KR101824412B1 - 종양 진단용 방사성 동위원소 표지 화합물 및 전구체 화합물 - Google Patents

종양 진단용 방사성 동위원소 표지 화합물 및 전구체 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 종양 진단용 방사성 동위원소 표지 화합물 및 전구체 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 염증 조직의 섭취가 없어 보다 종양 특이적 PET (positron emission tomography) 영상을 얻을 수 있는 종양 진단용 방사성 동위원소 표지 화합물과 이의 전구체 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방사성 동위원소 표지 화합물은 티로신 유도체로서 염증 조직의 섭취가 없어 보다 종양 특이적 PET 영상을 얻을 수 있다. 더욱 구체적으로 본 발명에 따른 표지 화합물은 생체 내 약물동력학적 성질이 우수하여 보다 선명한 종양 영상을 얻을 수 있어 종양 진단용 PET 방사성 의약품으로 사용될 수 있다.

Description

종양 진단용 방사성 동위원소 표지 화합물 및 전구체 화합물{RADIOISOTOPE LABELED COMPOUNDS FOR DIAGNOSIS OF CANCER AND PRECURSOR COMPOUNDS}
본 발명은 종양 진단용 방사성 동위원소 표지 화합물 및 전구체 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 염증 조직의 섭취가 없어 보다 종양 특이적 PET (positron emission tomography) 영상을 얻을 수 있는 종양 진단용 방사성 동위원소 표지 화합물과 이의 전구체 화합물에 관한 것이다.
양전자방출 단층촬영술 (positron emission tomography, PET)은 양전자를 방출하는 방사성동위원소를 함유한 방사성의약품 혹은 방사성추적자를 이용하여 인체를 영상화하는 기술로서 질병을 진단하는데 사용된다.
양전자를 방출하는 방사성동위원소는 반감기가 짧은 특징이 있어 의료용으로 적당하며, 이 중 F-18은 방사성의약품을 제조하여 사용하기에 적당한 110분의 반감기를 가지며, 산소-18 농축수 ([18O]H2O)로부터 쉽게 대량생산이 가능하고, 비방사능 (Specific activity)이 높을 뿐만아니라, 방출되는 에너지가 낮은 장점들이 있어 PET 방사성의약품에 가장 많이 사용되는 핵종이다. 가장 대표적인 PET용 방사성의약품인 2-[18F]fluoro-D-glucose ([18F]FDG)는 F-18이 표지된 글루코오스 유도체로 생체내 글루코오스 대사이상을 영상화할 수 있어 종양진단에 사용되고 있다. 하지만 일반적으로 글루코오스를 많이 섭취하는 심장과 뇌의 경우 [18F]FDG를 이용한 질병 진단이 어려운 단점이 있으며, 특히 대식세포가 활성화된 각종 염증 조직에도 글루코오스 섭취가 증가하여 영상화된다. [18F]FDG는 종양 진단을 목적으로 처방되지만 염증 부위도 같이 영상화되기 때문에 PET 영상으로 얻어진 이상 부위가 종양인지 염증인지를 구분하기 어려운 단점이 있고, 질병 진단에 오류를 가져올 수 있다. [18F]Fluoro-L-thymidine ([18F]FLT)은 DNA 형성에 필요한 thymidine의 유도체로 세포 증식이 활성화된 종양을 진단할 수 있는 특징이 있으며 [18F]FDG와 달리 염증 조직에서의 섭취가 없어 좀 더 종양 특이적인 영상을 얻을 수 있는 장점이 있다. 하지만 [18F]FLT는 종양 조직 및 뇌에서의 섭취량이 [18F]FDG에 비해 상대적으로 적어 진단 예민도가 낮은 단점이 있고, 초기 단계의 종양의 경우에는 낮은 섭취량으로 인해 육안으로는 검출이 안될 수도 있다. 또 다른 종양 진단용 PET 방사성의약품으로 아미노산을 기반으로 하는 화합물들이 있다. 초기에 사용된 [11C]Methionine은 종양 섭취가 높아 진단 예민도가 좋은 장점이 있으나, 염증 조직에도 섭취가 되는 단점이 있고, C-11 방사성동위원소의 반감기가 20분 밖에 되지 않아 실제 진단용 의약품으로 사용하기 어려운 의약품이다. F-18으로 표지된 O-[18F]플루오로에틸 티로신 (O-[18F]fluoroethyltyrosine,[18F]FET)은 티로신 유도체로서 종양 섭취가 좋고, 염증 조직에서의 섭취가 낮은 특성이 있다. 하지만 생체내에서 약물동력학적(Pharmacokinetics) 성질이 좋지 않아 PET 영상의 질이 좋지 않은 단점이 있다 (Keisuke Miyake et al. Usefulness of FDG, MET and FLT-PET Studies for the Management of Human Gliomas. Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2012, 1-11).
