CN101041674A - 肿瘤成像化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的氨基酸化合物，用于脑和躯体肿瘤的检测和评估。这些化合物将α－氨基异丁酸(AIB)类似物的有利特性，即它们在肿瘤中迅速摄取和延长保留的特性与卤素取代物的特性相结合，包括某些有用的卤素同位素，例如氟－18、碘－123、碘－124、碘－125、碘－131、溴－75、溴－76、溴－77、溴－82、砹－210、砹－211以及其他砹同位素。此外，所述化合物可采用已知的螯合复合物用锝和铼标记。本文揭示的氨基酸化合物在体内对受试者施用时，对于靶位点有高度的特异性。优选的氨基酸化合物包括[18F]FAMP、([18F]5a)和[18F]N－MeFAMP、([18F]5b)。本发明还描述了由连接于4、5或6元碳链环的α－氨基酸部分组成的药物组合物。所述被标记的氨基酸化合物对于通过正电子发射断层扫显像(PET)和单光子发射计算机断层显像术(SPECT)作为检测和/或监测受试者中的肿瘤的成像剂是有用的。
Description
本发明专利申请是国际申请号为PCT/US03/12748、国际申请日为2003年4月24日、进入中国国家阶段的申请号为03809873.3、发明名称为“肿瘤成像化合物”的发明专利申请的分案申请。
采用正电子发射断层显像(PET)和单光子发射计算机断层显像术(SPECT)，开发放射标记的氨基酸用作肿瘤成像的代谢示踪物已经有20年的历史。虽然放射标记的氨基酸已经被应用于许多类型的肿瘤，但是应用于颅内肿瘤受到了相当大的关注，这是由于它比其他成像方式有潜在的优势。在脑瘤手术切除和/或放疗后，传统的成像方法例如CT和MRI由于介入的原因不能可靠的将残留或复发的肿瘤与损伤组织区分开来，并且对于监测治疗的效果或检测肿瘤复发不是最佳的[Buonocore，E(1992)，《临床亚电子发射断层显像术》(Clinical PositronEmission Tomography).Mosby年鉴，Inc.St.Louis，M0，17-22页；Langleben，DD等(2000)，J.Nucl.Med.41：1861-1867]。
肿瘤诊断和成像的主要的PET试剂，2-[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)，在脑肿瘤的成像中也有局限性。正常的脑皮层组织显示高度摄取[18F]FDG，正如炎性组织一样，可发生在放射和外科治疗之后；这些因素可使得用[18F]FDG获得的成像解释变得复杂[Griffeth，LK等(1993)，Radiology.186：37-44；Conti，PS(1995)]。
许多报导表明，用放射标记氨基酸的PET和SPECT成像比CT、MRI或[18F]FDG更好确定正常脑内的肿瘤边界，使得更好的制订治疗计划[Ogawa，T等(1993)，Radiology.186：45-53；Jager，PL等.(2001)，Nucl.，Med.，42：432-445]。此外，一些研究表明氨基酸摄取的程度和肿瘤评分相关，这可以提供重要的预后信息[Jager，PL等(2001)，J.Nucl.Med.，42：432-445]。
许多氨基酸，包括[11C]α-氨基异丁酸(AIB)、L-[11C]蛋氨酸(Met)、L-[18F]氟-α-甲基酪氨酸、O-(2-[18F]氯乙基)酪氨酸和反-1-氨基-3-[18F]-氟环丁基-1-羧酸(FACBC)，已经成功地应用于人的PET肿瘤成像[Jager，PL等(2001)，J.Nucl.Med.，42：432-445；Shoup，TM等(1999)，J.Nucl.Med.，40：331-338]。[18F]FACBC已经在美国专利第5,808,146和5,817,776中揭示，本文纳入作为参考。AIB是一种非代谢的α，α-二烷基氨基酸，它主要通过A-型氨基酸转运系统主动转运入细胞。A系统氨基酸转运在细胞生长和分裂期间增多，并且还已经显示在肿瘤细胞中被上调[Palacin，M等(1998)，physiol.Rev.
78：969-1054；Bussolati，O等(1996)，FASEB J.10：920-926]。动物中实验诱导肿瘤以及人类中自然发生肿瘤的研究显示肿瘤和正常组织相比，增加了放射标记AIB的摄取[Conti，PS等(1986)，Eur.J.Nucl.Med 12：353-356；
Uehara，H等(1997)，J.Cereb.Blood Flow Metab.17：1239-1253]。AIB、N-MeAIB的N-甲基类似物比AIB显示对A-型氨基酸转运系统更有选择性[Shotwell，MA等(1983)，Biochim.Biophys.Acta.737：267-84]。已经用碳-11放射标记N-MeAIB，且在人中是代谢稳定的[Nagren，K等(2000)，J.Labelled Cpd.Radiopharm.43：1013-1021]。
这里所揭示的是AIB的氟化类似物，它适合用18F标记并用于PET成像。这些试剂由于它们的α，α-二烷基分支被期望在体内中表现出代谢的稳定性，并由于18F的110分钟半衰期对11c的20分钟半衰期而具有远程分布的可能。特别典型的例子是所述发明两种示范性化合物的合成、放射标记和生物学评估，2-氨基-3-氟-2-甲基丙酸(FAMP，5a)和3-氟-2-甲基-2-(甲氨基)丙酸(N-MeFAMP，5b)，它们分别是AIB和N-甲基AIB的氟化类似物。9L胶质肉瘤细胞摄取这些放射示踪剂的主要机制采用氨基酸转运的抑制剂在体内测定。在静脉内施用[18F]5a和[18F]5b后进行正常的以及提供9L胶质肉瘤大鼠的组织分布研究，并比较两种化合物放射性的肿瘤摄取和在正常脑中的摄取。
发明的概要
本发明提供了应用于脑和躯体肿瘤检测和评估的新型氨基酸化合物。这些化合物将α-氨基异丁酸(AIB)类似物的有利特性，即它们在肿瘤中迅速摄取和延长滞留的特性与卤素取代物的特性相结合了，包括某些有用的卤素同位素，例如氟-18、碘-123、碘-124、碘-125、碘-131、溴-75、溴-76、溴-77、溴-82、砹-210、砹-211以及其他砹同位素。此外，所述化合物可以采用已知的螯合复合物用锝和铼同位素标记。
一方面，本发明描述的氨基酸化合物在体外施用于受试者时，对于靶位点有高度的特异性。优选的氨基酸化合物显示目标和非目标的比例至少是5∶1，在体外是稳定的，并且在给药后1小时内基本上定位于目标中。特别优选的氨基酸化合物包括[18F]FAMP、([18F]5a)和[18F]N-MeFAMP，([18F]5b)。
另一方面，本发明描述了包含连接于4、5或6元碳链环的α-氨基酸部分的药物组合物。此外，本发明还描述了α-氨基异丁酸的类似物。
在其他方面，本发明描述了进一步包含成像剂的氨基酸化合物以及这些化合物在检测和/或监测受试者中肿瘤的用途。在一种实施方案中，所述氨基酸化合物成像剂在体外施用，并采用适合标记的方法监测。在体外检测和/或监测氨基酸化合物成像剂的优选方法包括正电子发射断层显像术(PET)和单光子发射计算机断层显像术(SPECT)。
本发明的化合物包括氟-、溴-或碘取代的环丁基、环戊基、环己基氨基酸，或它们各自不饱和的环状同系物，或亚甲基氟或碘取代的类似物，或氟-或碘取代的异丁基氨基酸。所述取代的化合物属于以下一般的化学式：
其中R1是X、X——HC＝＝＝CH——，或R3
如果R1是R3，R2是H或R3。
R3是
这样就形成了R3，
R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)
其中，a是1-5，
x是0或1，
y是1或2，
z是1、2、3或4，如果y是2，则z＞y，
如果n是1并且j是0，则q是1或0，
如果m是0，则n是1或2，但不是0，
m是0或1，
j是0或1，
k是1-5，和
X是18F、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、82Br或At本发明的非环状，但空间结构相似的化合物有以下一般的公式：
其中R1是X或X-CH＝CH-，a是1-5，和
X是131I、123I、124I、125I、18F、75Br、76Br、77Br、82Br或At，
R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)和
