TWI244925B - New imaging agents, precursors thereof and methods of manufacture - Google Patents

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1244925 A7 B7 五、發明説明（1 ) -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 短半衰期的放射性化合物可作爲成像劑用於診斷癌症 及膿腫。在這種成像劑之例行生產中，安全與生產必須納 入考量。使·接觸-時間最短是有-利的且同诗可怏速及一致地 生產此成像劑。 進行的成像步驟通常有兩種，在正電子發射斷層掃描 術（P E T )中，偵測兩種從衰減中的放射性核放射出來 的/3射線；在單光子發射計算斷層攝影術（S P E C 丁） 中，偵測一種從衰減中的放射性核放射出來的/3射線， P E T提供更準確的腫瘤位置，但是S P E C T較簡單且 容易使用，因此更常被使用。 一般說來，P E T使用以位置放射體，例如1 8 F、 1 1 C、1 3 N及1 5〇標示之放射性化合物，S P E C T使 用以單光子放射體，例如1 8 F、1 1 C、 1 3 N及1 5〇，標示之放射性化合物，雖然也可使用 75Br及1241,反之，SPECT通常使用中子多於光 子之放射性核，例如6 7 G a、7 7 B 1：、1 2 3 I、1 2 4 I、 1 2 5 I、1 2 6 I、1 3 1 I 及 2 0 1 T 1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此項技藝中，葡萄糖基質及胺基酸基質的化合物曾 經作爲成像劑，胺基酸基質的化合物由於其可更快速攝取 並摻混至蛋白質合成而更有用於分析腫瘤細胞。在胺基酸 基質的化合物中，含1 1 C及1 8 F之化合物曾經被成功地使 用。合適用於成像的含1 1 C之放射性標示之胺基酸包括例 如 L — 〔 1 — 1 1 C〕亮胺酸（Keen et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1989 (9):429-45 )、L-U-^C]酪胺酸（Wieselet 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -4- 1244925 A7 B7 五、發明説明（2) al· J. Nucl· Med. 199 1 (32):204 1 -49)、L-[甲基-MC]甲硫胺酸 (Comar et al· Eur· J· Nucl. Med· 1976 (1):1 1-14)及 L-CI-HC] 甲疏胺酸（Bolster et al· Appl·· Radiat. Isoh l9&^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 70)。但是因爲之短半衰期（T1/2=2 0分鐘），含 1 1 C之放射性標示之胺基酸具有限制之應用性。因此，努 力朝向合成及評估其他放射性核，例如上述列出者。兩種 含18F之放射性標示之胺基酸，4 一〔18F〕氟一 L 一苯 基丙胺酸及2 -〔 1 8 F〕氟一 L 一酪胺酸，顯現蛋白質摻 混，但是只能在低於5%之未校正產量下合成，見Arnstein et al. Biochem. J· 1984 (1):340-46 及 Coenen et al· Radioisot. Klinik. Forschung 1988 (18):402-40° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最近，位置2 —及3— L —〔18F〕氟—α -甲基酪 胺酸經由親電性取代而被合成（Tomiyoshi et al. Nucl. Med. Commun. 1997 (1 8):1 69-75),可惜的是，從此生產之放射化 學產量很低。再更近，欲被合成的化合物是〇 -（2 — C1 8F〕氟乙基）—L—酪胺酸（Westeretal·J·Nucl·Med. 1999 (40):205-212),此論文揭示使用親核性反應在4 0 -6 0%產量下合成標的化合物，但是此反應需要兩個合成 步驟。 發明槪述 本發明之目的是發展合適用於P E T及S P E C T且 可克服已知化合物缺點之新穎成像劑。 本發明之另一個目的是提供使用一個合成步驟經由親 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 5 - 1244925 Μ Β7 五、發明説明（3) 核性途徑生產此化合物之方法。 本發明之再另一個目的是提供用於生產本發明新穎成 像劑之前驅藥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 這些目的可經由本發明達成。 包括式（I )化合物，或其藥學上可接受之鹽 類：

CH3 0 T I * II H2N — C— C~ OH I CH〇 I ** 其中 用星號標示之c代表一個對掌中心且化合物係以L -形式、D -形式或外消旋混合物形式存在； 是選自單鍵、苯基及式（a)、 （b)、 （c)或 (d )之基團

本紙張尺度適财關緖準（咖）M規格（2lGx297公慶） -6- 1244925 A7 B7 五、發明説明（4)

