WO2019008119A1 - Dérivés de triazoles en tant qu'agent d'imagerie de l'hypoxie - Google Patents

Dérivés de triazoles en tant qu'agent d'imagerie de l'hypoxie Download PDF

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WO2019008119A1
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equiv
mmol
halogen
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Anne-Elodie LAFARGUE
Cécile PERRIO
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Centre National De La Recherche Scientifique
Université De Caen Normandie
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Definitions

  • the present invention relates to compounds useful as hypoxia imaging agents, processes for their preparation, imaging methods employing them and intermediates useful for their preparation.
  • hypoxia a low oxygen concentration
  • ischemic heart disease vascular disease
  • stroke and cancer vascular disease
  • cancer vascular disease
  • radiotherapeutic a low oxygen concentration
  • PET positron emission tomography
  • each of these imaging agents has advantages and disadvantages (cost price and / or slow pharmacokinetic profile and / or poor tissue elimination and / or low sensitivity and / or low signal-to-noise ratio images with little contrast and difficult to interpret and / or post-injection imaging delays that can reach more than two hours).
  • advantages and disadvantages cost price and / or slow pharmacokinetic profile and / or poor tissue elimination and / or low sensitivity and / or low signal-to-noise ratio images with little contrast and difficult to interpret and / or post-injection imaging delays that can reach more than two hours.
  • there is no ideal imaging agent for any type of hypoxia irrespective of the patient.
  • the development of new imaging agents not having these disadvantages is therefore required.
  • the invention relates to a compound of formula (I) below:
  • R1, R2 and R3 independently represent -H, -NO2, -ORn or halogen, with the proviso that at least one of R1, R2 or R3 is NO2,
  • X 2 represents a single bond or an arylene comprising from 5 to 6 atoms, and optionally substituted by one or more groups chosen from -COR 23, -COOR 24, -CONR 25 R 26, -NR 27 R 28, -S (O) P R 29, where p represents a number integer from 0 to
  • - R4 represents -H, -OR12 or a halogen
  • R 4 and X 3 are joined together to form a phenyl with the carbon atoms that carry them,
  • X4 represents -CR7R8- or -CR7R8-CR9R10-
  • Re, R7, Rs, Rg and R10 independently represent -H, -OR13, a halogen or a radionuclide, provided that at least one of R5, Re, R7, Re, Rg and R10 represents a radionuclide ,
  • R32, R33, R34, R35, R36, R38, R3g, R40, R41, R43, R44 and R45 are independently H or linear, branched or cyclic alkyl having from 1 to 4 carbon atoms,
  • Rig, R30, R37, and R42 independently represent a linear, branched or cyclic alkyl comprising from 1 to 4 carbon atoms,
  • the compound of formula (I) comprises: at least one radionuclide (at least one of R 5, R 6, R7, Rs, Rg and R10) which allow it to be detectable by positron emission tomography.
  • radionuclide an unstable isotope of an element, which can decompose by emitting radiation, in particular gamma radiation.
  • Radionuclides or radioisotopes useful for the implementation of the invention are radionuclides of fluorine, iodine, astate, carbon, and / or radiometals, such as gallium, copper or lutetium.
  • the radionuclide is preferably selected from 123-124. March 1, 76 Br, 75 Br, 1 ⁇ 8 E 21 1 AT, 1 ⁇ 1c, 1d 3 C, 1 4 C, 99 Tc and 3H, where 1 8 E and 19 F are particularly preferred
  • the compound of formula I comprises one to three radionuclides, in particular one or two and especially only one.
  • at least R5 represents a radionuclide.
  • the compound of formula (I) comprises an imidazole and a -SO3H group (optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt), which give it very hydrophilic properties (low log P).
  • the compounds of formula (I) may be in pharmaceutically acceptable salt form, for example those derived from ammonium salt, for example ammonium salt (NH 4 + ), tromethamine, meglumine, epolamine, or metal salts such as sodium, potassium, calcium, zinc or magnesium.
  • ammonium salt for example ammonium salt (NH 4 + ), tromethamine, meglumine, epolamine, or metal salts such as sodium, potassium, calcium, zinc or magnesium.
  • “Arylene comprising from 5 to 6 atoms” preferably comprises at least one carbon atom, the other atoms being chosen from C, N, O and S.
  • Halogen is typically Cl, Br, I or F.
  • the linear, branched or cyclic alkyl comprising 1 to 4 carbon atoms is, for example, methyl, ethyl, n-propyl or s-propyl, ⁇ -butyl or cyclopropylmethyl, preferably methyl.
  • R1, R2 and R3 independently represent -H, -NO2, -ORn or halogen, provided that at least one of R1, R2 or R3 is NO2,
  • - Xi represents an alkylene comprising from 1 to 4 carbon atoms optionally interrupted by a group selected from -O-, -S-, -NRi 6 Ri7-,
  • X 2 represents a single bond or an arylene comprising from 5 to 6 atoms
  • X 3 represents a multivalent hydrocarbon chain comprising from 1 to 3 carbon atoms, optionally interrupted a group chosen from -O-, -S- and -NR34R35 -R4 represents -H, -OR12 or a halogen,
  • R 4 and X 3 are joined together to form a phenyl with the carbon atoms that carry them,
  • R 1, R 2 and R 3 independently represent -H or -NO 2, with the proviso that at least one of R 1, R 2 or R 3 is NO 2,
  • R 1 represents NO 2 and R 2 and R 3 represent -H, and / or
  • Xi represents a group - (CH 2 ) n -, or - (CH 2) p - (CH 2 ) q -, where n represents an integer of 1 to 4, preferably 1, and p and q represent independently 1 or 2, preferably 1,
  • R5, Re, R7, Re, R9 and R10 independently represent -H or a radionuclide, with the proviso that at least one of R5, Re, R7, Re, Rg and R10 is a radionuclide, preferably Ri is -H , and or
  • X2 represents a single bond or a phenyl, and / or
  • X3 represents a multivalent hydrocarbon chain comprising from 1 to 3 carbon atoms, and / or
  • R11, R12, R13, R14, R15, R18 and / or R17 are -H.
  • - Ri represents NO2 and R2, R3 and Re represent -H, and
  • Xi represents a group -CH 2 -
  • X 3 and R 4 are not connected together.
  • R 4 then represents -H, -OR12 or a halogen, preferably -H.
  • X 3 is then a divalent hydrocarbon chain comprising from 1 to 3 carbon atoms optionally interrupted by an oxygen, a sulfur or a group NRi 6 Ri7.
  • X3 is -CH 2 -.
  • the compound typically has the following formula:
  • X 2 represents a single bond or a phenyl, and / or
  • R4 represents H, and / or
  • X 4 represents -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 - and R 5 represents a radionuclide, preferably
  • the compound has one of the formulas (Nia), (lllb), (lllc) or (Nest) following :
  • R5 is a radionuclide, preferably 10 F.
  • X3 and R4 are joined together to form a phenyl with the carbon atoms that carry them.
  • X3 then represents a multivalent hydrocarbon chain comprising from 1 to 3 uninterrupted carbon atoms.
  • R4 is a hydrocarbon chain comprising 1 to 3 carbon atoms connected to X3 (the number of carbon atoms of R4 depends on the number of carbon atoms of X3 and X3 which carbon is bonded R 4).
  • X2 represents a single bond, and / or
  • - X4 represents -CH 2 - and R5 represents a radionuclide.
  • X2 is a single bond
  • X4 represents -CH 2 -
  • X 3 represents a trivalent hydrocarbon chain having 3 carbon atoms (1 carbon being connected to both the triazolyl group and R 4, and the 3 rd carbon being connected to -C (S03H) -)
  • R5 is a radionuclide, preferably 10 F.
  • the invention relates to the process for preparing the compound of formula (I) as defined above.
  • the process comprises a step b) of reaction of a radionuclide and a compound of formula (XI) below:
  • R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, R4 and Re are as defined above.
  • the process comprises, before step b), a step a) of preparing the compound of formula (XI) comprising the reaction of a compound of formula (X) below:
  • the process comprises a step ⁇ ) of reaction of a compound of formula (X) below:
  • the process comprises, before step ⁇ ), a step a) of preparing the compound of formula (XXI) comprising the reaction of a radionuclide with a compound of formula (XX) as defined above.
  • a compound of formula (XX) which can be prepared by methods known to those skilled in the art, typically from the corresponding sultone, which is deprotonated by a strong base (such as n butyllithium) on the carbon in alpha of sultone then put in contact of an electrophilic group allowing to graft the group ReC ⁇ C-X2-X3.
  • a strong base such as n butyllithium
  • reaction scheme 1 illustrates the two preparation routes of the compound of formula (I):
  • Steps b) or a) lead to the opening of the sultone cycle by nucleophilic attack of the radionuclide, which is generally in the form of anion.
  • the radionuclide is 18 F
  • the steps implementing the anion F 18 " typically using fluoride [18 F] tetra-n-butylammonium ([18 F] TBAF) or the complex [18 F] KF / K222 (Kryptofix 2.2.2)
  • steps b) or a) thus make it possible to release the sulphonate function (optionally in salt form) and to introduce the radionuclide.
  • the method implements only one step to introduce the radionuclide.
  • the separation of the labeled compound (compound of formula (I) in alternative 1 / compound of formula (XXI) in alternative 2) from its precursor (compound of formula (XI) in alternative 1 / compound of formula ( XX) in alternative 2) is very simple.
  • the invention relates to compounds of formula (XX), (XI) or (XXI) as defined above, in base form or salt form. These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I).
  • R 5 is a radionuclide, preferably 10 F.
  • R 5 is a radionuclide, preferably 10 F.
  • These compounds may be in the form of a salt, for example in the form of a pharmaceutically acceptable salt as defined above, but also in the form of a salt with a cation resulting from the reaction with the radionuclide in step b) or a), for example with tetra-n-butylammonium as a cation.
  • the invention relates to an imaging agent, especially for PET, comprising the compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Because of its high hydrophilicity, the compound of formula (I) is very easy to formulate in a physiological medium.
  • the imaging agent typically comprises the compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable carrier and a physiological medium.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an imaging agent, in particular for PET.
  • the invention relates to a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in an "in vivo" method of diagnosis of hypoxia or disease associated with hypoxia, such as cancer, heart disease, ischemic disease, vascular disease, stroke or stroke.
  • the invention relates in particular to the compounds of formula I as defined in the present description and the examples, for their use in a method of diagnosis of hypoxia, and more particularly as a marker of low to high hypoxia for cancers such as sarcomas, myelomas, lymphomas, brain tumors, tumors of the head and / or neck, breast, lung, ovary, prostate or liver.
  • cancers such as sarcomas, myelomas, lymphomas, brain tumors, tumors of the head and / or neck, breast, lung, ovary, prostate or liver.
  • the invention also relates to a method for detecting hypoxia or hypoxia-associated disease in cells comprising the steps of:
  • the compound of formula (I) is particularly suitable for intravenous administration.
  • the compounds of formula (I) are advantageously biocompatible and bioavailable. Without wishing to be bound to any particular theory, the inventors assume that the presence of imidazole groups and sulfonate very hydrophilic would be at the origin of these good properties.
  • the compounds of formula (I) are very advantageous in that they make it possible to produce PET images immediately after injection.
  • the signal from the compounds of formula (I) is excellent from 20 minutes after injection and remains optimal at least 60 min post-injection.
  • Anhydrous THF, diethyl ether and dichloromethane (hereinafter DCM) were obtained with the Mbraun SPS-800 solvent delivery system.
  • the other anhydrous solvents were provided by Sigma AIdrich.
  • HPLC and LCMS grade solvents were provided by Sigma AIdrich and the deuterated solvents were supplied by Euriso-top.
  • Coupling constants (J) are provided in Hertz (Hz). The abbreviations of the coupling constants are as follows: s (singlet), bs (wide singlet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), qt (quintuplet), m (multiplet), dd (doublet of doublet), dt (doublet of triplet), etc.
  • the GCMS analyzes were recorded on a GCMS Saturn 2000 spectrometer by electronic impact (El) and were carried out with a BPX5 SGE column (0.25 mm x 30 m, 0.25 ⁇ ) with a stationary phase of 5% phenyl and 95% polysiloxane. of dimethyl, as carrier gas: helium and the following gradient: 3 min at 50 ° C, then linear gradient from 50 ° C to 250 ° C at 15 ° C. min- 1 and 10 min at 250 ° C to a flow of 1 mLmirv 1 .
  • HRMS High Resolution Mass Spectra
  • ESI Electrospray Ionization Microspectrometer
  • LCMS analyzes were performed on a LC Waters Acquity UPLC instrument equipped with a BEH C18 Waters Acquity UPLC reversed phase column (2.1 ⁇ 75 mm, 1. 7 ⁇ ) with the following gradient: (A: MeOH, B: H 2 O-0.1% formic acid) 0-20 min: linear gradient from 10% A to 90% A; 20-30 min: 10% isocratic at 0.3 mIJmin.
