CN108884095A - 具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物及其医学用途 - Google Patents

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CN108884095A CN201680075995.5A CN201680075995A CN108884095A CN 108884095 A CN108884095 A CN 108884095A CN 201680075995 A CN201680075995 A CN 201680075995A CN 108884095 A CN108884095 A CN 108884095A
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Abstract

本发明涉及被至少一个吡啶甲酸酯基团取代的新颖的大环配体、具有通式(I)的化合物、以及还有其放射性络合物和其在医学成像和/或在治疗中、特别是在介入放射学中的用途。本发明还涉及一种用于制备根据本发明的配体的新颖方法，以及还有其制备中间体。在式(I)中，Y1、Y2和Y3独立地为‑C(O)OH基团或具有式(II)的基团，这些基团Y1、Y2和Y3中的至少一个为具有式(II)的基团。

Description

具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物及其医学用途
技术领域
本发明涉及新颖的大环配体以及还有其络合物、特别是放射性络合物，及其在医学成像中和/或在治疗中、特别是在介入放射学中的用途。
本发明还涉及一种制备诸如根据本发明的配体的新颖方法，以及还有其制备中间体。
背景技术
肿瘤学中对靶向治疗和个人化治疗的需要已引起新治疗策略的发展，这些新治疗策略基于早期检测工具并结合更特定且更有效的载体化治疗。
介入放射学是个体化医学中非常有前景的方向。其使得病变或肿瘤的精确诊断和/或其及时治疗结合在同一序列中，该结合通过图像来引导和控制。其被描述为微创手术并因此可作为门诊治疗进行，这使得节省许多花费高昂的住院治疗天数，并达到与常规手术通常可比的疗效。因此，介入放射学可代表对常规手术治疗的替代或补充。
介入放射学允许接近位于身体内的病变或肿瘤来执行诊断动作(例如取样)或治疗动作。利用荧光镜检查、回波描记术、扫描器或MRI进行成像使得实现对医学操作的准确定位、引导和优化控制。
因此，存在对可用在医学成像中和/或在治疗中、特别是在介入放射学中的新分子的需要。更具体而言，存在对配体的需要，这些配体可络合化学元素、具体地金属，以便获得可用在医学成像中和/或在治疗中、特别是在介入放射学中的络合物。
此类配体尤其必须是稳定的且必须足够强地络合金属，使其到达其目标而不会扩散到其他诸如骨骼、肺和肾等敏感器官或组织中。
发明内容
本发明的目的在于提供用于络合化学元素、具体地放射性元素的新颖配体。
本发明的目的还在于提供新颖络合物、具体地放射性络合物。
本发明的目的在于提供在医学成像中和/或在治疗中、特别是在癌症治疗中特别有用的配体和/或络合物。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，该药物组合物包含允许实现癌症的医学成像、靶向和/或治疗的络合物。
本发明的目的在于提供一种用于制备这些配体的新颖方法。
本发明涉及一种具有下式(I)的化合物：
其中：
-R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地表示H、(C1-C20)烷基基团或(C1-C20)亚烷基-(C6-C10)芳基基团；
所述烷基、亚烷基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，这些取代基选自有机酸官能团，优选地选自由-COOH、-SO2OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2构成的组；
-X1、X2和X3彼此独立地选自由以下构成的组：H、-C(O)N(Re)(Rd)、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，
其中Re和Rd彼此独立地为H或(C1-C20)烷基基团，
所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；
所述烷基、烯基、炔基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，这些取代基选自有机酸官能团，优选地选自由-COOH、-SO2OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2构成的组；
-Y1、Y2和Y3彼此独立地表示C(O)OH基团或具有下式(II)的基团：
其中：
-这些基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H、卤素、N3、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，
所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；
所述烷基、烯基、炔基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，这些取代基选自有机酸官能团，优选地选自由-COOH、-SO2OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2构成的组；
并且
这些基团Y1、Y2和Y3中的至少一个为具有式(II)的基团；
或其药学上可接受的盐。
根据一个实施例，本发明涉及一种具有下式(I)的化合物：
其中：
-R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地表示H、(C1-C20)烷基基团或(C1-C20)亚烷基-(C6-C10)芳基基团；
-X1、X2和X3彼此独立地选自由以下构成的组：H、-C(O)N(Re)(Rd)、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，
其中Re和Rd彼此独立地为H或(C1-C20)烷基基团，
所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；
-Y1、Y2和Y3彼此独立地表示C(O)OH基团或具有下式(II)的基团：
其中：
-这些基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H、卤素、N3、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，
所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；并且
这些基团Y1、Y2和Y3中的至少一个为具有式(II)的基团；
或其药学上可接受的盐。
本发明人已经由pyclene大环(3,6,9,15-四氮杂二环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯)开发了新配体-金属络合物(又称螯合物的络合物)，这些新配体-金属络合物不同地被乙酸酯和/或吡啶甲酸酯基团(6-亚甲基-2-吡啶羧酸)取代。该pyclene大环具有下式：
出人意料地，根据本发明的络合物具有良好热力学稳定性以及良好动力学惰性。此外，同样出人意料地，本发明人已经发现：根据本发明的络合物可溶解于碘化油诸如其为由加柏公司(Guerbet)制造和出售且由罂粟油的碘化脂肪酸的乙酯构成。因此，根据本发明的溶解于碘化油诸如的络合物可尤其针对肝而载体化且可允许实现癌症、例如肝癌的可视化和/或治疗。
这些络合物还具有良好的放射化学产率以便萃取到碘化油诸如中。它们具体地显示出放射性到碘化油诸如中的良好掺入和放射性溶液在体外试验中的良好稳定性。
具体而言，载体化的特性、放射性元素的治疗效果和这些产物的良好耐受性的组合使之成为可能：提出一种安全且容易执行的治疗性癌症治疗。
根据本发明的络合物利用碘化油诸如的载体化使之成为可能：特别是避免络合物的不良递送，同时降低健康器官、具体地健康肝或肝外器官中不良作用的风险，并且使之成为可能：在肿瘤中达到有效的放射性剂量。
更具体而言，这种载体化有利于介入放射科医生在注射根据本发明的络合物之时的工作。例如，在利用荧光镜检查来监视的动脉内注射过程中，放射科医生的姿势将更加精确和安全，从而允许随着根据本发明的络合物被肿瘤吸收而调节络合物的递送速率。
定义
术语“配体”意指能够络合化学元素诸如金属、优选地放射性元素的化合物。根据一个实施例，在本发明意义内的配体是呈阴离子形式并且可络合呈阳离子形式的放射性元素，例如呈氧化态(III)的金属阳离子。根据本发明，具有式(I)的化合物为配体。
术语“放射性元素”意指化学元素的任何已知的放射性同位素，不管它是天然的还是人工产生的。根据一个实施例，放射性元素选自钇和镧系放射性同位素。术语“镧系”表示选自下组的原子，该组由以下构成：镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钷(Pm)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)，铥(Tm)、镱(Yb)和镥(Lu)。
术语“络合物”意指如上文定义的配体与化学元素、优选地如上文定义的放射性元素的结合。术语“络合物”与“螯合物”是同义的。
术语“热力学稳定性”表示配体对给定元素、具体地给定金属的亲和性。其为以下络合反应的平衡常数：
其数学表达式如下：
这些值通常表示为十进制对数形式logK。根据一个实施例，根据本发明的络合物具有强亲和性。根据一个实施例，根据本发明的络合物具有至少等于16的热力学平衡常数(logK至少等于16)。
根据上文所述的平衡反应形成的络合物能够在各种因素(pH、金属或竞争配体的存在)的作用下解离。在人类医学中使用络合物的背景下，这种解离可具有严重后果，因为它必然引起金属释放到体内。为了限制这种风险，所希望的是缓慢解离的络合物，即具有良好动力学惰性的络合物。动力学惰性可通过在酸性介质中的解离试验确定。这些实验可以确定出每种络合物在限定条件下的半衰期(T1/2)。
在本发明的背景下，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗性治疗(therapeutic treatment)”意指逆转、减轻或抑制该术语可适用的失调或不适、或这种失调的一个或多个症状的进展。
术语“医学成像”表示借助各种物理现象诸如X射线吸收、核磁共振、超声波反射或放射性来获取并重建人体或动物体的图像的手段。根据一个实施例，术语“医学成像”是指X射线成像、MRI(磁共振成像)、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT：单光子发射型计算机断层成像)、正电子发射断层闪烁显像术(PET)和发光。优选地，医学成像方法为X射线成像。根据特定实施例，医学成像方法如下：如果根据本发明的络合物包含Gd(III)，则为MRI；如果根据本发明的络合物包含γ发射体，则为SPECT；且如果根据本发明的络合物包含β发射体，则为PET。
造影剂加速水质子的驰豫速率1/T1和1/T2的能力借助被称为弛豫率的量值进行测量。造影剂的弛豫率(r)特别地定义为利用造影剂浓度标准化的驰豫速率。
术语“(C1-C20)烷基”表示饱和脂肪族烃，其可为直链或支链的且包含1至20个碳原子。优选地，烷基包含1至15碳原子，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子。术语“支链的”意指烷基基团在烷基主链上被取代。
术语“(C1-C20)亚烷基”表示如上文定义的烷基基团，其为二价的。
术语“(C2-C20)烯”表示如上文定义的烷基，其包含至少一个碳-碳双键。
术语“(C2-C20)炔”表示如上文定义的烷基，其包含至少一个碳-碳三键。
术语“(C6-C10)芳基”表示基于单环、二环或三环烃的芳香族化合物，具体地苯基和萘基。
术语“亚芳基”表示如上文定义的芳基，其为二价的，具体地亚苯基和亚萘基。
根据一个实施例，术语“卤素”表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和砹(At)。
在杂原子当中，可特别地提及磷(P)、氮(N)、氧(O)和硫(S)，优选地N和O。根据特定实施例，具有通式(I)的化合物包含1或2个杂原子。优选地，存在–O-(C1-C20)烷基(又称烷氧基基团)、-O-(C2-20)烯基和-O-(C2-20)炔基基团。
术语“Lipiodol”是指碘化油且优选地指药物专用其为注射溶液，由加柏公司制造和出售且由罂粟油的碘化脂肪酸的乙酯构成。是特别地用于在成人的中期肝细胞癌的经动脉化疗栓塞过程中的可视化、定位和/或载体化、以及用于通过肝扩散的选择性肝动脉途经对恶性或非恶性肝损害的诊断的产品。
术语“有机酸”(或有机酸官能团)意指具有酸性特性，即能够在水性介质中释放H+或H3O+阳离子的有机化合物(或有机官能团)。在有机酸当中，可提及羧酸、磺酸、磷酸盐和膦酸盐。根据本发明的有机酸官能团优选地选自下组，该组由-COOH、-SO2OH、-P(O)OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2组成，更优选地为-COOH。此类酸官能团是可成盐的且可呈其基本形式。具体地，这些酸官能团呈下文定义的药学上可接受的盐的形式；例如，钠或葡甲胺(1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡糖醇或N-甲基-D-还原葡糖胺)盐的形式。
