CN111655145B - 用于肿瘤疾病的磁共振诊断的制剂及使用其的诊断方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医学，尤其涉及用于肿瘤疾病的磁共振诊断的试剂。为此目的开发了诊断制剂和基于该诊断制剂的诊断方法，其中2‑氨基‑2‑甲基丙酸或2‑(N‑甲基氨基)‑2‑甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物，或至少两种2‑氨基‑2‑甲基丙酸和/或2‑(N‑甲基氨基)‑2‑甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物的混合物被用作所述试剂。根据本发明的方法，在施用所述诊断试剂后足以使诊断制剂在受试者的肿瘤组织中蓄积以产生磁共振图像和/或磁共振频谱的时间，对氘核进行磁共振成像和/或磁共振波谱。所提出的方法能够有效诊断肿瘤疾病。

Description

用于肿瘤疾病的磁共振诊断的制剂及使用其的诊断方法
技术领域
本发明涉及医学，尤其涉及用于肿瘤学中的磁共振成像的装置。
发明背景
包括早期检测在内的癌症诊断是全球医疗保健的重点。此类疾病的有力的诊断方法之一是磁共振成像(MRI)。
临床上应用的大多数MRI核磁共振都是基于对质子磁共振信号(1H核)的检测，1H核是人体中水分子的一部分。1H MRI提供了高度的解剖学细节，并且在许多情况下可以检测与肿瘤相对应的异常信号区域。同时，从临床实践中得知，MRI并不总是能够从良性肿瘤或不需要紧急治疗的肿瘤中区分恶性肿瘤(方法特异性低)。在这种情况下，由于假阳性结果的高风险，也妨碍了肿瘤疾病的早期诊断。
增加1H MRI诊断值的主要方法是使用造影剂，这些造影剂会改变附近的信号参数[当前化学的主题，造影剂I，磁共振成像，编辑：Krause，Werner，2002年(Topics inCurrent Chemistry,Contrast Agents I,Magnetic Resonance Imaging,Editors:Krause,Werner,2002)]。MRI诊断中使用了各种各样的造影剂，包括市售的和/>它们是钆复合物，以及/>和它们是磁性纳米粒子的稳定水悬浮液。这些物质被注入患者的血液中，并评估怀疑有恶性肿瘤的区域的血液供应程度。
用造影剂进行1H MRI的替代方法是其他核信号的记录，尤其是31P、13C、19F、2H、23Na。这些核之一是氘(2H)。氢的这种非放射性同位素，其在生物物体中的自然含量为0.0156％，灵敏度比质子低几倍。
迄今为止，已经描述了体内使用2H NMR和/或2H MRI的几种情况。文献US20030211036A1提出了一种使用同位素标记的化合物(包括氘代化合物)来测量肿瘤组织的灌注的方法。
文献US5042488证明了检测背景氘信号，以及在体内(在大鼠肝脏中)注射D2O或1-氘化葡萄糖所产生的信号是可能的。注意，该发明还可以使用其他带有氘标记的血流指示剂来实施。
文献US20100322865A1描述了通过执行2H-MRI来使用水的代谢前体来评估代谢率。1,2,3,4,5,6,6-氘代葡萄糖是HOD代谢前体的一个例子。在所描述的发明内，仅记录了代谢水和脂肪酸的脂族链的氘核磁共振信号，但没有记录氘代葡萄糖的核磁共振信号。
上述方法在实践中无一用于肿瘤疾病的诊断，在很大程度上是由于需要使用非常大剂量的氘代化合物。
尽管MRI的现有形式非常卓越，但仍需要开发用于肿瘤疾病的MRI诊断的新的、更有效的方法。
发明内容
本发明的目的是开发用于通过MRI和/或MR光谱诊断肿瘤疾病的新型有效诊断试剂，以及包括使用特定试剂的诊断方法。
本发明涉及可用于肿瘤疾病，特别是乳腺癌的诊断的新型有效诊断试剂的开发。本发明的另一技术结果是借助于在氘核频率下的磁共振成像和/或磁共振波谱学开发了一种新的肿瘤学有效且信息丰富的诊断方法，该方法包括施用根据本发明的诊断试剂，所述试剂能够以足够的浓度在肿瘤中蓄积以记录体内氘MR图像或2H-NMR谱的。
根据本发明的诊断试剂的特征在于以下性质的组合：高含量的氘原子；在合理的时间内在肿瘤中蓄积达到足以用于诊断的浓度；低毒性且完整的试剂几乎完全从体内排出。这允许使用对人体无害的剂量进行有效的诊断。
本发明的方法与电离辐射(典型地，例如，对于CT、PET、SPECT方法)的任何有害影响无关，这反过来又增加了研究的安全性，并使得可以更频繁地重复进行研究，并使该方法适用于小儿患者。本发明旨在获得与正电子发射断层扫描(PET)类似的诊断信息，但是与后者不同，它可以消除与放射性药物的电离辐射相关的风险。
本发明涉及诊断试剂的开发，该诊断试剂包括2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物或2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物至少两种不同的混合物，用于在氘核的频率下通过磁共振成像和/或磁共振波谱法诊断肿瘤疾病。
在本发明的特定实施方式中，诊断试剂另外包括至少一种另外的药学上可接受的组分。在本发明的特定实施方式中，药学上可接受的组分是载体、填充剂和/或溶剂。