이에 본 발명자는 기존에 알려진 PET 방사성의약품들의 단점을 보완하기 위하여 티로신 유도체 화합물을 개발하고 마우스에서 종양 진단 효과를 확인한 뒤 본 발명을 완성하였다.
Keisuke Miyake et al. Usefulness of FDG, MET and FLT-PET Studies for the Management of Human Gliomas. Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2012, 1-11
기존에 알려진 PET 방사성의약품들의 단점을 보완하기 위하여, 본 발명은 신규의 종양 진단용 방사성 동위원소 표지 화합물과 이의 전구체 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 방사성 동위원소 표지 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112016105325490-pat00001
상기 화학식 1에서,
F는 19F 내지 18F이며,
* 는 2차 히드록시기 (-OH)가 결합한 탄소의 입체화학이 (S) 내지 (R)이다.
더욱 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 [화학식 1-1]로 표시되는 방사성 동위원소 표지 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112016105325490-pat00002
상기 화학식 1-1에서,
F는 19F 내지 18F임.
또한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 1-2로 표시되는 방사성 동위원소 표지 화합물일 수 있다.
[화학식 1-2]
Figure 112016105325490-pat00003
상기 화학식 1-2에서,
F는 19F 내지 18F임.
상기 표지 화합물은 종양 진단용일 수 있다.
상기 표지 화합물은 PET(positron emission tomography) 방사성 의약품으로 사용될 수 있다.
또한 본 발명은, 하기 [화학식 1-1a]로 표시되는 화합물을 제공한다. 하기 [화학식 1-1a]로 표시되는 화합물은 상기 방사성 동위원소 표지 화합물의 전구체 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1a]
Figure 112016105325490-pat00004
또한 본 발명은 하기 [화학식 1-2a]로 표시되는 화합물울 제공한다. 하기 [화학식 1-2a]로 표시되는 화합물은 상기 방사성 동위원소 표지 화합물의 전구체 화합물일 수 있다.
[화학식 1-2a]
Figure 112016105325490-pat00005
상기 화학식 1-1a 및 1-2a에서,
상기 이탈기는, 메탄설포네이트(methanesulfonate), 톨루엔설포네이트(toluenesulfonate) 및 니트로벤젠설포네이트(nitrobenzenesulfonate)로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다.
상기 보호기 1은, 메톡시메틸(methoxymethyl), 에톡시메틸(ethoxymethyl), 아세틸(acetyl), 벤조일(benzoyl) 및 테트라하이드로피라닐 (tetrahydropyranyl)로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다.
상기 보호기 2는, 트리페닐메틸(triphenylmethyl) 또는 4,4'-디메톡시트리페닐메틸(4,4-dimethoxytriphenylmethyl)일 수 있다.
상기 보호기 3은, 메틸(methyl), 3차 부틸(tert-butyl), 벤질(benzyl) 및 2,4-디메톡시벤질(2,4-dimethoxybenzyl)로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 방사성 동위원소 표지 화합물은 티로신 유도체로서 염증 조직의 섭취가 없어 보다 종양 특이적 PET 영상을 얻을 수 있다. 더욱 구체적으로 본 발명에 따른 표지 화합물은 생체 내 약물동력학적 성질이 우수하여 보다 선명한 종양 영상을 얻을 수 있어 종양 진단용 PET 방사성 의약품으로 사용될 수 있다. 특히 O-[3-[18F]플루오로-2-히드록시프로필] 치환기의 2차 히드록시기에 대한 입체화학이 (S)인 경우 (R) 보다 우수한 생체 내 약물동력학적 성질을 나타낼 수 있다.
