CN111655298B - 包含氘代3-o-甲基葡萄糖用于肿瘤疾病磁共振的诊断制剂以及使用所述制剂的诊断方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医学，尤其涉及用于肿瘤疾病的磁共振诊断的试剂。为此目的而开发的诊断制剂和基于该诊断制剂的诊断方法，其中将3‑O‑甲基葡萄糖的氘代衍生物或至少两种不同的3‑O‑甲基葡萄糖的氘代衍生物的混合物用作所述制剂。根据本发明的方法包括在给予诊断制剂之后，在所述诊断制剂足以在受试者的肿瘤组织中蓄积以产生磁共振图像和/或磁共振频波谱法的时间对氘核进行磁共振成像和/或磁共振光谱。所提出的方法能够有效诊断肿瘤疾病。

Description

包含氘代3-O-甲基葡萄糖用于肿瘤疾病磁共振的诊断制剂以 及使用所述制剂的诊断方法
技术领域
本发明涉及医学，尤其涉及用于肿瘤学中的磁共振成像的装置。
发明背景
包括早期检测在内的癌症诊断是全球医疗保健的重点。此类疾病的有力的诊断方法之一是磁共振成像(MRI)。
临床上应用的大多数MRI核磁共振都是基于对质子磁共振信号(1H核)的检测，1H核是人体中水分子的一部分。1H MRI提供了高度的解剖学细节，并且在许多情况下可以检测与肿瘤相对应的异常信号区域。同时，从临床实践中得知，MRI并不总是能够区分良性肿瘤或不需要紧急治疗的肿瘤与恶性肿瘤(方法特异性低)。在这种情况下，由于假阳性结果的高风险，也妨碍了肿瘤疾病的早期诊断。
增加1H MRI诊断值的主要方法是使用造影剂，这些造影剂会改变附近的信号参数[当前化学的主题，造影剂I，磁共振成像，编辑：Krause，Werner，2002年(Topics inCurrent Chemistry,Contrast Agents I,Magnetic Resonance Imaging,Editors:Krause,Werner,2002)]。MRI诊断中使用了各种各样的造影剂，包括市售的
Figure BDA0002592953800000011
和
Figure BDA0002592953800000012
它们是钆复合物，以及
Figure BDA0002592953800000013
和
Figure BDA0002592953800000014
它们是磁性纳米粒子的稳定水悬浮液。这些物质被注入患者的血液中，并评估怀疑有恶性肿瘤的区域的血液供应程度。
用造影剂进行1H MRI的替代方法是其它核信号的配准，尤其是31P、13C、19F、2H、23Na。这些核之一是氘(2H)。氢的这种非放射性同位素，其在生物物体中的自然含量为0.0156％，灵敏度比质子低几倍。
迄今为止，已经描述了体内使用2H NMR和/或2H MRI的几种情况。文献US20030211036A1提出了一种使用同位素标记的化合物(包括氘代化合物)来测量肿瘤组织的灌注的方法。
文献US5042488证明了检测背景氘信号，以及在体内(在大鼠肝脏中)注射D2O或1-氘代葡萄糖所产生的信号是可能的。注意，该发明还可以使用其它带有氘标记的血流指示剂来实施。
文献US20100322865A1描述了通过2H-MRI使用水的代谢前体来估计代谢率。1,2,3,4,5,6,6-氘代葡萄糖是HOD代谢前体的一个例子。在所描述的发明内，仅配准了代谢水和脂肪酸的脂族链的氘核磁共振信号，但没有配准氘代葡萄糖的核磁共振信号。
引入6,6-氘代葡萄糖后，根据NMR光谱对大鼠大脑的葡萄糖消耗进行了体内评估[Ming Lu等人，使用氘核磁共振波谱法定量评估体内脑葡萄糖代谢率，JCBFM，2017，1-13(Ming Lu et.al.,Quantitative assessment of brain glucose metabolic rates invivo using deuterium magnetic resonance spectroscopy,JCBFM,2017,1-13)]。
上述方法在实践中无一用于肿瘤疾病的诊断，在很大程度上是由于需要使用非常大剂量的氘代化合物。
尽管MRI的现有形式非常优异，但仍需要开发用于肿瘤疾病的MRI诊断的新的、更有效的方法。
发明内容
本发明的目的是开发用于通过MRI和/或MR波谱法诊断肿瘤疾病的新型有效诊断试剂，以及包括使用特定试剂的诊断方法。
