記化合物（4．60g、収率95％）を得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝267．3［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝7．10 Hz，3H），2．68－2．74（m，2H），2．76－2．83（m，2H），3．42（q，J＝7．10 Hz，2H），3．47－3．51（m，2H），3．53－3．59（m，2H），3．68－3．73（m，2H），3．99－4．09（m，2H），6．78－6．89（m，2H），7．08－7．19（m，2H），9．67－9．73（m，1 H）．
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパナール
LC－MS（方法1）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝267．3［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝7．10 Hz，3H），2．68－2．74（m，2H），2．76－2．83（m，2H），3．42（q，J＝7．10 Hz，2H），3．47－3．51（m，2H），3．53－3．59（m，2H），3．68－3．73（m，2H），3．99－4．09（m，2H），6．78－6．89（m，2H），7．08－7．19（m，2H），9．67－9．73（m，1 H）．
ステップ4
エチル（2EZ）－2－（アセチルオキシ）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタ－2－エノエート
塩化リチウム（1．12g、26．5mmol；［7447－41－8］）に、エチル（アセチルオキシ）（ジエトキシホスホリル）アセテート（7．47g、26．5mmol、［162246－77－7］）のTHF（30ml）中溶液を添加した。混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を氷水浴中で0℃に冷却し、1，1，3，3－テトラメチルグアニジン（4．4ml、35mmol；［80－70－6］）を滴加し、混合物を20分間撹拌した。3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパナール（4．70g、17．6mmol）のTHF（30ml）中溶液を添加し、混合物をさらに10分間撹拌した。氷水浴を除去し、混合物をRTでさらに1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl（水溶液）の添加によってクエンチし、層を分離し、水層をDCMで抽出（3回）した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、Biotage、Ultra 50gカラム、溶離液：A＝ヘキサン、B＝EtOAc、勾配溶出）による精製により、標記化合物をE：Z混合物（4．65g、収率67％）として得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝395．4［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．08－7．14（m，2H），6．85（d，J＝8．6 Hz，2H），6．50（t，J＝7．6 Hz，0．3H），6．01（t，J＝7．6 Hz，0．7H），4．09－4．16（m，2H），4．02－4．06（m，2H），3．69－3．74（m，2H），3．55－3．59（m，2H），3．47－3．50（m，2H），3．42（q，J＝6．9 Hz，2H），2．71－2．81（m，1．4H），2．60－2．68（m，2H），2．38（q，J＝7．6 Hz，0．6H），2．20（s，1H），2．13（s，2H），1．15－1．21（m，3H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．試料はE／Z異性体の7：3混合物であり、EtOAcを含有する。
エチル（2EZ）－2－（アセチルオキシ）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタ－2－エノエート
LC－MS（方法1）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝395．4［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．08－7．14（m，2H），6．85（d，J＝8．6 Hz，2H），6．50（t，J＝7．6 Hz，0．3H），6．01（t，J＝7．6 Hz，0．7H），4．09－4．16（m，2H），4．02－4．06（m，2H），3．69－3．74（m，2H），3．55－3．59（m，2H），3．47－3．50（m，2H），3．42（q，J＝6．9 Hz，2H），2．71－2．81（m，1．4H），2．60－2．68（m，2H），2．38（q，J＝7．6 Hz，0．6H），2．20（s，1H），2．13（s，2H），1．15－1．21（m，3H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．試料はE／Z異性体の7：3混合物であり、EtOAcを含有する。
ステップ5
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－オキソペンタノエート
エチル（2EZ）－2－（アセチルオキシ）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタ－2－エノエート（4．65g、11．8mmol）をエタノール（150ml）に溶解し、H2SO4（濃縮、5．0ml、94mmol；［7664－93－9］）を添加した。反応混合物を還流で16時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（2．40g、収率58％）を得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝370．4［M＋H2O＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝7．10 Hz，3H），1．25（t，J＝7．10 Hz，3H），1．76（quin，J＝7．41 Hz，2H），1．72－1．72（m，1H），2．50－2．54（m，2H），2．79（t，J＝7．35 Hz，2H），3．42（q，J＝7．10 Hz，2H），3．46－3．50（m，2H），3．54－3．59（m，2H），3．67－3．74（m，2H），4．01－4．06（m，2H），4．20（q，J＝7．10 Hz，2H），6．82－6．88（m，2H），7．06－7．11（m，2 H）．
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－オキソペンタノエート
LC－MS（方法1）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝370．4［M＋H2O＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝7．10 Hz，3H），1．25（t，J＝7．10 Hz，3H），1．76（quin，J＝7．41 Hz，2H），1．72－1．72（m，1H），2．50－2．54（m，2H），2．79（t，J＝7．35 Hz，2H），3．42（q，J＝7．10 Hz，2H），3．46－3．50（m，2H），3．54－3．59（m，2H），3．67－3．74（m，2H），4．01－4．06（m，2H），4．20（q，J＝7．10 Hz，2H），6．82－6．88（m，2H），7．06－7．11（m，2 H）．
ステップ6
エチル－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－オキソペンタノエート（2．40g、6．81mmol）のエタノール（100ml）中溶液をPd／C（269mg、純度10％、252μmol；［7440－05－3］）で処理し、N2を流し、引き続いて3回真空引きした。混合物をH2雰囲気下、RTで96時間撹拌した。反応混合物を、ガラス繊維フィルタを使用して濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ標記化合物（中間体13、1．80g（収率75％）を得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝355．4［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝7．10 Hz，3H），1．17（t，J＝7．10 Hz，3H），1．50－1．64（m，4H），2．46－2．53（m，2 H，coalescence with solvent signal）3．42（q，J＝7．01 Hz，2H），3．47－3．50（m，2H），3．54－3．60（m，2H），3．69－3．74（m，2H），3．96－4．11（m，5H），5．32（d，J＝6．08 Hz，1H），6．79－6．87（m，2H），7．04－7．10（m，2 H）．
エチル－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート
LC－MS（方法1）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝355．4［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝7．10 Hz，3H），1．17（t，J＝7．10 Hz，3H），1．50－1．64（m，4H），2．46－2．53（m，2 H，coalescence with solvent signal）3．42（q，J＝7．01 Hz，2H），3．47－3．50（m，2H），3．54－3．60（m，2H），3．69－3．74（m，2H），3．96－4．11（m，5H），5．32（d，J＝6．08 Hz，1H），6．79－6．87（m，2H），7．04－7．10（m，2 H）．
中間体14
エチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート
ラセミエチル－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート（中間体13、3480mg、DCM 25mlに溶解）を、以下の方法（PrepCon Labomatic HPLC－1；カラム：YMC Cellulose SB 10μ、250×50；A＝ヘキサン／0．1体積％DEA；B＝エタノール；15％B；100mL／分；280nm；25×1mlの注入）を使用してその2つのエナンチオマー成分に分離した。
エチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート
e．e．決定のための分析方法：（Thermo Fisher UltiMate 3000；YMC Cellulose SB 3μ、100×4．6；A＝ヘキサン／0．1体積％DEA；B＝エタノール；10％B；1．4ml／分；25℃、280nm）。Rtエナンチオマー1＝3．03分：Rtエナンチオマー2＝3．58分。
エナンチオマー2：エチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエートが、回収した画分を合わせ、減圧下45℃で濃縮した後に得られた（中間体14、1600mg）。アルコールの立体化学は、キラルHPLCを介した保持時間とキラル出発物質から生成された化合物の相関によって割り当てられた。
HPLC（上記分析方法）：Rt＝3．58分。
比旋光度：－1．6°±0．17（CHCL3、20℃、589nm）。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝355．4［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H），1．17（t，3H），1．48－1．64（m，4H），1．91（s，2H），3．42（q，2H），3．46－3．50（m，2H），3．54－3．59（m，2H），3．68－3．74（m，2H），3．97－4．11（m，5H），5．32（d，1H），6．84（d，2H），7．07（d，2H）．
HPLC（上記分析方法）：Rt＝3．58分。
比旋光度：－1．6°±0．17（CHCL3、20℃、589nm）。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝355．4［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H），1．17（t，3H），1．48－1．64（m，4H），1．91（s，2H），3．42（q，2H），3．46－3．50（m，2H），3．54－3．59（m，2H），3．68－3．74（m，2H），3．97－4．11（m，5H），5．32（d，1H），6．84（d，2H），7．07（d，2H）．
中間体15
エチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート
エナンチオマー1、中間体14：エチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエートが、回収した画分を合わせ、減圧下45℃で濃縮した後に得られた（中間体15、1560mg）。アルコールの立体化学は、キラルHPLCを介した保持時間とキラル出発物質から生成された化合物の相関によって（R）として割り当てられる。
HPLC（上記分析方法）：Rt＝3．03分。
比旋光度：0．71°±0．4（CHCL3、20℃、589nm）。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝355．4［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H）1．17（t，3H）1．48－1．64（m，4H）1．91（s，2H）3．42（q，2H）3．46－3．50（m，2H）3．54－3．59（m，2H）3．68－3．74（m，2H）3．97－4．11（m，5H）5．32（d，1H）6．84（d，2H）7．07（d，2H）．
エチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート
HPLC（上記分析方法）：Rt＝3．03分。
比旋光度：0．71°±0．4（CHCL3、20℃、589nm）。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝355．4［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H）1．17（t，3H）1．48－1．64（m，4H）1．91（s，2H）3．42（q，2H）3．46－3．50（m，2H）3．54－3．59（m，2H）3．68－3．74（m，2H）3．97－4．11（m，5H）5．32（d，1H）6．84（d，2H）7．07（d，2H）．
中間体16
ステップ1
2－フェニル－1，3－ジオキサン－4－イル］メタノール
ラセミ±ブタン－1，2，4－トリオール（9．3ml、100mmol；［3068－00－6］）をアルゴン下でDMF（220ml）に溶解した。テトラフルオロボロン酸－ジエチルエーテル錯体（1．4ml、10mmol；［67969－82－8］）を撹拌した混合物に添加し、引き続いて（ジメトキシメチル）ベンゼン（16ml、100mmol；［1125－88－8］）を滴加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をNaHCO3（固体）で中和し、次いで、減圧下で濃縮した。粗混合物をDCMで希釈し、Celiteを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した（24．5g）。クロマトグラフィー（SiO2、Biotage；340g Ultra；A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～100％B；150ml／分）による精製により、標記化合物をジアステレオマーの混合物（16．0g、収率75％）として得た。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝195．2［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．48－1．55（m，1H）1．57－1．68（m，1H）3．36－3．52（m，2H）3．83－3．95（m，2H）4．13－4．21（m，1H）4．72－4．79（m，1H）5．52（s，1H）7．31－7．47（m，1H）．
ステップ1
2－フェニル－1，3－ジオキサン－4－イル］メタノール
LC－MS（方法3）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝195．2［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．48－1．55（m，1H）1．57－1．68（m，1H）3．36－3．52（m，2H）3．83－3．95（m，2H）4．13－4．21（m，1H）4．72－4．79（m，1H）5．52（s，1H）7．31－7．47（m，1H）．
ステップ2
tert－ブチル2－フェニル－1，3－ジオキサン－4－カルボキシレート
酸化クロム（VI）（12．0g、120mmol；［1333－82－0］）をDCM：DMF（400ml、4：1）の混合物に添加した。ピリジン（26ml）を添加し、混合物をRTで30分間撹拌した。2－メチルプロパン－2－オール（77ml、800mmol）および無水酢酸（30ml、320mmol；［108－24－7］）を添加した。DCM：DMF（180ml、4：1）に溶解した［2－フェニル－1，3－ジオキサン－4－イル］メタノール（7．80g、40．2mmol）を90分間にわたって滴加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を0～5℃に冷却し、固体NaHCO3（54．0g、643mmol）およびエタノール（38ml）を添加し、混合物を30分間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、混合物をEtOAcに溶解し、濾過し、濾過ケークをEtOAcで洗浄した。クロマトグラフィー（SiO2、Biotage 120g Ultra；A＝ヘキサン、B＝EtOAc、C＝MeOH、100％A～100％B、引き続いて0％C～15％C）による精製により、標記化合物をジアステレオマーの混合物（5．53g、収率51％）として得た。
LC－MS（方法6）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝282．3［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．43（s，9H）1．73－1．92（m，2H）3．91－4．05（m，1H）4．13－4．23（m，1H）4．50（dd，1H）5．56－5．62（s，1H）7．32－7．46（m，5H）．
tert－ブチル2－フェニル－1，3－ジオキサン－4－カルボキシレート
LC－MS（方法6）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝282．3［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．43（s，9H）1．73－1．92（m，2H）3．91－4．05（m，1H）4．13－4．23（m，1H）4．50（dd，1H）5．56－5．62（s，1H）7．32－7．46（m，5H）．
ステップ3
tert－ブチル－4－（ベンジルオキシ）－2－ヒドロキシブタノエート
トリエチルシラン（17ml、100mmol、［617－86－7］）をDCM（110ml）に添加し、引き続いてラセミtert－ブチル－2－フェニル－1，3－ジオキサン－4－カルボキシレート（5．53g、20．9mmol）を添加した。混合物を－5℃に冷却し、TFA（8．1ml、100mmol；［76－05－1］）を滴加した。次いで、混合物をRTにし、90分間撹拌した。塩基性pHが得られるまで、NaHCO3の溶液（飽和水溶液）を添加し、層を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（SiO2、Biotage、100g Ultra；A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～35％B、120ml／分）による精製により、標記化合物（2．16g、収率37％）を得た。
LC－MS（方法6）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝211．2［M＋H－C4H8］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．39（s，9H）1．64－1．77（m，1H）1．90（m，1H）3．40－3．58（m，1H）3．99（m，1H）4．44（s，1H）5．23（d，2H）7．15－7．55（m，5H）．
tert－ブチル－4－（ベンジルオキシ）－2－ヒドロキシブタノエート
LC－MS（方法6）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝211．2［M＋H－C4H8］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．39（s，9H）1．64－1．77（m，1H）1．90（m，1H）3．40－3．58（m，1H）3．99（m，1H）4．44（s，1H）5．23（d，2H）7．15－7．55（m，5H）．
ステップ4
tert－ブチル（2R）－4－（ベンジルオキシ）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ブタノエート
ラセミtert－ブチル－4－（ベンジルオキシ）－2－ヒドロキシブタノエート（2．16g、8．11mmol）、TEA（2．3ml、16mmol；）およびTHF（110ml）を0～5℃で撹拌した。N2雰囲気下、MsCl（690μl、8．9mmol；［124－63－0］）を添加し、混合物をRTに加温させ、一晩撹拌した。混合物をNaHCO3（50％飽和水溶液）に添加し、混合物をMTBEで抽出（3回）し、有機溶液を合わせ、NaCl溶液（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（中間体16、2．87g、収率92％）を得た。
LC－MS（方法6）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝362．3［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．41（s，9H），1．93－2．20（m，2H），3．53（dd，2H），4．47（s，2H），4．98（dd，1H），7．24－7．40（m，5H）．
tert－ブチル（2R）－4－（ベンジルオキシ）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ブタノエート
LC－MS（方法6）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝362．3［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．41（s，9H），1．93－2．20（m，2H），3．53（dd，2H），4．47（s，2H），4．98（dd，1H），7．24－7．40（m，5H）．
中間体17
ステップ1
5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－カルバルデヒド
5－フルオロピリジン－2－カルバルデヒド（5．00g、40．0mmol、［31181－88－1］）および2－（2－エトキシエトキシ）エタン－1－オール（16ml、120mmol）の混合物を炭酸セシウム（15．6g、48．0mmol；［534－17－8］）で処理し、混合物を70℃で18時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物をMTBEで3回抽出し、有機層をNaCl溶液（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（SiO2、Biotage、Ultra 50gカラム 溶離液：A＝ヘキサン、B＝EtOAc、勾配溶出）によって精製して、標記化合物（1．99g、収率21％）を得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝240．1［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．08（t，J＝6．97 Hz，3H），3．42（q，J＝6．93 Hz，2H），3．46－3．50（m，2H），3．56－3．61（m，2H），3．76－3．81（m，2H），4．29－4．33（m，2H），7．59－7．62（m，1H），7．93（d，J＝8．62 Hz，1H），8．51（d，J＝2．79 Hz，1H），9．89（s，1 H）．
ステップ1
5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－カルバルデヒド
LC－MS（方法1）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝240．1［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．08（t，J＝6．97 Hz，3H），3．42（q，J＝6．93 Hz，2H），3．46－3．50（m，2H），3．56－3．61（m，2H），3．76－3．81（m，2H），4．29－4．33（m，2H），7．59－7．62（m，1H），7．93（d，J＝8．62 Hz，1H），8．51（d，J＝2．79 Hz，1H），9．89（s，1 H）．
ステップ2
tert－ブチル－3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝オキシラン－2－カルボキシレート
5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－カルバルデヒド（2．00g、8．36mmol）のTHF（100ml）中溶液を水素化ナトリウム（468mg、純度60％、11．7mmol；［7646－69－7］）で少しずつ処理し、混合物を5分間撹拌し、次いで、tert－ブチルクロロアセテート（1．6ml、11mmol）を滴加し、混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ入れ、これをEtOAcで3回抽出し、有機層をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（Biotage Sfar 50gカラム 溶離液：A＝ヘキサン、B＝EtOAc、勾配溶出）によって精製して、標記化合物の生成物のシス形態およびトランス形態（標記化合物「トランス」－550mg（19％）＋標記化合物「シス」－1250mg（42％）を得た。
標記化合物「トランス」。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝354．1［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，500 MHz）：δ（ppm）8．28（dd，J＝2．5，1．0 Hz，1H），7．41－7．46（m，2H），4．17－4．21（m，2H），4．09（d，J＝1．9 Hz，1H），3．82（d，J＝1．9 Hz，1H），3．73－3．77（m，2H），3．56－3．59（m，2H），3．47－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．0 Hz，2H），1．46（s，9H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，126 MHz）：δ（ppm）166．8，154．9，145．2，137．7，122．6，121．5，82．0，69．9，69．1，68．7，67．6，65．5，56．8，54．7，27．5（3C），15．0．
標記化合物「シス」。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．13分；MS（354．1）：m／z＝［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）8．25（d，J＝2．5 Hz，1H），7．43（dd，J＝8．6，2．8 Hz，1H），7．28（d，J＝8．6 Hz，1H），4．28（d，J＝4．8 Hz，1H），4．14－4．18（m，2H），3．91（d，J＝4．8 Hz，1H），3．71－3．75（m，2H），3．55－3．58（m，2H），3．46－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．0 Hz，2H），1．19（s，9H），1．09（t，J＝7．1 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，126 MHz）：δ（ppm）165．4，154．5，145．1，137．1，121．8，121．0，81．6，70．0，69．2，68．8，67．7，65．6，56．7，55．2，27．4（3C），15．1．
tert－ブチル－3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝オキシラン－2－カルボキシレート
標記化合物「トランス」。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝354．1［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，500 MHz）：δ（ppm）8．28（dd，J＝2．5，1．0 Hz，1H），7．41－7．46（m，2H），4．17－4．21（m，2H），4．09（d，J＝1．9 Hz，1H），3．82（d，J＝1．9 Hz，1H），3．73－3．77（m，2H），3．56－3．59（m，2H），3．47－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．0 Hz，2H），1．46（s，9H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，126 MHz）：δ（ppm）166．8，154．9，145．2，137．7，122．6，121．5，82．0，69．9，69．1，68．7，67．6，65．5，56．8，54．7，27．5（3C），15．0．
標記化合物「シス」。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．13分；MS（354．1）：m／z＝［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）8．25（d，J＝2．5 Hz，1H），7．43（dd，J＝8．6，2．8 Hz，1H），7．28（d，J＝8．6 Hz，1H），4．28（d，J＝4．8 Hz，1H），4．14－4．18（m，2H），3．91（d，J＝4．8 Hz，1H），3．71－3．75（m，2H），3．55－3．58（m，2H），3．46－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．0 Hz，2H），1．19（s，9H），1．09（t，J＝7．1 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，126 MHz）：δ（ppm）165．4，154．5，145．1，137．1，121．8，121．0，81．6，70．0，69．2，68．8，67．7，65．6，56．7，55．2，27．4（3C），15．1．
ステップ3
tert－ブチル－3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
ラセミtert－ブチル－3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝オキシラン－2－カルボキシレート（1．25g、3．54mmol）のEtOAc（15ml）中溶液をパラジウム／C（131mg、純度10％、123μmol；［7440－05－3］）で処理し、混合物をN2と真空との間で3回循環させた。混合物をH2雰囲気（1atm）下、RTで72時間撹拌した。反応混合物を、ガラス繊維フィルタを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、Biotage ULTRA 25gカラム 溶離液：A＝ヘキサン、B＝EtOAc、勾配溶出）による精製により、標記ラセミ標記化合物（中間体17、1．05g、収率84％）を得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝356．2［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）8．18（d，J＝2．8 Hz，1H），7．31（dd，J＝8．6，3．0 Hz，1H），7．18（d，J＝8．6 Hz，1H），5．36（d，J＝6．3 Hz，1H），4．24（dt，J＝8．0，5．9 Hz，1H），4．10－4．16（m，2H），3．71－3．76（m，2H），3．54－3．60（m，2H），3．47－3．50（m，2H），3．42（q，J＝6．8 Hz，2H），2．97（dd，J＝13．7，5．3 Hz，1H），2．87（dd，J＝13．9，8．1 Hz，1H），1．35（s，9H），1．09（t，J＝7．1 Hz，3H）．
tert－ブチル－3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法1）：Rt＝0．84分；MS（ESIpos）：m／z＝356．2［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）8．18（d，J＝2．8 Hz，1H），7．31（dd，J＝8．6，3．0 Hz，1H），7．18（d，J＝8．6 Hz，1H），5．36（d，J＝6．3 Hz，1H），4．24（dt，J＝8．0，5．9 Hz，1H），4．10－4．16（m，2H），3．71－3．76（m，2H），3．54－3．60（m，2H），3．47－3．50（m，2H），3．42（q，J＝6．8 Hz，2H），2．97（dd，J＝13．7，5．3 Hz，1H），2．87（dd，J＝13．9，8．1 Hz，1H），1．35（s，9H），1．09（t，J＝7．1 Hz，3H）．
中間体18
ステップ1
（3E）2－オキソ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタ－3－エン酸
N2雰囲気下、MeOH（4ml）中の4－プロポキシベンズアルデヒド（5．00g、30．4mmol、［5736－85－6］）の混合物に、2－オキソプロパン酸（2．68g、30．4mmol；［127－17－3］）を添加した。この混合物に、反応温度を15℃未満に維持しながら、MeOH中の水酸化カリウムの混合物（25重量％溶液、45．7mmol）を添加した。少量の追加のMeOHを添加し、混合物をRTに加温させ、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、HCl（1．5 M水溶液）溶液に添加し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、NaCl溶液（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（3．24g、（純度80％）、収率45％）を得た。アルケンシグナルの大きなJカップリング値は、（E）配置の割り当てを示唆している。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝235．1［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．98（t，J＝7．48 Hz，3H），1．68－1．79（m，2H），3．97－4．04（m，2H），6．97－7．03（m，2H），7．13（d，J＝16．22 Hz，1H），7．70（d，J＝16．22 Hz，1H），7．74－7．80（m，2H）．
ステップ1
（3E）2－オキソ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタ－3－エン酸
LC－MS（方法1）：Rt＝1．06分；MS（ESIpos）：m／z＝235．1［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．98（t，J＝7．48 Hz，3H），1．68－1．79（m，2H），3．97－4．04（m，2H），6．97－7．03（m，2H），7．13（d，J＝16．22 Hz，1H），7．70（d，J＝16．22 Hz，1H），7．74－7．80（m，2H）．
ステップ2
2－ヒドロキシ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタン酸
（3E）2－オキソ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタ－3－エン酸（6．89g、29．4mmol）をエタノール（200ml）に溶解し、Pd／C（1．56g、純度10％、1．47mmol；［7440－05－3］）を添加し、混合物をN2と真空との間で3回循環させ、一晩水素化した（1atm H2）。混合物を、ガラス繊維フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮し、その後、クロマトグラフィー（SiO2、Biotage、Ultra 100gカラム、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～100％B）により、ラセミ標記化合物（6．50g、収率93％）を得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．01分；MS（ESIneg）：m／z＝237［M－H］－．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．96（t，J＝7．48 Hz，3H），1．64－1．92（m，4H），2．54－2．62（m，2H），2．58（t，J＝7．86 Hz，2H），3．87（t，J＝6．46 Hz，3H），5．20－5．27（br．s，1H），6．80－6．85（m，2H），7．05－7．11（m，2H），12．21－12．58（br．s，1 H）．
メチル－2－ヒドロキシ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタノエート
2－ヒドロキシ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタン酸
LC－MS（方法1）：Rt＝1．01分；MS（ESIneg）：m／z＝237［M－H］－．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．96（t，J＝7．48 Hz，3H），1．64－1．92（m，4H），2．54－2．62（m，2H），2．58（t，J＝7．86 Hz，2H），3．87（t，J＝6．46 Hz，3H），5．20－5．27（br．s，1H），6．80－6．85（m，2H），7．05－7．11（m，2H），12．21－12．58（br．s，1 H）．
メチル－2－ヒドロキシ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタノエート
ラセミ2－ヒドロキシ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタン酸（6．50g、27．3mmol）をMeOH（50ml）に溶解し、一滴の濃H2SO4とRTで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、NaHCO3（飽和水溶液）を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（中間体18、3．85g、収率56％）を得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝254［M＋H］＋．
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．96（t，3H），1．65－1．90（m，4H），2．52－2．60（m，2H），3．61（s，3H），3．87（t，2H），3．94－4．04（m，1H），5．47（d，1H），6．79－6．86（m，2H），7．05－7．11（m，2H）．
LC－MS（方法1）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝254［M＋H］＋．
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝0．96（t，3H），1．65－1．90（m，4H），2．52－2．60（m，2H），3．61（s，3H），3．87（t，2H），3．94－4．04（m，1H），5．47（d，1H），6．79－6．86（m，2H），7．05－7．11（m，2H）．
中間体19
2－オキソオキソラン－3－イルメタンスルホネート
3－ヒドロキシオキソラン－2－オン（2．50g、24．5mmol、［19444－84－9］）、THF（82ml）およびTEA（7．5ml、54mmol）をN2下、0℃で撹拌した。MsCl（2．1ml、27mmol；［124－63－0］）を滴加し、混合物を0℃で30分間撹拌し、引き続いてRTで一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、いくらかのTEA塩酸塩も含有する標記化合物（中間体19、5．15g、収率82％）を得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 2．39（m，1H），2．73（dddd，J＝12．71，8．40，6．15，1．90 Hz，1H），3．33（s，3H），4．26（ddd，J＝10．14，8．74，6．21 Hz，1H），4．43（td，J＝8．93，1．90 Hz，1H），5．55（dd，J＝9．76，8．49 Hz，1H）．
2－オキソオキソラン－3－イルメタンスルホネート
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 2．39（m，1H），2．73（dddd，J＝12．71，8．40，6．15，1．90 Hz，1H），3．33（s，3H），4．26（ddd，J＝10．14，8．74，6．21 Hz，1H），4．43（td，J＝8．93，1．90 Hz，1H），5．55（dd，J＝9．76，8．49 Hz，1H）．
中間体20
ステップ1
（2S）－2－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－5－（4－エトキシフェニル）ペンタノエート
メチル（2S）－2－［［（1，1－ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］－4－ペンテノエート（60．0g、261mmol、［89985－87－59］）のTHF（600mL）中溶液に、9－BBN（0．50M、1．05L、［280－64－8］）を0℃で30分間添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、K3PO4（3．00 M、水溶液、87．2mL）を反応物に添加し、引き続いてDMF（900mL）中の 4－ブロモフェネトール（57．8g、287mmol、［588－96－5］）、Pd（OAc）2（2．94g、13．0mmol、［3375－31－3］）およびSPhos（10．7g、26．2mmol、［657408－07－6］）の混合物に20℃で添加した。反応混合物を60℃で12時間撹拌した後、KCl（195g、2．62mol）および飽和NaHCO3（1000mL）を添加し、20℃で1時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝5：1）は、出発物質（Rf＝0．8）が消費され、大きな新たなスポット（Rf＝0．4）が検出されたことを示した。粗反応混合物を、前の実験（74g、323mmol）メチル（2S）－2－［［（1，1－ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］－4－ペンテノエートと一緒に後処理した。合わせた反応混合物を水（4．0 L）に注ぎ入れ、EtOAc（1．0×3）で抽出した。合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液1．0L×3）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（SiO2、A＝PE、B＝EtOAc、A：B＝30：1～20：1）によって精製すると、標記化合物（162g、79％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法7）：Rt＝0．824分、m／z＝252［M＋H－C4H8－CO2］＋。
1H NMR：（400 MHz CDCl3）δ 7．04－7．06（m，2H），6．80－6．82（m，2H），3．99（dd，J＝14，14 Hz，2H），3．72（s，3H），2．55－2．57（m，2H），1．84－1．87（m，4H），1．63－1．66（m，7H），1．44（s，9H），1．38－1．42（m，3H）．
ステップ1
（2S）－2－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－5－（4－エトキシフェニル）ペンタノエート
LC－MS（方法7）：Rt＝0．824分、m／z＝252［M＋H－C4H8－CO2］＋。
1H NMR：（400 MHz CDCl3）δ 7．04－7．06（m，2H），6．80－6．82（m，2H），3．99（dd，J＝14，14 Hz，2H），3．72（s，3H），2．55－2．57（m，2H），1．84－1．87（m，4H），1．63－1．66（m，7H），1．44（s，9H），1．38－1．42（m，3H）．
ステップ2
（2S）－2－アミノ－5－（4－エトキシフェニル）ペンタン酸塩酸塩
メチル（2S）－2－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）－5－（4－エトキシフェニル）ペンタノエート（95．0g、270mmol）の溶液に、HCl水溶液（6．00M、2．25L）を20℃で添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物（128g、100％超）が黄色固体として得られた。
LC－MS：（方法8）：Rt＝0．513分、MS＝238［M＋H］＋．
1H NMR：EW16671－49－P1B1，400 MHz MeOD）δ 7．08－7．11（m，2H），6．81－6．83（m，2H），3．94－4．02（m，3H），2．61－2．64（m，2H），1．72－1．94（m，4H），1．34－1．38（m，3H）．
（2S）－2－アミノ－5－（4－エトキシフェニル）ペンタン酸塩酸塩
LC－MS：（方法8）：Rt＝0．513分、MS＝238［M＋H］＋．
1H NMR：EW16671－49－P1B1，400 MHz MeOD）δ 7．08－7．11（m，2H），6．81－6．83（m，2H），3．94－4．02（m，3H），2．61－2．64（m，2H），1．72－1．94（m，4H），1．34－1．38（m，3H）．
ステップ3
（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタン酸
（2S）－2－アミノ－5－（4－エトキシフェニル）ペンタン酸塩酸塩（32．0g、117mmol）のH2SO4（0．50 M、水溶液、320mL）およびTHF（320mL）中溶液に、NaNO2（23．4g、338mmol、160mL）を0℃で3時間添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、20℃で12時間撹拌した。反応混合物を別の同一の調製物（30g）と合わせ、合わせた反応混合物をEtOAc（1．0L×3）で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl（500mL×3）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタン酸（66．0g、100％超）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法9）：Rt＝0．178分、＝237［M－H］－。
（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタン酸
LC－MS（方法9）：Rt＝0．178分、＝237［M－H］－。
ステップ4
メチル（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタノエート
（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタン酸（28．0g、117mmol）のDCM（60．0mL）およびMeOH（30．0mL）中溶液に、TMSCHN2（2．00 M、235mL、［18107－18－1］）を0℃で30分間滴加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝3：1）は、出発物質（Rf＝0．25）が完全に消費され、大きな新たなスポット（Rf＝0．6）が検出されたことを示した。反応混合物を同一の反応物（10g）と合わせた。合わせた反応混合物に、CH3COOH（50mL）を滴加した。混合物を10％NaHCO3水溶液（500mL）でクエンチし、DCM（500mL×3）で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl（500mL×3）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、A＝PE、B＝EtOAc、A：B＝30：1～20：1）によって精製すると、標記化合物（中間体20、19．0g、75．3mmol、収率47％）が黄色油として得られた。
LC－MS：（方法10）：Rt＝0．850分、＝253［M＋H］＋。
SFC：（Chiralpak AD－3 50×4．6mm 内径、3μm、A＝CO2、B＝MeOH（0．05％DEA）；5％B～40％B；3mL／分；DAD；35℃；100Bar）：Rt＝1．10分（100％）。
1H NMR：（400 MHz CDCl3）δ 7．07－7．09（m，2H），6．81－6．84（m，2H），4．20－4．21（m，1H），3．99－4．04（m，2H），3．77（s，3H），2．74（d，J＝6Hz，1H），2．57－2．62（m，2H），1．63－1．84（m，4H），1．42（t，J＝6．8 Hz，3H）．
メチル（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタノエート
LC－MS：（方法10）：Rt＝0．850分、＝253［M＋H］＋。
SFC：（Chiralpak AD－3 50×4．6mm 内径、3μm、A＝CO2、B＝MeOH（0．05％DEA）；5％B～40％B；3mL／分；DAD；35℃；100Bar）：Rt＝1．10分（100％）。
1H NMR：（400 MHz CDCl3）δ 7．07－7．09（m，2H），6．81－6．84（m，2H），4．20－4．21（m，1H），3．99－4．04（m，2H），3．77（s，3H），2．74（d，J＝6Hz，1H），2．57－2．62（m，2H），1．63－1．84（m，4H），1．42（t，J＝6．8 Hz，3H）．
中間体21
エチル3－（4－エトキシフェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート
エチル2－ヒドロキシ－3－（4－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（2．50g、11．9mmol、［62517－34－4］）をDMF（86ml）に溶解し、炭酸セシウム（4．26g、13．1mmol；［534－17－8］）を添加した。混合物をN2下に置き、0℃に冷却した。ヨードエタン（1．24ml、15．5mmol；［75－03－6］）を滴加し、反応物をRTで一晩撹拌した。NaCl（3．1M、水溶液）溶液を添加し、混合物をMTBEで抽出（3回）した。合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（SiO2、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、0％B～100％B）によって精製すると、標記化合物（中間体21、1．19g、収率40％）が得られた。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝239［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．06－7．13（m，2H），6．73－6．88（m，2H），5．48（d，J＝6．1 Hz，1H），4．15（dt，J＝7．8，5．7 Hz，1H），4．04（q，J＝7．1 Hz，2H），3．97（q，J＝6．8 Hz，2H），2．85（dd，J＝13．7，5．3 Hz，1H），2．75（dd，J＝13．7，7．6 Hz，1H），1．30（t，J＝7．0 Hz，3H），1．13（t，J＝7．1 Hz，3H）．
エチル3－（4－エトキシフェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝239［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．06－7．13（m，2H），6．73－6．88（m，2H），5．48（d，J＝6．1 Hz，1H），4．15（dt，J＝7．8，5．7 Hz，1H），4．04（q，J＝7．1 Hz，2H），3．97（q，J＝6．8 Hz，2H），2．85（dd，J＝13．7，5．3 Hz，1H），2．75（dd，J＝13．7，7．6 Hz，1H），1．30（t，J＝7．0 Hz，3H），1．13（t，J＝7．1 Hz，3H）．
中間体22
ステップ1
メチル（2R）－［5－［4－ブトキシ］フェニル］－2－［［（1，1－ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタノエート
メチル（2R）－2－［［（1，1－ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］－4－ペンテノエート（20．1g、88mmol、［150652－96－3］）のTHF（200mL）中溶液に、0℃で9－BBN（0．50M、349mL）を添加した。反応混合物を16℃で1時間撹拌した。次いで、K3PO4（3M、29．2mL）を添加し、引き続いてDMF（500mL）中の1－ブロモ－4－ブトキシベンゼン（20．0g、87．3mmol、［39969－57－8］）、Pd（OAc）2（980mg、4．37mmol）、SPhos（3．60g、8．77mmol、［657408－07－6］）の混合物に添加した。N2下、60℃で18時間撹拌した後、反応混合物に、NaHCO3水溶液（1．00 L）および塩化カリウム（651g、8．73mol）を添加し、16℃で2時間撹拌した。反応混合物を水（1．00 L）に注ぎ入れ、EtOAc（500mL×3）で抽出した。合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液）（500mL×3）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物（60．0g、粗）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法12）：Rt＝1．177分、MS：379．24［M＋H］＋．
ステップ1
メチル（2R）－［5－［4－ブトキシ］フェニル］－2－［［（1，1－ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタノエート
LC－MS（方法12）：Rt＝1．177分、MS：379．24［M＋H］＋．
ステップ2
（2R）－2－アミノ－［5－［4－ブトキシ］フェニル］ペンタン酸
メチル（2R）－［5－［4－ブトキシ］フェニル］－2－［［（1，1－ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペンタノエート（74．0g、195mmol）に、HCl（6M、水溶液、1．63L）を16℃で添加した。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物（49．0g、185mmol、収率94．70％）が白色固体として得られた。
1H NMR：（400 MHz，CDCl3）δ 7．10（d，J＝8．8 Hz，2H），6．82（d，J＝8．8 Hz，2H），3．96－3．91（m，2H），2．64－2．60（m，2H），1．75－1．70（m，6H），1．52－1．36（m，2H），1．00－0．96（m，2H）．
（2R）－2－アミノ－［5－［4－ブトキシ］フェニル］ペンタン酸
1H NMR：（400 MHz，CDCl3）δ 7．10（d，J＝8．8 Hz，2H），6．82（d，J＝8．8 Hz，2H），3．96－3．91（m，2H），2．64－2．60（m，2H），1．75－1．70（m，6H），1．52－1．36（m，2H），1．00－0．96（m，2H）．
ステップ3
（2R）－［5－［4－ブトキシ］フェニル］－2－ヒドロキシペンタン酸
（2R）－2－アミノ－［5－［4－ブトキシ］フェニル］ペンタン酸（13．0g、49．0mmol）のTHF（130mL）およびH2SO4（0．50M、130mL）中溶液に、H2O（65．0mL）中のNaNO2（9．50g、138mmol）を0℃で3時間添加し、次いで、20℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、（2R）－［5－［4－ブトキシ］フェニル］－2－ヒドロキシペンタン酸（10．0g、粗）が白色固体として得られた。
LC－MS（方法11）：Rt＝1．19分、MS＝265．1［M－H］－．
（2R）－［5－［4－ブトキシ］フェニル］－2－ヒドロキシペンタン酸
LC－MS（方法11）：Rt＝1．19分、MS＝265．1［M－H］－．
ステップ4
メチル（2R）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタノエート
（2R）－［5－［4－ブトキシ］フェニル］－2－ヒドロキシペンタン酸（33．0g、124mmol）のDCM／MeOH（3／1、440mL）中溶液に、TMSCHN2（55．0g、482mmol、［18107－18－1］）を－10℃で添加し、20℃で12時間撹拌した。TLC（PE：EA＝20：1）は、酸が完全に消費されることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物を分取HPLC（Phenomenex Luna C18 250×80mm×10μm；A＝［水（0．05％HCl）、B＝MeCN、19分で45B％～75％B）によって精製すると、標記化合物（中間体22、7．00g、25．0mmol、収率20％）が黄色油として得られた。
LC－MS（方法7）：Rt＝0．931分、MS：281．1［M＋H］＋．
SFC：（Chiralpak AD－3 50×4．6mm 内径、3μm；A＝CO2、B＝MeOH（0．05％DEA）；5％B～40％B、3mL／分；DAD；35℃；100Bar）：Rt＝1．20分（94％）、Rt＝1．27分（6％）；e．e．＝88％。
比旋光度：αD 20＝－5．4°＋／－0．24°（c＝1、CHCl3）。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7．04－7．10（m，2H），6．78－6．84（m，2H），4．20（dd，J＝4．06，7．10 Hz，1H），3．93（t，J＝6．59 Hz，2H），3．77（s，3H），2．75（br，s，1H），2．51－2．64（m，2H），1．60－1．86（m，6H），1．48（qt，J＝7．40，7．60 Hz，2H），0．97（t，J＝7．48 Hz，3H）．
13C NMR（101 MHz，CDCL3）δ 175．7，157．3，133．7，129．2（2C），114．3（2C），70．3，67．7，52．5，34．5，33．9，31．4，26．7，19．3，13．9．
メチル（2R）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタノエート
LC－MS（方法7）：Rt＝0．931分、MS：281．1［M＋H］＋．
SFC：（Chiralpak AD－3 50×4．6mm 内径、3μm；A＝CO2、B＝MeOH（0．05％DEA）；5％B～40％B、3mL／分；DAD；35℃；100Bar）：Rt＝1．20分（94％）、Rt＝1．27分（6％）；e．e．＝88％。
比旋光度：αD 20＝－5．4°＋／－0．24°（c＝1、CHCl3）。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7．04－7．10（m，2H），6．78－6．84（m，2H），4．20（dd，J＝4．06，7．10 Hz，1H），3．93（t，J＝6．59 Hz，2H），3．77（s，3H），2．75（br，s，1H），2．51－2．64（m，2H），1．60－1．86（m，6H），1．48（qt，J＝7．40，7．60 Hz，2H），0．97（t，J＝7．48 Hz，3H）．
13C NMR（101 MHz，CDCL3）δ 175．7，157．3，133．7，129．2（2C），114．3（2C），70．3，67．7，52．5，34．5，33．9，31．4，26．7，19．3，13．9．
中間体23
ステップ1
エチル（2RS，3SR）－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］オキシラン－2－カルボキシレート
水素化ナトリウム（1．78g、鉱油中60％、44．5mmol）をTHF（190ml）に懸濁し、N2下に置き、0℃に冷却した。クロロ酢酸エチル（4．7ml、44mmol）を滴加し、引き続いてTHF（10ml）中の4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド（7．00g、29．6mmol、［103962－17－0］）を添加した。反応物をRTで一晩撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出（3回）した。合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、SNAP Ultra 100g、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、30分で0％B～50％B、80ml／分）により、標記化合物5．21g（52％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝323．1［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．32－7．37（m，2H），7．00－7．12（m，2H），6．68（tt，2JHF＝51．7，3JHF＝5．6 Hz，1H），4．60（t，3JHF＝13．4 Hz，2H），4．15－4．24（m，2H），4．12（d，J＝1．8 Hz，1H），3．82（d，J＝1．8 Hz，1H），1．24（t，J＝7．1 Hz，3H）．
19F NMR（DMSO－d6，377 MHz）：δ（ppm）－125．27（tq，J＝13．7，5．7 Hz，1F），－139．69（dt，J＝52．4，5．3 Hz，2F）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）167．9，157．8，128．4，128．0（2C），115．2（2C），115．0（tt，1JCF＝248．8，2JCF＝26．3 Hz），109．3（tt，1JCF＝247．8，2JCF＝32．7 Hz），64．7（t，2JCF＝27．6 Hz），61．3，56．8，55．7，14．0．
ステップ1
エチル（2RS，3SR）－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］オキシラン－2－カルボキシレート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）：m／z＝323．1［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．32－7．37（m，2H），7．00－7．12（m，2H），6．68（tt，2JHF＝51．7，3JHF＝5．6 Hz，1H），4．60（t，3JHF＝13．4 Hz，2H），4．15－4．24（m，2H），4．12（d，J＝1．8 Hz，1H），3．82（d，J＝1．8 Hz，1H），1．24（t，J＝7．1 Hz，3H）．
19F NMR（DMSO－d6，377 MHz）：δ（ppm）－125．27（tq，J＝13．7，5．7 Hz，1F），－139．69（dt，J＝52．4，5．3 Hz，2F）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）167．9，157．8，128．4，128．0（2C），115．2（2C），115．0（tt，1JCF＝248．8，2JCF＝26．3 Hz），109．3（tt，1JCF＝247．8，2JCF＝32．7 Hz），64．7（t，2JCF＝27．6 Hz），61．3，56．8，55．7，14．0．
ステップ2
エチル2－ヒドロキシ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート
エチル3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］オキシラン－2－カルボキシレート（5．21g、16．2mmol）をエタノール（73ml）に溶解し、パラジウム（417mg、炭素上10％、392μmol）を添加した。混合物をRTおよび周囲圧力で一晩水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、SNAP Ultra 50g、40分／分、A＝n－ヘキサン、B＝EtOAc、30分で0％B～50％B）によって精製すると、標記化合物（中間体23、4．42g、80％）が得られた。