도 1a은 실시예 5의 단계 1에서 얻어진 화합물에 대한 Radio-TLC 크로마토그램이다(단계 1: Radio-TLC, 수율 94.5%).
도 1b는 실시예 5의 단계 2에서 얻어진 화합물에 대한 Radio-TLC 크로마토그램이다(단계 2: Radio-TLC, 수율 100%).
도 2a, 2b는 실시예 5에 대한 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 분석결과이다: 분리조건 (1) Waters 515 (HPLC), (2) Column: XTerra prep MS C18 250 mm x 10 mm, (3) Mobile phase: Isocratic, 0.1% TFA 수용액: 에탄올 (96.7: 3.3), (4) Flow rate: 4 mL/min, (5) UV검출기: 220 nm.
도 3은 (S)-[18F]1과 (R)-[18F]1을 종양 및 염증 유발 마우스에 주입한 뒤 90분에 얻은 MicroPET 영상을 이미지화한 것이다. (왼쪽 원 안(노란색 화학살) 종양조직, 오른쪽 원 안(파란색 화살표): 염증조직)
도 4a 및 도 4b는 실험예 2에서 얻은 결과를 이용하여 시간-방사선량(%ID(Injected Dose)/g)의 관계를 분석한 그래프이다 (도 4a: Tumor/Blood, 도 4b: Tumor/Muscle).
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적, 특징, 장점은 이하의 실시예를 통하여 쉽게 이해될 것이다. 본 발명은 여기서 설명하는 실시예에 한정되지 않고, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 여기서 소개되는 실시예는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 따라서 이하의 실시예에 의해 본 발명이 제한되어서는 안 된다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016105325490-pat00006
상기 화학식 1에서,
F는 19F 내지 18F이며,
* 는 2차 히드록시기 (-OH)가 결합한 탄소의 입체화학이 (S) 내지 (R)이다.
더욱 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 1-1 또는 1-2로 표시될 수 있다.
[화학식 1-1]
O-[3-[18F]플루오로-2-(S)히드록시프로필]티로신 ((S)-[18F]1)
Figure 112016105325490-pat00007
[화학식 1-2]
O-[3-[18F]플루오로-2-(R)히드록시프로필]티로신 ((R)-[18F]1)
Figure 112016105325490-pat00008
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
<실시예 1> (S)-1 제조를 위한 전구체 화합물 (6)의 합성
[반응식 1]
Figure 112016105325490-pat00009
단계 1.
상기 반응식 1의 화합물 2 (315 mg, 0.709 mmol)와 화합물 3 (180 mg, 0.375 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF, 2 mL)에 녹인 후 세슘 카보네이트 (Cs2CO3,231mg,0.709mmol)을 첨가한 뒤 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 다음 물을 첨가한 뒤 에틸아세테이트를 이용하여 유기화합물을 추출하였다. 에틸아세테이트를 이용한 추출과정을 두 번 더 반복한 뒤 모아진 유기 용매를 염화암모늄 수용액을 이용하여 3 번 세척하고 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸아세테이트/n-헥산)를 실시하여 무색의 액체인 화합물 4 (240 mg, 319 mmol)를 85% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 0.05 (s, 2.6H), 0.06 (s, 1.7H), 0.07 (s, 1.7H), 0.88 (s, 4H), 0.89 (s, 5H), 1.06 (s, 4H), 1.07 (s, 5H), 1.49-1.61 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 2H), 2.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1.7H), 4.05-4.12 (m, 1.7H), 4.19 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 0.6H), 4.87 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1.2 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 0.8H), 7.09-7.16 (m, 5H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)d -5.5, -5.4, -5.3, 18.2, 18.3, 19.4, 19.6, 25.4, 25.8, 25.9, 27.8, 30.8, 41.2, 41.3, 58.0, 62.3, 62.5, 62.8, 63.1, 67.9, 68.1, 71.2, 75.3, 75.7, 80.3, 98.5, 98.7, 114.1, 114.2, 126.3, 127.8, 128.8, 129.7, 129.8, 130.8, 130.9, 146.3, 157.7, 157.8, 173.6, 173.7.
