JP7252653B2 - 重水素化２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸を含有する腫瘍学的病気の磁気共鳴診断のための調剤薬、およびその調剤薬を使用した診断方法 - Google Patents
重水素化２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸を含有する腫瘍学的病気の磁気共鳴診断のための調剤薬、およびその調剤薬を使用した診断方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7252653B2 JP7252653B2 JP2020546269A JP2020546269A JP7252653B2 JP 7252653 B2 JP7252653 B2 JP 7252653B2 JP 2020546269 A JP2020546269 A JP 2020546269A JP 2020546269 A JP2020546269 A JP 2020546269A JP 7252653 B2 JP7252653 B2 JP 7252653B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- propionic acid
- acid
- methylpropionic acid
- diagnostic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical class CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 43
- DLAMVQGYEVKIRE-UHFFFAOYSA-N alpha-(methylamino)isobutyric acid Chemical compound CNC(C)(C)C(O)=O DLAMVQGYEVKIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 21
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 title claims description 20
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 14
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 114
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 71
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 71
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 69
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 8
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 101710085469 CD2 homolog Proteins 0.000 claims 6
- 102100036364 Cadherin-2 Human genes 0.000 claims 4
- 101000714537 Homo sapiens Cadherin-2 Proteins 0.000 claims 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 21
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 238000005361 D2 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008172 membrane trafficking Effects 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves
- A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Description
本発明は薬に関し、具体的には腫瘍学における磁気共鳴画像法の手段に関する。
早期発見を含め、癌の診断は、国際的健康管理にとって最優先事項である。係る病気において最も有力な診断方法の１つは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）である。
臨床において適用されるＭＲＩの種類のほとんどが、人の体内における水分子の一部であるプロトン磁気共鳴シグナル（１Ｈ核）の検出に基づく。１Ｈ ＭＲＩは高精度な解剖的詳細を提供し、多くの場合に腫瘍に応答する異常信号を有する領域を検出することを可能にする。同時に、臨床から、ＭＲＩが悪性の腫瘍と良性の腫瘍、または早急な処置を必要とするものであることを常に区別することができるわけではないことは既知である（方法の低特異性）。この背景から、腫瘍学的な病気の早期診断も、誤った陽性結果を診断する危険性があることから妨げられる。
１Ｈ ＭＲＩ診断値を増加させる主な方法は、近傍にあるシグナルのパラメータを変化させる造影剤を使用することである［Ｗｅｒｎｅｒ Ｋｒａｕｓｅ，“Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｉ，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ”，２００２］。ＭＲＩ診断で使用される造影剤は多岐に渡り、市販されているＯｍｎｉｓｃａｎ（登録商標）、Ｍａｇｎｅｖｉｓ（登録商標）、ＰｒｏＨａｎｃｅ（登録商標）およびガドリニウムの錯体であるＣｌａｒｉｓｃａｎ（登録商標）、並びに磁性ナノ粒子の安定した水サスペンションであるＦｅｒｉｄｅｘ（登録商標）およびＲｅｓｏｖｉｓｔ（登録商標）が含まれる。これらの物質は患者の血流中に注入され、悪性腫瘍が疑われる領域に供給される血液の量を評価する。
造影剤を使用した１Ｈ ＭＲＩの実施の代替としては、他の核、具体的には、３１Ｐ、１３Ｃ、１９Ｆ、２Ｈ、２３Ｎａの信号の位置合わせがある。これらの核のうちの１つは重水素（２Ｈ）である。この非放射性の水素の同位体は、生物対象中に自然に含有されるのは０．０１５６％であり、感受性はプロトンのそれに比べて数倍低い。
現在までいくつかの２Ｈ ＮＭＲおよび／または２Ｈ ＭＲＩのｉｎ ｖｉｖｏでの適用のケースが記述されている。米国特許出願公開第２００３／０２１１０３６号明細書の文書では、同位体標識化合物を使用して腫瘍組織の灌流を測定する方法が提案されている。
米国特許第５０４２４８８号明細書の文書では、バックグラウンド重水素シグナルを検出すること、およびｉｎ ｖｉｖｏでのＤ２Ｏまたは１－重水素化グルコースを注入することで得られるシグナルを検出することが可能であることを実証している。本発明は、重水素で標識された他の血流指標を使用して実施することも可能であることに留意する。
米国特許出願公開第２０１０／０３２２８６５号明細書の文書では、２Ｈ－ＭＲＩを実施して代謝率を推定するために水の代謝前駆体を使用することが記述される。１，２，３，４，５，６，６-重水素化グルコースを、ＨＯＤ代謝前駆体の例として挙げている。記述される発明の範囲内として、代謝水および脂肪酸の脂肪族鎖のみが位置合わせされるが、重水素化グルコースのＮＭＲシグナルは位置合わせされない。
上述される方法はどれも腫瘍学的病気を診断するための実践に使用されておらず、それはおおむね重水素化された化合物を大量に使用する必要があることによる。
ＭＲＩのモダリティが存在することは広く知られているが、腫瘍学的病気のＭＲＩ診断のための、新しく、より効率的なアプローチを開発することが必要とされている。
Ｗｅｒｎｅｒ Ｋｒａｕｓｅ，"Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｉ，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ"，２００２
本発明の目的は、ＭＲＩおよび／またはＭＲ分光法を通じて腫瘍学的病気診断するための新しい効率的な診断薬、およびその特定の薬剤を使用することを含む診断方法を開発することである。
本発明は、腫瘍学的病気、特に乳がんの診断で使用することができる、新しくかつ効果的な診断薬に関する。本発明の他の技術的実現は、重水素核の振動数での磁気共鳴画像法および／または磁気共鳴分光法の手段による腫瘍学のための新たな効果的、かつ有益な診断方法を開発することであり、それには本発明による診断薬を投与することを含み、当該薬は、ｉｎ ｖｉｖｏで重水素ＭＲ画像または２Ｈ－ＮＭＲスペクトルを位置合わせするのに十分な濃度での腫瘍に集積することができる。
本発明による診断薬は、重水素原子の含有量が高いこと；診断のために十分な濃度で妥当な時間内で腫瘍に集積することができること；毒性が低く、体内からほぼ完全に薬が排泄されることなどの特性の組合せを特徴とする。このことにより人体に無害な量を使用して効率的に診断することができるようになる。
本発明の方法は、電離放射線（典型的な例として、ＣＴ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴの方法のため）の有害な影響に一切関連しておらず、そのため研究の安全性を増加させ、より頻繁に繰り返し研究することが可能となり、小児患者のために好適な方法となる。本発明は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）のものと同様の診断情報を得ることを目的としているが、陽電子放射断層撮影と違って、放射性医薬品の電離放射線に関連する危険性を排除することができる。
