WO2017029820A1 - 放射性ハロゲン標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物 - Google Patents

放射性ハロゲン標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物 Download PDF

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labeled
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正博 小野
英郎 佐治
匡史 猪原
博樹 松本
育也 関
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国立大学法人京都大学
日本メジフィジックス株式会社
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the present invention relates to a radiohalogen-labeled pyrido [1,2-a] benzimidazole derivative compound or a salt thereof, and a radiopharmaceutical containing the same.
  • AD Alzheimer's disease
  • NFT neurofibrillary tangles
  • Patent Document 1 describes a radioiodine-labeled compound of rhodanine and thiohydantoin derivatives having affinity for tau protein.
  • Patent Documents 2 to 4 describe compounds having binding properties to both A ⁇ and tau protein. Specifically, Patent Document 2 discloses a radioiodine-labeled compound having styrylbenzimidazole as a mother nucleus, Patent Document 3 discloses benzimidazole pyrimidines, and Patent Document 4 discloses styrylbenzothiazole as a mother nucleus. Radioiodine labeled compounds are described.
  • Patent Documents 1 to 4 have room for improvement as tau protein selective in vivo imaging agents.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a novel tau imaging agent capable of selectively imaging in vivo tau protein non-invasively by a nuclear medicine technique. .
  • the present inventors have developed a tau protein by using a radiohalogen-labeled pyrido [1,2-a] benzimidazole derivative compound in which a substituent smaller than a phenyl group is introduced into a pyrido [1,2-a] benzimidazole skeleton.
  • a radiohalogen-labeled pyrido [1,2-a] benzimidazole derivative compound in which a substituent smaller than a phenyl group is introduced into a pyrido [1,2-a] benzimidazole skeleton.
  • One embodiment of the present invention provides a radiohalogen-labeled compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
  • one of R 1 and R 2 is a radioactive halogen atom, and the other is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, or a carbon number.
  • Another aspect of the present invention provides a radiopharmaceutical containing the above-described radiohalogen-labeled compound or a salt thereof.
  • an Alzheimer's disease diagnostic agent comprising the above-described radiohalogen-labeled compound or a salt thereof.
  • Another aspect of the present invention provides a compound represented by the following general formula (2) or a salt thereof.
  • one of R 3 and R 4 is a halogen atom, a trialkylstannyl group or a trialkylsilyl group, and the other is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 4 alkoxy groups, amino groups, alkylamino groups having 1 to 4 carbon atoms or dialkylamino groups having 2 to 4 carbon atoms.
  • a radiohalogen-labeled compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof is obtained from the compound represented by the above general formula (2) or a salt thereof by a radiohalogenation reaction.
  • a method of manufacturing is provided.
  • a novel tau imaging agent capable of selectively imaging a tau protein in a living body by a nuclear medicine technique can be provided.
  • FIG. 7 is a diagram showing a synthesis example of 7-iodo-3-dimethylaminopyrido [1,2-a] benzimidazole (BIP-NMe 2 ) and a labeled precursor compound of radioactive iodine-labeled BIP-NMe 2 .
  • FIG. 6 is a diagram showing a synthesis example of a labeled precursor compound of 7-iodo-3-methoxypyrido [1,2-a] benzimidazole (BIP-OMe) and radioactive iodine-labeled BIP-OMe.
  • FIG. 7 is a diagram showing a synthesis example of a labeled precursor compound of 7-iodo-3-methylbenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (BIP-Me) and radioactive iodine-labeled BIP-Me.
  • FIG. 3 is a diagram showing a 125 I-labeled synthesis example of a radioactive iodine-labeled pyrido [1,2-a] benzimidazole derivative compound. It is a figure which shows the result of the immuno-staining using the autopsy brain tissue of an Alzheimer's disease patient, and in vitro autoradiography.
  • A is the result of immunostaining of tau antibody using a brain tissue section of frontal lobe
  • B is the result of immunostaining of A ⁇ antibody using a brain tissue section of frontal lobe
  • C is the result of immunostaining of tau antibody using temporal lobe brain tissue sections
  • D is the result of immunostaining of A ⁇ antibody using temporal lobe brain tissue sections.
  • E shows the results of evaluation of [ 125 I] BIP-NMe 2 binding using frontal lobe brain tissue sections
  • F shows [ 125 I] BIP-NMe 2 using temporal lobe brain tissue sections. The result of evaluating the binding property of is shown.
  • G shows the results of evaluation of [ 125 I] BIP-OMe binding using frontal lobe brain tissue sections
  • H shows [ 125 I] BIP-OMe binding using temporal lobe brain tissue sections. The result of having evaluated sex is shown.
  • I shows the results of evaluation of [ 125 I] BIP-Me binding using frontal lobe brain tissue sections
  • J shows [ 125 I] BIP-Me binding using temporal lobe brain tissue sections. The result of having evaluated sex is shown.
  • the “radiohalogen atom” is at least one selected from the radioisotopes of fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably 18 F, 34 m Cl, 76 Br, 123 I, 124 I, 125 I or 131 I can be used.
  • the “radioactive iodine atom” is not particularly limited as long as it is a radioactive isotope of iodine, but for nuclear medicine imaging such as positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT).
  • PET positron emission tomography
  • SPECT single photon emission computed tomography
  • the radionuclide used is preferred, more preferably 123 I, 124 I, 125 I or 131 I, with 123 I being even more preferred for SPECT.
  • the “alkyl group” may be linear or branched, but may be an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group).
  • Group, isobutyl group, tert-butyl group preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group), more preferably 1 or 2 carbon atoms.
  • An alkyl group (methyl group, ethyl group);
  • alkoxy group is, in other words, an alkyl ether group, and “alkyl” here has the same meaning as the above-mentioned “alkyl group”.
  • the “alkylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group (NH 2 ) is substituted with an alkyl group (NHR a (R a is an alkyl group)).
  • the “dialkylamino group” is a group in which two hydrogen atoms of an amino group are each substituted with an alkyl group (NR a R b (R a and R b are each independently an alkyl group)). However, it has 2 to 4 carbon atoms.
  • the “alkyl group” (R a , R b ) in the “alkylamino group” and “dialkylamino group” is also synonymous with the above-mentioned “alkyl group”.
  • the radiohalogen-labeled compound represented by the general formula (1) may form a salt, such as an acid addition salt such as an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromic acid). Salts, phosphates, etc.), organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalic acid Salt, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.). Further, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be a hydrate.
  • an acid addition salt such as an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromic acid). Salts, phosphates, etc.), organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalic
  • R 1 is a radiohalogen atom
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a radioactive halogen-labeled compound which is a dialkylamino group having 2 to 4 carbon atoms can be mentioned.
  • radiohalogen-labeled compound examples include the following radioiodine-labeled compounds.
