KR100483650B1

KR100483650B1 - 이미징 에이전트 조성물, 이의 전구체 및 이들의 제조방법

Info

Publication number: KR100483650B1
Application number: KR10-2002-0031228A
Authority: KR
Inventors: 아키라 다나카; 도미오 이노우에; 가츠미 도미요시; 데이비드 제이. 양; 이.에드먼드 킴
Original assignee: 스미도모쥬기가이고교 가부시키가이샤; 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템; 도미오 이노우에; 가츠미 도미요시
Priority date: 2001-06-04
Filing date: 2002-06-04
Publication date: 2005-04-18
Also published as: US20030124059A1; CN1234680C; KR20020092818A; CN1401629A; JP2003064046A; US6824760B2; TWI244925B

Abstract

본 발명은 화학식 1, 3의 화합물, 이의 제조방법과 사용방법에 관한 것이다;

[화학식 1]

[화학식 3]

화학식 1 중, R₁은 페닐이며, R₃는 C₁-C₇ 알킬이고, RE는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁶⁷Ga, ⁷⁵Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁶I, ¹³¹I 및 ²⁰¹Tl로 구성된 그룹 중에서 선택되고;

화학식 3 중, R₁은 화학식 1에서와 동일하며, R₂는 H 또는 -R₃-O-R₄기로서, 여기서 R₃는 C₁-C₇ 알킬이고, R₄는 잔기로서의 술포닐기이며, PG₁은 카르복실 보호기이고, PG₂는 아미노 보호기이다.

Description

이미징 에이전트 조성물, 이의 전구체 및 이들의 제조방법{New imaging agents, precursors thereof and methods of manufacture}

반감기가 짧은 방사능 화합물들은, 암 및 농양을 진단하는 이미징 에이전트(imaging agent)로서 유용하다. 이러한 이미징 에이전트의 통상적인 생산에 있어서, 안전성 및 생산성이 고려되어야 한다. 이미징 에이전트를 신속하고 지속적으로 생산하면서, 인체에 접촉시간을 최소화하는 것이 유리하다.

일반적으로는 두 가지 유형의 이미징 절차가 행해진다. 양전자 방사 단층 촬영(PET; positron emission tomography)의 경우, 자연붕괴되는 방사성 핵종(radionuclide)으로부터 방출되는 두 개의 베타선이 검출된다. 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT; single photon emission computed tomography)의 경우, 자연붕괴되는 방사성 핵종으로부터 방출되는 하나의 베타선이 검출된다. PET가, 종양(tumors)의 보다 정확한 위치를 제공한다. 그러나, SPECT가, 사용하기에 보다 단순하고 용이하여, 더욱 널리 사용된다.

일반적으로 말하면, PET는, ¹⁸F, ¹¹C, ¹³N 및 ¹⁵O 등과 같은 양전자 방사체로 표지된 방사성화합물을 사용하고, SPECT는, ⁷⁵Br 및 ¹²⁴I도 사용될 수 있지만, ¹⁸F, ¹¹C, ¹³N 및 ¹⁵O 등과 같은 단광자 방사체로 표지된 방사성화합물을 사용한다. 한편, SPECT는, ⁶⁷Ga, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁶I, ¹³¹I 및 ²⁰¹Tl 등과 같은, 양자보다 많은 중성자를 갖는 방사성핵종을 일반적으로 사용한다.

