CN112933254A - 一种氘代Tauvid造影剂 - Google Patents

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CN112933254A CN202110111265.9A CN202110111265A CN112933254A CN 112933254 A CN112933254 A CN 112933254A CN 202110111265 A CN202110111265 A CN 202110111265A CN 112933254 A CN112933254 A CN 112933254A
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杨晓军
阮英恒
李焕锡
赵敏
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Abstract

本发明公开了一种氘代Tauvid造影剂，其中，所述氘代Tauvid造影剂的化学结构通式为：
Figure DDA0002919425920000011
其中R1‑R9各自独立地为H或D，且R1‑R9中至少有一个氢原子被氘代。本发明提供的氘代Tauvid造影剂可用于检测大脑神经元内部是否存在tau蛋白，其检测分辨率和灵敏度更高，可以检测到单个代谢物的动态交换，通过测量1H质子磁共振波谱的变化，在高光谱分辨率下就能够检测到2H质子磁共振波谱无法检测到的代谢物，从而得出体内代谢循环的速率，一次采集就可提供几种代谢物的稳态信息和代谢率，且多次检测不会对人体造成伤害。

Description

一种氘代Tauvid造影剂
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种氘代Tauvid造影剂。
背景技术
氢气及其同位素在医药行业中的使用越来越多，例如，磁共振分子成像的研究已经产生了两种有希望的葡萄糖代谢成像同位素方法：超极化(HP)13C磁共振成像(MRI)和氘代谢成像(DMI)。虽然13C超极化有多种可能的途径，但HP 13C MRI最常依赖于13C标记底物的动态核极化预极化，然后快速溶解，在临床可行的MRI场强下产生比Boltzmann极化高四到五个数量级的大量(虽然短暂的)信号增强，从而能够通过光谱成像进行目标代谢研究。然而，13C的磁化寿命短，需要紧凑的研究和快速、仔细校准的MRI扫描。相反，非超极化的DMI利用了玻耳兹曼极化提供的相对较大的磁矩。
正电子发射断层成像(PET)作为目前最先进的医学影像技术，可以实现对细胞代谢和功能进行高分辨的显像，从分子水平上对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究，PET应用于肿瘤包括肿瘤的诊断，良恶性鉴别、恶性肿瘤分期、分型、复发、转移的早期诊断和鉴别，治疗方案的选择和化学治疗效果的监测以及肿瘤变化过程的观察以及愈后情况的检测。PET检查有别于其它检查，它依赖于正电子药物(PET药物)，依靠正电子药物特异性浓集于靶器官达到诊断和评价的目的。当前PET检查中应用的正电子药物氟-18(F-18)，即正电子类放射性核素，它对于病人的多次检测容易造成二次伤害，同时，相比于其它成像的标记核素如氧-15(O-15)、氮13(N-13)、碳11(C-11)，其半衰期虽然有了明显的提高(109.8min),但是仍然无法作为整个代谢过程的跟踪。。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氘代Tauvid造影剂，旨在解决现有技术采用正电子类放射性核素作为造影剂，对于病人的多次检测容易造成二次伤害，且无法作为整个代谢过程的跟踪的问题。
本发明的技术方案如下：
一种氘代Tauvid造影剂，其中，所述氘代Tauvid造影剂的化学结构通式为：
Figure BDA0002919425900000021
其中R1-R9各自独立地为H或D，且R1-R9中至少有一个氢原子被氘代。
所述的氘代Tauvid造影剂，其中，所述
Figure BDA0002919425900000022
用作检测tau蛋白的DMI造影剂。
所述的氘代Tauvid造影剂，其中，所述氘代Tauvid造影剂为：
Figure BDA0002919425900000023
Figure BDA0002919425900000031
Figure BDA0002919425900000032
或不同氘代位置及氘代个数之间的数列组合中的一种。
