KR20180037916A - 방사성 할로겐 표지 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 유도체 화합물 - Google Patents

방사성 할로겐 표지 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 유도체 화합물 Download PDF

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마사히로 오노
히데오 사지
마사후미 이하라
히로키 마츠모토
이쿠야 세키
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고쿠리츠 다이가쿠 호진 교토 다이가쿠
니혼 메디피직스 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 소정의 일반식으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 유도체 화합물 또는 그 염 또는 이를 포함하는 방사성 의약에 관한 것이다.

Description

방사성 할로겐 표지 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 유도체 화합물{RADIOACTIVE HALOGEN-LABELED PYRIDO[1,2-A]BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE COMPOUND}
본 발명은 방사성 할로겐 표지 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 유도체 화합물 또는 그 염 및 이것을 포함하는 방사성 의약에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD) 뇌내에는 아밀로이드β단백(Aβ)을 주성분으로 하는 노인성 반점(SP)과 타우 단백을 주성분으로 하는 신경원섬유변화(NFT)의 축적이 확인된다. NFT의 축적은 SP와 비교해서 임상 증상과 높은 상관을 나타내는 것으로부터 최근 타우 단백을 표적으로 한 핵의학 진단용 방사성 분자 이미징 프로브의 개발이 주목받고 있다.
예를 들면, 특허문헌 1에는 타우 단백에 친화성을 갖는 로다닌 및 티오히단토인 유도체의 방사성 요오드 표지 화합물이 기재되어 있다.
또한, 특허문헌 2~4에는 Aβ 및 타우 단백의 양자에 대해 결합성을 갖는 화합물이 기재되어 있다. 구체적으로는 특허문헌 2에는 스티릴벤즈이미다졸을 모핵으로 한 방사성 요오드 표지 화합물이, 특허문헌 3에는 벤즈이미다졸피리미딘류가, 특허문헌 4에는 스티릴벤조티아졸을 모핵으로 한 방사성 요오드 표지 화합물이 기재되어 있다.
국제공개 제2011/108236호 팜플렛 일본 특허공개 2013-237655호 공보 일본 특허공표 2013-522365호 공보 일본 특허공개 2015-89879호 공보
그러나 상기 특허문헌 1~4에 기재된 화합물은 타우 단백 선택적인 인비보 이미징제로서는 개선의 여지가 있다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 핵의학적 방법에 의해 비침습적으로 생체 내의 타우 단백을 선택적으로 영상화할 수 있는 신규인 타우 이미징제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 골격에 페닐기보다 작은 치환기를 도입시킨 방사성 할로겐 표지 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 유도체 화합물에 의해 타우 단백으로의 선택적 결합성을 유지하면서 백질로의 비특이적 집적을 억제할 수 있는 것을 새롭게 지견하여 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 일실시형태는 하기 일반식(1)으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
Figure pct00001
상기 일반식(1) 중 R1, R2는 어느 한쪽이 방사성 할로겐 원자이며, 다른 쪽이 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 1~4개의 알킬아미노기 또는 탄소수 2~4개의 디알킬아미노기이다.
본 발명의 다른 실시형태는 상기 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염을 포함하는 방사성 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태는 상기 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염을 포함하는 알츠하이머병 진단제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태는 하기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
Figure pct00002
상기 일반식(2) 중 R3, R4는 어느 한쪽이 할로겐 원자, 트리알킬스타닐기 또는 트리알킬실릴기이며, 다른 쪽이 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 1~4개의 알킬아미노기 또는 탄소수 2~4개의 디알킬아미노기이다.
또한, 본 발명의 다른 실시형태는 상기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면 핵의학적 수법에 의해 생체 내의 타우 단백을 선택적으로 영상화할 수 있는 신규인 타우 이미징제를 제공할 수 있다.
상술한 목적 및 그 외의 목적, 특징 및 이점은 이하에 설명하는 적합한 실시 형태 및 그에 부수되는 이하의 도면에 의해 더 명백해진다.
도 1은 7-요오드-3-디메틸아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(BIP-NMe2) 및 방사성 요오드 표지 BIP-NMe2의 표지 전구체 화합물의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 2는 7-요오드-3-메톡시피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(BIP-OMe) 및 방사성 요오드 표지 BIP-OMe의 표지 전구체 화합물의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 3은 7-요오드-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘(BIP-Me) 및 방사성 요오드 표지 BIP-Me의 표지 전구체 화합물의 합성예를 나타내는 도면이다.