19F NMR（DMSO－d6，377 MHz）：δ（ppm）－125．32（ttd，J＝13．8，5．7，5．4 Hz，2F），－139．78（dt，J＝52．6，5．7 Hz，2F）．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．14－7．18（m，2H），6．92－6．97（m，2H），6．67（tt，J＝52．0，5．6 Hz，1H），5．51（d，J＝6．1 Hz，1H），4．53（t，J＝13．4 Hz，2H），4．17（dt，J＝7．8，5．6 Hz，1H），4．05（q，J＝7．1 Hz，2H），2．88（dd，J＝13．7，5．3 Hz，1H），2．78（dd，J＝13．7，7．9 Hz，1H），1．14（t，J＝7．1 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）173．5，155．9，131．1，130．5（2C），115．2（tt，1JCF＝249．2，2JCF 26．3 Hz），114．5（2C），109．3（tt，1JCF＝247．8，2JCF 32．8 Hz），71．3，64．7（t，2JCF＝27．6 Hz），60．0，39．2，14．1．
エチル2－ヒドロキシ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート
19F NMR（DMSO－d6，377 MHz）：δ（ppm）－125．32（ttd，J＝13．8，5．7，5．4 Hz，2F），－139．78（dt，J＝52．6，5．7 Hz，2F）．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．14－7．18（m，2H），6．92－6．97（m，2H），6．67（tt，J＝52．0，5．6 Hz，1H），5．51（d，J＝6．1 Hz，1H），4．53（t，J＝13．4 Hz，2H），4．17（dt，J＝7．8，5．6 Hz，1H），4．05（q，J＝7．1 Hz，2H），2．88（dd，J＝13．7，5．3 Hz，1H），2．78（dd，J＝13．7，7．9 Hz，1H），1．14（t，J＝7．1 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）173．5，155．9，131．1，130．5（2C），115．2（tt，1JCF＝249．2，2JCF 26．3 Hz），114．5（2C），109．3（tt，1JCF＝247．8，2JCF 32．8 Hz），71．3，64．7（t，2JCF＝27．6 Hz），60．0，39．2，14．1．
中間体24
ステップ1
メチル（2R）－2－ヒドロキシペンタ－4－エノエート
臭化銅（I）硫化ジメチル錯体（20．1g、98．0mmol；［54678－23－8］）のTHF（400ml）中溶液に、ブロミド（エテニル）マグネシウム（240ml、240mmol、THF中1M；［1826－67－1］）を－70℃で添加した。混合物を－70℃で0．5時間撹拌した。次いで、上記混合物に、メチル（2R）－オキシラン－2－カルボキシレート（20．0g、196mmol；［111058－32－3］）のTHF（200ml）中溶液を－70℃で添加した。混合物を－70℃で1時間撹拌した。混合物をNH4Cl（飽和水溶液）でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、A＝PE、B＝EtOAc、1：0～9：1、次いで、9：1 A：B）によって精製すると、メチル（2R）－2－ヒドロキシペンタ－4－エノエート（6．30g、収率25％）が黄色油として得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝5．87－5．69（m，1H），5．54－5．43（m，1H），5．11－4．99（m，2H），4．15－4．06（m，1H），3．62（s，3H），2．45－2．25（m，2H）．
ステップ1
メチル（2R）－2－ヒドロキシペンタ－4－エノエート
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝5．87－5．69（m，1H），5．54－5．43（m，1H），5．11－4．99（m，2H），4．15－4．06（m，1H），3．62（s，3H），2．45－2．25（m，2H）．
ステップ2
メチル（2R，4E）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタ－4－エノエート
MeCN（150ml）中の1－ブトキシ－3－ヨードベンゼン（12．7g、46．1mmol；［103030－54－2］）、メチル（2R）－2－ヒドロキシペンタ－4－エノエート（6．00g、46．1mmol）、二酢酸パラジウム（II）（1．04g、4．61mmol；［3375－31－3］）、トリ－2－トリルホスフィン（1．40g、4．61mmol；［6163－58－2］）およびDIPEA（20ml、120mmol；［7087－68－5］）の混合物を80℃で12時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝2：1）はヨウ化物が消費されることを示し、1つの新たな主スポットが形成された。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。混合物をNH4Cl（飽和水溶液）溶液およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、PE：EtOAc＝10：1、～4：1、次いで4：1）によって精製すると、標記化合物が黄色油として得られた。物質を、前の実験からの物質：6．80g（収率50％）と合わせた。
LCMS（方法13）：Rt＝1．001分；MS（ESIpos）：m／z＝279．2［M＋H］＋．
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝7．20（t，J＝8．0 Hz，1H），6．95－6．88（m，2H），6．80－6．74（m，1H），6．44－6．36（m，1H），6．30－6．19（m，1H），5．57（d，J＝6．0 Hz，1H），4．22－4．15（m，1H），3．95（t，J＝6．4 Hz，2H），3．63（s，3H），2．60－2．52（m，1H），2．48－2．37（m，1H），1．75－1．61（m，2H），1．50－1．37（m，2H），0．93（t，J＝7．6 Hz，3H）．
メチル（2R，4E）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタ－4－エノエート
LCMS（方法13）：Rt＝1．001分；MS（ESIpos）：m／z＝279．2［M＋H］＋．
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］＝7．20（t，J＝8．0 Hz，1H），6．95－6．88（m，2H），6．80－6．74（m，1H），6．44－6．36（m，1H），6．30－6．19（m，1H），5．57（d，J＝6．0 Hz，1H），4．22－4．15（m，1H），3．95（t，J＝6．4 Hz，2H），3．63（s，3H），2．60－2．52（m，1H），2．48－2．37（m，1H），1．75－1．61（m，2H），1．50－1．37（m，2H），0．93（t，J＝7．6 Hz，3H）．
ステップ3
メチル（2R）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタノエート
メチル（2R，4E）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタ－4－エノエート（6．30g、22．6mmol）のメタノール中溶液に、室温でパラジウム（炭素上10％）を添加した。混合物をH2雰囲気下（15 Psi）、室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、パイロット実験と組み合わせた。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（中間体24、5．80g、収率82％）が黄色油として得られた。
LCMS：（方法9）：Rt＝0．997分；MS（ESIpos）：m／z＝281．2［M＋H］＋．
比旋光度：αD 20＝－6．54°＋／－0．16°（c＝1、CHCl3）。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ（ppm）7．15－7．20（m，1H），6．70－6．77（m，3H），4．21（dd，J＝7．1，3．8 Hz，1H），3．95（t，J＝6．6 Hz，2H），3．77（s，3H），2．55－2．68（m，2H），1．61－1．88（m，6H），1．44－1．55（m，2H），0．98（t，J＝7．4 Hz，3H）．
13C NMR（CHLOROFORM－d，101MHz）：δ（ppm）175．6，159．2，143．4，129．2，120．6，114．8，111．6，70．3，67．5，52．5，35．5，33．9，31．4，26．4，19．3，13．9．
メチル（2R）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタノエート
LCMS：（方法9）：Rt＝0．997分；MS（ESIpos）：m／z＝281．2［M＋H］＋．
比旋光度：αD 20＝－6．54°＋／－0．16°（c＝1、CHCl3）。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ（ppm）7．15－7．20（m，1H），6．70－6．77（m，3H），4．21（dd，J＝7．1，3．8 Hz，1H），3．95（t，J＝6．6 Hz，2H），3．77（s，3H），2．55－2．68（m，2H），1．61－1．88（m，6H），1．44－1．55（m，2H），0．98（t，J＝7．4 Hz，3H）．
13C NMR（CHLOROFORM－d，101MHz）：δ（ppm）175．6，159．2，143．4，129．2，120．6，114．8，111．6，70．3，67．5，52．5，35．5，33．9，31．4，26．4，19．3，13．9．
中間体25
ステップ1
エチル－2－ヒドロキシ－3－メトキシプロパノエート
エチルオキシラン－2－カルボキシレート（2．5g、21．5mmol、［4660－80－4］）を圧着密封性バイアル内のMeOH（1ml、32mmol）に溶解した。マグネシウムトリフラート（1．74g、5．38mmol；［60871－83－2］）を添加し、バイアルを圧着して閉じ、出発物質の消費（16時間）が生じるまで混合物を40℃で撹拌した。混合物を濾過し、クロマトグラフィー（SiO2、A＝ヘキサン、B＝EtOAc、勾配溶出）によって精製して、標記化合物（771mg、収率24％）を得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．19（t，3H），3．25（s，3H），3．50（dd，2H），4．10（q，2H），4．17（dt，1H），5．51（d，1 H）．
ステップ1
エチル－2－ヒドロキシ－3－メトキシプロパノエート
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．19（t，3H），3．25（s，3H），3．50（dd，2H），4．10（q，2H），4．17（dt，1H），5．51（d，1 H）．
ステップ2
エチル－2－［（メタンスルホニル）オキシ］－3－メトキシプロパノエート
ラセミエチル－2－ヒドロキシ－3－メトキシプロパノエート（771mg、5．20mmol）およびTEA（1．6ml、11mmol）をTHF溶液（15ml）に添加し、混合物を0～5℃に冷却した。N2下、MsCl（440μl、5．7mmol；［124－63－0］）を滴加し、混合物をRTに加温し、3時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液（RTで50％飽和）に添加し、引き続いてMTBEで抽出（3回）し、有機相を合わせ、NaCl（飽和水溶液）で洗浄（2回）し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（中間体25、780mg、収率63％）を得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．21（t，J＝7．10 Hz，3H），3．26（s，3H），3．29（s，3H），3．64－3．74（m，1H），3．75－3．82（m，1H），4．11－4．27（m，2H），5．26－5．34（m，1H）．
エチル－2－［（メタンスルホニル）オキシ］－3－メトキシプロパノエート
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．21（t，J＝7．10 Hz，3H），3．26（s，3H），3．29（s，3H），3．64－3．74（m，1H），3．75－3．82（m，1H），4．11－4．27（m，2H），5．26－5．34（m，1H）．
中間体26
ステップ1
メチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－ヒドロキシプロパノエート
機械撹拌機を備えた三つ口丸底フラスコに、2－メチルプロパン－2－オール（370ml、3．9mol）を入れ、マグネシウムトリフルオロメタンスルホネート（79．0g、245mmol；［60871－83－2］）およびEtOAc（370ml）を添加した。反応物をN2下に置き、50℃にした（フラスコ中で測定）。次いで、メチル（2R）－オキシラン－2－カルボキシレート（21ml、240mmol、［111058－32－3］）を滴加し、混合物を60℃で3．5日間撹拌した。RTに冷却した後、EtOAcを添加した。反応混合物をNaCl（3．1M水溶液）で2回洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと3回共蒸留して、未反応のグリシド酸メチルを除去した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（Isolera LS、Sfar 350g、A＝ヘキサン、B＝DCM、C＝EtOAc、A＝3CV、5CVでA～B、B 4CV、6CVでB～50％C）によって精製した。目的の画分をプールし、減圧下で濃縮し、トルエンと1回共蒸留すると、標記化合物37．3g（68が透明な油として得られた。
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）3．77（s，3H），3．60－3．66（m，2H），1．15（s，9H）．
ステップ1
メチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－ヒドロキシプロパノエート
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）3．77（s，3H），3．60－3．66（m，2H），1．15（s，9H）．
ステップ2
メチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
DCM（4．0ml）中のメチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－ヒドロキシプロパノエート（5．00g、28．4mmol）をN2下で－70℃に冷却し、ルチジン（4．0ml、34mmol）を添加した。トリフルオロメタン－スルホン酸無水物（30ml、DCM中1．0 M、30mmol）を滴加し、その後、混合物を－70℃で2．5時間撹拌した。次いで、混合物を－20℃に加温し、氷水でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、撥水フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮した。標記化合物中間体26（9．45g（100％超））をさらなる精製することなく使用した。
比旋光度：αD 20＝＋20．9°＋／－0．2°（c＝1、CHCl3）。
19F NMR（CDCl3，471 MHz）：δ（ppm）－75．86（s，1F）．
1H NMR（CDCl3，500 MHz）：δ（ppm）5．22（dd，J＝6．9，2．8 Hz，1H），3．86（s，3H），3．85（dd，J＝11．0，2．8 Hz，1H），3．80（dd，J＝11．0，6．9 Hz，1H），1．20（s，9H）．
メチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
比旋光度：αD 20＝＋20．9°＋／－0．2°（c＝1、CHCl3）。
19F NMR（CDCl3，471 MHz）：δ（ppm）－75．86（s，1F）．
1H NMR（CDCl3，500 MHz）：δ（ppm）5．22（dd，J＝6．9，2．8 Hz，1H），3．86（s，3H），3．85（dd，J＝11．0，2．8 Hz，1H），3．80（dd，J＝11．0，6．9 Hz，1H），1．20（s，9H）．
残留ルチジントリフラートは容易に定量化される：δ（ppm）8．04（t，J＝7．9Hz，0．11H）、7．41（d，J＝7．9Hz，0．21H）、2．82（s，0．66H）；－79．62（s，0．1F）。
中間体27
ステップ1
エチル－3－tert－ブトキシ－2－ヒドロキシプロパノエート
安全上の懸念から、反応物を3等分に分割した：2－メチルプロパン－2－オール（8．2ml、120mmol、［75－65－0］）、エチルオキシラン－2－カルボキシレート（15．6g 134mmol、［4660－80－4］）および過塩素酸マグネシウム（7．53g、33．7mmol、［10034－81－8］）を3つの圧着密封性バイアルに等量ずつ入れ、密封し、50℃で48時間撹拌した。3つのバッチを合わせ、DCMで希釈し、次いで、NH4Cl（飽和水溶液）、引き続いてNaCl（飽和水溶液）で洗浄した。有機層をNa2SO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記ラセミ化合物（12．0g、収率52％）を得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（s，9H），1．19（t，3H），3．46（dd，2H），4．02－4．15（m，3H），5．35（d，1H）．
ステップ1
エチル－3－tert－ブトキシ－2－ヒドロキシプロパノエート
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（s，9H），1．19（t，3H），3．46（dd，2H），4．02－4．15（m，3H），5．35（d，1H）．
ステップ2
エチル－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
エチル－3－tert－ブトキシ－2－ヒドロキシプロパノエート（12．0g、63．1mmol）のDCM（220ml）中溶液を－60℃に冷却し、次いで、2，6－ジメチルピリジン（8．8ml、75．7mmol、［108－48－5］）を添加し、容器にN2を流した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（DCM中1 M、66．2mmol、358－23－6）をN2下で混合物に滴加し、これを－60℃で3時間撹拌した。混合物を0℃に加温し、次いで、水およびHCl（1M、水溶液）で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮して、標記化合物（中間体27、19．9g、収率98％）を得た。生成物を－20℃で保存した。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．15（s，9H），1．25（t，3H），3．74－3．87（m，2H），4．19－4．33（m，2H），5．42（m，1 H）．
19F NMR（377 MHz，DMSO－d6）δ ppm－78．13（s，3 F）．
エチル－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．15（s，9H），1．25（t，3H），3．74－3．87（m，2H），4．19－4．33（m，2H），5．42（m，1 H）．
19F NMR（377 MHz，DMSO－d6）δ ppm－78．13（s，3 F）．
中間体28
ステップ1
メチル（2S）－3－tert－ブトキシ－2－ヒドロキシプロパノエート
2－メチルプロパン－2－オール（2．1ml、22mmol）、メチル（2S）－オキシラン－2－カルボキシレート（2．1ml、24mmol、［118712－39－3］）および過塩素酸マグネシウム（1．37g、6．1mmol、［10034－81－8］）を一緒に添加し、50℃で48時間撹拌した。混合物をDCMで処理し、次いで、NH4Cl（飽和水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄した。有機層をNa2SO4 上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（2．70g、収率70％）を得た。
比旋光度：10．5°（CHCl3、20℃、589nm）。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（s，9H），3．46（d，J＝5．07 Hz，2H），3．62（s，3H），4．10（dt，J＝6．27，4．97 Hz，1H），5．40（d，J＝6．59 Hz，1 H）．
ステップ1
メチル（2S）－3－tert－ブトキシ－2－ヒドロキシプロパノエート
比旋光度：10．5°（CHCl3、20℃、589nm）。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（s，9H），3．46（d，J＝5．07 Hz，2H），3．62（s，3H），4．10（dt，J＝6．27，4．97 Hz，1H），5．40（d，J＝6．59 Hz，1 H）．
ステップ2
メチル（2S）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
メチル（2S）－3－tert－ブトキシ－2－ヒドロキシプロパノエート（2．70g、15．3mmol）のDCM（54ml）中溶液を－60℃に冷却し、次いで、2，6－ジメチルピリジン（2．1ml、18．4mmol、［108－48－5］）を添加し、反応容器にN2を流した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（DCM中1M、16．1mmol、［358－23－6］）をN2下で混合物に滴加し、混合物を－60℃で3時間撹拌した。混合物を0℃に加温し、次いで、水およびHCl（1M、水溶液）で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物3．66g（中間体28、収率77％）を得た。
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）4．10（t，J＝4．9 Hz，1H），3．62（s，3H），3．46（d，J＝5．1 Hz，2H），1．09（s，9H）．
メチル（2S）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）4．10（t，J＝4．9 Hz，1H），3．62（s，3H），3．46（d，J＝5．1 Hz，2H），1．09（s，9H）．
実施例1
ステップ1
メチル3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
THF（40ml）中のメチル－3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体1、1．61g、6．02mmol）およびTEA（2．1ml、15mmol；［121－44－8］）をN2下で0～5℃に冷却した。MsCl（700μl、9．0mmol；［124－63－0］）を滴加し、混合物をRTに加温させ、一晩撹拌した。混合物をNaHCO3（50％飽和水溶液）に添加し、これをEtOAcで抽出（3回）し、有機相をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（1．79g、収率86％）を得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝364［M＋H］＋．
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．30（t，3H），2．71（t，2H），3．22（s，3H），3．52－3．67（m，2H），3．69（s，3H），3．75－3．87（m，2H），3．97（q，2H），5．31－5．33（m，1H），6．80－6．82（m，2H）7．09－7．12（m，2H）．
ステップ1
メチル3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法1）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝364［M＋H］＋．
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．30（t，3H），2．71（t，2H），3．22（s，3H），3．52－3．67（m，2H），3．69（s，3H），3．75－3．87（m，2H），3．97（q，2H），5．31－5．33（m，1H），6．80－6．82（m，2H）7．09－7．12（m，2H）．
ステップ2
メチル3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
トリ－tert－ブチル2，2’，2”－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート（6．52g、12．7mmol、［122555－91－3］）、メチル3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（6．58g、19．0mmol）、K2CO3（2．63g、19．0mmol）およびMeCN（44ml）を反応容器に添加し、80℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、固体をMeCNで洗浄し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して粗生成物（12．57g）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝765．5［M＋H］＋．
メチル3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝765．5［M＋H］＋．
ステップ3
2，2’，2”－（10－｛3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）三酢酸
粗生成物メチル3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（15．1g、19．7mmol）およびギ酸（320ml）を50℃で2時間加熱し、その後、温度を1時間70℃に上げた。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物（17．3g）を得た。RPクロマトグラフィー（50％ MeOH水中の粗混合物の2回注入、Biotage C18 120g、A＝水／1％ギ酸、B＝MeOH／1％ギ酸、15CVで0％B～50％）による精製により、およそ1当量のギ酸（3．38g、収率29％）を含有する生成物を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝597．3［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．30（t，3H）2．67－2．73（m，4H）2．80－3．14（m，14H）3．41－3．54（m，8H）3．57（s，3H）3．73－3．81（m，3H）3．97（q，2H）6．80（dd，2H）7．11（dd，2H）．
2，2’，2”－（10－｛3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）三酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝597．3［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．30（t，3H）2．67－2．73（m，4H）2．80－3．14（m，14H）3．41－3．54（m，8H）3．57（s，3H）3．73－3．81（m，3H）3．97（q，2H）6．80（dd，2H）7．11（dd，2H）．
ステップ4
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート
2，2’，2”－（10－｛3－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）三酢酸（990mg、1．66mmol）およびGd2O3（259mg、713μmol）を反応容器に添加し、水（16ml）を添加し、混合物を100℃で18時間加熱した。NaOH（1M、水溶液）を使用して混合物のpHを5に調整し、2g Chelex 100（商標）（ナトリウム型、洗浄）を添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。キシレノール－オレンジ試験を実施すると、混合物が未錯化ガドリニウムを含まないことを示した。混合物を濾過し、その後、RPクロマトグラフィー（Biotage、SNAP Ultra C18 120g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、15Cで5％B～50％B）による精製により、標記化合物（1．41g、水を含有、収率115％）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝738［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝369．7［M＋2H］＋＋，738．3［M＋H］＋，747．3［2M＋2H＋H2O］＋＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝738［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝369．7［M＋2H］＋＋，738．3［M＋H］＋，747．3［2M＋2H＋H2O］＋＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例2
ステップ1
tert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
tert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体2、9．68g、27．3mmol）をN2下でTHF（91ml）に添加し、引き続いてTEA（8．4ml、60mmol；［121－44－8］）を添加し、混合物を0～5℃に冷却した。MsCl（2．3ml、30mmol；［124－63－0］）を滴加し、その後、反応物をRTに加温し、3時間撹拌した。混合物をNaHCO3（50％飽和水溶液）に添加し、水層をEtOAcで抽出（3回）し、合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液、2回）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（11．7g、収率94％）を得た。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝450．4［M＋NH4］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．16－7．22（m，J＝8．6 Hz，2H），6．84－6．92（m，2H），5．11（dd，J＝7．4，5．8 Hz，1H），4．00－4．09（m，2H），3．69－3．74（m，2H），3．55－3．59（m，2H），3．47－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．0 Hz，2H），3．02（s，3H），2．98－3．11（m，2H），1．36（s，9H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ1
tert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法1）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝450．4［M＋NH4］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．16－7．22（m，J＝8．6 Hz，2H），6．84－6．92（m，2H），5．11（dd，J＝7．4，5．8 Hz，1H），4．00－4．09（m，2H），3．69－3．74（m，2H），3．55－3．59（m，2H），3．47－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．0 Hz，2H），3．02（s，3H），2．98－3．11（m，2H），1．36（s，9H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ2
tert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
ラセミtert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（38．5g、88．9mmol）、1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（18．4g、107mmol）およびMeCN（220ml）をN2下、70℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、粗生成物（45．2g）をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝509．4［M＋H］＋．
tert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝509．4［M＋H］＋．
ステップ3
tert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
tert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート（45．0g、88．5mmol）をN2下でMeCN（450ml）に溶解した。DIPEA（77ml、440mmol；［7087－68－5］）を添加し、引き続いてMeCN（15ml）に溶解したtert－ブチルブロモアセテート（46ml、310mmol）を滴加した。混合物を60℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3（50％飽和水溶液）、引き続いてNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物（88．5g）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝851．4［M＋H］＋．
tert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝851．4［M＋H］＋．
ステップ4
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
粗ラセミtert－ブチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（88．5g、83．2mmol）をギ酸（530ml、14 mol；［64－18－6］）と共に70℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（化合物を2つのバッチに分けた、Biotage C18 Ultra 400g、70ml／分、A＝水、B＝MeCN、30分で0％B～50％B、100％B 10分）を使用して精製して、標記化合物（24．8g、4ステップにわたって収率48％）および低純度生成物のさらなる画分（8．4g、最大収率16％）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．59分；MS（ESIpos）：m／z＝627．3［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H）2．67－3．1（m，15H）3．35－3．61（m，12H）3．64－3．79（m，2H）3．92－4．12（m，2H）6．79－6．83（m，2H）7．14－7．25（m，2H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．3，171．5（br），169．9（br，2C），157．2，130．8（2C），130．6，114．4（2C），70．2，69．5，69．3，67．2，65．9，65．3（br），55．4（br），55．2（br，2C），52．0（br，2C），51．7（br，2C），49．3（br，2C），47．1（br，2C），33．1（br），15．4．
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．59分；MS（ESIpos）：m／z＝627．3［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H）2．67－3．1（m，15H）3．35－3．61（m，12H）3．64－3．79（m，2H）3．92－4．12（m，2H）6．79－6．83（m，2H）7．14－7．25（m，2H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．3，171．5（br），169．9（br，2C），157．2，130．8（2C），130．6，114．4（2C），70．2，69．5，69．3，67．2，65．9，65．3（br），55．4（br），55．2（br，2C），52．0（br，2C），51．7（br，2C），49．3（br，2C），47．1（br，2C），33．1（br），15．4．
ステップ5
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
ラセミ3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸（24．8g、39．5mmol）、水（310ml）およびGd2O3（6．45g、17．8mmol、［12064－62－9］）を105℃で4時間加熱および撹拌した。Chelex100（商標）（ナトリウム型、洗浄、10g）を添加し、NaOH（水溶液、1M）を使用してpHを5に調整し、溶液がガドリニウムを含まないと試験されるまで、撹拌を続けた。混合物を濾過し、次いで、RPクロマトグラフィー（混合物を2等分した、C18 Biotage 120g、40ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％B～50％B、100％B 10分）によって精製し、その後、対応する生成物画分を合わせて、標記化合物（16．0g、収率52％）および低純度生成物画分の第2の画分（11g、純度84％、収率29％）を得た。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．59分；MS（ESIpos）：m／z＝391．7［M＋2H］＋＋，782．4［M＋H］＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．59分；MS（ESIpos）：m／z＝391．7［M＋2H］＋＋，782．4［M＋H］＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例3
ステップ1
tert－ブチル（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
中間体3、（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート（9．20g、26．0mmol）を2－メチルテトラヒドロフランに溶解し、DIPEA（14ml、78mmol；［7087－68－5］）を添加した。混合物を10℃に冷却し、MsCl（6．0ml、78mmol）を滴加した。反応物をRTに加温させ、一晩撹拌した。MTBE（400ml）を添加し、反応物を水（5×200ml）、飽和NaHCO3（2×200ml）およびNaCl（飽和水溶液、200ml）で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物11．5g（100％超）が橙色油として得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝450．5［M＋NH4］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．13－7．17（m，2H），6．84－6．88（m，2H），4．99（dd，J＝8．4，4．6 Hz，1H），4．11（dd，J＝5．8，5．1 Hz，2H），3．85（dd，J＝5．4，4．2 Hz，2H），3．68－3．73（m，2H），3．60－3．63（m，2H），3．53（q，J＝7．0 Hz，2H），3．17（dd，J＝14．4，4．3 Hz，1H），3．05（dd，J＝14．4，8．4 Hz，1H），2．83（s，3H），1．44（s，9H），1．21（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ1
tert－ブチル（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝450．5［M＋NH4］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．13－7．17（m，2H），6．84－6．88（m，2H），4．99（dd，J＝8．4，4．6 Hz，1H），4．11（dd，J＝5．8，5．1 Hz，2H），3．85（dd，J＝5．4，4．2 Hz，2H），3．68－3．73（m，2H），3．60－3．63（m，2H），3．53（q，J＝7．0 Hz，2H），3．17（dd，J＝14．4，4．3 Hz，1H），3．05（dd，J＝14．4，8．4 Hz，1H），2．83（s，3H），1．44（s，9H），1．21（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ2
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（5．50g、31．9mmol、1．2当量）をMeCNに溶解し、炭酸セシウム（8．66g、26．6mmol）を添加した。混合物を50℃に加熱し、tert－ブチル（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（11．5g、26．6mmol）のMeCN（10ml）中溶液を添加した。次いで、混合物を一晩70℃に加熱した。LCMS（方法1）：Rt＝0．76分（74％ ELSD、m／z 509）は、反応が完了していることを示した。固体を濾別し、MeCNで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート13．3gが橙色油として得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝509．6［M＋H＋］＋．
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝509．6［M＋H＋］＋．
ステップ3
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート（13．3g、26．1mmol）をMeCN（220ml）に溶解し、N2下に置いた。K2CO3（11．9g、86．3mmol）を添加し、混合物を50℃に加熱した。tert－ブチルブロモアセテート（11．7ml、15．6mmol）を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM（500ml）に溶解し、水（1×200ml）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物（24．1g）が橙褐色油として得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝852．3［M＋H］＋．
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．35分；MS（ESIpos）：m／z＝852．3［M＋H］＋．
ステップ4
（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（24．1g、28．3mmol）をギ酸（160ml）に溶解し、70℃で4時間およびRTで一晩撹拌した。LCMS（方法2）：Rt＝0．58分（82％ ELSD）は、反応が完了していることを示した。ギ酸を減圧下で除去し、残渣をトルエンに懸濁し、これを減圧下で除去した。トルエン手順を3回繰り返し、その間に残渣がより固体になり、泡として得られた。このようにして得られた粗物質22．2gを水／MeCN 98／2に溶解し（1．2gが残渣として残り、これを濾別した）、RPクロマトグラフィーによって5×20mlずつで精製した（SNAP C18 120g、50ml／分、205nm。A＝水／0．1％ TFA、B＝MeCN、6．8 CVで0％～28％ B、48％ B～100％ B 1 CV、100％ B 1．2 CV）。目的の画分をプールし、凍結乾燥して、標記化合物4．9gを得た。
（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
中間体3の別のバッチ（9．0g）を同一の様式でステップ1～4を通して得た。得られた物質（5．6g）は同一であり、上記で得られた4．9gと合わせた。乾燥（10mbar）後、（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸9．5g（30％、ステップ1からの計算値）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．58分；MS（ESIpos）：m／z＝627．7［M＋H］＋．
LC－MS（方法2）：Rt＝0．58分；MS（ESIpos）：m／z＝627．7［M＋H］＋．
ステップ5
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸（9．10g、14．5mmol）を水（120ml）に溶解し、Gd2O3（2．37g、6．53mmol、0．9当量）を添加した。pHを4に調整し（ギ酸）、混合物を100℃で8時間撹拌した。Chelex100（商標）（ナトリウム型、約10g）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌し、その後、キシレノール－オレンジ試験は遊離ガドリニウムが存在しないことを示した。pHを8に調整し（25％水酸化アンモニウム）、混合物全体を空のBiotageカートリッジに充填し、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 400g、100ml／分、220nm）。A＝水、B＝MeCN、0％B 5CV、4．4CVで0％～15％ B、15％B 0．3CV、0．3CVで15％～16％ B、16％B 1．3CV、10．2CVで16％B～50％B）に直接供した。目的の画分をプールし、凍結乾燥し、50℃で乾燥させると、標記化合物7．44g（63％）が白色のふわふわしたものとして得られた。
od 3）：Rt＝0．60分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝391［M＋2H］＋＋、782［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋、791［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
od 3）：Rt＝0．60分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝391［M＋2H］＋＋、782［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋、791［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例4
ステップ1
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メチルスルホニル）オキシ］プロパノエート
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体4、650mg、1．83mmol）およびTEA（560μl、4．0mmol；［121－44－8］）を、N2雰囲気下、THF（6．1ml）中で撹拌した。混合物を0～5℃に冷却し、MsCl（160μl、2．0mmol；［124－63－0］）を滴加した。混合物をRTに加温し、3時間撹拌し、その後、これをNaHCO3の溶液（50％飽和水溶液）に添加し、混合物をMTBEで抽出（3回）し、合わせた有機相をNaClの溶液（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（831mg、収率100％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝450．4［M＋NH4 ＋］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝6．97 Hz，3H）1．36（s，9H）2．97－3．10（m，5H）3．42（q，J＝6．84 Hz，2H）3．46－3．50（m，2H）3．54－3．61（m，2H）3．67－3．82（m，2H）4．00－4．15（m，2H）5．04－5．15（m，1H）6．84－6．93（m，2H）7．14－7．25（m，2H）．
ステップ1
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メチルスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝450．4［M＋NH4 ＋］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，J＝6．97 Hz，3H）1．36（s，9H）2．97－3．10（m，5H）3．42（q，J＝6．84 Hz，2H）3．46－3．50（m，2H）3．54－3．61（m，2H）3．67－3．82（m，2H）4．00－4．15（m，2H）5．04－5．15（m，1H）6．84－6．93（m，2H）7．14－7．25（m，2H）．
ステップ2
tert－ブチル（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
tert－ブチル（2S）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（830mg、1．92mmol）および1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（397mg、2．31mmol）をMeCN（17ml）中、55℃で一晩撹拌した。次いで、温度を70℃に上げ、反応物をさらに18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（977mg、ELSDにより80％生成物）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝509．2［M＋H］＋．
tert－ブチル（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝509．2［M＋H］＋．
ステップ3
tert－ブチル（2R＊）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
粗生成物、（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート（977mg、1．92mmol）をN2下、MeCN（20ml）中で撹拌した。DIPEA（1．7ml、9．6mmol；［7087－68－5］）を添加し、引き続いてMeCN（0．33ml）に溶解したtert－ブチルブロモアセテート（990μl、6．7mmol）を滴加し、混合物を5時間60℃に加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3の溶液（50％飽和水溶液）で洗浄し、引き続いてNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物（2．19g）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝851．4［M＋H］＋．
tert－ブチル（2R＊）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝851．4［M＋H］＋．
ステップ4
（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
粗生成物tert－ブチル（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（2．19g、2．57mmol）をギ酸（33ml）と共に70℃で4時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（Biotage C18 60g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、30分で0％B～50％B、100％ B 10分）による精製により、標記化合物（286mg、4ステップにわたって収率18％）を得た。
比旋光度：5．6°（MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．58分；MS（ESIpos）：m／z＝627．1［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．20（d，J＝8．6 Hz，2H），6．82（d，J＝8．6 Hz，2H），4．01－4．06（m，2H），3．69－3．73（m，2H），3．36－3．61（m，14H），2．63－3．10（m，17H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）171．8，170．9，169．4（br，2C），156．6，130．2（2C），130．1，113．8（2C），69．7，69．0，68．7，66．7，65．3，64．8（br），54．9（br），54．7（br，2C），51．4（br，2C），51．1（br，2C），48．8（br，2C），46．5（br，2C），32．5（br），14．9．
（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
比旋光度：5．6°（MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．58分；MS（ESIpos）：m／z＝627．1［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．20（d，J＝8．6 Hz，2H），6．82（d，J＝8．6 Hz，2H），4．01－4．06（m，2H），3．69－3．73（m，2H），3．36－3．61（m，14H），2．63－3．10（m，17H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）171．8，170．9，169．4（br，2C），156．6，130．2（2C），130．1，113．8（2C），69．7，69．0，68．7，66．7，65．3，64．8（br），54．9（br），54．7（br，2C），51．4（br，2C），51．1（br，2C），48．8（br，2C），46．5（br，2C），32．5（br），14．9．
ステップ5
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
（2R）－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸（286mg、456μmol）、Gd2O3（74．4mg、205μmol）および水（4．7ml）を、密封バイアル中、105℃で一晩撹拌した。その後、混合物をさらに5時間120℃に加温した。Chelex100（商標）（およそ5g、ナトリウム型、洗浄）を添加し、NaOH（1M、水溶液）を使用してpHを5に調整し、混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、その後、これをRPクロマトグラフィー（Biotage C18 30g、25ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％B～50％B、100％B 10分）によって精製して、標記化合物（267mg、収率75％）を得た。
比旋光度：－14．1°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝782．3［M＋H＋］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝391．7［M＋2H＋］＋2，782．3［M＋H＋］＋，790［2M＋2H］＋＋H2O］＋＋．
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
比旋光度：－14．1°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝782．3［M＋H＋］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝391．7［M＋2H＋］＋2，782．3［M＋H＋］＋，790［2M＋2H］＋＋H2O］＋＋．
実施例5
ステップ1
エチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
エチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体5、2．44g、7．48mmol）およびTEA（2．3ml、16mmol；［121－44－8］）を、N2下、0～5℃で、THF（25ml）中で撹拌した。MsCl（640μl、8．2mmol；［124－63－0］）を混合物に滴加し、撹拌を3時間続けた。次いで、混合物をNaHCO3の溶液（50％飽和水溶液）に添加し、水層をMTBEで抽出（3回）し、合わせた有機層をNaClの溶液（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（2．82g、収率93％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝422．3［M＋NH4 ＋］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H）1．16（t，3H）3．00－3．14（m，5H）3．38－3．51（m，4H）3．54－3．59（m，2H）3．69－3．75（m，2H）4．05（dd，2H）4．13（q，2H）5．26（dd，1H）6．84－6．91（m，2H）7．12－7．21（m，2H）．
ステップ1
エチル－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝422．3［M＋NH4 ＋］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H）1．16（t，3H）3．00－3．14（m，5H）3．38－3．51（m，4H）3．54－3．59（m，2H）3．69－3．75（m，2H）4．05（dd，2H）4．13（q，2H）5．26（dd，1H）6．84－6．91（m，2H）7．12－7．21（m，2H）．
ステップ2
エチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート
ジ－tert－ブチル2，2’－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）ジアセテート（1．86g、4．65mmol、［162148－48－3］）、K2CO3（0．71g、5．1mmol）、ラセミ3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（1．88g、4．65mmol）およびMeCN（22ml）を70℃で3日間撹拌した。混合物を濾過し、固体をMeCNで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗生成物（3．30g）を得た。
エチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート
ステップ3
メチル－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
メチル－2－ヒドロキシプロパノエート（5．00g、48．0mmol）、TEA（15ml、110mmol；［121－44－8］）およびTHF（50ml）を0～5℃で撹拌した。N2雰囲気下、MsCl（4．1ml、53mmol；［124－63－0］）を滴加し、その後、混合物をRTにし、3時間撹拌した。次いで、混合物をNaHCO3の溶液（50％飽和水溶液）に添加し、これをMTBEで抽出（3回）し、合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液 2回）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（7．17g、収率82％）を得た。
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）5．21（q，J＝6．9 Hz，1H），3．72（s，3H），3．25（s，3H），1．48（d，J＝7．1 Hz，3H）．
メチル－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）5．21（q，J＝6．9 Hz，1H），3．72（s，3H），3．25（s，3H），1．48（d，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ4
エチル－2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート
MeCN（2．8ml）中のラセミエチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート、ステップ2（1．10g、1．55mmol）、メチル－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（339mg、1．86mmol）、K2CO3（472mg、3．41mmol）を55℃で一晩一緒に撹拌した。次いで、温度をさらに6時間80℃に上げた。次いで、混合物を濾過し、固体をEtOHで洗浄し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物をジアステレオマーの混合物（1．14g）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11～1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝795．9［M＋H＋］＋．
エチル－2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．11～1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝795．9［M＋H＋］＋．
ステップ5
2，2’－｛4－［1－エトキシ－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝二酢酸
エチル－2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート（1．14g、1．44mmol）およびギ酸（15ml、400mmol；［64－18－6］）を60℃で一晩、引き続いて70℃でさらに6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。RPクロマトグラフィー（Biotage C18 Ultra 60g、50ml／分、A＝水／0．5％ギ酸；B＝EtOH／＋0．5％ギ酸；5％B 1CV、5％B～40 B 15CV）による精製により、標記化合物をジアステレオマーの混合物（250mg、純度95％、収率24％）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝683．7［M＋H＋］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．12－7．27（m，2H），6．76－6．86（m，2H），3．91－4．08（m，4H），3．39－3．82（m，16H），2．55－3．27（m，18H），0．99－1．28（m，9H）．
2，2’－｛4－［1－エトキシ－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝二酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝683．7［M＋H＋］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．12－7．27（m，2H），6．76－6．86（m，2H），3．91－4．08（m，4H），3．39－3．82（m，16H），2．55－3．27（m，18H），0．99－1．28（m，9H）．
ステップ6
ガドリニウム2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
水（5ml）中の2，2’－｛4－［1－エトキシ－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝二酢酸（250mg、366μmol）、Gd2O3（59．7mg、165μmol）を、圧着密封反応容器中、105℃で18時間撹拌し、その後、温度をさらに18時間120℃に上げた。混合物をChelex100（商標）（ナトリウム型、洗浄、およそ5g）で処理し、1時間撹拌し、その後、これを濾過し、減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（Biotage SNAP Ultra C18 30g、25ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％B～50％、100％B 10分）によって精製して、2つのジアステレオマーを得た。ジアステレオマー1（40mg、収率13％）およびジアステレオマー2（130mg、収率42％）。
ジアステレオマー1：
LC－MS（方法3）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝398．6［M＋2H］＋＋，796．4［M＋H＋］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
ジアステレオマー1：
