CN117447463A - 稳定性同位素标记的pbb3类化合物的制备及应用 - Google Patents

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李焕锡
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Abstract

本发明涉及一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物，本发明提供的稳定性同位素标记的PBB3类化合物可用于检测大脑神经元内部是否存在Tau蛋白，其检测分辨率和灵敏度更高，可以检测到单个代谢物的动态交换，通过测量1H质子磁共振波谱的变化，在高光谱分辨率下就能够检测到2H质子磁共振波谱无法检测到的代谢物，从而得出体内代谢循环的速率，一次采集就可提供几种代谢物的稳态信息和代谢率，且多次检测不会对人体造成伤害。

Description

稳定性同位素标记的PBB3类化合物的制备及应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种稳定性同位素标记的PM-PBB3类化合物的制备方法及其应用。
背景技术
氢气及其同位素在医药行业中的使用越来越多，例如，磁共振分子成像的研究已经产生了两种有希望的葡萄糖代谢成像同位素方法：超极化(HP) 13C磁共振成像（MRI）和氘代谢成像(DMI)。虽然13C超极化有多种可能的途径，但HP 13C MRI最常依赖于13C标记底物的动态核极化预极化，然后快速溶解，在临床可行的MRI场强下产生比Boltzmann极化高四到五个数量级的大量(虽然短暂的)信号增强，从而能够通过光谱成像进行目标代谢研究。然而，13C的磁化寿命短，需要紧凑的研究和快速、仔细校准的MRI扫描。相反，非超极化的DMI利用了玻耳兹曼极化提供的相对较大的磁矩。
正电子发射断层成像（PET）作为目前最先进的医学影像技术，可以实现对细胞代谢和功能进行高分辨的显像，从分子水平上对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究，PET 应用于肿瘤包括肿瘤的诊断，良恶性鉴别、恶性肿瘤分期、分型、复发、转移的早期诊断和鉴别，治疗方案的选择和化学治疗效果的监测以及肿瘤变化过程的观察以及愈后情况的检测。PET 检查有别于其它检查，它依赖于正电子药物（PET药物），依靠正电子药物特异性浓集于靶器官达到诊断和评价的目的。当前 PET 检查中应用的正电子药物氟-18（F-18），即正电子类放射性核素，它对于病人的多次检测容易造成二次伤害，同时，相比于其它成像的标记核素如氧-15（O-15）、氮13（N-13）、碳11（C-11），其半衰期虽然有了明显的提高（109.8min）, 但是仍然无法作为整个代谢过程的跟踪。因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物的制备方法及其应用，旨在解决现有技术采用正电子类放射性核素作为造影剂，对于病人的多次检测容易造成二次伤害，且无法作为整个代谢过程的跟踪的问题。
本发明的技术方案如下：
一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物，所述稳定性同位素标记的PBB3类化合物的化学结构通式为：
其中，R1、R2相互独立地为氢或氘或C1-4烷基；其中，R3～R12相互独立地为氢或氘；其中，R1～R12中至少有一个氢原子被氘代。
进一步地，所述稳定性同位素标记的PBB3类化合物化学结构式为：
或不同取代基团的不同氘代位置及氘代个数之间的数列组合中的一种。
一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物的制备方法，其步骤包括：
S1：制备化合物I-2：惰性气体保护下，向化合物I-1即5-溴-2-硝基吡啶的有机溶液中，加入3,3-二乙氧基-1-丙烯、氯化钾、四丁基溴化铵、碱以及乙酸钯，升温反应，反应完成后降温，加入有机溶剂及酸搅拌，加入碱液中和，有机溶剂萃取，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得到化合物I-2。
S2：制备化合物I-4：低温惰性气体保护下，将二异丙基胺滴加到正丁基锂的无水THF溶液中，搅拌反应，滴加6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑的无水THF溶液，保温搅拌反应，然后滴加氯磷酸二乙酯的无水THF溶液，反应液保温搅拌反应，升温至室温，搅拌反应，用氯化铵的水溶液淬灭，有机溶剂萃取，有机层用碱液洗，盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，得橙色油状化合物I-4。
