RU2663286C1 - Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата - Google Patents
Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663286C1 RU2663286C1 RU2017140465A RU2017140465A RU2663286C1 RU 2663286 C1 RU2663286 C1 RU 2663286C1 RU 2017140465 A RU2017140465 A RU 2017140465A RU 2017140465 A RU2017140465 A RU 2017140465A RU 2663286 C1 RU2663286 C1 RU 2663286C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- methylpropionic acid
- propionic acid
- deuterium
- methylamino
- Prior art date
Links
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical class CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- DLAMVQGYEVKIRE-UHFFFAOYSA-N alpha-(methylamino)isobutyric acid Chemical compound CNC(C)(C)C(O)=O DLAMVQGYEVKIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 title description 8
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims abstract description 121
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 108
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 87
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims abstract description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims abstract description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 58
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 26
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 20
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000002559 palpation Methods 0.000 claims description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 4
- 238000002601 radiography Methods 0.000 claims description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 3
- 241000720974 Protium Species 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 5
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-WFGJKAKNSA-N 2-amino-3,3,3-trideuterio-2-(trideuteriomethyl)propanoic acid Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(N)(C(O)=O)C([2H])([2H])[2H] FUOOLUPWFVMBKG-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000012502 diagnostic product Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-GVCCWPMGSA-N (2r,3s,4r,5r)-1-deuterio-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-1-one Chemical compound [2H]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO GZCGUPFRVQAUEE-GVCCWPMGSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKLZNFTBIMZCC-VAXZQHAWSA-N CCCCCCC.P(=O)(O)(O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound CCCCCCC.P(=O)(O)(O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WUKLZNFTBIMZCC-VAXZQHAWSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves
- A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Abstract
Группа изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой диагностический препарат, включающий дейтерированное производное 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или его фармацевтически приемлемую соль, или смесь, по меньшей мере, двух дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или ее фармацевтически приемлемой соли, для диагностики онкологических заболеваний методом магнитно-резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия, а также способ диагностики онкологического заболевания у субъекта, включающий этапы введения субъекту диагностического препарата, проведения магнитно-резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия после введения диагностического препарата и диагностирования наличия или отсутствия онкологического заболевания на основании наблюдаемой интенсивности сигнала ядер дейтерия, отражающей уровень накопления диагностического препарата. Группа изобретений позволяет создать новый и эффективный диагностический препарат, который может использоваться в диагностике онкологических заболеваний, в частности рака молочной железы, глиомы, а также разработать новый эффективный и информативный способ диагностики онкологического заболевания методом магнитно-резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 пр.
Description
Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата
Область техники
Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний.
Уровень техники
Диагностика онкологических заболеваний, в том числе ранняя диагностика, является приоритетным направлением в здравоохранении. Одним из информативных методов диагностики таких заболеваний является магнитно-резонансная томография (МРТ).
Большинство разновидностей МРТ, применяемых в клинической практике, основано на регистрации сигнала магнитного резонанса протонов (ядер 1Н), входящих в состав воды в организме человека. 1Н МРТ обеспечивает высокую степень анатомической детализации и во многих случаях позволяет обнаружить области с аномальным сигналом, отвечающие новообразованиям. В то же время, из клинической практики известно, что МРТ не всегда в состоянии отличить злокачественные новообразования от доброкачественных, не требующих срочного лечения (низкая специфичность метода). В связи с этим также затруднена ранняя диагностика онкологических заболеваний, так как высок риск ложноположительного результата.
Основной метод повышения информативности 1Н МРТ - использование контрастных агентов, изменяющих параметры сигнала в своем окружении [Topics in Current Chemistry, Contrast Agents I, Magnetic Resonance Imaging, Editors: Krause, Werner, 2002]. Известен широкий круг контрастных препаратов, использующихся в МРТ диагностике, включая коммерчески доступные Omniscan®, Magnevist®, ProHance® и Clariscan®, представляющие собой комплексы гадолиния, а также Feridex® и Resovist®, представляющие собой водные суспензии стабилизированных магнитных наночастиц. Эти вещества вводятся в кровь пациента и позволяют оценивать степень кровоснабжения областей с подозрением на злокачественное образование.
Альтернативой проведения 1Н МРТ с контрастными агентами является регистрация сигнала других ядер, в частности, 31P, 13C, 19F, 2H, 23Na. Одним из таких ядер является дейтерий (2Н). Это нерадиоактивный изотоп водорода, природное содержание которого в биологических объектах составляет 0.0156%, а чувствительность в несколько раз ниже, чем у протона.
К настоящему моменту описано несколько случаев применения 2Н ЯМР и/или 2Н МРТ in vivo. В документе US 20030211036 A1 был предложен способ измерения перфузии опухолевых тканей с помощью изотопно меченных соединений, включая дейтерированные соединения.
В документе US 5042488 была показана возможность регистрации фонового сигнала дейтерия, а также сигнала дейтерия после инъекции D2O и 1-дейтероглюкозы in vivo (в печени крысы). Отмечается, что изобретение также может быть осуществлено с использованием других меченых дейтерием индикаторов кровотока.
В документе US 20100322865 A1 описывается применение метаболических прекурсоров воды для оценки скорости метаболизма путем проведения 2H МРТ. В качестве примера метаболического предшественника HOD приводится 1,2,3,4,5,6,6-дейтерированная глюкоза. В рамках описанного изобретения осуществляется регистрация только ЯМР сигналов на дейтерии метаболической воды и алифатической цепи жирных кислот, и отсутствуют ЯМР сигналы дейтерированной глюкозы.
Ни одна из приведенных выше методик не используется на практике для диагностики онкологических заболеваний, в том числе из-за необходимости использования очень больших доз маркерных соединений.
Несмотря на существующие методики проведения диагностики заболеваний с помощью МРТ, существует потребность в разработке новых более эффективных подходов для проведения МРТ-диагностики онкологических заболеваний.
Раскрытие изобретения
Задачей данного изобретения является разработка нового эффективного диагностического препарата для диагностики онкологических заболеваний посредством МРТ и/или МР-спектроскопии и способа диагностики, включающего использование указанного препарата.
Технический результат данного изобретения заключается в создании нового и эффективного диагностического препарата, который может использоваться в диагностике онкологических заболеваний, в частности, рака молочной железы, глиомы. Техническим результатом настоящего изобретения также является разработка нового эффективного и информативного способа диагностики онкологического заболевания методом магнитно-резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия, включающего введение диагностического препарата по изобретению, который способен накапливаться в опухолевой ткани в концентрации, достаточной для регистрации информативной дейтериевой томограммы или 2Н-ЯМР спектра in vivo.