LC－MS（方法3）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝398．6［M＋2H］＋＋，796．4［M＋H＋］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例6
ガドリニウム2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
実施例5のジアステレオマー2－130mg（純度95％）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝398．7［M＋2H］＋＋，796．4［M＋H＋］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．63分；MS（ESIpos）：m／z＝398．7［M＋2H］＋＋，796．4［M＋H＋］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例7
ステップ1
エチル－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
エチル－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－ヒドロキシプロパノエート（5．39g、19．1mmol、中間体6）およびTEA（5．9ml、42mmol；［121－44－8］）を、N2下、0～5℃で、THF（56ml）中で撹拌した。MsCl（1．6ml、21mmol；［124－63－0］）を混合物に滴加し、撹拌を3時間続けた。次いで、混合物をNaHCO3の溶液（50％飽和水溶液）に添加し、水層をMTBEで抽出（3回）し、合わせた有機層をNaClの溶液（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（6．96g、純度90％、収率91％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝378．3［M＋NH4 ＋］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09－1．18（m，6H）3．02（s，3H）3．04－3．10（m，2H）3．49（q，2H）3．64－3．70（m，2H）4．02－4．07（m，2H）4．13（q，2H）5．26（dd，1H）6．85－6．90（m，2H）7．14－7．19（m，2H）．
ステップ1
エチル－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．15分；MS（ESIpos）：m／z＝378．3［M＋NH4 ＋］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09－1．18（m，6H）3．02（s，3H）3．04－3．10（m，2H）3．49（q，2H）3．64－3．70（m，2H）4．02－4．07（m，2H）4．13（q，2H）5．26（dd，1H）6．85－6．90（m，2H）7．14－7．19（m，2H）．
ステップ2
エチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］プロパノエート
MeCN（31ml）中のジ－tert－ブチル2，2’－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）ジアセテート（．51g、11．2mmol、［162148－48－3］）、ラセミエチル－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（4．46g、12．4mmol）およびK2CO3（3．42g、24．8mmol）を80℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をEtOHで洗浄し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（8．40g、ELSD検出により57％生成物）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝665．8［M＋H＋］＋．
エチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝665．8［M＋H＋］＋．
ステップ3
エチル－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ブタノエート
エチル－2－ヒドロキシブタノエート（5．00g、37．8mmol、［52089－54－0］）およびTEA（12ml、83mmol；［121－44－8］）を、N2下、0～5℃で、THF（110ml）中で撹拌した。MsCl（3．2ml、42mmol；［124－63－0］）を混合物に滴加し、撹拌を3時間続けた。次いで、混合物をNaHCO3の溶液（50％飽和水溶液）に添加し、水層をMTBEで抽出（3回）し、合わせた有機層をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（8．21g、収率103％）を得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．93（t，3H）1．22（t，3H）1．71－1．95（m，2H）3．25（s，3H）4．19（dtt，2H）5．05（dd，1H）．
エチル－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ブタノエート
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．93（t，3H）1．22（t，3H）1．71－1．95（m，2H）3．25（s，3H）4．19（dtt，2H）5．05（dd，1H）．
ステップ4
エチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－｛（2SR）－1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート
MeCN（21ml）中のエチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］プロパノエート、ステップ2（4．20g、6．32mmol）、エチル－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ブタノエート（2．12g、10．1mmol）、K2CO3（1．75g、12．6mmol）を80℃で24時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体をEtOHで洗浄し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（6．50g）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝779．9［M＋H］＋．
エチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－｛（2SR）－1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝779．9［M＋H］＋．
ステップ5
2，2’－（4－｛1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－10－［（2SR）－1－エトキシ－1－オキソブタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸
エチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－｛ 1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート（6．50g、8．34mmol）およびギ酸（110ml）を、70℃で一晩、一緒に撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（Biotage SNAP Ultra C18 120g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、30分で0％B～50％B、100％ B 10分）により、標記化合物をジアステレオマーの混合物（1．21g、純度95％、5ステップにわたって収率22％）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝665．7［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，600 MHz）：δ（ppm）7．17－7．24（m，2H），6．82（d，J＝7．8 Hz，2H），4．07－4．13（m，2H），3．94－4．04（m，4H），3．74（dd，J＝9．4，6．4 Hz，0．6H），3．66（t，J＝4．7 Hz，2H），3．63（br dd，J＝9．0，6．4 Hz，0．5H），3．48（q，J＝6．9 Hz，2H），3．31－3．41（m，4H），2．58－3．28（m，19H），1．64－1．78（m，1H），1．53－1．63（m，1H），1．18－1．23（m，3H），1．03－1．13（m，6H），0．81－0．89（m，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，151 MHz）：δ（ppm）171．5／171．4，170．7／170．7，167．9／168．7（br．2C），156．7，130．3／130．2（2C），129．4／129．5，113．8／113．8（2C），68．1，66．7，65．4，65．3／65．2，64．1（br），59．7／59．7，59．6／59．7，55．3／54．4（2C），52．4／52．7（2C），52．0（br，2C），45．9／45．7（2C），45．5（br，2C），33．5／33．3，21．5／21．3，14．8，14．0，13．9，13．8，10．7／10．7．
2，2’－（4－｛1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－10－［（2SR）－1－エトキシ－1－オキソブタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝665．7［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，600 MHz）：δ（ppm）7．17－7．24（m，2H），6．82（d，J＝7．8 Hz，2H），4．07－4．13（m，2H），3．94－4．04（m，4H），3．74（dd，J＝9．4，6．4 Hz，0．6H），3．66（t，J＝4．7 Hz，2H），3．63（br dd，J＝9．0，6．4 Hz，0．5H），3．48（q，J＝6．9 Hz，2H），3．31－3．41（m，4H），2．58－3．28（m，19H），1．64－1．78（m，1H），1．53－1．63（m，1H），1．18－1．23（m，3H），1．03－1．13（m，6H），0．81－0．89（m，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，151 MHz）：δ（ppm）171．5／171．4，170．7／170．7，167．9／168．7（br．2C），156．7，130．3／130．2（2C），129．4／129．5，113．8／113．8（2C），68．1，66．7，65．4，65．3／65．2，64．1（br），59．7／59．7，59．6／59．7，55．3／54．4（2C），52．4／52．7（2C），52．0（br，2C），45．9／45．7（2C），45．5（br，2C），33．5／33．3，21．5／21．3，14．8，14．0，13．9，13．8，10．7／10．7．
ステップ6
ガドリニウム 2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート
2，2’－（4－｛1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－10－［1－エトキシ－1－オキソブタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸（1．21g、1．81mmol）、Gd2O3（296mg、817μmol）および水を一緒に撹拌し、圧着密封容器中、105℃で24時間加熱し、その後、混合物を120℃でさらに6時間加熱した。混合物をChelex100（商標）（ナトリウム型、洗浄、およそ5g）で処理し、1時間撹拌し、その後、これを濾過し、減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（Biotage SNAP Ultra C18 60g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％B～50％B、100％B 10分）によって精製して、標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。画分1（実施例7、575mg、収率41％）および画分2（74mg、収率5％）。
画分1
LC－MS（方法3）：Rt＝0．58分（24％DAD）および0．63分（74％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝383．7［M＋2H］＋＋，766．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム 2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート
画分1
LC－MS（方法3）：Rt＝0．58分（24％DAD）および0．63分（74％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝383．7［M＋2H］＋＋，766．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例8
ガドリニウム 2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート
画分2－ステップ6実施例7
LC－MS（方法3）：Rt＝0．63分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝383．7［M＋2H］＋＋，766．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム 2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．63分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝383．7［M＋2H］＋＋，766．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例9
ステップ1
メチル（2R）－2－ヒドロキシヘキサ－5－エノエート
THF（80mL）中の臭化銅（I）－硫化ジメチル（16．8g、81．8mmol；CAS登録番号：［54678－23－8］）の混合物を－70℃に冷却し、温度を－70℃～－60℃の間に維持しながら、クロリド（プロパ－2－エン－1－イル）マグネシウム（150mmol、THF中2．0 M溶液74mL；CAS登録番号：［2622－05－1］）で滴下処理した。これを－70℃でさらに30分間撹拌したら、メチル（2R）－オキシラン－2－カルボキシレート（16．7g、164mmol；CAS登録番号：［111058－32－3］）のTHF（70mL）中溶液を滴加し、－70℃での撹拌を30分間続けた。反応混合物を徐々にRTに加温し、NH4Cl（飽和水溶液）でクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で慎重に濃縮して（揮発性物質）、標記化合物（22．3g、100％）を得た。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝145．1［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 2．05－2．11（m，2H），2．85（dd，1H），2．96（dd，1H），3．69（s，3H），4．01－4．07（m，1H），4．94－5．05（m，2H），5．41（d，1H），5．75－5．85（m，1H）．
ステップ1
メチル（2R）－2－ヒドロキシヘキサ－5－エノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝145．1［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 2．05－2．11（m，2H），2．85（dd，1H），2．96（dd，1H），3．69（s，3H），4．01－4．07（m，1H），4．94－5．05（m，2H），5．41（d，1H），5．75－5．85（m，1H）．
ステップ2
メチル（2R）－2－［（4－ニトロベンゼン－1－スルホニル）オキシ］ヘキサ－5－エノエート
粗メチル（2R）－2－ヒドロキシヘキサ－5－エノエート（16．3g、113mmol）の脱水トルエン（210mL）中溶液を0℃に冷却し、4－ニトロベンゼン－1－スルホニルクロリド（27．6g、125mmol）およびTEA（32mL、227mmol；［121－44－8］）で処理した。反応混合物をRTに加温し、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで溶解し、形成された沈殿を濾別し（廃棄）、EtOAcで洗浄した。濾液を水で洗浄し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（SNAP Si 340g、ヘキサン－EtOAc 0：1～7：3で溶出す）によって精製すると、標記化合物（7．2g、18％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝330．0［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．84－1．92（m，2H），1．95－2．02（m，2H），3．61（s，3H），4．89－4．96（m，2H），5．11（t，1H），5．64－5．74（m，1H），8．20－8．24（m，2H），8．45－8．49（m，2H）．
メチル（2R）－2－［（4－ニトロベンゼン－1－スルホニル）オキシ］ヘキサ－5－エノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝330．0［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．84－1．92（m，2H），1．95－2．02（m，2H），3．61（s，3H），4．89－4．96（m，2H），5．11（t，1H），5．64－5．74（m，1H），8．20－8．24（m，2H），8．45－8．49（m，2H）．
ステップ3
メチル（2S）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ヘキサ－5－エノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（3．45g、20．0mmol）のMeCN（25mL）中溶液をRTで、メチル（2R）－2－［（4－ニトロベンゼン－1－スルホニル）オキシ］ヘキサ－5－エノエート（3．3g、10mmol）のMeCN（15mL）中溶液およびK2CO3（1．38g、10．0mmol）で処理した。反応混合物を60℃で7時間、その後、RTで一晩撹拌した。固体物質を濾別し、MeCNで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcで溶解し、NaOH（0．1 M水溶液）、NaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（2．6g、39％）が得られた。
比旋光度：［α］D 20＝－46．6°＋／－0．24°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．19分；MS（ESIpos）：m／z＝299．1［M＋H］＋，150．1［M＋2H］2＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．57－1．75（m，2H），2．01－2．22（m，2H），2．26－2．35（m，5H），2．41－2．44（m，3H），2．54－2．57（m，2H），2．60－2．65（m，4H），2．73－2．78（m，2H），3．35－3．37（m，1H），3．61（s，3H），4．96－5．07（m，2H），5．74－5．84（m，1H）．
メチル（2S）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ヘキサ－5－エノエート
比旋光度：［α］D 20＝－46．6°＋／－0．24°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．19分；MS（ESIpos）：m／z＝299．1［M＋H］＋，150．1［M＋2H］2＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．57－1．75（m，2H），2．01－2．22（m，2H），2．26－2．35（m，5H），2．41－2．44（m，3H），2．54－2．57（m，2H），2．60－2．65（m，4H），2．73－2．78（m，2H），3．35－3．37（m，1H），3．61（s，3H），4．96－5．07（m，2H），5．74－5．84（m，1H）．
ステップ4
ベンジル（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－ヒドロキシプロパノエート
（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－ヒドロキシプロパン酸（2．00g、10．2mmol；［130111－08－9］）のフェニルメタノール（1．3mL、12mmol；［100－51－6］）中溶液を、RTで、H2SO4（濃縮54μL、1．0mmol）で処理したら、これを50℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、DCMで希釈した。有機層をNaHCO3（飽和水溶液）で洗浄し、減圧下で濃縮し、粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（SNAP Si 100g、DCM－ヘキサン7：3、引き続いてDCM－MeOH 8：2で溶出）に供すると、標記化合物（1．75g、57％）が得られた。
比旋光度：［α］D 20＝21．4°＋／－0．58°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝304．1［M＋H2O］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 3．65（dq，2H），4．30－4．33（m，1H），4．46（d，1H），4．52（d，1H），5．13（d，1H），5．17（d，1H），5．66（d，1H），7．26－7．35（m，10H）．
ベンジル（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－ヒドロキシプロパノエート
比旋光度：［α］D 20＝21．4°＋／－0．58°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．10分；MS（ESIpos）：m／z＝304．1［M＋H2O］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 3．65（dq，2H），4．30－4．33（m，1H），4．46（d，1H），4．52（d，1H），5．13（d，1H），5．17（d，1H），5．66（d，1H），7．26－7．35（m，10H）．
ステップ5
ベンジル（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
ベンジル（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－ヒドロキシプロパノエート（870mg、3．04mmol）のDCM（10mL）中溶液を－70℃に冷却し、2，6－ジメチルピリジン（150mmol、410μL；［108－48－5］）、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（570μL、3．3mmol；［358－23－6］）で滴下処理した。これを－70℃で2時間撹拌し、次いで、－40℃に加温し、2時間撹拌し、最後に－20℃に加温し、撹拌を1時間続けた。反応混合物を、0℃で、MTBEで希釈し、形成された沈殿を濾別（廃棄）し、MTBEで洗浄した。濾液を水および0．1M HCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗標記化合物（1．3g）をさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．46分；MS（ESIpos）：m／z＝436．2［M＋H2O］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 3．95（dq，2H），4．46（d，1H），4．59（d，1H），5．27（d，1H），5．34（d，1H），5．55－5．57（m，1H），7．22－7．25（m，2H），7．31－7．39（m，8H）．
19F NMR（377 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－78．12（s，3F）．
ベンジル（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝1．46分；MS（ESIpos）：m／z＝436．2［M＋H2O］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 3．95（dq，2H），4．46（d，1H），4．59（d，1H），5．27（d，1H），5．34（d，1H），5．55－5．57（m，1H），7．22－7．25（m，2H），7．31－7．39（m，8H）．
19F NMR（377 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－78．12（s，3F）．
ステップ6
メチル（2S）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－1，3－ビス（ベンジルオキシ）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサ－5－エノエート
1メチル（2S）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ヘキサ－5－エノエート、ステップ3（206mg、690μmol）のMeCN（5mL）中懸濁液を、RTで、DIPEA（600μL、3．5mmol；［7087－68－5］）で処理し、粗ベンジル（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（1．3g、3．1mmol）のMeCN（25mL）中溶液で滴下処理した。反応混合物を70℃で一晩撹拌し、RTに冷却し、水で希釈した。混合物をDCMで抽出（2回）し、合わせた有機層をNa2CO3（飽和水溶液）で洗浄し、疎水性フィルタで濾過し、減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（1．08g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．40／ 1．46分；MS（ESIpos）：m／z＝1103．8［M＋H］＋，552．4［M＋2H］2＋．
メチル（2S）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－1，3－ビス（ベンジルオキシ）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサ－5－エノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝1．40／ 1．46分；MS（ESIpos）：m／z＝1103．8［M＋H］＋，552．4［M＋2H］2＋．
ステップ7
メチル（2S，5E）－6－（4－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－1，3－ビス（ベンジルオキシ）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサ－5－エノエート
MeCN（90mL）中の粗メチル（2S）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－1，3－ビス（ベンジルオキシ）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサ－5－エノエート（1．00g、906μmol）および1－ブロモ－4－ブトキシベンゼン（170μL、1．0mmol；［39969－57－8］）の混合物を減圧下で脱気し、アルゴン下に置いた。TEA（2．5mL、18 mol；［121－44－8］）、トリ－o－トリルホスフィン（99mg、330μmol；［6163－58－2］）および酢酸パラジウム（II）（24mg、110μmol；［3375－31－3］）を添加し、混合物を減圧下で脱気し、再びアルゴン下に置いた。反応混合物を80℃で一晩撹拌したら、さらなる量の1－ブロモ－4－ブトキシベンゼン（77μL、0．45mmol）および酢酸パラジウム（II）（24mg、110μmol）を添加し、撹拌をさらに24時間続けた。混合物をRTに冷却し、Celite（商標）で濾過し、濾過ケークをMeCNで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（SNAP Si－100g、DCM－ヘキサン1：1、引き続いてDCM－MeOH 85：15で溶出）に供すると、標記化合物（866mg、46％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．57分；MS（ESIpos）：m／z＝626．5［M＋2H］2＋．
メチル（2S，5E）－6－（4－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－1，3－ビス（ベンジルオキシ）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサ－5－エノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝1．57分；MS（ESIpos）：m／z＝626．5［M＋2H］2＋．
ステップ8
（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（2S）－6－（4－ブトキシフェニル）－1－メトキシ－1－オキソヘキサン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパン酸）
メチル（2S，5E）－6－（4－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－1，3－ビス（ベンジルオキシ）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサ－5－エノエート（850mg、679μmol）をアルゴン雰囲気下で鋼製オートクレーブに入れ、MeOHとTHFの3：1混合物（28mL）に溶解した。Pd木炭（180mg、純度10％、170μmol、0．25当量；［7440－05－3］）を添加し、反応混合物を40 barのH2圧力下、80℃で30時間加熱して、42barの最大圧力を得た。変換が完全ではなかったので、さらなる量のPd木炭（180mg、純度10％、170μmol、0．25当量）を添加し、混合物を40barのH2圧力下、80℃でさらに40時間加熱した。オートクレーブをRTに冷却し、圧力を解放し、反応混合物を濾過した。濾過ケークをMeOH（20mL）およびTHF（20mL）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（672mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：）：m／z＝713．6［M＋H］＋，357．3［M＋2H］2＋．
（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（2S）－6－（4－ブトキシフェニル）－1－メトキシ－1－オキソヘキサン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパン酸）
LC－MS（方法3）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）：）：m／z＝713．6［M＋H］＋，357．3［M＋2H］2＋．
ステップ9
（2S）－6－（4－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサン酸
粗（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（2S）－6－（4－ブトキシフェニル）－1－メトキシ－1－オキソヘキサン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパン酸）（670mg、940μmol）のTHF（3mL）中溶液を、RTで一晩、NaOH（2 M．水溶液5．0当量、2．4mL、4．7mmol）で処理した。反応混合物をHCl（2M水溶液）の添加によってpH 7に調整し、減圧下で濃縮した。得られた水層をDCMで洗浄（2回）し、4mLの体積に濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（SNAP Si－C18－60g、水－MeCN 1：0～0：1で溶出）に供すると、標記化合物（7．3mg）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝699．5［M＋H］＋，350．4［M＋2H］2＋．
（2S）－6－（4－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサン酸
LC－MS（方法3）：Rt＝0．87分；MS（ESIpos）：m／z＝699．5［M＋H］＋，350．4［M＋2H］2＋．
ステップ10
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－5－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
（2S）－6－（4－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ヘキサン酸（7．3mg、10μmol）の水（1mL）中溶液をGd2O3（0．49当量、1．9mg、5．1μmol；［12064－62－9］）で処理し、105℃で44時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、過剰のChelex100（商標）（ナトリウム型、洗浄）キレート樹脂（ギ酸の添加によってpHを9から5に調整した）で処理し、樹脂を濾別し、濾液を凍結乾燥すると、標記化合物（5．1mg、52％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．96～0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝854．4［M＋H］＋，427．7［M＋2H］2＋．
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－5－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
LC－MS（方法3）：Rt＝0．96～0．99分；MS（ESIpos）：m／z＝854．4［M＋H］＋，427．7［M＋2H］2＋．
実施例10
ステップ1
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
ラセミエチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体7、2．34g、6．32mmol）およびTEA（1．9ml、14mmol；［121－44－8］）を、N2下、0～5℃で、THF（21ml）中で撹拌した。MsCl（540μl、6．9mmol；［124－63－0］）を混合物に滴加し、撹拌を3時間続けた。次いで、混合物をNaHCO3の溶液（50％飽和水溶液）に添加し、水層をMTBEで抽出（3回）し、合わせた有機層をNaClの溶液（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（2．97g、収率99％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝466．2［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H）1．36（s，9H）3．00－3．08（m，4H）3．38－3．48（m，2H）3．44－3．47（m，2H）3．49－3．55（m，4H）3．56－3．59（m，2H）3．69－3．77（m，2H）4．03－4．08（m，2H）5．05－5．16（m，1H）6．84－6．94（m，2H）7．14－7．25（m，2H）．
ステップ1
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝466．2［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H）1．36（s，9H）3．00－3．08（m，4H）3．38－3．48（m，2H）3．44－3．47（m，2H）3．49－3．55（m，4H）3．56－3．59（m，2H）3．69－3．77（m，2H）4．03－4．08（m，2H）5．05－5．16（m，1H）6．84－6．94（m，2H）7．14－7．25（m，2H）．
ステップ2
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（384mg、2．23mmol）、ラセミエチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（1．00g、2．23mmol）、K2CO3（308mg、2．2mmol）およびMeCN（6．2ml）をN2下、55℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOHで洗浄し、有機濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物をラセミ体（1．46g、ELSDにより61％生成物）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．55分；MS（ESIpos）：m／z＝525．3［M＋H］＋．
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．55分；MS（ESIpos）：m／z＝525．3［M＋H］＋．
ステップ3
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
ラセミエチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート（1．40g、2．67mmol）をMeCN（13ml）に溶解し、K2CO3（3．13g、22．7mmol；［584－08－7］）を添加した。N2雰囲気下、MeCN（3．8ml）中のtert－ブチルブロモアセテート（1．4ml、9．3mmol、［5292－43－3］）を滴加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOHで洗浄し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（2．40g、収率104％）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝867［M＋H］＋．
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝867［M＋H］＋．
ステップ4
2，2’，2”－｛10－［1－エトキシ－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
ラセミエチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（2．30g、2．65mmol）をギ酸（15ml、400mmol；［64－18－6］）中、50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物をRPクロマトグラフィー（Biotage SNAP Ultra C18 60g、A＝水、B＝MeCN、12 CVで0％B～100％B、50ml／分）によって精製して、ラセミ体（614mg、4ステップにわたって収率33％）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝700［M＋H］＋．
1H NMR（D2O，400 MHz）：δ（ppm）7．31（br d，J＝8．4 Hz，2H），6．95（d，J＝8．4 Hz，2H），4．26（br dd，J＝10．0，4．7 Hz，1H），4．15－4．22（m，2H），3．91－4．10（m，4H），3．81－3．89（m，4H），3．52－3．75（m，13H），2．74－3．51（m，17H），1．15（t，J＝7．1 Hz，3H），1．03（t，J＝7．1 Hz，3H）．
13C NMR（D2O，101 MHz）：δ（ppm）174．7，173．0，170．1，169．5，156．9，130．8（2C），129．8，115．0（2C），69．8，69．7，69．6，69．1，69．0，67．3，66．7，62．0（2C），56．8，56．4，52．9，52．5，51．1（2C），49．9，49．0（br），46．7（br），45．8，44．2，34．2（br），14．1，13．4．
2，2’，2”－｛10－［1－エトキシ－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝700［M＋H］＋．
1H NMR（D2O，400 MHz）：δ（ppm）7．31（br d，J＝8．4 Hz，2H），6．95（d，J＝8．4 Hz，2H），4．26（br dd，J＝10．0，4．7 Hz，1H），4．15－4．22（m，2H），3．91－4．10（m，4H），3．81－3．89（m，4H），3．52－3．75（m，13H），2．74－3．51（m，17H），1．15（t，J＝7．1 Hz，3H），1．03（t，J＝7．1 Hz，3H）．
13C NMR（D2O，101 MHz）：δ（ppm）174．7，173．0，170．1，169．5，156．9，130．8（2C），129．8，115．0（2C），69．8，69．7，69．6，69．1，69．0，67．3，66．7，62．0（2C），56．8，56．4，52．9，52．5，51．1（2C），49．9，49．0（br），46．7（br），45．8，44．2，34．2（br），14．1，13．4．
ステップ5
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
ラセミ2，2’，2”－｛10－［1－エトキシ－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸（600mg、859μmol）、Gd2O3（140mg、386μmol）および水（8．8ml）を120℃で24時間撹拌した。Chelex100（商標）を添加し（ナトリウム型、洗浄、およそ5g）、NaOH（1M、水溶液）を使用してpHを5にし、混合物を1時間撹拌した。濾過およびRP C18クロマトグラフィー（Biotage SNAP Ultra C18 60g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％B～50％B、100％ B 10分）を使用した精製により、ラセミ標記化合物（607mg、純度95％、収率81％）を得た。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝413．6［M＋2H］＋＋，826．3［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝413．6［M＋2H］＋＋，826．3［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例11
ステップ1
tert－ブチル（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［（メチルスルホニル）オキシ］プロパノエート
tert－ブチル（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体8、811mg、2．04mmol）およびTEA（620μl、4．5mmol；［121－44－8］）を、THF（6．8ml）中、N2雰囲気下、0～5℃で撹拌し、MsCl（170μl、2．2mmol；［124－63－0］）を混合物に滴加し、撹拌を3時間続けた。次いで、混合物をNaHCO3の溶液（50％飽和水溶液）に添加し、水層をMTBEで抽出（3回）し、合わせた有機層をNaClの溶液（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（1．02g、純度95％、収率100％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝494．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H）1．36（s，9H）2．97－3．11（m，5H）3．37－3．47（m，4H）3．48－3．55（m，4H）3．55－3．60（m，2H）3．68－3．75（m，2H）4．03－4．08（m，2H）5．08－5．14（m，1H）6．84－6．92（m，2H）7．16－7．21（m，2H）．
ステップ1
tert－ブチル（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［（メチルスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝494．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H）1．36（s，9H）2．97－3．11（m，5H）3．37－3．47（m，4H）3．48－3．55（m，4H）3．55－3．60（m，2H）3．68－3．75（m，2H）4．03－4．08（m，2H）5．08－5．14（m，1H）6．84－6．92（m，2H）7．16－7．21（m，2H）．
ステップ2
tert－ブチル（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
tert－ブチル（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（1．02g、2．14mmol）および1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（402mg、2．33mmol）を加熱し、MeCN（18ml）中、N2下、55℃で一晩撹拌し、引き続いて65℃で6時間、引き続いて70℃でさらに18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（1．18g、ELSDにより67％生成物）を得た。
LC－MS（方法5）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝553．9［M＋NH4］＋．
tert－ブチル（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
LC－MS（方法5）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝553．9［M＋NH4］＋．
ステップ3
tert－ブチル（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
tert－ブチル（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート（1．18g、2．13mmol）およびMeCN（22ml）をN2下で撹拌した。DIPEA（1．9ml、11mmol；［7087－68－5］）を添加し、引き続いてMeCN（370μl）中のtert－ブチルブロモアセテート（1．1ml、7．5mmol）を添加し、混合物を60℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をEtOAcに溶解し、有機相を水、NaHCO3（水溶液）、NaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（2．87g、ELSDにより41％生成物）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝895．4［M＋H］＋．
tert－ブチル（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝895．4［M＋H］＋．
ステップ4
（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
tert－ブチル（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（2．87g、3．21mmol）を、ギ酸（41ml）中、70℃で4時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、RP－クロマトグラフィー（Biotage C18／60g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、30分で0％B～50％B、100％B 10分）によって精製して、標記化合物（337mg、純度95％、収率16％）を得た。
比旋光度：－2．4°±0．3（C＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝671．3［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．20（br d，J＝8．4 Hz，2H），6．82（d，J＝8．6 Hz，2H），3．99－4．07（m，2H），3．68－3．75（m，2H），3．25－3．64（m，18H），2．54－3．19（m，18H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．1，171．3，169．7（br，2C），156．9，130．5（2C），130．4，114．1（2C），69．9，69．9，69．8，69．2，69．0，67．0，65．6，65．1（br），55．2（br），54．9（br，2C），51．7（br，2C），51．5（br，2C），49．1（br，2C），46．8（br，2C），32．8（br），15．2．
（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
比旋光度：－2．4°±0．3（C＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．62分；MS（ESIpos）：m／z＝671．3［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．20（br d，J＝8．4 Hz，2H），6．82（d，J＝8．6 Hz，2H），3．99－4．07（m，2H），3．68－3．75（m，2H），3．25－3．64（m，18H），2．54－3．19（m，18H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．1，171．3，169．7（br，2C），156．9，130．5（2C），130．4，114．1（2C），69．9，69．9，69．8，69．2，69．0，67．0，65．6，65．1（br），55．2（br），54．9（br，2C），51．7（br，2C），51．5（br，2C），49．1（br，2C），46．8（br，2C），32．8（br），15．2．
ステップ5
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸（339mg、505μmol）、Gd2O3（82．4mg、227μmol）および水（5．2ml）を圧着密封バイアル中、105℃で一晩撹拌し、引き続いて120℃でさらに5時間撹拌した。Chelex100（商標）を添加し（ナトリウム型、洗浄、およそ5g）、NaOH（1M、水溶液）を使用してpHを5にし、混合物を1時間撹拌した。濾過およびRPクロマトグラフィー（Biotage C18 30g、25ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％Bから50％B、100％B 10分）を使用した精製により、標記化合物（307mg、純度95％、収率74％）を得た。
比旋光度：14．9°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝m／z＝413．6［M＋2H］＋＋，826．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
比旋光度：14．9°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝m／z＝413．6［M＋2H］＋＋，826．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例12
ステップ1
（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸を、tert－ブチル（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体9）から（2S）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸（実施例11－ステップ4）と同様に製造して、標記化合物（310mg、4ステップにわたる総収率16％）を得た。
比旋光度：1．7°±0．53（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝671．3［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．11－7．23（m，2H），6．82（d，J＝8．6 Hz，2H），3．99－4．07（m，2H），3．68－3．75（m，2H），3．36－3．62（m，17H），2．53－3．14（m，18H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．1（br），171．3（br），169．7（br，2C），156．9，130．5（2C），130．4，114．1（2C），69．9，69．9，69．8，69．2，69．0，67．0，65．6，65．1（br），55．2（br），54．9（br，2C），51．7（br，2C），51．5（br，2C），49．1（br，2C），46．8（br，2C），32．8（br），15．2．
ステップ1
（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
比旋光度：1．7°±0．53（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝671．3［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．11－7．23（m，2H），6．82（d，J＝8．6 Hz，2H），3．99－4．07（m，2H），3．68－3．75（m，2H），3．36－3．62（m，17H），2．53－3．14（m，18H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．1（br），171．3（br），169．7（br，2C），156．9，130．5（2C），130．4，114．1（2C），69．9，69．9，69．8，69．2，69．0，67．0，65．6，65．1（br），55．2（br），54．9（br，2C），51．7（br，2C），51．5（br，2C），49．1（br，2C），46．8（br，2C），32．8（br），15．2．
ステップ2
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
（2R）－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸（305mg、455μmol）、Gd2O3（74．2mg、205μmol）および水（4．6ml）を圧着密封バイアル中、105℃で一晩撹拌し、引き続いて120℃でさらに5時間撹拌した。Chelex100（商標）を添加し（ナトリウム型、洗浄、およそ5g）、NaOH（1M、水溶液）を使用してpHを5にし、混合物を1時間撹拌した。濾過およびRPクロマトグラフィー（Biotage C18 30g、25ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％Bから50％B、100％B 10分）を使用した精製により、標記化合物（292mg、純度100％、収率78％）を得た。
比旋光度：－13．7°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝413．7［M＋2H］＋＋，826．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
比旋光度：－13．7°（c＝1、MeOH、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝413．7［M＋2H］＋＋，826．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例13
ステップ1
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
ラセミエチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体7、2．34g、6．32mmol）およびTEA（1．9ml、14mmol；［121－44－8］）を、0～5℃で、THF（21ml）中で撹拌した。N2雰囲気下、MsCl（540μl、6．9mmol；［124－63－0］）を滴加し、混合物をRTに加温し、3時間撹拌した。混合物をNaHCO3（50％飽和水溶液）に添加し、引き続いてMTBEで抽出（3回）し、有機相を合わせ、NaCl溶液（飽和水溶液2回）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（2．97g 純度95％、定量的）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝466．2［M＋NH4］＋．
ステップ1
エチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝466．2［M＋NH4］＋．
ステップ2
エチル2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）プロパノエート
ラセミエチル－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（2．79g、6．22mmol）、ジ－tert－ブチル2，2’－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）ジアセテート（2．27g、5．65mmol、［162148－48－3］）、K2CO3（1．56g、11．3mmol）およびMeCN（51ml）を、反応容器中、N2下、70℃で4日間一緒に撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（3．60g、ESLD検出により50％生成物）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝753．8［M＋H］＋．
エチル2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝753．8［M＋H］＋．
ステップ3
エチル－2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－エトキシ－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパノエート
エチル2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）プロパノエート（1．80g、2．39mmol）、エチル－2－［（メタンスルホニル）オキシ］－3－メトキシプロパノエート（中間体25、1．24g、5．50mmol）、K2CO3（661mg、4．78mmol；［584－08－7］）およびMeCN（9ml）を80℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOHで洗浄し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物をジアステレオマーの混合物（2．74g）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10～1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝884．0［M＋H］＋．
エチル－2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－エトキシ－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．10～1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝884．0［M＋H］＋．
ステップ5
2，2’－｛4－［1－エトキシ－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［1－エトキシ－3－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝二酢酸
粗エチル－2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－エトキシ－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパノエート（2．73g、3．09mmol）をギ酸（40ml）と共に70℃で4時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、引き続いてRPクロマトグラフィー（Biotage、SNAP C18 50g、A＝水、B＝MeCN、30分で0％B～50％B、100％ B 10分）で精製して、標記化合物をジアステレオマーの混合物（229mg、5ステップにわたって収率10％）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝771．8［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．10－7．31（m，2H），6．76－6．86（m，2H），3．61－4．16（m，12H），3．37－3．60（m，14H），3．21（s，3H），2．53－3．13（m，18H），0．97－1．25（m，9H）．
2，2’－｛4－［1－エトキシ－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［1－エトキシ－3－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝二酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝771．8［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．10－7．31（m，2H），6．76－6．86（m，2H），3．61－4．16（m，12H），3．37－3．60（m，14H），3．21（s，3H），2．53－3．13（m，18H），0．97－1．25（m，9H）．
ステップ6
ガドリニウム 2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパノエート
ジアステレオマー混合物、2，2’－｛4－［1－エトキシ－3－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［1－エトキシ－3－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロ－ドデカン－1，7－ジイル｝二酢酸（220mg、285μmol）、Gd2O3（46．6mg、128μmol）および水（2．9ml）を120℃で24時間撹拌した。Chelex100（商標）を添加し（ナトリウム型、洗浄、およそ5g）、NaOH（1M、水溶液）を使用してpHを5にし、混合物を1時間撹拌した。濾過およびRPクロマトグラフィー（Biotage SNAP Ultra C18 30g、25ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％B～50％B、100％ B 10分）を使用した精製により、ラセミ標記ジアステレオマー混合物（45．1mg、収率18％）を得た。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．65分（ジアステレオマー1、72％UV）、0．69分（ジアステレオマー2、27％UV）；MS（ESIpos）：m／z＝435．7［M＋2H］＋＋；870．5［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム 2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．65分（ジアステレオマー1、72％UV）、0．69分（ジアステレオマー2、27％UV）；MS（ESIpos）：m／z＝435．7［M＋2H］＋＋；870．5［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例14
ステップ1
メチル－3－（4－ブトキシフェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