本发明涉及可用于肿瘤疾病，特别是乳腺癌的诊断的新型有效诊断试剂的发现。本发明的另一技术结果是借助于在氘核频率下的磁共振成像和/或磁共振波谱法开发了一种新的有效的信息丰富的肿瘤诊断方法，该方法包括施用根据本发明的诊断试剂，所述试剂能够在体内以足够的浓度蓄积在肿瘤中，以检测氘MR图像或2H-NMR谱。
根据本发明的诊断试剂的特征在于以下特征的组合：高含量的氘原子；在合理的时间内在肿瘤中蓄积达到足以用于诊断的浓度；毒性低，且完整的试剂几乎完全从体内排出。这允许使用对人体无害的剂量进行有效的诊断。
本发明的方法与电离辐射(典型地，例如，对于CT、PET、SPECT方法)的任何有害影响无关，这反过来又增加了研究的安全性，并使得可以更频繁地重复进行研究，并使该方法适用于小儿患者。本发明旨在获得与正电子发射断层扫描(PET)类似的诊断信息，但是与后者不同，它可以消除与放射性药物的电离辐射相关的风险。
本发明涉及诊断试剂的开发，该诊断试剂包括3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物或3-O-甲基葡萄糖的至少两种不同的氘代衍生物的混合物，用于通过在氘核频率下的磁共振成像和/或磁共振波谱法诊断肿瘤。
在本发明的特定实施方式中，诊断试剂另外包括至少一种其它的药学上可接受的组分。在本发明的特定实施方式中，药学上可接受的组分是载体、填充剂和/或溶剂。
在本发明的特定实施方式中，3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物是3-O-CD3-葡萄糖、3-O-CD2H-葡萄糖、3-O-CDH2-葡萄糖、6,6-二氘-3-O-CD3-葡萄糖、6,6-二氘-3-O-CD2H-葡萄糖、6,6-二氘-3-O-CDH2-葡萄糖、6,6-二氘-3-O-CH3-葡萄糖。
在本发明的特定实施方式中，诊断试剂是至少两种不同的3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物的混合物，3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物选自3-O-CD3-葡萄糖和/或3-O-CD2H-葡萄糖和/或3-O-CDH2-葡萄糖和/或6,6-二氘-3-O-CD3-葡萄糖和/或6,6-二氘-3-O-CD2H-葡萄糖和/或6,6-二氘-3-O-CDH2-葡萄糖和/或6,6-二氘-3-O-CH3-葡萄糖和/或3-O-甲基葡萄糖的任何其它氘代衍生物。在本发明的特定实施方式中，诊断试剂任选地包括未氘代的3-O-甲基葡萄糖。
在本发明的特定实施方式中，诊断试剂的组分包含氘原子，除了与碳原子连接的氘原子之外，还包含部分或完全取代与氧原子相连的可离解氢原子的氘原子。
本发明还包括获得根据本发明的诊断试剂的方法。
本发明包括肿瘤疾病诊断方法的实施，包括以下阶段：
a.将根据本发明的诊断试剂施用于受试者；
b.施用诊断药物后，经过足够长的氘代试剂在肿瘤中蓄积的时间后，以氘核的频率进行磁共振成像和/或磁共振波谱检测，从而分别得到2H-MR图像和/或2H-NMR光谱；
c.基于观察到的氘核的信号强度来诊断是否存在肿瘤疾病，反映诊断试剂的蓄积水平。
在本发明的特定实施方式中，在没有诊断试剂蓄积区域的情况下，受试者诊断为没有癌症。
在本发明的特定实施例中，进行至少一项附加医学研究，选自使用不同于氘的核的磁共振成像和/或超声和/或计算机断层摄影和/或X射线和/或触诊和/或活检和/或生物液体的肿瘤标记物分析和/或放射性核素诊断和/或视觉检查。
在本发明的特定实施例中，基于氘核的信号强度与在健康受试者中相应组织或器官中的观察到的典型信号强度的比较来诊断肿瘤疾病的存在或不存在。
在本发明的特定实施例中，根据另外的医学研究，基于正常组织和异常组织相对应的区域中氘核的信号强度的比较，来诊断肿瘤疾病的存在或不存在。
在本发明的特定实施方式中，基于氘核磁共振图像与通过1H-MRI获得的图像的比较，来诊断肿瘤疾病的存在或不存在。
本发明的特定实施方式中，根据1H MRI，基于位于正常组织与可疑组织之间的界面的不同侧的相邻体素中的氘核的信号强度的比较，来诊断肿瘤疾病的存在或不存在。
在本发明的特定实施方式中，基于观察到的氘核的信号强度，得出关于肿瘤的恶性或侵袭性或分化程度的结论。
在本发明的特定实施方式中，所诊断的肿瘤疾病是乳腺癌。
在本发明的特定实施例中，在MR图像的配准期间，使用诊断试剂的氘核的选择性激发。
在本发明的特定实施例中，在MR图像的配准期间，使用诊断试剂的氘核的宽带激发。
