TW202128629A - 化合物或其鹽 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種下述通式(1)所表示之化合物或其鹽。
通式(1)中，R1
、R2
、R3
及R4
分別獨立地表示氫原子、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基等。R1
及R2
可互相鍵結而形成環。R3
及R4
可互相鍵結而形成環。R1
及/或R2
可與-NR1
R2
所鍵結之6員環鍵結而形成環。R3
及/或R4
可與-NR3
R4
所鍵結之6員環鍵結而形成環。R5
表示-11
CH3
、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基等。R6
表示-F、-18
F等。X、Y及Z分別獨立地表示碳原子、氧原子等。n為0或1。
Description
本發明係關於一種適於活性氧類之成像用途之化合物或其鹽。
吸收至生物體內之氧係藉由代謝系統所消耗以產生能量。另一方面，吸收至生物體內之氧之數%變化為超氧化物陰離子、羥基自由基、過氧化氫等活性氧類(ROS)。作為ROS之主要產生源，可列舉線粒體之電子傳遞系統。生物體內產生之ROS通常藉由超氧化歧化酶、觸酶等酶轉換為水而無毒化。另一方面，若ROS之產生增加，則可能誘發蛋白質之改性、脂質之氧化、DNA損傷。
作為檢測生物體內之ROS之探針，例如於專利文獻1中揭示有適於利用正電子斷層法(PET)使哺乳動物組織中之ROS分佈成像之化合物。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：國際公開第2011/084585號
[發明所欲解決之問題]
認為由帕金森氏症、阿茲海默症等多種神經退化性疾病導致之神經細胞損傷係由因線粒體功能障礙而產生之ROS引起。認為ROS之產生係於較該等疾病發病早之階段發生。阿茲海默症診斷使用可測量澱粉樣β蛋白質、磷酸化τ蛋白質等異常蛋白質之集積之PET探針。然而，該等異常蛋白質之腦內聚集未必反映症狀，又，即使利用抗體將該等異常蛋白質去除，症狀亦得不到改善。因此，可明確於考慮治療之情形時，利用測量異常蛋白質之集積之方法進行診斷過遲。因此，只要能夠開發可測量神經細胞損傷之初期產生之ROS之活性氧類成像劑(例如PET探針等)，則可期待可有助於更早期準確地診斷及治療。
本發明之目的在於提供一種可感度良好地檢測出生物體內之活性氧類(ROS)之化合物或其鹽。
[解決問題之技術手段]
本發明之第1態樣係關於一種下述通式(1)所表示之化合物或其鹽。
[化1]
[通式(1)中，R1
、R2
、R3
及R4
分別獨立地表示氫原子、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基。R1
及R2
可互相鍵結而形成環。R3
及R4
可互相鍵結而形成環。R1
及/或R2
可與-NR1
R2
所鍵結之6員環鍵結而形成環。R3
及/或R4
可與-NR3
R4
所鍵結之6員環鍵結而形成環。R5
表示-11
CH3
、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基。R6
表示-F、-CH3
、-18
F或-11
CH3
。X、Y及Z分別獨立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子。n為0或1]
第1態樣之化合物或其鹽可感度良好地檢測出生物體內之活性氧類(ROS)。
本發明之第2態樣係關於一種化合物或其鹽，其中於通式(1)中，R1
、R2
、R3
及R4
不同時為氫原子。第2態樣之化合物或其鹽更佳為R1
及R3
不為氫原子者。
投予至生物體內之化合物存在向DNA嵌入之情形。於化合物向DNA嵌入之情形時，有表現出誘突變性(使遺傳資訊產生不可逆之變化之性質)之虞。本發明之第2態樣之化合物或其鹽係可解決感度良好地檢測出生物體內之ROS之問題及與向該DNA嵌入有關之問題者。即，本發明之第2態樣之化合物或其鹽係不易產生向DNA之嵌入者，可感度良好地檢測出生物體內之ROS，並且於生物體中之安全性更優異。
又，本發明亦關於一種活性氧類成像劑，其含有上述之本發明之化合物或其鹽作為有效成分。
本發明進而亦關於一種下述通式(2)所表示之化合物或其鹽。
[化2]
[通式(2)中，Q1
、Q2
、Q3
及Q4
分別獨立地表示氫原子、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基。Q1
及Q2
可互相鍵結而形成環。Q3
及Q4
可互相鍵結而形成環。Q1
及/或Q2
可與-NQ1
Q2
所鍵結之6員環鍵結而形成環。Q3
及/或Q4
可與-NQ3
Q4
所鍵結之6員環鍵結而形成環。Q5
表示-11
CH3
、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基。Q6
表示硼酸基、硼酸酯基、三氟硼酸鹽基或三醇硼酸鹽基。X、Y及Z分別獨立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子。n為0或1]
通式(2)所表示之化合物或其鹽用作製造通式(1)所表示之化合物或其鹽時之前驅物化合物。
[發明之效果]
根據本發明，可提供一種可感度良好地檢測出生物體內之活性氧類(ROS)之化合物或其鹽。
以下，對用於實施本發明之形態詳細地進行說明。但本發明並不限定於以下之實施方式。
[化合物或其鹽]
本實施方式之化合物由下述通式(1)所表示。
[化3]
通式(1)中，R1
、R2
、R3
及R4
分別獨立地表示氫原子、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基。
通式(1)中，R5
表示-11
CH3
、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基。
通式(1)中，R6
表示-F、-CH3
、-18
F或-11
CH3
。就生物體內之活性氧類之檢測感度變得更高之方面而言，R6
較佳為-F或-18
F。
通式(1)中，X、Y及Z分別獨立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子。
通式(1)中，n為0或1。
作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之直鏈狀或支鏈狀之烷基，例如可為碳原子數1～20之直鏈狀或支鏈狀之烷基，可為碳原子數1～12之直鏈狀或支鏈狀之烷基，亦可為碳原子數1～6之直鏈狀或支鏈狀之烷基。
作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之直鏈狀或支鏈狀之烷基之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、2-甲基丙基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,4-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基-丙基、1,1,2-三甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、正辛基、異辛基、第三辛基、2-乙基己基、3-甲基庚基、正壬基、異壬基、1-甲基辛基、2-乙基庚基、正癸基、1-甲基壬基、正十一烷基、1,1-二甲基壬基、正十二烷基、正十四烷基、正十七烷基、正十八烷基。
作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之直鏈狀或支鏈狀之烯基，例如可為碳原子數2～20之直鏈狀或支鏈狀之烯基，可為碳原子數2～12之直鏈狀或支鏈狀之烯基，亦可為碳原子數2～6之直鏈狀或支鏈狀之烯基。
作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之直鏈狀或支鏈狀之烯基之具體例，例如可列舉：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、5-己烯基、7-辛烯基。
作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之直鏈狀或支鏈狀之炔基，例如可為碳原子數2～20之直鏈狀或支鏈狀之炔基，可為碳原子數2～12之直鏈狀或支鏈狀之炔基，亦可為碳原子數2～6之直鏈狀或支鏈狀之炔基。
作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之直鏈狀或支鏈狀之炔基之具體例，例如可列舉：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、5-己炔基。
作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之環烷基，例如可為碳原子數3～20之環烷基，亦可為碳原子數4～10之環烷基。
作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之環烷基之具體例，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基。
R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之芳香族烴基意指自單環式或多環式之芳香族烴將鍵結於構成環之碳原子之氫原子去除1個所得之基。作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之芳香族烴基，例如可為碳原子數6～60之芳香族烴基，可為碳原子數6～30之芳香族烴基，亦可為碳原子數6～18之芳香族烴基。
作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之芳香族烴基之具體例，可列舉：苯基、萘基、聯苯基、蒽基、菲基、芘基、聯三苯基、茚基、茀基。
