TW202302543A - 用於核磁共振造影之新穎顯影劑 - Google Patents

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潔西卡 洛克
賽門 安東尼 賀伯特
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Abstract

本發明係關於一種新穎類別之通式(I)化合物、其Gd 3+螯合錯合物；製備該等化合物之方法；及一種該等化合物作為MRI顯影劑之用途。

Description

用於核磁共振造影之新穎顯影劑
本發明係關於專利申請專利範圍中所表徵之項目，亦即新穎釓螯合化合物、製備該等化合物之方法、該等化合物作為MRI顯影劑之用途及其在哺乳動物身體中之用途。
1. 前言核磁共振造影(Magnetic Resonance Imaging；MRI)技術為非侵入性的，且可提供關於活體內組織之解剖結構、功能及代謝之資訊。組織解剖結構及功能之非增強性MRI掃描係利用水中氫原子來產生影像。除局部含水量之差異以外，MR影像中之基本對比度主要由固有弛豫時間T(1)及T(2)之區域性差異產生，該等固有弛豫時間中之每一者可進行選擇以主導影像對比度。然而，由水T(1)及T(2)提供之固有對比度及其由組織病理學引起之值的變化通常太受限於而使得不能夠進行靈敏且特異性的診斷。為了克服此等限制，質子弛豫時間可能受順磁離子之存在影響。商業的基於釓之顯影劑(GBCA)含有至少一個稀土金屬釓之順磁離子(Gd 3+)，其具有最高數目之任何穩定離子的不配對電子(七個)，從而產生在增強質子弛豫上有效的高磁矩。
順磁顯影劑縮短圍繞水質子之T1 (縱向)及T2 (橫向)弛豫時間以間接產生信號增強效果。藥劑縮短弛豫時間之功效稱為弛豫性(r1及r2)，其視圍繞Gd 3+離子之配位體而定且受外部因素影響，該等外部因素包括溫度、磁場強度及基質(水、固體組織或血液) (Lauffer RB等人, Paramagnetic metal complexes as water proton relaxation agents for NMR imaging: theory and design. Chem Rev. 1987;87(5):901-27；Caravan P等人, Gadolinium(III) chelates as MRI contrast agents: structure, dynamics, and applications. Chem Rev. 1999;99(9):2293-352)。
除非靶向藥劑以外，兩種線性顯影劑(亦即，其中釓離子與線性配位體結構結合之顯影劑)可用於肝之核磁共振造影(MRI)：Gd-BOPTA (釓貝酸，作為Multihance出售)及Gd-EOB-DTPA (釓塞酸，作為Primovist在歐洲出售及作為Eovist在美國出售)。Gd-EOB-DTPA (Bayer AG)及Gd-BOPTA (Bracco)已批准用於分別以0.025 mmol/kg體重及0.05 mmol/kg體重之臨床劑量偵測及鑑別病灶性肝病變。對於兩種藥劑而言，T1效果佔主導，且在影像中產生明亮對比度。兩種靶向藥劑已經用於肝MRI，以用於偵測已知或疑似患有原發性肝癌(例如肝細胞癌HCC)或轉移性疾病之患者中之局部肝病變。其提供關於動脈及靜脈期中之病變血管分佈、肝細胞存在及延遲肝膽期中之功能的資訊。肝特異性顯影劑由健康肝細胞(liver cell/hepatocyte)吸收，但歸因於缺乏完整有機陰離子運輸多肽(OATP)運輸蛋白而無法吸收至惡性腫瘤組織中。因此，其藉由增加病變-肝對比度而改良對局部肝病變之偵測。對比度增強的MRI (CE-MRI)提供用於鑑別診斷之重要資訊。HCC並不表現各別吸收運輸蛋白，且因此並不會積聚肝特異性GBCA至在健康肝臟組織中觀測到之程度。
排泄3%至5%之Gd-BOPTA至膽汁中，且使得能夠在其投與後在肝臟特異性期1至2小時內捕獲影像(Seale MK等人Radiographics 2009; 29: 1725-1748)。
在2000年代初期，關於具有改良的肝細胞向性之新穎顯影劑的研究導致Gd-EOB-DTPA的發展。排泄至膽汁中之Gd-EOB-DTPA高達約50%之投與劑量。Gd-EOB-DTPA可作為彈丸注射投與，確保血管間質期之令人滿意的評定及隨後(在10-20分鐘之後)肝膽期之評估。文獻研究已確認，用Gd-EOB-DTPA進行肝MRI能夠以高特異性及靈敏度偵測及鑑別具有健康肝臟之患者或致癌性/肝硬化肝患者的病灶性肝病變(Fidler J等人Hepatology 2011; 53 (2): 678-82；Park Y等人Korean J Radiol 2010; 11(4): 433-40；Bluemke DA等人Radiology 2005; 237: 89-98)。
Gd-EOB-DTPA經由有機陰離子運輸多肽(OATP1B1、OATP1B3)主要由肝細胞吸收，且隨後經由多藥抗性相關蛋白2 (MRP2，同義詞cMOAT：微管多特異性有機陰離子運輸蛋白)而主要排泄至膽小管中(Ringe KI等人American Journal of Roentgenology. 2010;195: 13-28；Leonhardt M等人Drug Metab Dispos. 2010年7月;38(7):1024-8)。
兩種市售產品(Gd-EOB-DTPA及Gd-BOPTA)之分子結構包括親水性及親脂性基團。用於釓錯合之線性類DTPA配位體包含親水性基團，且苯(例如乙基-氧基-苯甲基，EOB)側鏈為親脂性基團。親脂性基團不僅負責顯著的膽排泄，且亦引起大致10%之一些微弱蛋白質結合(Weinmann HJ等人Magn Reson Med 1991; 22:233-237)。相較於市售胞外GBCA，Gd-EOB-DTPA及Gd-BOPTA顯示更高的r1及r2弛豫性(Rohrer M等人Invest Radiol. 2005 Nov;40(11):715-24)。高弛豫性值視經由親脂性基團，分子與血漿蛋白之親和力而定，其亦負責特異性肝細胞吸收。
一些近期報導已顯示，具有正常腎功能之接受多個線性基於釓之顯影劑(GBCA)投與之患者之非增強性T1權重(T1w) MR影像上的齒狀核(dentate nucleus；DN)及蒼白球(GP)腦區域中的信號強度(SI)增加。明顯的SI增加僅與線性GBCA高度相關。迄今為止，此不與任何臨床症狀相關。然而，在歐洲，歐洲藥物管理局(European Medicines Agency；EMA)提議將具有線性結構之GBCA撤出市場，除了兩種肝特異性市售產品Gd-BOPTA (若排他性地用於肝臟中)及Gd-EOB-DTPA以外。在2016年3月，EMA之藥物警戒風險評估委員會(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee；PRAC)起始審查線性GBCA之程序，且在2017年3月建議暫停全部多用途線性GBCA在歐盟(European Union；EU)的銷售授權，同時支持繼續使用巨環GBCA (亦即，其中釓離子與巨環配位體結構結合之顯影劑)。在此決策之後，GBCA市場已大體上遠離線性基於釓之藥劑。截至2022年初，仍接受肝特異性GBCA (Gd-EOB-DTPA及Gd-BOPTA)，因為無替代的肝特異性巨環GBCA市售。在重複投與線性Gd-EOB-DTPA之後，亦發現在齒狀核中觀測到之信號強度增加(Kahn J等人Radiology. 2017;282(3):708 - 716)。眾所周知，巨環GBCA對Gd釋放更穩定(Frenzel等人Invest Radiol. 2008年12月;43(12):817-28)。因此，對於新穎巨環肝特異性顯影劑之醫療需求增加。
2. 先前技術、待解決問題及其解決方案之描述 WO199532741描述主張適用於對肝及膽管進行造影之膽酸結合物。
WO2001082795描述一種連接有共價結合的治療性阻斷部分之MRI藥劑，當治療劑與其預期目標相互作用時，其引起該藥劑之信號強度變化。
WO2007009638揭示含有全氟烷基之金屬錯合物，其可用作MRI及X射線顯影劑，尤其用於淋巴管照相術。
WO2004006965揭示含有全氟烷基之MRI顯影劑，其呈現導致高r 1弛豫性(用於表示血管內血栓)之膠束形成。
WO1997032862描述一類用於診斷造影之與烯烴橋聯胺基連接之聚螯合物。
WO1999005145詳述了一種用於製備四氮雜巨環之方法。
WO1996016677描述用作用於對於肝及膽管進行造影之X射線顯影劑之金屬錯合物。
WO1995028392揭示一種兩親性螯合物之用途及其用於肝膽造影之用途。
WO2013083535描述用於MR診斷分析之超極化造影劑之製備。
對於肝之CE-MRI之醫療需求較高，且係因為無巨環GBCA可用，線性GBCA仍正例如用於鑑別診斷病灶性肝病變或偵測小肝病變。然而，當前無含有在肝吸收之情況下之巨環GBCA的市售產品可用，其顯示具有肝造影劑之必需屬性之巨環GBCA的有利屬性。適用作MRI顯影劑之化合物所需之不同特性包括例如高水溶解性、高弛豫性、完全及完整排泄、良好耐受性及良好安全概況。
EP405704係關於與二乙三胺五乙酸(diethylentriaminopentaacetic acid；DTPA)之衍生物之Gd 3+錯合物(諸如Gd-EOB-DTPA)，及其尤其在肝之核磁共振造影中作為顯影劑之用途。然而，如上文所描述，此等線性化合物及錯合物近年來受到衛生局的檢查增加，且歸因於缺乏合適的替代物而僅仍用於臨床環境中。
因此，存在提供用於核磁共振造影，特定言之用於肝之核磁共振造影之巨環GBCA之未滿足的醫療需求，其組合線性肝特異性藥劑及巨環GBCA的有益特性。具體言之，存在提供顯示儘可能多的下文列舉之標準的肝特異性GBCA之未滿足的醫療需求： -  展現高水溶解性， -  為化學穩定的， -  對於自螯合劑釋放金屬為穩定的， -  呈現高弛豫性， -  呈現高活體外人類經轉染的OATP1B1 HEK細胞吸收， -  呈現高活體外人類經轉染的OATP1B3 HEK細胞吸收， -  具有低蛋白質結合， -  顯示有利的藥物動力學概況及雙重消除路徑， -  快速且完全地排泄， -  呈現Gd 3+在組織及器官中無長期滯留， -  對於代謝降解為穩定的， -  具有良好耐受性， -  適合於肝造影， -  適合於膽造影， -  適合於肝病造影 -  及可呈現高活體外吸收(例如至大鼠肝細胞中)。
上文描述之目前最佳技術未揭示如本文所定義之本發明之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，如所描述且如本文所定義。此項技術亦未揭示呈具有Gd 3+之錯合物形式之本發明之通式(I)化合物及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。共同或單獨地，本發明之通式(I)化合物及呈具有Gd 3+之錯合物形式之本發明之通式(I)化合物，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物下文稱為「本發明化合物」。呈具有Gd 3+之錯合物形式之本發明之通式(I)化合物及且立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物亦可稱為「含有Gd 3+之本發明化合物」。
已發現，本發明化合物具有出人意料且有利的特性，且此構成本發明之基礎。
特定言之，本發明之通式(I)化合物允許製備具有Gd 3+之錯合物，亦即呈具有Gd 3+之錯合物形式之本發明之通式(I)化合物及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。含有Gd 3+之本發明化合物呈現巨環GBCA之有利的穩定性及肝臟之高吸收。此外，含有Gd 3+之本發明化合物顯示高耐受性、改良的弛豫性、極佳水溶解性及快速且完全排泄，使得其較適合於核磁共振造影，尤其較適合於肝核磁共振造影。
本發明描述一種新穎類別之肝特異性(非線性)釓螯合錯合物、其製備方法及其作為MRI顯影劑之用途。
根據一第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物，
Figure 02_image005
， 其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image007
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子或選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及 R 6表示氫原子或選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據一第二態樣，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
因此，根據該第二態樣，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物， 其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image009
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子或選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及 R 6表示氫原子或選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
定義  術語「經取代」意謂指定原子或基團上之一或多個氫原子經來自指定基團之選項置換，其限制條件為不超過指定原子在現有情形下之正常原子價。容許取代基及/或變數之組合。
術語「視情況經取代」意謂取代基之數目可等於或不等於零。
除非另外規定，否則當本發明化合物中之基團經取代時，該等基團有可能經取代基單取代或多取代。在本發明之範疇內，重複出現之所有基團的含義均彼此獨立。本發明化合物中之基團有可能經一個、兩個或三個相同或不同取代基取代，特定言之經一個取代基取代。
若複合取代基由超過一個部分(例如(C 1-C 3烷氧基)-(C 2-C 6烷基)-)構成，則給定部分之位置可處於該複合取代基之任何適合位置處，亦即C 1-C 3烷氧基部分可與該(C 1-C 3烷氧基)-(C 2-C 6烷基)-基團之C 2-C 6烷基部分之任何碳原子連接。此複合取代基之開頭或末尾處之連字符指示該複合取代基與分子之其餘部分之連接點。
術語「包含(comprising)」當用於說明書中時包括「由...組成」及「基本上由...組成」。
若在本發明文本內任何項目稱為「如本文所提及」，則其意謂其可在本發明文本中之任何位置提及。
如本發明文本中所提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，尤其氟、氯或溴原子。
術語「C 1-C 6烷基」意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其異構物或立體異構物。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C 1-C 4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基異丁基或三級丁基，更特定言之，具有1、2或3個碳原子(「C 1-C 3烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C 1-C 3鹵烷基」意謂直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C 1-C 3烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。特定言之，該鹵素原子為氟原子。該C 1-C 3鹵烷基例如為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基或其他多氟取代的烷基。
術語「C 2-C 6羥基烷基」意謂直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C 2-C 6烷基」如上文所定義，且其中一或多個，較佳地1、2或3個氫原子經羥基置換，例如2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基丙-2-基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基、1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基。
術語「C 1-C 3烷氧基」意謂式(C 1-C 3烷基)-O-之直鏈或分支鏈的飽和單價基團(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基)，其中術語「C 1-C 3烷基」如上文所定義。
術語「C 3-C 6環烷基」意謂含有3、4、5或6個碳原子的飽和單價單環或雙環烴環(「C 3-C 6環烷基」)。該C 3-C 6環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本發明文本中所用，例如在「C 1-C 6烷基」定義之上下文中，術語「C 1-C 6」意謂具有1至6個有限數目個碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。
此外，如本發明文本中所用，例如在「C 3-C 6環烷基」定義的上下文中，如本文所用，術語「C 3-C 6」意謂具有3至6個有限數目之碳原子(亦即3、4、5或6個碳原子)之環烷基。
當給定值之範圍時，該範圍涵蓋該範圍內之各值及子範圍。
舉例而言： 「C 1-C 6」涵蓋C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-C 6、C 1-C 5、C 1-C 4、C 1-C 3、C 1-C 2、C 2-C 6、C 2-C 5、C 2-C 4、C 2-C 3、C 3-C 6、C 3-C 5、C 3-C 4、C 4-C 6、C 4-C 5及C 5-C 6； 「C 1-C 4」涵蓋C 1、C 2、C 3、C 4、C 1-C 4、C 1-C 3、C 1-C 2、C 2-C 4、C 2-C 3及C 3-C 4； 「C 1-C 3」涵蓋C 1、C 2、C 3、C 1-C 3、C 1-C 2及C 2-C 3； 「C 2-C 6」涵蓋C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 2-C 6、C 2-C 5、C 2-C 4、C 2-C 3、C 3-C 6、C 3-C 5、C 3-C 4、C 4-C 6、C 4-C 5及C 5-C 6；及 「C 3-C 6」涵蓋C 3、C 4、C 5、C 6、C 3-C 6、C 3-C 5、C 3-C 4、C 4-C 6、C 4-C 5及C 5-C 6。
視各種所需取代基之位置及性質而定，本發明化合物可含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在，此可產生外消旋混合物、一種鏡像異構物之量以比另一鏡像異構物之量大存在的混合物或在單個不對稱中心之情況下單一鏡像異構物。在多個立體源中心之情況下，可合成非鏡像異構混合物、單一非鏡像異構物或單一鏡像異構物。在某些情況下，不對稱性亦可歸因於圍繞金屬中心之既定鍵、軸向對掌性或配位之受限旋轉而存在。
在本發明之上下文中，式(I)化合物、呈Gd 3+錯合物形式之式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物以及本文所描述之任何其他化合物及/或中間物可包括基團X。該基團X尤其可表示選自以下之基團：CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #，其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點。熟習此項技術者將認識到，術語CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3及(CH 2) 4係指直鏈烷基，亦即*CH 2- #、*-(CH 2) 2- #、*-(CH 2) 3- #及*-(CH 2) 4- #基團，其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點。
較佳化合物為產生更需要之生物活性的彼等化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構物及立體異構物或外消旋或非鏡像異構混合物亦包括在本發明之範疇內。此類材料之純化及分離可藉由此項技術中已知的標準技術實現。
光學異構物可藉由根據習知方法解析外消旋混合物來獲得，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽，或形成共價非鏡像異構物來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如，藉由層析或分步結晶)，基於其物理及/或化學差異分離成其個別非鏡像異構物。接著，自經分離之非鏡像異構鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構物之不同方法包括在進行或不進行習知衍生之情況下使用對掌性層析(例如對掌性HPLC管柱)，最佳選擇習知衍生以使鏡像異構物之分離最大化。適合對掌性HPLC管柱由Daicel製造，尤其例如Chiracel OD及Chiracel OJ，其均可常規選擇。在進行或不進行衍生之情況下的酶促分離亦適用。同樣，本發明之光學活性化合物可藉由對掌性合成，利用光學活性起始材料及/或試劑及催化劑獲得。
為了描述不同類型之異構物，參考IUPAC Rules章節E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能的立體異構物，其呈單一立體異構物形式或呈該等立體異構物(例如R-或S-異構物，或非鏡像異構物)之任何比率的任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構物(例如單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物)之分離可藉由如本文所描述之任何適合之目前最佳技術方法(諸如層析，尤其例如對掌性層析)達成。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括全部此類可能的N-氧化物。
本發明亦係關於如本文所揭示之化合物的適用形式，諸如水合物、溶劑合物、鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)及共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(特定言之，例如水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格的結構要素。極性溶劑(特定言之水)之量可以化學計量或非化學計量比存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，半-(hemi-/semi-)、單-、倍半-(sesqui-)、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物分別為可能的。本發明包括所有此等水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以鹽形式存在。該鹽可為醫藥調配物中慣用之無機或有機加成鹽，尤其任何醫藥學上可接受之無機或有機加成鹽。
此外，在本發明之上下文中，如本文通篇所描述，呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，亦即通式(I)化合物之Gd 3+錯合物可呈根據式(Ia)之形式的鹽形式存在
Figure 02_image011
， 其中： 在如本文通篇所描述，呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物(亦即通式(I)化合物之Gd 3+錯合物)之不同態樣、實施例、實例及任何其他描述及/或描繪中，Ar、X及R 1至R 6表示所指示之基團，且Y +表示氫原子或帶正電有機或無機相對離子。在尤其較佳實施例中，如本文通篇所描述，呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，亦即通式(I)化合物之Gd 3+錯合物，可以鹼金屬(第1族元素)之鹽(諸如鈉鹽)形式，亦即以根據上文式(Ia)之形式之鹽形式存在，其中Y +表示鹼金屬陽離子(第1族元素)，例如鹼金屬(第1族元素)之帶正電鈉陽離子。在更尤其較佳實施例中，如本文通篇所描述，呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，亦即通式(I)化合物之Gd 3+錯合物，可以鈉鹽形式，亦即以根據上文式(Ia)形式之鹽形式存在，其中Y +表示鈉陽離子，亦即帶正電鈉離子。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge,等人「Pharmaceutical Salts,」J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。尤其中性鹽之製備描述於美國專利案第5,560,903號中。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括與無機及/或有機鹼或胺基酸，特定言之無機及/或有機鹼或胺基酸之生理上可耐受陽離子，尤其諸如一級、二級或三級胺之彼等陽離子形成之鹽。實例可為但不限於以下之鹽：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、精胺酸、離胺酸、氨水、肌酐、二乙醇胺、乙醇胺、口末啉、葡糖胺、N, N-二甲基還原葡糖胺、N-甲基葡糖胺、鳥胺酸、組胺酸、咪唑、三木甲胺(tromethamine)、葡甲胺及其類似者。本發明化合物之尤其較佳的醫藥學上可接受之鹽為其對應鈉鹽。
熟習此項技術者將進一步認識到，所主張之化合物之鹽可藉由經由多種已知方法中之任一者，使化合物與適當無機或有機鹼反應來製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或該等鹽之任何比率之任何混合物形式。
在本發明文本中，尤其在實驗章節中，對於本發明之中間物及實例之合成，當以與對應鹼或酸形成之鹽形式提及化合物時，如藉由各別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
此類似地適用於已藉由所描述之製備及/或純化方法以(若定義)化學計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image013
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image015
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image017
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image019
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 2表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image021
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image023
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3表示氫原子或-CH 2OH基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image025
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-(CH 2) 2OH基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image027
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-CH 2OCH 3基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image029
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示選自C 1-C 3烷基之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image031
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 4烷氧基、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image033
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image035
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image037
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 2表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image039
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image041
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3表示氫原子或-CH 2OH基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示
Figure 02_image043
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3表示-CH 2OH基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image045
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-(CH 2) 2OH基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image047
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-CH 2OCH 3基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋上文通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image049
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示選自C 1-C 3烷基之基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image051
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image053
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image055
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image057
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 2表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image059
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image061
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3表示氫原子或-CH 2OH基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image063
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-(CH 2) 2OH基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image065
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-CH 2OCH 3基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image067
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示選自C 1-C 3烷基之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image069
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 4烷氧基、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image071
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image073
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image075
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 2表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image077
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image079
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3表示氫原子或-CH 2OH基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示
Figure 02_image081
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3表示-CH 2OH基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image083
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-(CH 2) 2OH基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image085
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-CH 2OCH 3基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文之通式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image087
， 其中 #指示與X之連接點， X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3表示氫原子， R 2表示選自C 1-C 3烷基之基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物之鈉(Na +)鹽形式之上文之通式(I)化合物及其立體異構物、互變異構物、水合物或溶劑合物或其混合物，其中Ar、X、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如以上實施例中之任一者中所描述定義
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image089
， 其中#指示與X之連接點， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image091
， 其中#指示與X之連接點， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image093
， 其中#指示與X之連接點， R 5及R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： Ar    表示基團
Figure 02_image095
， 其中#指示與X之連接點， R 5表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：
X  表示(CH 2) 3，
及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 1及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OCH 3基團， R 2表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 1及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 2表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 1、R 2及R 3表示氫原子或-CH 2OH基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 1、R 2及R 3表示-CH 2OH基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-CH 2OH基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-CH 2OCH 3基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 1及R 3表示氫原子， R 2表示C 1-C 3烷基， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 4表示選自以下之基團： C 2-C 4烷氧基、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該C 2-C 4烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 4表示選自以下之基團： C 2-C 4烷氧基、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 4表示(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 5表示氫原子或選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 5表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 6表示氫原子或選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R 5及R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
應理解，本發明亦係關於上文所描述之實施例之任何組合。
在本發明之上下文中，式(I)化合物可含有一或多個對掌性中心。當R 1= R 2= R 3= H時，與X連接之碳原子可呈(R)或(S)組態。因此，當R 1= R 2= R 3= H時，本發明包括式(I)化合物之(R)及(S)鏡像異構物或其混合物。
此外，當R 1、R 2及/或R 3中之一或多者不同於氫原子時，與R 1、R 2及/或R 3連接之碳原子可呈(R)或(S)組態。因此，當R 1、R 2及/或R 3中之一或多者不同於氫原子時，本發明包括式(I)化合物之全部可能立體異構物或其混合物。當R 1、R 2或R 3中之一者不同於氫原子時，此包括式(I)化合物之RR、SS、RS、SR立體異構物，或其混合物。當R 1、R 2或R 3中之兩者不同於氫原子時，此包括式(I)化合物之RRR、SSS、RRS、SSR、SRR、RSS、RSR及SRS立體異構物，或其混合物。當R 1、R 2及R 3不同於氫原子時，此包括式(I)化合物之RRRR、SRRR、RSRR、RRSR、RRRS、SSRR、SRSR、SRRS、RSSR、RSRS、RRSS、RSSS、SRSS、SSRS、SSSR、SSSS立體異構物，或其混合物。
第一態樣之另一實施例為選自由以下組成之群的式(I)化合物： 3-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， 3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， (2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， (2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， 2-[7-(1-羧乙基)-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸， 2-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸， (2S)-6-(4-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}己酸， 3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， (2S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， (2R)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， 2-{7-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-甲氧基丙酸， 3-(4-丁氧基苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， (2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸， 3-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， 5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(1-羧基-2-羥基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸， (2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸， (2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸， (2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸， (2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(1-羧基-2-羥基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)， 3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， 4-(4-丙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸， 5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸， (2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸， (2S)-6-(4-乙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]己酸， 5-(4-乙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸， 2-{7-[1-羧基-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸， (2S)-5-(4-丁氧基苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸， 3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， (2S)-2-[4,10-雙(羧甲基)-7-{1-羧基-2-[4-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-羥基丙酸， (2S)-5-(3-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸， (2S)-2-{7-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-4,10-雙[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸， (2S)-2-{7-[1-羧基-3-羥基丙基]-4,10-雙[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸， 2,2',2''-[10-(1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基]三(4-羥基丁酸)， 2-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-甲氧基丙酸， 3-{3,5-雙[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， 3-(2,4-雙{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， 2-[7-(1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基)-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-羥基丙酸， 2-{7-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-羥基丙酸， 2-[7-(1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基)-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸， 3-(4-丁氧基苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， 2-[4,10-雙(羧甲基)-7-{1-羧基-2-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-甲氧基丙酸， 3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， 3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， 3-(4-丙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸， (2S)-2-{4,7-雙[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-10-[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸，及 (2S)-2-{4-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-7,10-雙[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image097
， 其中#指示與X之連接點， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image099
， 其中#指示與X之連接點， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： Ar    表示選自以下之基團：
Figure 02_image101
， 其中#指示與X之連接點， R 5及R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： Ar    表示
Figure 02_image103
， 其中#指示與X之連接點， R 5表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： X 表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： X 表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： X 表示(CH 2) 3， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 1及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OCH 3基團， R 2表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 1及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 2表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 1、R 2及R 3表示氫原子或-CH 2OH基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 1、R 2及R 3表示-CH 2OH基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-CH 2OH基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 1及R 3表示氫原子， R 2表示-CH 2OCH 3基團， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 1及R 3表示氫原子， R 2表示C 1-C 3烷基， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 4表示選自以下之基團： C 2-C 4烷氧基、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該C 2-C 4烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 4表示選自以下之基團： C 2-C 4烷氧基、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 4表示(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 5表示氫原子或選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 5表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 6表示氫原子或選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物，其中： R 5及R 6表示氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
應理解，本發明亦係關於上文所描述之實施例之任何組合。
在本發明之上下文中，呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物可含有一或多個對掌性中心。當R 1= R 2= R 3= H時，與X連接之碳原子可呈(R)或(S)組態。因此，當R 1= R 2= R 3= H時，本發明包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物之(R)及(S)鏡像異構物或其混合物。
此外，當R 1、R 2及/或R 3中之一或多者不同於氫原子時，與R 1、R 2及/或R 3連接之碳原子可呈(R)或(S)組態。因此，當R 1、R 2及/或R 3中之一或多者不同於氫原子時，本發明包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物之全部可能立體異構物或其混合物。當R 1、R 2或R 3中之一者不同於氫原子時，此包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物之RR、SS、RS、SR立體異構物或其混合物。當R 1、R 2或R 3中之兩者不同於氫原子時，此包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物之RRR、SSS、RRS、SSR、SRR、RSS、RSR及SRS立體異構物或其混合物。當R 1、R 2及R 3不同於氫原子時，此包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物之RRRR、RRRS、RSRR、RSSR、RSRS、RRSS、RRSR、RSSS、SSSS、SSSR、SRSS、SRRS、SRSR、SSRR、SSRS、SRRR立體異構物或其混合物。
根據第二態樣之另一實施例，本發明涵蓋呈具有Gd 3+之錯合物之鈉(Na +)鹽形式之上文之通式(I)化合物及其立體異構物、互變異構物、水合物或溶劑合物或其混合物，其中Ar、X、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如以上實施例中之任一者中所描述定義。
第二態樣之另一實施例為選自由以下組成之群之呈具有Gd 3+之錯合物形式之式(I)化合物： 2,2',2''-(10-{1-羧基-2-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-[7-(1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基)-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸釓， 2-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-5-(4-丁氧基苯基)-1-羧基戊基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基} 三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-甲氧基丙酸釓， 2,2',2''-{10-[2-(4-丁氧基苯基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基] 吡啶-3-基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2R,2'R,2''R)-2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2R,2'R,2''R)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基] 吡啶-2-基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-3-(4-丙氧基苯基)丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-5-(4-乙氧基苯基)戊基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-4-(4-乙氧基苯基)丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-4-(4-丁氧基苯基)-1-羧基丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-(10-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， (2S)-2-[4,10-雙(羧甲基)-7-{1-羧基-2-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-羥基丙酸釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-4-(3-丁氧基苯基)-1-羧基丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2S,2'S)-2,2'-{4-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(3-羥基丙酸)釓， 2,2'-{4-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(4-羥基丁酸)釓， 2,2'-{4-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-10-[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(4-羥基丁酸)釓， 2-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-甲氧基丙酸釓， 2,2',2''-{10-[2-{3,5-雙[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-2-(2,4-雙{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-羥基丙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-羥基丙酸釓， 2-{4,10-雙(羧甲基)-7-[1-羧基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸釓， 2,2',2''-{10-[2-(5-丁氧基吡啶-2-基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{4,10-雙(羧甲基)-7-[1-羧基-2-甲氧基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸釓， 2,2',2''-(10-{1-羧基-2-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， 2,2',2''-(10-{(1R)-1-羧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-(4-丙氧基苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， (2R,2'R)-2,2'-{7-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4-二基}雙(3-羥基丙酸)釓，及 (2S,2'S)-2,2'-{7-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4-二基}雙(3-羥基丙酸)釓 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
第二態樣之另一實施例為呈具有Gd 3+之錯合物之鈉(Na +)鹽形式之式(I)化合物，該具有Gd 3+之錯合物選自由以下組成之群： 2,2',2''-(10-{1-羧基-2-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-[7-(1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基)-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸釓， 2-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-5-(4-丁氧基苯基)-1-羧基戊基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基} 三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-甲氧基丙酸釓， 2,2',2''-{10-[2-(4-丁氧基苯基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基] 吡啶-3-基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2R,2'R,2''R)-2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2R,2'R,2''R)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基] 吡啶-2-基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-3-(4-丙氧基苯基)丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-5-(4-乙氧基苯基)戊基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-4-(4-乙氧基苯基)丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-4-(4-丁氧基苯基)-1-羧基丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-(10-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， (2S)-2-[4,10-雙(羧甲基)-7-{1-羧基-2-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-羥基丙酸釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-4-(3-丁氧基苯基)-1-羧基丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2S,2'S)-2,2'-{4-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(3-羥基丙酸)釓， 2,2'-{4-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(4-羥基丁酸)釓， 2,2'-{4-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-10-[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(4-羥基丁酸)釓， 2-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-甲氧基丙酸釓， 2,2',2''-{10-[2-{3,5-雙[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-2-(2,4-雙{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-羥基丙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-羥基丙酸釓， 2-{4,10-雙(羧甲基)-7-[1-羧基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸釓， 2,2',2''-{10-[2-(5-丁氧基吡啶-2-基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{4,10-雙(羧甲基)-7-[1-羧基-2-甲氧基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸釓， 2,2',2''-(10-{1-羧基-2-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， 2,2',2''-(10-{(1R)-1-羧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-(4-丙氧基苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， (2R,2'R)-2,2'-{7-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4-二基}雙(3-羥基丙酸)釓，及 (2S,2'S)-2,2'-{7-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4-二基}雙(3-羥基丙酸)釓 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物或溶劑合物，或其混合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包括如本文實驗章節中所描述之步驟。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)化合物，且特定言之製備上文呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物的中間化合物。
特定言之，本發明涵蓋通式(II)之中間物化合物：
Figure 02_image105
， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於上文通式(I)化合物所定義，且R 7表示選自C 1-C 4烷基及苯甲基之基團。
特定言之，本發明涵蓋通式(III)之中間化合物：
Figure 02_image107
， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中Ar及X如對於上文通式(I)化合物所定義，R 7表示選自C 1-C 4烷基及苯甲基之基團，且R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地表示選自-CH 2O-C(CH 3) 3、-(CH 2) 2O-C(CH 3) 3、-CH 2O-CH 2Ph及-((CH 2) 2O-CH 2)Ph之基團。
特定言之，本發明涵蓋通式(IV)之中間化合物：
Figure 02_image109
， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中R 7表示選自C 1-C 4烷基及苯甲基之基團，且R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地表示選自-CH 2O-C(CH 3) 3、-(CH 2) 2O-C(CH 3) 3、-CH 2O-CH 2Ph及-((CH 2) 2O-CH 2)Ph之基團。
特定言之，本發明涵蓋通式(IV)之中間化合物：
Figure 02_image111
， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中R 7表示選自C 1-C 4烷基及苯甲基之基團，且R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地表示選自C 1-C 3烷基、-CH 2O(CH 3)、-CH 2O-C(CH 3) 3、-(CH 2) 2O-C(CH 3) 3、-CH 2O-CH 2Ph及-((CH 2) 2O-CH 2)Ph之基團。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種如上文對於製備如上文所定義之呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物所描述之該等中間化合物的用途。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種通式(I)化合物之用途：
Figure 02_image113
， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於上文通式(I)化合物所定義，其用於製備如上文所定義之呈具有Gd 3+之錯合物形式的通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種通式(II)之中間化合物之用途：
Figure 02_image115
， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於上文通式(I)化合物所定義，且R 7表示選自C 1-C 4烷基及苯甲基之基團，其用於製備如上文所定義之呈具有Gd 3+之錯合物形式的通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種通式(III)之中間化合物之用途：
Figure 02_image117
， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中Ar及X如對於上文通式(I)化合物所定義，R 7表示選自C 1-C 4烷基及苯甲基之基團，且R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地表示選自-CH 2O-C(CH 3) 3、-(CH 2) 2O-C(CH 3) 3、-CH 2O-CH 2Ph及-((CH 2) 2O-CH 2)Ph之基團，其用於製備如上文所定義之呈具有Gd 3+之錯合物形式的通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種通式(III)之中間化合物之用途：
Figure 02_image119
， 及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中Ar及X如對於上文通式(I)化合物所定義，R 7表示選自C 1-C 4烷基及苯甲基之基團，且R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地表示選自C 1-C 3烷基、-CH 2O(CH 3)、-CH 2O-C(CH 3) 3、-(CH 2) 2O-C(CH 3) 3、-CH 2O-CH 2Ph及-((CH 2) 2O-CH 2)Ph之基團，其用於製備如上文所定義之呈具有Gd 3+之錯合物形式的通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種通式(IV)之中間化合物之用途：
Figure 02_image121
， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中R 7表示選自C 1-C 4烷基及苯甲基之基團，且R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地表示選自-CH 2O-C(CH 3) 3、-(CH 2) 2O-C(CH 3) 3、-CH 2O-CH 2Ph及-((CH 2) 2O-CH 2)Ph之基團，其用於製備如上文所定義之呈具有Gd 3+之錯合物形式的通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋一種通式(IV)之中間化合物之用途：
Figure 02_image123
， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中R 7表示選自C 1-C 4烷基及苯甲基之基團，且R 8、R 9及R 10在每次出現時獨立地表示選自C 1-C 3烷基、-CH 2O(CH 3)、-CH 2O-C(CH 3) 3、-(CH 2) 2O-C(CH 3) 3、-CH 2O-CH 2Ph及-((CH 2) 2O-CH 2)Ph之基團，其用於製備如上文所定義之呈具有Gd 3+之錯合物形式的通式(I)化合物。
再更特定言之，本發明涵蓋本文實驗章節(見下文)中所揭示之中間化合物。
本發明之呈Gd 3+錯合物形式之通式(I)化合物，亦即通式(I)化合物之Gd 3+錯合物，顯示可能未預測到的有價值的錯合物穩定性、溶解性、肝細胞吸收、弛豫性及有價值的耐受性及藥物動力學概況。已出人意料地發現本發明之含有Gd 3+之通式(I)化合物有效吸收至肝細胞中，且提供高弛豫性同時保持藥物動力學、良好安全性及耐受性概況，因此該等化合物用於對比增強的MRI (CE-MRI)，較佳地多用途MRI及肝MRI，且更佳地用於偵測人類及動物的肝病(如肝纖維化、肝硬化、轉移)及鑑別診斷病灶性肝病變以及功能造影係可能的。
本發明之另一態樣為一種上文通式(I)化合物之用途，其用於診斷造影。
熟習此項技術者將認識到，本發明之通式(I)化合物可與替代Gd 3+之其他MR活性金屬離子組合，本發明亦涵蓋此類化合物。
本發明之另一態樣為一種呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文通式(I)化合物之用途，其用於診斷造影。
本發明之另一態樣為一種上文通式(I)化合物之Gd 3+錯合物之用途，其用於診斷造影。
較佳地，本發明化合物，亦即上文通式(I)化合物及/或呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文通式(I)化合物及/或上文通式(I)化合物之Gd 3+錯合物在診斷中之用途係使用核磁共振造影(MRI)進行。
本發明之另一態樣為一種上文通式(I)化合物之用途，其用於較佳地對血管、腎或肝膽系統或胃腸道進行核磁共振造影，更佳地用於對肝進行核磁共振造影。
本發明之另一態樣為一種呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文通式(I)化合物之用途，其用於較佳地對血管、腎或肝膽系統或胃腸道進行核磁共振造影，更佳地用於對肝進行核磁共振造影。
本發明之另一態樣為一種上文通式(I)化合物之Gd 3+錯合物之用途，其用於較佳地對血管、腎或肝膽系統或胃腸道進行核磁共振造影，更佳地用於對肝進行核磁共振造影。
本發明之另一態樣為通式(I)化合物，其用於診斷造影。
本發明之另一態樣為呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，其用於診斷造影。
本發明之另一態樣為上文通式(I)化合物之Gd 3+錯合物，其用於診斷造影。
本發明之另一態樣為通式(I)化合物，其用於較佳地對血管、腎或肝膽系統或胃腸道進行核磁共振造影(MRI)，更佳地用於對肝進行核磁共振造影。
本發明之另一態樣為呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，其用於較佳地對血管、腎或肝膽系統或胃腸道進行核磁共振造影(MRI)，更佳地用於對肝進行核磁共振造影。
本發明之另一態樣為上文通式(I)化合物之Gd 3+錯合物，其用於較佳地對血管、腎或肝膽系統或胃腸道進行核磁共振造影(MRI)，更佳地用於對肝進行核磁共振造影。
本發明亦含有通式(I)化合物，其用於製造診斷劑。
本發明亦含有呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，其用於製造診斷劑。
本發明之另一態樣為一種通式(I)化合物或其混合物之用途，其用於製造診斷劑。
本發明之另一態樣為一種呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物或其混合物之用途，其用於製造診斷劑。
本發明之另一態樣為一種通式(I)化合物或其混合物之用途，其用於製造用於核磁共振造影(MRI)的診斷劑。
本發明之另一態樣為一種呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物或其混合物之用途，其用於製造用於核磁共振造影(MRI)的診斷劑。
本發明之另一態樣為一種通式(I)化合物或其混合物之用途，其用於製造用於對血管、血管、腎或肝膽系統或胃腸道進行核磁共振造影(MRI)，較佳地對肝進行核磁共振造影的診斷劑。
本發明之另一態樣為一種呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物或其混合物之用途，其用於製造用於對血管、腎或肝膽系統或胃腸道進行核磁共振造影(MRI)，較佳地對肝進行核磁共振造影的診斷劑。
本發明之另一態樣為一種上文通式(I)化合物之Gd 3+錯合物或其混合物之用途，其用於製造用於對血管、血管、腎或肝膽系統或胃腸道進行核磁共振造影(MRI)，較佳地對肝進行核磁共振造影的診斷劑。
本發明之另一態樣為一種對患者之身體組織進行造影之方法，其包括以下步驟：向患者投與有效量之一或多種於醫藥學上可接受之載劑中之呈具有Gd 3+之錯合物形式的通式(I)化合物，及使患者進行NMR斷層掃描。
本發明之另一態樣為一種對患者之身體組織進行造影之方法，其包括以下步驟：向患者投與有效量之一或多種於醫藥學上可接受之載劑中之通式(I)化合物之Gd 3+錯合物，及使患者進行NMR斷層掃描。
對於診斷劑之製造，舉例而言，向人類或動物個體投與呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物(亦即通式(I)化合物之Gd 3+錯合物)或混合物宜與醫藥學載劑或賦形劑一起調配。本發明之顯影劑宜含有醫藥調配物助劑，例如穩定劑、抗氧化劑、pH調節劑、金屬清除劑、電解質(例如氯化鈉)、調味劑及其類似者。本發明之診斷劑可經調配用於非經腸或腸內投與或用於直接投與至體腔中。舉例而言，非經腸調配物含有呈如下劑量之無菌溶液或懸浮液：0.0001-5 mmol釓/kg體重，較佳地0.001-0.5 mmol釓/kg體重，更佳地0.005-0.1 mmol釓/kg體重之根據本發明之式(I)化合物。因此，本發明之介質可呈習知醫藥調配物形式，諸如於生理學上可接受之載劑介質中，較佳地於注射用水中之溶液、懸浮液、分散液、糖漿等形式。當造影劑經調配用於非經腸投與時，其較佳為等張或高張的且接近pH 7.4。
在另一態樣中，本發明係針對一種患者診斷及健康監測之方法。此方法包括a)向需要此類診斷之人類投與本發明化合物用於如上文及此處所描述偵測人類體內的化合物；及b)量測由向人類投與該化合物產生之信號，較佳藉由磁共振造影(MRI)。
在另一態樣中，本發明係針對一種患者診斷及健康監測之方法。此方法包括a)向需要此類診斷之人類投與本發明化合物，亦即呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，用於如上文及此處所描述偵測人類體內的化合物；及b)量測由向人類投與該化合物產生之信號，較佳藉由磁共振造影(MRI)。
在另一態樣中，本發明係針對一種患者診斷及健康監測之方法。此方法包括a)向需要此類診斷之人類投與本發明化合物，亦即通式(I)化合物之Gd 3+錯合物，用於如上文及此處所描述偵測人類體內的化合物；及b)量測由向人類投與該化合物產生之信號，較佳藉由磁共振造影(MRI)。
通用合成  本發明中描述之通式(I)化合物，包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，可使用下文方案1至9中描繪之以下通用程序製備。除非另外規定，否則其中呈現之基團R 1至R 10具有以上說明書中給出之含義。倘若引入基團R 1、R 2及/或R 3中之一或多者需要保護基化學物質，則可採用基團R 8、R 9及/或R 10。因此，若不需要保護基化學物質，則基團R 8、R 9及R 10等於基團R 1、R 2及R 3。一般而言，但非排他地，以下基團係選自：R 7=甲基、乙基或三級丁基，R 11=甲基、三氟甲基或對硝基苯基，及R 12=苯甲基。
舉例而言，本發明中描述之通式(I)化合物，包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，尤其當R 1= R 2= R 3=氫時，可藉由方案1中描繪之程序來製備。
Figure 02_image125
方案 1.