  • the LC apparatus was coupled to MS Waters Q-TOF electrospray ionization microspectrometer.
  • the source temperature was 300 ° C and analyzes were performed in the appropriate ionization mode (ES + or ES) in the mass range of 100 to 1500 Da.
  • LCMS conversions and quantifications were determined by calculating the ratio of the mass intensity between the desired compound and the starting material.
  • Elemental analyzes were performed on a ThermoQuest NA2500 CHNS and were within ⁇ 0.4% of calculated values.
  • High performance liquid chromatography was performed on a Waters 600 pump and controller Waters 717 plus autosampler and Waters 996 (198-380 nm) photodiode detector coupled to a detector with a radioactive source integrated into the Nal crystal (Novolec detector 3 + -flow) or a Waters Alliance separation module e2695, Waters 2998 photodiode detector (190-380 nm) and Berthold Herm LB 500 activity detector.
  • the following chromatographic systems were used for product detection:
  • System B Analytical HPLC, Waters XTerra RP 18, 4.6x250 mm, 5 ⁇ , 1 mL / min
  • Gradient 1 (A: ACN, B: 0.1% aqueous trifluoroacetic acid) 0-5 min: 95% B isocratic; 5-7 min: 95% B to 60% B linear increase; 7-25 min: 60% B isocratic; 25-27 min: 60% to 20% B linear increase; 27-40 min: 20% B isocratic.
  • System D Analytical HPLC, Phenomenex BioSep-SEC-s2000, 7.8x300 with isocratic elution of 50 mM sodium phosphate and 300 mM NaCl, pH 6.8 (6.9 g of monobasic sodium phosphate monohydrate (NaH 2 PO 4 .H 2 O. and 17.5 g of NaCl in 900 ml of H 2 adjusted to pH 6.8 with 50% NaOH and made up to 1000 ml with H 2 0) at 1 ml / min.
  • Radiotracer evaluations were performed in the animal model of rhabdomyosarcoma provided by the Biomedical Magnetic Resonance Research Group (REMA) - convinced University of Louvain (UCL) - Belgium according to Peeters et al. (Int J Radiat Oncol, 2015) in the comparative study of [ 18 F] HX-4, [ 18 F] FMISO and [ 18 F] FAZA.
  • In vivo imaging was performed on an Inveon ⁇ / ⁇ camera (Siemens). The animals were handled under gas anesthesia by isoflurane (5% induction, maintained between 1.5% and 2.5% in 70% N 2 0/30% 0 2 ).
  • the body temperature of the animals was kept above 37.5 ° C while the respiratory rate was continuously monitored to obtain stable and reproducible anesthesia from one animal to another.
  • a catheter was placed without surgery (Insight Autoguard 24Ga) at the caudal vein to allow the administration of radiotracers.
  • a CT acquisition is systematically performed before PET imaging and used for corrections photon attenuation and scattering as well as obtaining anatomical data.
  • the acquisitions and reconstructions were carried out with a coincidence time of 3.4 ns, an energy window of 350 to 650 keV, the reconstruction algorithm OSEM3D-MAP (respectively 2 and 18 iterations) with the option "fastMAP , A uniform variance and a required resolution of 2.26 mm.
  • Acetylenic sultone 3 (5 mg) in ACN (500 ⁇ l) was added to the dried [ 18 F] KF / K 2 22 complex or tetra-n-butylammonium fluoride [ 18 F] (hereinafter [ 18 F]).
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • ACN was removed at room temperature under a stream of nitrogen, which resulted in the crude [ 18 F], which was diluted in H 2 O (0.5 mL).
  • the solution was absorbed on a tC18 cartridge (Sep-Pak plus®, Waters).
  • the radioactive fraction was recovered with 1 mL of H 2 O as eluent.
  • ACN (2 x 500 ⁇ ) was added to remove water from
  • Reaction Scheme 4 Synthetic Route of Sultones 1 1 and 12 4-lodobenzyl alcohol 14 (step i of Reaction Scheme 4)
  • reaction medium was stirred at room temperature for 12 h and then filtered through celite. After addition of DCM, the organic phase was washed with water, dried over MgSCu and concentrated under reduced pressure. Purification on silica gel with pentane / EtOAc 9: 1 as eluent gave the desired compound as an orange solid (0.55 g, 90%).
  • oxathiolane 2,2-dioxide 31 Formula: CieHieNeOsS
  • the animals were imaged for 180 consecutive minutes from the injection of the radiotracer [ 18 F] AEL-3156 (23 ⁇ 3 MBq) or [ 18 F] FMISO (18 ⁇ 3 MBq) coinciding with the start of acquisition TEP .
  • the 180-minute post-injection time is known to be optimal, in this animal model, for imaging hypoxia with PET tracers such as [ 18 F] FMISO and [ 18 F] HX4.
  • PET tracers such as [ 18 F] FMISO and [ 18 F] HX4.
  • the animals After PET imaging and before waking, the animals systematically received an intraperitoneal injection of saline (2 mL) in order to rehydrate them.

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Abstract

La demande concerne un composé de formule (I) suivante: son procédé de préparation, ses intermédiaires de synthèse et ses utilisations comme agent d'imagerie de l'hypoxie.

Description

DÉRIVÉS DE TRIAZOLES EN TANT QU'AGENT D'IMAGERIE DE L'HYPOXIE
La présente invention concerne des composés utiles comme agent d'imagerie de l'hypoxie, leurs procédés de préparation, des méthodes d'imagerie les mettant en œuvre et des composés intermédiaires utiles pour les préparer.
L'hypoxie, à savoir une concentration faible en oxygène, est associée à de nombreuses pathologies, notamment des maladies cardiaques ischémiques, les maladies vasculaires, les crises d'apoplexie et les cancers. Dans le cadre des tumeurs, elle est aussi considérée comme à l'origine de la résistance des traitements, qu'ils soient chimio- ou radio-thérapeutiques.
Des méthodes simples à mettre en œuvre et reproductibles pour détecter et quantifier l'hypoxie sont donc requises pour améliorer la prise en charge des patients, suivre l'évolution des maladies et sélectionner les thérapies les plus adéquates.
Différentes techniques ont été développées dans ce but. Parmi elles, les méthodes d'imagerie par tomographie par émission de positons (PET) fournissent des informations sur l'hypoxie intracellulaire, sont avantageusement non invasives et utilisent des agents d'imagerie qui informent directement sur les taux d'oxygène. Dans ce cadre, Fleming et al. (British Journal of Cancer, 2015, 1 12, 238-250) et Lopci et al. (Am. J ; Nucl. Med. Mol. Imaging., 2014, 4(4), 365-384) décrivent les agents d'imagerie de formules suivantes pour détecter l'h oxie par PET :
Figure imgf000002_0001
FRP-170 (logP:0.094) HX4 (logP:-0.69) Cu-ATS (logP:1.48} Comme expliqué dans ces deux revues, chacun de ces agents d'imagerie présente des avantages et inconvénients (prix de revient et/ou profil pharmacocinétique lent et/ou mauvaise élimination des tissus et/ou faible sensibilité et/ou rapport signal/bruit faible donnant des images avec peu de contraste et difficiles à interpréter et/ou délais d'imagerie post-injection qui peuvent atteindre plus de deux heures). Il n'existe pas à ce jour d'agent d'imagerie idéal pour tout type d'hypoxie, quel que soit le patient. Le développement de nouveaux agents d'imagerie ne présentant pas ces inconvénients (ou au moins dans une moindre mesure) est donc requis. A cet effet, selon un premier objet, l'invention concerne un composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
qui peut aussi être représentée comme
dans laquelle :
- Ri, R2 et R3 représentent indépendamment -H, -NO2, -ORn ou un halogène, sous réserve qu'au moins l'un des Ri, R2 ou R3 représente NO2,
- Xi représente un alkylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupe choisi parmi -O-, -S-, -(C=0)-, -(CONR14)-, -(NR15CO)-, -NRi6Ri7-, un cycloalkylène de 3 à 8 atomes et un hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(0)mRi8 où m représente un nombre entier de 0 à 2, -Ri9, -OR20, -NR21 R22 et un halogène,
- X2 représente une liaison simple ou un arylène comprenant de 5 à 6 atomes, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -COR23, -COOR24, -CONR25R26, -NR27R28, -S(0)PR29 où p représente un nombre entier de 0 à
2, -R30, -OR31 , un halogène, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes et hétérocycloalkyle de 3 à 8 chaînons, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes -S(0)qR4i où q représente un nombre entier de 0 à 2, -R42, -OR43, -NR44R45 et un halogène,
- X3 représente une chaîne hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupe choisi parmi -O-, -S-, -(C=0)-, - (CONR32)-, -(NR33CO)-, -NR34R35-, un cycloalkylène ou hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(0)nR36 où n représente un nombre entier de 0 à 2, -R37, -OR38, -NR39R40 et un halogène,
- R4 représente -H, -OR12 ou un halogène,
ou bien R4 et X3 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent,
- X4 représente -CR7R8- ou -CR7R8-CR9R10-,
- R5, Re, R7, Rs, Rg et R10 représentent indépendamment -H, -OR13, un halogène ou un radionucléide, sous réserve qu'au moins l'un des R5, Re, R7, Re, Rg et R10 représente un radionucléide,
Rl 1 , Rl2, Rl3, Rl 4, Rl5, Rl6, Rl7, Rl8, R20, R21 , R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R2g, R3I ,
R32, R33, R34, R35, R36, R38, R3g, R40, R41 , R43, R44 et R45 représentent indépendamment H ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
- Rig, R30, R37, et R42 représentent indépendamment un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le composé de formule (I) comprend :au moins un radionucléide (au moins l'un des R5, R6, R7, Rs, Rg et R10) qui permet qu'il soit détectable par tomographie par émission de positons.
Par radionucléide on entend un isotope instable d'un élément, qui peut se décomposer en émettant un rayonnement, en particulier un rayonnement gamma. Des radionucléides ou radioisotopes utiles pour la mise en œuvre de l'invention sont les radionucléides de fluor, iode, astate, carbone, et/ou les radiométaux, tels que gallium, cuivre ou lutetium. Le radionucléide est de préférence choisi parmi 123^ 124^ 125| 3 1 76Br, 75Br, 1 8F, 21 1 At, 1 1 C, 1 3C, 1 4C, 99Tc et 3H, où 1 8F et 19F sont particulièrement préférés
Selon des modes de réalisation particulièrement adaptés à sa mise en œuvre, le composé de formule I comprend un à trois radionucléides, en particulier un ou deux et notamment un seul. Avantageusement, au moins R5 représente un radionucléide.
En outre; le composé de formule (I) comprend un imidazole et un groupe -SO3H (éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable), qui lui confèrent des propriétés très hydrophiles (log P faible).
Les composés de formule (I) peuvent être sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple ceux dérivés de sel d'ammonium, par exemple de sel d'ammonium (NH4 +), de trométhamine, de méglumine, d'épolamine, ou de sels métalliques tels que le sodium, le potassium, le calcium, le zinc ou le magnésium.
L' « arylène comprenant de 5 à 6 atomes » comprend de préférence au moins un atome de carbone, les autres atomes étant choisis parmi C, N, O et S. On peut citer par exemple un phénylène, un furanylène, un thiophénylène, un pyrrolylène, un isoxazolylène, un isothiazolylène, un imidazolylène, un triazolylène, un pyridynylène ou un pyrimidynylène.
Un halogène est typiquement Cl, Br, I ou F.
L'alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone est par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle ou s-propyle, un ί-butyle ou un cyclopropylméthyle, de préférence un méthyle.
Dans un mode de réalisation préférentiel de la formule (I) ci-dessus :
Ri , R2 et R3 représentent indépendamment -H, -NO2, -ORn ou un halogène, sous réserve qu'au moins l'un des Ri , R2 ou R3 représente NO2,
- Xi représente un alkylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupe choisi parmi -O-, -S-, -NRi6Ri7-,
- X2 représente une liaison simple ou un arylène comprenant de 5 à 6 atomes,
- X3 représente une chaîne hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement interrompue un groupe choisi parmi -O-, -S- et -NR34R35 - R4 représente -H, -OR12 ou un halogène,
ou bien R4 et X3 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent,
- X4, R5, Re, Ri i , Ri2, Rie, R17, R34 et R35 étant tels que définis ci-dessus.