종래, 이미징 에이전트로서, 글루코오스 기반 및 아미노산 기반의 화합물이 사용되어 왔다. 아미노산 기반의 화합물은, 빠른 흡수성(uptake)과 단백질 합성에 대한 빠른 결합 때문에, 종양세포를 분석하는데 보다 유용하다. 아미노산 기반 화합물 중에서, ¹¹C- 및 ¹⁸F- 함유 화합물이 성공적으로 사용되어 왔다. 이미징용으로 적합한, ¹¹C- 함유 방사성표지된 아미노산으로는, 예를 들어, L-[1-¹¹C]루신(L-[1-¹¹C]leucine; Keen 외 저, 『J. Cereb. Blood Flow Metab.』, 1989 (9), 페이지 429-45), L-[1-¹¹C]티로신(L-[1-¹¹C]tyrosine; Wiesel 외 저, 『J. Nucl. Med.』, 1991 (32), 페이지 2041-49), L-[메틸-¹¹C]메티오닌(L-[methyl-¹¹C]methionine; Comar 외 저, 『Eur. J. Nucl. Med.』, 1976 (1), 페이지 11-14) 및 L-[1-¹¹C]메티오닌(L-[1-¹¹C]methionine; Bolster 외 저. 『Appl. Radiat. Isot.』, 1986 (37), 페이지 1069-70) 등이 있다. 그러나, ¹¹C- 함유 방사성표지된 아미노산은, ¹¹C의 짧은 반감기(T_1/2 = 20min)로 인하여, 적용범위가 제한되어 왔다. 그러므로, 상기에 열거된 것과 같은, 다른 방사성핵종의 합성 및 평가에 대한 연구에 노력이 이루어졌다. ¹⁸F- 함유 방사성표지된 2개의 아미노산인 4-[¹⁸F]플루오로-L-페닐알라닌(4-[¹⁸F]fluoro-L-phenylalanine)과 2-[¹⁸F]플루오로-L-티로신(2-[¹⁸F]fluoro-L-tyrosine)은, 단백질 결합을 나타내지만, 5% 미만의 바람직하지 못한 수득율(yield)로만 합성될 수 밖에 없다. 『Biochem. J.』(Arnstein 외 저, 1984 (Ⅰ), 페이지 340-46) 및 『Radioisot, Klinik, Forschung』(Coenen 외 저, 1988 (18), 페이지 402-40) 참조.

최근에는, 포지션 2- 및 3-L-[¹⁸F]플루오로-α-메틸 티로신(2- and 3-L-[¹⁸F]fluoro-α-methyl tyrosine)이 전자친화성 치환으로 합성되었다(Tomiyoshi 외 저. 『Nucl. Med. Commun.』, 1997 (18), 페이지 169-75). 그러나, 실망스럽게도 이러한 제조에서 얻어지는 방사화학적 수득량은 낮다. 또한 최근 합성된 다른 화합물이, ο-(2-[¹⁸F]플루오로에틸)-L-티로신(Wester 외 저, 『J. Nucl. Med.』, 1999 (40), 페이지 205-212)이다. 상기 문헌에는, 친핵성 반응을 이용하여, 40 내지 60%의 수득율로 목표의 화합물을 합성하는 것이 설명되어 있다. 그러나, 그 반응은 2단계 합성을 요하는 문제점이 있다.

본 발명의 목적은, PET 및 SPECT에 사용하기에 적합한 신규한 이미징 에이전트 조성물을 제공함으로써, 공지된 화합물들의 단점을 극복하고자 하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 1단계 합성법에 의한 친핵성 루트를 경유하여 그러한 화합물을 제조하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 본 발명의 이미징 에이전트 조성물을 제조함에 사용되는 전구체(precursors)를 제공하는 것이다.

이들 목적은 본 발명에 의해 달성된다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이들의 약학적 염을 포함한다 :

상기 화학식 중, 별표로 표시된 C는 카이럴 탄소(카이럴 중심; chiral center)를 나타내며, 상기 화합물은 L형으로, D형으로 또는 라세미 혼합물로서 존재하고;

R₁은 단일결합, 페닐, 및 하기 화학식 2의 (a), (b), (c) 또는 (d)기(group)를 포함하도록 구성된 그룹 중에서 선택되며;

R₃는 C₁-C₇ 알킬이고;

RE는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁶⁷Ga, ⁷⁵Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁶I, ¹³¹I 및 ²⁰¹Tl, 바람직하게는 ¹²³I, ¹²⁵I 및 ¹⁸F를 포함하도록 구성된 그룹 중에서 선택된다.

또한, 본 발명은, 화학식 1의 화합물을 준비하기에 유용한, 하기 화학식 3으로 표기되는 화합물을 포함한다 :

상기 화학식 중, R₁은 상기 화학식 1의 화합물에서와 동일하며;

R₂는 H 또는 -R₃-O-R₄기로서, 여기서, R₃는 C₁-C₇ 알킬이고, R₄는 H 또는 잔기(leaving group)이며, 바람직하게는 토실(tosyl), 트리필(trifyl), 메실(mesyl), 트림실(trimsyl), 트립실(tripsyl), 브로실(brosyl) 또는 노실(nosyl) 등과 같은 술포닐기이고;

PG₁은 카르복실 보호기이고;

PG₂는 아미노 보호기이다.