碘化油
术语“脂肪酸”表示带有至少4个碳原子的碳链的饱和或不饱和脂肪族羧酸。天然脂肪酸带有4至28个碳原子(通常为偶数)的碳链。术语“长链脂肪酸”是指14至22个碳的长度，并且“极长链脂肪酸”是指超过22个碳。相反地，术语“短链脂肪酸”是指4至10个碳的长度，特别地6至10个碳原子，具体地8或10个碳原子。本领域的技术人员了解相关的命名并且在特定使用中：
-Ci-Cp，表示在Ci到Cp的范围内的一种脂肪酸
-Ci+Cp，表示Ci脂肪酸和Cp脂肪酸的总计
例如：
-将14至18个碳原子的脂肪酸写成“C14-C18脂肪酸”
-将C16脂肪酸和C18脂肪酸的总计写成C16+C18
-对于饱和脂肪酸，本领域的技术人员将使用以下命名：Ci:0，其中i为脂肪酸中碳原子的数目。例如，棕榈酸，由命名(C16:0)来表示。
-对于不饱和脂肪酸，本领域的技术人员将使用以下命名：Ci；x n-N，其中N为不饱和脂肪酸中从酸基相反的碳开始算起的双键的位置，i为脂肪酸中碳原子的数目，且x为该脂肪酸中双键(不饱和)的数目。例如，油酸，由命名(C18；1n-9)来表示。
有利地，根据本发明的碘化油包含或由以下构成：碘化脂肪酸衍生物，优选地碘化脂肪酸的乙酯，更优选地罂粟油、橄榄油、菜籽油、花生油、大豆油或核桃油的碘化脂肪酸的乙酯，甚至更优选地罂粟油或橄榄油的碘化脂肪酸的乙酯。更优选地，根据本发明的碘化油包含或由以下构成：罂粟(又称黑罂粟或罂粟变种葵(Papaver somniferum var.nigrum))油的碘化脂肪酸的乙酯。罂粟油，又称罂粟籽油，优选地含有超过80％的不饱和脂肪酸(具体地亚油酸(C18:2n-6))和油酸(C18:1n-9))，包括至少70％的亚油酸和至少10％的油酸。碘化油是从油诸如罂粟油在允许不饱和脂肪酸的每个双键一个碘原子键的条件下的全碘化(total iodination)(Wolff等人.2001,Medicine[医学]80,20-36)、接着酯交换反应而获得的。
根据本发明的碘化油优选地含有29％至53％(m/m)且更优选地37％至39％(m/m)的碘。
作为碘化油的例子，可提及(来源于油菜籽(芸苔属(Brassica compestis))油)、(来源于花生油)、(来源于罂粟油，呈脂肪酸甘油三酯形式)、和(来源于橄榄油)。
优选地，碘化油为其为一种被用作造影产品且用在某些介入放射学程序中的碘化油。这种油是罂粟籽油的碘化和未碘化脂肪酸的乙酯的混合物。其主要由(具体地超过84％)来源于罂粟籽油的碘化长链脂肪酸(具体地C18脂肪酸)的乙酯的混合物、优选地单碘硬脂酸乙酯和二碘硬脂酸乙酯的混合物组成。碘化油也可为基于来源于橄榄油的单碘硬脂酸(C18:0)的乙酯的一种油。这种类型的产品，名为几年前已有出售。
的主要性状如下：
化合物 在脂肪酸混合物中的比例
棕榈酸乙酯(乙基C16:0) 4.6至6.7％(m/m)，优选地4.8％(m/m)
硬脂酸乙酯(乙基C18:0) 0.8至1.9％(m/m)，优选地1.2％(m/m)
单碘硬脂酸乙酯 11.3至15.3％(m/m)，优选地13.4％(m/m)
二碘硬脂酸乙酯 73.5至82.8％(m/m)，优选地78.5％(m/m)
具有通式(I)的化合物
具有通式(I)的化合物可具有手性中心且可呈外消旋的或对映异构体的形式。具有通式(I)的化合物以其各种形式包括在内：非对映异构体、对映异构体或外消旋混合物。
根据一个实施例，具有通式(I)的化合物呈盐的形式，优选地呈药学上可接受的盐的形式。
术语“药学上可接受的盐”特别地表示使得根据本发明的化合物的特性和生物功效得以保留的盐。药学上可接受的盐的例子可见于Berge等人,((1977)J.Pharm.Sd,第66卷,1)。例如，具有通式(I)的化合物呈钠或葡甲胺(1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡糖醇或N-甲基-D-还原葡糖胺)盐的形式。
本发明还涉及具有式(I)的化合物的光学异构体(对映异构体)、几何异构体(顺式/反式或Z/E)、互变异构体和溶剂化物诸如水合物。
根据一个实施例，X1、X2和X3彼此独立地选自由以下构成的组：H、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C2-C20)炔基，所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子。
根据特定实施例，X1、X2和X3彼此独立地选自由以下构成的组：H和(C1-C20)烷基。更具体地，X1、X2和X3为H。
根据一个实施例，在具有通式(I)的化合物中，当基团Y1、Y2或Y3表示具有式(II)的基团时，对应基团R1和R2、R3和R4、或R5和R6表示H。
根据一个实施例，基团R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地表示H或(C1-C20)烷基基团。根据特定实施例，R1、R2、R3、R4、R5和R6表示H。
根据一个实施例，基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C2-C20)炔基，所述烷基、烯基和炔基基团可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。
根据一个实施例，基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C2-C20)炔基。
根据特定实施例，基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H和(C2-C15)炔基。
根据一个实施例，具有式(II)的基团为以下基团：
根据特定实施例：
-R1、R2、R3、R4、R5和R6表示H；并且
-基团Y1、Y2和Y3表示C(O)OH基团或具有下式的化合物：
表示与基团C(R1)(R2)、C(R3)(R4)或C(R5)(R6)的碳原子连接的键。
根据一个实施例，根据本发明的配体具有以下通式(I-1)：
其中：
-R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地表示H或(C1-C20)烷基基团；
-Y1、Y2和Y3彼此独立地表示C(O)OH基团或具有下式(II)的基团：
其中：
-这些基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C2-C20)炔基，
所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子；并且
这些基团Y1、Y2和Y3中的至少一个为具有式(II)的基团；
或其药学上可接受的盐。
根据一个实施例，具有通式(I)的化合物可为对称的或不对称的。当基团–C(R1)(R2)-Y1和-C(R5)(R6)-Y3相同时，具有通式(I)的化合物为对称的。当基团–C(R1)(R2)-Y1和-C(R5)(R6)-Y3不同时，具有通式(I)的化合物为不对称的。根据一个实施例，在基团Ri中存在的烷基、烯基、炔基和芳基基团可任选地被一个或多个取代基、优选地一个取代基取代，这些取代基优选地选自由-COOH、-SO2OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2构成的组；而基团R1至R6和X1至X3的烷基、烯基、炔基、亚烷基和芳基基团不被所述基团取代。
根据一个实施例，在基团X1、X2和X3中，所述烷基、烯基、炔基和芳基基团，优选地烷基基团，可任选地被一个或多个取代基、优选地一个取代基取代，这些取代基优选地选自由-COOH、-SO2OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2构成的组。
根据一个实施例，在基团R1、R2、R3、R4、R5和R6中，所述烷基、亚烷基和芳基基团，优选地烷基基团，可任选地被一个或多个取代基、优选地一个取代基取代，这些取代基优选地选自由-COOH、-SO2OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2构成的组。
根据一个实施例，在基团Ri中，所述烷基、烯基、炔基和芳基基团，优选地炔基基团，可任选地被一个或多个取代基、优选地一个取代基取代，这些取代基优选地选自由-COOH、-SO2OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2构成的组。
优选地，所述取代基为–COOH基团。
根据一个实施例，具有式(I)的化合物选自下组，该组由以下化合物构成：
或其药学上可接受的盐。
根据特定实施例，具有式(I)的化合物为以下化合物：
或其药学上可接受的盐。
络合物
本发明还涉及如上文定义的具有式(I)的化合物或其盐与化学元素M、优选地金属的络合物。
根据一个实施例，化学元素M为选自下组的金属阳离子，该组由以下构成：铋(III)、铅(II)、铜(II)、铜(I)、镓(III)、锆(IV)、锝(III)、铟(III)、铼(VI)、砹(III)、钇(III)、钐(III)、锕(III)、镥(III)、铽(III)、钬(III)、钆(III)、铕(III)和钇(III)，优选地为钆(III)。
根据特定实施例，化学元素M为选自下组的放射性元素，该组由以下构成：212Bi(212Pb)、213Bi(III)、64Cu(II)、67Cu(II)、68Ga(III)、89Zr(IV)、99mTc(III)、111In(III)、186Re(VI)、188Re(VI)、211At(III)、225Ac(III)、153Sm(III)、149Tb(III)、166Ho(III)、212Bi(212Pb)、213Bi(III)，优选地177Lu(III)、90Y(III)和166Ho(III)。优选地，M为选自钇和镧系放射性同位素的放射性元素。
具体地，在根据本发明的放射性元素当中，可提及：177Lu、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、86Y和153Sm。根据特定实施例，M为选自下组的放射性元素，该组由166Ho、177Lu和90Y构成。
根据一个实施例，所述络合物具有以下通式(III)：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3和M如上文所定义。具体地，在通式(III)中，基团Y1、Y2和Y3中的每一个包含C(O)O-基团，该基团允许与元素M络合。
药物组合物
本发明还涉及一种药物组合物，其包含如上文定义的具有式(I)的化合物或如上文定义的络合物，以及可任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
组合物还可包含缓冲剂，其选自使用已建立的缓冲剂，例如乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、三((羟甲基)氨基甲烷)、HEPES(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸)或MES(2-吗啉乙磺酸)缓冲剂、及其混合物。
药物组合物可包含油相、特别地碘化油。根据特定实施例，药物组合物还包含罂粟油的碘化脂肪酸的乙酯。
根据一个实施例，根据本发明的药物组合物由碘化油和根据本发明的络合物构成。典型地，根据本发明的药物组合物由和根据本发明的络合物构成。由罂粟油的碘化脂肪酸的乙酯构成。
优选地，根据本发明的药物组合物为不透射线的且因此通过X射线照相术是可见的。
根据特定实施例，药物组合物为可注射的组合物。根据一个实施例，根据本发明的药物组合物通过肝动脉内注射给药。
本发明涉及如上文定义的络合物或药物组合物，其用于癌症的治疗中。
本发明还涉及如上文定义的络合物或药物组合物，其用于医学成像中。
本发明涉及如上文定义的络合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明还涉及如上文定义的络合物或药物组合物在医学成像中的用途。
本发明涉及一种用于遭受癌症的患者的治疗性治疗的方法，其包括向所述患者给予如上文定义的络合物或药物组合物。具体地，所述治疗方法不包括外科疗法的步骤。
本发明还涉及一种用于肿瘤的医学成像的方法，其包括：
-向遭受癌症的患者给予根据本发明的络合物或药物组合物的步骤；以及
-通过医学成像方法检测肿瘤的步骤。
术语“癌症”是指身体的正常组织中的异常细胞增殖(又称肿瘤)。这些癌细胞均来源于同一克隆，即引发该癌症的细胞，其已获得使其无限分裂的某些特征。在肿瘤发展过程中，某些癌细胞可从其产生位点迁移并形成转移。
在癌症当中，可特别地提及肝癌，具体地原发性肝癌，优选地肝癌(hepatocarcinoma)。根据特定实施例，在癌症当中，可提及肝癌(hepatocarcinoma)、上皮样血管内皮瘤、胆管癌、神经内分泌肿瘤、和其他癌症的转移(诸如结肠直肠癌转移)。
根据特定实施例，癌症为成人的中期肝细胞癌。
具有通式(I)的化合物的制备方法和放射性标记
根据具有通式(I)的化合物是对称的或不对称的，具有通式(I)的化合物可根据两种方法制备。
在这些制备方法中，脱保护步骤是本领域的技术人员所已知的且对应于酰胺水解的标准反应。官能化步骤也是本领域的技术人员所已知的且对应于标准烷基化反应(参见Loic BellouardJ CHEM S[化学协会杂志]Perkin 1,(23),1999,第3499-3505页)。