替代地，本發明中描述之通式(I)化合物，包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，尤其當R 1= R 2= R 3=氫時，可根據方案2中描繪之程序製備，其中大環多胺(1,4,7,10-四氮雜環十二烷)首先經三烷化，隨後烷化剩餘二級氮。
Figure 02_image127
方案 2.
此外，本發明中描述之通式(I)化合物，包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，尤其當R 1= R 2= R 3=氫時，可根據方案3中描繪之程序製備，其中可使用氯乙酸直接引入乙酸側鏈。
Figure 02_image129
方案 3
一般而言，方案4顯示一種用於製備本發明中描述之通式(I)化合物(包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物)之途徑，此途徑尤其適合於以例如已知的1,7-雙-三級丁基二乙酸酯大環多胺(Cas號：[162148-48-3])為起始物質來製備1,7二取代的化合物，尤其當R 2不同於R 1及R 3時。
Figure 02_image131
方案 4.
替代地，可採用方案5中描繪之順序來以已知的1,7-雙Cbz保護(Cas號：[162148-45-0])的大環多胺為起始物質製備本發明中描述之通式(I)化合物，包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，尤其當R 2不同於R 1及R 3時。
Figure 02_image133
方案 5.
替代地，可採用方案6中描繪之順序來製備本發明中描述之通式(I)化合物，包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，尤其當R 1= R 2= R 3=羥基甲基時。
Figure 02_image135
方案 6
此外，對於製備本發明中描述之通式(I)化合物(包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物)而言，如方案7中所描繪，併入烯烴側鏈可用作進一步衍生之點，尤其當R 1= R 2= R 3=羥基甲基時。
Figure 02_image137
方案 7(n = 0，1，2)。
一般而言，可採用方案8中描繪之順序來製備本發明中描述之通式(I)化合物(包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物)，尤其當R 1= R 2= R 3=羥基乙基時。
Figure 02_image139
方案 8.
最後，方案9中描繪之順序可用於以已知的1,4-雙苯甲基保護的大環多胺(Cas號：[216101-03-0])為起始物質製備本發明中描述之通式(I)化合物，包括呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物，尤其當需要R 1不同於R 2及R 3時。
Figure 02_image141
方案 9.
上文所描述之方案及程序說明本發明之通式(I)化合物之合成途徑且並不意欲為限制性的。對於熟習此項技術者顯而易見的是，如方案中所例示之轉化次序可以各種方式進行修改。因此，方案中所例示之轉化次序並不意欲為限制性的。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999)。特定實例描述於隨後段落中。
本文所引用之文獻之內容以引用的方式併入本文中。
根據一實施例，本發明亦係關於一種製備呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物(亦即如上文所定義之通式(I)化合物之Gd 3+錯合物)之方法，該方法包括以下步驟：使通式(I)化合物：
Figure 02_image143
， 其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於上文通式(I)化合物所定義，與釓(III)鹽反應， 從而得到通式(I)化合物，其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文通式(I)化合物(亦即通式(I)化合物之Gd 3+錯合物)所定義。
根據另一實施例，本發明亦係關於一種製備呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物(亦即如上文所定義之通式(I)化合物之Gd 3+錯合物)之方法，該方法包括以下步驟：使通式(I)化合物：
Figure 02_image145
， 其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於上文通式(I)化合物所定義，與釓(III)鹽(諸如氧化釓、氯化釓、乙酸釓或碳酸釓)反應，從而得到通式(I)化合物，其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文通式(I)化合物(亦即通式(I)化合物之Gd 3+錯合物)所定義。
根據另一實施例，本發明亦係關於一種製備呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物(亦即如上文所定義之通式(I)化合物之Gd 3+錯合物)之方法，該方法包括以下步驟：使通式(I)化合物：
Figure 02_image147
， 其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於上文通式(I)化合物所定義，與氧化釓(III)反應， 從而得到通式(I)化合物，其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於呈具有Gd 3+之錯合物形式之上文通式(I)化合物(亦即通式(I)化合物之Gd 3+錯合物)所定義。
圖式說明 圖 1在熱滅菌期間所選擇實例之化學穩定性。在一次、兩次及三次高壓滅菌(1巴，121℃，20 min)前後，隨著時間推移之標準化的HPLC-ICP-MS (Gd157)信號。全部化合物均係在pH 7.4下之10 mM Tris-HCl緩衝液中在1 mmol/L濃度下研究。
圖 2關於親脂性(分配係數log P (丁醇/水，pH 7.4)，小鼠中之例示性化合物之未觀測到不良效果含量(No-observed-adverse-effect level；NOAEL)。所觀測到之NOAEL (mmol Gd/kg體重)表示未觀測到副作用時之暴露含量。僅出於說明而描繪在2.5 mmol Gd/kg bw (實際上其＞2.5 mmol Gd/kg bw)下之參考化合物1 (RC1，Gd-EOB-DTPA)及2 (RC2，Gd-BOPTA)之NOAEL。
圖 3 ：相較於參考化合物1 (RC1，劑量：0.025 mmol/kg bw，Gd-EOB-DTPA)及參考化合物2 (RC2，劑量：0.050 mmol/kg bw Gd-BOPTA)，施加顯影劑前後(~10 min)健康小鼠中之對比增強的肝MRI。研究係在配備有專用發射-接收小鼠身體體積線圈之4.7T臨床前MRI掃描儀進行，其使用具有回溯性呼吸控制之T1權重快速低角度拍攝(Fast Low Angle Shot；FLASH)序列。
圖 4 ：在靜脈內注射顯影劑前後7 s、5 min、20 min及40 min，攜帶腫瘤之兔中之對比增強的肝MRI。研究係在1.5T MR系統進行，其使用用2 mm厚度之36片覆蓋全部肝之T1權重的脂肪飽和的3D梯度回波序列(容積式內插值法屏氣檢查(Volumetric Interpolated Breath-bold Examination)，VIBE)序列。緊接地在偵測肺動脈上之對比增強之後，獲得5個連續軸向動態掃描(各6 s)，其中第1及第2期對應於早期及晚期動脈期。7 s影像顯示主動脈(白色星形)內之高信號強度。例示性腫瘤片(黑色箭頭：VX2腫瘤)描繪為實例15及參考化合物1 (RC1，劑量：0.025 mmol/kg bw，Gd-EOB-DTPA)及參考化合物2 (RC2，劑量：0.050 mmol/kg bw Gd-BOPTA)之個體內(intraindividual)比較(3向交叉研究)。
圖 5 ：在0.025 mmol Gd/kg bw下，豬中之實例15及參考化合物1 (RC1，Gd-EOB-DTPA)之膽排泄之個體內比較。研究係在1.5T MR臨床系統在屏氣下進行，其使用梯度回波(VIBE)序列，(A)在施加顯影劑之後在肝臟中動態及晚期肝膽期之MRI。(B).描繪例示性最大強度投影(MIPS 2 cm)，以觀察膽汁(白色箭頭：膽總管)中顯影劑之消除。
實驗章節
aq. 水性/水溶液
AUC 曲線下面積
bw 體重
CAIPIRINIA 較高加速度之受控制的平行造影混疊結果(Controlled Aliasing in Parallel Imaging Results in Higher Acceleration)
calc. 計算/計算值
CDCl 3 氯仿-d
CGd 標準化為釓之化合物之濃度
CHCl 3 氯仿
Cltot 總清除
Conc. 濃/濃縮
CPMG Carr-Purcell-Meiboom-Gill (MRI序列)
CV 管柱體積
d 天
D 2O 氘水
DAD 二極體陣列偵測/偵測器
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMSO 二甲亞碸
DMSO-d6 氘化二甲亞碸
e.e. 鏡像異構物過量
ECCM 胞外顯影劑
EI 電子電離
ELSD 蒸發光散射偵測/偵測器
ESI 電噴霧電離
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FBS 胎牛血清
FLASH 快速低角度拍攝
Gd 2O 3 氧化釓
h 小時
H 2 氫氣
H 2SO 4 硫酸
HCC 肝細胞癌
HCl 鹽酸
HCOOH 甲酸
HPLC 高效液相層析
HU 亨氏單位(Hounsfield unit)
ICP-MS 感應耦合電漿質譜
IR 反轉恢復
IS 內標
K 2CO 3 碳酸鉀
K 3PO 4 磷酸鉀
kDa 千道爾頓
LCMS 液相層析-質譜
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分鐘
MIPS 最大強度投影(MRI造影投影)
MRI 核磁共振造影
MRT 平均滯留時間
MS 質譜
MsCl 甲磺醯氯
MTBE 甲基-三級丁基醚
N 2 氮氣
Na 2SO 4 硫酸鈉
NaCl 氯化鈉
NaHCO 3 碳酸氫鈉
NaOH 氫氧化鈉
NMR 核磁共振光譜：化學位移(δ)以ppm給出。(br =寬峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，quin=五重峰，sxt=六重峰，m=多重峰，mc=多中心對稱)。
PE 石油醚
RC 參考化合物
Ri (其中i=1，2)弛豫速率(1/T1,2)
ri (其中i=1，2)以L mmol -1s -1計之弛豫性
Ri(0) 各別溶劑之弛豫速率
Rt 滯留時間
RT 室溫
s 秒
sat. 飽和
SiO 2 二氧化矽
T 特斯拉(Tesla)
t½   γ 血漿半衰期，隔室V3
t½   α 血漿半衰期，隔室V1
t½   β 血漿半衰期，隔室V2
T1,2 弛豫時間
TEA 三甲胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TI 反轉時間
TLC 薄層層析
UPLC 超高效液相層析
V1 + V2 體積，隔室V1+V2
VIBE 容積式內插值法屏氣檢查
Vc (V1) 體積，中央隔室V1
Vd,ss 穩態下之分佈體積
[xxx-xx-x] 表示化學摘要登記號
材料及儀器  用於合成工作之化學物質具有試劑級品質且按所得形式使用。
在實驗章節中未描述合成之所有試劑為市售的，或為已知化合物，或可藉由熟習此項技術者已知之方法由已知化合物形成。
分別量測於CDCl 3、D 2O或DMSO-d 6中之 1H-NMR光譜(室溫，Bruker Avance 400光譜儀，共振頻率：400.20 MHz ( 1H或Bruker Avance 300光譜儀)，共振頻率：300.13 MHz ( 1H)。相對於作為外部標準(δ = 0 ppm)之(三甲基矽基)丙酸鈉-d 4(D 2O)或四甲基矽烷(DMSO-d 6)，以ppm給出化學位移。
根據本發明方法製備之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知的且可存在若干種純化相同化合物之方法。在一些情況下，可能不需要純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，雜質可藉由使用合適的溶劑來攪拌移除。在一些情況下，化合物可藉由層析，尤其急驟管柱層析，使用例如預填充矽膠筒柱(例如Biotage SNAP筒柱KP-Sil ®或KP-NH ®)以及Biotage自動純化器系統(SP4 ®或Isolera Four ®)及溶離劑(諸如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)來純化。在一些情況下，使用(製備型)逆相C18管柱以及乙腈/水或甲醇/水混合物(視需要其可能用酸或鹼調節)為尤其有利的。在一些情況下，可使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或線上電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器以及適合的預填充逆相管柱及溶離劑(諸如水及乙腈之梯度，其可含有諸如三氟乙酸、甲酸或氨水之添加劑)，藉由製備型HPLC來純化化合物。
藉由以下基於HPLC之分析方法分析及表徵化合物，以測定特徵停留時間及質譜：
實例化合物 方法 1：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，50x2.1mm；溶離劑A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%)，溶離劑B：MeCN；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 2 ：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50x2.1mm；溶離劑A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%)，溶離劑B：MeCN；梯度：0-1.7 min 1-45% B，1.7-1.72 min 45-99% B，1.72-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；ELSD。
方法 3 ：儀器：Agilent 1290 UPLCMS 6230 TOF；管柱：BEH C 18 1.7 µm, 50x2.1mm；溶離劑A：水+ 0.05 %甲酸(99%)；溶離劑B：MeCN + 0.05 %甲酸(99%)；梯度：0-1.7 2-90% B，1.7-2.0 90% B；流速1.2 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：190-400 nm。
方法 4 ：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50x2.1mm；溶離劑A：水+ 0.2 vol % aqueous ammonia (32%)，溶離劑B：MeCN；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 5 ：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50x2.1mm；溶離劑A：水+ 0.1 vol %甲酸(99%)，溶離劑B：MeCN；梯度：0-1.7 min 1-45% B，1.7-1.72 min 45-99% B，1.72-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；ELSD。
方法 6 ：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50x2.1mm；溶離劑A：水+ 0.2 vol % aqueous ammonia (32%)，溶離劑B：MeCN；梯度：0-1.7 min 1-45% B，1.7-1.72 min 45-99% B，1.72-2.0 min 99% B；流速0.8 ml/min；溫度：60℃；ELSD。
方法 7 ：儀器類型：SHIMADZU LC-20AD；管柱：Kinetex C18 LC管柱4.6X50mm，5μm；移動相A：0.0375% TFA +水(v/v)，B：0.01875% TFA + MeCN (v/v)；梯度：0.0 min 0% B→ 4.2 min 60% B→ 5.3 min 60% B→ 5.31 min 0% B→ 6.0 min 0% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV偵測：220 nm及254 nm及215 nm。
方法 8 ：MS儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020；Kinetex EVO C18 2.1X30mm，5μm；移動相A：0.0375% TFA +水(v/v)，B：0.01875% TFA + MeCN (v/v)；梯度：0.0 min 5% B→ 0.8 min 95% B→ 1.2 min 95% B→ 1.21 min 5% B→ 1.55 min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV偵測：220 nm及254 nm。
方法 9 ：MS儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020；管柱：Kinetex EVO C18 2.1X30mm，5μm；移動相A：0.025% NH 3·H 2O+水(v/v)，B：MeCN；梯度：0.0 min 5% B→ 0.8 min 95% B→ 1.2 min 95% B→ 1.21 min 5% B→ 1.55 min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：40℃；UV偵測：220 nm及254 nm。
方法 10 ：MS儀器類型：SHIMADZU LC-20AB；管柱：Kinetex EVO C18 2.1X30mm，5μm；移動相A：0.0375% TFA +水(v/v)，B：0.01875% TFA + MeCN (v/v)；梯度：0.0 min 5% B→ 0.8 min 95% B→ 1.20 min 95% B→ 1.21 min 5% B→ 1.55 min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV偵測：220 nm及254 nm。
方法 11 ：MS儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020；Kinetex EVO C18 2.1X30mm，5μm；移動相A：0.0375% TFA +水(v/v)，B：0.01875% TFA + MeCN (v/v)；梯度：0.0 min 5% B→ 0.8 min 95% B→ 1.2 min 95% B→ 1.21 min 5% B→ 1.55 min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV偵測：220 nm及254 nm。
方法 12 ：MS儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020；管柱：Kinetex EVO C18 2.1X30mm，5μm；移動相A：0.025% NH 3·H 2O+水(v/v)，B：MeCN；梯度：0.0 min 5% B→ 0.8 min 95% B→ 1.2 min 95% B→ 1.21 min 5% B→ 1.5 min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：40℃；UV偵測：220 nm及254 nm。
方法 13 ：儀器：SHIMADZU LCMS-2020 SingleQuad；管柱：Chromolith@Flash RP-18E 25-2 MM；溶離劑A：水+ 0.0375 vol % TFA，溶離劑B：MeCN + 0.01875 vol % TFA；梯度：0-0.8 min, 5-95% B，0.8-1.2 min 95% B；流速1.5 ml/min；溫度：50℃；DAD：220 nm及254 nm。
中間物1 3-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]-2-羥基丙酸甲酯
Figure 02_image149
將2-(4-乙氧基苯基)乙-1-醇(2.99 g，18.0 mmol，[702-23-8])添加至5 ml反應燒瓶中，接著添加環氧乙烷-2-甲酸甲酯(1.8 ml，22 mmol；[4538-50-5])，隨後添加過氯酸鎂(1.11 g，4.99 mmol；[10034-81-8])。將燒瓶密封且在50℃攪拌4d，之後添加DCM，且混合物用NaCl (飽和水溶液)洗滌兩次，有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾混合物且減壓濃縮，得到呈油狀之標題化合物( 中間物 1 ，4.11 g，85%產率)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 286 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, J=6.97 Hz, 3H), 2.70 (t, J=6.97 Hz, 2H), 3.51 - 3.64 (m, 7H), 3.97 (q, J=6.84 Hz, 3H), 4.14 - 4.25 (m, 1H), 5.54 (d, J=6.08 Hz, 1H), 6.76 - 6.87 (m, 2H), 7.02 - 7.15 (m, 2 H)。
中間物2
步驟 1(2SR,3RS)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}環氧乙烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image151
在配備有機械攪拌器及溫度計之三頸燒瓶中，將4-[2-(2-乙氧基-乙氧基)乙氧基]苯甲醛(30.0 g，126 mmol，[117420-31-2])溶解於THF (670 ml)中。將混合物冷卻至0℃，且添加氫化鈉(6.55g，60%於礦物油中，164 mmol)。( 注意：發生強烈起泡 !)。在10 min之後，開始逐滴添加含氯乙酸三級丁酯(24 ml，97%純度，160 mmol；[107-59-5])之THF (60 ml)。在添加完成之後，將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由小心添加水淬滅反應物且用EtOAc萃取。將有機相乾燥且減壓濃縮，得到50.4 g (＞100%，含有礦物油)呈橙色油狀之標題化合物。材料按原樣用於下一步驟中。
LC-MS (方法1)：R t= 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 353.4 [M+H] +。
表徵來自先前實驗之樣品： 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.25-7.31 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 4.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 8H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟 2三級丁基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸酯
Figure 02_image153
將(2SR,3RS)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}環氧乙烷-2-甲酸三級丁酯(50.4 g，143 mmol)溶解於EtOAc (1000 ml)中，且添加(6.01 g，10 %/C，5.65 mmol；[7440-05-3])。在室溫及環境壓力下氫化混合物4 h，之後耗盡3.06 l H 2(0.96 eq)。減壓移除溶劑，將殘餘物溶解於極少量之DCM中且進行層析(SiO 2，750 g SNAP-ULTRA，250 ml/min，254 nm，A =正己烷，B = EtOAc，0% B 20 CV，0%至50% B 8CV，50% B 1.7CV，50%至100% B 1CV，100% B 2.5CV)，得到呈淺黃色油狀之標題化合物 中間物 2(32.9 g，65%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 372.5 [M+NH 4] +。
1H NMR  (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.13-7.18 (m, 2H), 6.82-6.87 (m, 2H), 4.28 (td, J= 6.1, 4.8 Hz, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.54 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.02 (dd, J= 14.2, 4.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J= 14.2, 6.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
以相同方式重複該製備若干次，結果類似。
使39.0 g (溶解於185 ml CHCl 3中)外消旋3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸三級丁酯， 中間物 2在對掌性相(PrepCon Labomatic HPLC-1；Chiralpak IG 5µ，250x50；A = MTBE；100%A；100 mL/min；25℃；280 nm)上進行層析(37 × 5 ml注射)，得到 鏡像異構物 1及 鏡像異構物 2。
中間物3  (2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸三級丁酯
Figure 02_image155
鏡像異構物1 ( 中間物 2 - 步驟 2)：18.2 g (47%)，(2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸三級丁酯( 中間物 3)。
LCMS：(Chiralpak IG 3µ，100x4.6；MTBE + 0.1 vol % DEA；1.4 ml/min；25℃；280 nm)：R t= 2.20 min (98.5%)。e.e. ＞99%。
比旋光度：α D 20= +8.38° +/-0.28° (c=1，MeOH)。
1H NMR  (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.12-7.17 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 4.27 (td, J= 6.1, 4.8 Hz, 1H), 4.09-4.13 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.54 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.02 (dd, J= 14.1, 4.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
相較於許多文獻實例，將具有正旋光度之鏡像異構物指定為R-立體化學。
中間物4  (2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸三級丁酯
Figure 02_image157
鏡像異構物2 ( 中間物 2 - 步驟 2) ：16.9 g (43%)，(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸三級丁酯( 中間物 4)。
LCMS (Chiralpak IG 3µ，100x4.6；MTBE + 0.1 vol % DEA；1.4 ml/min；25℃；280 nm)：R t= 3.86 min (98.8%)。e.e. = 99%。
比旋光度：α D 20= -9.08° +/-0.11° (c=1，MeOH)。
1H NMR  (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.13-7.18 (m, 2H), 6.83-6.87 (m, 2H), 4.28 (td, J= 6.1, 4.8 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.55 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.03 (dd, J= 14.2, 4.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J= 14.2, 6.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
相較於許多文獻實例，將具有負旋光度之鏡像異構物指定為S-立體化學。
中間物5
步驟 1(2SR,3RS)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}環氧乙烷-2-甲酸乙酯
Figure 02_image159
將含氫化鈉(2.4 g，60%純度，60 mmol；[7646-69-7])之THF (200 ml)冷卻至0℃，且在N 2下逐滴添加氯乙酸乙酯(6.4 ml，60 mmol，[105-36-2])。添加溶解於THF (60 ml)中之4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯甲醛(9.55 g，40.1 mmol，[117420-31-2])，且將反應物升溫至室溫隔夜。接著，將混合物添加至冰水混合物中，且水相用EtOAc萃取三次，有機相用水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。產物使用層析(SiO 2，Biotage 100g SNAP Ultra筒柱，用梯度溶離(A =己烷，B = EtOAc，0% B至50%，20CV)純化，得到標題外消旋化合物(4 g，30%產率)。
LC-MS (方法3)：R t= 1.06 min；MS (ESIpos)：m/z = 325.2 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.27-7.31 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.07-4.12 (m, 3H), 3.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.42 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟 2乙基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸酯
Figure 02_image161
將乙基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}環氧乙烷-2-甲酸酯(4.07 g，12.5 mmol)溶解於EtOH (100 ml)中，添加Pd/C (500 mg，10%純度，470 µmol；[7440-05-3])，且使混合物在真空與N 2之間循環三次。接著，使用1個大氣壓之H 2氫化混合物。在4 h之後，添加額外Pd/C (300 mg，10%純度，282 µmol)，且在H 2下再攪拌混合物隔夜。接著，混合物經由玻璃纖維過濾器過濾且減壓濃縮。產物藉由層析(SiO 2，Biotage，50g SNAP Ultra筒柱，A =己烷，B = EtOAc，0% B至100% B)來純化，得到標題化合物( 中間物 5，2.44 g，60%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.02 min；MS (ESIpos)：m/z = 327.3 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, J=6.97 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.10 Hz, 3H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 2.82 - 2.88 (m, 1H), 3.43 (q, J=7.01 Hz, 2H), 3.47 - 3.50 (m, 2H), 3.55 - 3.58 (m, 2H), 3.68 - 3.73 (m, 2H), 4.00 - 4.08 (m, 3H), 5.48 (d, J=6.08 Hz, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H)。
中間物6
步驟 14-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛
Figure 02_image163
將4-氟苯甲醛(5.00 g，40.3 mmol；[459-57-4])，2-乙氧基乙-1-醇(12 ml，120 mmol；[110-80-5])及碳酸銫(15.8 g，48.3 mmol；[534-17-8])添加至含有DMF (100 ml)之反應物燒瓶中，且在70℃攪拌混合物直至4-氟苯甲醛起始材料耗盡(藉由LCMS監測)。添加水，且水相用MTBE萃取，有機相用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓移除溶劑。將正庚烷添加至粗產物中，之後將其減壓移除，隨後層析(SiO 2，Biotage 100 g Ultra管柱，A =己烷，B = EtOAc，0% B至50% B)，得到呈淡黃色結晶固體狀之標題化合物(6.83 g，83%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 0.95 min；MS (ESIpos)：m/z = 195 [M+H] +。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 9.87 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 2乙基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]環氧乙烷-2-甲酸酯
Figure 02_image165
將氫化鈉(2.1 g，60%於礦物油中，52 mmol)添加至THF (200 ml)中，且在N 2下逐滴添加氯乙酸乙酯(5.6 ml，53 mmol)。接著將4-(2-乙氧基乙氧基)-苯甲醛(6.83 g，35.2 mmol) 添加至THF (30 ml)中，且將反應物升溫至室溫且攪拌3d。接著，將混合物添加至冰水混合物中，且水層用EtOAc萃取三次。接著，產物藉由層析(SiO 2，Biotage，Ultra 100g管柱，A =己烷，B = EtOAc，0% B至50% B)來純化，得到外消旋標題化合物(6.60 g，64%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 281.3 [M+H] +。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.27-7.31 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 3H), 3.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.65-3.71 (m, 2H), 3.49 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 33-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-羥基丙酸乙酯
Figure 02_image167
將乙基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]環氧乙烷-2-甲酸酯(6.60 g，23.5 mmol)溶解於乙醇(110 ml)中，添加鈀(607 mg，10%/碳，571 µmol)，且混合物用1個大氣壓之H 2氫化隔夜。接著，混合物經由玻璃纖維過濾器過濾且減壓濃縮至乾燥。藉由層析(SiO 2，Biotage Ultra: 50g管柱，A =己烷，B = EtOAc，0% B至50% B)純化，得到呈外消旋物之標題化合物 中間物 6(5.39 g，77%產率)。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.94 - 1.23 (m, 7H), 2.72 - 2.88 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 2H), 3.95 - 4.18 (m, 5H), 5.48 (d, J=6.08 Hz, 1H), 6.81 - 6.91 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 2H)。
中間物7
步驟 14-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯甲醛
Figure 02_image169
在70℃加熱4-氟苯甲醛(9.2 ml，85 mmol；[459-57-4])、2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]乙-1-醇(24 ml，140 mmol，[111-90-0])及碳酸銫(33.4 g，102 mmol；[534-17-8])隔夜。接著，將混合物添加至水中，且水層用MTBE萃取三次，且接著經合併之有機層用水洗滌且經Na 2SO 4乾燥，得到標題化合物20.7 g (86%產率)。
LC-MS (方法6)：R t= 0.99 min；MS (ESIpos)：m/z = 283.2 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 (t, J=7.10 Hz, 3H), 3.38 - 3.60 (m, 11H), 3.72 - 3.83 (m, 2H), 4.17 - 4.26 (m, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 9.87 (s, 1 H)。
步驟 2乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)環氧乙烷-2-甲酸酯
Figure 02_image171
將氫化鈉(2.4 g，60%於礦物油中，60 mmol)添加至THF (270 ml)中，將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加氯乙酸乙酯(6.3 ml，60 mmol)。將溶液升溫至15℃，且在4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯甲醛(11.3 g，40.0 mmol)逐滴添加至少量THF中。將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜，接著將其添加至冰/水混合物中，且水相用MTBE萃取三次，有機相用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且蒸發至乾燥。經由層析(SiO 2，Biotage Ultra 100g管柱，A =己烷，B = EtOAc，0% B至50% B)純化，得到外消旋標題化合物(3.79 g，24%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 369.1 [M+H] +。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.26-7.31 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 3H), 3.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 4H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.41 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟 33-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-羥基丙酸乙酯
Figure 02_image173
將乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)環氧乙烷-2-甲酸酯(3.79 g，10.3 mmol)溶解於乙醇(49 ml)中，添加鈀(381 mg，10%/碳，358 µmol；[7440-05-3])，且在室溫及環境壓力下氫化混合物隔夜。接著，反應混合物經由玻璃纖維過濾器過濾且濃縮至乾燥。經由層析(SiO 2，Biotage Ultra: 50g / A =己烷，B = EtOAc，0% B至50% B)純化，得到標題化合物 中間物 7(2.34 g，58%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 371.4 [M+H] +。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.10 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 5.48 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J= 7.9, 5.7 Hz, 1H), 4.00-4.07 (m, 4H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 4H), 3.44-3.48 (m, 2H), 3.41 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.85 (dd, J= 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 13.7, 7.6 Hz, 1H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
中間物8
步驟 1三級丁基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)環氧乙烷-2-甲酸酯
Figure 02_image175
將4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯甲醛( 中間物 7 - 步驟 1 ，7.50 g，26.6 mmol)添加至燒瓶中，隨後在N 2下添加THF (300 ml)及氫化鈉(1.49 g，60 %於礦物油中，37.2 mmol；[7646-69-7])。在室溫攪拌混合物5 min，且接著在室溫以50 µl/min添加純氯乙酸三級丁酯(5.0 ml，35 mmol)，其中在250 rpm下攪拌反應物隔夜。小心地添加水(20 ml)，且混合物用MTBE (2 × 50 ml)萃取，有機相經Na 2SO 4乾燥，且減壓移除溶劑，得到外消旋化合物(11.1 g，105%產率，含有礦物油)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 419.3 [M+Na] +。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.25-7.32 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 2H), 4.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.67 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 4H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.41 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.08 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
根據先前文獻(例如Tetrahedron 2006, 62, 10255-10270, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1995), 43(10), 1821-3)及對於環氧化物-質子觀測到之偶合常數(1.7 - 2.0 Hz)，指定反式立體化學。
步驟 2經由對掌性HPLC (PrepCon Labomatic HPLC-3；YMC Cellulose SC 5µ，250x50；A =己烷+ 0.1 vol % DEA；B =乙醇+ 0.1 vol % DEA；20% B；120 ml/min；25℃；254 nm)，將三級丁基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)環氧乙烷-2-甲酸酯(2.6 g溶解於10 mL DCM/MeOH，20 × 0.5 ml注射)中分離成其鏡像異構組分。
鏡像異構純度係使用以下方法(Waters Alliance 2695；YMC Cellulose SC 3µ，100x4.6；A =己烷+ 0.1 vol % DEA；B =乙醇；20% B；1.4 ml/min；25℃；254 nm)測定，鏡像異構物1：R t= 2.68 min，鏡像異構物2：R t= 3.29 min。
在濃縮經合併之產物級分及減壓移除溶劑之後，獲得兩種鏡像異構物。
(2R,3S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)環氧乙烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image177
鏡像異構物1 (930 mg，100% e.e.)。
HPLC: R t= 2.68 min。
比旋光度：+124° (c=1，MeOH, 20℃, 589 nm)。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 (t, 3H), 1.46 (s, 8H), 3.38 - 3.55 (m, 8H), 3.55 - 3.59 (m, 2H), 3.67 (d, 1H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.07 - 4.11 (m, 2H), 6.87 - 7.01 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H)。
(2S,3R)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)環氧乙烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 02_image179
鏡像異構物2 (1040 mg，100% e.e.)