  • Radioiodine labeled 7-iodo-3-amino-pyrido [1,2-a] benzimidazole in the above general formula (1), R 1 is a radioactive iodine atom and R 2 is an amino group) Compound)
  • Radioactive iodine-labeled 7-iodo-3-methylaminopyrido [1,2-a] benzimidazole in the above general formula (1), R 1 is a radioactive iodine atom and R 2 is a methylamino group)
  • Iodine labeled compound Radioactive iodine-labeled 7-iodo-3-dimethylaminopyrido [1,2-a] benzimidazole (in the above general formula (1), R 1 is a radioactive iodine atom and R 2 is a dimethylamino group
  • Radioiodine labeled 7-methoxy-3-iodopyrido [1,2-a] benzimidazole radioiodine labeled compound in which R 1 is a methoxy group and R 2 is a radioactive iodine atom in the above general formula (1)
  • Radioactive iodine-labeled 7-methyl-3-iodobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine in the above general formula (1), R 1 is a methyl group and R 2 is a radioactive iodine atom
  • Radioactive iodine labeling compound Radioactive iodine labeling compound
  • the radiohalogen-labeled compound represented by the general formula (1) or a salt thereof can be obtained by performing a radiohalogenation reaction using the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof.
  • the “halogen atom” is at least one selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • examples of the trialkylstannyl group include a tri (C1-C6 alkyl) stannyl group, and a tributylstannyl group is more preferable.
  • examples of the trialkylsilyl group include a tri (C1-C6 alkyl) silyl group, and a trimethylsilyl group is more preferable.
  • the compound represented by the general formula (2) may form a salt.
  • a salt similar to the salt that can be formed by the radiohalogen-labeled compound represented by the general formula (1) can be employed.
  • R 3 is a halogen atom, a trialkylstannyl group or a trialkylsilyl group
  • R 4 is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • a group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, or a dialkylamino group having 2 to 4 carbon atoms should be prepared, for example, by a method according to Scheme 1. Can do.
  • a 2-bromopyridine derivative having a substituent corresponding to R 4 in the general formula (2) at the 4-position contains copper (I) iodide, cesium carbonate and 1,10-phenanthroline in xylene. Dibromoaniline is allowed to act on the bottom.
  • the bromo group may be substituted with a substituent corresponding to R 3 in the general formula (2).
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, or 1 carbon atom.
  • An alkylamino group having 4 to 4 carbon atoms or a dialkylamino group having 2 to 4 carbon atoms in which R 4 is a halogen atom, a trialkylstannyl group or a trialkylsilyl group is prepared by, for example, the method according to Scheme 2 can do.
  • o-bromoaniline having a substituent corresponding to R 3 in the general formula (2) at the meta position is added to xylene in the presence of copper (I) iodide, cesium carbonate and 1,10-phenanthroline. 2,4-dibromopyridine is allowed to act on.
  • the bromo group may be substituted with a substituent corresponding to R 4 in the general formula (2).
  • the radiohalogenation reaction may be performed using a radiohalogen prepared as an electrophile.
  • the radiohalogenation reaction may be performed using a radiohalogen molecule or a radioacetyl acetyl hypohalide.
  • the radioactive halogen molecule include a radioactive fluorine molecule, a radioactive chlorine molecule, a radioactive bromine molecule, and a radioactive iodine molecule.
  • radioactive acetyl hypohalolide include radioactive acetyl hypofluoride, radioactive acetyl hypochloride, radioactive acetyl hypobromide, and radioactive acetyl hypoiodide.
  • radioactive sodium halide or a radioactive potassium halide under acidic conditions in presence of an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent for example, chloramine-T, hydrogen peroxide solution, peracetic acid, halogenated succinimide and the like can be used.
  • a radioactive iodine-labeled compound in which R 1 or R 2 is a radioactive iodine atom can be obtained.
  • the radioiodination reaction is preferably performed by reacting an alkali metal radioiodide and an oxidizing agent under acidic conditions.
  • alkali metal radioactive iodide for example, a sodium compound of radioactive iodine or a potassium compound of radioactive iodine can be used.
  • oxidizing agent for example, chloramine-T, hydrogen peroxide solution, peracetic acid, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide and the like can be used.
  • radioactive sodium iodide for example, [ 123 I] sodium iodide, [ 124 I] sodium iodide, [ 125 I] iodide in the presence of an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide under acidic conditions such as hydrochloric acid
  • an oxidizing agent such as aqueous hydrogen peroxide under acidic conditions such as hydrochloric acid
  • a radioiodination reaction can be performed to obtain a radioactive iodine-labeled compound in which R 1 or R 2 is a radioactive iodine atom in the general formula (1) .
  • radiohalogen-labeled compound of general formula (1) When the obtained radiohalogen-labeled compound of general formula (1) is used as a radiopharmaceutical, unreacted radioiodine ions and insoluble impurities are purified by membrane filters, columns packed with various packing materials, HPLC, etc. It is desirable to do.
  • the radiopharmaceutical according to the present invention can be defined as a formulation comprising a radiohalogen-labeled compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof in a form suitable for administration into a living body.
  • This radiopharmaceutical can be prepared as a liquid in which the radiohalogen-labeled compound of the general formula (1) obtained above is blended in water or physiological saline adjusted to an appropriate pH or Ringer's solution, if desired.
  • the concentration of the present radiohalogen-labeled compound is preferably not more than a concentration at which the stability of the blended radiohalogen-labeled compound is obtained.
  • the administration form of the radiopharmaceutical according to the present invention is preferably an injection, and the dose is not particularly limited as long as it is a concentration sufficient to image the distribution of the administered compound.
  • the radiopharmaceutical of the present invention can be used as a diagnostic imaging agent for nuclear medicine examination, specifically, a diagnostic imaging agent for positron emission tomography (PET) or an image for single photon tomography (SPECT). It can be used for diagnostic agents.
  • a diagnostic imaging agent for positron emission tomography PET
  • SPECT single photon tomography
  • It can be used for diagnostic agents.
  • a positron emitting nuclide such as 18 F, 76 Br, 124 I or the like
  • it can be used as an imaging diagnostic agent for positron emission tomography
  • 123 I is used as a radioactive halogen atom
  • Tau protein can be imaged by an image obtained by a nuclear medicine examination, and for example, Alzheimer's disease can be diagnosed noninvasively.
  • BIP-NMe 2 7-iodo-3-dimethylaminopyrido [1,2-a] benzimidazole
  • BIP-OMe 7-iodo-3-methoxypyrido [1,2-a] benzimidazole
  • BIP-Me 7- Iodo-3-methylbenzo [4,5] imidazo [1,2-a] pyridine
  • 125 I] BIP-NMe 2 7- [ 125 I] iodo-3-dimethylaminopyrido [1,2-a] benzo Imidazole [ 125 I]
  • BIP-OMe 7- [ 125 I] iodo-3-methoxypyrido [1,2-a] benzimidazole [ 125 I]
  • BIP-Me 7- [ 125 I] iodo-3-methylbenzo [4 , 5] imidazo [1,2-a] pyridine
  • the medium pressure preparative liquid chromatograph includes an automatically set medium pressure preparative liquid chromatograph system (EPCLC-W-Prep 2XY; liquid feed pump (built-in mixer): No.