在本发明的特定实施方式中，将诊断试剂口服给予受试者。
在本发明的其它特定实施方式中，将诊断试剂肠胃外给予受试者。
在本发明的特定实施方式中，在给予诊断试剂后20-210分钟进行氘核上的磁共振成像和/或磁共振波谱。
在本发明的特定实施方式中，所述诊断试剂以每1kg体重1-3.5g的3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物或3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物的混合物的量给予受试者。
本发明还包括根据本发明的诊断试剂用于通过氘频率的磁共振成像和/或磁共振波谱法诊断肿瘤疾病的用途。
附图简要说明
图1.模型的2H NMR光谱，模拟了3-ОCD3-葡萄糖在动物体内肿瘤中的蓄积的。
图2.包含氘代诊断试剂的稀溶液的模型的氘核MRI，使用(a)宽带激发，b)以3-O-甲基葡萄糖频率进行选择性激发而获得。
图3.在腹部区域有肿瘤的小鼠体内3-ОCD3-葡萄糖的分布(a)无肿瘤的对照组小鼠(b)施用试剂后70分钟。
图4.施用72mg3-ОCD3-葡萄糖40分钟后，无肿瘤的对照小鼠的MRI：
a)2H MR图像；
b)1H MR图像。
图5.施用72mg3-ОCD3-葡萄糖20分钟后，带有乳腺癌4Т1的小鼠的MRI：
a)2H MR图像(表面线圈的位置用白色虚线圆圈显示)；
b)1H MR图像；
с)组合图像。
图6.施用72mg3-ОCD3-葡萄糖40分钟后，带有乳腺癌4Т1的小鼠的MRI：
a)2H MR图像；
b)1H MR图像；
с)组合的MR图像。
图7.施用72mg3-ОCD3-葡萄糖210分钟后，带有乳腺癌4Т1的小鼠的MRI：
a)2H MR图像；
b)1H MR图像；
с)组合的MR图像。
图8.施用72mg3-ОCD3-葡萄糖320分钟后，带有乳腺癌4Т1的小鼠的MRI：
a)2H MR图像；
b)1H MR图像；
图9.施用20mg3-ОCD3-葡萄糖50分钟后，带有乳腺癌4Т1的小鼠的MRI：
a)2H MR图像；
b)1H MR图像；
с)组合的MR图像。
图10.口服70mg3-ОCD3-葡萄糖后，带有乳腺癌4Т1的小鼠的MRI：
(a)15分钟后的2H MRI；
(b)15分钟后的1H MRI；
(с)15分钟后的2H MRI和1H MRI的叠加；
(g)100分钟后的2H MRI；
(d)100分钟后的1H MRI；
(e)100分钟后的2H MRI和1H MRI的叠加。
定义和术语
为了更好地理解本发明，以下是在本发明的说明书中使用的一些术语。
在本发明的描述中，术语“包括”和“包含”被解释为“除其它以外，还含有”的含义。这些术语不应解释为“仅由...组成”。
在本文中，术语“氘代”或“氘代衍生物”是指至少在一个位置上含有与碳结合的氘的化合物，该与碳相连的氘的含量超过其天然含量。在本发明的特定实施方式中，至少在一个位置上的氘含量超过30％，在其它特定实施方式中为90％。本文中，符号“D”表示相对于其天然含量富含2H同位素的氢原子。至少两种不同的氘代衍生物的混合物是指在分子的不同位置包含氘的化合物，或在相同位置包含不同量的氘的化合物的混合物。
本文中，术语“体素”一词是指样品中的体积元素，可通过调节磁场参数自由选择并产生核磁共振信号。
根据本发明的诊断试剂可以包括一种或多种适于特定剂量形式的药学上可接受的赋形剂，特别是任何载体、溶剂和/或赋形剂，它们可以与构成本发明的实质的化合物一起被引入患者体内，并且不会对氘代化合物产生负面影响，并且在给药时无毒。
本发明的详细公开
肿瘤中非常少量的放射性标记的[18F]氟脱氧葡萄糖的蓄积是一种经过充分研究的现象，可用于正电子发射断层扫描(PET)的诊断。但是，与PET相比，MRI的相对较低的敏感性和水中(HOD)和组织中氘的背景含量需要在肿瘤中使用更高浓度的基于氘的诊断试剂。因此，[18F]氟脱氧葡萄糖的使用剂量约为10-11mol/kg(考虑到典型比活约为103Ci/mol和典型剂量约为10mCi)，但此类数据无法预测氘代化合物在肿瘤细胞中的蓄积效率达到实施本发明所需的水平(作为作者研究的结果，本发明试剂的实际适用剂量为10-3mol/kg量级)。
为了成功实施使用2H MRI或2H NMR的肿瘤疾病诊断方法，需要在肿瘤组织中获得足够高的氘浓度。为了满足此条件，诊断试剂：
1)应迅速并有选择地蓄积在肿瘤组织中(特别是应该有足够有效的膜转运机制)；