S3：制备化合物I-5：惰性气体保护下，将化合物I-4加入到有机溶剂中，降温，加入钠氢，搅拌反应，加入化合物I-2，反应至原料消失后，将反应液倒入冰水中，搅拌，过滤，滤饼加入到甲苯中，减压浓缩，过滤，真空干燥，得到化合物I-5。
S4：制备化合物I-6：将化合物I-5加入到有机溶剂中，加入乙酸、还原铁粉及盐酸，搅拌过夜，冰浴下，滴加碱液，滤出沉淀，加入到有机溶剂中，搅拌，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，得到化合物I-6。
S5:制备化合物I-7：惰性气体保护下，将化合物I-6加入到有机溶剂中，降温，加入钠氢，搅拌反应，滴加氘代碘甲烷，反应结束后，将反应液导入到冰水中，有机溶剂萃取，盐水洗涤，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得到化合物I-7。
S6:制备化合物PBB3-d3：惰性气体保护下，将化合物I-7加入到有机溶剂中，降温，滴加三溴化硼，搅拌反应，降温，加入碱液中和，滤出沉淀，水洗，加入到有机溶剂中，搅拌，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，得到化合物PBB3-d3。
一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物的应用方法，所述稳定性同位素标记的PBB3类化合物用作检测Tau蛋白的DMI造影剂。
有益效果：本发明提供了稳定性同位素标记的PBB3类化合物，该造影剂可用于检测大脑神经元内部是否存在Tau蛋白，本发明通过利用1H质子磁共振波谱检测的普遍性及易于实施的优势，以及其出色的光谱分辨率，就可以追踪氘代化合物转移到的代谢物，检测分辨率和灵敏度更高，可以检测到单个代谢物的动态交换，通过测量1H质子磁共振波谱的变化，在高光谱分辨率下就能够检测到2H质子磁共振波谱无法检测到的代谢物，从而得出体内代谢循环的速率，一次采集就可提供几种代谢物的稳态信息和代谢率，同时该发明中所用的氘代造影剂是可服用的，多次检测不会对人体造成伤害；对于1H质子磁共振波谱的检测也可以使用标准的核磁共振仪，不需要专用设备，成本更低，通过使用标准的1H质子磁共振波谱采集硬件和信号处理就可以直接监测氘标记的转换，方法简单实用，精度高、结果可靠，可定量定位的分析代谢状况。
附图说明
图1为本发明实施例一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物的制备方法的化学反应示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
阿尔茨海默病是一种渐进性疾病，最初的症状为轻度记忆丧失。Tau神经纤维缠结和淀粉样蛋白沉积被认为是阿尔茨海默病的标志。在阿尔茨海默病患者中，大脑中的神经元内部会出现病理形态的Tau蛋白，形成神经纤维缠结。然而，现有技术很难精准地检测到大脑神经元内部是否存在Tau蛋白。
基于此，本发明提供了一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物，所述稳定性同位素标记的PBB3类化合物的化学结构通式为：
其中，R1、R2相互独立地为氢或氘或C1-4烷基；其中，R3～R12相互独立地为氢或氘；其中，R1～R12中至少有一个氢原子被氘代。
在一些实施方式中，所述稳定性同位素标记的PBB3类化合物的化学结构式为：
或不同取代基团的不同氘代位置及氘代个数之间的数列组合中的一种。
实施例：一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物（氘代PBB3-d3）的制备方法，其步骤包括：
S1:制备化合物I-2 (E)-3-(6-硝基吡啶-3-基)丙烯醛：氮气保护下，向化合物I-1即5-溴-2-硝基吡啶(50.0g, 246mmol)的DMF(500mL)溶液中，加入3,3-二乙氧基-1-丙烯(96.1g, 738mmol)、氯化钾(18.3g, 246mmol)、四丁基溴化铵(23.8g, 73.8mmol)、碳酸钾(50.9g, 369mmol)以及乙酸钯(2.8g, 12.3mmol)，升温至100℃反应，反应完成后降温，加入乙酸乙酯及1N盐酸搅拌，加入碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得到6.2g化合物I-2 (E)-3-(6-硝基吡啶-3-基)丙烯醛，收率14.1%。