Mass (ESI) m/z 774 [M+Na]+
단계 2.
상기 단계 1에서 얻은 화합물 4 (350 mg, 0.465 mmol)와 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, 186 mg, 0.698 mmol)을 테트라히드로퓨란 (THF, 5 mL)에 녹인 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란을 감압하에 제거한 뒤 컬럼 크로마토그래피 (40% 에틸아세테이트/n-헥산)를 실시하여 무색의 액체인 화합물 5 (240 mg, 376 mmol)를 81% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 1.07 (s, 4H), 1.08 (s, 5H), 1.49-1.67 (m, 4H), 1.74-1.88 (m, 2H), 2.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 31.3, 13.5, 6.3 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 0.6H), 3.44-3.59 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 0.6H), 3.75-3.82 (m, 3.8H), 4.18-4.19 (m, 0.4H), 4.66-4.67 (m, 0.6H), 4.82-4.83 (m, 0.4H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1.2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 0.8 H), 7.11-7.16 (m, 5H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)d 19.7, 20.8, 25.1, 25.3, 27.9, 30.8, 31.2, 41.1, 41.2, 58.0, 62.5, 63.0, 63.5, 64.7, 67.8, 68.0, 71.2, 76.0, 79.7, 80.4, 98.9, 101.1, 114.1, 114.2, 126.3, 127.8, 128.8, 130.1, 130.2, 130.9, 131.0, 146.3, 157.3, 157.4, 173.5, 173.6.
Mass (ESI, m/z) 660 [M+Na]+
단계 3.
상기 단계 2에서 얻은 화합물 5 (240 mg, 0.376 mmol)와 파라니트로벤젠설포닐 클로라이드 (NsCl, 176 mg, 0.753 mmol)을 디클로로메탄 (CH2Cl2,5mL)에 녹인 후 트리에틸아민 (Et3N,0.157mL,0.130mmol)을 0℃에서 가한 다음 상온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 디클로로메탄을 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 추출한 뒤 모아진 유기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (25% 에틸아세테이트/n-헥산)을 실시하여 노란색의 고체인 화합물 6 (280 mg, 340 mmol)을 90% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 1.07 (s, 4H), 1.08 (s, 5H), 1.46-1.60 (m, 4H), 1.66-1.79 (m, 2H), 2.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 34.2, 13.6, 6.2 Hz, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1.6H), 4.07 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 0.4 H), 4.17-4.22 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 0.4H), 4.37-4.47 (m, 1.6H), 4.73-4.76 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1.2 H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 0.8H), 7.09 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 0.8 H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1.2H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1.2H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 0.8H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)d 19.3, 19.4, 25.1, 25.2, 27.9, 30.5, 41.0, 57.9, 62.7, 62.8, 65.5, 66.3, 70.0, 70.5, 71.2, 72.1, 72.6, 80.4, 98.7, 99.1, 113.8, 113.9, 124.3, 124.4, 126.3, 127.8, 128.8, 129.1, 129.2, 130.6, 130.7, 131.1, 141.5, 141.6, 146.3, 150.6, 156.7, 156.8, 173.5.
Mass (ESI, m/z) 845 [M+Na]+
<실시예 2> (S)-1의 합성
[반응식 2]
Figure 112016105325490-pat00010
단계 1.
상기 실시예 1의 단계 3에서 얻은 화합물 6 (70 mg, 0.085 mmol)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, 68 mg, 0.25 mmol)을 t-아밀 알코올 (t-Amyl-OH, 2 mL)에 녹인 후 100 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 다음 상온으로 식혔다. 분리없이 단계 2로 진행하였다.