R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之雜環基意指自雜環式化合物將鍵結於構成環之碳原子或雜原子之氫原子去除1個所得之基。作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之雜環基，例如可為成環原子(構成環之碳原子及雜原子)數3～30之雜環基，可為成環原子數4～20之雜環基，亦可為成環原子數5～10之雜環基。
作為R1
、R2
、R3
、R4
及R5
中之雜環基之具體例，可列舉：吡啶基、嘧啶基、三𠯤基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基、吲哚基、苯并咪唑基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、啡啉基、乙內醯脲基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、㗁唑基、苯并㗁唑基、噻唑基、苯并噻唑基。
上述直鏈狀或支鏈狀之烷基、直鏈狀或支鏈狀之烯基、直鏈狀或支鏈狀之炔基、環烷基、芳香族烴基及雜環基可具有取代基。
作為取代基，例如可列舉：氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等鹵素原子、疊氮基、磺基、硝基、亞硝基、氰基、羥基、羧基、硫醇基、未經取代之胺基、碳原子數1～20之直鏈狀或支鏈狀之烷基、碳原子數2～20之直鏈狀或支鏈狀之烯基、碳原子數2～20之直鏈狀或支鏈狀之炔基、碳原子數3～20之環烷基、碳原子數6～60之芳香族烴基、成環原子數3～30之雜環基。
作為取代基中之碳原子數1～20之直鏈狀或支鏈狀之烷基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、2-甲基丙基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,4-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基-丙基、1,1,2-三甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、正辛基、異辛基、第三辛基、2-乙基己基、3-甲基庚基、正壬基、異壬基、1-甲基辛基、2-乙基庚基、正癸基、1-甲基壬基、正十一烷基、1,1-二甲基壬基、正十二烷基、正十四烷基、正十七烷基、正十八烷基等。
作為取代基中之碳原子數2～20之直鏈狀或支鏈狀之烯基，例如可列舉：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、5-己烯基、7-辛烯基。
作為取代基中之碳原子數2～20之直鏈狀或支鏈狀之炔基，例如可列舉：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、5-己炔基。
作為取代基中之碳原子數3～20之環烷基，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基。
作為取代基中之碳原子數6～60之芳香族烴基，例如可列舉：苯基、萘基、聯苯基、蒽基、菲基、芘基、聯三苯基、茚基、茀基。
作為取代基中之成環原子數3～30之雜環基，例如可列舉：吡啶基、嘧啶基、三𠯤基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基、吲哚基、苯并咪唑基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、啡啉基、乙內醯脲基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、㗁唑基、苯并㗁唑基、噻唑基、苯并噻唑基。
該等取代基可僅包含1個，亦可包含複數個，於包含複數個之情形時，可互相相同亦可不同。又，該等取代基可具有以上例示之取代基，進而，該等取代基彼此可經由單鍵、經取代或未經取代之亞甲基、氧原子或硫原子互相鍵結而形成環。
通式(1)中，R1
及R2
可互相鍵結而形成環。同樣地，通式(1)中，R3
及R4
可互相鍵結而形成環。又，通式(1)中，R1
及/或R2
可與-NR1
R2
所鍵結之6員環鍵結而形成環。同樣地，通式(1)中，R3
及/或R4
可與-NR3
R4
所鍵結之6員環鍵結而形成環。
通式(1)所表示之化合物較佳為R1
、R2
、R3
及R4
不同時為氫原子，更佳為R1
及R3
不為氫原子。即，通式(1)所表示之化合物較佳為R1
、R2
、R3
及R4
之至少一者為可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基，更佳為R1
及R3
分別獨立地為可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基。採用該構成之化合物不易產生向DNA之嵌入。若產生化合物向DNA之嵌入，則有該化合物表現出誘突變性之虞。因此，認為採用上述構成之化合物對生物體之安全性更高。
通式(1)所表示之化合物例如可為下述通式(1-1)或通式(1-2)所表示之化合物。
[化4]
[化5]
通式(1-1)及通式(1-2)中，R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、X、Y、Z及n與通式(1)者為同義。
作為通式(1)所表示之化合物之具體例，並不限定於該等，可列舉式(A1)～式(A22)所表示之化合物。
[化6]
[化7]
[化8]
[化9]
[化10]
[化11]
[化12]
[化13]
[化14]
[化15]
[化16]
[化17]
[化18]
[化19]
[化20]
[化21]
[化22]
[化23]
[化24]
[化25]
[化26]
[化27]
作為通式(1)所表示之化合物之鹽，只要為藥理學上所容許者，則並無特別限制。作為通式(1)所表示之化合物之鹽，例如可列舉：與有機酸之鹽、與無機酸之鹽、與有機鹼之鹽、與無機鹼之鹽。
作為與有機酸之鹽，例如可列舉：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽等。作為與無機酸之鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等。作為與有機鹼之鹽，例如可列舉與三乙醇胺之鹽等。作為與無機鹼之鹽，例如可列舉：銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。
[前驅物化合物]
通式(1)所表示之化合物或其鹽例如可藉由使下述通式(2)所表示之化合物或其鹽(前驅物化合物)與KF或K18
F於Cu(OTf)2
(Py)4
觸媒下進行反應而獲得。又，通式(1)所表示之化合物或其鹽例如可藉由使下述通式(2)所表示之化合物或其鹽(前驅物化合物)與CH3
I或11
CH3
I於Pd2
(dba)3
觸媒下進行反應而獲得。
[化28]
通式(2)中，Q1
、Q2
、Q3
及Q4
分別獨立地表示氫原子、第三丁氧基羰基(Boc基)、苄氧基羰基(Cbz基)、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基。
通式(2)中，Q5
表示-11
CH3
、第三丁氧基羰基(Boc基)、苄氧基羰基(Cbz基)、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基。
Q1
、Q2
、Q3
、Q4
及Q5
中之可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基及可具有取代基之雜環基之具體之態樣與R1
、R2
、R3
、R4
及R5
所說明之態樣相同。
通式(2)中，Q6
表示硼酸基、硼酸酯基、三氟硼酸鹽基或三醇硼酸鹽基。作為硼酸基、硼酸酯基、三氟硼酸鹽基或三醇硼酸鹽基，並無特別限制，例如可例示下述結構式所表示者。
[化29]
通式(2)中，X、Y及Z分別獨立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子。
通式(2)中，n為0或1。
通式(2)中，Q1
及Q2
可互相鍵結而形成環。同樣地，通式(2)中，Q3
及Q4
可互相鍵結而形成環。又，通式(2)中，Q1
及/或Q2
可與-NQ1
Q2
所鍵結之6員環鍵結而形成環。同樣地，通式(2)中，Q3
及/或Q4
可與-NQ3
Q4
所鍵結之6員環鍵結而形成環。
作為通式(2)所表示之化合物之具體例，並不限定於該等，可列舉式(B1)或式(B22)所表示之化合物。
[化30]
[化31]
作為前驅物化合物之鹽，只要為藥理學上所容許者，則並無特別限制。作為前驅物化合物之鹽，例如可列舉：與有機酸之鹽、與無機酸之鹽、與有機鹼之鹽、與無機鹼之鹽。
作為與有機酸之鹽，例如可列舉：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽等。作為與無機酸之鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等。作為與有機鹼之鹽，例如可列舉與三乙醇胺之鹽等。作為與無機鹼之鹽，例如可列舉：銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。
前驅物化合物或其鹽例如可依據後述之實施例中記載之合成流程而製造。
[活性氧類成像劑/活性氧類成像方法]
通式(1)所表示之化合物或其鹽與活性氧類反應而轉換為通式(1R)所表示之化合物或其鹽。
[化32]
通式(1)所表示之化合物或其鹽可相對較自由地通過細胞膜，另一方面，通式(1R)所表示之化合物或其鹽幾乎無法通過細胞膜。因此，若通式(1)所表示之化合物或其鹽於細胞內與活性氧類發生反應，則以通式(1R)所表示之化合物或其鹽之形式留存於細胞內。因此，藉由檢測通式(1)所表示之化合物或其鹽(準確而言為通式(1R)所表示之化合物或其鹽)，而可使產生活性氧類之部位(細胞)成像。又，通式(1)所表示之化合物或其鹽(準確而言為通式(1R)所表示之化合物或其鹽)之集積量與活性氧類之量相關，故而亦可藉由定量集積量而定量產生之活性氧類之量。
因此，通式(1)所表示之化合物或其鹽可較佳地用於活性氧類之成像用途。即，作為本發明之一實施方式，提供一種含有通式(1)所表示之化合物或其鹽作為有效成分之活性氧類成像劑。作為本實施方式之活性氧類成像劑之具體之態樣，可為PET探針、螢光探針。