2)排泄的特征应该是相当缓慢的(它为肿瘤中试剂的大量蓄积以及2H MR图像的扩展配准提供了足够的时间)；
3)不应显著代谢(尽量减少可能的副作用，包括将氘掺入生物分子中，并允许在前次给药后数小时内重复检查，而不会改变肿瘤的背景信号)；
4)在所需浓度下应具有低毒性(可以施用足够大剂量的试剂)；
5)应该包含大量的氘(需要达到足够的信号强度)。
本发明人已经研究了各种葡萄糖衍生物作为潜在的诊断试剂。通过2H MRI或2HNMR，发现并非所有的葡萄糖衍生物都可用于肿瘤疾病的诊断。因此，特别地，用6,6-D2-葡萄糖进行的初步实验表明，使用该化合物时，不可能准确地观察到肿瘤(由于对比度低，信噪比低)。
出乎意料的发现，3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物能够以足够的浓度在肿瘤组织中蓄积，以通过2H MRI方法或2H NMR体内可视化，继而通过氘核上的磁共振成像可以有效诊断肿瘤疾病。
由于体内氘含量低(氢原子的0.015％)，因此2H MRI中的背景信号比1H MRI中的背景信号低几个数量级。基于1H MRI的使用非氘代诊断试剂的类似方法的开发非常复杂，因为存在大量天然低分子量化合物的背景信号，其强度与非氘代诊断试剂可达到的最大信号强度相当。与此同时，背景HOD信号的存在对肿瘤诊断试剂2H MRI的最低可接受浓度施加了限制。根据本发明的诊断方法的实际适用性取决于其药代动力学和药效学。
配准体内氘信号的能力还取决于化合物结构中是否存在足够数量的氘原子。因此，根据本发明的优选实施方式，该诊断试剂包括含有CD3基团和/或CD2OH基团的氘代3-O-甲基葡萄糖。此类氘代基团的存在允许使用较低浓度的诊断试剂进行MRI扫描，从而最大程度减少副作用。
本发明的方法允许诊断肿瘤疾病的存在或不存在。根据本发明的方法基于氘代诊断试剂的使用以及在氘频率下的MRI和/或NMR光谱的配准。
众所周知，1H MRI本身在许多情况下诊断准确性不足，而本发明的方法提供了有关葡萄糖分子转运的信息，这在1H MRI的传统模式中是不可用的，因此有可能获得更准确的诊断信息。
在本发明的实施例之一中，诊断过程涉及MRI，并且如下进行：
a)在本发明的一些实施例中，执行1H MRI。1H MRI的配准首先可以为氘信号建立解剖参考框架，其次可以识别具有可疑恶性的区域(在本发明的其它实施例中，2H MRI的视野范围的定义可以其它方式进行，特别是通过超声、计算机断层扫描、射线照相、触诊、活检、生物液体的肿瘤标记物分析、放射性核素诊断、体格检查)；
b)施用诊断试剂；
c)在足以使诊断试剂在受试者的肿瘤组织中蓄积的时间之后，2HMR图像在诊断试剂氘核的进动频率下配准；
d)分析获得的氘MR图像以发现异常高强度的区域，因此是诊断试剂的蓄积的原因。特别是，可以比较在1H和2H上获得的图像：如果1H和2H上的异常区域匹配，则意味着发生恶性肿瘤的可能性更高。但是，1H MR图像上是否存在异常并不是先决条件：在某些情况下，通过1H MRI获得的图像上看不到肿瘤，而在通过2H MRI获得的图像上观察到诊断药物的蓄积。在后一种情况下，1H MRI仅用于可疑区域的解剖学结合。
在本发明的另一个特定实施方式中，诊断过程包括以氘的频率进行NMR波谱法，并且如下进行：
a)进行1H MRI以识别具有疑似恶性的区域(在本发明的其它实施例中，可以通过其它方式进行2H NMR区域的定义，特别是通过超声、计算机断层扫描、射线照相、触诊、活检、生物液体的肿瘤标记物分析、放射性核素诊断、体格检查)；
b)施用诊断试剂；
c)经过一段足以使诊断试剂在受试者的肿瘤组织中蓄积的时间后，氘谱(特别是使用局部波谱法)在对应于可疑恶性区域的体素中被配准(例如，根据1H MRI的结果)；；可选地，光谱在相邻的体素中配准或比较信号强度；在特定实施例中，可以使用发射线圈、发射线圈和接收线圈、体积线圈、植入线圈或表面线圈来执行波谱法；
d)将与疑似恶性肿瘤区域相对应的体素中的信号强度与以下比较：(i)该组织的典型值(应在健康受试者中首先定义)和/或(ii)对应于同一组织或器官的相邻并且根据1HMRI没有异常的体素的强度。信号强度增加提示诊断试剂的蓄积且结果是恶性肿瘤存在。
在本发明的上述两个特定实施例中，阶段a)、b)、c)的顺序可以不同，例如，先施用诊断试剂，进行1H MRI，然后进行2H MRI或NMR波谱法；；或1H MRI是在2H MRI或2H NMR波谱法之后进行的。