R2是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)
k是1-5。
本发明的化合物作为肿瘤结合剂和NMDA受体结合配体是有用的，并且它的放射同位素形式作为肿瘤成像技术的示踪化合物尤其有用，包括PET和SPECT成像。如果X是At，所述化合物对于放射治疗有用，这是因为At同位素是α-发射体。为了合成化合物使得短寿命的同位素的有效寿命最大化并且使得产量和纯度最大化，必须设计专门的、非标准的途径，正如所述的那样。
本发明的环状和非环状化合物可用锝或铼标记。已知锝-99m、铼186和铼188是SPECT成像有用的放射性核素。本发明的环状和非环状的氨基酸可通过4-6个碳链连接Tc-99m或Re186或Re188金属簇，所述碳链可以是饱和的或具有双键或三键。所述Tc-99m金属簇可以是，例如，烷基硫羟基(alkylthiolato)复合体，cytectrene或肼基烟酰胺复合体(HYNIC)，环戊二烯三羰基或N287螯合化物。连接结构在先前图中可以是R5(替代了R3)，其中R5是Z-(CH2)a-CHb-CH，其中a是1、2或3，b是0、1或2，Z是烷基硫羟基-Tc或Re复合体，Tc-或Re-cytectrene或Tc-或Re-HYNIC复合体或其他Tc或Re螯合物，正如本领域中已知的那样。当一种结构显示为Tc99m的TC，应该明白也说明具有Re186或Re188取代Tc同位素的相等结构。
本发明的[99mTc]或Re标记化合物的例子是：
其中R是
其中a是1、2或3
b是0、1或2
x是0或1
y是1或2
z是1、2、3或4，如果y是2，则x＞y，
q是1或0
R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)，其中k是1-5。
其中R1是Z，a是1-5，和
R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)和
R2是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)
k是1-5。
Z是
其中b是0、1或2
x是0或1
y是1或2
z是1、2、3或4，如果y是2，则x＞y，
q是0或1
图的简述
图1显示[18F]FAMP(5a)和[18F]N-MeFAMP(5b)的摄取被9L胶质肉瘤细胞中的BCH和N-MeAIB抑制。数值表示为对照摄取(无抑制剂)的百分比。在30分钟之后测定摄取，并使细胞的剂量和数量标准化。P-值代表每种放射示踪剂(单向ANOVA)在抑制剂存在时的摄取与对照摄取的比较。*＝p＜0.05，**＝p＜0.01。条图表示标准误差。
图2A-2B是在注射[18F]FAMP(5a)和[18F]N-MeFAMP(5b)后，肿瘤组织(图2A)和正常大脑(图2B)中活性的比较。通过2-尾的t-检验在每个时间点比较组织。在肿瘤摄取中没有观察到明显的差异。条图表示标准误差。
发明的详述
大体上，这里使用用的术语和词组都有它们的领域所认可的意义，这些意义可以通过参考标准教科书、期刊参考以及本领域技术人员已知的上下文中找到。
本发明的化合物大体上改善了躯体患有恶性肿瘤区域，尤其是脑肿瘤的PET和SPECT成像。这里揭示的标记化合物不仅提供了较长的有效半衰期，还表现出对于靶组织/细胞较大的结合特异性，而对于非-靶组织或细胞则具有较低的非特异性结合。
这里特别举例说明的是合成、氨基酸摄取分析的结果，以及对于正常大鼠以及啮齿动物肿瘤模型的体内评估，后者有用氟-18放射标记的两种α-氨基异丁酸(AIB)氟化类似物，2-氨基-3-氟-2-甲基丙酸(FAMP)和3-氟-2-甲基-2-(甲氨基)丙酸(N-MeAIB)。
合成[18F]FAMP和[18F]N-MeFAMP的关键步骤包括环状硫酰胺酸盐(sulfamidate)前体的制备。通过无载体加入的亲核取代放射合成两种化合物提供了高放射化学纯度(＞99％)的高产量(＞78％校正了衰变)。
采用9L胶质肉瘤细胞进行的氨基酸转运测定证明两种化合物都是A-型氨基酸转运系统的底物，并且[18F]N-MeFAMP比[18F]FAMP对A-型转运显示较高的特异性。正常Fisher大鼠和颅内植入9L胶质肉瘤细胞的Fisher大鼠中组织分布的研究通过如下所述进行。在注射后60分钟，接受[18F]FAMP的动物中肿瘤对正常脑的放射活性比例为36∶1，接受[18F]N-MeFAMP的动物中的比例为104∶1。这些结果表明[18F]FAMP和[18F]N-MeFAMP都是通过正电子发射断层显像检测颅内肿瘤的有前途的成像剂。
化合物5a和5b完整地描述作为本发明化合物的实例。非-放射性5a和5b的合成显示于流程图1。对于5a来说，采用Strecker类型反应从氟丙酮制备氨基腈1。为了方便纯化，通过用双-叔丁基碳酸氢钠处理1的酸水解粗产物，接着通过急骤层析法制备氨基甲酸盐2。通过用含水的HCl处理2获得氨基酸5a，作为其分析纯形式中的盐。化合物2也可通过用氟化四丁基铵处理14a(结构见流程图4)并采用双-叔丁基碳酸氢钠衍生出粗氨基酸而获得。进行5b制备是从氨基甲酸盐2开始的。在中性条件下用叔丁基-2，2，2-三氯乙酰胺酸盐(acetamidate)处理2[Thierry，J等(1998)，Tetrahedron Lett.39：1557-1560]提供了N-叔-丁氧基羰基(N-Boc)酯3，它在DMF中和甲基碘和氢化钠烷化产生4。在全水的HCl中对4脱保护提供了氨基酸5b作为它的盐。虽然通过氨基腈中间体合成5a和5b是直接的，这个策略不适合于[18F](5a)和[18F](5b)放射合成。
由于没有将18F掺入分子，从甲磺酰酯前体制备[18F]5a的初始尝试失败了，大概是因为β-碳的低反应性，这是由于它的新戊基特点。作为一种选择，环状硫酰胺酸盐是有吸引力的前体，因为它们已经被用来制备许多18F放射性配体和非放射性的α，α-双取代氨基酸衍生物，包括3-氟-2-(4-甲氧苄氨)-2-甲基丙酸甲酯[Weiland，DM等(1998)，Appl.Radiat.Isotop.39：1219-1225；Van Dort，ME等(1995)，J.Med.Chem.38：810-815；Posakony，JJ等(1999)，J.Labelled.Cmpd.Radiopharm.42：S527-529]。然而，目前没有从伯胺形成环状硫酰胺酸盐的文献报导。虽然这对含有一个仲胺的[18F]5b的合成不会造成问题，但在[18F]5a的情况下，就需要应用适合环状硫酰胺酸盐形成的氨基取代物，但可以在放射合成期间容易地被去除(见下)。对于两种放射示踪剂来说，制备放射标记前体的关键步骤包括二级氨基醇的合成，它可以转化为环状硫酰胺酸盐。
α-甲基丝氨酸衍生物8在[18F]5a和[18F]5b的合成中作为普通中间体，并如流程图2中所示制备。用缓冲碳酸铵和氰化钾溶液处理3-苄氧基丙酮导致乙内酰脲6的形成。乙内酰脲的碱性水解接着用双-叔丁基碳酸氢钠处理粗氨基酸产生N-Boc酸7。所述t-丁基酯8是在中性条件下，采用t-丁基-2，2，2-三氯乙酰亚胺酸盐从7制备的[Thierry，J等(1998)，Tetrahedron Lett.39，1557-1560]。
所述氨基醇12a和12b的合成在流程图3中描述。为了制备12a，所述醇9由二苄醚8的催化氢解获得。所述双(4-甲氧基苯基)甲基，也称为4，4-二甲氧二苯甲基(DMB)被掺入，因为它为环状硫酰胺酸盐的形成提供了仲胺，但可在酸性条件下被迅速去除[Hanson，RW等(1965)，J.Chem.Soc.7285-7297]。这种安排允许脱烷作用，从亲核开环获得氨基磺酸盐的水解，以及在掺入18F后单一步骤中的t-丁基酯的水解。在叔丁基酯的存在条件下选择性去除9的Boc保护基团是用p-甲苯磺酸通过修饰步骤而实现的，由[Goodacre，J等(1975)，Tetrahedron Lett.42：3609-12]报导。虽然所述反应在40℃时不再继续进行，即使延长反应时间(＞4天)，但是当在40℃减压下去除溶剂时，迅速获得所需的中间体。从这个步骤获得的粗氨基酯用双(4-甲氧基苯基)氯代甲烷单烷基化以提供12a。
如流程图3所示，所述氨基醇12b也从化合物8制备。首先，在DMF中用甲基碘和氢化钠处理8，从而以定量的产量提供N-甲基衍生物10。10的氢解提供了醇11，然后转化为具有p-甲苯磺酸的12b，如前所述。