S2：制备化合物I-4 (6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基膦酸二乙酯：-78℃氮气保护下，将二异丙基胺(17.5mL，125mmol)滴加到正丁基锂(2.5M，正己烷，50mL，125mmol)的无水THF (50mL)溶液中，搅拌30min，滴加6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(10.0g，55.8mmol)的无水THF (80mL)溶液，-78℃下搅拌30min，然后滴加氯磷酸二乙酯(8.9mL，61.4mmol)的无水THF(40mL)溶液，反应液在-78℃下搅拌10min，升温至室温，搅拌1h，用1N氯化铵的水溶液(200mL)对淬灭，DCM萃取，有机层用2%的碳酸钠水溶液洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=50:1)，得11.8g橙色油状化合物I-4 (6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基膦酸二乙酯，收率67.1%。
S3：制备化合物I-5 6-甲氧基-2-(1E,3E)-4-(6-硝基吡啶-3-基)布他-1,3-二烯-1-基)苯并[d]噻唑：氮气保护下，将化合物I-4 (6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基膦酸二乙酯(10.2g, 32.3mmmol)加入到THF(300mL)中，冰浴降温，加入钠氢(含量60%, 1.3g,32.3mmol)，室温下搅拌30min，加入化合物I-2 (E)-3-(6-硝基吡啶-3-基)丙烯醛(5.0g,28.1mmmol)，反应至原料消失后，将反应液倒入冰水中，搅拌，过滤，滤饼加入到甲苯中，减压浓缩，过滤，真空干燥，得到6.3g化合物I-5 6-甲氧基-2-(1E,3E)-4-(6-硝基吡啶-3-基)布他-1,3-二烯-1-基)苯并[d]噻唑，收率66.1%。
S4：制备化合物I-6 5-(1E,3E)-4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)布他-1,3-二烯-1-基)吡啶-2-胺：将化合物I-5 6-甲氧基-2-(1E,3E)-4-(6-硝基吡啶-3-基)布他-1,3-二烯-1-基)苯并[d]噻唑(6.0g, 17.7mmmol)加入到乙醇(100mL)中，加入乙酸(100mL)、还原铁粉(4.5g, 80.0mmol)及12N盐酸(20mL)，搅拌过夜，冰浴下，滴加氢氧化钠水溶液，滤出沉淀，加入到甲醇中，搅拌，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，得到2.3g化合物I-6 5-(1E,3E)-4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)布他-1,3-二烯-1-基)吡啶-2-胺，收率42.0%。
S5:制备化合物I-7 5-(1E,3E)-4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)布他-1,3-二烯-1-基)-N-(甲基-d3)吡啶-2-胺：氮气保护下，将化合物I-6 5-(1E,3E)-4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)布他-1,3-二烯-1-基)吡啶-2-胺(2.0g, 6.5mmmol)加入到DMF(40mL)中，冰浴降温，加入钠氢(含量60%, 0.3g, 7.2mmol)，室温下搅拌30min，滴加氘代碘甲烷(0.9g,6.2mmol)，反应结束后，将反应液导入到冰水中，氯仿萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得到1.4g化合物I-7 5-(1E,3E)-4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)布他-1,3-二烯-1-基)-N-(甲基-d3)吡啶-2-胺，收率69.1%。