Диагностический препарат по изобретению характеризуется тем, что в нем реализуется сочетание таких факторов как высокое содержание атомов дейтерия в препарате, его способности накапливаться в опухоли за приемлемое время в концентрации, достаточной для проведения диагностики, характеризующейся при этом низкой токсичности, практически полным выведением из организма в неизменном виде. Это позволяет проводить диагностику, в том числе многократную, с использованием безвредных для организма дозировок препарата.
Способ по изобретению также характеризуется тем, что осуществляется без вредного воздействия ионизирующего излучения (характерного, например, для методов КТ, ПЭТ, ОФЭКТ), что в свою очередь повышает безопасность исследований, делает возможным проведение более частых повторных исследований, в частности делает метод привлекательным для педиатрии. Изобретение также направлено на получение диагностической информации, сходной с методом позитронно-эмиссионной томографии, но, в отличие от последнего, позволяет устранить риски, связанные с ионизирующим излучением радиофармпрепаратов.
Данный технический результат обеспечивается за счет разработки диагностического препарата, включающего дейтерированное производное 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемую соль или смесь, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемую соль, для диагностики онкологических заболеваний методом магнитно-резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат дополнительно включает, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
В частных вариантах воплощения изобретения дейтерированное производное 2-амино-2-метилпропионовой кислоты представляет собой 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту или 2-амино-2-(CD2H)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту или 2-амино-2-(CDH2)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту или 2-амино-2-метил-3,3,3-D3-пропионовую кислоту или 2-амино-2-(CD2H)-3,3-D2-пропионовую кислоту или 2-амино-2-(CDH2)-3,3-D2-пропионовую кислоту или 2-амино-2-метил-3,3-D2-пропионовую кислоту или 2-амино-2-(CDH2)-3-D-пропионовую кислоту или 2-амино-2-метил-3-D-пропионовую кислоту.
В частных вариантах воплощения изобретения дейтерированное производное 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты представляет собой 2-(N-метиламино)-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту или 2-(N-(CD3)амино)-2-метилпропионовую кислоту или 2-(N-(CD3)амино)-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат по изобретению включает смесь, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, выбранных из 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты и/или 2-амино-2-(CD2H)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты и/или 2-амино-2-(CD2H)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты и/или 2-амино-2-метил-3,3,3-D3-пропионовой кислоты и/или 2-амино-2-(CD2H)-3,3-D2-пропионовой кислоты и/или 2-амино-2-(CDH2)-3,3-D2-пропионовой кислоты и/или 2-амино-2-метил-3,3-D2-пропионовой кислоты и/или 2-амино-2-(CDH2)-3-D-пропионовой кислоты или 2-амино-2-метил-3-D-пропионовой кислоты и/или 2-метиламино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты и/или 2-(N-(CD3)амино)-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-(CD3)амино)-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат по изобретению дополнительно включает недейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту.
В частных вариантах воплощения изобретения дейтерированное производное 2-амино-2-метилпропионовой кислоты или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты наряду с атомами дейтерия, связанными с атомами углерода, содержат атомы дейтерия, частично или полностью замещающие подвижные атомы водорода, связанные с атомами кислорода и/или азота.
Изобретение также включает получение диагностического препарата по изобретению.
Достижение указанного технического результата обеспечивается при осуществлении способа диагностики онкологического заболевания у субъекта, включающего следующие этапы:
а) вводят субъекту диагностический препарат по изобретению;
б) проводят магнитно-резонансную томографию и/или магнитно-резонансную спектроскопию на ядрах дейтерия после введения диагностического препарата через время, достаточное для накопления дейтерированного производного 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемой соли или смеси, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемой соли в опухолевой ткани, для получения, соответственно, дейтериевой томограммы и/или ЯМР спектра;
в) диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании наблюдаемой интенсивности сигнала ядер дейтерия, отражающей уровень накопления дейтерированного производного 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемой соли или смеси, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемой соли.
В частных вариантах воплощения изобретения в случае отсутствия областей накопления диагностического препарата у субъекта диагностируют отсутствие онкологического заболевания.
В частных вариантах воплощения изобретения предварительно проводят, по меньшей мере, одно дополнительное медицинское исследование, выбранное из магнитно-резонансной томографии на ядрах, отличных от ядер дейтерия, ультразвукового исследования, компьютерной томографии, рентгенографии, пальпации, биопсии, анализа биологических жидкостей на онкомаркеры, радионуклидной диагностики и/или визуального наблюдения.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия с типичной интенсивностью сигнала, наблюдаемой у здоровых субъектов в соответствующей ткани или соответствующем органе.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия в областях, соответствующих нормальной и аномальной ткани по данным дополнительных медицинских методов исследования.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения дейтериевой томограммы с изображением, полученным в результате МРТ на ядрах протия.
В частных вариантах воплощения изобретения на основании наблюдаемой интенсивности сигнала ядер дейтерия делается вывод о структуре, злокачественности, агрессивности или степени дифференциации опухоли.
В частном варианте воплощения изобретения диагностируемое онкологическое заболевание представляет собой рак молочной железы, глиому.
В частных вариантах воплощения изобретения при регистрации дейтериевой томограммы используется селективное возбуждение ядер дейтерия, входящих в состав дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемой соли, или смеси дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемой соли.
В частных вариантах воплощения изобретения при регистрации дейтериевой томограммы используется широкополосное возбуждение ядер дейтерия, входящих в состав дейтерированной производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемой соли, или смеси дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемой соли.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат вводят субъекту перорально.
В других частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат вводят субъекту парентерально.
В частных вариантах воплощения изобретения магнитно-резонансную томографию и/или магнитно-резонансную спектроскопию на ядрах дейтерия проводят через 20-360 минут после введения диагностического препарата.
В частных вариантах воплощения изобретения диагностический препарат вводят субъекту в количестве, соответствующем 0.25-1 г дейтерированного производного 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемой соли, или смеси дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты и/или его фармацевтически приемлемой соли на 1 кг массы тела субъекта
Изобретение также включает применение диагностического препарата по изобретению для диагностики онкологического заболевания посредством магнитно-резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. 2Н спектр образца с 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислотой;
Фигура 2. Дейтериевая томограмма образца, содержащего разбавленный раствор дейтерированного диагностического препарата: (а) широкополосное возбуждение; (б) селективное возбуждение на частоте 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислотой;
Фигура 3. Томограммы мыши №1 с карциномой молочной железы 4Т1 через 40 мин после введения 20 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты:
а) 2Н МРТ (положение поверхностной катушки показано белым контуром);
б) 1Н МРТ;
в) комбинированная томограмма.
Фигура 4. Томограммы мыши №2 без опухоли через 40 мин после введения 20 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты:
а) 2Н МРТ;
б) 1Н МРТ;
Фигура 5. Томограммы мыши №3 с карциномой молочной железы 4Т1 через 115 мин после введения 20 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты:
а) 2Н МРТ;
б) 1Н МРТ;
в) комбинированная томограмма.