  • detector (wavelength) Fraxed type: prep UV-254W, fraction collector: FR-260), HI-FLASH COLUMN (filler: silica gel SiOH, pore size: 60 ⁇ , particle size: 40 ⁇ m, column size: L or 2 L) and INJECT COLUMN (filler: silica gel SiOH, pore size: 60 ⁇ , particle size: 40 ⁇ m, column size: M or L) was attached.
  • 1 H-NMR was measured using tetramethylsilane as an internal standard substance using a JNM-AL400 NMR apparatus manufactured by JEOL Ltd.
  • Example 1 Synthesis of 7-tributylstannyl-3-dimethylaminopyrido [1,2-a] benzimidazole (labeled precursor compound of radioactive iodine-labeled BIP-NMe 2 ) According to the scheme shown in FIG. Then, a labeled precursor compound (compound 3) of radioactive iodine-labeled BIP-NMe 2 was obtained.
  • Example 2 Synthesis of BIP-NMe 2 (Compound 4) A non-radioactive compound of BIP-NMe 2 (Compound 4) was obtained according to the scheme shown in FIG. Compound 3 (49.0 mg, 0.0979 mmol) synthesized according to the method shown in Example 1 was dissolved in chloroform (20.0 mL), and 2.50 mL of iodine in chloroform (50.0 mg / mL) was added at room temperature. Stir for 1.5 hours. The reaction was stopped with a saturated aqueous sodium hydrogensulfite solution, followed by extraction with chloroform (70.0 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 4 Synthesis of BIP-OMe (Compound 7) A non-radioactive compound of BIP-OMe (Compound 7) was obtained according to the scheme shown in FIG. Compound 6 (37.9 mg, 0.0778 mmol) synthesized according to the method shown in Example 3 was dissolved in chloroform (10.0 mL), and iodine solution in chloroform (50.0 mg / mL) was added at room temperature. Stir for 1.5 hours. The reaction was stopped with a saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution, followed by extraction with chloroform (65.0 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 6 Synthesis of BIP-Me (Compound 10) A non-radioactive compound of BIP-Me (Compound 10) was obtained according to the scheme shown in FIG. Compound 9 (12.9 mg, 0.0274 mmol) synthesized according to the method shown in Example 5 was dissolved in chloroform (13.0 mL), 400 ⁇ L of iodine chloroform solution (50.0 mg / mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stir. The reaction was stopped with a saturated aqueous sodium hydrogensulfite solution, followed by extraction with chloroform (40.0 mL ⁇ 2).
  • Example 7 Synthesis of Radioiodine-Labeled BIP Derivative Compound [ 125 I] BIP-NMe 2 , [ 125 I] BIP-OMe, and [ 125 I] BIP-Me were obtained according to the scheme shown in FIG. Specifically, tin-iodine exchange was performed using Compound 3 synthesized according to the method shown in Example 1, Compound 6 synthesized according to the method shown in Example 3, and Compound 9 synthesized according to the method shown in Example 5, respectively. The reaction was labeled with radioactive iodine.
  • [ 125 I] sodium iodide (3.7-7.4 MBq, specific activity 81.4 TBq / mmol) was added to 1 mol / L hydrochloric acid (100 ⁇ L) and 3% hydrogen peroxide (100 ⁇ L). Then, each ethanol solution of compound 3, 6, 9 (1.00 mg / mL or 2.00 mg / mL, 200 ⁇ L) was added. After reacting at room temperature for 40 minutes, a saturated sodium hydrogen sulfite aqueous solution (200 ⁇ L) was added as a reducing agent to stop the reaction.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ⁇ L) was added to neutralize the reaction solution, and the target product was extracted with ethyl acetate. After dehydrating through a column filled with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off. The resulting radioactive iodine-labeled compounds 4, 7, and 10 are purified using reversed-phase high-performance liquid chromatography (HPLC) using the corresponding non-radioactive compounds 4, 7, and 10 as samples, and the target product is extracted with ethyl acetate. did. After dehydrating through a column filled with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off.
  • [ 125 I] BIP-NMe 2 , [ 125 I] BIP-OMe, and [ 125 I] BIP-Me were obtained with a radiochemical yield of 39 to 49% and a radiochemical purity of 99% or more.
  • LC-20AD or LC-20AT manufactured by Shimadzu Corporation was used for HPLC, and ultraviolet spectrum detector SPD-20A as a detector and scintillation survey meter TCS-172 manufactured by Hitachi Aloka Medical Co., Ltd. or Universal Giken Co., Ltd.
  • a HPLC radiation detector US-000T manufactured by HPLC was used.
  • the column for reverse phase HPLC was COSMOSIL 5C18-AR-II 4.6 mmI. D. ⁇ 150 mm was used.
  • the mobile phase and retention time of reverse phase HPLC are shown in Table 1.
  • a 10 vol% ethanol aqueous solution (370 kBq / mL) of the radioiodine-labeled BIP derivative compound obtained by the method shown in Example 7 was added and incubated at room temperature for 2 hours. After washing with a 50% by volume ethanol aqueous solution (1 hour ⁇ 1), the plate was exposed to an imaging plate (BAS-SR2025 manufactured by Fuji Film Co., Ltd.), and then a bioimaging analyzer (Bio-Merging Analyzer BAS-5000 manufactured by Fuji Film Co., Ltd.) Analysis was carried out. For quantitative analysis, Multi Gauge manufactured by Fuji Film Co., Ltd. was used.
  • FIG. 5 shows the result.
  • Figure 5E, F shows the results of using the [125 I] BIP-NMe 2
  • Figure 5G, H shows the result of using the [125 I] BIP-OMe
  • FIG 5I, J is [125 I ]
  • the result using BIP-Me is shown.
  • 5E, G, and I show the results using the frontal lobe brain tissue section
  • FIGS. 5F, H, and J show the results using the temporal lobe brain tissue section.
  • [ 125 I] BIP-NMe 2 , [ 125 I] BIP-OMe, and [ 125 I] BIP-Me all show radioactive accumulation in brain tissue sections of the frontal lobe.
  • Histofine Simple Stain MAX-PO (MULTI) (manufactured by Nichirei Bioscience) was reacted at room temperature for 30 minutes and then washed with PBS-Tween 20 (3 minutes ⁇ 3) and TBS (5 minutes ⁇ 1). Finally, it was reacted with the DAB solution at room temperature for 1 minute. The reaction was stopped by washing with distilled water (1 minute ⁇ 1). After enclosing the brain tissue section, the brain tissue section was observed with a microscope (BZ-9000 manufactured by Keyence Corporation).
  • FIG. 5 shows the result. 5A and 5B show the results using the frontal lobe brain tissue section, and FIGS. 5C and 5D show the results using the temporal lobe brain tissue section.
  • FIGS. 5A and 5C show the results of immunostaining of tau antibody
  • FIGS. 5B and 5D show the results of immunostaining of A ⁇ antibody.