LC-MS：R t= 3.29 min。
比旋光度：-110° (c=1，MeOH, 20℃, 589 nm)。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 (t, 3H), 1.46 (s, 8H), 3.38 - 3.55 (m, 8H), 3.55 - 3.59 (m, 2H), 3.67 (d, 1H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.07 - 4.11 (m, 2H), 6.87 - 7.01 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H)。
步驟 3(2R)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-羥基丙酸三級丁酯
Figure 02_image181
將(2R,3S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)環氧乙烷-2-甲酸三級丁酯( 鏡像異構物 1 ，步驟 2，930 mg，2.35 mmol)溶解於EtOAc (11 ml)中，添加鈀(87.0 mg，10 %/碳，81.7 µmol；[7440-05-3])，使混合物在真空與N 2之間循環三次，之後將其置放在H 2(1個大氣壓)氛圍下隔夜。混合物經由玻璃纖維過濾器過濾且減壓濃縮至乾燥，得到812 mg (87%)標題化合物 中間物 8。參考一系列緊密相關文獻實例，基於正旋光度，將醇之立體化學指定為( R)。
比旋光度：+7.5° (c=1，MeOH，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 416.2 [M+NH 4] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.70 - 2.85 (m, 2H), 3.39 - 3.59 (m, 10H), 3.68 - 3.75 (m, 2H), 4.01 - 4.07 (m, 3H), 5.31 (d, 1H), 6.81 - 6.85 (m, 2H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H)。
中間物9
步驟 1(2S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-羥基丙酸三級丁酯
Figure 02_image183
將(2S,3R)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)環氧乙烷-2-甲酸三級丁酯( 鏡像異構物 2 ，中間物 8 之 步驟 2) (1.04 g，2.62 mmol)溶解於EtOAc (13 ml)中，添加鈀(97.2 mg，10 %/碳，91.4 µmol；[7440-05-3])，且使混合物在N 2與真空之間循環三次，之後在1個大氣壓之H 2下氫化混合物隔夜。混合物經由玻璃纖維過濾器過濾且減壓濃縮至乾燥，得到標題化合物( 中間物 9，749 mg，72%)。參考一系列緊密相關文獻實例，基於負旋光度，將醇之立體化學指定為( S)。
比旋光度：-6.8° (c=1，MeOH，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 416.2 [M+NH 4] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, 3H), 1.17 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 2.52 - 2.55 (m, 1H), 2.70 - 2.85 (m, 2H), 3.39 - 3.59 (m, 10H), 3.68 - 3.75 (m, 2H), 4.00 - 4.07 (m, 3H), 5.31 (d, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H)。
中間物10
步驟 1甲基-3-(4-丁氧基苯基)環氧乙烷-2-甲酸酯
Figure 02_image185
將氫化鈉(5.05 g，60%純度，126.2 mmol)添加至THF (190 ml)中，將混合物冷卻至0℃ N 2下。添加氯乙酸甲酯(3.7 ml，42 mmol)，且攪拌混合物10 min，之後添加4-丁氧基苯甲醛(4.8 ml，28 mmol [123-11-5])。在反應隔夜之後，使混合物達到0℃，且添加HCl (0.5 M，水溶液)，隨後用MTBE萃取混合物，有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到外消旋標題化合物(9.80 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法4)：R t= 1.33 min；MS (ESIpos)：m/z = 251.2 [M+H] +。
步驟 23-(4-丁氧基苯基)-2-羥基丙酸甲酯
Figure 02_image187
將3-(4-丁氧基苯基)環氧乙烷-2-甲酸甲酯(9.80 g，27.4 mmol)溶解於乙醇(130 ml)中，添加鈀(714 mg，10 %/碳，671 µmol)，且使混合物在N 2與真空之間循環三次，之後在1個大氣壓之H 2下氫化混合物隔夜。混合物經由玻璃纖維過濾器過濾且減壓濃縮，使用層析(SiO 2，Biotage，Ultra 100g管柱，A =己烷，B = EtOAc，0% B至100% B)純化，得到標題化合物(( 中間物 10 ，1.20 g，17%產率，自步驟1計算)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 270.2 [M+NH 4] +。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.05-7.12 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.51 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J= 7.9, 6.1, 5.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.86 (dd, J= 13.7, 5.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J= 13.7, 7.9 Hz, 1H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.36-1.48 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
中間物11
步驟 16-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-甲醛
Figure 02_image189
將6-溴吡啶-3-甲醛(7.00 g，37.6 mmol，[ 149806-06-4])、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(10 ml，75 mmol，[111-90-0])及碳酸銫(14.7 g，45.2 mmol；[534-17-8])添加至反應燒瓶中，且在70℃攪拌混合物隔夜。將混合物添加至水中，用MTBE (3×)萃取，經合併之有機相用水洗滌一次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由層析(SiO 2，Biotage，Ultra 100g管柱/ A =己烷，B = EtOAc，0% B至100% B)純化，得到標題化合物(6.17 g，69%產率)。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 9.96 (s, 1H), 8.75 (dd, J= 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.47-4.52 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 6H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟 2三級丁基-3-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}環氧乙烷-2-甲酸酯
Figure 02_image191
將6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-甲醛(6.17 g，25.8 mmol)溶解於THF (290 ml)中，且在室溫在N 2下，逐份添加氫化鈉(1.44 g，60%純度，36.1 mmol；[7646-69-7])。攪拌混合物5 min，之後逐滴添加氯乙酸三級丁酯(4.8 ml，34 mmol)。攪拌反應物隔夜，之後將其添加至冰水混合物中，且水相用EtOAc (3×)萃取，有機相用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓移除溶劑。藉由層析(SiO 2，Biotage，Ultra 100g管柱/ A =己烷，B = EtOAc，0% B至100% B)純化，得到外消旋標題化合物(2.35 g，23%)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z =354.3 [M+H] +。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 8.25 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.35-4.38 (m, 2H), 4.11 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 5.4, 3.9 Hz, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.41 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.08 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 33-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-羥基丙酸三級丁酯
Figure 02_image193
將3-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}環氧乙烷-2-甲酸三級丁酯(2.35 g，6.65 mmol)溶解於EtOAc (32 ml)中，添加鈀(247 mg，10%/碳，232 µmol；[7440-05-3])，且使混合物在N 2與真空之間循環三次，之後在1個大氣壓之H 2下氫化混合物隔夜。。混合物經由玻璃纖維過濾器過濾且減壓濃縮至乾燥，得到標題化合物( 中間物 11 ，2.13 g，90%)，純度為大約80% (H-NMR)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.11 min；MS (ESIpos)：m/z = 356.2 [M+H] +。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.95 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.08 (dd, J= 7.2, 5.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 5.3, 4.1 Hz, 2H), 3.38-3.57 (m, 6H), 2.83 (dd, J= 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 13.9, 7.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
中間物12
步驟 1(5R)-2,2-二甲基-5-(丙-2-烯-1-基)-1,3-二氧環戊-4-酮
Figure 02_image195
在室溫，向(2R)-2-羥基戊-4-烯酸(35.0 g，301 mmol，[413622-10-3])於丙酮(700 ml)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(37.9 g，151 mmol)及2,2-二甲氧基-丙烷(251 g，2.41 mol)。在60℃攪拌混合物3 h。濃縮混合物，得到殘餘物。將其與相同實驗之殘餘物(35 g)合併。經合併之殘餘物用EtOAc稀釋且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，1000目，石油醚: EtOAc = 1:0，接著20:1)純化，得到呈黃色油狀之(5R)-5-烯丙基-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-酮(51.0 g，327 mmol，54%)。
1H NMR  (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 5.84-5.67 (m, 1H), 5.21-5.08 (m, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。
步驟 2(5R)-5-[(2E)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙-2-烯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-酮
Figure 02_image197
在80℃攪拌(5R)-2,2-二甲基-5-(丙-2-烯-1-基)-1,3-二氧環戊-4-酮(25.0 g，160 mmol)、1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-4-碘苯(53.8 g，160 mmol，[2305345-75-7])、乙酸鈀(II) (3.59 g，16.0 mmol)、三-2-甲苯基膦(4.87 g，16.0 mmol)及DIPEA (70 ml，400 mmol)於MeCN (500 ml)中之混合物12 h。濃縮混合物，得到殘餘物。將其與兩個相同實驗之殘餘物(25 g及3 g)合併。經合併之殘餘物用EtOAc稀釋且用NH 4Cl (飽和水溶液)洗滌。有機相用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO 2，石油醚:EtOAc = 1: 0至10: 1，接著10: 1)純化，得到呈黃色油狀之(5R)-5-[(2E)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙-2-烯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-酮(64.0 g，176 mmol，73%)。
LC-MS (方法13)：R t= 0.951 min；MS (ESIpos)：m/z = 365.2 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ [ppm] = 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 16 Hz, 1H), 6.12-5.99 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H)。3.43 (q, J= 6.8 Hz, 2H)。2.78-2.65 (m, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 3(5R)-5-(3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-酮
Figure 02_image199
在室溫，向(5R)-5-[(2E)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙-2-烯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-酮(59.0 g，162 mmol)於THF (1.2 l)中之溶液中添加鈀(2.9 g，10%/碳，5.54 mmol)。在室溫在H 2氛圍(15 psi)下攪拌混合物12 h。過濾混合物，且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(60.0 g)。
LC-MS (方法13)：R t= 0.987 min；MS (ESIpos)：m/z = 367.1 [M+H] +。
步驟 4(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸甲酯
Figure 02_image201
在室溫，向(5R)-5-(3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-酮(60.0 g，164 mmol)於MeOH (600 ml)之溶液中添加4-甲苯磺酸(2.82 g，16.4 mmol)。在室溫攪拌混合物12 h。將混合物與先前實驗(5.2 g)合併，濃縮且用EtOAc稀釋。有機相用NaHCO 3(飽和水溶液)及NaCl (飽和水溶液)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相管柱(Agela HP1000；Welch Ultimate XB_C18 100*400mm 20-40 μm；200 ml/min；A = 水(0.1%甲酸)，B = MeCN；B%：10% B-45B% 35 min，50% B 20 min；室溫；UV 220/254 nm)來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物( 中間物 12，48.4 g，142 mmol，80%)。
LC-MS (方法13)：R t= 0.630 min；MS (ESIpos)：m/z = 341.3 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 1.00 min (91% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 341 [M + H] +。
對掌性HPLC (Thermo Fisher UltiMate 3000；YMC Cellulose SB 3µ，100x4.6；A =己烷+ 0.1 vol % DEA；B =乙醇；10% B；1.4 ml/min；25℃；280 nm)：R t= 2.85 min (4.94%)，R t= 3.57 min (85.21%)。e.e. = 89%。
比旋光度：α D 20= -7.46° +/- 0.58° (c=1，CHCl 3)。
1H NMR  (CDCL 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.05-7.10 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 4.20 (ddd, J= 7.0, 5.7, 4.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J= 5.6, 4.3 Hz, 2H), 3.86 (dd, J= 5.1, 4.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.74 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.54 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.74 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.53-2.64 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
13C NMR (101MHz, CDCL 3) δ = 175.67, 156.96, 134.13, 129.21 (2C), 114.49 (2C), 70.87, 70.30, 69.85, 69.80, 67.42, 66.69, 52.53, 34.53, 33.84, 26.68, 15.15。
中間物13
步驟 1甲磺酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
Figure 02_image203
2-(2-乙氧基乙氧基)乙-1-醇(10 ml，75 mmol)於THF (200 ml)中之溶液用TEA (25 ml，180 mmol)處理，且冷卻至0℃，隨後逐滴添加MsCl (6.9 ml，89 mmol)。在室溫攪拌混合物16 h，接著倒入NaHCO 3水溶液中，接著其用EtOAc萃取三次，有機層用NaCl (飽和水溶液)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(15.1 g，95%產率)。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (t, J=6.97 Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.43 (q, J=7.01 Hz, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 2H), 3.53 - 3.58 (m, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 2H), 4.28 - 4.33 (m, 2 H)。
步驟 23-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙-1-醇
Figure 02_image205
在室溫攪拌4-(3-羥基丙基)苯酚(2.80 g，18.4 mmol，[10210-17-0])及碳酸銫(5.99 g，18.4 mmol；[534-17-8])於DMF (40 ml)中之溶液30 min。向此混合物中添加甲磺酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯(3.90 g，18.4 mmol)，且在60℃攪拌混合物16 h。將水添加至反應混合物中，且混合物用MTBE (3×)萃取。有機層用飽和NaCl (水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，得到標題化合物(4.90 g，(92%純度)，99%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 0.97 min；MS (ESIpos)：m/z = 269.3 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, J=6.97 Hz, 3H), 1.61 - 1.70 (m, 2H), 2.50 - 2.53 (m, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 4H), 3.46 - 3.50 (m, 2H), 3.55 - 3.59 (m, 2H), 3.69 - 3.75 (m, 2H), 4.00 - 4.06 (m, 2H), 4.44 (t, J=5.20 Hz, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 2H)。
步驟 33-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙醛
Figure 02_image207
3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙-1-醇(4.90 g，18.3 mmol)於DCM (120 ml)中之溶液依序用DMSO (32 ml)、TEA (12 ml，88mmol；)及吡啶三氧化硫錯合物(8.72 g，54.8 mmol；[26412-87-3])處理，且在室溫攪拌混合物16 h。將反應混合物倒入飽和NH 4Cl及冰之混合物中，且水層用DCM (3×)萃取，合併有機層且用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由層析(SiO 2，Biotage Ultra 100g管柱，A =己烷，B = EtOAc，梯度)來純化，得到標題化合物(4.60 g，95%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.05 min；MS (ESIpos)：m/z = 267.3 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, J=7.10 Hz, 3H), 2.68 - 2.74 (m, 2H), 2.76 - 2.83 (m, 2H), 3.42 (q, J=7.10 Hz, 2H), 3.47 - 3.51 (m, 2H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 3.68 - 3.73 (m, 2H), 3.99 - 4.09 (m, 2H), 6.78 - 6.89 (m, 2H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 9.67 - 9.73 (m, 1 H)。
步驟 4(2EZ)-2-(乙醯氧基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊-2-烯酸乙酯
Figure 02_image209
向(1.12 g，26.5 mmol；[7447-41-8])氯化鋰中添加(乙醯氧基)(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(7.47 g，26.5 mmol，[162246-77-7])於THF (30 ml)中之溶液。在室溫攪拌混合物1 h。使混合物在冰水浴中冷卻至0℃，且逐滴添加1,1,3,3-四甲基胍(4.4 ml，35 mmol；[80-70-6])，且攪拌混合物20 min。添加3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙醛(4.70 g，17.6 mmol)於THF (30 ml)中之溶液，再攪拌混合物10 min。移除冰水浴，且在室溫再攪拌混合物1 h。反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl (水溶液)淬滅，分離各層，且水層用DCM (3×)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由層析(SiO 2，Biotage，Ultra 50g管柱，溶離劑：A =己烷，B = EtOAc，梯度溶離)純化，得到呈E:Z混合物之標題化合物(4.65 g，67%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 395.4 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.08-7.14 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.50 (t, J= 7.6 Hz, 0.3H), 6.01 (t, J= 7.6 Hz, 0.7H), 4.09-4.16 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.42 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.71-2.81 (m, 1.4H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.38 (q, J= 7.6 Hz, 0.6H), 2.20 (s, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.15-1.21 (m, 3H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。樣品為E/Z異構物之7:3混合物且含有EtOAc。
步驟 55-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-側氧基戊酸乙酯
Figure 02_image211
將(2EZ)-2-(乙醯氧基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊-2-烯酸乙酯(4.65 g，11.8 mmol)溶解於乙醇(150 ml)中，且添加H 2SO 4(濃，5.0 ml，94 mmol；[7664-93-9])。在回流下攪拌反應混合物16 h，之後減壓濃縮混合物，將殘餘物溶解於EtOAc中，用NaHCO 3(飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(2.40 g，58%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 370.4 [M + H 2O + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, J=7.10 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.10 Hz, 3H), 1.76 (quin, J=7.41 Hz, 2H), 1.72 - 1.72 (m, 1H), 2.50 - 2.54 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.35 Hz, 2H), 3.42 (q, J=7.10 Hz, 2H), 3.46 - 3.50 (m, 2H), 3.54 - 3.59 (m, 2H), 3.67 - 3.74 (m, 2H), 4.01 - 4.06 (m, 2H), 4.20 (q, J=7.10 Hz, 2H), 6.82 - 6.88 (m, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 2 H)。
步驟 6乙基-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸酯
Figure 02_image213
5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-側氧基戊酸乙酯(2.40 g，6.81 mmol)於乙醇(100 ml)中之溶液用Pd/C (269 mg，10%純度，252 µmol；[7440-05-3])處理，且用N 2沖洗隨後抽真空，三次。在H 2氛圍下在室溫攪拌混合物96 h。反應混合物使用玻璃纖維過濾器過濾且減壓濃縮，得到外消旋標題化合物( 中間物 13，1.80 g (75%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 355.4 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, J=7.10 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.10 Hz, 3H), 1.50 - 1.64 (m, 4H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H, 與溶劑信號聚結) 3.42 (q, J=7.01 Hz, 2H), 3.47 - 3.50 (m, 2H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.69 - 3.74 (m, 2H), 3.96 - 4.11 (m, 5H), 5.32 (d, J=6.08 Hz, 1H), 6.79 - 6.87 (m, 2H), 7.04 - 7.10 (m, 2 H)。
中間物14  (2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸乙酯
Figure 02_image215
使用以下方法(PrepCon Labomatic HPLC-1；管柱：YMC Cellulose SB 10µ，250x50；A =己烷/ 0.1 vol % DEA；B =乙醇；15% B；100 mL/min；280 nm；25 × 1 ml注射)，將外消旋乙基-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸酯( 中間物 13 ，3480 mg，溶解於25 ml DCM中)分離成其兩種鏡像異構組分。
用於e.e.測定之分析方法：(Thermo Fisher UltiMate 3000；YMC Cellulose SB 3µ，100x4.6；A =己烷/0.1 vol % DEA；B =乙醇；10% B；1.4 ml/min；25℃，280 nm)。R t鏡像異構物1 = 3.03 min: R t鏡像異構物2 = 3.58 min。
鏡像異構物 2：在將所收集之級分合併且在45℃減壓濃縮之後，得到(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸乙酯( 中間物 14，1600 mg)。藉由經由對掌性HPLC之滯留時間與由對掌性起始材料產生之化合物之相關性，指定醇之立體化學。
HPLC (以上分析方法)：R t= 3.58 min。
比旋光度：-1.6° ± 0.17 (CHCl 3，20℃, 589 nm)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 355.4 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.48 - 1.64 (m, 4H), 1.91 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.46 - 3.50 (m, 2H), 3.54 - 3.59 (m, 2H), 3.68 - 3.74 (m, 2H), 3.97 - 4.11 (m, 5H), 5.32 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.07 (d, 2H)。
中間物15  (2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸乙酯
Figure 02_image217
鏡像異構物 1 ，中間物 14 ：在合併所收集之級分且在45℃減壓濃縮之後，得到(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸乙酯( 中間物 15，1560 mg)。藉由經由對掌性HPLC之滯留時間與由對掌性起始材料產生之化合物之相關性，將醇之立體化學指定為( R)。
HPLC (以上分析方法)：Rt = 3.03 min。
比旋光度：0.71° ± 0.4 (CHCl 3，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 355.4 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, 3H) 1.17 (t, 3H) 1.48 - 1.64 (m, 4H) 1.91 (s, 2H) 3.42 (q, 2H) 3.46 - 3.50 (m, 2H) 3.54 - 3.59 (m, 2H) 3.68 - 3.74 (m, 2H) 3.97 - 4.11 (m, 5H) 5.32 (d, 1H) 6.84 (d, 2H) 7.07 (d, 2H)。
中間物16
步驟 12-苯基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醇
Figure 02_image219
在氬氣下，將外消旋±-丁烷-1,2,4-三醇(9.3 ml，100 mmol；[3068-00-6])溶解於DMF (220 ml)中。將四氟硼酸-二乙醚錯合物(1.4 ml，10 mmol；[67969-82-8])添加至攪拌混合物中，隨後逐滴添加(二甲氧基甲基)苯(16 ml，100 mmol；[1125-88-8])，且在室溫攪拌混合物隔夜。混合物用NaHCO 3(固體)中和且接著減壓濃縮。粗混合物用DCM稀釋且經由矽藻土過濾，且減壓濃縮濾液(24.5 g)。藉由層析(SiO 2，Biotage; 340 g Ultra；A =己烷，B = EtOAc，0% B至100% B；150 ml/min)純化，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(16.0 g，75%產率)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.67 min；MS (ESIpos)：m/z = 195.2 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.55 (m, 1H) 1.57 - 1.68 (m, 1H) 3.36 - 3.52 (m, 2H) 3.83 - 3.95 (m, 2H) 4.13 - 4.21 (m, 1H) 4.72 - 4.79 (m, 1H) 5.52 (s, 1H) 7.31 - 7.47 (m, 1H)。
步驟 22-苯基-1,3-二㗁烷-4-甲酸三級丁酯
Figure 02_image221
將氧化鉻(VI) (12.0 g，120 mmol；[1333-82-0])添加至DCM:DMF混合物(400 ml，4:1)中。添加吡啶(26 ml)，且在室溫攪拌混合物30 min。添加2-甲基-丙-2-醇(77 ml，800 mmol)及乙酸酐(30 ml，320 mmol；[108-24-7])。經90 min，逐滴添加溶解於DCM:DMF (180 ml，4:1)中之[2-苯基-1,3-二㗁烷-4-基]甲醇(7.80 g，40.2 mmol)，且攪拌混合物隔夜。將混合物冷卻至0-5℃，且添加固體NaHCO 3(54.0 g，643 mmol)及乙醇(38 ml)，且攪拌混合物30 min。添加甲苯，且減壓濃縮混合物。接著，將混合物溶解於EtOAc中，過濾，且濾餅用EtOAc洗滌。藉由層析(SiO 2，Biotage 120 g Ultra；A =己烷，B = EtOAc，C = MeOH，100%A至100% B，隨後0%C至15% C)純化，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(5.53 g，51%產率)。
LC-MS (方法6)：R t= 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 282.3 [M+NH 4] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (s, 9H) 1.73 - 1.92 (m, 2H) 3.91 - 4.05 (m, 1H) 4.13 - 4.23 (m, 1H) 4.50 (dd, 1H) 5.56 - 5.62 (s, 1H) 7.32 - 7.46 (m, 5H)。
步驟 3三級丁基-4-(苯甲氧基)-2-羥基丁酸酯
Figure 02_image223
將三乙基矽烷(17 ml，100 mmol，[617-86-7])添加至DCM (110 ml)中，隨後添加外消旋三級丁基-2-苯基-1,3-二㗁烷-4-甲酸酯(5.53 g，20.9 mmol)。將混合物冷卻至-5℃，且逐滴添加TFA (8.1 ml，100 mmol；[76-05-1])。接著，使混合物達到室溫且攪拌90 min。添加NaHCO 3溶液(飽和水溶液)，直至得到鹼性pH，分離各層，且有機相經Na 2SO 4乾燥。藉由層析(SiO 2，Biotage，100g Ultra；A =己烷，B = EtOAc，0% B至35% B，120ml/min)純化，得到標題化合物(2.16 g，37%產率)。
LC-MS (方法6)：R t= 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 211.2 [M + H - C 4H 8] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 (s, 9H) 1.64 - 1.77 (m, 1H) 1.90 (m, 1H) 3.40 - 3.58 (m, 1H) 3.99 (m, 1H) 4.44 (s, 1H) 5.23 (d, 2H) 7.15 - 7.55 (m, 5H)。
步驟 4(2R)-4-(苯甲氧基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丁酸三級丁酯
Figure 02_image225
在0-5℃攪拌外消旋三級丁基-4-(苯甲氧基)-2-羥基丁酸酯(2.16 g，8.11 mmol)、TEA (2.3 ml，16 mmol；)及THF (110 ml)。在N 2氛圍下，添加MsCl (690 µl，8.9 mmol；[124-63-0])，將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物添加至NaHCO 3(50%飽和水溶液)中，且混合物用MTBE (3×)萃取，將有機溶液合併，用NaCl溶液(飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物( 中間物 16，2.87 g，92%產率)。
LC-MS (方法6)：R t= 1.29 min；MS (ESIpos)：m/z = 362.3 [M+NH 4] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (s, 9H), 1.93 - 2.20 (m, 2H), 3.53 (dd, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.98 (dd, 1H), 7.24 - 7.40 (m, 5H)。
中間物17
步驟 15-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-甲醛
Figure 02_image227
5-氟吡啶-2-甲醛(5.00 g，40.0 mmol，[ 31181-88-1])及2-(2-乙氧基乙氧基)乙-1-醇(16 ml，120 mmol)之混合物用碳酸銫(15.6 g，48.0 mmol；[534-17-8])處理，且在70℃攪拌混合物18 h。將水添加至反應混合物中，且混合物用MTBE萃取三次，有機層用NaCl溶液(飽和水溶液)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由層析(SiO 2，Biotage Ultra 50g管柱，溶離劑：A =己烷，B = EtOAc，梯度溶離)來純化，得到標題化合物(1.99 g，21%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 0.85 min；MS (ESIpos)：m/z = 240.1 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 (t, J=6.97 Hz, 3H), 3.42 (q, J=6.93 Hz, 2H), 3.46 - 3.50 (m, 2H), 3.56 - 3.61 (m, 2H), 3.76 - 3.81 (m, 2H), 4.29 - 4.33 (m, 2H), 7.59 - 7.62 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.62 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.79 Hz, 1H), 9.89 (s, 1 H)。
步驟 2三級丁基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}環氧乙烷-2-甲酸酯
Figure 02_image229
5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-甲醛(2.00 g，8.36 mmol)於THF (100 ml)中之溶液用氫化鈉(468 mg，60%純度，11.7 mmol；[7646-69-7])逐份處理，攪拌混合物5 min，接著逐滴添加氯乙酸三級丁酯(1.6 ml，11 mmol)，在室溫攪拌混合物16 h。將反應混合物倒在冰及水之混合物上，其用EtOAc萃取三次，有機層用NaCl (飽和水溶液)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，接著減壓濃縮。粗產物藉由層析(Biotage Sfär 50g管柱，溶離劑：A =己烷，B = EtOAc，梯度溶離)來純化，得到標題化合物產物之順式及反式形式(標題化合物「反式」，550 mg (19%) +標題化合物「順式」，1250 mg (42%))。
標題化合物「反式」。
LC-MS (方法4)：R t= 1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 354.1 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 8.28 (dd, J= 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.09 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.42 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 126 MHz): δ (ppm) 166.8, 154.9, 145.2, 137.7, 122.6, 121.5, 82.0, 69.9, 69.1, 68.7, 67.6, 65.5, 56.8, 54.7, 27.5 (3C), 15.0。
標題化合物「順式」。
LC-MS (方法4)：R t= 1.13 min；MS (354.1)：m/z = [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 8.25 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 2H), 3.91 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.42 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.09 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 126 MHz): δ (ppm) 165.4, 154.5, 145.1, 137.1, 121.8, 121.0, 81.6, 70.0, 69.2, 68.8, 67.7, 65.6, 56.7, 55.2, 27.4 (3C), 15.1。
步驟 3三級丁基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-羥基丙酸酯
Figure 02_image231
外消旋三級丁基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}環氧乙烷-2-甲酸酯(1.25 g，3.54 mmol)於EtOAc (15 ml)中之溶液用鈀/C (131 mg，10%純度，123 µmol；[7440-05-3])處理，且使混合物在N 2與真空之間循環三次。在H 2氛圍(1個大氣壓)下在室溫攪拌混合物72 h。反應混合物使用玻璃纖維過濾器過濾且減壓濃縮。藉由層析(SiO 2，Biotage ULTRA 25g管柱，溶離劑：A =己烷，B = EtOAc，梯度溶離)純化，得到標題外消旋標題化合物( 中間物 17，1.05 g，84%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 0.84 min；MS (ESIpos)：m/z = 356.2 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 8.18 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.24 (dt, J= 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.42 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.97 (dd, J= 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 13.9, 8.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.09 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
中間物18
步驟 1(3E)-2-側氧基-4-(4-丙氧基苯基)丁-3-烯酸
Figure 02_image233
在N 2氛圍下，向4-丙氧基苯甲醛(5.00 g，30.4 mmol，[5736-85-6])於MeOH (4 ml)中之混合物中添加2-側氧基丙酸(2.68 g，30.4 mmol；[127-17-3])。向此混合物中添加氫氧化鉀於MeOH中之混合物(25重量%溶液，45.7 mmol)，同時保持反應溫度低於15℃。添加一小部分之額外MeOH，且將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。減壓濃縮混合物，將其添加至HCl (1.5 M水溶液)溶液中，且水性混合物用EtOAc萃取。將有機相合併，用NaCl溶液(飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到粗標題化合物(3.24 g，(80% purity), 45%產率)。烯烴信號之大J-偶合值表明指定(E)組態。
LC-MS (方法1)：R t= 1.06 min；MS (ESIpos)：m/z = 235.1 [M+H] +。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.98 (t, J=7.48 Hz, 3H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 3.97 - 4.04 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.13 (d, J=16.22 Hz, 1H), 7.70 (d, J=16.22 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 2H)。
步驟 22-羥基-4-(4-丙氧基苯基)丁酸
Figure 02_image235
將(3E)-2-側氧基-4-(4-丙氧基苯基)丁-3-烯酸(6.89 g，29.4 mmol)溶解於乙醇(200 ml)中，添加Pd/C (1.56 g，10%純度，1.47 mmol；[7440-05-3])，使混合物在N 2與真空之間循環三次，且氫化(1個大氣壓H 2)隔夜。混合物經由玻璃纖維過濾器過濾，且減壓濃縮，之後進行層析(SiO 2，Biotage，Ultra 100g管柱，A =己烷，B = EtOAc，0% B至100% B)，得到外消旋標題化合物(6.50 g，93%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.01 min；MS (ESIneg)：m/z = 237 [M-H] -。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.96 (t, J=7.48 Hz, 3H), 1.64 - 1.92 (m, 4H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.58 (t, J=7.86 Hz, 2H), 3.87 (t, J=6.46 Hz, 3H), 5.20 - 5.27 (br. s, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 2H), 12.21 - 12.58 (br. s, 1 H)。
甲基-2-羥基-4-(4-丙氧基苯基)丁酸酯
Figure 02_image237
將外消旋2-羥基-4-(4-丙氧基苯基)丁酸(6.50 g，27.3 mmol)溶解於MeOH (50 ml)中，且在室溫與一滴濃H 2SO 4一起攪拌隔夜。減壓濃縮混合物，添加NaHCO 3(飽和水溶液)，混合物用EtOAc萃取，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物( 中間物 18，3.85 g，56%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 254 [M+H] +。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 0.96 (t, 3H), 1.65 - 1.90 (m, 4H), 2.52 - 2.60 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 3.94 - 4.04 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 6.79 - 6.86 (m, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 2H)。
中間物19  甲磺酸2-側氧基氧雜環戊-3-基酯
Figure 02_image239
在N 2下，在0℃攪拌3-羥基氧雜環戊-2-酮(2.50 g，24.5 mmol，[19444-84-9])、THF (82 ml)及TEA (7.5 ml，54 mmol)。逐滴添加MsCl (2.1 ml，27 mmol；[124-63-0])，且在0℃攪拌混合物30 min，隨後在室溫攪拌隔夜。過濾混合物，且減壓濃縮濾液，得到標題化合物( 中間物 19，5.15 g，82%產率)，其亦含有一些TEA鹽酸鹽。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.39 (m, 1H), 2.73 (dddd, J=12.71, 8.40, 6.15, 1.90 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 4.26 (ddd, J=10.14, 8.74, 6.21 Hz, 1H), 4.43 (td, J=8.93, 1.90 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=9.76, 8.49 Hz, 1H)。
中間物20
步驟 1(2S)-2-(三級丁氧基羰基-胺基)-5-(4-乙氧基苯基)戊酸酯
Figure 02_image241
在0℃，向(2S)-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-4-戊烯酸甲酯(60.0 g，261 mmol，[89985-87-59])於THF (600 mL)中之溶液中添加9-BBN (0.50 M，1.05 L，[280-64-8])，持續30 min。在20℃攪拌反應混合物1 h。接著，將K 3PO 4(3.00 M，水溶液，87.2 mL)添加至反應物中，隨後在20℃，將其添加至4-溴苯乙醚(57.8 g，287 mmol，[588-96-5])、Pd(OAc) 2(2.94 g，13.0 mmol，[3375-31-3])及SPhos (10.7 g，26.2 mmol，[657408-07-6])於DMF (900 mL)中之混合物中。在60℃攪拌反應混合物12 h之後，添加KCl (195 g，2.62 mol)及飽和NaHCO 3(1000 mL)，且在20℃攪拌1 h。TLC (PE:EtOAc = 5:1)顯示起始材料(R f= 0.8)耗盡，且偵測到較大新斑點(R f= 0.4)。將粗反應混合物與先前實驗(74 g，323 mmol) (2S)-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-4-戊烯酸甲酯一起處理。將經合併之反應混合物倒入水(4.0 L)中且用EtOAc (1.0 × 3)萃取。經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液，1.0 L × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。粗產物藉由層析(SiO 2，A = PE，B = EtOAc，A:B = 30:1至20:1)來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(162 g，79%)。
LC-MS (方法7)：R t= 0.824 min，m/z = 252 [M + H - C 4H 8- CO 2] +。
1H NMR :(400 MHz CDCl 3) δ 7.04-7.06 (m, 2H), 6.80-6.82 (m, 2H), 3.99 (dd, J= 14, 14 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 4H), 1.63-1.66 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.42 (m, 3H)。
步驟 2(2S)-2-胺基-5-(4-乙氧基苯基)戊酸鹽酸鹽
Figure 02_image243
在20℃，向(2S)-2-(三級丁氧基羰基-胺基)-5-(4-乙氧基苯基)戊酸甲酯(95.0 g，270 mmol)之溶液中添加HCl水溶液(6.00 M，2.25 L)。在100℃攪拌反應混合物3 h。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(128 g，＞100%)。
LC-MS：(方法8)：R t= 0.513 min, MS = 238 [M+H] +。
1H NMR: EW16671-49-P1B1, 400 MHz MeOD) δ 7.08-7.11 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 3H), 2.61-2.64 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H), 1.34-1.38 (m, 3H)。
步驟 3(2S)-5-(4-乙氧基苯基)-2-羥基-戊酸
Figure 02_image245
在0℃，向(2S)-2-胺基-5-(4-乙氧基苯基)戊酸鹽酸鹽(32.0 g，117 mmol)於H 2SO 4(0.50 M，水溶液，320 mL)及THF (320 mL)中之溶液中添加NaNO 2(23.4 g，338 mmol，160 mL)，持續3 h。在0℃攪拌反應混合物2 h，且在20℃攪拌12 h。將反應混合物與另一相同製備物(30 g)合併，且經合併之反應混合物用EtOAc (1.0 L × 3)萃取。經合併之有機相用飽和NaCl (500 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(2S)-5-(4-乙氧基苯基)-2-羥基-戊酸(66.0 g，＞100%)。
LC-MS：(方法9)：R t= 0.178 min，MS= 237 [M-H] -。
步驟 4(2S)-5-(4-乙氧基苯基)-2-羥基戊酸甲酯
Figure 02_image247
在0℃，向(2S)-5-(4-乙氧基苯基)-2-羥基-戊酸(28.0 g，117 mmol)於DCM (60.0 mL)及MeOH (30.0 mL)中之溶液中逐滴添加TMSCHN 2(2.00 M，235 mL，[18107-18-1])，持續30 min。在20℃攪拌反應混合物2 h。TLC (PE:EtOAc = 3:1)顯示起始材料(R f= 0.25)完全耗盡，且偵測到較大新斑點(R f= 0.6)。將反應混合物與相同反應物(10 g)合併。向經合併之反應混合物中逐滴添加CH 3COOH (50 mL)。混合物用10% NaHCO 3水溶液(500 mL)淬滅且用DCM (500 mL × 3)萃取。經合併之有機相用飽和NaCl (500 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO 2，A = PE，B = EtOAc，A:B = 30:1至20:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物( 中間物 20，19.0 g，75.3 mmol，47%產率)。
LC-MS：(方法10)：R t= 0.850 min，MS= 253 [M+H] +。
SFC：(Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3µm，A = CO 2，B = MeOH(0.05% DEA)；5% B至40% B；3mL/min；DAD；35℃；100巴)：R t= 1.10 min (100%)。
1H NMR : (400 MHz CDCl 3) δ 7.07-7.09 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 4.20-4.21 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.74 (d, J= 6Hz, 1H), 2.57-2.62 (m, 2H), 1.63-1.84 (m, 4H), 1.42 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。
中間物21  3-(4-乙氧基苯基)-2-羥基丙酸乙酯
Figure 02_image249
將2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(2.50 g，11.9 mmol，[62517-34-4])溶解於DMF (86 ml)中，且添加碳酸銫(4.26 g，13.1 mmol；[534-17-8])。將混合物置放在N 2下且冷卻至0℃。逐滴添加碘乙烷(1.24 ml，15.5 mmol；[75-03-6])，且在室溫攪拌反應物隔夜。添加NaCl (3.1 M，水溶液)溶液，且混合物用MTBE (3×)萃取。經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。所得原始產物藉由層析(SiO 2，A =己烷，B = EtOAc，0% B至100% B)來純化，得到標題化合物( 中間物 21，1.19 g，40%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 239 [M + H] +。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.06-7.13 (m, 2H), 6.73-6.88 (m, 2H), 5.48 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J= 7.8, 5.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.97 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.85 (dd, J= 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 13.7, 7.6 Hz, 1H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
中間物22
步驟 1(2R)-[5-[4-丁氧基]苯基]-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-戊酸甲酯
Figure 02_image251
在0℃，向(2R)-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-4-戊烯酸甲酯(20.1 g，88 mmol，[150652-96-3])於THF (200 mL)中之溶液中添加9-BBN (0.50 M，349 mL)。在16℃攪拌反應混合物1 h。接著添加K 3PO 4(3 M，29.2 mL)，隨後將其添加至1-溴-4-丁氧基苯(20.0 g，87.3 mmol，[39969-57-8])、Pd(OAc) 2(980 mg，4.37 mmol)、SPhos (3.60 g，8.77 mmol，[657408-07-6])於DMF (500 mL)中之混合物中。向在N 2下在60℃攪拌18 h後之反應混合物中添加NaHCO 3水溶液(1.00 L)及氯化鉀(651 g，8.73 mol)，且在16℃攪拌2 h。將反應混合物倒入水(1.00 L)中且用EtOAc (500 mL × 3)萃取。經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液) (500 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(60.0 g，粗物質)。
LC-MS (方法12)：R t= 1.177 min, MS: 379.24 [M+H] +。
步驟 2(2R)-2-胺基-[5-[4-丁氧基]苯基]-戊酸
Figure 02_image253
在16℃，向(2R)-[5-[4-丁氧基]苯基]-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-戊酸甲酯(74.0 g，195 mmol)中添加HCl (6 M，水溶液，1.63 L)。在100℃攪拌反應混合物12 h。減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(49.0 g，185 mmol，94.70%產率)。
1H NMR : (400 MHz, CDCl 3) δ 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 2.64 - 2.60(m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 6H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 1.00 - 0.96 (m, 2H)。
步驟 3(2R)-[5-[4-丁氧基]苯基]-2-羥基-戊酸
Figure 02_image255
在0℃，向(2R)-2-胺基-[5-[4-丁氧基]苯基]-戊酸(13.0 g，49.0 mmol)於THF (130 mL)及H 2SO 4(0.50 M，130 mL)中之溶液中添加含NaNO 2(9.50 g，138 mmol)之H 2O (65.0 mL)，持續3 h，接著在20℃攪拌12 h。減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之(2R)-[5-[4-丁氧基]苯基]-2-羥基-戊酸(10.0 g，粗物質)。
LCMS (方法11)：R t= 1.19 min, MS = 265.1 [M-H] -。
步驟 4(2R)-5-(4-丁氧基苯基)-2-羥基戊酸甲酯
Figure 02_image257
在-10℃，向(2R)-[5-[4-丁氧基]苯基]-2-羥基-戊酸(33.0 g，124 mmol)於DCM/MeOH (3/1，440 mL)中之溶液中添加TMSCHN 2(55.0 g，482 mmol，[18107-18-1])，且在20℃攪拌12 h。TLC (PE:EA=20:1)顯示酸完全耗盡。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。粗產物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 250 × 80mm × 10 μm；A = [水(0.05%HCl)，B = MeCN，45B%至75% B 19 min)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物( 中間物 22 ，7.00 g，25.0 mmol，20%產率)。
LC-MS (方法7)：R t= 0.931 min, MS: 281.1 [M+H] +。
SFC：(Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3µm；A = CO 2，B = MeOH (0.05% DEA)；5% B至40% B，3mL/min；DAD；35℃；100巴)：R t= 1.20 min (94%)，R t= 1.27 min (6%)；e.e. = 88%。
比旋光度：α D 20= -5.4° +/- 0.24° (c=1，CHCl 3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.04-7.10 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 4.20 (dd, J=4.06, 7.10 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.59 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.75 (br, s, 1H), 2.51-2.64 (m, 2H), 1.60-1.86 (m, 6H), 1.48 (qt, J=7.40, 7.60 Hz, 2H), 0.97 (t, J=7.48 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCL 3) δ 175.7, 157.3, 133.7, 129.2 (2C), 114.3 (2C), 70.3, 67.7, 52.5, 34.5, 33.9, 31.4, 26.7, 19.3, 13.9。
中間物23
步驟 1(2RS,3SR)-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]環氧乙烷-2-甲酸乙酯
Figure 02_image259
將氫化鈉(1.78 g，60%於礦物油中，44.5 mmol)懸浮於THF (190 ml)中，置放在N 2下且冷卻至0℃。逐滴添加氯乙酸乙酯(4.7 ml，44 mmol)，隨後添加含4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲醛(7.00 g，29.6 mmol，[103962-17-0])之THF (10 ml)。在室溫攪拌反應物隔夜。將反應物倒入冰水中，且用EtOAc (3 ×)萃取。經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。進行層析(SiO 2，SNAP Ultra 100 g，A =己烷，B = EtOAc，0% B至50% B 30 min，80 ml/min)，得到5.21 g (52%)標題化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 1.23 min；MS (ESIpos)：m/z = 323.1 [M + H] +。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.32-7.37 (m, 2H), 7.00-7.12 (m, 2H), 6.68 (tt, 2J HF = 51.7, 3J HF = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (t, 3J HF = 13.4 Hz, 2H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.12 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
19F NMR (DMSO-d 6, 377 MHz): δ (ppm) -125.27 (tq, J= 13.7, 5.7 Hz, 1F), -139.69 (dt, J= 52.4, 5.3 Hz, 2F)。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 167.9, 157.8, 128.4, 128.0 (2C), 115.2 (2C), 115.0 (tt, 1J CF =248.8, 2J CF =26.3 Hz), 109.3(tt, 1J CF =247.8, 2J CF =32.7 Hz), 64.7 (t, 2J CF =27.6 Hz), 61.3, 56.8, 55.7, 14.0。
步驟 22-羥基-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸乙酯
Figure 02_image261
將3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]環氧乙烷-2-甲酸乙酯(5.21 g，16.2 mmol)溶解於乙醇(73 ml)中，且添加鈀(417 mg，10 %/碳，392 µmol)。在室溫及環境壓力下氫化混合物隔夜。過濾出催化劑，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由層析(SiO 2，SNAP Ultra 50 g，40 min/min，A=正己烷，B = EtOAc，0% B至50% B 30 min)來純化，得到標題化合物( 中間物 23，4.42 g，80%)。
19F NMR (DMSO-d 6, 377 MHz): δ (ppm) -125.32 (ttd, J = 13.8, 5.7, 5.4 Hz, 2F), -139.78 (dt, J = 52.6, 5.7 Hz, 2F)。
1H NMR  (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.14-7.18 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 6.67 (tt, J= 52.0, 5.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.53 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 4.17 (dt, J= 7.8, 5.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.88 (dd, J= 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J= 13.7, 7.9 Hz, 1H), 1.14 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 173.5, 155.9, 131.1, 130.5 (2C), 115.2 (tt, 1J CF =249.2, 2J CF 26.3 Hz), 114.5 (2C), 109.3 (tt, 1J CF =247.8, 2J CF 32.8 Hz), 71.3, 64.7 (t, 2J CF =27.6 Hz), 60.0, 39.2, 14.1。