S6:制备化合物2-(1E,3E)-4-(6-(甲基-d3)氨基)吡啶-3-基)布他-1,3-二烯-1-基)苯并[d]噻唑-6-醇，即PBB3-d3：氮气保护下，将化合物I-7 5-(1E,3E)-4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)布他-1,3-二烯-1-基)-N-(甲基-d3)吡啶-2-胺(1.0g, 3.1mmmol)加入到DCM(20mL)中，降温至-78℃，滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液, 15.5mL, 15.5mmol)，室温搅拌过夜，冰浴下，加入1N氢氧化钠溶液及碳酸氢钠溶液中和，滤出沉淀，水洗，乙醚洗，加入到甲醇中，搅拌，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，得到686mg化合物2-(1E,3E)-4-(6-(甲基-d3)氨基)吡啶-3-基)布他-1,3-二烯-1-基)苯并[d]噻唑-6-醇，即PBB3-d3，收率71.7%。
在本发明中，由于氘代PBB3类化合物经给药后，在大脑中可以与这种Tau蛋白错误折叠积累的区域结合。然后通过对大脑进行成像，可以帮助识别大脑神经元内是否存在Tau蛋白病理，从而对阿尔茨海默病做初步的判定。
基于此，本发明提供的稳定性同位素标记的PBB3类化合物可用作检测Tau蛋白的DMI造影剂。所述稳定性同位素标记的PBB3类化合物，即用2H标记就意味着用2H取代一个或多个1H原子，由此就会导致相应代谢物的1H MRS信号总体的降低，这样通过量化由2H取代1H产生的质子磁共振波谱中信号的减少就能获得氘代PBB3类化合物转化的状况，从而得知代谢状况。在给定时间内通过核磁共振波谱仪在相同参数下再次扫描受试者待检测部位并形成使用氘代PBB3类化合物之后的1H 的使用后图谱，这样氘代PBB3类化合物在体内经过充分的转化后，有助于获得更准确的检测结果，体现代谢状况。
在一些实际应用场景中，通过核磁共振波谱仪扫描受试者待检测部位并形成使用稳定性同位素标记的PBB3类化合物之前的1H 的使用前图谱；具体地，核磁共振波谱仪可采用标准的核磁共振仪，如3T MRI扫描仪或7T MRI扫描仪，不会有暴露于电离辐射的风险，不需要专用设备，使用方便。作为举例，其序列和成像参数则可以如下选择：使用PRESS序列（TR/TE=2500/16ms，频谱宽度=4kHz，90脉冲带宽=5400Hz，180脉冲带宽=2400Hz，点数=4006，VAPOR水抑制，平均=128）。
在获得使用前图谱后，给受试者使用稳定性同位素标记的PBB3类化合物，所述稳定性同位素标记的PBB3类化合物可以是单一剂量单位形式的组合物，即该组合物可以是单剂量的或者是在一个容器内容纳一个或多个单位剂量，每一剂量含有的成分均相同，即每剂中包含相同重量的2H标记物质，每剂可直接或稀释后给受试者使用，也可将该组合物制成不同的规格，比如包含稳定性同位素标记的PBB3类化合物的不同规格，就可依据受试者的状况来给予不同规格组合物去使用，该组合物可制成液体或固体不同的形态，依据受试者的不同，可以给予不同剂量的稳定性同位素标记的PBB3类化合物，比如按照0.60-0.75克/千克体重，最大为60克的用量将其溶解在200至300毫升的水中来使用，根据稳定性同位素标记的PBB3类化合物的不同规格，可以是注射的方式来使用，同时稳定性同位素标记的PBB3类化合物还可以是一种以散剂、片剂、丸剂、胶囊或液体中的任意一种形式存在的组合物。用2H标记就意味着用2H取代一个或多个1H原子，由此就会导致相应代谢物的1H MRS信号总体的降低，这样通过量化由2H取代1H产生的质子磁共振波谱中信号的减少就能获得稳定性同位素标记的PBB3类化合物转化的状况，从而得知细胞代谢状况。在给定时间内通过核磁共振波谱仪在相同参数下再次扫描受试者待检测部位并形成使用稳定性同位素标记的PBB3类化合物之后的1H 的使用后图谱；该给定时间优选在20至90分钟，这样稳定性同位素标记的PBB3类化合物在体内就能经过充分的转化，有助于获得更准确的检测结果，体现代谢状况，在给定时间内可以间隔一定时间进行多次测量，比如每隔五分钟或十分钟获取该时间点的图谱数据。由于2H具有较低的核磁共振频率，在核磁共振波谱上就会具有较宽的固有宽峰，使得氘成像受磁场不均匀性的影响最小，却使得2H的核磁共振波谱仅含有少量代谢物峰，1H MRS的灵敏度更高，就能单独检测出2H MRS无法获得的某些代谢物的图谱，从而得到更精确的检测结果，在提供几种代谢物的稳态代谢信息的同时，还可以在同一采集过程对关键代谢物的代谢动力过程予以检测。