단계 2.
상기 단계 1에서 얻은 화합물 7이 포함된 혼합 용액을 감압하에 농축시키고 4 N 염산이 함유된 디옥산 (dioxane, 1 mL)을 가한 뒤 80 ℃에서 30 분간 교반시켰다. 상온으로 식힌 다음 감압하에 농축시킨 뒤 물을 첨가하고 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)을 이용하여 분리하였다. 분리하여 얻어진 용액을 동결건조기로 건조시켜 흰색 고체인 화합물 (S)-1 (20 mg, 0.068 mmol)을 80% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O)d 2.93 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.6, 5.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 4.13 (dquin, J = 22.0, 4.8 Hz, 1H), 4.48 (dddd, J = 47.0, 18.0, 10.2, 4.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, D2O)d 35.3, 55.9, 67.9 (d, J = 8 Hz), 68.4 (d, J = 19 Hz), 84.3 (d, J = 165 Hz), 115.2, 127.7, 130.6, 157.4, 173.6.
Mass (ESI, m/z) 258 [M+H]+,256[M-H]-.
<실시예 3> (R)-1 제조를 위한 전구체 화합물 (10)의 합성
[반응식 3]
Figure 112016105325490-pat00011
단계 1.
화합물 8 (742 mg, 1.67 mmol)과 화합물 3 (400 mg, 0.834 mmol), 세슘 카보네이트 (Cs2CO3,543mg,1.67mmol),디메틸포름아미드 (DMF, 8 mL)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 반응식 1의 단계 1과 동일한 방법을 이용하여 무색의 용액인 화합물 9 (510 mg, 0.678 mmol)을 81% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 0.05 (s, 2.6H), 0.06 (s, 1.7H), 0.07 (s, 1.7H), 0.88 (s, 4H), 0.89 (s, 5H), 1.05 (s, 4H), 1.06 (s, 5H), 1.48-1.66 (m, 4H), 1.69-1.87 (m, 2H), 2.60 (br s, 1H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1.7H), 4.05-4.12 (m, 1.7H), 4.20 (dd, J = 9.8, 3.6 Hz, 0.6H), 4.87 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1.2 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 0.8H), 7.10-7.16 (m, 5H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)d -5.5, -5.4, -5.3, 18.2, 18.3, 19.4, 19.6, 25.4, 25.5, 25.8, 25.9, 27.8, 30.6, 30.7, 30.8, 41.3, 58.1, 62.3, 62.5, 62.8, 63.1, 67.9, 68.1, 71.2, 75.3, 75.7, 80.3, 98.5, 98.7, 114.1, 114.2, 126.3, 127.8, 128.8, 129.8, 129.9, 130.9, 131.0, 146.3, 157.7, 157.8, 173.7, 173.8.
Mass (ESI) m/z 774 [M+Na]+
단계 2.
상기 단계 1에서 얻은 화합물 9 (510 mg, 0.678 mmol)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, 271 mg, 1.02 mmol), 테트라히드로퓨란 (THF, 10 mL)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 반응식 1의 단계 2와 동일한 방법을 이용하여 무색의 용액인 화합물 10 (410 mg, 0.643 mmol)을 95% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 1.07 (s, 4H), 1.08 (s, 5H), 1.49-1.67 (m, 4H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.58 (br s, 1H), 2.79 (ddd, J = 33.1, 13.5, 6.3 Hz, 2H), 3.34-3.42 (m, 0.4H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 0.6H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 0.4H), 3.94-4.20 (m, 4.6H), 4.65 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 0.6H), 4.82 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 0.4H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 5H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3)d 19.7, 20.8, 25.0, 25.3, 27.8, 30.8, 31.2, 41.2, 58.0, 62.5, 63.0, 63.5, 64.7, 67.8, 68.0, 71.2, 75.9, 79.7, 80.4, 98.9, 101.1, 114.1, 114.2, 126.3, 127.8, 128.8, 130.1, 130.3, 130.9, 131.0, 146.3, 157.3, 157.4, 173.5, 173.6.