本発明は、腫瘍学的病気を重水素核の振動数での磁気共鳴画像法および／または磁気共鳴分光法によって診断するために、２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／もしくはその薬学的に許容される塩の重水素化誘導体、または少なくとも２つの異なる２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／もしくはその薬学的に許容される塩の重水素化誘導体の混合物を含む診断薬を開発することに関する。
本発明のある特定の実施形態では、診断薬はさらに、少なくとも１つの追加的薬学的に許容される成分を含む。本発明のある特定の実施形態では、薬学的に許容される成分をは担体、充填剤および／または溶媒である。
本発明のある特定の実施形態では、２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体は、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸、または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸、または２－アミノ－２－（ＣＤＨ２）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸、または２－アミノ－２－メチル－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸、または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３－Ｄ２－プロピオン酸、または２－アミノ－２－（ＣＤＨ２）－３，３－Ｄ２－プロピオン酸、または２－アミノ－２－メチル－３，３－Ｄ２－プロピオン酸、または２－アミノ－２－（ＣＤＨ２）－３－Ｄ－プロピオン酸または、２－アミノ－２－メチル－３－Ｄ－プロピオン酸である。
本発明のある特定の実施形態では、２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体は、２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸、または２－（Ｎ－（ＣＤ３）アミノ）－２メチルプロピオン酸、または２－（Ｎ－（ＣＤ３）アミノ）－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸である。
本発明のある特定の実施形態では、診断薬は、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸および／または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸および／または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸および／または２－アミノ－２－メチル－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸および／または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３－Ｄ２－プロピオン酸および／または２－アミノ－２－（ＣＤＨ２）－３，３－Ｄ２－プロピオン酸および／または２－アミノ－２－メチル－３，３－Ｄ２－プロピオン酸および／または２－アミノ－２－（ＣＤＨ２）－３－Ｄ－プロピオン酸または２－アミノ－２－メチル－３－Ｄ－プロピオン酸および／または２－メチルアミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸および／または２－（Ｎ－（ＣＤ３）アミノ）－２メチルプロピオン酸および／または２－（Ｎ－（ＣＤ３）アミノ）－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸から選択される２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の少なくとも２つ異なる重水素化誘導体の混合物である。
本発明のある特定の実施形態では、本発明の診断薬は、任意選択的に、重水素化されていない２－アミノ－２－メチルプロピオン酸または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸を含む。
本発明のある特定の実施形態では、２－アミノ－２－メチルプロピオン酸、または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体は、酸素原子および／または窒素に結合するモバイル水素原子を部分的または完全に置換する重水素の原子を含有する、炭素原子に結合する重水素原子を含む。
本発明はまた、本発明による診断薬を得るプロセスも含む。
本発明は、腫瘍学的病気のための診断方法の実施を含み、方法には、次のステージを含む：
ａ）本発明による診断薬が対象に投与される；
ｂ）２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／もしくはその薬学的に許容される塩の重水素化誘導体、または２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／もしくはその薬学的に許容される塩の少なくとも２つの異なる重水素化誘導体の混合物が腫瘍組織に集積するのに十分な時間の後、重水素核の振動数での重水素断層撮影および／もしくはＮＭＲスペクトル、磁気共鳴画像法および／または磁気共鳴分光法が実行され、２Ｈ－ＭＲ画像および／または２Ｈ－ＮＭＲスペクトルをそれぞれ得る；
ｃ）腫瘍学的病気の有無を、２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／もしくはその薬学的に許容される塩の重水素化誘導体、または２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／その薬学的に許容される塩の少なくとも２つの異なる重水素化誘導体の混合物の集積レベルを反映する、観察される重水素核のシグナル強度に基づいて診断される。
ａ）本発明による診断薬が対象に投与される；
ｂ）２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／もしくはその薬学的に許容される塩の重水素化誘導体、または２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／もしくはその薬学的に許容される塩の少なくとも２つの異なる重水素化誘導体の混合物が腫瘍組織に集積するのに十分な時間の後、重水素核の振動数での重水素断層撮影および／もしくはＮＭＲスペクトル、磁気共鳴画像法および／または磁気共鳴分光法が実行され、２Ｈ－ＭＲ画像および／または２Ｈ－ＮＭＲスペクトルをそれぞれ得る；
ｃ）腫瘍学的病気の有無を、２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／もしくはその薬学的に許容される塩の重水素化誘導体、または２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／その薬学的に許容される塩の少なくとも２つの異なる重水素化誘導体の混合物の集積レベルを反映する、観察される重水素核のシグナル強度に基づいて診断される。
本発明のある特定の実施形態では、診断薬の集積領域が存在しない場合、対象は癌が存在しないと診断される。
本発明のある特定の実施形態では、重水素とは異なる核を使用した磁気共鳴画像法、および／または超音波、および／またはコンピューター断層撮影法、および／またはエックス線、および／または触診、および／または生検、および／または腫瘍マーカーのための生物学的流体の分析および／または放射性核種の診断および／または視覚的身体検査から選択される少なくとも１つの追加の医学的検査が実施される。
本発明のある特定の実施形態では、腫瘍学的病気の有無は、健康な対象における、対応する細胞または臓器に観察される典型的なシグナル強度を重水素核のシグナル強度と比較することに基づいて診断される。
本発明のある特定の実施形態では、腫瘍学的病気の有無は、追加の医療的検査に従う正常および異常な組織に対応する領域における重水素核のシグナル強度を比較することに基づいて診断される。
本発明のある特定の実施形態では、腫瘍学的病気の有無は、重水素ＭＲ画像を１Ｈ－ＭＲＩから取得された画像と比較することに基づいて診断される。
本発明のある特定の実施形態では、重水素核の観察されたシグナル強度に基づいて、悪性、または攻撃性、または腫瘍の分化度が結論づけられる。
本発明のある特定の実施形態では、診断される腫瘍学的病気は、乳がん、膠腫である。
本発明のある特定の実施形態では、重水素ＭＲ画像の位置合わせ中に、２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／またはその薬学的に許容される塩、または２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／またはその薬学的に許容される塩の重水素化誘導体の混合物に含まれる重水素の選択励起が使用される。