또한, 본 발명은, 화학식 4로 표기되는 화합물을, 화학식 1의 화합물에서와 동일한 RE의 염과 반응시켜서, 화학식 5로 표기되는 화합물을 제조하는 단계; 및 보호기를 제거하는 단계에 의해, 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법을 포함한다 :

상기 화학식 중, R₁, R₃, PG₁ 및 PG₂는 화학식 1의 화합물에서와 동일하며, R₄는 잔기로서, 바람직하게는 토실, 트리필, 메실, 트림실, 트립실, 브로실 또는 노실 등과 같은 술포닐기이고;

상기 화학식 중, R₁, R₃, RE, PG₁ 및 PG₂는 상기에서와 동일하다.

< 실시예 >본 발명에서는, 화학식 1로 표기되는 화합물이 개발되었다 :

[화학식 1]

R₁은 단일결합, 페닐, 및 하기 화학식 2의 (a), (b), (c) 또는 (d)기를 포함하도록 구성된 그룹 중에서 선택되며;

[화학식 2]

R₃는 C₁-C₇ 알킬이고;

바람직하게는 R₁은 페닐이다. R₁이 페닐일 경우, -O-R₃-RE기는, CH₂기에 대하여 파라, 메타 또는 오르소형일 수 있다. 바람직하게는, -O-R₃-RE기는, CH₂기에 대하여 파라형이다.

바람직하게는, R₃는, C₂-C₆ 알킬이며, 더욱 바람직하게는, C₂-C₅ 알킬이다. 가장 바람직하게는, R₃는, 프로필이다.

화학식 1의 화합물들은, α-C에 카이럴 탄소를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, L형으로, D형으로 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물들은 L형으로서 존재한다.

또한, 본 발명은 화학식 3으로 표기되는 화합물들을 포함한다 :

[화학식 3]

R₂는 H 또는 -R₃-O-R₄기로서, 여기서, R₃는 C₁-C₇ 알킬이고, R₄는 H 또는 잔기임이며, 바람직하게는 토실, 트리필, 메실, 트림실, 트립실, 브로실 또는 노실과 같은 술포닐기이며;

PG₁은 카르복실 보호기이고;

PG₂는 아미노 보호기이다.

화학식 3의 화합물은, 화학식 1의 화합물의 준비시에, 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.

더욱 상세하게는, 화학식 3의 화합물들은, 화학식 6, 7 및 4로 표기되는 화합물들로 하위분류할 수 있으며, 이들은 화학식 1의 화합물들의 제조시에 중요한 중간체 역할을 한다 :

[화학식 4]

상기 각 화학식 중, R₁ 및 R₃는 화학식 1의 화합물들에서와 동일하며;

R₄는 잔기이며, 바람직하게는 토실, 트리필, 메실, 트림실, 트립실, 브로실 또는 노실과 같은 술포닐기이고;

PG₁은 카르복실 보호기이며;

PG₂는 아미노 보호기이다.

상술한 바와 같이, 화학식 3의 화합물들의 잔기로서 술포닐기가 사용되는 것이 바람직하지만, 당업자에게 공지된 것으로서 적합하다면 어떠한 잔기라도 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는 토실, 트리필, 메실, 트림실, 트립실, 브로실 또는 노실이 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 토실, 트리필 및 메실이 사용될 수 있고, 가장 바람직하게는 토실이 사용될 수 있다.

보호기(PG₁과 PG₂)는 당업자에게 공지된 것으로서 적합하다면 어떠한 카르복실 보호기 및 아미노 보호기라도 사용될 수 있다. "Protective Groups in Organic Chemistry(J. F. W. McOmie 편저, Plenum Press, 1973)" 및 "Protective Groups in Organic Synthesis(T. W. Greene & P. G. M. Wuts 공저, John Wiley & Sons, 1991)" 각각은 참고용으로 사용될 수 있다. 예를 들어, PG₁은 메틸, 에틸 또는 프로필 등과 같은 알킬기일 수 있다. PG₂는 예를 들어 Boc기일 수 있다.

일반적으로, 화학식 1의 화합물들을 제조하기 위한 반응식(reaction scheme)은 하기와 같다. 하기 화학식 8로 표기되는 출발물질이, 적정 용매에서, 아미노를 보호하기 위하여, 다이-터트-부틸 다이카보네이트(di-t-butyl dicarbonate; Boc기를 제공함) 등과 같은 적절한 보호기(PG₂)를 제공하는 화합물과 반응하여, 화학식 6의 화합물을 제공한다 :

상기 화학식 중, R₁ 및 PG₁은, α-메틸 티로신 C₁-C₃ 알킬 에스테르, α-메틸 세린 C₁-C₃알킬 에스테르 또는 α-메틸 히드록시-트립토판 C₁-C₃ 알킬 에스테르 등과 같이, 화학식 1의 화합물에서와 동일하다.