  • the accumulation of radioactivity on brain tissue sections in temporal lobes showed an increase in tau accumulation compared to A ⁇ accumulation. From the correspondence, it is clear that each compound of [ 125 I] BIP-NMe 2 , [ 125 I] BIP-OMe and [ 125 I] BIP-Me clearly shows tau accumulated in AD brain. It became.
  • in vitro autoradiographic evaluation is performed according to the method shown in Evaluation 1, and it is confirmed that the compound has binding selectivity to tau accumulated in AD brain.
  • normal mouse body radioactivity distribution evaluation is performed according to the method shown in Evaluation 2 using these 125 I-labeled compounds to confirm brain transferability and subsequent disappearance from the brain.
  • radiohalogen-labeled compound according to the present invention can selectively and non-invasively image brain tau protein.

Abstract

本発明は、所定の一般式で表される放射性ハロゲン標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物若しくはその塩、又はこれを含む放射性医薬に関する。

Description

放射性ハロゲン標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物
　本発明は、放射性ハロゲン標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物又はその塩、及び、これを含む放射性医薬に関する。
　アルツハイマー病（ＡＤ）脳内には、アミロイドβ蛋白（Ａβ）を主成分とする老人斑（ＳＰ）と、タウ蛋白を主成分とする神経原線維変化（ＮＦＴ）の蓄積が認められる。ＮＦＴの蓄積はＳＰと比べて臨床症状と高い相関を示すことから、最近、タウ蛋白を標的とした核医学診断用放射性分子イメージングプローブの開発が注目されている。
　例えば、特許文献１には、タウ蛋白に親和性を有するローダニン及びチオヒダントイン誘導体の放射性ヨウ素標識化合物が記載されている。
　また、特許文献２～４には、Ａβ及びタウ蛋白の両者に対し結合性を有する化合物が記載されている。具体的には、特許文献２には、スチリルベンゾイミダゾールを母核とした放射性ヨウ素標識化合物が、特許文献３には、ベンゾイミダゾールピリミジン類が、特許文献４には、スチリルベンゾチアゾールを母核とした放射性ヨウ素標識化合物が記載されている。
国際公開第２０１１／１０８２３６号パンフレット 特開２０１３－２３７６５５号公報 特表２０１３－５２２３６５号公報 特開２０１５－８９８７９号公報
　しかしながら、上記特許文献１～４記載の化合物は、タウ蛋白選択的なインビボイメージング剤としては、改善の余地がある。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、核医学的手法により非侵襲的に生体内のタウ蛋白を選択的に画像化し得る、新規なタウイメージング剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール骨格に、フェニル基よりも小さな置換基を導入させた放射性ハロゲン標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物により、タウ蛋白への選択的結合性を保持しつつ、白質への非特異的集積を抑えられることを新たに知見し、本発明を完成させた。
　本発明の一態様は、下記一般式（１）で表される、放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を提供するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　上記一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２は、いずれか一方が放射性ハロゲン原子であり、他方が炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１～４のアルキルアミノ基又は炭素数２～４のジアルキルアミノ基である。
　本発明の他の態様は、上記の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を含む、放射性医薬を提供するものである。
　また、本発明の他の態様は、上記の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を含む、アルツハイマー病診断剤を提供するものである。
　また、本発明の他の態様は、下記一般式（２）で表される、化合物又はその塩を提供するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　上記一般式（２）中、Ｒ３、Ｒ４は、いずれか一方がハロゲン原子、トリアルキルスタニル基又はトリアルキルシリル基であり、他方が炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１～４のアルキルアミノ基又は炭素数２～４のジアルキルアミノ基である。
　また、本発明の他の態様は、上記一般式（２）で表される化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、上記一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を製造する方法を提供するものである。
　本発明によれば、核医学的手法により生体内のタウ蛋白を選択的に画像化し得る、新規なタウイメージング剤を提供することができる。
　上述した目的、およびその他の目的、特徴および利点は、以下に述べる好適な実施の形態、およびそれに付随する以下の図面によってさらに明らかになる。
７－ヨード－３－ジメチルアミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（ＢＩＰ－ＮＭｅ２）、及び、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－ＮＭｅ２の標識前駆体化合物の合成例を示す図である。 ７－ヨード－３－メトキシピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（ＢＩＰ－ＯＭｅ）、及び、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－ＯＭｅの標識前駆体化合物の合成例を示す図である。 ７－ヨード－３－メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（ＢＩＰ－Ｍｅ）、及び、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－Ｍｅの標識前駆体化合物の合成例を示す図である。 放射性ヨウ素標識ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール誘導体化合物の１２５Ｉ標識合成例を示す図である。 アルツハイマー病患者剖検脳組織を用いた免疫染色及びインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。Ａは前頭葉の脳組織切片を用いたタウ抗体の免疫染色の結果であり、Ｂは前頭葉の脳組織切片を用いたＡβ抗体の免疫染色の結果である。Ｃは側頭葉の脳組織切片を用いたタウ抗体の免疫染色の結果であり、Ｄは側頭葉の脳組織切片を用いたＡβ抗体の免疫染色の結果である。Ｅは、前頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＮＭｅ２の結合性を評価した結果を示し、Ｆは、側頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＮＭｅ２の結合性を評価した結果を示す。Ｇは、前頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＯＭｅの結合性を評価した結果を示し、Ｈは、側頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＯＭｅの結合性を評価した結果を示す。Ｉは、前頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－Ｍｅの結合性を評価した結果を示し、Ｊは、側頭葉の脳組織切片を用いて［１２５Ｉ］ＢＩＰ－Ｍｅの結合性を評価した結果を示す。
　本発明において、「放射性ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の放射性同位体から選択される少なくとも一種であり、好ましくは、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉを用いることができる。
　また、本発明において「放射性ヨウ素原子」とは、ヨウ素の放射性同位体であれば特に限定されないが、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）や単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等の核医学画像診断に用いられる放射性核種が好ましく、より好ましくは１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉであり、ＳＰＥＣＴ用には１２３Ｉが更に好ましい。
　本発明において「アルキル基」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよいが、炭素数１～４のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）であり、好ましくは炭素数１～３のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基）であり、より好ましくは炭素数１又は２のアルキル基（メチル基、エチル基）である。
　本発明において「アルコシキ基」は、換言するとアルキルエーテル基であり、ここでいう「アルキル」は前述した「アルキル基」と同義である。
　本発明において「アルキルアミノ基」は、アミノ基（ＮＨ２）の１つの水素原子がアルキル基で置換された基（ＮＨＲａ（Ｒａがアルキル基である））である。
　また、本発明において「ジアルキルアミノ基」は、アミノ基の２つの水素原子がそれぞれアルキル基で置換された基（ＮＲａＲｂ（Ｒａ、Ｒｂが各々独立してアルキル基である））であるが、炭素数２～４のものである。
