TW201707726A - 放射性鹵素標誌吡啶并［１，２－ａ］苯并咪唑衍生物化合物 - Google Patents

放射性鹵素標誌吡啶并［１，２－ａ］苯并咪唑衍生物化合物 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種可藉由核醫學方法而非侵入性地將活體內之τ蛋白圖像化之新穎之τ成像劑。 本發明係關於一種以既定之通式表示之放射性鹵素標誌吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物或其鹽、或包含其之放射性醫藥。

Description

放射性鹵素標誌吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物
本發明係關於一種放射性鹵素標誌吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物或其鹽、及包含其之放射性醫藥。
於阿茲海默症(AD)腦內，確認到以澱粉樣蛋白β蛋白(Aβ)為主成分之老年斑(SP)、與以τ蛋白(Tau protein)為主成分之神經原纖維纏結(NFT)之累積。與SP相比，NFT之累積顯示與臨床症狀較高之相關性，因此近來以τ蛋白為標的之核醫學診斷用放射性分子成像探針之開發受到注目。
例如，於專利文獻1中，記載有對τ蛋白具有親和性之繞丹寧及硫乙內醯脲衍生物之放射性碘標誌化合物。
又，於專利文獻2~4中，記載有對Aβ及τ蛋白之兩者具有結合性之化合物。具體而言，於專利文獻2中，記載有以苯乙烯基苯并咪唑作為母核之放射性碘標誌化合物，於專利文獻3中，記載有苯并咪唑嘧啶類，於專利文獻4中，記載有以苯乙烯基苯并噻唑作為母核之放射性碘標誌化合物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/108236號說明書
[專利文獻2]日本專利特開2013-237655號公報
[專利文獻3]日本專利特表2013-522365號公報
[專利文獻4]日本專利特開2015-89879號公報
然而，上述專利文獻1~4所記載之化合物作為τ蛋白選擇性體內成像劑仍有改善之餘地。
本發明係鑒於上述情況而完成者，其目的在於提供一種可藉由核醫學方法而非侵入性地將活體內之τ蛋白選擇性地圖像化的新穎之τ成像劑。
本發明者等人新發現，藉由於吡啶并[1,2-a]苯并咪唑骨架中導入較苯基小之取代基而成的放射性鹵素標誌吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物，可保持對τ蛋白之選擇性的結合性，並抑制向白質之非特異性聚集，從而完成本發明。
本發明之一樣態提供一種下述通式(1)所表示之放射性鹵素標誌化合物或其鹽。
上述通式(1)中，R1、R2之任一者為放射性鹵素原子、 另一者為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、胺基、碳數1~4之烷基胺基或碳數2~4之二烷基胺基。
本發明之另一樣態提供一種包含上述放射性鹵素標誌化合物或其鹽之放射性醫藥。
又，本發明之另一樣態提供一種包含上述放射性鹵素標誌化合物或其鹽之阿茲海默症診斷劑。
又，本發明之另一樣態提供一種下述通式(2)所表示之化合物或其鹽。
上述通式(2)中，R3、R4之任一者為鹵素原子、三烷基錫烷基或三烷基矽烷基，另一者為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、胺基、碳數1~4之烷基胺基或碳數2~4之二烷基胺基。
又，本發明之另一樣態提供一種放射性鹵素標誌化合物或其鹽之製造方法，其係藉由放射性鹵化反應，自上述通式(2)所表示之化合物或其鹽製造上述通式(1)所表示之放射性鹵素標誌化合物或其鹽。
根據本發明，可提供一種可藉由核醫學方法而將活體內之τ蛋白選擇性地圖像化的新穎之τ成像劑。
圖1係表示7-碘-3-二甲基胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(BIP-NMe2)、及放射性碘標誌BIP-NMe2之標誌前驅物化合物之合成例的圖。
圖2係表示7-碘-3-甲氧基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(BIP-OMe)、及放射性碘標誌BIP-OMe之標誌前驅物化合物之合成例的圖。
圖3係表示7-碘-3-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(BIP-Me)、及放射性碘標誌BIP-Me之標誌前驅物化合物之合成例的圖。
圖4係表示放射性碘標誌吡啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物化合物之125I標誌合成例的圖。
圖5係表示使用阿茲海默症患者剖檢腦組織之免疫染色及體外自動放射攝影之結果的圖。A係使用額葉之腦組織切片之τ抗體之免疫染色之結果，B係使用額葉之腦組織切片之Aβ抗體之免疫染色之結果。C係使用顳葉之腦組織切片之τ抗體之免疫染色之結果，D係使用顳葉之腦組織切片之Aβ抗體之免疫染色之結果。E表示使用額葉之腦組織切片對[125I]BIP-NMe2之結合性進行評價的結果，F表示使用顳葉之腦組織切片對[125I]BIP-NMe2之結合性進行評價的結果。G表示使用額葉之腦組織切片對[125I]BIP-OMe之結合性進行評價之結果，H表示使用顳葉之腦組織切片對[125I]BIP-OMe之結合性進行評價之結果。I表示使用額葉之腦組織切片對[125I]BIP-Me之結合性進行評價之結果，J表示使用顳葉之腦組織切片對[125I]BIP-Me之結合性進行評價之結果。