Les modes de réalisation suivant, pris seuls ou combinés les uns aux autres, sont particulièrement préférés dans la formule (I) ou dans le mode préférentiel de la formule (I) décrit ci-dessus : - Ri , R2 et R3 représentent indépendamment -H ou -NO2, sous réserve qu'au moins l'un des Ri , R2 ou R3 représente NO2,
de préférence Ri représente NO2 et R2 et R3 représentent -H, et/ou
- Xi représente un groupe -(CH2)n-, ou -(CH2)p -(CH2)q-, où n représente un nombre entier de 1 à 4, de préférence 1 , et p et q représentent indépendamment 1 ou 2, de préférence 1 ,
le groupe X1 = -CH2- étant particulièrement préféré, et/ou
R5, Re, R7, Re, R9 et R10 représentent indépendamment -H ou un radionucléide, sous réserve qu'au moins l'un des R5, Re, R7, Re, Rg et R10 représente un radionucléide, de préférence Ri représente -H, et/ou
X2 représente une liaison simple ou un phényle, et/ou
X3 représente une chaîne hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, et/ou
R11 , R12, R13, R14, R15, Rie et/ou R17 représentent -H.
Dans un mode de réalisation :
- Ri représente NO2 et R2, R3 et Re représentent -H, et
- Xi représente un groupe -CH2-,
et le composé a alors la formule (II) suivante :
qui peut aussi être repr
Figure imgf000006_0001
ésentée comme
dans laquelle X2, X3, X4, R4, et Rs sont tels que définis ci-dessus. Dans les formules de la présente demande,
Figure imgf000007_0001
ou signifie :
- soit que X3 et R4 ne sont pas reliés ensemble. La liaison entre CX3 et CR4 est simple.
Ce groupe représente al :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle X1 , X2, X3, X4, Ri , R2, R3, R4, R5, et Re sont tels que définis ci-dessus (cas de la première alternative détaillée ci-dessous),
- soit que X3 et R4 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent (cas de la seconde alternative détaillée ci-dessous).
Selon une première alternative, dans les formules (I) ou (II), X3 et R4 ne sont pas reliés ensemble. R4 représente alors -H, -OR12 ou un halogène, de préférence -H. X3 est alors une chaîne hydrocarbonée divalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement interrompue par un oxygène, un souffre ou un groupe NRi6Ri7. De préférence, X3 représente -CH2- . Le composé a typiquement la formule suivante :
Figure imgf000007_0003
dans laquelle X2, X4, R4, et Rs sont tels que définis ci-dessus.
De préférence, dans la formule (III) : - X2 représente une liaison simple ou un phényle, et/ou
R4 représente H, et/ou
- X4 représente -CH2- ou -CH2-CH2- et R5 représente un radionucléide, de préférence Par exemple, le composé a l'une des formules (Nia), (lllb), (lllc) ou (Nid) suivantes :
Figure imgf000008_0001
dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence 1 0F.
Selon une seconde alternative, dans les formules (I) ou (II), X3 et R4 Sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent. X3 représente alors une chaîne hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone non interrompue. R4est alors une chaîne hydrocarbonée comprenant 1 à 3 atomes de carbone reliée à X3 (le nombre d'atomes de carbone de R4 dépend du nombre d'atome de carbone de X3 et de quel carbone de X3 est lié R4).
De préférence : - X2 représente une liaison simple, et/ou
- X4 représente -CH2- et R5 représente un radionucléide.
Par exemple, X2 représente une liaison simple, X4 représente -CH2-, X3 représente une chaîne hydrocarbonée trivalente comprenant 3 atomes de carbone (le 1 er carbone étant relié à la fois au groupe triazolyle et à R4, et le 3ème carbone étant relié à -C(S03H)-), et R4 est =CH-, et le composé a alors la formule (IV) suivante :
Figure imgf000009_0001
dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence 1 0F.
Selon un deuxième objet, l'invention concerne le procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Deux alternatives sont possibles pour préparer le composé de formule (I).
Selon une première alternative (alternative 1 ), le procédé comprend une étape b) de réaction d'un radionucléide et d'un composé de formule (XI) suivante :
Figure imgf000009_0002
(XI)
Figure imgf000010_0001
qui peut aussi être représentée comme
dans laquelle Ri , R2, R3, Xi , X2, X3, X4, R4 et Re sont tels que définis ci-dessus.
Typiquement, le procédé comprend, avant l'étape b), une étape a) de préparation du composé de formule (XI) comprenant la réaction d'un composé de formule (X) suivante :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Ri , R2, R3 et X1 sont tels que définis ci-dessus,
avec un composé de formule (XX) suivante :
qui peut aussi être re
Figure imgf000010_0003
dans laquelle X2, X3, X4, R4 et Re sont tels que définis ci-dessus.
Selon une deuxième alternative (alternative 2), le procédé comprend une étape β) de réaction d'un composé de formule (X) suivante :
Figure imgf000011_0001
(X)
dans laquelle Ri , R2, R3 et Xi , sont tels que définis ci-dessus,
avec un composé de formule (XXI) suivante :
Figure imgf000011_0002
qui peut aussi être représentée comme (KXÏ) dans laquelle X2, X3, X4, R4, Rs et Re sont tels que définis ci-dessus.
Typiquement, le procédé comprend, avant l'étape β), une étape a) de préparation du composé de formule (XXI) comprenant la réaction d'un radionucléide avec un composé de formule (XX) tel que défini ci-dessus.
Les deux alternatives mettent en œuvre un composé de formule (XX), qui peut être préparé par des méthodes connues de l'homme du métier, typiquement à partir de la sultone correspondante, qui est déprotonée par une base forte (telle que le n-butyllithium) sur le carbone en alpha de la sultone puis mise en contact d'un groupe électrophile permettant de greffer le groupe ReC≡C-X2-X3.
Le schéma réactionnel 1 suivant illustre les deux voies de préparation du composé de formule (I) :
Figure imgf000012_0001
Schéma réactionnel 1 : Voies de synthèse des composés de formule (I) Les étapes b) ou a) conduisent à l'ouverture du cycle sultone par attaque nucléophile du radionucléide, qui est généralement sous forme d'anion. Par exemple, lorsque le radionucléide est 18F, ces étapes mettent en œuvre l'anion 18F", typiquement en utilisant fluorure[18F] de tétra-n-butylammonium ([18F]TBAF) ou le complexe [18F]KF/K222 (Kryptofix 2.2.2). Ces étapes b) ou a) permettent ainsi de libérer la fonction sulfonate (éventuellement sous forme de sel) et d'introduire le radionucléide.
Quelle que soit l'alternative du procédé utilisée, le procédé ne met en œuvre qu'une seule étape pour introduire le radionucléide. La séparation du composé marqué (composé de formule (I) dans l'alternative 1 / composé de formule (XXI) dans l'alternative 2) de son précurseur (composé de formule (XI) dans l'alternative 1 / composé de formule (XX) dans l'alternative 2) est très simple.
La préparation des composés de formule (I) à partir de la sultone (XX) est donc très facile, ce qui permet avantageusement que les composés de formule (I) soient peu coûteux. En particulier, grâce à leur procédé de préparation très simple, les composés de formule (I) sont généralement moins coûteux que les agents d'imagerie de l'art antérieur décrits ci- dessus. La simplicité du procédé le rend également très facile à automatiser.
Selon un troisième objet, l'invention concerne les composés de formule (XX), (XI) ou (XXI) telles que définies ci-dessus, sous forme de base ou de sel. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Les modes de réalisation préférés décrits ci-dessus pour la formule (I) sont bien sûr applicables pour les composés de formule (XX), (XI) et (XXI).
Notamment, parmi les composés de formule (XI), ceux de formule (XII) sont préférés :
Figure imgf000013_0001
(XH),
Figure imgf000014_0001
pouvant aussi être représente comme
dans laquelle X2, X3, X4, F et Re sont tels que définis ci-dessus,
et en particulier les composés de formules (Xllla), (Xlllb), (Xlllc), (Xllld) et (XIV) suivantes:
Figure imgf000015_0001
(Xllla), (Xlllb)
Figure imgf000015_0002
(Xlllc), (Xllld),
Figure imgf000015_0003
(XIV). Parmi les composés de formules (XXI), les composés de formules (XXIIIa), (XXI Mb), XXIIIc), (XXIIId) ou (XXIV) suivantes sont préférés:
Figure imgf000016_0001
dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence 1 0F. Ces composés peuvent être sous forme de sel, par exemple sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable comme défini ci-dessus, mais aussi sous forme de sel avec un cation issu de la réaction avec le radionucléide lors de l'étape b) ou a), par exemple avec le tétra-n-butylammonium comme cation.
Parmi les composés de formules (XX), les composés de formules 10, 10bis, 11 , 12 ou 13 suivantes sont préférés:
Figure imgf000016_0002
13 Selon un quatrième objet, l'invention concerne un agent d'imagerie, notamment pour PET, comprenant le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. En raison de sa grande hydrophilie, le composé de formule (I) est très facile à formuler dans un milieu physiologique. L'agent d'imagerie comprend typiquement le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un véhicule pharmaceutiquement acceptable et un milieu physiologique.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable comme agent d'imagerie, notamment pour PET.
Selon un cinquième objet, l'invention concerne un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables destiné à être utilisé dans une méthode de diagnostic « in vivo » de l'hypoxie ou d'une maladie associée à l'hypoxie, telle qu'un cancer, une maladie cardiaque, une maladie ischémique, une maladie vasculaire, une crise d'apoplexie ou un accident vasculaire cérébral.
L'invention concerne notamment les composés de formule I tels que définis dans la présente description et les exemples, pour leur utilisation dans une méthode de diagnostic de l'hypoxie, et plus particulièrement comme marqueur d'hypoxie faible à forte pour les cancers tels que sarcomes, myélomes, lymphomes, tumeurs cérébrales, tumeurs de la tête et/ou du cou, du sein, du poumon, des ovaires, de la prostate ou du foie.
L'invention concerne également une méthode de détection de l'hypoxie ou d'une maladie associée à l'hypoxie dans les cellules comprenant les étapes de :
- administration à un mammifère, tel qu'un humain, d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, puis
- détection par tomographie par émission de positons de la présence du radionucléide dans les cellules hypoxiques du mammifère.
Le composé de formule (I) est particulièrement adapté pour être administré par voir intraveineuse.
Il présente en condition physiologique une grande stabilité métabolique et une pharmacocinétique très rapide. Son élimination rénale et urinaire est quasi-exclusive, sans captation par les organes digestifs. L'absence de marquage compétitif des organes digestifs permet d'obtenir des images par PET avec un rapport signal sur bruit élevé et donc de bons contrastes, ce qui n'est pas toujours le cas des agents d'imagerie de l'art antérieur décrits ci-dessus.
Les composés de formule (I) sont avantageusement biocompatibles et biodisponibles. Sans vouloir être liés à une théorie particulière, les inventeurs supposent que la présence des groupes imidazole et sulfonate très hydrophiles seraient à l'origine de ces bonnes propriétés.
Par ailleurs, certains agents d'imagerie de l'art antérieur nécessitent des délais postinjection d'au moins deux heures pour réaliser l'imagerie. Or, certaines pathologies, comme les accidents vasculaires cérébraux (AVC), nécessitent un diagnostic fin et précoce ou une prise en charge rapide du patient. Les composés de formule (I) sont très avantageux en ce qu'ils permettent de réaliser des images par PET juste après injection. Typiquement, le signal issu des composés de formule (I), est excellent dès 20 min après injection et reste optimal au moins 60 min post-injection.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Exemples
Réactifs et solvants
Tous les réactifs disponibles dans le commerce ont été fourni par Sigma AIdrich, Alfa Aesar, Apollo Scientific et ont été utilisé tels que reçus, sans purification ultérieure. Les peptides cRGD ont été fournis par Peptides International, Human Sérum Albumdans a été fourni par Sigma AIdrich et EPO (rhEPO) recombinant a été fourni par Proteogenix.
Le THF anhydre, le diéthyl éther et le dichlorométhane (ci-après DCM) ont été obtenus avec le système de délivrance de solvants Mbraun SPS-800. Les autres solvants anhydres ont été fournis par Sigma AIdrich. Les solvants qualités HPLC et LCMS ont été fournis par Sigma AIdrich et les solvants deutérés ont été fournis par Euriso-top.
Spectroscopie
Les spectres RMN 1 H (400 MHz), RMN 13C (100 MHz), RMN 19F (376 MHz) et RMN 11 B (128 MHz) ont été enregistrés sur un appareil Br icker DPX 400 et les spectres RMN 15N (50 MHz) sur un Brucker Advance III 500 MHz. Les échantillons ont été dissous dans solvant deutéré approprié (CDCI3, CD3CN, CD3OD, D20 ou DMSO-cfe). Les déplacements chimiques δ ont été reportés en parties par million (ppm) en référence aux résonances du proton provenant de la deutération incomplète du solvant RMN. Les déplacements chimiques 11 B ont été reportés avec BF3.Et20 comme standard externe et les déplacements chimiques 15N ont été reportés avec l'ammoniaque aqueux comme référence externe. Les constantes de couplage (J) sont fournies en Hertz (Hz). Les abréviations des constants de couplage sont les suivantes: s (singulet), bs (singulet large), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), qt (quintuplet), m (multiplet), dd (doublet de doublet), dt (doublet de triplet), etc ..