Фигура 6. 2Н томограмма (а) и фотография (б) опухоли, извлеченной из мыши №3 через 150 минут после введения 20 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты.
Фигура 7 . Томограммы мыши №4 с карциномой молочной железы 4Т1 через 20 мин после введения 20 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты:
а) 2Н МРТ;
б) 1Н МРТ;
в) комбинированная томограмма.
Фигура 8. Томограммы мыши №4 с карциномой молочной железы 4Т1 через 360 мин после введения 20 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты:
а) 2Н МРТ;
б) 1Н МРТ;
в) комбинированная томограмма.
Фигура 9. Томограммы мыши №5 с карциномой молочной железы 4Т1 через 30 мин после введения 10 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты:
а) 2Н МРТ;
б) 1H МРТ;
в) комбинированная томограмма.
Фигура 10. Томограммы мыши №6 с карциномой молочной железы 4Т1 через 30 мин после введения 5 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты:
а) 2Н МРТ;
б) 1Н МРТ;
в) комбинированная томограмма.
Фигура 11. Томограммы крысы с глиомой С6 через 3 часа после введения 150 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты:
а) 2Н МРТ;
б) 1H МРТ;
в) комбинированная томограмма.
Фигура 12. Томограммы контрольной крысы без опухоли через 3 часа после введения 150 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты:
а) 2Н МРТ;
б) 1Н МРТ.
Определения и термины
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения.
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».
Под термином «дейтерированное производное» в данном документе понимается соединение, содержащее дейтерий, связанный с углеродом, в количестве, превышающем его природное содержание, по меньшей мере, в одном положении. В частных случаях воплощения изобретения содержание дейтерия, по меньшей мере, в одном положении, превышает 30%, в других частных случаях - 90%. Под «смесью, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных» понимается смесь соединений, содержащих дейтерий в разных положениях, или содержащих разное количество дейтерия в одном и том же положении. Символом «D» в данном документе обозначается атом водорода, представленный изотопом 2Н в доле, превышающей его природное содержание.
Под термином «воксел» в данном документе понимается произвольно выбираемый путем настройки параметров магнитного поля объем образца, в котором производится регистрация сигнала ядерного магнитного резонанса.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.
Диагностический препарат по изобретению может включать один или несколько любых фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, подходящих для конкретной формы дозирования, в частности, любых носителей, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают эти соединения, и являются нетоксичными при введении.
Подробное раскрытие изобретения.
Для успешной реализации диагностики онкологического заболевания с помощью 2Н МРТ или 2Н ЯМР необходимо создание достаточно высокой концентрации дейтерия в опухолевой ткани. Чтобы удовлетворить этому критерию, диагностический препарат должен:
1) быстро и избирательно накапливаться в опухолевой ткани (в частности, необходимо наличие достаточно эффективного механизма мембранного транспорта);
2) характеризоваться достаточно медленным выведением (обеспечивает достаточное время для накопления больших количеств препарата в опухоли, а также для продолжительной регистрации 2Н томограмм;
3) не подвергаться существенному метаболизму (минимизирует возможные побочные эффекты, в том числе от включения дейтерия в биомолекулы и позволяет проводить повторную диагностику спустя несколько дней после введения препарата, без изменения фонового сигнала опухоли);
4) обладать низкой токсичностью в требуемой концентрации (делает возможным введение достаточно больших доз препарата);
5) содержать большое количество дейтерия (необходимо для достижения достаточной интенсивности сигнала).
Авторами данного изобретения было неожиданно обнаружено, что дейтерированное производное 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты по изобретению способно накапливаться в опухолевой ткани в концентрации, достаточной для визуализации опухолей in vivo методом 2Н МРТ или 2Н ЯМР, что в свою очередь позволяет осуществлять эффективную диагностику онкологических заболеваний посредством магнитно-резонансной томографии на ядрах дейтерия.
Благодаря низкому содержанию дейтерия в организме (0.015% атомов водорода), фоновые сигналы в 2Н МРТ на несколько порядков ниже, чем в 1Н МРТ. Таким образом, даже в низкой концентрации диагностического препарата его сигнал не накладывается на сигналы естественных фоновых компонентов. Разработка аналогичных методов с использованием недейтерированных диагностических препаратов на основе 1Н МРТ затруднена из-за существования большого количества фоновых сигналов естественных низкомолекулярных соединений с интенсивностью, сравнимой с максимальной достижимой интенсивностью сигнала недейтерированного диагностического препарата. В то же время, присутствие фонового сигнала дейтерия накладывает ограничения на минимальную приемлемую для 2Н МРТ концентрацию диагностического препарата в опухоли. Возможность практической реализации метода диагностики по изобретению зависит от фармакокинетики и фармакодинамики конкретного диагностического препарата.
Возможность регистрации сигнала дейтерия in vivo также определяется достаточным числом атомов дейтерия в структуре соединения. Так, диагностический препарат, включающий дейтерированное производное 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, содержащее одну или более CD3 группы, является предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения. Наличие таких групп позволяет проводить диагностику с использованием более низких доз диагностического препарата, что приводит к минимизации побочных эффектов.
Способ по изобретению позволяет диагностировать, в частности, наличие или отсутствие онкологического заболевания. Метод по изобретению основан на использовании дейтерированного диагностического препарата и регистрации томограмм и/или ЯМР спектров на частоте дейтерия.
Известно, что 1Н МРТ сама по себе во многих случаях обладает недостаточной диагностической точностью, в то время как способ по изобретению предоставляет данные о молекулярном транспорте 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, недоступные в традиционных способах воплощения 1Н МРТ, и таким образом, потенциально позволяет получить более точную диагностическую информацию.
В одном из вариантов воплощения изобретения процесс диагностики включает проведение МРТ и осуществляется следующим образом:
а) в некоторых вариантах воплощения изобретения проводится МРТ на ядрах протия (1Н). Регистрация 1Н МРТ позволяет, во-первых, осуществить анатомическую привязку дейтериевого сигнала, во-вторых, идентифицировать области с подозрением на злокачественное образование (в других вариантах воплощения изобретения определение области проведения 2Н МРТ может быть осуществлено другими способами, в частности, посредством ультразвукового исследования, компьютерной томографии, рентгенографии, пальпации, биопсии, анализа биологических жидкостей на онкомаркеры, радионуклидной диагностики и/или визуального наблюдения);
б) вводится диагностический препарат;
в) через время, достаточное для накопления диагностического препарата в опухолевой ткани субъекта проводится регистрация томограммы на частоте прецессии ядер дейтерия диагностического препарата;
г) полученные дейтериевые томограммы анализируется с целью нахождения участков с аномально высокой интенсивностью и, следовательно, отвечающих накоплению диагностического препарата. В частности, возможно сравнение томограмм, полученных на 1Н и на 2Н: если аномальные участки на 1Н и 2Н совпадают, можно говорить о большей вероятности наличия злокачественного образования. Тем не менее, наличие аномалии на 1Н томограмме не является обязательным условием: могут существовать ситуации, когда новообразование не проявляется на томограмме, полученной посредством 1Н МРТ, в то время как наблюдается накопление диагностического препарата на томограмме, полученной посредством 2Н МРТ. В последнем случае 1Н МРТ служит только для анатомической привязки подозрительного участка.