F I及 2 0 1 T 1，較宜是1 2 3 2 5 I及 本發明也包括式（I I )化合物，其可甩於製備式 (I)化合物： ch3 0 PG2—HN-C~c_〇—PG ch2 0—R〇 (II) 其中 Ri是相同於式（I )化合物所示者； R2是Η或一R3 — 〇 —尺4基，其中尺3是（：1

C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 院基且R4是Η或釋離基，較宜是磺醯基，例如甲苯磺醯 基、三氟甲基磺醯基、甲磺醯基、三甲磺醯基（trimsyl)、三 異丙基苯磺醯基（tdpsyl)、溴苯磺醯基（brosyl)或硝基苯磺隨 δ (nosy 1); ?〇1是羧基保護基；且 p 〇2是胺基保護基。 本發明也包括合成式（I )化合物之方法，包括使式 (I I C )化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244925 A7 B7 五、發明説明（5 CH^ 0 I * II PG7~HN —* C — C—Ο— PGi I 1 ch2R,

R^-O-R (He) 其中Ri、R2、PGi及PG2相同於式（；[)化合物 所示者，且R3是釋離基，較宜是磺醯基，例如甲苯磺醯 基、三氟甲基磺醯基、甲磺醯基、三甲磺醯基、三異丙基 苯擴醯基、溴苯磺醯基或硝基苯磺醯基，與RE之鹽反 應，其中RE是相同於式（I )化合物所示者，生產式 (I a )化合物 PG〗一 HN — C—C一Ο— PGi ch2 IR,

— RE (la) I ^----^---1T----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ri、R2、RE、PGi及PG2相同於上述所示 者，並去除保護基。 圖示簡要說明 圖1顯示乳癌細胞在本發明之化合物（1 8 F -FPAMT)及先前技藝之化合物（18F — FDG)之試 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1244925 A7 ___ B7 五、發明説明（6) 管內細胞攝取測試比較。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖2顯示帶有Fischer 344腫瘤的大鼠在本發明之化合 物（1 8 F — F P A Μ T )及先前技藝之化合物(1 8 F -F D G )之之活體組織內分布比較。 較佳具體實施例之說明 在本發明中，硏發出式I化合物·· ch3 〇

I , II

H〇N-C— C-OH - I ch2 0飞-扯⑴ 其中 用星號標示之C代表一個對掌中心且化合物係以L 一 形式、D -形式或外消旋混合物形式存在；

Ri是選自單鍵、苯基及式（a)、 （b)、 （C)或 (d )之基團 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1244925 A7 B7 五、發明説明（7) 6 7 G a、7 5 B I*、 1 2 6 I、1 3 1 I 及 2 1 2 3 B r 丁1，較宜是 1 2 5 1 2 5 I及

F 較宜地，Rl是苯基，當Ri是苯基 —◦ R 2 — R E基可相對、相間或相鄰於C Η 2基。較宜的是一〇 R2 — RE基是相對於CH2基。 R2較宜C2— C6院基，更宜是〇2一 Cs院基。最宜 的是，R 2是丙基。 式（I)化合物包含在α - C上〜伽似^+、 _ 1固對掌中心。本發 明化合物因此可以L 一形式、D -形式$ $或外消旋混合物形 式存在。較宜的是，化合物是以L -形式存#。 本發明也包括式（I I )化合物： ch3 0 I t. II PG2 — HN — C — C一Ο— PGi I CH2 O 一 R»2 (Π) I,-----------^---、訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R i是相同於式 化合物所示者； R2是Η或一R3 —〇—R4基，其中113是（：1 — C7 烷基及R4是Η或釋離基，較宜是磺醯基’例如甲苯碌醯 基、三氟甲基磺醯基、甲磺醯基、三甲磺醯基、三異丙基 苯磺醯基、溴苯磺醯基或硝基苯磺醯基； PGi是羧基保護基；且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 10 1244925 A7 B7五、發明説明（8) P G 2是胺基保護基。 式（I I)化合物可在式（I)化合物之製備中作爲 中間物。 更確定地說，式（I I )化合物可再分成（ I I a ) . (lib)及（lie):

ch3 ο I * I! PG2-HN — c—c—o- CHo I - OH •PG! (Ha), _(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH3 0 I * II PG]- HN —C —0—0—PG 丨 CH〇

R^OH (Hb), PGo-UN- CH飞0 W - 0— PGj CH2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