本発明のある特定の実施形態では、重水素ＭＲ画像の位置合わせ中に、２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／またはその薬学的に許容される塩、または２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／またはその薬学的に許容される塩の重水素化誘導体の混合物に含まれる重水素の広帯域励起が使用される。
本発明のある特定の実施形態では、診断薬は、対象に経口投与される。
本発明の他の特定の実施形態では、診断薬は、対象に非経口投与される。
本発明のある特定の実施形態では、重水素核上の磁気共鳴画像法および／または磁気共鳴分光法は、診断薬の投与後から２０～３６０分実施される。
本発明のある特定の実施形態では、診断薬は、対象の体重１ｋｇ当たり、０．２５～１ｇの２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／もしくはその薬学的に許容される塩、または２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸および／もしくはその薬学的に許容される塩の重水素化の混合物に対相当する量で対象に投与される。
本発明はまた、重水素振動数での磁気共鳴画像法および／または磁気共鳴分光法による腫瘍学的病気の診断のために本発明による診断薬を使用することを含む。
定義および用語
本発明をより良く理解するために、以下は本発明の説明で使用されるいくつかの用語である。
本発明をより良く理解するために、以下は本発明の説明で使用されるいくつかの用語である。
本発明の説明において、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「特に、～を含む」の意味として解釈される。これらの用語は「のみからなる」とは解釈されない。
本文書における、用語「重水素化誘導体」とは、少なくとも１つの位置において、その自然的含有量を超えるカーボンに関する重水素を含有する化合物を指す。本発明のある特定の実施形態では、少なくとも１つの位置における重水素含有量が３０％を超え、他の特定の実施形態では、９０％を超える。「少なくとも２つの異なる重水素化誘導体の混合物」は、分子の異なる位置に重水素を含有する化合物の混合物、または同じ位置に異なる量の重水素を含有することを指す。本文書におけるシンボル「「Ｄ」は、その自然含有量に対して２Ｈ同位体が濃縮する水素原子を示す。
本文書における用語「ボクセル」は、磁場のパラメータを調節することにより自由に選択可能であり、核磁気共鳴試料のシグナルを生成する試料における体素を指す。
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、医学的結論に従って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、リスクと利点の合理的な割合を実証するヒトおよび動物の組織に接触するのに好適である塩を指す。アミン、カルボン酸、ホスホネートおよび他の化合物の種類の薬学的に許容される塩が医学では周知である。塩は、本発明の化合物の単離または精製のプロセス中にｉｎ ｓｉｔｕで調製することができ、本発明の遊離酸、または遊離塩を適切な塩基もしくは酸とそれぞれ反応させることによって別個に得ることができる。薬学的に許容される非毒性の酸の塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸など無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸などの有機酸、または本分野で使用される他の方法で例えばイオン交換を使用して取得されたもので形成されたアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフルカルボン酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン塩、吉草酸塩等が挙げられる。典型的なアルカリの塩およびアルカリ土類金属には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩は、必要であれば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルカンスルホン酸塩およびアレーンスルホン酸塩などの対イオンを使用して得た、アンモニウムの非毒性カチオン、第４級アンモニウムおよびアミンを含有し得る。
本発明による診断薬は、特定の投与形態に好適であり、特に、本発明のエッセンスを構成する成化合物と一緒に患者の体内に導入され得、かつ重水素化化合物に悪影響を与えない任意の担体、溶媒および／または賦形剤である１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
２Ｈ ＭＲＩまたは２Ｈ ＮＭＲを使用した腫瘍学的病気のための診断方法を成功裏に実施するためには、十分に高い腫瘍組織中の重水素濃度を達成する必要がある。この基準を満たすためには、診断薬は：
１）腫瘍組織中に急速かつ選択的に集積される（特に、膜輸送が十分に効率的な機構である必要がある）；
２）やや緩徐な排泄を特徴とする（腫瘍中に大量の薬が集積するために十分な時間を与えられる）；
３）著しく代謝されない（生体分子内に重水素が組み込まれることを含む、副作用の可能性を最小限にし、腫瘍のバックグラウンドシグナルを変えずに、前回の投与からたった数時間で検査を繰返すことが可能となる）；
４）必要とされる濃度において毒性が低い（十分に多くの薬剤の量を投与することが可能になる）；
５）大量の重水素を含有する（十分なシグナル強度を達成するのに必要）。
１）腫瘍組織中に急速かつ選択的に集積される（特に、膜輸送が十分に効率的な機構である必要がある）；
２）やや緩徐な排泄を特徴とする（腫瘍中に大量の薬が集積するために十分な時間を与えられる）；
３）著しく代謝されない（生体分子内に重水素が組み込まれることを含む、副作用の可能性を最小限にし、腫瘍のバックグラウンドシグナルを変えずに、前回の投与からたった数時間で検査を繰返すことが可能となる）；
４）必要とされる濃度において毒性が低い（十分に多くの薬剤の量を投与することが可能になる）；
５）大量の重水素を含有する（十分なシグナル強度を達成するのに必要）。
本発明の著者は予期せずに、本発明による２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体が、十分な濃度で腫瘍組織に集積し、２Ｈ ＭＲＩ法または２Ｈ ＮＭＲにより、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍を視覚化させることが可能であることを発見し、そのため、重水素核上の磁気共鳴画像法によって腫瘍学的病気を効率的に診断することが可能になる。
体内の重水素の含有量が少ないため（０．０１５％の水素原子）、２Ｈ ＭＲＩでのバックグラウンドシグナルは１Ｈ ＭＲＩでのものよりも数桁低い。従って、診断薬の濃度が低くても、シグナルは自然バックグラウンドシグナル成分と重畳しない。重水素化されていない診断薬の最大で達成可能なシグナル強度に匹敵する強度を有する自然低分子量の化合物のバックグラウンドシグナルが大量に存在するため、１Ｈ ＭＲＩに基づく重水素化されていない診断薬を使用した同様の方法の開発は複雑である。同時に、バックグラウンドＨＯＤシグナルが存在することで、２Ｈ ＭＲＩにおいて腫瘍中の診断薬の許容できる最低限の濃度に制限を与える。本発明による診断方法の実用性は、特定の診断薬の薬物動態および薬力学に依存する。
ｉｎ ｖｉｖｏで重水素シグナルを位置合わせする能力は、化合物の構造内で十分な数の重水素原子が存在することによって決定される。そのため、１つ以上のＣＤ３基を含有する重水素化２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸を含む、本発明による診断薬が、本発明の好適な実施形態である。そのような重水素化基が存在することにより、副作用を最小限にする、診断薬を低濃度で使用してＭＲＩスキャンを実施することが可能になる。
本発明の方法により、腫瘍学的病気の存在の有無を診断することが可能になる。本発明による方法は、重水素化診断薬の使用および重水素の振動数でのＭＲＩおよび／またはＮＭＲの位置合わせに基づいている。
１Ｈ ＭＲＩ単独では診断精度が十分でないことが知られており、本発明の方法では、従来の１Ｈ ＭＲＩモードにはない２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の分子輸送についての情報が提供され、従って、より正確な診断情報を得ることができる可能性がある。
本発明の実施形態のうちの１つでは、診断のプロセスはＭＲＩによるものであり、以下のように実施される：
ａ）本発明のいくつかの実施形態では、１Ｈ ＭＲＩが実施される。１Ｈ ＭＲＩの位置合わせは、第１に、重水素シグナルにおいて、解剖学的基準フレームを確立し、第２に、悪性が疑われる領域を同定することを可能にする（本発明の他の実施形態では、２Ｈ ＭＲＩの視野の明確化は他の方法で実施することができ、特に、超音波、コンピューター断層撮影法、Ｘ線撮影、触診、生検、腫瘍マーカーについて生物学的流体の分析、放射性核種の診断、身体検査による）；
ｂ）診断薬を投与する；
ｃ）対象の腫瘍組織で診断薬が集積するのに十分は時間後、２ＨＭＲ画像が、診断薬の重水素核の歳差運動周波数で位置合わせする；