Les spectres infrarouges (IR ci-après) ont été enregistrés sur un spectromètre Thermo Scientific Nicolet 380 FT-IR ATR. Seules les absorbances sélectionnées ont été reportées (en cm 1).
Spectrométrie de masse
Les analyses GCMS ont été enregistrés sur un spectromètre varian GCMS Saturn 2000 par impact électronique (El) et ont été réalisé avec une colonne BPX5 SGE (0.25 mm x 30 m, 0.25 μηι) avec comme phase stationnaire : 5% phényle et 95% polysiloxane de diméthyle, comme gaz vecteur : l'hélium et le gradient suivant : 3 min à 50°C, puis gradient linéaire de 50°C à 250°C à 15°C.min-1 et 10 min à 250°C à un flux de 1 mLmirv1.
Les spectres de masse haute résolution (HRMS) ont été obtenus avec un microspectromètre Waters Q-TOF à ionisation par électronébulisation (ESI). Les intensités relatives sont données entre crochets.
Les analyses LCMS ont été réalisées sur un appareil LC Waters Acquity UPLC équipé d'une colonne à phase inverse Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 75 mm, 1 .7 μηι) avec le gradient suivant : (A: MeOH, B: H2O-0.1 % acide formique) 0-20 min : gradient linéaire de 10% A à 90% A; 20-30 min: 10% A isocratique à 0.3 mIJmin. L'appareil LC a été couplé à un microspectromètre à ionisation par électronébulisation MS Waters Q-TOF. La température source était de 300°C et les analyses ont été réalisées dans le mode d'ionisation approprié (ES+ ou ES ) dans la gamme de masse de 100 à 1500 Da. Les conversions et quantifications LCMS ont été déterminées en calculant le ratio de l'intensité de masse entre le composé désiré et le produit de départ.
Point de fusion
Les points de fusion ont été déterminés sur un appareil Barnstead Electrothermal IA 9100 et n'ont pas été corrigés. Analyse élémentaire
Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil ThermoQuest NA2500 CHNS et étaient dans une gamme de ± 0.4% par rapport aux valeurs calculées.
Chromatographie
Les chromatographies sur colonne ont été réalisées sur gel de silice (Merck
Kieselgel 60 F254, 40-63 μηι). Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur des plaques plastiques Merck recouvertes de gel de silice 6OF254. Les spots ont été révélés à la lampe UV à 254 nm et/ou à la vanilline, au KMn04 (pour la visualisation de la sultone) ou à la ninhydrine. Pour la révélation azoture, les plaques ont été séchées et plongées dans une solution à 10% de triphénylphosphine dans du DCM, séchées, plongées dans une solution à 0.3% de ninhydrine dans un mélange éthanol/AcOH (100:3 v/v) et finalement séchées. Les CCM radioactives ont été mesurées sur un appareil Instant Imager® Packard.
Les chromatographies liquides hautes performances (HPLC) ont été réalisées sur un système Waters 600 pump et controller Waters 717 plus autosampler et détecteur à photodiode Waters 996 (198-380 nm) couplé à un détecteur avec une source radioactive intégrée au cristal Nal (détecteur Novolec 3+-flow) ou un module Waters Alliance séparation e2695, détecteur à photodiodes Waters 2998 (190-380 nm) et détecteur Berthold Herm LB 500 activity. Les systèmes chromatographiques suivants ont été utilisés pour la détection des produits :
Système A: HPLC analytique, Macherey-Nagel Nucleodur 100-3 Hilic, 150 x 4.6 mm, 3μηι, 1 mL/min
Gradient 1: (A: acétonitrile (ci-après ACN), B: acétate d'ammonium aqueux 100 mM) 0-15 min: 3% B isocratique; 15-35 min: 3% B à 30% B augmentation linéaire; 35-40 min: 30% B isocratique.
Gradient 2: (A: ACN, B: acétate d'ammonium aqueux 100 mM) 0-3 min: 3% B isocratique;
3- 5 min: 3% B à 50% B augmentation linéaire; 5-10 min: 50% B isocratique.
Système B: HPLC analytique, Waters XTerra RP 18, 4.6x250 mm, 5 μηι, 1 mL/min Gradient 1: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1 %) 0-5 min: 95% B isocratique; 5-7 min: 95% B à 60% B augmentation linéaire; 7-25 min: 60% B isocratique; 25-27 min: 60% à 20% B augmentation linéaire; 27-40 min: 20% B isocratique.
Gradient 2: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1 %) 0-4 min: 80% B isocratique;
4- 15 min: 80% B à 10% B augmentation linéaire; 15-25 min: 10% B isocratique.
Gradient 3: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1 %) 0-10 min: 100% B isocratique; 10-15 min: 100% B à 60% B augmentation linéaire; 15-20 min: 60% B isocratique; 20-22 min: 60% à 20% B augmentation linéaire; 22-35 min: 20% B isocratique.
Gradient 4: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1 %) 0-15 min: 100% B isocratique;
15-20 min: 100% B à 60% B augmentation linéaire; 20-22 min: 60% B à 20% B augmentation linéaire; 22-35 min: 20% B isocratique.
Gradient 5: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1 %) 0-5 min: 100% B isocratique;
5- 6 min: 60% B isocratique; 6-10 min: 20% B isocratique.
Gradient 6: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1 %) 0-10 min: 100% to 20% B augmentation linéaire.
Système C: HPLC semi-préparative, Waters XTerra RP 18, 10x250 mm 10 μηι, 5 mL/min Gradient 1: (A: ACN, B: H20) 0-5 min: 100% B isocratique; 5-30 min: 20% B isocratique. UV-detection λ = 254 nm Gradient 2: (A: ACN, B: H20) 0-3 min: 100% B isocratique; 3-8 min: 80% B isocratique; 8- 20 min: 20% B isocratique. UV-detection λ = 316 nm
Gradient 3: (A: EtOH, B: H20) 0-30 min: 90% B isocratique. UV-detection λ = 316 nm Gradient 4: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux0.1 %) 0-5 min: 100% B isocratique; 5-40 min: 100% B to 20% B augmentation linéaire; 40-45 min: 20% B isocratique.
Système D: HPLC analytique, Phenomenex BioSep-SEC-s2000, 7.8x300 avec élution isocratique de 50 mM phosphate de sodium et 300 mM de NaCI, pH 6.8 (6.9 g de monohydrate de phosphate de sodium monobasique (NaH2P04.H20) et 17.5 g de NaCI dans 900 ml_ de H20 ajusté à un pH 6.8 avec 50% NaOH et complété à 1000 ml_ avec H20) à 1 mL/min.
L'identité des composés marqués a été déterminée par comparaison avec le composé référence non marqué par HPLC ou par radio-CCM. Détermination du coefficient de partage:
Du n-Octanol (1 mL) et de l'H20 (1 mL) ont été mélangés pendant 20 min à température ambiante avant d'ajouter 10 μ\- de composé radiomarqué. Le tube a été vigoureusement agité par un mélangeur à vortex pendant 30 min à température ambiante. Trois aliquots de 100 μ\- ont été prélevés de chaque phase et comptés dans un compteur Packard Cobra Gamma. Le logP a été calculé comme suit: logP = log (concentration de radioactivité dans la phase n-octanol / concentration de radioactivité dans la phase aqueuse). Les valeurs fournies sont une moyenne de trois mesures effectuées.
Imagerie in vivo:
Les évaluations des radiotraceurs ont été réalisées dans le modèle animal de rhabdomyosarcome fourni par le Biomédical Magnetic Résonance Research Group (REMA) - Université Catholique de Louvain (UCL) - Belgique selon Peeters et al. (Int J Radiât Oncol, 2015) dans l'étude comparative du [18F]HX-4, [18F]FMISO et [18F]FAZA. Les imageries in vivo ont été réalisées sur une caméra Inveon μΤΕΡ/μΤϋΜ (Siemens). Les animaux ont été manipulés sous anesthésie gazeuse par isoflurane (induction à 5%, maintient entre 1 ,5% et 2,5% dans 70% N20 / 30% 02). La température corporelle des animaux a été maintenue au-dessus de 37,5°C tandis que le rythme respiratoire a été contrôlé en permanence, afin d'obtenir une anesthésie stable et reproductible d'un animal à l'autre. Un cathéter a été posé sans chirurgie (Insight Autoguard 24Ga) au niveau de la veine caudale afin de permettre l'administration des radiotraceurs. Une acquisition TDM est systématiquement réalisée avant l'imagerie TEP et utilisée pour les corrections d'atténuation et de diffusion des photons ainsi que l'obtention de données anatomiques. Les acquisitions et reconstructions ont été réalisées avec un temps de coïncidence de 3,4 ns, une fenêtre d'énergie de 350 à 650 keV, l'algorithme de reconstruction OSEM3D - MAP (respectivement 2 et 18 itérations) avec l'option « fastMAP », une variance uniforme et une résolution demandée de 2,26 mm. 128 χ 128 χ 159 pixels par images, avec une taille de voxel de 0.776 χ 0.776 χ 0.796 mm3. Les images ont été normalisées en SUV (Standardized Uptake Value) et analysées avec le logiciel PMOD (3.6 PMOD- Technologies), par délimitation manuelle des volumes d'intérêt (VOIs) « tumeur entière » et « muscle » et en utilisant simultanément les 2 modalités d'imagerie.
Exemple 1 : Préparation d'un composé de formule (lllb) avec Rs = 18F
1.1. en suivant le procédé selon l'alternative 1 (étapes a) et b) décrites ci-dessus)
Figure imgf000024_0001
F = 18F : [18F]AEL-3156
1) Synthèse de précurseurs 2-4 :
Figure imgf000024_0002
Schéma réactionnel 1 : voie de synthèse du composé 4 (composé répondant à la formule
1-(Chlorométhyl)-2-nitro-1H-imidazole 1 (étape a du schéma réactionnel 1)
Formule: C4H4CIN3O2
Masse moléculaire: 161 .55 g. mol 1
Figure imgf000024_0003
Apparence: huile jaune
À une solution de 2-nitroimidazole (0.2 mg, 1 .77 mmol, 1 équiv) dans du DMF anhydre (5 ml_) ont été ajoutés du bromochlorométhane (2.3 ml_, 35.4 mmol, 20 équiv) et du carbonate de césium (1 .15 g, 3.54 mmol, 2 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h et dilué dans EtOAc et H20. La phase organique a été lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur MgSCu et concentrée sous pression réduite, ce qui a conduit au composé 1 désiré se présentant comme une huile jaune pâle, qui a été utilisée sans purification ultérieure (236 mg, 81 %).
Numéro CAS: 1569296-82-7
Données spectroscopiques en accord avec celles décrites dans Bonnet et al, Bioorg Med Chem 2014, 22 (7), 2123-2132. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): δ 6.17 (s, 2H), 7.15 (d, 3J = 1 .0 Hz, 1 H), 7.78 (d, 3J = 1 .0 Hz, 1 H). RMN 13C (DMSO-cfe, 100 MHz): δ 55.2, 127.1 , 127.9, 128.8. RMN 15N (DMSO- d6, 50 MHz): δ 173.5, 271 .5. HRMS (ESI+): calculé pour C4H4CIN3Na02: 184.9889 [M+Na]+; trouvé: 185.1 156 1-(Azidométhyl)-2-nitro-1H-imidazole 2 (étape b du schéma réactionnel 1)
Figure imgf000025_0001
l 1
(composé répondant à la formule Apparence: solide jaune
(X))
À une solution de chlorométhylnitroimidazole 1 (0.2 g, 1 .2 mmol, 1 équiv) dans H2O (10 ml_) a été ajouté de l'iodure de potassium (0.1 g, 0.6 mmol, 0.5 équiv) et de l'azoture de sodium (234 mg, 3.6 mmol, 3 équiv). Le milieu réactionnel a été porté à reflux pendant 24 h et séparé entre EtOAc et H20. Après séparation, la phase organique a été lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur MgSCu et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec DCM/MeOH 1 :0 à 9:1 comme éluant a conduit au composé 2 désiré se présentant sous forme d'huile jaune (0.19 g, 91 %). pf : 52°C. Rf. 0.41 (DCM/MeOH 9:1 ). RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): δ 5.83 (s, 2H), 7.26 (d, 3J= 1 .0 Hz, 1 H), 7.26 (d, 3J= 1 .0 Hz, 1 H). RMN 13C (DMSO-cfe, 100 MHz): δ 62.6, 127.8, 128.6, 139.8. RMN 15N (CDCU, 50 MHz): δ 77.3, 173.5, 246.5, 270.6.
