JP2019508482A - ピコリナート基を有する大環状配位子、その錯体、及びその医学的使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、少なくとも１つのピコリナート基で置換された新規な大環状配位子、一般式（Ｉ）の化合物、並びにその放射性錯体、その医用撮像及び／又は治療における使用、特には画像下治療における使用に関する。本発明は、本発明の配位子の新規な合成方法、及びその合成中間体にも関する。式（Ｉ）中、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、独立して−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基又は式（ＩＩ）の基であり、ラジカルＹ１、Ｙ２、及びＹ３のうちの少なくとも１つは式（ＩＩ）の基である。【化１】【化２】

Description

本発明は、新規な大環状配位子及びその錯体、特には放射性錯体、並びに医用撮像及び／又は治療における、特には画像下治療における、その使用に関する。

本発明は、本発明のものなどの配位子の新規な合成方法、並びにその合成中間体にも関する。

腫瘍学における標的治療及びオーダーメイド治療の必要性は、より特異的かつより有効なベクトル化された治療と組み合わされた早期検出ツールに基づく新規な治療戦略を発展させてきた。

画像下治療は、個別化治療における非常に有望な指針である。これは、画像によって導かれ制御される病変若しくは腫瘍の正確な診断及び／又はその即時の治療を同じ手順で組み合わせることを可能にする。これは低浸潤手術と呼ばれており、結果として外来治療として行うことができ、これにより多くの場合従来の外科手術に匹敵する有効性のために多額の費用がかかる入院日数を減らすことができる。そのため、画像下治療は従来の外科治療の代替技術又は補完技術となり得る。

画像下治療により、診断行為（例えば試料の採取）又は治療行為を行うために、体内に位置する病変又は腫瘍にアクセスすることができる。蛍光透視法、超音波検査、スキャナー、又はＭＲＩによる撮像は、医学的行為を特定し、指針を示し、最適化された制御を可能にする。

そのため、医用撮像及び／又は治療において、特には画像下治療において使用できる新規な分子が必要とされている。より詳しくは、医用撮像及び／又は治療において特には画像下治療において使用できる錯体を得るための、化学元素、特には金属を錯化することができる配位子が必要とされている。

そのような配位子は、特に安定でなければならず、また骨、肺、及び腎臓などの他の影響を受けやすい臓器又は組織の中に拡散せずにその標的に到達するのに十分に強く金属を錯化しなければならない。

本発明の目的は、化学元素、特には放射性元素を錯化するための新規な配位子を提供することである。

本発明の目的は、新規な錯体、特には放射性錯体を提供することでもある。

本発明の目的は、医用撮像及び／又は治療において、特には癌の治療において特に有用である配位子及び／又は錯体を提供することである。

本発明の目的は、癌の医用撮像、標的化、及び／又は治療を可能にする錯体を含む医薬組成物を提供することでもある。

本発明の目的は、これらの配位子を合成するための新規な方法を提供することである。

本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物：

（式中：
− Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル基、又は（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキレン−（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基を表し；前記アルキル、アルキレン、及びアリール基は、有機酸官能基から、好ましくは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、及び−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２により構成される群から選択される１つ以上の置換基で置換されている場合があり；
− Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は、互いに独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｄ）、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニル、及び（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールにより構成される群から選択され；Ｒｅ及びＲｄは、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル基であり、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、その鎖の中に１つ以上のヘテロ原子及び／又は１つ以上の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリーレンを含んでいる場合があり、また（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールで置換されている場合があり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基は、有機酸官能基から、好ましくは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、及び−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２により構成される群から選択される１つ以上の置換基で置換されている場合があり；
− Ｙ_１、Ｙ_２、及びＹ_３は、互いに独立に、Ｃ（Ｏ）ＯＨ基又は下記式（ＩＩ）の基を表し：

式中のラジカルＲｉは、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニル、及び（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールにより構成される群から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、その鎖の中に１つ以上のヘテロ原子及び／又は１つ以上の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリーレンを含んでいる場合があり、また（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールで置換されている場合があり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基は、有機酸官能基から、好ましくは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、及び−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２により構成される群から選択される１つ以上の置換基で置換されている場合があり；
ラジカルＹ_１、Ｙ_２、及びＹ_３のうちの少なくとも１つは式（ＩＩ）の基である）
又はその薬学上許容される塩に関する。

ある実施形態によれば、本発明は、下の一般式（Ｉ）の化合物：

（式中：
− Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル基、又は（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキレン−（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基を表し；
− Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は、互いに独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｄ）、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニル、及び（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールにより構成される群から選択され；Ｒｅ及びＲｄは、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル基であり、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、その鎖の中に１つ以上のヘテロ原子及び／又は１つ以上の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリーレンを含んでいる場合があり、また（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールで置換されている場合があり；
− Ｙ_１、Ｙ_２、及びＹ_３は、互いに独立に、Ｃ（Ｏ）ＯＨ基又は下記式（ＩＩ）の基を表し：

式中のラジカルＲｉは、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニル、及び（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールにより構成される群から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、その鎖の中に１つ以上のヘテロ原子及び／又は１つ以上の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリーレンを含んでいる場合があり、また（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールで置換されている場合があり；
ラジカルＹ_１、Ｙ_２、及びＹ_３のうちの少なくとも１つは式（ＩＩ）の基である）
又はその薬学上許容される塩に関する。

本発明者らは、アセタート及び／又はピコリナート基（６−メチレン−２−ピリジンカルボン酸）で様々に置換されたピクレン（ｐｙｃｌｅｎｅ）大環状分子（３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン）から、新規な配位子−金属錯体（キレートとしても知られる錯体）を開発した。ピクレン大環状分子は、次の式：

を有する。

驚くべきことには、本発明の錯体は、優れた熱力学的安定性を有しており、また十分に速度論的に安定である。更に、これも同様に驚くべきことには、本発明者らは、本発明の錯体がＬｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）（Ｇｕｅｒｂｅｔ社から製造及び販売されているヨウ化油であり、ケシ油のヨウ化脂肪酸のエチルエステルにより構成されている）などのヨウ化油の中に溶解できることを発見した。そのため、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）などのヨウ化油の中に溶解した本発明の錯体は、特に肝臓に対してベクトル化されることができ、例えば肝臓癌などの癌の可視化及び／又は治療を可能にし得る。

これらの錯体は、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）などのヨウ化油の中への抽出に関して良好な放射化学収率も有する。これらは、特に、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）などのヨウ化油の中への放射能の優れた取り込み及び生体外試験での放射性Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）溶液の良好な安定性も示す。

特に、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）のベクトル化の特性、放射性元素の治療有効性、及びこれらの製品の良好な認容性の組み合わせにより、実施が安全かつ容易な治療的な癌処置を提案することが可能になる。

Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）などのヨウ化油を用いた本発明の錯体のベクトル化は、健康な臓器、特には健康な肝臓又は肝外臓器への悪影響の危険性を低減しつつも錯体の不十分な送達を回避することを特に可能にし、また腫瘍の中で有効な放射線量を達成することを可能にする。

より詳しくは、このベクトル化は、本発明の錯体の注射時に画像下治療の作業を容易にする。例えば、蛍光透視法によりモニタリングされる動脈内注射の際に、放射線科医の合図がより正確かつ安全になり、それにより本発明の錯体の腫瘍への取り込みに応じて、錯体送達の速度を調節することができる。

配位子Ｐ０４２１３及びそのイットリウム錯体Ｐ０４１８３の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである（３００ＭＨｚ，２９８Ｋ，Ｄ_２Ｏ）。 ｐＨ３．８及び５．５の水（酢酸塩緩衝液）の中で記録した配位子及びそのイットリウム錯体の吸収スペクトルである。ピリジンのπ−π^＊遷移に対応する吸収帯が、配位子及び錯体について、２４０ｎｍから３００ｎｍまで延びている。 ｐＨ５．５及び３．８での錯体又は配位子のλｍａｘでの吸光度の変動のモニタリングである。 配位子Ｐ０４３３０の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 時単位での時間の関数としての、^９０Ｙとの錯体Ｐ０４２８３の抽出率である（Ｒｅ−ＳＳＳは参照錯体である）。 所定の時間及びｔ＝０分で測定した、Ｚｎ及びリン酸塩の溶液の存在下での時間の関数としての配位子Ｐ０４２１８とＰ０４２１６のガドリニウム錯体の緩和度の間の比率である。

定義
用語「配位子」は、金属などの化学元素、好ましくは放射性元素を錯化することができる化合物を意味する。ある実施形態によれば、本発明の意味の範囲内の配位子はアニオン形態であり、カチオン形態の放射性元素、例えば酸化状態（ＩＩＩ）の金属カチオンを錯化することができる。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は配位子である。

用語「放射性元素」は、それが天然であるか人工的に生成されるものかに関わらず、化学元素の任意の公知の放射性同位体を意味する。ある実施形態によれば、放射性元素は、イットリウム及びランタニド放射性同位体から選択される。用語「ランタニド」は、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、及びＬｕにより構成される群から選択される原子を意味する。

用語「錯体」は、上で定義した配位子と化学元素、好ましくは上で定義した放射性元素との組み合わせを意味する。用語「錯体」は、「キレート」と同義語である。

「熱力学的安定性」は、所定の元素、特には所定の金属についての配位子の親和性を表す。これは、錯化反応：

についての平衡定数であり、その数式は次の通りである：

値は、一般的には常用対数の形態のｌｏｇＫで表現される。ある実施形態によれば、本発明の錯体は強い親和性を有する。ある実施形態によれば、本発明の錯体は、少なくとも１６の平衡熱力学定数を有する（少なくとも１６のｌｏｇＫ）。

上に記載の平衡反応により形成される錯体は、様々な要因（ｐＨ、金属の存在、又は競合する配位子）の作用の下で解離することができる。この解離は、体内への金属の放出を必然的に伴うことから、ヒト用の薬剤において錯体を使用することとの関係において大きな影響を有し得る。このリスクを抑えるために、解離が遅い錯体、すなわち十分に速度論的に安定である錯体が望ましい。速度論的安定性は、酸性媒体中での解離試験により決定することができる。これらの実験は、定義された条件下での各錯体の半減期（Ｔ_１／２）の決定をもたらす。

本発明との関係において、用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ、ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療的処置」は、この用語が適用される疾患又は病気、又はそのような疾患の１つ以上の症状の進行を反転させる、緩和する、又は阻止することを意味する。

用語「医用撮像」は、Ｘ線吸収、核磁気共鳴、超音波反射、又は放射能などの様々な物理的現象によりヒト又は動物の体の画像を取得又は再現するための手段を意味する。ある実施形態によれば、用語「医用撮像」は、Ｘ線撮像、ＭＲＩ（核磁気共鳴撮像）、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ：ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、ポジトロン放出型断層撮影（ＰＥＴ）、及び発光のことをいう。好ましくは、医用撮像法はＸ線撮像である。ある具体的な実施形態によれば、医用撮像法は、本発明の錯体がＧｄ（ＩＩＩ）を含む場合にはＭＲＩであり、本発明の錯体がγ線放出体を含む場合にはＳＰＥＣＴであり、本発明の錯体がβ＋放出体を含む場合はＰＥＴである。

水のプロトンの緩和速度１／Ｔ１及び１／Ｔ２を加速する造影剤の能力は、緩和度として知られる大きさによって測定される。造影剤の緩和度（ｒ）は、特には造影剤の濃度によって正規化された緩和速度として定義される。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル」は、直鎖であっても分岐であってもよく１〜２０個の炭素原子を含む、飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、アルキルは１〜１５個の炭素原子、例えば６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個の炭素原子を含む。用語「分岐」は、アルキル基が主アルキル鎖上で置換されていることを意味する。

用語「（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキレン」は、二価である上で定義したアルキルラジカルを意味する。

用語「（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケン」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む上で定義したアルキルを意味する。

用語「（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキン」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む上で定義したアルキルを意味する。

用語「（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール」は、単環、二環、又は三環式の炭化水素を主体とする芳香族化合物、特にはフェニル及びナフチルを意味する。

用語「アリーレン」は、二価である上で定義したアリールを意味し、特にはフェニレン及びナフチレンである。

ある実施形態によれば、用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔを意味する。

ヘテロ原子の中では、特にはＰ、Ｎ、Ｏ、及びＳを挙げることができ、好ましくはＮ及びＯである。ある具体的な実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、１個又は２個のヘテロ原子を含む。好ましくは、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル（別名アルコキシ基）、−Ｏ−（Ｃ_２〜２０）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ_２〜２０）アルキニル基が存在する。