第一种适用于对称性化合物的方法涉及pyclene大环的全合成，其中需要区分中心氮原子(6)与侧位上的氮原子(3和9)。
为此，Siauge等人提出的方法是适用的(Tetrahedron[四面体],第57卷,第22期,第4713-4718页)。该方法首先是基于根据Richman和Atkins的通用方法(J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]1974,96,2268-2270)，使用nosyl(2-硝基苯磺酰基)基团代替通常被选择来进行大环化的甲苯磺酰基基团，并且基于二亚乙基三胺的伯胺的选择反应性。根据该原理，可以制备在中心仲胺上不同地被取代(设想6位上的取代)的基于二亚乙基三胺的中间体。这些化合物是随后可用于大环化反应中的关键中间体。nosyl基团(比甲苯磺酰基类似物更容易脱保护)的存在允许在大环上引入更广泛多样的6位上的取代基。以下方案1展示了这种制备方法。
方案1
在方案1中，X1、X2和X3如对于具有通式(I)的化合物所定义，基团Ra为基团–C(R3)(R4)-Y2(其中R3、R4和Y2如对于具有通式(I)的化合物所定义)、酯或正交保护基诸如叔丁氧基羰基，并且Z为离去基团诸如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。这种制备方法在实例中被称为“直接途经(Direct route)”或“Boc途经(Boc route)”。
本发明还涉及一种用于制备根据本发明的具有通式(I)的化合物的方法，所述化合物是不对称的。这种制备方法有利地基于草酸二酯与pyclene的反应，该反应使之成为可能：阻断pyclene的两个氮原子(N-6和N-9)，以便能够选择性地作用于仍保持自由的第三个原子(N-3)。在3位上的氮的官能化之后，根据以下方案2，草酰胺基团的脱保护导致产生以控制的方式在3位上被取代的pyclene。
方案2
在方案2中，X1、X2、X3、R1至R6和Y1至Y3如对于具有通式(I)的化合物所定义。根据一个实施例，保护步骤在甲醇存在下进行。
本发明涉及一种用于制备具有通式(I)的化合物的方法，对于所述化合物，基团–C(R1)(R2)-Y1和-C(R5)(R6)-Y3是不同的，该方法包括官能化具有以下通式(IX)的化合物的步骤：
以形成具有以下通式(X)的化合物：
其中，X1、X2、X3、R1、R2和Y1如对于具有通式(I)的化合物所定义。
根据特定实施例，所述制备方法还包括：
-脱保护具有通式(X)的化合物的步骤，以得到具有以下通式(XI)的化合物：
其中，X1、X2、X3、R1、R2和Y1如对于具有通式(I)的化合物所定义，以及
-官能化具有通式(XI)的化合物的步骤，以得到如上文定义的具有通式(I)的化合物。
术语“官能化”意指对基团–C(R1)(R2)-Y1、-C(R3)(R4)-Y2或–C(R5)(R6)-Y3的氮原子的加成。
本发明还涉及一种具有以下通式(X)的化合物：
其中，X1、X2、X3、R1、R2和Y1如对于具有通式(I)的化合物所定义。
根据用于制备具有式(I)的不对称化合物的方法的特定实施例，当Ri中的至少一个不同于H时，经取代的吡啶甲酸酯中间体的制备是根据以下方案3(以C12炔为例)，通过4位上的溴代衍生物进行，该溴代衍生物通过与炔的钯催化偶联反应(薗头反应，Comprehensive Chirality[手征大全],第4卷,第18-32页,2012)使安置所选的残基成为可能：
方案3
本发明还涉及一种用于放射性标记具有通式(I)的化合物的方法。所述放射性标记方法优选地是在6.5与9之间的pH下进行。根据特定实施例，所述放射性标记在乙酸盐缓冲液的存在下进行。根据一个实施例，放射性标记在水或者醇诸如乙醇、或其混合物的存在下进行。
根据另一个实施例，放射性标记在80℃与100℃之间的温度下进行。
附图说明
图1：配体P04213和其钇络合物P04183的1H NMR谱(300MHz，298K，D2O)。
图2：配体和其钇络合物在pH 3.8和5.5(乙酸盐缓冲液)下于水中记录的吸收谱。对于配体和络合物，对应于吡啶的π-π*跃迁的吸收带从240nm延伸到300nm。
图3：在pH 5.5和3.8下对络合物或配体的λmax处吸光度变化的监测。
图4：配体P04330的1H NMR谱。
图5：具有90Y的络合物P04283随时间(以小时计)变化的萃取百分比(Re-SSS是参考络合物)。
图6：在Zn和磷酸盐的溶液存在下，在给定时间和t＝0时测量的配体P04218和P04216的钆络合物的弛豫率之间随时间变化的比率。
具体实施方式
描述下面的实例来作为对本发明的说明。
实施例
根据本发明的具有通式(I)的具体化合物的各个名称的汇总表：
氯化钇-90购自珀金埃尔默生命科学公司(PerkinElmer Life Sciences)。所涉及的活度在28μCi与8.51mCi(1.04-314.87MBq)之间。产品(HPLC溶剂、缓冲液等)按原样使用，未进一步纯化。除非另外规定，否则将配体溶解于乙醇中。
实验在卷边的(crimped)硼硅酸盐玻璃瓶中进行。将这些瓶在Bioblock加热器中加热，使高达6个瓶被加热。当需要搅拌时，使用Lab Dancer S40(VWR公司)涡旋机。使用MF20-R离心机(Awel公司)进行离心。
在CRC-127R活度计(Capintec公司)中测量活度，该活度计每天上午校正。
质量控制通过TLC在瓦特曼纸1纸(Whatman 1paper)上使用MeOH/0.1％Et3N混合物作为洗脱液进行。放射化学纯度使用Cyclone磷光成像仪(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))、借助于Optiquant软件测定。
还在Dionex Ultimate 3000HPLC线上进行了HPLC分析，该Dionex Ultimate3000HPLC线配备有二极管阵列检测器和fLumo放射色谱检测器(Berthold公司)，其利用Chromeleon软件运行。
分析在Accucore C18 100x 3mm、2.6μ柱上进行，采用以下程序：0.4mL/min；A＝H2O；B＝ACN；0-3min：100％A；3-20min：0-90％B；20-25min：10％A/90％B；25-26min：90-0％B；26-30min：100％A。
光谱学研究
配体和钇(III)络合物的紫外-可见光谱在乙酸盐缓冲液的水溶液(pH＝5.5或3.8，没有控制离子强度)中在298K下使用Jasco V-650分光光度计测量。
对于配体和其络合物，使用Brüker Avance 500分光计(500MHz)在D2O中记录NMR实验(COSY、HMBC和HMQC)。
动力学研究
do2pa sym、do2pa asym和do1pa sym的钇(III)络合物的形成在乙酸盐缓冲液的水溶液(C＝0.150M)中在25℃在拟一阶(pseudo-first-order)条件下研究。在pH＝3.8和5.5下，采用CL＝CM＝4x 10-5M且没有控制离子强度来监测紫外区中吸收带的强度的增加。
在拟一阶条件下，没有控制离子强度且通过添加HCl的水溶液(0.5、1、2、4和5M)至络合物溶液(C＝4.10-5M)来研究钇(III)络合物在酸性介质中的解离。
通过在紫外区中络合物的吸收带的强度降低或配体的吸收带的强度增加来监测解离。通过调整曲线Amax＝f(t)(Amax＝络合物或配体的λmax下的吸光度)计算t1/2，利用以下拟一阶指数方程：Abs(t)＝Abs(eq)+(Abs(0)-Abs(eq))x exp(-x/t1)。
电位滴定研究
设备：实验在惰性气氛中在恒温保持在25.0±0.1℃的水溶液中进行。质子化和络合的滴定在带夹套的玻璃滴定池中使用与Metrohm 6.0233.100组合玻璃电极连接的Metrohm 702SM Titrino自动滴定管进行。在选择适当的参数后通过软件自动控制滴定，以避免在长时间测量过程中的监测。
滴定剂是由分析级商业小瓶(vial)制备的大约0.1M KOH的溶液，并且应用Gran方法通过用标准HNO3溶液滴定获得其确切浓度。
将配体溶液制备为大约2.0×10-3M且将Cu2+、pb2+和Y3+溶液利用分析级氯化物盐制备为大约0.04M，且通过利用H4edta(乙二胺四乙酸)1络合滴定进行标准化。有待滴定的溶液在30.00mL体积中含有大约0.05mmol的配体，其离子强度保持在0.10M，使用KNO3作为电解质。在配体溶液的标准化滴定过程中将1.2当量的金属阳离子(Cu2+或pb2+)添加到配体(0.05mmol)。
在络合滴定方法过程中将0.9当量的金属阳离子(Y3+)添加到配体。
测量：通过标准2.10-3M HNO3溶液滴定来校正电极后测量溶液的电动势。通过测量池的电动势确定溶液的[H+]，E＝E°′+Q log[H+]+Ej。术语“pH”利用-log[H+]来定义。E°′和Q通过校正曲线的酸性区确定。在所用的实验条件下，液体接界电势Ej是可忽略不计的。Ke＝[H+][OH-]的值为10-13.78。
计算：电位滴定数据利用Hyperquad软件2精化并且使用HySS软件3绘制物种形成图(speciation diagram)。
总平衡常数βiH和βMmHhL1利用βMmHhL1＝[MmHhL1]/[M]m[H]h[L]1(βiH＝[HhL1]/[H]h[L]1且βMH-1L＝βML(OH)×Ke)来定义。质子化(或水解)值与非质子化常数之间以log单位计的差值得出中间反应常数(log K)(其中KMmHhL1＝[MmHhL1]/[MmHh-1L1][H])。所指示的误差是利用每个系统的所有实验数据的调整程序所计算的标准偏差。
所有商业试剂按从供应商得到的原样使用，除非另外指明。根据文献中描述的程序，在使用前蒸馏溶剂。利用半制备型HPLC(高效液相色谱法)进行纯化，使用配备有SPD-20A UV检测器的Prominence Shimadzu HPLC/LCMS-2020机器。HPLC层析系统使用柱(VisionHT C18HL 5μ250×10mm)，用H2O(含有0.1％TFA或HCl)-MeCN等度梯度洗脱。
对于1H和13C，分别在300.17和75.47MHz下操作的Brüker AMX3-300MHz分光计上记录1H和13C NMR谱。所有测量在25℃进行。信号指示如下：δ化学位移(ppm)、多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；q，四重峰)、积分、偶联常数J(单位为赫兹(Hz)。
高分辨率质谱(HRMS-ESI)以正电喷射离子化模式(ESI+)由法国奥尔良的有机和分析化学学院(Institut de Chimie Organique et Analytique(ICOA))的质谱学系执行。
1)通过“直接”途经合成具有式(I)的配体Pc1a2pa sym P04213
实例1的合成方案
实例1-int.2
在0℃，将2-硝基苯磺酰氯(4.3g，19.4mmol)在新蒸馏THF中的溶液添加到二亚乙基三胺(1.0g，9.69mmol)和NaHCO3(3.26g，38.8mmol)在THF(200ml)中的混合物。将介质在室温搅拌20小时，然后过滤出固体。将滤液浓缩至干以得到白色固体。该化合物不经纯化用在随后反应中。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.03-7.82(m,8H),2.87(t,4H,3J＝6.0Hz),2.47(t,4H,3J＝6.0Hz)。
13C NMR(75.47MHz,DMSO-d6)：δ147.73,133.99,132.68,132.60,129.49,124.39,47.80,42.65。
实例1-int.3
将溴乙酸叔丁酯(6.09g，31.2mmol)在THF(50ml)中的溶液添加到先前制备的化合物(4.93g，10.4mmol)和三乙胺(6.31g，62.4mmol)在THF(75ml)中的溶液。将混合物回流24小时。将介质冷却后，添加50ml饱和NH4Cl溶液并且通过在减压条件下蒸发去除溶剂。将由此得到的水相用50ml的CH2Cl2萃取三次。合并二氯甲烷部分(chloromethylene)，经MgSO4干燥，然后过滤。蒸发掉溶剂后，蒸发掉溶剂后所得到的白色固体在硅胶上层析(5/5至8/2乙酸乙酯/戊烷)，以得到白色固体(2.9g，从1开始计算为51％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.09(m,2H),7.82(m,2H),7.72(m,4H),5.94(t,2H,3J＝5.7Hz),3.17(s,2H),3.07(m,4H),2.76(t,4H,3J＝5.7Hz),1.41(s,9H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ170.78,148.27,133.71,133.45,132.78,130.97,125.52,82.13,55.99,54.65,41.90,28.16。
实例1-int.4