在本发明的特定实施方式中，2-氨基-2-甲基丙酸的氘代衍生物是2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸或2-氨基-2-(CD2 H)-3,3,3-D3-丙酸或2-氨基-2-(CDH2)-3,3,3-D3-丙酸或2-氨基-2-甲基-3,3,3-D3-丙酸或2-氨基-2-(CD2H)-3,3-D2-丙酸或2-氨基-2-(CDH2)-3,3-D2-丙酸或2-氨基-2-甲基-3,3-D2-丙酸或2-氨基-2-(CDH2)-3-D-丙酸或2-氨基-2-甲基-3-D-丙酸。
在本发明的特定实施方式中，2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸的氘代衍生物是2-(N-甲基氨基)-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸或2-(N-(CD3)氨基)-2-甲基丙酸或2-(N-(CD3)氨基)-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸。
在本发明的其他特定实施方式中，诊断试剂是至少两种选自下组的不同的2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸的氘代衍生物的混合物：2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸和/或2-氨基-2-(CD2H)-3,3,3-D3-丙酸和/或2-氨基-2-(CD2H)-3,3,3-D3-丙酸和/或2-氨基-2-甲基-3,3,3-D3-丙酸和/或2-氨基-2-(CD2H)-3,3-D2-丙酸和/或2-氨基-2-(CDH2)-3,3-D2-丙酸和/或2-氨基-2-甲基-3,3-D2-丙酸和/或2-氨基-2-(CDH2)-3-D-丙酸或2-氨基-2-甲基-3-D-丙酸和/或2-甲基氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸和/或2-(N-(CD3)氨基)-2-甲基丙酸和/或2-(N-(CD3)氨基)-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸。
在本发明的特定实施方案中，本发明的诊断试剂任选地包括非氘代的2-氨基-2-甲基丙酸或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸。
在本发明的特定实施方式中，2-氨基-2-甲基丙酸或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸的氘代衍生物除与碳原子结合的氘原子外，还包含部分或完全取代与氧原子和/或氮原子相关的移动氢原子的氘原子。
本发明还包括获得根据本发明的诊断试剂的方法。
本发明包括肿瘤疾病诊断方法的实施，包括以下步骤：
a)将根据本发明的诊断试剂施用于受试者；
b)氘断层扫描和/或NMR光谱，磁共振成像和/或磁共振波谱法是在经过足以使2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的的氘代衍生物或至少两种不同的2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的的氘代衍生物的混合物在肿瘤组织中蓄积的时间后，在氘核的频率下分别产生2H-MR图像和/或2H-NMR光谱；
c)根据观察到的氘核信号强度诊断出是否存在肿瘤疾病，反映2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物或至少两种不同的2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物的混合物的蓄积水平。
在本发明的特定实施方式中，在没有诊断试剂蓄积区域的情况下，受试者诊断为没有癌症。
在本发明的特定实施方式中，进行至少一项另外医学研究，选自使用不同于氘的核进行磁共振成像和/或超声和/或计算机断层影像和/或X射线和/或触诊和/或活检和/或生物液体的肿瘤标记物分析和/或放射性核素诊断和/或体格检查。
在本发明的特定实施方式中，基于氘核的信号强度与在健康受试者中相应组织或器官中的观察到的典型信号强度的比较来诊断肿瘤疾病的存在或不存在。
在本发明的特定实施方式中，根据另外的医学研究，基于正常组织和异常组织相对应的区域中氘核的信号强度的比较，来诊断肿瘤疾病的存在或不存在。
在本发明的特定实施方式中，基于MR图像与通过1H-MRI获得的图像的比较，来诊断肿瘤疾病的存在或不存在。
在本发明的特定实施方式中，基于观察到的氘核的信号强度，得出关于肿瘤的恶性或侵袭性或分化程度的结论。
在本发明的特定实施方式中，所诊断的肿瘤疾病是乳腺癌、神经胶质瘤。
在本发明的特定实施方式中，在氘MR图像的配准过程中，使用了包括在2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物或2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物的混合物中的氘的选择性激发。
在本发明的特定实施方式中，在氘MR图像的配准过程中，使用了包括在2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物或2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物的混合物中的氘的宽带激发。