ｄ）得られた重水素ＭＲ画像を分析し、異常に高密度の領域を見つけ、従って、診断薬の集積を説明する。特に、１Ｈおよび２Ｈで得た画像を比較することができる：１Ｈおよび２Ｈでの異常領域が同じであれば、それは高い確率で悪性が存在することを意味する。しかし、１Ｈで異常が存在することは必須ではない：１Ｈ ＭＲＩを通して得た画像に腫瘍がみられないが、一方で、２Ｈ ＭＲＩで得た画像で診断薬の集積が観察されるという状況もあり得る。後者では、１Ｈ ＭＲＩは、疑わしい領域の解剖学的参照のためだけに使用される。
ａ）本発明のいくつかの実施形態では、１Ｈ ＭＲＩが実施される。１Ｈ ＭＲＩの位置合わせは、第１に、重水素シグナルにおいて、解剖学的基準フレームを確立し、第２に、悪性が疑われる領域を同定することを可能にする（本発明の他の実施形態では、２Ｈ ＭＲＩの視野の明確化は他の方法で実施することができ、特に、超音波、コンピューター断層撮影法、Ｘ線撮影、触診、生検、腫瘍マーカーについて生物学的流体の分析、放射性核種の診断、身体検査による）；
ｂ）診断薬を投与する；
ｃ）対象の腫瘍組織で診断薬が集積するのに十分は時間後、２ＨＭＲ画像が、診断薬の重水素核の歳差運動周波数で位置合わせする；
ｄ）得られた重水素ＭＲ画像を分析し、異常に高密度の領域を見つけ、従って、診断薬の集積を説明する。特に、１Ｈおよび２Ｈで得た画像を比較することができる：１Ｈおよび２Ｈでの異常領域が同じであれば、それは高い確率で悪性が存在することを意味する。しかし、１Ｈで異常が存在することは必須ではない：１Ｈ ＭＲＩを通して得た画像に腫瘍がみられないが、一方で、２Ｈ ＭＲＩで得た画像で診断薬の集積が観察されるという状況もあり得る。後者では、１Ｈ ＭＲＩは、疑わしい領域の解剖学的参照のためだけに使用される。
本発明の他の特定の実施形態では、診断のプロセスは、重水素の振動数でＮＭＲ分光法を行うものであり、以下のように実行される：
ａ）１Ｈ ＭＲＩを悪性の疑いを有する領域を同定するために実行する（本発明の他の実施形態では、２Ｈ ＮＭＲの視野の明確化は他の方法で実施することができ、特に、超音波、コンピューター断層撮影法、Ｘ線撮影、触診、生検、腫瘍マーカーについて生物学的流体の分析、放射性核種の診断、身体検査による）；
ｂ）診断薬を投与する；
ｃ）対象の腫瘍組織中の診断薬が集積するのに十分な時間の後、（例えば、１Ｈ ＭＲＩの結果に従って）悪性の疑いがある領域に対応したボクセルの重水素のスペクトルが位置合わせされる（特に、局所的分光法を使用して）；任意に、近隣のボクセルにスペクトルが位置合わせされるまたはシグナル強度が比較される；特定の実施形態では、送信、送受信、体積、インプラント、または表面コイルを使用して分光法を実行することができる；
ｄ）悪性の疑いがある領域に対応したボクセルのシグナル強度を次のものと比較する：（ｉ）当該組織の一般的な値（健常者で第一に規定される）および／または（ｉｉ）同じ組織または臓器であり、１Ｈ ＭＲＩに従って、異常がない対応する近隣のボクセルの強度。増加したシグナル強度は診断薬の集積を示唆し、ゆえに悪性が存在する。
ａ）１Ｈ ＭＲＩを悪性の疑いを有する領域を同定するために実行する（本発明の他の実施形態では、２Ｈ ＮＭＲの視野の明確化は他の方法で実施することができ、特に、超音波、コンピューター断層撮影法、Ｘ線撮影、触診、生検、腫瘍マーカーについて生物学的流体の分析、放射性核種の診断、身体検査による）；
ｂ）診断薬を投与する；
ｃ）対象の腫瘍組織中の診断薬が集積するのに十分な時間の後、（例えば、１Ｈ ＭＲＩの結果に従って）悪性の疑いがある領域に対応したボクセルの重水素のスペクトルが位置合わせされる（特に、局所的分光法を使用して）；任意に、近隣のボクセルにスペクトルが位置合わせされるまたはシグナル強度が比較される；特定の実施形態では、送信、送受信、体積、インプラント、または表面コイルを使用して分光法を実行することができる；
ｄ）悪性の疑いがある領域に対応したボクセルのシグナル強度を次のものと比較する：（ｉ）当該組織の一般的な値（健常者で第一に規定される）および／または（ｉｉ）同じ組織または臓器であり、１Ｈ ＭＲＩに従って、異常がない対応する近隣のボクセルの強度。増加したシグナル強度は診断薬の集積を示唆し、ゆえに悪性が存在する。
上述される本発明の実施形態の両方におけるステージａ）、ｂ）、ｃ）の順番は異なる場合があり得、例えば、診断薬が投与され、１Ｈ ＭＲＩが実施され、そして２Ｈ ＭＲＩまたはＮＭＲ分光法が実行される；または１Ｈ ＭＲＩが２Ｈ ＭＲＩまたは２Ｈ ＮＭＲ分光法の後に実行される。
本発明のある特定の実施形態では、悪性の疑いがある領域を同定した後、疑いのある領域の内外にある個別のボクセルが選択される（具体的には、疑いのある領域の境界またぐ同じライン上にかかる連続した近隣のボクセルを選択することができる）。２Ｈまたは２Ｈスペクトル積分信号を続く２Ｈチャネルにおけるそれらの強度を比較したものを位置合わせをすることで早急かつより大きな感度で診断薬の集積を検知することができるようになる。
重水素のシグナルを位置合わせするために、本発明によるＭＲ画像およびＭＲスペクトルは、装備された任意のＭＲＩスキャナを使用して取得することができる。
本発明のある特定の実施形態では、診断薬の使用は、バックグラウンドＨＯＤシグナルを有さない領域にあるシグナルを与え、診断薬の振動数で構成された選択励起インパルスを使用してＭＲＩを実行することができるようになる。これは画像上のＨＯＤのバックグラウンドシグナルを排除する。
本発明の診断薬の輸送および集積の分子機構を細胞で知用することを通じて、本発明による方法は、研究される組織の代謝活動を評価することが可能になり、結果として、腫瘍の悪性、または攻撃性を評価することが可能になる。従って、灌流（一般的な造影剤を含む）を評価することに基づく従来の１Ｈ磁気共鳴画像法およびＭＲＩ方法と比較して、本方法の診断的可能性は増加する。
本発明のよる診断薬のシグナルは投与後最大６時間位置合わせされ得、この時間の間に腫瘍および他の臓器の薬剤の分布が変化する。従って、診断薬のシグナルは肝臓および腎臓で主にはっきり表れ、その後、おそらく最も成長が活発で、最良の血液供給がある領域に対応して、腫瘍のいくつかの領域で現れる。腹腔内注入後の全腫瘍量の重水素の最大シグナルが２時間後に観察され、その後診断薬の分布パターンは変化し続ける。かかる挙動により、本発明による診断薬の投与後に、何時間にも渡り画像生成を繰り返すことで、膜輸送の比率と腫瘍の異なる箇所の灌流レベルとの両方の情報を得ることが可能になり、結果として構造および腫瘍の種類に関する情報を得ることができる。
本著者による実験は、２Ｈ ＭＲＩの量として許容される、脳、および他の臓器および組織と比較して腫瘍組織での本発明による薬剤の集積の選択性を例証する。
２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸は、非タンパク質原性アミノ酸であることは既知であり、よって、その使用量は、たんぱく質中の重水素の長期固定をもたらさない。２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸は重水素化共同因子、または基本的な生化学的なプロセスに関係する他の代謝物を形成する代謝がされない。重水素の存在は、酵素反応速度を大きく変更させることができることは先行技術から周知であり、結果として、有毒な中間体の集積および他の望まれない代謝作用の変化をもたらす可能性がある。従って、本発明による診断薬の代謝作用がないことは、副作用の可能性を減少させる因子である。実施された実験は、投与のモードに関わらず、本発明による診断薬の代謝的変換がないことを示し（血液、尿およびｉｎ ｖｉｖｏでも２Ｈ ＮＭＲスペクトルにて新しいシグナルがない）。従って、腫瘍にて薬剤の集積のダイナミクスおよびその後の排除は、多様な組織および血液間の輸送レートにみの左右され、代謝プロセスによって複雑にならない。
本著者により実施された研究は、動物によって診断薬の許容性が優れること、指示通りの量で使用された場合に明らかな副作用がないこと、および数時間で体内から重水素含有化合物が完全に除去されることを実証している。このように、本発明による薬物を、マウスに８ｇ／ｋｇの量で腹腔内に注入した後に動物の死亡は観察されず、薬物の投与から７２時間後に、２Ｈ磁気共鳴画像法に従って、当該薬物は腫瘍から観察されなかった。腫瘍および他の組織における重水素のバックグラウンド濃度は変わらず、体内での本発明による薬剤の長期集積がないことを示す。腫瘍組織から完全に重水素が除去されることで、７２時間後に繰り返し診断すること、および治療の過程における腫瘍形成のダイナミクスを監視することが可能となる。
実験により、腫瘍を視覚化することによって得られるものは、許容範囲内での診断薬の量の大きく依存することを示す。より少ない量は、最も強い吸収で腫瘍の一部を選択的に視覚化することを可能にする一方で、量を増やすことは重水素のシグナルを用いて腫瘍の境界を充填することを複雑にする。本発明による診断薬の特性により、経時的（例えば、緩徐な静脈内点滴、または連続的な少量の薬剤注入）に薬剤の血液中の濃度を徐々に増加させて動的研究を実施することが可能である。係る研究は腫瘍の異なる部位における代謝活動、および腫瘍学的病気の程度の情報を提供することができる。
本発明の方法は、電離放射線（典型的な例として、ＣＴ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴの方法）の有害な影響を有することなく実行され、そのため研究の安全性を増加させ、より頻繁に繰り返し研究することが可能となり、小児医学にとって魅力的な方法となる。
