CN112321509A - 一种氘代哌啶酮及其制备方法与应用 - Google Patents

一种氘代哌啶酮及其制备方法与应用 Download PDF

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CN112321509A CN202011374195.8A CN202011374195A CN112321509A CN 112321509 A CN112321509 A CN 112321509A CN 202011374195 A CN202011374195 A CN 202011374195A CN 112321509 A CN112321509 A CN 112321509A
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杨晓军
阮英恒
李换锡
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Abstract

本发明公开了一种氘代哌啶酮及其制备方法与应用，其中，所述氘代哌啶酮的化学结构式为：
Figure DDA0002807736900000011
其中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中至少有一个为氘。本发明将所述氘代哌啶酮用作冠状动脉造影剂或肿瘤造影剂可以追踪氘代哌啶酮转移到的代谢物，其检测分辨率和灵敏度更高，可以检测到单个代谢物的动态交换，通过测量1H质子磁共振波谱的变化，在高光谱分辨率下就能够检测到2H质子磁共振波谱无法检测到的代谢物，从而得出体内代谢循环的速率，一次采集就可提供几种代谢物的稳态信息和代谢率，且多次检测不会对人体造成伤害。

Description

一种氘代哌啶酮及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种氘代哌啶酮及其制备方法与应用。
背景技术
正电子发射断层成像(PET)作为目前最先进的医学影像技术，可以实现对细胞代谢和功能进行高分辨的显像，从分子水平上对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究，PET应用于肿瘤包括肿瘤的诊断，良恶性鉴别、恶性肿瘤分期、分型、复发、转移的早期诊断和鉴别，治疗方案的选择和化学治疗效果的监测以及肿瘤变化过程的观察以及愈后情况的检测。PET检查有别于其它检查，它依赖于正电子药物(PET药物)，依靠正电子药物特异性浓集于靶器官达到诊断和评价的目的。当前PET检查中应用的正电子药物包括1氟哌啶酮，1氟哌啶酮，即正电子类放射性核素，对于病人的多次检测容易造成二次伤害，同时，相比于其它成像的标记核素如氧-15(O-15)、氮13(N-13)、碳11(C-11)，其半衰期虽然有了明显的提高(109.8min),但是仍然无法作为整个代谢过程的跟踪。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氘代哌啶酮及其制备方法与应用，旨在解决现有技术采用1氟哌啶酮作为冠状动脉造影剂，对于病人的多次检测容易造成二次伤害，且无法作为整个代谢过程的跟踪的问题。
本发明的技术方案如下：
一种氘代哌啶酮，其中，所述氘代哌啶酮的化学结构通式为：
Figure BDA0002807736880000021
其中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中至少有一个为氘。
一种氘代哌啶酮的制备方法，其中，包括步骤：
将2-(叔丁基)-4-氯-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯缩合物及碳酸铯混合在DMF中75℃反应16h，分离纯化得到化合物A
Figure BDA0002807736880000022
将化合物A溶于THF中，降温至0℃，滴加氢化锂二异丁基铝，升温至室温反应过夜，加水稀释，EA萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体为化合物B
Figure BDA0002807736880000023
将化合物B与三溴化磷反应得到化合物C
Figure BDA0002807736880000024
将化合物C、钠氢和乙醇-2,2,2-d3混合反应得到化合物D
Figure BDA0002807736880000025
在一些实施方式中，还提供一种氘代哌啶酮的应用，其中，将本发明所述的氘代哌啶酮或本发明所述制备方法制得的氘代哌啶酮用作冠状动脉造影剂或肿瘤造影剂。
所述氘代哌啶酮的应用，其中，所述肿瘤包括为乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、前列腺癌、脑瘤、肺癌、胃癌、甲状腺癌或结直肠癌中的一种。
有益效果：本发明提供了一种氘代哌啶酮及其制备方法与应用，通过以氘代哌啶酮作为冠状动脉造影剂或肿瘤造影剂，利用1H质子磁共振波谱检测的普遍性及易于实施的优势，以及其出色的光谱分辨率，就可以追踪氘代哌啶酮转移到的代谢物，检测分辨率和灵敏度更高，可以检测到单个代谢物的动态交换，通过测量1H质子磁共振波谱的变化，在高光谱分辨率下就能够检测到2H质子磁共振波谱无法检测到的代谢物，从而得出体内代谢循环的速率，一次采集就可提供几种代谢物的稳态信息和代谢率，同时该发明中所用的氘代哌啶酮是可服用的，多次检测不会对人体造成伤害；对于1H质子磁共振波谱的检测也可以使用标准的核磁共振仪，不需要专用设备，成本更低，通过使用标准的1H质子磁共振波谱采集硬件和信号处理就可以直接监测氘标记的转换，方法简单实用，精度高、结果可靠，可定量定位的分析代谢状况。
附图说明
图1为本发明一种氘代哌啶酮的制备方法的化学反应示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明实施例的目的、技术方案和优点，下面将结合实施例对本发明作进一步说明，进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
本发明提供了一种氘代哌啶酮，其化学结构通式为：
Figure BDA0002807736880000041
其中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中至少有一个为氘。
作为举例，所述氘代哌啶酮的化学结构式为：