　なお、「アルキルアミノ基」及び「ジアルキルアミノ基」における「アルキル基」（Ｒａ、Ｒｂ）もまた、前述した「アルキル基」と同義である。
　上記一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など）などが挙げられる。また、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩は水和物であってもよい。
　本発明に係る放射性ハロゲン標識化合物としては、好ましくは、上記一般式（１）中Ｒ１が放射性ハロゲン原子であり、Ｒ２が炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基又は炭素数２～４のジアルキルアミノ基である放射性ハロゲン標識化合物が挙げられる。
　また、本発明に係る放射性ハロゲン標識化合物としては、具体的には以下の放射性ヨウ素標識化合物が挙げられる。
・放射性ヨウ素標識７－ヨード－３－アミノ－ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ２がアミノ基である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識７－ヨード－３－メチルアミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ２がメチルアミノ基である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識７－ヨード－３－ジメチルアミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ２がジメチルアミノ基である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識７－ヨード－３－メトキシピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ２がメトキシ基である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識７－ヨード－３－メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（上記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ヨウ素原子であり、Ｒ２がメチル基である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識７－アミノ－３－ヨードピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１がアミノ基であり、Ｒ２が放射性ヨウ素原子である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識７－メチルアミノ－３－ヨードピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１がメチルアミノ基であり、Ｒ２が放射性ヨウ素原子である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識７－ジメチルアミノ－３－ヨードピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１がジメチルアミノ基であり、Ｒ２が放射性ヨウ素原子である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識７－メトキシ－３－ヨードピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（上記一般式（１）中、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が放射性ヨウ素原子である放射性ヨウ素標識化合物）
・放射性ヨウ素標識７－メチル－３－ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（上記一般式（１）中、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が放射性ヨウ素原子である放射性ヨウ素標識化合物）
　続いて、上記一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩の製造方法について説明する。一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩は、上記一般式（２）で表される化合物又はその塩を用いて放射性ハロゲン化反応を実行することにより、得ることができる。
　上記一般式（２）中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及び、ヨウ素原子から選択される少なくとも一種である。
　上記一般式（２）中、トリアルキルスタニル基としては、トリ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）スタニル基が挙げられ、トリブチルスタニル基がより好ましい。トリアルキルシリル基としては、トリ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基が挙げられ、トリメチルシリル基がより好ましい。
　上記一般式（２）で表される化合物は、塩を形成してもよい。塩としては、上記一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物が形成しうる塩と同様なものを採用することができる。
　上記一般式（２）で表される化合物において、上記一般式（２）中、Ｒ３がハロゲン原子、トリアルキルスタニル基又はトリアルキルシリル基であり、Ｒ４が炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１～４のアルキルアミノ基又は炭素数２～４のジアルキルアミノ基であるものは、例えば、スキーム１に従った方法で調製することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　具体的には、一般式（２）のＲ４に相当する置換基を４位に備えた２－ブロモピリジン誘導体に、キシレン中、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸セシウム及び１，１０－フェナントロリン存在下にジブロモアニリンを作用させる。次いで、ブロモ基を一般式（２）のＲ３に相当する置換基で置換すればよい。
　また、上記一般式（２）で表される化合物において、上記一般式（２）中、Ｒ３が炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１～４のアルキルアミノ基又は炭素数２～４のジアルキルアミノ基であり、Ｒ４がハロゲン原子、トリアルキルスタニル基又はトリアルキルシリル基であるものは、例えば、スキーム２に従った方法で調製することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　具体的には、一般式（２）のＲ３に相当する置換基をメタ位に備えたｏ－ブロモアニリンに、キシレン中、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸セシウム及び１，１０－フェナントロリン存在下に２，４－ジブロモピリジンを作用させる。次いで、ブロモ基を一般式（２）のＲ４に相当する置換基で置換すればよい。
　スキーム１，２において、一般式（２）中Ｒ３、Ｒ４のいずれかがアミノ基又は炭素数１～４のアルキルアミノ基の化合物を合成する際は、ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール骨格の形成前に、アミノ基又はアルキルアミノ基を保護し、ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール骨格の形成後や、後述する放射性ハロゲン化反応後に脱保護を行ってもよい。保護基の選択、保護基の導入条件、脱保護条件は、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（John Wiley & Sons Inc; 5th Revised版)の記載を参照して行うことができる。
　放射性ハロゲン化反応は、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いて行えばよく、例えば、放射性ハロゲン分子、放射性アセチルハイポハロリドを用いて行うことができる。放射性ハロゲン分子としては、放射性フッ素分子、放射性塩素分子、放射性臭素分子又は放射性ヨウ素分子が挙げられる。放射性アセチルハイポハロリドとしては、放射性アセチルハイポフルオライド、放射性アセチルハイポクロライド、放射性アセチルハイポブロマイド、放射性アセチルハイポアイオダイドが挙げられる。また、酸性条件下、酸化剤存在下に、放射性ハロゲン化ナトリウム又は放射性ハロゲン化カリウムと反応させてもよい。酸化剤としては、例えば、クロラミン－Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、ハロゲン化スクシンイミド等を用いることができる。
　例えば、アルカリ金属放射性ヨウ化物を用いて放射性ヨウ素化反応を行うことにより、一般式（２）で表される化合物において、Ｒ３又はＲ４のハロゲン原子、トリアルキルスタニル基又はトリアルキルシリル基が放射性ヨウ素原子に置換され、一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物において、Ｒ１又はＲ２が放射性ヨウ素原子の放射性ヨウ素標識化合物を得ることができる。放射性ヨウ素化反応は、酸性条件下、アルカリ金属放射性ヨウ化物、及び、酸化剤を反応させることにより行うことが好ましい。アルカリ金属放射性ヨウ化物としては、例えば、放射性ヨウ素のナトリウム化合物又は放射性ヨウ素のカリウム化合物を用いることができる。酸化剤としては、例えば、クロラミン－Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド等を用いることができる。一例として、塩酸などの酸性条件下、過酸化水素水などの酸化剤存在下に、放射性ヨウ化ナトリウム（例えば、［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム、［１２４Ｉ］ヨウ化ナトリウム、［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム、［１３１Ｉ］ヨウ化ナトリウム）を反応させることにより、放射性ヨウ素化反応を行って、一般式（１）においてＲ１又はＲ２が放射性ヨウ素原子の放射性ヨウ素標識化合物を得ることができる。
　得られた一般式（１）の放射性ハロゲン標識化合物を放射性医薬として用いる場合には、未反応の放射性ヨウ素イオン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。
　本発明に係る放射性医薬は、上記一般式（１）で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む処方物であると定義することができる。この放射性医薬は、上記得られた一般式（１）の放射性ハロゲン標識化合物を所望により適当なｐＨに調整された水又は生理食塩水、あるいはリンゲル液等に配合させた液として調製することができる。この場合における本放射性ハロゲン標識化合物の濃度は、配合された本放射性ハロゲン標識化合物の安定性が得られる濃度以下とすることが好ましい。本発明に係る放射性医薬の投与形態は、注射剤が好ましく、投与量は、投与された化合物の分布を画像化するために十分な濃度であれば特に限定される必要はない。