将4g的K2CO3添加到先前制备的化合物(2.86g，4.87mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中并且使混合物达到回流。然后添加溶解在10ml乙腈中的二溴甲基吡啶(1.55g，5.84mmol)。将介质回流隔夜并且在冷却后过滤出固体。在减压条件下蒸发掉溶剂。所得到的化合物不经进一步纯化用在随后反应中。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.1-7.6(m,9H),7.42(d,2H,3J＝7.8Hz),4.56(s,4H),3.30(m,4H),3.17(s,2H),2.57(m,4H),1.37(s,9H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ171.09,154.75,148.33,139.17,133.81,132.74,131.91,130.86,124.39,124.27,81.25,57.51,54.33,51.18,44.93,28.18。
实例1-int.5
将先前制备的化合物(2.9g，4.29mmol)溶解在Na2CO3(3.64g，34.3mmol)存在下的DMF中。然后添加苯硫酚(1.88g，17.2mmol)并且在室温搅拌介质隔夜。蒸发掉溶剂后，将残留物吸收于CH2Cl2(100ml)中并且将所得到的溶液用40ml的0.5M NaOH溶液洗涤3次。经MgSO4干燥并过滤后，浓缩有机溶液并且将所得到的产物在中性氧化铝上层析(99/1CH2Cl2/MeOH)以得到白色固体(0.835g，从3开始计算为54％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.4(t,1H,3J＝7.5Hz),6.86(d,2H,3J＝7.5Hz),3.83(s,4H),3.22(s,2H),2.48(m,4H),2.40(m,4H),1.28(s,9H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ171.06,157.49,136.65,120.03,80.98,59.10,56.00,52.67,47.41,27.95。
实例1-int.6
将6-氯甲基-2-吡啶羧酸的甲酯(0.872g，4.70mmol)添加到先前制备的化合物(0.835g，2.61mmol)在K2CO3(1.4g，10.4mmol)存在下的乙腈(35ml)中的溶液。将介质回流隔夜，然后过滤并浓缩。残余物通过色谱法在中性氧化铝上(98/2CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到1.09g的黄色油(67％)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ169.95,164.98,158.48,145.96,138.30,137.54,126.69,123.11,119.93,81.07,62.45,61.81,54.44,53.13,52.18,51.19,27.51。
实例1-int.7
将先前制备的化合物(1.09g，1.76mmol)溶解在6M盐酸溶液中并且将介质回流隔夜。浓缩后，将产物通过HPLC在C18相上(100/0至10/90H2O/乙腈)纯化，以得到盐酸化物形式的中间体7(0.690g，针对3HCl计算为57％)。
1H NMR(500.25MHz,D2O)：δ8.21(t,2H,3J＝7.8Hz),8.07(d,2H,3J＝7.8Hz),7.88(d,2H,3J＝7.8Hz),7.68(t,1H,3J＝7.8Hz),7.07(d,2H,3J＝7.8Hz),4.63(s,4H),4.45(s,br,4H),3.78(s,2H),3.58(m,4H),3.46(s,br,4H)。
13C NMR(125.79MHz,D2O)：δ175.11,170.44,157.33,153.78,152.13,145.76,142.12,131.02,127.79,124.63,62.55,60.72,57.63,56.20,54.67。
2)通过“直接”途经合成具有式(I)的配体Pc2a1pa sym P04218
实例2的合成方案
实例2-int.8
将6-氯甲基-2-吡啶羧酸的甲酯(1.93g，10.42mmol)添加到化合物2(实例1-int.2)(4.935g，10.42mmol)在K2CO3(4.3g，31.26mmol)存在下的乙腈(60ml)中的溶液并且将混合物在室温搅拌4天。蒸发掉溶剂并且将残余物吸收于CH2Cl2中，过滤，浓缩并通过色谱法在硅胶上(5/5至8/2乙酸乙酯/戊烷)纯化。产物以黄色油的形式回收(2.78g，从1开始计算为46％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.08-7.99(m,2H),7.95(d,1H,3J＝7.9Hz),7.82-7.61(m,7H),7.47(d,1H,3J＝7.9Hz),6.21(m,2H),3.94(s,3H),3.78(s,2H),3.10(m,4H),2.68(t,4H,3J＝5.5Hz)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ165.64,159.19,148.11,147.80,138.01,133.58,132.71,130.71,126.16,125.18,123.99,59.45,54.83,53.03,41.58。
实例2-int.9
使先前制备的化合物(2.78g，4.46mmol)和在30ml乙腈中的3.7g的K2CO3达到回流，然后添加二溴甲基吡啶(1.42g，5.36mmol)在10ml乙腈中的溶液。将介质在乙腈的回流点搅拌隔夜，然后过滤出固体并且在减压条件下浓缩滤液。所得到的化合物不经进一步纯化用在随后步骤中。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.88-7.50(m,12H),7.35(d,2H,3J＝7.5Hz),4.52(s,4H),3.89(s,3H),3.77(s,2H),3.27(m,4H),2.52(m,4H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ165.23,159.52,153.98,147.55,146.63,138.66,137.10,133.39,131.81,131.45,130.08,125.18,123.78,123.57,123.25,120.99,120.56,59.82,53.62,52.33,48.61,43.35。
实例2-int.10
将先前制备的化合物(3.9g，5.5mmol)溶解在Na2CO3(4.6g，43.9mmol)存在下的DMF中，然后添加苯硫酚(2.42g，21.9mmol)并且将介质在室温搅拌隔夜。然后通过在减压下蒸馏去除溶剂并且将残余物吸收于100ml的CH2Cl2中。在用0.5M氢氧化钠溶液洗涤有机相3次(3×40ml)、经MgSO4干燥并蒸发溶剂后，所得到的残余物通过色谱法在中性氧化铝上(99/1CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到黄色油(0.297g，从8开始计算为19％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.93(d,1H,3J＝7.5Hz),7.76(t,1H,3J＝7.5Hz),7.61(t,1H,3J＝7.5Hz),7.40(d,1H,3J＝7.5Hz),7.07(d,2H,3J＝7.5Hz),4.13(s,4H),4.00(s,2H),3.79(s,3H),2.73(m,8H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ165.32,159.60,155.26,147.50,137.96,137.52,125.85,123.96,120.60,61.47,55.96,52.67,51.96,47.09。
实例2-int.11
向溴乙酸叔丁酯(0.294g，1.50mmol)和在10ml乙腈中的K2CO3(0.464g，3.4mmol)的混合物中添加先前制备的化合物(0.297g，0.84mmol)。将介质回流隔夜，然后过滤出固体并且将所得到的溶液浓缩。所得到的残余物通过色谱法在中性氧化铝上(100/0至95/5CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到呈黄色油形式的化合物11(0.185g，38％)。
实例2-int.12
将先前制备的化合物(0.185g，0.32mmol)溶解在20ml的6M HCl中并且将介质回流隔夜。蒸发掉溶剂后，将产物通过HPLC在C18相上(100/0至10/90H2O/乙腈)纯化，以得到盐酸化物形式的预期产物(0.050g，针对3HCl计算为27％)。
1H NMR(500.25MHz,D2O)：δ8.33(t,1H,3J＝7.8Hz),8.25(d,1H,3J＝7.8Hz),8.07(d,1H,3J＝7.8Hz),8.00(t,1H,3J＝7.8Hz),7.49(d,2H,3J＝7.8Hz),4.81(s,4H),4.20(s,2H),3.76(s,4H),3.63(m,4H),2.99(s,br,4H)。
13C NMR(125.79MHz,D2O)：δ172.17,168.64,157.78,152.89,150.25,146.36,142.80,131.30,
3)合成制备中间体化合物
实例3的合成方案
实例3-int.3'
在0℃，向化合物2(实例1-int.2)和三乙胺(3.9g，38.8mmol)在新蒸馏THF(150ml)中的溶液添加二碳酸二叔丁酯(5.07g，23.3mmol)在新蒸馏THF(50ml)中的溶液。将介质在室温搅拌24小时，然后用饱和NH4Cl溶液处理。在减压条件下蒸发掉溶剂并且水相用二氯甲烷洗涤(3×80ml)。经MgSO4干燥后，将有机溶液过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上(3/7至7/3乙酸乙酯/庚烷)层析，以得到呈黄色油形式的预期化合物(7.0g，79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.05-7.63(m,2H),7.79-7.63(m,6H),5.99(s,br,1H),5.77(s,br,1H),3.3(m,4H),3.19(m,4H),1.37(s,9H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ155.78,147.75,133.77,133.09,132.95,130.71,125.20,80.85,42.34,28.16。
实例3-int.4'
在氮气氛下，向由先前制备的产物(7.0g，12.2mmol)、Na2CO3和DMF(200ml)构成的加热到100℃的混合物添加2,6-双(溴甲基)吡啶在(3.23g，12.2mmol)在100ml无水DMF中的溶液。将介质在100℃搅拌24小时，然后冷却。在减压条件下蒸发掉溶剂并且将由此得到的残余物吸收于CH2Cl2中。有机相用1M NaOH溶液洗涤并用MgSO4干燥。在过滤和浓缩后，使产物自丙酮中沉淀，以得到白色固体(3.76g，46％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.10-7.80(m,9H),7.35(m,2H),4.60(s,4H),3.53(s,8H),1.38(s,9H)。
13C NMR(75.47MHz,DMSO-d6)：δ155.83,155.75,154.59,147.95,147.89,138.40,135.63,134.57,132.75,132.62,131.17,130.97,129.52,129.19,124.62,124.63,122.49,122.44,78.81,55.17,50.02,49.79,45.42,44.72,44.66,43.09,27.97。
实例3-int.5'
向Na2CO3于250ml的DMF中的悬浮液中添加先前制备的化合物(3.59g，5.43mmol)，然后添加苯硫酚(2.35g，21.3mmol)。将混合物在室温搅拌12小时，然后在减压条件下蒸发掉溶剂并且将由此得到的残余物吸收于CH2Cl2中。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤并浓缩。由此得到的残余物通过色谱法在硅胶上(100/0至95/5MeOH/32％NH3水溶液)纯化，以得到呈黄色油形式的预期化合物(1.06g，76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.51(t,1H,3J＝7.5Hz),6.94(d,2H,3J＝7.5Hz),3.94(s,4H),3.52(t,4H,3J＝5.1Hz),3.04(s,2H),2.61(t,4H,3J＝5.65Hz),1.49(s,9H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ158.22,157.53,136.65,120.34,80.27,52.06,50.78,48.88,28.59。
4)通过“Boc”途经合成具有式(I)的配体Pc2a1pa sym P04218
实例4的合成方案
实例4-int.6'