用語「Ｌｉｐｉｏｄｏｌ」は、ヨウ化油、優先的には特殊医薬品のＬｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）を意味し、これはＧｕｅｒｂｅｔ社により製造及び販売されている注射液であり、ケシ油のヨウ化脂肪酸のエチルエステルにより構成されている。Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）は、成人の中期段階の肝細胞癌の肝動脈閉塞術の際の可視化、位置の特定、及び／又はベクトル化のために特に使用される製品であり、悪性又は非悪性の肝病巣の肝臓進展の選択的な肝動脈経路による診断のためにも使用されている。

用語「有機酸」（又は有機酸官能基」は、酸の特性を有する、すなわち水性媒体中でＨ^＋又はＨ_３Ｏ^＋カチオンを放出することができる、有機化合物（又は有機官能基）を意味する。有機酸の中でも、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、及びホスホン酸塩を挙げることができる。本発明の有機酸官能基は、好ましくは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、及び−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２により構成される群から選択され、より優先的には−ＣＯＯＨである。そのような酸官能基は塩の形態になることができ、その塩基性形態であってもよい。特に、これらの酸官能基は、下で定義されるような薬学上許容される塩の形態であり、例えば、ナトリウム又はメグルミン（１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩の形態である。

ヨウ化油
用語「脂肪酸」は、少なくとも４個の炭素原子の炭素鎖を有する飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸を意味する。天然の脂肪酸は、４〜２８個の炭素原子（通常は偶数）の炭素鎖を有する。用語「長鎖脂肪酸」は、１４〜２２個の炭素の長さのことをいい、「超長鎖脂肪酸」は、２２個より多い炭素のことをいう。逆に、用語「短鎖脂肪酸」は、４〜１０個の炭素、特には６〜１０個、更には８〜１０個の炭素原子の長さのことをいう。当業者は、関連する学術表記、及び特には使用を認識している：
・ ＣｉからＣｐまでの範囲の脂肪酸を表すためのＣｉ〜Ｃｐ
・ Ｃｉ＋Ｃｐ、Ｃｉ脂肪酸及びＣｐ脂肪酸の合計
例えば：
・ １４〜１８個の炭素原子の脂肪酸は、「Ｃ１４〜Ｃ１８脂肪酸」と表記される
・ Ｃ１６脂肪酸及びＣ１８脂肪酸の合計はＣ１６＋Ｃ１８と表記される
・ 飽和脂肪酸については、当業者は次の学術表記Ｃｉ；０を使用するであろう。この中のｉは脂肪酸の中の炭素原子の数である。例えばパルミチン酸は、（Ｃ１６；０）という学術表記により表されるであろう。
・ 不飽和脂肪酸については、当業者は次の学術表記Ｃｉ；ｘｎ−Ｎを使用するであろう。この中のＮは酸官能基と反対側の炭素を出発点とする不飽和脂肪酸中の二重結合の位置であり、ｉは脂肪酸の中の炭素原子の数であり、ｘはこの脂肪酸の中の二重結合（不飽和）の数である。例えばオレイン酸は、（Ｃ１８；１ｎ−９）という学術表記により表されるであろう。

有利には、本発明のヨウ化油は、ヨウ化脂肪酸誘導体、優先的にはヨウ化脂肪酸のエチルエステル、より優先的には、ケシ油、オリーブ油、菜種油、落花生油、ダイズ油、又はクルミ油のヨウ化脂肪酸のエチルエステル、更に優先的にはケシ油又はオリーブ油のヨウ化脂肪酸のエチルエステルを含有するか、これにより構成される。より優先的には、本発明のヨウ化油は、ケシ（別名黒ケシ又はパパベル・ソムニフェルム・バル・ニグラム（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ ｖａｒ．ｎｉｇｒｕｍ）としても知られる）油のヨウ化脂肪酸のエチルエステルを含有するか、これにより構成される。ケシ種子油としても知られるケシ油は、優先的には、少なくとも７０％のリノール酸及び少なくとも１０％のオレイン酸を含む不飽和脂肪酸（特にリノール酸（Ｃ１８：２ｎ−６）及びオレイン酸（Ｃ１８：１ｎ−９））を８０％より多く含有する。ヨウ化油は、不飽和脂肪酸のそれぞれの二重結合に対して１個のヨウ素原子が結合できる条件下での、ケシ油などの油の完全ヨウ素化（Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．２００１，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ８０，２０−３６）及びそれに続くエステル交換により得られる。

本発明のヨウ化油は、優先的には２９％〜５３％（ｍ／ｍ）、より優先的には３７％〜３９％（ｍ／ｍ）のヨウ素を含有する。

ヨウ化油の例としては、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）、Ｂｒａｓｓｉｏｄｏｌ（登録商標）（菜種（ブラッシカ・コンペスティス（Ｂｒａｓｓｉｃａ ｃｏｍｐｅｓｔｉｓ））油由来）、Ｙｏｄｉｏｌ（登録商標）（落花生油由来）、Ｏｒｉｏｄｏｌ（登録商標）（脂肪酸トリグリセリドの形態のケシ油由来）、及びＤｕｒｏｌｉｏｐａｑｕｅ（登録商標）（オリーブ油由来）を挙げることができる。

優先的には、ヨウ化油は、造影剤として、及び特定の画像下治療手法において使用されるヨウ化油であるＬｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）である。この油は、ケシ種子油のヨウ化および非ヨウ化脂肪酸のエチルエステルの混合物である。これは主に（具体的には８４％超）ケシ種子油由来の長鎖ヨウ化脂肪酸（特にＣ１８脂肪酸）のエチルエステルの混合物から、優先的にはモノヨードステアリン酸エチルとジヨードステアリン酸エチルとの混合物からなる。ヨウ化油は、オリーブ油由来であるモノヨードステアリン酸（Ｃ１８：０）のエチルエステルを主成分とする油であってもよい。Ｄｕｒｏｌｉｏｐａｑｕｅ（登録商標）としても知られているこのタイプの製品は数年前に販売された。

Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）の主な特徴は次の通りである。

一般式（Ｉ）の化合物
一般式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有していてもよく、またラセミ形態又はエナンチオマー形態であってもよい。一般式（Ｉ）の化合物は、その様々な形態（ジアステレオマー、エナンチオマー、又はラセミ混合物）で組み込まれる。

ある実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は塩の形態であり、好ましくは薬学上許容される塩の形態である。

用語「薬学上許容される塩」は、特には、本発明の化合物の特性及び生体有効性を保存することが可能な塩を意味する。薬学上許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅらの文献（（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｄ，ｖｏｌ．６６，１）の中でみられる。例えば、一般式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム又はメグルミン（１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩の形態である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体（エナンチオマー）、幾何異性体（シス／トランス又はＺ／Ｅ）、互変異性体、及び溶媒和物（水和物等）にも関する。

ある実施形態によれば、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、及び（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニルにより構成される群から選択され；前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、これらの鎖の中に１つ以上のヘテロ原子を含んでいる場合がある。

ある特定の実施形態によれば、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は、互いに独立に、Ｈ及び（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルにより構成される群から選択される。より具体的には、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３はＨである。

ある実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物において、ラジカルＹ_１、Ｙ_２、及びＹ_３が式（ＩＩ）の基を表す場合、対応するラジカルＲ_１及びＲ_２、Ｒ_３及びＲ_４、又はＲ_５及びＲ_６はＨを表す。

ある実施形態によれば、ラジカルＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル基を表す。ある具体的な実施形態によれば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６はＨを表す。

ある実施形態によれば、ラジカルＲｉは、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、及び（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニルにより構成される群から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいる場合がある。

ある実施形態によれば、ラジカルＲｉは、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、及び（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニルにより構成される群から選択される。

ある具体的な実施形態によれば、ラジカルＲｉは、互いに独立に、Ｈ及び（Ｃ_２〜Ｃ_１５）アルキニルにより構成される群から選択される。

ある実施形態によれば、式（ＩＩ）の基は次の基：

である。

ある具体的な実施形態によれば、
− Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６はＨを表し、
− ラジカルＹ_１、Ｙ_２、及びＹ_３は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、又は次式：

の基を表し、

は、Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）、Ｃ（Ｒ_３）（Ｒ_４）、又はＣ（Ｒ_５）（Ｒ_６）の基の炭素原子への結合を表す。

ある実施形態によれば、本発明の配位子は、下記一般式（Ｉ−１）：

（式中、
− Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル基を表し、
− Ｙ_１、Ｙ_２、及びＹ_３は、互いに独立に、Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、又は下記式（ＩＩ）：

を表し、式中のＲｉは、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、及び（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニルにより構成される群から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、その鎖の中に１つ以上のヘテロ原子を含んでいる場合があり、ラジカルＹ_１、Ｙ_２、及びＹ_３のうちの少なくとも１つは式（ＩＩ）の基である）
又はその薬学上許容される塩を有する。

ある実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、対称であっても非対称であってもよい。一般式（Ｉ）の化合物は、基−Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）−Ｙ_１と−Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）−Ｙ_３が同一である場合には対称である。一般式（Ｉ）の化合物は、基−Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）−Ｙ_１と−Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）−Ｙ_３が異なる場合には非対称である。ある実施形態によれば、ラジカルＲｉの中に存在するアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基は、−ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、及び−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２により構成される群から選択される１つ以上の置換基で、好ましくは１つの置換基で、任意選択的に置換されていてもよい一方で、ラジカルＲ_１〜Ｒ_６及びＸ_１〜Ｘ_３のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、及びアリール基は、前記基で置換されていない。

ある実施形態によれば、ラジカルＸ_１、Ｘ_２、及びＸ_３において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基、好ましくはアルキル基は、−ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、及び−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２により構成される群から選択される１つ以上の置換基で、好ましくは１つの置換基で、任意選択的に置換されていてもよい。

ある実施形態によれば、ラジカルＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６において、アルキル、アルキレン、及びアリール基、好ましくはアルキル基は、−ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、及び−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２により構成される群から選択される１つ以上の置換基で、好ましくは１つの置換基で、任意選択的に置換されていてもよい。

ある実施形態によれば、ラジカルＲｉにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基、好ましくはアルキニル基は、−ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、及び−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２により構成される群から選択される１つ以上の置換基で、好ましくは１つの置換基で、任意選択的に置換されていてもよい。

好ましくは前記置換基は−ＣＯＯＨ基である。

ある実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、次の化合物：

又はその薬学上許容される塩により構成される群から選択される。

ある具体的な実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、次の化合物：

又はその薬学上許容される塩である。

錯体
本発明は、上で定義した式（Ｉ）の化合物又はその塩の、化学元素Ｍとの、好ましくは金属との錯体にも関する。

ある実施形態によれば、化学元素Ｍは、ビスマス（ＩＩＩ）、鉛（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、銅（Ｉ）、ガリウム（ＩＩＩ）、ジルコニウム（ＩＶ）、テクネチウム（ＩＩＩ）、インジウム（ＩＩＩ）、レニウム（ＶＩ）、アスタチン（ＩＩＩ）、イットリウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、アクチニウム（ＩＩＩ）、ルテチウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、ユーロピウム（ＩＩＩ）、及びイットリウム（ＩＩＩ）により構成される群から選択される金属カチオンであり、好ましくはガドリニウム（ＩＩＩ）である。

ある具体的な実施形態によれば、化学元素Ｍは、^２１２Ｂｉ（^２１２Ｐｂ）、^２１３Ｂｉ（ＩＩＩ）、^６４Ｃｕ（ＩＩ）、^６７Ｃｕ（ＩＩ）、^６８Ｇａ（ＩＩＩ）、^８９Ｚｒ（ＩＶ），^９９ｍＴｃ（ＩＩＩ）、^１１１Ｉｎ（ＩＩＩ）、^１８６Ｒｅ（ＶＩ）、^１８８Ｒｅ（ＶＩ），^２１１Ａｔ（ＩＩＩ）、^２２５Ａｃ（ＩＩＩ）、^１５３Ｓｍ（ＩＩＩ）、^１４９Ｔｂ（ＩＩＩ）、^１６６Ｈｏ（ＩＩＩ）、^２１２Ｂｉ（^２１２Ｐｂ）、^２１３Ｂｉ（ＩＩＩ）、好ましくは^１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）、^９０Ｙ（ＩＩＩ）、及び^１６６Ｈｏ（ＩＩＩ）により構成される群から選択される放射性元素である。好ましくは、Ｍはイットリウムとランタニドの放射性同位体から選択される放射性元素である。

具体的には、本発明の放射性元素の中でも、^１７７Ｌｕ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^８６Ｙ、及び^１５３Ｓｍを挙げることができる。ある具体的な実施形態によれば、Ｍは、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、及び^９０Ｙにより構成される群から選択される放射性元素である。