　本発明の放射性医薬は、核医学検査用の画像診断剤として使用することができ、具体的には、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）用の画像診断剤やシングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の画像診断剤の用途に用いることができる。例えば、放射性ハロゲン原子として１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ等の陽電子放出核種を用いた場合は、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤として用いることができ、放射性ハロゲン原子として１２３Ｉを用いた場合は、シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤として用いることができる。核医学検査により得られた画像により、タウ蛋白を画像化することができ、例えば、アルツハイマー病を非侵襲的に診断することが可能になる。
　以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
　本実施例で用いる略語は、以下のように定義される。
ＢＩＰ－ＮＭｅ２：７－ヨード－３－ジメチルアミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール
ＢＩＰ－ＯＭｅ：７－ヨード－３－メトキシピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール
ＢＩＰ－Ｍｅ：７－ヨード－３－メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＮＭｅ２：７－［１２５Ｉ］ヨード－３－ジメチルアミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール
［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＯＭｅ：７－［１２５Ｉ］ヨード－３－メトキシピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール
［１２５Ｉ］ＢＩＰ－Ｍｅ：７－［１２５Ｉ］ヨード－３－メチルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
　本実施例において、試薬は、ナカライテスク株式会社、東京化成工業株式会社、和光純薬株式会社、又は、シグマアルドリッチ社から購入したものを使用した。ただし、［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウムは、ＭＰ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓおよびパーキンエルマージャパン株式会社より購入したものを使用した。中圧分取液体クロマトグラフィー装置には、山善株式会社製の自動設定中圧分取液体クロマトグラフシステム（ＥＰＣＬＣ－Ｗ－Ｐｒｅｐ　２ＸＹ；送液ポンプ（ミキサー内蔵）：Ｎｏ．５８０Ｄ、検出器（波長固定型）：ｐｒｅｐ　ＵＶ－２５４Ｗ、フラクションコレクター：ＦＲ－２６０）を使用し、ＨＩ－ＦＬＡＳＨ　ＣＯＬＵＭＮ（充填材：シリカゲルＳｉＯＨ，ポアーサイズ：６０オングストローム，粒子径：４０μｍ，カラムサイズ：Ｌあるいは２Ｌ）及びＩＮＪＥＣＴ　ＣＯＬＵＭＮ（充填材：シリカゲルＳｉＯＨ，ポアーサイズ：６０オングストローム，粒子径：４０μｍ，カラムサイズ：ＭあるいはＬ）を装着した。１Ｈ－ＮＭＲは、日本電子社製のＪＮＭ－ＡＬ４００のＮＭＲ装置を用いて、テトラメチルシランを内部標準物質として測定した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｍ：マルチプレット）を用いて示した。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）には，株式会社島津製作所製高速クロマトグラフ質量分析計ＬＣＭＳ－２０２０を用いて測定した。
　また、本実施例において、「室温」は２５℃である。
　各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
　放射能の測定にはパーキンエルマー株式会社製のＷａｌｌａｃ　ＷＩＺＡＲＤ　１４８０を用いた。
（実施例１）７－トリブチルスタニル－３－ジメチルアミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－ＮＭｅ２の標識前駆体化合物）の合成
　図１に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－ＮＭｅ２の標識前駆体化合物（化合物３）を得た。
２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（化合物１）の合成
　Ｏｒｇ　Ｂｉｏｍｏｌ　Ｃｈｅｍ，１１，８０７３，２０１３の方法を基に合成を行い、化合物１を収量１．１０ｇ（５４．６％）で得た。
７－ブロモ－３－ジメチルアミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（化合物２）の合成
　化合物１（１．１０ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）をキシレン（４５．０ｍＬ）に溶解し、２，５－ジブロモアニリン（１．３７ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．３４ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（３９３ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、撹拌下、７２時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、クロロホルム（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物２を収量９４．９ｍｇ（６．００％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２９０．１［ＭＨ＋］。
７－トリブチルスタニル－３－ジメチルアミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（化合物３）の合成
　化合物２（９４．９ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ）に溶解し，ビス（トリブチルスズ）（６５５μＬ，１．３１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６３ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加えて、撹拌下、５．５時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、クロロホルム（９０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム／メタノール（１５／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物３を収量１８．０ｍｇ（１１．０％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重メタノール）δ　８．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．１４（ｍ，６Ｈ），０．８８－０．９２（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５０２．４［ＭＨ＋］。
（実施例２）ＢＩＰ－ＮＭｅ２（化合物４）の合成
　図１に示すスキームに沿って、ＢＩＰ－ＮＭｅ２の非放射性化合物（化合物４）を得た。
　実施例１に示す方法に従って合成した化合物３（４９．０ｍｇ，０．０９７９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液（５０．０ｍｇ／ｍＬ）を２．５０ｍＬ加えて室温で１．５時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した後、クロロホルム（７０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＢＩＰ－ＮＭｅ２を収量５．５０ｍｇ（１６．７％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重メタノール）δ　８．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１３Ｈ１２ＩＮ３（Ｍ＋）３３７．００７６，ｆｏｕｎｄ　３３７．００７４。
（実施例３）７－トリブチルスタニル－３－メトキシピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－ＯＭｅの標識前駆体化合物）の合成
　図２に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－ＯＭｅの標識前駆体化合物（化合物６）を得た。
７－ブロモ－３－メトキシピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（化合物５）の合成
　２－ブロモ－４－メトキシピリジン（１．２３ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）をキシレン（５０．０ｍＬ）に溶解し，２，５－ジブロモアニリン（２．５１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．７８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（７２１ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた後、撹拌下、７５時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、クロロホルム（１２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム／メタノール（４９／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物５を収量２２３ｍｇ（８．０５％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２７７．１［ＭＨ＋］。
７－トリブチルスタニル－３－メトキシピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（化合物６）の合成