在本发明的特定实施例中，在确定具有可疑的恶性肿瘤的区域之后，选择位于可疑区域之内和之外的单个体素(特别地，可以选择位于穿过可疑区域边界的同一条线上的一系列相邻体素)。在选定的体素中配准2H或2H光谱的积分信号，接着比较它们在2H通道中的强度，可以快速而灵敏地检测诊断试剂的蓄积。
根据本发明的MR图像和MR光谱可以使用任何装备于配准氘信号的MRI机器来获取。
在本发明的特定实施例中，在没有背景HOD信号的区域中给出信号诊断试剂的使用允许通过使用配置在诊断试剂的频率上的选择性激发脉冲来执行MRI。这消除了图像上HOD的背景信号。
通过使用本发明的诊断试剂在细胞中运输和蓄积的分子机制，根据本发明的方法能够评估所研究组织的代谢活性，并因此评估肿瘤的恶性或侵袭性。因此，与常规1H磁共振成像和基于灌注评估(包括典型造影剂)的MRI方法相比，该方法的诊断潜力更高。
可以在给药后最多3小时配准根据本发明的诊断试剂的信号，并且在这段时间内该试剂在肿瘤和其它器官中的分布发生变化。因此，诊断试剂的信号主要表现在肾脏，然后在肿瘤的某些区域，可能对应于生长最活跃、血液供应最好的区域。腹膜内注射后大约在1小时内观察到整个肿瘤中氘的最大信号，然后诊断试剂分布的模式不断变化，血液供应最好的肿瘤区域首先消除诊断试剂。由于这种行为，在施用根据本发明的诊断试剂后数小时内的重复成像允许获得关于肿瘤的单个部分的蓄积和逃逸速度的信息，并估计肿瘤的总体积。使用，例如短寿命的11C标记的PET类似物获得有关肿瘤结构及其典型蓄积动力学的信息是不可能的，因为其半衰期非常短(20分钟)，也不可能增加放射性药物的剂量因为放射性负荷随之增加。
作者进行的实验证明，在2H MRI剂量可接受的条件下，与肝脏、骨骼肌和其它器官和组织相比，本发明的试剂在肿瘤组织中的蓄积是选择性的。还发现在将等剂量的根据本发明的诊断试剂引入患有各种肿瘤的动物中时，与肿瘤类型相关的氘的蓄积动力学和最大强度存在差异。结合1H MRI数据或其它其它诊断方法，本发明的试剂和方法可用于在类型未知的情况下识别肿瘤。
作者进行的研究表明，动物对诊断试剂具有良好的耐受性，以指定剂量使用时没有明显的副作用，并且在数小时内即可从体内完全清除含氘化合物。因此，在以8g/kg的剂量向小鼠腹膜内注射根据本发明的试剂后，在动物中未观察到致死性。给药后6小时，根据2H磁共振成像，在肿瘤中未观察到试剂。肿瘤和其它组织中氘的背景浓度保持不变。由于根据本发明的诊断试剂的使用与氘代化合物在代谢过程中的存在无关，因此降低了长期副作用的可能性。另外，从肿瘤组织中完全除去氘允许重复的诊断，例如在6小时后，并监测治疗过程中肿瘤发展的动力学。
实验表明，肿瘤可视化的结果在很大程度上取决于诊断试剂的剂量。较小剂量允许选择性可视化最强烈吸收的肿瘤部分，而增加剂量可使氘信号更完全填充肿瘤边界。由于根据本发明的诊断试剂的这种性质，有可能进行动态研究(图像的多次配准)，同时随着时间的流逝，该试剂在血液中的浓度逐渐增加(例如，缓慢的静脉内输注或一系列连续注射小剂量的试剂)。这些研究可以提供有关肿瘤不同部位的代谢活性以及肿瘤疾病程度的信息。
根据本发明的诊断方法可以应用于，特别是不同部位的肿瘤的早期诊断，转移性病变、评估肿瘤对治疗的反应以及关于治疗功效的结论，以确认基于1H MRI结果和/或其它诊断方法的诊断。
本发明的方法扩展了现有的肿瘤学诊断方法并实现了有效的诊断方式。
本发明的实施
实施例中给出的可靠数据证实了使用本发明时技术成果客观体现的可能性，其中包含在对该领域采用的方法进行研究的过程中获得的实验信息。通过附图说明了本发明。
应当理解，在申请材料中给出的这些和所有实施例不是限制性的，并且仅是为了举例说明本发明而提供的。
本文档中给出的示例说明了所开发方法的原理，并且不限制使用剂量的范围以及引入诊断试剂和检测氘之间的时间间隔，因为这取决于所用设备的灵敏度和其它参数、诊断的疾病以及受试者(人类或实验动物)的性质，蓄积所需的剂量和时间可能会有所不同。此外，包括信号蓄积时间在内的光谱和图像的配准参数是本发明的特定实施例的一部分，并且可以根据所使用的设备和特定的诊断任务而变化。
3-O-CD3-葡萄糖的合成