中間物24
步驟 1(2R)-2-羥基戊-4-烯酸甲酯
Figure 02_image263
在-70℃，向溴化銅(I)二甲基硫醚錯合物(20.1 g，98.0 mmol；[54678-23-8])於THF (400 ml)中之溶液中添加溴(乙烯基)鎂(240 ml，240 mmol，1 M於THF中；[1826-67-1])。在-70℃攪拌混合物0.5 h。接著，在-70℃，向以上混合物中添加(2R)-環氧乙烷-2-甲酸甲酯(20.0 g，196 mmol；[111058-32-3])於THF (200 ml)中之溶液。在-70℃攪拌混合物1 h。混合物用NH 4Cl (飽和水溶液)淬滅且用EtOAc萃取。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析(SiO 2，A = PE，B = EtOAc，1:0至9:1，接著9:1 A : B)純化，得到呈黃色油狀之(2R)-2-羥基戊-4-烯酸甲酯(6.30 g，25%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ [ppm] = 5.87-5.69 (m, 1H), 5.54-5.43 (m, 1H), 5.11-4.99 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.45-2.25 (m, 2H)。
步驟 2(2R,4E)-5-(3-丁氧基苯基)-2-羥基戊-4-烯酸甲酯
Figure 02_image265
在80℃攪拌1-丁氧基-3-碘苯(12.7 g，46.1 mmol；[103030-54-2])、(2R)-2-羥基戊-4-烯酸甲酯(6.00 g，46.1 mmol)、二乙酸鈀(II) (1.04 g，4.61 mmol；[3375-31-3])、三-2-甲苯基膦(1.40 g，4.61 mmol；[6163-58-2])及DIPEA (20 ml，120 mmol；[7087-68-5])於MeCN (150 ml)中之混合物12 h。TLC (PE:EtOAc = 2:1)顯示碘化物耗盡，且形成一個新的主斑點。濃縮混合物且用EtOAc稀釋。混合物用NH 4Cl (飽和水溶液)溶液及NaCl (飽和水溶液)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟管柱層析(SiO 2，PE:EtOAc = 10:1至4:1，接著4:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。將材料與來自先前實驗之材料：6.80 g (50%產率)合併。
LCMS：(方法13)：R t= 1.001 min；MS (ESIpos)：m/z = 279.2 [M+H] +。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ [ppm] = 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.44-6.36 (m, 1H), 6.30-6.19 (m, 1H), 5.57 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 0.93 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
步驟 3(2R)-5-(3-丁氧基苯基)-2-羥基戊酸甲酯
Figure 02_image267
在室溫，向(2R,4E)-5-(3-丁氧基苯基)-2-羥基戊-4-烯酸甲酯(6.30 g，22.6 mmol)於甲醇中之溶液中添加鈀(10%/碳)。在室溫，在H 2氛圍(15 Psi)下攪拌混合物5 h。過濾混合物且與先導實驗合併。減壓濃縮經合併之濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物( 中間物 24，5.80 g，82%產率)。
LCMS：(方法9)：R t= 0.997 min；MS (ESIpos)：m/z = 281.2 [M+H] +。
比旋光度：α D 20= -6.54° +/- 0.16° (c=1，CHCl 3)。
1H NMR  (CDCl 3, 400MHz): δ (ppm) 7.15-7.20 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 4.21 (dd, J=7.1, 3.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.61-1.88 (m, 6H), 1.44-1.55 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
13C NMR (氯仿-d, 101MHz): δ (ppm) 175.6, 159.2, 143.4, 129.2, 120.6, 114.8, 111.6, 70.3, 67.5, 52.5, 35.5, 33.9, 31.4, 26.4, 19.3, 13.9。
中間物25
步驟 1乙基-2-羥基-3-甲氧基丙酸酯
Figure 02_image269
將環氧乙烷-2-甲酸乙酯(2.5 g，21.5 mmol，[4660-80-4])溶解於捲曲可密封小瓶中之MeOH (1 ml，32 mmol)中。添加三氟甲磺酸鎂(1.74 g，5.38 mmol；[60871-83-2])，且將小瓶捲曲(crimped shut)，且在40℃攪拌混合物直至起始材料已耗盡(16 h)。過濾混合物且藉由層析(SiO 2，A =己烷，B = EtOAc，梯度溶離)來純化，得到標題化合物(771 mg，24%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.50 (dd, 2H), 4.10 (q, 2H), 4.17 (dt, 1H), 5.51 (d, 1 H)。
步驟 2乙基-2-[(甲磺醯基)氧基]-3-甲氧基丙酸酯
Figure 02_image271
將外消旋乙基-2-羥基-3-甲氧基丙酸酯(771 mg，5.20 mmol)及TEA (1.6 ml，11 mmol；)添加至THF (15 ml)溶液中，且將混合物冷卻至0-5℃。在N 2下，逐滴添加MsCl (440 µl，5.7 mmol；[124-63-0])，且將混合物升溫至室溫且攪拌3 h。將混合物添加至NaHCO 3水溶液(在室溫為50%飽和)，隨後用MTBE (3 ×)萃取，將有機相合併且用NaCl (飽和水溶液) (2×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物( 中間物 25，780 mg，63%產率)。
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 (t, J=7.10 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.64 - 3.74 (m, 1H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 4.11 - 4.27 (m, 2H), 5.26 - 5.34 (m, 1H)。
中間物26
步驟 1(2R)-3-三級丁氧基-2-羥基丙酸甲酯
Figure 02_image273
將2-甲基-丙-2-醇(370 ml，3.9 mol)置放於配備有機械攪拌器之三頸圓底燒瓶中，且添加三氟甲磺酸鎂(79.0 g，245 mmol；[60871-83-2])及EtOAc (370 ml)。將反應物置放在N 2下且使其達到50℃ (在燒瓶中量測)。接著，逐滴添加(2R)-環氧乙烷-2-甲酸甲酯(21 ml，240 mmol，[111058-32-3])，且在60℃攪拌混合物3.5d。在冷卻至室溫之後，添加EtOAc。反應混合物用NaCl (3.1 M水溶液)洗滌兩次，且減壓濃縮有機相。將殘餘物與甲苯共蒸餾3次以移除未反應的縮水甘油酸甲酯。所得原始產物藉由層析(Isolera LS，Sfär 350 g，A =己烷，B = DCM，C = EtOAc，A = 3CV，A至B 5 CV，B 4 CV，B至50%C 6CV)來純化。將所關注級分合併，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾一次，得到呈透明油狀之標題化合物(37.3 g，68%產率)。
1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 3.77 (s, 3H), 3.60-3.66 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)。
步驟 2(2R)-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯
Figure 02_image275
在N 2下，將含(2R)-3-三級丁氧基-2-羥基丙酸甲酯(5.00 g，28.4 mmol)之DCM (4.0 ml)冷卻至-70℃，且添加二甲基吡啶(4.0 ml，34 mmol)。逐滴添加三氟-甲烷-磺酸酐(30 ml，1.0 M於DCM中，30 mmol)，之後在-70℃攪拌混合物2.5 h。接著，將混合物升溫至-20℃，且用冰水淬滅。分離各相，且水相用DCM萃取。經合併之有機相經由防水劑過濾器過濾且減壓濃縮，得到標題化合物 中間物 26(9.45 g (＞100%))，其未經進一步純化即使用。
比旋光度：α D 20= +20.9° +/- 0.2° (c=1，CHCl 3)。
19F NMR (CDCl 3, 471 MHz): δ (ppm) -75.86 (s, 1F)。
1H NMR  (CDCl 3, 500 MHz): δ (ppm) 5.22 (dd, J= 6.9, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (dd, J= 11.0, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J= 11.0, 6.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H)。容易定量殘餘三氟甲磺酸二甲基吡啶：δ (ppm) 8.04 (t, J= 7.9 Hz, 0.11H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 0.21H), 2.82 (s, 0.66H); -79.62 (s, 0.1 F)。
中間物27
步驟 1乙基-3-三級丁氧基-2-羥基丙酸酯
Figure 02_image277
歸因於安全性問題，將反應物拆分成3個等份：將2-甲基丙-2-醇(8.2 ml，120 mmol，[75-65-0])、環氧乙烷-2-甲酸乙酯(15.6 g 134 mmol，[4660-80-4])及過氯酸鎂(7.53 g，33.7 mmol，[10034-81-8])以等份置放於三個捲曲密封小瓶中，密封，且在50℃攪拌48 h。將三個批次合併，用DCM稀釋，接著用NH 4Cl (飽和水溶液)、隨後NaCl (飽和水溶液)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到外消旋標題化合物(12.0 g，52%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.19 (t, 3H), 3.46 (dd, 2H), 4.02 - 4.15 (m, 3H), 5.35 (d, 1H)。
步驟 2乙基-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸酯
Figure 02_image279
將乙基-3-三級丁氧基-2-羥基丙酸酯(12.0 g，63.1 mmol)於DCM (220 ml)中之溶液冷卻至-60℃，接著添加2,6-二甲基吡啶(8.8 ml，75.7 mmol，[108-48-5])，且容器用N 2沖洗。在N 2下，將三氟甲磺酸酐(1M於DCM中，66.2 mmol，358-23-6)逐滴添加至混合物中，且在-60℃將其攪拌3 h。將混合物升溫至0℃，接著用水及HCl (1M，水溶液)萃取，經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮有機層，得到標題化合物( 中間物 27，19.9 g，98%產率)。將產物儲存在-20℃。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 3.74 - 3.87 (m, 2H), 4.19 - 4.33 (m, 2H), 5.42 (m, 1 H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ ppm -78.13 (s, 3 F)。
中間物28
步驟 1(2S)-3-三級丁氧基-2-羥基丙酸甲酯
Figure 02_image281
一起添加2-甲基丙-2-醇(2.1 ml，22 mmol)、(2S)-環氧乙烷-2-甲酸甲酯(2.1 ml，24 mmol，[118712-39-3])及過氯酸鎂(1.37 g，6.1 mmol，[10034-81-8])，且在50℃攪拌48 h。混合物用DCM處理，接著用NH 4Cl (飽和水溶液)及NaCl (飽和水溶液)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，得到標題化合物(2.70 g，70%產率)。
比旋光度：10.5° (CHCl 3，20℃，589 nm)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (s, 9H), 3.46 (d, J=5.07 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.10 (dt, J=6.27, 4.97 Hz, 1H), 5.40 (d, J=6.59 Hz, 1 H)。
步驟 2(2S)-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯
Figure 02_image283
將(2S)-3-三級丁氧基-2-羥基丙酸甲酯(2.70 g，15.3 mmol)於DCM (54 ml)中之溶液冷卻至-60℃，接著添加2,6-二甲基吡啶(2.1 ml，18.4 mmol，[108-48-5])，且反應容器用N 2沖洗。在N 2下，將三氟甲磺酸酐(1M於DCM中，16.1 mmol，[358-23-6])逐滴添加至混合物中，且在-60℃攪拌混合物3 h。將混合物升溫至0℃，接著用水及HCl (1M，水溶液)萃取，有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物3.66 g ( 中間物 28，77%產率)。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 4.10 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.46 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H)。
實例 1
步驟 13-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯
Figure 02_image285
在N 2下，將含甲基-3-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]-2-羥基丙酸酯( 中間物 1，1.61 g，6.02 mmol)及TEA (2.1 ml，15 mmol；[121-44-8])之THF (40 ml)冷卻至0-5℃。逐滴添加MsCl (700 µl，9.0 mmol；[124-63-0])，且將混合物升溫至室溫，且將其攪拌隔夜。將混合物添加至NaHCO 3(50%飽和水溶液)中，且其用EtOAc (3×)萃取，有機相用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(1.79 g，86%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 364 [M+H] +。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 1.30 (t, 3H), 2.71 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.52 - 3.67 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.75 - 3.87 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 5.31 - 5.33 (m, 1H), 6.80 - 6.82 (m, 2H) 7.09 - 7.12 (m, 2H)。
步驟 23-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸甲酯
Figure 02_image287
將2,2',2''-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(6.52 g，12.7 mmol，[122555-91-3])、3-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯(6.58 g，19.0 mmol)、K 2CO 3(2.63 g，19.0 mmol)及MeCN (44 ml)添加至反應容器中，且在80℃加熱隔夜。過濾混合物，且固體用MeCN洗滌，減壓濃縮經合併之有機相，得到粗產物(12.57 g)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 765.5 [M+H] +。
步驟 32,2',2''-(10-{3-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸
Figure 02_image289
在50℃，加熱粗產物3-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸甲酯(15.1 g，19.7 mmol)及甲酸(320 ml)2 h，其後將溫度升高至70℃持續1 h。減壓濃縮混合物，得到粗產物(17.3 g)。藉由RP層析(2 × 注射含粗混合物之50% MeOH水，Biotage C18 120 g，A =水/1%甲酸，B = MeOH/1%甲酸，0% B至50% 15CV)純化，得到產物(3.38 g，29%產率)，其含有大致1當量之甲酸。
LC-MS (方法2)：R t= 0.68 min；MS (ESIpos)：m/z = 597.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (t, 3H) 2.67 - 2.73 (m, 4H) 2.80 - 3.14 (m, 14H) 3.41 - 3.54 (m, 8H) 3.57 (s, 3H) 3.73 - 3.81 (m, 3H) 3.97 (q, 2H) 6.80 (dd, 2H) 7.11 (dd, 2H)。
步驟 42,2',2''-(10-{1-羧基-2-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓
Figure 02_image291
將2,2',2''-(10-{3-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(990 mg，1.66 mmol)及Gd 2O 3(259 mg，713 µmol)添加至反應容器中，添加水(16 ml)，且在100℃加熱混合物18 h。使用NaOH (1M，水溶液)將混合物之pH調整至5，且添加2 g Chelex100™ (鈉形式，洗滌)，在室溫攪拌混合物2 h。進行二甲酚橙(Xylenol-orange)測試，指示混合物不含未錯合的釓。過濾混合物，之後藉由RP層析(Biotage，SNAP Ultra C18 120 g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，5% B至50% B 15C)純化，得到標題化合物(1.41 g，含有水，115%產率)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.71 min；MS (ESIpos)：m/z = 738 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.69 min；MS (ESIpos)：m/z = 369.7 [M+2H] ++, 738.3 [M+H] +, 747.3 [2M+2H+H 2O] ++。觀測到之同位素模式符合釓錯合物。
實例 2
步驟 1三級丁基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯
Figure 02_image293
在N 2下，將三級丁基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸酯( 中間物 2，9.68 g，27.3 mmol)添加至THF (91 ml)中，隨後添加TEA (8.4 ml，60 mmol；[121-44-8])，且將混合物冷卻至0-5℃。逐滴添加MsCl (2.3 ml，30 mmol；[124-63-0])，之後將反應物升溫至室溫且攪拌3 h。將混合物添加至NaHCO 3(50%飽和水溶液)中，且水層用EtOAc (3×)萃取，經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液，2×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(11.7 g，94%產率)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 450.4 [M+NH 4] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.16-7.22 (m, J= 8.6 Hz, 2H), 6.84-6.92 (m, 2H), 5.11 (dd, J= 7.4, 5.8 Hz, 1H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.42 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98-3.11 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟 2三級丁基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸酯
Figure 02_image295
在N 2下，在70℃加熱外消旋三級丁基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯(38.5 g，88.9 mmol)、1,4,7,10-四氮雜環十二烷(18.4 g，107 mmol)及MeCN (220 ml)隔夜。過濾混合物，且粗產物(45.2 g)未經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2)：R t= 0.63 min；MS (ESIpos)：m/z = 509.4 [M+H] +。
步驟 3三級丁基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸酯
Figure 02_image297
在N 2下，將三級丁基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸酯(45.0 g，88.5 mmol)溶解於MeCN (450 ml)中。添加DIPEA (77 ml，440 mmol；[7087-68-5])，隨後逐滴添加溶解於MeCN (15 ml)中之溴乙酸三級丁酯(46 ml，310 mmol)。在60℃攪拌混合物5 h。減壓濃縮混合物，將殘餘物溶解於EtOAc中且用NaHCO 3(50%飽和水溶液)、隨後NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓移除溶劑，得到粗標題化合物(88.5 g)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 851.4 [M+H] +。
步驟 43-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸
Figure 02_image299
在70℃，將粗物質外消旋三級丁基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸酯(88.5 g，83.2 mmol)與甲酸(530 ml，14 mol；[64-18-6])一起攪拌4 h。減壓濃縮混合物且使用RP層析(將化合物分成兩批，Biotage C18 Ultra 400g，70 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 30 min，100% B 10 min)純化，得到標題化合物(24.8 g，48%產率，經4個步驟)及另一份較低純度產物(8.4 g，最大16%產率)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.59 min；MS (ESIpos)：m/z = 627.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, 3H) 2.67 - 3.1 (m, 15H) 3.35 - 3.61 (m, 12H) 3.64 - 3.79 (m, 2H) 3.92 - 4.12 (m, 2H) 6.79 - 6.83 (m, 2H) 7.14 - 7.25 (m, 2H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 172.3, 171.5 (br), 169.9 (br, 2C), 157.2, 130.8 (2C), 130.6, 114.4 (2C), 70.2, 69.5, 69.3, 67.2, 65.9, 65.3 (br), 55.4 (br), 55.2 (br, 2C), 52.0 (br, 2C), 51.7 (br, 2C), 49.3 (br, 2C), 47.1 (br, 2C), 33.1 (br), 15.4。
步驟 52,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image301
在105℃加熱外消旋3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸(24.8 g，39.5 mmol)、水(310 ml)及Gd 2O 3(6.45 g，17.8 mmol，[12064-62-9])且攪拌4 h。添加Chelex100™ (鈉形式，洗滌，10 g)，且使用NaOH (水溶液，1M)將pH調整至5，且繼續攪拌直至溶液測試不含釓。過濾混合物，且接著藉由RP層析(將混合物分成兩等份，C18 Biotage 120g，40 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)來純化，之後合併對應產物級分，得到標題化合物(16.0 g，52%產率)及第二份較低純度產物級分(11 g，84%純度，29%產率)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.59 min；MS (ESIpos)：m/z = 391.7 [M+2H] ++, 782.4 [M+H] +。觀測到之同位素模式符合釓錯合物。
實例 3
步驟 1(2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸三級丁酯
Figure 02_image303
將 中間物 3(2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸酯(9.20 g，26.0 mmol)溶解於2-甲基-四氫呋喃中，且添加DIPEA (14 ml，78 mmol；[7087-68-5])。將混合物冷卻至10℃，且逐滴添加MsCl (6.0 ml，78 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加MTBE (400 ml)，且反應物用水(5 × 200 ml)、飽和NaHCO 3(2 × 200 ml)及NaCl (飽和水溶液，200 ml)萃取，且經Na 2SO 4乾燥。減壓移除溶劑，得到11.5 g (＞100%)呈橙色油狀之標題化合物，其按原樣用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 450.5 [M+NH 4] +。
1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.13-7.17 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 4.99 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 5.8, 5.1 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 2(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸三級丁酯
Figure 02_image305
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷(5.50 g，31.9 mmol，1.2 eq)溶解於MeCN中，且添加碳酸銫(8.66 g，26.6 mmol)。將混合物加熱至50℃，且添加(2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸三級丁酯(11.5 g，26.6 mmol)於MeCN (10 ml)中之溶液。接著，將混合物加熱至70℃隔夜。LCMS (方法1)：R t= 0.76 min (74% ELSD，m/z 509)指示反應完成。濾出固體，用MeCN洗滌，且減壓濃縮經合併之濾液。得到13.3 g呈橙色油狀之(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸三級丁酯，其按原樣用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 0.76 min；MS (ESIpos)：m/z = 509.6 [M+H +] +。
步驟 3(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸三級丁酯
Figure 02_image307
將(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸三級丁酯(13.3 g，26.1 mmol)溶解於MeCN (220 ml)中且置放在N 2下。添加K 2CO 3(11.9 g，86.3 mmol)，且將混合物加熱至50℃。添加溴乙酸三級丁酯(11.7 ml，15.6 mmol)，且在50℃攪拌混合物隔夜。濾出固體，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (500 ml)中且用水(1 × 200 ml)萃取。將有機相乾燥且減壓濃縮，得到呈橙棕色油狀之標題化合物(24.1 g)，其按原樣用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 1.35 min；MS (ESIpos)：m/z = 852.3 [M+H] +。
步驟 4(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸
Figure 02_image309
將(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸三級丁酯(24.1 g，28.3 mmol)溶解於甲酸(160 ml)中，且在70℃攪拌4 h及在室溫攪拌隔夜。LCMS (方法2)：R t= 0.58 min (82% ELSD)指示反應完成。減壓移除甲酸，且將殘餘物懸浮於甲苯中，減壓移除甲苯。重複甲苯程序三次，在此期間殘餘物變得更加固體且以泡沫形式獲得。將因此獲得之22.2 g原材料溶解於水/MeCN 98/2中(1.2 g殘留為殘餘物，將其過濾出)，且以5 × 20 ml部分藉由RP層析(SNAP C18 120g，50 ml/min，205 nm。A =水/0.1% TFA，B = MeCN，0%至28% B 6.8 CV，48% B至100% B 1CV，100% B 1.2 CV)來純化，將所關注級分合併且凍乾，得到4.9 g標題化合物。
以相同方式，經由步驟1至4，獲得另一批 中間物 3(9.0 g)。所得到材料(5.6 g)相同，與以上所得4.9 g合併。在乾燥(10毫巴)之後，得到9.5 g (30%，自步驟1計算) (2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸。
LC-MS (方法2)：R t= 0.58 min；MS (ESIpos)：m/z = 627.7 [M+H] +。
步驟 52,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image311
將(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸(9.10 g，14.5 mmol)溶解於水(120 ml)中，且添加Gd 2O 3(2.37 g，6.53 mmol，0.9 eq)。將pH調整至4 (甲酸)，且在100℃攪拌混合物8 h。添加Chelex100™ (鈉形式，大約10 g)，且在室溫攪拌混合物隔夜，之後二甲酚橙測試指示不存在游離釓。將pH調整至8 (25%氫氧化銨)，且將全部混合物負載於空Biotage筒柱中且直接進行RP層析(SNAP C18 400g，100 ml/min，220 nm。A =水，B = MeCN，0% B 5CV，0%至15% B 4.4CV，15% B 0.3CV，15%至16% B 0.3CV，16% B 1.3CV，16% B至50% B 10.2CV)，將所關注級分合併，凍乾且在50℃乾燥，得到7.44 g (63%)呈白色蓬鬆固體狀之標題化合物。
比旋光度：α D 20= +14.42° +/- 0.21° (c=1，H 2O)。
比旋光度：α D 20= +12.16° +/- 0.25° (c=1，MeOH)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.68 min；MS (ESIpos)：m/z = 782 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.60 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 391 [M + 2H] ++, 782 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++, 791 [2M + H 2O + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合釓錯合物。
實例 4
步驟 1(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸三級丁酯
Figure 02_image313
在N 2氛圍下，將(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸三級丁酯( 中間物 4，650 mg，1.83 mmol)及TEA (560 µl，4.0 mmol；[121-44-8])攪拌於THF (6.1 ml)中。將混合物冷卻至0-5℃，且逐滴添加MsCl (160 µl，2.0 mmol；[124-63-0])。使混合物升溫至室溫，攪拌3 h，之後將添加至NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)中，且混合物用MTBE (3×)萃取，經合併之有機相用NaCl溶液(飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(831 mg，100%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.29 min；MS (ESIpos)：m/z = 450.4 [M+NH 4 +] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, J=6.97 Hz, 3H) 1.36 (s, 9H) 2.97 - 3.10 (m, 5H) 3.42 (q, J=6.84 Hz, 2H) 3.46 - 3.50 (m, 2H) 3.54 - 3.61 (m, 2H) 3.67 - 3.82 (m, 2H) 4.00 - 4.15 (m, 2H) 5.04 - 5.15 (m, 1H) 6.84 - 6.93 (m, 2H) 7.14 - 7.25 (m, 2H)。
步驟 2(2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸三級丁酯
Figure 02_image315
在55℃，將(2S)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸三級丁酯(830 mg，1.92 mmol)及1,4,7,10-四氮雜環十二烷(397 mg，2.31 mmol)攪拌於MeCN (17 ml)中隔夜。接著，將溫度升高至70℃，且再攪拌反應物18 h。接著，減壓濃縮混合物，得到粗產物(977 mg，80%產物，藉由ELSD)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.66 min；MS (ESIpos)：m/z = 509.2 [M+H] +。
步驟 3(2R*)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸三級丁酯
Figure 02_image317
在N 2下，將粗產物(2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸酯(977 mg，1.92 mmol)攪拌於MeCN (20 ml)中。添加DIPEA (1.7 ml，9.6 mmol；[7087-68-5])，之後逐滴添加溶解於MeCN (0.33 ml)中之溴乙酸三級丁酯(990 µl，6.7 mmol)，且將混合物加熱至60℃持續5 h。接著，減壓濃縮混合物，將殘餘物溶解於EtOAc中，用NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)洗滌，隨後用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮混合物，得到粗產物(2.19 g)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 851.4 [M+H] +。
步驟 4(2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸
Figure 02_image319
在70℃，將粗產物(2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸三級丁酯(2.19 g，2.57 mmol)與甲酸(33 ml)一起加熱4 h。接著，減壓濃縮混合物，藉由RP層析(Biotage C18 60g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 30 min，100% B 10 min)純化，得到標題化合物(286 mg，18%產率，經4個步驟)。
比旋光度：5.6° (MeOH，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.58 min；MS (ESIpos)：m/z = 627.1 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.36-3.61 (m, 14H), 2.63-3.10 (m, 17H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 171.8, 170.9, 169.4 (br, 2C), 156.6, 130.2 (2C), 130.1, 113.8 (2C), 69.7, 69.0, 68.7, 66.7, 65.3, 64.8 (br), 54.9 (br), 54.7 (br, 2C), 51.4 (br, 2C), 51.1 (br, 2C), 48.8 (br, 2C), 46.5 (br, 2C), 32.5 (br), 14.9。
步驟 52,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image321
在密封小瓶中，在105℃攪拌(2R)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸(286 mg，456 µmol)、Gd 2O 3(74.4 mg，205 µmol)及水(4.7 ml)隔夜。其後，使混合物升溫至120℃持續另外5 h。添加Chelex100™ (大致5 g，鈉形式，洗滌)，且使用NaOH (1M，水溶液)將pH調整至5，且攪拌混合物1 h。過濾混合物，濃縮至乾燥，其後其藉由RP層析(Biotage C18 30g，25 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)來純化，得到標題化合物(267 mg，75%產率)。
比旋光度：-14.1° (c=1，MeOH，20℃，589 nm。
LC-MS (方法2)：R t= 0.66 min；MS (ESIpos)：m/z = 782.3 [M+H +] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.62 min；MS (ESIpos)：m/z = 391.7 [M+2H +] +2, 782.3 [M+H +] +, 790 [2M+2H] ++ H 2O] ++。
實例 5
步驟 1乙基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯
Figure 02_image323
在N 2下，在0-5℃將乙基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基丙酸酯( 中間物 5，2.44 g，7.48 mmol)及TEA (2.3 ml，16 mmol；[121-44-8])攪拌於THF (25 ml)中。將MsCl (640 µl，8.2 mmol；[124-63-0])逐滴添加至混合物中，且繼續攪拌3 h。接著，將混合物添加至NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)中，且水層用MTBE (3×)萃取，經合併之有機層用NaCl溶液(飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(2.82 g，93%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.14 min；MS (ESIpos)：m/z = 422.3 [M+NH 4 +] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, 3H) 1.16 (t, 3H) 3.00 - 3.14 (m, 5H) 3.38 - 3.51 (m, 4H) 3.54 - 3.59 (m, 2H) 3.69 - 3.75 (m, 2H) 4.05 (dd, 2H) 4.13 (q, 2H) 5.26 (dd, 1H) 6.84 - 6.91 (m, 2H) 7.12 - 7.21 (m, 2H)。
步驟 2乙基-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸酯
Figure 02_image325
在70℃攪拌2,2'-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸二-三級丁酯(1.86 g，4.65 mmol，[162148-48-3])、K 2CO 3(0.71 g，5.1 mmol)、外消旋3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯(1.88 g，4.65 mmol)及MeCN (22 ml) 3d。過濾混合物，且固體用MeCN洗滌，且將濾液合併且減壓濃縮，得到粗產物(3.30 g)。
步驟 3甲基-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯
Figure 02_image327
在0-5℃攪拌甲基-2-羥基丙酸酯(5.00 g，48.0 mmol)、TEA (15 ml，110 mmol；[121-44-8])及THF (50 ml)。在N 2氛圍下，逐滴添加MsCl (4.1 ml，53 mmol；[124-63-0])，之後使混合物達到室溫且攪拌3 h。接著，將混合物添加至NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)中，其用MTBE (3×)萃取，經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液，2×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(7.17 g，82%產率)。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 5.21 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.48 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 4乙基-2-{4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-[1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸酯
Figure 02_image329
在55℃，將含外消旋乙基-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸酯( 步驟 2，1.10 g，1.55 mmol)、甲基-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯(339 mg，1.86 mmol)、K 2CO 3(472 mg，3.41 mmol)之MeCN (2.8 ml)攪拌在一起隔夜。接著，將溫度升高至80℃持續額外6 h。接著，過濾混合物，固體用EtOH洗滌，將有機相合併且減壓濃縮，得到呈非鏡像異構物混合物之粗產物(1.14 g)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.11 - 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 795.9 [M+H +] +。
步驟 52,2'-{4-[1-乙氧基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]-10-[1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}二乙酸
Figure 02_image331
在60℃攪拌乙基-2-{4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-[1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸酯(1.14 g，1.44 mmol)及甲酸(15 ml，400 mmol；[64-18-6])隔夜，隨後在70℃再攪拌6 h。減壓濃縮混合物。藉由RP層析(Biotage C18 Ultra 60g，50 ml/min，A =水/0.5%甲酸；B = EtOH/+0.5%甲酸；5% B 1CV，5% B至40 B 15CV)純化，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(250 mg，95%純度，24%產率)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.72 min；MS (ESIpos)：m/z = 683.7 [M+H +] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.12-7.27 (m, 2H), 6.76-6.86 (m, 2H), 3.91-4.08 (m, 4H), 3.39-3.82 (m, 16H), 2.55-3.27 (m, 18H), 0.99-1.28 (m, 9H)。
步驟 62-[7-(1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基)-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸釓
Figure 02_image333
在捲曲密封反應容器中，在105℃攪拌含2,2'-{4-[-1-乙氧基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]-10-[1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}二乙酸(250 mg，366 µmol)、Gd 2O 3(59.7 mg，165 µmol)之水(5 ml)18 h，之後將溫度至120℃持續額外18 h。混合物用Chelex100™ (鈉形式，洗滌，大致5 g)處理，且攪拌1 h，之後將其過濾，減壓濃縮且藉由RP層析(Biotage SNAP Ultra C18 30g，25 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50%  25 min，100% B 10 min)來純化，得到兩種非鏡像異構物。非鏡像異構物1 (40 mg，13%產率)及非鏡像異構物2 (130 mg，42%產率)。
非鏡像異構物1：
LC-MS (方法3)：R t= 0.61 min；MS (ESIpos)：m/z = 398.6 [M+2H] ++, 796.4 [M+H +] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 62-[7-(1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基)-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸釓
Figure 02_image335
實例5之非鏡像異構物2 - 130 mg (95 %純度)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.63 min；MS (ESIpos)：m/z = 398.7 [M+2H] ++, 796.4 [M+H +] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 7
步驟 1乙基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯
Figure 02_image337
在N 2下，在0-5℃將乙基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-羥基丙酸酯(5.39 g，19.1 mmol， 中間物 6)及TEA (5.9 ml，42 mmol；[121-44-8])攪拌於THF (56 ml)中。將MsCl (1.6 ml，21 mmol；[124-63-0])逐滴添加至混合物中，且繼續攪拌3 h。接著，將混合物添加至NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)中，且水層用MTBE (3×)萃取，經合併之有機層用NaCl溶液(飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(6.96 g，90%純度，91%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.15 min；MS (ESIpos)：m/z = 378.3 [M+NH 4 +] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 6H) 3.02 (s, 3H) 3.04 - 3.10 (m, 2H) 3.49 (q, 2H) 3.64 - 3.70 (m, 2H) 4.02 - 4.07 (m, 2H) 4.13 (q, 2H) 5.26 (dd, 1H) 6.85 - 6.90 (m, 2H) 7.14 - 7.19 (m, 2H)。
步驟 2乙基-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]丙酸酯
Figure 02_image339
在80℃攪拌含2,2'-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸二-三級丁酯(.51 g，11.2 mmol，[162148-48-3])、外消旋乙基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯(4.46 g，12.4 mmol)及K 2CO 3(3.42 g，24.8 mmol)之MeCN (31 ml) 24 h。過濾混合物，固體用EtOH洗滌，將有機相合併且減壓濃縮，得到粗標題化合物(8.40 g，57%產物，藉由ELSD偵測)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.26 min；MS (ESIpos)：m/z = 665.8 [M+H +] +。
步驟 3乙基-2-[(甲磺醯基)氧基]丁酸酯
Figure 02_image341
在N 2下，在0-5℃，將乙基-2-羥基丁酸酯(5.00 g，37.8 mmol，[52089-54-0])及TEA (12 ml，83 mmol；[121-44-8])攪拌於THF (110 ml)中。將MsCl (3.2 ml，42 mmol；[124-63-0])逐滴添加至混合物中，且繼續攪拌3 h。接著，將混合物添加至NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)中，且水層用MTBE (3×)萃取，經合併之有機層用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(8.21 g，103%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.93 (t, 3H) 1.22 (t, 3H) 1.71 - 1.95 (m, 2H) 3.25 (s, 3H) 4.19 (dtt, 2H) 5.05 (dd, 1H)。
步驟 4乙基-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-{(2SR)-1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸酯
Figure 02_image343
在80℃攪拌含乙基-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]丙酸酯(步驟2，4.20 g，6.32 mmol)、乙基-2-[(甲磺醯基)氧基] 丁酸酯(2.12 g，10.1 mmol)、K 2CO 3(1.75 g，12.6 mmol)之MeCN (21 ml) 24 h。接著，過濾混合物，固體用EtOH洗滌，將有機相合併且減壓濃縮，得到粗標題化合物(6.50 g)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 779.9 [M+H] +。
步驟 52,2'-(4-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙-2-基}-10-[(2SR)-1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸
Figure 02_image345
在70℃，將乙基-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸酯(6.50 g，8.34 mmol)及甲酸(110 ml)攪拌在一起隔夜。減壓濃縮混合物，且進行RP層析(Biotage SNAP Ultra C18 120g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 30 min，100% B 10 min)，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(1.21 g，95%純度，22%產率，經5個步驟)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.76 min；MS (ESIpos)：m/z = 665.7 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 600 MHz): δ (ppm) 7.17-7.24 (m, 2H), 6.82 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 4H), 3.74 (dd, J= 9.4, 6.4 Hz, 0.6H), 3.66 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.63 (br dd, J= 9.0, 6.4 Hz, 0.5H), 3.48 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.31-3.41 (m, 4H), 2.58-3.28 (m, 19H), 1.64-1.78 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.18-1.23 (m, 3H), 1.03-1.13 (m, 6H), 0.81-0.89 (m, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 151 MHz): δ (ppm) 171.5/171.4, 170.7/170.7, 167.9/168.7 (br. 2C), 156.7, 130.3/130.2 (2C), 129.4/129.5, 113.8/113.8 (2C), 68.1, 66.7, 65.4, 65.3/65.2, 64.1 (br), 59.7/59.7, 59.6/59.7, 55.3/54.4 (2C), 52.4/52.7 (2C), 52.0 (br, 2C), 45.9/45.7 (2C), 45.5 (br, 2C), 33.5/33.3, 21.5/21.3, 14.8, 14.0, 13.9, 13.8, 10.7/10.7。
步驟 62-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸釓
Figure 02_image347
在捲曲密封容器中，將2,2'-(4-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙-2-基}-10-[1-乙氧基-1-側氧基丁-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸(1.21 g，1.81 mmol)、Gd 2O 3(296 mg，817 µmol)及水攪拌在一起且在105℃加熱24 h，之後在120℃加熱混合物額外6 h。混合物用Chelex100™ (鈉形式，洗滌，大致5 g)處理，攪拌1 h，之後將其過濾，減壓濃縮，且藉由RP層析(Biotage SNAP Ultra C18 60g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)來純化，得到呈非鏡像異構混合物之標題化合物。級分1 ( 實例 7 ，575 mg，41%產率)及級分2 (74 mg，5%產率)。
級分1
LC-MS (方法3)：R t= 0.58 min (24% DAD)及0.63 min (74% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 383.7 [M+2H] ++，766.4 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 82-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸釓
Figure 02_image349
級分 2 - 步驟 6 實例 7
LC-MS (方法3)：R t= 0.63 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 383.7 [M+2H] ++，766.4 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 9
步驟 1(2R)-2-羥基己-5-烯酸甲酯
Figure 02_image351
將溴化銅(I)-二甲基硫醚(16.8 g，81.8 mmol；CAS-RN: [54678-23-8])於THF (80 mL)中之混合物冷卻至-70℃，且用氯(丙-2-烯-1-基)鎂(150 mmol，74 mL，於THF中之2.0 M溶液；CAS-RN: [2622-05-1])逐滴處理，保持溫度在-70℃至-60℃之間。在-70℃將其攪拌額外30 min，接著逐滴添加(2R)-環氧乙烷-2-甲酸甲酯(16.7 g，164 mmol；CAS-RN: [111058-32-3])於THF (70 mL)中之溶液，且在-70℃繼續攪拌30 min。將反應混合物逐漸升溫至室溫且用NH 4Cl (飽和水溶液)淬滅。反應混合物用EtOAc萃取，有機層用水洗滌兩次且經Na 2SO 4乾燥。過濾混合物且小心地減壓濃縮(揮發性材料)，得到標題化合物(22.3 g，100%)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.61 min；MS (ESIpos)：m/z = 145.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.05 - 2.11 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 4.94 - 5.05 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.75 - 5.85 (m, 1H)。
步驟 2(2R)-2-[(4-硝基苯-1-磺醯基)氧基]己-5-烯酸甲酯
Figure 02_image353
將粗物質(2R)-2-羥基己-5-烯酸甲酯(16.3 g，113 mmol)於無水甲苯(210 mL)中之溶液冷卻至0℃，且用4-硝基苯-1-磺醯氯(27.6 g，125 mmol)及TEA (32 mL，227 mmol；[121-44-8])處理。將反應混合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。減壓濃縮混合物，殘餘物用EtOAc溶解，過濾出(丟棄)所形成沈澱且用EtOAc洗滌。濾液用水洗滌，且水層用EtOAc萃取。經合併之有機層用飽和NaCl洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗材料藉由Biotage Isolera™層析(SNAP Si 340 g，用己烷-EtOAc 0:1至7:3溶離)來純化，得到標題化合物(7.2 g，18%)。
LC-MS (方法3)：R t= 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 330.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.84 - 1.92 (m, 2H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.89 - 4.96 (m, 2H), 5.11 (t, 1H), 5.64 - 5.74 (m, 1H), 8.20 - 8.24 (m, 2H), 8.45 - 8.49 (m, 2H)。
步驟 3(2S)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)己-5-烯酸甲酯
Figure 02_image355
在室溫，1,4,7,10-四氮雜環十二烷(3.45 g，20.0 mmol)於MeCN (25 mL)中之溶液用(2R)-2-[(4-硝基苯-1-磺醯基)氧基]己-5-烯酸甲酯(3.3 g，10 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液及K 2CO 3(1.38 g，10.0 mmol)處理。在60℃攪拌反應混合物7 h，且隨後在室溫攪拌隔夜。過濾出固體材料，用MeCN洗滌，且減壓濃縮濾液。所得殘餘物用EtOAc溶解，用NaOH (0.1 M水溶液)、NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗標題化合物(2.6 g，39%)。
比旋光度：[α] D 20= -46.6° +/- 0.24° (c = 1，CHCl 3)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 299.1 [M+H] +, 150.1 [M+2H] 2+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.57 - 1.75 (m, 2H), 2.01 - 2.22 (m, 2H), 2.26 - 2.35 (m, 5H), 2.41 - 2.44 (m, 3H), 2.54 - 2.57 (m, 2H), 2.60 - 2.65 (m, 4H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 3.35 - 3.37 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.96 - 5.07 (m, 2H), 5.74 - 5.84 (m, 1H)。
步驟 4(2R)-3-(苯甲氧基)-2-羥基丙酸苯甲酯
Figure 02_image357
在室溫，(2R)-3-(苯甲氧基)-2-羥基丙酸(2.00 g，10.2 mmol；[130111-08-9])於苯基甲醇(1.3 mL，12 mmol；[100-51-6])中之溶液用H 2SO 4(濃，54 µL，1.0 mmol)處理，接著將其升溫至50℃且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用DCM稀釋。有機層用NaHCO 3(飽和水溶液)洗滌，減壓濃縮，且使粗材料進行Biotage Isolera™層析(SNAP Si 100 g，用DCM-己烷7:3，隨後DCM-MeOH 8:2溶離)，得到標題化合物(1.75g，57%)。
比旋光度：[α] D 20= 21.4° +/- 0.58° (c = 1，CHCl 3)。
LC-MS (方法3)：R t= 1.10 min；MS (ESIpos)：m/z = 304.1 [M+H 2O] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.65 (dq, 2H), 4.30 - 4.33 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 10H)。
步驟 5(2R)-3-(苯甲氧基)-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸苯甲酯
Figure 02_image359
將(2R)-3-(苯甲氧基)-2-羥基丙酸苯甲酯(870 mg，3.04 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液冷卻至-70℃，且用2,6-二甲基吡啶(150 mmol，410 µL；[108-48-5])逐滴處理，且隨後用三氟甲磺酸酐(570 µL，3.3 mmol；[358-23-6])處理。在-70℃將其攪拌2 h，接著升溫至-40℃且攪拌2 h，且最後升溫至-20℃且繼續攪拌1 h。反應混合物在0℃用MTBE稀釋，過濾出(丟棄)所形成沈澱且用MTBE洗滌。濾液用水及0.1 M HCl水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗標題化合物(1.3 g)未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法3)：R t= 1.46 min；MS (ESIpos)：m/z = 436.2 [M+H 2O] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.95 (dq, 2H), 4.46 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.55 - 5.57 (m, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 8H)。
19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: -78.12 (s, 3F)。
步驟 6(2S)-2-{4,7,10-三[(2S)-1,3-雙(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}己-5-烯酸甲酯
Figure 02_image361
在室溫，1 (2S)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)己-5-烯酸甲酯( 步驟 3，206 mg，690 µmol)於MeCN (5 mL)中之懸浮液用DIPEA (600 µL，3.5 mmol；[7087-68-5])處理，且用粗物質(2R)-3-(苯甲氧基)-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸苯甲酯(1.3 g，3.1 mmol)於MeCN (25 mL)中之溶液逐滴處理。在70℃攪拌反應混合物隔夜，冷卻至室溫且用水稀釋。混合物用DCM (2×)萃取，經合併之有機層用Na 2CO 3(飽和水溶液)洗滌，用疏水性過濾器過濾且減壓濃縮，得到粗標題化合物(1.08 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法3)：R t= 1.40/1.46 min；MS (ESIpos)：m/z = 1103.8 [M+H] +, 552.4 [M+2H] 2+。
步驟 7(2S,5E)-6-(4-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(2S)-1,3-雙(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}己-5-烯酸甲酯
Figure 02_image363
對粗物質(2S)-2-{4,7,10-三[(2S)-1,3-雙(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}己-5-烯酸甲酯(1.00 g，906 µmol)及1-溴-4-丁氧基-苯(170 µL，1.0 mmol；[39969-57-8])於MeCN (90 mL)中之混合物進行減壓脫氣且置於氬氣下。添加TEA (2.5 mL，18 mol；[121-44-8])、三鄰甲苯基膦(99 mg，330 µmol；[6163-58-2])及乙酸鈀(II) (24 mg，110 µmol；[3375-31-3])，且對混合物進行減壓脫氣且再次置於氬氣下。在80℃攪拌反應混合物隔夜，接著添加另一量之1-溴-4-丁氧基苯(77 µL，0.45 mmol)及乙酸酯鈀(II) (24 mg，110 µmol)，且繼續再攪拌24 h。將混合物冷卻至室溫，經Celite™過濾，且濾餅用MeCN洗滌。減壓濃縮濾液，殘餘物用DCM溶解且用水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，且使粗材料進行Biotage Isolera™層析(SNAP Si-100g，用DCM-己烷1:1、隨後DCM-MeOH 85:15溶離)，得到標題化合物(866mg，46%)。
LC-MS (方法3)：R t= 1.57 min；MS (ESIpos)：m/z = 626.5 [M+2H] 2+。
步驟 8(2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(2S)-6-(4-丁氧基苯基)-1-甲氧基-1-側氧基己-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)
Figure 02_image365
將(2S,5E)-6-(4-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(2S)-1,3-雙(苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}己-5-烯酸甲酯(850 mg，679 µmol)置放於氬氣氛圍下之鋼質高壓釜中，且將其溶解於MeOH及THF之3:1混合物(28 mL)中。添加Pd/炭(180 mg，10%純度，170 µmol，0.25 eq；[7440-05-3])，且在40巴之H 2壓力下在80℃加熱反應混合物30 h，產生42巴之最大壓力。因為轉化不完全，所以添加另一量之Pd/炭(180 mg，10%純度，170 µmol，0.25 eq)，且在40巴之H 2壓力下在80℃再加熱混合物40 h。將高壓釜冷卻至室溫，釋放壓力，且過濾反應混合物。濾餅用MeOH (20 mL)及THF (20 mL)洗滌，且減壓濃縮濾液，得到粗標題化合物(672 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法3)：R t= 0.92 min；MS (ESIpos)：m/z = 713.6 [M+H] +, 357.3 [M+2H] 2+。
步驟 9(2S)-6-(4-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}己酸
Figure 02_image367