本発明による診断方法は、１Ｈ ＭＲＩの結果および／または他の診断方法に基づいて下された診断を確証するために、特に、異なる箇所の腫瘍の早期診断、転移巣、治療に対する腫瘍の反応の評価、および療法の効率に関する結論づけのために適用することができる。
本発明による方法は、特に乳腺腫瘍および膠腫など、多様な腫瘍の診断のために使用することができる。
本発明の方法は腫瘍学的診断の既存の方法が伸展したものであり、効率的な診断モダリティを可能にする。
本発明の実施
本発明を使用した技術的結果の客観的な徴候の可能性は、この分野において採用される方法によって研究を実施するプロセスで得られる実験情報を含む、実施例から得られる信頼性のあるデータによって確認される。本発明は、図によって例証される。
本発明を使用した技術的結果の客観的な徴候の可能性は、この分野において採用される方法によって研究を実施するプロセスで得られる実験情報を含む、実施例から得られる信頼性のあるデータによって確認される。本発明は、図によって例証される。
出願資料で提供されるこれらおよびすべての実施例は限定されるものではなく、本発明を例証するためのみに提供されることを理解されたい。
本文書で提供される実施例は、開発された方法の原理を例証し、使用する用量の範囲および診断薬の投与から重水素の検出までの時間の間隔を限定しない、なぜならば、使用する装置の感受性および他のパラメータ、診断される病気、および対象の性質（ヒトまたは実験動物）に依存し、必要とされる量および集積に必要とする時間は異なり得るためである。さらに、シグナル集積の時間を含む、スペクトルおよび画像の位置合わせのパラメータは、本発明の特定の実施形態の一部であり、使用する装置および特定の診断タスクにより異なり得る。
２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の合成
２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の合成
５ｍｌのジエチルエーテル中の１．９ｇのアセトン－ｄ６の溶液を、０～５℃で、５ｍｌのＤ２Ｏ中の２．０ｇの塩化アンモニウムの溶液に添加する。次に、１．６ｇのシアン化ナトリウムを３．５ｍｌのＤ２Ｏに緩徐に添加する。反応混合物を１時間攪拌し、一晩放置する。エーテル層が分離し、水層を６つの３－ｍｌポーションのジエチルエーテルで抽出する。合わせたエーテル抽出物を蒸発させ、残留物を８ｍｌのメタノールに溶解する。得られた溶液をガス状アンモニアで飽和する。反応混合物を蒸発させ、６ｍｌの水および１０ｍｌの臭化水素酸を残留物に添加し、その後、混合物を２時間沸騰させ、次に、真空下で蒸発させ、乾燥残留物に５ｍｌの水を添加し、再度蒸発させる。蒸発後の残留物を１５ｍｌのメタノールに溶解し、濾過する。３ｍｌのピリジンを、得た溶液に添加する。１０時間後、結晶状態の２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸を濾過して取り除き、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させる。収率：１．１ｇ（３５％）
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．３０（メチル基のプロトンの残存シグナル）。
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１７８．１，２３．５。
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１７８．１，２３．５。
加水分解でＤ２Ｏを使用し、最終生成物をＤ２Ｏ中に保持し、蒸発もさせた場合、部分的または完全に重水素化したアミノおよびカルボキシ基を有する重水素化２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸を得る。
広帯域および選択的無線周波数パルスを使用した、重水素化２－アミノ－２－メチルプロピオン酸溶液を含有する試料の重水素ＭＲ画像を検知する可能性を示す（実施例１）。
Ｉｎ ｖｉｖｏでの実験（実施例２～３）は、ｉｎ ｖｉｖｏでの重水素ＭＲ画像およびＮＭＲスペクトルを記録する可能性、および２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体が腫瘍に集積する能力を例証する。腫瘍、特に乳腺腫瘍４Ｔ１および膠腫Ｃ６を診断する可能性が、２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体の観察されたシグナルに基づいて示される。
以下の実施例では、直径３ｃｍおよびスキャン深さｃａ．１ｃｍの表面送信－受信コイルを備えた７．０５Ｔの一定電場を用いたＭＲＩスキャナＢｒｕｋｅｒＢｉｏＳｐｅｃＢＣ７０／３０ＵＳＲを使用した。
重水素画像を位置合わせするために、ＦＬＡＳＨ（高速ローアングルショット）パルスシーケンスを使用した。
広帯域励起を用いた実験では、以下の設定を使用した：励起振動数が２Ｈ ＮＭＲスペクトルにより同定され、ｓｆｏ１≒４６．１７４５ＭＨｚであり、１３００Ｈｚの幅を有する長方形励起パルスおよび３６ｄＢの電力、フリップ角Ａ＝３００、時間ＴＲ＝１１．８ＭＳ、エコー時間ＴＥ＝４．４ミリ秒、１０ｃｍｘ１０ｃｍのスキャン領域、スキャンマトリクス５０ｘ５０、スライス厚さ３ｃｍ、バンド幅１２５００Ｈｚ、合計スキャン時間１０分（１０３０平均）。
選択的励起を用いた実験では、励起振動数ｓｆｏ１＝４６．１７４５ＭＨｚであり、１３０Ｈｚの幅を有する長方形励起パルスおよび４８ｄＢの電力、フリップ角Ａ＝３０°、繰り返し時間ＴＲ＝２５ＭＳ、エコー時間ＴＥ＝１０ミリ秒、１０ｃｍｘ１０ｃｍのスキャン領域、スキャンマトリクス５０ｘ５０、スライス厚さ３ｃｍ、バンド幅１２５，０００Ｈｚ、合計スキャン時間１０分。
重水素化２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の希釈溶液を含有する試料の重水素ＭＲ画像および２Ｈ ＮＭＲスペクトルの位置合わせ
重水素化２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の希釈溶液の重水素ＭＲ画像の位置合わせの可能性を例証するために、以下の実験を実行した。
重水素化２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の希釈溶液の重水素ＭＲ画像の位置合わせの可能性を例証するために、以下の実験を実行した。
５ｍｌの蒸留水中の２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸（５ｍｇ）の溶液を含むガラスバイアルをスキャナの空洞に配置する。以下の実施例では、直径３ｃｍおよびスキャン深さｃａ．１ｃｍの表面透過ー受信コイルをバイアルの上に直接配置する。
図１は、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸を有する試料の２Ｈスペクトルを示す。
図２は、広帯域励起（左）および選択励起（右）を使用して得た２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸を有する試料の重水素ＭＲ画像を示す。重水素ＭＲ画像の位置合わせのために選択励起をうまく印加させることができるが、しかし、選択励起を使用することで、シグナル／ノイズ比の大幅な減少を伴う。
２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸を診断薬として使用する、ｉｎ ｖｉｖｏでマウスの４Ｔ１乳がんを視覚化させるための重水素ＭＲイメージングの使用
この実施例では、乳がん４Т１を摂取した（実験の１０日前に、左前足の下に５１０５セル／６０μｌを注入）Ｂａｌｂ／ｃ系マウスにて実験を行った。
この実施例では、乳がん４Т１を摂取した（実験の１０日前に、左前足の下に５１０５セル／６０μｌを注入）Ｂａｌｂ／ｃ系マウスにて実験を行った。
重さ２０ｇの動物番号１～５に、０．５ｍｌの食塩水中の２０ｍｇの２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の溶液を腹腔内に注入する。重さ２０ｇの動物番号６～７に、０．２５ｍｌの食塩水中の１０ｍｇ（マウス番号４）または５ｍｇ（マウス番号５）の２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の溶液を腹腔内に注入する。注入後、動物を個別のケージで特定の時間保管した（番号１に腫瘍有り、番号２に腫瘍無し：４０分；番号３に腫瘍有り：１１５分；番号４に腫瘍有り：２０分および３６０分；番号５および番号６に腫瘍有り：３０分）。ＭＲ画像およびスペクトルを位置合わせするために、動物を、イソフルランを用いて動かなくさせる。マウスの体の背中側に表面送信―受信コイルを２か所（胸部、腎臓」順次固定する。図３～７は、重水素核の広帯域励起を使用して得た２ＨＭＲ画像を示す。
図３は、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の投与後４０分の腫瘍を有するマウス番号１から得たＭＲ画像を示す：（ａ）２Ｈ ＭＲＩ（表面コイルの位置を白の輪軸で示す）；（ｂ）１Ｈ ＭＲＩ；（ｃ）２Ｈ ＭＲＩと１Ｈ ＭＲＩを重ね合わせたもの。この図は、１Ｈ ＭＲＩに従った、腫瘍（腫瘍の領域におけるシグナル／ノイズ比はおおよそ６）応答する、および肝臓に応答する領域で、重水素のシグナルがローカライズされたことを実証する。