在本发明的特定实施方式中，将诊断试剂口服给予受试者。
在本发明的其他特定实施方式中，将诊断试剂肠胃外给予受试者。
在本发明的特定实施方式中，在给予诊断试剂后20-360分钟进行氘核上的磁共振成像和/或磁共振波谱。
在本发明的特定实施方式中，以相当于每千克受试者体重的0.25-1g 2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物，或2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸和/或其药学上可接受的盐的氘代衍生物的混合物量向受试者施用诊断试剂。
本发明还包括根据本发明的诊断试剂用于通过氘频率的磁共振成像和/或磁共振波谱诊断肿瘤疾病的用途。
附图简要说明
图1.具有2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸的样品的2光谱
图2.含有氘代诊断试剂稀释溶液的样品的氘MR图像。(a)宽带激发；(b)以2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸的频率进行选择性激发；
图3.在施用20mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸40min后,带有4Τ1乳腺癌的1号小鼠的MR图像：
a)2H Mr(表面线圈的位置用白色轮廓显示)；
b)1H MRI；
с)组合的MR图像。
图4.在施用20mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸40min后,没有肿瘤的2号小鼠的MR图像：
a)2H MRI；
b)1H MRI；
图5.在施用20mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸115min后,带有4Τ1乳腺癌的3号小鼠的MR图像：
a)2H MRI；
b)1H MRI；
с)组合的MR图像。
图6.在注射20mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸后的150分钟内，从3号小鼠回收的肿瘤的2H MR图像(a)和照片(b)。
图7.在注射20mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸20min后,带有4Τ1乳腺癌的4号小鼠的MR图像：
a)2H MRI；
b)1H MRI；
с)组合的MR图像。
图8.在施用20mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸360min后,带有4Τ1乳腺癌的4号小鼠的MR图像。
a)2H MRI；
b)1H MRI；
с)组合的MR图像。
图9.在施用10mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸30min后,带有4Τ1乳腺癌的5号小鼠的MR图像：
a)2H MRI；
b)1H MRI；
с)组合的MR图像。
图10.在施用5mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸30min后,带有4Τ1乳腺癌的6号小鼠的MR图像：
a)2H MRI；
b)1H MRI；
с)组合的MR图像。
图11.在施用150mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸3小时后,带有C6神经胶质瘤大鼠的MR图像：
a)2H MRI；
b)1H MRI；
с)组合的MR图像。
图12.在施用150mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸3小时后,无肿瘤对照大鼠的MR图像：
a)2H MRI；
b)1H MRI。
定义和术语
为了更好地理解本发明，以下是在本发明的说明书中使用的一些术语。
在本发明的描述中，术语“包括”和“包含”被解释为“除其他以外，包括”的含义。这些术语不应解释为“仅由...组成”。
在本文中，术语“氘代衍生物”是指至少在一个位置上含有与碳结合的氘的化合物，该氘的含量超过其天然含量。在本发明的特定实施方式中，至少在一个位置上的氘含量超过30％，在其他特定实施方式中为90％。至少两种不同的氘代衍生物的混合物是指在分子的不同位置包含氘的化合物，或在相同位置包含不同量的氘的化合物的混合物。本文中，符号“D”表示相对于其天然含量富含2H同位素的氢原子。
本文中，术语“体素”一词是指样品中的体积元素，可通过调节磁场参数自由选择并产生核磁共振信号。