向由先前得到的产物(实例3-int.5')(0.803g，2.62mmol)和在150ml乙腈中的K2CO3构成的混合物添加溴乙酸叔丁酯(1.022g，5.24mmol)在50ml乙腈中的溶液，并且将混合物在室温搅拌24小时。蒸发掉溶剂，将残余物吸收于CH2Cl2中，然后将所得到的溶液过滤并浓缩。产物通过色谱法在硅胶上(100/0至98/2CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到黄色油(1.06g，76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.5(t,1H,3J＝7.5Hz),7.08(d,2H,3J＝7.5Hz),3.86(s,br,4H),3.27(d,4H,3J＝9.4Hz),3.01(m,4H),2.75-2.55(m,4H),1.34(s,18H),1.24(s,9H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ170.45,170.27,157.44,156.97,155.26,137.18,122.67,122.61,80.75,78.71,59.99,59.60,59.02,58.67,51.77,51.27,45.04,44.81,28.21,28.03。
实例4-int.7'
将先前制备的化合物(1.06g，9.5mmol)溶解在20ml的6M盐酸中并且将混合物回流隔夜。冷却后，蒸发掉溶剂并且获得呈棕色固体形式的预期产物(100％)。
1H NMR(300MHz,D2O)：δ7.91(t,1H,3J＝7.9Hz),7.36(d,2H,3J＝7.9Hz),4.20(s,4H),3.65(s,4H),2.96(m,4H),2.78(m,4H)。
13C NMR(75.47MHz,D2O)：δ175.61,154.59,147.87,127.29,60.26,59.52,54.14,46.69。
实例4-int.8'
向先前得到的化合物在30ml甲醇中的溶液添加5ml的浓H2SO4，然后将混合物搅拌并回流隔夜。冷却后，蒸发掉溶剂，将残余物吸收于10ml水中，并且通过添加K2CO3将pH调节到7。蒸发掉水，并且将残余物吸收于二氯甲烷中。然后有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。预期产物以黄色油的形式得到(0.67g，从6'开始计算为98％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.34(t,1H,3J＝7.5Hz),6.84(d,2H,3J＝7.5Hz),3.86(s,4H),3.51(s,10H),2.69(m,4H),2.02(m,4H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ172.12,159.24,136.56,120.66,59.54,57.73,52.59,50.95,46.99。
实例4-int.9'
向由先前得到的产物(0.67mg，1.9mmol)和在50ml乙腈中的K2CO3(0.524g，3.8mmol)构成的混合物添加0.353g(1.9mmol)6-氯甲基-2-吡啶羧酸的甲酯，并且将介质在室温搅拌两天。蒸发掉溶剂并且将残余物吸收于CH2Cl2中，然后过滤。将所得到的溶液浓缩，并且产物不经进一步纯化直接用于随后步骤中。
实例4-int.12
向先前制备的化合物中添加20ml的6M盐酸并且将混合物回流隔夜。蒸发掉溶剂，并且所得到的残余物通过HPLC在C18相上(100/0至10/90H2O 0.1％HCl/乙腈)纯化，以得到呈无色油形式的预期产物(0.237g，针对3HCl从8'开始计算为22％)。
1H NMR(500.25MHz,D2O)：δ8.33(t,1H,3J＝7.8Hz),8.25(d,1H,3J＝7.8Hz),8.07(d,1H,3J＝7.8Hz),8.00(t,1H,3J＝7.8Hz),7.49(d,2H,3J＝7.8Hz),4.81(s,4H),4.20(s,2H),3.76(s,4H),3.63(m,4H),2.99(s,br,4H)。
13C NMR(125.79MHz,D2O)：δ172.17,168.64,157.78,152.89,150.25,146.36,142.80,131.30,128.33,125.60,62.35,60.08,59.47,56.09,52.88。
5)通过“Boc”途经合成具有式(I)的配体Pc1a2pa sym P04213
实例5的合成方案
实例5-int.11'
向由先前得到的产物(实例3-int.5')(0.326g，1.06mmol)和在50ml乙腈中的K2CO3(0.587g，4.3mmol)构成的混合物添加6-氯甲基-2-吡啶羧酸的甲酯(0.395g，2.13mmol)在20ml乙腈中的溶液。将混合物在室温搅拌5天，然后蒸发掉溶剂。将残余物吸收于二氯甲烷中并且过滤悬浮液。将二氯甲烷(chloromethylene)溶液浓缩，并且残余物通过色谱法在中性氧化铝上(100/0至98/2CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到黄色油(0.407g，63％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.05-7.95(m,2H),7.87-7.73(m,4H),7.66(t,1H,3J＝7.2Hz),7.2(m,2H),4.10-3.80(m,14H),3.46-3.31(m,4H),2.75-2.50(m,4H),1.17(s,9H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ165.91,160.82,160.70,156.80,156.54,155.48,147.44,137.66,137.55,137.38,126.14,126.07,123.83,23.14,122.96,79.03,62.90,62.71,59.96,58.78,53.00,51.59,51.27,45.14,44.75,28.30。
实例5-int.12'
向先前制备的化合物(0.407g，0.67mmol)在20ml甲醇中的溶液添加1ml浓硫酸。将混合物回流搅拌2天。冷却后，蒸发掉溶剂，将残余物吸收于水(10ml)中，并且通过添加K2CO3将pH调节到7。蒸发掉水，并且将残余物吸收于二氯甲烷中。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物通过色谱法在中性氧化铝上(100/0至98/2CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到黄色油(0.214g，63％)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ165.60,159.30,159.24,146.64,137.17,127.10,123.58,119.79,61.92,57.51,52.72,52.56,46.12。
实例5-int.6
向先前制备的化合物(0.214g，0.423mmol)和在20ml乙腈中的K2CO3(0.117g，0.85mmol)的混合物添加溴乙酸叔丁酯(0.083g，0.423mmol)在10ml乙腈中的溶液。将混合物在室温搅拌24小时，然后浓缩。将残余物吸收于CH2Cl2中并且过滤出盐。在蒸发掉溶剂后，残余物通过色谱法在中性氧化铝上(100/0至98/2CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到呈黄色油形式的预期产物(0.155g，60％)。
实例5-int.7
将先前得到的化合物溶解在20ml的6M盐酸中并且将混合物回流隔夜。蒸发掉水后，将残余物通过HPLC在C18相上(100/0至90/10H2O/ACN)纯化，以得到无色油(0.089g，针对3HCl计算为55％)。
1H NMR(500.25MHz,D2O)：δ8.21(t,2H,3J＝7.8Hz),8.07(d,2H,3J＝7.8Hz),7.88(d,2H,3J＝7.8Hz),7.68(t,1H,3J＝7.8Hz),7.07(d,2H,3J＝7.8Hz),4.63(s,4H),4.45(s,br,4H),3.78(s,2H),3.58(m,4H),3.46(s,br,4H)。
13C NMR(125.79MHz,D2O)：δ175.11,170.44,157.33,153.78,152.13,145.76,142.12,131.02,127.79,124.63,62.55,60.72,57.63,56.20,54.67。
参考文献
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6)通过“草酸酯”途经合成具有式(I)的配体Pc1a2pa asym P04214
将草酸二乙酯(2.02g，13.8mmol)在EtOH(100mL)中的溶液添加到pyclene(2.37g，11.5mmol)在EtOH(200mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌隔夜，然后浓缩。所得到的残余物通过色谱法在氧化铝柱上(98/2CH2Cl2/MeOH)纯化。终产物以白色固体形式得到(0.548g，19％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.52(t,1H,3J＝7.7Hz),7.02(d,1H,3J＝7.9Hz),6.93(d,1H,3J＝7.5Hz),5.59(d,1H,2J＝16.2Hz),4.62(ddd,1H,2J＝13.9Hz,3J＝11.1Hz,3J＝2.5Hz),4.08(d,1H,2J＝16.6Hz),3.95(d,1H,2J＝17.3Hz),3.77(ddd,1H,2J＝13.9Hz,3J＝10.6Hz,3J＝4.52Hz),3.70(d,1H,2J＝17.3Hz),3.5(ddd,1H,2J＝12.4Hz,3J＝10.6Hz,3J＝4.5Hz),3.24(dt,1H,2J＝13.9Hz,3J＝4.4Hz),3.13(dt,1H,2J＝12.4Hz,3J＝4.1Hz),3.01(dt,1H,2J＝12.2Hz,3J＝3.2Hz),2.83(dt,1H,2J＝13.9Hz,3J＝3.0Hz),2.74(td,1H,2J＝11.7Hz,3J＝2.3Hz)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ162.96,161.23,159.10,153.42,136.83,120.58,119.44,55.40,52.53,47.89,47.66,44.61,44.20
合成pyclene草酸酯中间体2”：
执行各种试验来得到“pyclene草酸酯”中间体2"，如下所指示。
对合成pyclene草酸酯中间体2”的试验的总结
可以看出，根据所测试的不同操作条件和途经得到了“pyclene草酸酯”中间体2”。具体地说，在甲醇存在下，可见超过90％的极好产率。
合成后续：
将溴乙酸叔丁酯(0.668g，3.42mmol)在乙腈(100mL)中的溶液添加到2”(0.890g，3.42mmol)和K2CO3(1.42g，10.3mmol)在乙腈(150mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌24小时。蒸发掉溶剂并且将残余物吸收于二氯甲烷中，然后过滤并浓缩。所希望产物以黄色油形式得到并且不经进一步纯化用在随后步骤中(1.25g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.28(t,1H,3J＝7.7Hz),6.8(d,1H,3J＝7.5Hz),6.63(d,1H,3J＝7.5Hz),5.26(d,1H,2J＝16.6Hz),4.08(m,1H),3.89(d,1H,2J＝16.6Hz),3.68(m,4H),3.0(m,4H),2.77(m,2H),2.52(m,1H),1.18(m,9H)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ170.65,162.42,159.73,158.43,153.60,136.48,119.67,119.11,80.37,61.08,56.45,52.59,52.07,46.64,46.07,44.76,27.61。
将化合物3”溶解在MeOH(100mL)中并缓慢添加浓硫酸(10mL)。将混合物回流24小时。冷却到室温后，蒸发掉溶剂。添加20mL水并且用K2CO3将pH调节到7。蒸发掉水，并且将残余物吸收于二氯甲烷中。添加硫酸镁并且过滤有机相，然后浓缩。粗产物通过色谱法在氧化铝柱上(98/2至95/5CH2Cl2/MeOH)纯化。化合物4"是呈白色固体的形式(0.939g，从2”开始计算为99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.52(t,1H,3J＝7.5Hz),6.96(m,2H),3.96(d,4H,3J＝9.8Hz),3.63(m,5H),3.28(m,2H),3.18(m,2H),2.86(dt,4H,2J＝11.3,3J＝5.7Hz)。
13C NMR(75.47MHz,CDCl3)：δ172.17,161.02,159.09,137.57,120.07,119.97,57.69,57.04,52.35,51.72,51.54,46.80,46.29,46.23。