ラセミメチル－3－（4－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体10、919mg、3．64mmol）、TEA（1．1ml、8．0mmol；［121－44－8］）およびTHF（11ml）をN2雰囲気下、0～5℃で撹拌した。MsCl（310μl、4．0mmol；［124－63－0］）を滴加し、混合物をRTに加温し、3時間撹拌した。混合物をNaHCO3（50％飽和水溶液）に添加し、引き続いてMTBEで抽出（3回）し、有機相を合わせ、NaCl溶液（飽和水溶液2回）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（1．25g、収率99％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝348．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．92（t，3H）1．35－1．47（m，2H）1．63－1．71（m，2H）2．93－3．17（m，5H）3．68（s，3H）3．83－3．95（t，2H）5．29（m，1H）6．86（d，2H）7．15（d，2H）．
ステップ1
メチル－3－（4－ブトキシフェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）：m／z＝348．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．92（t，3H）1．35－1．47（m，2H）1．63－1．71（m，2H）2．93－3．17（m，5H）3．68（s，3H）3．83－3．95（t，2H）5．29（m，1H）6．86（d，2H）7．15（d，2H）．
ステップ2
メチル－3－（4－ブトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（1．30g、7．57mmol）をMeCN（28ml）に溶解し、K2CO3（836mg、6．1mmol）を添加し、MeCN（8．0ml）中ラセミメチル－3－（4－ブトキシフェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（2．00g、6．05mmol）を添加し、混合物を55℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOHで洗浄し、有機濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（2．49g）を得た。対応するエチルエステルの存在も粗生成物中で検出された。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝407．3［M＋H］＋．
メチル－3－（4－ブトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）：m／z＝407．3［M＋H］＋．
ステップ3
メチル－3－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
粗メチル－3－（4－ブトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート（2．49g、6．12mmol）をMeCN（24ml）に溶解し、K2CO3（7．19g、52．1mmol；［584－08－7］）を添加し、N2雰囲気下、MeCN（7．9ml）に溶解したtert－ブチルブロモアセテート（3．2ml、21mmol）を滴加した。混合物をRTで一晩撹拌し、混合物を濾過し、濾過ケークをEtOHで洗浄し、合わせた有機画分を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（5．12g）を得た。おそらくは後処理中のエタノールとの長時間の接触を通して、対応するエチルエステルの存在も粗生成物中に検出された。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．38分；MS（ESIpos）：m／z＝749．5［M＋H］＋．
メチル－3－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．38分；MS（ESIpos）：m／z＝749．5［M＋H］＋．
ステップ4
2，2’，2”－｛10－［3－（4－ブトキシフェニル）－1－エトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
粗メチル－3－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（5．12g、6．84mmol、対応するエチルエステルも含有）をギ酸（88ml）と共に70℃で4時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。RPクロマトグラフィー（Biotage Ultra C18 60g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％ B～50％ B、100％B 10分）を使用した精製により、標記化合物（262mg、4ステップにわたって収率6％）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝595．3［M＋H］＋．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）171．1，171．0（br），169．7（br，2C），157．3，130．5（2C），129．6，114．1（2C），67．0，64．7（br），59．9，55．2（br），55．0（br，2C），51．6（br，2C），51．3（br，2C），49．1（br，2C），46．8（br，2C），33．7（br），30．9，18．8，14．2，13．8．
2，2’，2”－｛10－［3－（4－ブトキシフェニル）－1－エトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝595．3［M＋H］＋．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）171．1，171．0（br），169．7（br，2C），157．3，130．5（2C），129．6，114．1（2C），67．0，64．7（br），59．9，55．2（br），55．0（br，2C），51．6（br，2C），51．3（br，2C），49．1（br，2C），46．8（br，2C），33．7（br），30．9，18．8，14．2，13．8．
ステップ5
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
ラセミ2，2’，2”－｛10－［3－（4－ブトキシフェニル）－1－エトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸（253mg、425μmol）、Gd2O3（69．4mg、191μmol）および水（4．3ml）を105℃で3日間撹拌した。Chelex100（商標）を添加し（ナトリウム型、洗浄、およそ5g）、NaOH（1M、水溶液）を使用してpHを5にし、混合物を1時間撹拌したところ、混合物はガドリニウムを含まないことを示した。濾過およびRPクロマトグラフィー（Biotage Ultra C18 12g、12ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％Bから50％B、100％B 10分）を使用した精製により、標記化合物（196mg、64％）を得た。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝361．7［M＋2H］＋＋，722．3［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝361．7［M＋2H］＋＋，722．3［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例15
ステップ1
メチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
中間体12、メチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート（5．00g、14．7mmol）をDCM（50ml）に溶解し、N2下に置き、－60℃に冷却した。ルチジン（2．1ml、18mmol；［108－48－5］）を添加し、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（15ml、DCM中1．0 M、15mmol；［358－23－6］）を－60℃で滴加した。反応物を2時間撹拌し、次いで、約8℃に加温させた。ジエチルエーテルを添加してルチジントリフラートを沈殿させ、濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を水およびHCl（1 M、水溶液）で抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。標記化合物6．97g（85％）が赤味がかった油として得られ、これを次のステップに直接使用した。
19F NMR（CDCl3，377 MHz）：δ（ppm）－76．04（s）．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．03－7．07（m，2H），6．82－6．87（m，2H），5．12（t，J＝6．1 Hz，1H），4．10－4．14（m，2H），3．86（dd，J＝5．6，4．3 Hz，2H），3．82（s，3H），3．70－3．74（m，2H），3．60－3．63（m，2H），3．54（q，J＝6．9 Hz，2H），2．56－2．65（mc，2H），1．95－2．03（m，2H），1．70－1．79（m，2H），1．21（t，J＝7．0 Hz，3H）．試料は1．1当量（15％）のジエチルエーテルを含有する：3．48（q，J＝7．1Hz，0．48H）、1．21（br t、J＝7．0Hz、0．69H）。
ステップ1
メチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
19F NMR（CDCl3，377 MHz）：δ（ppm）－76．04（s）．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．03－7．07（m，2H），6．82－6．87（m，2H），5．12（t，J＝6．1 Hz，1H），4．10－4．14（m，2H），3．86（dd，J＝5．6，4．3 Hz，2H），3．82（s，3H），3．70－3．74（m，2H），3．60－3．63（m，2H），3．54（q，J＝6．9 Hz，2H），2．56－2．65（mc，2H），1．95－2．03（m，2H），1．70－1．79（m，2H），1．21（t，J＝7．0 Hz，3H）．試料は1．1当量（15％）のジエチルエーテルを含有する：3．48（q，J＝7．1Hz，0．48H）、1．21（br t、J＝7．0Hz、0．69H）。
ステップ2
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（10．1g、58．8mmol、約5当量）をクロロホルム（100ml）に溶解し、DIPEA（2．0ml、12mmol；［7087－68－5］）およびメチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート（6．94g）のクロロホルム（25ml）中溶液を添加した。反応物をRTで一晩撹拌した。混合物を水で抽出（3回）して過剰のシクレンおよび飽和NaClを除去し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮すると、標記化合物（7．55g）が橙褐色油として得られ、その一部を次のステップに直接使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝496［M＋H］＋．
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝496［M＋H］＋．
ステップ3
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート（5．81g、11．7mmol）をMeCN（150ml）に溶解し、K2CO3（5．68g、41．1mmol）を添加した。中間体26、メチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（13．3g、純度90％、38．8mmol）のMeCN（50ml）中溶液を滴加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを洗浄し（MeCN）、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣30．90gをIsolute（商標）に吸収させ、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 400g、100ml／分、254nm、A＝水／0．1％ギ酸、B＝MeCN、10％B 6CV、8．8CVで10％～41％ B、41％B 1．7CV、11CVで41％B ～80％B、80％B 2．9CV）によって精製した。凍結乾燥後、標記化合物の2つの画分が得られた。
画分1：2．38g
LC－MS（方法2）：Rt＝1．37分；MS（ESIpos）：m／z＝970［M＋H］＋．
画分2：5．76g
LC－MS（方法2）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝970［M＋H］＋．
比旋光度：αD 20＝＋14．60°＋／－0．18°（c＝1、MeOH）。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．17分（91％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋2H］＋＋，970［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）8．39（s，0．3H，formiate），7．01－7．08（m，2H），6．82（d，J＝7．5 Hz，2H），4．07－4．13（m，2H），3．48－3．95（m，30H），2．49－3．43（m，18H），1．49－1．88（m，4H），1．09－1．25（m，30H）．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）173．4（br），171．9（br，3C），157．5，134．3，129．6（2C），115．0（2C），74．4，74．2（2C），71．3，70．3，70．2，67．8，67．1，63．9（br），63．2（br，3C），60．0（br，2C），59．7（br），52．5，52．2（2C），52．1（br，8C），51．2，35．2，29．2，27．8（6C），27．7（3C），15．6．いくつかのシグナルは非常にブロードであり、プロピレン鎖中の1個のCは観察されない。
ステップ1から計算された合計収率は74％である。
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
画分1：2．38g
LC－MS（方法2）：Rt＝1．37分；MS（ESIpos）：m／z＝970［M＋H］＋．
画分2：5．76g
LC－MS（方法2）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝970［M＋H］＋．
比旋光度：αD 20＝＋14．60°＋／－0．18°（c＝1、MeOH）。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．17分（91％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋2H］＋＋，970［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）8．39（s，0．3H，formiate），7．01－7．08（m，2H），6．82（d，J＝7．5 Hz，2H），4．07－4．13（m，2H），3．48－3．95（m，30H），2．49－3．43（m，18H），1．49－1．88（m，4H），1．09－1．25（m，30H）．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）173．4（br），171．9（br，3C），157．5，134．3，129．6（2C），115．0（2C），74．4，74．2（2C），71．3，70．3，70．2，67．8，67．1，63．9（br），63．2（br，3C），60．0（br，2C），59．7（br），52．5，52．2（2C），52．1（br，8C），51．2，35．2，29．2，27．8（6C），27．7（3C），15．6．いくつかのシグナルは非常にブロードであり、プロピレン鎖中の1個のCは観察されない。
ステップ1から計算された合計収率は74％である。
ステップ4
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート（2．38g、2．46mmol）を1，4－ジオキサン（60ml）に溶解し、HCl（9．8ml、ジオキサン中4 M、39．2mmol）を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物、メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート2．13gを次のステップにそのまま使用した。
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
ステップ5
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート（2．13g、2．66mmol）をTHF（13ml）に溶解し、水酸化リチウム（382mg、16．0mmol）の水（13ml）中溶液を添加した。RTで一晩撹拌した後、反応はほぼ完了した。（1つのメチルエステルの存在は、使用される錯化条件下でエステルが加水分解されるので、錯化ステップに悪影響を及ぼす。したがって、この時点で完全な鹸化は必須ではない。）反応混合物を減圧下で蒸発乾固すると、粗物質2．36gが得られ、これを次の反応に使用した。
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸
ステップ6
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸（5．50g、7．38mmol）を水（400ml）に溶解し、ギ酸でpHを4に調整した。Gd2O3（1．20g、3．32mmol、0．9当量）を添加し、混合物を100℃で18時間およびRTで一晩および100℃でさらに4時間撹拌した。Chelex100（商標）（ナトリウム型、約10g）を添加し、混合物をRTで2日間撹拌し、その後、キシレノール－オレンジ試験は遊離ガドリニウムが存在しないことを示した。水酸化アンモニウム（25％）の添加によって溶液のpHを7に調整し、減圧下で約200mlに減少させた。（ステップ3の画分2を同様にステップ4～6を通して得た。2つの画分の保持時間は異なっていたが、その後の反応では同じ挙動を示したので、この時点で合わせた。）合わせた反応物（樹脂を含む）を空のBiotageカートリッジに移し、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 400g、100ml／分、254nm。A＝水、B＝MeCN、0％ B 5CV、14CVで0％～45％B）に直接供した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）の2つの画分が得られた。
画分1：2．49g
比旋光度：αD 20＝＋15．95°＋／－0．17°（c＝0．84、H2O）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．73分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋2H］＋＋、900［M＋H］＋および いくらか［2M＋2H］＋＋；909［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンは構造と一致する。
UPLC－MS（方法2）：Rt＝0．78分（100％ ELSD）、0．75分（100％ UV 220nm）MS（ESIpos）：m／z＝900［M＋H］＋．
画分2：1．99g
比旋光度：αD 20＝＋16．38°＋／－0．35°（c＝0．84、H2O）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．73分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋2H］＋＋、900［M＋H］＋および いくらか［2M＋2H］＋＋；909［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンは構造と一致する。
UPLC－MS（方法2）：Rt＝0．78分（100％ ELSD）、0．75分（94％ UV 220nm）0．80分（6％、UV、220nm）、両ピークMS（ESIpos）：m／z＝900［M＋H］＋．
画分2は、おそらく先行するステップの1つでのラセミ化イベントを通して、ある立体異性体を含有する。ステップ3からの合計収率は42％である。
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
画分1：2．49g
比旋光度：αD 20＝＋15．95°＋／－0．17°（c＝0．84、H2O）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．73分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋2H］＋＋、900［M＋H］＋および いくらか［2M＋2H］＋＋；909［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンは構造と一致する。
UPLC－MS（方法2）：Rt＝0．78分（100％ ELSD）、0．75分（100％ UV 220nm）MS（ESIpos）：m／z＝900［M＋H］＋．
画分2：1．99g
比旋光度：αD 20＝＋16．38°＋／－0．35°（c＝0．84、H2O）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．73分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋2H］＋＋、900［M＋H］＋および いくらか［2M＋2H］＋＋；909［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンは構造と一致する。
UPLC－MS（方法2）：Rt＝0．78分（100％ ELSD）、0．75分（94％ UV 220nm）0．80分（6％、UV、220nm）、両ピークMS（ESIpos）：m／z＝900［M＋H］＋．
画分2は、おそらく先行するステップの1つでのラセミ化イベントを通して、ある立体異性体を含有する。ステップ3からの合計収率は42％である。
実施例16
ステップ1
tert－ブチル3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［（メチルスルホニル）オキシ］プロパノエート
tert－ブチル－3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－ヒドロキシプロパノエート（中間体11、2．13g、5．99mmol）、TEA（1．8ml、13mmol；［121－44－8］）およびTHF（20ml）をN2雰囲気下、0～5℃で撹拌した。MsCl（510μl、6．6mmol；［124－63－0］）を滴加し、混合物をRTに加温し、3時間撹拌した。混合物をNaHCO3（50％飽和水溶液）に添加し、引き続いてMTBEで抽出（3回）し、有機相を合わせ、NaCl溶液（飽和水溶液2回）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（2．55g）を得た。試料は約20％の不純物を含有し、次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝434．2［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）8．02（d，J＝2．0 Hz，1H），7．65（dd，J＝8．6，2．5 Hz，1H），6．79（d，J＝8．4 Hz，1H），5．16－5．20（m，1H），4．33（br dd，J＝5．3，4．1 Hz，2H），3．69－3．73（m，2H），3．53－3．57（m，2H），3．45－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．1 Hz，2H），3．11（s，3H），3．04－3．10（m，2H），1．36（d，J＝0．5 Hz，9H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ1
tert－ブチル3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［（メチルスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）：m／z＝434．2［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）8．02（d，J＝2．0 Hz，1H），7．65（dd，J＝8．6，2．5 Hz，1H），6．79（d，J＝8．4 Hz，1H），5．16－5．20（m，1H），4．33（br dd，J＝5．3，4．1 Hz，2H），3．69－3．73（m，2H），3．53－3．57（m，2H），3．45－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．1 Hz，2H），3．11（s，3H），3．04－3．10（m，2H），1．36（d，J＝0．5 Hz，9H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ2
tert－ブチル－3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
ラセミtert－ブチル－3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（1．27g、2．93mmol）、1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（551mg、3．20mmol）およびMeCN（24ml）をN2下、55℃で一晩撹拌し、引き続いて加熱し、70℃で2日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物（1．49g）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．65分；MS（ESIpos）：m／z＝510．3［M＋H］＋．
tert－ブチル－3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．65分；MS（ESIpos）：m／z＝510．3［M＋H］＋．
ステップ3
tert－ブチル－3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
ラセミtert－ブチル－3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート（1．49g、2．92mmol）を、N2雰囲気下、MeCN（30ml）中で撹拌した。DIPEA（2．5ml、15mmol；［7087－68－5］）を添加し、引き続いてMeCN（500μl）中のtert－ブチルブロモアセテート（1．5ml、10mmol）を添加した。混合物を60℃で5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。EtOAcを添加し、有機相をNaHCO3溶液（50％飽和水溶液）、NaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（3．50g）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．12分；MS（ESIpos）：m／z＝852．4［M＋H］＋．
tert－ブチル－3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．12分；MS（ESIpos）：m／z＝852．4［M＋H］＋．
ステップ4
3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
ラセミtert－ブチル－3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（12．6g、14．8mmol）をギ酸（53ml）中70℃で4時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で濃縮した。RPクロマトグラフィー（Biotage C18 Ultra 120g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％ B～50％ B、100％B 10分）を使用した精製により、標記化合物（458mg、4ステップにわたって収率5％）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．50分；MS（ESIpos）：m／z＝628．9［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）8．04（d，J＝2．0 Hz，1H），7．71（dd，J＝8．6，2．3 Hz，1H），6．72（d，J＝8．4 Hz，1H），4．27－4．36（m，2H），3．69－3．75（m，2H），3．38－3．62（m，15H），2．81－3．09（m，14H），2．60－2．71（m，2H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．0，170．9（br），169．6（br，2C），161．8，147．3，140．6，126．9，110．0，69．9，69．2，68．9，65．6，64．7，64．6（br），55．2（br，3C），51．4（br，2C），51．1（br，2C），49．3（br，2C），46．9（br，2C），30．2（br），15．2．
3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．50分；MS（ESIpos）：m／z＝628．9［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）8．04（d，J＝2．0 Hz，1H），7．71（dd，J＝8．6，2．3 Hz，1H），6．72（d，J＝8．4 Hz，1H），4．27－4．36（m，2H），3．69－3．75（m，2H），3．38－3．62（m，15H），2．81－3．09（m，14H），2．60－2．71（m，2H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．0，170．9（br），169．6（br，2C），161．8，147．3，140．6，126．9，110．0，69．9，69．2，68．9，65．6，64．7，64．6（br），55．2（br，3C），51．4（br，2C），51．1（br，2C），49．3（br，2C），46．9（br，2C），30．2（br），15．2．
ステップ5
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
ラセミ3－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸（458mg、730μmol）、Gd2O3（119mg、328 μmol）および水（7．4ml）を105℃で24時間加熱し、その後、混合物を120℃で5時間加熱した。Chelex100（商標）を添加し（ナトリウム型、洗浄、およそ5g）、NaOH（1M、水溶液）を使用してpHを5にし、混合物を1時間撹拌したところ、混合物はガドリニウムを含まないことを示した。濾過およびRPクロマトグラフィー（Biotage Ultra C18 30g、25ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％B～50％B、100％B 0分）を使用した精製により、標記化合物（355mg、62％）を得た。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．50分；MS（ESIpos）：m／z＝392．2［M＋2H］＋＋；783．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．50分；MS（ESIpos）：m／z＝392．2［M＋2H］＋＋；783．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例17
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
標記化合物を、本明細書に記載される方法を使用して、ラセミエチル－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート（中間体13）およびラセミエチル－3－tert－ブトキシ－2－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロパノエート（中間体27）から立体異性体の混合物として製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．66～0．74分；MS（ESIpos）：m／z＝450．6［M＋2H］＋＋，900．2［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
LC－MS（方法3）：Rt＝0．66～0．74分；MS（ESIpos）：m／z＝450．6［M＋2H］＋＋，900．2［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例18
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
標記化合物を、エチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート（中間体14）およびメチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－｛［（トリフルオロメチル）－スルホニル］オキシ｝プロパノエート（中間体26）から製造した。
比旋光度：－18．5°±0．1（c＝1、H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．65分；MS（ESIpos）：m／z＝450．6［M＋2H］＋＋；900．3［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
比旋光度：－18．5°±0．1（c＝1、H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．65分；MS（ESIpos）：m／z＝450．6［M＋2H］＋＋；900．3［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例19
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
標記化合物を、エチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート（中間体14）およびメチル（2S）－3－tert－ブトキシ－2－｛［（トリフルオロメチル）－スルホニル］オキシ｝プロパノエート（中間体28）から本明細書に詳述される方法を使用して製造した。
比旋光度：－12．6°±0．14（H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝450．6［M＋2H］＋＋；900．3［M＋H］＋；908．8［2M＋H2O＋2H］＋＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
比旋光度：－12．6°±0．14（H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝450．6［M＋2H］＋＋；900．3［M＋H］＋；908．8［2M＋H2O＋2H］＋＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例20
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
標記化合物を、エチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート（中間体15）およびメチル（2S）－3－tert－ブトキシ－2－｛［（トリフルオロメチル）－スルホニル］オキシ｝プロパノエート（中間体28）から本明細書に詳述される方法を使用して製造した。
比旋光度：18．5°±0．1（c＝1、H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．65分；MS（ESIpos）：m／z＝450．8［M＋2H］＋＋；900．5［M＋H］＋；908．8［2M＋H2O＋2H］＋＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
比旋光度：18．5°±0．1（c＝1、H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．65分；MS（ESIpos）：m／z＝450．8［M＋2H］＋＋；900．5［M＋H］＋；908．8［2M＋H2O＋2H］＋＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例21
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
標記化合物を、エチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート（中間体15）およびラセミメチル－3－tert－ブトキシ－2－｛［（トリフルオロメチル）－スルホニル］オキシ｝プロパノエート（中間体27）から本明細書に詳述される方法を使用して製造した。
比旋光度：5．97°±0．16（c＝1、H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．65～0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝450．8［M＋2H］＋＋，900．5［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
比旋光度：5．97°±0．16（c＝1、H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．65～0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝450．8［M＋2H］＋＋，900．5［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例22
ステップ1
トリエチル2，2’，2”－｛10－［1－tert－ブトキシ－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－tert－ブトキシプロパノエート）
tert－ブチル3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート、実施例2－ステップ2、（1．80g、3．54mmol）をMeCN（30ml）に溶解し、K2CO3（1．71g、12．4mmol）を添加した。エチル3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート、中間体27（3．76g、11．7mmol）のMeCN（20ml）中溶液をRTで滴加し、混合物を20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、次いで、水で処理し、DCMで抽出（2回）した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、撥水フィルタを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（3．88g）を次の反応に使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．53分；MS（ESIpos）：m／z＝1026．1［M＋H］＋．
ステップ1
トリエチル2，2’，2”－｛10－［1－tert－ブトキシ－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－tert－ブトキシプロパノエート）
LC－MS（方法2）：Rt＝1．53分；MS（ESIpos）：m／z＝1026．1［M＋H］＋．
ステップ2
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［1－エトキシ－3－ヒドロキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝プロパン酸
トリエチル2，2’，2”－｛10－［1－tert－ブトキシ－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－tert－ブトキシプロパノエート）（3．63g、3．54mmol）を1，4－ジオキサン（34ml）に溶解し、数滴の水およびHCl（14ml、ジオキサン中4．0 M、57mmol）を添加した。混合物を80℃で6時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物2．84gを立体異性体の混合物として得て、これを次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77～0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝801．1［M＋H］＋．
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［1－エトキシ－3－ヒドロキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝プロパン酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77～0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝801．1［M＋H］＋．
ステップ3
2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパン酸）
3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4，7，10－トリス［1－エトキシ－3－ヒドロキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝プロパン酸（2．85g、3．56mmol）をTHF（15ml）に溶解し、水酸化リチウム（682mg、28．5mmol）の水（15ml）中溶液を添加した。混合物をRTで48時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH／EtOH（1：3）で抽出し、抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物2．25gを次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．60分；MS（ESIpos）：m／z＝717．7［M＋H］＋．
2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパン酸）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．60分；MS（ESIpos）：m／z＝717．7［M＋H］＋．
ステップ4
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパン酸）（2．25g、3．14mmol）を水（27ml）に溶解し、Gd2O3（512mg、1．41mmol、0．9当量）を添加した。混合物を105℃で21時間撹拌し、Chelex100（商標）（ナトリウム型）で、pH5で72時間処理した。混合物を濾過し、濾液をカラムに直接充填した（SNAP ULTRA C18 120g、50ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、10CVで0％ B～50％ B、100％B 5 CV）。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、標記化合物220mg（ステップ1から3．5％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．57～0．60分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝436［M＋2H］＋＋、872［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋。観察された同位体パターンは構造と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
LC－MS（方法3）：Rt＝0．57～0．60分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝436［M＋2H］＋＋、872［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋。観察された同位体パターンは構造と一致する。
実施例23
ステップ1
tert－ブチル3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
tert－ブチル3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－ヒドロキシプロパノエート、中間体17（1．05g、2．95mmol）をTHF（10ml）に溶解し、TEA（990μl、7．1mmol）を添加し、0℃に冷却した。MsCl（270μl、3．5mmol）を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を0．6M NaHCO3に注ぎ入れ、EtOAcで抽出（3回）した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、撥水フィルタを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣（1．15g）はさらに精製しなかった。
LC－MS（方法1）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝434．0［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，500 MHz）：δ（ppm）8．23（d，J＝2．8 Hz，1H），7．37（dd，J＝8．5，2．8 Hz，1H），7．28（d，J＝8．5 Hz，1H），5．26（dd，J＝7．6，5．7 Hz，1H），4．13－4．16（m，2H），3．72－3．75（m，2H），3．57（dd，J＝5．7，3．8 Hz，2H），3．47－3．49（m，2H），3．42（q，J＝6．9 Hz，2H），3．16－3．26（m，2H），3．02（s，3H），1．39（s，9H），1．09（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ1
tert－ブチル3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法1）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝434．0［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，500 MHz）：δ（ppm）8．23（d，J＝2．8 Hz，1H），7．37（dd，J＝8．5，2．8 Hz，1H），7．28（d，J＝8．5 Hz，1H），5．26（dd，J＝7．6，5．7 Hz，1H），4．13－4．16（m，2H），3．72－3．75（m，2H），3．57（dd，J＝5．7，3．8 Hz，2H），3．47－3．49（m，2H），3．42（q，J＝6．9 Hz，2H），3．16－3．26（m，2H），3．02（s，3H），1．39（s，9H），1．09（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ2
tert－ブチル3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
tert－ブチル3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（1．15g、2．65mmol）をMeCN（15ml）に溶解し、1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（548mg、3．18mmol）を添加し、混合物を70℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（1．35g）を次のステップに直接使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．65分（63％ELSD）；MS（ESIpos）：m／z＝510［M＋H］＋．
tert－ブチル3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．65分（63％ELSD）；MS（ESIpos）：m／z＝510［M＋H］＋．
ステップ3
tert－ブチル3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
tert－ブチル3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート（1．35g、2．65mmol）をMeCN（15ml）に溶解し、DIPEA（2．3ml、13mmol）、およびtert－ブチルブロモアセテート（1．4ml、9．3mmol）のMeCN（0．70ml）中溶液を添加した。混合物を60℃で20時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3（0．6M水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄した。有機相を、撥水性フィルタを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物3．20gをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝852．4［M＋H＋］．
tert－ブチル3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝852．4［M＋H＋］．
ステップ4
3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
tert－ブチル3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（3．20g、3．76mmol）をギ酸（24ml、640mmol）に溶解し、70℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をRPクロマトグラフィー（SNAP ULTRA C18 30g、50ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、0％B 3CV、15 CVで0％～50％B、100％B 5CV）によって精製した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物730mg（ステップ1からの計算値39％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．45分；MS（ESIpos）：m／z＝628［M＋H］＋．
3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．45分；MS（ESIpos）：m／z＝628［M＋H］＋．
ステップ5
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
（2S）－3－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパン酸（730mg、1．16mmol、0．9当量）を水（10ml）に溶解し、Gd2O3（190mg、523μmol）を添加した。混合物を105℃で21時間撹拌した。反応混合物をChelex100（商標）（ナトリウム型）で処理し、pH5で72時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を精製のためにBiotageカラムに直接充填した（SNAP ULTRA C18 30g、25ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、0％B 2CV、15CVで0％～50％B、100％B 5CV）。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物320mg（35％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．49分；MS（ESIpos）：m／z＝782［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．38分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝392［M＋2H］＋、522［2M＋3H］3＋、783［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋。同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．49分；MS（ESIpos）：m／z＝782［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．38分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝392［M＋2H］＋、522［2M＋3H］3＋、783［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋。同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例24
ステップ1
メチル2－［（メタンスルホニル）オキシ］－4－（4－プロポキシフェニル）ブタノエート
メチル2－ヒドロキシ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタノエート（中間体18、2．00g、7．93mmol）をTHFに溶解し、TEA（2．7ml、19mmol）を添加し、0℃に冷却した。MsCl（1．09g、9．51mmol；［124－63－0］）を滴加し、混合物をRTで一晩撹拌した。NaHCO3（0．6M水溶液）を添加し、混合物をMTBEで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。標記化合物2．48gをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝331［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．09－7．15（m，2H），6．81－6．87（m，2H），5．08（dd，J＝7．6，4．6 Hz，1H），3．88（t，J＝6．6 Hz，2H），3．70（s，3H），3．27（s，3H），2．58－2．65（m，2H），2．00－2．15（m，2H），1．70（sxt，J＝7．0 Hz，2H），0．96（t，J＝7．5 Hz，3H）．
ステップ1
メチル2－［（メタンスルホニル）オキシ］－4－（4－プロポキシフェニル）ブタノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．28分；MS（ESIpos）：m／z＝331［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．09－7．15（m，2H），6．81－6．87（m，2H），5．08（dd，J＝7．6，4．6 Hz，1H），3．88（t，J＝6．6 Hz，2H），3．70（s，3H），3．27（s，3H），2．58－2．65（m，2H），2．00－2．15（m，2H），1．70（sxt，J＝7．0 Hz，2H），0．96（t，J＝7．5 Hz，3H）．
ステップ2
メチル4－（4－プロポキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ブタノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（1．61g、9．37mmol）をMeCN（30ml）に溶解し、K2CO3（1．04g、7．50mmol）を添加した。メチル2－［（メタンスルホニル）オキシ］－4－（4－プロポキシフェニル）ブタノエート（2．48g、7．50mmol）のMeCN（9．3ml）中溶液を滴加し、混合物を55℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、EtOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。標記化合物3．10g（ステップ1からの計算値96％）が得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77分；MS（ESIpos）：m／z＝407［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．08－7．14（m，2H），6．80－6．85（m，2H），3．87（t，J＝6．6 Hz，2H），3．61（s，3H），2．51－2．81（m，12H），2．40－2．49（m，3H），2．28－2．37（m，4H），1．65－1．91（m，4H），0．96（t，J＝7．4 Hz，3H）．
メチル4－（4－プロポキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ブタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77分；MS（ESIpos）：m／z＝407［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．08－7．14（m，2H），6．80－6．85（m，2H），3．87（t，J＝6．6 Hz，2H），3．61（s，3H），2．51－2．81（m，12H），2．40－2．49（m，3H），2．28－2．37（m，4H），1．65－1．91（m，4H），0．96（t，J＝7．4 Hz，3H）．
ステップ3
メチル4－（4－プロポキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート
メチル4－（4－プロポキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ブタノエート（1．55g、3．81mmol）をMeCN（15ml）に溶解し、N2下に置き、K2CO3（4．48g、32．4mmol）を添加した。tert－ブチルブロモアセテート（2．0ml、13mmol；［5292－43－3］）のMeCN（10ml）中溶液を滴加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗物質（2．85g）をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝750．3［M＋H］＋．
メチル4－（4－プロポキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝750．3［M＋H］＋．
ステップ4
2，2’，2”－｛10－［1－メトキシ－1－オキソ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
メチル4－（4－プロポキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート（2．85g、3．80mmol）をギ酸（50ml）に溶解し、一晩70℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、MeCNおよび水（0～100％）を使用してC18 Biotageでカラムにかけた。標記化合物の2つの画分が得られた：
画分1：620mg（1．07mmol、ステップ3からの計算値28％）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分（100％、ELSD）；MS（ESIpos）：m／z＝582［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．07－7．13（m，J＝8．6 Hz，2H），6．77－6．83（m，J＝8．6 Hz，2H），3．86（t，J＝6．5 Hz，2H），3．62（s，3H），3．34－3．52（m，6H），2．76－3．11（m，13H），2．40－2．61（m，6H），1．78－1．99（m，2H），1．70（sxt，J＝7．0 Hz，2H），0．96（t，J＝7．4 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．4，170．8（br），170．0（br，2C），156．9，133．0，129．3，114．3，68．8，62．3（br），55．4（br），54．9（br，2C），51．6（br，2C），51．3，51．2（br，2C），49．0（br，2C），46．7（br，2C），31．2，30．3，22．1，10．5．
画分2：500mg（0．86mmol、ステップ3からの計算値23％）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．71分（94％、ELSD）；MS（ESIpos）：m／z＝582［M＋H］＋．
2，2’，2”－｛10－［1－メトキシ－1－オキソ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
画分1：620mg（1．07mmol、ステップ3からの計算値28％）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分（100％、ELSD）；MS（ESIpos）：m／z＝582［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．07－7．13（m，J＝8．6 Hz，2H），6．77－6．83（m，J＝8．6 Hz，2H），3．86（t，J＝6．5 Hz，2H），3．62（s，3H），3．34－3．52（m，6H），2．76－3．11（m，13H），2．40－2．61（m，6H），1．78－1．99（m，2H），1．70（sxt，J＝7．0 Hz，2H），0．96（t，J＝7．4 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．4，170．8（br），170．0（br，2C），156．9，133．0，129．3，114．3，68．8，62．3（br），55．4（br），54．9（br，2C），51．6（br，2C），51．3，51．2（br，2C），49．0（br，2C），46．7（br，2C），31．2，30．3，22．1，10．5．
画分2：500mg（0．86mmol、ステップ3からの計算値23％）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．71分（94％、ELSD）；MS（ESIpos）：m／z＝582［M＋H］＋．
ステップ5
ガドリニウム 2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－3－（4－プロポキシフェニル）プロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
2，2’，2”－｛10－［1－メトキシ－1－オキソ－4－（4－プロポキシフェニル）ブタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸（620mg、1．07mmol）を水（10．9ml）に溶解し、Gd2O3（174mg、0．48mmol、0．9当量）を添加した。混合物を100℃で2日間撹拌した。Chelex 100（商標）（ナトリウム型、約5g）を添加し、混合物をRTおよびpH5で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。前のステップからの画分2を同じ方法で処理すると、得られた粗生成物が同一であることが分かった。両粗生成物を合わせ、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 60g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、0％ B 5分、25分で0％ B～50％ B、100％ B 10分）によって精製した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物1．01g（1．04mmol、66％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝361［M＋2H］＋＋、722［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋、731［2M＋H2O＋2H］＋＋。同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム 2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－3－（4－プロポキシフェニル）プロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝361［M＋2H］＋＋、722［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋、731［2M＋H2O＋2H］＋＋。同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例25
ステップ1