이후, 화학식 6의 화합물은, 적정 용매에서, 할로겐화된 C₁-C₇ 알카놀(alkanol)과 반응하여, 화학식 7의 화합물을 제공한다.

이어, 화학식 7의 화합물은, 적정 용매에서, 할로겐-토실 등과 같은 할로겐화된 잔기와 반응하여, 화학식 4의 화합물을 제공한다.

화학식 4의 화합물은, 적정 용매에서, 상기에 정의된 바와 같은, K-¹⁸F 등과 같은 RE의 염과 반응하여, 화학식 5의 화합물을 제공한다. 화학식 5의 화합물은, 예를 들어 TFA를 사용하여, 보호기(PG₁과 PG₂)를 제거함으로써, 화학식 1의 화합물로 전환된다.

실시예인 3-[¹⁸F]플루오로프로필-알파-메틸 티로신에서, 본 발명의 화합물의 방사화학적 수득율(yield)은, 전자친화적 공정을 사용하여 합성된 ¹¹C- 및 ¹⁸F-표지된 아미노산보다 훨씬 높았다. 또한, 본 발명의 화합물은 안정적이며, 종양에서 높은 흡수율(uptake)을 나타낸다. 본 발명의 화합물은, 종양(예를 들어, 뇌, 유방, 전립선, 결장, 폐, 간장, 췌장, 위, 림프종, 자궁, 자궁경부, 수족, 육종 및 흑색종)의 악성 정도를 구별하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은, 신경학적 장애들(예를 들어, 알츠하이머병, 헌팅턴병), 농양, 염증 및 전염병을 이미징하는데 유용하다. 적절한 복용량은, 알려져 있거나, 당업자라면 용이하게 결정할 수 있다.

< 실험예 >

[실험 1]

N-터트-부틸옥시카보닐-알파-메틸티로신 메틸에스테르의 합성

[N-t-Butyloxycarbonyl-α-methyltyrosine methylester]

성분	함량
성분	분자량(MW)	중량(Wt)(단위:g, ㎖)	몰수(단위: mmol)
알파-메틸티로신 염산 메틸에스테르(α-Methyltyrosine HCl methylester)	245.7	2.54g	10.33
다이-터트-부틸 다이카보네이트(Di-t-butyl dicarbonate)	218.25	2.20g	10.08
트리에틸아민(Triethylamine)	101	2.50g 또는 3.6㎖	24.8

트리에틸아민(triethylamine) 3.6㎖를 가하여 흐려진 다이메틸포름아마이드(dimethylformamide; DMF) 16㎖에, 알파-메틸티로신 메틸에스테르 2.54g을 용해하였다. 상기 혼합물에 다이-터트-부틸 다이카보네이트 2.20g을 가한 후 밤새도록 교반하였다. 고진공 하에서 DMF를 증발건조시킨 후, 에테르 30㎖를 처리하자 침전물(precipitate)이 생성되었다. 상기 침전물은 여과시킨 후 폐기시켰다. 증발건조시킨 여과액은 무색의 액체로서, 진공건조한 결과 3.38g의 수득량을 나타냈다. 그 후 헥산:에틸아세테이트(1:1)를 사용한 TLC 분석 결과, 생성물의 Rf값은 0.7이었고, 출발물질의 Rf값은 0.1이었다.

[실험 2]

N-터트-부틸옥시카보닐-O-[3-하이드록시프로필]-알파-메틸티로신 메틸에스테르의 합성

N-t-Butyloxycarbonyl-O-[3-hydroxypropyl]-α-methyltyrosine methylester

성분	함량
성분	분자량(MW)	중량(Wt)(단위:g, ㎖)	몰수(단위: mmol)
N-터트-부틸옥시카보닐-알파-메틸티로신 메틸에스테르	309.2	1.7g	5.50
3-브로모프로판올(3-Bromopropanol)	138.9	924㎎또는 0.6㎖	6.65
소듐 에톡사이드(NaOEt)	68.05	742㎎	10.90