В другом варианте воплощения изобретения процесс диагностики включает проведение ЯМР спектроскопии на ядрах дейтерия и осуществляется следующим образом:
а) проводится 1Н МРТ, в результате чего идентифицируются области с подозрением на злокачественное образование (в других вариантах воплощения изобретения определение области проведения 2Н МРТ может быть осуществлено другими способами, в частности, посредством ультразвукового исследования, компьютерной томографии, рентгенографии, пальпации, биопсии, анализа биологических жидкостей на онкомаркеры, радионуклидной диагностики и/или визуального наблюдения);
б) вводится диагностический препарат;
в) через время, достаточное для накопления диагностического препарата в опухолевой ткани субъекта в вокселах, соответствующих области с подозрением на злокачественное образование (например, по результатам 1Н МРТ), проводится регистрация спектра дейтерия (в частности, с использованием локальной спектроскопии); опционально проводится регистрация спектра в соседних вокселях для сравнения интенсивности сигнала; в частных вариантах воплощения спектроскопия может проводиться с использованием передающих, приемо-передающих, объемных, имплантных, поверхностных катушек;
г) интенсивность сигнала в вокселах, соответствующих области с подозрением на злокачественное образование, сравнивается, в частности, с: (i) типичными значениями для данной ткани (которые должны быть определены предварительно на здоровых субъектах) и/или (ii) интенсивностью в соседних вокселах, соответствующих тому же органу или ткани и свободных от аномалий по данным 1Н МРТ. Повышенная интенсивность сигнала позволяет говорить о накоплении диагностического препарата и, как следствие, о наличии злокачественного новообразования.
Порядок этапов а), б), в) в обоих вышеуказанных вариантах воплощения изобретения может быть другим, например, можно ввести диагностический препарат, провести 1Н МРТ, затем провести 2Н МРТ или 2Н ЯМР спектроскопию; или провести 1Н МРТ после проведения 2Н МРТ или 2Н ЯМР спектроскопии.
В частных случаях воплощения изобретения после идентификации области с подозрением на злокачественное образование выбираются отдельные вокселы, лежащие как в пределах, так и за пределами подозрительной области (в частности, может быть выбрана серия соседних вокселов, лежащих на одной линии, пересекающей границу подозрительной области). Регистрация интегрального сигнала 2Н или 2Н спектров в выбранных вокселах с последующим сравнением их интенсивности позволяет быстро и с большей чувствительностью обнаруживать области накопления диагностического препарата.
МРТ изображения и МР спектры могут быть получены на любом магнитно-резонансном томографе, оснащенном оборудованием для регистрации сигнала дейтерия.
В частных случаях воплощения изобретения использование диагностического препарата, дающего сигнал в области, свободной от фонового сигнала HOD, позволяет проводить МРТ с применением селективного возбуждающего импульса, настроенного на частоту диагностического препарата. Это позволяет избавиться от фонового сигнала HOD на томограмме.
Благодаря использованию молекулярных механизмов транспорта и накопления диагностического препарата по изобретению в клетках, способ по изобретению позволяет производить оценку метаболической активности исследуемой ткани, и, как следствие, оценивать злокачественность или агрессивность опухолевой ткани. Таким образом увеличивается диагностический потенциал метода по сравнению с традиционной 1Н магнитно-резонансной томографией, а также методами МРТ, основанными на оценке перфузии (в том числе, с контрастными агентами).
Сигнал диагностического препарата по изобретению может регистрироваться до 6 часов после введения, причем распределение препарата в опухоли и других органах меняется на протяжении всего этого времени. Так, сигнал диагностического препарата в первую очередь проявляется в печени и почках, затем в отдельных областях опухоли, вероятно, соответствующих областям наиболее активного роста и с наилучшим кровоснабжением. Максимум сигнала дейтерия во всем объеме опухоли при внутрибрюшинном введении наблюдается спустя два часа, в дальнейшем характер распределения диагностического препарата продолжает меняться. Благодаря такому поведению, повторное проведение томографии на протяжении нескольких часов после введения диагностического препарата по изобретению позволяет получать информацию как о скорости его мембранного транспорта, так и об уровне перфузии в разных частях опухоли, что, в свою очередь, дает информацию о строении и типе опухоли.
Проведенные исследования свидетельствуют о селективности накопления препарата по изобретению в опухолевой ткани по сравнению с мозгом, скелетными мышцами и другими органами и тканями в приемлемых для 2Н МРТ дозах.
Известно, что 2-амино-2-метилпропионовая кислота и 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовая кислота являются непротеиногенными аминокислотами, таким образом, ихиспользование не приводит к долгосрочной фиксации дейтерия в составе белков. 2-Амино-2-метилпропионовая кислота и 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовая кислота не метаболизируются с образованием дейтерированных кофакторов или других метаболитов, участвующих в базовых биохимических процессах. Из уровня техники известно, что присутствие дейтерия может существенно изменять скорости энзиматических реакций, что, в свою очередь, может приводить к накоплению токсичных интермедиатов и к другим нежелательным изменениям метаболизма. Таким образом, отсутствие метаболизма диагностического препарата по изобретению является фактором, снижающим вероятность развития побочных эффектов. Проведенные эксперименты показали отсутствие метаболических превращений диагностического препарата (отсутствие новых сигналов в 2Н ЯМР спектре крови, мочи, а также in vivo) по изобретению независимо от способа введения. Таким образом, наблюдаемая динамика накопления в опухоли и последующего выведения диагностического препарата по изобретению зависит только от скоростей транспорта между различными тканями и кровью и не осложняется метаболическими процессами.
Исследования, проведенные авторами изобретения, свидетельствуют о хорошей переносимости диагностического препарата животными, отсутствии видимых побочных эффектов при использовании в указанных дозах и полном выведении дейтерийсодержащих соединений из организма в течение нескольких дней. Так, при внутрибрюшинном введении препаратов по изобретению мышам дозировкой 8 г/кг не наблюдалась гибель животных, а через 72 часа после введения, препарат не наблюдался в опухоли по данным 2H магнитно-резонансной томографии. Фоновая концентрация дейтерия в опухоли и других тканях при этом оставалась прежней, что свидетельствует об отсутствии долгосрочного накопления препарата по изобретению в организме. Полное выведение дейтерия из опухолевых тканей позволяет проводить повторную диагностику через 72 часа и следить за динамикой развития опухоли в ходе лечения.