도 4는 방사성 요오드 표지 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 유도체 화합물의 125I 표지 합성예를 나타내는 도면이다.
도 5는 알츠하이머병 환자 부검 뇌조직을 사용한 면역 염색 및 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. A는 전두엽의 뇌조직 절편을 사용한 타우 항체의 면역 염색의 결과이며, B는 전두엽의 뇌조직 절편을 사용한 Aβ항체의 면역 염색의 결과이다. C는 측두엽의 뇌조직 절편을 사용한 타우 항체의 면역 염색의 결과이며, D는 측두엽의 뇌조직 절편을 사용한 Aβ항체의 면역 염색의 결과이다. E는 전두엽의 뇌조직 절편을 사용하여 [125I]BIP-NMe2의 결합성을 평가한 결과를 나타내고, F는 측두엽의 뇌조직 절편을 사용하여 [125I]BIP-NMe2의 결합성을 평가한 결과를 나타낸다. G는 전두엽의 뇌조직 절편을 사용하여 [125I]BIP-OMe의 결합성을 평가한 결과를 나타내고, H는 측두엽의 뇌조직 절편을 사용하여 [125I]BIP-OMe의 결합성을 평가한 결과를 나타낸다. I는 전두엽의 뇌조직 절편을 사용하여 [125I]BIP-Me의 결합성을 평가한 결과를 나타내고, J는 측두엽의 뇌조직 절편을 사용하여 [125I]BIP-Me의 결합성을 평가한 결과를 나타낸다.
본 발명에 있어서 「방사성 할로겐 원자」란 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 방사성 동위체로부터 선택되는 적어도 일종이며, 바람직하게는 18F, 34ｍCl, 76Br, 123I, 124I, 125I 또는 131I를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서 「방사성 요오드 원자」란 요오드의 방사성 동위체이면 특별히 한정되지 않지만 포지트론 방출 단층 촬영(PET)이나 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 등의 핵의학 화상 진단에 사용되는 방사성핵종이 바람직하고, 보다 바람직하게는 123I, 124I, 125I 또는 131I이며 SPECT용에는 123I가 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서 「알킬기」는 직쇄이어도 분기쇄이어도 좋지만 탄소수 1~4개의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기)이며, 바람직하게는 탄소수 1~3개의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기)이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1 또는 2개의 알킬기(메틸기, 에틸기)이다.
본 발명에 있어서 「알콕시기」는 바꿔 말하면 알킬에테르기이며, 여기에서 말하는 「알킬」은 상술한 「알킬기」와 동의이다.
본 발명에 있어서 「알킬아미노기」는 아미노기(NH2)의 1개의 수소 원자가 알킬기로 치환된 기(NHRa(Ra가 알킬기이다))이다.
또한, 본 발명에 있어서 「디알킬아미노기」는 아미노기의 2개의 수소 원자가 각각 알킬기로 치환된 기(NRaRb(Ra, Rb가 각각 독립적으로 알킬기이다))이지만 탄소수 2~4개의 것이다.
또한, 「알킬아미노기」 및 「디알킬아미노기」에 있어서의 「알킬기」 (Ra, Rb)도 또한 상술한 「알킬기」와 동의이다.
상기 일반식(1)으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 화합물은 염을 형성하고 있어도 좋고, 상기 염으로서는 산부가염, 예를 들면 무기산염(예를 들면 염산염, 황산염, 브롬화 수소산염, 인산염 등), 유기산염(예를 들면 아세트산염, 트리플루오로 아세트산염, 숙신산염, 말레인산염, 푸말산염, 프로피온산염, 시트르산염, 타르타르산염, 락트산염, 옥살산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등) 등을 들 수 있다. 또한, 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은 수화물이어도 좋다.
본 발명에 의한 방사성 할로겐 표지 화합물로서는 바람직하게는 상기 일반식(1) 중 R1이 방사성 할로겐 원자이며, R2가 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기 또는 탄소수 2~4개의 디알킬아미노기인 방사성 할로겐 표지 화합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 방사성 할로겐 표지 화합물로서는 구체적으로는 이하의 방사성 요오드 표지 화합물을 들 수 있다.