　化合物５（１１４ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（８２７μＬ，１．６５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０４ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．０ｍＬ）を加えて、撹拌下、２．５時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム／メタノール（４９／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物６を収量４７．９ｍｇ（２３．９％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），１．５４－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．３７（ｍ，６Ｈ），１．０９－１．１３（ｍ，６Ｈ），０．８７－０．９０（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４８９．３［ＭＨ＋］。
（実施例４）ＢＩＰ－ＯＭｅ（化合物７）の合成
　図２に示すスキームに沿って、ＢＩＰ－ＯＭｅの非放射性化合物（化合物７）を得た。
　実施例３に示す方法に従って合成した化合物６（３７．９ｍｇ，０．０７７８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液（５０．０ｍｇ／ｍＬ）を１．００ｍＬ加えて室温で１．５時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した後、クロロホルム（６５．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＢＩＰ－ＯＭｅを収量１４．２ｍｇ（５６．３％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ９ＩＮ２Ｏ（Ｍ＋）３２３．９７６０，ｆｏｕｎｄ　３２３．９７６２。
（実施例５）７－トリブチルスタニル－３－メチルピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（化合物９）（放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－Ｍｅの標識前駆体化合物）の合成
　図３に示すスキームに沿って、放射性ヨウ素標識ＢＩＰ－Ｍｅの標識前駆体化合物（化合物９）を得た。
７－ブロモ－３－メチルピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（化合物８）の合成
　２－ブロモ－４－メチルピリジン（１３５μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）をキシレン（８．００ｍＬ）に溶解し、２，５－ジブロモアニリン（２５１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）及び１，１０－フェナントロリン（７２．１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、撹拌下、５７．５時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、クロロホルム（６５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物８を収量６２．４ｍｇ（２３．９％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２６１．１［ＭＨ＋］。
７－トリブチルスタニル－３－メチルピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール（化合物９）の合成
　化合物８（６２．４ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１４．０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（２４０μＬ，０．４７８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１９ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．００ｍＬ）を加えて、撹拌下、２．５時間加熱還流した。反応終了後，溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物９を収量１４．９ｍｇ（１３．２％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．３９（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．１４（ｍ，６Ｈ），０．８６－０．９１（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７３．３［ＭＨ＋］。
（実施例６）ＢＩＰ－Ｍｅ（化合物１０）の合成
　図３に示すスキームに沿って、ＢＩＰ－Ｍｅの非放射性化合物（化合物１０）を得た。
　実施例５に示す方法に従って合成した化合物９（１２．９ｍｇ，０．０２７４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１３．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素のクロロホルム溶液（５０．０ｍｇ／ｍＬ）を４００μＬ加えて室温で１時間撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止した後、クロロホルム（４０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＢＩＰ－Ｍｅを収量５．５ｍｇ（６５．２％）で得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ　８．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ９ＩＮ２（Ｍ＋）３０７．９８１１，ｆｏｕｎｄ　３０７．９８０８。
（実施例７）放射性ヨウ素標識ＢＩＰ誘導体化合物の合成
　図４に示すスキームに沿って、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＮＭｅ２、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＯＭｅ、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－Ｍｅを得た。具体的には、実施例１に示す方法に従って合成した化合物３、実施例３に示す方法に従って合成した化合物６、及び、実施例５に示す方法に従って合成した化合物９をそれぞれ用い、スズ－ヨウ素交換反応により放射性ヨウ素標識した。より具体的には、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００μＬ）及び３％過酸化水素水（１００μＬ）に［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（３．７－７．４ＭＢｑ、比放射能８１．４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）を添加し、化合物３、６、９の各エタノール溶液（１．００ｍｇ／ｍＬあるいは２．００ｍｇ／ｍＬ，２００μＬ）をそれぞれ加えた。室温で４０分間反応させた後，還元剤として飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２００μＬ）を加え，反応を停止した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００μＬ）を加えて反応液を中和した後，酢酸エチルで目的物を抽出した。無水硫酸ナトリウムを充填したカラムを通し脱水した後，溶媒を留去した。得られた放射性ヨウ素標識化合物４、７、１０は，対応する非放射性化合物４、７、１０を標品として逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製し、酢酸エチルで目的物を抽出した。無水硫酸ナトリウムを充填したカラムを通し脱水した後，溶媒を留去した。
　［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＮＭｅ２、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＯＭｅ、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－Ｍｅの各化合物を放射化学的収率３９～４９％，放射化学的純度９９％以上で得た。
　なお、ＨＰＬＣには，株式会社島津製作所製ＬＣ－２０ＡＤあるいはＬＣ－２０ＡＴを使用し、検出器として紫外スペクトル検出器ＳＰＤ－２０Ａと日立アロカメディカル株式会社製シンチレーションサーベイメーターＴＣＳ－１７２あるいはユニバーサル技研株式会社製ＨＰＬＣ用放射線検出器ＵＳ－０００Ｔを使用した。逆相ＨＰＬＣ用カラムには，ナカライテスク株式会社製ＣＯＳＭＯＳＩＬ　５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ　４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍを使用した。逆相ＨＰＬＣの移動相及び保持時間は表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［評価１］アルツハイマー病患者剖検脳組織を用いたインビトロオートラジオグラフィー
（１）インビトロオートラジオグラフィー
　アルツハイマー病（ＡＤ）患者剖検脳組織切片（７６歳，男性，前頭葉部位と、側頭葉部位のもの，６μｍ）は、京都大学医学研究科及び国立循環器病研究センター病院より提供されたものを使用した。キシレン洗浄（１５分×２）、エタノール（１分×２）、９０体積％エタノール水溶液（１分×１）、８０体積％エタノール水溶液（１分×１）、７０体積％エタノール水溶液（１分×１）及び精製水洗浄（２．５分×２）をすることで脱パラフィン処理を行った。実施例７に示す方法で得られた放射性ヨウ素標識ＢＩＰ誘導体化合物の１０体積％エタノール水溶液（３７０ｋＢｑ／ｍＬ）を添加し、室温で２時間インキュベートした。５０体積％エタノール水溶液（１時間×１）で洗浄後、イメージングプレート（富士フィルム株式会社製ＢＡＳ－ＳＲ２０２５）に露光させ、バイオイメージングアナライザー（富士フィルム株式会社製バイオーメージングアナライザーＢＡＳ－５０００）にて分析を行った。定量解析には富士フィルム株式会社製Ｍｕｌｔｉ　Ｇａｕｇｅを使用した。
　図５にその結果を示す。図５Ｅ、Ｆは、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＮＭｅ２を用いた結果を示し、図５Ｇ、Ｈは、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＯＭｅを用いた結果を示し、図５Ｉ、Ｊは、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－Ｍｅを用いた結果を示す。図５Ｅ、Ｇ、Ｉは前頭葉の脳組織切片を用いた結果を示し、図５Ｆ、Ｈ、Ｊは側頭葉の脳組織切片を用いた結果を示す。図５Ｅ、Ｇ、Ｉに示すとおり、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＮＭｅ２、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＯＭｅ及び［１２５Ｉ］ＢＩＰ－Ｍｅは、いずれも前頭葉の脳組織切片への放射能集積を示さず、図５Ｆ、Ｈ、Ｊに示す通り、側頭葉の脳組織切片にのみ放射能集積を示したことから、ＡＤ脳内に蓄積したタウに対する結合選択性を維持していることが示された。また、これらの化合物は脳白質への非特異的結合が低く、その結果、灰白質と白質とのコントラストが高い画像が得られた。