投与後４０分の番号１のマウスから得た２Ｈ ＭＲ画像は、腫瘍の領域のシグナル／ノイズラット比は、おおよそ６（広帯域励起）、または約４（選択励起）であることを示す。従って、広帯域励起は、ｉｎ ｖｉｖｏで位置合わせした場合に、当該方法の感受性を有意に向上することができる。より精巧な装置を使用した場合には、選択励起が、重水のバックグラウンドシグナルレベルを減少させるので、より好ましいオプションであり得ることに留意されたい。腎臓でのシグナル／ノイズ比はおおよそ２５（広帯域励起）であった。従って、ほとんどの診断薬が腎臓に集積したと結論づけることができる。
図４は、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の投与後４０分の腫瘍を有さない対照マウス番号２から得たＭＲ画像を示す：（ａ）２Ｈ ＭＲＩ；（ｂ）１Ｈ ＭＲＩ；（ｃ）２Ｈ ＭＲＩと１Ｈ ＭＲＩを重ね合わせたもの。この図では、図３とは対照的に１Ｈ ＭＲＩに従った、肝臓に応答する領域で、重水素のシグナルがローカライズされている。
図３および４で例証される結果に基づいて次のように結論づけることができる：
１）最大２Ｈ ＭＲＩを使用した視覚化に十分な濃度で、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸は腫瘍組織をｉｎ ｖｉｖｏで集積する。
２）２Ｈ ＭＲＩを使用して悪性腫瘍を検知するために、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸を診断薬として使用することができる。
１）最大２Ｈ ＭＲＩを使用した視覚化に十分な濃度で、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸は腫瘍組織をｉｎ ｖｉｖｏで集積する。
２）２Ｈ ＭＲＩを使用して悪性腫瘍を検知するために、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸を診断薬として使用することができる。
図５は、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の投与後１１５分の腫瘍を有するマウス番号３から得たＭＲ画像を示す：（ａ）２Ｈ ＭＲＩ；（ｂ）１Ｈ ＭＲＩ；（ｃ）２Ｈ ＭＲＩと１Ｈ ＭＲＩを重ね合わせたもの。この図は、１Ｈ ＭＲＩに従った、腫瘍に応答する領域、および肝臓に応答する面積で、重水素のシグナルがローカライズされたことを実証する。
図６は、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸を注入後１５０分のマウス番号３から切除した腫瘍の重水素ＭＲ画像（ａ）および写真（ｂ）を示す。この図は、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸が十分に集積されているため、単離された腫瘍が重水素ＭＲ画像上ではっきりと見ることができることを示す。
図７は、２－アミノ－２－（ＣＤ４）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の投与後２０分の腫瘍を有するマウス番号４から得たＭＲ画像を示す：（ａ）２Ｈ ＭＲＩ；（ｂ）１Ｈ ＭＲＩ；（ｃ）２Ｈ ＭＲＩと１Ｈ ＭＲＩを重ね合わせたもの。この図は、１Ｈ ＭＲＩに従った、腫瘍の直近で発達し、かつ活発に成長する部分に応答する領域で重水素のシグナルがローカライズされたことを実証する。
図８は、２－アミノ－２－（ＣＤ４）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の投与後３６０分の腫瘍を有するマウス番号４から得たＭＲ画像を示す：（ａ）２Ｈ ＭＲＩ；（ｂ）１Ｈ ＭＲＩ；（ｃ）２Ｈ ＭＲＩと１Ｈ ＭＲＩを重ね合わせたもの。この図は、１Ｈ ＭＲＩに従った、腫瘍の直近で発達し、かつ活発に成長する部分に応答する領域で重水素のシグナルがローカライズされたことを実証する。
図７および８で例証される結果に基づいて、広い範囲の腫瘍の場合に、本発明による診断薬は、腫瘍の最も活発に成長する部分を視覚化することを可能にすると結論づけることができる。さらに、これらの結果に基づいて、数時間後には診断薬が腫瘍から除去されると結論づけることができる。
図９は、１０ｍｇの２－アミノ－２－（ＣＤ５）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の投与後３０分の腫瘍を有するマウス番号５から得たＭＲ画像を示す：（ａ）２Ｈ ＭＲＩ；（ｂ）１Ｈ ＭＲＩ；（ｃ）２Ｈ ＭＲＩと１Ｈ ＭＲＩを重ね合わせたもの。この図は、１Ｈ ＭＲＩに従った、腫瘍の個別部分、おそらく最も激しく成長するゾーンに応答する領域、および肝臓に応答する面積で重水素のシグナルがローカライズされたことを実証する。
図１０は、５ｍｇの２－アミノ－２－（ＣＤ６）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の投与後３０分の腫瘍を有するマウス番号６から得たＭＲ画像を示す：（ａ）２Ｈ ＭＲＩ；（ｂ）１Ｈ ＭＲＩ；（ｃ）２Ｈ ＭＲＩと１Ｈ ＭＲＩを重ね合わせたもの。この図は、１Ｈ ＭＲＩに従った、腫瘍の個別部分、おそらく最も激しく成長するゾーンに応答する領域、および肝臓に応答する面積で重水素のシグナルがローカライズされたことを実証する。
他の動物およびヒトについて、および他の投与経路（例えば、経口または静脈内）、および／または他の悪性病気の場合では、投与される診断薬の範囲は異なり得ることに留意されたい。特に、異なるサイズの生物での薬剤の薬物動態を説明するアロメトリック方程式を考慮すると、ヒトについては、記述される量と比較して数倍減少させた量を必要とすることが予期できる。
図３、５、７および８で例証される結果に基づいて、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の投与から重水素の検知までの可能な時間範囲は、具体的には、２０～３６０分とすることができると結論づけることができる。他の動物およびヒトについては、薬物動態の違いから、この範囲は有意に広くなってもよいことに留意されたい。
診断薬として２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸を使用するｉｎ ｖｉｖｏでのラットの膠腫Ｃ６を視覚化するための重水素断層撮影の使用
この実施例では、Ｃ６膠腫を摂取したウィスターラットおよび健康なウィスターラットで実験を行った。
この実施例では、Ｃ６膠腫を摂取したウィスターラットおよび健康なウィスターラットで実験を行った。
重さ２１０ｇの動物に、１．５ｍｌの食塩水中の１５０ｍｇの２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の溶液を腹腔内に注入する。注入後、動物を、自由に食べ物と水を与えた状態で個別のケージで保管する。ＭＲ画像およびスペクトルを位置合わせするために、動物を、イソフルランを用いて動かなくさせる。表面送信－受信コイルをラットの頭上に固定する。
図１１は、２－アミノ－２－（ＣＤ６）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の投与後４時間の腫瘍を有するラットから得たＭＲ画像を示す：（ａ）未処理２Ｈ ＭＲＩ；（ｂ）１Ｈ ＭＲＩ；（ｃ）２Ｈ ＭＲＩと１Ｈ ＭＲＩを重ね合わせたもの。この図は、１Ｈ ＭＲＩに従った、腫瘍に応答する領域で重水素のシグナルがローカライズされたことを実証する。
図１２は、２－アミノ－２－（ＣＤ６）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸の投与後４時間の腫瘍を有さないラットから得たＭＲ画像を示す：（ａ）未処理２Ｈ ＭＲＩ；（ｂ）１Ｈ ＭＲＩ。この図は、重水素のシグナルが明確なローカライズを示さないことを実証する。
図１１および１２で例証される結果に基づいて、２Ｈ ＭＲＩを使用した膠腫を含む悪性腫瘍を検知するために、本発明による診断薬、具体的には、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸を含有するものを診断薬として使用することができると結論づけることができる。
開示される実施形態を参照して本発明が記述されてはいるが、本分野の専門家にとって、記述される実験の具体的な詳細は、本発明例証する目的のために提供されていることは明らかであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の趣旨から逸脱することなしに様々な修正をなすことができることが理解される。
Claims (12)
- ２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、または少なくとも２つの異なる２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体もしくはその薬学的に許容される塩の混合物を含み、前記誘導体は重水素化したもののみであり、腫瘍学的病気を重水素の振動数での磁気共鳴画像法または磁気共鳴分光法によって診断するための、診断薬。
- 少なくとも１つの薬学的に許容される補助剤をさらに含む、請求項１に記載の診断薬。
- 薬学的に許容される前記補助剤は、担体、充填剤または溶媒である、請求項２に記載の診断薬。