В результате проведенных исследований также показано, что результаты визуализации опухоли существенно зависят от дозы диагностического препарата в пределах допустимого диапазона. Меньшие дозы позволяют избирательно визуализировать участки опухоли, характеризующиеся наиболее интенсивным поглощением, в то время как увеличение дозы приводит к более полному заполнению границ опухоли сигналом дейтерия. Благодаря такому свойству диагностического препарата по изобретению возможно проведение динамических исследований (множественная регистрация томограмм) с постепенно возрастающей во времени концентрацией препарата в крови (например, в результате медленной внутривенной инфузии или серии последовательных инъекций малых доз препарата). Такие исследования могут предоставлять информацию одновременно о метаболической активности разных участков опухоли и о степени распространения опухолевого заболевания.
Способ по изобретению осуществляется без вредного воздействия ионизирующего излучения (характерного, например, для методов КТ, ПЭТ, ОФЭКТ), что в свою очередь повышает безопасность исследований, делает возможным проведение более частых повторных исследований, в частности делает метод привлекательным для педиатрии.
Способ диагностики по изобретению может применяться, в частности, для ранней диагностики опухолей различной локализации, метастатических поражений, оценки ответа опухоли на лечение и заключения об эффективности проводимой терапии, для уточнения диагноза, составленного на основании результатов 1Н МРТ и/или других методов диагностики.
Способ по изобретению может применяться для диагностики различных опухолей, в частности опухоли молочной железы и глиомы.
Способ по изобретению расширяет существующие методики диагностики онкологических заболеваний и позволяет осуществлять эффективную диагностику.
Осуществление изобретения.
Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера, полученных в процессе проведения исследований по методикам, принятым в данной области. Сущность изобретения поясняется фигурами.
Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Приведенные в данном документе примеры служат иллюстрациями принципа действия разработанного метода, и не ограничивают диапазон используемых доз, а также диапазон времени между введением диагностического препарата и регистрацией сигнала дейтерия, поскольку в зависимости от чувствительности и других параметров используемого оборудования, диагностируемого заболевания и природы субъекта (человек или лабораторное животное) необходимые дозы и время, необходимое для накопления, могут отличаться. Кроме того, приведенные параметры регистрации спектров и томограмм, включая время накопления сигнала, являются частью конкретных вариантов воплощения изобретения и могут меняться в зависимости от используемого оборудования и конкретных диагностических задач.
Синтез 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты
Раствор 1.9 г ацетона-d6 в 5 мл диэтилового эфира прибавляют при 0-5°С к раствору 2.0 г хлорида аммония в 5 мл D2O. Затем к полученной смеси медленно добавляют раствор 1.6 г цианида натрия в 3.5 мл D2O. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа и оставляют на ночь. Эфирный слой отделяют, водный слой экстрагируют шестью 3-мл порциями диэтилового эфира. Объединенные эфирные экстракты упаривают, остаток растворяют в 8 мл метанола. Полученный раствор насыщают газообразным аммиаком и оставляют на 48 часов. Реакционную смесь упаривают, к остатку прибавляют 6 мл воды и 10 мл 48% бромоводородной кислоты, после чего полученную смесь кипятят в течение 2-х часов, затем упаривают под вакуумом и после добавления к сухому остатку 5 мл воды упаривают снова. Остаток после упаривания растворяют в 15 мл метанола и фильтруют. К полученному раствору прибавляют 3 мл пиридина. Через 10 часов кристаллическую 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают в вакууме. Выход 1.1 г (35%)
1Н ЯМР (D2O): 1.30 (остаточный сигнал протонов метильной группы).
13С ЯМР (D2O): 178.1, 23.5.
При использовании D2O при гидролизе, а также путем выдерживания конечного продукта в D2O с последующим упариванием получают дейтерированную 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту с частично или полностью дейтерированными амино- и карбоксильной группами.
Показана возможность регистрации дейтериевой томограммы образца, содержащего раствор дейтерированной 2-амино-2-метилпропионовой кислоты с использованием широкополосного и селективного радиочастотного импульса (пример 1).
Эксперименты in vivo (пример 2-3) демонстрируют возможность регистрации дейтериевых томограмм и ЯМР спектров in vivo и способность дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты накапливаться в опухолях. Показана возможность диагностики опухоли, в частности, опухоли молочной железы 4Т1 и глиомы С6, на основании наблюдаемого сигнала дейтерированного производного 2-амино-2-метилпропионовой кислоты.
В приведенных ниже примерах использовался томограф Bruker BioSpec BC70/30 USR с постоянным полем 7,05 Тл, оснащенный поверхностной приемопередающей катушкой диаметром 3 см и глубиной сканирования около 1 см.
Для регистрации дейтериевой томограммы использовалась импульсная последовательность FLASH (Fast low angle shot).
Для экспериментов с широкополосным возбуждением использовались следующие настройки: частота возбуждения определялась по 2Н ЯМР спектру и составляла на используемом приборе: sfo1 ≈ 46.17438 МГц, прямоугольный возбуждающий импульс шириной 1300 Гц и мощностью 36 dB, угол отклонения FA = 30°, время повторения TR = 11.8 мс, время эхо TE = 4.4 мс, область сканирования 10 см × 10 см, матрица сканирования 50 × 50, толщина среза 3 см, ширина пропускания частот 12500 Гц, общее время сканирования 10 минут (1030 накоплений).
Для экспериментов с селективным возбуждением использовались следующие настройки: частота возбуждения sfo1 = 46.17438 МГц, прямоугольный возбуждающий импульс шириной 130 Гц и мощностью 48 dB, угол отклонения FA = 30°, время повторения TR = 25 мс, время эхо TE = 10 мс, область сканирования 10 см × 10 см, матрица сканирования 50×50, толщина среза 3 см, ширина пропускания частот 25000 Гц, общее время сканирования 10 минут.
Пример 1. Регистрация дейтериевой томограммы и 2Н ЯМР спектра образца, содержащего разбавленный раствор дейтерированной 2-амино-2-метилпропионовой кислоты.
Для демонстрации принципиальной возможности регистрации дейтериевой томограммы разбавленного раствора дейтерированной 2-амино-2-метилпропионовой кислоты был проведен следующий эксперимент.
Стеклянный флакон, содержащий 5 мл раствора 2-амино-2-тридейтерометил-3,3,3-тридейтеропропионовой кислоты (5 мг) в дистиллированной воде, помещался в полости томографа. Поверхностная приемопередающая катушка диаметром 3 см и глубиной сканирования около 1 см располагалась непосредственно над флаконом.