（２）ＡＤ患者剖検脳組織切片を用いた免疫染色
　オートラジオグラフィーで使用したＡＤ剖検組織脳切片に隣接切片を用いて、タウ及びＡβの免疫染色を行った。タウの免疫染色における一次抗体には、抗リン酸化タウモノクローナル抗体（ＡＴ８，Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｆｉｃ社製）を、Ａβの免疫染色における１次抗体には、抗Ａβ１－４２モノクローナル抗体（ＢＣ０５，ＷＡＫＯ社製）を用いた。キシレン洗浄（１５分×２）、エタノール（１分×２）、９０体積％エタノール水溶液（１分×１）、８０体積％エタノール水溶液（１分×１）、７０体積％エタノール水溶液（１分×１）及び精製水洗浄（２．５分×２）することで脱パラフィン処理を行った。抗原の賦活化には０．０１ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中におけるオートクレーブ（１５分）及び蟻酸処理（５分）を行った。流水で洗浄（５分）した後、ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ２０（２分×１）で洗浄した。１次抗体溶液と室温で１時間反応させた後、ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ２０（５分×３）で洗浄した。ヒストファイン　シンプルステイン　ＭＡＸ－ＰＯ（ＭＵＬＴＩ）（ニチレイバイオサイエンス社製）と室温で３０分間反応させた後、ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ２０（３分×３）およびＴＢＳ（５分×１）で洗浄した。最後に、ＤＡＢ溶液と室温で１分間反応させた。蒸留水（１分×１）で洗浄し反応を停止させた。脳組織切片を封入した後に顕微鏡（株式会社キーエンス製ＢＺ－９０００）で観察した。
　図５にその結果を示す。図５Ａ、Ｂは前頭葉の脳組織切片を用いた結果であり、図５Ｃ、Ｄは側頭葉の脳組織切片を用いた結果である。図５Ａ、Ｃはタウ抗体の免疫染色の結果であり、図５Ｂ、ＤはＡβ抗体の免疫染色の結果である。側頭葉におけるインビトロオートラジオグラフィーの画像を、タウ及びＡβの免疫染色画像と比較した結果、側頭葉における脳組織切片上への放射能集積は、Ａβの蓄積に比べて、タウの蓄積に対応したことから、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＮＭｅ２、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＯＭｅ及び［１２５Ｉ］ＢＩＰ－Ｍｅの各化合物がＡＤ脳内に蓄積したタウを明瞭に描出していることが明らかとなった。
［評価２］正常マウス体内放射能分布評価
　実施例７に示す方法に従って合成した［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＮＭｅ２、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＯＭｅ及び［１２５Ｉ］ＢＩＰ－Ｍｅの各化合物を１０体積％エタノール及び０．１体積％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水で希釈した。１群５匹の５週齢ｄｄＹ系雄性マウス（２６－２８ｇ）に、尾静脈より１匹あたり１９．６－２９．４ｋＢｑ（１００μＬ）の各放射性ヨウ素標識ＢＩＰ誘導体化合物を投与し、２、１０、３０、６０分後に屠殺、採血後、臓器を取り出し、重量と放射能を測定した。
　その結果を表２～４に示す。表２～４中、投与後時間に応じて示す数値は、胃及び甲状腺が％ＩＤの平均値であり、それ以外の組織が％ＩＤ／ｇの平均値であり、括弧内は標準偏差（ＳＤ）を示す。［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＮＭｅ２、［１２５Ｉ］ＢＩＰ－ＯＭｅ及び［１２５Ｉ］ＢＩＰ－Ｍｅの各化合物は、投与早期における高い脳移行性及びその後の脳からの速やかな消失を示した。また、いずれのＢＩＰ誘導体化合物においても、投与早期に腎臓及び肝臓に取りこまれ、その後徐々に肝臓から腸へ排泄される挙動が示された。また、甲状腺への集積は比較的低かったことから、生体内において著しい脱ヨウ素は起こっていないことが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　また、上記スキーム１に示す方法に従い、７－トリブチルスタニル－３－アミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール、７－トリブチルスタニル－３－メチルアミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾールをそれぞれ合成し、実施例７の方法に従って、７－［１２５Ｉ］ヨード－３－アミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール、７－［１２５Ｉ］ヨード－３－メチルアミノピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾールをそれぞれ得る。
　また、上記スキーム２に示す方法に従い、７－アミノ－３－トリブチルスタニルピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール、７－メチルアミノ－３－トリブチルスタニルピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール、７－ジメチルアミノ－３－トリブチルスタニルピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール、７－メトキシ－３－トリブチルスタニル－ピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール、７－メチル－３－トリブチルスタニルベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンをそれぞれ合成し、実施例７の方法に従って、７－アミノ－３－［１２５Ｉ］ヨードピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール、７－メチルアミノ－３－［１２５Ｉ］ヨードピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール、７－ジメチルアミノ－３－［１２５Ｉ］ヨードピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール、７－メトキシ－３－［１２５Ｉ］ヨードピリド［１，２－ａ］ベンゾイミダゾール、７－メチル－３－［１２５Ｉ］ヨードベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンをそれぞれ得る。
　得られた１２５Ｉ標識化合物を用いて評価１に示す方法に従いインビトロオートラジオグラフィー評価を行って、ＡＤ脳内に蓄積したタウに対する結合選択性を有することを確認する。また、これら１２５Ｉ標識化合物を用いて評価２に示す方法に従い正常マウス体内放射能分布評価を行って、脳移行性及びその後の脳からの消失を確認する。
　以上に示す結果から、本発明に係る放射性ハロゲン標識化合物は、脳内タウ蛋白を選択的かつ非侵襲的に画像化できることが示される。
　この出願は、２０１５年８月１９日に出願された日本出願特願２０１５－１６１４７２号を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。

Claims (9)

  1. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、いずれか一方が放射性ハロゲン原子であり、他方が炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１～４のアルキルアミノ基又は炭素数２～４のジアルキルアミノ基である〕で表される、放射性ハロゲン標識化合物又はその塩。
  2. 　前記放射性ハロゲン原子は、放射性ヨウ素原子である、請求項１に記載の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩。
  3. 　前記放射性ヨウ素原子が、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉである、請求項２に記載の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩。
  4. 　前記一般式（１）中、Ｒ１が放射性ハロゲン原子であり、Ｒ２が炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基又は炭素数２～４のジアルキルアミノ基である、請求項１乃至３いずれか一項に記載の放射性ハロゲン標識化合物又はその塩。
  5. 　請求項１乃至４いずれか１項に記載された放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を含む、放射性医薬。
  6. 　単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に用いられる、請求項５に記載の放射性医薬。
  7. 　請求項１乃至４いずれか１項に記載された放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を含む、アルツハイマー病診断剤。
  8. 　下記一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、Ｒ３、Ｒ４は、いずれか一方がハロゲン原子、トリアルキルスタニル基又はトリアルキルシリル基であり、他方が炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１～４のアルキルアミノ基又は炭素数２～４のジアルキルアミノ基である〕で表される、化合物又はその塩。
  9. 　下記一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、Ｒ３、Ｒ４は、いずれか一方がハロゲン原子、トリアルキルスタニル基又はトリアルキルシリル基であり、他方が炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１～４のアルキルアミノ基又は炭素数２～４のジアルキルアミノ基である〕で表される化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、いずれか一方が放射性ハロゲン原子であり、他方が炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１～４のアルキルアミノ基又は炭素数２～４のジアルキルアミノ基である〕で表される放射性ハロゲン標識化合物又はその塩を製造する方法。
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