於本發明中，「放射性鹵素原子」係選自氟、氯、溴 及碘之放射性同位素中之至少一種，較佳可使用18F、34mCl、76Br、123I、124I、125I或131I。
又，於本發明中，「放射性碘原子」只要為碘之放射性同位素則並無特別限定，較佳為正電子發射斷層攝影(PET)或單光子發射電腦斷層攝影(SPECT)等核醫學圖像診斷所使用之放射性核種，更佳為123I、124I、125I或131I，SPECT用進而較佳為123I。
於本發明中，「烷基」可為直鏈亦可為支鏈，且為碳數1~4之烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基)，較佳為碳數1~3之烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基)，更佳為碳數1或2之烷基(甲基、乙基)。
於本發明中，「烷氧基」換言之為烷基醚基，此處所述之「烷基」與上述「烷基」含義相同。
於本發明中，「烷基胺基」為胺基(NH2)之1個氫原子被取代為烷基之基(NHRa(Ra為烷基))。又，於本發明中，「二烷基胺基」為胺基之2個氫原子分別被取代為烷基之基(NRaRb(Ra、Rb分別獨立為烷基))，且碳數為2~4者。再者，「烷基胺基」及「二烷基胺基」中之「烷基」(Ra、Rb)亦與上述「烷基」含義相同。
上述通式(1)所表示之放射性鹵素標誌化合物亦可形成鹽，作為該鹽，可列舉酸加成鹽，例如無機酸鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)等。又，上述通式(1)所表示之化合物或其鹽亦可為水合物。
作為本發明之放射性鹵素標誌化合物，較佳可列舉上 述通式(1)中R1為放射性鹵素原子、且R2為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基或碳數2~4之二烷基胺基的放射性鹵素標誌化合物。
又，作為本發明之放射性鹵素標誌化合物，具體而言可列舉以下之放射性碘標誌化合物。
˙放射性碘標誌7-碘-3-胺基-吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(上述通式(1)中，R1為放射性碘原子且R2為胺基之放射性碘標誌化合物)
˙放射性碘標誌7-碘-3-甲基胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(上述通式(1)中，R1為放射性碘原子且R2為甲基胺基之放射性碘標誌化合物)
˙放射性碘標誌7-碘-3-二甲基胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(上述通式(1)中，R1為放射性碘原子且R2為二甲基胺基之放射性碘標誌化合物)
˙放射性碘標誌7-碘-3-甲氧基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(上述通式(1)中，R1為放射性碘原子且R2為甲氧基之放射性碘標誌化合物)
˙放射性碘標誌7-碘-3-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(上述通式(1)中，R1為放射性碘原子且R2為甲基之放射性碘標誌化合物)
˙放射性碘標誌7-胺基-3-碘吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(上述通式(1)中，R1為胺基且R2為放射性碘原子之放射性碘標誌化合物)
˙放射性碘標誌7-甲基胺基-3-碘吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(上述通式(1)中，R1為甲基胺基且R2為放射性碘原子之放射性碘標誌化合物)
˙放射性碘標誌7-二甲基胺基-3-碘吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(上述通式(1)中，R1為二甲基胺基且R2為放射性碘原子之放射性碘標誌 化合物)
˙放射性碘標誌7-甲氧基-3-碘吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(上述通式(1)中，R1為甲氧基且R2為放射性碘原子之放射性碘標誌化合物)
˙放射性碘標誌7-甲基-3-碘苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶(上述通式(1)中，R1為甲基且R2為放射性碘原子之放射性碘標誌化合物)
繼而，對上述通式(1)所表示之放射性鹵素標誌化合物或其鹽之製造方法進行說明。通式(1)所表示之放射性鹵素標誌化合物或其鹽可藉由使用上述通式(2)所表示之化合物或其鹽，實施放射性鹵化反應而獲得。
上述通式(2)中，「鹵素原子」係選自氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子中之至少一種。
上述通式(2)中，作為三烷基錫烷基，可列舉三(C1-C6烷基)錫烷基、更佳為三丁基錫烷基。作為三烷基矽烷基，可列舉三(C1-C6烷基)矽烷基，更佳為三甲基矽烷基。
上述通式(2)所表示之化合物亦可形成鹽。作為鹽，可採用與上述通式(1)所表示之放射性鹵素標誌化合物所可形成之鹽相同者。
於上述通式(2)所表示之化合物中，上述通式(2)中，R3為鹵素原子、三烷基錫烷基或三烷基矽烷基、且R4為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、胺基、碳數1~4之烷基胺基或碳數2~4之二烷基胺基者例如可藉由依照流程1之方法製備。
[化3]