将D-葡萄糖二丙酮化物(5g，19.2mmol)溶于DMF(10ml)中，同时冷却至0℃，并搅拌添加NaH(60％)(1.1g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后滴加CD3I(1.5ml)。2小时后，将反应混合物倒入冰水中，有机相用乙酸乙酯萃取，用水洗涤两次。蒸发有机相，然后溶解于THF(15ml)；加入CF3COOH(2ml)和水(1ml)。将反应混合物煮沸5小时。然后加入10ml甲苯并蒸发。从硅胶上的柱色谱残余物提取3-O-CD3-葡萄糖(2.6g，70％)。
α-异构体：1H NMR(600MHz,D2O):δ5.21(d,1H,J1-2＝3.7Hz,H-1),3.83(m,2H,H-4,H-6A),3.74(dd,1H,J5-6B＝5.4Hz,J6A-6B＝12.4Hz,H-6B),3.58(m,1H,H-2),3.47(m,2H,H-3,H-5).13C NMR(151MHz,D2O):δ93.3(C-1),83.8(C-3),72.7(C-4),72.2(C-2),70.3(C-5),61.7(C-6).β-异构体:1H NMR(600MHz,D2O):δ4.84(d,1H,J1-2＝7.3Hz,H-1),3.88(dd,1H,J5-6A＝1.8Hz,J6A-6B＝12.4Hz,H-6A),3.70(dd,1H,J5-6B＝5.4Hz,J6A-6B＝12.4Hz,H-6B),3.47(m,2H,H-4,H-5),3.28(m,2H,H-2,H-3).13C NMR(151MHz,D2O):δ97.1(C-1),86.5(C-3),77.0(C-4),74.7(C-2),70.2(C-5),61.9(C-6).
类似地，当使用通式CHxD(3-x)I(0<x<3)的试剂时，得到部分氘代的3-O-(CHxD(3-x))葡萄糖。当将6,6-二氘-D-葡萄糖二丙酮化物作为底物与CHyD(3-y)I(0≤y≤3)型试剂结合使用时得到3-O-(CHyD(3-y))-6,6-二氘代葡萄糖(特别是3-O-甲基-6-氘代葡萄糖或3-O-CD3-6,6-二氘代葡萄糖)。
当使用CF3COOD和/或D2O除去保护基团时，以及通过将终产物保留在D2O中，然后蒸发，得到具有部分或完全氘代羟基的氘代3-O-甲基葡萄糖。
为了证明当少量诊断试剂蓄积在有限量的体积中时，NMR氘信号配准的可能性，在一个模拟动物体肿瘤中的3-ОCD3-葡萄糖蓄积的模型中进行了实验(实施例1，图1)。结果表明，该方法的灵敏度足以使用氘成像配准少量的3-ОCD3-葡萄糖(5mmol，以1ml的体积分布)。
使用宽带和选择性射频脉冲，可以配准包含3-ОCD3-葡萄糖溶液的样品的氘MR图像(实施例2)。
体内实验(实施例3、4)证明了体内氘成像和NMR的可能性以及3-ОCD3-葡萄糖在肿瘤中蓄积的能力。基于观察到的氘代诊断试剂的信号，证明了进行肿瘤诊断的可能性，特别是对于乳腺肿瘤。
在下面的示例中，MRI扫描仪Bruker BioSpec BC70/30USR的恒定磁场为7.05T，配备了直径为3cm的表面发射和接收线圈，扫描深度约为1cm。
使用了FLASH(快速低角度拍摄)脉冲序列来配准氘图像。
对于宽带激发实验，使用以下设置：激发频率由2H NMR光谱确定，sfo1≈46.1745MHz，矩形激发脉冲，宽度为1300Hz且功率为36dB，翻转角FA＝30°，重复时间TR＝11.8MS，回波时间TE＝4.4毫秒，扫描区域为10cmx10cm，扫描矩阵为50x50，切片厚度为3cm，带宽为12500Hz，总扫描时间为10分钟(平均1030)。
对于选择性激发的实验，使用以下设置：激发频率sfo1＝46.1745MHz，宽度为130Hz，功率为48dB的矩形激发脉冲，翻转角FA＝30°，重复时间TR＝25MS，回波时间TE＝10MS，扫描区域10cmx10cm，扫描矩阵50x50，切片厚度3cm，带宽25,000Hz，总扫描时间10分钟。
实施例1诊断试剂蓄积在模型的小体积中的2H光谱的配准(3-ОCD3-葡萄糖在动物体内肿瘤中蓄积的模型)
为了证明在有限的体积中配准少量3-ОCD3-葡萄糖的氘信号的可能性，进行了以下实验。
将1mg(5umol)的3-ОCD3-葡萄糖在1ml蒸馏水(具有天然氘含量)中的溶液放入容量为1.5mL的圆柱形塑料瓶中。将所得的含有溶液的小瓶放置在容量为50ml，直径为25mm的圆柱形塑料容器中，并用蒸馏水(具有天然含量的氘)填充。获得的容器系统位于扫描仪的空腔中。直径为3cm，扫描深度约为1cm的表面发射和接收线圈位于内部样品瓶的正上方。氘光谱远离参考频率46.1746780Mhz。施加由一个90°脉冲组成的脉冲序列(256个平均值，脉冲之间的延迟为0.1s)。