На фигуре 1 показан 2Н спектр образца с 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислотой.
На фигуре 2 показаны дейтериевые томограммы образца с 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислотой, полученные с применением широкополосного (слева) и селективного (справа) возбуждения. Селективное возбуждение может успешно применяться для регистрации дейтериевой томограммы, однако применение селективного возбуждения сопряжено с существенным уменьшением отношения сигнал/шум.
Пример 2. Использование дейтериевой томографии для визуализации карциномы молочной железы мыши 4Т1 in vivo с использованием 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты в качестве диагностического препарата.
В данном примере проводились эксперименты на мышах Balb/c с привитой карциномой молочной железы 4Т1 (инъекция 5×105 клеток/60 мкл под левой передней лапой за 9-23 дней до эксперимента) и на здоровых мышах Balb/c.
Животному №1-5 весом 20 г вводился внутрибрюшинно раствор 20 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты в 0.5 мл физраствора. Животному №6-7 весом 20 г вводился внутрибрюшинно раствор 10 мг (мышь №4) или 5 мг (мышь №5) 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты в 0.25 мл физраствора. После инъекции животное содержалось в отдельной клетке в течение указанного времени (№1 с опухолью и №2 без опухоли: 40 мин; №3 с опухолью: 115 мин; №4 с опухолью: 20 и 360 мин; №5 и №6 с опухолью: 30 мин). Для регистрации томограмм и спектров животное обездвиживалось препаратом "изофлуран". Поверхностная приемопередающая катушка закреплялась на теле мыши с дорсальной стороны последовательно в двух положениях (грудной отдел, область почек). На фигурах 3-7 приведены 2Н томограммы, полученные с применением широкополосного возбуждения ядер дейтерия.
На фигуре 3 показаны томограммы, полученные на мыши №1 с опухолью через 40 минут после введения 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты (а) 2Н МРТ (положение поверхностной катушки показано белым контуром); б) 1Н МРТ; в): наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ). На данной фигуре можно видеть, что сигнал дейтерия локализован в области, соответствующей опухоли (соотношение сигнал/шум в области опухоли составляет примерно 6), а также в области, соответствующей печени, по данным 1Н МРТ.
Анализ 2Н томограмм, полученных на мыши №1 через 40 мин после введения, показал, что соотношение сигнал/шум в области опухоли составляет примерно 6 (широкополосное возбуждение) или примерно 4 (селективное возбуждение). Таким образом, широкополосное возбуждение позволяет существенно увеличить чувствительность метода при регистрации in vivo. Следует отметить, что при использовании более чувствительного оборудования селективное возбуждение может являться более предпочтительным вариантом, поскольку при этом понижается уровень фонового сигнала тяжелой воды. Соотношение сигнал/шум в области почек составило примерно 25 (широкополосное возбуждение). Таким образом, можно заключить, что большая часть диагностического препарата накопилась в почках.
На фигуре 4 показаны томограммы, полученные на контрольной мыши №2 без опухоли через 40 минут после введения 2-амино-2-тридейтерометил-3,3,3-тридейтеропропионовой кислоты: (а) 2Н МРТ; (б) 1Н МРТ; (в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ. На данной фигуре сигнал дейтерия, в отличие от фигуры 3, локализован только в области, соответствующей печени по данным 1Н МРТ.
На основании результатов, проиллюстрированных фигурами 3 и 4, можно заключить, что:
1) 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовая кислота накапливается в опухолевой ткани in vivo в концентрации, достаточной для визуализации с использованием 2Н МРТ;
2) 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовая кислота может использоваться в качестве диагностического препарата для обнаружения злокачественных образований с использованием 2Н МРТ.
На фигуре 5 показаны томограммы, полученные на мыши №3 с опухолью через 115 минут после введения 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты: (а) 2Н МРТ; (б) 1Н МРТ; (в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ. На данной фигуре можно видеть, что сигнал дейтерия локализован в области, соответствующей опухоли, а также в области, соответствующей печени, по данным 1Н МРТ.
На фигуре 6 показаны: дейтериевая томограмма (а) и фотография (б) опухоли, извлеченной из мыши №3 через 150 минут после введения 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты. Данная фигура показывает, что изолированная опухоль отчетливо видна на дейтериевой томограмме благодаря достаточному накоплению 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты.
На фигуре 7 показаны томограммы, полученные на мыши №4 с опухолью через 20 минут после введения 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты: (а) 2Н МРТ; (б) 1Н МРТ; (в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ. На данной фигуре можно видеть, что сигнал дейтерия локализован в области, соответствующей наиболее молодой и активно растущей части опухоли, а также в области, соответствующей печени, по данным 1Н МРТ.
На фигуре 8 показаны томограммы, полученные на мыши №4 с опухолью через 360 минут после введения 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты: (а) 2Н МРТ; (б) 1Н МРТ; (в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ. На данной фигуре можно видеть, что сигнал дейтерия локализован в области, соответствующей наиболее молодой и активно растущей части опухоли по данным 1Н МРТ.
На основании результатов, проиллюстрированных фигурами 7 и 8 можно заключить, что в случае обширных опухолевых образований диагностический препарат по изобретению позволяет визуализировать наиболее активно растущие части опухоли. Кроме того, на основании этих результатов можно заключить, что диагностический препарат выводится из опухоли в течение нескольких часов.
На фигуре 9 показаны томограммы, полученные на мыши №5 с опухолью через 30 минут после введения 10 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты: (а) 2Н МРТ; (б) 1Н МРТ; (в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ. На данной фигуре можно видеть, что сигнал дейтерия локализован в области, соответствующей отдельным частям опухоли, вероятно, соответствующих зонам наиболее интенсивного роста, а также в области, соответствующей печени, по данным 1Н МРТ.
На фигуре 10 показаны томограммы, полученные на мыши №6 с опухолью через 30 минут после введения 5 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты: (а) 2Н МРТ; (б) 1Н МРТ; (в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ. На данной фигуре можно видеть, что сигнал дейтерия локализован в области, соответствующей отдельным частям опухоли, вероятно, соответствующих зонам наиболее интенсивного роста, а также в области, соответствующей печени, по данным 1Н МРТ.
Следует отметить, что для других животных и для человека, а также при ином способе введения (например, оральном или внутривенном) и/или при иных злокачественных заболеваниях диапазон доз вводимого диагностического препарата может быть иным. В частности, с учетом аллометрических уравнений, описывающих фармакокинетику препаратов в организмах различного размера, можно ожидать снижение необходимой для человека дозы в несколько раз по сравнению с описываемыми здесь дозами.