具體而言，使於4位具備相當於通式(2)之R4之取代基之2-溴吡啶衍生物於二甲苯中，在存在碘化銅(I)、碳酸銫及1,10-啡啉之條件下與二溴苯胺作用。繼而，以相當於通式(2)之R3之取代基取代溴基即可。
又，於上述通式(2)所表示之化合物中，上述通式(2)中，R3為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、胺基、碳數1~4之烷基胺基或碳數2~4之二烷基胺基、且R4為鹵素原子、三烷基錫烷基或三烷基矽烷基者例如可藉由依照流程2之方法製備。
具體而言，使於間位具備相當於通式(2)之R3之取代基之鄰溴苯胺於二甲苯中，在存在碘化銅(I)、碳酸銫及1,10-啡啉之條件下與2,4-二溴吡啶作用。繼而，以相當於通式(2)之R4之取 代基取代溴基即可。
於流程1、2中，於合成通式(2)中R3、R4之任一者為胺基或碳數1~4之烷基胺基之化合物時，亦可於吡啶并[1,2-a]苯并咪唑骨架形成前，保護胺基或烷基胺基，於吡啶并[1,2-a]苯并咪唑骨架形成後、或下述放射性鹵化反應後，進行脫保護。保護基之選擇、保護基之導入條件、脫保護條件可參照Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons Inc；5th Revised版)之記載進行。
放射性鹵化反應可使用作為親電子劑而製備之放射性鹵素進行，例如可使用放射性鹵素分子、放射性乙醯次鹵酸鹽進行。作為放射性鹵素分子，可列舉放射性氟分子、放射性氯分子、放射性溴分子或放射性碘分子。作為放射性乙醯次鹵酸鹽，可列舉放射性乙醯次氟酸鹽、放射性乙醯次氯酸鹽、放射性乙醯次溴酸鹽、放射性乙醯次碘酸鹽。又，亦可於酸性條件下、且存在氧化劑之條件下，與放射性鹵化鈉或放射性鹵化鉀反應。作為氧化劑，例如可使用氯胺-T、過氧化氫水、過乙酸、鹵代丁二醯亞胺等。
例如藉由使用鹼金屬放射性碘化物進行放射性碘化反應，而於通式(2)所表示之化合物中，R3或R4之鹵素原子、三烷基錫烷基或三烷基矽烷基被取代為放射性碘原子，從而可獲得於通式(1)所表示之放射性鹵素標誌化合物中，R1或R2為放射性碘原子之放射性碘標誌化合物。放射性碘化反應較佳為藉由於酸性條件下，使鹼金屬放射性碘化物及氧化劑反應而進行。作為鹼金屬放射性碘化物，例如可使用放射性碘之鈉化合物或放射性碘之鉀化合物。作為氧化劑，例如可使用氯胺-T、過氧化氫水、過乙酸、N- 氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺等。作為一例，於鹽酸等之酸性條件下，且於存在過氧化氫水等氧化劑之條件下，使放射性碘化鈉(例如[123I]碘化鈉、[124I]碘化鈉、[125I]碘化鈉、[131I]碘化鈉)反應，藉此進行放射性碘化反應，從而可獲得於通式(1)中R1或R2為放射性碘原子之放射性碘標誌化合物。
於將所得之通式(1)之放射性鹵素標誌化合物用作放射性醫藥之情形時，較理想為藉由膜濾器、填充有各種填充劑之管柱、高效液相層析儀(HPLC，High Performance Liquid Chromatograph)等將未反應之放射性碘離子及不溶性雜質純化。
本發明之放射性醫藥可定義為以適合向活體內投予之形態包含上述通式(1)所表示之放射性鹵素標誌化合物或其鹽的處方物。該放射性醫藥可以將上述所得之通式(1)之放射性鹵素標誌化合物調配於視需要調整成適當pH之水或生理鹽水、或者林葛爾氏溶液等中而成之液體之形式製備。於該情形時，本放射性鹵素標誌化合物之濃度較佳為設為可獲得所調配之本放射性鹵素標誌化合物之穩定性之濃度以下。本發明之放射性醫藥之投予形態較佳為注射劑，投予量只要為足夠用於將投予之化合物之分佈圖像化的濃度則並無需特別限定。
本發明之放射性醫藥可用作核醫學檢查用圖像化診斷劑，具體而言，可用於正電子發射斷層攝影(PET)用圖像化診斷劑或單光子斷層攝影(SPECT)用圖像化診斷劑之用途。例如於使用18F、76Br、124I等正電子發射核種之情形時，可用作正電子發射斷層攝影用圖像化診斷劑，於使用123I作為放射性鹵素原子之情形時，可用作單光子斷層攝影用圖像化診斷劑。藉由以核醫學檢查而 得之圖像，可將τ蛋白圖像化，從而例如可非侵入性地診斷阿茲海默症。
[實施例]
以下，記載實施例對本發明進一步進行詳細說明，但本發明並不限定於該等內容。
本實施例所使用之縮略語定義如下。
BIP-NMe2：7-碘-3-二甲基胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑
BIP-OMe：7-碘-3-甲氧基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑
BIP-Me：7-碘-3-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
[125I]BIP-NMe2：7-[125I]碘-3-二甲基胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑
[125I]BIP-OMe：7-[125I]碘-3-甲氧基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑
[125I]BIP-Me：7-[125I]碘-3-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶
於本實施例中，試劑係使用自Nacalai Tesque股份有限公司、東京化成工業股份有限公司、和光純藥股份有限公司、或Sigma-Aldrich公司購入者。但，[125I]碘化鈉係使用自MP Biomedicals及PerkinElmer Japan股份有限公司購入者。中壓製備液相層析裝置係使用山善股份有限公司製造之自動設定中壓製備液相層析系統(EPCLC-W-Prep 2XY；送液泵(內置攪拌機)：No.580D，檢測器(波長固定型)：prep UV-254W，分步收集器：FR-260)，安裝HI-FLASH COLMMN(填充材：矽膠SiOH，孔徑：60埃、粒徑：40μm、管柱尺寸：L或2L)及INJECT COLMMN(填充材：矽膠SiOH、孔徑：60埃、粒徑：40μm、管柱尺寸：M或L)。1H-NMR使用日本電子公司製造之JNM-AL400之核磁共振(NMR，Nuclear Magnetic Resonance)裝置，測定四甲基矽烷作為內部標準物質。所 有化學位移為δ標度(δ)上之ppm，而且，對於訊號之微細分裂，使用縮略號(s：單峰、d：雙峰、dd：雙雙峰、m：多重峰)表示。電灑游離質譜(ESI-MS)係使用島津製作所股份有限公司製造之高速層析質譜儀LCMS-2020進行測定。又，於本實施例中，「室溫」為25℃。於各化合物之合成例中，化合物合成中之各步驟視需要反覆進行數次，確保於其他合成中用作中間體等時所必要之量。放射性之測定係使用PerkinElmer股份有限公司製造之Wallac WIZARD 1480。
(實施例1)7-三丁基錫烷基-3-二甲基胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(放射性碘標誌BIP-NMe2之標誌前驅物化合物)之合成
按照圖1所示之流程，獲得放射性碘標誌BIP-NMe2之標誌前驅物化合物(化合物3)。
2-溴-N,N-二甲基吡啶-4-胺(化合物1)之合成
基於Org Biomol Chem,11,8073,2013之方法進行合成，以產量1.10g(54.6%)獲得化合物1。
7-溴-3-二甲基胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(化合物2)之合成
將化合物1(1.10g、5.46mmol)溶解於二甲苯(45.0mL)中，添加2,5-二溴苯胺(1.37g、5.46mmol)、碘化銅(I)(208mg、1.09mmol)、碳酸銫(5.34g、16.4mmol)及1,10-啡啉(393mg、2.18mmol)後，於攪拌下加熱回流72小時。使反應溶液恢復至室溫，利用氯仿(70mL×2)進行萃取。以飽和鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂 進行脫水，將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣交付至以氯仿/甲醇(20/1)為溶出溶劑之矽膠管柱層析儀，以產量94.9mg(6.00%)獲得化合物2。
1H-NMR(400MHz，氘氯仿)δ 8.16(d,J=7.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),6.60(d,J=7.5Hz,1H),6.55(s,1H),3.14(s,6H)。
MS(ESI)m/z 290.1[MH+]。
7-三丁基錫烷基-3-二甲基胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(化合物3)之合成
將化合物2(94.9mg、0.327mmol)溶解於1,4-二烷(30.0mL)中，添加雙(三丁基錫)(655μL、1.31mmol)、四(三苯基膦)鈀(163mg、0.141mmol)、三乙基胺(10.0mL)及二甲基甲醯胺(8mL)，於攪拌下加熱回流5.5小時。使反應溶液恢復至室溫，利用氯仿(90mL×2)進行萃取。以飽和鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂進行脫水，將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣交付至以氯仿/甲醇(15/1)為溶出溶劑之矽膠管柱層析儀，以產量18.0mg(11.0%)獲得化合物3。
1H-NMR(400MHz，氘代甲醇)δ 8.41(d,J=7.5Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),6.65(dd,J=7.8,2.6Hz,1H),6.32(d,J=2.3Hz,1H),3.06(s,6H),1.56-1.63(m,6H),1.32-1.41(m,6H),1.10-1.14(m,6H),0.88-0.92(m,9H)。
MS(ESI)m/z 502.4[MH+]。
(實施例2)BIP-NMe2(化合物4)之合成
依照圖1所示之流程，獲得BIP-NMe2之非放射性化合物(化合物4)。
將依照實施例1所示之方法合成之化合物3(49.0mg、0.0979mmol)溶解於氯仿(20.0mL)中，加入碘之氯仿溶液(50.0mg/mL)2.50mL，於室溫下攪拌1.5小時。利用飽和亞硫酸氫鈉水溶液使反應停止後，利用氯仿(70.0mL×2)進行萃取。以飽和鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂進行脫水，將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣交付至以氯仿/甲醇(20/1)為溶出溶劑之矽膠管柱層析儀，以產量5.50mg(16.7%)獲得BIP-NMe2。
1H-NMR(400MHz，氘代甲醇)δ 8.75(d,J=7.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),6.56(s,1H),3.25(s,6H).