ある実施形態によれば、前記錯体は、下記一般式（ＩＩＩ）のものである：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、及びＭは、上で定義した通りである）。具体的には、一般式（ＩＩＩ）において、基Ｙ_１、Ｙ_２、及びＹ_３のそれぞれは、元素Ｍとの錯化を可能にするＣ（Ｏ）Ｏ⁻基を含む。

医薬組成物
本発明は、上で定義した式（Ｉ）の化合物又は上で定義した錯体を含有し、任意選択的には１種以上の薬学上許容される賦形剤も含有する、医薬組成物にも関する。

組成物は、例えば乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、トリス（（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン］エタンスルホン酸）、又はＭＥＳ（２−モルホリノエタンスルホン酸）緩衝液、及びこれらの混合物などの、使用が確立された緩衝液から選択される緩衝液も含有していてもよい。

医薬組成物は、油相、特にはヨウ化油を含有していてもよい。ある具体的な実施形態によれば、医薬組成物は、ケシ油のヨウ化脂肪酸のエチルエステルも含有する。

ある実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ヨウ化油と本発明の錯体とにより構成される。典型的には、本発明の医薬組成物は、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）と本発明の錯体とにより構成される。Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）は、ケシ油のヨウ化脂肪酸のエチルエステルにより構成される。

好ましくは、本発明の医薬組成物は放射線不透過性であり、そのためＸ線撮影により見ることができる。

ある具体的な実施形態によれば、医薬組成物は、注射可能な組成物である。ある実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、肝動脈内注射により投与される。

本発明は、癌の治療におけるその使用のための、上で定義した錯体又は医薬組成物に関する。

本発明は、医用撮像におけるその使用のための、上で定義した錯体又は医薬組成物にも関する。

本発明は、癌の治療用の薬剤の製剤のための、上で定義した錯体の使用に関する。

本発明は、医用撮像における上で定義した錯体又は医薬組成物の使用にも関する。

本発明は、上で定義した錯体又は医薬組成物を患者に投与することを含む、癌患者の治療的処置のための方法に関する。具体的には、前記治療方法は、外科的治療の工程を含まない。

本発明は：
− 本発明の錯体又は医薬組成物を癌患者に投与する工程；及び
− 医用撮像法により癌を検出する工程
を含む、癌の医用撮像のための方法にも関する。

用語「癌」は、身体の正常な組織の中の異常な細胞増殖（別名腫瘍）を意味する。これらの癌細胞は全て同じクローンである癌を開始する細胞由来であり、これは無制限に分裂することを可能にする、獲得した特定の特徴を有している。腫瘍の発達の過程で、特定の癌細胞は、その産生部位から移動し、転移を形成し得る。

癌の中でも、特に肝臓癌、具体的には原発性肝癌、好ましくは肝細胞癌を挙げることができる。ある具体的な実施形態によれば、癌の中でも、肝細胞癌、類上皮血管内皮腫、胆管癌、神経内分泌腫瘍、及び大腸癌転移などの他の癌の転移を挙げることができる。

ある具体的な実施形態によれば、癌は成人の中期段階の幹細胞癌である。

一般式（Ｉ）の化合物の合成方法及び放射性標識化
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物が対称であるか非対称であるかに応じて、２通りの方法により合成することができる。

これらの合成方法においては、脱保護工程は当業者に公知であり、アミドの加水分解の標準的な反応に対応する。官能基化工程も当業者に公知であり、標準的なアルキル化反応に対応する（Ｌｏｉｃ Ｂｅｌｌｏｕａｒｄ Ｊ ＣＨＥＭ Ｓ Ｐｅｒｋｉｎ １，（２３），１９９９，ｐａｇｅｓ ３４９９−３５０５を参照）。

対称な化合物のための第１の適用可能な手法は、ピクレン大環状分子の全合成を含み、これは側位（３位及び９位）にある窒素原子から中心窒素原子（６位）を識別する必要がある。

このために、Ｓｉａｕｇｅらにより提案されている方法が適用可能である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌｕｍｅ ５７，ｉｓｓｕｅ ２２，ｐａｇｅｓ ４７１３−４７１８）。この方法は、最初に、Ｒｉｃｈｍａｎ及びＡｔｋｉｎｓ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４，９６，２２６８−２２７０）の一般的な方法による大環状化を行うために通常選択されるトシル基の代わりに、ノシル（２−ニトロフェニルスルホニル）基を使用することと、ジエチレントリアミンの一級アミンの選択的な反応性とに基づく。この原理によれば、中心の二級アミン上（６位での置換を想定）で様々に置換されたジエチレントリアミンを主体とする中間体を合成することが可能である。これらの化合物は、その後の大環状化反応で使用され得る鍵となる中間体である。トシル類似体よりも脱保護し易いノシル基が存在することで、大環状分子の６位により多様な置換基を導入することができる。下のスキーム１は、この合成方法を図示している。

スキーム１中、Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は、一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、基Ｒａは、基−Ｃ（Ｒ_３）（Ｒ_４）−Ｙ_２（Ｒ_３、Ｒ_４、及びＹ_２は、一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）、エステル、又はオルソゴナル保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）であり、Ｚは脱離基（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、トリフラート等）である。この合成方法は、実施例では「直接ルート」又は「Ｂｏｃルート」と呼ばれる。

本発明は、非対称な本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成方法にも関する。この合成方法は、有利には、シュウ酸のジエステルとピクレンとの反応に基づき、これによりピクレンの２つの窒素原子（Ｎ−６及びＮ−９）をブロックすることができ、結果としてフリーのままであった第３の原子（Ｎ−３）を選択的に機能させることができる。３位での窒素の官能基化の後、下のスキーム２に従って、オキサルアミド基の脱保護により、制御された態様で３位が置換されているピクレンが得られる。

スキーム２中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１〜Ｒ_６、及びＹ_１〜Ｙ_３は、一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。ある実施形態によれば、保護工程はメタノールの存在下で行われる。

本発明は、下記一般式（ＩＸ）の化合物：

を官能基化して下記一般式（Ｘ）の化合物：

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＹ_１は、一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）
を形成する工程を含む、基−Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）−Ｙ_１と−Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）−Ｙ_３が異なる一般式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。

ある具体的な実施形態によれば、前記合成工程は：
− 一般式（Ｘ）の化合物を脱保護して下記一般式（ＸＩ）の化合物を得る工程：

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＹ_１は、一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）；及び
− 一般式（ＸＩ）の化合物を官能基化して上で定義した一般式（Ｉ）の化合物を得る工程
も含む。

用語「官能基化」は、基−Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）−Ｙ_１、−Ｃ（Ｒ_３）（Ｒ_４）−Ｙ_２、又は−Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）−Ｙ_３の窒素原子への付加を意味する。

本発明は、下記一般（Ｘ）の化合物にも関する：

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＹ_１は、一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）。

非対称な式（Ｉ）の化合物の合成方法のある具体的な実施形態によれば、少なくとも１つのＲｉがＨ以外である場合、置換ピコリナート中間体の合成は、４位のブロモ誘導体を介して行われる。これは、下のスキーム３（Ｃ_１２アルキンを用いた例）に従って、パラジウムにより触媒されるアルキンを用いたカップリング反応による選択された残基の導入を可能にする（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，ｖｏｌｕｍｅ ４，ｐａｇｅｓ １８−３２，２０１２）。

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を放射性標識するための方法であって、前記放射性標識する工程が好ましくは６．５〜９のｐＨで行われる方法にも関する。ある具体的な実施形態によれば、前記放射性標識化は、酢酸塩緩衝液の存在下で行われる。ある実施形態によれば、放射性標識化は、水、エタノールなどのアルコール、又はこれらの混合物の存在下で行われる。

別の実施形態によれば、放射性標識化は８０℃〜１００℃の温度で行われる。

以降の実施例は、本発明を例示するために記載されている。

本発明の一般式（Ｉ）の具体的な化合物の様々な名称の総括表：

Ａ− 材料及び方法
塩化イットリウム−９０は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入する。含まれていた活性は２８μＣｉ〜８．５１ｍＣｉ（１．０４〜３１４．８７ＭＢｑ）であった。製品（ＨＰＬＣ、溶媒、緩衝液等）はそれ以上精製することなしに供給されたままの状態で使用する。別段の記載がない限り、配位子はエタノールに溶解させる。

実験は、圧着ホウケイ酸ガラス瓶の中で行った。瓶は、最大６本の瓶を加熱できるＢｉｏｂｌｏｃｋ加熱ブロックの中で加熱した。撹拌が必要な場合には、Ｌａｂ Ｄａｎｃｅｒ Ｓ４０（ＶＷＲ）ボルテックス装置を使用した。遠心分離はＭＦ２０−Ｒ遠心分離機（Ａｗｅｌ）を用いて行った。

活性は、ＣＲＣ−１２７Ｒアクティベーター（Ｃａｐｉｎｔｅｃ）の中で測定した。これは毎朝較正した。

品質の管理は、溶離液としてＭｅＯＨ／０．１％Ｅｔ_３Ｎ混合物を用いたＷｈａｔｍａｎ１ペーパー上で、ＴＬＣにより行った。放射化学的純度は、Ｏｐｔｉｑｕａｎｔソフトウェアを用いたＣｙｃｌｏｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して決定する。

ダイオードアレイ検出器とｆＬｕｍｏラジオクロマトグラフ検出器（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）とを備えたＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＨＰＬＣライン上で、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェアにより実行されるＨＰＬＣ分析も行った。

分析は、次のプログラムを用いてＡｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ１８ １００×３ｍｍ，２．６μカラム上で行った：０．４ｍＬ／分；Ａ＝Ｈ_２Ｏ；Ｂ＝ＡＣＮ；０〜３分：１００％のＡ；３〜２０分：０〜９０％のＢ；２０〜２５分：１０％のＡ／９０％のＢ；２５〜２６分：９０〜０％のＢ；２６〜３０分：１００％のＡ。

分光学的試験
配位子及びイットリウム（ＩＩＩ）錯体のＵＶ−可視スペクトルは、Ｊａｓｃｏ Ｖ−６５０スペクトロメーターを使用して、２９８Ｋで酢酸塩緩衝水溶液（ｐＨ＝５．５又は３．８，イオン強度の制御なし）中で測定した。

ＮＭＲ実験（ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ、及びＨＭＱＣ）は、Ｂｒｕｅｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００スペクトロメーター（５００ＭＨｚ）を使用してＤ_２Ｏ中で配位子及びその錯体について記録した。

速度論的試験
ｄｏ２ｐａ ｓｙｍ、ｄｏ２ｐａ ａｓｙｍ、及びｄｏ１ｐａ ｓｙｍのイットリウム（ＩＩＩ）錯体の形成は、擬一次条件下で２５℃で酢酸緩衝水溶液（Ｃ＝０．１５０Ｍ）の中で調べた。ＵＶ領域の吸収帯の強度の増加は、Ｃ_Ｌ＝Ｃ_Ｍ＝４×１０^−５Ｍ及びイオン強度の制御なしで、ｐＨ＝３．８及び５．５でモニタリングした。

イットリウム（ＩＩＩ）錯体の酸性媒体中での解離は、擬一次条件下、イオン強度の制御なしで、ＨＣｌ（０．５、１、２、４、及び５Ｍ）の水溶液を錯体溶液（Ｃ＝４．１０^−５Ｍ）に添加することにより調べた。

解離は、ＵＶ領域の錯体の吸収帯の強度の減少、又は配位子の吸収帯の増加によってモニタリングした。ｔ_１／２は、次の擬一次の指数方程式に従って、曲線Ａ_ｍａｘ＝ｆ（ｔ）（Ａ_ｍａｘ＝錯体又は配位子のλ_ｍａｘでの吸光度）を調整することにより計算した：Ａｂｓ（ｔ）＝Ａｂｓ（ｅｑ）＋（Ａｂｓ（０）−Ａｂｓ（ｅｑ））×ｅｘｐ（−ｘ／ｔ１）。

電位差測定試験
準備：
この実験は、不活性雰囲気下、サーモスタットにより２５．０±０．１℃に維持されている水溶液中で行った。プロトン化及び錯体化の滴定は、Ｍｅｔｒｏｈｍ６．０２３３．１００複合ガラス電極と連結されたＭｅｔｒｏｈｍ ７０２ ＳＭ Ｔｉｔｒｉｎｏ自動ビュレットを使用してジャケット付のガラス製滴定セルの中で行った。滴定は、長い測定中のモニタリングを回避する適切なパラメータを選択した後、ソフトウェアによって自動制御した。

滴定剤は、分析グレードの市販のバイアルから調製した約０．１ＭのＫＯＨ溶液であり、その厳密な濃度は標準的なＨＮＯ_３溶液を用いて滴定することによるＧｒａｎ法を適用することによって得られる。