На основании результатов, проиллюстрированных фигурами 3, 5, 7 и 8 можно заключить, что допустимый диапазон времени между введением 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты и регистрацией сигнала дейтерия может составлять, в частности, 20-360 мин. Следует отметить, что для других животных и для человека данный диапазон может быть существенно шире за счет разницы в фармакокинетике.
Пример 3. Использование дейтериевой томографии для визуализации глиомы крыс С6 in vivo с использованием 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты в качестве диагностического препарата.
В данном примере проводились эксперименты на крысах Wistar с привитой глиомой С6 и на здоровых крысах Wistar.
Животному весом 210 г вводился внутрибрюшинно раствор 150 мг 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты в 1.5 мл физраствора. После инъекции животное содержалось в отдельной клетке со свободным доступом к пище и воде. Для регистрации томограмм и спектров животное обездвиживалось препаратом "изофлуран". Поверхностная приемопередающая катушка закреплялась над головой крысы.
На фигуре 11 показаны томограммы, полученные на крысе с опухолью через 4 часа после введения 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты: (а) необработанная 2Н МРТ; (б) 1Н МРТ; (в) наложение 2Н МРТ и 1Н МРТ. На данной фигуре можно видеть, что сигнал дейтерия локализован в области, соответствующей опухоли по данным 1Н МРТ.
На фигуре 12 показаны томограммы, полученные на крысе без опухоли через 4 часа после введения 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты: (а) необработанная 2Н МРТ; (б) 1Н МРТ. На данной фигуре можно видеть, что сигнал дейтерия не демонстрирует четкой локализации.
На основании результатов, проиллюстрированных фигурами 11 и 12, можно заключить, что диагностический препарат по изобретению, в частности включающий 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту может использоваться в качестве диагностического препарата для обнаружения злокачественных образований, в том числе глиомы, с использованием 2Н МРТ.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (26)
1. Диагностический препарат, включающий дейтерированное производное 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или его фармацевтически приемлемую соль, или смесь, по меньшей мере, двух дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или ее фармацевтически приемлемой соли, для диагностики онкологических заболеваний методом магнитно-резонансной томографии и/или магнитно-резонансной спектроскопии на ядрах дейтерия.
2. Диагностический препарат по п. 1, который дополнительно включает, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
3. Диагностический препарата по п. 2, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.
4. Диагностический препарат по п. 1, в котором дейтерированное производное 2-амино-2-метилпропионовой кислоты представляет собой -2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту или -2-амино-2-(CD2H)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту или -2-амино-2-(CD2H)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту или -2-амино-2-метил-3,3,3-D3-пропионовую кислоту или 2-амино-2-(CD2H)-3,3-D2-пропионовую кислоту или 2-амино-2-(CDH2)-3,3-D2-пропионовую кислоту или 2-амино-2-метил-3,3-D2-пропионовую кислоту или 2-амино-2-(CDH2)-3-D-пропионовую кислоту или 2-амино-2-метил-3-D-пропионовую кислоту.
5. Диагностический препарат по п. 1, в котором дейтерированное производное 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты представляет собой 2-метиламино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту или 2-(N-(CD3)амино)-2-метилпропионовую кислоту или 2-(N-(CD3) амино)-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовую кислоту.
6. Диагностический препарат по п. 1, который включает смесь, по меньшей мере, двух разных дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, выбранных из 2-амино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты, и/или 2-амино-2-(CD2H)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты, и/или 2-амино-2-(CD2H)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты, и/или 2-амино-2-метил-3,3,3-D3-пропионовой кислоты, и/или 2-амино-2-(CD2H)-3,3-D2-пропионовой кислоты, и/или 2-амино-2-(CDH2)-3,3-D2-пропионовой кислоты, и/или 2-амино-2-метил-3,3-D2-пропионовой кислоты, и/или 2-амино-2-(CDH2)-3-D-пропионовой кислоты, и/или 2-амино-2-метил-3-D-пропионовой кислоты, и/или 2-метиламино-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты, и/или 2-(N-(CD3)амино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или 2-(N-(CD3)амино)-2-(CD3)-3,3,3-D3-пропионовой кислоты.
7. Диагностический препарата по п. 1, который дополнительно включает недейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту.
8. Диагностический препарат по п. 1, в котором дейтерированное производное 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или его фармацевтически приемлемая соль наряду с атомами дейтерия, связанными с атомами углерода, содержат атомы дейтерия, частично или полностью замещающие подвижные атомы водорода, связанные с атомами кислорода и/или азота.
9. Способ диагностики онкологического заболевания у субъекта, включающий следующие этапы:
а) вводят субъекту диагностический препарат по п.1;
б) проводят магнитно-резонансную томографию и/или магнитно-резонансную спектроскопию на ядрах дейтерия после введения диагностического препарата через время, достаточное для его накопления в опухолевой ткани, для получения соответственно томограммы и/или ЯМР спектра;
в) диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании наблюдаемой интенсивности сигнала ядер дейтерия, отражающей уровень накопления диагностического препарата.
10. Способ по п. 9, в котором в случае отсутствия областей накопления диагностического препарата у субъекта диагностируют отсутствие онкологического заболевания.
11. Способ по п. 9, в котором проводят, по меньшей мере, одно дополнительное медицинское исследование, выбранное из магнитно-резонансной томографии на ядрах, отличных от ядер дейтерия, ультразвукового исследования, компьютерной томографии, рентгенографии, пальпации, биопсии, анализа биологических жидкостей на онкомаркеры, радионуклидной диагностики и/или визуального наблюдения.
12. Способ по п. 9, в котором диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия у исследуемого субъекта с типичной интенсивностью сигнала, наблюдаемой у здоровых субъектов в соответствующей ткани или соответствующем органе.
13. Способ по п. 11, в котором диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия в областях, соответствующих нормальной и аномальной ткани по данным дополнительного медицинского исследования.
14. Способ по п. 11, в котором диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения интенсивности сигнала ядер дейтерия в соседних вокселах, находящихся по разные стороны границы нормальной ткани и ткани с подозрением на новообразование по данным 1Н МРТ.
15. Способ по п. 11, в котором диагностируют наличие или отсутствие онкологического заболевания на основании сравнения дейтериевой томограммы исследуемого субъекта с изображением, полученным в результате магнитно-резонансной томографии у субъекта на ядрах протия.
16. Способ по п. 9, в котором по интенсивности сигнала ядер дейтерия и/или ее изменению во времени делается вывод о структуре, злокачественности, агрессивности или степени дифференциации или уровне перфузии опухоли.
17. Способ по п. 9, в котором онкологическое заболевание представляет собой рак молочной железы, глиому.
18. Способ по п. 9, в котором при регистрации томограммы используется селективное возбуждение ядер дейтерия, входящих в состав дейтерированного производного 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или его фармацевтически приемлемой соли, или смеси дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ по п. 9, в котором при регистрации томограммы используется широкополосное возбуждение ядер дейтерия, входящих в состав дейтерированного производного 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или его фармацевтически приемлемой соли, или смеси дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или его фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ по п. 9, в котором диагностический препарат вводят субъекту перорально.