HRMS(EI)m/z calcd for C13H12IN3(M+)337.0076,found 337.0074。
(實施例3)7-三丁基錫烷基-3-甲氧基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(放射性碘標誌BIP-OMe之標誌前驅物化合物)之合成
依照圖2所示之流程，獲得放射性碘標誌BIP-OMe之標誌前驅物化合物(化合物6)。
7-溴-3-甲氧基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(化合物5)之合成
將2-溴-4-甲氧基吡啶(1.23mL、10.0mmol)溶解於二甲苯(50.0mL)中，加入2,5-二溴苯胺(2.51g、10.0mmol)、碘化銅(I)(381mg、2.00mmol)、碳酸銫(9.78g、30.0mmol)及1,10-啡啉(721mg、4.00 mmol)後，於攪拌下加熱回流75小時。使反應溶液恢復至室溫，利用氯仿(120mL×2)進行萃取。以飽和鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂進行脫水，將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣交付至以氯仿/甲醇(49/1)為溶出溶劑之矽膠管柱層析儀，以產量223mg(8.05%)獲得化合物5。
1H-NMR(400MHz，氘氯仿)δ 8.21(d,J=7.5Hz,1H),7.95(d,J=1.7Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.34(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.87(d,J=2.3Hz,1H),6.59(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),3.93(s,3H)。
MS(ESI)m/z 277.1[MH+]。
7-三丁基錫烷基-3-甲氧基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(化合物6)之合成
將化合物5(114mg、0.411mmol)溶解於1,4-二烷(30.0mL)中，加入雙(三丁基錫)(827μL、1.65mmol)、四(三苯基膦)鈀(204mg、0.177mmol)及三乙基胺(15.0mL)，於攪拌下加熱回流2.5小時。反應結束後，將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣交付至以氯仿/甲醇(49/1)為溶出溶劑之矽膠管柱層析儀，以產量47.9mg(23.9%)獲得化合物6。
1H-NMR(400MHz，氘氯仿)δ 8.24(d,J=7.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),6.86(d,J=2.3Hz,1H),6.54(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),3.93(s,6H),1.54-1.60(m,6H),1.32-1.37(m,6H),1.09-1.13(m,6H),0.87-0.90(m,9H)。
MS(ESI)m/z 489.3[MH+]。
(實施例4)BIP-OMe(化合物7)之合成
依照圖2所示之流程，獲得BIP-OMe之非放射性化合物(化合物7)。將依照實施例3所示之方法合成之化合物6(37.9mg、0.0778mmol)溶解於氯仿(10.0mL)中，加入碘之氯仿溶液(50.0mg/mL)1.00mL，於室溫下攪拌1.5小時。利用飽和亞硫酸氫鈉水溶液使反應停止後，利用氯仿(65.0mL×2)進行萃取。以飽和鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂進行脫水，將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣交付至以乙酸乙酯/己烷(2/1)為溶出溶劑之矽膠管柱層析儀，以產量14.2mg(56.3%)獲得BIP-OMe。
1H-NMR(400MHz，氘氯仿)δ 8.20(d,J=7.5Hz,1H),8.17(d,J=1.2Hz,1H),7.51-7.57(m,2H),6.86(d,J=2.3Hz,1H),6.56(dd,J=7.5,2.3Hz,1H),3.93(s,6H)。
HRMS(EI)m/z calcd for C12H9IN2O(M+)323.9760,found 323.9762。
(實施例5)7-三丁基錫烷基-3-甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(化合物9)(放射性碘標誌BIP-Me之標誌前驅物化合物)之合成
依照圖3所示之流程，獲得放射性碘標誌BIP-Me之標誌前驅物化合物(化合物9)。