在室溫，粗物質(2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(2S)-6-(4-丁氧基苯基)-1-甲氧基-1-側氧基己-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸) (670 mg，940 µmol)於THF (3 mL)中之溶液用NaOH (2 M水溶液，5.0 eq，2.4mL，4.7 mmol)處理隔夜。反應混合物藉由添加HCl (2 M水溶液)調整至pH 7且減壓濃縮。所得水層用DCM (2×)洗滌，濃縮至4 mL之體積，且進行Biotage Isolera™層析(SNAP Si-C18-60 g，用水-MeCN 1:0至0:1溶離)，得到標題化合物(7.3 mg)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.87 min；MS (ESIpos)：m/z = 699.5 [M+H] +, 350.4 [M+2H] 2+。
步驟 10(2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-5-(4-丁氧基苯基)-1-羧基戊基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image369
(2S)-6-(4-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}己酸(7.3 mg，10 µmol)於水(1 mL)中之溶液用Gd 2O 3(0.49 eq，1.9 mg，5.1 µmol；[12064-62-9])處理，且在105℃攪拌44 h。將反應混合物冷卻至室溫，用過量Chelex100™ (鈉形式，洗滌)螯合樹脂處理(藉由添加甲酸將pH自pH 9調整至5)，過濾出樹脂且凍乾濾液，得到標題化合物(5.1mg，52%)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.96-0.99 min；MS (ESIpos)：m/z = 854.4 [M+H] +, 427.7 [M+2H] 2+。
實例 10
步驟 1乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯
Figure 02_image371
在N 2下，在0-5℃，將外消旋乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-羥基丙酸酯( 中間物 7，2.34 g，6.32 mmol)及TEA (1.9 ml，14 mmol；[121-44-8])攪拌於THF (21 ml)中。將MsCl (540 µl，6.9 mmol；[124-63-0])逐滴添加至混合物中，且繼續攪拌3 h。接著，將混合物添加至NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)中，且水層用MTBE (3×)萃取，經合併之有機層用NaCl溶液(飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗標題化合物(2.97 g，99%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 466.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (t, 3H) 1.36 (s, 9H) 3.00 - 3.08 (m, 4H) 3.38 - 3.48 (m, 2H) 3.44 - 3.47 (m, 2H) 3.49 - 3.55 (m, 4H) 3.56 - 3.59 (m, 2H) 3.69 - 3.77 (m, 2H) 4.03 - 4.08 (m, 2H) 5.05 - 5.16 (m, 1H) 6.84 - 6.94 (m, 2H) 7.14 - 7.25 (m, 2H)。
步驟 2乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸酯
Figure 02_image373
在N 2下，在55℃攪拌1,4,7,10-四氮雜環十二烷(384 mg，2.23 mmol)、外消旋乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯(1.00 g，2.23 mmol)、K 2CO 3(308 mg，2.2 mmol)及MeCN (6.2 ml) 24 h。過濾混合物，濾餅用EtOH洗滌，且將有機濾液合併且減壓且濃縮，得到呈外消旋物之粗標題化合物(1.46 g，61%產物，藉由ELSD)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.55 min；MS (ESIpos)：m/z = 525.3 [M+H] +。
步驟 3乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸酯
Figure 02_image375
將外消旋乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸酯(1.40 g，2.67 mmol) 溶解於MeCN (13 ml)中，添加K 2CO 3(3.13 g，22.7 mmol；[584-08-7])。在N 2氛圍下，逐滴添加含溴乙酸三級丁酯(1.4 ml，9.3 mmol，[ 5292-43-3])之MeCN (3.8 ml)，且在室溫攪拌混合物隔夜。過濾混合物，濾餅用EtOH洗滌，減壓濃縮經合併之有機相，得到粗標題化合物(2.40 g，104%產率)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 867 [M+H] +。
步驟 42,2',2''-{10-[1-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸
Figure 02_image377
在50℃，將外消旋乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸酯(2.30 g，2.65 mmol)攪拌於甲酸(15 ml，400 mmol；[64-18-6])中隔夜。減壓移除溶劑，且標題化合物藉由RP層析(Biotage SNAP Ultra C18 60 g，A =水，B = MeCN，0% B至100% B 12 CV，50 ml/min)來純化，得到外消旋物(614 mg，33%產率，經4個步驟)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.67 min；MS (ESIpos)：m/z = 700 [M+H] +。
1H NMR (D 2O, 400 MHz): δ (ppm) 7.31 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.26 (br dd, J= 10.0, 4.7 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 3.91-4.10 (m, 4H), 3.81-3.89 (m, 4H), 3.52-3.75 (m, 13H), 2.74-3.51 (m, 17H), 1.15 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.03 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
13C NMR (D 2O, 101 MHz): δ (ppm) 174.7, 173.0, 170.1, 169.5, 156.9, 130.8 (2C), 129.8, 115.0 (2C), 69.8, 69.7, 69.6, 69.1, 69.0, 67.3, 66.7, 62.0 (2C), 56.8, 56.4, 52.9, 52.5, 51.1 (2C), 49.9, 49.0 (br), 46.7 (br), 45.8, 44.2, 34.2 (br), 14.1, 13.4。
步驟 52,2',2''-{10-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image379
在120℃攪拌外消旋2,2',2''-{10-[1-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸(600 mg，859 µmol)、Gd 2O 3(140 mg，386 µmol)及水(8.8 ml) 24 h。添加Chelex100™ (鈉形式，洗滌，大致5 g)，使用NaOH (1M，水溶液)使pH達到5，且攪拌混合物1 h。過濾，且使用RP C18層析(Biotage SNAP Ultra C18 60g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)純化，得到外消旋標題化合物(607 mg，95%純度，81%產率)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.62 min；MS (ESIpos)：m/z = 413.6 [M+2H] ++, 826.3 [M+H] +。 同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 11
步驟 1(2R)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸三級丁酯
Figure 02_image381
在N 2氛圍下，在0-5℃，將(2R)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-羥基丙酸三級丁酯( 中間物 8，811 mg，2.04 mmol)及TEA (620 µl，4.5 mmol；[121-44-8])攪拌於THF (6.8 ml)中，將MsCl (170 µl，2.2 mmol；[124-63-0])逐滴添加至混合物中且繼續攪拌3 h。接著，將混合物添加至NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)中，且水層用MTBE (3×)萃取，經合併之有機層用NaCl溶液(飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗標題化合物(1.02 g，95%純度，100%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.27 min；MS (ESIpos)：m/z = 494.2 [M+NH 4] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, 3H) 1.36 (s, 9H) 2.97 - 3.11 (m, 5H) 3.37 - 3.47 (m, 4H) 3.48 - 3.55 (m, 4H) 3.55 - 3.60 (m, 2H) 3.68 - 3.75 (m, 2H) 4.03 - 4.08 (m, 2H) 5.08 - 5.14 (m, 1H) 6.84 - 6.92 (m, 2H) 7.16 - 7.21 (m, 2H)。
步驟 2(2S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸三級丁酯
Figure 02_image383
加熱(2R)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸三級丁酯(1.02 g，2.14 mmol)及1,4,7,10-四氮雜環十二烷(402 mg，2.33 mmol)，且在N 2下在55℃將其攪拌於MeCN (18 ml)中隔夜，隨後在65℃攪拌6 h，隨後在70℃再攪拌18 h。接著，減壓濃縮混合物，得到粗產物(1.18 g，67%產物，藉由ELSD)。
LC-MS (方法5)：R t= 0.69 min；MS (ESIpos)：m/z = 553.9 [M+NH 4] +。
步驟 3(2S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸三級丁酯
Figure 02_image385
在N 2下，攪拌(2S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸三級丁酯(1.18 g，2.13 mmol)及MeCN (22 ml)。添加DIPEA (1.9 ml，11 mmol；[7087-68-5])，隨後添加含溴乙酸三級丁酯(1.1 ml，7.5 mmol)之MeCN (370 µl)，且在60℃攪拌混合物5 h。減壓濃縮混合物。接著，將殘餘物溶解於EtOAc中，且有機相用水、NaHCO 3(水溶液)、NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物(2.87 g，41%產物，藉由ELSD)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 895.4 [M+H] +。
步驟 4(2S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸
Figure 02_image387
在70℃，將(2S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸三級丁酯(2.87 g，3.21 mmol)攪拌於甲酸(41 ml)中持續4 h。接著，減壓濃縮混合物，且藉由RP層析(Biotage C18/60g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 30 min，100% B 10 min)來純化，得到標題化合物(337 mg，95%純度，16%產率)。
比旋光度：-2.4° ± 0.3 (C=1, MeOH, 20℃, 589 nm)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.62 min；MS (ESIpos)：m/z = 671.3 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.20 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.25-3.64 (m, 18H), 2.54-3.19 (m, 18H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 172.1, 171.3, 169.7 (br, 2C), 156.9, 130.5 (2C), 130.4, 114.1 (2C), 69.9, 69.9, 69.8, 69.2, 69.0, 67.0, 65.6, 65.1 (br), 55.2 (br), 54.9 (br, 2C), 51.7 (br, 2C), 51.5 (br, 2C), 49.1 (br, 2C), 46.8 (br, 2C), 32.8 (br), 15.2。
步驟 52,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image389
在捲曲密封小瓶中，在105℃攪拌(2S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸(339 mg，505 µmol)、Gd 2O 3(82.4 mg，227 µmol)及水(5.2 ml)隔夜，隨後在120℃再攪拌5 h。添加Chelex100™ (鈉形式，洗滌，大致5 g)，使用NaOH (1M，水溶液)使pH達到5，且攪拌混合物1 h。過濾，且使用RP層析(Biotage C18 30g，25 ml/min，A = 水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)純化，得到標題化合物(307 mg，95%純度，74%產率)。
比旋光度：14.9° (c=1，MeOH，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.64 min；MS (ESIpos)：m/z = m/z = 413.6 [M+2H] ++，826.4 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 12
步驟 1(2R)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸
Figure 02_image391
(2R)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸係類似於(2S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸( 實例 11 - 步驟 4)，自(2S)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-羥基丙酸三級丁酯( 中間物 9)製備，得到標題化合物(310 mg，16 %總產率，經4個步驟)。
比旋光度：1.7° ± 0.53 (c=1，MeOH，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.61 min；MS (ESIpos)：m/z = 671.3 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.11-7.23 (m, 2H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.99-4.07 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.36-3.62 (m, 17H), 2.53-3.14 (m, 18H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 172.1 (br), 171.3 (br), 169.7 (br, 2C), 156.9, 130.5 (2C), 130.4, 114.1 (2C), 69.9, 69.9, 69.8, 69.2, 69.0, 67.0, 65.6, 65.1 (br), 55.2 (br), 54.9 (br, 2C), 51.7 (br, 2C), 51.5 (br, 2C), 49.1 (br, 2C), 46.8 (br, 2C), 32.8 (br), 15.2。
步驟 22,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image393
在捲曲密封小瓶中，在105℃攪拌(2R)-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸(305 mg，455 µmol)、Gd 2O 3(74.2 mg，205 µmol)及水(4.6 ml)隔夜，隨後在120℃再攪拌5 h。添加Chelex100™ (鈉形式，洗滌，大致5 g)，使用NaOH (1M，水溶液)使pH達到5，且攪拌混合物1 h。過濾，且使用RP層析(Biotage C18 30 g，25 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)純化，得到標題化合物(292 mg，100%純度，78%產率)。
比旋光度：-13.7° (c=1，MeOH，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.64 min；MS (ESIpos)：m/z = 413.7 [M+2H] ++，826.4 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 13
步驟 1乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯
Figure 02_image395
在0-5℃，將外消旋乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-羥基丙酸酯( 中間物 7，2.34 g，6.32 mmol)及TEA (1.9 ml，14 mmol；[121-44-8])攪拌於THF (21 ml)中。在N 2氛圍下，逐滴添加MsCl (540 µl，6.9 mmol；[124-63-0])，且使混合物升溫至室溫且攪拌3 h。將混合物添加至NaHCO 3(50%飽和水溶液)中，隨後用MTBE (3×)萃取，將有機相合併且用NaCl溶液(飽和水溶液，2×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物(2.97 g，95%純度，定量)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 466.2 [M+NH 4] +。
步驟 22-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯
Figure 02_image397
在反應容器中，在N 2下，在70℃，將外消旋乙基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯(2.79 g，6.22 mmol)、2,2'-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸二-三級丁酯(2.27 g，5.65 mmol，[162148-48-3])、K 2CO 3(1.56 g，11.3 mmol)及MeCN (51 ml)攪拌在一起，持續4d。接著，過濾混合物，減壓濃縮，得到粗標題化合物(3.60 g，50%產物，藉由ESLD偵測)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 753.8 [M+H] +。
步驟 3乙基-2-{4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-[1-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-甲氧基丙酸酯
Figure 02_image399
在80℃攪拌乙基-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丙酸酯(1.80 g，2.39 mmol)、乙基-2-[(甲磺醯基)氧基]-3-甲氧基丙酸酯( 中間物 25，1.24 g，5.50 mmol)、K 2CO 3(661 mg，4.78 mmol；[584-08-7])及MeCN (9 ml) 24 h。過濾混合物，濾餅用EtOH洗滌，合併有機層且減壓濃縮，得到呈非鏡像異構物混合物之粗標題化合物(2.74 g)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.10 - 1.17 min；MS (ESIpos)：m/z = 884.0 [M+H] +。
步驟 52,2'-{4-[1-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1-側氧基丙-2-基]-10-[1-乙氧基-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}二乙酸
Figure 02_image401
在70℃，將粗物質乙基-2-{4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-[1-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-甲氧基-丙酸酯(2.73 g，3.09 mmol)與甲酸(40 ml)一起攪拌4 h。接著，減壓濃縮混合物，隨後用RP層析(Biotage，SNAP C18 50g，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 30 min，100% B 10 min)純化，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(229 mg，10%產率，經5個步驟)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.76 min；MS (ESIpos)：m/z = 771.8 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.10-7.31 (m, 2H), 6.76-6.86 (m, 2H), 3.61-4.16 (m, 12H), 3.37-3.60 (m, 14H), 3.21 (s, 3H), 2.53-3.13 (m, 18H), 0.97-1.25 (m, 9H)。
步驟 62-{7-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-甲氧基丙酸釓
Figure 02_image403
在120℃攪拌非鏡像異構混合物2,2'-{4-[1-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1-側氧基丙-2-基]-10-[1-乙氧基-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}二乙酸(220 mg，285 µmol)、Gd 2O 3(46.6 mg，128 µmol)及水(2.9 ml) 24 h。添加Chelex100™ (鈉形式，洗滌，大致5 g)，使用NaOH (1M，水溶液)使pH達到5，且攪拌混合物1 h。過濾，且使用RP層析(Biotage SNAP Ultra C18 30g，25 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B，25 min，100% B 10 min)純化，得到外消旋標題非鏡像異構混合物(45.1 mg，18%產率)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.65 min (非鏡像異構物1，72% UV)，0.69 min (非鏡像異構物2，27 % UV)；MS (ESIpos)：m/z = 435.7 [M+2H] ++；870.5 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 14
步驟 1甲基-3-(4-丁氧基苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯
Figure 02_image405
在N 2氛圍下，在0-5℃攪拌外消旋甲基-3-(4-丁氧基苯基)-2-羥基丙酸酯( 中間物 10，919 mg，3.64 mmol)、TEA (1.1 ml，8.0 mmol；[121-44-8])及THF (11 ml)。逐滴添加MsCl (310 µl，4.0 mmol；[124-63-0])，使混合物升溫至室溫且攪拌3 h。將混合物添加至NaHCO 3(50%飽和水溶液)中，隨後用MTBE (3×)萃取，將有機相合併且用NaCl溶液(飽和水溶液，2×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物(1.25 g，99%產率)。
LC-MS (方法4)：R t= 1.29 min；MS (ESIpos)：m/z = 348.2 [M+NH 4] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.92 (t, 3H) 1.35 - 1.47 (m, 2H) 1.63 - 1.71 (m, 2H) 2.93 - 3.17 (m, 5H) 3.68 (s, 3H) 3.83 - 3.95 (t, 2H) 5.29 (m, 1H) 6.86 (d, 2H) 7.15 (d, 2H)。
步驟 2甲基-3-(4-丁氧基苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸酯
Figure 02_image407
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷(1.30 g，7.57 mmol)溶解於MeCN (28 ml)中，添加K 2CO 3(836 mg，6.1 mmol)，且添加含外消旋甲基-3-(4-丁氧基苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯(2.00 g，6.05 mmol)之MeCN (8.0 ml)，且在55℃攪拌混合物隔夜。過濾混合物，濾餅用EtOH洗滌，將有機濾液合併且減壓濃縮，得到粗標題化合物(2.49 g)。在粗產物中亦偵測到對應乙酯之存在。
LC-MS (方法2)：R t= 0.67 min；MS (ESIpos)：m/z = 407.3 [M+H] +。
步驟 3甲基-3-(4-丁氧基苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸酯
Figure 02_image409
將粗物質甲基-3-(4-丁氧基苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸酯(2.49 g，6.12 mmol)溶解於MeCN (24 ml)中，添加K 2CO 3(7.19 g，52.1 mmol；[584-08-7])，且在N 2氛圍下，逐滴添加溶解於MeCN (7.9 ml)中之溴乙酸三級丁酯(3.2 ml，21 mmol)。在室溫攪拌混合物隔夜，過濾混合物，濾餅用EtOH洗滌，且減壓濃縮經合併之有機級分，得到粗標題化合物(5.12 g)。在粗產物中亦偵測到對應乙酯之存在，推測經由在處理期間與乙醇延長接觸。
LC-MS (方法2)：R t= 1.38 min；MS (ESIpos)：m/z = 749.5 [M+H] +。
步驟 42,2',2''-{10-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸
Figure 02_image411
在70℃，將粗物質甲基-3-(4-丁氧基苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸酯(5.12 g，6.84 mmol，亦含有對應乙酯)與甲酸(88 ml)一起攪拌4 h，且減壓濃縮混合物。使用RP層析(Biotage Ultra C18 60g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)純化，得到標題化合物(262 mg，6%產率，經4個步驟)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.79 min；MS (ESIpos)：m/z = 595.3 [M+H] +。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 171.1, 171.0 (br), 169.7 (br, 2C), 157.3, 130.5 (2C), 129.6, 114.1 (2C), 67.0, 64.7 (br), 59.9, 55.2 (br), 55.0 (br, 2C), 51.6 (br, 2C), 51.3 (br, 2C), 49.1 (br, 2C), 46.8 (br, 2C), 33.7 (br), 30.9, 18.8, 14.2, 13.8。
步驟 52,2',2''-{10-[2-(4-丁氧基苯基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image413
在105℃攪拌外消旋2,2',2''-{10-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸(253 mg，425 µmol)、Gd 2O 3(69.4 mg，191 µmol)及水(4.3 ml) 3d。添加Chelex100™ (鈉形式，洗滌，大致5 g)，使用NaOH (1M，水溶液)使pH達到5，且攪拌混合物1 h，顯示混合物不含釓。過濾，且使用RP層析(Biotage Ultra C18 12 g，12 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)純化，得到標題化合物(196 mg，64%)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.75 min；MS (ESIpos)：m/z = 361.7 [M+2H] ++, 722.3 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 15
步驟 1(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯
Figure 02_image415
將中間物 12(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸甲酯(5.00 g，14.7 mmol)溶解於DCM (50 ml)中，置放在N 2下且冷卻至-60℃。添加二甲基吡啶(2.1 ml，18 mmol；[108-48-5])，隨後在-60℃逐滴添加三氟甲磺酸酐(15 ml，1.0 M於DCM中，15 mmol；[358-23-6])。攪拌反應物2 h，且接著升溫至大約8℃。添加二乙醚以使三氟甲磺酸二甲基吡啶沈澱，過濾，且濾餅用二乙醚洗滌。經合併之濾液用水及HCl (1 M，水溶液)萃取，乾燥(Na 2SO 4)且減壓濃縮。得到6.97 g (85%)呈微紅色油狀之標題化合物，其直接用於下一步驟中。
19F NMR (CDCl 3, 377 MHz): δ (ppm) -76.04 (s)。
1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.03-7.07 (m, 2H), 6.82-6.87 (m, 2H), 5.12 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.86 (dd, J= 5.6, 4.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.54 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.56-2.65 (mc, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。樣品含有1.1 eq (15%)二乙醚：3.48 (q, J= 7.1 Hz, 0.48H), 1.21 (br t, J= 7.0 Hz, 0.69H)。
步驟 2(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯
Figure 02_image417
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷(10.1 g，58.8 mmol，大約5 eq)溶解於氯仿(100 ml)中，添加DIPEA (2.0 ml，12 mmol；[7087-68-5])及(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯(6.94 g)於氯仿(25 ml)中之溶液。在室溫攪拌反應物隔夜。混合物用水(3 ×)萃取以移除過量大環多胺及飽和NaCl，乾燥(Na 2SO 4)且減壓濃縮，得到呈橙棕色油狀之標題化合物(7.55 g)，其一部分直接用於下一步驟中。
LC-MS (方法2)：R t= 0.72 min；MS (ESIpos)：m/z = 496 [M+H] +。
步驟 3(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯
Figure 02_image419
將(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯(5.81 g，11.7 mmol)溶解於MeCN (150 ml)中，且添加K 2CO 3(5.68 g，41.1 mmol)。逐滴添加 中間物 26(2R)-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯(13.3 g，90%純度，38.8 mmol)於MeCN (50 ml)中之溶液，且在室溫攪拌混合物隔夜。過濾混合物，洗滌(MeCN)濾餅，且減壓濃縮經合併之濾液。將所得殘餘物30.90 g吸附至Isolute™且藉由RP層析(SNAP C18 400 g，100 ml/min，254 nm，A =水/0.1%甲酸，B = MeCN，10% B 6CV，10%至41% B 8.8CV，41% B 1.7CV，41%至80% B 11CV，80% B 2.9CV)來純化。在凍乾之後，得到標題化合物之兩種級分。
級分1：   2.38 g
LC-MS (方法2)：R t= 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 970 [M+H] +。
級分2：   5.76 g
LC-MS (方法2)：R t= 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 970 [M+H] +。
比旋光度：α D 20= +14.60° +/- 0.18° (c=1，MeOH)。
LC-MS (方法3)：R t= 1.17 min (91% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 485 [M + 2H] ++, 970 [M + H] +。
1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 8.39 (s, 0.3H, 甲酸鹽), 7.01-7.08 (m, 2H), 6.82 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 3.48-3.95 (m, 30H), 2.49-3.43 (m, 18H), 1.49-1.88 (m, 4H), 1.09-1.25 (m, 30H)。
13C NMR (CDCl 3, 101 MHz): δ (ppm) 173.4 (br), 171.9 (br, 3C), 157.5, 134.3, 129.6 (2C), 115.0 (2C), 74.4, 74.2 (2C), 71.3, 70.3, 70.2, 67.8, 67.1, 63.9 (br), 63.2 (br, 3C), 60.0 (br, 2C), 59.7 (br), 52.5, 52.2 (2C), 52.1 (br, 8C), 51.2, 35.2, 29.2, 27.8 (6C), 27.7 (3C), 15.6。一些信號極寬，未觀測到丙烯鏈中之一個C。
自步驟1計算之組合產率為74%。
步驟 4(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯
Figure 02_image421
將(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯(2.38 g，2.46 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(60 ml)中，且添加HCl (9.8 ml，4 M於二㗁烷中，39.2 mmol)。在80℃攪拌混合物4 h，且接著減壓蒸發至乾燥。原始產物2.13 g之(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯按原樣用於下一步驟。
步驟 5(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸
Figure 02_image423
將(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯(2.13 g，2.66 mmol)溶解於THF (13 ml)中，且添加氫氧化鋰(382 mg，16.0 mmol)於水(13 ml)中之溶液。在室溫攪拌隔夜之後，反應幾乎完成。( 一種甲 酯之存在確實不利地影響錯合步驟 ， 此係因為酯在所使用之錯合條件下水解。因此，此時完成皂化不為必選的。) 將反應混合物減壓蒸發至乾燥，得到2.36 g原材料，其用於下一反應中。
步驟 6(2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image425
將(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸(5.50 g，7.38 mmol)溶解於水(400 ml)中，且用甲酸調整pH至4。添加Gd 2O 3(1.20 g，3.32 mmol，0.9 eq)，且在100℃攪拌混合物18 h，且在室溫攪拌隔夜，且在100℃再攪拌4 h。添加Chelex100™ (鈉形式，大約10 g)，且在室溫攪拌混合物2d，之後二甲酚橙測試指示不存在游離釓。溶液之pH藉由添加氫氧化銨(25%)調整至7，且減壓減少至約200 ml。( 以相同方式 ， 經由步驟 4 至 6 獲得 步驟 3 之 級分 2 。儘管兩種級分之滯留時間不同，但其在後續反應中相同表現且在此時進行合併。 )將經合併之反應物(包括樹脂)轉移至空Biotage筒柱中且直接進行RP層析(SNAP C18 400g，100 ml/min，254 nm。A =水，B = MeCN，0% B 5CV, 0%至45% B 14CV)。將所關注級分合併且凍乾，得到(2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基} 丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓之兩種級分：
級分1：   2.49 g
比旋光度：α D 20= +15.95° +/- 0.17° (c=0.84, H 2O)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.73 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M + 2H] ++，900 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++；909 [2M + H 2O + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合結構。
UPLC-MS (方法2)：R t= 0.78 min (100% ELSD)，0.75 min (100% UV 220 nm) MS (ESIpos)：m/z = 900 [M + H] +。
級分2：   1.99 g
比旋光度：α D 20= +16.38° +/- 0.35° (c=0.84, H 2O)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.73 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M + 2H] ++，900 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++；909 [2M + H 2O + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合結構。
UPLC-MS (方法2)：R t= 0.78 min (100% ELSD)，0.75 min (94% UV 220 nm) 0.80 min (6%, UV, 220 nm)，兩個峰MS (ESIpos)：m/z = 900  [M + H] +。
級分2含有一些立體異構物，可能係經由在先前步驟中之一者處之外消旋化事件。自步驟3之組合產率為42%。
實例 16
步驟 13-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸三級丁酯
Figure 02_image427
在N 2氛圍下，在0-5℃攪拌三級丁基-3-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-羥基丙酸酯( 中間物 11，2.13 g，5.99 mmol)、TEA (1.8 ml，13 mmol；[121-44-8])及THF (20 ml)。逐滴添加MsCl (510 µl，6.6 mmol；[124-63-0])，使混合物升溫至室溫且攪拌3 h。將混合物添加至NaHCO 3(50%飽和水溶液)中，隨後用MTBE (3×)萃取，將有機相合併且用NaCl溶液(飽和水溶液，2×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物(2.55 g)。樣品含有約20%雜質，且按原樣用於後續步驟中。
LC-MS (方法4)：R t= 1.21 min；MS (ESIpos)：m/z = 434.2 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16-5.20 (m, 1H), 4.33 (br dd, J= 5.3, 4.1 Hz, 2H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 1.36 (d, J= 0.5 Hz, 9H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟 2三級丁基-3-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸酯
Figure 02_image429
在N 2下，在55℃攪拌外消旋三級丁基-3-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸酯(1.27 g，2.93 mmol)、1,4,7,10-四氮雜環十二烷(551 mg，3.20 mmol)及MeCN (24 ml)隔夜，隨後加熱且在70℃攪拌2d。減壓濃縮混合物，得到粗產物(1.49 g)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.65 min；MS (ESIpos)：m/z = 510.3 [M+H] +。
步驟 3三級丁基-3-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸酯
Figure 02_image431
在N 2氛圍下，將外消旋三級丁基-3-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸酯(1.49 g，2.92 mmol)攪拌於MeCN (30 ml)中。添加DIPEA (2.5 ml，15 mmol；[7087-68-5])，隨後添加含溴乙酸三級丁酯(1.5 ml，10 mmol)之MeCN (500 µl)。在60℃攪拌混合物5 h，且接著減壓濃縮。添加EtOAc，有機相用NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)、NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗標題化合物(3.50 g)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.12 min；MS (ESIpos)：m/z = 852.4 [M+H] +。
步驟 43-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸
Figure 02_image433
在70℃，將外消旋三級丁基-3-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸酯(12.6 g，14.8 mmol)攪拌於甲酸(53 ml)中，持續4 h，其後減壓濃縮混合物。使用RP層析(Biotage C18 Ultra 120g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)純化，得到標題化合物(458 mg，5%產率，經4個步驟)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.50 min；MS (ESIpos)：m/z = 628.9 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 8.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.27-4.36 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.38-3.62 (m, 15H), 2.81-3.09 (m, 14H), 2.60-2.71 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 172.0, 170.9 (br), 169.6 (br, 2C), 161.8, 147.3, 140.6, 126.9, 110.0, 69.9, 69.2, 68.9, 65.6, 64.7, 64.6 (br), 55.2 (br, 3C), 51.4 (br, 2C), 51.1 (br, 2C), 49.3 (br, 2C), 46.9 (br, 2C), 30.2 (br), 15.2。
步驟 52,2',2''-{10-[1-羧基-2-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image435
在105℃加熱外消旋-3-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-3-基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸(458 mg，730 µmol)、Gd 2O 3(119 mg，328 µmol)及水(7.4 ml) 24 h，其後在120℃加熱混合物5 h。添加Chelex100™ (鈉形式，洗滌，大致5 g)，使用NaOH (1M，水溶液)使pH達到5，且攪拌混合物1 h，顯示混合物不含釓。過濾，且使用RP層析(Biotage Ultra C18 30g，25 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 0 min)純化，得到標題化合物(355 mg，62 %)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.50 min；MS (ESIpos)：m/z = 392.2 [M+2H] ++；783.4 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 172,2',2''-{10-[1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image437
自外消旋乙基-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸酯( 中間物 13)及外消旋乙基-3-三級丁氧基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙酸酯( 中間物 27)，使用本文所描述之方法，製備呈立體異構物混合物之標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.66 - 0.74 min；MS (ESIpos)：m/z = 450.6 [M+2H] ++，900.2 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 18(2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image439
自(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸乙酯( 中間物 14)及(2R)-3-三級丁氧基-2-{[(三氟甲基)-磺醯基]氧基}丙酸甲酯( 中間物 26)製備標題化合物。
比旋光度：-18.5° ± 0.1 (c=1，H 2O，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.65 min；MS (ESIpos)：m/z = 450.6 [M+2H] ++；900.3 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 19(2R,2'R,2''R)-2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image441
使用本文中詳述之方法，自(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸乙酯( 中間物 14)及(2S)-3-三級丁氧基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙酸甲酯( 中間物 28)製備標題化合物。
比旋光度：-12.6° ± 0.14 (H 2O，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.71 min；MS (ESIpos)：m/z = 450.6 [M+2H] ++；900.3 [M+H] +；908.8 [2M+H 2O+2H] ++。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 20(2R,2'R,2''R)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image443
使用本文中詳述之方法，自(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸乙酯( 中間物 15)及(2S)-3-三級丁氧基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙酸甲酯( 中間物 28)製備標題化合物。
比旋光度：18.5° ± 0.1 (c=1，H 2O，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.65 min；MS (ESIpos)：m/z = 450.8 [M+2H] ++；900.5 [M+H] +；908.8 [2M+H 2O+2H] ++。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 212,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image445
使用本文中詳述之方法，自(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸乙酯( 中間物 15)及外消旋甲基-3-三級丁氧基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙酸酯( 中間物 27)製備標題化合物。
比旋光度：5.97° ± 0.16 (c=1，H 2O，20℃，589 nm)
LC-MS (方法3)：R t= 0.65 - 0.72 min；MS (ESIpos)：m/z = 450.8 [M+2H] ++，900.5 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 22
步驟 12,2',2''-{10-[1-三級丁氧基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-三級丁氧基丙酸)三乙酯
Figure 02_image447
將3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)-丙酸三級丁酯( 實例 2 - 步驟 2，1.80 g，3.54 mmol)溶解於MeCN (30 ml)中，且添加K 2CO 3(1.71 g，12.4 mmol)。在室溫，逐滴添加3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]-丙酸乙酯( 中間物 27，3.76 g，11.7 mmol)於MeCN (20 ml)中之溶液，且攪拌混合物20 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM中，接著用水處理且用DCM (2 ×)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl溶液洗滌，使用防水劑過濾器過濾且減壓濃縮。原始產物(3.88 g)用於下一反應中。
LC-MS (方法2)：R t= 1.53 min；MS (ESIpos)：m/z = 1026.1 [M+H] +。
步驟 23-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[1-乙氧基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}丙酸
Figure 02_image449
將2,2',2''-{10-[1-三級丁氧基-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-三級丁氧基丙酸)三乙酯(3.63 g，3.54 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(34 ml)中，添加幾滴水及HCl (14 ml，4.0 M於二㗁烷中，57 mmol)。在80℃攪拌混合物6 h且減壓濃縮，得到2.84 g呈立體異構物混合物之原始產物，其用於下一步驟中。
LC-MS (方法2)：R t= 0.77 - 0.85 min；MS (ESIpos)：m/z = 801.1 [M+H] +。
步驟 32,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)
Figure 02_image451
將3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-三[1-乙氧基-3-羥基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}丙酸(2.85 g，3.56 mmol)溶解於THF (15 ml)中，且添加氫氧化鋰(682 mg，28.5 mmol)於水(15 ml)中之溶液。在室溫攪拌混合物48 h，減壓濃縮。殘餘物用MeOH/EtOH (1:3)萃取，且減壓濃縮萃取物。2.25 g原始產物用於下一步驟中。
LC-MS (方法2)：R t= 0.60 min；MS (ESIpos)：m/z = 717.7 [M+H] +。
步驟 42,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image453
將2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸(2.25 g，3.14 mmol)溶解於水(27 ml)中，且添加Gd 2O 3(512 mg，1.41 mmol，0.9 eq)。在105℃攪拌混合物21 h，且在pH 5用Chelex100™ (鈉形式)處理72 h。過濾混合物，且將濾液直接負載至管柱(SNAP ULTRA C18 120g，50 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 10 CV，100% B 5 CV)上。將所關注級分合併且凍乾，得到220 mg (3.5%，自步驟1)標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.57 - 0.60 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 436 [M + 2H] ++, 872 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合結構。
實例 23
步驟 13-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸三級丁酯
Figure 02_image455
將3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-羥基丙酸三級丁酯( 中間物 17，1.05 g，2.95 mmol)溶解於THF (10 ml)中，添加TEA (990 µl，7.1 mmol)且冷卻至0℃。添加MsCl (270 µl，3.5 mmol)，且在室溫攪拌混合物1 h。將反應混合物倒在0.6M NaHCO 3上且用EtOAc (3 ×)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl洗滌，使用防水劑過濾器過濾且減壓濃縮。所得殘餘物(1.15 g)無需進一步純化。
LC-MS (方法1)：R t= 1.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 434.0 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): δ (ppm) 8.23 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J= 7.6, 5.7 Hz, 1H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.57 (dd, J= 5.7, 3.8 Hz, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.42 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.09 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 23-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)-丙酸三級丁酯
Figure 02_image457
將3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸三級丁酯(1.15 g，2.65 mmol)溶解於MeCN (15 ml)中，添加1,4,7,10-四氮雜環十二烷(548 mg，3.18 mmol)，且在70℃攪拌混合物20 h。減壓移除溶劑，且原始產物(1.35 g)直接用於下一步驟中。
LC-MS (方法2)：R t= 0.65 min (63% ELSD)；MS (ESIpos)：m/z = 510 [M + H] +。
步驟 33-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸三級丁酯
Figure 02_image459
將3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)-丙酸三級丁酯(1.35 g，2.65 mmol)溶解於MeCN (15 ml)中，添加DIPEA (2.3 ml，13 mmol)及溴乙酸三級丁酯(1.4 ml，9.3 mmol)於MeCN (0.70 ml)中之溶液。在60℃攪拌混合物20 h，之後減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，用NaHCO 3(0.6M水溶液)及NaCl (飽和水溶液)洗滌。有機相使用防水劑過濾器過濾，且減壓濃縮。粗產物3.20 g未經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2)：R t= 1.20 min；MS (ESIpos)：m/z = 852.4 [M+H +]。
步驟 43-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸
Figure 02_image461
將3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸三級丁酯(3.20 g，3.76 mmol)溶解於甲酸(24 ml，640 mmol)中，且在70℃攪拌20 h。減壓濃縮反應混合物，且所得殘餘物藉由RP層析(SNAP ULTRA C18 30g，50 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，0% B 3CV，0%至50% B 15 CV，100% B 5 CV)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到730 mg (39%，自步驟1計算)標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.45 min；MS (ESIpos)：m/z = 628 [M + H] +。
步驟 52,2',2''-{10-[1-羧基-2-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image463
將(2S)-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡啶-2-基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸(730 mg，1.16 mmol，0.9 eq)溶解於水(10 ml)中，且添加Gd 2O 3(190 mg，523 µmol)。在105℃攪拌混合物21 h。反應混合物用Chelex100™ (鈉形式)處理且在pH 5下攪拌72 h。過濾混合物，且將濾液直接負載至Biotage管柱(SNAP ULTRA C18 30g，25 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，0% B 2CV，0%至50% B 15 CV，100% B 5 CV)上用於純化。將所關注級分合併且凍乾，得到320 mg (35%)標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.49 min；MS (ESIpos)：m/z = 782 [M + H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.38 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 392 [M + 2H] +，522 [2M + 3H] 3+，783 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++。同位素模式符合釓錯合物。
實例 24
步驟 12-[(甲磺醯基)氧基]-4-(4-丙氧基苯基)丁酸甲酯
Figure 02_image465
將2-羥基-4-(4-丙氧基苯基)丁酸甲酯( 中間物 18，2.00 g，7.93 mmol)溶解於THF中，添加TEA (2.7 ml，19 mmol)且冷卻至0℃。逐滴添加MsCl (1.09 g，9.51 mmol；[124-63-0])，且在室溫攪拌混合物隔夜。添加NaHCO 3(0.6 M水溶液)，且混合物用MTBE萃取。將經合併之有機相乾燥(Na 2SO 4)，且減壓濃縮。標題化合物2.48 g未經進一步純化即使用。
LC-MS (方法4)：R t= 1.28 min；MS (ESIpos)：m/z = 331 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.09-7.15 (m, 2H), 6.81-6.87 (m, 2H), 5.08 (dd, J= 7.6, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.70 (sxt, J= 7.0 Hz, 2H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
步驟 24-(4-丙氧基苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丁酸甲酯
Figure 02_image467
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷(1.61 g，9.37 mmol)溶解於MeCN (30 ml)中，且添加K 2CO 3(1.04 g，7.50 mmol)。逐滴添加2-[(甲磺醯基)-氧基]-4-(4-丙氧基苯基)丁酸甲酯(2.48 g，7.50 mmol)於MeCN (9.3 ml)中之溶液，且在55℃攪拌混合物隔夜。過濾混合物，用EtOH洗滌，且減壓濃縮經合併之濾液。得到3.10 g (96%，自步驟1計算)標題化合物，其按原樣用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 0.77 min；MS (ESIpos)：m/z = 407 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.08-7.14 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 3.87 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.51-2.81 (m, 12H), 2.40-2.49 (m, 3H), 2.28-2.37 (m, 4H), 1.65-1.91 (m, 4H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
步驟 34-(4-丙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸甲酯
Figure 02_image469
將4-(4-丙氧基苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丁酸甲酯(1.55 g，3.81 mmol)溶解於MeCN (15 ml)中，置放在N 2下，且添加K 2CO 3(4.48 g，32.4 mmol)。逐滴添加溴乙酸三級丁酯(2.0 ml，13 mmol；[5292-43-3])於MeCN (10 ml)中之溶液，且在室溫攪拌混合物隔夜。過濾混合物，濾餅用EtOH洗滌，且減壓濃縮經合併之濾液。原材料(2.85 g)未經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2)：R t= 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 750.3 [M+H] +。
步驟 42,2',2''-{10-[1-甲氧基-1-側氧基-4-(4-丙氧基苯基)丁-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸
Figure 02_image471
將4-(4-丙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸甲酯(2.85 g，3.80 mmol)溶解於甲酸(50 ml)中，且加熱至70℃隔夜。減壓濃縮混合物，且在使用MeCN及水(0-100%)之C18 Biotage上對所得殘餘物進行管柱層析。得到標題化合物之兩種級分：
級分1：620 mg (1.07 mmol，28%，自步驟3計算)
LC-MS (方法2)：R t= 0.72 min (100%, ELSD)；MS (ESIpos)：m/z = 582 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.07-7.13 (m, J= 8.6 Hz, 2H), 6.77-6.83 (m, J= 8.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.34-3.52 (m, 6H), 2.76-3.11 (m, 13H), 2.40-2.61 (m, 6H), 1.78-1.99 (m, 2H), 1.70 (sxt, J= 7.0 Hz, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 172.4, 170.8 (br), 170.0 (br, 2C), 156.9, 133.0, 129.3, 114.3, 68.8, 62.3 (br), 55.4 (br), 54.9 (br, 2C), 51.6 (br, 2C), 51.3, 51.2 (br, 2C), 49.0 (br, 2C), 46.7 (br, 2C), 31.2, 30.3, 22.1, 10.5。
級分2：500 mg (0.86 mmol，23%，自步驟3計算)
LC-MS (方法2)：R t= 0.71 min (94%, ELSD)；MS (ESIpos)：m/z = 582 [M+H] +。
步驟 52,2',2''-{10-[1-羧基-3-(4-丙氧基苯基)丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image473
將2,2',2''-{10-[1-甲氧基-1-側氧基-4-(4-丙氧基苯基)丁-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸(620 mg，1.07 mmol)溶解於水(10.9 ml)中，且添加Gd 2O 3(174 mg，0.48 mmol，0.9 eq)。在100℃攪拌混合物2d。添加Chelex100™ (鈉形式，大約5 g)，且在室溫及pH 5下攪拌混合物1 h。過濾混合物，且減壓濃縮濾液。以相同方式處理前一步驟之級分2，且發現所得原始產物相同。將兩種原始產物合併且藉由RP層析(SNAP C18 60g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B 5 min，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到1.01 g (1.04 mmol，66%)標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.71 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 361 [M + 2H] ++, 722 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++, 731 [2M + H 2O + 2H] ++。同位素模式符合釓錯合物。
實例 25
步驟 15-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]戊酸乙酯
Figure 02_image475
將5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸乙酯( 中間物 13，700 mg，1.97 mmol)溶解於THF (15 ml)中，添加TEA (660 µl，4.7 mmol)且冷卻至0℃。逐滴添加MsCl (180 µl，2.4 mmol)，隨後在室溫攪拌隔夜。將反應混合物倒在NaHCO 3(0.6 M，水溶液)上且用EtOAc (3 ×)萃取。經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，使用防水劑過濾器過濾，且減壓濃縮。所得標題化合物790 mg未經進一步純化即使用。
LC-MS (方法4)：R t= 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 433 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.09 (dd, J= 7.5, 4.7 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 2H), 4.04 (dd, J= 5.4, 3.9 Hz, 2H), 3.71 (dd, J= 5.4, 3.9 Hz, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.42 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.51-2.64 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟 25-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)-戊酸乙酯