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート、中間体13（700mg、1．97mmol）をTHF（15ml）に溶解し、TEA（660μl、4．7mmol）を添加し、0℃に冷却した。MsCl（180μl、2．4mmol）を滴加し、引き続いてRTで一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3（0．6M、水溶液）に注ぎ入れ、EtOAcで抽出（3回）した。合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、撥水フィルタを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた標記化合物790mgをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．09（d，J＝8．6 Hz，2H），6．85（d，J＝7．2 Hz，2H），5．09（dd，J＝7．5，4．7 Hz，1H），4．12－4．21（m，2H），4．04（dd，J＝5．4，3．9 Hz，2H），3．71（dd，J＝5．4，3．9 Hz，2H），3．54－3．59（m，2H），3．46－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．0 Hz，2H），3．24（s，3H），2．51－2．64（m，2H），1．70－1．85（m，2H），1．53－1．70（m，2H），1．19（t，J＝7．2 Hz，3H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ1
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝433［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．09（d，J＝8．6 Hz，2H），6．85（d，J＝7．2 Hz，2H），5．09（dd，J＝7．5，4．7 Hz，1H），4．12－4．21（m，2H），4．04（dd，J＝5．4，3．9 Hz，2H），3．71（dd，J＝5．4，3．9 Hz，2H），3．54－3．59（m，2H），3．46－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．0 Hz，2H），3．24（s，3H），2．51－2．64（m，2H），1．70－1．85（m，2H），1．53－1．70（m，2H），1．19（t，J＝7．2 Hz，3H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．
ステップ2
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート（790mg、1．83mmol）をMeCN（30ml）に溶解し、N2下に置き、1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（535mg、3．10mmol）を添加した。混合物を55℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM（100ml）に溶解し、NaOH溶液（1N、水溶液60ml）と15分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（2×50ml）および飽和NaCl（1×50ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標記化合物829mgが得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．70分；MS（ESIpos）：m／z＝510［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．06－7．10（m，2H），6．79－6．84（m，2H），4．08－4．19（m，4H），3．85（dd，J＝5．4，4．4 Hz，2H），3．70－3．74（m，2H），3．60－3．63（m，2H），3．54（q，J＝7．0 Hz，2H），3．32－3．40（m，1H），2．39－2．98（m，18H），1．60－1．84（m，4H），1．26（t，J＝7．1 Hz，3H），1．21（t，J＝7．1 Hz，3H）．
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．70分；MS（ESIpos）：m／z＝510［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．06－7．10（m，2H），6．79－6．84（m，2H），4．08－4．19（m，4H），3．85（dd，J＝5．4，4．4 Hz，2H），3．70－3．74（m，2H），3．60－3．63（m，2H），3．54（q，J＝7．0 Hz，2H），3．32－3．40（m，1H），2．39－2．98（m，18H），1．60－1．84（m，4H），1．26（t，J＝7．1 Hz，3H），1．21（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ3
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタノエート
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート（829mg、1．63mmol）をMeCN（9．2ml）に溶解し、DIPEA（1．4ml、8．2mmol）を添加し、引き続いてtert－ブチルブロモアセテート（600μl、4．1mmol）を添加した。混合物を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3（0．6M水溶液）およびNaCl 溶液（飽和水溶液）で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標記化合物1．40g（100％超）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝852．0［M＋H］＋．
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．25分；MS（ESIpos）：m／z＝852．0［M＋H］＋．
ステップ4
2，2’，2”－｛10－［1－エトキシ－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
エチル5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタノエート（1．40g、1．64mmol）をギ酸（11ml）に溶解し、70℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をRPクロマトグラフィー（SNAP Ultra C18 30g、25ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、10 CVで0％B～55％B、100％B 5 CV）によって精製した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物490mg（0．72mmol、ステップ1からの計算値37％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．74分；MS（ESIpos）：m／z＝683［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．08（d，J＝7．5 Hz，2H），6．80－6．87（m，2H），4．02－4．10（m，4H），3．69－3．73（m），3．55－3．59（m），3．34－3．51（m），2．76－3．11（m，16H），2．40－2．55（m，2H），1．34－1．72（m，4H），1．17（t，J＝7．1 Hz，3H），1．09（t，J＝7．1 Hz，3H）．非常に強い水シグナルが3～5 ppmの間の積分を妨げる。
2，2’，2”－｛10－［1－エトキシ－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．74分；MS（ESIpos）：m／z＝683［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．08（d，J＝7．5 Hz，2H），6．80－6．87（m，2H），4．02－4．10（m，4H），3．69－3．73（m），3．55－3．59（m），3．34－3．51（m），2．76－3．11（m，16H），2．40－2．55（m，2H），1．34－1．72（m，4H），1．17（t，J＝7．1 Hz，3H），1．09（t，J＝7．1 Hz，3H）．非常に強い水シグナルが3～5 ppmの間の積分を妨げる。
ステップ5
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
2，2’，2”－｛10－［1－エトキシ－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸（490mg、718μmol）を水（6．3ml）に溶解し、Gd2O3（117mg、323μmol、0．90当量）を添加した。100℃で48時間加熱した後、混合物を、RTで、Chelex100（商標）（ナトリウム型、約5g）でpH5において72時間処理し、その後、キシレノール－オレンジ試験は遊離ガドリニウムが存在しないことを示した。混合物（樹脂を含む）を空のBiotageカートリッジに充填し、RPクロマトグラフィー（SNAP Ultra C18 30g、25ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、10 CVで0％B～55％B、100％B 5 CV）に供した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物430mg（74％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝809［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝808［M＋H］＋．同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝809［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝808［M＋H］＋．同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例26
ステップ1
メチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
THF（25ml）中のメチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－ヒドロキシペンタノエート、中間体12、（2．50g、7．34mmol）およびTEA（2．3 mL、16mmol；［121－44－8］）の混合物を0℃に冷却し、MsCl（630μL、8．1mmol；［124－63－0］）で滴下処理した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、一晩撹拌しながらN2下で徐々にRTに加温した。混合物をNaHCO3水溶液に添加し、水層をMTBEで抽出（3回）した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（SNAP Si－25g、ヘキサン－EtOAc 1：0～4：6で溶出）に供して、標記化合物（1．7g、53％）を得た。
比旋光度：［α］D 20＝16．2°＋／－0．20°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法6）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝436［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H），1．56－1．68（m，2H），1．70－1．86（m，2H），2．53－2．60（m，2H），3．24（s，3H），3．43（q，2H），3．47－3．50（m，2H），3．56－3．58（m，2H），3．70－3．73（m，5H），4．03－4．05（m，2H），5．10－5．13（m，1H），6．83－6．87（m，2H），7．07－7．11（m，2H）．
ステップ1
メチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
比旋光度：［α］D 20＝16．2°＋／－0．20°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法6）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝436［M＋NH4］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H），1．56－1．68（m，2H），1．70－1．86（m，2H），2．53－2．60（m，2H），3．24（s，3H），3．43（q，2H），3．47－3．50（m，2H），3．56－3．58（m，2H），3．70－3．73（m，5H），4．03－4．05（m，2H），5．10－5．13（m，1H），6．83－6．87（m，2H），7．07－7．11（m，2H）．
ステップ2
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（1．00g、5．80mmol）のMeCN（6 mL）溶液を、RTで、メチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（メタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート（1．2g、2．9mmol）のMeCN（5 mL）中溶液で処理した。反応混合物を70℃で7時間、その後、RTで一晩撹拌した。固体物質を濾別し、MeCNで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcで溶解し、NaOH（0．1 M水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（1．19g、37％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
比旋光度：［α］D 20＝－30．2°＋／－0．15°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝495［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H），1．50－1．76（m，4H），2．27－2．43（m，7H），2．54－2．67（m，9H），2．72－2．77（m，2H），3．38－3．45（m，3H），3．47－3．50（m，2H），3．56－3．60（m，5H），3．70－3．72（m，2H），4．02－4．05（m，2H），6．82－6．86（m，2H），7．08－7．12（m，2H）．
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
比旋光度：［α］D 20＝－30．2°＋／－0．15°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．61分；MS（ESIpos）：m／z＝495［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．09（t，3H），1．50－1．76（m，4H），2．27－2．43（m，7H），2．54－2．67（m，9H），2．72－2．77（m，2H），3．38－3．45（m，3H），3．47－3．50（m，2H），3．56－3．60（m，5H），3．70－3．72（m，2H），4．02－4．05（m，2H），6．82－6．86（m，2H），7．08－7．12（m，2H）．
ステップ3
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタノエート
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート（250mg、455μmol）のMeCN（3 mL）中溶液を、RTで、tert－ブチルブロモアセテート（230μL、1．5mmol；［5292－43－3］）およびK2CO3（220mg、1．6mmol；［584－08－7］）で処理し、RTで一晩撹拌した。不完全な変換のため、さらなるtert－ブチルブロモアセテート（0．7当量、50μL、0．3mmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。固体物質を濾別し、MeCNで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（356mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝837．6［M＋H］＋，419．3［M＋2H］2＋．
比旋光度：［α］D 20＝－7．3°＋／－0．48°（c＝1、CHCl3）。
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．02－7．12（m，2H），6．79－6．87（m，2H），4．02－4．05（m，2H），3．69－3．75（m，2H），3．52－3．65（m，5H），3．46－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．1 Hz，2H），3．03－3．30（m，7H），2．55－2．81（m，10H），1．49－1．73（m，4H），1．38－1．44（m，28H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．4つのシクレン－Hが強い溶媒シグナルの下に隠れている。
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝1．08分；MS（ESIpos）：m／z＝837．6［M＋H］＋，419．3［M＋2H］2＋．
比旋光度：［α］D 20＝－7．3°＋／－0．48°（c＝1、CHCl3）。
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．02－7．12（m，2H），6．79－6．87（m，2H），4．02－4．05（m，2H），3．69－3．75（m，2H），3．52－3．65（m，5H），3．46－3．50（m，2H），3．42（q，J＝7．1 Hz，2H），3．03－3．30（m，7H），2．55－2．81（m，10H），1．49－1．73（m，4H），1．38－1．44（m，28H），1．09（t，J＝7．0 Hz，3H）．4つのシクレン－Hが強い溶媒シグナルの下に隠れている。
ステップ4
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸
粗メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタノエート（350mg、420μmol）のTHF（3 mL）中溶液を、RTで4日間、2M NaOH水溶液（2 mL、4mmol）で処理した。反応混合物をHCl（2 M水溶液）の添加によってpH7に調整し、EtOAcで抽出（3回）した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（55mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝823．6［M＋H］＋，412．3［M＋2H］2＋．
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸
LC－MS（方法3）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）：m／z＝823．6［M＋H］＋，412．3［M＋2H］2＋．
ステップ5
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸
粗（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸（55mg、67μmol）のギ酸（740 μL、20mmol；［64－18－6］）中溶液を55℃で3時間、引き続いてRTで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で溶解した。水層をMTBEで洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（44mg）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝655［M＋H］＋．
（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝655［M＋H］＋．
ステップ6
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
粗（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸（44mg、67μmol）の水（5 mL）中溶液をGd2O3（0．49当量、12mg、33μmol；［12064－62－9］）で処理し、105℃で一晩撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、過剰のChelex100（商標）（ナトリウム型、洗浄）キレート樹脂（ギ酸の添加によってpHを4～5に調整した）で処理し、樹脂を濾別し、濾液を分取HPLCによって精製すると、標記化合物（3．4mg、5ステップにわたって収率0．6％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：）：m／z＝810．4［M＋H］＋，m／2z＝405．7［M＋H］2＋．
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：）：m／z＝810．4［M＋H］＋，m／2z＝405．7［M＋H］2＋．
実施例27
ステップ1
メチル（2R）－2－ヒドロキシヘキサ－5－エノエート
臭化銅（I）硫化ジメチル（16．2g、78．0mmol；［54678－23－8］）をTHF（150ml）と一緒にN2下で－70℃に冷却した。アリルマグネシウムクロリド（74ml、THF中2．0 M、150mmol；［2622－05－1］）を滴加し、添加終了後、混合物を－70℃で30分間撹拌した。メチル（2R）－オキシラン－2－カルボキシレート（17．2g、164mmol；［111058－32－3］）のTHF（150ml）中溶液を－70℃で滴加した。添加後、混合物を30分間撹拌し、次いで、－5℃に加温させた。反応物を、飽和塩化アンモニウムを添加することによってこの温度でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄（2回）し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で慎重に濃縮した（生成物の低沸点！）。粗生成物（18．1g）を前の実験の粗生成物（グリシデート7．0gから4．26g）と合わせ、4．1～4．4 mbarで蒸留した。
画分1：90～100℃ 2．04g（H－NMRにより26％生成物、74％メチルグリシデート）
画分2：100～105℃ 9．30g（74％生成物、8％メチルグリシデート、18％未知不純物）
画分3：110～130℃ 1．88g（50％生成物、50％未知不純物）
小規模実験からの試料をクロマトグラフィー（Interchim 120g、A＝DCM、B＝酢酸エチル、0％ B、2．5 CV、12．5 CVで0％～20％ B）によって精製した。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ（ppm）5．81（ddt，J＝17．0，10．3，6．6 Hz，1H），5．06（dq，J＝17．1，1．7 Hz，1H），4．99（ddt，J＝10．3，2．0，1．0 Hz，1H），4．20（ddd，J＝7．9，5．6，4．1 Hz，1H），3．77－3．80（m，3H），2．78（d，J＝5．8 Hz，1H），2．11－2．27（m，2H），1．89（dddd，J＝13．7，8．9，7．3，4．1 Hz，1H），1．73（dddd，J＝13．7，9．0，7．8，5．8 Hz，1H）．
13C NMR（CDCl3，101MHz）：δ（ppm）175．7，137．4，115．5，69．8，52．5，33．5，28．9．
主画分を次のステップにそのまま使用した。
ステップ1
メチル（2R）－2－ヒドロキシヘキサ－5－エノエート
画分1：90～100℃ 2．04g（H－NMRにより26％生成物、74％メチルグリシデート）
画分2：100～105℃ 9．30g（74％生成物、8％メチルグリシデート、18％未知不純物）
画分3：110～130℃ 1．88g（50％生成物、50％未知不純物）
小規模実験からの試料をクロマトグラフィー（Interchim 120g、A＝DCM、B＝酢酸エチル、0％ B、2．5 CV、12．5 CVで0％～20％ B）によって精製した。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ（ppm）5．81（ddt，J＝17．0，10．3，6．6 Hz，1H），5．06（dq，J＝17．1，1．7 Hz，1H），4．99（ddt，J＝10．3，2．0，1．0 Hz，1H），4．20（ddd，J＝7．9，5．6，4．1 Hz，1H），3．77－3．80（m，3H），2．78（d，J＝5．8 Hz，1H），2．11－2．27（m，2H），1．89（dddd，J＝13．7，8．9，7．3，4．1 Hz，1H），1．73（dddd，J＝13．7，9．0，7．8，5．8 Hz，1H）．
13C NMR（CDCl3，101MHz）：δ（ppm）175．7，137．4，115．5，69．8，52．5，33．5，28．9．
主画分を次のステップにそのまま使用した。
ステップ2
メチル（2R）－2－［（4－ニトロベンゼン－1－スルホニル）オキシ］ヘキサ－5－エノエート
メチル（2R）－2－ヒドロキシヘキサ－5－エノエート（9．10g、63．1mmol）を脱水トルエン（120ml）に溶解し、0℃に冷却し、TEA（18ml、130mmol）および4－ニトロベンゼン－1－スルホニルクロリド（15．4g、69．4mmol）をこの温度で添加した。反応物をRTに加温させ、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで処理した。形成された白色沈殿（トリエチルアンモニウム4－ニトロベンゼンスルホネート）を濾別し、濾液を水で抽出した。水相をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。粗生成物（19．32g）をIsolute（商標）に吸収させ、クロマトグラフィー（SNAP KP－Sil 340g、100ml／分、252nm、A＝n－ヘキサン、B＝EtOAc、0％B 3 CV、9．8 CVで0％～10％B、10％B 1．4 CV、9．2 CVで10％～19％ B）に供した。目的の画分を合わせると、標記化合物11．86g（57％）が得られた。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ（ppm）8．37－8．42（m，2H），8．12－8．18（m，2H），5．71（ddt，J＝17．2，10．9，6．6 Hz，1H），4．99－5．06（m，3H），3．67－3．70（m，3H），1．92－2．22（m，3H）．
13C NMR（CDCl3，101MHz）：δ（ppm）168．7，150．8，142．1，135．5，129．4（2C），124．2（2C），116．8，77．9，52．8，31．1，28．5．
メチル（2R）－2－［（4－ニトロベンゼン－1－スルホニル）オキシ］ヘキサ－5－エノエート
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ（ppm）8．37－8．42（m，2H），8．12－8．18（m，2H），5．71（ddt，J＝17．2，10．9，6．6 Hz，1H），4．99－5．06（m，3H），3．67－3．70（m，3H），1．92－2．22（m，3H）．
13C NMR（CDCl3，101MHz）：δ（ppm）168．7，150．8，142．1，135．5，129．4（2C），124．2（2C），116．8，77．9，52．8，31．1，28．5．
ステップ3
メチル（2S）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ヘキサ－5－エノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（2．62g、15．2mmol）をMeCN（25ml）に溶解し、K2CO3（1．05g、7．59mmol）および、メチル（2R）－2－［（4－ニトロベンゼン－1－スルホニル）オキシ］ヘキサ－5－エノエート（2．50g、7．59mmol）のMeCN（5ml）中溶液を添加した。RTで5時間撹拌した後、混合物を濾過し、残渣をMeCNで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物3．23gが粗生成物として得られ、これを次のステップに使用した。
メチル（2S）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ヘキサ－5－エノエート
ステップ4
メチル（2S）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサ－5－エノエート
メチル（2S）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ヘキサ－5－エノエート（3．00g、10．1mmol）をMeCN（150ml）に溶解し、K2CO3（4．86g、35．2mmol）およびtert－ブチルブロモアセテート（5．0ml、33mmol）を滴加し、混合物をRTで一晩撹拌した。この段階で、これをパイロット実験からの物質（0．23g）と合わせた。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をMTBEと水に分配した。有機相を水、NaOH（1M、水溶液）および水（2回）で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣（8．17g）をIsolute（商標）に吸収させ、クロマトグラフィー（SNAP Ultra 100g、65ml／分、254nm、A＝酢酸エチル、B＝DCM、0％B 2．7CV、15CVで0％～100％B、100％B 3CV）に供した。目的の画分をプールし、蒸発させると、標記化合物2．25g（3．34mmol、ステップ3からの計算値44％）が得られた。
旋光度：αD 20＝－21．9°＋／－0．18°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝642［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．94分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝641［M＋H］＋，321［M＋2H］＋＋．
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 5．79（tdd，J＝6．72，10．33，17．05 Hz，1H），5．02（qd，J＝1．62，17．20 Hz，1H），4．94－4．99（m，1H），3．66（s，3H），3．20－3．32（m，7H），2．67－2．92（m，14H），2．53－2．64（m，2H），2．04－2．25（m，2H），1．76－1．83（m，1H），1．61－1．71（m，1H），1．44（s，27H）．
メチル（2S）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサ－5－エノエート
旋光度：αD 20＝－21．9°＋／－0．18°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝642［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．94分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝641［M＋H］＋，321［M＋2H］＋＋．
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 5．79（tdd，J＝6．72，10．33，17．05 Hz，1H），5．02（qd，J＝1．62，17．20 Hz，1H），4．94－4．99（m，1H），3．66（s，3H），3．20－3．32（m，7H），2．67－2．92（m，14H），2．53－2．64（m，2H），2．04－2．25（m，2H），1．76－1．83（m，1H），1．61－1．71（m，1H），1．44（s，27H）．
ステップ5
メチル（2S，5E）－6－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサ－5－エノエート
メチル（2S）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサ－5－エノエート（2．06g、3．21mmol）をMeCN（170ml）、TEA（83ml、600mmol）に溶解し、溶液にN2を30分間バブリングすることによって混合物を脱酸素化した。1－ブロモ－4－エトキシベンゼン（450μl、3．1mmol）、トリ－o－トリルホスフィン（355mg、1．17mmol；［6163－58－2］）および酢酸パラジウム（II）（82mg、365μM）を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を水とDCMに分配し、有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させた。標記化合物が粗物質（3．13g）として得られ、これを次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．28分（79％ELSD）；MS（ESIpos）：m／z＝761［M＋H］＋．
メチル（2S，5E）－6－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサ－5－エノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．28分（79％ELSD）；MS（ESIpos）：m／z＝761［M＋H］＋．
ステップ6
メチル（2S）－6－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサノエート
メチル（2S，5E）－6－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサ－5－エノエート（3．13g、4．11mmol）をEtOH（250ml）に溶解し、パラジウム（320mg、活性炭上10％、0．30mmol；［7440－05－3］）を添加した。混合物を周囲圧力下、RTで一晩水素化した。触媒を濾過（PTFEフィルタ）によって除去し、EtOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物（2．99g）を次のステップに使用した。
メチル（2S）－6－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサノエート
ステップ7
2，2’，2”－｛10－［（2S）－6－（4－エトキシフェニル）－1－メトキシ－1－オキソヘキサン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
メチル（2S）－6－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ヘキサノエート（2．85g、3．74mmol）をギ酸（100ml）に溶解し、8時間80℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空中（0．01 mbar超）で3時間乾燥させた。残渣を水に溶解し、DCMで抽出し、水相を凍結乾燥した（2．37g）。残渣をIsolute（商標）に吸収させ、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 120g、45ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、5％B 5 CV、15CVで5％～65％ B、65％B 2．3 CV）に供し、目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、標記化合物630mg（23％、ステップ5からの計算値）が得られた。
比旋光度：αD 20＝－23．3°＋／－0．40°（c＝1、H2O）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝595［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．67分（100％ ESI TIC）；MS（ESIpos）：m／z＝298［2M＋2H］＋＋，595［M＋H］＋．
H－NMRは、水素化（ステップ6）が不完全であることを示し、約30％の脱水素化化合物の存在を明らかにした。
13C NMR（101 MHz，D2O）δ 174．4（2C），170．1，169．1，155．9，135．8，129．8（2C），114．7（2C），64．4，59．9（br），56．6（br，2C），56．2（br），53．0（br，2C），52．3（br，2C），52．0，51．0（br，2C），45．5（br，2C），43．9（br），33．5，30．6，25．1（br），13．9．
2，2’，2”－｛10－［（2S）－6－（4－エトキシフェニル）－1－メトキシ－1－オキソヘキサン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
比旋光度：αD 20＝－23．3°＋／－0．40°（c＝1、H2O）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝595［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．67分（100％ ESI TIC）；MS（ESIpos）：m／z＝298［2M＋2H］＋＋，595［M＋H］＋．
H－NMRは、水素化（ステップ6）が不完全であることを示し、約30％の脱水素化化合物の存在を明らかにした。
13C NMR（101 MHz，D2O）δ 174．4（2C），170．1，169．1，155．9，135．8，129．8（2C），114．7（2C），64．4，59．9（br），56．6（br，2C），56．2（br），53．0（br，2C），52．3（br，2C），52．0，51．0（br，2C），45．5（br，2C），43．9（br），33．5，30．6，25．1（br），13．9．
ステップ7
ガドリニウム 2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－5－（4－エトキシフェニル）ペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
2，2’，2”－｛10－［（2S）－6－（4－エトキシフェニル）－1－メトキシ－1－オキソヘキサン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸（630mg、1．06mmol）を水（40ml）に溶解し、Gd2O3（192mg、530μmol）を添加した。混合物を22時間100℃に加熱した。Chelex100（商標）（ナトリウム型、約5g）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。キシレノールオレンジ試験は、遊離ガドリニウムが存在しないことを示し、混合物を濾過し、濾液を凍結乾燥した。標記化合物800mgが得られた。（非水素化副生成物はMSで見ることができるが、クロマトグラフィー分離は実行可能でなかった）。
物質を水（20ml）およびEtOH（80ml）に溶解し、パラジウム（80mg、活性炭上10％、75μM）を添加した。混合物をRTで72時間水素化し、濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 30g、20ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、0％B 9．8 CV、6．4 CVで0％～14％ B、14％B 3．2 CV、14．4 CVで14％～46％B）によって精製した。標記化合物287．7mg（0．39mmol、ステップ6からの計算値12％）が得られ、これは依然として脱水素化不純物を含有していた。
別の実験から、少量（5．7mg）が純粋で得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝726［M＋H］＋．
ガドリニウム 2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－5－（4－エトキシフェニル）ペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
物質を水（20ml）およびEtOH（80ml）に溶解し、パラジウム（80mg、活性炭上10％、75μM）を添加した。混合物をRTで72時間水素化し、濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 30g、20ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、0％B 9．8 CV、6．4 CVで0％～14％ B、14％B 3．2 CV、14．4 CVで14％～46％B）によって精製した。標記化合物287．7mg（0．39mmol、ステップ6からの計算値12％）が得られ、これは依然として脱水素化不純物を含有していた。
別の実験から、少量（5．7mg）が純粋で得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝726［M＋H］＋．
実施例28
ステップ1
メチル（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
中間体20、メチル（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタノエート（500mg、1．98mmol）をDCM（5．0ml）に溶解し、N2下に置き、－60℃に冷却した。2，6－ジメチルピリジン（280μl、2．4mmol；［108－48－5］）を添加し、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（2．1ml、DCM中1．0 M、2．1mmol；［358－23－6］）を滴加した。反応混合物を－60℃で2時間撹拌し、次いで、8℃に加温させた。ジエチルエーテルを添加し、沈殿したトリフラート塩を濾過によって除去した。濾液および洗液（Et2O）を合わせ、水および1M HClで抽出した。乾燥（Na2SO4）後、溶媒を減圧下で除去すると、メチル（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート746mg（98％）が粗生成物として得られ、これを次のステップに直接使用した。
19F NMR（377 MHz，CDCl3）δ－76．04（s）．
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7．02－7．09（m，2H），6．80－6．85（m，2H），5．13（t，J＝6．21 Hz，1H），4．01（q，J＝7．10 Hz，2H），3．83（s，3H），2．54－2．67（m，2H），1．95－2．05（m，2H），1．70－1．79（m，2H），1．41（t，J＝7．10 Hz，3H）．
13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 167．5，157．4，132．5，129．2，114．5，118．4（q，1JCF＝319．6 Hz），83．4，63．4，53．2，33．9，31．3，26．2，14．9．
ステップ1
メチル（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
19F NMR（377 MHz，CDCl3）δ－76．04（s）．
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7．02－7．09（m，2H），6．80－6．85（m，2H），5．13（t，J＝6．21 Hz，1H），4．01（q，J＝7．10 Hz，2H），3．83（s，3H），2．54－2．67（m，2H），1．95－2．05（m，2H），1．70－1．79（m，2H），1．41（t，J＝7．10 Hz，3H）．
13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 167．5，157．4，132．5，129．2，114．5，118．4（q，1JCF＝319．6 Hz），83．4，63．4，53．2，33．9，31．3，26．2，14．9．
ステップ2
メチル（2R）－5－（4－エトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（382mg、2．22mmol）をMeCN（7．0ml）に溶解し、K2CO3（255mg、1．85mmol）および、メチル（2S）－5－（4－エトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート（710mg、1．85mmol）のMeCN（3．5ml）中溶液を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液および洗液（MeCN）を合わせ、減圧下で濃縮すると、粗生成物1．08gが得られ、これを次のステップに使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝407．5［M＋H］＋．
メチル（2R）－5－（4－エトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝407．5［M＋H］＋．
ステップ3
5－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸
メチル（2R）－5－（4－エトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート（1．08g、2．66mmol）を水（100ml）に溶解し、クロロ酢酸（1．26g、13．3mmol）を添加し、水酸化カリウム（水中50％）の添加によってpHを9 ～10に調整した。混合物を80℃で8時間撹拌し、その後、pHを9 ～10に再調整した。クロロ酢酸（1．26g、13．3mmol）を添加し、pHを9～10にし、混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物をHCl（1M、水溶液）の添加によって中和し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOHで抽出し、抽出物を真空中で濃縮した。この残渣を用いて手順を繰り返すと、粗生成物2．40gが得られ、これをRPクロマトグラフィー（SNAP C18 60g、40ml／分、254nm。A＝水／0．1％ギ酸、B＝MeCN、2％B 5CV、4CVで2％～18％B、18％B 1．6CV、0．7CVで18％～21％B、21％B 3．CV、21％～60％B 10．2CV、60％B 2CV）によって精製した。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、標記化合物400mg（中間体20から35％）が得られた。
比旋光度：αD 20＝－1．6°＋／－0．42°（c＝1、H2O）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．54分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝284［M＋2H］＋＋，567［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，D2O）δ 7．06－7．15（m，2H），6．78－6．86（m，2H），3．98（q，J＝7．01 Hz，2H），2．31－3．86（m，25H），1．40－1．82（m，4H），1．24（t，J＝6．97 Hz，3H）．
比旋光度はラセミ化が起こったことを示す。生成物はラセミ体とみなされる。
5－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸
比旋光度：αD 20＝－1．6°＋／－0．42°（c＝1、H2O）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．54分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝284［M＋2H］＋＋，567［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，D2O）δ 7．06－7．15（m，2H），6．78－6．86（m，2H），3．98（q，J＝7．01 Hz，2H），2．31－3．86（m，25H），1．40－1．82（m，4H），1．24（t，J＝6．97 Hz，3H）．
比旋光度はラセミ化が起こったことを示す。生成物はラセミ体とみなされる。
ステップ4
ガドリニウム 2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－（4－エトキシフェニル）ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
5－（4－エトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（カルボキシメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタン酸（400mg、706μmol）を水（14ml）に溶解し、必要に応じてpHを3～4に調整し（ギ酸）、Gd2O3（115mg、318μmol、0．9当量）を添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。pHを再調整し、撹拌を一晩続けた。Gd2O3（38mg、0．10mmol）を添加し、混合物を一晩撹拌し、その後、反応は完了した。Chelex100（商標）（ナトリウム型、約5～6g）を添加し、RTで一晩放置した。キシレノールオレンジ試験は、遊離ガドリニウムが存在しないことを示し、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。RPクロマトグラフィー（SNAP C18 30g、25ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、5％B 5CV、15CVで5％～60％B、60％B 3．1CV）。目的の画分をプールし、凍結乾燥し、乾燥させると（50℃、1 mbar）、標記化合物246mg（48％）が白色粉末として得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．67分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝361［M＋2H］＋＋、722［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋、731［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンは構造と一致する。
ガドリニウム 2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－（4－エトキシフェニル）ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．67分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝361［M＋2H］＋＋、722［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋、731［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンは構造と一致する。
実施例29
ステップ1
エチル3－（4－エトキシフェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
中間体21、エチル3－（4－エトキシフェニル）－2－ヒドロキシプロパノエート（1．19g、4．99mmol）およびMsCl（460μl、6．0mmol；［124－63－0］）を0℃でTHF（15ml）に溶解し、N2下に置いた。TEA（1．7ml、12mmol；［121－44－8］）を添加し、混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3（0．6M、水溶液）に注ぎ入れ、MTBEで抽出（3回）した。合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液 3回）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。エチル3－（4－エトキシフェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート1．34g（NMRにより純度92％、78％）が非晶質固体として得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．11分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝339［M＋Na］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．13－7．20（m，2H），6．82－6．88（m，2H），5．26（dd，J＝7．4，5．3 Hz，1H），4．13（q，J＝7．1 Hz，2H），3．98（q，J＝7．1 Hz，2H），3．11（dd，J＝14．4，5．3 Hz，1H），3．04（dd，J＝14．2，7．1 Hz，1H），3．01（s，3H），1．30（t，J＝7．0 Hz，3H），1．15（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ1
エチル3－（4－エトキシフェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝1．11分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝339［M＋Na］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．13－7．20（m，2H），6．82－6．88（m，2H），5．26（dd，J＝7．4，5．3 Hz，1H），4．13（q，J＝7．1 Hz，2H），3．98（q，J＝7．1 Hz，2H），3．11（dd，J＝14．4，5．3 Hz，1H），3．04（dd，J＝14．2，7．1 Hz，1H），3．01（s，3H），1．30（t，J＝7．0 Hz，3H），1．15（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ2
エチル2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－（4－エトキシフェニル）プロパノエート
ジ－tert－ブチル2，2’－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）ジアセテート（978mg、2．44mmol、［162148－48－3］）をMeCN（6．7ml）に溶解し、K2CO3（743mg、5．73mmol）およびエチル3－（4－エトキシフェニル）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（850mg、2．69mmol）を添加した。混合物を3日間80℃に加熱した。固体を濾別し、EtOHで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、出発物質（26％）、モノアルキル化生成物（40％）およびジアルキル化生成物（34％）を含有する粗生成物1．75g（100％超）が得られた。混合物をステップ4に使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝622．3［M＋H］＋．
エチル2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－（4－エトキシフェニル）プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．16分；MS（ESIpos）：m／z＝622．3［M＋H］＋．
ステップ3
エチル2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
エチル2－ヒドロキシペンタノエート（600mg、4．10mmol、［52089－55－1］）をDCM（34ml）に溶解し、N2下に置き、－10℃に冷却した。ルチジン（570μl、4．92mmol）を添加し、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（730μl、4．3mmol；［358－23－6］）を滴加した。反応物を－10℃で2時間撹拌し、その後、MTBEを添加した。混合物を水、HCl（0．5N水溶液）およびNaCl（飽和水溶液）で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物1．45g（100％超、［168053－74－5］）が得られ、これを次の反応に使用した。
19F NMR（DMSO－d6，377 MHz）：δ（ppm）－78．12（s）．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）5．23（dd，J＝7．6，4．3 Hz，1H），4．19－4．33（m，2H），1．73－1．92（m，2H），1．28－1．45（m，2H），1．25（t，J＝7．1 Hz，3H），0．90（t，J＝7．4 Hz，3H）．
エチル2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
19F NMR（DMSO－d6，377 MHz）：δ（ppm）－78．12（s）．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）5．23（dd，J＝7．6，4．3 Hz，1H），4．19－4．33（m，2H），1．73－1．92（m，2H），1．28－1．45（m，2H），1．25（t，J＝7．1 Hz，3H），0．90（t，J＝7．4 Hz，3H）．
ステップ4
エチル2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－エトキシ－3－（4－エトキシフェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
エチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－（4－エトキシフェニル）プロパノエート（1．45g、2．34mmol）をMeCN（6．4ml）に溶解し、DIPEA（890μl）およびエチル2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート（715mg、2．57mmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、次いで、これを水およびNaCl（飽和水溶液）で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を前の実験からの粗生成物（0．15g）と合わると、標記化合物（2．42g、100％超）が得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．35～1．41分；MS（ESIpos）：m／z＝750．1［M＋H］＋．
エチル2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－エトキシ－3－（4－エトキシフェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．35～1．41分；MS（ESIpos）：m／z＝750．1［M＋H］＋．
ステップ5
2，2’－｛4－［1－エトキシ－3－（4－エトキシフェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［1－エトキシ－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝二酢酸
ギ酸（41ml）に溶解したエチル2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－エトキシ－3－（4－エトキシフェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート（2．42g、3．23mmol）を70℃で一晩撹拌した。ギ酸を減圧下で除去し、残渣をRPクロマトグラフィー（Biotage SNAP Ultra C18 120g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％B～50％B、100％B 10分）に供した。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、標記化合物453mg（29％、5ステップにわたる計算値）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77分（100％ELSD）；MS（ESIneg）：m／z＝635［M－H］．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．19－7．25（m，2H），6．79（d，J＝8．6 Hz，2H），4．09（q，J＝7．1 Hz，2H），3．92－4．02（m，4H），3．73（br t，J＝7．6 Hz，1H），3．29－3．46（m，4H），2．77－3．20（m，15H），2．58－2．76（m，4H），1．45－1．70（m，2H），1．30（t，J＝7．0 Hz，3H），1．15－1．26（m，5H），1．05（t，J＝7．2 Hz，3H），0．80－0．89（m，3H）．
2，2’－｛4－［1－エトキシ－3－（4－エトキシフェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［1－エトキシ－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝二酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77分（100％ELSD）；MS（ESIneg）：m／z＝635［M－H］．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．19－7．25（m，2H），6．79（d，J＝8．6 Hz，2H），4．09（q，J＝7．1 Hz，2H），3．92－4．02（m，4H），3．73（br t，J＝7．6 Hz，1H），3．29－3．46（m，4H），2．77－3．20（m，15H），2．58－2．76（m，4H），1．45－1．70（m，2H），1．30（t，J＝7．0 Hz，3H），1．15－1．26（m，5H），1．05（t，J＝7．2 Hz，3H），0．80－0．89（m，3H）．
ステップ6
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
2，2’－｛4－［1－エトキシ－3－（4－エトキシフェニル）－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［1－エトキシ－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝二酢酸（450mg、707μmol）を水（7．2ml）に溶解し、Gd2O3（115mg、318μmol、0．9当量）を添加し、混合物を24時間加熱還流した。Chelex100（商標）（ナトリウム型、約5g）を添加し、pHを5に調整し、混合物をRTで1時間撹拌した。樹脂を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 60g、50ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、15CVで0％～60％B、100％B 3．1CV）によって精製した。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、2つのジアステレオマーが得られた。
ジアステレオマー1
228mg（収率44％）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．71分；MS（pos）：m／z＝736［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．65分（92％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝368［M＋2H］＋＋、736［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋、745［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
ジアステレオマー1
228mg（収率44％）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．71分；MS（pos）：m／z＝736［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．65分（92％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝368［M＋2H］＋＋、736［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋、745［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例30
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
実施例29からのジアステレオマー2。
25mg（5％）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．68分；MS（pos）：m／z＝736［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．59分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝368［M＋2H］＋＋、736［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