3-Proo-2-vnyl-[1 ,21oxathiane 2,2-dioxide 3 (étape c du schéma réactionnel 1)
Figure imgf000025_0002
(composé répondant à la Apparence: pale solide jaune
formule (XX)
Dans un ballon bicol sous azote ont été introduits de la 1 ,4-butanesultone (0.75 ml_, 7.3 mmol, 1 équiv) et du THF anhydre (80 ml_). Le mélange a été refroidi à -78°C et du n- butyllithium (1 .6M dans hexane, 3.2 mL, 8.03 mmol, 1 .1 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à -78°C pendant 15 min et du bromure de propargyle (0.81 mL, 7.3 mmol, 1 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à -78°C pendant 4 h, puis laissé réchauffé doucement à 0°C puis traité avec H20. Après extraction avec EtOAc, les phases organiques combinées ont été lavées avec H20, séchées sur MgSCu et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/Et20 1 :1 comme éluant a conduit au composé 3 désiré sous forme d'une huile jaune (350 mg, 31 %). pf : 66°C. Rf. 0.48 (Pentane/ Et20 1 :1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 1 .86-1 .95 (m, 2H), 1 .97-2.08 (m, 1 H,), 2.10 (t, 4J= 2.7 Hz, 1 H), 2.42-2.48 (m, 1 H), 2.53 (ddd, 2J= 16.9 Hz, 3J= 10 Hz, 4J= 2.7 Hz, 1 H), 2.93 (ddd, 2J= 16.9 Hz, 3J= 4.2 Hz, 4J= 2.7 Hz, 1 H), 4.48-4.53 (m, 2H). RMN 13C (CDCU, 100 MHz): δ 18.4, 23.5, 27.5, 57.4, 71 .9, 74.2, 78.0. HRMS (ESI+): calculé pour C7Hi0NaO3S: 197.0248 [M+Na]+; trouvé: 197.0241 .
3-((1-((2-Nitro-1H-imidazol-1-yl)méthvn-1H-1,2,3-triazol-4-vnm^
2,2-dioxide 4 (étape d du schéma réactionnel 1, qui correspond à l'étape a) du procédé selo 'alternative 1)
.33g. mol 1
Figure imgf000026_0001
(composé répondant à la formule (XI))
À une solution d'azidoimidazole 2 (400 mg, 2.4 mmol, 1 équiv) dans du 1 ,4-dioxane (10 mL) ont été ajoutés de la sultone acétylénique 3 (415 mg, 2.4 mmol, 1 équiv), de l'iodure de cuivre (46 mg, 0.24 mmol, 0.1 équiv) et de la triéthylamine (100 μί, 0.24 mmol, 0.1 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h puis séparé entre EtOAc et H20. Après séparation, la phase organique a été lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur MgSCu et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec DCM/MeOH 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré 4 sous forme d'un solide blanc (680 mg, 84%). pf: 120°C. Rf. 0.43 (DCM/MeOH 9:1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 1 .82-1 .88 (m, 2H), 1 .89-2.25 (m, 2H), 3.00 (dd, 2J= 15.1 Hz, 3J= 7.8 Hz, 1 H), 3.40 (dd, 2J = 15.1 Hz, 3J= 5.8 Hz, 1 H), 3.48-3.50 (m, 1 H), 4.45-4.57 (m, 2H), 6.81 -6.89 (m, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 23.8, 24.9, 28.5, 58.8, 59.4, 74.0, 123.5, 126.2, 129.4, 143.6, 144.0. RMN 15N (CDCI3, 50 MHz): δ 166.6, 240.5, 269.7, 359.1 , 363.4. HRMS (ESI+): calculé pour C HisNeOsS: 343.0825 [M+H]+; trouvé: 343.0825. 2) Synthèse de [18F]AEL-3156
Figure imgf000027_0001
Schéma réactionnel 2: voie de synthèse du composé [18F]AEL-3156 (composé répondant à la formule (l llb) avec R5 = 18F).
Radiosynthèse monoétape du P8F1AEL-3156 (étape f du schéma réactionnel 2, qui correspond à l'étape b) du procédé selon l'alternative 1)
Le précurseur sultone 4 (1 5 mg) dans ACN (500 μΙ_) a été ajouté au complexe [18F]KF/K222 séché et l'enceinte de réaction scellée a été chauffée à 1 10°C pendant 1 5 min. Une purification par HPLC a conduit au compose désiré avec des rendements radiochimiques de 80-95%. HPLC: Système B, gradient 3. [18F]AEL-3156 (fa = 22.1 min), précurseur sultone 4 (fa = 24.4 min).
1.2. en suivant le procédé selon l'alternative 2 (étapes a) et β) décrites ci-dessus)
Figure imgf000027_0002
Schéma réactionnel 3: voie de synthèse du composé [18F]AEL-3156 (composé répondant à la formule (l l lb) avec R5 = 18F) par l'intermédiaire du composé [18F]5 (composé répondant à la formule (XI)).
Radiosynthèse en deux étapes de r8F]AEL-3156 (étapes g et h du schéma récationnel 3, qui correspondent aux étapes a) et β) du procédé selon l'alternative 2).
La sultone acétylénique 3 (5 mg) dans ACN (500 \xL) a été ajouté au complexe [18F]KF/K222 séché ou à fluorure[18F] de tétra-n-butylammonium (ci-après [18F]TBAF) et l'enceinte de réaction scellée a été chauffée à la température désirée (ta, 50°C, 75°C ou 1 10°C) pendant 15 min. ACN a été éliminé à température ambiante sous courant d'azote, ce qui a conduit au [18F]5 brut, qui a été dilué dans H20 (0.5 mL). La solution a été absorbée sur une cartouche tC18 (Sep-Pak plus®, Waters). La fraction radioactive a été récupérée avec 1 mL de H20 comme éluant. ACN (2 x 500 μί) a été ajouté afin d'éliminer l'eau du
[18F]5 de façon azéotropique.
De l'H20 (500 μΙ_), du CuS04 TBTA (10 mM, 100 μΙ_), de l'ascorbate de sodium (100 mM, 50 μί) et du azidométhylnitroimidazole 2 (6 mg) ont été ajoutés au [18F]5 séché. Le milieu réactionnel a été mélangé à 90°C pendant 30 min. Une purification par HPLC a conduit au produit désiré [18F]AEL-3156 avec des rendements radiochimiques de 75-85%. HPLC: Système B, gradient 3. [18F]5 (fa = 7.6 min), [18F]AEL-3156 (fa = 22.1 min), précurseur sultone 3 (fa = 20.5 min).
Valeur de LogP : -2.9
Exemple 2 : Préparation de composés de formules (XX) 2.1. Synthèse de la sultone 10 :
Figure imgf000028_0001
(composé répondant à la formule (XX))
3-ProD-2-vnyl-ri.21oxathiolane 2.2-dioxide 10 ule: C6H802S
Figure imgf000028_0002
e moléculaire: 160.19 g. mol
1
(composé répondant à la Apparence: huNe inco|ore
formule (XI))
Dans un bicol ballon (A) sous azote ont été introduits du HMDS (0.84 mL, 4.0 mmol, 1 .7 équiv) et du THF anhydre (5 mL). Après avoir refroidi à 0°C, du n-butyllithium (1 .6M dans l'hexane, 2.5 mL, 4.0 mmol, 1 .7 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à 0°C pendant 15 min et puis à -78°C pendant 10 min. Dans un second ballon bicol (B) sous azote ont été introduits de la propane-1 ,3-sultone (0.40 g, 3.3 mmol, 1 .5 équiv), du bromure de propargyle (0.25 mL, 2.2 mmol, 1 équiv) et du THF anhydre (45 mL). Le mélange a été refroidi jusque -98°C. Du LiHMDS a été transféré du ballon A au ballon B par une canule et le mélange final a été mélangé à -98°C pendant 4 h, laissé réchauffé doucement à 0°C et puis traité avec H20. Après addition de EtOAc, la phase organique a été lavée avec de l'eau puis de la saumure, séchée sur MgSC et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/Et20 1 :1 comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d'une huile incolore (1 12 mg, 32%). Rf: 0.31 (pentane/EtOAc 1 :1 ). RMN 1H (CDCb, 400 MHz): δ 2.14 (t, 4J4-6 = 2.7 Hz, 1 H), 2.45 (dq, 2J= 13.6 Hz, 3J= 8.0 Hz, 1 H), 2.60 (ddd, 2J= 17.2 Hz, 3J= 8.8 Hz, 4J= 2.8 Hz, 1 H), 2.77 (ddd, 2J= 13.6 Hz, 3J= 8.0 Hz, 3J= 5.6 Hz, 1 H), 2.84 (ddd, 2J= 17.2 Hz, 3J= 5.8 Hz, 4J= 2.6 Hz, 1 H), 3.46 (dq, 3J= 8.2 Hz, 3J= 5.9 Hz, 1 H), 4.35-4.49 (m, 2H). RMN 13C (CDCU, 100 MHz): δ 19.2, 28.9, 53.6, 66.7, 71 .8, 77.3. HRMS (ESI+): calculé pour C6H902S: 161 .0275 [M+H]+; trouvé: 161 .0272.
2.2. Synthèse de précurseurs sultone acétylénique aromatique 11-12
Figure imgf000029_0001
n = 1 11
n = 2 12
(CPJBPQSé répondant à la formule (XX))
Figure imgf000029_0002
n
rt
Schéma réactionnel 4: Voie de synthèse des sultones 1 1 et 12 4-lodobenzyl alcohol 14 (étape i du schéma réactionnel 4)
Formule: C7H7IO
moléculaire: 234.03
Figure imgf000030_0001
Apparence: solide blanc
À une solution d'acide 4-iodo-benzoique (3.00 g, 12.1 mmol, 1 équiv) dans du THF (20 mL) a été ajoutée goutte à goutte une solution du complexe borane tétrahydrofurane (1 M dans THF, 23.1 mL, 242.0 mmol, 20 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 24 h et traité avec précaution avec 2N HCI. Après extraction avec du DCM, les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau, séchées sur MgSC et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/EtOAc 8:2 comme éluant a conduit au composé désiré 14 sous forme d'un solide blanc (2.57 g, 91 %).
Numéro CAS: 18282-51 -4
Données spectroscopiques en accord avec celles décrites by Yang et al, Chem Eur J2011 , 17, 5652-5660. pf: 69°C (litt 71 -73°C). Rt 0.15 (Pent/EtOAc 9:1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 4.65 (s, 2H), 7.1 1 (d, 3J= 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, 3J= 8.4 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 64.7, 93.0, 128.7, 137.6, 140.4. GCMS: calculé pour C7H7IO: 234; trouvé 234 (12.3 min).
(4-Triméthylsilanylethvnyl-phenyl)-méthanol 15 (étape i du schéma réactionnel 4)
Formule:
Masse moléculaire: 204.34
Apparence: orange solid
Figure imgf000030_0002
À une solution de (4-iodophenyl)-méthanol 14 (0.70 g, 3.0 mmol, 1 équiv) dans le 1 ,4- dioxane anhydre (10 mL) ont été ajoutés de l'éthynyltriméthylsilane (0.5 mL, 3.6 mmol, 1 .2 équiv), de la triéthylamine (5.0 mL, 35.9 mmol, 12 équiv), de l'iodure de cuivre (57 mg, 0.30 mmol, 0.1 équiv) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(ll) (105 mg, 0.15 mmol, 0.05 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 12 h, puis filtré sur célite. Après addition de DCM, la phase organique a été lavée à l'eau, séchée sur MgSCu et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/EtOAc 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d'un solide orange (0.55 g, 90%).
Numéro CAS: 275386-60-2
Données spectroscopiques en accord avec celles décrites dans Hiraoka et al, Angew Chem Int Ed 2004, 43, 3814-3818. pf : 69°C (litt 66°C). Rf. 0.62 (Pent/EtOAC 9:1 ). RMN 1H (CDCU, 400 MHz): δ 0.25 (s, 9H), 1 .68 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 7.29 (d, 3J= 7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, 3J= 7.7 Hz, 2H). RMN 13C (CDCU, 100 MHz): δ 0.0, 64.9, 94.2, 104.9, 122.4, 126.6, 132.2, 141 .2. HRMS (ESI+): calculé pour Ci2Hi6NaOSi: 227.0868 [M+Na]+; trouvé: 227.0873. Analyse élémentaire: calculé pour Ci2Hi6OSi: C, 70.53; H, 7.89 trouvé C, 70.57; H, 8.75.