本實施方式之活性氧類成像劑例如可藉由使通式(1)所表示之化合物或其鹽溶解於任意之緩衝液而製造。於該情形時，本實施方式之活性氧類成像劑以溶液之形式提供，除緩衝成分以外，亦可含有界面活性劑、防腐劑、穩定劑等其他成分。
可成像之活性氧類並無特別限制，例如可列舉：超氧化物陰離子、羥基自由基、過氧化氫。
使用本實施方式之活性氧類成像劑之活性氧類之成像方法例如包括：將本發明之活性氧類成像劑投予至需要其之對象之步驟及檢測於生物體內與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之步驟。該成像方法亦可進而包括對生物體內之目標部位中之於生物體內與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之集積量進行定量解析之步驟。
作為對象，例如可列舉：人、猴、小鼠及大鼠，但並不限定於該等。
關於將活性氧類成像劑投予至對象之方法，只要通式(1)所表示之化合物或其鹽到達生物體內之目標部位，則並無特別限制，通常為靜脈內投予。
關於生物體內之目標部位，可任意地設定欲使活性氧類成像之部位。作為生物體內之目標部位之具體例，例如可列舉：腦、心臟、胰腺、肌肉等線粒體含量較多之器官。
作為活性氧類成像劑之投予量，只要為對於在生物體內之目標部位檢測出與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽而言充分之投予量，則並無特別限制，只要根據投予之對象、及檢測於生物體內與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之方法適當設定即可。
例如於利用正電子斷層法(PET)中使用之裝置進行檢測之情形時，活性氧類成像劑之投予量(以下亦稱為「投予放射能量」)可為1 MBq/kg體重～1000 MBq/kg體重。通式(1)所表示之化合物或其鹽之比放射能可為10～10,000 GBq/μmol。又，活性氧類成像劑之投予放射能量依存於使用之PET相機之感度及對象個體之體積，若為嚙齒類(小鼠、大鼠)，則約200～500 MBq/kg體重投予0.1～0.5 mL之生理鹽水溶液。於除人以外之靈長類(猴類)之情形時，40～200 MBq/kg體重投予0.5～2 mL之生理鹽水，於人之情形時，2～10 MBq/kg體重投予1～5 mL之生理鹽水溶液。
又，例如於利用螢光檢測所使用之裝置進行檢測之情形時，活性氧類成像劑之投予量可為1 mg/kg體重～10 mg/kg體重。
測定於生物體內與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之集積量之方法可根據通式(1)所表示之化合物或其鹽之具體之結構適當選擇。例如，於通式(1)所表示之化合物或其鹽包含18
F或11
C之情形時，可藉由PET法檢測於生物體內與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽。PET法中之測定方法並無特別限制，可依據公知之方法實施。又，例如，作為利用PET法進行測量之方法，可進行自剛投予活性氧類成像劑後歷時60分鐘之動態測量，可進行發射測量，亦可投予活性氧類成像劑並等待30～40分鐘，於產生活性氧類之部位(細胞)中使於生物體內與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽充分集積之後，進行10～20分鐘之PET測量。
又，通式(1)所表示之化合物或其鹽及通式(1R)所表示之化合物或其鹽發出螢光(激發波長355～536 nm、螢光波長420～605 nm)，故而亦可藉由螢光檢測而檢測於生物體內與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽。螢光檢測時之測定方法並無特別限制，可依據公知之方法而實施。
作為對生物體內之目標部位中之於生物體內與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之集積量進行定量解析之方法，並無特別限制，可依據公知之方法而實施。例如可列舉以下之方法。首先，使藉由PET法而獲得之與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之集積圖像與藉由CT測量等而獲得之生物體內之目標部位之形態圖像重合，並鑑定生物體內之目標部位之PET圖像。其次，於生物體內之目標部位之PET圖像上設定目標區域，將以成為對象之個體之體重及投予放射能量進行標準化之值設為於生物體內之目標部位與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之集積量。
例如亦可藉由使測定之集積量與基準值相比較，而判定於生物體內之目標部位中活性氧類之產生是否增加。基準值可根據實施方法之目的等而適當設定。例如，於以腦神經退化性疾病之發病前診斷及早期診斷為目的之情形時，可對對象個體定期測定腦(線條體等)中之與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之集積量，並將特定期間(例如1個月～1年前)之平均值設定為基準值。又，例如亦可基於與於定期健康診斷等時自不特定數量之受驗者獲得之活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之集積量資料，將以年齡等進行分組之受驗者之平均值設為基準值。進而，例如可根據與自健康正常者及腦神經退化性疾病之患者獲得之活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之集積量資料，將能夠識別兩者之集積量設為基準值。
例如，可判定於與活性氧類發生反應之通式(1)所表示之化合物或其鹽之集積量之值大於上述基準值之情形時，對象中ROS之產生提高，腦神經退化性疾病發病之風險較高或已發病。
例如，認為由帕金森氏症、阿茲海默症等多種神經退化性疾病導致之神經細胞損傷係由因線粒體功能障礙而產生之ROS引起，認為ROS之產生於較該等疾病發病早之階段發生。藉由本發明之活性氧類成像劑，可對神經細胞損傷之初期產生之ROS進行測量，故而可於更早期診斷該等疾病。
上述之本發明之活性氧類成像劑亦可理解為用於活性氧類之成像之通式(1)所表示之化合物或其鹽，又，上述本發明之活性氧類成像方法亦可理解為於活性氧類成像劑之製造中使用通式(1)所表示之化合物或其鹽。
[實施例]
以下，基於實施例對本發明進行更具體之說明。但是，本發明並不限定於以下之實施例。
[試驗例1：前驅物化合物之合成]
合成式(A1)所表示之化合物(以下亦稱為「[18
F]FPHM」)之前驅物(式(B1)所表示之化合物)及式(A22)所表示之化合物(以下亦稱為「[18
F]FHM」)之前驅物(式(B22)所表示之化合物)。
[化33]
[化34]
將[18
F]FPHM及[18
F]FHM之前驅物之合成流程示於以下。
[化35]
[[18
F]FHM之前驅物之合成]
(步驟1：化合物1之合成)
於氬氣氛圍下使4,4'-二硝基聯苯胺(10.37 g)溶解於甲苯(100 mL)中，並添加4-甲氧基苯甲醯氯(8.5 g)。於125℃下回流攪拌24小時。濾取獲得之固體，並利用醚、溫甲醇(50℃)進行洗淨。使獲得之固體於真空中充分地乾燥，而獲得黃赭色固體之化合物1(13.8 g)。化合物1之NMR(Nuclear magnetic resonance，核磁共振)之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ = 10.26 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d6
): δ = 166.1, 163.1, 148.3, 148.0, 145.6, 142.4, 137.6, 132.7, 130.8, 130.6, 126.7, 124.6, 122.9, 121.8, 114.7, 56.4
(步驟2：化合物2之合成)
使化合物1(3.9 g)溶解於乙醇(50 mL)中，並添加10%鈀碳(190 mg)。使該溶液冷卻至0℃，並滴加肼一水和物(500 mg)。其後，於90℃下進行3小時加熱回流。對反應液進行矽藻土過濾，並進行減壓濃縮。使獲得之固體溶解於乙酸乙酯中，並使用分液漏斗利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水進行洗淨。向獲得之有機層中添加硫酸鈉進行乾燥之後，藉由過濾而將乾燥劑去除。將濾液之溶劑減壓去除，並利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)進行精製，而獲得黃色固體之化合物2(2.9 g)。化合物2之NMR之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ = 9.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06-6.98 (m, 5H), 6.87 (brs, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.10 (brs, 4H), 3.84 (s, 3H)13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d6
): δ = 165.6, 162.6, 148.4, 147.9, 136.0, 131.0, 130.1, 130.0, 128.0, 127.8, 126.4, 114.7, 114.5, 113.3, 113.0, 56.3
(步驟3：化合物3之合成)