V (lie), 其是製備式（I )化合物中的重要中間物， 其中在各情形下 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 1244925 A7 B7 五、發明説明（9)

Ri及R2是相同於式（I )化合物所示者； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3是釋離基，較宜是磺醯基，例如甲苯磺醯基、三銳 甲基磺醯基、甲磺醯基、三甲磺醯基、三異丙基苯磺醯 基、溴苯磺醯基或硝基苯磺醯基； 卩〇1是羧基保護基；且 P G 2是胺基保護基。 如上所述，式（I I)化合物之釋離基較宜是磺醯 基，但是可以使用一般從事此藝者已知的任何合適釋離 基。特別較佳者是甲苯磺醯基、三氟甲基磺醯基、甲磺醯 基、三甲磺醯基、三異丙基苯磺醯基、溴苯磺醯基或硝基 苯磺醯基，以甲苯磺醯基、三氟甲基磺醯基及甲磺醯基更 佳，甲苯磺醯基爲最佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 保護基（PG1&PG2)可以是一般從事此藝者已知 的任何合適羧基保護基及胺基保護基，參見” Protective Groups in Organic Chemistry,” ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press，1 973 及 T. W. Greene & P. G. M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis, "John Wiley & Sons, 1991,其 皆倂於本文供參考。P G i可以是，例如烷基，例如甲基、 乙基或丙基，PG2可以是，例如Boc基。 通常，製備式（I )化合物之反應圖式如下，起始化 合物（I I I ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -12- 1244925 Α7 Β7 五、發明説明（1() H2N — C—C一 0——PG】