Figure BDA0002807736880000042
Figure BDA0002807736880000043
Figure BDA0002807736880000051
Figure BDA0002807736880000061
Figure BDA0002807736880000071
Figure BDA0002807736880000081
Figure BDA0002807736880000091
Figure BDA0002807736880000092
中的一种，但不限于此。
在一些实施方式中，本发明还提供了一种氘代哌啶酮的制备方法，包括一下步骤，反应过程如图1所示：
将2-(叔丁基)-4-氯-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮(4.0g，19.7mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯缩合物(4.7g，20.7mmol)及碳酸铯(7.7g，23.6mmol)混合在DMF中75℃反应16h，分离纯化得到3.2g化合物A
Figure BDA0002807736880000093
产率47％；
将化合物A(3.0g，8.6mmol)溶于THF中，降温至0℃，滴加氢化锂二异丁基铝(10.3ml，10.3mmol，1M正己烷溶液)，升温至室温反应过夜，加水稀释，EA萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体1.9g为化合物B
Figure BDA0002807736880000101
收率70％；
将化合物B(1.5g，4.6mmol)与三溴化磷(2.3ml，2.3mmol)反应得到化合物1.5gC
Figure BDA0002807736880000102
收率85％；
将化合物C(1.0g，2.6mmol)、钠氢(115mg，2.9mmol，含量60％)和乙醇-2,2,2-d3(142mg，2.9mmol)混合反应得到化合物D
Figure BDA0002807736880000103
在一些实施方式中，还提供一种氘代哌啶酮的应用，其中，将本发明所述的氘代哌啶酮或本发明所述制备方法制得的氘代哌啶酮用作冠状动脉造影剂或肿瘤造影剂。
本实施例将氘代哌啶酮应用于细胞的药理学试验，结果确认了其可被摄入癌细胞内。通过将含有本发明的氘代哌啶酮的组合物作为试剂，使其与靶细胞接触，能够以单个细胞水平将靶成像。根据本发明，还可以通过使本发明的氘代哌啶酮与含有靶细胞的组织接触而进行成，从而将组织中的细胞在单个细胞水平成像。通过将本发明的氘代哌啶酮施予至生物体进行成像，由此能够检测肿瘤含有这些细胞的组织，该方法作为检测肿瘤的方法是有用的。本发明的氘代哌啶酮可应用于细胞的任意形态的组合物，溶液，凝胶或其他形态，只要能够应用于细胞则没有特别限制。
在一些实施方式中，通过核磁共振波谱仪扫描受试者待检测部位并形成使用氘代哌啶酮之前的1H的使用前图谱；可以使用标准的核磁共振仪，如3T MRI扫描仪或7T MRI扫描仪，不会有暴露于电离辐射的风险，不需要专用设备，使用方便，其序列和成像参数则可以如下选择：使用PRESS序列(TR/TE＝2500/16ms，频谱宽度＝4kHz，90脉冲带宽＝5400Hz，180脉冲带宽＝2400Hz，点数＝4006，VAPOR水抑制，平均＝128)。
在获得使用前图谱后，给受试者使用氘代哌啶酮，所述氘代哌啶酮可以是单一剂量单位形式的组合物，即该组合物可以是单剂量的或者是在一个容器内容纳一个或多个单位剂量，每一剂量含有的成分均相同，即每剂中包含相同重量的2H标记物质，每剂可直接或稀释后给受试者使用，也可将该组合物制成不同的规格，比如包含氘代哌啶酮的不同规格，就可依据受试者的状况来给予不同规格组合物去使用，该组合物可制成液体或固体不同的形态，依据受试者的不同，可以给予不同剂量的氘代哌啶酮，比如按照0.60-0.75克/千克体重，最大为60克的用量将其溶解在200至300毫升的水中来使用，根据氘代哌啶酮的不同规格，可以是注射的方式来使用，同时氘代哌啶酮还可以是一种以散剂、片剂、丸剂、胶囊或液体中的任意一种形式存在的组合物。用2H标记就意味着用2H取代一个或多个1H原子，由此就会导致相应代谢物的1H MRS信号总体的降低，这样通过量化由2H取代1H产生的质子磁共振波谱中信号的减少就能获得氘代哌啶酮转化的状况，从而得知细胞代谢状况。在给定时间内通过核磁共振波谱仪在相同参数下再次扫描受试者待检测部位并形成使用氘代哌啶酮之后的1H的使用后图谱；该给定时间优选在20至90分钟，这样氘代哌啶酮在体内就能经过充分的转化，有助于获得更准确的检测结果，体现代谢状况，在给定时间内可以间隔一定时间进行多次测量，比如每隔五分钟或十分钟获取该时间点的图谱数据。由于2H具有较低的核磁共振频率，在核磁共振波谱上就会具有较宽的固有宽峰，使得氘成像受磁场不均匀性的影响最小，却使得2H的核磁共振波谱仅含有少量代谢物峰，1H MRS的灵敏度更高，就能单独检测出2H MRS无法获得的某些代谢物的图谱，从而得到更精确的检测结果，在提供几种代谢物的稳态代谢信息的同时，还可以在同一采集过程对关键代谢物的代谢动力过程予以检测。
在一些实施方式中，所述肿瘤包括为乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、前列腺癌、脑瘤、肺癌、胃癌、甲状腺癌或结直肠癌中的一种，但不限于此。本发明通过分析氘代哌啶酮使用前图谱和使用后图谱数据，获得使用氘代哌啶酮之前和之后指定代谢物的浓度，根据前后的浓度变化得出组织的代谢情况。利用1H质子磁共振波谱检测的普遍性及易于实施的优势，以及其出色的光谱分辨率，就可以追踪氘代哌啶酮转移到的代谢物，检测分辨率和灵敏度更高，可以检测到单个代谢物的动态交换，通过测量1H质子磁共振波谱的变化，在高光谱分辨率下就能够检测到2H质子磁共振波谱无法检测到的代谢物，从而得出体内代谢循环的速率，一次采集就可提供几种代谢物的稳态信息和代谢率，同时该发明中所用的氘代哌啶酮是可服用的，多次检测不会对人体造成伤害；对于1H质子磁共振波谱的检测也可以使用标准的核磁共振仪，不需要专用设备，成本更低，通过使用标准的1H质子磁共振波谱采集硬件和信号处理就可以直接监测氘标记的转换，方法简单实用，精度高、结果可靠，可定量定位的分析代谢状况。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (5)