图1显示了在上述实验中获得的氘的光谱。大峰对应于HOD信号(天然含量为15mmol/l)，小峰对应于氘代3-O-甲基葡萄糖。该实验表明使用表面线圈的2H NMR波谱法具有足够的灵敏度，足以配准周围被大量水包围时，5mol/1ml这种少量的3-O-甲基葡萄糖，。
实施例2含有氘代诊断试剂稀释溶液的样品的氘MR图像配准。
为了证明在稀释溶液中配准录诊断试剂的氘断层图的可能性，进行了以下实验。
将装有5ml 3-O-CD3-葡萄糖(20mg)的蒸馏水溶液的玻璃瓶放在扫描仪的腔中。直径为3cm，扫描深度约为1cm的表面发射和接收线圈位于样品瓶的正上方。
图2显示了通过宽带(左)和选择性(右)激发获得的带有3-O-CD3-葡萄糖的样品的氘图像。
实施例33-ОCD3-葡萄糖在小鼠肿瘤中的蓄积。
在该实验中，使用了以下动物：在腹部具有自发性肿瘤的近交小鼠和没有肿瘤的近交对照小鼠。
向体重为30g的动物腹膜内注射60mg 3-O-CD3-葡萄糖在0.3ml盐水中的溶液。注射后，将动物饲养在单独的笼子中，自由进食和饮水70分钟。将动物用“异氟烷”试剂固定以拍摄光谱。表面发射和接收线圈被依次固定在鼠的四个位置(头部、胸部、骨盆、靠近肿瘤)上。氘光谱在Bruker BioSpec MRI断层扫描仪BC70/30USR上记录，恒定电场为7.05T，参考频率为46.1746780MHz。使用由一个90°脉冲组成的序列(64个累加，脉冲之间的延迟为2s)。
图3显示了在施用试剂后70分钟内，带有肿瘤的小鼠(图3，a)和没有肿瘤的对照小鼠(图3，b)中氘代的3-甲基葡萄糖的分布(从左至右：头、胸、骨盆、靠近肿瘤)。从图中可以看出，在没有肿瘤的小鼠中，3-ОCD3-葡萄糖被完全消除，而具有肿瘤的小鼠在肿瘤区域保留了氘信号，这表明存在肿瘤疾病。实验表明3-O-CD3-葡萄糖在肿瘤中蓄积的浓度足以通过氘波谱法检测到。
实施例4用3-ОCD3-葡萄糖为诊断试剂,用氘MRI对小鼠4Т1体内乳腺癌进行成像的用途。
在这个实施例中，实验是对接种了4Т1乳腺癌的Balb/c小鼠(实验前10天，前左爪下注射5×105细胞/60μl)和健康的Balb/c小鼠进行的。
将20-72mg 3-O-CD3-葡萄糖溶液腹膜内、静脉内注射或通过管饲法施用于体重为20g的动物，(腹膜内：0.5mL盐溶液；静脉：0.2mL水；口服：0.25mL盐溶液)。注射后，将动物饲养在单独的笼子中，在规定的时间内可以自由获取食物和水。将动物用异氟烷固定用于成像。表面发射和接收线圈从胸部区域的背侧固定在小鼠的身体上。图4-10显示了使用氘核的宽带激发获得的2H断层图。
图4显示了腹膜内注射3-O-CD3-葡萄糖后40分钟,从No.1号无肿瘤对照鼠获得的图像(a)2H MRI；b)1H MRI)。这个图缺少氘信号强烈的区域。
图5显示腹膜内注射3-O-CD3-葡萄糖后20分钟，从No.2号带肿瘤鼠获得的图像。(a)2H MRI(表面线圈的位置以白色轮廓显示)；b)1H MRI；C)2H MRI和1H MRI的叠加)。
图6显示了腹膜内注射3-O-CD3-葡萄糖后40分钟，从No.2号带肿瘤鼠获得的图像。(a)2H MRI；b)1H MRI；C)2H MRI和1H MRI的叠加)。
图7显示腹膜内施用3-O-CD3-葡萄糖后210分钟，从No.2号带肿瘤鼠获得的图像。(a)2H MRI；b)1H MRI；C)2H MRI和1H MRI的叠加)。
图8显示腹膜内注射3-O-CD3-葡萄糖后320分钟，从No.2号带肿瘤鼠获得的图像。(a)2H MRI；b)1H MRI。
图5-8示出了根据1H MRI，氘的信号主要位于与肿瘤相对应的区域中。
根据图5-8所示的结果，我们可以得出以下结论：
1)根据本发明的诊断试剂，特别是3-O-CD3-葡萄糖，以足够的浓度蓄积在肿瘤中，使得能够使用2H MRI进行可视化；
2)使用本发明的诊断试剂，特别是3-O-CD3-葡萄糖，可以用于使用2H MRI检测恶性肿瘤。
基于图5-8所示的结果，我们可以得出结论，在引入根据本发明的诊断试剂与检测氘之间的允许时间范围可以达到20-210分钟，特别是对于小鼠。应该注意的是，由于药代动力学的差异，对于其它动物和人类，该范围可能会显著扩大。另外，基于这些结果，我们得出结论，诊断试剂在数小时内从肿瘤中去除。