Î4-Bromométhyl-Dhenylethvnyl)-triméthyl-silane 16 (étape k du schéma réactionnel
Formule: Ci2Hi5BrSi
se moléculaire: 267.24 g. mol
Figure imgf000031_0001
arence: huile incolore
À une solution de bromure de benzyle 15 (0.30 g, 1 .5 mmol, 1 équiv) dans Et20 anhydre (10 mL) ont été ajoutés du tétrabromure de carbone (0.61 g, 1 .8 mmol, 1 .25 équiv) et de la triphénylphosphine (0.47 g, 1 .8 mmol, 1 .25 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 4 h, filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec heptane/EtOAc 8:2 comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d'une huile incolore (325 mg, 84%).
Numéro CAS: 686275-89-8
Données spectroscopiques dans accord avec celles décrites by Leventis et al, Chem Mater 2004, 16, 1493-1506. Rf. 0.74 (Hetp/EtOAc 8:2). RMN 1H (CDCU, 400 MHz): δ 0.25 (s, 9H), 4.45 (s, 2H), 7.31 (d, 3J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, 3J= 8.2 Hz, 2H). RMN 13C (CDCU, 100 MHz): δ 0.0, 32.9, 95.3, 104.5, 123.3, 128.9, 132.4, 138.0. GCMS: calculé pour Ci2Hi5BrSi: 267; trouvé: 266 (13.8 min).
[4-(2,2-Dioxo-[1,2loxathiolan-3-ylméthyl)-phenylethvnyll-triméthyl-silane 17 (étape I du schéma réactionnel 4)
Formule: C15H20O3SS1
Masse moléculaire: 308.47 g. mol
Figure imgf000031_0002
Apparence: huile incolore
Dans un ballon bicol (A) sous azote ont été introduites du HMDS (1 .55 mL, 7.65 mmol, 1 .7 équiv) et du THF anhydre (10 mL). Après avoir refroidi à 0°C, du n-butyllithium (1 .6M dans hexane, 4.8 mL, 7.65 mmol, 1 .7 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à 0°C pendant 15 min, puis à -78°C pendant 10 min. Dans un second ballon bicol (B) sous azote ont été introduits de la propane-1 ,3-sultone (820 mg, 6.7 mmol, 1 .5 équiv), du bromure de benzyle 17 (1 .20 g, 4.5 mmol, 1 équiv) et du THF anhydre (90 mL). Le mélange a été refroidi à -98°C. Du LiHMDS a été transféré du ballon A au ballon B via une canule et le mélange final a été mélangé à -98°C pendant 4 h, laissé réchauffer doucement à 0°C et puis traité à H20. Après addition de EtOAc, la phase organique a été lavée à l'eau puis à la saumure, séchée sur MgSCu et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec heptane/EtOAc 1 :1 comme éluant a conduit au composé désiré 17 sous forme d'une huile incolore (1 .1 1 g, 80%). Rf. 0.14 (Pent/EtOAc 8:2). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.08 (s, 9H), 2.14-2.17 (m, 1 H), 2.29-2.32 (m, 1 H), 2.68-2.74 (m, 1 H), 3.14- 3.19 (m, 1 H), 3.31 -3.35 (m, 1 H), 4.15-4.27 (m, 2H), 7.02 (d, 3J= 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, 3J= 8.2 Hz, 2H). RMN 13C (CDCb, 100 MHz): δ 0.05, 29.2, 34.5, 56.3, 66.9, 94.9, 104.5, 125.9, 128.8, 132.5, 136.4. HRMS (ESI+): calculé pour Ci5H2i03SSi: 309.0981 [M+H]+; trouvé: 309.0995. MS/MS (ESI+): m/z (%) 309.2 (100) 155.1 (75).
3-(4-Ethynyl-benzyl)-[1,2loxathiolane 2,2-dioxide 11 (étape m du schéma réactionnel
Formule: C12H12O3S
Masse moléculaire: 236.29 g. mol 1
Figure imgf000032_0001
Apparence: solide blanc
À une solution de triméthylsilylsultone 17 (0.91 g, 2.9 mmol, 1 équiv) dans du THF (5 mL) a été ajouté au goutte à goutte à 0°C du TBAF (1 M dans THF, 0.30 mL, 0.30 mmol, 0.1 équiv). Le mélange a été mélangé à 0°C pendant 2 h. Une purification sur gel de silice avec heptane/Et20 1 :1 comme éluant et une recristallisation à température ambiante dans de l'éther de pétrole a conduit au composé désiré 11 sous forme d'un solide blanc (340 mg, 50%). mp : 1 18°C. Rf. 0.54 (pentane/ Et20 1 :1 ). RMN 1H (CDCU, 400 MHz): δ 2.30-2.36 (m, 1 H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.89 (dd, 2J= 14.2 Hz, 3J= 9.4 Hz, 1 H), 3.09 (s, 1 H), 3.38 (dd, 2J= 14.2 Hz, 3J= 5.7 Hz, 1 H), 3.47-3.51 (m, 1 H), 4.34 (dt, 2J= 8.7 Hz, 3J= 7.2 Hz, 1 H), 4.43 (dt, 2J= 8.8 Hz, 3J= 3.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, 3J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, 3J= 8.2 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 29.2, 34.5, 56.3, 66.8, 77.7, 121 .4, 121 .4, 128.9, 132.8, 136.3. HRMS (ESI+): calculé pour Ci2Hi303S: 237.0585 [M+H]+; trouvé: 237.0583. 2.3. Synthèse de précurseurs sultone acetylenique aromatique 13
Figure imgf000033_0001
13
(composé répondant à la formule (XX)) Le schéma réactionnel 5 a été suivi :
Figure imgf000033_0002
Schéma réactionnel 5: Voie de synthèse de la sultone 13 N-tert-Butyl-4-iodo-benzenesulfonamide 19 (étape n du schéma réactionnel 5)
Formule: C10H14INO2S
Masse moléculaire: 339.19g. mol 1
Apparence: solide blanc
Figure imgf000034_0001
À une solution de chlorure de 4-iodophenylsulfonyl (3.00 g, 9.9 mmol, 1 équiv) dans du DCM anhydre (20 mL) a été ajouté de la triéthylamine (2.1 mL, 14.9 mmol, 1 .5 équiv). Le mélange a été refroidi à 0°C et de la te/t-butylamine (1 .6 mL, 14.9 mmol, 1 .5 équiv) a été ajoutée goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à 0°C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 12 h et traité par 1 N HCI. Après extraction avec du DCM, les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau, séchées sur MgS04 et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec DCM comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d'un solide blanc (3.31 g, 98%).
Numéro CAS: 403793-15-7. pf :137-138 °C. Rf. 0.50 (DCM). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ
1 .20 (s, 9H), 5.23 (s, 1 H), 7.61 (d, 3J= 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, 3J= 8.4 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): 5 30.1 , 54.9), 99.3, 128.4, 138.1 , 143.3. IR (neat): v 3251 , 1567, 1326, 1 146, 1008, 726, 612, 572. HRMS (ESI+): calculé pour Ci0Hi5INO2S: 339.9868 [M+H]+; trouvé: 339.9878. MS/MS (ESI+): m/z (%) 340.1 (27), 284.0 (100). Analyse élémentaire: calculé pour Ci0Hi4INO2S: C, 35.41 ; H, 4.16; N, 4.13; S, 9.45 trouvé: C, 35.39; H, 4.02; N, 4.36; S, 9.94.
N-tert-Butyl-4-triméthylsilanylethvnyl-benzènesulfonamide 20 (étape o du schéma réactionnel 5)
Formule: C15H23NO2SS1
Masse moléculaire: 309.50g. mol 1
Apparence: orange solid
Figure imgf000034_0002
À une solution de sulfonamide 19 (2.00 g, 5.9 mmol, 1 équiv) dans du 1 ,4-dioxane (20 mL) ont été ajoutés de l'éthynyltriméthylsilane (1 .0 mL, 7.1 mmol, 1 .2 équiv), de la triéthylamine (10.0 mL, 70.8 mmol, 12 équiv), de l'iodure de cuivre (1 12 mg, 0.59 mmol, 0.1 équiv) et du dichlorure de bis(triphenylphosphine)palladium(ll) (21 1 mg, 0.30 mmol, 0.05 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 12 h puis filtré sur célite. Après extraction avec du DCM, les phases organiques combinées ont été lavées avec l'eau, séchées sur MgSCu et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/EtOAc 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré 20 sous forme d'un solide orange (1 .73 g, 96%). pf: 147-148°C. Rf: 0.35 (Pent/EtOAc 9:1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.26 (s, 9H), 1 .21 (s, 9H), 4.61 (s, 1 H), 7.55 (dd, 3J= 6.8 Hz, 4J= 2.0 Hz, 2H), 7.81 (dd, 3J= 6.8 Hz, 4J= 2.0 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 0.0, 30.4, 55.0, 98.3, 103.5, 127.1 , 127.5, 132.5, 143.0. IR (neat): v 3253, 1436, 1324, 1 147, 858, 601 , 570. HRMS (ESI+): calculé pour Ci5H24N02SSi: 310.1297 [M+H]+; trouvé: 310.1302. MS/MS (ESI+): m/z (%) 310.2 (13) 254.1 (100) 237.1 (77). Analyse élémentaire: calculé pour Ci5H23N02SSi: C, 58,21 ; H, 7,49; N, 4,53; S, 10,36; trouvé: C, 57.8; H, 7.33; N, 4.61 ; S, 9.64.
N-tert-Butyl-2-h ydroxyméth yl-4-triméth ylsilan yleth yn yl benzenesulfonamide 22 éta es - du schéma réactionnel 5
Formule: Ci6H25N03SSi
Masse moléculaire: 339.53g. mol 1
Apparence: solide blanc
Figure imgf000035_0001
À une solution de sulfonamide 20 (1 .5 g, 4.9 mmol, 1 équiv) dans du THF anhydre (10 mL) sous azote à -78°C a été ajoutée au goutte à goutte une solution de n-butyllithium (1 ,6M dans hexane, 9.1 mL, 14.6 mmol, 3 équiv). Le mélange a été mélangé à -78°C pendant 30 min puis à -20°C pendant 15 min. Après avoir refroidi à -78°C, du DMF anhydre (1 .5 mL, 19.4 mmol, 4 équiv) a été ajouté au goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à -78°C pendant 4 h et laissé réchauffé à température ambiante pendant 12 h. La totalité a été transférée sur du chlorure d'ammonium refroidi dans la glace. Après extraction avec du EtOAc, la phase organique a été séchée sur MgSC et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue contenant l'aldéhyde 21 a été diluée dans du THF anhydre (5 mL) et du NaBH4 (280 mg, 7.3 mmol, 1 .5 équiv) a été ajouté par portions. Le milieu réactionnel a été mélangé à température pendant 24 h et traité à H20 et extrait avec EtOAc. Les phases organiques combinées ont été lavées avec la saumure, séchées sur MgSCu et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/EtOAc 7:3 comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d'un solide blanc (681 mg, 41 % sur 2 étapes), pf: 190-191 °C. Rf. 0.50 (Pent/EtOAc 7:3). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.26 (s, 9H), 1 .22 (s, 9H), 1 .57 (bs, 1 H), 4.96 (s, 2H), 4.99 (bs, 1 H), 7.49 (dd, 3J= & 1 Hz, 4J= 1.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, 4J= 1.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, 3J= 8.1 Hz, 1 H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 0.0, 30.4, 55.5, 63.4, 98.7, 103.3, 128.1 , 129.5, 131 .6, 134.5, 138.6, 140.9. IR (neat): v 3398, 2967, 1306, 1 153, 830, 575. HRMS (ESI+): calculé pour Ci6H25NNa03SSi: 362.1215 [M+Na]+; trouvé: 362.1222. Analyse élémentaire: calculé pour Ci6H25N03SSi: C, 46,01 ; H, 5,79; N, 4,13; S, 9,45; trouvé: C, 56.29; H, 7.31 ; N, 4.41 ; S, 10.06.