25mg（5％）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．68分；MS（pos）：m／z＝736［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．59分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝368［M＋2H］＋＋、736［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例31
ステップ1
メチル（2R）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
中間体22、メチル（2R）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタノエート（500mg、1．78mmol）をDCM 5．0mlに溶解し、N2下に置き、－60℃に冷却した。ルチジン（205μl、2．1mmol）を添加し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1．9ml、DCM中1．0 M、1．9mmol）を滴加した。添加終了後、反応物を－60℃で3時間撹拌し、約8℃に加温させた。次いで、ジエチルエーテルを添加してルチジントリフラートを沈殿させた。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を水および1M HClで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物753mg（100％超）が得られた。
19F NMR（377 MHz，CDCl3）δ－76．03（s）．
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7．02－7．09（m，2H），6．80－6．85（m，2H），5．13（t，J＝6．08 Hz，1H），3．94（t，J＝6．59 Hz，2H），3．83（s，3H），2．55－2．66（m，2H），1．96－2．04（m，2H），1．70－1．80（m，4H），1．44－1．54（m，2H），0．97（t，J＝7．35 Hz，3H）．
13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 167．5，157．6，132．4，129．2（2C），114．5（2C），118．4（q，1JCF＝319．6 Hz），83．4，67．7，53．3，33．9，31．4，31．3，26．2，19．3，13．9．
ステップ1
メチル（2R）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
19F NMR（377 MHz，CDCl3）δ－76．03（s）．
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7．02－7．09（m，2H），6．80－6．85（m，2H），5．13（t，J＝6．08 Hz，1H），3．94（t，J＝6．59 Hz，2H），3．83（s，3H），2．55－2．66（m，2H），1．96－2．04（m，2H），1．70－1．80（m，4H），1．44－1．54（m，2H），0．97（t，J＝7．35 Hz，3H）．
13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ 167．5，157．6，132．4，129．2（2C），114．5（2C），118．4（q，1JCF＝319．6 Hz），83．4，67．7，53．3，33．9，31．4，31．3，26．2，19．3，13．9．
ステップ2
メチル（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（377mg、2．19mmol）をMeCN（7ml）に溶解し、K2CO3（252mg、1．83mmol）を添加した。（2R）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート（753mg、1．83mmol）のMeCN 3．5ml中溶液を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物（1．15g）を次のステップに直接使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝435．4［M＋H］＋．
メチル（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．69分；MS（ESIpos）：m／z＝435．4［M＋H］＋．
ステップ3
メチル（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタノエート
メチル（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート（1．15g、2．65mmol）をMeCN（35ml）に溶解し、K2CO3（1．28g、9．26mmol）を添加した。tert－ブチルブロモアセテート（1．3ml、8．7mmol）を滴加し、懸濁液をRTで一晩撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をMTBEに溶解し、水、NaOH（1M、水溶液）および水（2回）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、粗物質2．13gが得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．37分；MS（ESIpos）：m／z＝777．9［M＋H］＋．
メチル（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．37分；MS（ESIpos）：m／z＝777．9［M＋H］＋．
ステップ4
2，2’，2”－｛10－［（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－1－メトキシ－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
メチル（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ペンタノエート（2．13g、2．74mmol）をギ酸（100ml）に溶解し、8時間80℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空中で乾燥させると粗物質2．13gが得られた。RPクロマトグラフィー（SNAP C18 60g、50ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、5％B 5CV、15CVで5％B～65％B、65％B 5．5CV）。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、標記化合物576mgが得られた。
比旋光度：αD 20＝－25．1°＋／－0．42°（c＝1、H2O）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．76分（99％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝305［M＋2H］＋＋，609［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，D2O）δ 7．09（br d，J＝8．62 Hz，2H），6．84（br d，J＝8．62 Hz，2H），3．92－4．00（m，3H），3．60－3．87（m，6H），3．58（s，3H），2．95－3．44（m，12H），2．79－2．94（m，3H），2．54－2．66（m，2H），2．30－2．41（m，1H），1．40－1．70（m，6H），1．28－1．39（m，2H），0．82（t，J＝7．35 Hz，3H）．
13C NMR（101 MHz，D2O）δ 174．3，174．2，170．1，169．1，156．2，135．1，129．8（2C），114．9（2C），68．6，59．8，56．6，56．3，52．9，52．2（br），52．0，51．0（2C），49．8（br），48．9，（br）46．7（br），45．4，43．8，33．8，30．5，28．3（br），27．6，18．6，13．0．
2，2’，2”－｛10－［（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－1－メトキシ－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸
比旋光度：αD 20＝－25．1°＋／－0．42°（c＝1、H2O）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．76分（99％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝305［M＋2H］＋＋，609［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，D2O）δ 7．09（br d，J＝8．62 Hz，2H），6．84（br d，J＝8．62 Hz，2H），3．92－4．00（m，3H），3．60－3．87（m，6H），3．58（s，3H），2．95－3．44（m，12H），2．79－2．94（m，3H），2．54－2．66（m，2H），2．30－2．41（m，1H），1．40－1．70（m，6H），1．28－1．39（m，2H），0．82（t，J＝7．35 Hz，3H）．
13C NMR（101 MHz，D2O）δ 174．3，174．2，170．1，169．1，156．2，135．1，129．8（2C），114．9（2C），68．6，59．8，56．6，56．3，52．9，52．2（br），52．0，51．0（2C），49．8（br），48．9，（br）46．7（br），45．4，43．8，33．8，30．5，28．3（br），27．6，18．6，13．0．
ステップ5
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
2，2’，2”－｛10－［（2S）－5－（4－ブトキシフェニル）－1－メトキシ－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝三酢酸（576mg、946μmol）をpH3～4で水（43ml）に溶解した。Gd2O3（172mg、473μmol、0．5当量）を添加し、反応物を一晩100℃に加熱した。RTに冷却した後、Chelex100（商標）（ナトリウム型、約5g、［11139－85－8］））を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。キシレノールオレンジ試験により、溶液は遊離ガドリニウムについて陰性であると試験され、pHを6 ～7に調整した。凍結乾燥後、粗物質をRPクロマトグラフィー（SNAP C18 30g、25ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、0％B 5CV、15CVで0～65％B、65％B 2CV）によって精製した。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、標記化合物478mg（全てのステップにわたって35％）が白色凍結乾燥物として得られた。
比旋光度：αD 20＝＋0．64°＋／－0．30°（c＝1、H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．90分（98％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝375［M＋2H］＋＋、750［M＋H］＋および［2 M＋2H］2＋、759［2M＋H2O＋2H］2＋。観察された同位体パターンは構造と一致する。比旋光度はラセミ化が起こったことを示したので、化合物をラセミ体とみなした。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
比旋光度：αD 20＝＋0．64°＋／－0．30°（c＝1、H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．90分（98％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝375［M＋2H］＋＋、750［M＋H］＋および［2 M＋2H］2＋、759［2M＋H2O＋2H］2＋。観察された同位体パターンは構造と一致する。比旋光度はラセミ化が起こったことを示したので、化合物をラセミ体とみなした。
実施例32
ステップ1
エチル3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（1．19g、6．94mmol）をMeCN（19ml）に溶解し、K2CO3（959mg、6．94mmol）およびエチル3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（実施例7－ステップ1、2．50g、6．94mmol）を添加し、混合物を24時間55℃に加熱した。固体を濾別し、EtOHで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物3．63g（100％超）が得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．60分；MS（ESIpos）：m／z＝438．1［M＋H］＋．
ステップ1
エチル3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．60分；MS（ESIpos）：m／z＝438．1［M＋H］＋．
ステップ2
エチル3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
エチル3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート（3．63g、8．31mmol）をN2下でMeCN（32ml）に溶解し、K2CO3（9．77g、70．7mmol）を添加した。tert－ブチルブロモアセテート（4．3ml、29mmol）のMeCN（11ml）中溶液を滴加し、混合物をRTで一晩撹拌した。固体を濾別し、EtOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物8．46g（100％超）を次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝780．8［M＋H］＋．
エチル3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝780．8［M＋H］＋．
ステップ3
2，2’，2”－（10－｛1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）三酢酸
エチル3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－2－［4，7，10－トリス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（8．46g、10．9mmol）をギ酸（140ml）に溶解し、一晩70℃に加熱した。混合物を蒸発乾固し、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 120g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、30分で0％B～50％B、100％B 10分）によって精製した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物1．75g（2．87mmol、ステップ1からの計算値41％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝611．7［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．20（d，J＝8．6 Hz，2H），6．81（d，J＝8．9 Hz，2H），4．01－4．04（m，2H），3．91－3．98（m，2H），3．62（t，J＝7．9 Hz，1H），3．66（br dd，J＝5．2，3．9 Hz，2H），3．48（q，J＝7．1 Hz，2H），3．42－3．53（m，6H），2．80－3．09（m，16H），2．58（br d，J＝9．9 Hz，2H），1．12（t，J＝7．0 Hz，3H），1．04（t，J＝7．1 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）171．1，170．8（br），169．6（br，2C），157．0，130．6（2C），129．8，114．1（2C），68．4，67．0，65．7，64．6（br），59．9，55．3（br），55．1（br，2C），51．5（br，2C），51．2（br，2C），49．1（br，2C），46．7（br，2C），33．8，15．2，14．2．
2，2’，2”－（10－｛1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）三酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．68分；MS（ESIpos）：m／z＝611．7［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．20（d，J＝8．6 Hz，2H），6．81（d，J＝8．9 Hz，2H），4．01－4．04（m，2H），3．91－3．98（m，2H），3．62（t，J＝7．9 Hz，1H），3．66（br dd，J＝5．2，3．9 Hz，2H），3．48（q，J＝7．1 Hz，2H），3．42－3．53（m，6H），2．80－3．09（m，16H），2．58（br d，J＝9．9 Hz，2H），1．12（t，J＝7．0 Hz，3H），1．04（t，J＝7．1 Hz，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）171．1，170．8（br），169．6（br，2C），157．0，130．6（2C），129．8，114．1（2C），68．4，67．0，65．7，64．6（br），59．9，55．3（br），55．1（br，2C），51．5（br，2C），51．2（br，2C），49．1（br，2C），46．7（br，2C），33．8，15．2，14．2．
ステップ4
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート
2，2’，2”－（10－｛1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）三酢酸（1．75g、2．87mmol）を水（29ml）に溶解し、Gd2O3（467mg、1．29mmol、0．9当量）を添加した。混合物を48時間加熱還流した。Chelex100（商標）（ナトリウム型、約5g）を添加し、pHを5に調整し、混合物をRTで1時間撹拌した。RPクロマトグラフィー（SNAP C18 30g、25ml／分、A＝水、B＝MeCN、30分で0％B～50％B、100％B 10分）。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物1．16g（55％）がふわふわした凍結乾燥物として得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．60分；MS（ESIpos）：m／z＝738［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．57分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝369［M＋2H］＋＋、738［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋、747［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．60分；MS（ESIpos）：m／z＝738［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．57分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝369［M＋2H］＋＋、738［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋、747［2M＋H2O＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例33
ステップ1
エチル2－［（メタンスルホニル）オキシ］－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート
エチル2－ヒドロキシ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート（4．42g、13．6mmol）およびTEA（4．2ml、30mmol；［121－44－8］）を0℃でTHF（40ml）に溶解し、N2下に置いた。MsCl（1．2ml、15mmol；［124－63－0］）を滴加し、混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3（0．6M、水溶液）に注ぎ入れ、MTBEで抽出（3回）した。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄（2回）し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。エチル2－［（メタンスルホニル）オキシ］－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート5．28g（82％）が得られた。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝420．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．19－7．26（m，2H），6．97－7．02（m，2H），6．67（tt，2JHF＝51．7，3JHF＝5．6 Hz，1H），5．29（dd，J＝7．4，5．3 Hz，1H），4．56（br t，J＝13．4 Hz，2H），4．13（q，J＝7．1 Hz，2H），3．14（dd，J＝14．2，5．3 Hz，1H），3．07（dd，J＝14．2，7．4 Hz，1H），3．03（s，3H），1．16（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ1
エチル2－［（メタンスルホニル）オキシ］－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．24分；MS（ESIpos）：m／z＝420．2［M＋NH4］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．19－7．26（m，2H），6．97－7．02（m，2H），6．67（tt，2JHF＝51．7，3JHF＝5．6 Hz，1H），5．29（dd，J＝7．4，5．3 Hz，1H），4．56（br t，J＝13．4 Hz，2H），4．13（q，J＝7．1 Hz，2H），3．14（dd，J＝14．2，5．3 Hz，1H），3．07（dd，J＝14．2，7．4 Hz，1H），3．03（s，3H），1．16（t，J＝7．1 Hz，3H）．
ステップ2
エチル2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート
ジ－tert－ブチル2，2’－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）ジアセテート（2．06g、5．15mmol、［162148－48－3］）をMeCN（14ml）に溶解し、K2CO3（1．57g、11．3mmol）およびエチル2－［（メタンスルホニル）オキシ］－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート（2．28g、5．67mmol）を添加した。混合物を24時間80℃に加熱した。固体を濾別し、EtOHで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、出発物質（25％）、モノアルキル化生成物（59％）およびジアルキル化生成物（16％）を含有する粗生成物4．12g（100％超）が得られた。混合物をステップ4に使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝707．9［M＋H］＋．
エチル2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝707．9［M＋H］＋．
ステップ3
メチル（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
メチル（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－ヒドロキシプロパノエート（1．00g、4．76mmol、［209907－54－0］）をTHF（14ml）に溶解し、N2下に置き、0℃に冷却した。トリエチルアミン（1．5ml、10mmol）およびMsCl（400μl、5．2mmol；［124－63－0］）を添加し、混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3（0．6M、水溶液）に注ぎ入れ、MTBEで抽出（3回）した。合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液 2回）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物1．34g（98％）を得た。
LC－MS（方法4）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝306．1［M＋NH4］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．27－7．39（m，5H），5．39（dd，J＝4．8，2．8 Hz，1H），4．58（d，J＝12．2 Hz，1H），4．50（d，J＝12．2 Hz，1H），3．87（dd，J＝11．7，4．8 Hz，1H），3．81（dd，J＝11．4，2．8 Hz，1H），3．72（s，3H），3．26（s，3H）．
メチル（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート
LC－MS（方法4）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝306．1［M＋NH4］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．27－7．39（m，5H），5．39（dd，J＝4．8，2．8 Hz，1H），4．58（d，J＝12．2 Hz，1H），4．50（d，J＝12．2 Hz，1H），3．87（dd，J＝11．7，4．8 Hz，1H），3．81（dd，J＝11．4，2．8 Hz，1H），3．72（s，3H），3．26（s，3H）．
ステップ4
メチル（2S）－3－（ベンジルオキシ）－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－｛1－エトキシ－1－オキソ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
エチル2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート（2．05g、2．90mmol）をMeCN（9．5ml）に溶解し、K2CO3（802mg、5．80mmol）およびメチル（2R）－3－（ベンジルオキシ）－2－［（メタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（1．34g、4．64mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。固体を濾別し、EtOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣3．19g（100％超）をさらに精製することなく使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝899．9［M＋H］＋．
メチル（2S）－3－（ベンジルオキシ）－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－｛1－エトキシ－1－オキソ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．30分；MS（ESIpos）：m／z＝899．9［M＋H］＋．
ステップ5
2，2’－（4－［（2S）－3－（ベンジルオキシ）－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－｛1－エトキシ－1－オキソ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸
メチル（2S）－3－（ベンジルオキシ）－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－｛1－エトキシ－1－オキソ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート（3．19g、3．55mmol）をギ酸（46ml）に溶解し、一晩70℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 60g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、30分で0％B～50％B、100％B 10分）によって精製した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物180mg（6％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．82～0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝787．8［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．18－7．42（m，7H），6．93（br d，J＝8．4 Hz，2H），6．67（br t，2JHF＝51．7 Hz，1H），4．39－4．61（m，4H），3．93－4．04（m，2H），3．76－3．88（m，2H），3．60－3．65（m，3H），3．15－3．43（m，8H），2．65－3．07（m，16H），0．96－1．09（m，3H）．試料はジアステレオマーの混合物である。
19F NMR（DMSO－d6，377 MHz）：δ（ppm）－125．33（br s，2F），－139．80（br d，J＝52．6 Hz，2F）．
2，2’－（4－［（2S）－3－（ベンジルオキシ）－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－｛1－エトキシ－1－オキソ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．82～0．88分；MS（ESIpos）：m／z＝787．8［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．18－7．42（m，7H），6．93（br d，J＝8．4 Hz，2H），6．67（br t，2JHF＝51．7 Hz，1H），4．39－4．61（m，4H），3．93－4．04（m，2H），3．76－3．88（m，2H），3．60－3．65（m，3H），3．15－3．43（m，8H），2．65－3．07（m，16H），0．96－1．09（m，3H）．試料はジアステレオマーの混合物である。
19F NMR（DMSO－d6，377 MHz）：δ（ppm）－125．33（br s，2F），－139．80（br d，J＝52．6 Hz，2F）．
ステップ6
2，2’－（4－｛1－エトキシ－1－オキソ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン－2－イル｝－10－［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸
2，2’－（4－［（2S）－3－（ベンジルオキシ）－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－｛1－エトキシ－1－オキソ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸（180mg、229μmol）をEtOH（1．0ml）に溶解し、パラジウム（5．90mg、C上10％、5．55μmol）を添加し、混合物を1atmの水素下で水素化した。5日後、酢酸（1．3μl、23μmol）を添加した。混合物をRTおよび周囲圧力で5日間さらに水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣79．0mg（49％）を次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分（97％ ELD）；MS（ESIpos）：m／z＝697［M＋H］＋．
19F NMR（DMSO－d6，377 MHz）：δ（ppm）－125．35（br d，J＝5．7 Hz，2F），－139．79（br dd，J＝51．5，5．7 Hz，2F）．
2，2’－（4－｛1－エトキシ－1－オキソ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン－2－イル｝－10－［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分（97％ ELD）；MS（ESIpos）：m／z＝697［M＋H］＋．
19F NMR（DMSO－d6，377 MHz）：δ（ppm）－125．35（br d，J＝5．7 Hz，2F），－139．79（br dd，J＝51．5，5．7 Hz，2F）．
ステップ7
ガドリニウム（2S）－2－［4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパノエート
2，2’－（4－｛1－エトキシ－1－オキソ－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン－2－イル｝－10－［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸（71．0mg、102μmol）を水（1．0ml）に溶解し、Gd2O3（16．6mg、45．9μmol、0．9当量）を添加した。混合物を105℃で24時間および120℃でさらに24時間撹拌し、RTに冷却し、Chelex100（商標）（ナトリウム型、約1g）を添加した。混合物をpH5で1時間撹拌し、樹脂を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をRPクロマトグラフィー（SNAP C18 12g、12ml／分、A＝水、B＝MeCN、30分で0％B～50％B、100％B 10分）によって精製した。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート14．2mg（17％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIneg）：m／z＝808［M－H］．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．69分（8％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝405［M＋2 H］＋＋、809［M＋H］＋；0．72分（92％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝396［M＋2H－F］＋＋、405［M＋2H］＋＋、791［2M＋2H－HF－H2O］＋＋、800［2M＋2H－HF］＋、809［M＋H］＋およびいくらか［2 M＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。2つのジアステレオマーのうちの1つが優勢である。
ガドリニウム（2S）－2－［4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．72分；MS（ESIneg）：m／z＝808［M－H］．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．69分（8％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝405［M＋2 H］＋＋、809［M＋H］＋；0．72分（92％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝396［M＋2H－F］＋＋、405［M＋2H］＋＋、791［2M＋2H－HF－H2O］＋＋、800［2M＋2H－HF］＋、809［M＋H］＋およびいくらか［2 M＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。2つのジアステレオマーのうちの1つが優勢である。
実施例34
ステップ1
メチル（2R）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
中間体24、メチル（2R）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－ヒドロキシペンタノエート2．00g、7．13mmol）をDCM（20ml）に溶解し、N2下に置き、－60℃に冷却した。ルチジン（1000μl、8．6mmol；［108－48－5］）を添加し、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（7．5ml、DCM中1．0 M、7．5mmol；［358－23－6］）を滴加した。混合物をこの温度で2時間維持し、次いで、約8℃に加温させた。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過によって除去した。濾液および洗液（ジエチルエーテル）を合わせ、水およびHCl（1M、水溶液）で抽出した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮すると、メチル（2R）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート2．99g（100％超）が得られ、これを次のステップに直接使用した。前の実験の試料を特性評価した：
比旋光度：αD 20＝＋17．47°＋／－0．25°（c＝1、CHCl3）。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ（ppm）7．20（t，J＝7．8 Hz，1H），6．69－6．77（m，3H），5．13（t，J＝6．1 Hz，1H），3．95（t，J＝6．6 Hz，2H），3．83（s，3H），2．58－2．70（m，2H），1．97－2．05（m，2H），1．71－1．84（m，4H），1．44－1．54（m，2H），0．98（t，J＝7．4 Hz，3H）．
13C NMR（CDCl3，101MHz）：δ（ppm）167．5，159．3，142．2，129．5，120．5，118．4，114．8（q，J＝319．59 Hz），112．0，83．4，67．6，53．3，34．9，31．4（2C），25．9，19．3，13．9．
ステップ1
メチル（2R）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート
比旋光度：αD 20＝＋17．47°＋／－0．25°（c＝1、CHCl3）。
1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ（ppm）7．20（t，J＝7．8 Hz，1H），6．69－6．77（m，3H），5．13（t，J＝6．1 Hz，1H），3．95（t，J＝6．6 Hz，2H），3．83（s，3H），2．58－2．70（m，2H），1．97－2．05（m，2H），1．71－1．84（m，4H），1．44－1．54（m，2H），0．98（t，J＝7．4 Hz，3H）．
13C NMR（CDCl3，101MHz）：δ（ppm）167．5，159．3，142．2，129．5，120．5，118．4，114．8（q，J＝319．59 Hz），112．0，83．4，67．6，53．3，34．9，31．4（2C），25．9，19．3，13．9．
ステップ2
メチル（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（1．20g、6．96mmol）をMeCN 23mlに溶解し、K2CO3（802mg、5．80mmol）を添加した。上記で得られた（2R）－5－（4－ブトキシフェニル）－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート（2．99g）のMeCN（1．0ml）中溶液を添加し、混合物を60℃で3時間およびRTで一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（4．56g）が得られ、次のステップに直接使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝436．0［M＋H］＋．
メチル（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝436．0［M＋H］＋．
ステップ3
メチル（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
メチル（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート（1．82g、純度70％、2．93mmol）をMeCN（35ml）に溶解し、K2CO3（1．42g、10．2mmol）を添加した。その後、中間体26、メチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート（3．72g、純度90％、10．9mmol）のMeCN（15ml）中溶液を滴加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をパイロット反応物（0．2g）と合わせ、濾過し、MeCNで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、メチル（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート6．32g（100％超）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．56分；MS（ESIpos）：m／z＝910．0［M＋H］＋．
メチル（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．56分；MS（ESIpos）：m／z＝910．0［M＋H］＋．
ステップ4
メチル（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
メチル（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート（5．22g）を1，4－ジオキサン（65ml）に溶解し、水3滴およびHCl（ジオキサン中4M 11．4ml）を添加した。混合物を80℃で4時間、次いで、RTで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質（5．38g）を次のステップに使用した。
テトラエステル1．00gを用いた前の実験からの粗物質をRPクロマトグラフィー（SNAP C18 30g、20ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、20％B 5CV、15CVで20％B～100％B、100％B 2．6CV）によって精製した。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、標記化合物143mgが得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．81分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝371［M＋2H］＋＋，741［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．15（t，J＝7．9 Hz，1H），6．68－6．75（m，3H），4．79（br s，3H），3．92（t，J＝6．5 Hz，2H），3．42－3．68（m，22H），2．75－2．99（m，8H），2．52－2．71（m，2H），2．25－2．46（m，6H），1．98－2．22（m，2H），1．34－1．76（m，8H），0．89－0．96（m，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．6，171．5（2C），171．4，158．8，143．6，129．3，120．4，114．4，111．8，66．9，62．9（2C），62．0，61．8，59．4（2C），58．8，51．0，51．0（3C），47．9（2C），47．8（2C），47．7（2C），47．5（2C），35．2，30．9，28．7（br），28．3（br），18．9，13．8．
メチル（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
テトラエステル1．00gを用いた前の実験からの粗物質をRPクロマトグラフィー（SNAP C18 30g、20ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、20％B 5CV、15CVで20％B～100％B、100％B 2．6CV）によって精製した。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、標記化合物143mgが得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．81分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝371［M＋2H］＋＋，741［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．15（t，J＝7．9 Hz，1H），6．68－6．75（m，3H），4．79（br s，3H），3．92（t，J＝6．5 Hz，2H），3．42－3．68（m，22H），2．75－2．99（m，8H），2．52－2．71（m，2H），2．25－2．46（m，6H），1．98－2．22（m，2H），1．34－1．76（m，8H），0．89－0．96（m，3H）．
13C NMR（DMSO－d6，101 MHz）：δ（ppm）172．6，171．5（2C），171．4，158．8，143．6，129．3，120．4，114．4，111．8，66．9，62．9（2C），62．0，61．8，59．4（2C），58．8，51．0，51．0（3C），47．9（2C），47．8（2C），47．7（2C），47．5（2C），35．2，30．9，28．7（br），28．3（br），18．9，13．8．
ステップ5
（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸
上記で得られたメチル（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート（5．38g）をTHF（30ml）に溶解した。水酸化リチウム（696mg、29．0mmol；［1310－65－2］）の水（30ml）中溶液 を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮すると、粗物質7．56gが得られた。これをRPクロマトグラフィー（SNAP C18 400g、65ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、0％B 5CV、10CVで0％B～31％B）によって精製した。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、標記化合物の画分1（772mg）および画分2（490mg）が得られ、これらを共に最終ステップに別々に使用した。
LC－MS（方法6）：Rt＝0．24／0．39分；MS（ESIpos）：m／z＝685．6［M＋H］＋．
（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸
LC－MS（方法6）：Rt＝0．24／0．39分；MS（ESIpos）：m／z＝685．6［M＋H］＋．
ステップ6
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（3－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
（2S）－5－（3－ブトキシフェニル）－2－｛4，7，10－トリス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタン酸（490mg、716μmol）を水（40ml）に溶解し、ギ酸の添加によってpH4にした。Gd2O3（117mg、322μmol、0．9当量）を添加し、混合物を100℃で4時間およびRTで一晩撹拌した。Chelex100（商標）（ナトリウム型、約7g）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌し、その後、遊離ガドリニウムについてのキシレノール－オレンジ試験は陰性であった。25％水酸化アンモニウムの添加によってpHを7に調整した。
ステップ5からの画分1を同じように処理し、両反応物をこの時点で合わせた。
全混合物（Chelex樹脂を含む）を、RPカラムと接続した空のBiotageカートリッジに移した。クロマトグラフィー（SNAP C18 120g、45ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、0％B 5CV、4．8CVで0％B～21％B、21％ 0．9CV、10 CVで21％B～65％B、65％B 2．6CV）により、2つの画分を得た。
画分1 52．5mg
比旋光度：αD 20＝－7．06°＋／－3．78°（c＝1、MeOH）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．85分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋2H］＋＋，840［M＋H］＋；849［M＋H2O＋2H］＋＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する（標的生成物の立体異性体）。
画分2：645．2mg（13％、中間体24からの計算値）例示化合物34．
比旋光度：αD 20＝＋16．87°＋／－0．28°（c＝1、H2O）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．90～0．92分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋2H］＋＋，840［M＋H］＋；849［M＋H2O＋2H］＋＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（3－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）
ステップ5からの画分1を同じように処理し、両反応物をこの時点で合わせた。
全混合物（Chelex樹脂を含む）を、RPカラムと接続した空のBiotageカートリッジに移した。クロマトグラフィー（SNAP C18 120g、45ml／分、254nm、A＝水、B＝MeCN、0％B 5CV、4．8CVで0％B～21％B、21％ 0．9CV、10 CVで21％B～65％B、65％B 2．6CV）により、2つの画分を得た。
画分1 52．5mg
比旋光度：αD 20＝－7．06°＋／－3．78°（c＝1、MeOH）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．85分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋2H］＋＋，840［M＋H］＋；849［M＋H2O＋2H］＋＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する（標的生成物の立体異性体）。
画分2：645．2mg（13％、中間体24からの計算値）例示化合物34．
比旋光度：αD 20＝＋16．87°＋／－0．28°（c＝1、H2O）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．90～0．92分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋2H］＋＋，840［M＋H］＋；849［M＋H2O＋2H］＋＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例35
ステップ1
ジベンジル4－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジカルボキシレート
ジベンジル1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジカルボキシレート（10．0g、22．7mmol、［162148－45－0］）をクロロホルム（240ml）に溶解し、DIPEA（5．9ml、34mmol）、およびメチル（2S）－3－tert．－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート、中間体28（4．90g、15．9mmol）のクロロホルム（1．0ml）中溶液を添加した。混合物を40℃で3時間撹拌した。水およびDCMを添加し、相を分離した。有機相を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物 14．17g）を前の実験からの粗生成物（2．39gからの3．92g、5．43mmol）と合わせた。合わせた物質（19．56g）をIsolute（商標）に吸収させ、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 60g、50ml／分、A＝水／0．1％ギ酸、B＝MeCN、210nm、10％B 2CV、4．9CVで10％B～25％B、25％B 1．3CV、15CVで25％B ～70％B）によって精製した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、以下が得られた：
画分1：出発物質5．45g（12．5mmol、46％）。
画分2：標記化合物4．97g（8．30mmol、31％）。
比旋光度：αD 20＝＋9．21°＋／－0．25°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．04分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］＋．
ステップ1
ジベンジル4－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジカルボキシレート
画分1：出発物質5．45g（12．5mmol、46％）。
画分2：標記化合物4．97g（8．30mmol、31％）。
比旋光度：αD 20＝＋9．21°＋／－0．25°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法3）：Rt＝1．04分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］＋．
ステップ2
ジベンジル4－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－メトキシ－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジカルボキシレート
ジベンジル4－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジカルボキシレート（4．68g、7．82mmol）をMeCN（300ml）に溶解し、K2CO3（2．16g、15．6mmol）を添加した。メチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート（6．00g、10．2mmol）のMeCN（50ml）中溶液（実施例15のステップ1）を滴加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をパイロット実験（107mg）と合わせ、固体を濾過によって除去した。濾液および洗液（MeCN）を減圧下で濃縮すると残渣（13．76g）が得られ、これをDCMに溶解し、水で抽出した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相をNaCl（飽和水溶液）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、赤褐色粗生成物9．6gを得て、これをIsolute（商標）に吸収させ、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 120g、50ml／分、A＝水／0．1％ギ酸、B＝MeCN、254nm、10％B 2CV、11．6CVで10％B～38％B、38％B 2．8CV、13．3CVで38％B～70％B、6CVで70％B～100％B、100％B 9CV）によって精製した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、以下が得られた：
画分1：2．15g（中間体12と標記化合物の混合物）
画分2：3．30g（38％）
比旋光度：αD 20＝－17．01°＋／－0．26°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝922［M＋H］＋．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）173．2，171．8，156．8，156．5（2C），136．8（2C），134．5（br），129．2（2C），128．4（4C），127．9（2C），127．9（4C），114．4（2C），73．3，70．8，69．8，69．8，67．4，66．9（br，2C），66．7，65．2（br），62．6（v br），60．3（br），53．6（br，2C），51．2，51．1（br，2C），50．9，48．2（br，2C），46．5（br，2C），34．9，29．1，28．3，27．4（3C），15．2．
ジベンジル4－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－メトキシ－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジカルボキシレート
画分1：2．15g（中間体12と標記化合物の混合物）
画分2：3．30g（38％）
比旋光度：αD 20＝－17．01°＋／－0．26°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝922［M＋H］＋．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）173．2，171．8，156．8，156．5（2C），136．8（2C），134．5（br），129．2（2C），128．4（4C），127．9（2C），127．9（4C），114．4（2C），73．3，70．8，69．8，69．8，67．4，66．9（br，2C），66．7，65．2（br），62．6（v br），60．3（br），53．6（br，2C），51．2，51．1（br，2C），50．9，48．2（br，2C），46．5（br，2C），34．9，29．1，28．3，27．4（3C），15．2．
ステップ3
メチル（2S）－2－｛7－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
ジベンジル4－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－メトキシ－1－オキソペンタン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジカルボキシレート（2．99g、3．25mmol）をEtOH（70ml）に溶解し、パラジウム（1．20g、炭素上10％、1．3mmol）を添加し、混合物を周囲圧力下、RTで6時間水素化した。反応物をパイロット実験（180mg）と合わせ、触媒を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物（2．0g、89％）が得られた。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．64分（80％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝327［M＋2H］＋＋，653［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．02－7．08（m，2H），6．79－6．85（m，2H），4．10（dd，J＝5．3，4．6 Hz，2H），3．84（dd，J＝5．4，4．4 Hz，2H），3．49－3．77（m，17H），3．32（br dd，J＝8．1，5．3 Hz，1H），2．45－3．04（m，16H），1．53－1．71（m，4H），1．23（t，J＝7．1 Hz，3H），1．14（s，7H）．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）173．4，172．2，157．1，134．2，129．3（2C），114．6（2C），73．5，71．0，70．0，69．9，67．5，66．8，64．5（br），64．1（br），61．2（br），51．5，51．4，49．9（2C），49．7（br，2C），46．7（br，4C），34．9，29．3，28．8，27．5（3C），15．3．
メチル（2S）－2－｛7－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．64分（80％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝327［M＋2H］＋＋，653［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．02－7．08（m，2H），6．79－6．85（m，2H），4．10（dd，J＝5．3，4．6 Hz，2H），3．84（dd，J＝5．4，4．4 Hz，2H），3．49－3．77（m，17H），3．32（br dd，J＝8．1，5．3 Hz，1H），2．45－3．04（m，16H），1．53－1．71（m，4H），1．23（t，J＝7．1 Hz，3H），1．14（s，7H）．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）173．4，172．2，157．1，134．2，129．3（2C），114．6（2C），73．5，71．0，70．0，69．9，67．5，66．8，64．5（br），64．1（br），61．2（br），51．5，51．4，49．9（2C），49．7（br，2C），46．7（br，4C），34．9，29．3，28．8，27．5（3C），15．3．
ステップ4
メチル（2S）－2－｛7－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－4，10－ビス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
メチル（2S）－2－｛7－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート（800mg、1．23mmol）をMeCN（30ml）に溶解し、K2CO3（423mg、3．06mmol）、およびメチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート、中間体26（1．09g、2．82mmol）のMeCN（1．9ml）中溶液を添加した。混合物をRTで一晩撹拌し、パイロット実験（100mg）と合わせた。混合物を濾過し、MeCNで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水および飽和NaClで抽出した。有機相を減圧下で濃縮すると、標記化合物が褐色残渣（1．83g、100％超）として得られ、これを後の実験にそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．45分；MS（ESIpos）：m／z＝970［M＋H］＋．
メチル（2S）－2－｛7－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－4，10－ビス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．45分；MS（ESIpos）：m／z＝970［M＋H］＋．
ステップ5
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛7－［（2R）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－4，10－ビス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
メチル（2S）－2－｛7－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－4，10－ビス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート（1．10g、1．14mmol）を1，4－ジオキサン（20ml）に溶解し、数滴の水およびHCl（4．54ml、ジオキサン中4．0 M、18．2mmol）を添加し、4時間80℃に加熱した。混合物をパイロット実験（100mg）と合わせ、減圧下で蒸発乾固した。褐色残渣（1．68g、100％超）が得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝802．2［M＋H］＋．
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛7－［（2R）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－4，10－ビス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝802．2［M＋H］＋．