I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ch2

I ί丨 〇Η (ΙΠ), 其中R1&PG1是相同於式（I )化合物所示者，例 如α -甲基酪胺酸c i — c 3烷基酯、α -甲基絲胺酸C i 一 C 3烷基酯或α -甲基羥基一色胺酸C i_ C 3烷基酯， 在合適的溶劑中與提供合適的保護基P G2之化合物， 例如二碳酸二第三丁酯（其提供B 〇 c基）反應，得到式 (I I a )化合物，以保護胺。 式（I I a )化合物隨後在合適的溶劑中與鹵化的c 1 -C 7烷醇反應，得到式（I I b )化合物。 式（I I b )化合物隨後在合適的溶劑中與鹵化的釋 離基’例如鹵基一甲苯磺醯基，反應，得到式（I I c ) 化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I I c)化合物在合適的溶劑中與上述定義的 R E之鹽，例如K — 1 8 F，反應，得到式（I a )化合 物。經由去除保護基（P G i及P G 2 ),例如經由使用 T F A，將式（I a )化合物轉化成式（I )化合物。 在舉例之具體實施例中，3 -〔i8F〕氟丙基一 α -甲基酪胺酸，本發明化合物之放射化學產量大幅高於使用 親電性方法合成的1 1 C及1 8 F標示之胺基酸。此外，本發 明化合物安定且在腫瘤中顯示高攝取。本發明化合物用於 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1244925 A7 ___B7 五、發明説明（11) (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 差示腫瘤（例如腦癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、 肝癌、胰癌、胃癌、淋巴癌、子宮癌、子宮頸癌、肢體 癌、肉瘤及黑色素瘤）惡性之程度。本發明化合物世可用 於成像神經系統疾病（例如阿爾茲海默氏症、漢丁頓氏 症）、膿腫、發炎及感染性疾病。合適的給藥量是已知或 可經由一般從事此藝者很容易地決定。 實例 實驗1 · 合成N -第三丁氧鑛基- α-甲基酪胺酸 甲酯 α-甲基酪胺酸HC1甲酯 分子量245.7 重量 2.5 4克 μ、 毫莫耳 10.33 二碳酸二第三丁酯 分子量218.25 '' 重量 2.20克 毫莫耳 10.08 三乙胺 分子量101 重量 2.50克或3.6毫升 毫莫耳 24.8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將α —甲基酪胺酸甲酯（2 · 54克）溶解在1 6毫升二 甲基甲醯胺（DMF)，其在加入三乙胺（3 .6毫升） 後變成渾濁。加入二碳酸二第三丁酯（2 · 2 0克）並將 混合物攪拌過夜。在高真空下將D M F蒸發後，物質以乙 醚（3 0毫升）處理，產生沈澱。將沈澱物過濾並丟棄， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244925 A7 ________^_五、發明説明（12> 將過濾液蒸發後得到3 · 3 8克（在真空下乾燥）無色液 體。使用己烷··醋酸乙酯（1 : 1 )進行T L C分析，顯 示出產物在R f 0 . 7及起姶物質在R f 0 . 1。 實驗2 · 合成N -第三丁氧羰基一〇—〔3 —羥基 丙基〕一 α —甲基酪胺酸甲酯 N-第三丁氧羰基-α-甲基 分子量 309.2 酪胺酸甲酯 重量 1.7克 毫莫耳 5.50 3 -溴丙醇 分子量 138.9 重量 924毫克或· 0.6毫升 毫莫耳 6.65 乙醇鈉（NaOEt) 分子量 68.05 重量 742毫克 毫莫耳 10.90 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將從先前合成之Ν -第三丁氧羰基- α -甲基酪胺酸甲酯 (1 · 7 0克）溶解在2 5毫升無水乙醇並以無水乙醇鈉 (7 4 2毫克）處理。加入3 -溴丙醇（9 2 4毫克， 〇.6毫升）並將溶液迴流5小時。然後將乙醇蒸發，加 入1 〇 〇毫升二氯甲烷並將溶液用1 〇 〇毫升水淸洗。經 由M g S〇4乾燥後將溶劑蒸發並在E t〇.A c :己烷1 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1244925 A7 B7 五、發明説明（13) 1的T L C板上發展出兩點。第一點是產物且第二點是起 始物質。在矽膠管柱上使用EtOAc :己烷（1 : 1) 純化產物。得到6 2 0毫克（分子量3 6 7 . 2 , 3 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % )的產量。 實驗3 · 合成N —第三丁氧羰基一〇一〔3 —甲苯 磺醯基丙基〕-α-甲基酪胺酸甲酯 Ν_第三丁氧羰基[3-羥基分子量367.2 丙基]-α-甲基酪胺酸甲酯 重量· 620毫克 毫莫耳1.69 對-甲苯磺醯氯（甲苯磺醯氯）分子量190.5 重量 400毫克 毫莫耳 2.10 吡啶 分子量79 d- 0.98克/毫升 重量 500毫克 毫莫耳 6.33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將從先前合成之N -第三丁氧羰基-〇-〔3 -羥基丙基 〕一^ 一甲基酪胺酸甲酯（620毫克）溶解在10毫升 氯仿並小心地以對一甲苯磺醯氯（4 0 0毫克，其係甲苯 磺醯氯）及0 . 5毫升吡啶處理。反應過夜後，將溶劑體 積降低至2毫升並添加至矽膠管純化。將管柱用 E t 0 A c :己烷2 : 1淸洗並將流洗份# 4 一 6合倂而 得到400毫克，45·4%之產物。以EtOAc:己 烷顯影的T L C分析顯示顯示產物在起始物質及甲苯磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 - 1244925 A7 B7 五、發明説明（14) 氯之間。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 賢例4 · 合成3 - 1 8 F -氟丙基- α -平基酪世酸 (C18F) FPAMT) 將在1 · 0毫升富含9 5%氧—18水中的氟—18 從迴旋加速器標的轉移至離子交換管柱（0H形式）並在 此捕集18F, 18 ◦-水通過並收集在瓶內。用1 · 5毫升 〇 · 〇 1莫耳濃度碳酸鉀將i8F從管柱洗出進入含2 6毫 克2，2，2 — Kryptofix之反應容器內。隨後將所得的氟 化鉀/Kryptofix錯合物乾燥，先在真空下蒸餾之後經由添加 3份1 · 5毫升的乙腈共沸蒸餾殘留的水。 使18F錯合物與溶解在〇 . 