流程图4描述了环状硫酰胺酸盐前体14a和14b的形成，以及后来的放射标记从产生所述氨基酸[18F]5a和[18F]5b。在三乙胺存在下，所述氨基醇12a和12b与亚硫酰氯反应，以形成环状硫酰胺酸盐13a和13b。采用高碘酸钠与催化的氧化钌(IV)的氧化反应分别从13a和13b提供14a和14b。所述前体14a和14b储存于-10℃时可稳定至少6个月。
最初尝试通过亲核取代9的甲基磺酰酯合成[18F]5a没有说明在延长加热后可测量的18F掺入。相反，所述环状硫酸胺酸盐前体14a提供了[18F]5a的平均78％的衰变校正产量(n＝4轮)，超过99％的放射化学纯度。而且，在相同条件下处理14b产生[18F]5b的平均85％的衰变校正产量(n＝3轮)，超过99％的放射化学纯度。所述放射标记氨基酸通过单罐合成制备，通过在85℃前体14a或14b与无载体加入的[18F]氟反应20分钟，接着在85℃酸水解10分钟。然后将所述反应混合物通过含有离子阻滞树脂的柱，接着是氧化铝和C-18 SepPaks。洗脱部分是pH6-7，并且适合在啮齿类研究中直接使用。在一种代表性的合成中，大约90分钟的合成时间中从166mCi的18F(轰击结束，EOB)获得在EOS上总共76mCi的[18F]5b。
虽然[18F]5a和[18F]5b的比活不是直接测定的，从前体产生的终产物中未标记材料的最大量大约是1mg/例。基于合成终末(EOS)100mCi的产量，放射性示踪剂和[18F]5a和[18F]5b的未标记材料之比是1mCi/10g未标记材料。此未标记材料的量和[18F]FDG剂量中存在的量相当，后者也含有从[18F]FDG的三氟甲磺酸(triflate)前体产生的非放射性材料[Alexoff，DL等(1992)，Internat.J.Rad.Appl.Instr.Part A.43：313-22.]。在[18F]FDG的剂量中，大多数未标记材料由葡萄糖和甘露糖组成，它们都是没有毒性的。在[18F]5a和[18F]5b的例子中，必须在这些化合物应用于人类研究之前对剂量中存在的未标记材料的潜在毒性进行评估。
为了测试[18F]5a和[18F]5b主要通过A-型氨基酸转运系统进入细胞，在两种很好描述的氨基酸转运的抑制剂存在和不存在的情况下，采用培养的9L胶质肉瘤进行氨基酸摄取分析。N-MeAIB是一种A-型氨基酸转运系统的选择性竞争抑制剂，然而2-氨基-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(BCH)通常用作钠不依赖的L-型转运系统的抑制剂，虽然这种化合物也通过钠依赖的B0，+和B0转运系统竞争性抑制氨基酸的摄取[Palacin，M等(1998)，Physiol.Rev.78：969：-1054]。所述A-和L-型氨基酸转运系统已经被牵涉在放射标记氨基酸的体内摄取中，这种氨基酸用于肿瘤成像[Jager，PL等(2001)，Nucl.Med.，
42：432-445；Uehara，H等(1997)，J.Cereb.Blood Flow Metab.17：1239-1253]。
在缺少抑制剂时，[18F]5a和[18F]5b在9L胶质肉瘤细胞中显示相似的摄取水平，在30分钟温育之后，细胞内积聚量分别为初始剂量的0.43％和0.50％/百万细胞。为了方便抑制剂效果的比较，数据表示为相对于对照条件(无抑制剂)百分比摄取，如图1所示。在[18F]5a的例子中，和对照相比BCH阻断48％的活性摄取，然而和对照相比N-MeAIB阻断80％的摄取。和对照相比被BCH和N-MeAIB减少的[18F]5a的摄取是有统计学意义的(p＜0.05，p＜0.01分别通过单向ANOVA)。被BCH抑制的[18F]5a摄取程度要小于用N-MeAIB观察到的，但是抑制剂之间的这种差异在此实验中没有达到统计学意义。
在运用[18F]5b的测定中，和对照相比BCH抑制33％的活性摄取，然而和对照相比N-MeAIB阻断88％的摄取。仅仅被N-MeAIB减少的[18F]5b摄取是和对照摄取明显不同的(p＜0.01通过单向ANOVA)，而用BCH观察到趋向于减少。同样，N-MeAIB减少[18F]5b摄取的程度要比BCH的大(p＜0.05通过单向ANOVA)。
总而言之，这些抑制研究表明，[18F]5a和[18F]5b是9L胶质肉瘤细胞中A-型氨基酸转运系统的底物，这基于N-MeAIB存在时，两种化合物摄取的抑制。此外，[18F]5a也是体外至少一种非A转运系统的底物，可能是系统L，这基于BCH对于摄取的抑制。数据表明[18F]5b是比[18F]5a更有选择性的A-型氨基酸转运系统的底物，这与N-MeAIB相对于AIB对于A-型转运选择性的提高是一致的[Shotwell，MA等(1983)，Biochim.Biophys.Acta.737：267-284；Christensen，HN等(1983)J.Med.Chem.26：1374-1378]。因为[18F]5a和[18F]5b被评估为外消旋混合物，有可能这些化合物的对映异构体对于各种氨基酸转运系统有不同的特异性。对这些放射示踪剂的生物转运特点以及它们在一组其他肿瘤细胞系中单一对映异构体的更详细分析仍在进行中。
表1中给出了正常大鼠中用[18F]5a进行的生物分布研究的结果。在尾静脉注射[18F]5a后5分钟，胰腺和肾脏都显示出比其他研究组织明显较高的放射性摄取(p＜0.001通过单向ANOVA)，分别是3.46％和6.36％注射剂量/g组织(％ID/g)。这些组织中的活性保持在其他组织中的活性之上(p＜0.001通过所有时间点单向ANOVA)，120分钟时胰腺中2.48％ID/g，肾脏中2.97％ID/g。肝脏显示中等的活性摄取，5分钟时0.65％ID/g，120分钟后下降至0.48％ID/g。其他研究组织，包括心脏、肺、骨、血、肌肉和睾丸在5分钟时显示出相对低的放射活性摄取(＜0.55％ID/g)，经过2小时的研究逐渐下降。大脑显示出最低的放射性摄取，在所有时间点大约是0.05％ID/g。
正常大鼠中用[18F]5b进行的生物分布研究的结果和[18F]5a所得结果十分相似。[18F]5b的这些结果描述于表2。在胰腺和肾脏中观察到的摄取最高，5分钟时分别是2.73％ID/g和8.12％ID/g。如同[18F]5a一样，脑的活性摄取十分低，在所有时间点大约是0.04％ID/g。这些化合物在脑中的低摄取和观察到A型氨基酸转运系统不存在于完整的血脑屏障(BBB)是相一致的[Betz，AL等(1978)，Science.202：225-227]。骨中缺少放射性的明显积聚表明在两个小时的研究期间，两种化合物都不发生由代谢引起的明显体内脱氟作用。
从正常大鼠获得的[18F]5a和[18F]5b数据和大鼠中报导的[11C]AIB分布相似[Dunzendorfer，U等(1981)，Eur.J.Nucl.Med.6：535-538]和小鼠中报导的[14C]AIB分布相似[Conti，PS等(1985)，Eur.J.Nucl.Med.10：45-47]，这表明这些氨基酸在体外中有相似的转运系统。这个观察和体外中观察到的[18F]5a和[18F]5bA-型转运相一致。在健康的哥本哈根大鼠中，60分钟时[11C]AIB的摄取在肾脏和胰脏中最高，平均相对浓度(平均RC，按照组织中的剂量分数除组织重量乘体重计算)分别是10.3和6.0。对反，脑[11C]AIB的平均RC最低，为0.2值。在提供人黑素瘤移植物的瑞士裸鼠中，接受[14C]AIB剂量获得了相似的结果。60分钟时，在肾脏和胰脏中观察到最高的平均PCs，分别为3.4和8.6值，然而大脑在所研究的器官中平均RC最低，为0.23值。如同[18F]5a和[18F]5b一样，胰脏和肾脏中的放射性摄取在AIB分布的这些研究中是迅速的，两个组织中的平均PCs在注射后5-15分钟边都大于1.8。在AIB的两个研究中，观察到肝脏的活性摄取中等，而在60分钟时，血液和肌肉中的平均RC低。
已经报导了大鼠中许多其他11C标记的氨基酸放射性的高胰腺摄取，包括L-[11C]蛋氨酸、L-[11C]亮氨酸、L-[11C]和1-氨基环戊烷-[11C]羧酸[Kubota，K等(1984)，Eur.J.Nucl.Med.9：136-140]。在这些化合物的研究中，胰腺摄取范围在60分钟时大约是3％ID/g-5％ID/g。相似地，正常Fischer大鼠中，60分钟时的[18F]FACBC显示为3.4％ID/g。[18F]5a、[18F]5b和放射标记的AIB的生物分布模式之间的相似性，特别是放射性胰腺的高摄取和大脑的低摄取激励我们评价肿瘤大鼠中的这些化合物。