配位子溶液は約２．０×１０^−３Ｍで調製し、Ｃｕ^２＋、Ｐｂ^２＋、及びＹ^３＋の溶液は分析グレードの塩化物塩から約０．０４Ｍで調製し、Ｈ_４ｅｄｔａ（エチレンジアミン四酢酸）^１を用いた錯滴定により標準化した。滴定される溶液には、３０．００ｍＬの体積中に約０．０５ｍｍｏｌの配位子が含まれており、そのイオン強度は電解質としてのＫＮＯ_３を使用して０．１０Ｍに維持した。配位子溶液の標準化滴定の際に、１．２当量の金属カチオン（Ｃｕ^２＋又はＰｂ^２＋）を配位子（０．０５ｍｍｏｌ）に添加した。

錯滴定法の際に０．９当量の金属カチオン（Ｙ^３＋）を配位子に添加した。

測定
溶液の起電力は、標準化された２．１０^−３ＭのＨＮＯ_３溶液の滴定による電極の較正後に測定した。溶液の［Ｈ^＋］は、電池の起電力Ｅ＝Ｅ°’＋Ｑｌｏｇ［Ｈ^＋］＋Ｅｊを測定することにより決定した。用語「ｐＨ」は、−ｌｏｇ［Ｈ^＋］により定義される。Ｅ°’及びＱは、較正曲線の酸性領域により決定される。液界電位Ｅｊは、使用した実験条件では無視できる。Ｋ_ｅの値＝［Ｈ^＋］［ＯＨ⁻］は１０^{−１３．７８}である。

計算
電位差滴定のデータはＨｙｐｅｒｑｕａｄソフトウェア^２により精密化し、スペシエーションダイアグラムはＨｙＳＳソフトウェア^３を使用してプロットした。

全体の平衡定数β_ｉＨ及びβＭ_ｍＨ_ｈＬ_ｌは、βＭ_ｍＨ_ｈＬ_ｌ＝［Ｍ_ｍＨ_ｈＬ_ｌ］／［Ｍ］_ｍ［Ｈ］_ｈ［Ｌ］_ｌ（β_ｉＨ＝［Ｈ_ｈＬ_ｌ］／［Ｈ］_ｈ［Ｌ］_ｌ及びβＭＨ_−１Ｌ＝βＭＬ（ＯＨ）×Ｋｅ）により定義される。プロトン化（又は加水分解）の値と非プロトン化定数との間のｌｏｇ単位での差は、中間体反応定数（ｌｏｇＫ）（ここでＫＭ_ｍＨ_ｈＬ_ｌ＝［Ｍ_ｍＨ_ｈＬ_ｌ］／［Ｍ_ｍＨ_ｈ−１Ｌ_ｌ］［Ｈ］）を与える。示される誤差は、各システムの全ての実験データからの調整プログラムによって計算される標準偏差である。

Ｂ− 一般式（Ｉ）の化合物の合成
特段の指示がない限り、全ての市販の試薬を供給業者から受け取ったままの状態で使用した。溶媒は、文献に記載の手順に従って使用の前に蒸留した。セミ分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による精製は、ＳＰＤ−２０ Ａ ＵＶ検出器を備えたＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳ−２０２０装置で行った。ＨＰＬＣクロマトグラフシステムは、Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ又はＨＣｌを含有）−ＭｅＣＮアイソクラティックグラジエントで溶離するカラム（ＶｉｓｉｏｎＨＴ Ｃ１８ ＨＬ ５μ ２５０×１０ｍｍ）を使用する。

^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、^１Ｈ及び^１３Ｃについてそれぞれ３００．１７及び７５．４７ＭＨｚで運転されるＢｒｕｅｋｅｒ ＡＭＸ３−３００ＭＨｚスペクトロメーター上で記録した。全ての測定は２５℃で行った。シグナルは次の通りに示される：δケミカルシフト（ｐｐｍ）、多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｑ、カルテット）、積算、ヘルツ単位（Ｈｚ）でのカップリング定数Ｊ。

高分解能質量分析（ＨＲＭＳ−ＥＳＩ）は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｄｅ Ｃｈｉｍｉｅ Ｏｒｇａｎｉｑｕｅ ｅｔ Ａｎａｌｙｔｉｑｕｅ（ＩＣＯＡ），Ｏｒｌｅａｎｓ，Ｆｒａｎｃｅの質量分析部門によりポジティブエレクトロスプレーイオン化モード（ＥＳＩ＋）で行われた。

１）「直接」ルートによる式（Ｉ）の配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１３の合成

実施例１−中間体２
直前に蒸留したＴＨＦの中に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４．３ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、ＴＨＦ（２００ｍｌ）の中に入っているジエチレントリアミン（１．０ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ_３（３．２６ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）との混合物を０℃で添加する。媒体を室温で２０時間撹拌し、次いで固体を濾別する。濾液を乾燥するまで濃縮することで白色固体を得る。この化合物は、精製せずに次の反応で使用する。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．０３−７．８２（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｔ，４Ｈ，^３Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４７（ｔ，４Ｈ，^３Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １４７．７３，１３３．９９，１３２．６８，１３２．６０，１２９．４９，１２４．３９，４７．８０，４２．６５．

実施例１−中間体３
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０９ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、上で合成した化合物（４．９３ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．３１ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液に添加する。混合物を２４時間還流させる。媒体を冷却した後、５０ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加し、溶媒を減圧下で留去する。その結果得られた水相を、５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出する。クロロメチレンフラクションを１つに併せ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、その後濾過する。溶媒を留去した後、得られた白色固体をシリカゲル上でクロマトグラフ分離（５／５〜８／２の酢酸エチル／ペンタン）することで、溶媒の留去後に白色固体を得る（２．９ｇ，５１％（１を出発物質とした計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，４Ｈ），５．９４（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，４Ｈ，^３Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １７０．７８，１４８．２７，１３３．７１，１３３．４５，１３２．７８，１３０．９７，１２５．５２，８２．１３，５５．９９，５４．６５，４１．９０，２８．１６．

実施例１−中間体４
上で合成した化合物（２．８６ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、４ｇのＫ_２ＣＯ_３を添加し、混合物を還流させる。次いで、１０ｍｌのアセトニトリルの中に溶解させたジブロモメチルピリジン（１．５５ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を添加する。媒体を一晩還流させ、冷却後に固体を濾別する。溶媒を減圧下で留去する。得られた化合物はそれ以上精製せずに次の反応で使用する。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１−７．６（ｍ，９Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５６（ｓ，４Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １７１．０９，１５４．７５，１４８．３３，１３９．１７，１３３．８１，１３２．７４，１３１．９１，１３０．８６，１２４．３９，１２４．２７，８１．２５，５７．５１，５４．３３，５１．１８，４４．９３，２８．１８．

実施例１−中間体５
上で合成した化合物（２．９ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．６４ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）の存在下でＤＭＦ中に溶解させる。次いで、チオフェノール（１．８８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、媒体を室温で一晩撹拌する。溶媒を留去した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）の中に入れ、得られた溶液を３×４０ｍｌの０．５ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ_４上での乾燥及び濾過の後、有機溶液を濃縮し、得られた生成物を中性のアルミナ上でクロマトグラフ分離（９９／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）することにより白色固体を得る（０．８３５ｇ，５４％（３を出発物質とした計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １７１．０６，１５７．４９，１３６．６５，１２０．０３，８０．９８，５９．１０，５６．００，５２．６７，４７．４１，２７．９５．

実施例１−中間体６
上で合成した化合物（０．８３５ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍｌ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の存在下で６−クロロメチル−２−ピリジンカルボン酸のメチルエステル（０．８７２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を添加する。媒体を一晩還流させ、その後濾過し、濃縮する。残渣を中性のアルミナ上でクロマトグラフィー（９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製することで１．０９ｇの黄色オイルを得る（６７％）。
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６９．９５，１６４．９８，１５８．４８，１４５．９６，１３８．３０，１３７．５４，１２６．６９，１２３．１１，１１９．９３，８１．０７，６２．４５，６１．８１，５４．４４，５３．１３，５２．１８，５１．１９，２７．５１．

実施例１−中間体７
上で合成した化合物（１．０９ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を６Ｍの塩酸溶液に溶解し、媒体を一晩還流させる。濃縮後、生成物をＣ１８相（１００／０〜１０／９０のＨ_２Ｏ／アセトニトリル）上でＨＰＬＣにより精製することで塩酸塩形態の中間体７を得る（０．６９０ｇ，５７％（３ＨＣｌについての計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００．２５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ８．２１（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６３（ｓ，４Ｈ），４．４５（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７９ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ １７５．１１，１７０．４４，１５７．３３，１５３．７８，１５２．１３，１４５．７６，１４２．１２，１３１．０２，１２７．７９，１２４．６３，６２．５５，６０．７２，５７．６３，５６．２０，５４．６７．

２）「直接」ルートによる式（Ｉ）のＰｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１８の合成

実施例２−中間体８
化合物２（実施例１−中間体２）（４．９３５ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．３ｇ，３１．２６ｍｍｏｌ）の存在下で６−クロロメチル−２−ピリジンカルボン酸のメチルエステル（１．９３ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４日間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の中に溶解させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（５／５〜８／２の酢酸エチル／ペンタン）により精製する。生成物を黄色オイルの形態で回収する（２．７８ｇ，４６％（１を出発物質とした計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０８−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８２−７．６１（ｍ，７Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．２１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，４Ｈ，^３Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６５．６４，１５９．１９，１４８．１１，１４７．８０，１３８．０１，１３３．５８，１３２．７１，１３０．７１，１２６．１６，１２５．１８，１２３．９９，５９．４５，５４．８３，５３．０３，４１．５８．

実施例２−中間体９
３０ｍｌのアセトニトリル中の、上で合成した化合物（２．７８ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）及び３．７ｇのＫ_２ＣＯ_３を還流させ、次いでジブロモメチルピリジン（１．４２ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を添加する。媒体をアセトニトリルの沸点で一晩撹拌し、次いで固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた化合物はそれ以上精製せずに次の工程で使用する。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８８−７．５０（ｍ，１２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６５．２３，１５９．５２，１５３．９８，１４７．５５，１４６．６３，１３８．６６，１３７．１０，１３３．３９，１３１．８１，１３１．４５，１３０．０８，１２５．１８，１２３．７８，１２３．５７，１２３．２５，１２０．９９，１２０．５６，５９．８２，５３．６２，５２．３３，４８．６１，４３．３５．

実施例２−中間体１０
上で合成した化合物（３．９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をＮａ_２ＣＯ_３（４．６ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）の存在下でＤＭＦ中に溶解させ、次いで、チオフェノール（２．４２ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、媒体を室温で一晩撹拌する。次いで溶媒を減圧下での蒸留により除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）の中に溶解させる。有機相を０．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で３回（３×４０ｍｌ）洗浄した後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣を中性のアルミナ上でクロマトグラフィー（９９／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製することで黄色のオイルを得る（０．２９７ｇ，１９％（８を出発物質とした計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９３（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１３（ｓ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，８Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６５．３２，１５９．６０，１５５．２６，１４７．５０，１３７．９６，１３７．５２，１２５．８５，１２３．９６，１２０．６０，６１．４７，５５．９６，５２．６７，５１．９６，４７．０９．

実施例２−中間体１１
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９４ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．４６４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１０ｍｌ）中での混合物に、上で合成した化合物（０．２９７ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加する。媒体を一晩還流させ、次いで固体を濾別し、得られた溶液を濃縮する。得られた残渣を中性のアルミナ上でクロマトグラフィー（１００／０〜９５／５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製することで黄色のオイルの形態の化合物１１を得る（０．１８５ｇ，３８％）。

実施例２−中間体１２
上で合成した化合物（０．１８５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を６Ｍの塩酸溶液２０ｍｌに溶解させ、媒体を一晩還流させる。溶媒を留去した後、生成物をＣ１８相（１００／０〜１０／９０のＨ_２Ｏ／アセトニトリル）上でＨＰＬＣにより精製することで塩酸塩形態の目的生成物を得る（０．０５０ｇ，２７％（３ＨＣｌについての計算値）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００．２５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ８．３３（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８１（ｓ，４Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７９ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ １７２．１７，１６８．６４，１５７．７８，１５２．８９，１５０．２５，１４６．３６，１４２．８０，１３１．３０．

３）合成中間体化合物の合成

実施例３−中間体３’
直前に蒸留したＴＨＦ（１５０ｍｌ）の中に化合物２（実施例１−中間体２）及びトリエチルアミン（３．９ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０７ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ、直前に蒸留したもの）溶液を０℃で添加する。媒体を室温で２４時間撹拌し、次いでこれを飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で処理する。溶媒を減圧下で留去し、水相をジクロロメタン（３×８０ｍｌ）で洗浄する。ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた後、有機溶液を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ分離（３／７〜７／３の酢酸エチル／ヘプタン）することで、黄色オイルの形態の目的化合物を得る（７．０ｇ，７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６３（ｍ，６Ｈ），５．９９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １５５．７８，１４７．７５，１３３．７７，１３３．０９，１３２．９５，１３０．７１，１２５．２０，８０．８５，４２．３４，２８．１６．