5毫升乙腈（試管# 1 ) 中的4毫克N—第三丁氧羰基一〇一〔3 -甲苯磺醯基丙 基〕- α —甲基酪胺酸甲酯（甲苯磺醯基前驅藥； ΡΑΜΤ —〇T s )之甲苯磺醯基交換。此交換在9 5°C 進行1 5分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將冷卻的乙腈溶液通過無水標準5 0 〇毫克矽膠管（ Sep-Pak管柱（Not C-18))。用3毫升乙醚將此物質流洗 (從管柱淸洗）至試管# 2，在此將溶劑（乙醚/乙腈） 蒸發至約1毫升。 在室溫下，歷經20分鐘加入〇 · 1毫升三氟醋酸以去 除保護基。將溶液蒸乾並在此試管（# 2 )中加入2毫升 水。溫熱（4 0 °C )後，使水溶液通過0 · 2 2微米過濾 器進行殺菌。. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - 1244925 A7 B7 五、發明説明（15) 最終產物分析其殺菌性並經由高效能液相層析儀及 T L C分析放射化學純度。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗5 . 試管內細胞攝取測試法 各井含5 0，0 0 0個乳癌細胞，細胞系1 3 7 6 2 (0 .5毫升/井）加入2 pCi之18F -FDG及18F — FPAMT。經〇 · 5 — 4小時培養後， 將細胞用磷酸鹽緩衝化的鹽水淸洗3次並用胰蛋白酶解開 細胞，經由T計數器計數細胞。 在乳癌細胞系觀察到18F — FDG及18F — FPAM T的增加攝取是時間函數，在0 . 5及2小時培養，1 8 F 一 FPAMT之攝取顯示稍高於18F — FDG之攝取（圖 實驗6 . 活體內組織分布 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 腫瘤體積是1 . 2公分之帶有Fischer 3 4 4腫瘤的 大鼠（重1 5 0 — 1 5 5克）被投予18F-FDG及18F 一 FPAMT (10 pCi /大鼠，靜脈注射）。在 30分鐘、2及4小時進行生物分布硏究。 腫瘤/血液及腫瘤/肌肉比例對於1 8 F - F D G及 1 8 F — F P A Μ T都是以時間函數增加。在2小時增加骨 骼攝取18F-FPAMT，建議可能發生活體內去氟化作 用（圖2 )。表1及2顯示每克組織重量注射的給藥量％ (顯示的値代表3隻動物之標準偏差）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -化- 1244925 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 表1 . 在帶有乳房腫瘤的大鼠之每器官或組織注射 的 18F — FPAMT 給藥量％218F — F P A Μ T生物分布 30分鐘 2小時 4小時 血液 CL368±0.021 0·298±0.032 0.08110.007 肺 4.812±0.457 0·541±0·084 0·105±0.008 肝 6·542±1·142 3·587±0.500 0·930±0.049 胃 0·440±0·052 0.190±0〇024 0·070±0·002 脾 0.404土0.023 0·215±0·029 0·067±0.009 腎 8·060±0·101 7.721±1,027 1.467±0.236 甲狀腺 0·730±0·126 0·860±0·045 1·220±0.260 肌肉 0·318±0·043 0.154±0.017 0·055±0·012 小腸 〇·838土0·058 0·627±0·209 0.148±0.015 腫瘤 0·454±0·016 0·312±0·024 0·069±0·003 骨骼 〇.447±0.045 1.256±0·117 1·502±0·214 心臟 〇.445±0·019 0·219±0·024 0·054±0.007 腫瘤/血液 0_712±0·013 1.079±0·171 0.853±0.036 腫瘤/肌肉 1·464±0·138 2·057±0·176 1·322±0·341 腫瘤/肺 0·095±0·006 0」99±0·079 0·658±0·081 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244925 A7 B7 五、發明説明（17) 表2 . 在帶有乳房腫瘤的大鼠之每器官或組織注射的 F - F D G給藥量％之1 8 F · -FDG生物分布 3 0分鐘 2小時 4小時 血液 0·58±0·044 0.47±0.072 0,25±0.017 肺 0·62±0·054 0.52±0.137 0.23±0.022 肝 0.88±0·144 0,85±0.040 0.79±0.039 脾 0.57±0.068 0,45±0.046 0·19±0·012 腎 0·96±0·123 0,85±0.158 0.5110.037 肌肉 1.4210.087 0·69±0.072 0.3110.048 骨骼 CL30±0.036 0.28±0.013 0.22±0.017 腫瘤 0·90±0.113 1·05±0·111 0.69±0.097 腫瘤/血液 1.57±0.188 2·24±0.204 2.41±〇·676 腫瘤/肌肉 0· 66±0·066 1.52±0·175 2.20±0.158 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明已在本文中描述某些較佳具體實施例說明。但是， 其中明顯的變數將爲熟諳此藝者顯而易見的，本發明不視 爲受限於此。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. I2449S5--啊年^月曰修睫)正本 ABCD 申請專利範圍 第9 1 1 1 1 997號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國94年7月22日修正 種式（I )化合物，或其藥學上可接受之鹽 類·· ch3 〇 U I丨 H2N-C— C -0H ch2 R2—RE (I) -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 用星號標不之C代表一個對掌中心且化合物係以L -形式、D -形式或外消旋混合物形式存在； Ri是選自單鍵及苯基； R2是Cl 一 Ct院基；及 RE 是選自 1231、1251 及 18F。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R i是苯 基。 3 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中一〇一 - R E基是相對於苯基上的C H2基。