Mass (ESI, m/z) 660 [M+Na]+
단계 3.
상기 단계 2에서 얻은 화합물 10 (410 mg, 0.642 mmol)와 파라니트로벤젠설포닐 클로라이드 (NsCl, 300 mg, 1.29 mmol), 트리에틸아민 (Et3N,0.269mL,1.93mmol),디클로로메탄 (CH2Cl2,10mL)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 반응식 1의 단계 1와 동일한 방법을 이용하여 노란색의 고체 화합물 11 (390 mg, 0.474 mmol)을 74% 수율로 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 1.08 (s, 9H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.65-1.76 (m, 2H), 2.60 (br s, 1H), 2.80 (ddd, J = 39.0, 13.6, 6.2 Hz, 1H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 4.12 (quin, J = 4.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 7.43 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 6H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 19.3, 25.2, 27.9, 30.5, 41.0, 57.9, 62.7, 65.4, 70.6, 71.2, 72.1, 80.4, 98.7, 113.9, 124.3, 126.3, 127.8, 128.8, 129.2, 130.7, 131.1, 141.5, 146.3, 150.6, 156.8, 173.5.
Mass (ESI, m/z), 845 (M+Na).
< 실시예 4> (R)-1의 합성
[반응식 4]
Figure 112016105325490-pat00012
단계 1.
상기 실시예 3의 단계 3에서 얻은 화합물 11 (40 mg, 0.049 mmol)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, 39 mg, 0.15 mmol), t-아밀 알코올 (t-Amyl-OH, 1 mL) 을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2의 반응식 2의 단계 1와 동일한 방법을 이용하여 화합물 12을 얻었다.
단계 2.
상기 단계 1에서 얻은 화합물 12을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2의 반응식 2의 단계 2와 동일한 방법을 이용하여 흰색 고체인 화합물 (R)-1 (4 mg, 0.014 mmol)을 29% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O)d 2.97 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 10.4, 6.4, 0.8 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J = 10.4, 4.2, 1.0 Hz, 1H), 4.17 (dquin, J = 22.1, 4.9 Hz, 1H), 4.53 (dddd, J = 47.1, 18.3, 10.0, 4.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, D2O)d 35.4, 56.1, 68.0 (d, J = 8 Hz), 68.4 (d, J = 19 Hz), 84.4 (d, J = 165 Hz), 115.3, 127.9, 130.6, 157.5, 173.8.
Mass (ESI, m/z) 258 [M+H]+,256[M-H]-.
<실시예 5> (S)-[ 18 F]1의 합성
[반응식 5]
Figure 112016105325490-pat00013
단계 1.
0.5 M 소듐 메탄설포네이트 수용액 (3 mL)을 크로마픽스ㄾ (ChromafixㄾPS-HCO3,Macherey-Nagel)카트리지에 흘려준 뒤 증류수 (3 mL)로 세척한 다음 싸이클로트론에서 생산된 [18F]플루오라이드(약 1.26 GBq) 수용액을 흘려주고 에탄올 (3 mL)로 세척하였다. 크립토픽스[2.2.2] (kryptofix[2.2.2])-포타슘 메탄설포네이트 염 (10 mg)이 녹아있는 에탄올 용액 (1 mL)을 상기 크로마픽스에 통과시켜 반응 용기에 담고, 얻어진 용액을 질소를 불어주며 100 ℃로 가열하여 용매를 제거하였다. 화합물 6 (4 mg)이 녹아있는 t-아밀 알코올 용액(0.5 mL)을 반응용기에 넣고 탄산칼륨 (2 mg)을 가한 뒤 100 ℃에서 10분간 교반시켰다.
단계 2.
100 ℃에서 질소를 불어주어 용매를 제거한 다음 2 N 염산 수용액 (0.2 mL)을 반응 용기에 넣고 80 ℃에서 10분간 교반시켰다. 반응 용기를 상온으로 식힌 뒤 2 N NaOH 수용액 (0.18 mL)을 첨가한 다음 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 목적화합물 (S)-[18F]1을 얻었다. 방사화학적 수율은 42%(반감기 보정값)였으며, 총 합성 시간은 65분이었다.