·방사성 요오드 표지 7-요오드-3-아미노-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(상기 일반식(1) 중 R1이 방사성 요오드 원자이며, R2가 아미노기인 방사성 요오드 표지 화합물)
·방사성 요오드 표지 7-요오드-3-메틸아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(상기 일반식(1) 중 R1이 방사성 요오드 원자이며, R2가 메틸아미노기인 방사성 요오드 표지 화합물)
·방사성 요오드 표지 7-요오드-3-디메틸아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(상기 일반식(1) 중 R1이 방사성 요오드 원자이며, R2가 디메틸아미노기인 방사성 요오드 표지 화합물)
·방사성 요오드 표지 7-요오드-3-메톡시피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(상기 일반식(1) 중 R1이 방사성 요오드 원자이며, R2가 메톡시기인 방사성 요오드 표지 화합물)
·방사성 요오드 표지 7-요오드-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘(상기 일반식(1) 중 R1이 방사성 요오드 원자이며, R2가 메틸기인 방사성 요오드 표지 화합물)
·방사성 요오드 표지 7-아미노-3-요오드피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(상기 일반식(1) 중 R1이 아미노기이며, R2가 방사성 요오드 원자인 방사성 요오드 표지 화합물)
·방사성 요오드 표지 7-메틸아미노-3-요오드피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(상기 일반식(1) 중 R1이 메틸아미노기이며, R2가 방사성 요오드 원자인 방사성 요오드표지 화합물)
·방사성 요오드 표지 7-디메틸아미노-3-요오드피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(상기 일반식(1) 중 R1이 디메틸아미노기이며, R2가 방사성 요오드 원자인 방사성 요오드 표지 화합물)
·방사성 요오드 표지 7-메톡시-3-요오드피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(상기 일반식(1) 중 R1이 메톡시기이며, R2가 방사성 요오드 원자인 방사성 요오드 표지 화합물)
·방사성 요오드 표지 7-메틸-3-요오드벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘(상기 일반식(1) 중 R1이 메틸기이며, R2가 방사성 요오드 원자인 방사성 요오드 표지 화합물)
계속해서, 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염의 제조 방법에 대하여 설명한다. 일반식(1)으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염은 상기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 사용하여 방사성 할로겐화 반응을 실행함으로써 얻을 수 있다.
상기 일반식(2) 중 「할로겐 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로부터 선택되는 적어도 일종이다.
상기 일반식(2) 중 트리알킬스타닐기로서는 트리(C1-C6알킬)스타닐기를 들 수 있고, 트리부틸스타닐기가 보다 바람직하다. 트리알킬실릴기로서는 트리(C1-C6알킬)실릴기를 들 수 있고, 트리메틸실릴기가 보다 바람직하다.
상기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물은 염을 형성해도 좋다. 염으로서는 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 화합물이 형성할 수 있는 염과 마찬가지인 것을 채용할 수 있다.
상기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물에 있어서 상기 일반식(2) 중 R3이 할로겐 원자, 트리알킬스타닐기 또는 트리알킬실릴기이며, R4가 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 1~4개의 알킬아미노기 또는 탄소수 2~4개의 디알킬아미노기인 것은, 예를 들면 스킴 1에 따른 방법으로 조제할 수 있다.
Figure pct00003
구체적으로는 일반식(2)의 R4에 상당하는 치환기를 4위치에 구비한 2-브로모피리딘 유도체에 크실렌 중 요오드화 구리(I), 탄산세슘 및 1,10-페난트롤린 존재하에 디브로모아닐린을 작용시킨다. 이어서, 브로모기를 일반식(2)의 R3에 상당하는 치환기로 치환하면 좋다.
또한, 상기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물에 있어서 상기 일반식(2) 중 R3이 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 1~4개의 알킬아미노기 또는 탄소수 2~4개의 디알킬아미노기이며, R4가 할로겐 원자, 트리알킬스타닐기또는 트리알킬실릴기인 것은, 예를 들면 스킴 2에 따른 방법으로 조제할 수 있다.
Figure pct00004
구체적으로는 일반식(2)의 R3에 상당하는 치환기를 메타 위치에 구비한 o-브로모아닐린에 크실렌 중 요오드화 구리(I), 탄산세슘 및 1,10-페난트롤린 존재하에 2,4-디브로모피리딘을 작용시킨다. 이어서, 브로모기를 일반식(2)의 R4에 상당하는 치환기로 치환하면 좋다.