実施例３−中間体４’
上で合成した生成物（７．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）と、Ｎａ_２ＣＯ_３と、ＤＭＦ（２００ｍｌ）とからなる１００℃に加熱された混合物に、窒素雰囲気下で２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン（３．２３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を添加する。媒体を１００℃で２４時間撹拌してから冷却する。溶媒を減圧下で留去し、そのようにして得た残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の中に溶解させる。有機相を１ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。濾過及び濃縮の後、アセトンから生成物を析出させることで白色固体を得る（３．７６ｇ，４６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１０−７．８０（ｍ，９Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｓ，８Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １５５．８３，１５５．７５，１５４．５９，１４７．９５，１４７．８９，１３８．４０，１３５．６３，１３４．５７，１３２．７５，１３２．６２，１３１．１７，１３０．９７，１２９．５２，１２９．１９，１２４．６２，１２４．６３，１２２．４９，１２２．４４，７８．８１，５５．１７，５０．０２，４９．７９，４５．４２，４４．７２，４４．６６，４３．０９，２７．９７．

実施例３−中間体５’
Ｎａ_２ＣＯ_３のＤＭＦ（２５０ｍｌ）懸濁液に、上で合成した化合物（３．５９ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでチオフェノール（２．３５ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の中に溶解させる。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濾過及び濃縮する。そのようにして得た残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１００／０〜９５／５のＭｅＯＨ／３２％ＮＨ_３ａｑ）により精製することで、黄色オイルの形態の目的化合物を得る（１．０６ｇ，７６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５１（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｔ，４Ｈ，^３Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２。６１（ｔ，４Ｈ，^３Ｊ＝５．６５Ｈｚ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １５８．２２，１５７．５３，１３６．６５，１２０．３４，８０．２７，５２．０６，５０．７８，４８．８８，２８．５９．

４）「Ｂｏｃ」ルートによる式（Ｉ）の配位子Ｐｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１８の合成

実施例４−中間体６’
１５０ｍｌのアセトニトリルの中に入っている上で得られた生成物（実施例３−中間体５’）（０．８０３ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３とからなる混合物に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２２ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、次いで得られた溶液を濾過及び濃縮する。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（１００／０〜９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製することで、黄色オイルを得る（１．０６ｇ，７６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．２７（ｄ，４Ｈ，^３Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １７０．４５，１７０．２７，１５７．４４，１５６．９７，１５５．２６，１３７．１８，１２２．６７，１２２．６１，８０．７５，７８．７１，５９．９９，５９．６０，５９．０２，５８．６７，５１．７７，５１．２７，４５．０４，４４．８１，２８．２１，２８．０３．

実施例４−中間体７’
上で得られた化合物（１．０６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を６Ｍの塩酸２０ｍｌに溶解させ、混合物を一晩還流させる。冷却後、溶媒を留去することで、褐色固体の形態の目的生成物を得る（１００％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ７．９１（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ １７５．６１，１５４．５９，１４７．８７，１２７．２９，６０．２６，５９．５２，５４．１４，４６．６９．

実施例４−中間体８’
上で得た化合物のメタノール（３０ｍｌ）溶液に５ｍｌの濃硫酸を添加し、その後混合物を撹拌して一晩還流させる。冷却後、溶媒を留去し、残渣を１０ｍｌの水に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３を添加することによりｐＨを７に調整する。水を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させる。その後、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。目的生成物が黄色オイルの形態で得られる（０．６７ｇ，９８％（６’を出発物質とした計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３４（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．５１（ｓ，１０Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １７２．１２，１５９．２４，１３６．５６，１２０．６６，５９．５４，５７．７３，５２．５９，５０．９５，４６．９９．

実施例４−中間体９’
５０ｍｌのアセトニトリルの中に入っている上で得た生成物（０．６７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．５２４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）とからなる混合物に、０．３５３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の６−クロロメチル−２−ピリジンカルボン酸のメチルエステルを添加し、媒体を室温で２日間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の中に溶解させ、その後濾過する。得られた溶液を濃縮し、生成物はそれ以上精製せずに次の反応で直接使用する。

実施例４−中間体１２’
上で合成した化合物に、６Ｍの塩酸２０ｍｌを添加し、混合物を一晩還流させる。溶媒を留去し、得られた残渣をＣ１８相（１００／０〜１０／９０のＨ_２Ｏ ０．１％ＨＣｌ／アセトニトリル）上でＨＰＬＣにより精製することで無色オイルの形態の目的生成物を得る（０．２３７ｇ，２２％（８’を出発物質とする３ＨＣｌについての計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００．２５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ８．３３（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８１（ｓ，４Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７９ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ １７２．１７，１６８．６４，１５７．７８，１５２．８９，１５０．２５，１４６．３６，１４２．８０，１３１．３０，１２８．３３，１２５．６０，６２．３５，６０．０８，５９．４７，５６．０９，５２．８８．

５）「Ｂｏｃ」ルートによる式（Ｉ）の配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１３の合成

実施例５−中間体１１’
５０ｍｌのアセトニトリルの中に入っている上で得られた生成物（実施例３−中間体５’）（０．３２６ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．５８７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）とからなる混合物に、６−クロロメチル−２−ピリジンカルボン酸のメチルエステル（０．３９５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を添加する。混合物を室温で５日間撹拌し、溶媒を留去する。残渣をジクロロメタンに溶解させ、懸濁液を濾過する。クロロメチレン溶液を濃縮し、残渣を中性のアルミナ上でのクロマトグラフィー（１００／０〜９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製することで黄色オイルを得る（０．４０７ｇ，６３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．８０（ｍ，１４Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６５．９１，１６０．８２，１６０．７０，１５６．８０，１５６．５４，１５５。４８，１４７．４４，１３７．６６，１３７．５５，１３７．３８，１２６．１４，１２６．０７，１２３．８３，２３．１４，１２２．９６，７９．０３，６２．９０，６２．７１，５９．９６，５８．７８，５３．００，５１．５９，５１．２７，４５．１４，４４．７５，２８．３０．

実施例５−中間体１２’
上で合成した化合物（０．４０７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、１ｍｌの濃硫酸を添加する。混合物を還流させながら２日間撹拌する。冷却後、溶媒を留去し、残渣を水（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３を添加することにより媒体のｐＨを７に調整する。水を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させる。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物を中性のアルミナ上でのクロマトグラフィー（１００／０〜９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製することで黄色オイルを得る（０．２１４ｇ，６３％）。
^１３Ｃ ＮＭＲ （７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６５．６０，１５９．３０，１５９．２４，１４６．６４，１３７．１７，１２７．１０，１２３．５８，１１９．７９，６１．９２，５７．５１，５２．７２，５２．５６，４６．１２．

実施例５−中間体６’
２０ｍｌのアセトニトリルの中に入っている上で合成した化合物（０．２１４ｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．１１７ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）との混合物に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８３ｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、塩を濾別する。溶媒を留去した後、残渣を中性のアルミナ上でのクロマトグラフィー（１００／０〜９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製することで黄色オイルの形態の目的生成物を得る（０．１５５ｇ，６０％）。

実施例５−中間体７’
上で得た化合物を６Ｍの塩酸２０ｍｌに溶解させ、混合物を一晩還流させる。水を留去した後、残渣をＣ１８相（１００／０〜９０／１０のＨ_２Ｏ／ＡＣＮ）上でのＨＰＬＣにより精製することで無色のオイルを得る（０．０８９ｇ，５５％（３ＨＣｌについての計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００．２５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ８．２１（ｔ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，^３Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６３（ｓ，４Ｈ），４．４５（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７９ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ １７５．１１，１７０．４４，１５７．３３，１５３．７８，１５２．１３，１４５．７６，１４２．１２，１３１．０２，１２７．７９，１２４．６３，６２．５５，６０．７２，５７．６３，５６．２０，５４．６７．

参考文献
１．Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂａｃｈ，Ｇ．；Ｆｌａｓｃｈｋａ，Ｗ．Ｃｏｍｐｌｅｘｏｍｅｔｒｉｃ Ｔｉｔｒａｔｉｏｎｓ；Ｍｅｔｈｕｅｎ＆Ｃｏ．：Ｌｏｎｄｏｎ，１９６９．
２．Ｇａｎｓ，Ｐ．；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ａ．；Ｖａｃｃａ，Ａ．Ｔａｌａｎｔａ １９９６，４３，１７３９−１７５３．
３．Ａｌｄｅｒｉｇｈｉ，Ｌ．；Ｇａｎｓ，Ｐ．；Ｉｅｎｃｏ，Ａ．；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｄ．；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ａ．；Ｖａｃｃａ，Ａ．Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，１８４，３１１−３１８．

６）「シュウ酸エステル」ルートによる式（Ｉ）の配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ Ｐ０４２１４の合成

シュウ酸ジエチル（２．０２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ピクレン（２．３７ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。得られた残渣をアルミナカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した（９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）。最終生成物は白色固体の形態で得た（０．５４８ｇ，１９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５２（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．５９（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，^２Ｊ＝１３．９Ｈｚ，^３Ｊ＝１１．１Ｈｚ，^３Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．０８（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．９５（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ＝１７．３Ｈｚ），３．７７（ｄｄｄ，１Ｈ，^２Ｊ＝１３．９Ｈｚ，^３Ｊ＝１０．６Ｈｚ，^３Ｊ＝４．５２Ｈｚ），３．７０（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ＝１７．３Ｈｚ），３．５（ｄｄｄ，１Ｈ，^２Ｊ＝１２．４Ｈｚ，^３Ｊ＝１０．６Ｈｚ，^３Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．２４（ｄｔ，１Ｈ，^２Ｊ＝１３．９Ｈｚ，^３Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１３（ｄｔ，１Ｈ，^２Ｊ＝１２．４Ｈｚ，^３Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．０１（ｄｔ，１Ｈ，^２Ｊ＝１２．２Ｈｚ，^３Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．８３（ｄｔ，１Ｈ，^２Ｊ＝１３．９Ｈｚ，^３Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．７４（ｔｄ，１Ｈ，^２Ｊ＝１１．７Ｈｚ，^３Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６２．９６，１６１．２３，１５９．１０，１５３．４２，１３６．８３，１２０．５８，１１９．４４，５５．４０，５２．５３，４７．８９，４７．６６，４４．６１，４４．２０．

ピクレンオキサラート中間体２”の合成：
下に示すように、「ピクレンオキサラート」中間体２”を得るために様々な試験を行った。

「ピクレンオキサラート」中間体２”は、試験した様々な操作条件及びルートに従って得られることが観察される。特に、メタノールの存在下で９０％を超える非常に高い収率が観察される。

合成の継続：

ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６８ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を、２”（０．８９０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．４２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンの中に溶解させ、次いで濾過し、濃縮した。望みの生成物を黄色オイルの形態で得た（１．２５ｇ）。これは、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２８（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２６（ ｄ，１Ｈ，^２Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ，^２Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，９Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １７０．６５，１６２．４２，１５９．７３，１５８．４３，１５３．６０，１３６．４８，１１９．６７，１１９．１１，８０．３７，６１．０８，５６．４５，５２．５９，５２．０７，４６．６４，４６．０７，４４．７６，２７．６１．

化合物３”をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（１０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を２４時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を留去した。２０ｍＬの水を添加し、Ｋ_２ＣＯ_３を用いてｐＨを７に調整した。水を留去し、残渣をジクロロメタンの中に溶解させた。硫酸マグネシウムを添加し、有機相を濾過し、その後濃縮した。粗生成物をアルミナカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した（９８／２〜９５／５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）。化合物４”を白色固体の形態で得た（０．９３９ｇ，９９％（２”を出発物質とした計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５２（ｔ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，４Ｈ，^３Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６３（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，４Ｈ，^２Ｊ＝１１．３，^３Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５．４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １７２．１７，１６１．０２，１５９．０９，１３７．５７，１２０．０７，１１９．９７，５７．６９，５７．０４，５２．３５，５１．７２，５１．５４，４６．８０，４６．２９，４６．２３．

クロロメチル−２−ピリジンカルボン酸のメチルエステルを、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の存在下で化合物４”（０．９３９ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１週間撹拌し、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をアルミナカラム上でのクロマトグラフィーにより精製（９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）することで、化合物５”を黄色オイルの形態で得た（０．８２２ｇ，４２％）。