有益效果：本发明提供了氘代Tauvid造影剂，该造影剂可用于检测大脑神经元内部是否存在tau蛋白，本发明通过利用1H质子磁共振波谱检测的普遍性及易于实施的优势，以及其出色的光谱分辨率，就可以追踪氘代化合物转移到的代谢物，检测分辨率和灵敏度更高，可以检测到单个代谢物的动态交换，通过测量1H质子磁共振波谱的变化，在高光谱分辨率下就能够检测到2H质子磁共振波谱无法检测到的代谢物，从而得出体内代谢循环的速率，一次采集就可提供几种代谢物的稳态信息和代谢率，同时该发明中所用的氘代造影剂是可服用的，多次检测不会对人体造成伤害；对于1H质子磁共振波谱的检测也可以使用标准的核磁共振仪，不需要专用设备，成本更低，通过使用标准的1H质子磁共振波谱采集硬件和信号处理就可以直接监测氘标记的转换，方法简单实用，精度高、结果可靠，可定量定位的分析代谢状况。
附图说明
图1为本发明一种氘代Tauvid造影剂的制备方法的化学反应示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例的目的、技术方案和优点，下面将结合实施例对本发明作进一步说明，进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
阿尔茨海默病是一种渐进性疾病，最初的症状为轻度记忆丧失。Tau神经纤维缠结和淀粉样蛋白沉积被认为是阿尔茨海默病的标志。在阿尔茨海默病患者中，大脑中的神经元内部会出现病理形态的tau蛋白，形成神经纤维缠结。然而，现有技术很难精准地检测到大脑神经元内部是否存在tau蛋白。
基于此，本发明提供了一种氘代Tauvid造影剂，所述氘代Tauvid造影剂的化学结构通式为：
Figure BDA0002919425900000041
其中R1-R9各自独立地为H或D，且R1-R9中至少有一个氢原子被氘代。
在本实施例中，由于氘代Tauvid(flortaucipir F18)经静脉给药后，在大脑中可以与这种tau蛋白错误折叠积累的区域结合。然后通过对大脑进行成像，可以帮助识别大脑神经元内是否存在tau蛋白病理，从而对阿尔茨海默病做初步的判定。
基于此，本发明提供的氘代Tauvid造影剂
Figure BDA0002919425900000051
可用作检测tau蛋白的DMI造影剂。所述氘代Tauvid，即用2H标记就意味着用2H取代一个或多个1H原子，由此就会导致相应代谢物的1H MRS信号总体的降低，这样通过量化由2H取代1H产生的质子磁共振波谱中信号的减少就能获得氘代Tauvid化合物转化的状况，从而得知代谢状况。在给定时间内通过核磁共振波谱仪在相同参数下再次扫描受试者待检测部位并形成使用氘代Tauvid之后的1H的使用后图谱，这样氘代Tauvid在体内经过充分的转化后，有助于获得更准确的检测结果，体现代谢状况。
在一些实施方式中，通过核磁共振波谱仪扫描受试者待检测部位并形成使用氘代Tauvid造影剂之前的1H的使用前图谱；可以使用标准的核磁共振仪，如3T MRI扫描仪或7TMRI扫描仪，不会有暴露于电离辐射的风险，不需要专用设备，使用方便。作为举例，其序列和成像参数则可以如下选择：使用PRESS序列(TR/TE＝2500/16ms，频谱宽度＝4kHz，90脉冲带宽＝5400Hz，180脉冲带宽＝2400Hz，点数＝4006，VAPOR水抑制，平均＝128)。
在获得使用前图谱后，给受试者使用氘代Tauvid造影剂，所述氘代Tauvid造影剂可以是单一剂量单位形式的组合物，即该组合物可以是单剂量的或者是在一个容器内容纳一个或多个单位剂量，每一剂量含有的成分均相同，即每剂中包含相同重量的2H标记物质，每剂可直接或稀释后给受试者使用，也可将该组合物制成不同的规格，比如包含氘代Tauvid造影剂的不同规格，就可依据受试者的状况来给予不同规格组合物去使用，该组合物可制成液体或固体不同的形态，依据受试者的不同，可以给予不同剂量的氘代Tauvid造影剂，比如按照0.60-0.75克/千克体重，最大为60克的用量将其溶解在200至300毫升的水中来使用，根据氘代Tauvid造影剂的不同规格，可以是注射的方式来使用，同时氘代Tauvid造影剂还可以是一种以散剂、片剂、丸剂、胶囊或液体中的任意一种形式存在的组合物。用2H标记就意味着用2H取代一个或多个1H原子，由此就会导致相应代谢物的1H MRS信号总体的降低，这样通过量化由2H取代1H产生的质子磁共振波谱中信号的减少就能获得氘代Tauvid造影剂转化的状况，从而得知细胞代谢状况。在给定时间内通过核磁共振波谱仪在相同参数下再次扫描受试者待检测部位并形成使用氘代Tauvid造影剂之后的1H的使用后图谱；该给定时间优选在20至90分钟，这样氘代Tauvid造影剂在体内就能经过充分的转化，有助于获得更准确的检测结果，体现代谢状况，在给定时间内可以间隔一定时间进行多次测量，比如每隔五分钟或十分钟获取该时间点的图谱数据。由于2H具有较低的核磁共振频率，在核磁共振波谱上就会具有较宽的固有宽峰，使得氘成像受磁场不均匀性的影响最小，却使得2H的核磁共振波谱仅含有少量代谢物峰，1H MRS的灵敏度更高，就能单独检测出2HMRS无法获得的某些代谢物的图谱，从而得到更精确的检测结果，在提供几种代谢物的稳态代谢信息的同时，还可以在同一采集过程对关键代谢物的代谢动力过程予以检测。