2-Hvdroxyméthyl-4-triméthylsilanylethvnyl-benzenesulfonamide 23 (étape r du schéma réactionnel 5)
Formule: Ci2Hi7N03SSi
Masse moléculaire: 283.42g. mol 1
Apparence: solide blanc
Figure imgf000036_0001
Dans un ballon bicol sous azote, à la sulfonamide 22 (0.30 g, 0.88 mmol, 1 équiv) dans du DCM anhydre (10 mL), a été ajouté au goutte à goutte une solution de BCI3 (1 M dans DCM, 0.97 mL, 0.97 mmol, 1 .1 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 1 h et traité avec H20. Après extraction avec du DCM, les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSC et concentrées sous pression réduite, ce qui a conduit au composé désiré 23 sous forme d'un solide blanc (129 mg, 52%). pf: 102°C. Rf. 0.43 (pentane/EtOAc 7:3). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.26 (s, 9H), 4.97 (s, 2H), 7.48 (d, 3J= 8.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.92 (d, 3J= 8.1 Hz, 1 H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 0.0, 63.9, 99.1 , 103.1 , 128.4, 128.7, 132.1 , 134.7, 137.9, 140.1 . HRMS (ESI+): calculé pour Ci2Hi7NNa03SSi: 306.0596 [M+Na]+; trouvé: 306.0612. [2-(2,5-Diméth yl-p yrrole- 1 -suif on yl)-5-triméth ylsilanyleth yn yl-phen yll-méthanol 24 (étape s du schéma réactionnel 5)
Formule: Ci8H23N03SSi
Masse moléculaire: 361 .53
Apparence: huile jaune
Figure imgf000037_0001
À une solution de sulfonamide 23 (1 04 mg, 0.37 mmol, 1 équiv) dans du toluène anhydre (10 mL) ont été ajoutés du 2,2,5,5-tétraethoxy-hexane (144 mg, 0.55 mmol, 1 .5 équiv) et du P2O5 (58 mg, 0.41 mmol, 1 .1 équiv). Le mélange a été mélangé à reflux pendant 2 h, refroidi à température ambiante et traité avec KOH 2M (1 0 mL). Après extraction avec du EtOAc, les phases organiques combinées ont été lavées avec l'eau, séchées sur MgSCu et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec un mélange pentane/EtOAc 9: 1 comme éluant a conduit au composé désiré 24 sous forme d'une huile jaune (1 04 mg, 78%). Rf. 0.95 (Pent/EtOAc 7:3). RMN 1 H (CDCU, 400 MHz): δ 0.24 (s, 9H), 2.27 (s, 6H), 2.69 (bs, 1 H), 4.88 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 3J= 8.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, 3J = 8.2 Hz, 4J = 1 .5 Hz, 1 H), 7.75 (d, 4J = 1 .1 Hz, 1 H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 0.0, 15.7, 61 .6, 99.6, 1 03.0, 1 1 2.1 , 126.5, 1 29.1 , 131 .5, 133.6, 133.9, 138.5, 139.9. HRMS (ESI+): calculé pour
Figure imgf000037_0002
384.1 066 [M+Na]+; trouvé: 384.1072.
5-Ethynyl-3H-benzo[cl[1,2loxathiole 1, 1-dioxide 13 (étape t du schéma réactionnel §1
Formule: C9H603S
Masse moléculaire: 194.21 g. mol 1
Apparence: solide blanc
Figure imgf000037_0003
À une solution de pyrrole 24 (400 mg, 1 .1 mmol, 1 équiv) dans anhydre THF (5 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (59 mg, 2.4 mmol, 2.2 équiv) par portions. Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 12 h, puis traité avec H20. Après extraction avec EtOAc, les phases organiques combinées ont été lavées avec l'eau, séchées sur MgSCu et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/ Et20 comme éluant a conduit au composé désiré 13 sous forme d'une huile incolore (68 mg, 32%). pf: 32°C. Rf. 0.46 (Pent/Et20 1 :1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 3.31 (s, 1 H), 5.50 (s, 2H), 7.51 (bs, 1 H), 7.68 (d, 3J= 7.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, 3J= 7.8 Hz, 1 H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 70.6, 81 .2, 81 .7, 122.0, 126.7, 128.2, 130.3, 133.7, 135.5. HRMS (ESI+): calculé pour C9H7O3S: 195.01 16 [M+H]+; trouvé: 195.01 17.
Exemple 3 : Préparation de composés de formules (XXI)
Radiofluorination de sultones acétyleniques 3, 10-13 en i18F1fluorosulfonates i18F15, r18F125-r18F128 (étape a) du procédé selon l'alternative 2)
Les sultones 3, 10-13 (5 mg) dans ACN (500 μΙ_) ont été ajoutées au complexe [18F]KF/K222 séché ou à [18F]TBAF et l'enceinte de réaction scellée a été chauffée à la température désirée (ta, 50°C, 75°C ou 1 10°C) pendant 15 min. Une purification par HPLC a conduit au compose désiré avec des rendements radiochimiques de 80-95%.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Synthèse de fluorosulfonates 5, 25-28 (composés répondant à la formule (XXI)) 1-Fluoro-hex-5-vne-3-sulfonatetétrabutyl-ammonium 25
Formule: C22H44FNO3S
Masse moléculaire: 421 .65 g. mol
Figure imgf000039_0002
Apparence: huile incolore
À une solution de sultone propargylique 10 (100 mg, 0.63 mmol, 1 équiv) dans du ACN anhydre (1 ml_) a été ajouté du TBAF (1 M dans du THF, 0.69 ml_, 0.69 mmol, 1 .1 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 12 h puis concentré sous pression réduite, ce qui a conduit au composé désiré sous forme d'une huile incolore (245 mg, 93%). RMN 1H (CD3CN, 400 MHz): δ 0.86 (t, 3J= 7.4 Hz, 12H), 1 .21 -1 .31 (m, 8H), 1 .47- 1 .55 (m, 8H), 1 .98-2.09 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1 H), 2.70-2.76 (m, 1 H), 3.03-3.07 (m, 8H), 4.51 -4.71 (m, 2H). RMN 13C (CD3CN, 100 MHz): δ 13.6, 20.1 , 24.1 , 31 .7 (d,
Figure imgf000039_0003
6.2 Hz), 58.9, 70.8, 83.1 , 83.4 (d, 1JCF= 159.5 Hz). RMN 19F (CD3CN, 376 MHz): δ -217.3 (tt, 2J = 47.3 Hz, 3J= 22.0 Hz, 1 F). HRMS (ESI ): calculé pour CeHeFOsS": 179.0178 [M-H]"; trouvé: 179.0171 . MS/MS (ESI"): m/z (%) 179.0 (100) 159.0 (40) 81 .0 (90).
7-Fluoro-heDt-1-vne-4-sulfonatetétrabutyl-ammonium 5
Formule: C23H46FNO3S
Masse moléculaire: 435.68 g. mol
Figure imgf000039_0004
Apparence: huile incolore
À une solution de sultone propargylique 3 (100 mg, 0.57 mmol, 1 équiv) dans du ACN anhydre (1 ml_) a été ajouté du TBAF (1 M dans THF, 0.63 ml_, 0.63 mmol, 1 .1 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 12 h puis concentré sous pression réduite, ce qui a conduit au composé désiré sous forme d'une huile incolore (225 mg, 90%). RMN 1H (CD3CN, 400 MHz): δ 0.97 (t, 3J= 7.4 Hz, 12H), 1 .32-1 .42 (m, 8H), 1 .58-1 .66 (m, 8H), 1 .85-1 .94 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 3H), 2.51 -2.60 (m, 2H), 2.83 (dt, 2J= 16.9 Hz, 3J= 3.0 Hz, 2H), 3.14-3.19 (m, 8H), 4.37-4.52 (m, 2H). RMN 13C (CD3CN, 100 MHz): δ 13.6, 20.1 , 24.1 , 26.5 (d,
Figure imgf000040_0001
19.1 Hz), 58.9, 72.9, 75.4, 83.4, 85.0 (d, 1JCF= 161 .0 Hz). RMN 19F (CD3CN, 376 MHz): δ -218.6 (tt, 2J= 47.5 Hz, 3J= 25.3 Hz, 1 F). HRMS (ESI"): calculé pour C7H10FO3S-: 193.0335 [M-H]-; trouvé:
193.0342. MS/MS (ESI ): m/z (%) 193.0 (20) 173.0 (10) 129.1 (5) 109.1 (4) 81 .0 (100).
1 -(4-Eth yn ylphen yl)-4-fluorobutane-2-sulfonate tétrabutylammonium 26
le: C28H48FN03S
moléculaire: 497.33 g. mol
Figure imgf000040_0002
Apparence: huile incolore
À une solution de sultone 11 (50 mg, 0.21 mmol, 1 équiv) dans du ACN anhydre (1 mL) a été ajouté du TBAF (1 M dans THF, 0.23 mL, 0.23 mmol, 1 .1 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 12 h puis concentré sous pression réduite, ce qui a conduit au composé désiré sous forme d'une huile incolore (50 mg, 92%). RMN 1H (CD3CN, 400 MHz): δ 0.93 (t, 3J= 7.2 Hz, 12H), 1 .27-1 .37 (m, 8H), 1 .53-1 .61 (m, 8H), 1 .94- 2.09 (m, 2H), 2.57 (dd, 3J= 14.0 Hz, 3J= 10.8 Hz, 2H), 2.75-2.81 (m, 2H), 3.07-3.1 1 (m, 8H), 3.39 (s, 1 H), 4.38-4.59 (m, 2H), 7.22 (d, 3J= 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, 3J = 8.0 Hz, 2H). RMN 13C (CD3CN, 100 MHz): δ 13.5, 20.0, 24.0, 31 .4 (d, 2JCF= 21 .0 Hz), 37.8, 57.6 (d, 3JCF = 6.0 Hz), 58.9, 78.3, 83.6 (d, 1JCF= 159.0 Hz), 83.9, 120.2, 130.1 , 132.4, 142.5. RMN 19F (CD3CN, 376 MHz): δ -216.7 (ddt, 2J= 47.4 Hz, 3J = 24.8 Hz, 3J= 19.9 Hz). IR (neat): v 2961 , 2875, 2360, 1462, 1381 , 1 197, 1 175, 1032, 731 . HRMS (ESI"): calculé pour Ci2Hi2F03S-: 255.0491 [M-H]-; trouvé: 255.0497. MS/MS (ESI"): m/z (%) 255.1 (95) 235.0 (50) 205.0 (5) 141 .1 (42) 81 .0 (100).
Tétrabutylammoni -ethynyl-2-(fluorométhyl)benzenesulfonate 28
Formule: C25H42FNO3S
Masse moléculaire: 455.67 g. mol 1 Apparence: huile incolore
Figure imgf000040_0003
À une solution de sultone 13 (22 mg, 0.1 1 mmol, 1 équiv) dans 1 mL de ACN anhydre (1 mL) a été ajouté du TBAF (1 M dans THF, 0.13 mL, 0.13 mmol, 1 .1 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h et concentré, ce qui a conduit au composé désiré sous forme d'une huile incolore (48 mg, 93%). RMN 1H (CDCU, 400 MHz): δ 0.99 (t, 3J= 7.3 Hz, 16H), 1 .34-1 .39 (m, 8H), 1 .58-1 .64 (m, 8H), 3.09-3.13 (m, 9H), 5.92 (d, 2J= 47.9 Hz, 2H), 7.43 (d, 3J= 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.83 (d, 3J= 7.9 Hz, 1 H). RMN 13C (CDCb, 100 MHz): δ 13.4, 19.9, 23.9, 58.8, 79.5, 82.2 (d, 1JCF= 163.5 Hz), 83.3, 123.2, 127.5, 129.3 (d,
Figure imgf000041_0001
13.9 Hz), 131 .1 (d, 4JCF= 1 .6 Hz), 135.8 (d, 17.4 Hz), 145.2 (d,
Figure imgf000041_0002
4.9 Hz). RMN 19F (CDCU, 376 MHz): δ -221 .4 (t, 2Ji-F= 47.9 Hz, 1 F). HRMS (ESI"): calculé pour: CgHeFOsS"; 213.0022 [M-H]-; trouvé: 213.0029. MS/MS (ESI"): m/z (%) 213.00 (100), 145.03 (30), 129.03 (22), 101 .04 (20). Exemple 4 : Préparation de composés de formules (I) (étape β) du procédé selon l'alternative 2)
En remplaçant le composé [18F]5 par un des composés [18F]25-[18F]28 préparés à l'exemple dans l'étape h de l'exemple 1 .2. ci-dessus, à savoir la réaction avec
azidométhylnitroimidazole 2, 3, on obtient les composés respectivement de formules 6, 7, 8 et 9 suivantes (qui répondent à la formule (I)) :
Figure imgf000041_0003
Exemple 5 : préparation de composés de formule I selon l'alternative 1 du schéma réactionnel
3-((1-((2-Nitro-1H-i idazol-1-yl) éthyl)-1H-1.2.3-tr^
2.2-dioxide 30
Formule: C10H12N6O5S
Masse moléculaire: 328.05g. mol 1
Apparence: solide blanc
Figure imgf000042_0001
(composé répondant à la formule (XI))
À une solution d'azidoimidazole 2 (400 mg, 2.4 mmol, 1 équiv) dans du 1 ,4-dioxane (10 ml_) ont été ajoutés de la sultone acétylénique 10 (387 mg, 2.4 mmol, 1 équiv), de l'iodure de cuivre (46 mg, 0.24 mmol, 0.1 équiv) et de la triéthylamine (100 μΙ_, 0.24 mmol, 0.1 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h puis séparé entre EtOAc et H20. Après séparation, la phase organique a été lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur MgSCu et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec DCM/MeOH 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré 30 sous forme d'un solide blanc (680 mg, 84%). pf: 98 °C. Rf. 0.38 (DCM/MeOH 9:1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 1 .80-2.20 (m, 2H), 3.00 (dd, 2J= 15.1 Hz, 3J= 7.8 Hz, 1 H), 3.40 (dd, 2J= 15.1 Hz, 3J= 5.8 Hz, 1 H), 3.48-3.50 (m, 1 H), 4.45-4.57 (m, 2H), 6.81 -6.89 (m, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 23.7, 29.5, 57.8, 59.2, 74.7, 123.8, 126.7, 129.9, 143.1 , 144.9. RMN 15N (CDCI3, 50 MHz): δ 166.6, 240.5, 269.7, 359.1 , 363.4. HRMS (ESI+): calculé pour Cn HisNeOsS: 328.0590 [M+H]+; trouvé: 328.0578.