向化合物2(2.60 g)中添加碳酸鈉(3.4 g)、二氯甲烷(80 mL)及水(80 mL)、氯甲酸甲酯(3.0 g)，並於室溫下攪拌24小時。利用水、飽和鹽水將有機層洗淨，並添加硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除之後，將溶劑減壓蒸餾去除，並利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)進行精製，從而獲得白色固體之化合物3(3.34 g)。化合物3之NMR之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ = 9.83 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 9.69 (brs, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, J8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d6
): δ = 166.1, 162.8, 155.0, 139.5, 138.9, 136.2, 134.0, 133.0, 131.3, 130.4, 129.9, 127.5, 118.9, 117.4, 114.6, 56.4, 52.7, 52.6
(步驟4：化合物4之合成)
將化合物3(970 mg)及磷醯氯(9 mL)加以混合，並於120℃下進行6小時加熱回流攪拌。其後，一面使反應溶液冷卻，一面使用氫氧化鈉及碳酸鈉進行中和直至pH值成為8.0，利用乙酸乙酯對有機物進行萃取。利用水、飽和鹽水將萃取液洗淨之後，向獲得之有機層中添加硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除之後，將溶劑減壓去除，並利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)進行精製，從而獲得黃色固體之化合物4(860 mg)。化合物4之NMR之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ = 10.10 (brs, 1H), 10.08 (brs, 1H), 8.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0.9.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d6
): δ = 161.1, 160.7, 155.1, 144.4, 140.2, 138.8, 132.9, 132.1, 129.3, 125.5, 124.2, 123.8, 123.7, 119.7, 119.4, 117.4, 116.2, 114.7, 56.3, 52.9, 52.9
(步驟5：化合物5之合成)
將化合物4(860 mg)及48%氫溴酸加以混合，並於140℃下進行24小時加熱回流。其後，一面使反應溶液冷卻，一面使用氫氧化鈉及碳酸鈉進行中和直至pH值成為8.0，利用乙酸乙酯對有機物進行萃取。利用水、飽和鹽水將萃取液洗淨之後，向獲得之有機層中添加硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除之後，將溶劑減壓去除，並利用矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯)進行精製，而獲得茶色固體之化合物5(540 mg)。化合物5之NMR之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ = 9.77 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.42 (brs, 2H), 5.38 (brs, 2H)13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d6
): δ = 160.1, 158.5, 148.7, 147.3, 144.5, 132.3, 131.8, 125.8, 125.7, 123.3, 122.8, 121.7, 117.9, 115.9, 115.8, 111.1, 109.4
(步驟6：化合物6之合成)
使化合物5(409 mg)及二碳酸二第三丁酯(Boc2
O、916 mg)溶解於第三丁醇(25 mL)中，並於40℃下攪拌24小時。恢復至室溫之後，進行減壓濃縮，並利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)進行精製，從而獲得白色固體之化合物6(574 mg)。化合物6之NMR之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ = 9.87 (brs, 1H), 9.76 (brs, 1H), 9.74 (brs, 1H), 8.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.50 (s, 9H)13
C-NMR (125 MHz, DMSO-d6
): δ = 161.1, 158.9, 153.8, 144.3, 140.4, 139.0, 132.1, 131.3, 129.1, 125.4, 123.9. 123.6, 123.5, 119.5, 119.1, 117.2, 115.9, 80.4, 29.1, 29.1
(步驟7：化合物7之合成)
於氬氣氛圍下使化合物6(574 mg)溶解於二氯甲烷(11.4 mL)中，並於0℃下滴加N,N-二異丙基乙胺(588 mg)。於室溫下攪拌30分鐘之後，再次冷卻至0℃，並滴加三氟甲磺酸酐(Tf2
O、643 mg)。於室溫下攪拌18小時之後，利用飽和氯化銨水溶液使反應停止。使用二氯甲烷進行萃取之後，利用飽和鹽水進行洗淨，向收集之有機層添加硫酸鈉使其乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除，並對濾液進行減壓濃縮，利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)對殘留之殘渣進行精製，從而獲得黃色固體之化合物7(580 mg)。化合物7之NMR、IR、MS之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, CDCl3
): δ = 8.52-8.49 (m, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 6.81 (brm, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.51 (s, 9H)13
C-NMR (125 MHz, CDCl3
): δ = 158.8, 152.7, 149.7, 143.4, 139.9, 138.6, 137.1, 131.6, 129.0, 124.5, 123.2, 122.9, 122.4, 121.3, 119.6, 119.3, 118.7 (q, J = 321.1 Hz), 117.6, 115.7, 81.0, 80.9, 28.3, 28.219
F-NMR (470 MHz, CDCl3
): δ = -72.6 (s, 3F)
IR (neat): 1699, 1622, 1499, 1423, 1211, 1138, 883 cm-1
HRMS (ESI＋
): Calcd. for[C30
H30
F3
N3
O7
S＋H]＋
: m/z = 634.1829, Found: 634.1837
(步驟8：化合物8之合成)
使化合物7(213 mg)溶解於四氫呋喃(3.5 mL)中，並滴加碘甲烷(3.5 mL)。於120℃下攪拌3天之後，冷卻至室溫，並進行減壓濃縮。利用乙酸乙酯將殘留之殘渣進行洗淨，從而獲得黃赭色固體之化合物8。化合物8不進行進一步之精製，而直接用於下一步驟。
(步驟9：化合物9之合成)
使化合物8溶解於甲醇(7.5 mL)中，並滴加硼氫化鈉(27 mg)。於室溫下攪拌30分鐘之後，利用蒸發器對溶劑進行減壓濃縮。利用矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷：醚＝20：1)對獲得之殘渣進行精製，從而獲得黃赭色固體之化合物9(143 mg)。化合物9之NMR、IR、MS之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, CDCl3
): δ = 7.65-7.61 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 4H), 6.72 (m, 2H), 6.48 (brs, 1H), 6.45 (brs, 1H), 5.30 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.28 (s, 9H)13
C-NMR (125 MHz, CDCl3
): δ = 152.6, 148.8, 144.4, 141.5, 139.4, 137.2, 134.6, 131.7, 128.5, 125.4, 123.2, 122.9, 121.3, 118.6 (q, J = 321.1 Hz), 118.2, 116.7, 116.2, 107.9, 102.4, 80.7, 80.5, 67.0, 37.3, 28.3, 28.319
F-NMR (470 MHz, CDCl3
): δ = -72.8 (s, 3F)
IR (neat): 2158, 2027, 1977, 1697, 1610, 1510, 1138 cm-1
HRMS (ESI＋
): Calcd. for[C31
H34
F3
N3
O7
S＋H]＋
: m/z = 650.2142, Found: 650.2156
(步驟10：化合物10之合成)
稱取化合物9(420 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯化物 二氯甲烷加成物(PdCl2
(dppf)・CH2
Cl2