ステップ6
（2S）－2－｛7－［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－4，10－ビス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛7－［（2R）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－4，10－ビス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート（900mg、1．12mmol）をTHF（50ml）に溶解し、水酸化リチウム（161mg、6．74mmol；［1310－65－2］）の水（50ml）中溶液を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。さらなる水中水酸化リチウム（160mg、6．68mmol）を添加し、混合物を80℃に6時間およびRTで一晩加熱した。これを前の反応物（90mg）と合わせ、減圧下で蒸発乾固した。残渣（2．0g）をIsolute（商標）に吸収させ、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 120g、50ml／分、A＝水／0．1％ギ酸、B＝MeCN、250nm、0％B 6CV、15CVで0％B～50％B）によって精製した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥した。標記化合物が2つの画分で得られた：
画分1：524．3mg（0．704mmol、ステップ4からの計算値51％）
比旋光度：αD 20＝＋12．5°＋／－0．9°（c＝1、MeOH）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝746［M＋H］＋
LC－MS（方法3）：Rt＝0．63分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝373［M＋2H］＋＋，745［M＋H］＋．
1H NMR（D2O、600MHz）：δ（ppm）8．21（s，0．3 H，ギ酸塩）、7．13～7．26（m，2 H）、6．87～6．99（m，2 H）、3．05～4．36（m，36H）、2．61（br s，2H）、1．60～1．96（m，4H）、1．14（t，J＝7．0Hz，3 H）。
画分2：77．3mg（0．104mmol、ステップ4からの計算値7．5％）。
比旋光度：αD 20＝＋12．7°＋／－0．9°（c＝1、MeOH）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝745［M＋H］＋．
（2S）－2－｛7－［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－4，10－ビス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸
画分1：524．3mg（0．704mmol、ステップ4からの計算値51％）
比旋光度：αD 20＝＋12．5°＋／－0．9°（c＝1、MeOH）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝746［M＋H］＋
LC－MS（方法3）：Rt＝0．63分（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝373［M＋2H］＋＋，745［M＋H］＋．
1H NMR（D2O、600MHz）：δ（ppm）8．21（s，0．3 H，ギ酸塩）、7．13～7．26（m，2 H）、6．87～6．99（m，2 H）、3．05～4．36（m，36H）、2．61（br s，2H）、1．60～1．96（m，4H）、1．14（t，J＝7．0Hz，3 H）。
画分2：77．3mg（0．104mmol、ステップ4からの計算値7．5％）。
比旋光度：αD 20＝＋12．7°＋／－0．9°（c＝1、MeOH）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝745［M＋H］＋．
ステップ7
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
（2S）－2－｛7－［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－4，10－ビス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸（482mg、647μmol）を水（15ml）に溶解し、Gd2O3（106mg、291μmol、0．9当量）を添加した。100℃で8時間撹拌した後、Chelex100（商標）（ナトリウム型、約5g）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。キシレノール－オレンジ試験が、遊離ガドリニウムが存在しないことを示した後、pHを8に調整し（25％水酸化アンモニウム）、混合物（樹脂を含む）を空のBiotageカートリッジに充填し、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 60g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、275nm、0％B 6CV、3．3CVで0％B～13％B、13％B 5．8CV、11．6CVで13％B～60％B）に直接供した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物294mg（収率51％）が得られた。
比旋光度：αD 20＝＋2．9°＋／－0．2°（c＝1、H2O）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝900［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分（98．5％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋2H］＋＋、900［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
比旋光度：αD 20＝＋2．9°＋／－0．2°（c＝1、H2O）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝900［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分（98．5％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋2H］＋＋、900［M＋H］＋およびいくらか［2M＋2H］＋＋。観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例36
ステップ1
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛7－［2－オキソオキソラン－3－イル］－4，10－ビス（2－オキソオキソラン－3－イル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
N2雰囲気下で、DCM（11ml）中のラセミ3－ヒドロキシオキソラン－2－オン（350mg、3．43mmol、［19444－84－9］）を－70℃で撹拌した。2，6－ジメチルピリジン（460μl、3．9mmol；［108－48－5］）を添加し、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（640μl、3．8mmol）を滴加した。次いで、混合物を－40℃に加温し、2時間撹拌した。別の反応フラスコ中で、メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）ペンタノエート（実施例15ステップ2、500mg、1．0mmol）、DIPEA（457mg、3．5mmol）およびMeCN（7．1ml）をN2下、－40℃で撹拌した。2つの混合物を－40℃で合わせ、RTに加温させ、2日間撹拌した。次いで、混合物を水に添加し、DCMで抽出（2回）し、有機相をNaOH溶液（0．1M、水溶液2回）、NaCl溶液（飽和水溶液2回）で洗浄し、撥水フィルタに通し、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、不完全なアルキル化のために、粗混合物をMeCN（7．1ml）に再溶解し、K2CO3を添加した（540mg、3．91mmol；［584－08－7］）。第2のフラスコ中で、ラセミ3－ヒドロキシオキソラン－2－オン（250mg、4．5mmol、［19444－84－9］）、THF（8．2ml）およびTEA（0．75ml、5．38mmol）を0℃で撹拌し、MsCl（0．21ml、2．7mmol）を滴加し、混合物を5分間撹拌した。2つの混合物を合わせ、60℃で一晩2日間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物をジアステレオマーとトリアルキル化副生成物の混合物（1．02g）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝747．7［M＋H］＋．
ステップ1
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛7－［2－オキソオキソラン－3－イル］－4，10－ビス（2－オキソオキソラン－3－イル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．01分；MS（ESIpos）：m／z＝747．7［M＋H］＋．
ステップ2
（2S）－2－｛7－［1－カルボキシ－3－ヒドロキシプロピル］－4，10－ビス［1－カルボキシ－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸
粗生成物メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛7－［2－オキソオキソラン－3－イル］－4，10－ビス（2－オキソオキソラン－3－イル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート（1．00g、1．34mmol）をTHF（21ml）中で撹拌し、NaOHの溶液（2．9ml水溶液、2．0 M、5．9mmol；［1310－73－2］）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。さらなるNaOH（5．4ml、2．0 M、11mmol；［1310－73－2］）を添加し、混合物をさらに1日間撹拌した。混合物をHCl溶液（2 N、水溶液）で中和し、減圧下で濃縮して、トリ－アルキル化不純物も含有する粗生成物（1．0g）を得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝787．7［M＋H］＋．
（2S）－2－｛7－［1－カルボキシ－3－ヒドロキシプロピル］－4，10－ビス［1－カルボキシ－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝787．7［M＋H］＋．
ステップ3
ガドリニウム－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート）
粗（2S）－2－｛7－［1－カルボキシ－3－ヒドロキシプロピル］－4，10－ビス［1－カルボキシ－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸（1．0g、1．27理論mmol）、Gd2O3（226mg、623μmol；［12064－62－9］）および水（13ml）を105℃で2日間撹拌した。Chelex100（商標）（ナトリウム型、洗浄、およそ5g）を添加し、混合物を1時間撹拌し、濾過し、溶液をRP C18クロマトグラフィー（Biotage C18、120g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、0％B～50％B）による水性混合物の直接注入によって精製して、標記化合物をジアステレオマーの混合物（52．5mg、3ステップにわたって収率4％）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．59分；MS（ESIpos）：m／z＝942．6［M＋H］＋．同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．59分；MS（ESIpos）：m／z＝942．6［M＋H］＋．同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例37
ガドリニウム－2，2’－｛4－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート）
ジアステレオマーの混合物として存在する標記化合物を、中間体2から本明細書に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．60～0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝457．6［M＋2H］＋＋，914．3［M＋H］＋．同位体パターンは予測されたガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム－2，2’－｛4－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート）
LC－MS（方法3）：Rt＝0．60～0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝457．6［M＋2H］＋＋，914．3［M＋H］＋．同位体パターンは予測されたガドリニウム錯体と一致する。
実施例38
ステップ1
エチル－2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－エトキシ－3－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］プロパノエート
エチル－2－［4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］プロパノエート（実施例7－ステップ2、1．95g、2．93mmol）およびエチル－2－［（メタンスルホニル）オキシ］－3－メトキシプロパノエート（中間体25、663mg、2．93mmol）、K2CO3（810mg、5．86mmol；［584－08－7］）およびMeCN（9．6ml）を70℃で24時間加熱した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOHで洗浄し、有機濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物をジアステレオマーの混合物（2．5g）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．20～1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝795．9［M＋H］＋．
ステップ1
エチル－2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［1－エトキシ－3－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］プロパノエート
LC－MS（方法2）：Rt＝1．20～1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝795．9［M＋H］＋．
ステップ2
2，2’－（4－｛1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－10－［1－エトキシ－3－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸
粗エチル－2－｛4，10－ビス（2－tert－ブトキシ－2－オキソエチル）－7－［（2SR）－1－エトキシ－3－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］プロパノエート（2．50g、3．14mmol）をギ酸（25ml）中、60℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（Biotage ULTRA C18、60g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、0％B～100％B）によって精製して、標記化合物をジアステレオマーの混合物（319mg、収率14％）として得た。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝683．6［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．09－7．35（m，2H），6．75－6．91（m，2H），3．74－4．23（m，8H），3．60－3．71（m，4H），3．42－3．56（m，4H），3．14－3．34（m，7H），2．55－3．13（m，16H），0．98－1．24（m，9H）．
2，2’－（4－｛1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－10－［1－エトキシ－3－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝683．6［M＋H］＋．
1H NMR（DMSO－d6，400 MHz）：δ（ppm）7．09－7．35（m，2H），6．75－6．91（m，2H），3．74－4．23（m，8H），3．60－3．71（m，4H），3．42－3．56（m，4H），3．14－3．34（m，7H），2．55－3．13（m，16H），0．98－1．24（m，9H）．
ステップ3
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパノエート
2，2’－（4－｛1－エトキシ－3－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］－1－オキソプロパン－2－イル｝－10－［（2SR）－1－エトキシ－3－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）二酢酸（319mg、467μmol）、Gd2O3（76．1mg、210μmol）および水を圧着密封反応容器中105℃で加熱および撹拌し、引き続いて120℃で5時間加熱した。混合物をChelex100（商標）（ナトリウム型、洗浄、およそ5g）で処理し、1時間撹拌し、その後、これを濾過し、濃縮乾固し、RPクロマトグラフィー（Biotage ULTRA C18 30g、25ml／分、A＝水、B＝MeCN、25分で0％B～50％B、100％B 10分）によって精製して、標記化合物をジアステレオマーの混合物（54．8mg、純度90％、収率15％）として得た。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．57分（34％DAD）および0．63分（48％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝391．7［M＋2H］＋＋，781．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．57分（34％DAD）および0．63分（48％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝391．7［M＋2H］＋＋，781．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例39
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－｛3，5－ビス［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
標記化合物を、2－（2－エトキシエトキシ）EtOH（［111－90－0］）および3，5－ジヒドロキシベンズアルデヒド（［26153－38－8］）から本明細書中に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝457．8［M＋2H］＋＋，914．6［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－｛3，5－ビス［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）：m／z＝457．8［M＋2H］＋＋，914．6［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例40
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－2－（2，4－ビス｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
標記化合物を、2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］EtOH（［112－50－5］）および2，4－ジヒドロキシベンズアルデヒド（［95－01－2］）から本明細書に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝501．8［M＋2H］＋＋，1002．6［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－2－（2，4－ビス｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．82分；MS（ESIpos）：m／z＝501．8［M＋2H］＋＋，1002．6［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例41
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート
ジアステレオマーの混合物として存在する標記化合物を、中間体2、中間体27、およびジ－tert－ブチル2，2’－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）ジアセテート［162148－48－3］から本明細書に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝406．7［M＋2H］＋＋，811．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝406．7［M＋2H］＋＋，811．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例42
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート
ジアステレオマーの混合物として存在する標記化合物を、中間体4および中間体27から本明細書に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．62～0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝428．7［M＋2H］＋＋，856．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．62～0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝428．7［M＋2H］＋＋，856．4［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例43
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート
ジアステレオマーの混合物として存在する標記化合物を、中間体5、ジ－tert－ブチル2，2’－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）ジアセテート［162148－48－3］およびラセミエチル－2－ヒドロキシブタノエート（［52089－54－0］）から本明細書に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．60～0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝405．7［M＋2H］＋＋，810．5［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．60～0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝405．7［M＋2H］＋＋，810．5［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例44
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（5－ブトキシピリジン－2－イル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
標記化合物を、5－ブトキシピリジン－2－カルバルデヒド（［66933－06－0］）から本明細書中に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．44分；MS（ESIpos）：m／z＝362．2［M＋2H］＋＋，723．3［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（5－ブトキシピリジン－2－イル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．44分；MS（ESIpos）：m／z＝362．2［M＋2H］＋＋，723．3［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例45
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシ－2－メトキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート
ジアステレオマーの混合物として存在する標記化合物を、中間体23、中間体25、およびジ－tert－ブチル2，2’－（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル）ジアセテート［162148－48－3］から本明細書に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．72～0．77分；MS（ESIpos）：m／z＝412．6［M＋2H］＋＋，824．2［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシ－2－メトキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．72～0．77分；MS（ESIpos）：m／z＝412．6［M＋2H］＋＋，824．2［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例46
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート
標記化合物を、中間体23から本明細書中に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝390．5［M＋2H］＋＋，780．0［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分；MS（ESIpos）：m／z＝390．5［M＋2H］＋＋，780．0［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例47
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛（1R）－1－カルボキシ－2－［4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート
標記化合物を、4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（［76579－46－9］）から本明細書中に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝374．6［M＋2H］＋＋，748．2［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛（1R）－1－カルボキシ－2－［4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．66分；MS（ESIpos）：m／z＝374．6［M＋2H］＋＋，748．2［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例48
ガドリニウム 2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－プロポキシフェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
標記化合物を、4－プロポキシベンズアルデヒド（［5736－85－6］）から本明細書中に記載される方法によって製造した。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝354．7［M＋2H］＋＋，708．3［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
ガドリニウム 2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－プロポキシフェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート
LC－MS（方法3）：Rt＝0．64分；MS（ESIpos）：m／z＝354．7［M＋2H］＋＋，708．3［M＋H］＋．同位体パターンは対応するガドリニウム錯体の理論値と一致する。
実施例49
ステップ1
メチル（2S）－2－｛7－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－4－［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
メチル（2S）－2－｛7－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート（実施例35－ステップ3）（960mg、1．47mmol）をCHCl3（40ml）に溶解し、DIPEA（260μl、1．5mmol）を添加した。CHCl3（1ml）中メチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート、中間体27（363mg、1．18mmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。反応物をパイロット実験（100mg）と合わせ、水および飽和NaClで洗浄し、撥水フィルタを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（1．66g）をIsoluteに吸収させ、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 120g、50ml／分、A＝水／0．1％ギ酸、B＝MeCN、10％B 2CV、2．6CVで10％B～26％B、25％B 3．8CV、5．2CVで26％B～45％B、45％B 4．4CV、10CVで45％B～80％B、80％B 2CV、225／276nm）に供した。目的の画分をプールし、MeCNを減圧下で除去し、生成物をDCMで抽出した。3つの画分が得られた：
画分1：330mg（31％、未反応出発物質）。
画分3：60mg（4％、二重アルキル化生成物）。
画分2：320mg（24％、標記化合物）。
比旋光度：aD 20＝13．32°＋／－0．40°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝812［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝1．20分（96％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝406［M＋2H］＋＋，811［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．05（d，J＝7．3 Hz，2H），6．79－6．84（m，2H），4．10（dd，J＝5．6，4．3 Hz，2H），3．84（dd，J＝5．6，4．3 Hz，2H），3．49－3．76（m，21H），2．53－3．35（m，19H），1．81－2．17（m，4H），1．21（t，J＝7．0 Hz，3H），1．17（s，9H），1．13－1．16（m，9H）．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）173．3，172．0，171．5，157．4，134．4，129．6（2C），114．9（2C），74．5，74．0，71．2，70．2，70．1，67．8，67．1，65．3（br，2C），62．0（br），61．6（br），60．6（br），53．8（br），52．2（br），52．1，52．0，51．9，50．1（br），49．0（br），48．2（br），47．7（br），46．7（br），35．1，30．2（br），29．3，27．8，27．8，15．5．
ステップ1
メチル（2S）－2－｛7－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－4－［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
画分1：330mg（31％、未反応出発物質）。
画分3：60mg（4％、二重アルキル化生成物）。
画分2：320mg（24％、標記化合物）。
比旋光度：aD 20＝13．32°＋／－0．40°（c＝1、CHCl3）。
LC－MS（方法2）：Rt＝1．40分；MS（ESIpos）：m／z＝812［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝1．20分（96％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝406［M＋2H］＋＋，811［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．05（d，J＝7．3 Hz，2H），6．79－6．84（m，2H），4．10（dd，J＝5．6，4．3 Hz，2H），3．84（dd，J＝5．6，4．3 Hz，2H），3．49－3．76（m，21H），2．53－3．35（m，19H），1．81－2．17（m，4H），1．21（t，J＝7．0 Hz，3H），1．17（s，9H），1．13－1．16（m，9H）．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）173．3，172．0，171．5，157．4，134．4，129．6（2C），114．9（2C），74．5，74．0，71．2，70．2，70．1，67．8，67．1，65．3（br，2C），62．0（br），61．6（br），60．6（br），53．8（br），52．2（br），52．1，52．0，51．9，50．1（br），49．0（br），48．2（br），47．7（br），46．7（br），35．1，30．2（br），29．3，27．8，27．8，15．5．
ステップ2
メチル（2S）－2－｛4，7－ビス［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
メチル（2S）－2－｛7－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－4－［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート（259mg、320μmol）をMeCNに溶解し、K2CO3（66．3mg、480 μmol）およびメチル（2S）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート、中間体28（160mg、416μmol）を添加した。混合物をRTで一晩撹拌し、パイロット実験（13mg）と合わせた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をDCMと水に分配した。有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮すると、標記化合物556．1mgが褐色残渣として得られた。粗物質を次のステップにそのまま使用した。
メチル（2S）－2－｛4，7－ビス［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
ステップ3
メチル（2S）－2－｛4，7－ビス［（2R）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
メチル（2S）－2－｛4，7－ビス［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート（545mg）およびHCl（1．3ml、ジオキサン中4．0 M、5．1mmol）および数滴の水を80℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、前の実験の粗生成物（11mg）と合わせると、標記化合物324mgが赤褐色固体として得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
メチル（2S）－2－｛4，7－ビス［（2R）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
ステップ4
（2S）－2－｛4，7－ビス［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－10－［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸
メチル（2S）－2－｛4，7－ビス［（2R）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－10－［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート（324mg、330μmol）をTHF（2．0ml）に溶解し、水酸化リチウム（47．4mg、1．98mmol）の水（2．0ml）中溶液を添加した。RTで一晩撹拌した後、反応が完了し、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をIsoluteに吸収させ、RPクロマトグラフィーに供した。（SNAP C18 120g、50ml／分、A＝水／0．1％ギ酸、B＝MeCN、0％B 5CV、6CVで0％B～20％B、20％B 1CV、9CVで20～50％B、228／270nm）。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物118mg（ステップ2からの計算値47％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝745［M＋H］＋．
（2S）－2－｛4，7－ビス［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－10－［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸
LC－MS（方法2）：Rt＝0．75分；MS（ESIpos）：m／z＝745［M＋H］＋．
ステップ5
ガドリニウム（2R，2’R）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1S）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
（2S）－2－｛4，7－ビス［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－10－［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸（116mg、156μmol）およびGd2O3（25．4mg、70．1μmol）を水（2．0ml）に入れ、100℃で8時間加熱した。Chelex100（ナトリウム型、約3g）を添加し、混合物をRTで4時間撹拌した。pHを6に調整し（水酸化アンモニウム、水中25％）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 30g、25ml／分、A＝水、B＝MeCN、0％B 6CV、0％B～50％B 15CV、216／275nm）によって精製した。目的の画分を合わせると、標記化合物（95．2mg、67％）が得られた。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝899［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．69分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋2H］＋＋，600［2M＋3H］3＋，891［2M＋2H－H2O］2＋，900［M＋H］＋，1349［3M＋2H］2＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム（2R，2’R）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1S）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
LC－MS（方法2）：Rt＝0．76分；MS（ESIpos）：m／z＝899［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．69分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋2H］＋＋，600［2M＋3H］3＋，891［2M＋2H－H2O］2＋，900［M＋H］＋，1349［3M＋2H］2＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
実施例50
ステップ1
メチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－（4，7－ジベンジル－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
1，4－ジベンジル－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン（1．20g、3．40mmol；［216101－03－0］）をMeCN（20ml）に溶解し、DIPEA（890μl、5．1mmol）、ナトリウムトリフルオロメタンスルホネート（586mg、3．40mmol）、およびメチル（2S）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート、中間体28（735mg、2．38mmol）のMeCN（1ml）中溶液を添加した。混合物をRTで5時間撹拌した。混合物を前の実験（127mg）と合わせ、減圧下で濃縮した。残渣（3．5g）をDCMと水に分配した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、撥水剤を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物2．10gが赤褐色粗生成物として得られた。これをIsolute（商標）に吸収させ、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 120g、50ml／分、A＝水／0．1％ギ酸、B＝MeCN、5％B 3CV、0．9CVで5％B～8％B、8％B 2．1V、2．7CVで8％B～16％B、16％B 2．1CV、2．1CVで16％B～22％B、22％B 1．5CV、0．8CVで22％B～25％B、25％B 1．2CV、8．3CVで25％B～50％B、5CVで50％B～60％B、210nm）に供した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記化合物1．126g（65％）が3つの画分で得られた：
画分1：227mg（13％）。
比旋光度：1．7°（CHCL3、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．69（94％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝256［M＋2H］＋＋，455［M＋H－C4H8］＋，511［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．23－7．36（m，8H），7．07（d，br，J＝7 Hz，2H），3．59－3．80（m，9H），2．51－3．51（m，17H），1．17（s，9H）．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）171．7，138．4，135．4（br），129．8（br，2C），129．6（2C），128．5（2C），128．4（2C），127．8，127．4（br），73．6，67．0（br），62．7（br），61．4（br），51．6（br，2C），51．1（br），50．6（br，2C），50．2（br），50．0（br），49．2（br），48．8（br），48．0（br），27．3（3C）．
画分2：516mg（30％）
比旋光度：－7．8°（CHCL3、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．70（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝256［M＋2H］＋＋，455［M＋H－C4H8］＋，511［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）6．94－7．47（m，10H），2．55－4．29（m，26H），1．16（br s，9H）．
画分3：383mg（22％）
比旋光度：－7．7°（CHCL3、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．69（95％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝256［M＋2H］＋＋，455［M＋H－C4H8］＋，511［M＋H］＋．
全ての画分は、それらの異なる保持時間にもかかわらず、その後の変換において同様に挙動した。
ステップ1
メチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－（4，7－ジベンジル－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート
画分1：227mg（13％）。
比旋光度：1．7°（CHCL3、20℃、589nm）。
LC－MS（方法3）：Rt＝0．69（94％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝256［M＋2H］＋＋，455［M＋H－C4H8］＋，511［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．23－7．36（m，8H），7．07（d，br，J＝7 Hz，2H），3．59－3．80（m，9H），2．51－3．51（m，17H），1．17（s，9H）．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）171．7，138．4，135．4（br），129．8（br，2C），129．6（2C），128．5（2C），128．4（2C），127．8，127．4（br），73．6，67．0（br），62．7（br），61．4（br），51．6（br，2C），51．1（br），50．6（br，2C），50．2（br），50．0（br），49．2（br），48．8（br），48．0（br），27．3（3C）．
画分2：516mg（30％）
比旋光度：－7．8°（CHCL3、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．70（100％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝256［M＋2H］＋＋，455［M＋H－C4H8］＋，511［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）6．94－7．47（m，10H），2．55－4．29（m，26H），1．16（br s，9H）．
画分3：383mg（22％）
比旋光度：－7．7°（CHCL3、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．85分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．69（95％DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝256［M＋2H］＋＋，455［M＋H－C4H8］＋，511［M＋H］＋．
全ての画分は、それらの異なる保持時間にもかかわらず、その後の変換において同様に挙動した。
ステップ2
メチル（2S）－2－｛4，7－ジベンジル－10－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
メチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－（4，7－ジベンジル－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル）プロパノエート（450mg、881μmol、ステップ1の画分2）をMeCN（15ml）に溶解し、炭酸カリウム（207mg、1．50mmol）を添加した。メチル（2R）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ペンタノエート（実施例15－ステップ1）（781mg、1．32mmol）のMeCN（1ml）中溶液を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を前の2つの実験（それぞれ10．5mg）と合わせ、固体を濾過によって除去し、濾液および洗液（MeCN）を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣（1．2g）をDCMと水に分配した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、撥水剤を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物727mgが赤褐色粗生成物として得られた。541mg（ステップ1の他の画分）を同様に処理すると、粗生成物さらに1．51gが得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
メチル（2S）－2－｛4，7－ジベンジル－10－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
ステップ3
メチル（2S）－2－｛4－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－7，10－ビス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
メチル（2S）－2－｛4－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート（1．65g、2．40mmol）をMeCN（30ml）に溶解し、炭酸カリウム（1．16g、8．40mmol）を添加し、引き続いてメチル（2R）－3－tert－ブトキシ－2－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］プロパノエート、中間体26（2．78g、7．20mmol）のMeCN（50ml）中溶液を添加した。混合物をRTで一晩撹拌し、固体を濾過によって除去し、濾液および洗液（MeCN）を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣（6．3g）をDCMと水に分配した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、撥水剤を通して濾過し、減圧下で濃縮すると、赤褐色粗生成物3．4gが得られた。これを前の実験からの物質（223mgからの400mg）と合わせ、DCMに溶解し、Isolute（商標）に吸収させ、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 120g、50ml／分、A＝水／0．1％アンモニア、B＝MeCN、C＝MeOH、10％B 3CV、20CVで10％B～100％B、100％B 5．7CV、100％C 5CV、220nm）に供した。目的の画分を合わせ、凍結乾燥すると、標記生成物332mg（17％）が得られた。
比旋光度：αD 20＝－17．28°＋／－0．62°（c＝1、クロロホルム）。
LC－MS（Standard Agilent）：Rt＝1．27分（67％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋2H］＋＋，970［M＋H］＋；1．32 min（22％ DAD）；485［M＋2H］＋＋，970［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．06（d，J＝8．6 Hz，2H），6．78－6．86（m，2H），4．08－4．12（m，2H），3．82－3．87（m，2H），3．59－3．77（m，20H），3．47－3．57（m，7H），3．25－3．34（m，1H），2．42－3．01（m，16H），1．89－2．02（m，2H），1．53－1．78（m，4H），1．21（t，J＝7．0 Hz，3H），1．11－1．18（m，27H）．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）174．8（br），173．3（br，3C），157．8，135．4，130．2（2C），115．4（2C），74．0（br，2C），74．0（br），71．8，70．8，70．8，68．4，67．7，64．7（br），64．7（br），64．2（br），64．1（br），62．8（br），62．7（br），62．2（br），52．7（br，2C），52．2（br，2C），52．0（br），51．9，51．9，51．8（br，2C），51．7（br），51．4（br），50．8（br），35．9（br），30．7（br），29．5（br），28．3（3C），28．3（6C），16．1．
メチル（2S）－2－｛4－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－7，10－ビス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート
比旋光度：αD 20＝－17．28°＋／－0．62°（c＝1、クロロホルム）。
LC－MS（Standard Agilent）：Rt＝1．27分（67％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋2H］＋＋，970［M＋H］＋；1．32 min（22％ DAD）；485［M＋2H］＋＋，970［M＋H］＋．
1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm）7．06（d，J＝8．6 Hz，2H），6．78－6．86（m，2H），4．08－4．12（m，2H），3．82－3．87（m，2H），3．59－3．77（m，20H），3．47－3．57（m，7H），3．25－3．34（m，1H），2．42－3．01（m，16H），1．89－2．02（m，2H），1．53－1．78（m，4H），1．21（t，J＝7．0 Hz，3H），1．11－1．18（m，27H）．
13C NMR（CDCl3，101 MHz）：δ（ppm）174．8（br），173．3（br，3C），157．8，135．4，130．2（2C），115．4（2C），74．0（br，2C），74．0（br），71．8，70．8，70．8，68．4，67．7，64．7（br），64．7（br），64．2（br），64．1（br），62．8（br），62．7（br），62．2（br），52．7（br，2C），52．2（br，2C），52．0（br），51．9，51．9，51．8（br，2C），51．7（br），51．4（br），50．8（br），35．9（br），30．7（br），29．5（br），28．3（3C），28．3（6C），16．1．
ステップ4
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4－［（2R）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－7，10－ビス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
メチル（2S）－2－｛4－［（2R）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－7，10－ビス［（2S）－3－tert－ブトキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタノエート（332mg、343μmol）を1，4－ジオキサンに溶解し、数滴の水およびHCl（1．4ml、ジオキサン中4．0 M、5．5mmol）を添加し、混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物（285mg）が粗生成物として得られ、これを次のステップに使用した。
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4－［（2R）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－7，10－ビス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート
ステップ5
（2S）－2－｛4－［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－7，10－ビス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸
メチル（2S）－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－2－｛4－［（2R）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－7，10－ビス［（2S）－3－ヒドロキシ－1－メトキシ－1－オキソプロパン－2－イル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート（285mg、342μmol）をTHF（2．0ml）に溶解し、水酸化リチウム（49．2mg、2．05mmol）の水（2．0ml）中溶液を添加した。混合物をRTで4時間撹拌し、次いで、3時間80℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮すると、標記化合物が赤褐色粗生成物（302．9mg）として得られ、これを次のステップにそのまま使用した。
（2S）－2－｛4－［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－7，10－ビス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸
ステップ6
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
（2S）－2－｛4－［（1R）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－7，10－ビス［（1S）－1－カルボキシ－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－5－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸（303mg、346μmol）を水（4．0ml）に溶解し、Gd2O3（56．4mg、156μmol）を添加し、混合物を100℃で5時間撹拌した。Chelex 100（商標）（約5g、ナトリウム型）を添加し、混合物をRTで3日間撹拌し、その後、キシレノール－オレンジ試験は遊離ガドリニウムが存在しないことを示した。混合物（樹脂を含む）をpH7に調整し（25％水酸化アンモニウム）、空のBiotageカートリッジに移し、RPクロマトグラフィー（SNAP C18 60g、50ml／分、A＝水、B＝MeCN、0％B 6CV、4．4CVで0％～15％、15％B 3．5CV、7．7CVで15％～40％ B、227nm）に直接供した。目的の画分をプールし、凍結乾燥すると、わずかに黄色の物質104mgが得られた。これを水に溶解し、木炭を添加し、混合物を3時間100℃に加熱した。木炭を除去し、凍結乾燥した後、標記化合物49mg（16％）が白色凍結乾燥物として得られた。
比旋光度：1．1°（H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77分；MS（ESIpos）：m／z＝900［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝450．8［M＋2H］＋＋，900．5［M＋H］＋；1349［3M＋2H］2＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
比旋光度：1．1°（H2O、20℃、589nm）。
LC－MS（方法2）：Rt＝0．77分；MS（ESIpos）：m／z＝900［M＋H］＋．
LC－MS（方法3）：Rt＝0．71分（100％ DAD）；MS（ESIpos）：m／z＝450．8［M＋2H］＋＋，900．5［M＋H］＋；1349［3M＋2H］2＋．観察された同位体パターンはガドリニウム錯体と一致する。
参照化合物
参照化合物1
Primovist（登録商標）（Gd－EOB－DTPA、ガドキセト酸二ナトリウム、Bayer AG、ドイツ）
参照化合物2
MultiHance（登録商標）（Gd－BOPTA、ガドベン酸、Bracco、イタリア）
参照化合物3
Gadovist（登録商標）／Gadavist（登録商標）（Gd－DO3A－ブトロール、ガドブトロール、Bayer AG、ドイツ）
参照化合物1
Primovist（登録商標）（Gd－EOB－DTPA、ガドキセト酸二ナトリウム、Bayer AG、ドイツ）
参照化合物2
MultiHance（登録商標）（Gd－BOPTA、ガドベン酸、Bracco、イタリア）
参照化合物3
Gadovist（登録商標）／Gadavist（登録商標）（Gd－DO3A－ブトロール、ガドブトロール、Bayer AG、ドイツ）
実施例化合物のインビトロおよびインビボでの特徴付け
実施例を選択されたアッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
実施例を選択されたアッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
実施例A－水溶解度
化合物の調査水溶解度を、微量遠心管（Eppendorf、2．0mLセーフロックキャップ）中の0．5mL緩衝液（10mM Tris－HCl、pH7．4）中、室温（20℃）で測定する。固体化合物を緩衝液に段階的に添加した。全ての懸濁物質が溶解したら、未溶解物質と溶解物質との間の平衡に達するまで、より多くの物質を添加する。懸濁液をシェーカー（Heidolph Reax 2000）を用いて混合し、超音波浴（Bandelin、Sonorex Super RK255H）中で5分間処理した。透明な溶液中の試験物質のガドリニウム濃度をICP－MSによって測定する。結果を表1に要約する。
化合物の調査水溶解度を、微量遠心管（Eppendorf、2．0mLセーフロックキャップ）中の0．5mL緩衝液（10mM Tris－HCl、pH7．4）中、室温（20℃）で測定する。固体化合物を緩衝液に段階的に添加した。全ての懸濁物質が溶解したら、未溶解物質と溶解物質との間の平衡に達するまで、より多くの物質を添加する。懸濁液をシェーカー（Heidolph Reax 2000）を用いて混合し、超音波浴（Bandelin、Sonorex Super RK255H）中で5分間処理した。透明な溶液中の試験物質のガドリニウム濃度をICP－MSによって測定する。結果を表1に要約する。
実施例B－化学的安定性
実施例を、最終濃度1mmol Gd／Lで10mM Tris－HCl緩衝液、pH7．4に別々に溶解した。溶液を1 bar、121℃で20分間3回オートクレーブ処理した。各オートクレーブ処理ステップの前後にアリコートを取り出し、化合物の完全性を決定するためのその後のHPLC－ICP－MS（Gd157）による分析的分析のために－20℃で凍結した。
実施例を、最終濃度1mmol Gd／Lで10mM Tris－HCl緩衝液、pH7．4に別々に溶解した。溶液を1 bar、121℃で20分間3回オートクレーブ処理した。各オートクレーブ処理ステップの前後にアリコートを取り出し、化合物の完全性を決定するためのその後のHPLC－ICP－MS（Gd157）による分析的分析のために－20℃で凍結した。
使用したHPLC方法の例：Agilent 1290 Infinity II LC、Agilent ICP－MS 7900、カラム：Waters BEH Acquity C18 UPLC、1．7μm、2．1×50mm。溶媒A：水中20mmol／Lギ酸。溶媒B：MeOH。2．5分以内に2％B～98％Bの勾配、流量0．8 mL／分または溶媒B：MeCN、イソクラティック14％ B、流量：0．6 mL／分。157Gd（m／z）および175Lu（内部標準）に調整したICP－MSによる検出。ICPを介して測定する前に、試料を50％ MeCN（＋0．1％ HNO3＋0．5mM DTPA＋内部標準としての25nM Lu）と混合した。検出されたGdの強度を表示するクロマトグラムを視覚的に比較した。オートクレーブ処理前後のクロマトグラムの変化が1％未満である場合、化合物を安定と評価した（図1）。
実施例C－錯体安定性（金属交換反応）