<실시예 6> (R)-[ 18 F]1의 합성
화합물 6 대신 화합물 11를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5와 동일한 방법을 이용하여 (R)-[18F]1을 얻었다. 방사화학적 수율은 42%(반감기 보정값)였으며, 총 합성 시간은 60분이었다.
<실험예 1> MicroPET 실험
누드 마우스 (약 20 g) 왼쪽 허벅지에 C6 glioma cell을 피하 주사하고 약 2주 후에 종양조직의 크기가 지름 5 mm 이상임을 확인 후 실험하였다.
마이크로펫 영상 실험일 3일 전에 종양을 이식한 마우스의 오른쪽 허벅지 근육에 투르펜틴 오일 (turpentine oil) 0.1 mL을 주사하여 염증을 유발시켰다.
상기 실시예 5와 6에서 제조된 (S)-[18F]1과 (R)-[18F]1을 마우스(n=4)에 각각 주사한 다음 90분 동안 다이나믹 PET 영상을 획득하였다(도 3). 획득한 영상은 주사 후 0분~10분 까지는 1분 간격 (10 프레임)으로, 10분~90분 까지는 5분 간격 (16프레임)으로 재구성하였다.
도 3에서 확인되는 경우와 같이, (S)-[18F]1과 (R)-[18F]1는 종양 섭취는 높으나, 염증 조직의 섭취는 거의 없는 것으로 확인되었는 바, 종양 진단 특이도가 우수하다는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> Biodistribution 실험
누드 마우스 (약 20 g) 왼쪽 허벅지에 C6 glioma cell을 피하 주사하고 약 2주 후에 종양조직의 크기가 지름 5 mm 이상임을 확인 후 실험하였다. 상기 실시예 5와 6에서 제조된 (S)-[18F]1과 (R)-[18F]1을 준비된 종양이식 마우스에 각각 주사한 다음 10분, 30분, 60분, 90분, 120분마다 마우스(n=4)의 장기를 적출하여 각각의 무게와 방사선량을 측정하고 그 결과를 표 1, 2에 나타내었다. 또한 표 1, 2의 결과로부터 Tumor/Blood와 Tumor/Muscle의 시간-방사선량(%ID/g) 관계를 분석하여 도 4에 나타내었다.
표 1, 표 2 및 도 4에서 나타내는 바와 같이, 본 발명의 (S)-[18F]1과 (R)-[18F]1가 종양조직에 많이 분포되며, 시간이 지남에 따라 제거되는 다른 장기와 달리 시간이 지나도 일정하게 유지됨을 알 수 있다. 이는 본 발명의 (S)-[18F]1과 (R)-[18F]1가 종양 진단용으로 사용될 수 있음을 나타낸다.
Biodistribution 분석결과
(S)-[18F]1
%ID/g
 10 분 30분 60분 90분 120분
평균 SD 평균 SD 평균 SD 평균 SD 평균 SD
Blood 4.72 1.26 2.95 0.46 1.91 0.70 1.25 0.37 0.84 0.14
Muscle 6.08 1.35 4.12 0.63 2.30 0.36 1.60 0.41 1.07 0.16
Heart 5.96 1.66 3.37 0.47 1.84 0.34 1.32 0.37 0.90 0.14
Lung 6.11 2.27 3.32 0.36 1.86 0.34 1.36 0.39 0.92 0.12
Liver 3.32 1.13 2.41 0.37 1.49 0.30 1.20 0.40 0.80 0.12
Spleen 7.73 2.59 4.65 1.12 2.30 0.60 2.14 0.96 1.22 0.26
Stomach 5.99 4.66 4.59 1.96 0.82 0.19 0.90 0.25 0.65 0.25
Intestine 2.38 0.89 2.57 0.43 1.45 0.32 1.14 0.16 1.09 0.48
Kidney 7.02 1.78 4.18 0.20 2.60 0.27 1.58 0.44 1.15 0.13
Bone 3.08 0.99 3.10 3.00 1.61 0.80 1.03 0.44 0.87 0.62
Brain 1.22 0.36 1.36 0.14 1.05 0.14 0.94 0.22 0.86 0.15
Tumor 5.95 2.76 7.11 2.33 5.23 1.01 4.09 1.59 4.14 1.79
Tail 6.49 2.96 4.55 0.96 3.42 2.51 1.84 1.47 2.30 1.81
(R)-[18F]1
%ID/g
 10 분 30분 60분 90분 120분
평균 SD 평균 SD 평균 SD 평균 SD 평균 SD
Blood 4.23 0.16 2.05 1.40 2.35 0.36 1.28 0.51 1.74 0.12
Muscle 4.20 2.35 4.26 0.52 3.87 1.15 2.53 0.25 2.81 0.31