、108 mg)、乙酸鉀(195 mg)、雙頻那醇硼烷(PinB-BPin、185 mg)置於燒瓶中，並向其中添加二甲基亞碸(DMSO、7 mL)。進行冷凍脫氣(3次)之後，於85℃下攪拌12小時。冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯。使獲得之懸濁液通過薄層堆積之矽膠，利用乙酸乙酯將矽膠進行洗淨。利用水及飽和鹽水將收集之有機溶劑進行洗淨，並向有機層中添加硫酸鈉。藉由過濾將乾燥劑去除，並對濾液進行減壓濃縮。利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)對獲得之殘渣進行精製，從而獲得黃赭色固體之化合物10(式(B22)所表示之化合物、381 mg)。化合物10之NMR、IR、MS之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, CDCl3
): δ = 7.65-7.61 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 4H), 6.72-6.71 (m, 2H), 6.47 (brs, 1H), 6.44 (brs, 1H), 5.30 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H)13
C-NMR (125 MHz, CDCl3
): δ = 152.5, 152.5, 144.9, 144.1, 139.1, 137.0, 135.3, 135.0, 126.2, 125.6, 123.1, 122.7, 117.9, 116.9, 116.5, 107.5, 102.2, 83.6, 80.4, 80.3, 67.9, 37.2, 28.3, 28.3, 24.8
IR (CHCl3
): 1724, 1611, 1506, 1360, 1155 cm-1
HRMS (ESI＋
): Calcd. for[C36
H46
BN3
O6
＋H]＋
: m/z = 628.3551, Found: 628.3579
[[18
F]FHM之前驅物之合成]
(步驟11：化合物11之合成)
稱取化合物6(500 mg)及碳酸鉀(160 mg)置於燒瓶中，並進行氬氣置換之後，添加脫水丙酮(10 mL)。於室溫下滴加苄基溴(205 mg)，並於80℃下攪拌6小時。其後，利用蒸發器對溶劑進行減壓濃縮，使獲得之固體溶解於乙酸乙酯中。利用水、飽和鹽水將該溶液進行洗淨，利用硫酸鈉使有機層乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除之後，對溶劑進行減壓濃縮，並利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)進行精製，從而獲得黃赭色固體之化合物11(660 mg)。化合物11之NMR、IR、MS之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, CDCl3
): δ = 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.35(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (brs, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.51 (s, 9H)13
C-NMR (125 MHz, CDCl3
): δ = 160.7, 159.3, 152.7, 143.8, 138.5, 136.9, 136.8, 132.4, 131.0, 129.3, 128.6, 128.0, 127.4, 127.0, 125.2, 122.9, 122.8, 122.4, 119.3, 118.8, 117.5, 116.5, 114.8, 80.9, 80.8, 70.0, 28.3, 28.3
IR (neat): 2158, 2029, 1977, 1687, 1604, 1323, 1166, 1083 cm-1
HRMS (ESI＋
): Calcd. for[C36
H37
N3
O5
＋H]＋
: m/z = 592.2806, Found: 592.2803
(步驟12：化合物12之合成)
於氬氣氛圍下使化合物11(660 mg)溶解於四氫呋喃(THF、6.0 mL)中，並添加碘甲烷(11 mL)，於120℃下進行24小時加熱回流。反應之後，進行減壓濃縮，使獲得之個體溶解於甲醇(10 mL)中，並添加硼氫化鈉(85 mg)。於室溫下攪拌30分鐘。對反應溶液進行減壓濃縮，利用矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷：醚＝20：1)對殘渣進行精製，而獲得黃赭色固體之化合物12(541 mg)。化合物12之NMR、IR、MS之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, CDCl3
): δ = 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.18-7.02 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77-6.70 (m, 4H), 6.43 (brs, 1H), 6.40 (brs, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.49 (s, 9H)13
C-NMR (125 MHz, CDCl3
): δ = 158.2, 152.6, 152.5, 144.9, 139.1, 137.0, 136.9, 135.8, 133.8, 128.5, 128.0, 127.9, 127.4, 125.5, 123.0, 122.6, 117.8, 117.0, 116.3, 114.6, 107.4, 102.3, 80.4, 80.3, 69.8, 67.2,37.0, 28.3, 28.3
IR (neat): 1259, 2031, 1977, 1699, 1607, 1506, 1229, 1148 cm-1
HRMS (ESI＋
): Calcd. for[C37
H41
N3
O5
＋H]＋
: m/z = 608.3119, Found: 608.3117
(步驟13：化合物13之合成)
於氬氣氛圍下使化合物12(280 mg)及第三丁醇鉀(520 mg)溶解於THF(5.0 mL)中，並添加2-碘丙烷(780 mg)，於90℃下進行24小時加熱回流。追加第三丁醇鉀(260 mg)及2-碘丙烷(390 mg)，進而進行24小時加熱回流。冷卻至室溫之後，進行減壓濃縮，使獲得之固體溶解於乙酸乙酯中。利用水將該溶液進行洗淨，並利用硫酸鈉使獲得之有機層乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除之後，對溶劑進行減壓濃縮。利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)對獲得之殘渣進行精製，從而獲得紅色固體之化合物13(150 mg)。化合物13之NMR、IR、MS之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, CDCl3
): δ = 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 3H), 7.76-6.74 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.53-4.45 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.15-1.12 (m, 6H), 1.07-1.04 (m, 6H)13
C-NMR (125 MHz, CDCl3
): δ = 158.2, 154.8, 154.7, 144.9, 140.5, 138.2, 136.9, 136.0, 133.9, 128.8, 128.7, 128.5, 128.2, 127.9, 127.8, 127.3, 123.1, 122.5, 120.2, 119.2, 114.6, 114.3, 79.6, 79.4, 69.9, 67.0, 48.3, 37.1, 28.3, 28.2, 21.6, 21.6, 21.4, 21.3
IR (neat): 2159, 2031, 1977, 1697, 1506, 1483, 1233, 1150 cm-1
HRMS (ESI＋
): Calcd. for[C43
H53
N3
O5
＋H]＋
: m/z = 692.4058, Found: 692.4055
(步驟14：化合物14之合成)
於氬氣氛圍下使化合物13(150 mg)溶解於甲醇(5.0 mL)中，並添加10%鈀碳(15 mg)。利用氫對燒瓶內進行置換，並於室溫下攪拌24小時。對反應液進行矽藻土過濾，並對濾液進行減壓濃縮。利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)對獲得之殘渣進行精製，從而獲得紅色固體之化合物14(140 mg)。化合物14之NMR、IR、MS之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, CDCl3
): δ = 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 3H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 1.14-1.12 (m, 6H), 1.06-1.03 (m, 6H)13
C-NMR (125 MHz, CDCl3
): δ = 155.6, 155.0, 154.8, 144.9, 140.4, 138.2, 136.1, 133.2, 128.8, 128.7, 128.3, 127.9, 123.1, 122.5, 120.2, 119.1, 115.2, 114.3, 79.7, 79.6, 67.0, 48.4, 37.0, 28.4, 28.2, 21.6, 21.6, 21.4, 21.3
IR (neat): 2158, 2031, 1977, 1667, 105, 1489, 1321, 1163 cm-1