21. Способ по п. 9, в котором диагностический препарат вводят субъекту парентерально.
22. Способ по п. 9, в котором магнитно-резонансную томографию и/или магнитно-резонансную спектроскопию на ядрах дейтерия проводят через 20-360 минут после введения диагностического препарата.
23. Способ по п. 9, в котором диагностический препарат вводят субъекту в количестве, соответствующем 0.25-1 г дейтерированного производного 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или его фармацевтически приемлемой соли, или смеси дейтерированных производных 2-амино-2-метилпропионовой кислоты, и/или 2-(N-метиламино)-2-метилпропионовой кислоты, и/или его фармацевтически приемлемой соли на 1 кг массы тела субъекта.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017140465A RU2663286C1 (ru) | 2017-11-21 | 2017-11-21 | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017140465A RU2663286C1 (ru) | 2017-11-21 | 2017-11-21 | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2663286C1 true RU2663286C1 (ru) | 2018-08-03 |
Family
ID=63142502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017140465A RU2663286C1 (ru) | 2017-11-21 | 2017-11-21 | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2663286C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020139126A1 (ru) * | 2018-12-29 | 2020-07-02 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сольвекс" (Ооо "Сольвекс") | Препарат для магнитно-резонансной томографии, содержащий дейтерированную природную аминокислоту с разветвленной боковой цепью, и способ диагностики с использованием этого препарата |
WO2020139127A1 (ru) * | 2018-12-29 | 2020-07-02 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сольвекс" (Ооо "Сольвекс") | Препарат для магнитно-резонансной томографии, содержащий дейтерированный саркозин, и способ диагностики с использованием этого препарата |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5042488A (en) * | 1987-09-29 | 1991-08-27 | The Washington University | Methods employing deuterium for obtaining direct, observable deuterium magnetic resonance images in vivo and in situ |
US6574496B1 (en) * | 1999-05-19 | 2003-06-03 | Amersham Health As | Magnetic resonance imaging |
US20030211036A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-13 | Hadassa Degani | Method and apparatus for monitoring and quantitatively evaluating tumor perfusion |
WO2010033511A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives |
US20100322865A1 (en) * | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Duerk Jeffrey L | Deuterated metabolic water precursor for detecting and treating diseased tissue |
-
2017
- 2017-11-21 RU RU2017140465A patent/RU2663286C1/ru active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5042488A (en) * | 1987-09-29 | 1991-08-27 | The Washington University | Methods employing deuterium for obtaining direct, observable deuterium magnetic resonance images in vivo and in situ |
US6574496B1 (en) * | 1999-05-19 | 2003-06-03 | Amersham Health As | Magnetic resonance imaging |
US20030211036A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-13 | Hadassa Degani | Method and apparatus for monitoring and quantitatively evaluating tumor perfusion |
WO2010033511A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives |
US20100322865A1 (en) * | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Duerk Jeffrey L | Deuterated metabolic water precursor for detecting and treating diseased tissue |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020139126A1 (ru) * | 2018-12-29 | 2020-07-02 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сольвекс" (Ооо "Сольвекс") | Препарат для магнитно-резонансной томографии, содержащий дейтерированную природную аминокислоту с разветвленной боковой цепью, и способ диагностики с использованием этого препарата |
WO2020139127A1 (ru) * | 2018-12-29 | 2020-07-02 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сольвекс" (Ооо "Сольвекс") | Препарат для магнитно-резонансной томографии, содержащий дейтерированный саркозин, и способ диагностики с использованием этого препарата |
CN113518629A (zh) * | 2018-12-29 | 2021-10-19 | 索尔维克斯有限公司 | 含有氘代天然支链氨基酸的磁共振成像药物和使用所述药物的诊断方法 |
JP2022515892A (ja) * | 2018-12-29 | 2022-02-22 | リミティッド ライアビリティー カンパニー“ソルヴェックス”(“ソルヴェックス”エルエルシー) | 重水素化天然分枝鎖アミノ酸を含む磁気共鳴画像法及び同種の薬物を使用した診断方法 |
JP2022516274A (ja) * | 2018-12-29 | 2022-02-25 | リミティッド ライアビリティー カンパニー“ソルヴェックス”(“ソルヴェックス”エルエルシー) | 重水素化サルコシンを含む磁気共鳴画像用薬物及び同薬物を使用した診断法 |
EP3903832A4 (en) * | 2018-12-29 | 2023-01-11 | Limited Liability Company "Solvex" ("Solvex" LLC) | MAGNETIC RESONANCE IMAGING DRUG WITH DEUTERATED SARCOSIN AND DIAGNOSTIC PROCEDURE USING SUCH DRUG |
CN113518629B (zh) * | 2018-12-29 | 2024-03-08 | 索尔维克斯有限公司 | 含有氘代天然支链氨基酸的磁共振成像药物和使用所述药物的诊断方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8293782B2 (en) | Compound, probe containing the novel compound, and fluorescence-imaging contrast agent containing the novel compound or the probe | |
WO2014092051A1 (ja) | 核磁気共鳴診断剤、及び、それを用いた、対象内の細胞、組織又は臓器の状態を検出又は診断する方法 | |
RU2663286C1 (ru) | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата | |
US20090088578A1 (en) | Nuclear magnetic resonance imaging of selective small molecule drugs as contrast agents | |
RU2738873C2 (ru) | Препарат для магнитно-резонансной томографии, содержащий дейтерированный саркозин, и способ диагностики с использованием этого препарата | |
US12082918B2 (en) | Preparation for magnetic resonance diagnostics for oncological diseases, comprising deuterated 2-amino-2-methylpropionic acid and/or 2-(N-methylamino)-2-methylpropionic acid, and diagnostic method using said preparation | |
US20200330618A1 (en) | Preparation for magnetic resonance diagnostics for oncological diseases, comprising deuterated 3-o-methylglucose, and diagnostic method using said preparation | |
RU2718052C2 (ru) | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 3-о-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата | |
EA044027B1 (ru) | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата | |
RU2738850C2 (ru) | Препарат для магнитно-резонансной томографии, содержащий дейтерированную природную аминокислоту с разветвленной боковой цепью, и способ диагностики с использованием этого препарата | |
TW201720468A (zh) | 生體內成像劑 | |
Winder | Synthesis and Computational Studies of α-and δ-Substituted Macrocyclic Europium and Ytterbium Complexes | |
JP2023160737A (ja) | 標識化合物、及びその利用 | |
JP2000044491A (ja) | スカラー結合により磁気共鳴診断が可能な医療用薬剤 |