在尾静脉注射[18F]5a后，肿瘤大鼠正常组织中的放射性组织分布和正常大鼠中所见的相似，列于表3。5、60和120分钟时的肿瘤放射性摄取分别是0.91、1.96、1.87％ID/g，然而肿瘤对侧的正常脑组织中的摄取在每个时间点约为0.05％ID/g。肿瘤中较高的活性摄取比正常脑在每个时间点有统计学意义(采用双尾的成对t-检验，在5分钟和60分钟时p＜0.001，120分钟时p＜0.003)。所得的肿瘤摄取和正常脑摄取之比在5分钟、60分钟和120分钟时分别是26∶1、36∶1和37∶1。
表4中总结了肿瘤大鼠中用[18F]5b进行的相同研究的结果，并表明在注射5分钟、60分钟和120分钟之后，肿瘤的摄取分别是1.29、2.28和1.94％ID/g。在每个时间点，肿瘤中较高的活性摄取对正常脑组织有统计学意义(采用双尾的成对t-检验，在5分钟时p＜0.02，在60分钟和120分钟时p＜0.001)。用[18F]5b获得的肿瘤摄取和正常脑摄取的比例在5、60和120分钟时分别是40∶1、104∶1、97∶1。由于时间点之间的间隔相对长，有可能肿瘤和脑的最高比例不是用[18F]5a或[18F]5b观察到的。非人灵长类动物和人类肿瘤病人中的成像研究将提供更详细的有关正常组织和肿瘤组织中示踪剂摄取的生物分布和动力学的信息。
对于[18F]5a和[18F]5b来说，肿瘤与脑活性摄取的比例比那些报导的相同啮齿类肿瘤模型中[18F]FDG和反-[18F]FACBC的要高[Shoup，TM等(1999)，J.Nucl.Med.40：331-338]。在[18F]FDG的例子中，60分钟时肿瘤与脑的比例为0.8∶1，正常脑中为1.30％ID/g，肿瘤组织中为1.05％ID/g，这表明正常大脑组中[18F]FDG的摄取水平高。在注射后的60分钟，反-[18F]FACBC显示7∶1的肿瘤和脑比例，肿瘤组织中为1.72％ID/g，正常脑中为0.26％ID/g。相似的肿瘤与脑放射示踪剂摄取比例见于用反-[18F]FACBC进行的人类志愿者PET扫描中，此志愿者已活检证实患有多形性成胶质细胞瘤(注射后20分钟比例为6∶1)，表明这种啮齿类模型对于预测人类脑肿瘤患者中放射标记氨基酸的成像特点是有用的。
正如在接受[18F]5a或[18F]5b的正常大鼠中，高水平的摄取发生在肿瘤大鼠的胰脏和肾脏中。此外，两种化合物在肿瘤组织中的摄取高，但在其他检查的组织中相对低，包括心脏、肺、肌肉、肝脏、骨和睾丸。有趣的是，在相同的动物模型中[18F]FACBC显示较低的肾脏摄取(60分钟时0.60％ID/g)，这反映了肾小球过滤的重摄取较少，但肝脏中的摄取较高(60分钟时1.70％ID/g)[Shoup，TM等(1999)，J.Nucl.Med.40：331-338]。根据啮齿类动物的数据，在采用[18F]5a或[18F]5b的人类研究中，可预测胰脏、肾脏和膀胱承受最高的剂量测定法负荷。其他正常组织中的低摄取表明[18F]5a和[18F]5b也许适合肿瘤成像，这种成像表现出这些氨基酸在脑以外的部位摄取高。例如，60分钟时获得的肿瘤与肌肉之比[18F]5a为6.3∶1，[18F]5b为12∶1，而在这个时间点观察到的[18F]FDG的比例为5.3∶1，反-[18F]FACBC的比例为4.2∶1[Shoup，TM等(1999)，J.Nucl.Med.40：331-338]。因为[18F]5a和[18F]5b都被评价为外消旋混合物，有可能[18F]5a和[18F]5b的单一对映异构体表现出不同的生物分布图。如果一种对映异构体在体内的肿瘤成像特性较好，将它用于放射剂量测定和放射性组织摄取的解释是有利的。分离和评估[18F]5a和[18F]5b的R和S对映异构体正在进行中。
图2A和2B描述了在施用[18F]5a和[18F]5b后肿瘤组织和脑组织中放射性摄取的比较。获得了[18F]5b的肿瘤与脑摄取比例较[18F]5a的高，这似乎是因为[18F]5b的脑摄取较低而不是肿瘤的活性摄取较高。当比较肿瘤在三个研究时间点的活性摄取时，没有检测到两种化合物之间有统计学意义的差异(见图2A)。此观察和氨基酸摄取测定是一致的，氨基酸测定中培养的9L胶质肉瘤细胞以相似的量积聚[18F]5a和[18F]5b。然而，在注射后60分钟和120分钟时，接受[18F]5b大鼠的正常脑组织中放射性摄取明显比接受[18F]5a的动物少。在[18F]5a注射后60分钟，和接受[18F]5b注射的动物相比，脑摄取是0.054％ID/g比0.022％ID/g(p＜0.03采用双尾t-检验)；在[18F]5a注射后120分钟，和接受[18F]5b注射的动物相比，脑摄取是0.050％ID/g比0.020％ID/g(p＜0.03采用双尾t-检验)。化合物之间大脑摄取差异的大小足以说明在这些时间点肿瘤和脑摄取比例的差异。
正常脑活性摄取的差异很可能是因为[18F]5b对于A-型氨基酸转运系统的选择性比[18F]5a更高，此转运系统在正常BBB没有活性[Betz，AL等(1978)，Science.202：225-227]。一些其他氨基酸转运系统，例如L-型转运系统在正常BBB是有活性的[Uehara，H等(1997)，J.Cereb.Blood Flow Metab.17：1239-1253]，并能潜在调节这些放射标记氨基酸的摄取。所述A-型氨基酸转运系统容忍具有N-甲基的氨基酸底物，而其他氨基酸转运系统通常没有，[Palacin，M等(1998)，Physiol.Rev.78：969-1054；Shotwell，MA等(1983)Biochim.Biophys.Acta.737：267-284；Christensen，HN等(1983)J.Med.Chem.261374-1378]，并且先前讨论的摄取抑制测定表明对于A-型转运来说，[18F]5b是比[18F]5a更有选择性的底物。在正常脑中观察到用[18F]5b比用[18F]5a的活性摄取更低，但是在肿瘤或胰腺组织中观察不到，这与A-型氨基酸转运系统的N-甲基氨基酸的选择性提高是一致的。如果[18F]5a和[18F]5b只是通过弥散进入正常脑，那么更亲脂的[18F]5b将预计比[18F]5a显示出较高的脑摄取。
肿瘤组织中[18F]5a和[18F]5b的高摄取联合正常脑中的低摄取说明用这些化合物观察到高肿瘤-脑比例，但是穿过正常BBB的低摄取也使得脑肿瘤的PET成像研究有困难。由于非-肿瘤方法破坏BBB会导致损害部位的放射性摄取比正常脑组织增加。相反，低级的肿瘤有正常的BBBs，它不允许这些放射示踪剂到达肿瘤细胞。这些潜在的问题必须在化合物接受进一步评估时解决。然而BBB代谢和转运中的微小改变会先于低级肿瘤中BBB的完全破坏，并且CNS外部的肿瘤不趋向于这种作用。
总之，[18F]FAMP(5a)和[18F]N-MeFAMP(5b)都可以高放射化学产量(＞78％EOB)以及高放射化学纯度从稳定的前体产生，并且它们是用PET使脑肿瘤成像的有用的试剂。为[18F]5a设计的合成方法为制备在β部位有18F的放射标记伯胺提供了一条有效的途径。采用9L胶质肉瘤细胞的摄取抑制研究表明，两种化合物都是A-型氨基酸转运系统的底物，这些化合物代表通过A-型转运经历明显摄取的18F标记氨基酸的第一例报导。用两种化合物进行的生物分布研究表明啮齿动物脑肿瘤中迅速和持续的放射性积累，信号和背景的比例极好。注射[18F]5b使得肿瘤与正常脑在60分钟和120分钟时的比例分别为104∶1和97∶1，然而注射[18F]5a使得相同时间点的比例为36∶1和37∶1。除了胰脏和肾脏，所研究的其他组织包括肌肉、肺、心脏和肝脏表现出相对低的放射活性摄取。现在进行的研究测定与[18F]5a和[18F]5b施用相关的毒性、代谢稳定性和放射剂量，并测定这些化合物的分离的R和S对映异构体的转运特点。
应明白本发明的化合物可用任何原子的同位素或结构中原子的组合标记。然而，这里已经着重指出[18F]、[123I]、[124I]、[125I]对于PET、SPECT和示踪剂分析特别有用，预期其它的用途包括那些从稳定同位素同系物的生理或药理特点中产生的，且对于本领域的技术人员是显而易见的。