- ２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の前記重水素化誘導体は、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸、または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸、または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸、または２－アミノ－２－メチル－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸、または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３－Ｄ２－プロピオン酸、または２－アミノ－２－（ＣＤＨ２）－３，３－Ｄ２－プロピオン酸、または２－アミノ－２－メチル－３，３－Ｄ２－プロピオン酸、または２－アミノ－２－（ＣＤＨ２）－３－Ｄ－プロピオン酸、または２－アミノ－２－メチル－３－Ｄ－プロピオン酸である、請求項１に記載の診断薬。
- ２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の前記重水素化誘導体は、２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸である、請求項１に記載の診断薬。
- ２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の前記重水素化誘導体は、２－メチルアミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸、または２－（Ｎ－（ＣＤ３）アミノ）－２－メチルプロピオン酸、または２－（Ｎ－（ＣＤ３）アミノ）－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸である、請求項１に記載の診断薬。
- ２－アミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸または２－アミノ－２－メチル－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸または２－アミノ－２－（ＣＤ２Ｈ）－３，３－Ｄ２－プロピオン酸または２－アミノ－２－（ＣＤＨ２）－３，３－Ｄ２－プロピオン酸または２－アミノ－２－メチル－３，３－Ｄ２－プロピオン酸または２－アミノ－２－（ＣＤＨ２）－３－Ｄ－プロピオン酸、または２－アミノ－２－メチル－３－Ｄ－プロピオン酸または２－メチルアミノ－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸または２－（Ｎ－（ＣＤ３）アミノ）－２－メチルプロピオン酸または２－（Ｎ－（ＣＤ３）アミノ）－２－（ＣＤ３）－３，３，３－Ｄ３－プロピオン酸から選択される、少なくとも２つの異なる２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体の混合物を含む、請求項１に記載の診断薬。
- ２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体、または２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体またはその薬学的に許容される塩は、酸素または窒素原子に結合する解離性水素原子を部分的または完全に置換する重水素原子を含有する、炭素原子に結合する重水素原子を含む、請求項１に記載の診断薬。
- 前記腫瘍学的病気は、乳がん、膠腫である、請求項１に記載の診断薬。
- 前記診断薬は対象に経口投与される、請求項１に記載の診断薬。
- 前記診断薬は対象に非経口投与される、請求項１に記載の診断薬。
- 前記診断薬は、対象の体重１ｋｇ当たり、０．２５～１ｇの２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、または２－アミノ－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体もしくは２－（Ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸の重水素化誘導体またはその薬学的に許容される塩の混合物に相当する量で対象に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の診断薬。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2017/000870 WO2019103636A1 (ru) | 2017-11-21 | 2017-11-21 | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021504472A JP2021504472A (ja) | 2021-02-15 |
| JP7252653B2 true JP7252653B2 (ja) | 2023-04-05 |
Family
ID=66630775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020546269A Active JP7252653B2 (ja) | 2017-11-21 | 2017-11-21 | 重水素化２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸を含有する腫瘍学的病気の磁気共鳴診断のための調剤薬、およびその調剤薬を使用した診断方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12082918B2 (ja) |
| EP (1) | EP3714783B1 (ja) |
| JP (1) | JP7252653B2 (ja) |
| KR (2) | KR102441674B1 (ja) |
| CN (1) | CN111655145B (ja) |
| AU (1) | AU2017440592B2 (ja) |
| CA (1) | CA3083111C (ja) |
| EA (1) | EA202091298A1 (ja) |
| IL (1) | IL274787B1 (ja) |
| SG (1) | SG11202004765XA (ja) |
| WO (1) | WO2019103636A1 (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005523941A (ja) | 2002-04-30 | 2005-08-11 | エモリー ユニバーシティー | 腫瘍画像化化合物 |
| US20070104648A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Glyconix Corporation | Compositions, methods of preparing amino acids, and nuclear magnetic resonance spectroscopy |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4371611A (en) * | 1978-08-07 | 1983-02-01 | W. R. Grace & Co. | Enzymatic diagnostic composition |
| US5042488A (en) | 1987-09-29 | 1991-08-27 | The Washington University | Methods employing deuterium for obtaining direct, observable deuterium magnetic resonance images in vivo and in situ |
| US6574496B1 (en) | 1999-05-19 | 2003-06-03 | Amersham Health As | Magnetic resonance imaging |
| US20030211036A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-13 | Hadassa Degani | Method and apparatus for monitoring and quantitatively evaluating tumor perfusion |
| WO2006011810A2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Ge Healthcare As | Mr imaging method for the discrimination between healthy and tumour tissue |
| CA2722344A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Emory University | Imaging agents |
| WO2010033511A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives |
| US10646594B2 (en) | 2009-06-19 | 2020-05-12 | Case Western Reserve University | Deuterated metabolic water precursor for detecting and treating diseased tissue |