1.一种氘代哌啶酮，其特征在于，所述氘代哌啶酮的化学结构通式为：
Figure FDA0002807736870000011
其中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中至少有一个为氘。
2.根据权利要求1所述的氘代哌啶酮，其特征在于，所述氘代哌啶酮的化学结构式为：
Figure FDA0002807736870000012
Figure FDA0002807736870000013
Figure FDA0002807736870000021
Figure FDA0002807736870000031
Figure FDA0002807736870000041
Figure FDA0002807736870000051
Figure FDA0002807736870000061
Figure FDA0002807736870000071
Figure FDA0002807736870000072
中的一种。
3.一种氘代哌啶酮的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将2-(叔丁基)-4-氯-5-羟基哒嗪-3(2H)-酮、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯缩合物及碳酸铯混合在DMF中75℃反应16h，分离纯化得到化合物A
Figure FDA0002807736870000073
将化合物A溶于THF中，降温至0℃，滴加氢化锂二异丁基铝，升温至室温反应过夜，加水稀释，EA萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体为化合物B
Figure FDA0002807736870000074
将化合物B与三溴化磷反应得到化合物C
Figure FDA0002807736870000081
将化合物C、钠氢和乙醇-2,2,2-d3混合反应得到化合物D
Figure FDA0002807736870000082
4.一种氘代哌啶酮的应用，其特征在于，将权利要求1-2任一所述的氘代哌啶酮或权利要求3所述制备方法制得的氘代哌啶酮用作冠状动脉造影剂或肿瘤造影剂。
5.根据权利要求4所述氘代哌啶酮的应用，其特征在于，所述肿瘤包括为乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、前列腺癌、脑瘤、肺癌、胃癌、甲状腺癌或结直肠癌中的一种。
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