如本文所用，属于“药学上可接受的盐”是指根据医学结论，适合于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等并表明合理的风险和收益比的盐。胺、羧酸、膦酸酯和其他类型化合物的可药用盐在医学上是众所周知的。盐可以在本发明化合物的分离或纯化过程中原位制备，并且可以通过使本发明的游离酸或游离碱化合物分别与适当的碱或酸反应而分别获得。酸的药学上可接受的无毒盐的实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基的盐，或通过本领域中使用的其他方法，例如使用离子交换而获得。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑羧酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸酯盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。碱金属和碱土金属的典型盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外，如果需要，药学上可接受的盐可包含铵、季铵和胺的无毒阳离子，使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级链烷磺酸根和芳族磺酸根的抗衡离子获得。
根据本发明的诊断试剂可以包括一种或多种适于特定剂量形式的药学上可接受的赋形剂，特别是任何载体、溶剂和/或赋形剂，它们可以与构成本发明的实质的化合物一起被引入患者体内，并且不会对氘代化合物产生负面影响，并且在给药时无毒。
本发明的详细公开
为了成功实施使用2H MRI或2H NMR的肿瘤疾病诊断方法，需要在肿瘤组织中获得足够高的氘浓度。为了满足此条件，诊断试剂：
1)应迅速并有选择地蓄积在肿瘤组织中(特别是应该有足够有效的膜转运机制)；
2)排出的特征应该是相当缓慢的(其为肿瘤中药剂的大量蓄积以及2H MR图像的扩展配准提供了足够的时间)；
3)不应显著代谢(尽量减少可能的副作用，包括将氘掺入生物分子中，并允许在前次给药后数小时内重复检查，而不会改变肿瘤的背景信号)；
4)在所需浓度下应具有低毒性(可以施用足够大剂量的试剂)；
5)应该包含大量的氘(需要达到足够的信号强度)。
本发明的作者出乎意料地发现，根据本发明的2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸的氘代衍生物能够以足够的浓度在肿瘤组织中蓄积以通过2H MRI方法或2H NMR体内可视化，从而通过氘核上的磁共振成像可以有效诊断肿瘤疾病。
由于体内氘含量低(氢原子的0.015％)，因此2H MRI中的背景信号比1H MRI中的背景信号低几个数量级。因此，即使在低浓度的诊断试剂下，信号也不会与自然本底信号成分叠加。基于1H MRI的使用非氘代诊断试剂的类似方法的开发非常复杂，因为存在大量天然低分子量化合物的背景信号，其强度与非氘代诊断试剂可达到的最大信号强度相当。与此同时，背景HOD信号的存在对肿瘤诊断试剂的H MRI的最低可接受浓度施加了限制。根据本发明的诊断方法的实际适用性取决于特定诊断试剂的药代动力学和药效学。
配准体内氘信号的能力还取决于化合物结构中是否存在足够数量的氘原子。因此，根据本发明的诊断试剂包含一个或多个CD3基团的氘代的2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸的是本发明优选的实施方式。此类氘代基团的存在允许使用较低浓度的诊断试剂进行MRI扫描，从而最大程度减少副作用。
本发明的方法允许诊断肿瘤疾病的存在或不存在。根据本发明的方法是基于氘代诊断试剂的使用以及在氘频率下的MRI和/或NMR谱的配准。
众所周知，1H MRI本身在许多情况下诊断准确性不足，而本发明的方法提供了有关2-氨基-2-甲基丙酸和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸分子转运的信息，这在1H MRI的传统模式中是不可用，因此有可能得到更准确的诊断信息。
在本发明的实施例之一中，诊断过程涉及MRI，并且如下进行：
a)在本发明的一些实施例中，执行1H MRI。1H MRI的配准首先可以为氘信号建立解剖参考框架，其次可以识别具有可疑恶性的区域(在本发明的其他实施例中，2H MRI的视野范围的定义可以以其他方式进行，特别是通过超声、计算机断层扫描、射线照相、触诊、活检、生物液体的肿瘤标记物分析、放射性核素诊断、体格检查)；
b)施用诊断试剂；
c)在足以使诊断试剂在受试者的肿瘤组织中蓄积的时间之后，2HMR图像在诊断试剂氘核的进动频率下配准；
d)分析获得的氘MR图像以发现异常高强度的区域，因此其是诊断试剂的蓄积的原因。特别是，可以比较在1H和2H上获得的图像：如果1H和2H上的异常区域匹配，则意味着发生恶性肿瘤的可能性更高。但是，1H图像上是否存在异常并不是先决条件：在某些情况下，通过1H MRI获得的图像上看不到肿瘤，而在通过2H MRI获得的图像上观察到诊断试剂的蓄积。在后一种情况下，1H MRI仅用于可疑区域的解剖学参考。
在本发明的另一个特定实施方式中，诊断过程包括以氘的频率进行NMR波谱学，并且如下进行：
a)进行1H MRI以识别具有疑似恶性的区域(在本发明的其他实施例中，可以通过其他方式进行2H NMR区域的定义，特别是通过超声、计算机断层扫描、射线照相、触诊、活检、生物液体的肿瘤标记物分析、放射性核素诊断、体格检查)；
b)施用诊断试剂；