在一些实施方式中，所述氘代Tauvid造影剂为：
Figure BDA0002919425900000061
Figure BDA0002919425900000071
Figure BDA0002919425900000072
或不同氘代位置及氘代个数之间的数列组合中的一种，但不限于此。
在一些实施方式中，所述氘代Tauvid造影剂为
Figure BDA0002919425900000073
其合成路线如图1所示，其制备步骤包括：
化合物I-2：将1,4-二溴苯(20.0g，84.8mmol)加入到氘代硫酸(88.5％的D2SO4和11.5％的D2O)中，搅拌反应30h，降温，静置分层，分出酸层，加入新的氘代硫酸处理3次，将得到的1,4-二溴四氘代苯层溶于四氯化碳中，用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，常压蒸馏得到12.8g化合物I-2，收率63％；
化合物I-3：氮气保护下，将化合物I-2(10.0g，41.7mmol)的THF(30mL)溶液滴加到镁屑(1.0g，42mmol)的THF(20mL)溶液中，室温下搅拌4h，氮气保护下，保持温度-78℃，将该溶液加入到含有硼酸三甲酯(10mL)的THF(20mL)溶液中，室温下搅拌19h，加入10％的盐酸(20mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，正己烷打浆，过滤，得到8.2g化合物I-3，收率96％；
化合物I-5：室温下，将化合物I-3(7.0g，34.2mmol)、化合物I-4(8.3g，41mmol)和碳酸钾(17.0g，123mmol)加入到DMF(200mL)和水(40mL)中，氮气保护，加入四(三苯基膦)钯(2.5g，2.1mmol)，70℃搅拌2h，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残渣经硅胶柱层析纯化，得到4.5g黄色固体化合物I-5，收率47％；
化合物I-6：氮气保护下，将化合物I-5(4.0g，14.1mmol)和磷酸三乙酯(30mL)的混合物在125℃下搅拌2h，冷却至室温，减压蒸出多余的磷酸三乙酯，硅胶柱层析纯化，得到1.1g黄色固体化合物I-6，收率31％；化合物I-8：将化合物I-6(1.0g，4mmol)、化合物I-7(1.1g，8mmol)和碳酸钾(1.1g，8mmol)加入到DMF(200mL)和水(40mL)中，氮气保护，加入四(三苯基膦)钯(1.0g，0.9mmol)，100℃搅拌2h，冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残渣经硅胶柱层析纯化，得到341mg黄色固体化合物I-8，收率32％。
综上所述，本发明提供了氘代Tauvid造影剂，该造影剂可用于检测大脑神经元内部是否存在tau蛋白。利用1H质子磁共振波谱检测的普遍性及易于实施的优势，以及其出色的光谱分辨率，就可以追踪氘代他替瑞林造影剂转移到的代谢物，检测分辨率和灵敏度更高，可以检测到单个代谢物的动态交换，通过测量1H质子磁共振波谱的变化，在高光谱分辨率下就能够检测到2H质子磁共振波谱无法检测到的代谢物，从而得出体内代谢循环的速率，一次采集就可提供几种代谢物的稳态信息和代谢率，同时该发明中所用的氘代他替瑞林造影剂是可服用的，多次检测不会对人体造成伤害；对于1H质子磁共振波谱的检测也可以使用标准的核磁共振仪，不需要专用设备，成本更低，通过使用标准的1H质子磁共振波谱采集硬件和信号处理就可以直接监测氘标记的转换，方法简单实用，精度高、结果可靠，可定量定位的分析代谢状况。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (3)

1.一种氘代Tauvid造影剂，其特征在于，所述氘代Tauvid造影剂的化学结构通式为：
Figure FDA0002919425890000011
其中R1-R9各自独立地为H或D，且R1-R9中至少有一个氢原子被氘代。
2.根据权利要求1所述的氘代Tauvid造影剂，其特征在于，所述
Figure FDA0002919425890000012
用作检测tau蛋白的DMI造影剂。
3.根据权利要求1所述的氘代Tauvid造影剂，其特征在于，所述氘代Tauvid造影剂为：
Figure FDA0002919425890000013
Figure FDA0002919425890000021
Figure FDA0002919425890000022
或不同氘代位置及氘代个数之间的数列组合中的一种。
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