将氯甲基-2-吡啶羧酸的甲酯添加到化合物4”(0.939g，3.38mmol)在K2CO3(1.8g，13.5mmol)存在下的乙腈(150ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌一周，然后过滤并浓缩。粗产物通过色谱法在氧化铝柱上(98/2CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到呈黄色油形式的化合物5”(0.822g，42％)。
将盐酸(20mL，6M)缓慢添加到化合物5”。将混合物回流24小时，然后浓缩。粗产物使用C18HPLC(90/10至5/95H2O 0.1％HCl/乙腈)纯化，并且配体6”以无色油的形式得到(0.310g，针对3HCl计算为35％)。
1H NMR(500MHz,D2O)：δ7.98-7.87(m,5H),7.65(d,1H,3J＝7.3Hz),7.47(m,1H),7.43(d,1H,3J＝7.9Hz),7.31(d,1H,3J＝7.9Hz),4.78(s,2H),4.74(s,br,2H),4.54(s,2H),4.20(s,2H),3.78(s,br,2H),3.63(s,br,2H),3.55(s,2H),3.12(m,4H)。
13C NMR(125.77MHz,D2O)：172.25,171.82,170.66,158.41,153.72,153.30,152.78,152.14,151.95,143.56,142.61,142.36,130.33,129.50,127.63,127.24,125.33,125.16,61.91,61.78,61.72,60.08,56.17,56.12,53.57,53.37
7)通过“草酸酯”途经合成具有式(I)的配体Pc2a1pa asym P04216
将6-氯甲基-2-吡啶羧酸的甲酯(711g，3.85mmol)添加到化合物2”(1.0g，3.85mmol)在K2CO3(1.5g，12mmol)存在下的乙腈(300ml)中的溶液。将混合物回流4天，然后过滤并浓缩。粗产物通过色谱法在氧化铝柱上(98/2CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到呈黄色油形式的化合物7”(1.56g，99％)。
将化合物7”(1.56g，3.81mmol)溶解在MeOH(40mL)中并缓慢添加浓硫酸(1mL)。将混合物回流24小时。冷却到室温后，蒸发掉溶剂。添加20mL水并且用K2CO3将pH调节到7。蒸发掉水，并且将残余物吸收于二氯甲烷中。添加硫酸镁并且过滤有机相，然后浓缩。粗产物通过色谱法在氧化铝柱上(98/2至95/5CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到呈黄色油形式的8”(1.24g，92％)。
将溴乙酸叔丁酯(1.36g，6.98mmol)在乙腈(150mL)中的溶液添加到8”(1.24g，3.49mmol)和K2CO3(1.93g，14mmol)在乙腈(150mL)中的溶液。将混合物回流2天。蒸发掉溶剂并且将残余物吸收于二氯甲烷中，过滤并浓缩。化合物9”以黄色油形式得到并且不经进一步纯化用在随后步骤中。
将盐酸(20mL，6M)缓慢添加到化合物9”。将混合物回流24小时，然后浓缩。粗产物使用C18HPLC(90/10至5/95H2O 0.1％HCl/乙腈)纯化，并且配体10”以无色油的形式得到。
8)合成具有通式(I)的配体Pc3pa P04221
将氯甲基-2-吡啶羧酸的甲酯(1.35g，7.28mmol)添加到化合物1”(0.50g，2.43mmol)在K2CO3(1g，7.28mmol)存在下的乙腈(350ml)中的溶液。将混合物回流两天，然后过滤并浓缩。粗产物通过色谱法在氧化铝柱上(98/2CH2Cl2/MeOH)纯化。化合物11”以黄色油的形式得到(862mg，54％)。
将盐酸(20mL，6M)添加到化合物11”(862mg，1.32mmol)。将混合物回流48小时，然后浓缩。粗产物通过从丙酮中沉淀来纯化。化合物12”以盐酸化物盐的形式得到(0.574g，针对4HCl计算为57％)。
1H NMR(300MHz,D2O)：δ7.5-7.25(m,8H),7.12-7.09(m,2H),6.75(d,2H),4.17(s,4H),4.09(s,4H),3.86(s,2H),3.29(m,4H),2.83(m,4H)。
13C NMR(75.47MHz,D2O)：δ170.11,168.95,158.31,154.51,153.79,150.12,149.48,145.95,144.50,143.67,132.57,132.24,129.55,126.76,62.60,62.03,60.78,57.15,54.14。
9-1)合成具有式(II)的吡啶甲酸酯溴化物衍生物
在90℃加热白屈氨酸一水合物1”'(5g，24.9mmol)和五溴化磷(34g，79.0mmol)。一旦得到液体混合物，就在90℃继续加热2小时。用冰冷却混合物后，添加氯仿(100mL)和MeOH(100mL)。将溶液在室温混合20小时并且用饱和NaHCO3溶液将pH调节到7。蒸发掉溶剂，并且水相使用二氯甲烷萃取(3×100mL)。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体形式的化合物2”'(6.43g，94％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.42(s,2H),3.99(s,6H)。
13C NMR(300MHz,CDCl3)：δ164.02,149.12,135.13,131.33,53.52。
将化合物2”'(6.43g，23.5mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)和甲醇(70mL)中。在氮气下，在0℃向混合物分部分地添加NaBH4(1.02g，28.2mmol)。搅拌4小时后，添加盐酸以将pH调节到5。蒸发掉溶剂并且用Na2CO3将水相的pH调节到12。水相用二氯甲烷萃取(3×100mL)并且有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在氧化铝上纯化后，化合物3”'以白色固体形式得到(3.92g，68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.12(s,1H),7.76(s,1H),4.82(s,2H),3.95(s,3H)。
13C NMR(300MHz,CDCl3)：δ164.55,162.33,147.96,134.66,127.31,127.21,64.49,53.29。
在惰性气氛下，将Pd(Ph3)2Cl2(232mg，0.33mmol)和CuI(124.2，0.65mmol)添加到在三乙胺(10mL)中的1-十二碳炔(651mg，3.92mmol)和在新蒸馏THF中的3”'(800mg，3.26mmol)的除气溶液。将混合物在40℃搅拌20小时。冷却到室温后，将悬浮液过滤并用Et2O(40mL)研磨。滤液用饱和NH4Cl溶液(2x 50mL)和盐水(40mL)洗涤。最后，有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物在硅胶上(7/3至4/6己烷/乙酸乙酯)纯化，以得到呈白色固体形式的化合物4”'(727mg，67％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.93(s,1H),7.48(s,1H),4.80(s,2H),3.95(s,3H),2.41(t,2H),1.58(m,2H),1.5-1.1(m,14H),0.85(t,3H)。
13C NMR(300MHz,CDCl3)：δ165.37,160.62,147.05,134.54,126.15,125.98,97.83,78.05,64.62,53.02,31.99,29.67,29.59,29.40,29.21,29.01,28.39,22.77,19.60,14.20。
将化合物4”'(727mg，2.15mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)和三乙胺(653mg，6.45mmol)中。添加甲磺酰氯(369mg，3.23mmol)，并且将混合物在室温搅拌30分钟。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。化合物5”'以白色固体的形式得到(896mg，定量产率)。
9-2)合成具有通式(I)的配体Pc1a2pa asym C12P04245：
将化合物5”'(712mg，1.75mmol)在乙腈(50mL)中的溶液添加到化合物4”(243mg，0.87mmol)在K2CO3(361g，2.6mmol)存在下的回流乙腈(100mL)中的溶液。将混合物回流一周。冷却到室温后，将悬浮液过滤并蒸发掉溶剂。粗产物通过色谱法在氧化铝柱上纯化，以得到呈黄色油形式的化合物7”'。
配体Pc1a2pa asym C12 P04245的制备和纯化：皂化步骤
将KOH的溶液(5mL，1M)添加到化合物7”'(91mg，0.10mmol)在THF(6mL)中的溶液。将混合物在室温剧烈搅拌5小时。将有机相蒸发，并且残余物随后通过排阻色谱法纯化(Sephadex LH20，100/0至90/10CH2Cl2/MeOH)。产物8”'以无色固体的形式得到(48mg，56％)。
10)合成类似物Pc1a2pa asym C8P04330：
10-1)合成C8吡啶甲酸酯溴化物衍生物
在惰性气氛下，将Pd(Ph3)2Cl2(246mg，0.35mmol)和CuI(134，0.70mmol)添加到在三乙胺(10mL)中的1-辛炔(464mg，4.21mmol)和在新蒸馏THF(20mL)中的3”'(863mg，3.51mmol)的除气溶液。将混合物在40℃搅拌20小时。冷却到室温后，将悬浮液过滤并用Et2O(40mL)研磨。滤液用饱和NH4Cl溶液(2x 20mL)和盐水(20mL)洗涤。最后，有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物在硅胶上(7/3至4/6己烷/乙酸乙酯)纯化，以得到呈白色固体形式的化合物4””(573mg，59％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.69(s,1H),7.39(s,1H),4.63(s,2H),3.74(s,3H),2.22(t,2H),1.40(m,2H),1.24(m,2H),1.35-1.15(m,4H),0.69(t,3H)。
13C NMR(300MHz,CDCl3)：δ164.88,161.27,146.43,133.96,125.53,125.35,97.05,77.74,64.26,52.45,30.96,28.25,27.94,22.18,19.12,13.66。
在惰性气氛下将化合物4””(573mg，2.08mmol)在无水CH2Cl2(50mL)中的溶液冷却到0℃添加PBr3(676mg，2.5mmol)，然后将混合物回流2小时。冷却到室温后，将反应介质用50mL水和K2CO3中和到pH 7。有机层经MgSO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩。在硅胶上(9/1至4/6己烷/乙酸乙酯)纯化后，产物5””以白色固体形式得到(289mg，41％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.91(s,1H),7.54(s,1H),4.52(s,2H),3.93(s,3H),2.37(t,2H),1.54(m,2H),1.37(m,2H),1.3-1.2(m,4H),0.85(t,3H)。
13C NMR(300MHz,CDCl3)：δ165.00,157.39,147.63,134.85,128.82,126.58,98.23，77.60，53.04，32.80，31.25，28.55，28.18，22.48，19.48，14.01。
10-2)合成配体Pc1a2pa asym C8P04330
将化合物5””(289mg，0.85mmol)添加到化合物4”(106mg，0.38mmol)在K2CO3(158mg，1.1mmol)存在下的无水乙腈(30mL)中的溶液。将混合物回流一周。冷却到室温后，将悬浮液过滤并蒸发掉溶剂。将粗产物溶解在最少量的乙酸乙酯中，然后添加戊烷直至溶液变浑浊。所形成的油用戊烷冲洗并再次沉淀。化合物7””以黄色油的形式得到(155mg，51％)。
将KOH的溶液(2mL，1M)添加到化合物7””(55mg，0.069mmol)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在室温剧烈搅拌5小时。将有机相蒸发，并且残余物随后通过排阻色谱法纯化(Sephadex LH20，100/0至90/10CH2Cl2/MeOH)。产物8””以无色固体的形式得到(30mg，58％)。
C-1钇络合物的合成
1)用于合成络合物Y-Pc1a2pa sym P04183的程序在下文描述且适用于具有通式(I)的所有配体：
将配体P04213溶解在超纯水中并且使用1M氢氧化钠溶液将pH调节到5。将盐YCl3·6H2O(1.5当量)溶解在超纯水中。边搅拌边将钇溶液添加到配体溶液。调节pH到5后，将溶液回流隔夜。然后根据以下方案通过HPLC在C18上(100/0至10/90H2O/ACN)纯化络合物。
2)合成钇-90络合物P04233：