使用される方法は、他の箇所に記載されている（Laurent Sら、Stability of MRI paramagnetic contrast media：a proton relaxometric protocol for transmetallation assessment．Invest Radiol．2001年2月；36（2）：115－22）。手短に言えば、26mMリン酸緩衝液（KH2PO4 Merck；1．09439．1000、番号HC748513、pH7，00）中2．5mmol／Lの試験化合物および2．5mmol／LのZnCl2を含有する溶液を、37℃で少なくとも3日間インキュベートした。試験化合物がこれらの条件下で不安定である場合、この試験中の金属交換反応が試験品のZn2＋錯体の形成をもたらし、Gd3＋が放出され、高度に不溶性のGdPO4として沈殿するだろう。Zn2＋はT1緩和時間に影響せず、Gd3＋は沈殿によって溶液から引き抜かれるので、この進行中の交換反応は、溶液のT1緩和時間を経時的に増加させるだろう（1．41Tで測定）。
使用される方法は、他の箇所に記載されている（Laurent Sら、Stability of MRI paramagnetic contrast media：a proton relaxometric protocol for transmetallation assessment．Invest Radiol．2001年2月；36（2）：115－22）。手短に言えば、26mMリン酸緩衝液（KH2PO4 Merck；1．09439．1000、番号HC748513、pH7，00）中2．5mmol／Lの試験化合物および2．5mmol／LのZnCl2を含有する溶液を、37℃で少なくとも3日間インキュベートした。試験化合物がこれらの条件下で不安定である場合、この試験中の金属交換反応が試験品のZn2＋錯体の形成をもたらし、Gd3＋が放出され、高度に不溶性のGdPO4として沈殿するだろう。Zn2＋はT1緩和時間に影響せず、Gd3＋は沈殿によって溶液から引き抜かれるので、この進行中の交換反応は、溶液のT1緩和時間を経時的に増加させるだろう（1．41Tで測定）。
3日間のインキュベーション後、調査した化合物についてT1緩和時間の変化は観察されず、化合物がこれらのストレス条件下でGd錯体の解離に対して極めて安定であることを示した。いくつかの実施例の結果を比較するために、高度に安定な大環状参照化合物3（RC3）、あまり安定でないRC1および最も安定でないRC2を表2に含める。72時間のインキュベーション後の値（％）を表2に要約する。
実施例D－1．4Tでの緩和度測定
1．41Tでの緩和度測定を、共振周波数60MHzおよび温度37℃で作動するMiniSpec mq60分光計（Bruker Analytik、Karlsruhe、ドイツ）を用いて実施した。T1緩和時間は、少なくとも5×T1の固定緩和遅延を用いて標準的な反転回復（IR）法を用いて決定した。可変反転時間（TI）は、MiniSpec mq60の標準ソフトウェアによって自動的に計算した（8ステップ）。T2測定は、少なくとも5×T1の緩和遅延を適用して、Carr－Purcell－Meiboom－Gill（CPMG）パルスシーケンスを使用することによって実施した。
1．41Tでの緩和度測定を、共振周波数60MHzおよび温度37℃で作動するMiniSpec mq60分光計（Bruker Analytik、Karlsruhe、ドイツ）を用いて実施した。T1緩和時間は、少なくとも5×T1の固定緩和遅延を用いて標準的な反転回復（IR）法を用いて決定した。可変反転時間（TI）は、MiniSpec mq60の標準ソフトウェアによって自動的に計算した（8ステップ）。T2測定は、少なくとも5×T1の緩和遅延を適用して、Carr－Purcell－Meiboom－Gill（CPMG）パルスシーケンスを使用することによって実施した。
各緩和度測定は、3つの異なるGd濃度（0．05～2mMの3つの濃度）を用いて実施した。実施例化合物1～10のT1およびT2緩和時間を、異なる媒体中、例えば水中およびヒト血漿中で測定した。ヒト血漿調製：各実験のために、新鮮な血液を10mLクエン酸塩チューブ（Sarstedt S－Monovette 02．1067．001、10mL、クエン酸塩）を用いて有志者から採取した。10mLクエン酸塩チューブを慎重に10回反転させて血液と抗凝固剤を混合し、1811gで15分間、RTで遠心分離した（Eppendorf、Centrifuge 5810R）。
緩和度ri（i＝1、2）を、水中および血漿中で測定された緩和率Riに基づいて計算した：
ri＝（Ri－Ri（0））／CGd
（式中、Ri（0）はそれぞれの溶媒の緩和率を表し、CGdはガドリニウムに正規化した化合物の濃度を表す）。調査した溶液のガドリニウム濃度を、誘導結合プラズマ質量分析法（ICP－MS Agilent 7500a、Waldbronn、ドイツ）によって検証した。決定された緩和度の値を表3に要約する。
ri＝（Ri－Ri（0））／CGd
（式中、Ri（0）はそれぞれの溶媒の緩和率を表し、CGdはガドリニウムに正規化した化合物の濃度を表す）。調査した溶液のガドリニウム濃度を、誘導結合プラズマ質量分析法（ICP－MS Agilent 7500a、Waldbronn、ドイツ）によって検証した。決定された緩和度の値を表3に要約する。
実施例E－新たに単離したラット肝細胞への取り込み
新たに単離したラット肝細胞を、以前記載されたように（Papeleu P．ら（2006）Isolation of Rat Hepatocytes．In：Phillips I．R．、Shephard E．A．（eds）Cytochrome P450 Protocols．Methods in Molecular Biology、第320巻Humana Press、Totowa、NJ．https：／／doi．org／10．1385／1－59259－998－2：229）受け取った。ラット肝細胞を、インキュベーター（37℃、5％ CO2および95％酸素）内で、Williams E－培地（Fa．Sigma W1878）中、コラーゲンコーティング24ウェルプレート（Fa．Beckton Dickinson Biocoat、細胞環境、Collagen I Cellware）中で2．5～4時間インキュベートした（2．5・105細胞／ウェル）。インキュベーション後、接着性肝細胞を37℃ Hepes炭酸輸送緩衝液（500μL／ウェル）で一回洗浄した。試験品およびRC1を、100μmol Gd／Lの最終濃度に達するようにpH7．4のHepes炭酸輸送緩衝液中ストック溶液（180～500mM濃度）から調製した。既知のOATP1B1／1B3阻害剤（リファンピシン、Fa．Sigma R3501、試験品および阻害剤1：1、それぞれ最終濃度100μM）を使用して、OATP1B1およびOATP1B3を介したラット肝細胞への試験品またはRC1の特異的取り込みを負荷した。調製したラット肝細胞プレートを、サーモシェーカー（Fa．Grant Bio、PHMP）を用いて試験溶液（500μL／ウェル）と37℃で10分間インキュベートした。各試験品について3連を実施した。インキュベート後、細胞を冷PBS緩衝液（Fa．Gibco、ダルベッコスPBS（＋））で1回洗浄した。洗浄後、インタクトな肝細胞を、500μLのMillipore水中冷0．01％ Triton－X 100の添加によって1時間溶解した。強く低浸透圧の水は、細胞膜破裂および細胞内Gd化合物の放出をもたらした。1時間後、500μLの10nMテルビウムICP－MS標準を2％硝酸および0．01％ Triton 100中に添加した後、溶解物中のガドリニウム濃度を、ICP－MS（Agilent 8900、singleQuad、積分時間0．3秒、ガスなし、5反復、Gd m／z 157、Tb m／z 159）を用いて測定した。参照標準としてRC1を同じウェルプレートで使用する。試験化合物の肝細胞取り込みをRC1と比較して計算する（単位RC1の％が得られる）。様々な結果を表4に要約する。
新たに単離したラット肝細胞を、以前記載されたように（Papeleu P．ら（2006）Isolation of Rat Hepatocytes．In：Phillips I．R．、Shephard E．A．（eds）Cytochrome P450 Protocols．Methods in Molecular Biology、第320巻Humana Press、Totowa、NJ．https：／／doi．org／10．1385／1－59259－998－2：229）受け取った。ラット肝細胞を、インキュベーター（37℃、5％ CO2および95％酸素）内で、Williams E－培地（Fa．Sigma W1878）中、コラーゲンコーティング24ウェルプレート（Fa．Beckton Dickinson Biocoat、細胞環境、Collagen I Cellware）中で2．5～4時間インキュベートした（2．5・105細胞／ウェル）。インキュベーション後、接着性肝細胞を37℃ Hepes炭酸輸送緩衝液（500μL／ウェル）で一回洗浄した。試験品およびRC1を、100μmol Gd／Lの最終濃度に達するようにpH7．4のHepes炭酸輸送緩衝液中ストック溶液（180～500mM濃度）から調製した。既知のOATP1B1／1B3阻害剤（リファンピシン、Fa．Sigma R3501、試験品および阻害剤1：1、それぞれ最終濃度100μM）を使用して、OATP1B1およびOATP1B3を介したラット肝細胞への試験品またはRC1の特異的取り込みを負荷した。調製したラット肝細胞プレートを、サーモシェーカー（Fa．Grant Bio、PHMP）を用いて試験溶液（500μL／ウェル）と37℃で10分間インキュベートした。各試験品について3連を実施した。インキュベート後、細胞を冷PBS緩衝液（Fa．Gibco、ダルベッコスPBS（＋））で1回洗浄した。洗浄後、インタクトな肝細胞を、500μLのMillipore水中冷0．01％ Triton－X 100の添加によって1時間溶解した。強く低浸透圧の水は、細胞膜破裂および細胞内Gd化合物の放出をもたらした。1時間後、500μLの10nMテルビウムICP－MS標準を2％硝酸および0．01％ Triton 100中に添加した後、溶解物中のガドリニウム濃度を、ICP－MS（Agilent 8900、singleQuad、積分時間0．3秒、ガスなし、5反復、Gd m／z 157、Tb m／z 159）を用いて測定した。参照標準としてRC1を同じウェルプレートで使用する。試験化合物の肝細胞取り込みをRC1と比較して計算する（単位RC1の％が得られる）。様々な結果を表4に要約する。
実施例F－安定トランスフェクトOATP1B1 HEK 293細胞への取り込み
ヒト安定トランスフェクトOATP1B1ヒト胎児腎293細胞（OATP1B1 HEK 293、SLCO1B1、Entrez 遺伝子ID：10599）を使用した（Leonhardt Mら、Drug Metab Dispos．2010 Jul；38（7）：1024－8）。以下の培養培地を使用した：500mLのDMEM（ダルベッコ改変イーグル培地－高グルコース、D6429）、50mLのFCS（ウシ胎児血清、Fa．Sigma、F7524）、5．8mLのG418（Geneticin、Fa．Gibco 10131－027）および5mLのPen－Strep．（ペニシリン－ストレプトマイシン、Fa．Gibco、参照番号15140－122）。凍結保存細胞を水浴中で短時間解凍し、10mLの温培養培地（37℃）に希釈した。培地交換後、細胞を25cm2細胞培養フラスコ中で3日間増殖させた。3～5日後、細胞を75cm2フラスコに移した。分裂のために、細胞を1．5mLのトリプシン（トリプシン－EDTA（1×）0．05％、参照番号25300－054 100ml、Fa．Gibco）とインキュベーター（37℃、5％ CO2および95％酸素）内で3～5分間インキュベートした。遠心分離および培地での洗浄後、細胞を計数した（50μLの細胞懸濁液および50μLのトリパンブルー（Trypan Blue Solution、93595－50ml、Fa．Fluka）。細胞を、1ウェルあたり1．5mLの培地中、ポリ－D－リジンコーティングされた24ウェルプレート（Fa．Corning、参照番号：354414）中で培養した（1×105細胞／ウェル）。インキュベーター内で48時間後、培地を交換し、1．5mL／ウェルの酪酸ナトリウム含有培地を添加した（40mLの培養培地＋400μLの酪酸Na、Fa．Sigma Aldrich B5887－5G、2．27mLのMilliQ水中250mg）。インキュベーター内で24時間後、培地を真空引きし、1．5mLの輸送緩衝液を添加し、10分間インキュベートした。輸送緩衝液は、以下の成分を含有する：500mLのHBSS（ハンクス平衡塩類溶液、Hyclone、SH30268．01）、5mLのHEPES緩衝液（4－（2－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジン－エタンスルホン酸、Gibco 15630－056）および3．9mLのグルコース（Sigma、G8270－100、90g／200mL MilliQ水）。全ての試験品を、ストック溶液（180～500mM濃度）から100μMの最終濃度で輸送緩衝液中で調製した。OATP1B1 HEK 293細胞を、振盪せずにサーモシェーカー（PHMP、Fa．Grant Bio）上で試験溶液（輸送緩衝液500μL中試験品）と40分間インキュベートした。各試験品について3連を実施した。インキュベーション後、細胞を2mLの冷PBS（＋）緩衝液（ダルベッコスPBS＋、Fa．Gibco）で洗浄した。OATP1B1 HEK 293細胞を、500μLのMillipore水中冷0．01％ Triton－X 100の添加によって1時間溶解した。強く低浸透圧の水は、細胞膜破裂および細胞内Gd化合物の放出をもたらした。1時間後、500μLの1nMテルビウムICP－MS標準を2％硝酸および0．01％ Triton 100に添加した。溶解物中のガドリニウム濃度を、ICP－MS（Agilent 8900、singleQuad、積分時間0．3秒、ガスなし、5回反復、Gd m／z 157、Tb m／z 159）を用いて測定する前に、試料を4000rpmで2分間遠心分離した。参照標準としてGd－EOB－DTPA（ガドキセテート、BAY 864873）を同じウェルプレートで使用する。試験化合物のOATP1B1 HEK 293取り込みをガドキセテートと比較して計算する（単位RC1の％が得られる）。結果を表5に要約する。
ヒト安定トランスフェクトOATP1B1ヒト胎児腎293細胞（OATP1B1 HEK 293、SLCO1B1、Entrez 遺伝子ID：10599）を使用した（Leonhardt Mら、Drug Metab Dispos．2010 Jul；38（7）：1024－8）。以下の培養培地を使用した：500mLのDMEM（ダルベッコ改変イーグル培地－高グルコース、D6429）、50mLのFCS（ウシ胎児血清、Fa．Sigma、F7524）、5．8mLのG418（Geneticin、Fa．Gibco 10131－027）および5mLのPen－Strep．（ペニシリン－ストレプトマイシン、Fa．Gibco、参照番号15140－122）。凍結保存細胞を水浴中で短時間解凍し、10mLの温培養培地（37℃）に希釈した。培地交換後、細胞を25cm2細胞培養フラスコ中で3日間増殖させた。3～5日後、細胞を75cm2フラスコに移した。分裂のために、細胞を1．5mLのトリプシン（トリプシン－EDTA（1×）0．05％、参照番号25300－054 100ml、Fa．Gibco）とインキュベーター（37℃、5％ CO2および95％酸素）内で3～5分間インキュベートした。遠心分離および培地での洗浄後、細胞を計数した（50μLの細胞懸濁液および50μLのトリパンブルー（Trypan Blue Solution、93595－50ml、Fa．Fluka）。細胞を、1ウェルあたり1．5mLの培地中、ポリ－D－リジンコーティングされた24ウェルプレート（Fa．Corning、参照番号：354414）中で培養した（1×105細胞／ウェル）。インキュベーター内で48時間後、培地を交換し、1．5mL／ウェルの酪酸ナトリウム含有培地を添加した（40mLの培養培地＋400μLの酪酸Na、Fa．Sigma Aldrich B5887－5G、2．27mLのMilliQ水中250mg）。インキュベーター内で24時間後、培地を真空引きし、1．5mLの輸送緩衝液を添加し、10分間インキュベートした。輸送緩衝液は、以下の成分を含有する：500mLのHBSS（ハンクス平衡塩類溶液、Hyclone、SH30268．01）、5mLのHEPES緩衝液（4－（2－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジン－エタンスルホン酸、Gibco 15630－056）および3．9mLのグルコース（Sigma、G8270－100、90g／200mL MilliQ水）。全ての試験品を、ストック溶液（180～500mM濃度）から100μMの最終濃度で輸送緩衝液中で調製した。OATP1B1 HEK 293細胞を、振盪せずにサーモシェーカー（PHMP、Fa．Grant Bio）上で試験溶液（輸送緩衝液500μL中試験品）と40分間インキュベートした。各試験品について3連を実施した。インキュベーション後、細胞を2mLの冷PBS（＋）緩衝液（ダルベッコスPBS＋、Fa．Gibco）で洗浄した。OATP1B1 HEK 293細胞を、500μLのMillipore水中冷0．01％ Triton－X 100の添加によって1時間溶解した。強く低浸透圧の水は、細胞膜破裂および細胞内Gd化合物の放出をもたらした。1時間後、500μLの1nMテルビウムICP－MS標準を2％硝酸および0．01％ Triton 100に添加した。溶解物中のガドリニウム濃度を、ICP－MS（Agilent 8900、singleQuad、積分時間0．3秒、ガスなし、5回反復、Gd m／z 157、Tb m／z 159）を用いて測定する前に、試料を4000rpmで2分間遠心分離した。参照標準としてGd－EOB－DTPA（ガドキセテート、BAY 864873）を同じウェルプレートで使用する。試験化合物のOATP1B1 HEK 293取り込みをガドキセテートと比較して計算する（単位RC1の％が得られる）。結果を表5に要約する。
実施例G－安定トランスフェクトOATP1B3 HEK 293細胞への取り込み
ヒトトランスフェクトOATP1B3ヒト胎児腎293細胞（OATP1B3 HEK 293、SLCO1B3、Entrez 遺伝子ID：28234）を使用した（Leonhardt Mら、Drug Metab Dispos．2010 Jul；38（7）：1024－8）。以下の培養培地を使用した：500mLのDMEM（ダルベッコ改変イーグル培地－高グルコース、D6429）、50mLのFCS（ウシ胎児血清、Fa．Sigma、F7524）、5．8mLのG418（Geneticin、Fa．Gibco 10131－027）および5mLのPen－Strep．（ペニシリン－ストレプトマイシン、Fa．Gibco、参照番号15140－122）。凍結保存細胞を水浴中で短時間解凍し、10mLの温培養培地（37℃）に希釈した。培地交換後、細胞を25cm2細胞培養フラスコ中で3日間増殖させた。3～5日後、細胞を75cm2フラスコに移した。細胞の分裂のために、これらを1．5mLのトリプシン（トリプシン－EDTA（1×）0．05％、参照番号25300－054 100ml、Fa．Gibco）とインキュベーター（37℃、5％ CO2および95％酸素）内で3～5分間インキュベートした。遠心分離および培地での洗浄後、細胞を計数した（50μLの細胞懸濁液および50μLのトリパンブルー（Trypan Blue Solution、93595－50ml、Fa．Fluka）。細胞を、1ウェルあたり1．5mLの培地中、ポリ－D－リジンコーティングされた24ウェルプレート（Fa．Corning、参照番号：354414）中で培養した（1×105細胞／ウェル）。インキュベーター内で48時間後、培地を交換し、1．5mL／ウェルの酪酸ナトリウム含有培地を添加した（40mLの培養培地＋400μLの酪酸Na、Fa．Sigma Aldrich B5887－5G、2．27mLのMilliQ水中250mg）。インキュベーター内で24時間後、培地を真空引きし、1．5mLの輸送緩衝液を添加し、10分間インキュベートした。輸送緩衝液は、以下の成分を含有する：500mLのHBSS（ハンクス平衡塩類溶液、Hyclone、SH30268．01）、5mLのHEPES緩衝液（4－（2－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジン－エタンスルホン酸、Gibco 15630－056）および3．9mLのグルコース（Sigma、G8270－100、90g／200mL MilliQ水）。全ての試験品を、ストック溶液（180～500mM濃度）から100μMの最終濃度で輸送緩衝液中で調製した。OATP1B3 HEK 293細胞を、振盪せずにサーモシェーカー（PHMP、Fa．Grant Bio）上で試験溶液（輸送緩衝液500μL中試験品）と40分間インキュベートした。各試験品について3連を実施した。インキュベーション後、細胞を2mLの冷PBS（＋）緩衝液（ダルベッコスPBS＋、Fa．Gibco）で洗浄した。OATP1B3 HEK 293細胞を、500μLのMillipore水中冷0．01％ Triton－X 100の添加によって1時間溶解した。強く低浸透圧の水は、細胞膜破裂および細胞内Gd化合物の放出をもたらした。1時間後、500μLの1nMテルビウムICP－MS標準を2％硝酸および0．01％ Triton 100に添加した。溶解物中のガドリニウム濃度を、ICP－MS（Agilent 8900、singleQuad、積分時間0．3秒、ガスなし、5回反復、Gd m／z 157、Tb m／z 159）を用いて測定する前に、試料を4000rpmで2分間遠心分離した。参照標準としてGd－EOB－DTPA（ガドキセテート）を同じウェルプレートで使用する。試験化合物のOATP1B3 HEK 293取り込みをガドキセテートと比較して計算する（単位RC1の％が得られる）。結果を表6に要約する。
ヒトトランスフェクトOATP1B3ヒト胎児腎293細胞（OATP1B3 HEK 293、SLCO1B3、Entrez 遺伝子ID：28234）を使用した（Leonhardt Mら、Drug Metab Dispos．2010 Jul；38（7）：1024－8）。以下の培養培地を使用した：500mLのDMEM（ダルベッコ改変イーグル培地－高グルコース、D6429）、50mLのFCS（ウシ胎児血清、Fa．Sigma、F7524）、5．8mLのG418（Geneticin、Fa．Gibco 10131－027）および5mLのPen－Strep．（ペニシリン－ストレプトマイシン、Fa．Gibco、参照番号15140－122）。凍結保存細胞を水浴中で短時間解凍し、10mLの温培養培地（37℃）に希釈した。培地交換後、細胞を25cm2細胞培養フラスコ中で3日間増殖させた。3～5日後、細胞を75cm2フラスコに移した。細胞の分裂のために、これらを1．5mLのトリプシン（トリプシン－EDTA（1×）0．05％、参照番号25300－054 100ml、Fa．Gibco）とインキュベーター（37℃、5％ CO2および95％酸素）内で3～5分間インキュベートした。遠心分離および培地での洗浄後、細胞を計数した（50μLの細胞懸濁液および50μLのトリパンブルー（Trypan Blue Solution、93595－50ml、Fa．Fluka）。細胞を、1ウェルあたり1．5mLの培地中、ポリ－D－リジンコーティングされた24ウェルプレート（Fa．Corning、参照番号：354414）中で培養した（1×105細胞／ウェル）。インキュベーター内で48時間後、培地を交換し、1．5mL／ウェルの酪酸ナトリウム含有培地を添加した（40mLの培養培地＋400μLの酪酸Na、Fa．Sigma Aldrich B5887－5G、2．27mLのMilliQ水中250mg）。インキュベーター内で24時間後、培地を真空引きし、1．5mLの輸送緩衝液を添加し、10分間インキュベートした。輸送緩衝液は、以下の成分を含有する：500mLのHBSS（ハンクス平衡塩類溶液、Hyclone、SH30268．01）、5mLのHEPES緩衝液（4－（2－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジン－エタンスルホン酸、Gibco 15630－056）および3．9mLのグルコース（Sigma、G8270－100、90g／200mL MilliQ水）。全ての試験品を、ストック溶液（180～500mM濃度）から100μMの最終濃度で輸送緩衝液中で調製した。OATP1B3 HEK 293細胞を、振盪せずにサーモシェーカー（PHMP、Fa．Grant Bio）上で試験溶液（輸送緩衝液500μL中試験品）と40分間インキュベートした。各試験品について3連を実施した。インキュベーション後、細胞を2mLの冷PBS（＋）緩衝液（ダルベッコスPBS＋、Fa．Gibco）で洗浄した。OATP1B3 HEK 293細胞を、500μLのMillipore水中冷0．01％ Triton－X 100の添加によって1時間溶解した。強く低浸透圧の水は、細胞膜破裂および細胞内Gd化合物の放出をもたらした。1時間後、500μLの1nMテルビウムICP－MS標準を2％硝酸および0．01％ Triton 100に添加した。溶解物中のガドリニウム濃度を、ICP－MS（Agilent 8900、singleQuad、積分時間0．3秒、ガスなし、5回反復、Gd m／z 157、Tb m／z 159）を用いて測定する前に、試料を4000rpmで2分間遠心分離した。参照標準としてGd－EOB－DTPA（ガドキセテート）を同じウェルプレートで使用する。試験化合物のOATP1B3 HEK 293取り込みをガドキセテートと比較して計算する（単位RC1の％が得られる）。結果を表6に要約する。
実施例H－血漿タンパク質結合
再使用可能な96ウェルMicro－Equilibrium Dialysis Devices（ht dialysis）（Banker MJらJ Pharm Sci．2003年5月；92（5）：967－74）において、平衡透析を使用することによって、様々な種（ヒト、イヌ、サル、ウサギ、マウスおよびラット）の血漿タンパク質への実施例1および15の結合をインビトロで調査した。データは、化合物が試験した全ての種の血漿タンパク質に対して低い結合を示すことを示している（表7）。
再使用可能な96ウェルMicro－Equilibrium Dialysis Devices（ht dialysis）（Banker MJらJ Pharm Sci．2003年5月；92（5）：967－74）において、平衡透析を使用することによって、様々な種（ヒト、イヌ、サル、ウサギ、マウスおよびラット）の血漿タンパク質への実施例1および15の結合をインビトロで調査した。データは、化合物が試験した全ての種の血漿タンパク質に対して低い結合を示すことを示している（表7）。
実施例I－ラットにおけるi．v．投与後のインビボ薬物動態
実施例1および15の薬物動態パラメータを雄および雌ラット（Han－Wistar、n＝4）で決定した。化合物を滅菌水溶液として25μmol Gd／kg体重のボーラスとして尾静脈に投与した。投与前ならびに投与後1、3、5、10、15、30、60、90、120、240、360および1440分に血漿をサンプリングし、誘導結合プラズマ質量分析（ICP－MS Agilent 7500a、ヴァルトブロン、ドイツ）によってGd濃度を決定した。試料を方法の定量範囲にするために1％硝酸に希釈した後、高温で強酸性および酸化条件を用いて試料を消化した。定量下限は全元素で1 nmol／L、上限は希釈試料で1000 nmol／Lになる。
実施例1および15の薬物動態パラメータを雄および雌ラット（Han－Wistar、n＝4）で決定した。化合物を滅菌水溶液として25μmol Gd／kg体重のボーラスとして尾静脈に投与した。投与前ならびに投与後1、3、5、10、15、30、60、90、120、240、360および1440分に血漿をサンプリングし、誘導結合プラズマ質量分析（ICP－MS Agilent 7500a、ヴァルトブロン、ドイツ）によってGd濃度を決定した。試料を方法の定量範囲にするために1％硝酸に希釈した後、高温で強酸性および酸化条件を用いて試料を消化した。定量下限は全元素で1 nmol／L、上限は希釈試料で1000 nmol／Lになる。
得られたデータを3コンパートメントモデル（Phoenix、WinNonlin 6．4、3コンパートメントモード）に適合させることにより、表8に示される薬物動態パラメータを得た。
実施例J－胆管挿管（BDC）ラットにおける胆汁排出
化合物の胆汁排出を、胆管挿管（BDC）ラットで調査した（Burden Nら、Lab Anim．2017年10月；51（5）：457～464）。全ての動物を、最初に、1mL／kg体重を用いて、キシラジン塩酸塩（20mg／mL、Rompun 2％、Bayer Vital GmbH、Leverkusen）と塩酸ケタミン（100mg／mL、Ketavet、Pfizer，Pharmacia GmbH、ベルリン）の混合物（1＋2）の体重調整筋肉内注射を用いて麻酔する。尾静脈（Introcan、24G、黄色）を介した1．5mL／時（1＋2、1：20生理食塩水、キシラジン塩酸塩20mg／mL、Rompun 2％、Bayer Vital GmbH、Leverkusenおよびケタミン塩酸塩100mg／mL、Ketavet、Pfizer，Pharmacia GmbH、ベルリンのBraun注入装置注入）の静脈内注射によって動物の連続麻酔を達成する。動物は、尾静脈を介した静脈内ボーラス注射として0．1mmol Gd／kg体重を受けた（50mmol Gd／L製剤）。注射後0～0．5時間、0．5～1時間、1～2時間、2～3時間および3～4時間に胆汁をサンプリングした。胆汁画分中のガドリニウム濃度を、誘導結合プラズマ質量分析法（ICP－MS Agilent 7500a、Waldbronn、ドイツ）によって決定した。胆汁画分（n＝3回10μL）を90℃で2時間乾燥させ、50μLの65％硝酸（HNO3、Fa．Fisher、Optima Grade番号1219010）および30μLの30％過酸化水素（H2O2 Fa VWR Chemicals、AnalaR NORMAPUR、番号18J024022）を添加し、電子レンジ（5サイクル：5分40 W、5分120 W、10分200 W、10分320 Wおよび25分400 W、Fa．CEM、Mars5 Xpress）で処理した。試料を室温に冷却した後、920μLのICP希釈剤を添加し（1％ HNO 3＋0．01％ Triton Tx100および内部標準50μMテルビウム）、試料を十分に希釈し、ICP－MSを介してガドリニウム濃度を測定した。累積投与の結果を表9に要約する。
化合物の胆汁排出を、胆管挿管（BDC）ラットで調査した（Burden Nら、Lab Anim．2017年10月；51（5）：457～464）。全ての動物を、最初に、1mL／kg体重を用いて、キシラジン塩酸塩（20mg／mL、Rompun 2％、Bayer Vital GmbH、Leverkusen）と塩酸ケタミン（100mg／mL、Ketavet、Pfizer，Pharmacia GmbH、ベルリン）の混合物（1＋2）の体重調整筋肉内注射を用いて麻酔する。尾静脈（Introcan、24G、黄色）を介した1．5mL／時（1＋2、1：20生理食塩水、キシラジン塩酸塩20mg／mL、Rompun 2％、Bayer Vital GmbH、Leverkusenおよびケタミン塩酸塩100mg／mL、Ketavet、Pfizer，Pharmacia GmbH、ベルリンのBraun注入装置注入）の静脈内注射によって動物の連続麻酔を達成する。動物は、尾静脈を介した静脈内ボーラス注射として0．1mmol Gd／kg体重を受けた（50mmol Gd／L製剤）。注射後0～0．5時間、0．5～1時間、1～2時間、2～3時間および3～4時間に胆汁をサンプリングした。胆汁画分中のガドリニウム濃度を、誘導結合プラズマ質量分析法（ICP－MS Agilent 7500a、Waldbronn、ドイツ）によって決定した。胆汁画分（n＝3回10μL）を90℃で2時間乾燥させ、50μLの65％硝酸（HNO3、Fa．Fisher、Optima Grade番号1219010）および30μLの30％過酸化水素（H2O2 Fa VWR Chemicals、AnalaR NORMAPUR、番号18J024022）を添加し、電子レンジ（5サイクル：5分40 W、5分120 W、10分200 W、10分320 Wおよび25分400 W、Fa．CEM、Mars5 Xpress）で処理した。試料を室温に冷却した後、920μLのICP希釈剤を添加し（1％ HNO 3＋0．01％ Triton Tx100および内部標準50μMテルビウム）、試料を十分に希釈し、ICP－MSを介してガドリニウム濃度を測定した。累積投与の結果を表9に要約する。
実施例K－ラットにおける排出試験（5日間）および残留ガドリニウム器官分布（7日間）
実施例1および15の排出および器官分布を雄ラット（Han－Wistar、n＝3）で決定した。化合物を動物の尾静脈内にボーラスとして滅菌水溶液（50mmol Gd／L）として投与した。用量は0．1mmol Gd／kg体重とした。尿を以下の期間：注射後0～1時間、1～3時間、3～6時間、6～24時間、1～2日間および2～5日間回収し、注射後0～1時間、1～3時間、3～6時間、6～24時間、1～2日間および2～5日間の糞便ならびに注射後0～1日、1～2日および2～5日を回収した。対照として、3匹の動物をRC1で同様に処置した。7日目に、動物を屠殺し、以下の器官を切除した：血液、肝臓、腎臓、脾臓、心臓、肺、脳、筋肉、皮膚、胃、腸、骨および骨髄。残った屠殺体を凍結乾燥し、微粉末に粉砕した。器官中および屠殺体中のGd濃度をICP－MS（ICP－MS Agilent 7500a、ヴァルトブロン、ドイツ）によって測定した。調査した実施例および参照化合物1の器官分布の結果を表10に要約する。化合物は二重経路（肝臓および腎臓）を介して排出される。投与された用量の1％未満が注射7日後に体内に存在した。
実施例1および15の排出および器官分布を雄ラット（Han－Wistar、n＝3）で決定した。化合物を動物の尾静脈内にボーラスとして滅菌水溶液（50mmol Gd／L）として投与した。用量は0．1mmol Gd／kg体重とした。尿を以下の期間：注射後0～1時間、1～3時間、3～6時間、6～24時間、1～2日間および2～5日間回収し、注射後0～1時間、1～3時間、3～6時間、6～24時間、1～2日間および2～5日間の糞便ならびに注射後0～1日、1～2日および2～5日を回収した。対照として、3匹の動物をRC1で同様に処置した。7日目に、動物を屠殺し、以下の器官を切除した：血液、肝臓、腎臓、脾臓、心臓、肺、脳、筋肉、皮膚、胃、腸、骨および骨髄。残った屠殺体を凍結乾燥し、微粉末に粉砕した。器官中および屠殺体中のGd濃度をICP－MS（ICP－MS Agilent 7500a、ヴァルトブロン、ドイツ）によって測定した。調査した実施例および参照化合物1の器官分布の結果を表10に要約する。化合物は二重経路（肝臓および腎臓）を介して排出される。投与された用量の1％未満が注射7日後に体内に存在した。
実施例L－インビトロ代謝
凍結保存したヒトおよびラット肝細胞でインビトロ代謝を調査した（Li A Pら Biomark Med．2014；8（2）：173－83）。凍結保存したヒト（WSS、男性）およびラット肝細胞（Wistarラット、RWH 137、雄）を試験化合物（インキュベーション濃度：5μM）とインキュベートした。残留化合物の量は初期量（0分）に関連していた。細胞を液体窒素から取り出した。バイアルを37℃の水浴に浸漬し、氷の大部分が融解するまで（およそ90秒間）穏やかに（手で）振盪した。細胞懸濁液を例えば50ml遠心管に移し、12mlの4℃冷緩衝液（例えば、Krebs－HenseleitまたはWilliams Medium E）を添加した。細胞懸濁液を50xgで5分間遠心分離した。緩衝液を吸引し、細胞を5mlの新たな温緩衝液に再懸濁した。50μlのアリコートを200μlのトリパンブルーと混合して、細胞密度および細胞生存率を決定した。細胞懸濁液を、0．8 Mio肝細胞／mLの最終濃度に調整した。インキュベーションを96ウェルプレート（1．2ml体積、細胞を含まない陰性対照）で実施した。250μlの氷冷メタノールを添加することによって、0分試料を直ちに停止させた。他の全ての試料を、37℃のインキュベーター中で4時間の指示された期間のインキュベーション中に、Heidolph（登録商標）ローターで振盪する。試料のアリコートを分析に使用した。全ての試料を、0時間、1時間、2時間および4時間にLC－MSを用いて分析した（例示的なLC－MS：Accucore C－18カラム、30℃、0．35mL／分の流量、溶媒A：10mMギ酸アンモニウム＋5％ MeCN、pH4および溶媒B：MeCN＋0．1％ギ酸；10mL注入量、勾配：90％A、10％B、5分70％Aおよび30％B、8分0％Aおよび100％B）。
凍結保存したヒトおよびラット肝細胞でインビトロ代謝を調査した（Li A Pら Biomark Med．2014；8（2）：173－83）。凍結保存したヒト（WSS、男性）およびラット肝細胞（Wistarラット、RWH 137、雄）を試験化合物（インキュベーション濃度：5μM）とインキュベートした。残留化合物の量は初期量（0分）に関連していた。細胞を液体窒素から取り出した。バイアルを37℃の水浴に浸漬し、氷の大部分が融解するまで（およそ90秒間）穏やかに（手で）振盪した。細胞懸濁液を例えば50ml遠心管に移し、12mlの4℃冷緩衝液（例えば、Krebs－HenseleitまたはWilliams Medium E）を添加した。細胞懸濁液を50xgで5分間遠心分離した。緩衝液を吸引し、細胞を5mlの新たな温緩衝液に再懸濁した。50μlのアリコートを200μlのトリパンブルーと混合して、細胞密度および細胞生存率を決定した。細胞懸濁液を、0．8 Mio肝細胞／mLの最終濃度に調整した。インキュベーションを96ウェルプレート（1．2ml体積、細胞を含まない陰性対照）で実施した。250μlの氷冷メタノールを添加することによって、0分試料を直ちに停止させた。他の全ての試料を、37℃のインキュベーター中で4時間の指示された期間のインキュベーション中に、Heidolph（登録商標）ローターで振盪する。試料のアリコートを分析に使用した。全ての試料を、0時間、1時間、2時間および4時間にLC－MSを用いて分析した（例示的なLC－MS：Accucore C－18カラム、30℃、0．35mL／分の流量、溶媒A：10mMギ酸アンモニウム＋5％ MeCN、pH4および溶媒B：MeCN＋0．1％ギ酸；10mL注入量、勾配：90％A、10％B、5分70％Aおよび30％B、8分0％Aおよび100％B）。
4時間のインキュベーション時間中のラットおよびヒト起源の肝細胞インキュベーション（1×106細胞／mL）において、実施例1、2および15について代謝産物は検出されなかった。
実施例M－分配係数（logPブタノール／緩衝液）
分配係数P（log P＝log（Cブタノール／C緩衝液））を緩衝水溶液（ブタノールで飽和した0．5mLの50mM Tris－HCl（pH7．4）中10μMの化合物）および1－ブタノール1＋1中で決定し、混合物を室温で2時間振盪した（n＝3）。各相のGd濃度、CブタノールおよびC緩衝液をICP－MSによって測定した（「The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging」 第2版Merbach AS、Helm L、Toth E編 Hoboken，NJ：Wiley 2013）。
分配係数P（log P＝log（Cブタノール／C緩衝液））を緩衝水溶液（ブタノールで飽和した0．5mLの50mM Tris－HCl（pH7．4）中10μMの化合物）および1－ブタノール1＋1中で決定し、混合物を室温で2時間振盪した（n＝3）。各相のGd濃度、CブタノールおよびC緩衝液をICP－MSによって測定した（「The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging」 第2版Merbach AS、Helm L、Toth E編 Hoboken，NJ：Wiley 2013）。
実施例N－NOAEL
試験品の用量を増加させて、修正された4レベルアップ手順を使用して、マウスにおいて無毒性量（NOAEL）を試験した。観察されたNOAELは、重度の有害効果が観察されなかった曝露レベルを示す（Doratoら、Regul Toxicol Pharmacol．2005年8月；42（3）：265－74）。試験品を、尾静脈を介して静脈内ボーラス注射として施用した。開始用量は0．2mmol／kg 体重（RC1の臨床用量の8倍）とし、次のレベルの用量は、動物が有害効果を示さなかった場合は0．5mmol Gd／kg体重に増加し、マウスが有害効果を示した場合は減少させた。次のレベルは、1．0または1．5mmol Gd／kg 体重とした。2．5mmol Gd／kg体重の最高用量レベルで、3匹の動物に注射した。症状は、実験全体の間（造影剤投与の2時間後）、継続的に観察した。生存した動物を注射の48時間後に深麻酔で安楽死させた（キシラジン塩酸塩20mg／mL、Rompun 2％、Bayer Vital GmbH、Leverkusenおよびケタミン塩酸塩100mg／mL、Ketavet、Pfizer，Pharmacia GmbH、ベルリン）。死亡直後に全てのマウスで巨視的分析を実施した。大静脈の穿刺によって血液を採取し、ALT、AST、GGT、GLDH、クレアチニンおよびBUNを分析した（血清300μL）。NOAELレベルを図2にその親油性（logP値）に関連して示す。
実施例O－健康なマウスにおける造影肝臓MRI
試験品の用量を増加させて、修正された4レベルアップ手順を使用して、マウスにおいて無毒性量（NOAEL）を試験した。観察されたNOAELは、重度の有害効果が観察されなかった曝露レベルを示す（Doratoら、Regul Toxicol Pharmacol．2005年8月；42（3）：265－74）。試験品を、尾静脈を介して静脈内ボーラス注射として施用した。開始用量は0．2mmol／kg 体重（RC1の臨床用量の8倍）とし、次のレベルの用量は、動物が有害効果を示さなかった場合は0．5mmol Gd／kg体重に増加し、マウスが有害効果を示した場合は減少させた。次のレベルは、1．0または1．5mmol Gd／kg 体重とした。2．5mmol Gd／kg体重の最高用量レベルで、3匹の動物に注射した。症状は、実験全体の間（造影剤投与の2時間後）、継続的に観察した。生存した動物を注射の48時間後に深麻酔で安楽死させた（キシラジン塩酸塩20mg／mL、Rompun 2％、Bayer Vital GmbH、Leverkusenおよびケタミン塩酸塩100mg／mL、Ketavet、Pfizer，Pharmacia GmbH、ベルリン）。死亡直後に全てのマウスで巨視的分析を実施した。大静脈の穿刺によって血液を採取し、ALT、AST、GGT、GLDH、クレアチニンおよびBUNを分析した（血清300μL）。NOAELレベルを図2にその親油性（logP値）に関連して示す。
実施例O－健康なマウスにおける造影肝臓MRI
ダイナミック肝臓造影磁気共鳴画像法（CE－MRI）を健康なマウスで実施した。経時的な肝臓MRI信号強度変化をRC1（Primovist）と比較した。試験を、専用の送受信マウス体ボリュームコイル（Bruker Biospec 70／20、Bruker BioSpin、Ettlingen、ドイツ）を備えた4．7T前臨床MRIスキャナで実施した。雌NMRIマウス（約25g、n＝3、Charles River Kisslegg）を使用して試験を行った。イソフルラン（初期3％、次いで2％）、酸素ガス（約0．5 L／分）および亜酸化窒素（流量約1L／分）の混合物を使用して動物を麻酔した。CE－MRIを、遡及的呼吸ゲーティングを伴うT1強調FLASHシーケンスを使用して行った。様々なイメージング切片（腎臓、肝臓および筋肉）を調査した。画像1つあたりの取得時間は32秒とし、各試験で110回反復を実施した。4回反復後、実施例化合物（0．025mmol／kg体重）、参照化合物1（RC1、Primovist、0．025mmol／kg体重）または参照化合物2（RC2、Multihance、0．05mmol／kg体重）を注射した。肝臓内の3つの異なる関心領域を評価した。経時的な相対的信号増強を、極めて周知の肝臓特異的MRI市場製品としてのRC1およびRC2の信号増強と比較した。投与前および投与後約10分の肝臓の代表的な画像を図3に示す。
実施例P－1．5Tでの腫瘍保有ウサギの造影肝臓MRI
HCCの確立されたモデルとしての、VX2腫瘍ウサギモデルでダイナミック肝臓CE－MRIを実施した（Keller SらJ Magn Reson Imaging．2020年9月；52（3）：668～685）。したがって、凍結VX2腫瘍の小片（ウシ胎児血清、WNS 924084中10％DMSOに保存）を培地（RPMI 1640）で洗浄し、トロカールを用いて1匹のドナーウサギの左大腿筋に注射した。21日後、腫瘍組織を切開し、VX2癌腫の小片を調製した。合計6匹の雄ホワイトニュージーランドウサギ（Charles River）を3者間クロスオーバー試験で調査した。動物に、1×1mm片のVX2癌腫組織を開腹術によって肝左葉内側に接種した。5／6匹の動物で、試験終了時（接種後16／17日目）のMRI検査の開始時（接種後12／13日目）に腫瘍の発生に成功し、6匹全ての動物の肝臓で腫瘍が検出された。各ウサギは、実施例化合物ならびに比較物RC1およびRC2を使用して、3つの造影多相肝臓MRI検査を受けた。造影剤の完全な排出および麻酔からの回復を可能にするために、検査を2日目ごとに実施した。第1および第2の検査のために、造影剤施用の順序を実施例化合物とRC2との間で無作為化した。RC2を常に第3のスキャンの日に施用した。MRIのために、5mg／kgのキシラジンおよび60mg／kgのケタミンの筋肉内注射で誘発された全身麻酔下でウサギを調査した。麻酔を0．9ml／kg／時間のプロポフォールの静脈内注入によって維持した。ウサギに経口気管内挿管し、55％酸素で酸素供給し、スキャナに仰臥位で置いた。画像取得中に酸素供給を停止して息止めイメージングを可能にした。実施例化合物を、10mM Tris－HCl（pH7．4）および0．1mol％ CaNa－ブトロールを用いて50mmol／Lの濃度に製剤化した。RC1を0．9％生理食塩水で同一濃度に希釈し、RC2を100mmol／Lに希釈した。RC1をヒト標準用量（0．025mmol／kg）で投与した。同一用量を実施例化合物に使用した。RC2を肝臓MRIのためのヒト標準用量（0．05mmol／kg）で使用した。全ての造影剤について0．9ml／秒の流量でMRXperion注入システムを用いて造影剤注入を実施した。2mmの36スライスの肝臓全体をカバーするT1強調脂肪飽和3D勾配エコーシーケンス（容積補間息止め検査、VIBE）シーケンスを使用して、1．5T MRシステム（Magnetom Avanto fit）および32チャネルニーコイルでMRIを実施した。軸方向事前造影画像取得後、造影剤の注入および冠状ボーラストラッキングスキャン（胸部領域）を同時に開始した。肺動脈上の造影増強の検出直後に、第1および第2の位相が初期動脈相および後期動脈相に対応する5つの連続した軸方向ダイナミックスキャンを得た（それぞれ6秒）。このダイナミック位相画像取得後、造影剤注入の3、5、10、15、20、40、60分後に追加のスキャンを実施した。定量的画像評価のために、手動で配置された関心領域（ROI）によって、肝臓組織、大動脈および門脈の信号強度（SI）を測定した。肝臓および大動脈については、3つのROIのSIを平均し、門脈については2つのROIの平均を使用した。画像分析を全ての時点について行った。異なる肝臓イメージング段階のウサギにおける個体内比較としてスライスした腫瘍の例示的な肝臓MRIを図4に示す。
HCCの確立されたモデルとしての、VX2腫瘍ウサギモデルでダイナミック肝臓CE－MRIを実施した（Keller SらJ Magn Reson Imaging．2020年9月；52（3）：668～685）。したがって、凍結VX2腫瘍の小片（ウシ胎児血清、WNS 924084中10％DMSOに保存）を培地（RPMI 1640）で洗浄し、トロカールを用いて1匹のドナーウサギの左大腿筋に注射した。21日後、腫瘍組織を切開し、VX2癌腫の小片を調製した。合計6匹の雄ホワイトニュージーランドウサギ（Charles River）を3者間クロスオーバー試験で調査した。動物に、1×1mm片のVX2癌腫組織を開腹術によって肝左葉内側に接種した。5／6匹の動物で、試験終了時（接種後16／17日目）のMRI検査の開始時（接種後12／13日目）に腫瘍の発生に成功し、6匹全ての動物の肝臓で腫瘍が検出された。各ウサギは、実施例化合物ならびに比較物RC1およびRC2を使用して、3つの造影多相肝臓MRI検査を受けた。造影剤の完全な排出および麻酔からの回復を可能にするために、検査を2日目ごとに実施した。第1および第2の検査のために、造影剤施用の順序を実施例化合物とRC2との間で無作為化した。RC2を常に第3のスキャンの日に施用した。MRIのために、5mg／kgのキシラジンおよび60mg／kgのケタミンの筋肉内注射で誘発された全身麻酔下でウサギを調査した。麻酔を0．9ml／kg／時間のプロポフォールの静脈内注入によって維持した。ウサギに経口気管内挿管し、55％酸素で酸素供給し、スキャナに仰臥位で置いた。画像取得中に酸素供給を停止して息止めイメージングを可能にした。実施例化合物を、10mM Tris－HCl（pH7．4）および0．1mol％ CaNa－ブトロールを用いて50mmol／Lの濃度に製剤化した。RC1を0．9％生理食塩水で同一濃度に希釈し、RC2を100mmol／Lに希釈した。RC1をヒト標準用量（0．025mmol／kg）で投与した。同一用量を実施例化合物に使用した。RC2を肝臓MRIのためのヒト標準用量（0．05mmol／kg）で使用した。全ての造影剤について0．9ml／秒の流量でMRXperion注入システムを用いて造影剤注入を実施した。2mmの36スライスの肝臓全体をカバーするT1強調脂肪飽和3D勾配エコーシーケンス（容積補間息止め検査、VIBE）シーケンスを使用して、1．5T MRシステム（Magnetom Avanto fit）および32チャネルニーコイルでMRIを実施した。軸方向事前造影画像取得後、造影剤の注入および冠状ボーラストラッキングスキャン（胸部領域）を同時に開始した。肺動脈上の造影増強の検出直後に、第1および第2の位相が初期動脈相および後期動脈相に対応する5つの連続した軸方向ダイナミックスキャンを得た（それぞれ6秒）。このダイナミック位相画像取得後、造影剤注入の3、5、10、15、20、40、60分後に追加のスキャンを実施した。定量的画像評価のために、手動で配置された関心領域（ROI）によって、肝臓組織、大動脈および門脈の信号強度（SI）を測定した。肝臓および大動脈については、3つのROIのSIを平均し、門脈については2つのROIの平均を使用した。画像分析を全ての時点について行った。異なる肝臓イメージング段階のウサギにおける個体内比較としてスライスした腫瘍の例示的な肝臓MRIを図4に示す。
実施例Q－1．5Tでのブタの造影肝臓および胆管MRI
肝臓および胆汁の造影磁気共鳴画像法（CE－MRI）を健康なGoettingenミニブタで実施した。脊椎および身体フレックスコイル（Siemens Avanto Fit、エルランゲン、ドイツ）を備えた1．5T前臨床MRIスキャナで試験を実施した。MRIのために、ブタを、2mg／kgのアザペロン（Stresnil，Elanco GmbH、クックスハーフェン、ドイツ）および15mg／kgのケタミン（Ketaset、100mg／mL、Fa．Zoetis、ベルリン、ドイツ）の筋肉内注射で誘発した全身麻酔下で調査した。麻酔を、3mg／kgの最初のプロポフォールボーラス（Propofol－Liiuro、10mg／ml、Braun、メルズンゲン、ドイツ）後に12mg／kg／hのプロポフォールの静脈内注入によって維持した。ミニブタは、静脈内注入として8mL／kg／時間の0．9％生理食塩水／時間を受けた。ミニブタに経口気管内挿管し、50％酸素で酸素供給し、スキャナに仰臥位で置いた。画像取得中に呼気終末息止めで酸素供給を停止した。実施例化合物を、10mM Tris－HCL（pH7．4）および0．1mol％ CaNa－ブトロール中250mmol Gd／Lの濃度に製剤化した。1．5mmの88スライスで肝臓全体をカバーするT1強調3D DIXON VIBEシーケンス（TR＝6．9ms，TE1／2＝2．39／4．77 ms、フリップ角10°、IPAT＝CAIPIRINIA PAT 3；PE＝1／3D＝3）を使用した（FOV 350×284、マトリックス256x156、位相分解能75％、面内分解能1．4x1．4mm、スライド分解能50％）。画像1つあたりの取得時間を23秒とし、造影剤施用後の様々な時点を調査した。造影剤の投与前後の肝臓の代表的な画像（A）ならびに実施例15およびRC1の例示的な最大強度投影（MIPS 2cm）を示して、胆汁中への造影剤の排出を可視化する図5（B）。
肝臓および胆汁の造影磁気共鳴画像法（CE－MRI）を健康なGoettingenミニブタで実施した。脊椎および身体フレックスコイル（Siemens Avanto Fit、エルランゲン、ドイツ）を備えた1．5T前臨床MRIスキャナで試験を実施した。MRIのために、ブタを、2mg／kgのアザペロン（Stresnil，Elanco GmbH、クックスハーフェン、ドイツ）および15mg／kgのケタミン（Ketaset、100mg／mL、Fa．Zoetis、ベルリン、ドイツ）の筋肉内注射で誘発した全身麻酔下で調査した。麻酔を、3mg／kgの最初のプロポフォールボーラス（Propofol－Liiuro、10mg／ml、Braun、メルズンゲン、ドイツ）後に12mg／kg／hのプロポフォールの静脈内注入によって維持した。ミニブタは、静脈内注入として8mL／kg／時間の0．9％生理食塩水／時間を受けた。ミニブタに経口気管内挿管し、50％酸素で酸素供給し、スキャナに仰臥位で置いた。画像取得中に呼気終末息止めで酸素供給を停止した。実施例化合物を、10mM Tris－HCL（pH7．4）および0．1mol％ CaNa－ブトロール中250mmol Gd／Lの濃度に製剤化した。1．5mmの88スライスで肝臓全体をカバーするT1強調3D DIXON VIBEシーケンス（TR＝6．9ms，TE1／2＝2．39／4．77 ms、フリップ角10°、IPAT＝CAIPIRINIA PAT 3；PE＝1／3D＝3）を使用した（FOV 350×284、マトリックス256x156、位相分解能75％、面内分解能1．4x1．4mm、スライド分解能50％）。画像1つあたりの取得時間を23秒とし、造影剤施用後の様々な時点を調査した。造影剤の投与前後の肝臓の代表的な画像（A）ならびに実施例15およびRC1の例示的な最大強度投影（MIPS 2cm）を示して、胆汁中への造影剤の排出を可視化する図5（B）。
Claims (17)
- 一般式（I）の化合物、
Arは、
から選択される基を表し、
Xは、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3は、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4は、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基は、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5は、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
R6は、水素原子または
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表す）
またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1およびR3が、各出現について独立して、水素原子または－CH2OH基を表し、
R2が、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C5－アルコキシ、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－、（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（C1～C3－アルコキシ）－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
前記C1～C3－アルコキシ基およびC2～C5－アルコキシ基が、フッ素原子で、1、2、3または4回場合により置換されており、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - Arが、
から選択される基を表し、
Xが、
CH2、（CH2）2、（CH2）3、（CH2）4および＊－（CH2）2－O－CH2－＃
（式中、＊はArとの結合点を示し、＃は酢酸部分との結合点を示す）
から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が、
C2～C4－アルコキシ、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－
から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - Arが、
から選択される基を表し、
XがCH2および（CH2）3から選択される基を表し、
R1、R2およびR3が、各出現について独立して、水素原子またはC1～C3－アルキル、－CH2OH、－（CH2）2OHおよび－CH2OCH3から選択される基を表し、
R4が（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－、（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－および（H3C－CH2）－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－（CH2）2－O－から選択される基を表し、
R5が水素原子を表し、
R6が水素原子を表す、
請求項1、2または4に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - Gd3＋との錯体の形態の請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
- ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［2－（4－エトキシフェニル）エトキシ］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－［7－（1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル）－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノエート、
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］ブタノエート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－5－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－メトキシプロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛6－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－3－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1R）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2R，2’R，2”R）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム－2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－｛5－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］ピリジン－2－イル｝エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－3－（4－プロポキシフェニル）プロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－1－カルボキシ－5－（4－エトキシフェニル）ペンチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－4－（4－エトキシフェニル）ブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－エトキシフェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝ペンタノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（4－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム（2S）－2－［4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム（2S，2’S，2”S）－2，2’，2”－｛10－［（1S）－4－（3－ブトキシフェニル）－1－カルボキシブチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）、
ガドリニウム－2，2’－｛4－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート）、
ガドリニウム－2，2’－｛4－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－10－［1－カルボキシラト－3－ヒドロキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，7－ジイル｝ビス（4－ヒドロキシブタノエート），
ガドリニウム2－［7－｛1－カルボキシ－2－［4－（2－エトキシエトキシ）フェニル］エチル｝－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－3－メトキシプロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－｛3，5－ビス［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［（1S）－2－（2，4－ビス｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム－2－｛7－［1－カルボキシ－2－（4－｛2－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ フェニル）エチル］－4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－ヒドロキシプロパノエート、
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシプロピル］－1，4，7，10－テトラアアザシクロドデカン－1－イル｝－3－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［2－（5－ブトキシピリジン－2－イル）－1－カルボキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム－2－｛4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－［1－カルボキシ－2－メトキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル｝－3－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］プロパノエート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛1－カルボキシ－2－［4－（2，2，3，3－テトラフルオロプロポキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－（10－｛（1R）－1－カルボキシ－2－［4－（2，2，2－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル）トリアセテート、
ガドリニウム2，2’，2”－｛10－［1－カルボキシ－2－（4－プロポキシフェニル）エチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－トリイル｝トリアセテート、
ガドリニウム（2R，2’R）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1S）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）および
ガドリニウム（2S，2’S）－2，2’－｛7－［（1S）－1－カルボキシ－4－｛4－［2－（2－エトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ブチル］－10－［（1R）－1－カルボキシラト－2－ヒドロキシエチル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4－ジイル｝ビス（3－ヒドロキシプロパノエート）
からなる群から選択される請求項6に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - Gd3＋との錯体のナトリウム（Na＋）塩の形態の請求項6または7に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物もしくは溶媒和物、またはこれらの混合物。
- 請求項6または7に記載のGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（I）の化合物：
それによって、Gd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物（式中、Ar、X、R1、R2およびR3は請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物について定義される通りである）を得るステップを含む方法。 - 画像診断のための請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 磁気共鳴画像法、好ましくは血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法、より好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 画像診断に使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 磁気共鳴画像法、好ましくは血管、腎臓または肝胆道系または胃腸管の磁気共鳴画像法、より好ましくは肝臓の磁気共鳴画像法に使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 診断薬を製造するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその混合物の使用。
- 磁気共鳴画像法用の造影剤を製造するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその混合物の使用。
- 患者の体組織を画像化する方法であって、前記患者に薬学的に許容される担体中の有効量の1種または複数の請求項6から8のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップと、前記患者を磁気共鳴画像法に供するステップとを含む方法。
- 請求項6または7に記載のGd3＋との錯体の形態の一般式（I）の化合物を調製するための、一般式（I）の化合物
の使用。
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