상기 과정에서 합성된 N-터트-부틸옥시카보닐-알파-메틸티로신 메틸에스테르 1.70g을 무수(absolute) 에탄올 25㎖에 용해시킨 후, 건조된 소듐 에톡사이드 742㎎을 처리하였다. 3-브로모프로판올 924㎎(0.6㎖)를 가한 후, 액을 5시간동안 환류(refluxed)시켰다. 그런 다음, 에탄올을 증발건조시키고, 다이클로로메탄(dichloromethane) 100㎖을 가한 후, 액을 물 100㎖에 수세하였다. 황산마그네슘(MgSO₄)으로 건조시킨 후, 용매는 증발되어, 에탄올아세테이트(EtOAc):헥산(Hexane)(1:1)으로 전개시킨 TLC판 위에 두 개의 점이 형성되었다. 첫 번째 점은 생성물이었고, 두 번째 점은 출발물질이었다. 그 생성물을 에탄올아세테이트:헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼으로 정제시켰다. 수득양(yiele)은 620㎎(분자량 367.2, 31%)이었다.

[실험 3]

N-터트-부틸옥시카보닐-O-[3-토실프로필]-알파-메틸티로신 메틸에스테르의 합성

N-t-Butyloxycarbonyl-O-[3-tosylpropyl]-α-methyltyrosine methylester

성분	함량
성분	분자량(MW)	중량(Wt)(단위:㎎)	몰수(단위: mmol)
N-터트-부틸옥시카보닐-O-[3-하이드록시프로필]-알파-메틸티로신 메틸에스테르	367.2	620mg	1.69
p-Toluenesulfonyl chloride(tosyl chloride)파라-톨루엔술포닐 클로라이드(토실 클로라이드)	190.5	400mg	2.10
피리딘(pyridine)(d=0.98g/㎖)	79	500mg	6.33

상기 과정에서 합성된 N-터트-부틸옥시카보닐-O-[3-하이드록시프로필]-알파

-메틸티로신 메틸에스테르 620㎎을 클로로포름 10㎖에 용해시킨 후, 파라-톨루엔술포닐 클로라이드(토실 클로라이드) 400㎎과 피리딘 0.5㎖(500㎎)을 주의해서 처리하였다. 하룻밤동안 반응하도록 방치한 후, 용매의 부피가 2㎖로 감소되었고, 실리카 컬럼에 가하여 정제하였다. 에탄올아세테이트:헥산(2:1)으로 컬럼을 세정하니, #4-6의 분류가 되어 그 수득량(yield)은 생성물의 45.4%인 400㎎이었다. 에탄올아세테이트:헥산으로 전개된 TLC분석 결과, 출발물질과 토실클로라이드 사이에 생성물이 나타났다.

[실험 4]

3- ¹⁸ F-플루오로프로필-알파-메틸티로신([ ¹⁸ F]FPAMT)의 합성

3-¹⁸F-fluoropropyl-α-methyltyrosine([¹⁸F]FPAMT)

95% ¹⁸O이 농축된 물 1.0㎖ 내의 ¹⁸F가, 사이클로트론 타겟으로부터 음이온(anion)교환컬럼(OH 형태로)으로 이동된 후 ¹⁸F가 트랩되고, ¹⁸O 함유 물은 통과하여 용기에 수집되었다. ¹⁸F는, 2,2,2-크립토픽스(2,2,2-Kryptofix) 26㎎을 함유하는 반응용기로 컬럼에서 0.01mol 탄산칼륨(potassium carbonate) 1.5㎖를 가지고 수세하였다. 그 후, 결과물인 플루오르화칼륨/크립토픽스 복합체를, 먼저 진공상태에서 증발시킨 후, 이어서 아세토니트릴 1.5㎖의 양으로 3회 가하여 잔류하는 물을 아조트로피법에 의해 증류함에 의해, 건조시켰다.

¹⁸F 복합체는, N-터트-부틸옥시카보닐-O-[3-토실프로필]-알파-메틸티로신 메틸에스테르(토실 전구체, PAMT-OTs) 4㎎에서, 토실기와 교환되었고(1번 튜브), 아세토니트릴 0.5㎖에 용해되었다. 이 교환작업은 95℃ 온도에서 15분간 행해졌다.