3-((1-((2-Nitro-1H-imidazol-1-yl)méthvn-1H-1,2,3-triazol-4-vn
oxathiolane 2,2-dioxide 31 Formule: CieHieNeOsS
Masse moléculaire: 404.09g. mol 1
Apparence: solide blanc
Figure imgf000043_0001
(composé répondant à la formule (XI))
À une solution d'azidoimidazole 2 (400 mg, 2.4 mmol, 1 équiv) dans du 1 ,4-dioxane (10 ml_) ont été ajoutés de la sultone acétylénique 11 (566 mg, 2.4 mmol, 1 équiv), de l'iodure de cuivre (46 mg, 0.24 mmol, 0.1 équiv) et de la triéthylamine (100 μΙ_, 0.24 mmol, 0.1 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h puis séparé entre EtOAc et H20. Après séparation, la phase organique a été lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur MgSCu et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec DCM/MeOH 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré 31 sous forme d'un solide blanc (680 mg, 84%). pf: 145 °C. Rf. 0.48 (DCM/MeOH 9:1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 1 .80-2.20 (m, 2H), 3.00 (dd, 2J= 15.1 Hz, 3J= 7.8 Hz, 1 H), 3.40 (dd, 2J= 15.1 Hz, 3J= 5.8 Hz, 1 H), 3.48-3.50 (m, 1 H), 4.45-4.57 (m, 2H), 6.81 -6.89 (m, 2H), 7.19-7.98 (m, 7H). RMN 13C (CDCb, 100 MHz): δ 23.7, 29.5, 57.8, 59.2, 74.7, 123.8, 126.7, 129.9, 130.2, 133.4, 137.8, 139.2, 143.1 , 144.9. RMN 15N (CDCU, 50 MHz): δ 166.6, 240.5, 269.7, 359.1 , 363.4. HRMS (ESI+): calculé pour C11 H15N.6O5S: 404.0903 [M+H]+; trouvé: 404.0908.
3-((1-((2-Nitro-1H-imidazol-1-yl)méthvn-1H-1,2,3-triazol-4^
oxathiane 2,2-dioxide 32
Formule: Ci7Hi8N605S
Masse moléculaire: 418.10g. mol 1
Apparence: solide blanc
Figure imgf000043_0002
(composé répondant à la formule (XI)) À une solution d'azidoimidazole 2 (400 mg, 2.4 mmol, 1 équiv) dans du 1 ,4-dioxane (10 ml_) ont été ajoutés de la sultone acétylénique 12 (600 mg, 2.4 mmol, 1 équiv), de l'iodure de cuivre (46 mg, 0.24 mmol, 0.1 équiv) et de la triéthylamine (100 μΙ_, 0.24 mmol, 0.1 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h puis séparé entre EtOAc et H20. Après séparation, la phase organique a été lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur MgSCu et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec DCM/MeOH 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré 32 sous forme d'un solide blanc (680 mg, 84%). pf: 154 °C. Rf. 0.49 (DCM/MeOH 9:1 ). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 1 .80-2.20 (m, 4H), 3.00 (dd, 2J= 15.1 Hz, 3J= 7.8 Hz, 1 H), 3.40 (dd, 2J= 15.1 Hz, 3J= 5.8 Hz, 1 H), 3.48-3.50 (m, 1 H), 4.45-4.57 (m, 2H), 6.81 -6.89 (m, 2H), 7.10-7.95 (m, 7H). RMN 13C (CDCb, 100 MHz): δ 23.7, 29.5, 57.8, 59.2, 74.7, 123.8, 126.7, 129.9, 130.2, 133.4, 137.8, 139.2, 143.1 , 144.9. RMN 15N (CDCU, 50 MHz): δ 166.6, 240.5, 269.7, 359.1 , 363.4. HRMS (ESI+): calculé pour Cn HisNeOsS: 418.1059 [M+H]+; trouvé: 418.1045.
Synthèse de 6 et [18F]6 :
Figure imgf000044_0001
Le précurseur sultone 30 (15 mg) dans ACN (500 μί) a été ajouté au complexe
[18/19F]KF/K222 séché (ou [18/19F]TBAF) et l'enceinte de réaction scellée a été chauffée à 1 10°C pendant 15 min. Une purification par HPLC a conduit au compose désiré avec des rendements radiochimiques (ou chimiques) de 80-95%. HPLC: Système B, gradient 3. 6 ou [18F]6 (fa = 23.1 min), précurseur sultone 30 (fa = 34.4 min).
Synthèse de 7 et [18F]7 :
Figure imgf000045_0001
Le précurseur sultone 31 (15 mg) dans ACN (500 μί) a été ajouté au complexe [18/19F]KF/K222 séché (ou [18/19F]TBAF) et l'enceinte de réaction scellée a été chauffée à 1 10°C pendant 15 min. Une purification par HPLC a conduit au compose désiré avec des rendements radiochimiques (ou chimiques) de 80-95%. HPLC: Système B, gradient 3. 7 ou [18F]7 (fa = 25.1 min), précurseur sultone 31 (fa = 29.4 min).
Synthèse de 8 et [18F]8 :
Figure imgf000045_0002
Le précurseur sultone 32 (15 mg) dans ACN (500 μί) a été ajouté au complexe [18/19F]KF/K222 séché (ou [18/19F]TBAF) et l'enceinte de réaction scellée a été chauffée à 1 10°C pendant 15 min. Une purification par HPLC a conduit au compose désiré avec des rendements radiochimiques (ou chimiques) de 80-95%. HPLC: Système B, gradient 3. 7 ou [18F]6 (fa = 27.2 min), précurseur sultone 32 (fa = 31 .4 min). Exemple 6 : Résultats des évaluations in vivo
comparaison du radioligand [18F]AEL-3156 avec le [18F]MISO :
Les animaux ont été imagés durant 180 min consécutives à partir de l'injection du radiotraceur [18F]AEL-3156 (23±3 MBq) ou [18F]FMISO (18±3 MBq) coïncidant avec le début d'acquisition TEP. Le temps de 180 min post-injection est connu pour être optimal, chez ce modèle animal, pour obtenir une imagerie de l'hypoxie avec des traceurs TEP comme le [18F]FMISO et le [18F]HX4. Après l'imagerie TEP et avant le réveil, les animaux ont systématiquement reçu une injection intrapéritonéale de sérum physiologique (2 mL) afin de les réhydrater.
Les résultats obtenus, fournis aux tableaux 1 et 2 ci-dessous, montrent à 20-30 min d'acquisition :
- un ratio tumeur sur muscle optimal (de 3 en SUVmean ou de 5 en SUVmax) pour le
[18F]AEL-3156 et
- 3 fois inférieur (de 1 en SUVmean ou de 1 .7 en SUVmax) pour le [18F]FMISO.
Pour le [18F]AEL-3156, le ratio optimal reste constant au moins 60 min post-injection. Pour le [18F]FMISO, ce ratio optimal n'est atteint qu'après 180 min d'acquisition.
Figure imgf000046_0001
Tableau 1 : SUVMean du [18F]AEL-3156 et du [18F] FMISO en fonction du temps
Figure imgf000046_0002
Tableau 1 : SUVMax du [18F]AEL-3156 et du [18F] FMISO en fonction du temps

Claims

REVENDICATIONS
1 .- Composé de formule I) suivante
Figure imgf000047_0001
dans laquelle :
Ri , R2 et R3 représentent indépendamment -H, -NO2, -ORn ou un halogène, sous réserve qu'au moins l'un des Ri , R2 ou R3 représente NO2,
- Xi représente un alkylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupe choisi parmi -O-, -S-, -(C=0)-, -(CONR14)-, -(NR15CO)-, -NRi6Ri7-, un cycloalkylène de 3 à 8 atomes et un hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(0)mRi8 où m représente un nombre entier de 0 à 2, -R19, -OR20, -NR21 R22 et un halogène,
- X2 représente une liaison simple ou un arylène comprenant de 5 à 6 atomes, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -COR23,
-COOR24, -CONR25R26, -NR27R28, -S(0)PR29 où p représente un nombre entier de 0 à 2, -R30, -OR31 , un halogène, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes et hétérocycloalkyle de 3 à 8 chaînons, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes -S(0)qR4i où q représente un nombre entier de 0 à 2, -R42, -OR43, -NR44R45 et un halogène,
- X3 représente une chaîne hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupe choisi parmi -O-, -S-, -(C=0)-, - (CONR32)-, -(NR33CO)-, -NR34R35-, un cycloalkylène ou hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(0)nR36 où n représente un nombre entier de 0 à 2, -R37, -OR38, -NR39R40 et un halogène,
R4 représente -H, -OR12 ou un halogène, ou bien R4 et X3 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent,
- X4 représente -CR7R8- ou -CR7R8-CR9R10-,
- R5, Re, R7, Re, Rg et R10 représentent indépendamment -H, -OR13, un halogène ou un radionucléide, sous réserve qu'au moins l'un des R5, Re, R7, Re, Rg et R10 représente un radionucléide,
Rl 1 , Rl2, Rl3, Rl4, Rl5, Rl6, Rl7, Rl8, R20, R21 , R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R2g, R3I ,
R32, R33, R34, R35, R36, R38, R3g, R40, R41 , R43, R44 et R45 représentent indépendamment H ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, Rig, R30, R37, et R42 représentent indépendamment un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2.- Composé selon vante :
Figure imgf000048_0001
}
dans laquelle X2, X3, X4, R4, et Rs sont tels que définis à la revendication 1 .
3.- Composé selon la revendication 2, de formule (Nia), (lllb), (lllc), (llld) ou (IV) suivantes
Figure imgf000048_0002
lcl),
Figure imgf000049_0001
dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence
4.- Procédé de préparation du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant une étape b) de réaction d'un radionucléide et d'un composé de formule (XI) suivante :
Figure imgf000050_0001
dans laquelle Ri , R2, R3 , Xi , X2, X3, X4, R4 et Re sont tels que définis à la revendication 1 .
5.- Procédé de préparation selon la revendication 4, comprenant, avant l'étape b), une étape a) de préparation du composé de formule (XI) comprenant la réaction d'un composé de formule (X) suivante
Figure imgf000050_0002
(X)
dans laquelle Ri , R2, R3 et X1 , sont tels que définis à la revendication 1 ,
avec un composé de formule (XX) suivante :
Figure imgf000050_0003
dans laquelle X2, X3, X4, R4 et Re sont tels que définis à la revendication 1 .
6.- Procédé de préparation du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant une étape β) de réaction d'un composé de formule (X) suivante :
Figure imgf000051_0001
(X)
dans laquelle Ri , R2, R3 et X1 , sont tels que définis à la revendication 1 ,
avec un composé de formule (XXI) suivante :
Figure imgf000051_0002
dans laquelle X2, X3, X4, R4, R5 et Re sont tels que définis à la revendication 1 .
7.- Procédé de préparation selon la revendication 6, comprenant, avant l'étape β), une étape a) de préparation du composé de formule (XXI) comprenant la réaction d'un radionucléide avec un composé de formule (XX) suivante :
Figure imgf000051_0003
dans laquelle X2, X3, X4, R4 et Re sont tels que définis à la revendication 1 .
8.- Composé de formule (XX), (XI) ou (XXI) suivante, sous forme de base ou de sel :
Figure imgf000051_0004
dans laquelle X2, X3, X4, R4 et Re sont tels que définis à la revendication 1 ,
Figure imgf000052_0001
dans laquelle X2, X3, X4, R4, Rs et Re sont tels que définis à la revendication 1 , ou
Figure imgf000052_0002
dans laquelle Ri , R2, R3 , X1 , X2, X3, X4, R4 et Re sont tels que définis à la revendication 1 .
9. - Agent d'imagerie, notamment par tomographie par émission de positons, comprenant le composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable destiné à être utilisé dans une méthode de diagnostic « in vivo » de l'hypoxie ou d'une maladie associée à l'hypoxie, telle qu'un cancer, une maladie cardiaque, une maladie ischémique, une maladie vasculaire, une crise d'apoplexie ou un accident vasculaire cérébral.
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