스킴 1, 2에 있어서 일반식(2) 중 R3, R4 중 어느 하나가 아미노기 또는 탄소수 1~4개의 알킬아미노기의 화합물을 합성할 때는 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 골격의 형성 전에 아미노기 또는 알킬아미노기를 보호하고, 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 골격의 형성 후나 후술하는 방사성 할로겐화 반응 후에 탈보호를 행해도 좋다. 보호기의 선택, 보호기의 도입 조건, 탈보호 조건은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons Inc;5th Revised판)의 기재를 참조하여 행할 수 있다.
방사성 할로겐화 반응은 구전자제로서 조제된 방사성 할로겐을 사용하여 행하면 좋고, 예를 들면 방사성 할로겐 분자, 방사성 아세틸하이포할로리드를 사용하여 행할 수 있다. 방사성 할로겐 분자로서는 방사성 불소 분자, 방사성 염소 분자, 방사성 브롬 분자 또는 방사성 요오드 분자를 들 수 있다. 방사성 아세틸하이포할로리드로서는 방사성 아세틸하이포플루오라이드, 방사성 아세틸하이포클로라이드, 방사성 아세틸하이포브로마이드, 방사성 아세틸하이포아이오다이드를 들 수 있다. 또한, 산성 조건하, 산화제 존재하에 방사성 할로겐화 나트륨 또는 방사성 할로겐화 칼륨과 반응시켜도 좋다. 산화제로서는, 예를 들면 클로라민-T, 과산화수소수, 과아세트산, 할로겐화 숙신이미드 등을 사용할 수 있다.
예를 들면, 알칼리 금속 방사성 요오드화물을 사용하여 방사성 요오드화 반응을 행함으로써 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물에 있어서 R3 또는 R4의 할로겐 원자, 트리알킬스타닐기 또는 트리알킬실릴기가 방사성 요오드 원자로 치환되고, 일반식(1)으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 화합물에 있어서 R1 또는 R2가 방사성 요오드 원자의 방사성 요오드 표지 화합물을 얻을 수 있다. 방사성 요오드화 반응은 산성 조건하, 알칼리 금속 방사성 요오드화물 및 산화제를 반응시킴으로써 행하는 것이 바람직하다. 알칼리 금속 방사성 요오드화물로서는, 예를 들면 방사성 요오드의 나트륨 화합물 또는 방사성 요오드의 칼륨 화합물을 사용할 수 있다. 산화제로서는, 예를 들면 클로라민-T, 과산화수소수, 과아세트산, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등을 사용할 수 있다. 일례로서, 염산 등의 산성 조건하, 과산화수소수 등의 산화제 존재하에 방사성 요오드화 나트륨(예를 들면, [123I]요오드화 나트륨, [124I]요오드화 나트륨, [125I]요오드화 나트륨, [131I]요오드화 나트륨)을 반응시킴으로써 방사성 요오드화 반응을 행하고, 일반식(1)에 있어서 R1 또는 R2가 방사성 요오드 원자의 방사성 요오드 표지 화합물을 얻을 수 있다.
얻어진 일반식(1)의 방사성 할로겐 표지 화합물을 방사성 의약으로서 사용할 경우에는 미반응의 방사성 요오드 이온 및 불용성의 불순물을 멤브레인 필터, 여러 가지의 충전제를 충전한 컬럼, HPLC 등에 의해 정제하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 방사성 의약은 상기 일반식(1)으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염을 생체 내로의 투여에 적합한 형태로 포함하는 처방물이라고 정의할 수 있다. 이 방사성 의약은 상기 얻어진 일반식(1)의 방사성 할로겐 표지 화합물을 소망에 의해 적당한 pH로 조정된 물 또는 생리식염수 또는 링거액 등에 배합시킨 액으로서 조제할 수 있다. 이 경우에 있어서의 본 방사성 할로겐 표지 화합물의 농도는 배합된 본 방사성 할로겐 표지 화합물의 안정성이 얻어지는 농도 이하로 하는 것이 바람직하다. 본 발명에 의한 방사성 의약의 투여 형태는 주사제가 바람직하고, 투여량은 투여된 화합물의 분포를 영상화하기 위해서 충분한 농도이면 특별히 한정될 필요는 없다.