c)经过一段足以使诊断试剂在受试者的肿瘤组织中蓄积的时间后，氘谱(特别是使用局部光谱法)在对应于可疑恶性区域的体素中被配准(例如，根据1H MRI的结果)；可选地，将光谱配准在相邻的体素中或比较信号强度；在特定实施例中，可以使用发射线圈、发射线圈和接收线圈、体积线圈、植入线圈或表面线圈来执行光谱；
d)将与疑似恶性肿瘤区域相对应的体素中的信号强度与以下比较：(i)该组织的典型值(应在健康受试者中首先定义)和/或(ii)对应于同一组织或器官的相邻并且根据1HMRI没有异常的体素的强度。信号强度增加提示诊断试剂的蓄积，且是恶性肿瘤存在。
在本发明的上述两个特定实施例中，阶段a)、b)、c)的顺序可以不同，例如，先施用诊断试剂，进行1H MRI，然后进行2H MRI或NMR光谱；或1H MRI是在2H MRI或2H NMR光谱仪之后进行的。
在本发明的特定实施例中，在确定具有可疑的恶性肿瘤的区域之后，选择位于可疑区域之内和之外的单个体素(特别地，可以选择位于穿过可疑区域边界的同一条线上的一系列相邻体素)。在选定的体素中配准2H或2H光谱的积分信号，接着比较它们在2H通道中的强度，可以快速而灵敏地检测诊断试剂的蓄积。
根据本发明的MR图像和MR光谱可以使用任何装备用于配准氘信号的MRI的扫描仪来获取。
在本发明的特定实施方式中，在没有背景HOD信号的区域中给出信号诊断试剂的使用允许通过使用配置在诊断试剂的频率上的选择性激发脉冲来执行MRI。这消除了图像上HOD的背景信号。
通过使用本发明的诊断试剂在细胞中运输和蓄积的分子机制，根据本发明的方法能够评估所研究组织的代谢活性，并因此评估肿瘤的恶性或侵袭性。因此，与常规1H磁共振成像和基于灌注评估(包括典型造影剂)的MRI方法相比，该方法的诊断潜力得到了提高。
可以在给药后最多6小时配准根据本发明的诊断试剂的信号，并且在这段时间内该试剂在肿瘤和其他器官中的分布发生变化。因此，诊断试剂的信号主要表现在肝脏和肾脏，然后在肿瘤的某些区域，可能对应于生长最活跃、血液供应最好的区域。在腹膜内注射后两个小时内观察到氘在整个肿瘤中的最大信号，然后诊断试剂的分布模式不断变化。由于这种行为，在施用根据本发明的诊断试剂后数小时内的重复成像允许获得膜转运速率和肿瘤不同部分的灌注水平，这反过来给出了关于肿瘤的结构和类型信息。
作者进行的实验证明，在2H MRI剂量可接受的条件下，与大脑、骨骼肌和其他器官和组织相比，本发明的试剂在肿瘤组织中的蓄积是选择性的。
已知2-氨基-2-甲基丙酸和2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸是非蛋白质氨基酸，因此它们的使用不会导致氘在蛋白质中的长期固定。2-氨基-2-甲基丙酸和2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸不被代谢形成氘代的辅因子或参与基本生化过程的其他代谢物。从现有技术中知道，氘的存在可以显著改变酶促反应的速率，这反过来又可以导致毒性中间体的蓄积和其他新陈代谢的变化。因此，根据本发明的诊断试剂的代谢不足是降低副作用可能性的因素。进行的实验表明，与给药方式无关，根据本发明的诊断试剂没有代谢转化(血液、尿液以及体内的2H NMR光谱中没有新信号)。因此，所观察到的试剂在肿瘤中的蓄积动力学及其随后的消除仅取决于各种组织与血液之间的转运速率，并且不受代谢过程的影响。
作者进行的研究表明，动物对诊断试剂具有良好的耐受性，以指定剂量使用时没有明显的副作用，并且在数小时内即可从体内完全清除含氘化合物。因此，在以8g/kg的剂量向小鼠腹膜内注射根据本发明的药物后，未观察到动物的死亡，并且在给药后72小时内，根据2H磁共振成像在肿瘤中未观察到。肿瘤和其他组织中氘的背景浓度保持相同，表明体内没有本发明药物的长期蓄积。从肿瘤组织中完全除去氘后，可以在72小时后重复的诊断，并监测治疗过程中肿瘤发展的动态。
实验表明，肿瘤可视化的结果在很大程度上取决于诊断试剂的剂量。较小剂量允许选择性可视化最强烈吸收的肿瘤部分，而增加剂量可使氘信号更完全填充肿瘤边界。由于根据本发明的诊断试剂的这种性质，有可能进行动态研究(图像的多次配准)，同时随着时间的推移，该试剂在血液中的浓度逐渐增加(例如，缓慢的静脉内输注或一系列连续注射小剂量的试剂)。这些研究可以提供有关肿瘤不同部位的代谢活性以及肿瘤疾病程度的信息。
本发明的方法没有电离辐射(典型地，例如，对于CT、PET、SPECT方法)的任何有害影响，这反过来又增加了研究的安全性，并使得可以更频繁地进行重复研究，并使该方法适用于小儿患者。
根据本发明的诊断方法可以应用于，特别是不同部位的肿瘤的早期诊断、转移性病变、评估肿瘤对治疗的反应以及关于治疗功效的结论，以确认基于1H MRI结果和/或其他诊断方法的诊断。
根据本发明的方法可以用于诊断各种肿瘤，特别是乳腺肿瘤和神经胶质瘤。
本发明的方法扩展了现有的肿瘤学诊断方法并实现了有效的诊断方式。
本发明的实施
实施例中给出的可靠数据证实了使用本发明时技术成果客观体现的可能性，其中包含在对该领域采用的方法进行研究的过程中获得的实验信息。通过附图说明了本发明。
应当理解，在申请材料中给出的这些和所有实施例不是限制性的，并且仅是为了举例说明本发明而提供的。
本文中给出的示例说明了所开发方法的原理，并且不限制使用剂量的范围以及施用诊断试剂和检测氘之间的时间间隔，因为这取决于所用设备的灵敏度和其他参数、诊断的疾病以及受试者(人类或实验动物)的性质，蓄积所需的剂量和时间可能会有所不同。此外，包括信号蓄积时间在内的光谱和图像的配准参数是本发明的特定实施例的一部分，并且可以根据所使用的设备和特定的诊断任务而变化。