已经观察到在人患者以及实验动物中，本发明的化合物对于肿瘤有高度的特异性结合。这种高特异性激励了将本发明的At-取代化合物用于治疗。At同位素是α粒子的发射体，其中短距离对于肿瘤放射治疗是有用的。
本发明还提供了通过Tc加合物标记的锝(Tc)。Tc的同位素，特别是Tc99m，已经用于肿瘤成像。本发明提供了用于肿瘤成像的化合物的Tc-复合加合物。所述加合物是通过饱和的或有一个双键或三键的4-6碳链，连接于环状和非环状氨基酸的Tc-配位复合体。双键存在之处，可合成E(反式)或Z(顺式)异构物，可采用任何一种异构体。可以进行合成掺入99mTc同位素作为最后一个步骤，从而使同位素的有用期达到最长。
实施例
所有使用的试剂是市场上买得到的。在反应中使用的溶剂购自AldrichChemicals公司，然而色谱法所用的溶剂从VWR获得。熔点没有校正并在电化学9100装置上的毛细管中测定。除非别有说明，1HNMR光谱在400MHz的Varian分光计上记录，且参考NMR溶剂(δ值中的化学位移，单位为Hz的J)。采用高分辨电子电离，在VG 70-S双聚焦质谱仪上测定质谱。由Atlantic Microlabs，Inc.进行元素分析，是在±0.4％内除非另有说明。词组“通常步骤”指使用无水硫酸镁接着在减压下浓缩。根据文献中的步骤制备化合物3-苄氧基丙酮[Boger，DL等(1992)，J.Amer.Chem.Soc.114：9318-9327]以及双(4-甲氧苯基)甲基氯[Dutta，AK等(1996)，J.Med.Chem.39：749-756)]。目标化合物[18F]5a和[18F]5b以它们的氟-18和氟-19形式制备为外消旋混合物。
2-氨基-2-氰基-3-氟丙烷(1).在1当量NH4Cl(700mg)和含10mL水的1当量KCN(853mg)的溶液中加入含3mL水的氟丙酮(1.0g，13.1mmol)。在室温搅拌过夜后，用10mL的1N NaOH碱化反应混合物，并用5×20mL Et2O提取。通常步骤提供的氨基腈1为一种清洁油(510mg，38％)，使用它不需要进一步提纯：1HNMR(CDCl3)，300MHz δ1.48(3H，d，J＝2.1)，4.17-4.33(1H，m)，4.33-4.49(1H，m)。
2-[N-(叔-丁氧羰基酰)氨基]-3-氟-2-甲基丙酮酸(2).将粗氨基腈1(510mg，5.00mmol)在20mL 6N HCl中回流过夜，并在减压下去除溶剂。将粗白色固体溶解在20mL的85∶15CH3OH∶Et3N中，并用2.6当量双-叔-丁基碳酸氢钠(2.8g)处理。在搅拌过夜后，在减压下去除溶剂，并将所得糊状物在冰-冷的1∶1 EtOAc∶0.2N含水盐酸中搅拌5分钟。并进一步用2×50mL冰-冷EtOAc提取水层。用2×50mL水洗涤结合的有机层，接着是一般步骤。通过硅胶柱层析(CH2Cl2中10％CH3OH)纯化，提供2作为一种淡黄色固体适合在下面步骤中使用。采用相同步骤获得分析纯样品，接着用硅胶柱层析(1∶3EtOAc∶己烷链之以1∶1EtOAc∶己烷)纯化，提供的N-Boc酸2作为一种白色固体：mp122-123EC(EtOAc/己烷)；1HNMR(CDCl3)81.45(9H，5)1.56(3H，d，J＝1.6)，4.74(2H，d，J＝46.8)，5.30(1H，宽s)。分析：(C9H16FNO4)C，H，N。
2-[N-(叔-丁氧羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙酮酸叔丁酯(3).用3当量叔丁基-2，2，2-三氯乙酰亚胺酸盐(2.27g)搅拌10ml干CH2Cl2中的N-Boc酸2(767mg，3.46mmol)过夜。在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(己烷中5％EtOAc)纯化粗产品，提供白色固体3(510mg，53％)：mp 41-42EC(EtOAc/己烷)；1HNMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.47(3H，d，J＝2.4)，1.48(9H，s)，4.57-4.85(2H，m)，5.34(1H，宽s)。分析：(C13H24FNO4)C，H，N。
2-[N-(叔-丁氧羰基)甲基氨]-3-氟-2-甲基丙酮酸叔丁酯(4).在氩气下将8当量CH3Cl(0.36ml)加入到干燥DMF中的溶液3(200mg，0.72mmol)中，接着加入2当量的95％NaH(37mg)。在室温搅拌反应混合物过夜。将所述反应混合物加入至15mL水中并用3×15mL Et2O提取。用3×20mL水洗涤结合的有机层，接着是常规步骤。通过硅胶柱层析(己烷中7.5％EtOAc)纯化粗产品，提供甲基化产物4(181mg，86％)是一种无色的油：1HNMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.46(9H，s)，1.51(3H，s)，2.94(3H，s)，4.51-5.04(2H，m)。分析(C14H26FNO4)C，H，N。
2-氨基-3-氟-2-甲基丙酸(5a)，盐酸盐.将N-Boc氨基酸2(30mg，0.14mmol)悬浮在0.3mL 4N HCl中并加热至50℃持续90分钟。在减压下将所得均匀的溶液蒸发，提供氨基酸的粗HCl盐。用2×10mL Et2O洗涤固体，产生白色固体5a(18mg，84％)：分解：204-206EC；1HNMR(D2O)δ1.52(3H，s)，4.55-4.91(2H，m)。分析：(C4H9ClFNO2)C，H，N。
3-氟-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酸(5b)，盐酸盐.将所述N-Boc叔丁基酯4(30mg，0.10mmol)在0.6mL 6N HCl中搅拌，并加热至70EC持续3小时。在减压环境下将所得溶液蒸发，并用2×10mL Et2O洗涤固体，产生白色固体5b(16mg，91％)：分解：178-181℃；1HNMR(D2O)1.47-1.48(3H，m)，2.73(3H，s)，4.64-4.90(2H，m)。分析：(C5H11ClFNO2)C，H，N。
1-甲基-1-(苄氧甲基)乙内酰脲(6).将10当量碳酸铵(33g)加入至180mL 1∶1EtOH∶H2O和3-苄氧基丙酮(5.7g，34.7mmol)的溶液中，接着再加入4当量氯化铵(7.42g)。在室温搅拌30分钟后，加入4.5当量部分的氰化钾(10.2g)，并在室温将所述反应混合物搅拌48小时。在减压下将所述溶剂蒸发，用3×30mL水洗涤所得固体，得到适合下面步骤中使用的微黄色固体乙内酰脲6(6.4g，79％产量)。通过硅胶柱(EtOAc)层析获得分析纯样品：mp94.5-96℃(EtOAc)；1HNMR(CDCl3)δ1.43(3H，s)，3.47(1H，d，J＝9.6)，3.62(1H，d，J＝9.6)，4.50-4.60(2H，m)，5.37(1H，宽s)，7.27-7.38(5H，m)，7.45(1H，宽s)。分析：(C12H14N2O3)C，H，N。
3-苄氧基-2-[N-(叔-丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙酸(7).在密封的钢容器中于180EC下将55mL 5M NaOH中的乙内酰脲6(2.0g，8.5mmol)悬浮液加热过夜。冷却后，采用浓缩的HCl使反应混合物pH为7，并在减压下蒸发所述溶剂。用4×20mL热的EtOH提取白色固体，并在减压下浓缩结合的提取物。将所得残余物溶解在50mL 9∶1的CH3OH∶Et3N中，并用2当量双叔丁基碳酸氢钠(3.72g)在室温处理过夜。在减压下浓缩所述反应混合物，通过硅胶柱层析(CH2Cl2中5％CH3OH)纯化获得灰白色固体7(1.76g，67％)：mp112.5-114.5℃(CH3OH/CH2Cl2)；1HNMR(CDCl3)δ_1.45(9H，s)，_1.46(3H，s)_3.72(1H，d，J＝9.2)，3.81(1H，d，J＝9.6)，5.44(1H，宽s)，7.30-7.38(5H，m)。分析：(C16H23NO5)C，H，N。