Figure 02_image477
將5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]戊酸乙酯(790 mg，1.83 mmol)溶解於MeCN (30 ml)中，置放在N 2下，且添加1,4,7,10-四氮雜環十二烷(535 mg，3.10 mmol)。在55℃攪拌混合物隔夜。減壓移除溶劑，將殘餘物溶解於DCM (100 ml)中，且與NaOH溶液(1N，水溶液，60 ml)一起攪拌15 min。分離各層，有機層用水(2 × 50 ml)及飽和NaCl (1 × 50 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。得到829 mg標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.70 min；MS (ESIpos)：m/z = 510 [M+H] +。
1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.06-7.10 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 4H), 3.85 (dd, J= 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.54 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 2.39-2.98 (m, 18H), 1.60-1.84 (m, 4H), 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 35-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸乙酯
Figure 02_image479
將5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)-戊酸乙酯(829 mg，1.63 mmol)溶解於MeCN (9.2 ml)中，且添加DIPEA (1.4 ml，8.2 mmol)，隨後添加溴乙酸三級丁酯(600 µl，4.1 mmol)。在60℃攪拌混合物20 h。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，用NaHCO 3(0.6M，水溶液)溶液及NaCl (飽和水溶液)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。得到1.40 g (＞100%)標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2)：R t= 1.25 min；MS (ESIpos)：m/z = 852.0 [M+H] +。
步驟 42,2',2''-{10-[1-乙氧基-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-側氧基戊-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸
Figure 02_image481
將5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸乙酯(1.40 g，1.64 mmol)溶解於甲酸(11 ml)中且在70℃攪拌20 h。減壓移除溶劑，且殘餘物藉由RP層析(SNAP Ultra C18 30g，25 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，0% B至55% B 10 CV，100% B 5 CV)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到490 mg (0.72 mmol，37%，自步驟1計算)標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.74 min；MS (ESIpos)：m/z = 683 [M + H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.08 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 4H), 3.69-3.73 (m), 3.55-3.59 (m), 3.34-3.51 (m), 2.76-3.11 (m, 16H), 2.40-2.55 (m, 2H), 1.34-1.72 (m, 4H), 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。極強的水信號防止在3-5 ppm之間整合(integration)。
步驟 52,2',2''-{10-[1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image483
將2,2',2''-{10-[1-乙氧基-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-側氧基戊-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸(490 mg，718 µmol)溶解於水(6.3 ml)中，且添加Gd 2O 3(117 mg，323 µmol，0.90 eq)。在100℃加熱48 h之後，混合物在室溫用Chelex100™ (鈉形式，大約5 g)在pH 5下處理72 h，之後二甲酚橙測試指示不存在游離釓。將混合物(包括樹脂)負載至空Biotage筒柱中且進行RP層析(SNAP Ultra C18 30g，25 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，0% B至55% B 10 CV，100% B 5 CV)。將所關注級分合併且凍乾，得到430 mg (74%)標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.72 min；MS (ESIpos)：m/z = 809 [M + H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.71 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 808 [M + H] +。同位素模式符合釓錯合物。
實例 26
步驟 1(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯
Figure 02_image485
將(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸甲酯( 中間物 12 ，2.50 g，7.34 mmol)及TEA (2.3 mL，16 mmol；[121-44-8])於THF (25 mL)中之混合物冷卻至0℃，且用MsCl (630 µL，8.1 mmol；[124-63-0])逐滴處理。在0℃攪拌反應混合物30 min，且接著在N 2下在攪拌下逐漸升溫至室溫隔夜。將混合物添加至NaHCO 3水溶液中，且水層用MTBE (3×)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。使所得材料進行Biotage Isolera™層析(SNAP Si - 25 g，用己烷-EtOAc 1:0至4:6)溶離，得到標題化合物(1.7 g，53%)。
比旋光度：[α] D 20= 16.2° +/- 0.20° (c = 1，CHCl 3)。
LC-MS (方法6)：R t= 1.18 min；MS (ESIpos)：m/z = 436 [M+NH 4] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, 3H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.70 - 1.86 (m, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 3.47 - 3.50 (m, 2H), 3.56 - 3.58 (m, 2H), 3.70 - 3.73 (m, 5H), 4.03 - 4.05 (m, 2H), 5.10 - 5.13 (m, 1H), 6.83 - 6.87 (m, 2H), 7.07 - 7.11 (m, 2H)。
步驟 2(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯
Figure 02_image487
1,4,7,10-四氮雜環十二烷(1.00 g，5.80 mmol)於MeCN (6 mL)中之溶液在室溫用(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯(1.2 g，2.9 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液處理。在70℃攪拌反應混合物7 h，且隨後在室溫攪拌隔夜。過濾出固體材料，用MeCN洗滌，且減壓濃縮濾液。所得殘餘物用EtOAc溶解，用NaOH (0.1 M水溶液)及NaCl (飽和水溶液)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗標題化合物(1.19 g，37%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
比旋光度：[α] D 20= -30.2° +/- 0.15° (c = 1，CHCl 3)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.61 min；MS (ESIpos)：m/z = 495 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (t, 3H), 1.50 - 1.76 (m, 4H), 2.27 - 2.43 (m, 7H), 2.54 - 2.67 (m, 9H), 2.72 - 2.77 (m, 2H), 3.38 - 3.45 (m, 3H), 3.47 - 3.50 (m, 2H), 3.56 - 3.60 (m, 5H), 3.70 - 3.72 (m, 2H), 4.02 - 4.05 (m, 2H), 6.82 - 6.86 (m, 2H), 7.08 - 7.12 (m, 2H)。
步驟 3(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸甲酯
Figure 02_image489
在室溫，(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯(250 mg，455 µmol)於MeCN (3 mL)中之溶液用溴乙酸三級丁酯(230 µL，1.5 mmol；[5292-43-3])及K 2CO 3(220 mg，1.6 mmol；[584-08-7])處理，且在室溫攪拌隔夜。歸因於不完全轉化，添加額外溴乙酸三級丁酯(0.7 eq，50 µL，0.3 mmol)，且在室溫攪拌混合物隔夜。過濾出固體材料，用MeCN洗滌，且減壓濃縮濾液，得到粗標題化合物(356 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法3)：R t= 1.08 min；MS (ESIpos)：m/z = 837.6 [M+H] +, 419.3 [M+2H] 2+。
比旋光度：[α] D 20= -7.3° +/- 0.48° (c = 1，CHCl 3)。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.02-7.12 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 2H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.52-3.65 (m, 5H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.03-3.30 (m, 7H), 2.55-2.81 (m, 10H), 1.49-1.73 (m, 4H), 1.38-1.44 (m, 28H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。4個大環多胺-H隱藏在強溶劑信號下。
步驟 4(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸
Figure 02_image491
在室溫，粗物質(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸甲酯(350 mg，420 µmol)於THF (3 mL)中之溶液用2 M NaOH水溶液(2 mL，4 mmol)處理4d。反應混合物藉由添加HCl (2 M水溶液)調整至pH 7且用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗標題化合物(55 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法3)：R t= 1.04 min；MS (ESIpos)：m/z = 823.6 [M+H] +, 412.3 [M+2H] 2+。
步驟 5(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸
Figure 02_image493
在55℃攪拌粗物質(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸(55 mg，67 µmol)於甲酸(740 µL，20 mmol；[64-18-6])中之溶液3 h，隨後在室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，且所得殘餘物用水溶解。水層用MTBE洗滌且減壓濃縮，得到粗標題化合物(44 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS (方法2)：R t= 0.69 min；MS (ESIpos)：m/z = 655 [M+H] +。
步驟 62,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image495
粗物質(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸(44 mg，67 µmol)於水(5 mL)中之溶液用Gd 2O 3(0.49 eq，12 mg，33 µmol；[12064-62-9])處理，且在105℃攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用過量Chelex100™ (鈉形式，洗滌)螯合樹脂(pH藉由添加甲酸調整至4-5)處理，過濾出樹脂，且濾液藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(3.4 mg，0.6%產率，經5個步驟)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.73 min；MS (ESIpos)：m/z = 810.4 [M+H] +, m/2z = 405.7 [M+H] 2+。
實例 27
步驟 1(2R)-2-羥基己-5-烯酸甲酯
Figure 02_image497
在N 2下，將溴化銅(I)二甲基硫醚(16.2 g，78.0 mmol；[54678-23-8])以及THF (150 ml)冷卻至-70℃。逐滴添加烯丙基氯化鎂(74 ml，2.0 M於THF中，150 mmol；[2622-05-1])，且在添加結束之後在-70℃攪拌混合物30 min。在-70℃，逐滴添加(2R)-環氧乙烷-2-甲酸甲酯(17.2 g，164 mmol；[111058-32-3])於THF (150 ml)中之溶液。在添加之後，攪拌混合物30 min且接著升溫至-5℃。反應物在此溫度下藉由添加飽和氯化銨淬滅，且混合物用EtOAc萃取。經合併之有機相用水(2 ×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且小心地減壓濃縮( 產物之低沸點 !)。將原始產物(18.1 g)與先前實驗之原始產物(4.26 g，來自7.0 g縮水甘油酸酯)合併，且在4.1至4.4毫巴下蒸餾。
級分1：   90 - 100℃     2.04 g (26%產物，74%縮水甘油酸甲酯，藉由H-NMR)
級分2：   100 - 105℃         9.30 g (74%產物，8%縮水甘油酸甲酯，18%未知雜質)
級分3：   110 - 130℃         1.88 g (50%產物，50%未知雜質)
來自小規模實驗之樣品藉由層析(Interchim 120 g，A = DCM，B =乙酸乙酯，0% B，2.5 CV，0%至20% B 12.5 CV)來純化。
1H NMR (CDCl 3, 400MHz): δ (ppm) 5.81 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.06 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 4.99 (ddt, J=10.3, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J=7.9, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 3.77-3.80 (m, 3H), 2.78 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.11-2.27 (m, 2H), 1.89 (dddd, J=13.7, 8.9, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 1.73 (dddd, J=13.7, 9.0, 7.8, 5.8 Hz, 1H)。
13C NMR (CDCl 3, 101MHz): δ (ppm) 175.7, 137.4, 115.5, 69.8, 52.5, 33.5, 28.9。
主要級分按原樣用於下一步驟。
步驟 2(2R)-2-[(4-硝基苯-1-磺醯基)氧基]己-5-烯酸甲酯
Figure 02_image499
將(2R)-2-羥基己-5-烯酸甲酯(9.10 g，63.1 mmol)溶解於無水甲苯(120 ml)中，冷卻至0℃，在此溫度下添加TEA (18 ml，130 mmol)及4-硝基苯-1-磺醯氯(15.4 g，69.4 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。減壓移除溶劑，且殘餘物用EtOAc處理。過濾出所形成白色沈澱(4-硝基苯磺酸三乙基銨)，且濾液用水萃取。水相用EtOAc反萃取，且經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且減壓濃縮。將原始產物(19.32 g)吸附在Isolute™上且進行層析(SNAP KP-Sil 340 g，100 ml/min，252 nm，A =正己烷，B = EtOAc，0% B 3 CV，0%至10% B 9.8 CV，10% B 1.4 CV，10%至19% B 9.2 CV)。將所關注級分合併入，得到標題化合物11.86 g (57%)。
1H NMR (CDCl 3, 400MHz): δ (ppm) 8.37-8.42 (m, 2H), 8.12-8.18 (m, 2H), 5.71 (ddt, J=17.2, 10.9, 6.6 Hz, 1H), 4.99-5.06 (m, 3H), 3.67-3.70 (m, 3H), 1.92-2.22 (m, 3H)。
13C NMR (CDCl 3, 101MHz): δ (ppm) 168.7, 150.8, 142.1, 135.5, 129.4 (2C), 124.2 (2C), 116.8, 77.9, 52.8, 31.1, 28.5。
步驟 3(2S)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)己-5-烯酸甲酯
Figure 02_image501
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷(2.62 g，15.2 mmol)溶解於MeCN (25 ml)中，添加K 2CO 3(1.05 g，7.59 mmol)及(2R)-2-[(4-硝基苯-1-磺醯基)氧基]己-5-烯酸甲酯(2.50 g，7.59 mmol)於MeCN (5 ml)中之溶液。在室溫攪拌5 h之後，過濾混合物，且殘餘物用MeCN洗滌。減壓濃縮經合併之濾液，得到3.23 g呈原始產物之標題化合物，其用於下一步驟中。
步驟 4(2S)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]己-5-烯酸甲酯
Figure 02_image503
將(2S)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)己-5-烯酸甲酯(3.00 g，10.1 mmol)溶解於MeCN (150 ml)中，逐滴添加K 2CO 3(4.86 g，35.2 mmol)及溴乙酸三級丁酯(5.0 ml，33 mmol)，且在室溫攪拌混合物隔夜。在此階段，將其與先導實驗之材料(0.23 g)合併。濾出固體，且減壓濃縮濾液。將殘餘物分配於MTBE與水之間。有機相用水、NaOH (1M，水溶液)及水(2×)洗滌，且接著經Na 2SO 4乾燥。在減壓移除溶劑之後，將殘餘物(8.17 g)吸附在Isolute™上且進行層析(SNAP Ultra 100 g，65 ml/min，254 nm，A =乙酸乙酯，B = DCM，0% B 2.7CV，0%至100% B 15CV，100% B 3CV)。將所關注級分合併且蒸發，得到2.25 g (3.34 mmol，44%，自步驟3計算)標題化合物。
旋光度：α D 20= -21.9° +/- 0.18° (c=1，CHCl 3)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.02 min；MS (ESIpos)：m/z = 642 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.94 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 641 [M + H] +, 321 [M + 2H] ++。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.79 (tdd, J=6.72, 10.33, 17.05 Hz, 1H), 5.02 (qd, J=1.62, 17.20 Hz, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.20-3.32 (m, 7H), 2.67-2.92 (m, 14H), 2.53-2.64 (m, 2H), 2.04-2.25 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.61-1.71 (m, 1H), 1.44 (s, 27H)。
步驟 5(2S,5E)-6-(4-乙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]己-5-烯酸甲酯
Figure 02_image505
將(2S)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]己-5-烯酸甲酯(2.06 g，3.21 mmol)溶解於MeCN (170 ml)、TEA (83 ml，600 mmol)中，且混合物藉由向溶液鼓泡通入N 2脫氧30 min。添加1-溴-4-乙氧基-苯(450 µl，3.1 mmol)、三鄰甲苯基膦(355 mg，1.17 mmol；[6163-58-2])及乙酸酯鈀(II) (82 mg，365 µM)，且在100℃攪拌混合物隔夜。經由Celite®過濾混合物且減壓蒸發至乾燥。將殘餘物分配於水與DCM之間，分離有機相且經Na 2SO 4乾燥。得到呈原材料之標題化合物(3.13 g)，其用於下一步驟中。
LC-MS (方法2)：R t= 1.28 min (79% ELSD)；MS (ESIpos)：m/z = 761 [M+H] +。
步驟 6(2S)-6-(4-乙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]己酸甲酯
Figure 02_image507
將(2S,5E)-6-(4-乙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]己-5-烯酸甲酯(3.13 g，4.11 mmol)溶解於EtOH (250 ml)中，且添加鈀(320 mg，10%/活性碳，0.30 mmol；[7440-05-3])。在環境壓力下在室溫氫化混合物隔夜。催化劑藉由過濾(PTFE-過濾器)移除，用EtOH洗滌，且減壓濃縮經合併之濾液。所得原始產物(2.99 g)用於下一步驟中。
步驟 72,2',2''-{10-[(2S)-6-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基-1-側氧基己-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸
Figure 02_image509
將(2S)-6-(4-乙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]己酸甲酯(2.85 g，3.74 mmol)溶解於甲酸(100 ml)中，且加熱至80℃持續8 h。減壓移除溶劑，且真空乾燥(＞ 0.01毫巴)殘餘物3 h。將殘餘物溶解於水中，用DCM萃取，且凍乾水相(2.37 g)。將殘餘物吸附在Isolute™上且進行RP層析(SNAP C18 120 g，45 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，5% B 5 CV，5%至65% B 15 CV，65% B 2.3 CV)，將所關注級分合併且凍乾，得到630 mg (23%，自步驟5計算)標題化合物。
比旋光度：α D 20= -23.3° +/- 0.40° (c=1，H 2O)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.75 min；MS (ESIpos)：m/z = 595 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.67 min (100% ESI TIC)；MS (ESIpos)：m/z = 298 [2M + 2H] ++, 595 [M + H] +。
H-NMR指示氫化(步驟6)不完全，且顯示存在大約30%之去氫化化合物。
13C NMR (101 MHz, D 2O) δ 174.4 (2C), 170.1, 169.1, 155.9, 135.8, 129.8 (2C), 114.7 (2C), 64.4, 59.9 (br), 56.6 (br, 2C), 56.2 (br), 53.0 (br, 2C), 52.3 (br, 2C), 52.0, 51.0 (br, 2C), 45.5 (br, 2C), 43.9 (br), 33.5, 30.6, 25.1 (br), 13.9。
步驟 72,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-5-(4-乙氧基苯基)戊基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image511
將2,2',2''-{10-[(2S)-6-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基-1-側氧基己-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸(630 mg，1.06 mmol)溶解於水(40 ml)中，且添加Gd 2O 3(192 mg，530 µmol)。將混合物加熱至100℃持續22 h。添加Chelex100™ (鈉形式，大約5 g)，且在室溫攪拌混合物隔夜。二甲酚橙測試指示不存在游離釓，過濾混合物，且凍乾濾液。吾人得到800 mg標題化合物。( 在 MS 中可以見到未氫化的副產物，但層析分離不可見)。
將材料溶解於水(20 ml)及EtOH (80 ml)中，且添加鈀(80 mg，10%/活性碳，75 µM)。在室溫氫化混合物72 h，且過濾以移除催化劑。減壓濃縮濾液且藉由RP層析(SNAP C18 30 g，20 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，0% B 9.8 CV，0%至14% B 6.4 CV，14% B 3.2 CV，14%至46% B 14.4 CV)來純化。吾人得到287.7 mg (0.39 mmol，12%，自步驟6計算)標題化合物，其仍含有去氫化雜質。
自不同實驗，得到少量(5.7 mg)純的。
LC-MS (方法2)：R t= 0.80 min；MS (ESIpos)：m/z = 726 [M+H] +。
實例 28
步驟 1(2S)-5-(4-乙氧基苯基)-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯
Figure 02_image513
將 中間物 20(2S)-5-(4-乙氧基苯基)-2-羥基戊酸甲酯(500 mg，1.98 mmol)溶解於DCM (5.0 ml)中，置放在N 2下且冷卻至-60℃。添加2,6-二甲基-吡啶(280 µl，2.4 mmol；[108-48-5])，隨後逐滴添加三氟甲磺酸酐(2.1 ml，1.0 M於DCM中，2.1 mmol；[358-23-6])。在-60℃攪拌反應混合物2 h，且接著升溫至8℃。添加二乙醚，且藉由過濾移除沈澱出的三氟甲磺酸鹽。將濾液及洗滌液(Et 2O)合併，且用水及1 M HCl萃取。在乾燥(Na 2SO 4)之後，減壓移除溶劑，得到746 mg (98%)呈原始產物之(2S)-5-(4-乙氧基苯基)-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯，其直接用於下一步驟中。
19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -76.04 (s)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.02-7.09 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.13 (t, J=6.21 Hz, 1H), 4.01 (q, J=7.10 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.41 (t, J=7.10 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ 167.5, 157.4, 132.5, 129.2, 114.5, 118.4 (q, 1J CF =319.6 Hz), 83.4, 63.4, 53.2, 33.9, 31.3, 26.2, 14.9。
步驟 2(2R)-5-(4-乙氧基苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯
Figure 02_image515
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷(382 mg，2.22 mmol)溶解於MeCN (7.0 ml)中，添加K 2CO 3(255 mg，1.85 mmol)及(2S)-5-(4-乙氧基苯基)-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯(710 mg，1.85 mmol)於MeCN (3.5 ml)中之溶液。在60℃攪拌混合物3 h。藉由過濾移除固體。將濾液及洗滌液(MeCN)合併且減壓濃縮，得到1.08 g原始產物，其用於下一步驟中。
LC-MS (方法2)：R t= 0.66 min；MS (ESIpos)：m/z = 407.5 [M+H] +。
步驟 35-(4-乙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸
Figure 02_image517
將(2R)-5-(4-乙氧基苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯(1.08 g，2.66 mmol)溶解於水(100 ml)中，添加氯乙酸(1.26 g，13.3 mmol)，且藉由添加氫氧化鉀(50%於水中)調整pH至9-10。在80℃攪拌混合物8 h，之後將pH再調整至9-10。添加氯乙酸(1.26 g，13.3 mmol)，使pH達到9-10，且在100℃攪拌混合物隔夜。混合物藉由添加HCl (1M，水溶液)中和且減壓濃縮。殘餘物用EtOH萃取，且真空濃縮萃取物。對此殘餘物重複該程序，得到2.40 g原始產物，其藉由RP層析(SNAP C18 60g，40 ml/min，254 nm。A =水/0.1%甲酸，B = MeCN，2% B 5CV，2%至18% B 4CV，18% B 1.6CV，18%至21% B 0.7CV，21% B 3. CV，21%至60% B 10.2CV，60% B 2CV)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到400 mg (35%，自中間物20)標題化合物。
比旋光度：α D 20= -1.6° +/- 0.42° (c=1，H 2O)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.54 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 284 [M +2H] ++, 567 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.06-7.15 (m, 2H), 6.78-6.86 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.01 Hz, 2H), 2.31-3.86 (m, 25H), 1.40-1.82 (m, 4H), 1.24 (t, J=6.97 Hz, 3H)。
比旋光度指示已發生外消旋化。產物被視為外消旋物。
步驟 42,2',2''-{10-[1-羧基-4-(4-乙氧基苯基)丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image519
將5-(4-乙氧基苯基)-2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸(400 mg，706 µmol)溶解於水(14 ml)中，必要時將pH調整至3-4 (甲酸)，且添加Gd 2O 3(115 mg，318 µmol，0.9 eq)。在100℃攪拌混合物隔夜。再調整pH，且繼續攪拌隔夜。添加Gd 2O 3(38 mg，0.10 mmol)，且攪拌混合物隔夜，之後反應完成。添加Chelex100™ (鈉形式，大約5-6 g)，且在室溫靜置隔夜。二甲酚橙測試指示不存在游離釓，過濾混合物，且減壓濃縮濾液。RP層析(SNAP C18 30g，25 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，5% B 5CV，5%至60% B 15CV，60% B 3.1CV)。將所關注級分合併且凍乾並乾燥(50℃，1毫巴)，得到246 mg (48%)呈白色粉末狀之標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.67 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 361 [M + 2H] ++, 722 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++, 731 [2M + H 2O + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合結構。
實例 29
步驟 13-(4-乙氧基苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸乙酯
Figure 02_image521
在0℃，將 中間物 213-(4-乙氧基苯基)-2-羥基丙酸乙酯(1.19 g，4.99 mmol)及MsCl (460 µl，6.0 mmol；[124-63-0])溶解於THF (15 ml)中，且置放在N 2下。添加TEA (1.7 ml，12 mmol；[121-44-8])，且在室溫攪拌混合物3 h。將反應混合物倒入NaHCO 3(0.6 M，水溶液)中且用MTBE (3 ×)萃取。經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液，3 ×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。得到呈非晶形固體狀之1.34 g (92%純度，藉由NMR，78%) 3-(4-乙氧基苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸乙酯。
LC-MS (方法3)：R t= 1.11 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 339 [M + Na] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.13-7.20 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 5.26 (dd, J= 7.4, 5.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.98 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.11 (dd, J= 14.4, 5.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.15 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 22-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-(4-乙氧基苯基)丙酸乙酯
Figure 02_image523
將2,2'-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸二-三級丁酯(978 mg，2.44 mmol，[162148-48-3])溶解於MeCN (6.7 ml)中，添加K 2CO 3(743 mg，5.73 mmol)及3-(4-乙氧基苯基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸乙酯(850 mg，2.69 mmol)。將混合物加熱至80℃持續3d。濾出固體且用EtOH洗滌。減壓濃縮經合併之濾液，得到原始產物1.75 g (＞100%)，其含有起始材料(26%)、單烷化產物(40%)及二烷化產物(34%)。該混合物用於步驟4中。
LC-MS (方法2)：R t= 1.16 min；MS (ESIpos)：m/z = 622.3 [M+H] +。
步驟 32-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸乙酯
Figure 02_image525
將2-羥基戊酸乙酯(600 mg，4.10 mmol，[52089-55-1])溶解於DCM (34 ml)中，置放在N 2下且冷卻至-10℃。添加二甲基吡啶(570 µl，4.92 mmol)，隨後逐滴添加三氟甲磺酸酐(730 µl，4.3 mmol；[358-23-6])。在-10℃攪拌反應物2 h，之後添加MTBE。混合物用水、HCl (0.5 N，水溶液)及NaCl (飽和水溶液)萃取。有機相經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，，得到標題化合物1.45 g (＞100%，[168053-74-5])，其用於下一反應中。
19F NMR (DMSO-d 6, 377 MHz): δ (ppm) -78.12 (s)。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 5.23 (dd, J= 7.6, 4.3 Hz, 1H), 4.19-4.33 (m, 2H), 1.73-1.92 (m, 2H), 1.28-1.45 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
步驟 42-{4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-[1-乙氧基-3-(4-乙氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸乙酯
Figure 02_image527
將乙基-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-(4-乙氧基-苯基)丙酸酯(1.45 g，2.34 mmol)溶解於MeCN (6.4 ml)中，添加DIPEA (890 µl)及2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸乙酯(715 mg，2.57 mmol)，且在室溫攪拌混合物隔夜。將乙酸乙酯添加至反應混合物中，接著其用水及NaCl (飽和水溶液)萃取。有機相經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。將原始產物與先前實驗之原始產物(0.15 g)合併，得到標題化合物(2.42 g，＞100%)，其按原樣用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 1.35 - 1.41 min；MS (ESIpos)：m/z = 750.1 [M+H] +。
步驟 52,2'-{4-[1-乙氧基-3-(4-乙氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-10-[1-乙氧基-1-側氧基戊-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}二乙酸
Figure 02_image529
將2-{4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-[1-乙氧基-3-(4-乙氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸乙酯(2.42 g，3.23 mmol)溶解於甲酸(41 ml)中，且在70℃攪拌隔夜. 減壓移除甲酸，且使殘餘物進行RP層析(Biotage SNAP Ultra C18 120g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 25 min，100% B 10 min)。將所關注級分合併且凍乾，得到453 mg (29%，計算值，經5個步驟)標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.77 min (100% ELSD)；MS (ESIneg)：m/z = 635 [M - H]。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.19-7.25 (m, 2H), 6.79 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.09 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.92-4.02 (m, 4H), 3.73 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.29-3.46 (m, 4H), 2.77-3.20 (m, 15H), 2.58-2.76 (m, 4H), 1.45-1.70 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.15-1.26 (m, 5H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.80-0.89 (m, 3H)。
步驟 62-{7-[1-羧基-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸釓
Figure 02_image531
將2,2'-{4-[1-乙氧基-3-(4-乙氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-10-[1-乙氧基-1-側氧基戊-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}二乙酸(450 mg，707 µmol)溶解於水(7.2 ml)中，添加Gd 2O 3(115 mg，318 µmol，0.9 eq)，且將混合物加熱至回流持續24 h。添加Chelex100™ (鈉形式，大約5 g)，將pH調整至5，且在室溫攪拌混合物1 h。過濾出樹脂，減壓濃縮濾液且藉由RP層析(SNAP C18 60 g，50 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，0%至60% B 15CV，100% B 3.1CV)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到兩種非鏡像異構物。
非鏡像異構物1
228 mg (44%產率)
LC-MS (方法2)：R t= 0.71 min；MS (pos)：m/z = 736 [M + H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.65 min (92% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 368 [M + 2H] ++, 736 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++, 745 [2M + H 2O + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合釓錯合物。
實例 302-{7-[1-羧基-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸釓
Figure 02_image533
來自 實例 29之非鏡像異構物2。
25 mg (5%)
LC-MS (方法2)：R t= 0.68 min；MS (pos)：m/z = 736 [M + H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.59 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 368 [M + 2H] ++, 736 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合釓錯合物。
實例 31
步驟 1(2R)-5-(4-丁氧基苯基)-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯
Figure 02_image535
將 中間物 22(2R)-5-(4-丁氧基苯基)-2-羥基戊酸甲酯(500 mg，1.78 mmol)溶解於5.0 ml DCM中，置放在N 2下且冷卻至-60℃。添加二甲基吡啶(205 µl，2.1 mmol)，且接著逐滴添加三氟甲磺酸酸酐(1.9 ml，1.0 M於DCM中，1.9 mmol)。在添加結束之後，在-60℃攪拌反應物3 h，且使其升溫至大約8℃。接著，添加二乙醚以使三氟甲磺酸二甲基吡啶沈澱。過濾混合物且用二乙醚洗滌。經合併之濾液用水及1 M HCl萃取，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。得到753 mg (＞100%)原始產物。
19F NMR (377 MHz, CDCl 3) δ -76.03 (s)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.02-7.09 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.13 (t, J=6.08 Hz, 1H), 3.94 (t, J=6.59 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.55-2.66 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.44-1.54 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ 167.5, 157.6, 132.4, 129.2 (2C), 114.5 (2C), 118.4 (q, 1J CF=319.6 Hz), 83.4, 67.7, 53.3, 33.9, 31.4, 31.3, 26.2, 19.3, 13.9。
步驟 2(2S)-5-(4-丁氧基苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯
Figure 02_image537
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷(377 mg，2.19 mmol)溶解於MeCN (7 ml)中，且添加K 2CO 3(252 mg，1.83 mmol)。添加(2R)-5-(4-丁氧基苯基)-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸酯(753 mg，1.83 mmol)於3.5 ml MeCN中之溶液，且在60℃攪拌混合物3 h。濾出固體，且減壓濃縮濾液。所得原始產物(1.15 g)直接用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 0.69 min；MS (ESIpos)：m/z = 435.4 [M+H] +。
步驟 3(2S)-5-(4-丁氧基苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸甲酯
Figure 02_image539
將(2S)-5-(4-丁氧基苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯(1.15 g，2.65 mmol)溶解於MeCN (35 ml)中，且添加K 2CO 3(1.28 g，9.26 mmol)。逐滴添加溴乙酸三級丁酯(1.3 ml，8.7 mmol)，且在室溫攪拌懸浮液隔夜。過濾反應物，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於MTBE中，用水、NaOH (1M，水溶液)及水(兩次)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥。減壓移除溶劑，得到2.13 g原材料，其按原樣用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 1.37 min；MS (ESIpos)：m/z = 777.9 [M+H] +。
步驟 42,2',2''-{10-[(2S)-5-(4-丁氧基苯基)-1-甲氧基-1-側氧基戊-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸
Figure 02_image541
將(2S)-5-(4-丁氧基苯基)-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊酸甲酯(2.13 g，2.74 mmol)溶解於甲酸(100 ml)中，且加熱至80℃持續8 h。減壓移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，得到2.13 g原材料。RP層析(SNAP C18 60 g，50 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，5% B 5CV，5% B至65% B 15CV，65% B 5.5CV)。將所關注級分合併且凍乾，得到576 mg標題化合物。
比旋光度：α D 20= -25.1° +/- 0.42° (c=1，H 2O)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.76 min (99% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 305 [M +2H] ++, 609 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 7.09 (br d, J=8.62 Hz, 2H), 6.84 (br d, J=8.62 Hz, 2H), 3.92-4.00 (m, 3H), 3.60-3.87 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 2.95-3.44 (m, 12H), 2.79-2.94 (m, 3H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 6H), 1.28-1.39 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.35 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, D 2O) δ 174.3, 174.2, 170.1, 169.1, 156.2, 135.1, 129.8 (2C), 114.9 (2C), 68.6, 59.8, 56.6, 56.3, 52.9, 52.2 (br), 52.0, 51.0 (2C), 49.8 (br), 48.9, (br) 46.7 (br), 45.4, 43.8, 33.8, 30.5, 28.3 (br), 27.6, 18.6, 13.0。
步驟 52,2',2''-{10-[(1S)-4-(4-丁氧基苯基)-1-羧基丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image543
在3-4之pH下，將2,2',2''-{10-[(2S)-5-(4-丁氧基苯基)-1-甲氧基-1-側氧基戊-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸(576 mg，946 µmol)溶解於水(43 ml)中。添加Gd 2O 3(172 mg，473 µmol，0.5 eq)，且將反應物加熱至100℃隔夜。在冷卻至室溫之後，添加Chelex100™ (鈉形式，大約5 g，[11139-85-8])，且在室溫攪拌混合物隔夜。用二甲酚橙測試，溶液經測試呈游離釓陰性，且將pH調整至6-7。在凍乾之後，原材料藉由RP層析(SNAP C18 30g，25 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，0% B 5 CV，0至65% B 15CV，65% B 2CV)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到478 mg (35%，經全部步驟)呈白色凍乾物之標題化合物。
比旋光度：α D 20= +0.64° +/- 0.30° (c=1，H 2O，20℃, 589 nm)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.90 min (98% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 375 [M +2H] ++, 750 [M + H] +及[2M + 2H] 2+, 759 [2M + H 2O + 2H] 2+。所觀測到之同位素模式符合結構。比旋光度指示已發生外消旋化，且化合物被視為外消旋物。
實例 32
步驟 13-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸乙酯
Figure 02_image545
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷(1.19 g，6.94 mmol)溶解於MeCN (19 ml)中，添加K 2CO 3(959 mg，6.94 mmol)及3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸乙酯( 實例 7 - 步驟 1，2.50 g，6.94 mmol)，且將混合物加熱至55℃持續24 h。濾出固體且用EtOH洗滌。減壓濃縮經合併之濾液，得到3.63 g (＞100%)標題化合物，其按原樣用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 0.60 min；MS (ESIpos)：m/z = 438.1 [M+H] +。
步驟 23-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸乙酯
Figure 02_image547
在N 2下，將3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸乙酯(3.63 g，8.31 mmol)溶解於MeCN (32 ml)中，且添加K 2CO 3(9.77 g，70.7 mmol)。逐滴添加溴乙酸三級丁酯(4.3 ml，29 mmol)於MeCN (11 ml)中之溶液，且在室溫攪拌混合物隔夜。濾出固體，用EtOH洗滌，且減壓濃縮經合併之濾液。原始產物8.46 g (＞100%)按原樣用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 1.13 min；MS (ESIpos)：m/z = 780.8 [M+H] +。
步驟 32,2',2''-(10-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸
Figure 02_image549
將3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-[4,7,10-三(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸乙酯(8.46 g，10.9 mmol)溶解於甲酸(140 ml)中，且加熱至70℃隔夜。將混合物蒸發至乾燥且藉由RP層析(SNAP C18 120 g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 30 min，100% B 10 min)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到1.75 g (2.87 mmol，41%，自步驟1計算)標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.68 min；MS (ESIpos)：m/z = 611.7 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.01-4.04 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 3.62 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 3.66 (br dd, J= 5.2, 3.9 Hz, 2H), 3.48 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.53 (m, 6H), 2.80-3.09 (m, 16H), 2.58 (br d, J= 9.9 Hz, 2H), 1.12 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.04 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 171.1, 170.8 (br), 169.6 (br, 2C), 157.0, 130.6 (2C), 129.8, 114.1 (2C), 68.4, 67.0, 65.7, 64.6 (br), 59.9, 55.3 (br), 55.1 (br, 2C), 51.5 (br, 2C), 51.2 (br, 2C), 49.1 (br, 2C), 46.7 (br, 2C), 33.8, 15.2, 14.2。
步驟 42,2',2''-(10-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓
Figure 02_image551
將2,2',2''-(10-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(1.75 g，2.87 mmol)溶解於水(29 ml)中，且添加Gd 2O 3(467 mg，1.29 mmol，0.9 eq)。在回流下加熱混合物48 h。添加Chelex100™ (鈉形式，大約5 g)，將pH調整至5，且在室溫攪拌混合物1 h。RP層析(SNAP C18 30 g，25 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 30 min，100% B 10 min)。將所關注級分合併且凍乾，得到1.16 g (55%)呈蓬鬆凍乾物之標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.60 min；MS (ESIpos)：m/z = 738 [M + H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.57 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 369 [M + 2H] ++, 738 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++, 747 [2M + H 2O + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合釓錯合物。
實例 33
步驟 12-[(甲磺醯基)氧基]-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸乙酯
Figure 02_image553
在0℃，將2-羥基-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸乙酯(4.42 g，13.6 mmol)及TEA (4.2 ml，30 mmol；[121-44-8])溶解於THF (40 ml)中，且置放在N 2下。逐滴添加MsCl (1.2 ml，15 mmol；[124-63-0])，且在室溫攪拌混合物3 h。將反應混合物倒入NaHCO 3(0.6 M，水溶液)中且用MTBE (3 ×)萃取。經合併之有機相用飽和NaCl (2 ×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。得到5.28 g (82%) 2-[(甲磺醯基)氧基]-3-[4-(2,2,3,3-四氟-丙氧基)苯基]丙酸乙酯。
LC-MS (方法4)：R t= 1.24 min；MS (ESIpos)：m/z = 420.2 [M + NH 4] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.19-7.26 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.67 (tt, 2J HF = 51.7, 3J HF =5.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 7.4, 5.3 Hz, 1H), 4.56 (br t, J= 13.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.14 (dd, J= 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.07 (dd, J= 14.2, 7.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.16 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 22-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸乙酯
Figure 02_image555
將2,2'-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸二-三級丁酯(2.06 g，5.15 mmol，[162148-48-3])溶解於MeCN (14 ml)中，添加K 2CO 3(1.57 g，11.3 mmol)及2-[(甲磺醯基)氧基]-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸乙酯(2.28 g，5.67 mmol)。將混合物加熱至80℃持續24 h。濾出固體且用EtOH洗滌。減壓濃縮經合併之濾液，得到原始產物4.12 g (＞100%)，其含有起始材料(25%)、單烷化產物(59%)及二烷化產物(16%)。該混合物用於步驟4中。
LC-MS (方法2)：R t= 1.19 min；MS (ESIpos)：m/z = 707.9 [M+H] +。
步驟 3(2R)-3-(苯甲氧基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯
Figure 02_image557
將(2R)-3-(苯甲氧基)-2-羥基丙酸甲酯(1.00 g，4.76 mmol，[209907-54-0])溶解於THF (14 ml)中，置放在N 2下且冷卻至0℃。添加三乙胺(1.5 ml，10 mmol)及MsCl (400 µl，5.2 mmol；[124-63-0])，且在室溫攪拌混合物3 h。將反應混合物倒入NaHCO 3(0.6 M，水溶液)中且用MTBE (3 ×)萃取。經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液，2 ×)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到1.34 g (98%)標題化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 1.03 min；MS (ESIpos)：m/z = 306.1 [M+NH 4] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.27-7.39 (m, 5H), 5.39 (dd, J= 4.8, 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J= 11.7, 4.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 11.4, 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。
步驟 4(2S)-3-(苯甲氧基)-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-{1-乙氧基-1-側氧基-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸甲酯
Figure 02_image559
將2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸乙酯(2.05 g，2.90 mmol)溶解於MeCN (9.5 ml)中，添加K 2CO 3(802 mg，5.80 mmol)及(2R)-3-(苯甲氧基)-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯(1.34 g，4.64 mmol)，且在80℃攪拌混合物隔夜。濾出固體，用EtOH洗滌，且減壓濃縮經合併之濾液。所得殘餘物3.19 g (＞100%)未經進一步純化即使用。
LC-MS (方法2)：R t= 1.30 min；MS (ESIpos)：m/z = 899.9 [M+H] +。
步驟 52,2'-(4-[(2S)-3-(苯甲氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-10-{1-乙氧基-1-側氧基-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸
Figure 02_image561
將(2S)-3-(苯甲氧基)-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-{1-乙氧基-1-側氧基-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸甲酯(3.19 g，3.55 mmol)溶解於甲酸(46 ml)中，且加熱至70℃隔夜。減壓濃縮混合物且藉由RP層析(SNAP C18 60g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 30 min，100% B 10 min)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到標題化合物180 mg (6%)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.82 - 0.88 min；MS (ESIpos)：m/z = 787.8 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.18-7.42 (m, 7H), 6.93 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.67 (br t, 2J HF = 51.7 Hz, 1H), 4.39-4.61 (m, 4H), 3.93-4.04 (m, 2H), 3.76-3.88 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 3H), 3.15-3.43 (m, 8H), 2.65-3.07 (m, 16H), 0.96-1.09 (m, 3H)。樣品為非鏡像異構物混合物。
19F NMR (DMSO-d 6, 377 MHz): δ (ppm) -125.33 (br s, 2F), -139.80 (br d, J= 52.6 Hz, 2F)。
步驟 62,2'-(4-{1-乙氧基-1-側氧基-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙-2-基}-10-[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸
Figure 02_image563
將2,2'-(4-[(2S)-3-(苯甲氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-10-{1-乙氧基-1-側氧基-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸(180 mg，229 µmol)溶解於EtOH (1.0 ml)中，且添加鈀(5.90 mg，10%/C，5.55 µmol)，且在1個大氣壓之氫氣下氫化混合物。在5d之後，添加乙酸(1.3 µl，23 µmol)。在室溫及環境壓力下進一步氫化混合物5d。過濾出催化劑，且減壓濃縮濾液。殘餘物79.0 mg (49%)按原樣用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 0.80 min (97% ELD)；MS (ESIpos)：m/z = 697 [M + H] +。
19F NMR (DMSO-d 6, 377 MHz): δ (ppm) -125.35 (br d, J= 5.7 Hz, 2F), -139.79 (br dd, J= 51.5, 5.7 Hz, 2F)。
步驟 7(2S)-2-[4,10-雙(羧甲基)-7-{1-羧基-2-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-羥基丙酸釓
Figure 02_image565
將2,2'-(4-{1-乙氧基-1-側氧基-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙-2-基}-10-[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸(71.0 mg，102 µmol)溶解於水(1.0 ml)中，且添加Gd 2O 3(16.6 mg，45.9 µmol，0.9 eq)。在105℃攪拌混合物24 h且及120℃再攪拌24 h，冷卻至室溫，且添加Chelex100™ (鈉形式，大約1 g)。在pH 5下攪拌混合物1 h，過濾出樹脂，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由RP層析(SNAP C18 12g，12 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B 30 min，100% B 10 min)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到14.2 mg (17%) 2-{7-[1-羧基-2-羥基乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-丙酸釓。
LC-MS (方法2)：R t= 0.72 min；MS (ESIneg)：m/z = 808 [M - H]。
LC-MS (方法3)：R t= 0.69 min (8% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 405 [M + 2H] ++, 809 [M + H] +; 0.72 min (92% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 396 [M + 2H - F] ++, 405 [M + 2H] ++, 791 [2M + 2H -HF -H 2O] ++, 800 [2M + 2H - HF] +, 809 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合釓錯合物。兩種非鏡像異構物中之一者占主導地位。