7-溴-3-甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(化合物8)之合成
將2-溴-4-甲基吡啶(135μL、1.20mmol)溶解於二甲苯(8.00mL)中，加入2,5-二溴苯胺(251mg、1.00mmol)、碘化銅(I)(38.1mg、0.20mmol)、碳酸銫(978mg、3.00mmol)及1,10-啡啉(72.1mg、0.40mmol)後，於攪拌下加熱回流57.5小時。使反應溶液恢復至室溫， 利用氯仿(65mL×2)進行萃取。以飽和鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂進行脫水，將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣交付至以乙酸乙酯/己烷(1/1)為溶出溶劑之矽膠管柱層析儀，以產量62.4mg(23.9%)獲得化合物8。
1H-NMR(400MHz，氘氯仿)δ 8.28(d,J=7.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.40-7.43(m,2H),6.72(d,J=7.0Hz,1H),2.48(s,3H)。
MS(ESI)m/z 261.1[MH+]。
7-三丁基錫烷基-3-甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑(化合物9)之合成
將化合物8(62.4mg、0.239mmol)溶解於1,4-二烷(14.0mL)中，添加雙(三丁基錫)(240μL、0.478mmol)、四(三苯基膦)鈀(119mg、0.103mmol)及三乙基胺(7.00mL)，於攪拌下加熱回流2.5小時。反應結束後，將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣交付至以乙酸乙酯/己烷(1/1)為溶出溶劑之矽膠管柱層析儀，以產量14.9mg(13.2%)獲得化合物9。
1H-NMR(400MHz，氘氯仿)δ 8.31(d,J=7.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.42(m,2H),6.66(d,J=7.0Hz,1H),2.46(s,3H),1.53-1.61(m,6H),1.32-1.39(m,6H),1.10-1.14(m,6H),0.86-0.91(m,9H)。
MS(ESI)m/z 473.3[MH+]。
(實施例6)BIP-Me(化合物10)之合成
依照圖3所示之流程，獲得BIP-Me之非放射性化合物(化合物 10)。將依照實施例5所示之方法合成之化合物9(12.9mg、0.0274mmol)溶解於氯仿(13.0mL)中，添加碘之氯仿溶液(50.0mg/mL)400mL，於室溫下攪拌1小時。利用飽和亞硫酸氫鈉水溶液使反應停止後，利用氯仿(40.0mL×2)進行萃取。以飽和鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂進行脫水，將溶劑減壓蒸餾去除。將殘渣交付至以乙酸乙酯/己烷(1/1)為溶出溶劑之矽膠管柱層析儀，以產量5.5mg(65.2%)獲得BIP-Me。
1H-NMR(400MHz，氘氯仿)δ 8.29(d,J=7.0Hz,1H),8.24(d,J=1.2Hz,1H),7.60(s,2H),7.43(s,1H),6.72(d,J=7.2Hz,1H),2.49(s,3H)。
HRMS(EI)m/z calcd for C12H9IN2(M+)307.9811,found 307.9808。
(實施例7)放射性碘標誌BIP衍生物化合物之合成
依照圖4所示之流程，獲得[125I]BIP-NMe2、[125I]BIP-OMe、及[125I]BIP-Me。具體而言，分別使用依照實施例1所示之方法而合成之化合物3、依照實施例3所示之方法而合成之化合物6、及依照實施例5所示之方法而合成之化合物9，藉由錫-碘交換反應進行放射性碘標誌。更具體而言，於1mol/L之鹽酸(100μL)及3%之過氧化氫水(100μL)中添加[125I]碘化鈉(3.7-7.4MBq、比放射性81.4TBq/mmol)，分別添加化合物3、6、9之各乙醇溶液(1.00mg/mL或2.00mg/mL、200μL)。於室溫下反應40分鐘後，添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液(200μL)作為還原劑，使反應停止。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(200μL)中和反應液後，利用乙酸乙酯萃取目標物。通過 填充有無水硫酸鈉之管柱而脫水後，將溶劑蒸餾去除。所得之放射性碘標誌化合物4、7、10係以對應之非放射性化合物4、7、10為標本，使用逆相高速液相層析儀(HPLC)進行純化，利用乙酸乙酯萃取目標物。