图9显示了静脉注射20mg3-O-CD3-葡萄糖后50分钟，从No.3号带肿瘤鼠获得的MR图像。(a)2H MRI；(b)1H MRI；(C)2H MRI和1H MRI的叠加。该图显示了3-O-CD3-葡萄糖在肿瘤中的蓄积。使用1H MRI测量的肿瘤体积为180mm3。
根据图5-9所示的结果，我们可以得出结论，诊断试剂剂量的有效范围可以是每1千克动物体重至少1-3.5克3-O-CD3-葡萄糖。应当注意，对于其它动物和人类，以及在另一种给药途径(例如口服或静脉内)和/或其它恶性疾病的情况下，该范围可以不同。特别地，考虑到描述试剂在不同大小的生物体中的药代动力学的异速方程，我们可以预期与所描述的剂量相比，人类所需的剂量减少了几倍。
图10显示了口服70mg 3-O-CD3-葡萄糖后15和100分钟，从No.4号带肿瘤鼠获得的图像。(A)15分钟后进行的2H MRI；(b)在15分钟内进行1H MRI；(C)15分钟后的2H MRI和1HMRI的叠加；(g)100分钟后进行的2H MRI；(d)100分钟后进行的1H MRI；(e)100分钟后的2HMRI和1H MRI的叠加。该图显示了最初位于胃中(15分钟)的3-O-CD3-葡萄糖如何随时间在肿瘤中蓄积(115分钟)。
基于图10所示的结果，可以得出结论，当口服施用时，可以成功地使用根据本发明的诊断试剂。
尽管已经参考所公开的实施例描述了本发明，但是对于本领域的专家来说，显而易见的是，所描述的实验的具体细节仅出于说明本发明的目的而给出，并且不应解释为它们以任何方式限制本发明的范围。应当理解，可以在不背离本发明的实质的情况下进行各种修改。

Claims (10)

1.3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物或至少两种不同的3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物的混合物在制备用于在氘频率下通过磁共振成像和/或磁共振波谱法诊断肿瘤疾病的诊断试剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诊断试剂进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，药学上可接受的赋形剂是载体、填充剂和/或溶剂。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物是3-O-CD3-葡萄糖、3-O-CD2H-葡萄糖、3-O-CDH2-葡萄糖、6,6-二氘代-3-O-CD3-葡萄糖、6,6-二氘代-3-O-CD2H-葡萄糖，6,6-二氘代-3-O-CDH2-葡萄糖或6,6-二氘代-3-O-CH3-葡萄糖。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诊断试剂包含至少两种不同的3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物的混合物，选自3-O-CD3-葡萄糖和/或3-O-CD2H-葡萄糖和/或3-O-CDH2-葡萄糖和/或6,6-二氘代-3-O-CD3-葡萄糖和/或6,6-二氘代-3-O-CD2H-葡萄糖和/或6,6-二氘代-3-O -CDH2-葡萄糖和/或6,6-二氘代-3-O-CH3-葡萄糖和/或3-O-甲基葡萄糖的任何其它氘代衍生物。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诊断试剂还包含非氘代3-O-甲基葡萄糖。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述3-O-甲基葡萄糖的氘代衍生物除与分子中与碳原子结合的氘原子外，还含有部分或完全取代与氧原子结合的可动氢原子的氘原子。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤疾病是乳腺癌。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，将所述诊断试剂为口服给药剂型。
10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，将所述诊断试剂为肠胃外给药剂型。
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