塩酸（２０ｍＬ，６Ｍ）を化合物５”にゆっくり添加した。混合物を２４時間還流させ、その後濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８ＨＰＬＣ（９０／１０〜５／９５のＨ_２Ｏ ０．１％のＨＣｌ／アセトニトリル）を使用して精製した。配位子６”を無色オイルの形態で得た（０．３１０ｇ，３５％（３ＨＣｌについての計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ７．９８−７．８７（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，^３Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７７ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：１７２．２５，１７１．８２，１７０．６６，１５８．４１，１５３．７２，１５３．３０，１５２．７８，１５２．１４，１５１．９５，１４３．５６，１４２．６１，１４２．３６，１３０．３３，１２９．５０，１２７．６３，１２７．２４，１２５．３３，１２５．１６，６１．９１，６１．７８，６１．７２，６０．０８，５６．１７，５６．１２，５３．５７，５３．３７．

７）「シュウ酸エステル」ルートによる式（Ｉ）の配位子Ｐｃ２ａ１ｐａ ａｓｙｍ Ｐ０４２１６の合成

６−クロロメチル−２−ピリジンカルボン酸のメチルエステル（７１１ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）の存在下で、化合物２”（１．０ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を４日間還流させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をアルミナカラム上でクロマトグラフィー（９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製することで、化合物７”が黄色オイルの形態で得られた（１．５６ｇ，９９％）。

化合物７”（１．５６ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の中に溶解させ、濃硫酸（１ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を２４時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を留去した。２０ｍＬの水を添加し、Ｋ_２ＣＯ_３を用いてｐＨを７に調整した。水を留去し、残渣をジクロロメタンの中に溶解させた。硫酸マグネシウムを添加し、有機相を濾過し、その後濃縮した。粗生成物をアルミナカラム上でのクロマトグラフィーにより精製（９８／２〜９５／５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）することで、化合物８”を黄色オイルの形態で得た（１．２４ｇ，９２％）。

ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を、８”（１．２４ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ，１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２日間還流させた。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンの中に溶解させ、濾過し、濃縮した。化合物９”を黄色オイルの形態で得た。これは、それ以上精製せずに次の工程で使用した。

塩酸（２０ｍＬ，６Ｍ）を化合物９”にゆっくり添加した。混合物を２４時間還流させ、その後濃縮した。粗生成物をＣ１８ＨＰＬＣ（９０／１０〜５／９５のＨ_２Ｏ ０．１％のＨＣｌ／アセトニトリル）を使用して精製した。配位子１０”を無色オイルの形態で得た。

８）式（Ｉ）の配位子Ｐｃ３ｐａ Ｐ０４２２１の合成：

クロロメチル−２−ピリジンカルボン酸のメチルエステル（１．３５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を、Ｋ_２ＣＯ_３（１ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）の存在下で化合物１”（０．５０ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２日間還流させ、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をアルミナカラム上でのクロマトグラフィーにより精製（９８／２のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）した。化合物１１”を黄色オイルの形態で得た（８６２ｍｇ，５４％）。

塩酸（２０ｍＬ，６Ｍ）を化合物１１”（８６２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を４８時間還流させ、その後濃縮した。粗生成物をアセトンから析出させることにより精製した。化合物１２”を塩酸塩の形態で得た（０．５７４ｇ，５７％（４ＨＣｌについての計算値））。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ７．５−７．２５（ｍ，８Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （７５．４７ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ １７０．１１，１６８．９５，１５８．３１，１５４．５１，１５３．７９，１５０．１２，１４９．４８，１４５．９５，１４４．５０，１４３．６７，１３２．５７，１３２．２４，１２９．５５，１２６．７６，６２．６０，６２．０３，６０．７８，５７．１５，５４．１４．

９−１）式（ＩＩ）のピコリナートブロミド誘導体の合成

ケリダム酸一水和物１’’’（５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）及び五臭化リン（３４ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）を９０℃に加熱した。液体混合物が得られた後、加熱を９０℃で２時間継続した。混合物を氷で冷却した後、クロロホルム（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２０時間混合し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で７に調整する。溶媒を留去し、ジクロロメタンを使用して水相を抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで化合物２’’’を白色固体の形態で得た（６．４３ｇ，９４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．４２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６４．０２，１４９．１２，１３５．１３，１３１．３３，５３．５２．

化合物２’’’（６．４３ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）及びメタノール（７０ｍＬ）の中に溶解させた。窒素下、ＮａＢＨ_４（１．０２ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に少しずつ添加した。４時間撹拌した後、塩酸を添加してｐＨを５に調整した。溶媒を留去し、Ｎａ_２ＣＯ_３を用いて水相のｐＨを１２に調整した。ジクロロメタンで水相を抽出（３×１００ｍＬ）し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。アルミナ上での精製の後、化合物３’’’を白色固体の形態で得た（３．９２ｇ，６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６４．５５，１６２．３３，１４７．９６，１３４．６６，１２７．３１，１２７．２１，６４．４９，５３．２９．

不活性雰囲気下、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_２Ｃｌ_２（２３２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１２４．２，０．６５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１０ｍＬ）中の１−ドデシン（６５１ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）及び直前に蒸留したＴＨＦ中の３’’’（８００ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に添加した。混合物を４０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）で粉砕した。濾液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。最後に、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製（７／３〜４／６のヘキサン／酢酸エチル）することで化合物４’’’を白色固体の形態で得た（７２７ｍｇ，６７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５−１．１（ｍ，１４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６５．３７，１６０．６２，１４７．０５，１３４．５４，１２６．１５，１２５．９８，９７．８３，７８．０５，６４．６２，５３．０２，３１．９９，２９．６７，２９．５９，２９．４０，２９．２１，２９．０１，２８．３９，２２．７７，１９．６０，１４．２０．

化合物４’’’（７２７ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６５３ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）の中に溶解させた。メシルクロリド（３６９ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物５’’’が白色固体の形態で得られる（８９６ｍｇ，定量的収率）。

９−２）式（Ｉ）の配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ Ｃ１２ Ｐ０４２４５の合成：

化合物５’’’（７１２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（３６１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の存在下、化合物４”（２４３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の還流アセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を１週間還流させた。室温まで冷却した後、懸濁液を濾過し、溶媒を留去した。粗生成物をアルミナカラム上でのクロマトグラフィーにより精製することで化合物７’’’を黄色オイルの形態で得た。

配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ Ｃ１２ Ｐ０４２４５の製造及び精製：鹸化工程
ＫＯＨ溶液（５ｍＬ，１Ｍ）を、化合物７’’’（９１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で５時間激しく撹拌した。有機相を留去し、次いで残渣を排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０，１００／０〜９０／１０のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製した。生成物８’’’を無色固体の形態で得た（４８ｍｇ，５６％）。

１０）類似体Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ Ｃ８ Ｐ０４３３０の合成：
１０−１）Ｃ８ピコリナートブロミド誘導体の合成

不活性雰囲気下、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_２Ｃｌ_２（２４６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１３４，０．７０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１０ｍＬ）中の１−オクチン（４６４ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）及び直前に蒸留したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３’’’（８６３ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に添加した。混合物を４０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）で粉砕した。濾液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２×２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。最後に、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製（７／３〜４／６のヘキサン／酢酸エチル）することで化合物４’’’を白色固体の形態で得た（５７３ｍｇ，５９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，４Ｈ），０．６９（ｔ，３Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６４．８８，１６１．２７，１４６．４３，１３３．９６，１２５．５３，１２５．３５，９７．０５，７７．７４，６４．２６，５２．４５，３０．９６，２８．２５，２７．９４，２２．１８，１９．１２，１３．６６．

化合物４’’’（５７３ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下で０℃に冷却した。ＰＢｒ_３（６７６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を２時間還流させた。室温まで冷却した後、５０ｍＬの水とＫ_２ＣＯ_３とを用いて反応媒体をｐＨ７まで中和した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲル上での精製（９／１〜４／６のヘキサン／酢酸エチル）の後、生成物５’’’を白色固体の形態で得た（２８９ｍｇ，４１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３−１．２（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １６５．００，１５７．３９，１４７．６３，１３４．８５，１２８．８２，１２６．５８，９８．２３，７７．６０，５３．０４，３２．８０，３１．２５，２８．５５，２８．１８，２２．４８，１９．４８，１４．０１．

１０−２）配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ Ｃ８ Ｐ０４３３０の合成

化合物５’’’’（２８９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を、Ｋ_２ＣＯ_３（１５８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の存在下で化合物４”（１０６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を１週間還流させた。室温まで冷却後、懸濁液を濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を最少量の酢酸エチルに溶解させ、次いで溶液が濁るまでペンタンを添加した。生成したオイルをペンタンで洗浄し、再度析出させた。化合物７’’’’を黄色オイルの形態で得た（１５５ｍｇ，５１％）。

ＫＯＨ（２ｍＬ，１Ｍ）を、化合物７’’’’（５５ｍＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で５時間、激しく撹拌した。有機相を留去し、次いで残渣を排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０，１００／０〜９０／１０のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製した。生成物８’’’’を無色固体の形態で得た（３０ｍｇ，５８％）。

Ｃ−式（Ｉ）の化合物及び本発明の錯体の検討
Ｃ−１ イットリウム錯体の合成
１）錯体Ｙ−Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍＰ０４１８３の合成手順は下に記載されており、また一般式（Ｉ）の全ての配位子に適用可能である：
配位子Ｐ０４２１３を超純水の中に溶解させ、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨを５に調整する。塩ＹＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（１．５当量）を超純水の中に溶解させる。撹拌しながら、イットリウム溶液を配位子溶液の中に添加する。ｐＨを５に調整した後、溶液を一晩還流させる。その後、錯体を下のスキームに従ってＣ１８（１００／０〜１０／９０のＨ_２Ｏ／ＡＣＮ）上でのＨＰＬＣにより精製する。

２）イットリウム−９０錯体、Ｐ０４２３３の合成：
配位子Ｐ０４２１４は、非放射性の天然のイットリウムを用いて得られる錯化の結果を確認するために、イットリウム９０を用いた錯化反応で使用した。放射性標識化試験を行った。

試験したパラメータは次の通りである。

この概要の中で、Ｐ０４２１４の標識化のための最適条件は、ｐＨ＝６．５〜９の酢酸エステル媒体中のイットリウム−９０、ＥｔＯＨ中で１０^−４〜１０^−２Ｍの配位子Ｐ０４２１４；８０℃で１５分間である。得られる放射性標識化収率は＞９０％（Ｐ０４２３３）である。

３）イットリウム−９０を用いた配位子Ｐ０４２９５の標識化の手順及び結果、錯体Ｐ０４２８３の製造：
試験したパラメータは次の通りである。

最適な標識化条件は：
− 酢酸エステル媒体中のイットリウム−９０；
− ｐＨ＝４．６５〜９；
− ＥｔＯＨ中で１０^−３Ｍの配位子Ｐ０４２４５；
− ５０℃で１５分間
である。

４）錯体Ｐ０４２８３のＬｉｐｉｏｄｏｌでの抽出の手順及び結果、Ｐ０４２８４の製造：
錯体Ｐ０４２８３を含む溶液を、１ｍＬの食塩水を用いて２ｍＬにし、錯体を含む溶液に等量のＬｉｐｉｏｄｏｌ（２ｍＬ）を添加した。撹拌及び遠心分離の後、相を分離して計算する。Ｌｉｐｉｏｄｏｌへの抽出の収率は８９．８±５．０％（ｎ＝３）である。

５）ヒトの生理食塩水の中での安定性試験の手順及び結果：
放射性トレーサーＰ０４２８４の合成手順
ｐＨ７の１ｍＬの酢酸イットリウム−９０を、１０^−３ｍｏｌ／Ｌの濃度でエタノール中に溶解させた１ｍＬの配位子Ｐ０４２４５に添加して錯体Ｐ０４２８３を形成する。溶液を９０℃で３０分間加熱する。２ｍＬのＬｉｐｉｏｄｏｌを添加し、混合物を激しく撹拌する。相を遠心分離によって分離させる（３５００ｒｐｍ，１５分）。Ｌｉｐｉｏｄｏｌを主成分とする相を回収し、Ｌｉｐｉｏｄｏｌで２ｍＬにすることで目的の放射性トレーサーＰ０４２８４を得る。

合成したばかりの１ｍＬの放射性トレーサーを取り出し、次いで１２ｍＬの平底ガラスフラスコの中に入れる。アクティビメーター（ａｃｔｉｖｉｍｅｔｅｒ）で活性を測定し、時間を記録する。１０ｍＬの０．９％食塩水溶液（生理的食塩水）を添加し、混合物を撹拌する。その後、３０ｒｐｍ（回転毎分）に設定されたスターラーを備えている３７℃に設定したインキュベーターの中にフラスコを入れる。