通過填充有無水硫酸鈉之管柱而脫水後，將溶劑蒸餾去除。以放射化學產率39~49%、放射化學純度99%以上獲得[125I]BIP-NMe2、[125I]BIP-OMe、[125I]BIP-Me之各化合物。再者，HPLC係使用島津製作所股份有限公司製造之LC-20AD或LC-20AT，使用紫外線光譜檢測器SPD-20A及Hitachi-Aloka Medical股份有限公司製造之閃爍普查儀TCS-172或UNIVERSAL GIKEN股份有限公司製造之HPLC用放射線檢測器US-000T作為檢測器。逆相HPLC用管柱係使用Nacalai Tesque股份有限公司製造之COSMOSIL 5C18-AR-II 4.6mm I.D.×150mm。逆相HPLC之移動相及保持時間係示於表1中。
[評價1]使用阿茲海默症患者剖檢腦組織之體外自動放射攝影 (1)體外自動放射攝影
阿茲海默症(AD)患者剖檢腦組織切片(76歲、男性、額葉部位與顳葉部位之切片、6μm)係使用由京都大學醫學研究科及國立循環器病研究中心醫院提供者。藉由進行二甲苯洗淨(15分鐘×2)、乙 醇(1分鐘×2)、90體積%乙醇水溶液(1分鐘×1)、80體積%乙醇水溶液(1分鐘×1)、70體積%乙醇水溶液(1分鐘×1)及純化水洗淨(2.5分鐘×2)，而進行脫石蠟處理。添加以實施例7所示之方法獲得之放射性碘標誌BIP衍生物化合物之10體積%乙醇水溶液(370kBq/mL)，於室溫下培養2小時。以50體積%乙醇水溶液(1小時×1)洗淨後，於成像板(FUJIFILM股份有限公司製造之BAS-SR2025)曝光，藉由生物成像分析儀(FUJIFILM股份有限公司製造之生物成像分析儀BAS-5000)進行分析。定量分析係使用FUJIFILM股份有限公司製造之MultiGauge。
於圖5中表示其結果。圖5E、F表示使用[125I]BIP-NMe2之結果，圖5G、H表示使用[125I]BIP-OMe之結果，圖5I、J表示使用[125I]BIP-Me之結果。圖5E、G、I表示使用額葉之腦組織切片之結果，圖5F、H、J表示使用顳葉之腦組織切片之結果。如圖5E、G、I所示，[125I]BIP-NMe2、[125I]BIP-OMe及[125I]BIP-Me均未顯示向額葉之腦組織切片之放射性聚集，如圖5F、H、J所示，僅於顳葉之腦組織切片顯示有放射性聚集，因此表示維持對累積於AD腦內之τ之結合選擇性。又，該等化合物對腦白質之非特異性結合較低，其結果為獲得灰白質與白質之對比度較高的圖像。
(2)使用AD患者剖檢腦組織切片之免疫染色
使用與體外自動放射攝影所使用之AD剖檢組織腦切片鄰接之切片，進行τ及Aβ之免疫染色。τ之免疫染色中之一次抗體係使用抗磷酸化τ單株抗體(AT8，Thermo Scientific公司製造)，Aβ之免 疫染色中之第一抗體係使用抗Aβ1-42單株抗體(BC05，WAKO公司製造)。藉由進行二甲苯洗淨(15分鐘×2)、乙醇(1分鐘×2)、90體積%乙醇水溶液(1分鐘×1)、80體積%乙醇水溶液(1分鐘×1)、70體積%乙醇水溶液(1分鐘×1)及純化水洗淨(2.5分鐘×2)，而進行脫石蠟處理。抗原之活化係進行0.01mol/L檸檬酸緩衝液(pH6.0)中之高壓釜(15分鐘)及甲酸處理(5分鐘)。以流水洗淨(5分鐘)後，以PBS-Tween20(2分鐘×1)洗淨。與第一抗體溶液於室溫下反應1小時後，以PBS-Tween20(5分鐘×3)洗淨。與HISTOFINE Simple Stain MAX-PO(MULTI)(Nichirei Biosience公司製造)於室溫下反應30分鐘後，以PBS-Tween20(3分鐘×3)及TBS(5分鐘×1)洗淨。最後，與DAB溶液於室溫下反應1分鐘。以蒸餾水(1分鐘×1)洗淨而使反應停止。封入腦組織切片後，利用顯微鏡(KEYENCE股份有限公司製造之BZ-9000)進行觀察。
於圖5中表示其結果。圖5A、B係使用額葉之腦組織切片之結果，圖5C、D係使用顳葉之腦組織切片之結果。圖5A、C係τ抗體之免疫染色之結果，圖5B、D係Aβ抗體之免疫染色之結果。對顳葉中之體外自動放射攝影之圖像與τ及之免疫染色圖像進行比較，結果為與Aβ之累積相比，於顳葉中之腦組織切片上之放射性聚集與τ之累積相對應，因此，明確得知[125I]BIP-NMe2、[125I]BIP-OMe及[125I]BIP-Me之各化合物清楚地描繪出累積於AD腦內之τ。
[評價2]正常小鼠體內放射性分佈評價
將依照實施例7所示之方法而合成之[125I]BIP-NMe2、 [125I]BIP-OMe及[125I]BIP-Me之各化合物利用包含10體積%乙醇及0.1體積%Tween80之生理鹽水加以稀釋。對1群5隻之5週齡ddY系雄性小鼠(26-28g)，自尾靜脈對每隻投予19.6-29.4kBq(100μL)之各放射性碘標誌BIP衍生物化合物，於2、10、30、60分鐘後殺死並進行採血，然後取出臟器，測定重量與放射性。
