FR3068695B1 - Composes utiles comme agent d'imagerie de l'hypoxie - Google Patents

Abstract

La demande concerne un composé de formule (I) suivante : son procédé de préparation, ses intermédiaires de synthèse et ses utilisations comme agent d'imagerie de l'hypoxie.

Description

Composés utiles comme agent d’imagerie de l’hypoxie

La présente invention concerne des composés utiles comme agent d’imagerie de l’hypoxie, leurs procédés de préparation, des méthodes d’imagerie les mettant en œuvre et des composés intermédiaires utiles pour les préparer. L’hypoxie, à savoir une concentration faible en oxygène, est associée à de nombreuses pathologies, notamment des maladies cardiaques ischémiques, les maladies vasculaires, les crises d’apoplexie et les cancers. Dans le cadre des tumeurs, elle est aussi considérée comme à l’origine de la résistance des traitements, qu’ils soient chimio-ou radio-thérapeutiques.

Des méthodes simples à mettre en œuvre et reproductibles pour détecter et quantifier l’hypoxie sont donc requises pour améliorer la prise en charge des patients, suivre l’évolution des maladies et sélectionner les thérapies les plus adéquates.

Différentes techniques ont été développées dans ce but. Parmi elles, les méthodes d’imagerie par tomographie par émission de positons (PET) fournissent des informations sur l’hypoxie intracellulaire, sont avantageusement non invasives et utilisent des agents d’imagerie qui informent directement sur les taux d’oxygène. Dans ce cadre, Fleming et al. (British Journal of Cancer, 2015, 112, 238-250) et Lopci et al. (Am. J ; Nucl. Med. Mol. Imaging., 2014, 4(4), 365-384) décrivent les agents d’imagerie de formules suivantes pour détecter l’hypoxie par PET :

Comme expliqué dans ces deux revues, chacun de ces agents d’imagerie présente des avantages et inconvénients (prix de revient et/ou profil pharmacocinétique lent et/ou mauvaise élimination des tissus et/ou faible sensibilité et/ou rapport signal/bruit faible donnant des images avec peu de contraste et difficiles à interpréter et/ou délais d’imagerie post-injection qui peuvent atteindre plus de deux heures). Il n’existe pas à ce jour d’agent d’imagerie idéal pour tout type d’hypoxie, quel que soit le patient. Le développement de nouveaux agents d’imagerie ne présentant pas ces inconvénients (ou au moins dans une moindre mesure) est donc requis. A cet effet, selon un premier objet, l’invention concerne un composé de formule (I) suivante : dans laquelle :

R15 R2 et R3 représentent indépendamment -H, -NO2, -ORn ou un halogène, sous réserve qu’au moins l’un des R1; R2 ou R3 représente NO2, - X-) représente un alkylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupe choisi parmi -O-, -S-, -(C=O)-, -(CONR14)-, -(NR15CO)-, -NR16R17-, un cycloalkylène de 3 à 8 atomes et un hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(O)mRi8 où m représente un nombre entier de 0 à 2, -R19, -OR20, -NR21R22 et un halogène, - X2 représente une liaison simple ou un arylène comprenant de 5 à 6 atomes, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -COR23, -COOR24, -CONR25R26, -NR27R28, -S(O)pR29 où p représente un nombre entier de 0 à 2, -R30, -OR3i, un halogène, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes et hétérocycloalkyle de 3 à 8 chaînons, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes -S(O)qR41 où q représente un nombre entier de 0 à 2, -R42, -OR43, -NR44R45 et un halogène,

- X3 représente une chaîne hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupe choisi parmi -O-, -S-, -(C=O)-, -(CONR32)-, -(NR33CO)-, -NR34R35-, un cycloalkylène ou hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(O)nR36 où n représente un nombre entier de 0 à 2, -R37, -OR38, -NR39R40 et un halogène, - R4 représente -H, -ORi2 ou un halogène, ou bien R4 et X3 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent, - X4 représente -CR7R8- ou -CR7R8-CR9R10-, - R5, R6, R7, R8, Rg et R10 représentent indépendamment -H, -OR13, un halogène ou un radionucléide, sous réserve qu’au moins l’un des R5, R6, R7, R8, Rg et R10 représente un radionucléide,

Rn, Rl2, Rl3, Rl4, R15, Rl6, Rl7, Rl8, ^20, R2I, ^22, ^23, ^24, ^25, ^26, ^27, ^28, ^29, R3I, R32, R33, R34, R35, R36, R38, R39, R40, R41, R43, R44 et R45 représentent indépendamment H ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, Ri9, R30, R37, et R42 représentent indépendamment un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Le composé de formule (I) comprend : - au moins un radionucléide (au moins l’un des R5, R6, R7, R8, Rg et Rw) qui permet qu’il soit détectable par tomographie par émission de positons. Le radionucléide est de préférence choisi parmi ^2θΙ, ^22l, ^2^l, ^22l, I ^®Br, ^Br, 2^At, ^C, 12C, 14C, 22Tc et 2H, où 12F est particulièrement préféré, et - un imidazole et un groupe -SO3H (éventuellement sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable), qui lui confèrent des propriétés très hydrophiles (log P faible).

Les composés de formule (I) peuvent être sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple ceux dérivés de sel d’ammonium, par exemple de sel d’ammonium (NH4+), de trométhamine, de méglumine, d’épolamine, ou de sels métalliques tels que le sodium, le potassium, le calcium, le zinc ou le magnésium. L’ « arylène comprenant de 5 à 6 atomes >> comprend de préférence au moins un atome de carbone, les autres atomes étant choisis parmi C, N, O et S. On peut citer par exemple un phénylène, un furanylène, un thiophénylène, un pyrrolylène, un isoxazolylène, un isothiazolylène, un imidazolylène, un triazolylène, un pyridynylène ou un pyrimidynylène.

Un halogène est typiquement Cl, Br, I ou F. L’alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone est par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle ou s-propyle, un f-butyle ou un cyclopropylméthyle, de préférence un méthyle.

Dans un mode de réalisation préférentiel de la formule (I) ci-dessus :

Rb R2 et R3 représentent indépendamment -H, -NO2, -ORn ou un halogène, sous réserve qu’au moins l’un des Ri, R2 ou R3 représente NO2, - X-) représente un alkylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupe choisi parmi -O-, -S-, -NR16R17-, - X2 représente une liaison simple ou un arylène comprenant de 5 à 6 atomes, - X3 représente une chaîne hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement interrompue un groupe choisi parmi -O-, -S- et -NR34R35 R4 représente -H, -OR12 ou un halogène, ou bien R4 et X3 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent, - X4, R5, R6, R1t R12, R16, R17j R34e, R35étant tels que définis ci-dessus.

Les modes de réalisation suivant, pris seuls ou combinés les uns aux autres, sont particulièrement préférés dans la formule (I) ou dans le mode préférentiel de la formule (I) décrit ci-dessus : - Ri, R2 et R3 représentent indépendamment -H ou -NO2, sous réserve qu’au moins l’un des Ri, R2 ou R3 représente NO2, de préférence Ri représente NO2 et R2 et R3 représentent -H, et/ou - Xi représente un groupe -(CH2)n-, ou -(CH2)p-O-(CH2)q-, où n représente un nombre entier de 1 à 4, de préférence 1, et p et q représentent indépendamment 1 ou 2, de préférence 1, le groupe Xt = -CH2- étant particulièrement préféré, et/ou R5, R6, R7, R8, Rg et R10 représentent indépendamment -H ou un radionucléide, sous réserve qu’au moins l’un des R5, R6, R7, R8, Rg et R10 représente un radionucléide, de préférence Rt représente -H, et/ou X2 représente une liaison simple ou un phényle, et/ou X3 représente une chaîne hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, et/ou

Ru, R12, R13, R14, R15, R16 et/ou R17 représentent -H.

Dans un mode de réalisation : - Ri représente NO2 et R2, R3 et R6 représentent -H, et - Xi représente un groupe -CH2-, et le composé a alors la formule (II) suivante :

dans laquelle X2, X3, X4, R4, et R5sont tels que définis ci-dessus.

Dans les formules de la présente demande,

signifie : - soit que X3 et R4 ne sont pas reliés ensemble. La liaison entre CX3 et CR4 est simple.

Ce groupe représente alors

et la formule (I) se lit :

dans laquelle Xb X2, X3, X4, Rb R2, R3, R4, R5, et R6sont tels que définis ci-dessus (cas de la première alternative détaillée ci-dessous), - soit que X3 et R4 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent (cas de la seconde alternative détaillée ci-dessous).

Selon une première alternative, dans les formules (I) ou (II), X3 et R4 ne sont pas reliés ensemble. R4 représente alors -H, -OR12 ou un halogène, de préférence -H. X3 est alors une chaîne hydrocarbonée divalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement interrompue par un oxygène, un souffre ou un groupe NR16R17. De préférence, X3 représente -CH2-. Le composé a typiquement la formule suivante :

dans laquelle X2, X4, R4, et R5sont tels que définis ci-dessus.

De préférence, dans la formule (III) : - X2 représente une liaison simple ou un phényle, et/ou R4 représente H, et/ou - X4 représente -CH2- ou -CH2-CH2- et R5 représente un radionucléide, de préférence 18F.

Par exemple, le composé a l’une des formules (Ilia), (lllb), (lllc) ou (llld) suivantes :

dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence 1&F.

Selon une seconde alternative, dans les formules (I) ou (II), X3 et R4 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent. X3 représente alors une chaîne hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 3 atomes de carbone non interrompue. R4 est alors une chaîne hydrocarbonée comprenant 1 à 3 atomes de carbone reliée à X3 (le nombre d’atomes de carbone de R4 dépend du nombre d’atome de carbone de X3 et de quel carbone de X3 est lié R4).

De préférence : - X2 représente une liaison simple, et/ou - X4 représente -CH2- et R5 représente un radionucléide.

Par exemple, X2 représente une liaison simple, X4 représente -CH2-, X3 représente une chaîne hydrocarbonée trivalente comprenant 3 atomes de carbone (le 1er carbone étant relié à la fois au groupe triazolyle et à R4, et le 3eme carbone étant relié à -C(SO3H)-), et R4 est =CH-, et le composé a alors la formule (IV) suivante :

dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence 18F.

Selon un deuxième objet, l’invention concerne le procédé de préparation du composé de formule (I) telle que définie ci-dessus.

Deux alternatives sont possibles pour préparer le composé de formule (I).

Selon une première alternative (alternative 1), le procédé comprend une étape b) de réaction d’un radionucléide et d’un composé de formule (XI) suivante :

dans laquelle Ri, R2, R3, Xi, X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus.

Typiquement, le procédé comprend, avant l’étape b), une étape a) de préparation du composé de formule (XI) comprenant la réaction d’un composé de formule (X) suivante :

dans laquelle Ri, R2, R3 et ΧΊ sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (XX) suivante :

dans laquelle X2, X3, X4, R4et R6sont tels que définis ci-dessus.

Selon une deuxième alternative (alternative 2), le procédé comprend une étape β) de réaction d’un composé de formule (X) suivante :

dans laquelle R1; R2, R3 et X1; sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (XXI) suivante :

dans laquelle X2, X3, X4, R4, R5et R6sont tels que définis ci-dessus.

Typiquement, le procédé comprend, avant l’étape β), une étape a) de préparation du composé de formule (XXI) comprenant la réaction d’un radionucléide avec un composé de formule (XX) tel que défini ci-dessus.

Les deux alternatives mettent en œuvre un composé de formule (XX), qui peut être préparé par des méthodes connues de l’homme du métier, typiquement à partir de la sultone correspondante, qui est déprotonée par une base forte (telle que le n-butyllithium) sur le carbone en alpha de la sultone puis mise en contact d’un groupe électrophile permettant de greffer le groupe Ρ6ΟξΟ-Χ2-Χ3.

Le schéma réactionnel 1 suivant illustre les deux voies de préparation du composé de formule (I) :

Schéma réactionnel 1 : Voies de synthèse des composés de formule (I)

Les étapes b) ou a) conduisent à l’ouverture du cycle sultone par attaque nucléophile du radionucléide, qui est généralement sous forme d’anion. Par exemple, lorsque le radionucléide est 18F, ces étapes mettent en œuvre l’anion 18F", typiquement en utilisant fluorure[18F] de tétra-n-butylammonium ([18F]TBAF) ou le complexe [18F]KF/K222 (Kryptofix 2.2.2). Ces étapes b) ou a) permettent ainsi de libérer la fonction sulfonate (éventuellement sous forme de sel) et d’introduire le radionucléide.

Quelle que soit l’alternative du procédé utilisée, le procédé ne met en œuvre qu’une seule étape pour introduire le radionucléide. La séparation du composé marqué (composé de formule (I) dans l’alternative 1 / composé de formule (XXI) dans l’alternative 2) de son précurseur (composé de formule (XI) dans l’alternative 1 / composé de formule (XX) dans l’alternative 2) est très simple.

La préparation des composés de formule (I) à partir de la sultone (XX) est donc très facile, ce qui permet avantageusement que les composés de formule (I) soient peu coûteux. En particulier, grâce à leur procédé de préparation très simple, les composés de formule (I) sont généralement moins coûteux que les agents d’imagerie de l’art antérieur décrits ci-dessus. La simplicité du procédé le rend également très facile à automatiser.

Selon un troisième objet, l’invention concerne les composés de formule (XX), (XI) ou (XXI) telles que définies ci-dessus, sous forme de base ou de sel. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).

Les modes de réalisation préférés décrits ci-dessus pour la formule (I) sont bien sûr applicables pour les composés de formule (XX), (XI) et (XXI).

Notamment, parmi les composés de formule (XI), ceux de formule (XII) sont préférés :

dans laquelle X2, X3, X4, R4 et R6sont tels que définis ci-dessus,

et en particulier les composés de formules (Xllla), (Xlllb), (Xlllc), (Xllld) et (XIV) suivantes:

Parmi les composés de formules (XXI), les composés de formules (XXIIIa), (XXIIIb), (XXIIle), (XXIIId) ou (XXIV) suivantes sont préférés:

dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence 1&F. Ces composés peuvent être sous forme de sel, par exemple sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable comme défini ci-dessus, mais aussi sous forme de sel avec un cation issu de la réaction avec le radionucléide lors de l’étape b) ou a), par exemple avec le tétra-n-butylammonium comme cation.

Parmi les composés de formules (XX), les composés de formules 10, 10bis, 11, 12 ou 13 suivantes sont préférés:

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Selon un quatrième objet, l’invention concerne un agent d’imagerie, notamment pour PET, comprenant le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. En raison de sa grande hydrophilie, le composé de formule (I) est très facile à formuler dans un milieu physiologique. L’agent d’imagerie comprend typiquement le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un véhicule pharmaceutiquement acceptable et un milieu physiologique. L’invention concerne également l’utilisation d’un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptable comme agent d’imagerie, notamment pour PET.

Selon un cinquième objet, l’invention concerne un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables destiné à être utilisé dans une méthode de diagnostic « in vivo >> de l’hypoxie ou d’une maladie associée à l’hypoxie, telle qu’un cancer, une maladie cardiaque, une maladie ischémique, une maladie vasculaire, une crise d’apoplexie ou un accident vasculaire cérébral. L’invention concerne également une méthode de détection de l’hypoxie ou d’une maladie associée à l’hypoxie dans les cellules comprenant les étapes de : - administration à un mammifère, tel qu’un humain, d’une quantité efficace d’un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, puis - détection par tomographie par émission de positons de la présence du radionucléide dans les cellules hypoxiques du mammifère.

Le composé de formule (I) est particulièrement adapté pour être administré par voir intraveineuse.

Il présente en condition physiologique une grande stabilité métabolique et une pharmacocinétique très rapide. Son élimination rénale et urinaire est quasi-exclusive, sans captation par les organes digestifs. L’absence de marquage compétitif des organes digestifs permet d’obtenir des images par PET avec un rapport signal sur bruit élevé et donc de bons contrastes, ce qui n’est pas toujours le cas des agents d’imagerie de l’art antérieur décrits ci-dessus.

Les composés de formule (I) sont avantageusement biocompatibles et biodisponibles. Sans vouloir être liés à une théorie particulière, les inventeurs supposent que la présence des groupes imidazole et sulfonate très hydrophiles seraient à l’origine de ces bonnes propriétés.

Par ailleurs, certains agents d’imagerie de l’art antérieur nécessitent des délais post-injection d’au moins deux heures pour réaliser l’imagerie. Or, certaines pathologies, comme les accidents vasculaires cérébraux (AVC), nécessitent un diagnostic fin et précoce ou une prise en charge rapide du patient. Les composés de formule (I) sont très avantageux en ce qu’ils permettent de réaliser des images par PET juste après injection. Typiquement, le signal issu des composés de formule (I), est excellent dès 20 min après injection et reste optimal au moins 60 min post-injection.

Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l’invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu’illustrer la présente invention.

Exemples Réactifs et solvants

Tous les réactifs disponibles dans le commerce ont été fourni par Sigma Aldrich, Alfa Aesar, Apollo Scientific et ont été utilisé tels que reçus, sans purification ultérieure. Les peptides cRGD ont été fournis par Peptides International, Human Sérum Albumdans a été fourni par Sigma Aldrich et EPO (rhEPO) recombinant a été fourni par Proteogenix.

Le THF anhydre, le diéthyl éther et le dichlorométhane (ci-après DCM) ont été obtenus avec le système de délivrance de solvants Mbraun SPS-800. Les autres solvants anhydres ont été fournis par Sigma Aldrich. Les solvants qualités HPLC et LCMS ont été fournis par Sigma Aldrich et les solvants deutérés ont été fournis par Euriso-top.

Spectroscopie

Les spectres RMN 1H (400 MHz), RMN 13C (100 MHz), RMN 19F (376 MHz) et RMN 11B (128 MHz) ont été enregistrés sur un appareil Brücker DPX 400 et les spectres RMN 15N (50 MHz) sur un Brücker Advance III 500 MHz. Les échantillons ont été dissous dans solvant deutéré approprié (CDCI3, CD3CN, CD3OD, D2O ou DMSO-c/e). Les déplacements chimiques δ ont été reportés en parties par million (ppm) en référence aux résonances du proton provenant de la deutération incomplète du solvant RMN. Les déplacements chimiques 11B ont été reportés avec BF3.Et2O comme standard externe et les déplacements chimiques 15N ont été reportés avec l’ammoniaque aqueux comme référence externe. Les constantes de couplage (J) sont fournies en Hertz (Hz). Les abréviations des constants de couplage sont les suivantes: s (singulet), bs (singulet large), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), qt (quintuplet), m (multiplet), dd (doublet de doublet), dt (doublet de triplet), etc...

Les spectres infrarouges (IR ci-après) ont été enregistrés sur un spectromètre Thermo Scientific Nicolet 380 FT-IR ATR. Seules les absorbances sélectionnées ont été reportées (en cm'1).

Spectrométrie de masse

Les analyses GCMS ont été enregistrés sur un spectromètre varian GCMS Saturn 2000 par impact électronique (El) et ont été réalisé avec une colonne BPX5 SGE (0.25 mm x 30 m, 0.25 pm) avec comme phase stationnaire : 5% phényle et 95% polysiloxane de diméthyle, comme gaz vecteur : l’hélium et le gradient suivant : 3 min à 50°C, puis gradient linéaire de 50°C à 250°C à 15°0.ιτιΓΡι et 10 min à 250°C à un flux de 1 mL.min1.

Les spectres de masse haute résolution (HRMS) ont été obtenus avec un microspectromètre Waters Q-TOF à ionisation par électronébulisation (ESI). Les intensités relatives sont données entre crochets.

Les analyses LCMS ont été réalisées sur un appareil LC Waters Acquity UPLC équipé d’une colonne à phase inverse Waters Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 75 mm, 1.7 pm) avec le gradient suivant : (A: MeOH, B: H2O-0.1% acide formique) 0-20 min : gradient linéaire de 10% A à 90% A; 20-30 min: 10% A isocratique à 0.3 mL/min. L’appareil LC a été couplé à un microspectromètre à ionisation par électronébulisation MS Waters Q-TOF. La température source était de 300 °C et les analyses ont été réalisées dans le mode d’ionisation approprié (ES+ ou ES") dans la gamme de masse de 100 à 1500 Da. Les conversions et quantifications LCMS ont été déterminées en calculant le ratio de l’intensité de masse entre le composé désiré et le produit de départ.

Point de fusion

Les points de fusion ont été déterminés sur un appareil Barnstead Electrothermal IA 9100 et n’ont pas été corrigés.

Analyse élémentaire

Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil ThermoQuest NA2500 CHNS et étaient dans une gamme de ± 0.4% par rapport aux valeurs calculées.

Chromatographie

Les chromatographies sur colonne ont été réalisées sur gel de silice (Merck Kieselgel 60 F254, 40-63 pm). Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur des plaques plastiques Merck recouvertes de gel de silice 60F254. Les spots ont été révélés à la lampe UV à 254 nm et/ou à la vanilline, au KMnO4 (pour la visualisation de la sultone) ou à la ninhydrine. Pour la révélation azoture, les plaques ont été séchées et plongées dans une solution à 10% de triphénylphosphine dans du DCM, séchées, plongées dans une solution à 0.3% de ninhydrine dans un mélange éthanol/AcOH (100:3 v/v) et finalement séchées. Les CCM radioactives ont été mesurées sur un appareil Instant Imager® Packard.

Les chromatographies liquides hautes performances (HPLC) ont été réalisées sur un système Waters 600 pump et controller Waters 717 plus autosampler et détecteur à photodiode Waters 996 (198-380 nm) couplé à un détecteur avec une source radioactive intégrée au cristal Nal (détecteur Novolec p+-flow) ou un module Waters Alliance séparation e2695, détecteur à photodiodes Waters 2998 (190-380 nm) et détecteur Berthold Herm LB 500 activity. Les systèmes chromatographiques suivants ont été utilisés pour la détection des produits :

Système A: HPLC analytique, Macherey-Nagel Nucleodur 100-3 Hilic, 150 x 4.6 mm, 3pm, 1 mL/min

Gradient 1: (A: acétonitrile (ci-après ACN), B: acétate d’ammonium aqueux 100 mM) 0-15 min: 3% B isocratique; 15-35 min: 3% B à 30% B augmentation linéaire; 35-40 min: 30% B isocratique.

Gradient 2: (A: ACN, B: acétate d’ammonium aqueux 100 mM) 0-3 min: 3% B isocratique; 3- 5 min: 3% B à 50% B augmentation linéaire; 5-10 min: 50% B isocratique.

Système B: HPLC analytique, Waters XTerra RP 18, 4.6x250 mm, 5 pm, 1 mL/min Gradient 1: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-5 min: 95% B isocratique; 5-7 min: 95% B à 60% B augmentation linéaire; 7-25 min: 60% B isocratique; 25-27 min: 60% à 20% B augmentation linéaire; 27-40 min: 20% B isocratique.

Gradient 2: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-4 min: 80% B isocratique; 4- 15 min: 80% B à 10% B augmentation linéaire; 15-25 min: 10% B isocratique.

Gradient 3: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-10 min: 100% B isocratique; 10-15 min: 100% B à 60% B augmentation linéaire; 15-20 min: 60% B isocratique; 20-22 min: 60% à 20% B augmentation linéaire; 22-35 min: 20% B isocratique.

Gradient 4: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-15 min: 100% B isocratique; 15-20 min: 100% B à 60% B augmentation linéaire; 20-22 min: 60% B à 20% B augmentation linéaire; 22-35 min: 20% B isocratique.

Gradient 5: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-5 min: 100% B isocratique; 5-6 min: 60% B isocratique; 6-10 min: 20% B isocratique.

Gradient 6: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux 0.1%) 0-10 min: 100% to 20% B augmentation linéaire.

Système C: HPLC semi-préparative, Waters XTerra RP 18, 10x250 mm 10 pm, 5 mL/min

Gradient 1: (A: ACN, B: H20) 0-5 min: 100% B isocratique; 5-30 min: 20% B isocratique. UV-detection λ = 254 nm

Gradient 2: (A: ACN, B: H2O) 0-3 min: 100% B isocratique; 3-8 min: 80% B isocratique; 8-20 min: 20% B isocratique. UV-detection λ = 316 nm

Gradient 3: (A: EtOH, B: H2O) 0-30 min: 90% B isocratique. UV-detection λ = 316 nm Gradient 4: (A: ACN, B: acide trifluoroacétique aqueux0.1%) 0-5 min: 100% B isocratique; 5-40 min: 100% B to 20% B augmentation linéaire; 40-45 min: 20% B isocratique.

Système D: HPLC analytique, Phenomenex BioSep-SEC-s2000, 7.8x300 avec élution isocratique de 50 mM phosphate de sodium et 300 mM de NaCI, pH 6.8 (6.9 g de monohydrate de phosphate de sodium monobasique (NaH2PO4.H2O) et 17.5 g de NaCI dans 900 mL de H2O ajusté à un pH 6.8 avec 50% NaOH et complété à 1000 mL avec H2O) à 1 mL/min. L’identité des composés marqués a été déterminée par comparaison avec le composé référence non marqué par HPLC ou par radio-CCM. Détermination du coefficient de partage:

Du n-Octanol (1 mL) et de l’H2O (1 mL) ont été mélangés pendant 20 min à température ambiante avant d’ajouter 10 pL de composé radiomarqué. Le tube a été vigoureusement agité par un mélangeur à vortex pendant 30 min à température ambiante. Trois aliquots de 100 pL ont été prélevés de chaque phase et comptés dans un compteur Packard Cobra Gamma. Le logP a été calculé comme suit: logP = log (concentration de radioactivité dans la phase n-octanol / concentration de radioactivité dans la phase aqueuse). Les valeurs fournies sont une moyenne de trois mesures effectuées.

Imagerie in vivo:

Les évaluations des radiotraceurs ont été réalisées dans le modèle animal de rhabdomyosarcome fourni par le Biomédical Magnetic Résonance Research Group (REMA) - Université Catholique de Louvain (UCL) - Belgique selon Peeters et al. (Int J Radiat Oncol, 2015) dans l’étude comparative du [18F]HX-4, [18F]FMISO et [18F]FAZA. Les imageries in vivo ont été réalisées sur une caméra Inveon pTEP/pTDM (Siemens). Les animaux ont été manipulés sous anesthésie gazeuse par isoflurane (induction à 5%, maintient entre 1,5% et 2,5% dans 70% N2O / 30% O2). La température corporelle des animaux a été maintenue au-dessus de 37,5°C tandis que le rythme respiratoire a été contrôlé en permanence, afin d’obtenir une anesthésie stable et reproductible d’un animal à l’autre. Un cathéter a été posé sans chirurgie (Insight Autoguard 24Ga) au niveau de la veine caudale afin de permettre l’administration des radiotraceurs. Une acquisition TDM est systématiquement réalisée avant l’imagerie TEP et utilisée pour les corrections d’atténuation et de diffusion des photons ainsi que l’obtention de données anatomiques. Les acquisitions et reconstructions ont été réalisées avec un temps de coïncidence de 3,4 ns, une fenêtre d’énergie de 350 à 650 keV, l’algorithme de reconstruction OSEM3D -MAP (respectivement 2 et 18 itérations) avec l’option « fastMAP >>, une variance uniforme et une résolution demandée de 2,26 mm. 128 χ 128 χ 159 pixels par images, avec une taille de voxel de 0.776 χ 0.776 χ 0.796 mm3. Les images ont été normalisées en SUV (Standardized Uptake Value) et analysées avec le logiciel PMOD (3.6 PMOD-Technologies), par délimitation manuelle des volumes d’intérêt (VOIs) « tumeur entière >> et « muscle >> et en utilisant simultanément les 2 modalités d’imagerie.

Exemple 1 : Préparation d’un composé de formule (lllb) avec Rs = 18F 1.1. en suivant le procédé selon l’alternative 1 (étapes a) et b) décrites ci-dessus)

1) Synthèse de précurseurs 2-4 :

Schéma réactionnel 1 : voie de synthèse du composé 4 (composé répondant à la formule (XI)). 1-(Chlorométhyl)-2-nitro-1H-imidazole 1 (étape a du schéma réactionnel 1)

Formule: C4H4CIN3O2

Masse moléculaire: 161.55 g.mol1

Apparence: huile jaune À une solution de 2-nitroimidazole (0.2 mg, 1.77 mmol, 1 équiv) dans du DMF anhydre (5 ml_) ont été ajoutés du bromochlorométhane (2.3 ml_, 35.4 mmol, 20 équiv) et du carbonate de césium (1.15 g, 3.54 mmol, 2 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h et dilué dans EtOAc et H2O. La phase organique a été lavée avec H2O et de la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite, ce qui a conduit au composé 1 désiré se présentant comme une huile jaune pâle, qui a été utilisée sans purification ultérieure (236 mg, 81%).

Numéro CAS: 1569296-82-7

Données spectroscopiques en accord avec celles décrites dans Bonnet et al, Bioorg Med Chem 2014, 22(7), 2123-2132. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.17 (s, 2H), 7.15 (d, 3 J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, 3J = 1.0 Hz, 1H). RMN 13C (DMSO-cfe, 100 MHz): δ 55.2, 127.1, 127.9, 128.8. RMN 15N (DMSO- d6, 50 MHz): δ 173.5, 271.5. HRMS (ESP): calculé pour C4H4CIN3NaO2: 184.9889 [M+Na]+; trouvé: 185.1156 1-(Azidométhyl)-2-nitro-1H-imidazole 2 (étape b du schéma réactionnel 1)

Formule: C4H4N6O2 Masse moléculaire: 168.11 g.mol1 (composé répondant à la formule Apparence: solide jaune (X)) À une solution de chlorométhylnitroimidazole 1 (0.2 g, 1.2 mmol, 1 équiv) dans H2O (10 ml_) a été ajouté de l’iodure de potassium (0.1 g, 0.6 mmol, 0.5 équiv) et de l’azoture de sodium (234 mg, 3.6 mmol, 3 équiv). Le milieu réactionnel a été porté à reflux pendant 24 h et séparé entre EtOAc et H2O. Après séparation, la phase organique a été lavée avec H2O et de la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec DCM/MeOH 1:0 à 9:1 comme éluant a conduit au composé 2 désiré se présentant sous forme d’huile jaune (0.19 g, 91%). pf: 52°C. Rf. 0.41 (DCM/MeOH 9:1). RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): δ 5.83 (s, 2H), 7.26 (d, 3J= 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, 3J= 1.0 Hz, 1H). RMN 13C (DMSO-cfe, 100 MHz): δ 62.6, 127.8, 128.6, 139.8. RMN 15N (CDCI3j 50 MHz): δ 77.3, 173.5, 246.5, 270.6. 3-ProD-2-vnyl-f1,21oxathiane 2,2-dioxide 3 (étape c du schéma réactionnel 1)

Formule: C7H10O3S Masse moléculaire: 174.22 g.mol1 (composé répondant à la Apparence: pale solide jaune formule (XX)

Dans un ballon bicol sous azote ont été introduits de la 1,4-butanesultone (0.75 mL, 7.3 mmol, 1 équiv) et du THF anhydre (80 mL). Le mélange a été refroidi à -78°C et du n-butyllithium (1.6M dans hexane, 3.2 mL, 8.03 mmol, 1.1 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à -78°C pendant 15min et du bromure de propargyle (0.81 mL, 7.3 mmol, 1 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à -78°C pendant 4 h, puis laissé réchauffé doucement à0°C puis traité avec H>0. Après

extraction avec EtOAc, les phases organiques combinées ont été lavées avec H2O, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/Et2O 1:1 comme éluant a conduit au composé 3 désiré sous forme d’une huile jaune (350 mg, 31%). pf: QQ°C.Rf·. 0.48 (Pentane/ Et2O 1:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 1.86-1.95 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 1 H,), 2.10 (t, 4J= 2.7 Hz, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.53 (ddd, 2J= 16.9 Hz, 3J = 10 Hz, 4J= 2.7 Hz, 1H), 2.93 (ddd, 2J= 16.9 Hz, 3J=4.2 Hz, 4J= 2.7 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 18.4, 23.5, 27.5, 57.4, 71.9, 74.2, 78.0. HRMS (ESI+): calculé pour C7H10NaO3S: 197.0248 [M+Na]+; trouvé: 197.0241. 3-((1-((2-Nitro-1 H-imidazol-1-yl)méthyl)-1 H-1,2,3-triazol-4-vl)méthyl)-1,2-oxathiane 2,2-dioxide 4 (étape d du schéma réactionnel 1, qui correspond à l’étape a) du procédé selon l’alternative 1)

Formule: CnH14N6O5S Masse moléculaire: 342.33g.mol1 Apparence: solide blanc (composé répondant à la formule (XI)) À une solution d’azidoimidazole 2 (400 mg, 2.4 mmol, 1 équiv) dans du 1,4-dioxane (10 mL) ont été ajoutés de la sultone acétylénique 3 (415 mg, 2.4 mmol, 1 équiv), de l’iodure de cuivre (46 mg, 0.24 mmol, 0.1 équiv) et de la triéthylamine (100 pL, 0.24 mmol, 0.1 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h puis séparé entre EtOAc et H2O. Après séparation, la phase organique a été lavée avec H2O et de la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec DCM/MeOH 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré 4 sous forme d’un solide blanc (680 mg, 84%). pf: 120°C. Rf. 0.43 (DCM/MeOH 9:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 1.82-1.88 (m, 2H), 1.89-2.25 (m, 2H), 3.00 (dd, 2J = 15.1 Hz, 3J= 7.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, 2J= 15.1 Hz, 3J= 5.8 Hz, 1H), 3.48-3.50 (m, 1H), 4.45-4.57 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 23.8, 24.9, 28.5, 58.8, 59.4, 74.0, 123.5, 126.2, 129.4, 143.6, 144.0. RMN 15N (CDCI3j 50 MHz): δ 166.6, 240.5, 269.7, 359.1, 363.4. HRMS (ESI+): calculé pour CnH15N6O5S: 343.0825 [M+H]+; trouvé: 343.0825.

2) Synthèse de [18F]AEL-3156 :

Schéma réactionnel 2: voie de synthèse du composé [18F]AEL-3156 (composé répondant à la formule (lllb) avec R5 = 18F).

Radiosvnthèse monoétape du i18F1AEL-3156 (étape f du schéma réactionnel 2, qui correspond à l’étape b) du procédé selon l’alternative 1)

Le précurseur sultone 4 (15 mg) dans ACN (500 pL) a été ajouté au complexe [18F]KF/K222 séché et l’enceinte de réaction scellée a été chauffée à 110°C pendant 15 min. Une purification par HPLC a conduit au compose désiré avec des rendements radiochimiques de 80-95%. HPLC: Système B, gradient 3. [18F]AEL-3156 (fR = 22.1 min), précurseur sultone 4 (fR = 24.4 min). 1.2. en suivant le procédé selon l’alternative 2 (étapes a) et β) décrites ci-dessus)

Schéma réactionnel 3: voie de synthèse du composé [18F]AEL-3156 (composé répondant à la formule (lllb) avec R5 = 18F) par l’intermédiaire du composé [1SF]5 (composé répondant à la formule (XI)).

Radiosvnthèse en deux étapes de i18F1AEL-3156 (étapes g et h du schéma récationnel 3, qui correspondent aux étapes a) et β) du procédé selon l’alternative

La sultone acétylénique 3 (5 mg) dans ACN (500 pL) a été ajouté au complexe [18F]KF/K222 séché ou à fluorure[18F] de tétra-n-butylammonium (ci-après [18F]TBAF) et

l’enceinte de réaction scellée a été chauffée à la température désirée (ta, 50 °C, 75°C ou 110°C) pendant 15 min. ACN a été éliminé à températire ambiante sous courant d’azote, ce qui a conduit au [18F]5 brut, qui a été dilué dans H2O (0.5 mL). La solution a été absorbée sur une cartouche tC18 (Sep-Pak plus®, Waters). La fraction radioactive a été récupérée avec 1 mL de H2O comme éluant. ACN (2 x 500 pL) a été ajouté afin d’éliminer l’eau du [18F]5 de façon azéotropique.

De l’H2O (500 pL), du CuSO4.TBTA (10 mM, 100 pL), de l’ascorbate de sodium (100 mM, 50 pL) et du azidométhylnitroimidazole 2 (6 mg) ont été ajoutés au [18F]5 séché. Le milieu réactionnel a été mélangé à 90°C pendant30 min. Une purification par HPLC a conduit au produit désiré [18F]AEL-3156 avec des rendements radiochimiques de 75-85%. HPLC: Système B, gradient 3. [18F]5 (fR = 7.6 min), [18F]AEL-3156 (fR = 22.1 min), précurseur sultone 3 (fR = 20.5 min).

Valeur de LogP : -2.9

Exemple 2 : Préparation de composés de formules (XX) 2.1. Synthèse de la sultone 10 :

(composé répondant à la formule (XX)) 3-Prop-2-ynyl-i1,21oxathiolane 2,2-dioxide 10

Formule: C6H8O2S

Masse moléculaire: 160.19 g.mol 1 (composé répondant à la Apparence: huile incolore formule (XI))

Dans un bicol ballon (A) sous azote ont été introduits du HMDS (0.84 mL, 4.0 mmol, 1.7 équiv) et du THF anhydre (5 mL). Après avoir refroidi à 0°C, dun-butyllithium (1.6M dans l’hexane, 2.5 mL, 4.0 mmol, 1.7 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à 0°C pendant 15 min et puis à -78°C pendarb 10 min. Dans un second ballon bicol (B) sous azote ont été introduits de la propane-1,3-sultone (0.40 g, 3.3 mmol, 1.5 équiv), du bromure de propargyle (0.25 mL, 2.2 mmol, 1 équiv) et du THF anhydre (45 mL). Le mélange a été refroidi jusque -98°C. Du LiFIMDS a été transféré du ballon A au

ballon B par une canule et le mélange final a été mélangé à -98°C pendant 4 h, laissé réchauffé doucement à 0°C et puis traité avec H>0. Après addition de EtOAc, la phase organique a été lavée avec de l’eau puis de la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/Et2O 1:1 comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d’une huile incolore (112 mg, 32%). Rf. 0.31 (pentane/EtOAc 1:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 2.14 (t, 4J4.6= 2.7 Hz, 1H), 2.45 (dq, 2J= 13.6 Hz, 3J= 8.0 Hz, 1H), 2.60 (ddd, 2J= 17.2 Hz, 3J = 8.8 Hz, 4J= 2.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd, 2J= 13.6 Hz, 3J= 8.0 Hz, 3J= 5.6 Hz, 1H), 2.84 (ddd, 2J= 17.2 Hz, 3J= 5.8 Hz, 4J= 2.6 Hz, 1H), 3.46 (dq, 3J = 8.2 Hz, 3J= 5.9 Hz, 1H), 4.35-4.49 (m, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 19.2, 28.9, 53.6, 66.7, 71.8, 77.3. HRMS (ESP): calculé pour C6H9O2S: 161.0275 [M+H]+; trouvé: 161.0272. 2.2. Synthèse de précurseurs sultone acétylénique aromatique 11-12

(composé répondant à la formule (XX))

Le schéma réactionnel 4 a été suivi :

Schéma réactionnel 4: Voie de synthèse des sultones 11 et 12

4-lodobenzyl alcohol 14 (étape / du schéma réactionnel 4)

Formule: C7H7IO Masse moléculaire: 234.03 g.mol"1

Apparence: solide blanc À une solution d’acide 4-iodo-benzoique (3.00 g, 12.1 mmol, 1 équiv) dans du THF (20 mL) a été ajoutée goutte à goutte une solution du complexe borane tétrahydrofurane (1M dans THF, 23.1 mL, 242.0 mmol, 20 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 24 h et traité avec précaution avec 2N HCl. Après extraction avec du DCM, les phases organiques combinées ont été lavées à l’eau, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/EtOAc 8:2 comme éluant a conduit au composé désiré 14 sous forme d’un solide blanc (2.57 g, 91%).

Numéro CAS: 18282-51-4

Données spectroscopiques en accord avec celles décrites by Yang et al, Chem Eur J 2011, 17, 5652-5660. pf: 69°C (litt 71-73°C)./?,: 0.15 (Pent/EtOAc 9:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 4.65 (s, 2H), 7.11 (d, 3J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, 3J= 8.4 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 64.7, 93.0, 128.7, 137.6, 140.4. GCMS: calculé pour C7H7IO: 234; trouvé 234 (12.3 min). (4-Triméthvlsilanvlethvnyl-ohenvl)-méthanol 15 (étape / du schéma réactionnel 4)

Formule: Ci2H16OSi

Masse moléculaire: 204.34 g.mol1

Apparence: orange solid À une solution de (4-iodophenyl)-méthanol 14 (0.70 g, 3.0 mmol, 1 équiv) dans le 1,4-dioxane anhydre (10 mL) ont été ajoutés de l’éthynyltriméthylsilane (0.5 mL, 3.6 mmol, 1.2 équiv), de la triéthylamine (5.0 mL, 35.9 mmol, 12 équiv), de l’iodure de cuivre (57 mg, 0.30 mmol, 0.1 équiv) et du dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(lI) (105 mg, 0.15 mmol, 0.05 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 12 h, puis filtré sur célite. Après addition de DCM, la phase organique a été lavée à l’eau, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/EtOAc 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d’un solide orange (0.55 g, 90%).

Numéro CAS: 275386-60-2

Données spectroscopiques en accord avec celles décrites dans Hiraoka et al, Angew Chem Int Ed 2004, 43, 3814-3818. pf: 69°C (litt 66°C) Rf. 0.62 (Pent/EtOAC 9:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.25 (s, 9H), 1.68 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 7.29 (d, 3J= 7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, 3J= 7.7 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3,100 MHz): δ 0.0, 64.9, 94.2, 104.9, 122.4, 126.6, 132.2, 141.2. HRMS (ESP): calculé pour C12H16NaOSi: 227.0868 [M+Na]+; trouvé: 227.0873. Analyse élémentaire: calculé pour C12H16OSi: C, 70.53; H, 7.89 trouvé C, 70.57; H, 8.75. (4-Bromométhvl-phenvlethvnvl)-triméthyl-silane 16 (étape k du schéma réactionnel £

Formule: C12H15BrSi

Masse moléculaire: 267.24 g.mol 1

Apparence: huile incolore À une solution de bromure de benzyle 15 (0.30 g, 1.5 mmol, 1 équiv) dans Et2O anhydre (10 ml_) ont été ajoutés du tétrabromure de carbone (0.61 g, 1.8 mmol, 1.25 équiv) et de la triphénylphosphine (0.47 g, 1.8 mmol, 1.25 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 4 h, filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec heptane/EtOAc 8:2 comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d’une huile incolore (325 mg, 84%).

Numéro CAS: 686275-89-8

Données spectroscopiques dans accord avec celles décrites by Leventis et al, Chem Mater 2004, 16, 1493-1506. R,. 0.74 (Hetp/EtOAc 8:2). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.25 (s, 9H), 4.45 (s, 2H), 7.31 (d, 3J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, 3J = 8.2 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 0.0, 32.9, 95.3, 104.5, 123.3, 128.9, 132.4, 138.0. GCMS: calculé pour C12H15BrSi: 267; trouvé: 266 (13.8 min). i4-(2,2-Dioxo-i1,2loxathiolan-3-vlméthvl)-phenvlethvnvll-triméthyl-silane 17 (étape I du schéma réactionnel 4)

Formule: Ci5H20O3SSi

Masse moléculaire: 308.47 g.mol 1

Apparence: huile incolore

Dans un ballon bicol (A) sous azote ont été introduites du HMDS (1.55 mL, 7.65 mmol, 1.7 équiv) et du THF anhydre (10 mL). Après avoir refroidi à 0°C, dun-butyllithium (1.6M

dans hexane, 4.8 mL, 7.65 mmol, 1.7 équiv) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à 0°C pendant 15 min, puis à -78°C pentànt 10 min. Dans un second ballon bicol (B) sous azote ont été introduits de la propane-1,3-sultone (820 mg, 6.7 mmol, 1.5 équiv), du bromure de benzyle 17 (1.20 g, 4.5 mmol, 1 équiv) et du THF anhydre (90 mL). Le mélange a été refroidi à -98°C. Du LiHMDS a été transféré du ballon A au ballon B via une canule et le mélange final a été mélangé à -98°C peidant 4 h, laissé réchauffer doucement à 0°C et puis traité à H>0. Après addition de EtOAc, la phase organique a été lavée à l’eau puis à la saumure, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec heptane/EtOAc 1:1 comme éluant a conduit au composé désiré 17 sous forme d’une huile incolore (1.11 g, 80%). Rf: 0.14 (Pent/EtOAc 8:2). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.08 (s, 9H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 4.15-4.27 (m, 2H), 7.02 (d, 3J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, 3J = 8.2 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 0.05, 29.2, 34.5, 56.3, 66.9, 94.9, 104.5, 125.9, 128.8, 132.5, 136.4. HRMS (ESI+): calculé pour Ci5H21O3SSi: 309.0981 [M+H]+; trouvé: 309.0995. MS/MS (ESI+): m/z (%) 309.2 (100) 155.1 (75). 3-(4-Ethvnvl-benzyl)-ri,21oxathiolane 2,2-dioxide 11 (étape m du schéma réactionnel 41

Formule: Ci2H12O3S

Masse moléculaire: 236.29 g.mol1

Apparence: solide blanc À une solution de triméthylsilylsultone 17 (0.91 g, 2.9 mmol, 1 équiv) dans du THF (5 mL) a été ajouté au goutte à goutte à 0°C du TBAF (1M càns THF, 0.30 mL, 0.30 mmol, 0.1 équiv). Le mélange a été mélangé à 0°C pendant 2 h. Une purification sur gel de silice avec heptane/Et2O 1:1 comme éluant et une recristallisation à température ambiante dans de l’éther de pétrole a conduit au composé désiré 11 sous forme d’un solide blanc (340 mg, 50%). mp : 118°C. R,. 0.54 (pentane/ Et2O 1:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 2.30-2.36 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.89 (dd, 2J= 14.2 Hz, 3J= 9.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.38 (dd, 2J= 14.2 Hz, 3J= 5.7 Hz, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 4.34 (dt, 2J= 8.7 Hz, 3J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (dt, 2J= 8.8 Hz, 3J= 3.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, 3J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (dd, 3J= 8.2 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 29.2, 34.5, 56.3, 66.8, 77.7, 121.4, 121.4, 128.9, 132.8, 136.3. HRMS (ESI+): calculé pour C12H13O3S: 237.0585 [M+H]+; trouvé: 237.0583.

2.3. Synthèse de précurseurs sultone acétylenique aromatique 13

(composé répondant à la formule (XX))

Le schéma réactionnel 5 a été suivi :

Schéma réactionnel 5: Voie de synthèse de la sultone 13

N-tert-Butvl-4-iodo-benzenesulfonamide 19 (étape n du schéma réactionnel 5)

Formule: C10H14INO2S

Masse moléculaire: 339.19g.mol1

Apparence: solide blanc À une solution de chlorure de 4-iodophenylsulfonyl (3.00 g, 9.9 mmol, 1 équiv) dans du DCM anhydre (20 mL) a été ajouté de la triéthylamine (2.1 mL, 14.9 mmol, 1.5 équiv). Le mélange a été refroidi à 0°C et de laferf-butylamine (1.6 mL, 14.9 mmol, 1.5 équiv) a été ajoutée goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à 0°C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 12 h et traité par 1N HCl. Après extraction avec du DCM, les phases organiques combinées ont été lavées à l’eau, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec DCM comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d’un solide blanc (3.31 g, 98%).

Numéro CAS: 403793-15-7. pf:137-138 °C.R,: 0.50 (DCM). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 1.20 (s, 9H), 5.23 (s, 1H), 7.61 (d, 3J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, 3J= 8.4 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3,100 MHz): δ 30.1,54.9), 99.3, 128.4, 138.1, 143.3. IR (neat): v 3251, 1567, 1326, 1146, 1008, 726, 612, 572. HRMS (ESI+): calculé pour C10H15INO2S: 339.9868 [M+H]+; trouvé: 339.9878. MS/MS (ESI+): m/z (%) 340.1 (27), 284.0 (100). Analyse élémentaire: calculé pour Ci0H14INO2S: C, 35.41 ; H, 4.16; N, 4.13; S, 9.45 trouvé: C, 35.39; H, 4.02; N, 4.36; S, 9.94. N-tert-Butvl-4-triméthvlsilanvlethvnyl-benzènesulfonamide 20 (étape o du schéma réactionnel 5)

Formule: C15H23NO2SSi Masse moléculaire: 309.50g.mol1 Apparence: orange solid À une solution de sulfonamide 19 (2.00 g, 5.9 mmol, 1 équiv) dans du 1,4-dioxane (20 mL) ont été ajoutés de l’éthynyltriméthylsilane (1.0 mL, 7.1 mmol, 1.2 équiv), de la triéthylamine (10.0 mL, 70.8 mmol, 12 équiv), de l’iodure de cuivre (112 mg, 0.59 mmol,

0.1 équiv) et du dichlorure de bis(triphenylphosphine)palladium(ll) (211 mg, 0.30 mmol, 0.05 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 12 h puis filtré sur célite. Après extraction avec du DCM, les phases organiques combinées ont été lavées avec l’eau, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/EtOAc 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré 20 sous forme d’un solide orange (1.73 g, 96%). pf: 147-148°C. Rf: 0.35 (Pent/EtOAc 9:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.26 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 4.61 (s, 1H), 7.55 (dd, 3J = 6.8 Hz, 4J= 2.0 Hz, 2H), 7.81 (dd, 3J= 6.8 Hz, 4J= 2.0 Hz, 2H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 0.0, 30.4, 55.0, 98.3, 103.5, 127.1, 127.5, 132.5, 143.0. IR (neat): v 3253, 1436, 1324, 1147, 858, 601, 570. HRMS (ESP): calculé pour Ci5H24NO2SSi: 310.1297 [M+H]+; trouvé: 310.1302. MS/MS (ESP): m/z (%) 310.2 (13) 254.1 (100) 237.1 (77). Analyse élémentaire: calculé pour Ci5H23NO2SSi: C, 58,21; H, 7,49; N, 4,53; S, 10,36; trouvé: C, 57.8; H, 7.33; N, 4.61 ; S, 9.64. N-tert-Butyl-2-h ydroxyméth yl-4-triméth ylsilan yleth yn yi benzenesulfonamide 22 (étapes p-q du schéma réactionnel 5)

Formule: Ci6H25NO3SSi Masse moléculaire: 339.53g.mol1 Apparence: solide blanc À une solution de sulfonamide 20 (1.5 g, 4.9 mmol, 1 équiv) dans du THF anhydre (10 mL) sous azote à -78°C a été ajoutée au goutte à goutte une solution de n-butyllithium (1,6M dans hexane, 9.1 mL, 14.6 mmol, 3 équiv). Le mélange a été mélangé à -78°C pendant 30 min puis à -20°C pendant 15 min. Après a/oir refroidi à -78°C, du DMF anhydre (1.5 mL, 19.4 mmol, 4 équiv) a été ajouté au goutte à goutte. Le mélange a été mélangé à -78°C pendant 4 h et laissé réchauffé à température ambiante pendant 12 h. La totalité a été transférée sur du chlorure d’ammonium refroidi dans la glace. Après extraction avec du EtOAc, la phase organique a été séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. L’huile obtenue contenant l’aldéhyde 21 a été diluée dans du THF anhydre (5 mL) et du NaBH4 (280 mg, 7.3 mmol, 1.5 équiv) a été ajouté par portions. Le milieu réactionnel a été mélangé à température pendant 24 h et traité à H2O et extrait avec EtOAc. Les phases

organiques combinées ont été lavées avec la saumure, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec pentane/EtOAc 7:3 comme éluant a conduit au composé désiré sous forme d’un solide blanc (681 mg, 41% sur 2 étapes), pf: 190-191 °C.R,·. 0.50 (Pent/EtOAc 7:3). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.26 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 1.57 (bs, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.99 (bs, 1H), 7.49 (dd, 3J = 8.1 Hz, 4J= /.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, 4J= /.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, 3J= 8.1 Hz, 1 H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 0.0, 30.4, 55.5, 63.4, 98.7, 103.3, 128.1, 129.5, 131.6, 134.5, 138.6, 140.9. IR (neat): v 3398, 2967, 1306, 1153, 830, 575. HRMS (ESI+): calculé pour Ci6H25NNaO3SSi: 362.1215 [M+Na]+; trouvé: 362.1222. Analyse élémentaire: calculé pour C16H25NO3SSi: C, 46,01; H, 5,79; N, 4,13; S, 9,45; trouvé: C, 56.29; H, 7.31 ; N, 4.41 ; S, 10.06. 2-Hvdroxvméthvl-4-triméthvlsilanvlethvnyl-benzenesulfonamide 23 (étape r du schéma réactionnel 5)

Formule: Ci2H17NO3SSi Masse moléculaire: 283.42g.mol1 Apparence: solide blanc

Dans un ballon bicol sous azote, à la sulfonamide 22 (0.30 g, 0.88 mmol, 1 équiv) dans du DCM anhydre (10 mL), a été ajouté au goutte à goutte une solution de BCI3 (1M dans DCM, 0.97 mL, 0.97 mmol, 1.1 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 1 h et traité avec H2O. Après extraction avec du DCM, les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite, ce qui a conduit au composé désiré 23 sous forme d’un solide blanc (129 mg, 52%). pf: 102°C. Rf. 0.43 (pentane/EtOAc 7:3). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.26 (s, 9H), 4.97 (s, 2H), 7.48 (d, 3J= 8.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.92 (d, 3J= 8.1 Hz, 1H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 0.0, 63.9, 99.1, 103.1, 128.4, 128.7, 132.1, 134.7, 137.9, 140.1. HRMS (ESI+): calculé pour Ci2H17NNaO3SSi: 306.0596 [M+Na]+; trouvé: 306.0612.

[2-(2,5-Diméth yl-p yrrole-1-sulfon vl)-5-triméth ylsilanyleth yn yl-phen vll-méthanol 24 (étape s du schéma réactionnel 5)

Formule: Ci8H23NO3SSi Masse moléculaire: 361.53 g.mol1 Apparence: huile jaune À une solution de sulfonamide 23 (104 mg, 0.37 mmol, 1 équiv) dans du toluène anhydre (10 mL) ont été ajoutés du 2,2,5,5-tétraethoxy-hexane (144 mg, 0.55 mmol, 1.5 équiv) et du P2O5 (58 mg, 0.41 mmol, 1.1 équiv). Le mélange a été mélangé à reflux pendant 2 h, refroidi à température ambiante et traité avec KOH 2M (10 mL). Après extraction avec du EtOAc, les phases organiques combinées ont été lavées avec l’eau, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec un mélange pentane/EtOAc 9:1 comme éluant a conduit au composé désiré 24 sous forme d’une huile jaune (104 mg, 78%). R,. 0.95 (Pent/EtOAc 7:3). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.24 (s, 9H), 2.27 (s, 6H), 2.69 (bs, 1H), 4.88 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 3J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, 3J= 8.2 Hz, 4J= 1.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, 4J= 1.1 Hz, 1 H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 0.0, 15.7, 61.6, 99.6, 103.0, 112.1, 126.5, 129.1, 131.5, 133.6, 133.9, 138.5, 139.9. HRMS (ESP): calculé pour Ci8H23NNaO3SSi: 384.1066 [M+Na]+; trouvé: 384.1072. 5-Ethvnvl-3H-benzo[cli1,2loxathiole 1,1-dioxide 13 (étape t du schéma réactionnel 51

Formule: C9H6O3S

Masse moléculaire: 194.21 g.mol1

Apparence: solide blanc À une solution de pyrrole 24 (400 mg, 1.1 mmol, 1 équiv) dans anhydre THF (5 mL) a été ajouté de l’hydrure de sodium (59 mg, 2.4 mmol, 2.2 équiv) par portions. Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 12 h, puis traité avec H2O. Après extraction avec EtOAc, les phases organiques combinées ont été lavées avec l’eau, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Une purification sur gel de silice avec

pentane/ Et2O comme éluant a conduit au composé désiré 13 sous forme d’une huile incolore (68 mg, 32%). pf: 32°C./?,: 0.46 (Pent/Et2O 1:1). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 3.31 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 7.51 (bs, 1H), 7.68 (d, 3J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, 3J= 7.8 Hz, 1H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 70.6, 81.2, 81.7, 122.0, 126.7, 128.2, 130.3, 133.7, 135.5. HRMS (ESP): calculé pour C9H7O3S: 195.0116 [M+H]+; trouvé: 195.0117.

Exemple 3 : Préparation de composés de formules (XXI)

Radiofluorination de sultones acétyleniques 3,10-13 en i18F1fluorosulfonates i18F15, r18Fl25-r18Fl28 (étape a) du procédé selon l’alternative 2)

Les sultones 3, 10-13 (5 mg) dans ACN (500 pL) ont été ajoutées au complexe [18F]KF/K222 séché ou à [18F]TBAF et l’enceinte de réaction scellée a été chauffée à la température désirée (ta, 50°C, 75°C ou 110°C) pendat 15 min. Une purification par HPLC a conduit au compose désiré avec des rendements radiochimiques de 80-95%.

Synthèse de fluorosulfonates 5, 25-28 (composés répondant à la formule (XXI)) 1-Fluoro-hex-5-vne-3-sulfonatetétrabutvl-ammonium 25

Formule: C22H44FNO3S

Masse moléculaire: 421.65 g.mol 1

Apparence: huile incolore À une solution de sultone propargylique 10 (100 mg, 0.63 mmol, 1 équiv) dans du ACN anhydre (1 mL) a été ajouté du TBAF (1M dans du THF, 0.69 mL, 0.69 mmol, 1.1 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 12 h puis concentré sous pression réduite, ce qui a conduit au composé désiré sous forme d’une huile incolore (245 mg, 93%). RMN 1H (CD3CN, 400 MHz): δ 0.86 (t, 3J = 7.4 Hz, 12H), 1.21-1.31 (m, 8H), 1.47-1.55 (m, 8H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 8H), 4.51-4.71 (m, 2H). RMN 13C (CD3CN, 100 MHz): δ 13.6, 20.1, 24.1,31.7 (d, 2Jcf= 20.4 Hz), 33.7, 55.2 (d, 3JCF= 6.2 Hz), 58.9, 70.8, 83.1, 83.4 (d, 1JCF = 159.5 Hz). RMN 19F (CD3CN, 376 MHz): δ -217.3 (tt, 2J = 47.3 Hz, 3J= 22.0 Hz, 1F). HRMS (ESI'): calculé pour C6H8FO3S·: 179.0178 [M-H]'; trouvé: 179.0171. MS/MS (ESI'): m/z (%) 179.0 (100) 159.0 (40) 81.0 (90). 7-Fluoro-hept-1-vne-4-sulfonatetétrabutvl-ammonium 5

Formule: C23H46FNO3S

Masse moléculaire: 435.68 g.mol 1

Apparence: huile incolore À une solution de sultone propargylique 3 (100 mg, 0.57 mmol, 1 équiv) dans du ACN anhydre (1 mL) a été ajouté du TBAF (1M dans THF, 0.63 mL, 0.63 mmol, 1.1 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 12 h puis concentré sous pression réduite, ce qui a conduit au composé désiré sous forme d’une huile incolore (225 mg, 90%). RMN 1H (CD3CN, 400 MHz): δ 0.97 (t, 3J= 7.4 Hz, 12H), 1.32-1.42 (m, 8H),

1.58-1.66 (m, 8H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 3H), 2.51 -2.60 (m, 2H), 2.83 (dt, 2J= 16.9 Hz, 3J= 3.0 Hz, 2H), 3.14-3.19 (m, 8H), 4.37-4.52 (m, 2H). RMN 13C (CD3CN, 100 MHz): δ 13.6, 20.1,24.1,26.5 (d, 3JCF= 5.8 Hz), 28.3, 28.8 (d, 2JCF= 19.1 Hz), 58.9, 72.9, 75.4, 83.4, 85.0 (d, 1JCF= 161.0 Hz). RMN 19F (CD3CN, 376 MHz): δ -218.6 (tt, 2J= 47.5 Hz, 3J= 25.3 Hz, 1 F). HRMS (ESI'): calculé pour C7H10FO3S·: 193.0335 [M-H]'; trouvé: 193.0342. MS/MS (ESI'): m/z (%) 193.0 (20) 173.0 (10) 129.1 (5) 109.1 (4) 81.0 (100). 1-(4-Ethvnylphenvl)-4-fluorobutane-2-sulfonate tétrabutylammonium 26

Formule: C28H48FNO3S

Masse moléculaire: 497.33 g.mol 1

Apparence: huile incolore À une solution de sultone 11 (50 mg, 0.21 mmol, 1 équiv) dans du ACN anhydre (1 mL) a été ajouté du TBAF (1M dans THF, 0.23 mL, 0.23 mmol, 1.1 équiv). Le mélange a été mélangé à température ambiante pendant 12 h puis concentré sous pression réduite, ce qui a conduit au composé désiré sous forme d’une huile incolore (50 mg, 92%). RMN 1H (CD3CN, 400 MHz): δ 0.93 (t, 3J = 7.2 Hz, 12H), 1.27-1.37 (m, 8H), 1.53-1.61 (m, 8H), 1.94-2.09 (m, 2H), 2.57 (dd, 3J= 14.0 Hz, 3J= 10.8 Hz, 2H), 2.75-2.81 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 8H), 3.39 (s, 1H), 4.38-4.59 (m, 2H), 7.22 (d, 3J= 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, 3J= 8.0 Hz, 2H). RMN 13C (CD3CN, 100 MHz): δ 13.5, 20.0, 24.0, 31.4 (d, 2JCF= 21.0 Hz), 37.8, 57.6 (d, 3Jcf= 6.0 Hz), 58.9, 78.3, 83.6 (d, 1JCF= 159.0 Hz), 83.9, 120.2, 130.1, 132.4, 142.5. RMN 19F (CD3CN, 376 MHz): δ -216.7 (ddt, 2J= 47.4 Hz, 3J= 24.8 Hz, 3J= 19.9 Hz). IR (neat): v 2961, 2875, 2360, 1462, 1381, 1197, 1175, 1032, 731. HRMS (ESI'): calculé pour C12H12FO3S': 255.0491 [M-H]'; trouvé: 255.0497. MS/MS (ESI'): m/z (%) 255.1 (95) 235.0 (50) 205.0 (5) 141.1 (42) 81.0 (100). Tétrabutylammonium 4-ethynvl-2-(fluorométhyl)benzenesulfonate 28

Formule: C25H42FNO3S

Masse moléculaire: 455.67 g.mol1

Apparence: huile incolore À une solution de sultone 13 (22 mg, 0.11 mmol, 1 équiv) dans 1 mL de ACN anhydre (1 mL) a été ajouté du TBAF (1M dans THF, 0.13 mL, 0.13 mmol, 1.1 équiv). Le milieu réactionnel a été mélangé à température ambiante pendant 24 h et concentré, ce qui a

conduit au composé désiré sous forme d’une huile incolore (48 mg, 93%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): δ 0.99 (t, 3J = 7.3 Hz, 16H), 1.34-1.39 (m, 8H), 1.58-1.64 (m, 8H), 3.09-3.13 (m, 9H), 5.92 (d, 2J = 47.9 Hz, 2H), 7.43 (d, 3J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.83 (d, 3J= 7.9 Hz, 1H). RMN 13C (CDCI3, 100 MHz): δ 13.4, 19.9, 23.9, 58.8, 79.5, 82.2 (d, 1JCF= 163.5 Hz), 83.3, 123.2, 127.5, 129.3 (d, 3JCF= 13.9 Hz), 131.1 (d, 4JCF= 1.6 Hz), 135.8 (d, 2Jcf= 17.4 Hz), 145.2 (d, 3JCF= 4.9 Hz). RMN 19F (CDCI3, 376 MHz): δ -221.4 (t, 2Jff= 47.9 Hz, 1F). HRMS (ESI'): calculé pour: C9H6FO3S·; 213.0022 [M-H]'; trouvé: 213.0029. MS/MS (ESI'): m/z (%) 213.00 (100), 145.03 (30), 129.03 (22), 101.04 (20).

Exemple 4 : Préparation de composés de formules (I) (étape β) du procédé selon l’alternative 2)

En remplaçant le composé [18F]5 par un des composés [18F]25-[18F]28 préparés à l’exemple dans l’étape h de l’exemple 1.2. ci-dessus, à savoir la réaction avec azidométhylnitroimidazole 2, 3, on obtient les composés respectivement de formules 6, 7, 8 et 9 suivantes (qui répondent à la formule (I)) :

Exemple 5 : Résultats des évaluations in vivo comparaison du radioligand [1SF]AEL-3156 avec le [18F]MISO :

Les animaux ont été imagés durant 180 min consécutives à partir de l’injection du radiotraceur [18F]AEL-3156 (23±3 MBq) ou [18F]FMISO (18±3 MBq) coïncidant avec le début d’acquisition TEP. Le temps de 180 min post-injection est connu pour être optimal, chez ce modèle animal, pour obtenir une imagerie de l’hypoxie avec des traceurs TEP comme le [18F]FMISO et le [18F]HX4. Après l’imagerie TEP et avant le réveil, les animaux ont systématiquement reçu une injection intrapéritonéale de sérum physiologique (2 mL) afin de les réhydrater.

Les résultats obtenus, fournis aux tableaux 1 et 2 ci-dessous, montrent à 20-30 min d’acquisition : - un ratio tumeur sur muscle optimal (de 3 en SUVmean ou de 5 en SUVmax) pour le [18F]AEL-3156 et - 3 fois inférieur (de 1 en SUVmean ou de 1.7 en SUVmax) pour le [18F]FMISO.

Pour le [18F]AEL-3156, le ratio optimal reste constant au moins 60 min post-injection. Pour le [18F]FMISO, ce ratio optimal n’est atteint qu’après 180 min d’acquisition.

Tableau 1 : SUVMean du [18F]AEL-3156 et du [18F] FMISO en fonction du temps

Tableau 1 : SUVMax du [18F]AEL-3156 et du [18F] FMISO en fonction du temps

Claims (10)

1. REVENDICATIONS 1Composé de formule (I) suivante : dans laquelle :

   - R,, R2 et R3 représentent indépendamment -H, -NO2, -ORn ou un halogène, sous réserve qu’au moins l’un des Ri, R2 ou R3 représente NO2, - Xi représente un alkylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un groupe choisi parmi -O-, -S-, -(C=O)-, -(CONR14)-, -(NR15CO)-, -NR16Ri7-, un cycloalkylène de 3 à 8 atomes et un hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(O)mRi8 où m représente un nombre entier de 0 à 2, -Ri9, -OR20, -NR2iR22 et un halogène, - X2 représente une liaison simple ou un arylène comprenant de 5 à 6 atomes, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -COR23, -COOR24, -CONR25R26, -NR27R28i -S(O)pR29 où p représente un nombre entier de 0 à 2, -R3o, -OR3i, un halogène, un cycloalkyle de 3 à 8 atomes et hétérocycloalkyle de 3 à 8 chaînons, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes -S(O)qR41 où q représente un nombre entier de 0 à 2, -R42, -OR43, -NR44R45 et un halogène, - X3 représente une chaîne hydrocarbonée multivalente comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupe choisi parmi -O-, -S-, -(C=O)-, -(CONR32)-, -(NR33CO)-, -NR^R^-, un cycloalkylène ou hétérocycloalkylène de 3 à 8 atomes, lesdits cycloalkylène et hétérocycloalkylène étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi -S(O)nR36 où n représente un nombre entier de 0 à 2, -R37, -OR38, -NR^R^ et un halogène, R, représente -H, -OR12 ou un halogène, ou bien 1¾ et X3 sont reliés ensemble pour former un phényle avec les atomes de carbone qui les portent,

   - X4 représente -CR7R8- ou -CR7R8-CR9R10-, - R5, R6, R7i R8i R9 et R10 représentent indépendamment -H, -OR13, un halogène ou un radionucléide, sous réserve qu’au moins l’un des R5, R6, R7, Rs, Rg et R10 représente un radionucléide, Rl1, R12, Ri3> R14. Rl5> R16, Rl7, Rl8. R20. R2I, R22, R23. R24, R25. R26, R27, R281 R29. R3I. R32, R33, R34, R351 R36, R38J R39. Rio, R41, R43, R44 et R45 représentent indépendamment H ou un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, - R19. R30, R37, et R42 représentent indépendamment un alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. 2, - Composé selon la revendication 1, de formule (II) suivante :

   dans laquelle X2, X3, X4, R4, et R5sont tels que définis à la revendication 1.
3. 3. - Composé selon la revendication 2, de formule (Ilia), (lllb), (lllc), (llld) ou (IV) suivantes :

   dans lesquelles R5 est un radionucléide, de préférence ^F.
4. 4.- Procédé de préparation du composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant une étape b) de réaction d’un radionucléide et d’un composé de formule (XI) suivante :

   dans laquelle Rn R2, R3, Xi, X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis à la revendication 1.
5. 5. - Procédé de préparation selon la revendication 4, comprenant, avant l’étape b), une étape a) de préparation du composé de formule (XI) comprenant la réaction d’un composé de formule (X) suivante :

   dans laquelle R·,, R2, R3 et ΧΊ, sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule (XX) suivante :

   dans laquelle X2, X3, X4, R4 et Resont tels que définis à la revendication 1.
6. 6. - Procédé de préparation du composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant une étape β) de réaction d’un composé de formule (X) suivante :

   dans laquelle R-i, R2, R3 et X1, sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule (XXI) suivante :

   dans laquelle X2, X3, X4, R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1.
7. 7, - Procédé de préparation selon la revendication 6, comprenant, avant l’étape β), une étape a) de préparation du composé de formule (XXI) comprenant la réaction d’un radionucléide avec un composé de formule (XX) suivante :

   dans laquelle X2, X3, X4, R4 et R6sont tels que définis à la revendication 1.
8. 8. - Composé de formule (XX), (XI) ou (XXI) suivante, sous forme de base ou de sel :

   dans laquelle X2, X3, X4, R4 et R6sont tels que définis à la revendication 1,

   dans laquelle X2, X3, X4, R4, R5et R6sont tels que définis à la revendication 1, ou

   dans laquelle R2, R3, Xi, X2, X3, X4, R4 et R6 sont tels que définis à la revendication 1.
9. 9, - Agent d’imagerie, notamment par tomographie par émission de positons, comprenant le composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
10. 10. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable destiné à être utilisé dans une méthode de diagnostic « in vivo » de l’hypoxie ou d’une maladie associée à l’hypoxie, telle qu’un cancer, une maladie cardiaque, une maladie ischémique, une maladie vasculaire, une crise d’apoplexie ou un accident vasculaire cérébral.