2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸的合成
在0-5℃下，将1.9g丙酮-d6在5ml乙醚中的溶液加入到2.0g氯化铵在5mlD2O中的溶液中。然后将1.6克氰化钠缓慢加入3.5mlD2O中。将反应混合物搅拌1小时，然后放置过夜。分离出醚层，水层用六份3ml的乙醚萃取。蒸发合并的乙醚萃取液，将残余物溶于8ml甲醇中。所得溶液用气态氨饱和，并静置48小时。蒸发反应混合物，将6ml水和10ml 48％氢溴酸加入到残余物中，此后将混合物煮沸2小时，然后真空蒸发，然后将5ml水加入到干燥的残余物中再次蒸发。蒸发后的残余物溶于15ml甲醇中并过滤。将3ml吡啶加入到所得溶液中。在10小时内，将结晶的2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸滤出，用甲醇洗涤并真空干燥。产量1.1克(35％)
1H NMR(D2O)：1.30(甲基质子的残留信号)。
13C NMR(D2O)：178.1,23.5.
如果将D2O用于水解，以及将最终产物保留在D2O中，然后进行蒸发，则可以得到氨基和羧基部分或完全氘代的氘代2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸。
(实施例1)示出了使用宽带和选择性射频脉冲检测含有氘代的2-氨基-2-甲基丙酸溶液的样品的氘核磁共振图像的可能性。
体内实验(实施例2-3)证明了在体内记录氘MR图像和NMR光谱的可能性，以及2-氨基-2-甲基丙酸的氘代衍生物在肿瘤中蓄积的能力。根据观察到的2-氨基-2-甲基丙酸氘代衍生物的信号，显示出诊断肿瘤，特别是乳腺肿瘤4T1和神经胶质瘤C6的可能性。
在下面的示例中，MRI扫描仪Bruker BioSpec BC70/30USR的恒定磁场为7.05T，配备了直径为3cm的表面发射和接收线圈，扫描深度约为1cm。
使用了FLASH(快速低角度拍摄)脉冲序列来配准氘图像。
对于宽带激发实验，使用以下设置：激发频率由2H NMR光谱确定，sfo1≈46.1745MHz，矩形激发脉冲，宽度为1300Hz且功率为36dB，翻转角FA＝300，时间TR＝11.8MS，回波时间TE＝4.4毫秒，扫描区域为10cm x 10cm，扫描矩阵为50x 50，切片厚度为3cm，带宽为12500Hz，总扫描时间为10分钟(平均1030)。
对于选择性激发的实验，使用以下设置：激发频率sfo1＝46.1745MHz，宽度为130Hz，功率为48dB的矩形激发脉冲，翻转角FA＝30°，重复时间TR＝25MS，回波时间TE＝10MS，扫描区域10cm x 10cm，扫描矩阵50x 50，切片厚度3cm，带宽25,000Hz，总扫描时间10分钟。
实施例1含有氘代的2-氨基-2-甲基丙酸稀溶液的样品的氘MR图像和2H NMR光谱的配准。
为了证明对氘代的2-氨基-2-甲基丙酸稀溶液的氘MR图像进行配准的可能性，进行了以下实验。
将含有5ml 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸在蒸馏水中的溶液(5mg)的玻璃小瓶放入扫描仪的腔中。直径为3cm，扫描深度约为1cm的表面发射和接收线圈位于样品瓶的正上方。
图1示出了具有2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸的样品的2H光谱。
图2示出了具有2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸的样品的氘MR图像，使用宽带(左)和选择性(右)激发获得的。选择性激发可以成功地应用于氘核磁共振图像的配准；然而，选择性激发的使用与信噪比的显著降低相关。
实施例2使用氘核磁共振成像，以2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸为诊断试剂，来可视化小鼠体内的4T1乳腺癌。
在这个实施例中，实验是对接种了4Τ1乳腺癌的Balb/c小鼠(实验前10天，左爪下注射5×105细胞/60μl)和健康的Balb/c小鼠进行的。
体重为20g的1-5号动物腹膜内注射在0.5mg盐溶液中的20mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸溶液。体重为20g的6-7号动物腹膜内注射在0.25ml盐溶液中的10mg(4号小鼠)或5mg(5号小鼠)2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸溶液。注射后，将动物在单独的笼子中放置指定的时间(1号有肿瘤，2号没有肿瘤：40min；3号有肿瘤：115min；4号有肿瘤：20和360min；5号和6号有肿瘤：30min)。为了记录MR图像和光谱，将动物用异氟烷固定。表面发射和接收线圈从背侧依次在两个位置(胸部，肾脏)固定在小鼠上。图3-7显示了使用氘核的宽带激发获得的2H MR图像。