系は数日撹拌したままにする。水相から複数回試料採取して放出されたイットリウム−９０を分析する。各試料は三重に採取する。

結果は図５に示されている。本発明により形成された及びＬｉｐｉｏｄｏｌによりベクトル化された錯体は、生理的食塩水の中で安定である。

Ｃ−２ ランタニド錯体の合成：
１）配位子Ｐ０４２１８及びＰ０４２１６並びに配位子Ｐ０４２１３を用いたガドリニウムの錯化反応を、１当量のＧｄＣｌ_３が存在するｐＨ５〜６の水中で一晩還流して行う。

残存している塩を取り除くために、分取用ＨＰＬＣによって錯体の精製を行う。

２）ガドリニウム錯体の緩和度の試験：
緩和度試験は、３７℃の水中の配位子Ｐ０４２１８、Ｐ０４２１６、及びＰ０４２１３のガドリニウム錯体について、Ｍｉｎｉｓｐｅｃ Ｍｑ−２０及びＭｉｎｉｓｐｅｃ Ｍｑ−６０装置（Ｂｒｕｅｋｅｒ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上で２０ＭＨｚ（０．４７Ｔ）及び６０ＭＨｚ（１．４Ｔ）で行った。

上で合成した各錯体について、０．５から５ｍＭにわたる濃度範囲［Ｇｄ］を調製し、次いでこれらの溶液それぞれの値Ｔ１及びＴ２を測定して、式１により緩和度の値ｒ１及びｒ２を決定した。各配位子について、その相関係数が１と等しいか１に非常に近い傾向曲線が得られた。これにより、式１を確認し、行われた測定の質を確認することができた。プロットした曲線により、直線「ａｘ＋ｂ」についての式の係数「ａ」に相当する緩和度の値「ｒ」を決定することができる。

式１：緩和度の値ｒ１及びｒ２を計算するための一般式

観察された緩和度は、例えばＤｏｔａｒｅｍ（登録商標）などの臨床的に使用されているガドリニウム系造影剤で得られるものと同程度の大きさであることがわかる。

３）競合媒体中でのＧｄ錯体の安定性：
配位子Ｐ０４２１８及びＰ０４２１６のガドリニウム錯体が２．５ｍＭで３３３ｍＭのリン酸塩緩衝液中に入っている溶液に、２．５ｍＭのＺｎＣｌ_２溶液を添加する。これらの溶液の緩和度の値を一定の間隔で測定する。Ｚｎ溶液の存在下での時間の関数として所定の時間に測定された緩和度とｔ＝０分のものとの間の関係は、図６に示されている。本発明の錯体は経時的に安定である。

４）錯体の合成及びキャラクタリゼーション
ランタニド錯体（Ｌｎ＝Ｙ^３＋、Ｇｄ^３＋、Ｅｕ^３＋、Ｔｂ^３＋、Ｙｂ^３＋、Ｌｕ^３＋）合成のための基本手順

配位子を水に溶解させ、１ＭのＫＯＨ溶液でｐＨを５に調整し、その後金属塩化物（Ｍ＝Ｙ^３＋、Ｇｄ^３＋、Ｅｕ^３＋、Ｔｂ^３＋、Ｙｂ^３＋、Ｌｕ^３＋）の溶液を添加する（１．２当量）。混合物を一晩還流させ、得られた溶液を濃縮する。水／アセトニトリル混合物で溶出させるＣ−１８でグラフト化されたシリカのカラム上での分取クロマトグラフィーにより錯体を精製する。

［ＭＬ１（Ｈ_２Ｏ）］の合成

［ＹＬ１（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ１．３ＨＣｌ（２７．２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ），ＹＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（２５．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）
収率：２４．５ｍｇ，９１％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＹＮ_５Ｏ_６］^＋，５４４．０８５８；測定値５４４．０８５８［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＹＮ_５Ｏ_６］^２＋，２７２．５４６５；測定値２７２．５４６９［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＧｄＬ１（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ１．３ＨＣｌ（３６．５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ），ＧｄＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（２７．５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）
収率：３９．８ｍｇ，９８％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＧｄＮ_５Ｏ_６］^＋，６１３．１０４０；測定値６１３．１０３１［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＧｄＮ_５Ｏ_６］^２＋，３０７．０５５７；測定値３０７．０５６０［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＥｕＬ１（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ１．３ＨＣｌ（２２．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ），ＥｕＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（１７．１ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）
収率：２２．１ｍｇ，９１％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＥｕＮ_５Ｏ_６］^＋，６０８．１０１２；測定値６０８．１００４［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＥｕＮ_５Ｏ_６］^２＋，３０４．５５４２；測定値３０４．５５４４［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＴｂＬ１（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ１．３ＨＣｌ（２２．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ），ＴｂＣｌ_３．６Ｈ２Ｏ（１７．４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）
収率：２２．６ｍｇ，９５％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＴｂＮ_５Ｏ_６］^＋，６１４．１０５３；測定値６１４．１０４８［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＴｂＮ_５Ｏ_６］^２＋，３０７．５５６３；測定値３０７．５５６５［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＹｂＬ１（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ１．３ＨＣｌ（２５．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ），ＹｂＣｌ_３．６Ｈ２Ｏ（２０．５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）
収率：２７．３ｍｇ，９６％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＹｂＮ_５Ｏ_６］^＋，６２９．１１８８；測定値６２９．１１８７［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＹｂＮ_５Ｏ_６］^２＋，３１５．０６３０；測定値３１５．０６３５［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＬｕＬ１（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ１．３ＨＣｌ（２５．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ），ＬｕＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（２０．６ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）
収率：２６ｍｇ，９１％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＬｕＮ_５Ｏ_６］^＋，６３０．１２０７；実測値６３０．１１９６［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＬｕＮ_５Ｏ_６］^２＋，３１５．５６４０；実測値３１５．５６４１［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＭＬ２］の合成

［ＹＬ２］
Ｌ２．３ＨＣｌ（１００．０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ），ＹＣｌ_３．６Ｈ２Ｏ（８９．０ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）
収率：８４．８ｍｇ，８８％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＹＮ_６Ｏ_６］^＋，６２１．１１２３；測定値６２１．１１１６［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＹＮ_６Ｏ_６］^２＋，３１１．０５９８；測定値３１１．０６０３［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＧｄＬ２］
Ｌ２．３ＨＣｌ（３９．０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ），ＧｄＣｌ_３．６Ｈ２Ｏ（２７．０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）
収率：４１．１ｍｇ，９９％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＧｄＮ_６Ｏ_６］^＋，６９０．１３０６；測定値６９０．１３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋，［Ｃ_２７Ｈ_２９ＧｄＮ_６Ｏ_６］^２＋についての計算値，３４５．５６８９；測定値３４５．５６９０［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＥｕＬ２］
Ｌ２．３ＨＣｌ（２５．０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ），ＥｕＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（１７．１ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）
収率：２５．３ｍｇ，９６％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＥｕＮ_６Ｏ_６］^＋，６８５．１２７７；測定値６８５．１２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＥｕＮ_６Ｏ_６］^２＋，３４３．０６７５；測定値３４３．０６８０［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＴｂＬ２］
Ｌ２．３ＨＣｌ（２０．０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ），ＴｂＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（１３．９ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）
収率：１９．６ｍｇ，９２％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＴｂＮ_６Ｏ_６］^＋，６９１．１３１８；測定値６９１．１３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＴｂＮ_６Ｏ_６］^２＋，３４６．０６９６；測定値３４６．０６９７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＹｂＬ２］
Ｌ２．３ＨＣｌ（２２．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ），ＹｂＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（１５．９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）
収率：２２．１ｍｇ，９２％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＹｂＮ_６Ｏ_６］^＋，７０６．１４５３；測定値７０６．１４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＹｂＮ_６Ｏ_６］^２＋，３５３．５７６３；測定値３５３．５７６４［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＬｕＬ２］
Ｌ２．３ＨＣｌ（２２．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ），ＬｕＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（１６．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）
収率：２２．８ｍｇ，９５％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＬｕＮ_６Ｏ_６］^＋，７０７．１４７３；測定値７０７．１４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＬｕＮ_６Ｏ_６］^２＋，３５４．０７７３；測定値３５４．０７７６［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＭＬ３（Ｈ_２Ｏ）］の合成

［ＹＬ３（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ３．３ＨＣｌ（３０．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ），ＹＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（２４．０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）
収率：２８．０ｍｇ，９４％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＹＮ_５Ｏ_６］^＋，５４４．０８５８；測定値５４４．０８５９［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＹＮ_５Ｏ_６］^２＋，２７２．５４６５；測定値２７２．５４６９［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＧｄＬ３（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ３．３ＨＣｌ（５３．０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ），ＧｄＣｌ_３．６Ｈ２Ｏ（４１．３ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）
収率：５８．７ｍｇ，９９％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＧｄＮ_５Ｏ_６］^＋，６１３．１０４０；測定値６１３．１０３０［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＧｄＮ_５Ｏ_６］^２＋，３０７．０５５７；測定値３０７．０５６８［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＥｕＬ３（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ３．３ＨＣｌ（２８．５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ），ＥｕＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（２２．１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）
収率：２９．０ｍｇ，９２％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＥｕＮ_５Ｏ_６］^＋，６０８．１０１２；測定値６０８．１００７［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＥｕＮ_５Ｏ_６］^２＋，３０４．５５４２；測定値３０４．５５４４［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＴｂＬ３（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ３．３ＨＣｌ（２４．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ），ＴｂＣｌ_３．６Ｈ２Ｏ（１９．０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）
収率：２３．２ｍｇ，８９％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＴｂＮ_５Ｏ_６］^＋，６１４．１０５３；測定値６１４．１０４９［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＴｂＮ_５Ｏ_６］^２＋，３０７．５５６３；測定値３０７．５５６３［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＹｂＬ３（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ３．３ＨＣｌ（２５．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ），ＹｂＣｌ_３．６Ｈ２Ｏ（２０．５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）
収率：２７．８ｍｇ，９８％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＹｂＮ_５Ｏ_６］^＋，６２９．１１８８；測定値６２９．１１８２［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２２Ｈ_２６ＹｂＮ_５Ｏ_６］^２＋，３１５．０６３０；測定値３１５．０６３４［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＬｕＬ３（Ｈ_２Ｏ）］
Ｌ３．３ＨＣｌ（２８．０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ），ＬｕＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（２３．１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）
収率：２９ｍｇ，９１％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２２Ｈ_２５ＬｕＮ_５Ｏ_６］^＋，６３０．１２０７；測定値６３０．１２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ２２Ｈ２６ＬｕＮ５Ｏ６］^２＋，３１５．５６４０；測定値３１５．５６４２［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＭＬ４（Ｈ_２Ｏ）］の合成

［ＹＬ４］
Ｌ４．３ＨＣｌ（３０．０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ），ＹＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（２４．０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）
収率：２４．８ｍｇ，９２％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＹＮ_６Ｏ_６］^＋，６２１．１１２３；測定値６２１．１１２１［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＹＮ_６Ｏ_６］^２＋，３１１．０５９８；測定値３１１．０６０１［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＧｄＬ４］
Ｌ４．３ＨＣｌ（３６．２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ），ＧｄＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（２５．１ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）
収率：３８．１ｍｇ，９８％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＧｄＮ_６Ｏ_６］^＋，６９０．１３０６；測定値６９０．１３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＧｄＮ_６Ｏ_６］^２＋，３４５．５６９８；測定値３４５．５６９０［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＥｕＬ４］
Ｌ４．３ＨＣｌ（２３．５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ），ＥｕＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（１６．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）
収率：２１．８ｍｇ，８７％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＥｕＮ_６Ｏ_６］^＋，６８５．１２７７；測定値６８５．１２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＥｕＮ_６Ｏ_６］^２＋，３４３．０６７５；測定値３４３．０６８０［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＴｂＬ４］
Ｌ４．３ＨＣｌ（２４．０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ），ＴｂＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（１６．４ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）
収率：２５．３ｍｇ，９８％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＴｂＮ_６Ｏ_６］^＋，６９１．１３１８；測定値６９１．１３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＴｂＮ_６Ｏ_６］^２＋，３４６．０６９６；測定値３４６．０６９９［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＹｂＬ４］
Ｌ４．３ＨＣｌ（３０．０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ），ＹｂＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（２１．７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）
収率：３０．４ｍｇ，９３％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＹｂＮ_６Ｏ_６］^＋，７０６．１４５３；測定値７０６．１４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＹｂＮ_６Ｏ_６］^２＋，３５３．５７６３；測定値３５３．５７６８［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