3-苄氧基-2-[N-(叔-丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯(8).在室温，将3当量部分的叔-丁基-2，2，2-三氯乙酰亚胺酸盐(3.4g)加入到15mL CH2Cl2和N-Boc羧酸7(1.6g，5.17mmol)溶液中。在室温搅拌过夜后，于减压下蒸发所述溶剂。通过硅胶柱层析(己烷中15％EtOAc)纯化，产生无色油8(1.71g，90％)：1HNMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.45(9H，s)，1.48(3H，s)，3.66(1H，d，J＝8.8)，3.79-3.82(1H，宽d)，4.48-4.58(2H，m)，5.51(1H，宽s)，7.28-7.35(5H，m).分析：(C20H31NO5)C，H，N。
2-[N-(叔-丁氧羰基)氨基]-3-羟基-2-甲基丙酸叔丁酯9).在H2下搅拌20mLCH3OH中的苄基乙醚8(540mg，1.48mmol)和10％Pd-C(130mg)的悬浮液过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，并将所述滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷中30％EtOAc)纯化产生定量产量的无色固体9(407mg，100％)：mp 44-45℃(EtOAc/己烷)；1HNMR(CDCl3)δ1.437(3H，s)，1.442(9H，s)，1.48(9H，s)，3.72(1H，d，J＝11.2)，5.32(1H，宽s).分析(C13H25NO5)C，H，N。
3-苄氧基-2-[N-(叔-丁氧羰基)甲基氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯(10).采用获得4所用的相同步骤，使用745mg 8(2.04mmol)。通过硅胶柱层析(己烷中10％EtOAc)纯化粗产物，获得无色油10(770mg，99％)：1HNMR
(CDCl3)δ1.43(18H，s)，1.50(3H，s)，2.96(3H，s)，3.67(1H，d，J＝10)，4.04(1H，宽s)，4.52(2H，s)，7.24-7.34(5H，m).分析：(C21H33NO5)C，H，N。
2-[N-(叔-丁氧羰基)甲基氨基]-3-羟基-2-甲基丙酸叔丁酯(11).将8转化为9的相同氢解条件应用于350mg部分的10(0.92mmol)产生无色油11(266mg，100％)：1HNMR(CDCl3)δ1.45-1.46(21H，m)，2.88(3H，s)，3.50(1H，d，J＝14.8Hz)，4.02(1H，J＝15.6Hz).分析：(C14H27NO5)C，H，N。
3-羟基-2-(N-[双(4-甲氧苯基)甲基]氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(12a).将溶解于6mL EtOH的1当量p-甲苯磺酸-水合物(69mg)加入2mL二乙醚中的乙醇9(100mg，0.36mmol)溶液。将所述反应混合物在40℃减压下浓缩，所述残余物溶解于6mL EtOH中并再次浓缩。此过程重复4次，直至在TLC分析时不存在起始材料。所得白色固体悬浮于3mL CH2Cl2中，并用4.5当量三乙胺(0.23mL)处理接着用1当量双(4-甲氧苯基)甲基氯(95mg)处理。在室温将所述反应混合物搅拌1小时。然后将所述溶液在10mL EtOAc和10mL H2O之间分配。用10mL EtOAc提取水层，接着是结合有机层的常规步骤。通过硅胶柱层析(己烷中20％EtOAc)纯化产生一种无色油(107mg，73％来自9)氨基酯12a：1HNMR(CDCl3)δ1.17(3H，s)，1.46(9H，s)，3.35(1H，d，J＝11.2)，3.44(1H，d，J＝11.2)，3.76(3H，s)，3.77(3H，s)，4.82(1H，s)，6.80-6.84(4H，m)，7.27-7.31(4H，m).分析：(C23H31NO5)C，H，N。
3-羟基-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酸叔丁酯(12b).用1当量p-甲苯磺酸(167mg)处理255mg部分的乙醇11(0.88mmol)，正如制备12a中所述的。将所得固体加入15mL 10％NaCO3中并用3×15mL EtOAc提取。所结合的有机层以常规步骤为条件。通过硅胶柱层析(CH2Cl2中10％CH3OH)纯化产生一种无色油12b(115mg，69％)：1HNMR(CDCl3)δ1.24(3H，s)，1.48(9H，s)，2.32(3H，s)，3.52(1H，d，J＝10.8)，3.64(1H，d，J＝10.8)。HRMS计算为C9H19NO3：189.13649.得出189.13627.分析：(C9H19NO3)计算C：57.12，H：10.12，N：7.40.得出C：55.87，H：10.05，N：7.18。
3-[双(4-甲氧苯基)甲基]-4-甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-4-羧酸叔丁酯2-氧化物(13a).将氨基醇12a(105mg，0.26mmol)和8mL甲苯中的2.2当量三乙胺(80μL)溶液在氩气下冰浴冷却，接着逐滴加入1mL甲苯中的1.1当量亚硫酰氯(34mg)。15分钟后移去冰浴，所述反应持续10分钟。将所述反应混合物在10mL EtOAc和10mL H2O之间分配。用3×10mL EtOAc进一步提取水层。结合有机层，并用20mL盐水洗涤，接着是常规步骤。硅胶柱层析(己烷中25％EtOAc)提供1.6∶1的环状硫酰胺酸盐非对映异构体13a的混合物，为一种无色油(97mg，83％)：对于主要的非对映异构体1HNMR(CDCl3)：δ1.32(9H，s)，1.37(3H，s)，3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，4.23(1H，d，J＝8.4)，5.34(1H，d，J＝8.8)，5.91(1H，s)，6.83-6.86(4H，m)，7.17-7.20(2H，m)，7.38-7.41(2H，m)，对于次要的非对映异构体：δ1.21(3H，s)，1.53(9H，s)，3.77(3H，s)，3.81(3H，s)，4.67(2H，s)，5.74(1H，s)，6.82-6.91(4H，m)，7.33-7.36(2H，m)，7.51-7.54(2H，m).分析：非对映异构体的混合物：(C23H29NO6S)C，H，N。
3，4-二甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-4-羧酸叔丁酯2-氧化物(13b).将含有103mg部分的12b(0.55mmol)和2mL CH2Cl2中的2.2当量部分的三乙胺(0.17mL)的溶液在-78℃氩气下逐滴加入到2mL干CH2Cl2的1.1当量亚硫酰氯(72mg)溶液中。对所述反应混合物加温至室温过夜。将所述反应混合物在10mL EtOAc和10mL H2O之间分配。用2×10mL EtOAc进一步提取水层。结合有机层，并用20mL盐水洗涤，接着是常规步骤。硅胶柱层析(己烷中15％EtOAc)纯纯提供1.8∶1的非对映异构体的混合物13b，为一种无色油(76mg，58％)。当化合物随着时间分解时，立即将非对映异构体的混合物应用于下一个步骤。可采用相同的层析条件以小量分离非对映异构体：对于主要的非对映异构体1HNMR(CDCl3)：δ1.47(9H，s)，1.56(3H，s)，2.86(3H，s)，4.55(1H，d，J＝9.2)，4.73(1H，d，J＝8.8)，分析：(C9H17NO4S).计算C：45.94，H.7.28，N：5.95.得出C：45.10，H：7.59，N：5.64.对于主要的非对映异构体1HNMR(CDCl3)：δ1.44(3H，s)，1.49(9H，s)，2.91(3H，s)，4.03(1H，d，J＝8.0)，5.22(1H，d，J＝8.4).分析：(C9H17NO4S).计算C：45.94，H.7.28，N：5.95.得出C：46.48，H：7.41，N：5.78.