图3显示了施用2-氨基--2-(CD3)-3,3,3-D3丙酸后40分钟，从1号带肿瘤小鼠获得的图像。(a)2H MRI(表面线圈的位置以白色轮廓显示)；(b)1H MRI；(c)2H MRI和1H MRI的叠加)。该图表明，根据1H MRI，氘信号位于与肿瘤相对应的区域(肿瘤区域中的信噪比约为6)，和位于与与肝脏相对应的区域中。
分析给药40分钟后从1号鼠获得的2H MR图像，示出了在肿瘤区域的信噪比约为6(宽带激发)或约4(选择性激发)。因此，当体内配准时，宽带激发可以显著提高该方法的灵敏度。应该注意的是，当使用更灵敏的设备时，选择性激励可激发能是一个更可取的选择，因为它会降低重水的背景信号水平。肾脏中的信噪比约为25(宽带激发)。因此，我们可以得出结论，大多数诊断试剂是在肾脏中蓄积的。
图4显示了施用2-氨基--2-(CD3)-3,3,3-D3丙酸后40分钟，从2号带不带肿瘤的对照小鼠获得的图像：(a)2H MRI；(b)1H MRI；(C)2H MRI和1H MRI的叠加。在此图中，根据1HMRI，与图3相反，氘的信号位于与肝脏相对应的区域中。
根据图3和4所示的结果，我们可以得出以下结论：
1)2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸在体内的肿瘤组织中蓄积，其浓度足以使用2HMRI进行可视化；
2)2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸可用作使用2H MRI检测恶性肿瘤的诊断试剂。
图5显示了施用2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3丙酸115分钟后，从3号带肿瘤小鼠获得的图像。(a)2H MRI；(b)1H MRI；(C)2H MRI和1H MRI的叠加。该图表明，根据1H MRI，氘信号位于与肿瘤相对应的区域和与肝脏相对应的区域。
图6示出了：在注射2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸150分钟后摘自3号鼠的肿瘤的氘MR图像(a)和照片(b)。该图显示，由于2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D 3-丙酸的充分蓄积，在氘MR图像上清晰可见分离出的肿瘤。
图7显示了在施用2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸20分钟后从4号带肿瘤小鼠获得的MR图像。(a)2H MRI；(b)1H MRI；(C)2H MRI和1H MRI的叠加。该图表明，根据1H MRI，氘信号位于与肿瘤的最近发生和活跃增长部分相对应的区域，以及与肝脏相对应的区域。
图8显示了施用2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3丙酸360分钟后，从4号带肿瘤小鼠获得的图像。(a)2H MRI；(b)1H MRI；(C)2H MRI和1H MRI的叠加。该图表明，根据1H MRI，氘的信号位于与肿瘤的最新发生和活跃增长部分相对应的区域。
基于图7和8所示的结果，我们可以得出结论，在广泛的肿瘤的情况下，根据本发明的诊断试剂可以可视化肿瘤的最活跃生长的部分。另外，基于这些结果，我们得出结论，诊断试剂在数小时内从肿瘤中去除。
图9显示了施用10mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3丙酸30分钟后，从5号带肿瘤小鼠获得的图像。(a)2H MRI；(b)1H MRI；(C)2H MRI和1H MRI的叠加。该图表明，根据1H MRI，氘的信号位于与肿瘤各个部位相对应的区域中，可能与最强烈的生长区域相对应，以及与肝脏相对应的区域中。
图10显示了施用5mg 2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3丙酸30分钟后，从6号带肿瘤小鼠获得的图像。(a)2H MRI；(b)1H MRI；(C)2H MRI和1H MRI的叠加。该图表明，根据1H MRI，氘的信号位于与肿瘤各个部位相对应的区域中，可能与最强烈的生长区域相对应，以及与肝脏相对应的区域中。
应当注意，对于其他动物和人类，以及在另一种给药途径(例如口服或静脉内)和/或其他恶性疾病的情况下，施用诊断试剂的范围可以不同。特别地，考虑到描述试剂在不同大小的生物体中的药代动力学的等速方程，我们可以预期与所描述的剂量相比，人类所需的剂量减少了几倍。
基于图3、5、7和8所示的结果，我们可以得出结论，在施用根据本发明的诊断试剂与检测氘之间的允许时间范围可以达到，特别是20-360分钟，应该注意的是，由于药代动力学的差异，对于其他动物和人类，该范围可能会显著扩大。
实施例3以2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸为诊断试剂,使用氘断层摄影在体内可视化大鼠神经胶质瘤C6。
在该实施例中，对接种了C6神经胶质瘤的Wistar大鼠和健康的Wistar大鼠进行了实验。
将重量为210克的动物腹膜内注射150mg的2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸在1.5ml盐水中的溶液。注射后，将动物饲养在单独的笼子中，可以自由获取食物和水。为了记录MR图像和光谱，将动物用异氟烷固定。表面发射和接收线圈固定在大鼠的头上。