将配体P04214用在与钇-90的络合反应中以证实利用非放射性天然钇得到的络合结果。进行放射性标记研究。
所研究的参数如下：
参数 研究范围 最佳值
pH 1-9 6.5-9
温度 20-100℃ 80℃
配体浓度Mol/L 10-5-10-2mol/L 10-4-10-2mol/L
时间，Min. 5-60min. 15min
总之，用于标记P04214的最佳条件是钇-90在乙酸盐介质pH＝6.5-9中，配体P04214介于10-4与10-2M之间在EtOH中；在80℃下15分钟。所得到的放射性标记产率为>90％(P04233)。
3)用于利用钇-90标记配体P04245的程序和结果、络合物P04283的制备：
所研究的参数如下：
参数 研究范围 最佳值
pH 4.65-9 6.5-9
温度 20-90℃ 50℃
配体浓度Mol/L 10-5-10-3mol/L 10-3mol/L
时间，Min. 5-60min. 15min
最佳标记条件为：
-钇-90在乙酸盐介质中；
-pH＝4.65-9；
-配体P04245为10-3M在EtOH中；
-在50℃下15分钟。
4)用于利用Lipiodol萃取络合物P04283的程序和结果、P04284的制备：
将含有络合物P04283的溶液用1mL盐水补充到2mL，并将等体积的Lipiodol(2mL)添加到含有络合物的溶液。搅拌和离心后，分离各相并计数(count)。萃取到Lipiodol中的产率为89.8±5.0％(n＝3)
5)用于人类生理盐水中的稳定性试验的程序和结果：
用于制备放射示踪物P04284的程序
将1mL pH＝7的乙酸钇-90添加到1mL以浓度10-3mol/L溶解在乙醇中的配体P04245，以形成络合物P04283。将溶液在90℃加热30分钟。添加2mL的Lipiodol，并剧烈地搅拌混合物。通过离心(3500rpm，15分钟)分离各相。收集以lipiodol为主的相并使用Lipiodol补充至2mL，以得到预期的放射示踪物P04284。
取用1mL新制备的放射示踪物，然后沉积在12mL平底玻璃烧瓶中。使用活度计测量活度，并记录下时间。添加10mL的0.9％盐溶液(生理盐水)并搅拌混合物。然后将烧瓶放在设定为37℃的培养箱中，该培养箱配备有设定为30rpm(每分钟转数)的搅拌器。
使系统保持搅拌数天。在不同时间点对水相取样以测定所释放的钇-90。每个样品取一式三份。
结果在图5中给出。根据本发明形成并用Lipiodol载体化的络合物在生理盐水中是稳定的。
C-2镧系络合物的合成：
1)钆与配体P04218和P04216以及与配体P04213的络合反应在一当量GdCl3存在下的水中在pH 5-6下回流隔夜进行。
实例：配体P04216与钆的络合
通过制备型HPLC进行络合物的纯化以去除剩余的盐。
2)钆络合物的弛豫率的研究：
在Minispec Mq-20和Minispec Mq-60机器(布鲁克公司(Brüker)，德国卡尔斯鲁厄(Karlsruhe))上，在20MHz(0.47T)和60MHz(1.4T)下，在37℃于水中对配体P04218、P04216和P04213的钆络合物进行弛豫率研究。
对于每种先前制备的络合物，制备从0.5mM延伸到5mM的[Gd]浓度范围，然后测量这些溶液中的每一种的值T1和T2，以利用等式1确定弛豫率值r1和r2。对于每种配体，得到其相关系数等于或非常接近于1的倾斜曲线(trend curve)，从而使之成为可能：检验等式1且确认所进行的测量的质量。所绘制的曲线使之成为可能：确定针对直线“ax+b”，该等式的对应于系数“a”的弛豫率值“r”。
等式1：用于计算弛豫率值r1和r2的通用公式
已发现，所观察到的弛豫率与临床上使用的钆基造影剂(例如)所得到的数量级相同。
3)Gd络合物在竞争介质中的稳定性：
向333mM下磷酸盐缓冲液中包含2.5mM下配体P04218和P04216的钆络合物的溶液添加2.5mM下的ZnCl2的溶液。定期地测量这些溶液的弛豫率值。图6中给出了在Zn溶液存在下，在给定时间和t＝0min时测量的弛豫率之间随时间变化的关系。根据本发明的络合物随时间的推移是稳定的。
4)络合物的合成和表征
用于制备镧系络合物(Ln＝Y3+、Gd3+、Eu3+、Tb3+、Yb3+、Lu3+)的通用程序。
将配体溶解在水中，利用1M KOH溶液将pH调节到5，然后添加金属氯化物(M＝Y3+、Gd3+、Eu3+、Tb3+、Yb3+、Lu3+)的溶液(1.2当量)。将混合物回流隔夜并浓缩所得到的溶液。络合物通过制备型色谱法在C-18接枝二氧化硅的柱上、利用水/乙腈混合物洗脱来纯化。
[ML1(H2O)]的合成
M3+：Y3+、Gd3+、Eu3+、Tb3+、Yb3+、Lu3+
[YL1(H2O)]
L1.3HCl(27.2mg，0.048mmol)，YCl3.6H2O(25.0mg，0.082mmol)
产率：24.5mg，91％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25YN5O6]+计算值,544.0858；测量值544.0858[M+H]+，[C22H26YN5O6]2+计算值,272.5465；测量值272.5469[M+2H]2+。
[GdL1(H2O)]
L1.3HCl(36.5mg，0.064mmol)，GdCl3.6H2O(27.5mg，0.074mmol)
产率：39.8mg，98％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25GdN5O6]+计算值,613.1040；测量值613.1031[M+H]+，[C22H26GdN5O6]2+计算值,307.0557；测量值307.0560[M+2H]2+。
[EuL1(H2O)]
L1.3HCl(22.0mg，0.039mmol)，EuCl3.6H2O(17.1mg，0.047mmol)
产率：22.1mg，91％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25EuN5O6]+计算值,608.1012；测量值608.1004[M+H]+，[C22H26EuN5O6]2+计算值,304.5542；测量值304.5544[M+2H]2+。
[TbL1(H2O)]
L1.3HCl(22.0mg，0.039mmol)，TbCl3.6H2O(17.4mg，0.047mmol)
产率：22.6mg，95％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25TbN5O6]+计算值,614.1053；测量值614.1048[M+H]+，[C22H26TbN5O6]2+计算值,307.5563；测量值307.5565[M+2H]2+。
[YbL1(H2O)]
L1.3HCl(25.0mg，0.044mmol)，YbCl3.6H2O(20.5mg，0.053mmol)
产率：27.3mg，96％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25YbN5O6]+计算值,629.1188；测量值629.1187[M+H]+，[C22H26YbN5O6]2+计算值,315.0630；测量值315.0635[M+2H]2+。
[LuL1(H2O)]
L1.3HCl(25.0mg，0.044mmol)，LuCl3.6H2O(20.6mg，0.053mmol)
产率：26mg，91％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25LuN5O6]+计算值,630.1207；发现值630.1196[M+H]+，[C22H26LuN5O6]2+计算值,315.5640；发现值315.5641[M+2H]2+。
[ML2]的合成
M3+：Y3+、Gd3+、Eu3+、Tb3+、Yb3+、Lu3+
[YL2]
L2.3HCl(100.0mg，0.155mmol)，YCl3.6H2O(89.0mg，0.293mmol)
产率：84.8mg，88％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28YN6O6]+计算值,621.1123；测量值621.1116[M+H]+，[C27H29YN6O6]2+计算值,311.0598；测量值311.0603[M+2H]2+。
[GdL2]
L2.3HCl(39.0mg，0.061mmol)，GdCl3.6H2O(27.0mg，0.073mmol)
产率：41.1mg，99％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28GdN6O6]+计算值,690.1306；测量值690.1313[M+H]+，[C27H29GdN6O6]2+计算值,345.5689；测量值345.5690[M+2H]2+。
[EuL2]
L2.3HCl(25.0mg，0.039mmol)，EuCl3.6H2O(17.1mg，0.047mmol)
产率：25.3mg，96％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28EuN6O6]+计算值,685.1277；测量值685.1279[M+H]+，[C27H29EuN6O6]2+计算值,343.0675；测量值343.0680[M+2H]2+。
[TbL2]
L2.3HCl(20.0mg，0.031mmol)，TbCl3.6H2O(13.9mg，0.037mmol)
产率：19.6mg，92％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28TbN6O6]+计算值,691.1318；测量值691.1314[M+H]+，[C27H29TbN6O6]2+计算值,346.0696；测量值346.0697[M+2H]2+。
[YbL2]
L2.3HCl(22.0mg，0.034mmol)，YbCl3.6H2O(15.9mg，0.041mmol)
产率：22.1mg，92％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28YbN6O6]+计算值,706.1453；测量值706.1454[M+H]+，[C27H29YbN6O6]2+计算值,353.5763；测量值353.5764[M+2H]2+。
[LuL2]
L2.3HCl(22.0mg，0.034mmol)，LuCl3.6H2O(16.0mg，0.041mmol)
产率：22.8mg，95％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28LuN6O6]+计算值,707.1473；测量值707.1476[M+H]+，[C27H29LuN6O6]2+计算值,354.0773；测量值354.0776[M+2H]2+。
[ML3(H2O)]的合成
M3+：Y3+、Gd3+、Eu3+、Tb3+、Yb3+、Lu3+
[YL3(H2O)]
L3.3HCl(30.0mg，0.053mmol)，YCl3.6H2O(24.0mg，0.079mmol)
产率：28.0mg，94％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25YN5O6]+计算值,544.0858；测量值544.0859[M+H]+，[C22H26YN5O6]2+计算值,272.5465；测量值272.5469[M+2H]2+。
[GdL3(H2O)]
L3.3HCl(53.0mg，0.093mmol)，GdCl3.6H2O(41.3mg，0.111mmol)
产率：58.7mg，99％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25GdN5O6]+计算值,613.1040；测量值613.1030[M+H]+，[C22H26GdN5O6]2+计算值,307.0557；测量值307.0568[M+2H]2+。
[EuL3(H2O)]
L3.3HCl(28.5mg，0.050mmol)，EuCl3.6H2O(22.1mg，0.060mmol)
产率：29.0mg，92％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25EuN5O6]+计算值,608.1012；测量值608.1007[M+H]+，[C22H26EuN5O6]2+计算值,304.5542；测量值304.5544[M+2H]2+。
[TbL3(H2O)]
L3.3HCl(24.0mg，0.042mmol)，TbCl3.6H2O(19.0mg，0.051mmol)
产率：23.2mg，89％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25TbN5O6]+计算值,614.1053；测量值614.1049[M+H]+，[C22H26TbN5O6]2+计算值,307.5563；测量值307.5563[M+2H]2+。
[YbL3(H2O)]
L3.3HCl(25.0mg，0.044mmol)，YbCl3.6H2O(20.5mg，0.053mmol)
产率：27.8mg，98％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25YbN5O6]+计算值,629.1188；测量值629.1182[M+H]+，[C22H26YbN5O6]2+计算值,315.0630；测量值315.0634[M+2H]2+。