냉각된 아세토니트릴 용액은, 건조상태의 보통의 500㎎ 실리카 컬럼(Sep-Pak column(Not C-18))에 통과되었다. 이 물질을 용매(에테르/아세토니트릴)가 약 1㎖의 양으로 증발되어 있는 2번 튜브에서 디에틸 에테르 3㎖를 사용하여 희석시켰다(컬럼에 의해 수세한 것임).

보호기를 제거하기 위하여, 실온에서 20분 동안 트리플루오로아세트산 0.1㎖를 가하였다. 상기 용액을 건조시키기 위해 증발시킨 후, 이 튜브(2번)에 물 2㎖를 가하였다. 40℃ 온도로 가온한 후, 상기 수용액을 멸균시키기 위해, 0.22 마이크론 필터에 통과시켰다.

최종 생성물의 무균상태에 대해 분석하고, 고성능 액체크로마토그래피 및 TLC에 의해 방사화학적 순도에 대해서도 분석하였다.

[실험 5]

체외 세포 흡수율 분석(In vitro cellular uptake assay)

50,000개의 유방암세포(세포 라인(주(株)) 13762(0.5㎖/well))를 함유하는 각 웰(well)에 2μCi의 ¹⁸F-FDG 및 ¹⁸F-FPAMT를 가하였다. 0.5 내지 4시간동안 배양시킨 후, 인산 완충된 식염수로 상기 세포들을 3회씩 세정한 후, 트립신으로 세포들을 흐트러뜨렸다. 감마 계수기로 세포수를 계산하였다.

유방암 세포 라인(주(株))에 있어서, 시간에 따른 ¹⁸F-FDG 및 ¹⁸F-FPAMT의 흡수율 증가가 관찰되었다. ¹⁸F-FPAMT는, 0.5시간 및 2시간 배양에서, ¹⁸F-FDG보다 약간 더 높은 흡수율을 나타냈다(도 1에 도시).

[실험 6]

체내 조직 분포

종양 크기(체적) 1.2㎝인 피셔 344 종양-보유 토끼들(무게 150g 내지 155g)에게 ¹⁸F-FDG 및 ¹⁸F-FPAMT(10 μCi/토끼, i.v.)를 투여하였다. 30분, 2시간 및 4시간 경과시 생물학적 분포에 대하여 조사하였다.

종양/혈액 및 종양/근육 비는, ¹⁸F-FDG 및 ¹⁸F-FPAMT 양자에 대하여, 시간에 비례하여 증가하였다. ¹⁸F-FPAMT에서는, 2시간 경과시 뼈 흡수율(bone uptake)이 증가하는 현상을 보였으며, 체내 탈플루오르화가 발생한 것임을 예측할 수 있다(도 2에 도시). 하기 표 4 및 표 5는, 조직무게 1g당 투여량을 %로 나타낸 것이다(그 수치는, 동물 세 마리의 표준편차를 나타냄).

유방 종양-보유 토끼들에서의¹⁸F-FPAMT의 생물학적 분포

	각 조직 또는 기관에 대한¹⁸F-FPAMT의 투여량 %
	30분	2시간	4시간
혈액(blood)	0.638±0.021	0.298±0.032	0.081±0.007
폐(lung)	4.812±0.457	0.541±0.084	0.105±0.008
간장(liver)	6.542±1.142	3.587±0.500	0.930±0.049
위장(stomach)	0.440±0.052	0.190±0.024	0.070±0.002
비장(spleen)	0.404±0.023	0.215±0.029	0.067±0.009
신장(kidney)	8.060±0.101	7.721±1.027	1.467±0.236
갑상선(thyroid)	0.730±0.126	0.860±0.045	1.220±0.260
근육(muscle)	0.318±0.043	0.154±0.017	0.055±0.012
장(intestine)	0.838±0.058	0.627±0.209	0.148±0.015
종양(tumor)	0.454±0.016	0.312±0.024	0.069±0.003
뼈(bone)	0.447±0.045	1.256±0.117	1.502±0.214
심장(heart)	0.445±0.019	0.219±0.024	0.054±0.007
종양/혈액(tumor/blood)	0.712±0.013	1.079±0.171	0.853±0.036
종양/근육(tumor/muscle)	1.464±0.138	2.057±0.176	1.322±0.341
종양/폐(tumor/lung)	0.095±0.006	0.599±0.079	0.658±0.081