图11显示了在服用2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸4小时后获得的带肿瘤的大鼠的MR图像：(a)2未经处理的H MRI；(b)1H MRI；(C)2H MRI和1H MRI的叠加。该图示出了根据1HMRI，氘的信号主要位于与肿瘤相对应的区域中。
图12显示了在施用2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸4小时后从没有肿瘤的大鼠获得的MR图像：(a)未经处理的2H MRI；(b)1H MRI。该图表明氘的信号未显示明确的定位。
基于图11和12所示的结果，可以得出结论，根据本发明的诊断试剂，特别是包含2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸可用作使用2H MRI检测恶性肿瘤(包括神经胶质瘤)的诊断试剂。
尽管已经参考所公开的实施例描述了本发明，但是对于本领域的专家来说，显而易见的是，所描述的实验的具体细节仅出于说明本发明的目的而给出，并且不应解释为它们以任何方式限制本发明的范围。应当理解，可以在不背离本发明的实质的情况下进行各种修改。

Claims (8)

1.2-氨基-2-甲基丙酸的氘代衍生物和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸的氘代衍生物和/或它们药学上可接受的盐或至少两种不同的2-氨基-2-甲基丙酸的氘代衍生物和/或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸的氘代衍生物和/或它们药学上可接受的盐的混合物用于制备在氘频率下通过磁共振成像和/或磁共振波谱法诊断肿瘤疾病的诊断试剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诊断试剂进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂是载体、填充剂和/或溶剂。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诊断试剂包括2-氨基-2-甲基丙酸的氘代衍生物2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸或2-氨基-2-(CD2H)-3,3,3-D3-丙酸或2-氨基-2-(CD2H)-3,3,3-D3-丙酸或2-氨基-2-甲基-3,3,3-D3-丙酸或2-氨基-2-(CD2H)-3,3-D2-丙酸或2-氨基-2-(CDH2)-3,3-D2-丙酸或2-氨基-2-甲基-3,3-D2-丙酸或2-氨基-2-(CDH2)-3-D-丙酸或2-氨基-2-甲基-3-D-丙酸。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诊断试剂包括2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸的氘代衍生物2-甲基氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸或2-(N-(CD3)氨基)-2-甲基丙酸或2-(N-(CD3)氨基)-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述诊断试剂包括至少两种不同的选自下组的2-氨基-2-甲基丙酸的氘代衍生物和/或2-氨基的2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸的氘代衍生物的混合物：2-氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸和/或2-氨基-2-(CD2H)-3,3,3-D3-丙酸和/或2-氨基-2-(CD2H)-3,3,3-D3-丙酸和/或2-氨基-2-甲基-3,3,3-D3-丙酸和/或2-氨基-2-(CD2H)-3,3-D2-丙酸和/或2-氨基-2-(CDH2)-3,3-D2-丙酸和/或2-氨基-2-甲基-3,3-D2-丙酸和/或2-氨基-2-(CDH2)-3-D-丙酸或2-氨基-2-甲基-3-D-丙酸和/或2-甲基氨基-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸和/或2-(N-(CD3)氨基)-2-甲基丙酸和/或2-(N-(CD3)氨基)-2-(CD3)-3,3,3-D3-丙酸。
7.根据权利要求1所述的用途，所述诊断试剂还包括非氘代的2-氨基-2-甲基丙酸或非氘代的2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述2-氨基-2-甲基丙酸的氘代衍生物或2-(N-甲基氨基)-2-甲基丙酸的氘代衍生物和/或它们药学上可接受的盐除附着于碳原子的氘原子以外，还包含部分或完全取代与氧和/或氮原子相连的可分离氢原子的氘原子。
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