[LuL3(H2O)]
L3.3HCl(28.0mg，0.049mmol)，LuCl3.6H2O(23.1mg，0.059mmol)
产率：29mg，91％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C22H25LuN5O6]+计算值,630.1207；测量值630.1204[M+H]+，[C22H26LuN5O6]2+计算值,315.5640；测量值315.5642[M+2H]2+。
[ML4(H2O)]的合成
M3+：Y3+、Gd3+、Eu3+、Tb3+、Yb3+、Lu3+
[YL4]
L4.3HCl(30.0mg，0.047mmol)，YCl3.6H2O(24.0mg，0.079mmol)
产率：24.8mg，92％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28YN6O6]+计算值,621.1123；测量值621.1121[M+H]+，[C27H29YN6O6]2+计算值,311.0598；测量值311.0601[M+2H]2+。
[GdL4]
L4.3HCl(36.2mg，0.056mmol)，GdCl3.6H2O(25.1mg，0.068mmol)
产率：38.1mg，98％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28GdN6O6]+计算值,690.1306；测量值690.1321[M+H]+，[C27H29GdN6O6]2+计算值,345.5698；测量值345.5690[M+2H]2+。
[EuL4]
L4.3HCl(23.5mg，0.036mmol)，EuCl3.6H2O(16.0mg，0.044mmol)
产率：21.8mg，87％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28EuN6O6]+计算值,685.1277；测量值685.1277[M+H]+，[C27H29EuN6O6]2+计算值,343.0675；测量值343.0680[M+2H]2+。
[TbL4]
L4.3HCl(24.0mg，0.037mmol)，TbCl3.6H2O(16.4mg，0.044mmol)
产率：25.3mg，98％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28TbN6O6]+计算值,691.1318；测量值691.1316[M+H]+，[C27H29TbN6O6]2+计算值,346.0696；测量值346.0699[M+2H]2+。
[YbL4]
L4.3HCl(30.0mg，0.047mmol)，YbCl3.6H2O(21.7mg，0.056mmol)
产率：30.4mg，93％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28YbN6O6]+计算值,706.1453；测量值706.1454[M+H]+，[C27H29YbN6O6]2+计算值,353.5763；测量值353.5768[M+2H]2+。
[LuL4]
L4.3HCl(30.0mg，0.047mmol)，LuCl3.6H2O(21.8mg，0.056mmol)
产率：30.4mg，92％
ESI-HR-MS(正，H2O)m/z[C27H28LuN6O6]+计算值,707.1473；测量值707.1470[M+H]+，[C27H29LuN6O6]2+计算值,354.0773；测量值354.0776[M+2H]2+。
C-3在溶液中的研究
1)利用核磁共振进行研究：
作为举例，在图1中示出配体P04213及其钇络合物P04183在D2O中记录的1H NMR谱。相对于配体的光谱，金属阳离子的存在产生了不对称性，并因此产生了更大数目的信号(参见图1)。
2)利用紫外-可见光谱学的研究：
配体和其钇络合物的吸收谱在pH 3.8和5.5(乙酸盐缓冲液)下于水中记录。对于配体和络合物，对应于吡啶的π-π*跃迁的吸收带从240nm延伸到300nm(参见图2)。
C-4络合动力学
配体Pc1a2pa sym P04213、Pc1a2pa asym P04214和Pc2a1pa sym P04218与钇的络合动力学在pH 3.8和pH 5.5下在乙酸盐缓冲液介质中通过紫外-可见光谱学进行研究。络合物置于吸收极大值处，每两秒测量吸光度强度的增加，直至达到最大吸光度。当络合物的吸收带被配体的吸收带遮蔽时，监测配体在吸收最大值下吸光度强度的降低。对于本研究，配体Pc1a2pa sym和Pc1a2pa asym的浓度为4×10-5M，配体Pc2a1pa sym为8×10-5M。在pH 5.5和3.8下，配体Pc1a2pa sym具有最快的络合动力学，全络合分别在30和400秒内。对于配体Pc1a2pa asym和Pc2a1pa sym，络合在pH 3.8下在1100秒内完成且在pH 5.5下在100秒内完成。
因此在所研究的条件下，所有配体的络合都是快速的。(参见图3)。
C-5在竞争介质中的动力学惰性
络合物在浓酸介质中的解离动力学使之成为可能：确定络合物在高竞争介质中的行为。解络速率通过紫外-可见光谱学监测，在0.5、1、2、4和5M HCl介质中，对于络合物Y-Pc1a2pa sym P04183、Y-Pc1a2pa asym P04215和Y-Pc2a1pa sym P04219，CYL＝4×10-5M。在较低波长下，络合物的吸收带或多或少迅速消失，从而展现配体的吸收带。配体在吸收极大值下吸光度强度随时间的增加(A＝f(t))的曲线图使之成为可能：确定半衰期t1/2。不同络合物的t1/2值列在下表中。络合物可按以下从最高惰性至最低惰性的方式分级：Y-Pc1a2pa asym>>Y-Pc1a2pa sym>Y-PCTA>Y-PCTMB>Y-Pc2a1pa sym。pyclene大环上两个吡啶甲酸酯分支的存在增加了钇络合物在酸性介质中的惰性。此外，络合物Y-Pc1a2pa asym的惰性大于其对称类似物的惰性，相应地在5M HCl介质中t1/2为433分钟，相对而言后者为8.5分钟。
C-6利用电位滴定进行的热力学稳定性研究
1)配体的质子化常数
针对配体Pc1a2pa sym P04213、Pc1a2pa asym P04214、Pc2a1pa sym P04216和Pc3pa P04221测定四个质子化常数。这些值与针对PCTMB(磷酸，P,P',P”-[3,6,9,15-四氮杂二环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三基三(亚甲基)]三-,P,P',P”-三丁基酯)确定的值、以及与在文献中特别地针对PCTA(3,6,9,15-四氮杂二环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸)、EDTA(乙二胺四乙酸)和DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)描述的值是一致的。
表13
对于衍生物Pc3pa P04221，所得到的值如下：
表14
2)络合物的稳定常数
通过在25℃下电位滴定并控制离子强度(I＝0.1M KNO3)来确定络合物的热力学质子化和稳定性常数。利用HyperQuad软件对滴定曲线的精化使之成为可能：确定总体常数(logβ)，从总体常数计算出部分常数(logK)。
配体Pc1a2pa sym P04213、Pc1a2pa asym P04214、Pc2a1pa sym P04218和P04221与钇的稳定常数通过直接电位滴定来确定。配体Pc1a2pa sym、Pc1a2pa asym和Pc2a1pasym的log KYL常数值分别为19.78、19.49和19.28，并且log KYLH -1常数值为11.84、11.79和10.60。
°为了清楚起见，来指示电荷。°通过与EDTA竞争所确定的值。
0.1MKNO3，cRef2，0.1MKNO3，dRef5，0.1MNMe。ClcRef6，0.1MKNO3，fRef3，10MKClERef4，0.1MNMe4ClhRef7，0.1M NMe4NO3
表15
表16
这些稳定常数不是可比的，因而：需要将配体的碱度考虑在内。为此目的，使用常数pM＝-log[M]。它是在pH 7.4下在CL＝10x CM＝10-5M下从配体的质子化常数和络合物的稳定常数计算得到的。配体Pcla2pa asym P04214的p(Y)为17.3，其高于PCTA(p(Y)＝17.0)、Pcla2pa sym P04213(p(Y)＝16.8)和Pc2a1pa sym P04218(p(Y)＝16.9)。尽管如此，最高的p(Y)仍然是DOTA的，其值为18.8。
pM＝-log[M]°
a在pH 7.4下在CL＝10x 10-5M下从前述表中的常数计算的值。
表17
对于Pc3pa P04222，所计算的pM为14.7。
由钇络合物的热力学稳定性常数绘制的物种形成图指示，在广泛pH范围内(包括pH 7.4)，络合物独有地以形式YL存在。
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C-7固态研究
钇络合物P04183在水中结晶。以下呈现通过X射线衍射得到的结构。金属配位到大环的四个氮原子、吡啶甲酸酯分支的两个氮原子和羧酸的三个氧原子。金属的配位层是N6O3，即9个配位原子。源自于吡啶甲酸酯和乙酸酯分支的定向的螺旋度Δ和Λ都存在：因此络合物结晶为外消旋混合物。

Claims (11)

1.一种具有以下通式(I)的化合物：
其中：
-R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地表示H、(C1-C20)烷基基团或(C1-C20)亚烷基-(C6-C10)芳基基团；
所述烷基、亚烷基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，各取代基选自有机酸官能团；
-X1、X2和X3彼此独立地选自由以下构成的组：H、-C(O)N(Re)(Rd)、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，
其中Re和Rd彼此独立地为H或(C1-C20)烷基基团，
所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；
所述烷基、烯基、炔基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，各取代基选自有机酸官能团；
-Y1、Y2和Y3彼此独立地表示C(O)OH基团或具有下式(II)的基团：
其中：
-各基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H、卤素、N3、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，
所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；
所述烷基、烯基、炔基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，各取代基选自有机酸官能团；
并且
各基团Y1、Y2和Y3中的至少一个为具有式(II)的基团；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当各基团Y1、Y2或Y3表示具有式(II)的基团时，对应基团R1和R2、R3和R4、或R5和R6表示H。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，各基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C2-C20)炔基，
所述烷基、烯基和炔基基团可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。
4.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其选自由以下化合物构成的组：
5.一种如权利要求1至4中任一项所述的具有式(I)的化合物或其盐与M的络合物；M为金属。
6.如权利要求5所述的络合物，其用于癌症、特别是肝癌的治疗中。
7.如权利要求5所述的络合物在医学成像中的用途。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1至4中任一项所述的化合物或如权利要求5和6中任一项所述的络合物、以及可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，还包含碘化油，特别是包含罂粟油的碘化脂肪酸的乙酯的碘化油。
10.一种用于制备具有以下通式(I)的化合物的方法：
X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3和R1至R6是如权利要求1中所述的并且其中基团-C(R1)(R2)-Y1和-C(R5)(R6)-Y3是不同的，该方法包括官能化具有以下通式(IX)的化合物的步骤：
以形成具有以下通式(X)的化合物：
其中，X1、X2、X3、R1、R2和Y1是如权利要求1中所述的。
11.一种具有以下通式(X)的化合物：
其中，X1、X2、X3、R1、R2和Y1是如权利要求1中所述的。
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