［ＬｕＬ４］
Ｌ４．３ＨＣｌ（３０．０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ），ＬｕＣｌ_３．６Ｈ_２Ｏ（２１．８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）
収率：３０．４ｍｇ，９２％
ＥＳＩ−ＨＲ−ＭＳ（ポジティブ，Ｈ_２Ｏ）ｍ／ｚ計算値［Ｃ_２７Ｈ_２８ＬｕＮ_６Ｏ_６］^＋，７０７．１４７３；測定値７０７．１４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋，計算値［Ｃ_２７Ｈ_２９ＬｕＮ_６Ｏ_６］^２＋，３５４．０７７３；測定値３５４．０７７６［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

Ｃ−３ 溶液中での検討
１）核磁気共鳴による検討
例として、配位子Ｐ０４２１３及びそのイットリウム錯体Ｐ０４１８３のＤ_２Ｏ中で記録した^１Ｈ ＮＭＲスペクトルが図１中に示されている。配位子のスペクトルと比較して、金属カチオンが存在すると非対称性が生じ、その結果シグナルの数が多くなる（図１参照）。

２）ＵＶ−可視分光法による検討
配位子及びそのイットリウム錯体の吸収スペクトルを、ｐＨ３．８及び５．５の水（酢酸塩緩衝液）の中で記録した。ピリジンのπ−π^＊遷移に対応する吸収帯は配位子及び錯体について、２４０ｎｍから３００ｎｍまで延びている（図２参照）。

Ｃ−４ 錯化の反応速度
イットリウムを有する配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１３、Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ Ｐ０４２１４、及びＰｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１８の錯化反応速度を、酢酸塩緩衝液媒体の中で、ＵＶ−可視分光法によりｐＨ３．８及びｐＨ５．５で調べた。錯体の吸収が最大の位置で、最大吸光度に到達するまで吸収強度の増加を２秒毎に測定する。配位子の吸収が最大の場所での吸収強度の減少は、錯体の吸収帯が配位子の吸収帯により覆われるときに観察される。この検討のための配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍ及びＰｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍの濃度は４×１０^−５Ｍであり、配位子Ｐｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍについては８×１０^−５Ｍである。ｐＨ５．５及び３．８では、配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍが最も速い錯化速度を有しており、それぞれ３０秒及び４００秒で完全に錯化する。配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ及びＰｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍについては、ｐＨ３．８では１１００秒で、ｐＨ５．５では１００秒で、錯化が完了する。

このように、検討した条件では全ての配位子で錯化が速い（図３参照）。

Ｃ−５ 競合媒体中での速度論的安定性
濃い酸性媒体中での錯体の解離反応速度により、高度に競合する媒体中での錯体の挙動を決定することができる。脱錯化速度は、０．５、１、２、４、及び５ＭのＨＣｌ媒体中で、錯体Ｙ−Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４１８３、Ｙ−Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ Ｐ０４２１５、及びＹ−Ｐｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１９について、Ｃ_ＹＬ＝４×１０^−５Ｍで、ＵＶ−可視スペクトルによりモニタリングする。錯体の吸収帯は、より短い波長の配位子の吸収帯が現れるより若干早く消失する。時間の関数としての配位子の吸収最大での吸光度の強度の増加（Ａ＝ｆ（ｔ））のプロットにより、半減期ｔ_１／２を決定することができる。様々な錯体のｔ_１／２の値が下の表に記載されている。錯体は、最も不活性から最も活性まで次のように分類することができる：Ｙ−Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ＞＞Ｙ−Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍ＞Ｙ−ＰＣＴＡ＞Ｙ−ＰＣＴＭＢ＞Ｙ−Ｐｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍ。ピクレン大環状分子上の２つのピコリナートアームの存在は、酸性媒体中のイットリウム錯体の安定性を増加させる。更に、錯体Ｙ−Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍの安定性は、そのそれぞれの対称の類似体よりも大きく、それぞれ、５ＭのＨＣｌ媒体中で８．５分に対して４３３分のｔ_１／２である。

Ｃ−６ 電位差測定法による熱力学的安定性の検討
１）配位子のプロトン化定数
配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１３、Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ Ｐ０４２１４、Ｐｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１６、及びＰｃ３ｐａ Ｐ０４２２１について、４つのプロトン化定数を決定した。これらの値はＰＣＴＭＢ（ホスホン酸，Ｐ，Ｐ’，Ｐ’’−［３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイルトリス（メチレン）］トリス−，Ｐ，Ｐ’，Ｐ’’−トリブチルエステル）について決定したものとほぼ一致しており、文献中のもの、特にはＰＣＴＡ（３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−三酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、及びＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）のものともほぼ一致している。

誘導体Ｐｃ３ｐａ Ｐ０４２２１については、得られた値は次の通りである。

２）錯体の安定度定数
錯体の熱力学的プロトン化定数及び安定度定数は、イオン強度を制御ながら（Ｉ＝０．１ＭのＫＮＯ_３）２５℃で電位差測定法により決定した。ＨｙｐｅｒＱｕａｄソフトウェアでの滴定曲線の精緻化により、全体の定数（ｌｏｇβ）を決定することができ、これから部分定数（ｌｏｇｋ）が計算される。

イットリウムを有する配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１３、Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ Ｐ０４２１４、並びにＰｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１８、及びＰ０４２２１の安定度定数は、直接電位差滴定法により決定した。配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍ、Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ、及びＰｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍについてのｌｏｇ Ｋ_ＹＬ定数の値は、それぞれ１９．７８、１９．４９、及び１９．２８であり、ｌｏｇ Ｋ_ＹＬＨ ^−１定数の値は、１１．８４、１１．７９、及び１０．６０である。

これらの安定度定数はそのまま比較することができない。配位子の塩基性を考慮する必要がある。この目的のために、定数ｐＭ＝−ｌｏｇ［Ｍ］を使用する。これは、ｐＨ７．４でのＣＬ＝１０×ＣＭ＝１０^−５Ｍを用いて、配位子のプロトン化定数と錯体の安定度定数から計算される。配位子Ｐｃ１ａ２ｐａ ａｓｙｍ Ｐ０４２１４は１７．３のｐ（Ｙ）を有しており、これはＰＣＴＡ（ｐ（Ｙ）＝１７．０）、Ｐｃ１ａ２ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１３（ｐ（Ｙ）＝１６．８）、及びＰｃ２ａ１ｐａ ｓｙｍ Ｐ０４２１８（ｐ（Ｙ）＝１６．９）よりも大きい。そうではあるものの、最も大きいｐ（Ｙ）は１８．８の値であるＤＯＴＡのままである。

Ｐｃ３ｐａ Ｐ０４２２２については、計算されるｐＭは１４．７である。

イットリウム錯体の熱力学的安定度定数からプロットされたスペシエ―ションダイアグラムから、錯体がｐＨ７．４を含む幅広いｐＨ範囲にわたってＹＬの形態で排他的に存在することが示唆される。

参考文献
１ Ａｉｍｅ，Ｓ．；Ｂｏｔｔａ，Ｍ．；Ｇｅｎｉｎａｔｔｉ Ｃｒｉｃｈ，Ｓ．；Ｇｉｏｖｅｎｚａｎａ，Ｇ．Ｂ．；Ｊｏｍｍｉ，Ｇ．；Ｐａｇｌｉａｒｉｎ，Ｒ．；Ｓｉｓｔｉ，Ｍ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，３６，２９９２−３０００．
２ Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｒ．；Ｆｉｇｕｅｉｒａ，Ｃ．；Ｑｕｉｎｔｉｎｏ，Ｓ．Ｔａｌａｎｔａ １９９７，４５，４５１．
３ Ｔｉｒｃｓｏ，Ｇ．；Ｋｏｖａｃｓ，Ｚ．；Ｄｅａｎ Ｓｈｅｒｒｙ，Ａ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，４５，９２６９．
４ Ｃｈａｖｅｓ，Ｓ．；Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｒ．；Ｆｒａｕｓｔｏ ｄａ Ｓｉｌｖａ，Ｊ．Ｊ．Ｒ．Ｔａｌａｎｔａ １９９２，３９，２４９．
５ Ｋｕｍａｒ，Ｋ．；Ｃｈａｎｇ Ｃ．Ａ．；Ｆｒａｎｃｅｓｃｏｎｉ，Ｌ．Ｃ．；Ｄｉｓｃｈｉｎｏ，Ｄ．Ｄ．；Ｍａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｆ．；Ｇｏｕｇｏｕｔａｓ，Ｊ．Ｚ．；Ｔｗｅｅｄｌｅ，Ｍ．Ｆ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３３，３５６７．
６ Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｒ．；Ｆｒａｕｓｔｏ ｄａ Ｓｉｌｖａ，Ｊ．Ｊ．Ｒ．Ｔａｌａｎｔａ １９８２，２９，８１５．
７ Ｃｏｘ，Ｊ．Ｐ．Ｌ．；Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ，Ｋ．Ｊ．；Ｋａｔａｋｙ，Ｒ．；Ｐａｒｋｅｒ，Ｄ．；Ｂｅｅｌｅｙ，Ｎ．Ｒ．Ａ．；Ｂｏｙｃｅ，Ｂ．Ａ．；Ｅａｔｏｎ，Ｍ．Ａ．Ｗ．；Ｍｉｌｌａｒ，Ｋ．；Ｍｉｌｌｉｃａｎ，Ａ．Ｔ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ａ．；Ｗａｌｋｅｒｃ，Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，７９７．

Ｃ−７ 固体状態の観察
イットリウム錯体Ｐ０４１８３は水の中で結晶化する。Ｘ線回折により得られる構造が下に示されている。金属は、大環状分子の４個の窒素原子、ピコリナートアームの２個の窒素原子、及びカルボン酸の３個の酸素原子に配位している。金属の配位圏はＮ６Ｏ３、すなわち９個の配位原子である。ピコリナート及びアセタートのアームの配向由来のヘリシティーΔ及びΛが共に存在し、そのため錯体はラセミ混合物として結晶化する。

Claims (11)

1. 下記一般式（Ｉ）の化合物：
   

   

   （式中：
   − Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル基、又は（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキレン−（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基を表し；前記アルキル、アルキレン、及びアリール基は、有機酸官能基から選択される１つ以上の置換基で置換されている場合があり；
   − Ｘ_１、Ｘ_２、及びＸ_３は、互いに独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｄ）、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニル、及び（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールにより構成される群から選択され；Ｒｅ及びＲｄは、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル基であり、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、その鎖の中に１つ以上のヘテロ原子及び／又は１つ以上の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリーレンを含んでいる場合があり、また（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールで置換されている場合があり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基は、有機酸官能基から選択される１つ以上の置換基で置換されている場合があり；
   − Ｙ_１、Ｙ_２、及びＹ_３は、互いに独立に、Ｃ（Ｏ）ＯＨ基又は下記式（ＩＩ）の基を表し：
   

   

   式中：
   − 前記ラジカルＲｉは、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニル、及び（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールにより構成される群から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、その鎖の中に１つ以上のヘテロ原子及び／又は１つ以上の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリーレンを含んでいる場合があり、また（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールで置換されている場合があり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基は、有機酸官能基から選択される１つ以上の置換基で置換されている場合があり；
   前記ラジカルＹ_１、Ｙ_２、及びＹ_３のうちの少なくとも１つは式（ＩＩ）の基である）
   又はその薬学上許容される塩。
2. 前記ラジカルＹ_１、Ｙ_２、又はＹ_３が式（ＩＩ）の基を表す場合には、前記対応するラジカルＲ_１及びＲ_２、Ｒ_３及びＲ_４、又はＲ_５及びＲ_６がＨを表す、請求項１に記載の化合物。
3. 前記ラジカルＲｉが、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニル、及び（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキニルにより構成される群から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む場合がある、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 次の化合物：
   

   

   

   により構成される群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ｍを有し、Ｍが金属である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の錯体又はその塩。
6. 癌の治療、特には肝臓癌の治療におけるその使用のための請求項５に記載の錯体。
7. 請求項５に記載の化合物の、医用撮像における使用。
8. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項５又は６に記載の錯体を含有し、任意選択的に１種以上の薬学上許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
9. ヨウ化オイル、特にはケシ油のヨウ化脂肪酸のエチルエステルを含むヨウ化オイルも含有する、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 基−Ｃ（Ｒ_１）（Ｒ_２）−Ｙ_１と−Ｃ（Ｒ_５）（Ｒ_６）−Ｙ_３が異なる下記一般式（Ｉ）の化合物：
    

    

    （式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、及びＲ_１〜Ｒ_６は、請求項１で定義した通りである）
    の合成方法であって、下記一般式（ＩＸ）の化合物：
    

    

    を官能基化して下記一般式（Ｘ）の化合物：
    

    

    （式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＹ_１は、請求項１で定義した通りである）
    を形成する工程を含む、方法。
11. 下記一般式（Ｘ）の化合物：
    

    

    （式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＹ_１は、請求項１で定義した通りである）。

Images