實例 34
步驟 1(2R)-5-(3-丁氧基苯基)-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯
Figure 02_image567
將含 中間物 24(2R)-5-(3-丁氧基苯基)-2-羥基戊酸甲酯(2.00 g，7.13 mmol)之DCM (20 ml)置放在N 2下且冷卻至-60℃。添加二甲基吡啶(1000 µl，8.6 mmol；[108-48-5])，隨後逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.5 ml，1.0 M於DCM中，7.5 mmol；[358-23-6])。將混合物保持在此溫度下2 h，且接著升溫至大約8℃。添加二乙醚，且藉由過濾移除沈澱。將濾液及洗滌液(二乙醚)合併且用水及HCl (1 M，水溶液)萃取。將有機相乾燥(Na 2SO 4)且減壓濃縮，得到2.99 g (＞100%) (2R)-5-(3-丁氧基-苯基)-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯，其直接用於下一步驟。表徵先前實驗之樣品：
比旋光度：α D 20= +17.47° +/- 0.25° (c=1，CHCl 3)。
1H NMR (CDCl 3, 400MHz): δ (ppm) 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.69-6.77 (m, 3H), 5.13 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.95 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.58-2.70 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.44-1.54 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
13C NMR (CDCl 3, 101MHz): δ (ppm) 167.5, 159.3, 142.2, 129.5, 120.5, 118.4, 114.8 (q, J=319.59 Hz), 112.0, 83.4, 67.6, 53.3, 34.9, 31.4 (2C), 25.9, 19.3, 13.9。
步驟 2(2S)-5-(3-丁氧基苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯
Figure 02_image569
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷(1.20 g，6.96 mmol)溶解於23 ml MeCN中，且添加K 2CO 3(802 mg，5.80 mmol)。添加以上得到之(2R)-5-(4-丁氧基-苯基)-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸酯(2.99 g)於MeCN (1.0 ml)中之溶液，且在60℃攪拌混合物3 h並在室溫攪拌隔夜。濾出固體，且減壓濃縮濾液。所得原始產物(4.56 g)直接用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 0.75 min；MS (ESIpos)：m/z = 436.0 [M+H] +。
步驟 3(2S)-5-(3-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯
Figure 02_image571
將(2S)-5-(3-丁氧基苯基)-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯(1.82 g，70%純度，2.93 mmol)溶解於MeCN (35 ml)中，且添加K 2CO 3(1.42 g，10.2 mmol)。隨後，逐滴添加 中間物 26(2R)-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯(3.72 g，90%純度，10.9 mmol)於MeCN (15 ml)中之溶液，且在室溫攪拌混合物隔夜。將混合物與先導反應物(0.2 g)合併，過濾且用MeCN洗滌。減壓濃縮經合併之濾液，得到6.32 g (＞100%) (2S)-5-(3-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯，其直接用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 1.56 min；MS (ESIpos)：m/z = 910.0 [M+H] +。
步驟 4(2S)-5-(3-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯
Figure 02_image573
將(2S)-5-(3-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯(5.22 g)溶解於1,4-二㗁烷(65 ml)中，且添加三滴水及HCl (11.4 ml，4 M於二㗁烷中)。在80℃攪拌混合物4 h，且接著在室溫攪拌隔夜。減壓移除溶劑，且所得原材料(5.38 g)用於下一步驟中。
用1.00 g四酯之先前實驗之原材料藉由RP層析(SNAP C18 30g，20 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，20% B 5CV，20% B至100% B 15CV，100% B 2.6CV)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到143 mg標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.81 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 371 [M+2H] ++, 741 [M + H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.15 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.68-6.75 (m, 3H), 4.79 (br s, 3H), 3.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.42-3.68 (m, 22H), 2.75-2.99 (m, 8H), 2.52-2.71 (m, 2H), 2.25-2.46 (m, 6H), 1.98-2.22 (m, 2H), 1.34-1.76 (m, 8H), 0.89-0.96 (m, 3H)。
13C NMR (DMSO-d 6, 101 MHz): δ (ppm) 172.6, 171.5 (2C), 171.4, 158.8, 143.6, 129.3, 120.4, 114.4, 111.8, 66.9, 62.9 (2C), 62.0, 61.8, 59.4 (2C), 58.8, 51.0, 51.0 (3C), 47.9 (2C), 47.8 (2C), 47.7 (2C), 47.5 (2C), 35.2, 30.9, 28.7 (br), 28.3 (br), 18.9, 13.8。
步驟 5(2S)-5-(3-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸
Figure 02_image575
將以上所得之(2S)-5-(3-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯(5.38 g)溶解於THF (30 ml)中。添加氫氧化鋰(696 mg，29.0 mmol；[1310-65-2])於水(30 ml)中之溶液，且在室溫攪拌混合物隔夜。減壓濃縮反應物，得到7.56 g原材料。其藉由RP層析(SNAP C18 400g，65 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，0% B 5CV，0% B至31% B 10CV)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到標題化合物之級分1 (772 mg)及級分2 (490 mg)，其兩者均單獨地用於最終步驟中。
LC-MS (方法6)：R t= 0.24 / 0.39 min；MS (ESIpos)：m/z = 685.6 [M+H] +。
步驟 6(2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-4-(3-丁氧基苯基)-1-羧基丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image577
將(2S)-5-(3-丁氧基苯基)-2-{4,7,10-三[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸(490 mg，716 µmol)溶解於水(40 ml)中，且藉由添加甲酸使其達到pH 4。添加Gd 2O 3(117 mg，322 µmol，0.9 eq)，且在100℃攪拌混合物4 h，且在室溫攪拌隔夜。添加Chelex100™ (鈉形式，大約7 g)，且在室溫攪拌混合物隔夜，之後二甲酚橙測試游離釓呈陰性。藉由添加25%氫氧化銨將pH調整至7。
步驟5之級分1以相同方式處理，且此時將兩個反應物合併。
將全部混合物(包括Chelex-樹脂)轉移至與RP-管柱連接之空Biotage筒柱中。進行層析(SNAP C18 120g，45 ml/min，254 nm，A =水，B = MeCN，0% B 5CV，0% B至21% B 4.8CV，21% 0.9 CV，21% B至65% B 10 CV，65% B 2.6CV)，得到兩種級分。
級分1 52.5 mg
比旋光度：α D 20= -7.06° +/- 3.78° (c=1，MeOH)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.85 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 420 [M + 2H] ++, 840 [M + H] +; 849 [M + H 2O + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合釓錯合物。(目標產物之立體異構物)。
級分2：   645.2 mg (13%，自中間物24計算) 實例化合物 34 。
比旋光度：α D 20= +16.87° +/- 0.28° (c=1，H 2O)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.90-0.92 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 420 [M + 2H] ++, 840 [M + H] +; 849 [M + H 2O + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合釓錯合物。
實例 35
步驟 14-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二甲酸二苯甲酯
Figure 02_image579
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二甲酸二苯甲酯，(10.0 g，22.7 mmol，[162148-45-0])溶解於氯仿(240 ml)中，添加DIPEA (5.9 ml，34 mmol)及(2S)-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯( 中間物 28，4.90 g，15.9 mmol)於氯仿(1.0 ml)中之溶液。在40℃攪拌混合物3 h。添加水及DCM，且分離各相。有機相用飽和NaCl洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。將所得原始產物(14.17 g)與先前實驗之原始產物(5.39 g)合併。將經合併之材料(19.56 g)吸附在Isolute™上且藉由RP層析(SNAP C18 60g，50 ml/min，A =水/0.1%甲酸，B = MeCN，210 nm，10% B 2CV，10% B至25% B 4.9CV，25% B 1.3CV，25% B至70% B 15CV)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到：
級分1：   5.45 g (12.5 mmol，46%)起始材料。
級分2：   4.97 g (8.30 mmol，31 %)標題化合物。
比旋光度：α D 20= +9.21° +/- 0.25° (c=1，CHCl 3)。
LC-MS (方法3)：R t= 1.04 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 599 [M + H] +。
步驟 24-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-10-[(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]苯基}-1-甲氧基-1-側氧基戊-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二甲酸二苯甲酯
Figure 02_image581
將4-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二甲酸二苯甲酯(4.68 g，7.82 mmol)溶解於MeCN (300 ml)中，且添加K 2CO 3(2.16 g，15.6 mmol)。逐滴添加(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]苯基}-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯(6.00 g，10.2 mmol)於MeCN (50 ml)中之溶液( 實例 15 之 步驟 1)，且在室溫攪拌混合物隔夜。將混合物與先導實驗(107 mg)合併，且藉由過濾移除固體。減壓濃縮濾液及洗滌液(MeCN)，得到殘餘物(13.76 g)，將其溶解於DCM中且用水萃取。水相用DCM萃取，經合併之有機相用NaCl (飽和水溶液)洗滌且經Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮，得到9.6 g紅棕色原始產物，將其吸附至Isolute™上且藉由RP層析(SNAP C18 120g，50 ml/min，A =水/0.1%甲酸，B = MeCN，254 nm，10% B 2CV，10% B至38% B 11.6CV，38% B 2.8CV，38% B至70% B 13.3CV，70% B至100% B 6CV，100% B 9CV)來純化。將所關注級分合併且凍乾，得到：
級分1：   2.15 g (中間物12及標題化合物之混合物)
級分2：   3.30 g (38%)
比旋光度：α D 20= -17.01° +/- 0.26° (c=1，CHCl 3)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.72 min；MS (ESIpos)：m/z = 922 [M+H] +。
13C NMR (CDCl 3, 101 MHz): δ (ppm) 173.2, 171.8, 156.8, 156.5 (2C), 136.8 (2C), 134.5 (br), 129.2 (2C), 128.4 (4C), 127.9 (2C), 127.9 (4C), 114.4 (2C), 73.3, 70.8, 69.8, 69.8, 67.4, 66.9 (br, 2C), 66.7, 65.2 (br), 62.6 (v br), 60.3 (br), 53.6 (br, 2C), 51.2, 51.1 (br, 2C), 50.9, 48.2 (br, 2C), 46.5 (br, 2C), 34.9, 29.1, 28.3, 27.4 (3C), 15.2。
步驟 3(2S)-2-{7-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯
Figure 02_image583
將4-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-10-[(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]苯基}-1-甲氧基-1-側氧基戊-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二甲酸二苯甲酯(2.99 g，3.25 mmol)溶解於EtOH (70 ml)中，添加鈀(1.20 g，10%/碳，1.3 mmol)，且在環境壓力下在室溫氫化混合物6 h。將反應物與先導實驗(180 mg)合併，且藉由過濾移除催化劑。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(2.0 g，89%)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.64 min (80% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 327 [M + 2H] ++, 653 [M + H] +。
1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.02-7.08 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 4.10 (dd, J= 5.3, 4.6 Hz, 2H), 3.84 (dd, J= 5.4, 4.4 Hz, 2H), 3.49-3.77 (m, 17H), 3.32 (br dd, J= 8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.45-3.04 (m, 16H), 1.53-1.71 (m, 4H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 7H)。
13C NMR (CDCl 3, 101 MHz): δ (ppm) 173.4, 172.2, 157.1, 134.2, 129.3 (2C), 114.6 (2C), 73.5, 71.0, 70.0, 69.9, 67.5, 66.8, 64.5 (br), 64.1 (br), 61.2 (br), 51.5, 51.4, 49.9 (2C), 49.7 (br, 2C), 46.7 (br, 4C), 34.9, 29.3, 28.8, 27.5 (3C), 15.3。
步驟 4(2S)-2-{7-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-4,10-雙[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]苯基}戊酸甲酯
Figure 02_image585
將(2S)-2-{7-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯(800 mg，1.23 mmol)溶解於MeCN (30 ml)中，添加K 2CO 3(423 mg，3.06 mmol)及(2R)-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯( 中間物 26，1.09 g，2.82 mmol)於MeCN (1.9 ml)中之溶液。在室溫攪拌混合物隔夜，且與先導實驗(100 mg)合併。過濾混合物，用MeCN洗滌，且減壓濃縮經合併之濾液。將殘餘物溶解於DCM中且用水及飽和NaCl萃取。減壓濃縮有機相，得到呈棕色殘餘物之標題化合物(1.83 g，＞100%)，其按原樣用於後續實驗中。
LC-MS (方法2)：R t= 1.45 min；MS (ESIpos)：m/z = 970 [M+H] +。
步驟 5(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{7-[(2R)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-4,10-雙[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯
Figure 02_image587
將(2S)-2-{7-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-4,10-雙[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]苯基}戊酸甲酯(1.10 g，1.14 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(20 ml)中，添加幾滴水及HCl (4.54 ml，4.0 M於二㗁烷中，18.2 mmol)，且加熱至80℃持續4 h。將混合物與先導實驗(100 mg)合併，且減壓蒸發至乾燥。得到棕色殘餘物(1.68 g，＞100%)，其按原樣用於下一步驟。
LC-MS (方法2)：R t= 0.97 min；MS (ESIpos)：m/z = 802.2 [M+H] +。
步驟 6(2S)-2-{7-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-4,10-雙[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸
Figure 02_image589
將(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{7-[(2R)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基-丙-2-基]-4,10-雙[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯(900 mg，1.12 mmol)溶解於THF (50 ml)中，且添加氫氧化鋰(161 mg，6.74 mmol；[1310-65-2])於水(50 ml)中之溶液。在室溫攪拌混合物隔夜。添加另一份含氫氧化鋰(160 mg，6.68 mmol)之水，且將混合物加熱至80℃持續6 h且在室溫加熱隔夜。將其與先前反應(90 mg)合併，且減壓蒸發至乾燥。將殘餘物(2.0 g)吸附至Isolute™上且藉由RP層析(SNAP C18 120g，50 ml/min，A =水/0.1%甲酸，B = MeCN，250 nm，0% B 6CV，0% B至50% B 15CV)來純化。將所關注級分合併且凍乾。得到呈兩種級分之標題化合物：
級分1：   524.3 mg (0.704 mmol，51%，自步驟4計算)
比旋光度：α D 20= +12.5° +/- 0.9° (c=1，MeOH)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.79 min；MS (ESIpos)：m/z = 746 [M+H] +
LC-MS (方法3)：R t= 0.63 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 373 [M + 2H] ++, 745 [M + H] +。
1H NMR (D 2O, 600 MHz): δ (ppm) 8.21 (s, 0.3H, 甲酸鹽), 7.13-7.26 (m, 2H), 6.87-6.99 (m, 2H), 3.05-4.36 (m, 36H), 2.61 (br s, 2H), 1.60-1.96 (m, 4H), 1.14 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
級分2：   77.3 mg (0.104 mmol，7.5%，自步驟4計算)。
比旋光度：α D 20= +12.7° +/- 0.9° (c=1，MeOH)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.80 min；MS (ESIpos)：m/z = 745 [M+H] +。
步驟 7(2S,2'S)-2,2'-{4-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image591
將(2S)-2-{7-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-4,10-雙[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸(482 mg，647 µmol)溶解於水(15 ml)中，且添加Gd 2O 3(106 mg，291 µmol，0.9 eq)。在100℃攪拌8 h之後，添加Chelex100™ (鈉形式，大約5 g)，且在室溫攪拌混合物隔夜。在二甲酚橙測試指示不存在游離釓之後，將pH調整至8 (25%氫氧化銨)，且將混合物(包括樹脂)負載至空Biotage筒柱中且直接進行RP層析(SNAP C18 60g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，275 nm，0% B 6CV，0% B至13% B 3.3CV，13% B 5.8CV，13% B至60% B 11.6CV)。將所關注級分合併且凍乾，得到294 mg (51%產率)標題化合物。
比旋光度：α D 20= +2.9° +/- 0.2° (c=1，H 2O)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.80 min；MS (ESIpos)：m/z = 900 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.71 min (98.5% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M + 2H] ++, 900 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++。所觀測到之同位素模式符合釓錯合物。
實例 36
步驟 1(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{7-[2-側氧基氧雜環戊-3-基]-4,10-雙(2-側氧基氧雜環戊-3-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯
Figure 02_image593
在N 2氛圍下，在-70℃攪拌含外消旋3-羥基氧雜環戊-2-酮(350 mg，3.43 mmol，[19444-84-9])之DCM (11 ml)。添加2,6-二甲基吡啶(460 µl，3.9 mmol；[108-48-5])，隨後逐滴添加三氟甲磺酸酐(640 µl，3.8 mmol)。接著，將混合物升溫至-40℃且攪拌2 h。在單獨反應燒瓶中，在N 2下，在-40℃攪拌(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯( 實例 15 步驟 2，500 mg，1.0 mmol)、DIPEA (457 mg，3.5 mmol)及MeCN (7.1 ml)。在-40℃，將兩種混合物合併，且升溫至室溫並攪拌2d。接著，將混合物添加至水中，用DCM (2×)萃取，有機相用NaOH溶液(0.1 M，水溶液，2×)、NaCl溶液(飽和水溶液，2×)洗滌，且經過防水劑過濾器過濾，且減壓濃縮混合物。歸因於不完全烷化，接著將粗混合物再溶解於MeCN (7.1 ml)中，添加K 2CO 3(540 mg，3.91 mmol；[584-08-7])。在第二燒瓶中，在0℃攪拌外消旋3-羥基氧雜環戊-2-酮(250 mg，4.5 mmol，[19444-84-9])、THF (8.2 ml)及TEA (0.75 ml，5.38 mmol)，逐滴添加MsCl (0.21 ml，2.7 mmol)，且攪拌混合物5 min。將兩種混合物合併，且在60℃攪拌隔夜2d。過濾混合物且減壓濃縮，得到呈非鏡像異構物及三烷化副產物之混合物的粗產物(1.02 g)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.01 min；MS (ESIpos)：m/z = 747.7 [M+H] +。
步驟 2(2S)-2-{7-[1-羧基-3-羥基丙基]-4,10-雙[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸
Figure 02_image595
將粗產物(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{7-[2-側氧基氧雜環戊-3-基]-4,10-雙(2-側氧基氧雜環戊-3-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯(1.00 g，1.34 mmol)攪拌於THF (21 ml)中，且添加NaOH溶液(水溶液，2.9 ml，2.0 M，5.9 mmol；[1310-73-2])，且在室溫攪拌混合物隔夜。添加額外NaOH  (5.4 ml，2.0 M，11 mmol；[1310-73-2])，且再攪拌混合物1d。混合物用HCl溶液(2N，水溶液)中和且減壓濃縮，得到粗產物(1.0 g)，其亦含有三烷化雜質。
LC-MS (方法2)：R t= 0.73 min；MS (ESIpos)：m/z = 787.7 [M+H] +。
步驟 32,2'-{4-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(4-羥基丁酸)釓
Figure 02_image597
在105℃攪拌粗物質(2S)-2-{7-[1-羧基-3-羥基丙基]-4,10-雙[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸(1.0 g，1.27 mmol，理論值)、Gd 2O 3(226 mg，623 µmol；[12064-62-9])及水(13 ml) 2d。添加Chelex100™ (鈉形式，洗滌，大致5 g)，攪拌混合物1 h，過濾，且溶液藉由RP C18層析(Biotage C18，120 g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B)利用直接注射水性混合物來純化，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(52.5 mg，4%產率，經3個步驟)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.59 min；MS (ESIpos)：m/z = 942.6 [M+H] +。同位素模式符合釓錯合物。
實例 372,2'-{4-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-10-[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(4-羥基丁酸)釓
Figure 02_image599
藉由本文所描述之方法，自 中間物 2製備以非鏡像異構物混合物形式存在之標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.60 - 0.66 min；MS (ESIpos)：m/z = 457.6 [M+2H] ++, 914.3 [M+H] +。同位素模式對應於預期的釓錯合物。
實例 38
步驟 1乙基-2-{4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-[1-乙氧基-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]丙酸酯
Figure 02_image601
在70℃加熱乙基-2-[4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]丙酸酯( 實例 7 - 步驟 2 ，1.95 g，2.93 mmol)及乙基-2-[(甲磺醯基)氧基]-3-甲氧基丙酸酯( 中間物 25 ，663 mg，2.93 mmol)、K 2CO 3(810 mg，5.86 mmol；[584-08-7])及MeCN (9.6 ml) 24 h。過濾混合物，且濾餅用EtOH洗滌，將有機濾液合併且減壓濃縮，得到呈非鏡像異構物混合物之粗標題化合物(2.5 g)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.20 - 1.40 min；MS (ESIpos)：m/z = 795.9 [M+H] +。
步驟 22,2'-(4-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙-2-基}-10-[1-乙氧基-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸
Figure 02_image603
在60℃，將粗物質乙基-2-{4,10-雙(2-三級丁氧基-2-側氧基乙基)-7-[(2SR)-1-乙氧基-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]丙酸酯(2.50 g，3.14 mmol)攪拌於甲酸(25 ml)中隔夜。減壓濃縮反應物且藉由RP層析(Biotage ULTRA C18，60 g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至100% B)來純化，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(319 mg，14%產率)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.73 min；MS (ESIpos)：m/z = 683.6 [M+H] +。
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 7.09-7.35 (m, 2H), 6.75-6.91 (m, 2H), 3.74-4.23 (m, 8H), 3.60-3.71 (m, 4H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.14-3.34 (m, 7H), 2.55-3.13 (m, 16H), 0.98-1.24 (m, 9H)。
步驟 32-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-甲氧基丙酸釓
Figure 02_image605
在捲曲密封反應容器中，在105℃加熱2,2'-(4-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙-2-基}-10-[(2SR)-1-乙氧基-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸(319 mg，467 µmol)、Gd 2O 3(76.1 mg，210 µmol)及水且攪拌，隨後在120℃加熱5 h。混合物用Chelex100™ (鈉形式，洗滌，大致5 g)處理，(攪拌1 h，之後將其過濾，濃縮至乾燥且藉由RP層析Biotage ULTRA C18 30g，25 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B至50% B  25 min 100% B 10 min)來純化，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(54.8 mg，90%純度，15%產率)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.57 min (34%% DAD)及0.63 min (48% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 391.7 [M+2H] ++, 781.4 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 392,2',2''-{10-[2-{3,5-雙[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image607
藉由本文所描述之方法，自2-(2-乙氧基乙氧基)EtOH ([111-90-0])及3,5-二羥基苯甲醛([26153-38-8])製備標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.73 min；MS (ESIpos)：m/z = 457.8 [M+2H] ++, 914.6 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 402,2',2''-{10-[(1S)-2-(2,4-雙{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image609
藉由本文所描述之方法，自2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]EtOH ([112-50-5])及2,4-二羥基苯甲醛([95-01-2])製備標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.82 min；MS (ESIpos)：m/z = 501.8 [M+2H] ++, 1002.6 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 412-{7-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-羥基丙酸釓
Figure 02_image611
藉由本文所描述之方法，自 中間物 2 、中間物 27及2,2'-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸二-三級丁酯[162148-48-3]製備以非鏡像異構物混合物形式存在之標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.64 min；MS (ESIpos)：m/z = 406.7 [M+2H] ++, 811.4 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 422-{7-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-羥基丙酸釓
Figure 02_image613
藉由本文所描述之方法，自 中間物 4及 中間物 27製備以非鏡像異構物混合物形式存在之標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.62 - 0.66 min；MS (ESIpos)：m/z = 428.7 [M+2H] ++, 856.4 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 432-{4,10-雙(羧甲基)-7-[1-羧基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸釓
Figure 02_image615
藉由本文所描述之方法，自 中間物 5、2,2'-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸二-三級丁酯[162148-48-3]及外消旋乙基-2-羥基丁酸酯([ 52089-54-0])製備以非鏡像異構物混合物形式存在之標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.60 - 0.64 min；MS (ESIpos)：m/z = 405.7 [M+2H] ++, 810.5 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 442,2',2''-{10-[2-(5-丁氧基吡啶-2-基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image617
藉由本文所描述之方法，自5-丁氧基吡啶-2-甲醛([ 66933-06-0])製備標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.44 min；MS (ESIpos)：m/z = 362.2 [M+2H] ++, 723.3 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 452-{4,10-雙(羧甲基)-7-[1-羧基-2-甲氧基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸釓
Figure 02_image619
藉由本文所描述之方法，自 中間物 23、 中間物 25及2,2'-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸二-三級丁酯[162148-48-3]製備以非鏡像異構物混合物形式存在之標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.72 - 0.77 min；MS (ESIpos)：m/z = 412.6 [M+2H] ++, 824.2 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 462,2',2''-(10-{1-羧基-2-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓
Figure 02_image621
藉由本文所描述之方法，自 中間物 23製備標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.71 min；MS (ESIpos)：m/z = 390.5 [M+2H] ++, 780.0 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 472,2',2''-(10-{(1R)-1-羧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓
Figure 02_image623
藉由本文所描述之方法，自4-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯甲醛([76579-46-9])製備標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.66 min；MS (ESIpos)：m/z = 374.6 [M+2H] ++, 748.2 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例 482,2',2''-{10-[1-羧基-2-(4-丙氧基苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓
Figure 02_image625
藉由本文所描述之方法，自4-丙氧基-苯甲醛([5736-85-6])製備標題化合物。
LC-MS (方法3)：R t= 0.64 min；MS (ESIpos)：m/z = 354.7 [M+2H] ++, 708.3 [M+H] +。同位素模式匹配對應釓錯合物之理論值。
實例49
步驟 1(2S)-2-{7-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-4-[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯
Figure 02_image627
將(2S)-2-{7-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯( 實例 35 - 步 驟 3) (960 mg，1.47 mmol)溶解於CHCl 3(40 ml)中，且添加DIPEA (260 µl，1.5 mmol)。添加含(2R)-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯( 中間物 27，363 mg，1.18 mmol)之CHCl 3(1 ml)，且在室溫攪拌混合物隔夜。將反應物與先導實驗(100 mg)合併，用水及飽和NaCl洗滌，經由防水劑過濾器過濾且減壓濃縮。將殘餘物(1.66 g)吸附至Isolute上且進行RP層析(SNAP C18 120 g，50 ml/min，A =水/0.1%甲酸，B = MeCN，10% B 2CV，10% B至26% B 2.6CV，25% B 3.8CV，26% B至45% B  5.2CV，45% B 4.4CV，45% B至80% B 10CV，80% B 2CV，225/276 nm)。將所關注級分合併，減壓移除MeCN，且產物用DCM萃取。得到三種級分：
級分1：   330 mg (31%，未反應的起始材料)。
級分3：   60 mg (4%，二烷化產物)。
級分2：   320 mg (24%，標題化合物)。
比旋光度：a D 20= 13.32° +/- 0.40° (c=1，CHCl 3)。
LC-MS (方法2)：R t= 1.40 min；MS (ESIpos)：m/z = 812 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 1.20 min (96% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 406 [M + 2H] ++, 811 [M + H] +。
1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.05 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 4.10 (dd, J= 5.6, 4.3 Hz, 2H), 3.84 (dd, J= 5.6, 4.3 Hz, 2H), 3.49-3.76 (m, 21H), 2.53-3.35 (m, 19H), 1.81-2.17 (m, 4H), 1.21 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.13-1.16 (m, 9H)。
13C NMR (CDCl 3, 101 MHz): δ (ppm) 173.3, 172.0, 171.5, 157.4, 134.4, 129.6 (2C), 114.9 (2C), 74.5, 74.0, 71.2, 70.2, 70.1, 67.8, 67.1, 65.3 (br, 2C), 62.0 (br), 61.6 (br), 60.6 (br), 53.8 (br), 52.2 (br), 52.1, 52.0, 51.9, 50.1 (br), 49.0 (br), 48.2 (br), 47.7 (br), 46.7 (br), 35.1, 30.2 (br), 29.3, 27.8, 27.8, 15.5。
步驟 2(2S)-2-{4,7-雙[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-10-[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯
Figure 02_image629
將(2S)-2-{7-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-4-[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯(259 mg，320 µmol)溶解於MeCN中，添加K 2CO 3(66.3 mg，480 µmol)及(2S)-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯( 中間物 28，160 mg，416 µmol)。在室溫攪拌混合物隔夜，且與先導實驗(13 mg)合併。藉由過濾移除固體，減壓濃縮濾液，且將殘餘物分配於DCM與水之間。有機相用飽和NaCl洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且濃縮，得到556.1 mg呈棕色殘餘物之標題化合物。原材料按原樣用於下一步驟中。
步驟 3(2S)-2-{4,7-雙[(2R)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-10-[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯
Figure 02_image631
在80℃攪拌(2S)-2-{4,7-雙[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-10-[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯(545 mg)及HCl (1.3 ml，4.0 M於二㗁烷中，5.1 mmol)及幾滴水4 h。減壓濃縮混合物，且與先前實驗之原始產物(11 mg)合併，得到324 mg呈紅棕色固體狀之標題化合物，其按原樣用於下一步驟。
步驟 4(2S)-2-{4,7-雙[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-10-[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸
Figure 02_image633
將(2S)-2-{4,7-雙[(2R)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-10-[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯(324 mg，330 µmol)溶解於THF (2.0 ml)中，且添加氫氧化鋰(47.4 mg，1.98 mmol)於水(2.0 ml)中之溶液。在室溫攪拌隔夜之後，反應完成，且將混合物減壓蒸發至乾燥。將殘餘物吸附至Isolute上且進行RP層析(SNAP C18 120 g，50 ml/min，A =水/0.1%甲酸，B = MeCN，0% B 5CV，0% B至20% B 6CV，20% B 1CV，20至50% B 9CV，228/270 nm)。將所關注級分合併且凍乾，產生118 mg標題化合物(47%，自步驟2計算)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.75 min；MS (ESIpos)：m/z = 745 [M+H] +。
步驟 5(2R,2'R)-2,2'-{7-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4-二基}雙(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image635
將(2S)-2-{4,7-雙[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-10-[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸(116 mg，156 µmol)及Gd 2O 3(25.4 mg，70.1 µmol)置放於水(2.0 ml)中且在100℃加熱8 h。添加Chelex100 (鈉形式，大約3 g)，且在室溫攪拌混合物4 h。將pH調整至6 (氫氧化銨，25%於水中)且過濾。減壓濃縮濾液且藉由RP層析(SNAP C18 30 g，25 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B 6CV，0% B至50% B 15CV，216/275 nm)來純化。將所關注級分合併入，得到標題化合物(95.2 mg，67%)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.76 min；MS (ESIpos)：m/z = 899 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.69 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M + 2H] ++, 600 [2M + 3H] 3+, 891 [2M +2H - H 2O] 2+, 900 [M + H] +, 1349 [3M + 2H] 2+。所觀測到之同位素模式符合釓錯合物。
實例50
步驟 1(2R)-3-三級丁氧基-2-(4,7-二苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸甲酯
Figure 02_image637
將1,4-二苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(1.20 g，3.40 mmol；[216101-03-0])溶解於MeCN (20 ml)中，添加DIPEA (890 µl，5.1 mmol)、三氟甲磺酸鈉(586 mg，3.40 mmol)及(2S)-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯( 中間物 28，735 mg，2.38 mmol)於MeCN (1 ml)中之溶液。在室溫攪拌混合物5 h。將混合物與先前實驗(127 mg)合併且減壓濃縮。將殘餘物(3.5 g)分配於DCM與水之間。水相用DCM萃取，經合併之有機相用飽和NaCl洗滌，經由防水劑過濾器過濾且減壓濃縮，得到2.10 g呈紅棕色原始產物之標題化合物。將其吸附至Isolute TM上且進行RP層析(SNAP C18 120 g，50 ml/min，A=水/0.1%甲酸，B = MeCN，5% B 3CV，5% B至8% B 0.9CV，8% B 2.1V，8% B至16% B 2.7CV，16% B 2.1CV，16% B至22% B 2.1CV，22% B 1.5CV，22% B至25% B 0.8CV，25% B 1.2CV，25% B至50% B 8.3CV，50% B至60% B 5CV，210 nm)。將所關注級分合併且凍乾，得到1.126 g (65%)呈三種級分之標題化合物：
級分1：   227 mg (13%)。
比旋光度：1.7° (CHCl 3，20℃，589 nm)。
LC-MS (方法3)：R t= 0.69 min (94% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 256 [M + 2H] ++, 455 [M + H - C 4H 8] +, 511 [M + H] +。
1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.23-7.36 (m, 8H), 7.07 (d, br, J = 7 Hz, 2H), 3.59-3.80 (m, 9H), 2.51-3.51 (m, 17H), 1.17 (s, 9H)。
13C NMR (CDCl 3, 101 MHz): δ (ppm) 171.7, 138.4, 135.4 (br), 129.8 (br, 2C), 129.6 (2C), 128.5 (2C), 128.4 (2C), 127.8, 127.4 (br), 73.6, 67.0 (br), 62.7 (br), 61.4 (br), 51.6 (br, 2C), 51.1 (br), 50.6 (br, 2C), 50.2 (br), 50.0 (br), 49.2 (br), 48.8 (br), 48.0 (br), 27.3 (3C)。
級分2：   516 mg (30%)
比旋光度：-7.8° (CHCl 3，20℃, 589 nm)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.86 min；MS (ESIpos)：m/z = 511 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.70 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 256 [M + 2H] ++, 455 [M + H - C 4H 8] +, 511 [M + H] +。
1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 6.94-7.47 (m, 10H), 2.55-4.29 (m, 26H), 1.16 (br s, 9H)。
級分3：   383 mg (22%)
比旋光度：-7.7° (CHCl 3，20℃, 589 nm)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.85 min；MS (ESIpos)：m/z = 511 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.69 min (95% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 256 [M + 2H] ++, 455 [M + H - C 4H 8] +, 511 [M + H] +。
儘管其不同滯留時間，但所有級分在後續轉化中均以相同方式表現。
步驟 2(2S)-2-{4,7-二苯甲基-10-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯
Figure 02_image639
將(2R)-3-三級丁氧基-2-(4,7-二苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)丙酸甲酯(450 mg，881 µmol，步驟1之級分2)溶解於MeCN (15 ml)中，且添加碳酸鉀(207 mg，1.50 mmol)。添加(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯(實例15 -步驟1) (781 mg，1.32 mmol)於MeCN (1 ml)中之溶液，且在60℃攪拌混合物3 h。將混合物與兩個先前實驗(各10.5 mg)合併，藉由過濾移除固體，將濾液及洗滌液(MeCN)合併且減壓濃縮。將殘餘物(1.2 g)分配於DCM與水之間。水相用DCM萃取，經合併之有機相用飽和NaCl洗滌，經由防水劑過濾器過濾且減壓濃縮，得到727 mg呈紅棕色原始產物之標題化合物。541 mg (步驟1之其他級分)以相同方式處理，得到另外1.51 g原始產物，其按原樣用於下一步驟。
步驟 3(2S)-2-{4-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-7,10-雙[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯
Figure 02_image641
將(2S)-2-{4-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯(1.65 g，2.40 mmol)溶解於MeCN (30 ml)中，且添加碳酸鉀(1.16 g，8.40 mmol)，隨後添加(2R)-3-三級丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯( 中間物 26，2.78 g，7.20 mmol)於MeCN (50 ml)中之溶液。在室溫攪拌混合物隔夜，藉由過濾移除固體，且將濾液及洗滌液(MeCN)合併且減壓濃縮。將殘餘物(6.3 g)分配於DCM與水之間。水相用DCM萃取，經合併之有機相用飽和NaCl洗滌，經由防水劑過濾器過濾且減壓濃縮，得到3.4 g紅棕色原始產物。將為與先前實驗之材料(400 mg，自223 mg)合併，溶解於DCM中，吸附至Isolute TM上且進行RP層析(SNAP C18 120 g，50 ml/min，A=水/0.1%氨水，B = MeCN，C = MeOH，10% B 3CV，10% B至100% B 20CV，100% B 5.7CV，100%C 5CV，220 nm)。將所關注級分合併且凍乾，得到332 mg (17%)標題產物。
比旋光度：α D 20= -17.28° +/- 0.62° (c=1，氯仿)。
LC-MS (標準Agilent)：R t= 1.27 min (67% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 485 [M + 2H] ++, 970 [M + H] +; 1.32 min (22% DAD); 485 [M + 2H] ++, 970 [M + H] +。
1H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ (ppm) 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78-6.86 (m, 2H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 2H), 3.59-3.77 (m, 20H), 3.47-3.57 (m, 7H), 3.25-3.34 (m, 1H), 2.42-3.01 (m, 16H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.53-1.78 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11-1.18 (m, 27H)。
13C NMR (CDCl 3, 101 MHz): δ (ppm) 174.8 (br), 173.3 (br, 3C), 157.8, 135.4, 130.2 (2C), 115.4 (2C), 74.0 (br, 2C), 74.0 (br), 71.8, 70.8, 70.8, 68.4, 67.7, 64.7 (br), 64.7 (br), 64.2 (br), 64.1 (br), 62.8 (br), 62.7 (br), 62.2 (br), 52.7 (br, 2C), 52.2 (br, 2C), 52.0 (br), 51.9, 51.9, 51.8 (br, 2C), 51.7 (br), 51.4 (br), 50.8 (br), 35.9 (br), 30.7 (br), 29.5 (br), 28.3 (3C), 28.3 (6C), 16.1。
步驟 4(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4-[(2R)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-7,10-雙[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯
Figure 02_image643
將(2S)-2-{4-[(2R)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-7,10-雙[(2S)-3-三級丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸甲酯(332 mg，343 µmol)溶解於1,4-二㗁烷中，添加幾滴水及HCl (1.4 ml，4.0 M於二㗁烷中，5.5 mmol)，且在80℃攪拌混合物4 h。減壓濃縮混合物，得到呈原始產物之標題化合物(285 mg)，其用於下一步驟中。
步驟 5(2S)-2-{4-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-7,10-雙[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸
Figure 02_image645
將(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4-[(2R)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-7,10-雙[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯(285 mg，342 µmol)溶解於THF (2.0 ml)中，且添加氫氧化鋰(49.2 mg，2.05 mmol)於水(2.0 ml)中之溶液。在室溫攪拌混合物4 h，且接著加熱至80℃持續3 h。減壓濃縮混合物，得到呈紅棕色原始產物之標題化合物(302.9 mg)，其按原樣用於下一步驟。
步驟 6(2S,2'S)-2,2'-{7-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4-二基}雙(3-羥基丙酸)釓
Figure 02_image647
將(2S)-2-{4-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-7,10-雙[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}戊酸(303 mg，346 µmol)溶解於水(4.0 ml)中，添加Gd 2O 3(56.4 mg，156 µmol)，且在100℃攪拌混合物5 h。添加Chelex 100 TM(大約5 g，鈉形式)，且在室溫攪拌混合物3d，之後二甲酚橙測試指示不存在游離釓。將混合物(包括樹脂)調整至pH 7 (25%氫氧化銨)，轉移至空Biotage筒柱且直接進行RP層析(SNAP C18 60g，50 ml/min，A =水，B = MeCN，0% B 6CV，0%至15% 4.4CV，15% B 3.5CV，15%至40% B 7.7CV，227 nm)。將所關注級分合併且凍乾，得到104 mg微黃色材料。將其溶解於水中，添加炭，且將混合物加熱至100℃持續3 h。在移除炭及凍乾之後，得到49 mg (16%)呈白色凍乾物之標題化合物。
比旋光度：1.1° (H 2O，20℃, 589 nm)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.77 min；MS (ESIpos)：m/z = 900 [M+H] +。
LC-MS (方法3)：R t= 0.71 min (100% DAD)；MS (ESIpos)：m/z = 450.8 [M + 2H] ++, 900.5 [M + H] +; 1349 [3M + 2H] 2+。所觀測到之同位素模式符合釓錯合物。
參考化合物
參考化合物 1Primovist® ( Gd-EOB-DTPA，釓塞酸二鈉(gadoxetate disodium)，Bayer AG，Germany)
參考化合物 2MultiHance® (Gd-BOPTA，釓貝酸，Bracco，Italy)
參考化合物 3Gadovist®/Gadavist® ( Gd-DO3A-butrol，釓布醇(gadobutrol)，Bayer AG，Germany)
實例化合物之活體外及活體內表徵  在所選分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值形式抑或以中位值形式報導，其中 • 平均值(亦稱為算術平均值)表示所得值之總和除以所測試次數，且 • 中位值表示當以升序或降序排列時該組值的中間數。若資料集中之值個數為奇數，則中位數為中間值。若資料集中之值個數為偶數，則中位數為兩個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，來自分析之資料表示利用獲自一或多個合成批次之測試的資料集計算之平均值或中位值。
實例A -水溶性  化合物之探索性水溶性係在室溫(20℃)，在微量離心管(Eppendorf，2.0 mL安全鎖蓋)中之0.5 mL緩衝溶液(10 mM Tris-HCl，pH 7.4)中測定。將固體化合物逐步添加至緩衝溶液中。一旦全部懸浮材料溶解，則添加更多物質，直至在未溶解與溶解的物質之間達到平衡。懸浮液使用振盪器(Heidolph Reax 2000)混合，且在超音波浴(Bandelin，Sonorex Super RK255H)中處理5 min。藉由ICP-MS來量測測試物質在透明溶液中之釓濃度。結果概述於表1中。 表 1 ：化合物在20℃ (pH 7.4)在水性緩衝液中之溶解性。
實例 編號 溶解性[mol/L] 實例 編號 溶解性[mol/L]
1 ＞ 0.258 25 0.306
2 ＞0.757 26 ＞ 0.062
3 ＞0.331 27 ＞ 0.009
4 ＞ 0.075 28 ＞ 0.194
5 ＞ 0.059 29 ＞ 0.305
6 ＞ 0.217 30 ＞ 0.035
7 ＞ 0.243 31 ＞ 0.255
8 0.117 32 ＞ 0.198
9 0.002 33 ＞ 0.029
10 ＞ 0.272 34 ＞ 0.236
11 n.d. 35 ＞ 0.164
12 n.d. 36 0.085
13 0.067 37 0.018
14 0.005 38 ＞ 0.103
15 ＞ 0.500 39 ＞ 0.255
16 ＞ 0.416 40 n.d.
17 ＞ 0.217 41 ＞ 0.013
18 ＞ 0.354 42 ＞ 0.081
19 ＞ 0.410 43 ＞ 0.209
20 ＞ 0.381 44 ＞ 0.126
21 ＞ 0.368 45 ＞ 0.063
22 ＞ 0.308 46 ＞ 0.263
23 ＞ 0.241 47 ＞ 0.229
24 ＞ 0.261 48 0.016
RC1 ＞ 0.250 49 ＞ 0.018
      50 ＞ 0.019
n.d.未測定
實例B -化學穩定性  將實例單獨地溶解於10 mM Tris-HCl緩衝液pH 7.4中，最終濃度為1 mmol Gd/L。在1巴、121℃下高壓處理溶液20 min，三次。在各高壓處理步驟前後，移出一等分試樣，冷凍在-20℃下以用於稍候藉由HPLC-ICP-MS (Gd157)進行分析型分析，以測定化合物之完整性。
用於HPLC方法之實例：Agilent 1290 Infinity II LC，Agilent ICP-MS 7900，管柱：Waters BEH Acquity C18 UPLC，1.7 µm，2.1 × 50 mm。溶劑A：20 mmol/L甲酸+水。溶劑B：MeOH。梯度自2%B至98%B 2.5 min，流速0.8 mL/min；或溶劑B：MeCN，等度14%B，流速：0.6 mL/min。藉由ICP-MS偵測，調整至 157Gd (m/z)及 175Lu (內標)。在經由ICP進行量測之前，將樣品與50% MeCN (+ 0.1% HNO3 + 0.5mM DTPA + 25nM Lu作為IS)混合。視覺比較顯示所偵測Gd之強度的層析圖。若層析圖在高壓處理前後之變化＜ 1%，則認為化合物為穩定的(圖1)。
實例C -錯合物穩定性(金屬轉移)  所用方法在別處描述(Laurent S等人, Stability of MRI paramagnetic contrast media: a proton relaxometric protocol for transmetallation assessment. Invest Radiol. 2001年2月;36(2):115-22)。簡言之：在37℃培育在26 mM磷酸鹽緩衝液(KH 2PO 4Merck；1.09439.1000，#HC748513，pH 7.00)中含有2.5 mmol/L測試化合物及2.5 mmol/L ZnCl 2之溶液至少3天之時段。若測試化合物在此等條件下不穩定，則在此測試期間金屬轉移將導致形成測試物之Zn 2+錯合物，同時釋放Gd 3+且作為高度不可溶的GdPO 4沈澱出。因為Zn 2+不影響T1弛豫時間且Gd 3+藉由沈澱自溶液中撤出，所以此進行中的交換反應將導致溶液之T1弛豫時間隨著時間推移增加(在1.41 T量測)。
在3d培育之後，未觀測到所研究化合物之T1弛豫時間變化，指示該等化合物針對在此等壓力條件下Gd錯合物之解離為高度穩定的。為了比較一些實例之結果，表2中包括高度穩定的巨環參考化合物3 (RC3)、較不穩定的RC1及最不穩定的RC2。在72 h培育之後，百分比值概述於表2中。 表 2 ：經72小時，順磁顯影劑之金屬轉移穩定性[%](2.5 mM Zn 2+，26 mM磷酸鹽緩衝液，37℃，pH 7.4)。
實例編號 穩定性[%] 實例編號 穩定性[%]
1 99 28 101
2 100 31 102
4 100 34 101
6 102 38 97
7 101 43 102
8 102 44 98
15 101 45 100
16 101 46 101
17 98 48 99
22 96 RC1 44
25 103 RC2 14
26 99 RC3 穩定
實例D -在1.4 T之弛豫性量測  使用在60 MHz共振頻率及37℃溫度下操作之MiniSpec mq60光譜儀(Bruker Analytik, Karlsruhe, Germany)進行在1.41 T之弛豫性量測。使用標準反轉恢復(IR)方法測定T 1弛豫時間，其中固定弛豫延遲為至少5 × T 1。藉由MiniSpec mq60之標準軟體自動計算可變反轉時間(TI) (8個步驟)。藉由使用Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG)脈衝序列，施加至少5 × T 1之弛豫延遲，進行T 2量測。
使用三種不同Gd濃度(0.05 mM與2 mM之間的3種濃度)進行各弛豫性量測。實例化合物1至10之T 1及T 2弛豫時間係在不同介質中，例如水及人類血漿中量測。人類血漿製備：對於各實驗，使用10 mL檸檬酸鹽管(Sarstedt S-Monovette 02.1067.001，10 mL，檸檬酸鹽)自志願者獲取新鮮血液。將10 mL檸檬酸鹽管小心地倒轉10次以使血液及抗凝血劑混合，且在1811 g下在室溫離心15 min (Eppendorf，Centrifuge 5810R)。
基於在水及血漿中量測之弛豫速率R i，計算弛豫性r i(其中i=1，2)： r i= (R i- R i(0)) / C Gd其中R i(0)表示各別溶劑之弛豫速率，且C Gd表示標準化為釓之化合物之濃度。藉由電感耦合電漿質譜(ICP-MS Agilent 7500a，Waldbronn，Germany)驗證所研究溶液之釓濃度。所測定之弛豫性值概述於表3中。 表 3 ：在1.41 T所研究化合物在水及人類血漿中之弛豫性及在1.5 T參考化合物1-3 (RC1-RC3)在水及牛血漿中之弛豫性。全部值均係在37℃量測，且標準化為Gd，且以L mmol -1s -1為單位給出。
實例編號 r 1 水* r 2 水* r 1 人類血漿* r 2 人類血漿*
1 4.1 4.8 6.5 10.0
2 4.4 5.2 6.2 8.9
3 4.3 5.0 6.5 9.3
4 4.2 5.0 6.5 9.3
5 4.7 5.6 6.9 10.1
6 4.3 5.1 6.6 9.5
7 4.5 5.3 7.4 11.7
8 4.5 5.3 7.2 11.7
9 n.d. n.d. n.d. n.d.