3-[双(4-甲氧苯基)甲基]-4-甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-4-羧酸叔丁酯2，2-二氧化物(14a).在冰浴中冷却4mL CH3CN非对映异构体中的硫酰胺酸盐13a(97mg，0.22mmol)溶液，并接连用1.1当量NaIO4(51mg)、催化量的RuO2 H2O(～1mg)和2.4mLH2O处理。在搅拌5分钟后，移增冰浴，所述反应持续20分钟。将所述反应混合物稀释在10mL EtOAc中并用10mL饱和NaHCO3溶液洗涤。用2×10mL EtOAc提取水层，结合的有机层用10mL盐水洗涤，接着是常规步骤。通过硅胶柱层析(己烷中30％EtOAc)纯化产生环状硫酸胺酸盐14a，淡黄色固体(90mg，89％)：mp143.5-145 EC(EtOAc.己烷)；1HNMR(CDCl3)δ1.29(3H，s)，1.51(9H，s)，3.77(3H，s)，3.80(3H，s)，4.16(1H，d，J＝8.8)，4.73(1H，d，J＝8.8)，5.98(1H，s)，6.82-6.89(4H，m)，7.38-7.44(4H).分析：(C23H29NO7S)C，H，N。
3，4-二甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-4-羧酸叔丁酯2，2-二氧化物(14b).将用来获得14a相同的反应条件应用于13b(0.18mmol)，产生14b(42mg，94％)，一种白色固体：mp 54-55℃(EtOAc/己烷)；1HNMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，1.52(3H，s)，2.93(3H，s)，4.22(1H，d，J＝8.8)，4.88(1H，d，J＝8.8).分析：(C9H17NO5S)C，H，N。
通过14a制备5a(FAMP).在CH3CN(4mL)中的环状硫酰胺酸盐14a(130mg，0.28mmol)溶液内加入3当量四丁基氟化铵(THF中1.0M)，在室温搅拌所得溶液过夜。在减压下浓缩反应混合物，并在85℃用5mL的3N HCl处理残余物1小时。冷却后，用5mL乙醚涤洗水溶液，然后用6N NaOH使pH为7。在减压下去除溶剂，并将所得白色固体溶解在9∶1CH3OH∶Et3N中。在此溶液中加入2当量部分的(Boc)2O(122mg)，在室温搅拌反应混合物过夜。如前所述进行常规步骤和纯化，提供产物5a(25mg，40％)，其1HNMR光谱与通过氨基腈途径获得的产物相同。
[18F]5a(FAMP)和[18F]5b(N-MeFAMP)的放射合成.采用相同的条件从14a和14b分别制备[18F]5a和[18F]5b。在含有350μL[18O]H2O中的150-200mCi无载体-加入[18F]HF(20μA，轰击10-15分钟，理论比话1.7Ci/nmol)的Wheaton小瓶中加入1mL10mg K222 Kryptofix和CH3CN中的1mg K2CO3的溶液。用氩气流在115EC时去除所述溶剂，再加入另外1mL CH3CN，接着用氩气流蒸发。重复此干燥总共3次以去除残余的H2O。将1mL干CH3CN中的1-2mg部分的环状硫酰胺酸盐前体14a或14b加入小瓶，将所述反应混合物在85℃加热持续20分钟。在115℃用氩气流去除溶剂，并在85℃用0.5mL 6N HCl处理中间产物10分钟。将放射标记的氨基酸溶液稀释在1-2mL H2O中，并在H2O中通过7×120mm离子阻滞树脂柱(Bio Rad AG 11A8 50-100目)与2 Alumina N SepPaks和1C SepPaks串联洗脱。将含放射性的洗脱部分直接应用于啮齿类动物的研究中。放射性产物的同一性是通过用放射性测量TLC显影的放射性产物的Rf与用茚三酮染色显影的真19F化合物的Rf比较而证实的(Rf＝0.6，Alltech 0.25mm RP Chiralplates，20∶5∶5 CH3CN∶H2O∶MeOH)。在所有的放射合成中，在放射测量TLC分析上出现的唯一峰对应于5a或5b，所述产物的放射化学纯度超过99％。采用剂量-校准器(Capintec CRC-712M)测定分离的放射化学产量。
氨基酸摄取抑制测定.9L胶质肉瘤细胞最初在含Dulbecco’s改进的Eagle培养基(DMEM)的T烧瓶中处于增湿培养箱条件下(37℃，5％CO2/95％空气)生长为单层。所述生长培养基用10％胎牛血清和抗生素(10,000单位/ml青霉素和10mg/ml链霉素)补充。每周替换所述生长培养基3次，并将所述细胞传代，这样细胞就会在一周的时间内达到汇合。
当所述单层汇合时，用以下方法制行实验用细胞。从T烧瓶去除生长培养基，并将单层细胞暴露于1X胰蛋白酶：EDTA～1分钟，以削弱蛋白质粘附在细胞和烧瓶之间。接着拍打烧瓶，使细胞释放。加入补充的培养基来抑制胰蛋白酶的蛋白水解作用，将细胞吸出通过18Ga的针，直至它们为单分散。采用血细胞计在显微镜下计数细胞的样品，并通过锥虫蓝染色估计活/死部分(＞98％生存力)。将剩余的细胞装入离心管，以75G离心5分钟，并去除上清。然后将细胞重悬浮在氨基酸/无血清的DMEM盐中。
在这项研究中，大约4.55×105个细胞在3ml无氨基酸介质±转运子抑制剂(10mM)中暴露于[18F]5a或[18F]5b(5μCi)30分钟，在培养箱条件下于12×75mm的玻璃小瓶中。每次测定条件一式两份进行。温育后，将细胞离心两次(75g，5分钟)，并用冰冷的氨基酸/无血清DMEM盐冲洗去除上清中的残余活性。将所述小瓶置于Packard Cobra II Auto-Gamma计数器中，校正原始计数衷变，测定活性/细胞数。来自这些研究的数据(表过为相对于对照的摄取百分比)采用Excel制成图表，并采用1-way ANOVA(Graphpad Prism软件包)在所分析的组之间进行统计比较。
肿瘤诱导和动物准备.所有动物实验在人类环境下开展，并被Emory大学公共机构动物使用和管理委员会(IUCAC)批准。将大鼠9L胶质肉瘤细胞移植入雄性Fischer大鼠的大脑中，如前所述[Shoup，TM等(1999)，J.Nucl.Med.，40：331-338]。简言之，对放在立体定向的头部托架中的麻醉大鼠注射4×104大鼠9L胶质肉瘤细胞悬浮液(1×107/mL)，部位为中线右边3mm，前囟点前部1mm，深度为外桌5mm深。超过2分钟实施注射，并在1分钟内取出针，使得肿瘤细胞的反流最小化。缝合钻孔和头皮切口，从所述步骤恢复后将所述动物返回到它们原来的群体。产生的颅内肿瘤导致肿瘤大鼠体重下降，情感淡漠以及弯成了状姿势，在移植后17-19天使用所述动物。在用肿瘤细胞移植的30只动物中，25只产生了解剖时裸眼可见的肿瘤，并在这项研究中使用。
啮齿类动物生物分布研究.使用相同的步骤分别评估啮尺类动物中的[18F]5a和[18F]5b。在静脉注射0.3mL无菌水中～85μCi的[18F]5a或[18F]5b后测定16只正常雄性Fischer 344大鼠(200-250g)的放射性的组织分布。在实验前，允许动物随意进食和进水。在肌肉内注射0.1mL/100g 1∶1氯胺酮(500mg/mL)∶甲苯噻嗪(20mg/mL)溶液诱导麻醉后，通过尾静脉导管将放射标记的氨基酸注射入大鼠。在注射剂量后的5分钟、30分钟、60分钟和120分钟杀死四只大鼠的组。解剖所述动物，对所选择的组织称重，根据剂量标准在Packard Cobra II Auto-Gamma计数器中计数。校正原始计数衷差，使得计数标准化为总注射剂量/组织的百分比(％ID/g)。采用1-way ANOVA(Graphpad Prism软件包)分析每个时间点组织中的活性摄取的比较。
也测定静脉注射0.3mL无菌水中～35μCi[18F]5a或[18F]5b后的肿瘤Fischer344大鼠中放射活性的组织分布。所述步骤和已经描述的正常大鼠的步骤相似，并有以下修改。采用RTV-190啮齿类动物抑制装置(Braintree Scientific)在觉醒动物中实施尾静脉注射，以避免颅内肿瘤存在的情况下麻醉伴随的死亡。在注射后5分钟、60分钟和120分钟后杀死动物。除了肿瘤组织还分析正常大鼠中的相同组织，切下肿瘤对侧的相应大脑区域并用作比较。通过成对观察的双尾t-检验比较每个时间点肿瘤和对侧大脑中的摄取(Graphpad Prism软件包)。
前述例子的描述和说明本发明的优选实施方案已经在图中解释并详细描述，而且讲授了各种改变和可供选择的实施方案。虽然所述发明已如此显示、描述和说明，本领域技术人员应该明白可以在形式上和细节上作相等的变化，而不背离本发明真正的精神和范围，所述发明的范围仅仅限于权利要求，除非被先有技术排除。而且，这里所揭示的发明适合在本文所揭示的特殊成分缺乏的情况下实施。
在本申请中引用的所有参考文献这里全部纳入作为参考。
流程1.氟-19氨基酸FAMP(5a)和N-MeFAMP(5b)的合成
(a)KCN，NH4Cl，H2O；
(b)HCl然后(BOC)2O；
(c)含水HCl；
(d)Cl3CC(＝NH)OtBu，CH2l2；
(e)NaH，DMF，CH3l.
流程2.3-苄氧基-2-[N-(叔-丁氧羰基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯(8)的合成
(a)(NH4)2CO3，KCN，NH4Cl，1∶1 EtOH∶H2O；
(b)5N NaOH，180℃然后(Boc)2O，9∶1；CH3OH∶Et3N；
(c)Cl3CC(＝NH)OtBu，CH2Cl2.
流程3.N-取代氨基乙醇12a和12b的合成
(a)10％ Pd/C，H2，CH3OH；
(b)pTsOH·H2O，EtOH，40℃；
(c)DMB-Cl，Et3N，CH2Cl2；
(d)NaH，DMF，CH3l.