HRMS (ESI＋
): Calcd. for[C36
H47
N3
O5
＋H]＋
: m/z = 602.3588, Found: 602.3565
(步驟15：化合物15之合成)
於氬氣氛圍下使化合物14(150 mg)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，並於0℃下滴加N,N-二異丙基乙胺(130 mg)。於室溫下攪拌30分鐘之後，再次冷卻至0℃，並滴加三氟甲磺酸酐(Tf2
O、141 mg)。於室溫下攪拌24小時之後，利用飽和氯化銨水溶液使反應停止。使用二氯甲烷進行萃取之後，利用飽和鹽水進行洗淨，向收集之有機層中添加硫酸鈉使其乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除，並對濾液進行減壓濃縮，利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)對殘留之殘渣進行精製，從而獲得黃色固體之化合物15(135 mg)。化合物15之NMR、IR、MS之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, CDCl3
): δ = 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07-7.04 (m, 3H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.53-5.46 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.15-1.12 (m, 6H), 1.07-1.04 (m, 6H)13
C-NMR (125 MHz, CDCl3
): δ = 154.7, 154.6, 148.9, 144.2, 141.6, 140.8, 138.5, 134.7, 1294, 128.7, 128.3, 128.2, 123.3, 122.9, 121.3, 120.0, 119.7, 118.6 (q, J = 319.9 Hz), 114.5, 79.7, 79.5, 66.7, 48.4, 37.3, 28.3, 28.2, 21.6, 21.6, 21.4, 21.319
F-NMR (470 MHz, CDCl3
): δ = -72.8 (s, 3F)
IR (neat): 2980, 1690, 1607, 1493, 1425, 1342, 1171, 1140, 1017 cm-1
HRMS (ESI＋
): Calcd. for[C37
H46
F3
N3
O7
S＋H]＋
: m/z = 734.3081, Found: 734.3080
(步驟16：化合物16之合成)
稱取化合物15(135 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯化物 二氯甲烷加成物(PdCl2
(dppf)・CH2
Cl2
、30 mg)、乙酸鉀(55 mg)、雙頻那醇硼烷(PinB-BPin、52 mg)置於燒瓶中，並向其中添加二甲基亞碸(DMSO、7 mL)。進行冷凍脫氣(3次)之後，於85℃下攪拌12小時。冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯。使獲得之懸濁液通過薄層堆積之矽膠，並利用乙酸乙酯將矽膠進行洗淨。利用水及飽和鹽水將收集之有機溶劑進行洗淨，並向有機層中添加硫酸鈉。藉由過濾將乾燥劑去除，並對濾液進行減壓濃縮。利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)對獲得之殘渣進行精製，從而獲得黃赭色固體之化合物16(式(B1)所表示之化合物、43 mg)。化合物16之NMR、IR、MS之測定結果如以下所示。1
H-NMR (500 MHz, CDCl3
): δ = 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.54-4.44 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (s, 12H), 1.26 (s, 9H), 1.15-1.13 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 6H)13
C-NMR (125 MHz, CDCl3
): δ = 154.8, 154.7, 144.9, 144.4, 140.5, 138.2, 135.4, 135.0, 129.0, 128.8, 128.2, 125.8, 123.2, 122.6, 120.0, 119.2, 114.1, 83.7, 79.6, 79.4, 67.6, 48.3, 37.3, 28.4, 28.2, 24.8, 21.6, 21.5, 21.3
IR (neat): 1684, 1607, 1491, 1392, 1362, 1344, 1168, 1090 cm-1
HRMS (ESI＋
): Calcd. for[C42
H59
BN3
O6
＋H]＋
: m/z = 712.4491, Found: 712.4488
[試驗例2：PET探針之合成]
[[18
F]FHM之合成]
依照下述流程由前驅物化合物(式(B22)所表示之化合物)合成[18
F]FHM。
[化36]
使利用回旋加速器(HM-18、住友重機械工業公司製造)加速至18 MeV之質子以20 μA之電流值照射至封入有約2 mL之18
O-H2
O之靶上，藉由18
O(p, n)18
F核反應而製造[18
F]。靶內，[18
F]以[18
F]F-
之化學形存在。照射後，將包含製造之[18
F]F-
之靶水導入至自動合成裝置中。
將包含[18
F]F-
之靶水捕獲至離子交換樹脂(AG1-X8、Bio-rad Laboratories公司製造)中，其後，利用40 mM之TfOK(0.5 mL)溶出至反應器中。添加乙腈(2.0 mL)，於氦氣流下110℃下將溶劑蒸餾去除。向殘渣中添加乙腈(1.0 mL)並進行2次共沸脫水，進而進行減壓乾燥，從而獲得氟化時使用之[18
F]KF。
減壓乾燥後，將前驅物化合物(式(B22)所表示之化合物)(2.0 mg)、Cu(OTf)2
(Py)4
(15.0 mg)、吡啶(40.0 μL)、DMA-EtOH(9/1、0.5 mL)添加於[18
F]KF中，並於135℃下進行20分鐘氟化反應。其後，冷卻至室溫，添加6M HCl-EtOH(1/1、1.0 mL)，並於135℃下進行5分鐘脫保護反應。冷卻至室溫之後，添加包含NaBH4
(20.0 mg)之3M NaOH(1.0 mL)溶液，並於60℃下進行5分鐘中和及還原反應。利用MeCN-H2
O(3/7、1.0 mL)對反應液進行稀釋，並利用高效液相層析法進行精製。流動相使用CH3
CN/H2
O＝450/550，管柱使用Inertsil ODS-3(10×250 mm)，以流速6 mL/分鐘、檢測波長254 nm進行分取。對標記化合物([18
F]FHM)之餾分進行分取，並於加熱減壓下將溶劑蒸餾去除。進而，使殘渣再溶解於注射用生理鹽水之後，將標記化合物回收至無菌小瓶中。向回收之溶液中添加NaBH4
直至成為5 mg/mL，製成最終製劑。
利用高效液相層析法(管柱：L-Column2(3 μm、4.6×100 mm)、流動相：A：B＝55：45(A＝0.1%AcOH、30 mm AcONH4
、B＝CH3
CN)、流速：2 mL/分鐘、檢測波長：254 nm)對最終製劑進行分析(n＝4)。結果如以下。
生產量：0.88±0.52 GBq(EOS)
平均比放射能：24.3±8.9 GBq/μmol(EOS)
平均合成時間：85.4±4.6分鐘
[[18
F]FPHM之合成]
依照下述流程由前驅物化合物(式(B1)所表示之化合物)合成[18
F]FPHM。
[化37]
使利用回旋加速器(HM-18、住友重機械工業公司製造)加速至18 MeV之質子以20 μA之電流值照射至封入有約2 mL之18
O-H2
O之靶，藉由8
O(p, n)18
F核反應而製造[18
F]。靶內，[18
F]以[18
F]F-
之化學形存在。照射之後，將包含製造之[18
F]F-
之靶水導入至自動合成裝置中。
將包含[18
F]F-
之靶水捕獲至離子交換樹脂(AG1-X8、Bio-rad Laboratories公司製造)中，其後，利用40 mM之TfOK(0.5 mL)溶出至反應器中。添加乙腈(2.0 mL)，並於氦氣流下110℃下將溶劑蒸餾去除。向殘渣中添加乙腈(1.0 mL)，並進行2次共沸脫水，進而進行減壓乾燥，從而獲得氟化時使用之[18
F]KF。
減壓乾燥後，將前驅物化合物(式(B1)所表示之化合物)(2.0 mg)、Cu(OTf)2
(Py)4
(15.0 mg)、吡啶(40.0 μL)、DMA-EtOH(9/1、0.5 mL)添加於[18
F]KF中，於135℃下進行20分鐘氟化反應。其後，冷卻至室溫，添加6M HCl-EtOH(1/1、1.0 mL)，並於135℃下進行5分鐘脫保護反應。冷卻至室溫之後，添加包含NaBH4
(20.0 mg)之3M NaOH(1.0 mL)溶液，並於60℃下進行5分鐘中和及還原反應。利用MeCN-H2
O(3/7、1.0 mL)對反應液進行稀釋，並利用高效液相層析法進行精製。流動相使用CH3
OH/H2
O/HCOOH＝450/550/1，管柱使用YMC-Pac Pro C18(5 μm、10×250 mm)，以流速4.5 mL/分鐘、檢測波長254 nm進行分取。對標記化合物([18
F]FPHM)之餾分進行分取，於加熱減壓下將溶劑蒸餾去除。進而使殘渣再溶解於注射用生理鹽水之後，將標記化合物回收至無菌小瓶中。向回收之溶液中添加NaBH4
直至成為5 mg/mL，製成最終製劑。
利用高效液相層析法(管柱：L-Column2(3 μm、4.6×100 mm)、流動相：A：B＝55：45(A＝0.1%AcOH、30 mM AcONH4
、B＝CH3
CN)、流速：2 mL/分鐘、檢測波長：254 nm)對最終製劑進行分析(n＝4)。結果如以下。