综上所述，本发明提供了稳定性同位素标记的PBB3类化合物，该类造影剂可用于检测大脑神经元内部是否存在Tau蛋白。利用1H质子磁共振波谱检测的普遍性及易于实施的优势，以及其出色的光谱分辨率，就可以追踪氘代PBB3造影剂转移到的代谢物，检测分辨率和灵敏度更高，可以检测到单个代谢物的动态交换，通过测量1H质子磁共振波谱的变化，在高光谱分辨率下就能够检测到2H质子磁共振波谱无法检测到的代谢物，从而得出体内代谢循环的速率，一次采集就可提供几种代谢物的稳态信息和代谢率，同时该发明中所用的氘代PBB3造影剂是可服用的，多次检测不会对人体造成伤害；对于1H质子磁共振波谱的检测也可以使用标准的核磁共振仪，不需要专用设备，成本更低，通过使用标准的1H质子磁共振波谱采集硬件和信号处理就可以直接监测氘标记的转换，方法简单实用，精度高、结果可靠，可定量定位的分析代谢状况。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物，其特征在于，所述稳定性同位素
标记的PBB3类化合物的化学结构通式为：
其中，R1、R2相互独立地为氢或氘或C1-4烷基；其中，R3～R12相互独立地为氢或氘；其中，R1～R12中至少有一个氢原子被氘代。
2.根据权利要求1所述的稳定性同位素标记的PBB3类化合物，其特征在于，所述稳定性同位素标记的PBB3类化合物化学结构式为：
或不同取代基团的不同氘代位置及氘代个数之间的数列组合中的一种。
3.一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物的应用，其特征在于，将权利要求1-2任意一项所述氘代PBB3类化合物用作磁共振成像的造影剂。
4.根据权利要求3所述的应用方法，其特征在于，所述稳定性同位素标记的PBB3类化合物用作检测Tau蛋白的DMI造影剂。
5.根据权利要求3所述的应用方法，其特征在于，所述造影剂还包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的应用方法，其特征在于，所述赋形剂为载体、填充剂或溶剂中的一种。
7.一种稳定性同位素标记的PBB3类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:制备化合物I-2：惰性气体保护下，向化合物I-1即5-溴-2-硝基吡啶的有机溶液中，加入3,3-二乙氧基-1-丙烯、氯化钾、四丁基溴化铵、碱以及乙酸钯，升温反应，反应完成后降温，加入有机溶剂及酸搅拌，加入碱液中和，有机溶剂萃取，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得到化合物I-2；
S2：制备化合物I-4：低温惰性气体保护下，将二异丙基胺滴加到正丁基锂的无水THF溶液中，搅拌反应，滴加6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑的无水THF溶液，保温搅拌反应，然后滴加氯磷酸二乙酯的无水THF溶液，反应液保温搅拌反应，升温至室温，搅拌反应，用氯化铵的水溶液淬灭，有机溶剂萃取，有机层用碱液洗，盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析，得橙色油状化合物I-4；
S3：制备化合物I-5：惰性气体保护下，将化合物I-4加入到有机溶剂中，降温，加入钠氢，搅拌反应，加入化合物I-2，反应至原料消失后，将反应液倒入冰水中，搅拌，过滤，滤饼加入到甲苯中，减压浓缩，过滤，真空干燥，得到化合物I-5；
S4：制备化合物I-6：将化合物I-5加入到有机溶剂中，加入乙酸、还原铁粉及盐酸，搅拌过夜，冰浴下，滴加碱液，滤出沉淀，加入到有机溶剂中，搅拌，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，得到化合物I-6；
S5:制备化合物I-7：惰性气体保护下，将化合物I-6加入到有机溶剂中，降温，加入钠氢，搅拌反应，滴加氘代碘甲烷，反应结束后，将反应液导入到冰水中，有机溶剂萃取，盐水洗涤，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得到化合物I-7；
S6:制备化合物PBB3-d3：惰性气体保护下，将化合物I-7加入到有机溶剂中，降温，滴加三溴化硼，搅拌反应，降温，加入碱液中和，滤出沉淀，水洗，加入到有机溶剂中，搅拌，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析，得到化合物PBB3-d3。
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