PTsOH＝p-甲苯磺酸
DMB＝双(4-甲氧苯基)甲基
流程4.环状硫酰胺酸盐14a或14b的合成和[18F]FAMP(5a)和[18F]N-Me FAMP(5b)的放射合成
12a R＝DMB 13a 14a [18F]5a R＝H
12b R＝CH3 13b 14b [18F]5b R＝CH3
(a)SOCl2，Et3N，甲苯或CH2Cl2；
(b)NalO4，催化的RuO2，H2O，CH3CN；
(c)[18F]HF，K2，2，2，K2CO3，CH3CN，85℃然后6N HCl，85℃。
| 表I在注射[18F]FAMP(5a)后，正常Fisher大鼠中放射性的组织分布 | ||||
| 组织 | 5分钟 | 30分钟 | 60分钟 | 120分钟 |
| 血液心肺肝脾胰肾骨肌肉睾丸脑 | 0.53±0.030.29±0.0120.55±0.060.65±0.050.83±0.053.46±0.196.36±0.360.27±0.0050.22±0.0130.17±0.0100.04±0.003 | 0.25±0.0140.29±0.040.54±0.120.56±0.040.54±0.032.93±0.205.59±0.280.22±0.020.22±0.0090.10±0.0060.05±0.004 | 0.22±0.020.28±0.0130.44±0.050.50±0.0130.50±0.042.95±0.274.74±0.150.19±0.030.26±0.020.12±0.0060.06±0.004 | 0.15±0.0050.23±0.030.37±0.100.48±0.030.33±0.022.48±0.032.97±0.170.13±0.0120.19±0.0030.10±0.0040.05±0.001 |
| 值报导为剂量/g平均百分比±标准误差。每个时间点n＝4 | ||||
| 表2在注射[18F]N-MeFAMP(5b)后，正常Fisher大鼠中放射性的组织分布 | ||||
| 组织 | 5分钟 | 30分钟 | 60分钟 | 120分钟 |
| 血液心肺肝脾胰肾骨肌肉睾丸脑 | 0.61±0.020.22±0.010.53±0.030.79±0.060.44±0.062.73±0.288.12±0.620.34±0.040.16±0.0080.17±0.0040.04±0.005 | 0.30±0.0030.23±0.030.50±0.070.72±0.090.75±0.063.00±0.234.60±0.700.32±0.040.06±0.0030.11±0.0050.04±0.004 | 0.18±0.020.20±0.020.38±0.070.78±0.100.68±0.023.24±0.302.73±0.350.29±0.040.15±0.0070.08±0.0050.03±0.003 | 0.10±0.0070.17±0.020.30±0.080.58±0.110.47±0.042.88±0.401.36±0.270.20±0.020.13±0.0070.06±0.0050.03±0.001 |
| 值报导为剂量/g平均百分比±标准误差。每个时间点n＝4 | ||||
| 表3在注射[18F]FAMP(5a)后，肿瘤Fisher大鼠中放射性的组织分布 | |||
| 组织 | 5分钟 | 60分钟 | 120分钟 |
| 血液心肺肝脾胰肾骨肌肉睾丸脑肿瘤 | 0.72±0.050.40±0.040.84±0.030.77±0.220.72±0.065.31±0.688.66±1.270.38±0.040.39±0.020.22±0.020.035±0.002*0.91±0.005* | 0.26±0.030.33±0.060.38±0.040.66±0.160.05±0.082.86±0.346.20±1.450.25±0.050.31±0.030.14±0.020.054±0.001**1.96±0.10** | 0.16±0.010.22±0.020.24±0.030.25±0.020.32±0.021.42±0.173.64±0.260.16±0.010.21±0.010.11±0.0030.050±0.0041.87±0.2 |
| 肿瘤与脑之比 | 26∶1 | 36∶1 | 37∶1 |
| 值报导为剂量/g平均百分比±标准差。 | |||
| 5分钟时n＝4，60分钟时n＝5，120分钟时n＝4；采用成对比较双尾t-检验测定p值。*＝p＜0.001，**＝p＜0.001，+＝p＜0.003 | |||
| 表4在注射[18F]N-MeFAMP(5b)后，肿瘤Fisher大鼠中放射性的组织分布 | |||
| 组织 | 5分钟 | 60分钟 | 120分钟 |
| 血液心肺肝脾胰肾骨肌肉睾丸大脑肿瘤 | 0.69±0.040.34±0.020.61±0.040.94±0.120.47±0.042.95±0.589.33±0.360.33±0.040.22±0.0110.19±0.0080.032±0.002*1.29±0.28* | 0.17±0.020.25±0.030.26±0.030.85±0.170.45±0.062.42±0.272.79±0.310.23±0.040.19±0.020.08±0.0080.022±0.006**2.28±0.16** | 0.10±0.0070.19±0.020.19±0.010.41±0.060.40±0.021.74±0.241.59±0.190.19±0.020.16±0.0120.08±0.0050.020±0.0051.94±0.12 |
| 肿瘤与脑之比 | 40∶1 | 104∶1 | 97∶1 |
| 值报导为剂量/g平均百分比±标准误差。每个时间点n＝4；采用成对比较双尾t-检验测定p值。*＝p＜0.2，**＝p＜0.001，+＝p＜0.001 | |||
Claims (53)
1.一种具有以下通式的氨基酸类似物
其中R1是Z，a为1-5，和
R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)，和
R2是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或(CkH2k-3)
k是1-5，
Z是
M＝99mTc
其中b是0、1或2
x是0或1
y是1或2
z是1、2、3或4，如果y是2，z＞y，
q是0或1。
M＝Tc或Re。
2.一种具有普通结构的氨基酸类似物
其中R是
其中a是1，2或3
b是0、1或2
x是0或1
y是1或2
z是1、2、3或4，如果y是2，则z＞y，
q是1或0
R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)，其中k是1-5，
Z是
M＝99mTc
M＝Tc或Re。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Z是
4.根据权利要求2所述的化合物，其中Z是
M＝99mTc。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中Z是
其中a是1、2或3
b是0、1或2
x是0或1
y是1或2
z是1、2、3或4，如果y是2，则z＞y，
q是1或0。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中Z是
M＝Tc或Re。
7.前述任一权利要求所述的化合物在通过正电子发射断层显像术的原位肿瘤成像的方法中的应用，所述方法包括对怀疑有肿瘤的受试者施用产生成像量的所述化合物，并通过正电子发射断层显像术测定受试者内化合物的分布。
8.前述任一权利要求所述的化合物在制备用于通过正电子发射断层显像术来原位肿瘤成像的组合物中的应用。
9.一种具有普通结构的氨基酸类似物
其中R1是X、X——HC＝＝＝CH——，或R3
如果R1是R3，R2是H或R3。
这样就形成了R3，
R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)
其中，a是1-5，
x是0或1，
y是1或2，
z是1、2、3或4，如果y是2，则z＞y，
如果n是1并且j是0，则q是1或0，
如果m是0，则n是1或2，但不是0，
m是0或1，
j是0或1，2或3，
k是1-5，和
X是18F、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、82Br或At。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3。
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，x是0
y是1
z是2
q是1
m是0，j是0。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，X是18F或123I。
13.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，X是18F。
14如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，
x是0或1
y是2
z是4
q是1
m和j是0，X是18F或123I。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，x是1，X是18F。
16.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，x是0，X是123I。
17.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，x是1，X是123I。
18.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，
x是0
y是1
z是2
q是0
m是1
n是1
j是0，X是18F或123I。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，X是18F。
20.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，
x是1
y是1
z是1
q是0
m和j是0，和
X是18F或123I。
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，X是123I。
22.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，
x是0
y是1
z是2
q是1
m是1
n是1
j是1，和
X是18F或123I。
23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，X是123I。
24.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，
x是0
y是1
z是2
q是0
m是0
j是1，和
X是18F或123I。
25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于，X是123I。
26.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，
x是0或1
y是2
z是4
q是1
m是1
n是1
j是1，和
X是18F或123I。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，X是18F。
28.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，X是123I。
29.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，
x是0或1
y是2
z是4
q是0
m是0
j是1，和
X是18F或123I。
30.如权利要求29所述的化合物，其特征在于，X是18F。
31.如权利要求29所述的化合物，其特征在于，X是123I。
32.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1和R2不是R3。
33.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，X是18F。
34.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1是X-CH＝CH-，R2是H，y是1，z是2。
35.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，X是123I。
36.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1和R2是R3，k是1-5，j是1、2或3，m是1，X是
M＝99mTc
其中b是0、1或2
x是0或1
y是1或2
z是1、2、3或4，如果y是2，x＞y，
q是或1
M＝TcorRe
37.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，X是
38.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是0。
39.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是1。
40.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是2。
41.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，X是
M＝99mTc
42.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是0。
43.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是1。
44.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是2。
45.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，X是
其中b是0、1或2
x是0或1
y是1或2
z是1、2、3或4，如果y是2，x＞y，
q是或1。
46.如权利要求45所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是0。
47.如权利要求45所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是1。
48.如权利要求45所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是2。
49.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，X是
M＝Tcor Re
50.如权利要求49所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是0。
51.如权利要求49所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是1。
52.如权利要求49所述的化合物，其特征在于，j是1、2或3，n是2。
53.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1是18F，R2是H，y是1，z是2，R4是-CH3。
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| C06 | Publication | ||
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070926 |