生產量：0.19 GBq(EOS)
平均合成時間：83.4±3.8分鐘
[[11
C]HM之合成]
作為用於比較之PET探針，合成式(C1)所表示之化合物(以下亦稱為「[11
C]HM」)。
[化38]
[11
C]HM依照下述流程進行合成。
[化39]
使利用回旋加速器(HM-18、住友重機械工業公司製造)加速至18 MeV之質子以約20 μA之電流值照射至封入有純氮氣(G級、Japan Fine Products公司製造)之靶。將藉由14
N(p, α)11
C核反應而製造之[11
C]CO2
回收至自動合成裝置(住友重機械工業公司製造)中，並導入至500 μL之冷卻之0.1 M LiAlH4
/四氫呋喃(THF)溶液(ABX advanced biochemical compounds公司製造)中。將THF蒸餾去除之後，添加0.5 mL之氫碘酸(Nacalai Tesque公司製造)，對生成之[11
C]碘化甲基進行蒸餾，並使其通過加熱至200℃之三氟甲磺酸銀管柱，藉此轉換為[11
C]三氟甲磺酸甲酯。
使前驅物(化合物C1-1)1.5 mg溶解於甲基乙基酮0.2 mL中，導入上述[11
C]三氟甲磺酸甲酯，並於50℃下進行3分鐘甲基化，從而合成化合物C1-2。其次，添加6N鹽酸/乙醇＝133 μL/320 μL，於80℃下進行4分鐘脫保護反應，從而合成化合物C1-3。其次，添加硼氫化鈉/1N氫氧化鈉＝8 mg/820 μL，合成化合物C1。
利用高效液相層析法(管柱：YMC Pack Pro C18、10∗250 mm、5 μm(YMC、USA)、流動相：20 mM磷酸緩衝液pH值2.8(0.5%抗壞血酸＋0.05%NaHSO3
)/乙腈＝500/500、流速：6 mL/分鐘、檢測波長：254 nm)對反應液進行分取。將溶劑蒸餾去除，並向殘渣中添加0.1% Tween80/生理食鹽，製成最終製劑。
利用居里計(IGC-7、日立Aloka股份有限公司製造)對最終製劑之放射能進行測定，利用分析用高效液相層析法(管柱：Finepak C18-S、4.6∗150 mm(日本分光股份有限公司製造)、流動相：乙腈(和光純藥工業股份有限公司製造)/30 mM 乙酸銨(Nacalai Tesque股份有限公司製造)/乙酸(和光純藥工業股份有限公司製造)＝500/500/2、流速：2 mL/分鐘、檢測波長：254 nm)對其中一部分進行分析(n＝4)。結果如以下。
生產量：2.54±1.18 GBq(EOS)
平均比放射能：50.4±16.9 GBq/μmol(EOS)
平均合成時間：30.1±3.8分鐘
[試驗例3：PET測量]
使用藉由投予硝普鈉(SNP)而於腦(右線條體)中產生活性氧類之大鼠，對[18
F]FHM、[18
F]FPHM及[11
C]HM之集積進行解析。
利用1.5-2.0%之異氟醚(稀釋氣體：氧)使大鼠麻醉，並且，使用哈密爾頓注射器(26 gauge)以0.8 μL/分鐘之速度將4 μL 之20 nmol/μL之SNP溶液(生理鹽水)注入至大鼠之右線條體。利用相同之方法向左線條體中注入4 μL之生理鹽水。自SNP投予經過60分鐘之後對投予有SNP之大鼠(SNP模型大鼠)實施PET測量。
實施15分鐘之傳輸測量以進行吸收修正，之後自大鼠之尾靜脈團注投予20 MBq之[18
F]FHM、[18
F]FPHM或[11
C]HM，並實施90分鐘之發射測量。PET測量結束之後，使[18
F]FHM、[18
F]FPHM或[11
C]HM投予0-15分鐘之後、15-30分鐘之後、30-45分鐘之後、45-60分鐘之後、60-75分鐘之後及75-90分鐘之後之腦之PET集積圖像與腦之CT圖像重合。於根據X-CT圖像所鑑定之右線條體及左線條體之PET圖像上設定目標區域，將以各個體之體重及投予放射能量進行標準化之值設為於各部位中之[18
F]FHM、[18
F]FPHM或[11
C]HM之集積量(放射能集積量(SUV))(各組、大鼠5隻)。
又，作為對照組，利用與上述相同之方法對右線條體及左線條體中共同僅投予有生理鹽水之大鼠(對照大鼠)實施PET測量。
將PET測量之結果示於圖1～圖3中。圖1係使投予有[18
F]FHM或[11
C]HM之SNP模型大鼠之腦之CT圖像與PET集積圖像重合而成之圖像。圖1(A)係投予有[18
F]FHM之SNP模型大鼠中之圖像。自左依序成為投予[18
F]FHM 0-15分鐘之後、15-30分鐘之後、30-45分鐘之後、45-60分鐘之後、60-75分鐘之後及75-90分鐘之後之圖像。圖1(B)係投予有[11
C]HM之SNP模型大鼠中之圖像。自左依序成為投予[11
C]HM 0-15分鐘之後、15-30分鐘之後、30-45分鐘之後、45-60分鐘之後、60-75分鐘之後及75-90分鐘之後之圖像。如圖1所示，任一探針均於投予有SNP之右線條體中表現出高集積。
圖2係表示對於投予有[18
F]FHM或[11
C]HM之大鼠之右線條體及左線條體中之[18
F]FHM或[11
C]HM之集積量(放射能集積量(SUV))進行測定而獲得之結果之曲線圖。圖2(A)及(B)係表示SNP模型大鼠中之結果之曲線圖。圖2(C)及(D)係表示對照大鼠中之結果之曲線圖。又，圖2(A)及(C)係表示投予[11
C]HM時之結果之曲線圖，圖2(B)及(D)係表示投予[18
F]FHM時之結果之曲線圖。圖2(E)係表示圖2(A)及(C)中之投予30-45分鐘之後之集積量之曲線圖。圖2(F)係表示圖2(B)及(D)中之投予30-45分鐘之後之集積量之曲線圖。
自對照大鼠中之結果(圖2(C)及(D))可知，任一探針均顯示放射能自線條體快速消失。自SNP模型大鼠中之結果(圖2(A)及(B))可知，投予有SNP之右線條體中放射能集積量增加。又，關於右線條體中之放射能集積量，[18
F]FHM較[11
C]HM高。自圖2(E)及(F)可知，相對於作為對照之左線條體之放射能集積量，投予有SNP之右線條體之放射能集積量之[11
C]HM約為3倍，[18
F]FHM約為5倍。即，藉由將[18
F]FHM設為PET探針，而與先前之將[11
C]HM設為PET探針之情形相比，可感度更加良好地捕捉活性氧類(ROS)之產生。
圖3表示投予有[18
F]FHM或[18
F]FPHM之SNP模型大鼠中之結果。圖3(A)及(B)係使投予有[18
F]FHM或[18
F]FPHM之SNP模型大鼠之腦之CT圖像與PET集積圖像重合而成之圖像(投予75-90分鐘之後)。圖3(C)及(D)係表示對於投予有[18
F]FHM或[18
F]FPHM之SNP模型大鼠之右線條體及左線條體中之[18
F]FHM或[11
C]HM之集積量(放射能集積量(SUV))進行測定而獲得之結果之曲線圖。圖3(E)係表示圖3(C)及(D)中之投予30-45分鐘之後之集積量之曲線圖。
自圖3可知，將[18
F]FPHM設為PET探針之情形時亦表現出充分之集積比。
[試驗例4：DNA嵌入之解析]
於下述式(E4)所表示之化合物中，對R11
、R12
、R13
及R14
之取代基之種類及向DNA之嵌入之關係進行解析。
[化40]
藉由向DNA之鹼基對間嵌入化合物而螢光強度增強，故而將DNA與化合物加以混合而測定螢光強度。首先，使表1所示之化合物溶解於0.1M Tris-HCl緩衝液(pH值7.5)中直至成為10 μg/mL，並向其中添加牛胸腺DNA直至成為0 μg/mL、5 μg/mL、10 μg/mL或20 μg/mL，而製備測定樣品。其次，對各測定樣品之螢光強度進行測定(激發波長355～536 nm、螢光波長420～605 nm)。將結果示於圖4及表1中。表1中，螢光強度比為DNA濃度20 μg/mL時之螢光強度(DNA20)與DNA濃度0 μg/mL時之螢光強度(DNA0)之比(DNA20/DNA0)。
[表1]
| R11 | R12 | R13 | R14 | ϕ | ε • ϕ | 螢光強度比 | |
| 甲錠 | H | H | H | H | 2.68 | 97.34 | 3.03 |
| 異丙基體 | H |  | H |  | 40.6 | 568.8 | 0.996 |
| 環丁基體 | H |  | H |  | 3.62 | 47.04 | 1.62 |
| 異丁基體 | H |  | H |  | 10.2 | 143.0 | 1.01 |
| 二異丙基體 |  |  |  |  | 8.48 | 118.8 | 0.759 |
| ϕ：量子產率(10-3 )、ε：莫耳吸光係數 |
又，藉由向DNA之鹼基對間嵌入化合物，而吸光光譜向長波長側位移(深色效果)，故而將DNA與化合物加以混合而測定吸光波長之位移。具體而言，使表2所示之化合物溶解於0.1M Tris-HCl緩衝液中直至成為10 μg/mL，向其中添加牛胸腺DNA直至成為0 μg/mL或30 μg/mL，而製備測定樣品。其次，對各測定樣品之吸光光譜進行測定，而求出吸光波長(峰頂之波長)。將結果示於表2中。
[表2]
| R11 | R12 | R13 | R14 | DNA0 | DNA30 | 吸光波長差 | |
| 甲錠 | 與表1相同 | 與表1相同 | 與表1相同 | 與表1相同 | 481 nm | 521 nm | 40 nm |
| 異丙基體 | 與表1相同 | 與表1相同 | 與表1相同 | 與表1相同 | 517 nm | 525 nm | 8 nm |
| 環丁基體 | 與表1相同 | 與表1相同 | 與表1相同 | 與表1相同 | 557 nm | 575 nm | 18 nm |
| 異丁基體 | 與表1相同 | 與表1相同 | 與表1相同 | 與表1相同 | 531 nm | 537 nm | 6 nm |
| 二異丙基體 | 與表1相同 | 與表1相同 | 與表1相同 | 與表1相同 | 559 nm | 563 nm | 4 nm |
| DNA0：DNA濃度為0 μg/mL時之吸光波長 DNA30：DNA濃度為30 μg/mL時之吸光波長 |
如圖4及表1所示，可知R11
、R12
、R13
及R14
均為氫原子之甲錠與DNA濃度成正比，螢光強度增強，嵌入至DNA中。另一方面，可知其他衍生物(異丙基體、環丁基體、異丁基體、二異丙基體)未發現螢光強度之增強，幾乎未產生向DNA之嵌入。同樣地，如表2所示，可知甲錠之吸光波長大幅度位移，嵌入至DNA中。另一方面，可知其他衍生物(異丙基體、環丁基體、異丁基體、二異丙基體)之吸光波長之變化小，幾乎不產生向DNA之嵌入。根據該等結果，認為藉由R11