-
2017
- 2017-11-21 JP JP2020546269A patent/JP7252653B2/ja active Active
- 2017-11-21 KR KR1020207017677A patent/KR102441674B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-21 KR KR1020227012522A patent/KR102522843B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-21 EA EA202091298A patent/EA202091298A1/ru unknown
- 2017-11-21 IL IL274787A patent/IL274787B1/en unknown
- 2017-11-21 AU AU2017440592A patent/AU2017440592B2/en active Active
- 2017-11-21 CA CA3083111A patent/CA3083111C/en active Active
- 2017-11-21 US US16/765,943 patent/US12082918B2/en active Active
- 2017-11-21 SG SG11202004765XA patent/SG11202004765XA/en unknown
- 2017-11-21 WO PCT/RU2017/000870 patent/WO2019103636A1/ru unknown
- 2017-11-21 EP EP17932795.2A patent/EP3714783B1/en active Active
- 2017-11-21 CN CN201780098212.XA patent/CN111655145B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005523941A (ja) | 2002-04-30 | 2005-08-11 | エモリー ユニバーシティー | 腫瘍画像化化合物 |
| US20070104648A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Glyconix Corporation | Compositions, methods of preparing amino acids, and nuclear magnetic resonance spectroscopy |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Eur J Nucl Med, 1986, Vol. 12, pp. 353-356 |
| J. Labelled Cpd. Radiopharm. 2000, Vol. 43, pp. 1013-1021 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200100079A (ko) | 2020-08-25 |
| IL274787A (en) | 2020-07-30 |
| WO2019103636A1 (ru) | 2019-05-31 |
| IL274787B1 (en) | 2024-09-01 |
| EP3714783B1 (en) | 2024-08-14 |
| CA3083111A1 (en) | 2019-05-31 |
| AU2017440592B2 (en) | 2022-06-30 |
| EP3714783A1 (en) | 2020-09-30 |
| EA202091298A1 (ru) | 2020-10-05 |
| KR20220054445A (ko) | 2022-05-02 |
| CN111655145B (zh) | 2023-12-26 |
| US20200352472A1 (en) | 2020-11-12 |
| AU2017440592A1 (en) | 2020-07-02 |
| CA3083111C (en) | 2022-09-20 |
| KR102522843B1 (ko) | 2023-04-18 |
| SG11202004765XA (en) | 2020-06-29 |
| EP3714783A4 (en) | 2021-05-19 |
| KR102441674B1 (ko) | 2022-09-08 |
| JP2021504472A (ja) | 2021-02-15 |
| CN111655145A (zh) | 2020-09-11 |
| US12082918B2 (en) | 2024-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011515467A (ja) | 心筋症の画像誘導療法：組成物、製造法、および適用法 | |
| WO2021091980A1 (en) | Pet imaging of cancerous cells using 18f-fluoroacetate | |
| US20090088578A1 (en) | Nuclear magnetic resonance imaging of selective small molecule drugs as contrast agents | |
| RU2663286C1 (ru) | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата | |
| JP7252653B2 (ja) | 重水素化２－アミノ－２－メチルプロピオン酸および／または２－（ｎ－メチルアミノ）－２－メチルプロピオン酸を含有する腫瘍学的病気の磁気共鳴診断のための調剤薬、およびその調剤薬を使用した診断方法 | |
| CN113507943B (zh) | 含有氘代肌氨酸的磁共振成像药物及使用所述药物的诊断方法 | |
| US12115232B2 (en) | Preparation for magnetic resonance diagnostics for oncological diseases, comprising deuterated 3-O-methylglucose, and diagnostic method using said preparation | |
| RU2674673C2 (ru) | Эффективный синтез конъюгатов этилендицистеина-сахара для визуализации и терапии | |
| RU2718052C2 (ru) | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 3-о-метилглюкозу, и способ диагностики с использованием этого препарата | |
| EA044027B1 (ru) | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата | |
| RU2738850C2 (ru) | Препарат для магнитно-резонансной томографии, содержащий дейтерированную природную аминокислоту с разветвленной боковой цепью, и способ диагностики с использованием этого препарата | |
| TW201720468A (zh) | 生體內成像劑 | |
| JP2000044491A (ja) | スカラー結合により磁気共鳴診断が可能な医療用薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201120 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210812 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210831 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211129 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220131 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220228 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220517 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220712 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221108 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230214 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230316 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7252653 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |