CN112638868B - 由正电子放射性核素标记的脂肪酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

[课题]提供一种使心肌中的脂肪酸代谢活性的定量成为可能的图像诊断用的标记脂肪酸衍生物。[解决方案]本发明人对使脂肪酸代谢活性的定量成为可能的方法进行了深入研究，发现以3‑{[(5Z)‑3‑[18F]氟十四碳‑5‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸或其盐为代表的标记脂肪酸衍生物对于心肌具有良好的聚集性，能够使利用正电子断层成像法(PET)的脂肪酸代谢活性实现图像化。因此，本发明的标记脂肪酸衍生物可以作为放射性标记示踪剂而用于迅速且无创地对心肌中的脂肪酸代谢活性进行定量、以缺血性心脏病为代表的心脏病进行图像诊断、以及采用心脏病治疗剂的治疗效果进行图像诊断等。

Description

由正电子放射性核素标记的脂肪酸衍生物
技术领域
本发明涉及由正电子放射性核素标记的脂肪酸衍生物及其盐。进一步地，涉及包含该标记脂肪酸衍生物或其盐的图像诊断用组合物、以及用于制作该图像诊断用组合物的试剂盒。
背景技术
心脏需要大量的三磷酸腺苷(ATP)以将血液输送到全身，其大部分是通过线粒体中的氧化代谢而产生的。脂肪酸和葡萄糖等各种基质在心肌中进行代谢，但是在氧进入至心肌的状态下，所需的ATP中的约60％到90％是通过脂肪酸的β-氧化而产生的。另一方面，已知在缺血状态下氧化代谢的比例会降低，经由厌氧代谢而产生的ATP的比例会增加(Expert Rev.Cardiovasc.Ther.2007；5(6):1123-1134)。因此，心肌中的脂肪酸代谢活性的定量是诊断心脏病的有效手段之一。
这种脂肪酸代谢活性的定量通过使用标记的长链脂肪酸衍生物作为放射性标记示踪剂并采用正电子断层成像法(PET)或单光子断层成像法(SPECT)来进行。作为用于SPECT的放射性标记示踪剂，已经报道了由下式表示的15-(对-[123I]碘苯基)-3(R,S)-甲基十五烷酸(以下简称为[123I]BMIPP)(非专利文献1)，并且其实际上在临床中用于心脏病的诊断。
[化学式1]
Figure BDA0002903141290000011
(式中，Me表示甲基。以下也是同样的。)
另一方面，作为用于PET的放射性标记示踪剂，已知有由下式表示的16-[18F]氟-4-硫杂十六烷酸(也称为16-[18F]氟-4-硫杂棕榈酸，以下简称为[18F]FTP)(专利文献1)。
[化学式2]
Figure BDA0002903141290000021
同样地，作为用于PET的放射性标记示踪剂，报道了由下述表示的3-{[(5Z)-14-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(也称为18-[18F]氟-4-硫杂油酸，以下简称为[18F]FTO)(非专利文献2)，其与上述[18F]FTP相比在心脏中的聚集性得到改善。
[化学式3]
Figure BDA0002903141290000022
但是，作为示踪剂而用于SPECT图像诊断的[123I]BMIPP具有灵敏度和分辨率低的问题，另外，对于用于PET图像诊断的示踪剂的[18F]FTP和[18F]FTO，其虽然优于使用上述[123I]BMIPP的SPECT，但是为了更准确的诊断，需要进一步提高灵敏度和分辨率。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2000/063216号
非专利文献
非专利文献1：Eur.J.Nucl.Med.,1989,15,341-34
非专利文献2：J.Nucl.Med.,2010,51(8),1310-1317
发明内容
发明所要解决的问题
迫切需要开发一种在心脏中具有选择性的聚集性、且灵敏度和分辨率得以提高的能够准确诊断心脏病的放射性标记示踪剂。
用于解决问题的手段
在使用公知的PET示踪剂即[18F]FTO的PET图像中，不仅在心脏而且在骨头中也确认有[18F]氟的聚集，因此，可以看到背景值升高、并且灵敏度和分辨率降低(例如，参照图1及图2中的使用[18F]FTO的PET图像)。因此，为了找到减少[18F]氟在骨头中的聚集的标记脂肪酸衍生物，制造了改变[18F]氟的取代位置后的后述参考例5和6中所记载的3-{[(5Z)-11-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(也称为15-[18F]氟-4-硫杂油酸，以下简称为15-[18F]FTO。)以及3-{[(5Z)-13-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(也称为17-[18F]氟-4-硫杂油酸，以下简称为17-[18F]FTO。)并进行了研究，但是也同样地观察到了在骨头中的聚集(参照表6)。
Figure BDA0002903141290000031
在进一步的研究中，产生以下推测：在长链脂肪酸的氧化代谢途径中，存在β氧化和ω氧化；在ω氧化中，脂肪酸在远离羧基的末端侧开始代谢，在代谢过程中产生[18F]氟化物离子，并且[18F]氟化钠在骨头中具有聚集性，因此这可能是在[18F]FTO的代谢过程中产生的[18F]氟化物离子在骨头中非特异性聚集的原因。
因此，为了制造难以通过代谢而产生[18F]氟化物离子的标记脂肪酸衍生物，本发明人进行了深入的研究，结果意外地发现：与以往的[18F]FTO相比，在3-{[(5Z)-十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸的硫原子与双键之间的碳原子上取代有[18F]氟的由式(I)表示的标记脂肪酸衍生物中，[18F]氟在骨头中的聚集性低，而在心脏中选择性地聚集，可以成为能够灵敏度良好地对心肌中的脂肪酸代谢进行成像的放射性标记示踪剂，由此完成了本发明。通过将[18F]氟引入至该特定的取代位置，从而对于从远离羧基的末端侧开始的ω氧化的代谢稳定性可以提高，可以抑制[18F]氟化物离子的产生，结果是可以减少在骨头中的聚集。
即，本发明涉及由式(I)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐。
[化学式5]
Figure BDA0002903141290000041
(式中，R1至R3中的任一者为18F，除此以外的其他两个为H。)
需要说明的是，除非另有说明，否则当本说明书中某个化学式中的符号也用于另一化学式时，则相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明还涉及：
(1)一种图像诊断用组合物，特别是心脏病的图像诊断用组合物，其包含上述式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐、以及药学上可接受的载体。
(2)式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐在心脏病的图像诊断用组合物的制造中的应用。
(3)式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐用于心脏病的图像诊断的用途。
(4)用于心脏病的图像诊断的式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐。
(5)一种心脏病的图像诊断方法，其包括将可检测量的式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐施用于对象。
(6)一种中间体化合物或其盐，其可以转化为式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐。
(7)一种由(6)的中间体化合物或其盐制造式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐的方法；以及
(8)一种试剂盒，其用于制作(1)的图像诊断用组合物，并且包含(6)的中间体化合物或其盐。
发明的效果
与公知的作为标记脂肪酸的[18F]FTO相比，本发明的由式(I)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐没有由在骨头中的聚集所造成的背景值的升高，对心肌具有良好的聚集性，能够通过PET对脂肪酸代谢活性进行成像。因此，本发明的由式(I)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐可以作为放射性标记示踪剂而用于对心脏病患者进行分类，或者用于对采用心脏病治疗剂的治疗效果进行成像诊断等。
附图简要说明
[图1]图1是在实施例5中将参考例4的化合物([18F]FTO)和实施例1的化合物(7-[18F]FTO)分别施用于正常食蟹猴后的PET图像。(A)和(B)分别表示在施用[18F]FTO 60分钟后及240分钟后的PET图像。另外，(C)和(D)分别表示在施用7-[18F]FTO 60分钟后及240分钟后的PET图像。
[图2]图2是在实施例6中将参考例4的化合物([18F]FTO)和实施例1的化合物(7-[18F]FTO)分别施用于正常小鼠后的PET图像。(A)和(B)分别表示在施用[18F]FTO和7-[18F]FTO 90分钟后的PET图像。
[图3]图3是在实施例7中将实施例1的化合物(7-[18F]FTO)施用于正常和心肌梗塞模型大鼠后的PET图像。(A)和(B)分别表示在施用7-[18F]FTO 20分钟后的正常和心肌梗塞模型大鼠的心脏PET横截面图像。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的由式(I)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐的某个方式是R1为H的标记脂肪酸衍生物或其盐。
本发明的由式(I)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐的某个方式是选自下述组的标记脂肪酸衍生物、或者它们的盐。
(1)R1为18F、且R2和R3为H的化合物，即3-{[(5Z)-4-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(也称为8-[18F]氟-4-硫杂油酸，以下简称为8-[18F]FTO。)
(2)R2为18F、且R1和R3为H的化合物，即3-{[(5Z)-3-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(也称为7-[18F]氟-4-硫杂油酸，以下简称为7-[18F]FTO。)
(3)R3为18F、且R1和R2为H的化合物，即3-{[(5Z)-2-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(也称为6-[18F]氟-4-硫杂油酸，以下简称为6-[18F]FTO。)
本发明的由式(I)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐作为放射性标记示踪剂而用于PET等图像诊断。本发明的标记脂肪酸衍生物在生物体内在心肌中具有聚集性，能够通过PET及同样的图像化方法而对其脂肪酸代谢活性进行图像化，可以用于心脏病(特别是缺血性心脏病)的图像诊断。在小型动物试验中，作为体内的图像诊断手段，除了用于小型动物用PET系统以外，还可以用于获取平面累积图像(而不是断层图像)的装置Planar PositronImaging System(平面正电子成像系统；PPIS)。此外，也可以用于切除器官的切片的图像分析手段(即放射自显影)、以及使用伽马计数器的切除器官中的聚集性评价。
在本发明的标记脂肪酸衍生物中使用的正电子放射性核素为18F。
通常，18F由被称为回旋加速器的装置产生。可以通过使用所产生的18F来对式(I)的化合物进行标记。从安装在所使用的设施等中的(超)小型回旋加速器获得所需的核素，通过本领域中公知的方法制造本发明的式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐，从而可以制作图像诊断用组合物。
本发明的由式(I)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐有时具有不对称中心，并基于此而可以存在对映异构体(光学异构体)。式(I)的化合物或其盐包括拆分后的各个(R)体、(S)体等对映异构体、以及它们的混合物(包括外消旋混合物或非外消旋混合物)中的任一种。
另外，本发明的式(I)的标记脂肪酸衍生物可以根据条件而形成盐，这些盐也包括在本发明中。在此，作为盐，可列举出与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，及甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐；以及与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐；和铵盐等。
此外，本发明的式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐可以以水合物、溶剂化物、以及晶体多态性物质的方式提供，并且本发明包括这些方式。
本发明包括可以转化为式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物或其盐。“可以转化为式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物”可列举出(例如)由下式(li)表示的化合物。作为其它方式，可列举出作为由该(li)表示的化合物的前驱体的由下式(lh)表示的化合物。
[化学式6]
Figure BDA0002903141290000071
(式中，Y1至Y3中的任一者为OH，除此以外的其他两个为H。R11至R31中的任一者为离去基团，除此以外的其他两个为H。此外，R’为H或可被取代的低级烷基。以下也是同样的。)
另外，本发明包含式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐的制造方法，该制造方法包括使[18F]氟化物离子与可以转化为式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物或其盐反应的步骤。
此外，本发明包含用于制作图像诊断用组合物的试剂盒，该试剂盒至少含有可以转化为式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物或其盐。作为本发明的试剂盒的一个方式，其为用于快速合成本发明的标记脂肪酸衍生物的试剂盒。该试剂盒包括用于制作图像诊断用组合物的试剂盒，其含有可以转化为式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物或其盐、以及用于18F标记的试剂，根据需要，该试剂盒是还含有其他试剂及溶剂等的试剂盒，并且在必要时可以用于制作本发明的图像诊断用组合物。另外，在试剂盒中还可以包括本领域所公知的诸如反应容器、用于将同位素转移至反应容器的装置、用于将产物从过量的反应物中分离的预填充分离柱、遮挡物之类的设备。
在本说明书中，“用于18F标记的试剂”是含有[18F]氟化物离子的试剂，例如为[18F]TBAF、[18F]KF等。
在本说明书中，“可被取代”是指不存在取代或者键合1个以上的任意取代基。
“低级烷基”是碳原子数为1至6(以下也表示为C1-6)的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为某个方式，为C1-4烷基；作为某个方式，为甲基、乙基或叔丁基；作为某个方式，为甲基。
“离去基团”是指通过亲核取代反应而脱去的取代基，包括但不限于(例如)磺酰基和卤素。作为磺酰基的例子，可列举出对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基等，作为某个方式，为对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基。作为卤素的例子，可列举出Cl、Br和I等，作为某个方式，其为Br。
作为本发明的具体方式，可列举如下。
(1-1)由式(I)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐。
(1-2)根据上述(1-1)所述的标记脂肪酸衍生物或其盐，其中R1为H。
(1-3)7-[18F]FTO或其盐。
(1-4)6-[18F]FTO或其盐。
(2)一种图像诊断用组合物，其包含上述(1-1)至(1-4)中任一项所述的标记脂肪酸衍生物或其盐、以及药学上可接受的载体。
(3)根据(2)所述的图像诊断用组合物，其为心脏病的图像诊断用组合物。
(4)根据(3)所述的图像诊断用组合物，其中，心脏病为缺血性心脏病。
(5)上述(1-1)至(1-4)中任一项所述的标记脂肪酸衍生物或其盐在心脏病的图像诊断用组合物的制造中的应用。
(6)根据(5)所述的标记脂肪酸衍生物或其盐的应用，其中，心脏病为缺血性心脏病。
(7)上述(1-1)至(1-4)中任一项所述的标记脂肪酸衍生物或其盐在心脏病的图像诊断中的应用。
(8)根据(7)所述的标记脂肪酸衍生物或其盐的应用，其中，心脏病为缺血性心脏病。
(9)上述(1-1)至(1-4)中任一项所述的标记脂肪酸衍生物或其盐，其用于心脏病的图像诊断。
(10)根据(9)所述的标记脂肪酸衍生物或其盐，其中，心脏病为缺血性心脏病。
(11)一种心脏病的图像诊断方法，包括将可检测量的上述(1-1)至(1-4)中任一项所述的标记脂肪酸衍生物或其盐施用于对象。
(12)根据(11)所述的图像诊断方法，其中，心脏病为缺血性心脏病。
(13-1)由式(li)表示的化合物或其盐。
(13-2)根据上述(13-1)所述的化合物或其盐，其中，R’为低级烷基。
(13-3)根据上述(13-2)所述的化合物或其盐，其中，低级烷基为甲基、乙基或叔丁基。
(13-4)根据上述(13-2)所述的化合物或其盐，其中，低级烷基为甲基。
(13-5)根据上述(13-1)至(13-4)中任一项所述的化合物或其盐，其中，R21是离去基团，R11和R31为H。
(13-6)根据上述(13-2)至(13-5)中任一项所述的化合物或其盐，其中，离去基团为对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或溴基。
(13-7)根据上述(13-2)至(13-5)中任一项所述的化合物或其盐，其中，离去基团为对甲苯磺酰氧基。
(13-8)根据上述(13-2)至(13-5)中任一项所述的化合物或其盐，其中，离去基团为对硝基苯磺酰氧基。
(13-9)根据上述(13-2)至(13-5)中任一项所述的化合物或其盐，其中，离去基团为溴基。
(14)上述(1-1)至(1-4)中任一项所述的标记脂肪酸衍生物或其盐的制造方法，包括使[18F]氟化物离子与上述(13-1)至(13-9)中任一项所述的化合物或其盐反应的步骤。
(15)一种试剂盒，其用于制作上述(2)至(4)中任一项所述的图像诊断用组合物，并且含有上述(13-1)至(13-9)中任一项所述的化合物或其盐。
(制造方法)
式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐可以通过利用基于其基本结构或取代基种类的特征并采用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段中预先将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转化为该官能团的基团)有时在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可列举出(例如)在P.G.M.Wuts著的“Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis(第5版，2014年)”中记载的保护基等，并且根据它们的反应条件而适当地选择使用即可。在这样的方法中，在引入该保护基并进行反应以后，根据需要除去保护基，从而可以获得所需的化合物。
以下，对式(I)的标记脂肪酸衍生物或其盐的代表性制造方法进行说明。各制造方法也可以参照本说明书中所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
需要说明的是，在本说明书中，有时会使用以下的缩写。
AlkylFluor(商标)＝1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2-氟咪唑鎓四氟硼酸盐，DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯，EtOAc＝乙酸乙酯，HMPA＝六甲基磷酸三酰胺，MeCN＝乙腈，MeOH＝甲醇，Nos＝对硝基苯磺酰基，Ph＝苯基，TBAF＝四正丁基氟化铵，TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基，TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，THP＝四氢吡喃-2-基，Ts＝对甲苯磺酰基。
(第一步骤)
[化学式7]
Figure BDA0002903141290000111
(式中，X1、X2和X3中的任一者为OPg2，除此以外的其他两个为H。在此，Pg1和Pg2分别表示保护基。作为保护基，例如可列举出TBDMS、TBDPS、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、THP、对甲氧基苄基，作为某个方式，其为TBDMS、TBDPS、THP。以下也是同样的。)
化合物(1c)可由化合物(1a)和化合物(1b)来制造。
在本反应中，在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下，在-78℃至室温的范围内通常搅拌0.1小时至3天。在此，作为溶剂，可列举出(例如)THF、1,4-二噁烷、HMPA等、以及它们的混合物。作为碱，可列举出(例如)六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾等。
(第二步骤)
[化学式8]
Figure BDA0002903141290000112
化合物(1d)可以通过将化合物(1c)的保护基Pg1脱保护来制造。可以使用本领域技术人员公知的方法来进行脱保护，例如，可以在对反应呈惰性的溶剂中，在氟试剂或酸的存在下，在-78℃至室温的范围内通常搅拌0.1小时至3天，从而进行脱保护。在此，作为氟试剂，可列举出TBAF、吡啶氢氟酸等，此时，也可以添加乙酸。作为酸，可列举出盐酸、对甲苯磺酸等。
(第三步骤)
[化学式9]
Figure BDA0002903141290000121
化合物(1e)可以通过经由碘化反应将化合物(1d)的羟基转化为碘来制造。
通过在对反应呈惰性的溶剂中，在三苯基膦和碱存在下，在冰冷却至室温的范围内，通常对化合物(1d)和碘搅拌0.1小时至3天，从而进行碘化反应。在此，作为碱，可列举出(例如)咪唑、三乙胺等。作为溶剂，可列举出(例如)二氯甲烷、THF等。
(第四步骤)
[化学式10]
Figure BDA0002903141290000122
(式中，R’表示H或可被取代的低级烷基。以下也是同样的。)化合物(1g)可以由化合物(1e)和化合物(1f)来制造。
通过在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下，在冰冷却至室温的范围内，对化合物(1e)和化合物(1f)搅拌0.1小时至3天，从而进行本反应。在此，作为溶剂，可列举出(例如)THF、1,4-二噁烷等。作为碱，可列举出(例如)氢化钠、叔丁醇钾等。
(第五步骤)
[化学式11]
Figure BDA0002903141290000131
(式中，当X1为OPg2时，Y1为OH，当X1为H时，Y1为H。当X2为OPg2时，Y2为OH，当X2为H时，Y2为H。当X3为OPg2时，Y3为OH，当X3为H时，Y3为H。以下也是同样的。)
化合物(1h)可以通过将化合物(1g)的保护基Pg2脱保护来制造。脱保护可以与第二步骤同样地进行。
(第六步骤)
[化学式12]
Figure BDA0002903141290000132
(式中，当Y1为OH时，R11为离去基团，当Y1为H时，R11为H。当Y2为OH时，R21为离去基团，当Y2为H时，R21为H。当Y3为OH时，R31为离去基团，当Y3为H时，R31为H。)
化合物(1i)可以通过将化合物(1h)的羟基转化为离去基团来制造。
当离去基团为磺酰基时，在本反应中，在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下，在冰冷至室温的范围内，通常对化合物(1h)和磺酰化剂进行搅拌0.1小时至3天。在此，作为磺酰化剂，可列举出(例如)(对甲苯磺酰)氯、(对硝基苯磺酰)氯、(甲烷磺酰)氯、三氟甲磺酸酐等。作为溶剂，可列举出(例如)二氯甲烷、THF等。作为碱，可列举出三乙胺、二异丙基乙胺等。此时，也可以添加三甲胺盐酸盐。
另外，当离去基团为卤素时，在本反应中，在对反应呈惰性的溶剂中，在三苯基膦的存在下，在冰冷至室温的范围内，通常对化合物(1h)和卤化剂进行搅拌0.1小时至3天。在此，作为卤化剂，可列举出(例如)四溴化碳、碘等。作为溶剂，可列举出(例如)四氯化碳、二氯甲烷、THF等。此时，也可以添加咪唑、三乙胺等碱。
(第七步骤)
[化学式13]
Figure BDA0002903141290000141
(式中，当R11为离去基团时，R1为18F，当R11为H时，R1为H。当R21为离去基团时，R2为18F，当R21为H时，R2为H。当R31为离去基团时，R3为18F，当R31为H时，R3为H。)
(第七步骤-1)
化合物(1j)(例如)可以通过在加热条件下使化合物(1i)、以及含有通过本领域技术人员所熟知的方法并采用回旋加速器而产生的正电子放射性核素18F的试剂即[18F]氟化物离子水溶液、[18F]氟化四正丁基铵([18F]TBAF)、[18F]KF等反应来制造。
(第七步骤-2)
化合物(I)可以通过本领域技术人员所熟知的方法由化合物(1j)而制得，例如，可以在对反应呈惰性的溶剂中，在碱水溶液存在下，在冰冷至110℃的范围内，通常搅拌0.1小时至3天来进行。作为碱，可列举出(例如)氢氧化钠、氢氧化钾等。需要说明的是，当R’为H时，省略第七步骤-2。
如上所述制造的式(I)的化合物或其盐的分离/纯化通过采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等常规的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以通过利用异构体之间的物理化学性质的差异来进行分离。例如，光学异构体可以通过外消旋体的常规的光学拆分法(例如，与具有光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分步结晶法、或者使用手性柱等的色谱法等)来获得，另外也可以由适当的具有光学活性的原料化合物来进行制造。
本发明的图像诊断用组合物可以通过将上述标记脂肪酸衍生物与至少一种药学上可接受的载体组合来制造。本发明的图像诊断用组合物优选为适合于静脉内给药的剂型，例如是用于静脉内给药的注射剂。在此，作为注射剂，可列举出包括无菌的水性或非水性的液体制剂、悬浮剂、乳剂。作为水性溶剂，包括(例如)注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水性的溶剂，例如为丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油的植物油、诸如乙醇的醇类、吐温80(商品名)等。这样的组合物可以进一步包含等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂。它们通过(例如)经由细菌保留过滤器的过滤、配合杀菌剂或者辐照来实现无菌化。另外，它们也可以通过制造无菌的固体组合物、并在使用前将其溶解悬浮在无菌水或无菌注射用溶剂中来使用。作为某个方式，本发明的图像诊断用组合物是静脉内给药用的注射剂。作为另一方式，其为水性的液体制剂。
可以根据所使用的成像方法(PET等)、疾病的种类、患者的年龄/状况、检查部位、以及图像化的目的来调整施用量以使用本发明的图像诊断用组合物。本发明的图像诊断用组合物需要包含可检测量的标记脂肪酸衍生物，但是必须充分地注意患者的暴露剂量。例如，作为由18F标记的本发明的图像诊断用组合物的放射能量，其为约1.85至740兆贝克尔(MBq)左右，作为某个方式，其为约1.85至37MBq，另外，作为另一方式，其为约37到740MBq。可以一次性地给药，也可以多次地分批给药，或者连续地点滴给药。
实施例
以下，基于实施例，对本发明的标记脂肪酸衍生物的制造方法及其效果进行更详细的说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例所记载的化合物。
另外，在实施例、参考例和后述表中，有时会使用以下的缩写。
Ex：表示实施例编号(分支编号表示该化合物是在实施例中的第几步骤的结果中获得的。例如，实施例编号为Ex1-3的化合物是指在实施例1的第三步骤中获得的化合物)，Ref：表示参考例编号，Str：表示化学结构式，DAT：表示理化数据，ESI+：表示质量分析中的m/z值(电离法ESI，没有特别记载的情况下为[M+H]+)，ESI-：表示质量分析中的m/z值(电离法ESI，没有特别记载的情况下为[M-H]-)，APCI/ESI+(同时进行电离法APCI和ESI，没有特别记载的情况下为[M+H]+)，CI+：表示质量分析中的m/z值(电离法CI，没有特别记载的情况下为[M+H]+)，NMR：表示CDCl3中1H-NMR中信号的δ值(ppm)，J：表示耦合常数，s：表示单峰，d：表示双重峰，t：表示三重峰，m：表示多重峰，Ci：表示放射能量的单位居里(1Ci＝3.7×1010Bq)。
另外，为方便起见，将浓度mol/L表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/L的氢氧化钠水溶液。
实施例1
第一步骤：在氮气流下，将壬基三苯基溴化鏻(7.39g)溶解在THF(190mL)和HMPA(7.4mL)的混合物中并冷却至-78℃。滴加六甲基二硅基胺基钾(1M THF溶液，15.7mL)后，在冰冷下搅拌1小时。将反应液冷却至-78℃后，滴加5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊醇(2.47g)的THF(10mL)溶液，并在该温度下搅拌3小时。在室温下搅拌14小时后，添加水。添加乙酸乙酯和水，分离有机层，采用饱和食盐水进行洗涤，然后采用硫酸镁进行干燥，并在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2Z)-十一碳-2-烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷(2.93g)。
第二步骤：将2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2Z)-十一碳-2-烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷(2.94g)溶解在THF(30mL)和水(1.5mL)的混合物中，在室温下添加对甲苯磺酸一水合物(96mg)，并在该温度下搅拌20小时。添加碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，将有机层分离，采用饱和食盐水进行洗涤，然后采用硫酸镁进行干燥，并在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的(5Z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基]十四碳-5-烯-1-醇(2.29g)。
第三步骤：在氮气流下，将二氯甲烷(120mL)添加至三苯基膦(2.57g)中并溶解，添加碘(2.49g)和咪唑(0.83g)，并在室温下搅拌10分钟。添加(5Z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基]十四碳-5-烯-1-醇(2.29g)的二氯甲烷(20mL)溶液，并在室温下搅拌1小时。添加5％硫代硫酸钠水溶液(100mL)，分离有机层，然后采用硫酸镁进行干燥，并在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的叔丁基{[(5Z)-1-碘十四碳-5-烯-3-基]氧基}二苯基硅烷(2.61g)。
第四步骤：在氮气流下，对3-硫烷基丙酸甲酯(0.59mL)的THF(470mL)溶液进行冰冷，并添加氢化钠(60％矿物油分散体，220mg)。在同一温度下搅拌15分钟，添加叔丁基{[(5Z)-1-碘十四碳-5-烯-3-基]氧基}二苯基硅烷(2.61g)的THF(20mL)溶液。在同一温度下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌24小时。添加饱和食盐水并分离有机层，然后采用硫酸镁进行干燥，在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的3-{[(5Z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(1.87g)。
第五步骤：向3-{[(5Z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(1.87g)中添加THF(36mL)和乙酸(0.23mL)，在室温下添加TBAF(1M THF溶液，4mL)并搅拌10小时。添加乙酸(0.45mL)和TBAF(1M THF溶液，4mL)，并进一步搅拌20小时。在减压下进行浓缩，并将残渣溶解于乙酸乙酯中。将获得的溶液用水洗涤两次，用碳酸氢钠水洗涤一次，用饱和食盐水洗涤一次，然后采用硫酸镁进行干燥，在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的3-{[(5Z)-3-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(0.31g)。
第六步骤：在氮气流下，将3-{[(5Z)-3-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(150mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，并进行冰冷。添加三乙胺(0.16mL)和三甲胺盐酸盐(43mg)并进行搅拌，少量逐次地添加对甲苯磺酰氯(130mg)。在同一温度下搅拌30分钟，添加水、氯仿，采用氯仿进行萃取。采用盐酸水溶液(1M)对有机层进行洗涤，采用硫酸镁进行干燥，然后在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的3-({(5Z)-3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯(148mg)。
第七步骤：将由回旋加速器得到的[18F]氟化物离子水溶液吸附在预先处理过的阴离子交换树脂(Sep-Pak(注册商标)QMA)上，然后采用75mM四正丁基碳酸氢铵(0.27mL)和MeCN(0.7mL)的混合溶液进行洗脱。在140℃下对洗脱液进行减压浓缩，然后添加MeCN(1mL)并在140℃下进行减压浓缩。再次添加MeCN(1mL)并在120℃下进行减压浓缩，从而得到[18F]TBAF。向其中添加3-({(5Z)-3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯(4mg)的MeCN(0.8mL)溶液，并在130℃下加热10分钟。向反应溶液中添加0.2M氢氧化钾水溶液(0.2mL)，并在110℃下加热4分钟。向反应液中添加75％MeCN水溶液(1.8mL)和乙酸(25μL)，并采用HPLC进行纯化(0.005％TFA水溶液/0.005％TFA-0.05％D-α-生育酚-MeCN溶液(20:80)，柱子：YMC-Pack Pro C18，S-5μm，10×250mm，流速：6mL/分钟)。向所得的3-{[(5Z)-3-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸流分中添加水(30mL)，使溶液通过Sep-Pak(注册商标)Light C18，并采用35％乙醇水溶液(5mL)进行洗涤。随后，采用乙醇(1mL)对目标物质进行洗脱，然后使溶液通过0.5％Tween(注册商标)80-saline(10mL)，并与先前的洗脱液合并，使其通过无菌过滤器，从而获得了包含3-{[(5Z)-3-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(7-[18F]FTO)的液体制剂(22.6-37.2mCi)。通过在HPLC中的保留时间与参考例1中所示的非放射标记物质一致，从而确认了该化合物的生成。
实施例2
参考例3中示出了作为第一步骤的起始原料的5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊醇的合成方法。
第一步骤：除了使用5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊醇作为原料以外，与实施例1的第一步骤同样地获得了5-[(3Z)-十二碳-3-烯-1-基]-2,2,8,8,9,9-六甲基-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷。
第二步骤：除了使用5-[(3Z)-十二碳-3-烯-1-基]-2,2,8,8,9,9-六甲基-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷作为原料以外，与实施例1的第二步骤同样地获得了(5Z)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-1-醇。
第三步骤：除了使用(5Z)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-1-醇作为原料以外，与实施例1的第三步骤同样地获得了叔丁基{[(5Z)-1-碘十四碳-5-烯-2-基]氧基}二苯基硅烷。
第四步骤：除了使用叔丁基{[(5Z)-1-碘十四碳-5-烯-2-基]氧基}二苯基硅烷作为原料以外，与实施例1的第四步骤同样地获得了3-{[(5Z)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯。
第五步骤：除了使用3-{[(5Z)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第五步骤同样地获得了3-{[(5Z)-2-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯。
第六步骤：在氮气流下，将3-{[(5Z)-2-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(94mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中并进行冰冷。添加三苯基膦(112mg)，然后添加四溴化碳(113mg)，并在同一温度下搅拌1小时。添加水、氯仿，采用氯仿进行萃取，采用硫酸镁进行干燥，然后进行减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为无色油状物的3-{[(5Z)-2-溴十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(36mg)。
第七步骤：除了使用3-{[(5Z)-2-溴十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第七步骤同样地获得了包含3-{[(5Z)-2-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(6-[18F]FTO)的液体制剂(21.8mCi)。通过在HPLC中的保留时间与参考例2中所示的非放射标记物质一致，从而确认了该化合物的生成。
实施例3
7-[18F]FTO也可以通过使用3-{[(5Z)-3-溴十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为中间体来得到。其步骤如下所示。
第一步骤：除了使用3-{[(5Z)-3-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与实施例2的第六步骤同样地获得了3-{[(5Z)-3-溴十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯。
第二步骤：除了使用3-{[(5Z)-3-溴十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第七步骤同样地获得了7-[18F]FTO。
实施例4
7-[18F]FTO也可以通过使用3-({(5Z)-3-[(4-硝基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯作为中间体来得到。其步骤如下所示。
第一步骤：与实施例1的第六步骤类似，但是使用对硝基苯磺酰氯作为磺酰化剂而没有使用三甲胺盐酸盐，从而获得了3-({(5Z)-3-[(4-硝基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯。
第二步骤：除了使用3-({(5Z)-3-[(4-硝基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第七步骤同样地获得了7-[18F]FTO。
与实施例1类似，但是使用5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]戊醇作为原料，从而可制造8-[18F]FTO。
表1至表3中示出了在各个步骤中获得的化合物的化学结构式和理化数据。
[表1]
Figure BDA0002903141290000221
[表2]
Figure BDA0002903141290000231
[表3]
Figure BDA0002903141290000241
参考例1
合成了用作实施例1的标准品的3-{[(5Z)-3-氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸。其步骤如下所示。
在减压下将氟化铯(69mg)加热至150℃，静置2小时后放冷，用氮气进行置换，添加AlkylFluor(商标)(55mg)，并在减压下在120℃下静置1小时。放冷后，添加甲苯(1mL)，在100℃下搅拌2小时。放冷后，添加3-{[(5Z)-3-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(30mg)的甲苯(0.8mL)溶液，并在80℃下搅拌12小时。使所得的反应混合物通过硅藻土过滤，采用氯仿对固体进行洗涤，并在减压下对合并的滤液进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化。
向所得的残渣中添加THF(0.3mL)和MeOH(0.9mL)并溶解，在室温下添加氢氧化钠水溶液(1M，0.3mL)并搅拌1小时。添加盐酸水溶液(1M)进行中和后，添加氯仿、饱和食盐水，采用氯仿进行萃取，将有机层分离。采用硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下进行浓缩，从而获得了作为油状物质的3-{[(5Z)-3-氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(11mg)。
参考例2
合成了用作实施例2的标准品的3-{[(5Z)-2-氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸。其步骤如下所示。
将3-{[(5Z)-2-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(50mg)溶解于甲苯(0.5mL)中，在室温下添加吡啶-2-磺酰氟(29mg)和DBU(45μL)并在室温下搅拌过夜。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)直接对反应液进行纯化。
向所得的残渣中添加THF(0.5mL)和MeOH(0.5mL)并溶解，添加氢氧化钠水溶液(1M，0.5mL)，并在室温下搅拌30分钟。添加盐酸水溶液(1M)进行中和后，添加乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取。采用硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下进行浓缩。将所得的残渣溶解于水/MeCN溶液(20:80，1mL)中，并采用HPLC进行纯化(0.005％TFA水溶液/MeCN(20:80)，柱子：YMC-Pack Pro C18，S-5μm，流速：6mL/分钟)。在减压下对所得的目标产物的流分进行浓缩以减少液体的量，添加氯仿和饱和食盐水并将有机层分离。采用硫酸镁对所得的有机层进行干燥，然后在减压下浓缩，从而获得了作为油状物质的3-{[(5Z)-2-氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(6.1mg)。
参考例3
以下示出了在实施例2中用作6-FTO的起始原料的5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊醇的合成方法。
第一步骤：在氮气流下，将5-(苄基氧基)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊烷-2-醇(5.0g)溶解于DMF(10mL)中，在室温下添加咪唑(3.1g)和叔丁基二苯基氯硅烷(5.9mL)。搅拌72小时后，添加水和乙酸乙酯以进行分液，采用饱和食盐水对有机层进行洗涤，采用硫酸镁干燥后进行减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化，从而获得了作为油状物质的5-[3-(苄基氧基)丙基]-2,2,8,8,9,9-六甲基-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(8.28g)。
第二步骤：将5-[3-(苄基氧基)丙基]-2,2,8,8,9,9-六甲基-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-3,8-二硅杂癸烷(7.09g)溶解于甲醇(140mL)中，添加10％Pd/C(1.49g)进行氢置换，搅拌8小时。随后，添加乙酸(0.7mL)，并搅拌过夜。用硅藻土过滤，对滤液进行减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化，从而获得了作为油状物质的5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊烷-1-醇(6.12g)。
第三步骤：将5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊烷-1-醇(2.94g)溶解于二氯甲烷(60mL)中并进行冰冷。添加Dess-Martin试剂(2.90g)，并在同一温度下搅拌1小时。添加碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液以进行分液，采用硫酸镁对有机层进行干燥后进行减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对残渣进行纯化，从而获得了作为油状物质的5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊醇(2.54g)。
参考例4
使用与J.Nucl.Med.,2010,51(8),1310-1317所记载的方法相同的方法以获得[18F]FTO，并与实施例1的第七步骤同样地制作液体制剂。
参考例5
第一步骤；将9-溴壬烷-4-酮(9.8g)溶解于EtOH(160mL)中，并进行冰冷。在少量逐次地添加硼氢化钠(1.7g)后，在室温下搅拌30分钟。在减压下进行浓缩，添加氯仿。采用水对有机层进行洗涤，然后采用硫酸镁进行干燥，在减压下浓缩，从而获得了作为油状粗产物的9-溴壬烷-4-醇(10.23g)。
第二步骤：将9-溴壬烷-4-醇(10.2g)溶解于二氯甲烷(200mL)中，添加3,4-二氢-2H-吡喃(4.35mL)和对甲苯磺酸吡啶盐(1.15g)，在室温下搅拌24小时。添加3,4-二氢-2H-吡喃(3mL)，并在室温下搅拌16小时。采用碳酸氢钠水溶液对溶液进行洗涤，采用硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下浓缩，使用硅胶柱色谱法(EtOAc/正己烷)对浓缩所得的残渣进行纯化，从而获得了作为油状物质的2-[(9-溴壬烷-4-基)氧基]噁烷(11.26g)。
第三步骤：将2-[(9-溴壬烷-4-基)氧基]噁烷(10.57g)、三苯基膦(8.58g)和MeCN(85mL)混合，并在氮气氛下加热回流14小时。对溶液进行浓缩，从而获得了作为油状粗产物的溴化{6-[(噁烷-2-基)氧基]壬基}三苯基鏻(19.2g)。
第四步骤：与实施例1的第一步骤同样地，获得了叔丁基二甲基({(5Z)-11-[(噁烷-2-基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}氧基)硅烷。
第五步骤：与实施例1的第五步骤同样地，获得了(5Z)-11-[(噁烷-2-基)氧基]十四碳-5-烯-1-醇。
第六步骤：与实施例1的第三步骤同样地，获得了2-{[(9Z)-14-碘十四碳-9-烯-4-基]氧基}噁烷。
第七步骤：与实施例1的第四步骤同样地，获得了3-({(5Z)-11-[(噁烷-2-基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯。
第八步骤：将3-({(5Z)-11-[(噁烷-2-基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯(0.48g)溶解于甲醇(25mL)中，添加对甲苯磺酸一水合物(200mg)，并在室温下搅拌4小时。在减压下浓缩，添加碳酸氢钠水溶液，采用氯仿进行3次萃取并将有机层分离。采用硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下浓缩，从而获得了作为油状粗产物的3-{[(5Z)-11-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(0.43g)。
第九步骤：与实施例1的第六步骤同样地，获得了3-({(5Z)-11-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯。
第十步骤：与实施例1的第七步骤同样地，获得了15-[18F]FTO。与实施例1同样地通过与相对应的非放射标记物质(参考例7)进行比较，从而确认了该化合物的生成。
参考例6
第一步骤：与参考例5的第三步骤类似，但是使用2-[(9-溴壬烷-2-基)氧基]噁烷作为原料，从而获得了溴化{8-[(噁烷-2-基)氧基]壬基}三苯基鏻。
第二步骤：与实施例1的第一步骤同样地，获得了叔丁基二甲基({(5Z)-13-[(噁烷-2-基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}氧基)硅烷。
第三步骤：与实施例1的第五步骤同样地，获得了(5Z)-13-[(噁烷-2-基)氧基]十四碳-5-烯-1-醇。
第四步骤：与实施例1的第三步骤同样地，获得了2-{[(9Z)-14-碘十四碳-9-烯-2-基]氧基}噁烷。
第五步骤：与实施例1的第四步骤同样地，获得了3-({(5Z)-13-[(噁烷-2-基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯。
第六步骤：与参考例5的第八步骤同样地，获得了3-{[(5Z)-13-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯。
第七步骤：与实施例1的第六步骤同样地，获得了3-({(5Z)-13-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯。
第八步骤：与实施例1的第七步骤同样地，获得了17-[18F]FTO的液体制剂。与实施例1同样地通过与相对应的非放射标记物质(参考例8)进行比较，从而确认了该化合物的生成。
参考例7
使用与J.Nucl.Med.,2010,51(8),1310-1317所记载的方法相同的方法，但是使用3-({(5Z)-11-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯作为原料，从而获得了3-{[(5Z)-11-氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸。
参考例8
采用与J.Nucl.Med.,2010,51(8),1310-1317所记载的方法相同的方法，但是使用3-({(5Z)-13-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯作为原料，从而获得了3-{[(5Z)-13-氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸。
表4和表5中示出了在参考例1至8中所得的化合物的化学结构式和理化数据。
[表4]
Figure BDA0002903141290000301
[表5]
Figure BDA0002903141290000311
实施例5
使用正常食蟹猴的PET试验
(实验方法)
使用正常食蟹猴，并且使用含有在实施例1(7-[18F]FTO)、实施例2(6-[18F]FTO)、参考例4([18F]FTO)、参考例5(15-[18F]FTO)及参考例6(17-[18F]FTO)中所制备的各化合物的液体制剂进行心脏造影PET试验。
为了无创地进行PET成像，在通过吸入麻醉剂异氟烷对雄性食蟹猴施加麻醉的状态下，以仰卧体位的方式保持在PET照相机SHR17000(“浜松ホトニクス社”制)下，通过小腿静脉给予含有各化合物的溶液(约300MBq)，在给药后进行180分钟或者240分钟的连续拍摄。通过DRAMA(dynamic row-action maximum likelihood algorithm，动态行动作最大似然算法)对PET图像进行重建，每20分钟获取一次平均图像，然后在心肌区域或骨头(脊柱附近)处设定关注区域(ROI)，将各化合物的聚集(Standardized Uptake Value(SUV)，标准摄取值)以{ROI中的放射能计数(MBq/cc)/[给药量(MBq)/体重(g)]}的方式计算得出。
(结果)
表6和表7中将各化合物在心肌和骨头中的通过设定ROI并定量而得的SUV值示出为SUV(心肌)和SUV(骨头)。需要说明的是，表中，实施例1示出了2个例子的平均值，参考例4示出了3个例子的平均值±标准误差，实施例2、参考例5和参考例6示出了1个例子的值。将在图像中无法确认目标器官且无法设定ROI的情况表示为n.d.，将未测定的情况表示为n.t.。另外，图1中示出了参考例4([18F]FTO)和实施例1(7-[18F]FTO)的化合物在给药60分钟后、以及给药240分钟后的MIP(Maximum Intensity Projection：最大强度投影法)PET图像。
[表6]
Figure BDA0002903141290000321
[表7]
Figure BDA0002903141290000322
表6的结果示出了：与参考例4([18F]FTO)相比，参考例5(15-[18F]FTO)和参考例6(17-[18F]FTO)在心肌中的聚集性稍微降低，但是，实施例1(7-[18F]FTO)和实施例2(6-[18F]FTO)在心肌中的聚集性高于[18F]FTO。
另一方面，表7的结果示出了：与[18F]FTO相比，6-[18F]FTO、7-[18F]FTO、15-[18F]FTO和17-[18F]FTO在骨头中的非特异性聚集都是相同程度或者降低的，特别地，完全没有检测出7-[18F]FTO在骨头中的非特异性聚集，如图1所示，能够获得心脏良好的PET图像成像。
由上述结果可以确认，通过在特定的取代位置处进行18F取代而得的本发明实施例化合物既可以实现良好的心脏聚集性，又可以实现骨头中的非特异性聚集性的降低。
实施例6
使用正常小鼠的PET试验
(实验方法)
使用DBA2小鼠，并且使用含有实施例1(7-[18F]FTO)或参考例4([18F]FTO)的化合物的液体制剂来实施全身造影PET试验。
为了无创地进行PET成像，在通过吸入麻醉剂异氟烷对雄性DBA2小鼠施加麻醉的状态下，以仰卧体位的方式保持在PET照相机Inveon(“シーメンス社”制)下，通过尾静脉给予含有各化合物的溶液(约10MBq)，在给药90分钟后进行5分钟的PET成像。对PET图像进行重建，然后进行后图像化处理。在给药120分钟后将心脏和股骨分离，通过伽马计数器2480WIZARD2(“パーキンエルマー社”制)测定放射能量。将各化合物的聚集(SUV)以{目标器官中的放射能计数(MBq/cc)/[施用量(MBq)/体重(g)]}的方式计算得出。
(结果)
图2示出了给药90分钟后的全身PET图像。另外，表8示出了给药120分钟后对目标器官中的放射能量进行定量而得的、各5个例子的SUV值(平均值±标准误差)。
[表8]
Figure BDA0002903141290000331
根据上述表8的结果，即使通过使用了切除器官所进行的测定，也可以确认，与参考例4的化合物([18F]FTO)相比，实施例1的化合物(7-[18F]FTO)具有在心脏中的良好的聚集性、以及在骨头中的低的非特异性聚集性。
实施例7
使用经由冠状动脉结扎处理的心肌梗塞模型大鼠的PET试验
(实验方法)
使用SD大鼠并通过冠状动脉结扎处理以建立心肌梗塞模型，并使用含有实施例1(7-[18F]FTO)的化合物的液体制剂来实施胸部造影PET试验。
使用雄性SD大鼠，对于未处理的大鼠或者心肌梗塞模型的大鼠，在通过吸入麻醉剂异氟烷施加麻醉的状态下，以仰卧体位的方式保持在PET照相机Inveon(“シーメンス社”制)下，通过尾静脉给予含有化合物的溶液(约10MBq)，在给药20分钟后进行5分钟的PET成像。对PET图像进行重建，然后进行后图像化处理。
(结果)
图3示出了化合物在未处理或心肌梗塞模型大鼠的心脏中心附近的冠状截面PET图像。
在图3中，可以确认，在未处理的大鼠(A)中，在冠状截面图像中描绘了椭圆形的心脏，与此相对，在心肌梗塞模型的大鼠(B)中，在椭圆形的心脏中的一部分处信号缺失。可以认为，这种信号的缺失表示由于冠状动脉结扎所造成的心肌梗塞，因而引起了心肌代谢功能不全，这表明，本化合物可以有效地用于以心肌梗塞为代表的心脏病的诊断。
工业实用性
本发明的标记脂肪酸衍生物可以作为放射性标记示踪剂而用于迅速且无创地对心脏病患者进行分类，或者用于对采用心脏病治疗剂的治疗效果进行诊断等。

Claims (13)

1.由式(I)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐，
Figure FDA0004199625320000011
式中，R1为H，R2和R3中的一者为18F，另一者为H，Me为甲基。
2.根据权利要求1所述的标记脂肪酸衍生物或其盐，其中，所述标记脂肪酸衍生物为3-{[(5Z)-3-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸。
3.根据权利要求1所述的标记脂肪酸衍生物或其盐，其中，所述标记脂肪酸衍生物为3-{[(5Z)-2-[18F]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸。
4.一种图像诊断用组合物，包含权利要求1至3中任一项所述的标记脂肪酸衍生物或其盐、以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的图像诊断用组合物，其为心脏病的图像诊断用组合物。
6.根据权利要求5所述的图像诊断用组合物，其中，心脏病为缺血性心脏病。
7.权利要求1至3中任一项所述的标记脂肪酸衍生物或其盐在心脏病的图像诊断用组合物的制造中的应用。
8.根据权利要求7所述的标记脂肪酸衍生物或其盐的应用，其中，心脏病为缺血性心脏病。
9.由式(li)表示的化合物或其盐，
Figure FDA0004199625320000021
式中，R11为H，R21和R31中的一者为离去基团，另一者为H，R’为H或低级烷基，Me为甲基，
“低级烷基”是碳原子数为1至6的直链或支链烷基，
“离去基团”是磺酰基或卤素。
10.根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中，R’为碳原子数为1至6的直链或支链烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，R21为磺酰基或卤素，R11和R31为H。
12.权利要求1至3中任意一项所述的标记脂肪酸衍生物或其盐的制造方法，包括使[18F]氟化物离子与权利要求9至11中任意一项所述的化合物或其盐反应的步骤。
13.一种用于制作权利要求4所述的图像诊断用组合物的试剂盒，含有权利要求9至11中任意一项所述的化合物或其盐。
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