將其結果表示於表2~4。於表2~4中，根據投予後時間表示之數值係胃及甲狀腺為%ID之平均值，其他組織為%ID/g之平均值，括弧內表示標準偏差(SD)。[125I]BIP-NMe2、[125I]BIP-OMe及[125I]BIP-Me之各化合物表現出投予初期之高腦移行性及其後迅速自腦中消失。又，任一BIP衍生物化合物均表現出於投予初期被腎臟及肝臟吸收，其後逐漸自肝臟向腸排泄之行為。又，由於向甲狀腺中之聚集相對較低，因此暗示於活體內未發生顯著之脫碘。
又，依照上述流程1所示之方法，分別合成7-三丁基錫烷基-3-胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑、7-三丁基錫烷基-3-甲基胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑，依照實施例7之方法，分別獲得7-[125I]碘-3-胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑、7-[125I]碘-3-甲基胺基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑。
又，依照上述流程2所示之方法，分別合成7-胺基-3-三丁基錫烷基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑、7-甲基胺基-3-三丁基錫烷基吡啶并 [1,2-a]苯并咪唑、7-二甲基胺基-3-三丁基錫烷基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑、7-甲氧基-3-三丁基錫烷基-吡啶并[1,2-a]苯并咪唑、7-甲基-3-三丁基錫烷基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶，依照實施例7之方法，分別獲得7-胺基-3-[125I]碘吡啶并[1,2-a]苯并咪唑、7-甲基胺基-3-[125I]碘吡啶并[1,2-a]苯并咪唑、7-二甲基胺基-3-[125I]碘吡啶并[1,2-a]苯并咪唑、7-甲氧基-3-[125I]碘吡啶并[1,2-a]苯并咪唑、7-甲基-3-[125I]碘苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶。
使用所得之125I標誌化合物，依照評價1所示之方法進行體外自動放射攝影評價，確認具有對累積於AD腦內之τ之結合選擇性。又，使用該等125I標誌化合物，依照評價2所示之方法，進行正常小鼠體內放射性分佈評價，確認腦移行性及其後自腦中消失。
根據以上所示之結果，揭示出本發明之放射性鹵素標誌化合物可將腦內τ蛋白選擇性且非侵入性地圖像化。

Claims (9)

  1. 一種放射性鹵素標誌化合物或其鹽，係由下述通式(1)表示， [式中，R1、R2之任一者為放射性鹵素原子，另一者為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、胺基、碳數1~4之烷基胺基或碳數2~4之二烷基胺基]。
  2. 如請求項1之放射性鹵素標誌化合物或其鹽，其中，上述放射性鹵素原子為放射性碘原子。
  3. 如請求項2之放射性鹵素標誌化合物或其鹽，其中，上述放射性碘原子為123I、124I、125I或131I。
  4. 如請求項1至3中任一項之放射性鹵素標誌化合物或其鹽，其中，上述通式(1)中，R1為放射性鹵素原子，R2為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基或碳數2~4之二烷基胺基。
  5. 一種放射性醫藥，其包含請求項1至4中任一項之放射性鹵素標誌化合物或其鹽。
  6. 如請求項5之放射性醫藥，其係用於單光子發射電腦斷層攝影(SPECT)。
  7. 一種阿茲海默症診斷劑，其包含請求項1至4中任一項之放射性鹵素標誌化合物或其鹽。
  8. 一種化合物或其鹽，係由下述通式(2)表示， [式中，R3、R4之任一者為鹵素原子、三烷基錫烷基或三烷基矽烷基，另一者為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、胺基、碳數1~4之烷基胺基或碳數2~4之二烷基胺基]。
  9. 一種放射性鹵素標誌化合物或其鹽之製造方法，其係藉由放射性鹵化反應，自下述通式(2)所表示之化合物或其鹽製造下述通式(1)所表示之放射性鹵素標誌化合物或其鹽， [式中，R3、R4之任一者為鹵素原子、三烷基錫烷基或三烷基矽烷基，另一者為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、胺基、碳數1~4之烷基胺基或碳數2~4之二烷基胺基]， [式中，R1、R2之任一者為放射性鹵素原子，另一者為碳數1~4之烷基、碳數1~4之烷氧基、胺基、碳數1~4之烷基胺基或碳數2~4之二烷基胺基]。
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