유방 종양-보유 토끼들에서의¹⁸FDG의 생물학적 분포

	각 조직 또는 기관에 대한¹⁸FDG의 투여량 %
	30분	2시간	4시간
혈액(blood)	0.58±0.044	0.47±0.072	0.25±0.017
폐(lung)	0.62±0.054	0.52±0.137	0.23±0.022
간장(liver)	0.88±0.144	0.85±0.040	0.79±0.039
비장(spleen)	0.57±0.068	0.45±0.046	0.19±0.012
신장(kidney)	0.96±0.123	0.85±0.158	0.51±0.037
근육(muscle)	1.42±0.087	0.69±0.072	0.31±0.048
뼈(bone)	0.30±0.036	0.28±0.013	0.22±0.017
종양(tumor)	0.90±0.113	1.05±0.111	0.69±0.097
종양/혈액(tumor/blood)	1.57±0.188	2.24±0.204	2.41±0.676
종양/근육(tumor/muscle)	0.66±0.066	1.52±0.175	2.20±0.158

이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명의 이미징용 화합물 또는 이들의 약학적 염은, 종래의 이미징용 화합물에 비하여 PET 및 SPECT에 사용하기에 더욱 적합하며, 종양의 이미징 방법 또한 종래의 방법에 비하여 더욱 단순화할 수 있는 장점이 있다.

이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

도 1은, 유방암 세포에서의, 본 발명에 따른 화합물(¹⁸F-FPAMT)과 종래 화합물(¹⁸F-FDG)의, 생체외 세포 흡수율(cellular uptake)을 분석한 결과를 비교하여 도시한 것이다.

도 2는, 피셔(Fischer) 344 종양-보유 토끼에서의, 본 발명에 따른 화합물(¹⁸F-FPAMT)과 종래 화합물(¹⁸F-FDG)의, 생체내 조직 분포를 비교하여 도시한 것이다.

Claims

하기 화학식 1로 표기되는 화합물, 또는 이들의 약학적 염;

[화학식 1]

상기 식 중,

별표로 표시된 C는 카이럴 탄소(카이럴 중심; chiral center)를 나타내며,

상기 화합물은 라세미 혼합물로서 존재하고,

R₁은 페닐이고,

R₃는 C₁-C₇ 알킬이고,

RE는 ¹²³I, ¹²⁵I 및 ¹⁸F를 포함하도록 구성된 그룹 중에서 선택된다.
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제1항에 있어서,

상기 -O-R₃-RE기는 페닐 위의 CH₂기에 대하여 파라형임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

상기 R₃는 C₂-C₆ 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

상기 화합물은 L형으로 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

상기 화합물은 D형으로 존재함을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

상기 화합물은 3-[¹⁸F]플루오로(C₂-C₆ 알킬)-알파-메틸티로신임을 특징으로 하는 화합물.
제7항에 있어서,

상기 화합물은 3-[¹⁸F]플루오로프로필-알파-메틸티로신임을 특징으로 하는 화합물.
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하기 (1) 및 (2)의 단계들로 이루어지는 공정에 의해, 하기 화학식 1로 표기되는 화합물을 합성하는 방법 ;

(1) 하기 화학식 4로 표기되는 화합물을, 화학식 1의 화합물에서와 동일한 RE의 염과 반응시켜, 하기 화학식 5로 표기되는 화합물을 제조하는 단계; 및

[화학식 4]

상기 식 중,

R₁ 및 R₃는 화학식 1의 화합물에서와 동일하며,

R₄는 잔기로서의 술포닐기이고,

PG₁은 카르복실 보호기이며,

PG₂는 아미노 보호기임.

[화학식 5]

상기 식 중,

R₁, R₃, RE, PG₁ 및 PG₂는 상기 화학식 1 및 화학식 4에서와 동일함.

(2) 보호기를 제거하는 단계

[화학식 1]

상기 식 중,

별표로 표시된 C는 카이럴 탄소(카이럴 중심; chiral center)를 나타내며,

상기 화합물은 L형으로, D형으로 또는 라세미 혼합물로서 존재하고,

R₁은 페닐이고,

R₃는 C₁-C₇ 알킬이고,

RE는 ¹²³I, ¹²⁵I 및 ¹⁸F를 포함하도록 구성된 그룹 중에서 선택된다.
제21항에 있어서,

상기 R₄는, 토실임을 특징으로 하는 화학식 1로 표기되는 화합물을 합성하는 방법.
제21항에 있어서,

상기 R₄는 트리필임을 특징으로 하는 화학식 1로 표기되는 화합물을 합성하는 방법.
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