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2是 C 2 — C 6烷基。 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中此化合 '1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244925 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 物是以L -形式存在。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中此化合 物是以外消旋混合物形式存在。 7 ·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中此化合 物是3—〔18F〕氟（c2— C6) — α —甲基酪胺酸。 8 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中此化合 物疋：3 〔 F〕氣丙基—a -甲基酷胺酸。 9 · 一種式（I I )化合物·· ch3 ο PG2一 ΗΝ一C— C一0—PGj ch2 0 - R2 (II) 其中 用星號標示之c代表一個對掌中心且化合物係以L -形式、D -形式或外消旋混合物形式存在； Ri是選自單鍵及苯基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2是Η或一r3 — 〇 —r.4基，其中r3是Ci — C7 烷基且R4是Η或釋離基； P G i是羧基保護基；及 P G 2是胺基保護基。 1 0 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中p G 2 是B 〇 c基。 1 1 .根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R i是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4雜（210Χ29<7公釐） -2- 1244925 a8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 ·根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中一 ◦ 一 R 2基是相對於苯基上的C Η 2基。 1 3 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R 2是 Η。 1 4 ·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R 2是 —R3 —〇一R4 基。 1 5 ·根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R 3 是C2 — C6院基。 1 6 ·根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中r 4 是Η。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中r 4 是磺醯基。 1 8 ·根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其中r 4 是選自甲苯磺醯基、三氟甲基磺醯基、甲磺醯基、三甲擴 醯基（trimsyl)、三異丙基苯磺醯基（tripsyl)、溴苯磺醯基 (brosyl)或硝基苯磺酿基（n0Syi)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 ·根據申請專利範圍第i 8項之化合物，其中R 4 是三氟甲基磺醯基。 2 0 ·根據申請專利範圍第1 9項之化合物，其中r 3 是丙基。 2 1 · —種合成式（I )化合物之方法： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1244925 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 H2N - C二 CH CH^ Ο I .： II C-OH H2—RE (I) 其中 用星號標示之C代表一個對掌中心且化合物係以L 形式、D -形式或外消旋混合物形式存在； Ri是選自單鍵及苯基； Φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2是Cl — C7院基；及 2 3 2 5 I及 R E是選自 此方法包括下列步驟： (1 )使式（I I c )化合物 F 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch3 ο I * II PG2 ~ HN — C — C一 0— PGj ch2 0 (He) 其中}^及112相同於上，R.3是釋離基，PGi是羧基 保護基及PG2是胺基保護基，與RE之鹽反應，其中 RE是相同於上述者，產生式（I a )化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -4- 1244925 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ch3 ο PG〗- ΗΝ—C—C一Ο— pQ| ch2 I fi 〇、 R^—O—RE ' (la) 其中Rh R2、RE、相同於上述者； 及 (2 )去除保護基。 2 2 ·根據申請專利範圍第2 1項之方法，其中R 3是 選自甲苯磺醯基、三氟甲基磺醯基、甲磺醯基、三甲磺酿 基、三異丙基苯磺醯基、溴苯磺醯基或硝基苯磺醯基。 2 3 ·根據申請專利範圍第2 2項之方法，其中R 3是 三氟甲基磺醯基。 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其計請 其肝、 ，射申 ，、癌 物發據 物癌體 成子根 成肺肢 組光量 組、、 藥單效 藥癌癌 醫或有。醫腸頸 之} 含.P 之結宮 像 T 包 U 項、子 成E ，_4癌、 瘤？像['11'2腺癌 腫彳成Mf第列宮 之柿 3#^圍^子 者描 TMf範 、、 患掃 C I 利癌癌 使層 E Μ 專乳巴 於斷 Ρ 化請、淋 用射 S 之申癌 、。 種發{項據腦癌瘤 一 子術 1 根自胃素 .電影第 ·選、色 4 正攝圍 5 是癌黑 2 用層範 2 瘤胰及 使斷利 腫、瘤 係算專 中癌肉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(21 ΟΧ 297公釐） -5-