、R12
、R13
或R14
具有體積大之取代基，而不易侵入至DNA之2重螺旋內，不易產生向DNA之嵌入。
[試驗例5：螢光測量]
由前驅物化合物(式(B1)所表示之化合物)合成下述式(A23)所表示之化合物(以下亦稱為「異丙基還原體」)。
[化41]
異丙基還原體依照下述流程進行合成。
[化42]
(步驟17：化合物17之合成)
於氬氣氛圍下使4,4'-二硝基聯苯胺(3.11 g)溶解於甲苯(60 mL)中，並添加4-氟苯甲醯氯(2.4 g)。於125℃下進行24小時回流攪拌。濾取獲得之固體，並利用醚、溫甲醇(50℃)進行洗淨。使獲得之固體於真空中充分地乾燥，而獲得黃赭色固體之化合物17(4.3 g)。
(步驟18：化合物18之合成)
使化合物17(4.29 g)溶解於乙醇(50 mL)中，並添加10%鈀碳(191 mg)。使該溶液冷卻至0℃，並滴加肼水溶液(5.6 g)。其後，於90℃下進行3小時加熱回流。使反應液冷卻至室溫，並進行矽藻土過濾，進行減壓濃縮。使獲得之固體溶解於乙酸乙酯中，並使用分液漏斗利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和鹽水進行洗淨。向獲得之有機層添加硫酸鈉進行乾燥後，藉由過濾而將乾燥劑去除。將濾液之溶劑減壓去除，並利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)進行精製，從而獲得黃色固體之化合物18(3.55 g)。
(步驟19：化合物19之合成)
向化合物18(3.55 g)中添加碳酸鉀(4.7 g)、二氯甲烷(80 mL)及水(80 mL)、氯甲酸甲酯(4.16 g)，並於室溫下攪拌24小時。利用水、飽和鹽水將有機層進行洗淨，並添加硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除之後，將溶劑減壓蒸餾去除，並利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)進行精製，從而獲得白色固體之化合物19(2.3 g)。
(步驟20：化合物20之合成)
將化合物19(1.3 g)及磷醯氯(15 mL)加以混合，並於120℃下進行6小時加熱回流攪拌。其後，一面使反應溶液冷卻，一面使用氫氧化鈉及碳酸鈉進行中和直至pH值成為8.0，利用乙酸乙酯對有機物進行萃取。利用水、飽和鹽水將萃取液洗淨之後，向獲得之有機層添加硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除之後，將溶劑減壓去除，並利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝2：1)進行精製，從而獲得黃色固體之化合物20(940 mg)。
(步驟21：化合物21之合成)
將化合物20(890 mg)與48%氫溴酸(20 mL)加以混合，於140℃下進行24小時加熱回流。其後，一面使反應溶液冷卻，一面使用氫氧化鈉及碳酸鈉進行中和，直至pH值成為8.0，利用乙酸乙酯對有機物進行萃取。利用水、飽和鹽水將萃取液洗淨之後，向獲得之有機層中添加硫酸鈉進行乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除之後，將溶劑減壓去除，利用矽膠快速管柱層析法(乙酸乙酯)進行精製，從而獲得茶色固體之化合物21(540 mg)。
(步驟22：化合物22之合成)
使化合物21(310 mg)及二碳酸二第三丁酯(Boc2
O、540 mg)溶解於第三丁醇(25 mL)中，於40℃下攪拌24小時。恢復至室溫之後，進行減壓濃縮，並利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)進行精製，從而獲得白色固體之化合物22(566 mg)。
(步驟23：化合物23之合成)
使化合物22(443 mg)溶解於四氫呋喃(6 mL)中，並滴加碘甲烷(6 mL)。於120℃下攪拌3天之後，冷卻至室溫，進行減壓濃縮。利用乙酸乙酯將殘留之殘渣進行洗淨，從而獲得黃赭色固體之化合物23。化合物23不進行進一步之精製，而直接用於下一步驟。
(步驟24：化合物24之合成)
使化合物23溶解於甲醇(2.0 mL)中，並滴加硼氫化鈉(46 mg)。於室溫下攪拌30分鐘之後，利用蒸發器對溶劑進行減壓濃縮。利用矽膠快速管柱層析法(二氯甲烷：醚＝20：1)對獲得之殘渣進行精製，從而獲得黃赭色固體之化合物24(165 mg)。
(步驟25：化合物25之合成)
於氬氣氛圍下使化合物24(150 mg)及第三丁醇鉀(325 mg)溶解於THF(5.0 mL)中，添加2-碘丙烷(490 mg)，於90℃下進行24小時加熱回流。追加第三丁醇鉀(160 mg)及2-碘丙烷(250 mg)，進而使其進行24小時加熱回流。冷卻至室溫之後，進行減壓濃縮，並使獲得之固體溶解於乙酸乙酯中。利用水、飽和鹽水將該溶液進行洗淨，並利用硫酸鈉使獲得之有機層乾燥。藉由過濾將乾燥劑去除之後，對溶劑進行減壓濃縮。利用矽膠快速管柱層析法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)對獲得之殘渣進行精製，從而獲得紅色固體之化合物25(80 mg)。對化合物25進行脫保護，而獲得異丙基還原體。
準備下述式(C2)所表示之化合物(二氫乙錠(DHE))用於比較。
[化43]
使用哈密爾頓注射器(26 gauge)以0.8 μL/分鐘之速度將20 nmol/μL之SNP溶液(磷酸緩衝生理鹽水(PBS)溶液)4 μL注入至大鼠之右線條體。以相同之方法將4 μL 之PBS注入至左線條體中。對投予有SNP之大鼠(SNP模型大鼠)，自SNP投予經過60分鐘之後自大鼠之尾靜脈團注投予5 mg/kg之DHE或異丙基還原體。投予1小時之後摘出腦，製作20 μm厚之冷凍切片。利用掃描儀類型圖像解析裝置(FLA700：激發波長532 nm、濾波器580 nm)獲得腦之螢光圖像。
圖5係腦之螢光圖像。圖5(A)及(B)係表示投予DHE時之結果之螢光圖像。圖5(C)及(D)係表示投予異丙基還原體時之結果之螢光圖像。圖5(A)及(C)係表示SNP模型大鼠中之結果之螢光圖像。圖5(B)及(D)係表示對照大鼠中之結果之螢光圖像。
如圖5所示，與先前技術之使用DHE之情形相比，於使用本發明之異丙基還原體之情形時，投予有SNP之右線條體表現出高集積。又，根據該結果亦可知，可利用螢光使活性氧類之產生圖像化。
圖1(A)、(B)係使投予了[18
F]FHM或[11
C]HM之SNP模型大鼠之腦之CT圖像與PET集積圖像重疊而成之圖像。
圖2(A)～(F)係表示測定投予了[18
F]FHM或[11
C]HM之大鼠(SNP模型大鼠及對照大鼠)之右線條體及左線條體中之[18
F]FHM或[11
C]HM之集積量(放射能集積量(SUV))之結果之曲線圖。
圖3係使投予了[18
F]FHM或[18
F]FPHM之SNP模型大鼠之腦之CT圖像與PET集積圖像重疊而成之圖像(圖3(A)及(B))，以及表示測定右線條體及左線條體中之[18
F]FHM或[11
C]HM之集積量(放射能集積量(SUV))之結果之曲線圖(圖3(C)～(E))。
圖4係表示於試驗例4中將各種化合物與各種濃度之DNA混合並測定螢光強度之結果之曲線圖。
圖5(A)～(D)係投予了式(A23)所表示之化合物或二氫乙錠(DHE)之大鼠(SNP模型大鼠、及對照大鼠)之腦之螢光圖像。
Claims (5)
- 一種化合物或其鹽，其由下述通式(1)所表示， [化1][通式(1)中，R1 、R2 、R3 及R4 分別獨立地表示氫原子、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基；R1 及R2 可互相鍵結而形成環；R3 及R4 可互相鍵結而形成環；R1 及/或R2 可與-NR1 R2 所鍵結之6員環鍵結而形成環；R3 及/或R4 可與-NR3 R4 所鍵結之6員環鍵結而形成環；R5 表示-11 CH3 、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基；R6 表示-F、-CH3 、-18 F或-11 CH3 ；X、Y及Z分別獨立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子；n為0或1]。
- 如請求項1之化合物或其鹽，其中於上述通式(1)中，R1 、R2 、R3 及R4 不同時為氫原子。
- 如請求項1之化合物或其鹽，其中於上述通式(1)中，R1 及R3 不為氫原子。
- 一種活性氧類成像劑，其含有如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
- 一種化合物或其鹽，其由下述通式(2)所表示， [化2][通式(2)中，Q1 、Q2 、Q3 及Q4 分別獨立地表示氫原子、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基；Q1 及Q2 可互相鍵結而形成環；Q3 及Q4 可互相鍵結而形成環；Q1 及/或Q2 可與-NQ1 Q2 所鍵結之6員環鍵結而形成環；Q3 及/或Q4 可與-NQ3 Q4 所鍵結之6員環鍵結而形成環；Q5 表示-11 CH3 、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烷基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之烯基、可具有取代基之直鏈狀或支鏈狀之炔基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳香族烴基或可具有取代基之雜環基；Q6 表示硼酸基、硼酸酯基、三氟硼酸鹽基或三醇硼酸鹽基；X、Y及Z分別獨立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子；n為0或1]。
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