Heart 5.80 0.40 3.33 0.24 2.70 0.50 1.86 0.11 2.27 0.20
Lung 5.39 0.39 3.26 0.30 2.77 0.49 1.96 0.12 2.13 0.48
Liver 3.69 0.23 2.42 0.23 2.12 0.39 1.49 0.15 1.70 0.20
Spleen 7.38 0.36 5.84 3.37 3.67 0.86 3.12 0.71 2.98 0.21
Stomach 6.81 1.54 4.38 3.54 2.10 0.84 1.53 0.63 3.58 0.23
Intestine 3.80 1.1- 3.10 1.92 1.81 0.27 1.70 0.43 2.84 0.83
Kidney 10.62 2.29 3.55 0.15 2.89 0.28 2.28 0.28 2.12 0.23
Bone 3.28 0.62 1.92 0.18 1.87 0.52 1.35 0.35 1.71 0.46
Brain 1.95 0.19 1.94 0.27 2.17 0.22 1.55 0.28 2.12 0.46
Tumor 4.17 1.15 6.09 1.94 8.37 1.60 6.22 0.74 7.68 1.63
Tail 10.32 5.36 4.71 1.41 2.74 0.63 1.90 0.42 2.34 0.57

Claims (11)

  1. 하기 [화학식 1-1]로 표시되는 방사성 동위원소 표지 화합물.
    [화학식 1-1]
    Figure 112016105325490-pat00014

    상기 화학식 1-1에서,
    F는 19F 내지 18F임.
  2. 하기 화학식 1-2로 표시되는 방사성 동위원소 표지 화합물.
    [화학식 1-2]
    Figure 112016105325490-pat00015

    상기 화학식 1-2에서,
    F는 19F 내지 18F임.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    상기 표지 화합물은 종양 진단용인 것을 특징으로 하는 방사성 동위원소 표지 화합물.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    상기 표지 화합물은 PET(positron emission tomography) 방사성 의약품으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방사성 동위원소 표지 화합물.
  5. 하기 [화학식 1-1a]로 표시되는 화합물.
    [화학식 1-1a]
    Figure 112017107911595-pat00016

    상기 화학식 1-1a에서,
    상기 이탈기는, 메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 니트로벤젠설포네이트로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 보호기 1은, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아세틸(acetyl), 벤조일 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 보호기 2는, 트리페닐메틸 또는 4,4'-디메톡시트리페닐메틸이며
    상기 보호기 3은, 메틸, 3차 부틸, 벤질 및 2,4-디메톡시벤질로 이루어진 군에서 선택됨.
  6. 하기 [화학식 1-2a]로 표시되는 화합물.
    [화학식 1-2a]
    Figure 112017107911595-pat00017

    상기 화학식 1-2a에서,
    상기 이탈기는, 메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 니트로벤젠설포네이트로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 보호기 1은, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아세틸(acetyl), 벤조일 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 보호기 2는, 트리페닐메틸 또는 4,4'-디메톡시트리페닐메틸이며
    상기 보호기 3은, 메틸, 3차 부틸, 벤질 및 2,4-디메톡시벤질로 이루어진 군에서 선택됨.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
    상기 화합물은 방사성 동위원소 표지 화합물의 전구체 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
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