10 4.5 5.3 6.6 9.4
11 4.3 5.1 6.3 9.0
12 4.3 5.2 6.6 9.3
13 5.2 6.0 7.0 10.3
14 4.3 5.1 13.3 26.0
15 5.1 6.2 8.7 13.7
16 4.4 5.2 6.2 8.9
17 5.3 6.4 10.1 17.0
18 5.5 6.6 7.7 12.8
19 5.3 6.2 9.0 16.6
20 5.6 6.8 9.8 19.0
21 5.4 6.4 8.5 14.8
22 5.4 6.5 7.7 11.4
23 4.5 5.4 6.0 8.1
24 4.1 4.9 8.8 15.2
25 4.6 5.6 7.5 12.5
26 4.5 5.4 7.5 11.8
27 n.d. n.d. n.d. n.d.
28 4.4 5.1 10.6 20.6
29 4.4 5.2 7.5 12.2
30 4.7 5.6 7.6 12.4
31 4.4 5.3 15.8 34.7
32 4.1 4.8 6.6 10.1
33 4.2 4.9 11.7 21.6
34 4.9 5.9 18.0 39.6
35 5.6 6.6 8.6 13.9
36 6.1 7.5 8.5 13.1
37 6.4 7.4 8.4 12.9
38 5.6 6.6 7.5 11.0
39 4.8 5.8 7.8 11.4
40 5.4 6.4 7.3 9.9
41 4.5 5.4 5.7 8.2
42 5.0 5.8 7.2 10.4
43 4.8 5.7 6.9 10.1
44 4.0 4.7 7.9 14.0
45 4.5 5.4 11.4 21.5
46 3.5 4.2 10.8 20.7
47 3.7 4.4 7.8 13.0
48 4.0 5.1 9.3 17.2
49 n.d. n.d. n.d. n.d.
50 n.d. n.d. n.d. n.d.
RC1^ 3.3 3.9 5.2 6.1
RC2^ 3.3 3.9 4.1 4.6
RC3^ 3.3 3.9 5.2 6.1
* 值以L mmol -1s -1為單位描繪，n.d.未測定 ^ 在1.5 T來自Rohrer等人(Invest. Radiol. 2005; 40, 11: 715-724)之參考化合物及在牛血漿(Kreaber GmbH, Pharmaceutical Raw Material, Ellerbek, Germany)中之弛豫性
實例E -新鮮分離之大鼠肝細胞之吸收  新鮮分離之大鼠肝細胞如先前所描述接受(Papeleu P.等人(2006) Isolation of Rat Hepatocytes. In: Phillips I.R., Shephard E.A. (編) Cytochrome P450 Protocols. Methods in Molecular Biology, 第320卷. Humana Press, Totowa, NJ. https://doi.org/10.1385/1-59259-998-2:229)。在培育箱(37℃，5% CO 2及95%氧氣)中，在膠原蛋白塗佈之24孔盤(Fa. Beckton Dickinson Biocoat, cell environments, Collagen I Cellware)中之Williams E-培養基(Fa. Sigma W1878)中培育大鼠肝細胞(2.5·10 5個細胞/孔) 2.5至4 h。在培育之後，附著肝細胞用37℃Hepes碳酸鹽輸送緩衝液(500 µL/孔)洗滌一次。測試物及RC1係在pH 7.4之Hepes碳酸鹽輸送緩衝液中自儲備溶液製備(180至500 mM濃度)，以達到100 µmol Gd/L之最終濃度。使用已知OATP1B1/1B3抑制劑(利福平(Rifampicine)，Fa. Sigma R3501，測試物及抑制劑1:1，各100 µM最終濃度)，來刺激大鼠肝細胞經由OATP1B1及OATP1B3對測試物或RC1之特異性吸收。使用恆溫振盪器(Fa. Grant Bio, PHMP)，將製備之大鼠肝細胞培養盤與測試溶液(500 µL/孔)在37℃一起培育10 min。各測試物重複三次。在培育之後，細胞用冷的PBS緩衝液(Fa. Gibco, Dulbeccos PBS (+))洗滌一次。在洗滌之後，藉由添加500 µL冷的含0.01% Triton-X 100之Millipore水溶解完好肝細胞1 h。強的低滲水導致細胞膜破裂且釋放胞內Gd-化合物。在1 h之後，在2%硝酸及0.01% Triton 100中添加500 µL之10 nM鋱ICP-MS標準物，之後使用ICP-MS (Agilent 8900，singleQuad, integr。時間0.3 s，無氣體，5個重複，Gd m/z 157，Tb m/z 159)來量測溶解物中之釓濃度。在相同孔盤中使用RC1作為參考標準物。相對於RC1計算肝細胞對測試化合物之吸收(得到單位RC1之%)。不同的結果概述於表4中。 表 4 ：相較於參考化合物1 (RC1，Gd-EOB-DTPA)，新鮮分離之大鼠肝細胞對化合物之吸收%。
實例編號 大鼠肝細胞吸收 [RC1 之%] 抑制利福平 [ 抑制%] 實例編號 大鼠肝細胞吸收 [RC1 之%] 抑制利福平 [ 抑制%]
1 29 93 25 82 96
2 52 85 26 77 97
3 47 96 27 69 98
4 72 98 28 72 98
5 28 92 29 87 99
6 62 96 30 75 99
7 89 99 31 87 94
8 83 98 32 54 93
9 54 46 33 82 94
10 49 90 34 98 90
11 39 93 35 n.d. n.d.
12 53 97 36 n.d. n.d.
13 49 86 37 26 37
14 96 98 38 62 94
15 109 94 39 17 64
16 16 92 40 20 88
17 71 91 41 52 56
18 75 91 42 44 95
19 92 92 43 90 97
20 71 91 44 70 96
21 81 91 45 68 82
22 41 83 46 106 90
23 17 73 47 55 82
24 40 96 48 77 98
RC1^ 100 97 49 n.d. n.d.
RC2^ 9 79 50 n.d. n.d.
RC3^ 0.7 0         
n.d.未測定
實例F -穩定的經轉染OATP1B1 HEK 293細胞之吸收  使用人類穩定的經轉染OATP1B1人類胚胎腎293細胞(OATP1B1 HEK 293，SLCO1B1，Entrez 基因ID：10599)  (Leonhardt M等人Drug Metab Dispos. 2010年7月;38(7):1024-8)。使用以下培養基：500 mL DMEM (達爾伯克氏改良的伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)-高葡萄糖，D6429)、50 mL FCS (胎牛血清，Fa. Sigma，F7524)、5.8 mL G418 (遺傳黴素，Fa. Gibco 10131-027)及5 mL青黴素-鏈黴素(Pen-Strep/Penicillin-Streptomycin，Fa. Gibco，Ref 15140-122)。將冷凍保存的細胞在水浴中短暫解凍且稀釋於10 mL溫熱培養基(37℃)中。在培養基變化之後，使細胞在25 cm 2細胞培養燒瓶中生長3d。在3至5d之後，將細胞轉移至75 cm 2燒瓶中。對於分離(splitting)，在培育箱(37℃，5% CO 2及95%氧氣)中，將細胞與1.5 mL胰蛋白酶(胰蛋白酶-EDTA (1x) 0.05%，Ref 25300-054 100ml，Fa. Gibco)一起培育3-5 min。在離心及用培養基洗滌之後，對細胞進行計數(50 µL細胞懸浮液及50 µL台盼藍(trypan blue) (台盼藍溶液，93595-50 ml，Fa. Fluka)。以每孔1.5 mL培養基，在聚D-離胺酸塗佈之24孔盤(Fa. Corning，Ref：354414)中培養細胞(1×10 5個細胞/孔)。在培育箱中48 h之後，改變培養基，且以1.5 mL/孔添加含有丁酸鈉之培養基(40 mL培養基加400 µL丁酸鈉，Fa. Sigma Aldrich B5887-5G，250 mg於2.27 mL MilliQ水中)。在培育箱中24 h之後，將培養基真空抽出，且添加1.5 mL輸送緩衝液且培育10 min。輸送緩衝液含有以下成分：500 mL HBSS (Hank氏平衡鹽溶液，Hyclone，SH30268.01)、5 mL HEPES緩衝液(4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤-乙磺酸，Gibco 15630-056)及3.9 mL葡萄糖(Sigma，G8270-100，90 g/200mL MilliQ水)。全部測試物均在輸送緩衝液中自儲備溶液(180至500 mM濃度)製備，最終濃度為100 µM。將OATP1B1 HEK 293細胞與測試溶液(含測試物之輸送緩衝液500 µL)在恆溫振盪器(PHMP，Fa. Grant Bio)上在無振盪之情況下一起培育40 min。各測試物重複三次。在培育之後，細胞用2 mL冷的PBS (+)緩衝液(Dulbeccos PBS +，Fa. Gibco)洗滌。藉由添加500 µL冷的含0.01% Triton-X 100之Millipore水，使OATP1B1 HEK 293細胞溶解1 h。強的低滲水導致細胞膜破裂且釋放胞內Gd-化合物。在1 h之後，在2%硝酸及0.01%Triton 100中添加500 µL 1 nM鋱ICP-MS標準物。在使用ICP-MS (Agilent 8900，singleQuad，integr。時間0.3 s，無氣體，5個重複，Gd m/z 157，Tb m/z 159)來量測溶解物中之釓濃度之前，在4000 rpm下離心樣品2 min。在相同孔盤中，使用Gd-EOB-DTPA (釓塞酸鹽，BAY 864873)作為參考標準物。相對於釓塞酸鹽計算測試化合物之OATP1B1 HEK 293吸收(得到單位RC1之%)。結果概述於表5中。 表 5 ：相較於參考化合物1 (RC1，Gd-EOB-DTPA)，穩定的經轉染OATP1B1-HEK 293細胞對化合物之吸收%。
實例編號 OATP1B1-HEK 293 細胞之 吸收 [RC1 之%] 抑制利福平 [ 抑制%] 實例編號 OATP1B1-HEK 293 細胞之 吸收 [RC1 之%] 抑制利福平 [ 抑制%]
1 187 92 25 301 75
2 324 45 26 386 73
3 63 29 27 284 93
4 126 40 28 294 94
5 79 50 29 493 96
6 121 66 30 169 90
7 217 91 31 1919 98
8 271 90 32 147 72
9 498 73 33 367 88
10 87 43 34 947 96
11 154 40 35 184 87
12 86 0 36 n.d. n.d.
13 109 30 37 1558 13
14 856 98 38 137 65
15 280 91 39 59 12
16 66 35 40 107 22
17 178 88 41 218 30
18 169 76 42 89 62
19 249 92 43 122 62
20 99 87 44 37 78
21 249 75 45 492 95
22 77 51 46 356 95
23 46 0 47 13 93
24 229 87 48 240 92
RC1^ 100 81 49 86 71
RC2^ 31 61 50 240 84
n.d.未測定
實例G - 穩定的經轉染OATP1B3 HEK 293細胞之吸收  使用人類經轉染OATP1B3人類胚胎腎293細胞(OATP1B3 HEK 293，SLCO1B3，Entrez 基因ID：28234) (Leonhardt M等人Drug Metab Dispos. 2010年7月;38(7):1024-8)。使用以下培養基：500 mL DMEM (達爾伯克氏改良的伊格爾培養基-高葡萄糖，D6429)、50 mL FCS (胎牛血清，Fa. Sigma，F7524)、5.8 mL G418 (遺傳黴素，Fa. Gibco 10131-027)及5 mL青黴素-鏈黴素(Pen-Strep/Penicillin-Streptomycin，Fa. Gibco，Ref 15140-122)。將冷凍保存的細胞在水浴中短暫解凍且稀釋於10 mL溫熱培養基(37℃)中。在培養基變化之後，使細胞在25 cm 2細胞培養燒瓶中生長3d。在3至5d之後，將細胞轉移至75 cm 2燒瓶中。對於細胞之分離，在培育箱(37℃，5% CO 2及95%氧氣)中，將此等與1.5 mL胰蛋白酶(胰蛋白酶-EDTA (1×) 0.05%，Ref 25300-054 100 ml，Fa. Gibco)一起培育3-5 min。在離心及用培養基洗滌之後，對細胞進行計數(50 µL細胞懸浮液及50 µL台盼藍(台盼藍溶液，93595-50 ml，Fa. Fluka)。以每孔1.5 mL培養基，在聚D-離胺酸塗佈之24孔盤(Fa. Corning，Ref：354414)中培養細胞(1×10 5個細胞/孔)。在培育箱中48小時之後，改變培養基，且以1.5 mL/孔添加含有丁酸鈉之培養基(40 mL培養基加400 µL丁酸鈉，Fa. Sigma Aldrich B5887-5G，250 mg於2.27 mL MilliQ水中)。在培育箱中24小時之後，將培養基真空抽出，且添加1.5 mL輸送緩衝液且培育10 min。輸送緩衝液含有以下成分：500 mL HBSS (Hank氏平衡鹽溶液，Hyclone，SH30268.01)、5 mL HEPES緩衝液(4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤-乙磺酸，Gibco 15630-056)及3.9 mL葡萄糖(Sigma，G8270-100，90 g/200mL MilliQ水)。全部測試物均在輸送緩衝液中自儲備溶液(180至500 mM濃度)製備，最終濃度為100 µM。將OATP1B3 HEK 293細胞與測試溶液(含測試物之輸送緩衝液500 µL)在恆溫振盪器(PHMP，Fa. Grant Bio)上在無振盪之情況下一起培育40 min。各測試物重複三次。在培育之後，細胞用2 mL冷的PBS (+)緩衝液(Dulbeccos PBS +，Fa. Gibco)洗滌。藉由添加500 µL冷的含0.01% Triton-X 100之Millipore水，使OATP1B3 HEK 293細胞溶解1 h。強的低滲水導致細胞膜破裂且釋放胞內Gd-化合物。在1小時之後，在2%硝酸及0.01% Triton 100中添加500 µL 1 nM鋱ICP-MS標準物。在使用ICP-MS (Agilent 8900，singleQuad，integr。時間0.3 s，無氣體，5個重複，Gd m/z 157，Tb m/z 159)來量測溶解物中之釓濃度之前，在4000 rpm下離心樣品2 min。在相同孔盤中使用Gd-EOB-DTPA (釓塞酸鹽)作為參考標準物。相對於釓塞酸鹽計算OATP1B3 HEK 293對測試化合物之吸收(得到單位RC1之%)。結果概述於表6中。 表 6 ：相較於參考化合物1 (RC1，Gd-EOB-DTPA)，穩定的經轉染OATP1B3-HEK 293細胞對化合物之吸收%。
實例編號 OATP1B3-HEK 293 細胞之 吸收 [RC1 之%] 抑制利福平 [ 抑制%] 實例編號 OATP1B3-HEK 293 細胞之 吸收 [RC1 之%] 抑制利福平 [ 抑制%]
1 24 97 25 58 93
2 56 80 26 64 93
3 18 89 27 24 96
4 58 98 28 36 97
5 41 97 29 75 99
6 46 97 30 62 98
7 76 99 31 194 99
8 90 99 32 22 94
9 124 95 33 71 98
10 13 95 34 140 98
11 16 73 35 55 98
12 24 87 36 n.d. n.d.
13 31 93 37 123 44
14 69 97 38 24 94
15 78 98 39 26 88
16 25 94 40 27 92
17 61 98 41 47 74
18 52 96 42 20 91
19 62 96 43 111 99
20 75 99 44 41 97
21 72 94 45 106 98
22 46 96 46 43 97
23 14 71 47 19 90
24 17 94 48 11 81
RC1^ 100 99 49 26 94
RC2^ 4 87 50 51 93
n.d.未測定
實例H -血漿蛋白結合  藉由在可再使用的96孔微平衡透析裝置(ht dialysis)中使用平衡透析，活體外研究實例1及15與不同物種(人類、狗、猴、兔、小鼠及大鼠)之血漿蛋白的結合(Banker MJ等人J Pharm Sci . 2003年5月;92(5):967-74)。資料指示，化合物顯示與全部測試物種之血漿蛋白的弱結合(表7)。 表 7 ：實例1、2及15之不同物種之未結合分數(fu%)。
物種 實例 1 fu (%) 實例 2 fu (%) 實例 15 fu (%)
大鼠 92 ＞ 95 71
狗 96 ＞ 95 91
猴 94 ＞ 95 88
人類 99 ＞ 95 86
實例I -在i.v.投與之後，大鼠中之活體內藥物動力學  測定實例1及15在雄性及雌性大鼠(Han-Wistar，n=4隻)中之藥物動力學參數。以無菌水溶液形式，以25 µmol Gd/kg體重之彈丸注射，將化合物投與至尾部靜脈中。在投與前及投與後1、3、5、10、15、30、60、90、120、240、360及1440 min對血漿取樣，且藉由電感耦合電漿質譜(ICP-MS Agilent 7500a，Waldbronn，Germany)測定Gd濃度。在稀釋於1%硝酸中以使樣品在方法之定量範圍內之後，樣品使用強酸性及氧化條件在高溫下消化。在稀釋的樣品中，全部元素之定量下限相當於1 nmol/L，且上限相當於1000 nmol/L。
將所得到資料擬合於三隔室模型(Phoenix，WinNonlin 6.4，3隔室模式)，得到藥物動力學參數，該等參數在表8中顯示。 表 8 ：血漿含量之藥物動力學參數。
參數 單位 實例1 實例1 實例15 RC1
劑量 µmol/kg bw 25 250 25 100
t½   α 半衰期，隔室V1 [min] 1,8 3 3 2
t½   β 半衰期，隔室V2 [min] 13 11 12 8
t½   γ 半衰期，隔室V3 [h] 1.9 6.6 9.8 6.5
AUC 曲線下面積 AUC ∞[µmol · h/L] AUC norm[h · kg/L] AUC ∞16 AUC ∞315 AUC norm0.38 AUC norm0.40
V ss 穩態下之分佈體積 [L/kg] 0.4 0.2 0.4 0.9
Cl plasma 血漿清除 [L/h/kg] 1.6 0.8 2.7 2.4
實例J -膽管插管(bile duct cannulated；BDC)大鼠中之膽消除  在膽管插管(BDC)大鼠中研究化合物之膽排泄(Burden N等人Lab Anim. 2017年10月; 51(5): 457-464)。使用1 mL/kg體重，使用甲苯噻嗪(xylazine)鹽酸鹽(20 mg/mL，Rompun 2%，Bayer Vital GmbH，Leverkusen)及氯胺酮鹽酸鹽(100 mg/mL，Ketavet，Pfizer，Pharmacia GmbH，Berlin)之混合物(1+2)之體重調整的肌肉內注射，對所有動物進行初始麻醉。藉由經由尾部靜脈(Introcan，24G，黃色)每小時靜脈內注射1.5 mL (Braun注射泵輸注1+2，1:20鹽水，甲苯噻嗪鹽酸鹽20 mg/mL，Rompun 2%，Bayer Vital GmbH，Leverkusen；及氯胺酮鹽酸鹽100 mg/mL，Ketavet，Pfizer，Pharmacia GmbH，Berlin)來達成對動物之連續麻醉。動物經由尾部靜脈以靜脈內彈丸注射接受0.1 mmol Gd/kg bw (50 mmol Gd/L調配物)。注射後0-0.5 h、0.5-1 h、1-2 h、2-3 h及3-4 h，對膽汁進行取樣。藉由電感耦合電漿質譜(ICP-MS Agilent 7500a，Waldbronn，Germany)測定膽汁級分中之釓濃度。使膽汁級分(n=3次，10 µL)在90℃乾燥2 h，且添加50 µL 65%硝酸(HNO 3，Fa. Fisher，最佳級#1219010)及30 µL過氧化氫30% (H 2O 2，Fa VWR Chemicals，AnalaR NORMAPUR，#18J024022)且在微波烘箱中進行處理(5個循環：5 min 40W，5 min 120W，10 min 200W，10 min 320W及25 min 400W，Fa. CEM，Mars5 Xpress)。在樣品已冷卻至室溫之後，添加920 µL ICP稀釋劑(1% HNO 3+ 0.01% Triton Tx100及內標50 µM鋱)，將樣品充分稀釋，且經由ICP-MS量測釓濃度。累積劑量之結果概述於表9中。 表 9 ：膽管插管大鼠中之膽排泄。
   注射劑量之% 平均值± SD (累積)
膽汁級分 實例 1 實例 15 RC1
0-0.5 h 55.5 ± 1.7% 73.8 ± 2.3% 64.1 ± 2.4%
0.5-1 h 62.6 ± 0.7% 77.4 ± 2.8% 71.8 ± 3.7%
1-2 h 65.1 ± 1.3% 78.6 ± 2.6% 75.1 ± 3.1%
2-3 h 65.6 ± 1.6% 79.6 ± 2.2% 76.0 ± 3.2%
3-4 h 65.8 ± 1.7% 80.5 ± 2.7% 76.4 ± 3.3%
實例K -大鼠中之排泄研究(5天)及殘餘釓器官分佈(7天)  在雄性大鼠(Han-Wistar，n=3隻)中測定實例1及15之排泄及器官分佈。該化合物以無菌水溶液(50 mmol Gd/L)形式作為彈丸注射投與至動物之尾部靜脈中。劑量為0.1 mmol Gd/kg bw。在以下時段中收集尿液：注射後0-1 h、1-3 h、3-6 h、6-24 h、1-2d及2-5d ；且在以下時段中收集糞便：注射後0-1 h、1-3 h、3-6 h、6-24 h、1-2d及2-5d；並且在以下時段中收集糞便：注射後0-1d、1-2d及2-5d。作為對照，3隻動物以相同方式用RC1處理。在第7天，處死動物且切下以下器官：血液、肝、腎、脾、心臟、肺、腦、肌肉、皮膚、胃、腸、骨骼及骨髓。將剩餘屠體冷凍乾燥且研磨成細粉。藉由ICP-MS (ICP-MS Agilent 7500a, Waldbronn, Germany)測定器官及屠體中之Gd濃度。所研究實例及參考化合物1之器官分佈之結果概述於表10中。化合物經由雙重路徑(肝及腎)排泄。在注射之後7天，小於1%之所投與劑量存在於體內。 表 10 ：實例1、15及RC1在大鼠中之排泄及器官分佈。
   實例1[劑量%] 實例15[劑量%] RC1[劑量%]
注射後時段 尿液 尿液 尿液
0-1 h 39.8 ± 6.8% 12.6 ± 11.1% 23.2 ± 1.6%
1-3 h 40.3 ± 6.8% 17.3 ± 3.4% 23.5 ± 1.5%
3-6 h 40.3 ± 6.8% 17.4 ± 3.3% 23.6 ± 1.5%
6-24 h 40.8 ± 7.4% 17.6 ± 3.3% 23.7 ± 1.5%
1-2 d 40.9 ± 7.4% 17.7 ± 3.3% 23.7 ± 1.5%
2-5 d 40.9 ± 7.4% 17.7 ± 3.3% 23.7 ± 1.5%
注射後時段 糞便 糞便 糞便
0-1 d 55.6 ± 5.6% 78.6 ± 6.2% 77.5 ± 2.7%
1-2 d 56.9 ± 6.6% 80.0 ± 5.3% 80.6 ± 2.9%
2-5 d 57.0 ± 6.6% 80.0 ± 5.3% 80.8 ± 2.9%
注射後時間點 Σ 器官及屠體 Σ 器官及屠體 Σ 器官及屠體
7 d 0.65 ± 0.07% 0.11 ± 0.03 % 0.14 ± 0.08 %
總恢復 98.6 ± 2.1 % 97.9 ± 5.4% 104.6 ± 2.4 %
實例L -活體外代謝  在冷凍保存的人類及大鼠肝細胞中研究活體外代謝(Li A P等人Biomark Med. 2014;8(2):173-83)。將冷凍保存的人類肝細胞(WSS，雄性)及大鼠肝細胞(Wistar大鼠，RWH137，雄性)與測試化合物(培育濃度：5 µM)一起培育。剩餘化合物之量與初始量(0 min)相關。自液氮移出細胞。將小瓶浸沒在37℃水浴中且平緩地振盪(人工地)，直至大部分冰融化(大致90秒)。將細胞懸浮液例如移轉至50 ml離心管中且添加12 ml 4℃冷緩衝液(例如Krebs-Henseleit或Williams培養基E)。在50xg下離心細胞懸浮液5 min。抽吸緩衝液，且將細胞再懸浮於5 ml新鮮溫熱緩衝液中。將50 µl等分試樣與200 µl台盼藍混合以測定細胞密度及細胞存活力。調整細胞懸浮液至0.8 Mio肝細胞/mL之最終濃度。在96孔盤(1.2 ml體積，陰性對照為無細胞)中進行培育。藉由添加250 µl冰冷甲醇立即終止0 min樣品。所有其他樣品在培育期間在37℃培育箱中在Heidolph®-旋轉器上振盪4小時之指示時段。使用等分試樣之樣品用於分析。在0 h、1 h、2 h及4 h，使用LC-MS分析所有樣品(例示性LC-MS：Accucore C-18管柱，30℃，0.35 mL/min流速，溶劑A：10 mM甲酸銨+ 5% MeCN，pH 4；及溶劑B：MeCN + 0.1%甲酸；10 mL注射體積，梯度：90% A，10% B，5 min 70%A及30% B，8 min 0% A及100% B)。
在4 h (1×10 6個細胞/毫升)培育時間期間，在大鼠及人類源之肝細胞培育中未偵測到實例1、2及15之代謝物。
實例 M- 分配係數(logP 丁醇/ 緩衝液) 在緩衝水溶液(含10 µM化合物之0.5 mL 50 mM用丁醇飽和之Tris-HCl，pH 7.4)及1-丁醇1+1中測定分配係數P (log P= log(C butanol/C buffer))，且在室溫振盪混合物2 h (n=3)。各期中之Gd濃度。藉由ICP-MS來量測C butanol及C buffer(The Chemistry of Contrast Agents in Medical 核磁共振造影」 第2版Merbach AS, Helm L, Toth E編Hoboken, NJ: Wiley 2013)。 表 11 ：分配係數P (log P= log(丁醇/緩衝液，pH 7.4))
實例編號 Log P 實例編號 Log P)
1 -0.98 25 -1.00
2 -1.63 26 -1.01
3 -1.61 27 -0.41
4 -1.61 28 -0.71
5 -1.52 29 -0.53
6 -1.44 30 -0.60
7 -1.09 31 0.20
8 -1.04 32 -1.53
9 0.26 33 -0.55
10 -1.70 34 0.12
11 -1.68 35 -1.02
12 -1.68 36 -1.08
13 -1.53 37 -1.16
14 -0.38 38 -1.41
15 -1.00 39 -1.32
16 -1.81 40 -1.43
17 n.d. 41 -1.61
18 -1.11 42 -1.60
19 -0.95 43 -1.19
20 -1.11 44 -0.83
21 -1.03 45 -0.36
22 n.d. 46 -0.57
23 -1.94 47 -0.77
24 -0.71 48 -0.83
RC1^ -2.12 49 n.d.
RC2^ -2.07 50 n.d.
      RC3^ -2.22
n.d.未測定
實例N - NOAEL  使用經修改之4-含量上調程序，利用增加劑量之測試物，在小鼠中測試未觀測到不良效果含量(NOAEL)。所觀測到之NOAEL表示暴露含量，在該含量下未觀測到嚴重不良效果(Dorato等人Regul Toxicol Pharmacol. 2005年8月;42(3):265-74)。經由尾部靜脈以靜脈內彈丸注射施加測試物。起始劑量為0.2 mmol/kg bw (RC1之臨床劑量之8倍)，且若動物顯示無不良效果，則將下一層級之劑量增加至0.5 mmol Gd/kg bw，且若小鼠顯示任何不良效果，則降低劑量。下一層級為1.0或1.5 mmol Gd/kg bw。以2.5 mmol Gd/kg bw之最高劑量水準，對3隻動物注射。在整個實驗期間(在顯影劑投與後2 h)不斷觀測到症狀。在注射後48 h在深度麻醉中將存活動物安樂死(甲苯噻嗪鹽酸鹽20 mg/mL，Rompun 2%，Bayer Vital GmbH，Leverkusen；及氯胺酮鹽酸鹽100 mg/mL，Ketavet，Pfizer，Pharmacia GmbH，Berlin)。緊接地在死亡之後，在全部小鼠中進行宏觀分析。藉由腔靜脈穿刺收集血液，且分析ALT、AST、GGT、GLDH、肌酐及BUN (300 µL血清)。在圖2中，NOAEL含量相對於其親脂性(logP值)描繪。
實例O -健康小鼠中之對比增強的肝MRI 在健康小鼠中進行動態肝對比增強的核磁共振造影(CE-MRI)。將隨著時間推移之肝MRI信號強度變化與RC1 (Primovist)進行比較。在配備有專用發射-接收小鼠身體體積線圈之4.7T臨床前MRI掃描儀(Bruker Biospec 70/20，Bruker BioSpin，Ettlingen，Germany)進行研究。使用雌性NMRI小鼠(~25 g，n=3，Charles River Kisslegg)進行研究。使用異氟醚(初始3%，接著2%)、氧氣(大約0.5 L/min)及一氧化二氮(流速大約1 L/min)之混合物麻醉動物。使用具有回溯性呼吸控制之T1權重FLASH序列進行CE-MRI。研究不同造影片(腎臟、肝及肌肉)。每影像採集時間為32秒，且各研究進行110個重複。在4個重複之後，注射實例化合物(0.025 mmol/kg bw)、參考化合物1 (RC1，Primovist，0.025 mmol/kg bw)或參考化合物2 (RC2，Multihance，0.05 mmol/kg bw)。評估肝內之三個不同關注區。將隨著時間推移之相對信號增強與RC1及RC2 (作為極其熟知的肝特異性MRI市售產品)之相對信號增強比較。在投與前及投與後~10 min之肝之代表性影像描繪於圖3中。
實例P -在1.5T，攜帶腫瘤之兔之對比增強的肝MRI  在VX2腫瘤兔模型(作為HCC之確立模型)中進行動態肝CE-MRI (Keller S等人J Magn Reson Imaging. 2020年9月;52(3):668-685)。因此，在培養基(RPMI 1640)中洗滌一小塊冷凍的VX2腫瘤(儲存於含10% DMSO之胎牛血清中，WNS 924084)，且使用套針注射至一隻供體兔之左側股肌肉中。在21d之後，剝離腫瘤組織，且製備小塊VX2癌瘤。在3向交叉研究中研究總數目6隻雄性新西蘭白兔(White New Zealand rabbit) (Charles River)。藉由開腹術，對動物接種1 × 1 mm VX2癌瘤組織塊至肝左內葉中。在5/6動物中，在MRI檢查開始(接種後第12/13天)時成功發展腫瘤，在研究結束(接種後第16/17天)時，在全部6隻動物之肝臟中偵測到腫瘤。使用實例化合物及比較劑RC1與RC2，每一隻兔接受3次對比增強的多期肝MRI檢查。每兩天進行檢查以允許完全顯影劑排泄及自麻醉恢復。對於第一及第二次檢查，顯影劑施加之次序在實例化合物與RC2之間隨機。RC2始終在第三掃描日施加。對於MRI，在用肌肉內注射5 mg/kg甲苯噻嗪及60 mg/kg氯胺酮誘導之全身麻醉下研究兔。藉由靜脈內輸注0.9 ml/kg/h異丙酚保持麻醉。對其進行氣管插管，呼吸55%氧氣，且以仰臥位置於掃描儀中。在影像採集期間終止呼吸以使得能夠進行屏氣造影。用10 mM Tris-HCl (pH 7.4)及0.1 mol% CaNa-Butrol，將實例化合物調配為50 mmol/L之濃度。RC1用0.9%鹽水稀釋至相同濃度，將RC2稀釋至100 mmol/L。以人類標準劑量(0.025 mmol/kg)投與RC1。對於實例化合物，使用相同劑量。以人類肝MRI之標準劑量(0.05 mmol/kg)使用RC2。對於所有顯影劑，用MRXperion注射系統，以0.9 ml/s之流速進行顯影劑注射。在1.5T MR系統(Magnetom Avanto fit)及32通道膝線圈，使用以2 mm之36片覆蓋全部肝之T1權重脂肪飽和的3D梯度回波序列(積式內插值法屏氣檢查，VIBE)序列，進行MRI。在軸向預對比影像獲取之後，同時開始注射顯影劑及冠狀彈丸注射追蹤掃描(胸部區域)。緊接地在偵測肺動脈上之對比增強之後，獲得5個連續軸向動態掃描(各6 s)，其中第1及第2期對應於早期及晚期動脈期。在此動態相位影像獲取之後，在顯影劑注射後3、5、10、15、20、40、60 min進行額外掃描。對於定量影像評估肝臟組織之信號強度(SI)，藉由人工地置放關注區域(region of interest；ROI)來量測主動脈及門靜脈。對於肝及主動脈，對3個ROI之SI求平均，對於門靜脈而言，使用2個ROI之平均值。對於所有時間點進行影像分析。作為不同肝造影期之兔中之個體內比較之腫瘤分片之例示性肝MRI描繪於圖4中。
實例Q -在1.5T，豬之對比增強的肝及膽MRI  在健康Goettingen小型豬中進行肝及膽汁之對比增強的核磁共振造影(CE-MRI)。在配備有脊椎及身體彎曲線圈之1.5T臨床前MRI掃描儀(Siemens Avanto Fit，Erlangen，Germany)進行該研究。對於MRI，在肌肉內注射2 mg/kg阿紮哌隆(azaperone) (Stresnil，Elanco GmbH，Cuxhaven，Germany)及15 mg/kg氯胺酮(Ketaset，100 mg/mL，Fa. Zoetis，Berlin，Germany)誘導之全身麻醉下研究豬。在初始彈丸注射3 mg/kg異丙酚(異丙酚-Liiuro，10 mg/ml，Braun，Melsungen，Germany)之後，藉由靜脈內輸注12 mg/kg/h異丙酚保持麻醉。動物以靜脈內輸注接受8 mL/kg/h 0.9%鹽水/h。對其進行氣管插管，呼吸50%氧氣，且以仰臥位置於掃描儀中。在影像採集期間，在呼氣末屏氣時終止呼吸。將實例化合物調配在10 mM Tris-HCl (pH 7.4)及0.1 mol% CaNa-Butrol中至250 mmol Gd/L之濃度。使用以1.5 mm之88片覆蓋全部肝之T1權重3D DIXON VIBE序列(TR=6.9 ms，TE1/2=2.39/4.77 ms，翻轉角10°，IPAT=CAIPIRINIA PAT 3；PE=1/3D=3)，使用(FOV 350x284，矩陣256×156，相解析度75%，平面內解析度1.4×1.4 mm，載片解析度50%)。每影像採集時間為23秒，且研究在顯影劑施加後之不同時間點。描繪投與顯影劑前後肝之代表性影像(A)，及實例15及RC1之例示性最大強度投影(MIPS 2 cm)，以觀察膽汁中顯影劑之消除圖5 (B)。
圖 1在熱滅菌期間所選擇實例之化學穩定性。在一次、兩次及三次高壓滅菌(1巴，121℃，20 min)前後，隨著時間推移之標準化的HPLC-ICP-MS (Gd157)信號。全部化合物均係在pH 7.4下之10 mM Tris-HCl緩衝液中在1 mmol/L濃度下研究。 圖 2關於親脂性(分配係數log P (丁醇/水，pH 7.4)，小鼠中之例示性化合物之未觀測到不良效果含量(No-observed-adverse-effect level；NOAEL)。所觀測到之NOAEL (mmol Gd/kg體重)表示未觀測到副作用時之暴露含量。僅出於說明而描繪在2.5 mmol Gd/kg bw (實際上其＞2.5 mmol Gd/kg bw)下之參考化合物1 (RC1，Gd-EOB-DTPA)及2 (RC2，Gd-BOPTA)之NOAEL。 圖 3 ：相較於參考化合物1 (RC1，劑量：0.025 mmol/kg bw，Gd-EOB-DTPA)及參考化合物2 (RC2，劑量：0.050 mmol/kg bw Gd-BOPTA)，施加顯影劑前後(~10 min)健康小鼠中之對比增強的肝MRI。研究係在配備有專用發射-接收小鼠身體體積線圈之4.7T臨床前MRI掃描儀進行，其使用具有回溯性呼吸控制之T1權重快速低角度拍攝(Fast Low Angle Shot；FLASH)序列。 圖 4 ：在靜脈內注射顯影劑前後7 s、5 min、20 min及40 min，攜帶腫瘤之兔中之對比增強的肝MRI。研究係在1.5T MR系統進行，其使用用2 mm厚度之36片覆蓋全部肝之T1權重的脂肪飽和的3D梯度回波序列(容積式內插值法屏氣檢查(Volumetric Interpolated Breath-bold Examination)，VIBE)序列。緊接地在偵測肺動脈上之對比增強之後，獲得5個連續軸向動態掃描(各6 s)，其中第1及第2期對應於早期及晚期動脈期。7 s影像顯示主動脈(白色星形)內之高信號強度。例示性腫瘤片(黑色箭頭：VX2腫瘤)描繪為實例15及參考化合物1 (RC1，劑量：0.025 mmol/kg bw，Gd-EOB-DTPA)及參考化合物2 (RC2，劑量：0.050 mmol/kg bw Gd-BOPTA)之個體內(intraindividual)比較(3向交叉研究)。 圖 5 ：在0.025 mmol Gd/kg bw下，豬中之實例15及參考化合物1 (RC1，Gd-EOB-DTPA)之膽排泄之個體內比較。研究係在1.5T MR臨床系統在屏氣下進行，其使用梯度回波(VIBE)序列，(A)在施加顯影劑之後在肝臟中動態及晚期肝膽期之MRI。(B).描繪例示性最大強度投影(MIPS 2 cm)，以觀察膽汁(白色箭頭：膽總管)中顯影劑之消除。
Figure 111108311-A0101-11-0002-3

Claims (17)

  1. 一種通式(I)化合物，
    Figure 03_image649
    ， 其中 Ar表示選自以下之基團：
    Figure 03_image651
    ， 其中 #指示與X之連接點， X表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子或選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 及 R 6表示氫原子或選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中 Ar表示選自以下之基團：
    Figure 03_image653
    ， 其中 #指示與X之連接點， X表示選自以下之基團： CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中 Ar表示選自以下之基團：
    Figure 03_image655
    ， 其中 #指示與X之連接點， X表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或-CH 2OH基團， R 2表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 5烷氧基、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， 其中該等C 1-C 3烷氧基及該等C 2-C 5烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  4. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中 Ar表示選自以下之基團：
    Figure 03_image657
    ， 其中 #指示與X之連接點， X表示選自以下之基團：CH 2、(CH 2) 2、(CH 2) 3、(CH 2) 4及*-(CH 2) 2-O-CH 2- #， 其中*指示與Ar之連接點，且 #指示與乙酸部分之連接點， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團： C 2-C 4烷氧基、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  5. 如請求項1、2或4中任一項之化合物，其中 Ar表示選自以下之基團：
    Figure 03_image659
    ， 其中 #指示與X之連接點， X表示選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 1、R 2及R 3在每次出現時獨立地表示氫原子或選自C 1-C 3烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 4表示選自以下之基團：(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， R 5表示氫原子， 及 R 6表示氫原子， 或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  6. 如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物，其呈具有Gd 3+之錯合物形式，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  7. 如請求項6之化合物，其選自由以下組成之群： 2,2',2''-(10-{1-羧基-2-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-[7-(1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基)-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丙酸釓， 2-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-5-(4-丁氧基苯基)-1-羧基戊基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基} 三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-甲氧基丙酸釓， 2,2',2''-{10-[2-(4-丁氧基苯基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基] 吡啶-3-基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2R,2'R,2''R)-2,2',2''-{10-[(1R)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2R,2'R,2''R)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基] 吡啶-2-基}乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-3-(4-丙氧基苯基)丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-5-(4-乙氧基苯基)戊基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-4-(4-乙氧基苯基)丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-(4-乙氧基苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-4-(4-丁氧基苯基)-1-羧基丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-(10-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， (2S)-2-[4,10-雙(羧甲基)-7-{1-羧基-2-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-羥基丙酸釓， (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-4-(3-丁氧基苯基)-1-羧基丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三(3-羥基丙酸)釓， (2S,2'S)-2,2'-{4-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(3-羥基丙酸)釓， 2,2'-{4-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(4-羥基丁酸)釓， 2,2'-{4-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-10-[1-羧基-3-羥基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基}雙(4-羥基丁酸)釓， 2-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-甲氧基丙酸釓， 2,2',2''-{10-[2-{3,5-雙[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[(1S)-2-(2,4-雙{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-羥基丙酸釓， 2-{7-[1-羧基-2-(4-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙基]-4,10-雙(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-羥基丙酸釓， 2-{4,10-雙(羧甲基)-7-[1-羧基丙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸釓， 2,2',2''-{10-[2-(5-丁氧基吡啶-2-基)-1-羧乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， 2-{4,10-雙(羧甲基)-7-[1-羧基-2-甲氧基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}-3-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]丙酸釓， 2,2',2''-(10-{1-羧基-2-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， 2,2',2''-(10-{(1R)-1-羧基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸釓， 2,2',2''-{10-[1-羧基-2-(4-丙氧基苯基)乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}三乙酸釓， (2R,2'R)-2,2'-{7-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1S)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4-二基}雙(3-羥基丙酸)釓，及 (2S,2'S)-2,2'-{7-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-10-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4-二基}雙(3-羥基丙酸)釓 或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  8. 如請求項6或7中任一項之通式(I)化合物，其呈具有Gd 3+之錯合物之鈉(Na +)鹽形式，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物或溶劑合物，或其混合物。
  9. 一種製備如請求項6或7中任一項之呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物之方法，該方法包括以下步驟：使通式(I)化合物
    Figure 03_image661
    ， 或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義，與釓(III)鹽反應 從而得到通式(I)化合物，其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義，呈具有Gd 3+之錯合物形式。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途，其用於診斷造影。
  11. 一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途，其用於較佳地血管、腎或肝膽系統或胃腸道之核磁共振造影，更佳地用於肝之核磁共振造影。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物，其用於診斷造影。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物，其用於較佳地血管、腎或肝膽系統或胃腸道之核磁共振造影，更佳地用於肝之核磁共振造影。
  14. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其混合物之用途，其用於製造診斷劑。
  15. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其混合物之用途，其用於製造用於核磁共振造影之顯影劑。
  16. 一種對患者之身體組織進行造影之方法，其包括以下步驟：向該患者投與有效量之一或多種在醫藥學上可接受之載劑中之如請求項6至8中任一項之化合物，及使該患者進行核磁共振造影。
  17. 一種通式(I)化合物
    Figure 03_image663
    ， 或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物之用途，其中Ar、X、R 1、R 2及R 3如對於如請求項1至5中任一項之通式(I)化合物所定義，其用於製備如請求項6或7中任一項之呈具有Gd 3+之錯合物形式之通式(I)化合物。
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