본 발명의 방사성 의약은 핵의학 검사용 화상 진단제로서 사용할 수 있고, 구체적으로는 포지트론 방출 단층 촬영(PET)용 화상 진단제나 싱글포톤 단층 촬영(SPECT)용의 화상 진단제의 용도로 사용할 수 있다. 예를 들면, 방사성 할로겐 원자로서 18F, 76Br, 124I 등의 양전자 방출 핵종을 사용한 경우는 포지트론 방출 단층 촬영용 화상 진단제로서 사용할 수 있고, 방사성 할로겐 원자로서 123I를 사용한 경우에는 싱글포톤 단층 촬영용 화상 진단제로서 사용할 수 있다. 핵의학 검사에 의해 얻어진 화상에 의해 타우 단백을 영상화할 수 있고, 예를 들면 알츠하이머병을 비침습적으로 진단하는 것이 가능해진다.
실시예
이하, 실시예를 기재하여 본 발명을 더 상세하게 설명하지만 본 발명은 이들의 내용에 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에서 사용하는 약어는 이하와 같이 정의된다.
BIP-NMe2: 7-요오드-3-디메틸아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸
BIP-OMe: 7-요오드-3-메톡시피리도[1,2-a]벤즈이미다졸
BIP-Me: 7-요오드-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘
[125I]BIP-NMe2: 7-[125I]요오드-3-디메틸아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸
[125I]BIP-OMe: 7-[125I]요오드-3-메톡시피리도[1,2-a]벤즈이미다졸
[125I]BIP-Me: 7-[125I]요오드-3-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘
본 실시예에 있어서 시약은 nacalai tesque, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 또는 Sigma-Aldrich Co. LLC.로부터 구입한 것을 사용했다. 다만, [125I]요오드화 나트륨은 MP Biomedicals 및 PerkinElmer Japan Co., Ltd.로부터 구입한 것을 사용했다. 중압 분취 액체 크로마토그래피 장치로는 YAMAZEN CORPORATION제의 자동 설정 중압 분취 액체 크로마토그래프 시스템(EPCLC-W-Prep 2XY;송액 펌프(믹서 내장): No. 580D, 검출기(파장 고정형): prep UV-254W, 프랙션 컬렉터: FR-260)을 사용하고, HI-FLASH COLUMN(충전재: 실리카겔SiOH, 포아 사이즈: 60옹스트롬, 입자 지름: 40㎛, 컬럼 사이즈: L 또는 2L) 및 INJECT COLUMN(충전재: 실리카겔SiOH, 포어 사이즈: 60옹스트롬, 입자 지름: 40㎛, 컬럼 사이즈: M 또는 L)을 장착했다. 1H-NMR은 JEOL Ltd.제의 JNM-AL400의 NMR장치를 사용하여 테트라메틸실란을 내부 표준 물질로서 측정했다. 모든 화학 시프트는 델타 스케일(δ)상의 ppm이며, 그리고 시그널의 미세 분열에 대해서는 약호(s: 싱글릿, d: 더블릿, dd: 더블더블릿, m: 멀티플릿)를 사용하여 나타냈다. 일렉트로 스프레이 이온화 질량 분석(ESI-MS)에는 Shimadzu Corporation제 고속 크로마토그래프 질량 분석계 LCMS-2020을 사용하여 측정했다.
또한, 본 실시예에 있어서 「실온」은 25℃이다.
각 화합물의 합성예에 있어서 화합물 합성에 있어서의 각 스텝은 필요에 따라 복수회 반복하여 행하고, 다른 합성에 있어서 중간체 등으로서 사용할 때에 필요한 양을 확보했다.
방사능의 측정에는 PerkinElmer Co., Ltd.제의 Wallac WIZARD 1480을 사용했다.
(실시예 1) 7-트리부틸스타닐-3-디메틸아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(방사성 요오드 표지 BIP-NMe2의 표지 전구체 화합물)의 합성
도 1에 나타내는 스킴에 따라 방사성 요오드 표지 BIP-NMe2의 표지 전구체 화합물(화합물 3)을 얻었다.
2- 브로모 - N,N -디메틸피리딘-4- 아민(화합물 1)의 합성
Org Biomol Chem, 11, 8073, 2013의 방법을 기초로 합성을 행하여 화합물 1을 수량 1.10g(54.6%)으로 얻었다.
7-브로모-3-디메틸아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(화합물 2)의 합성
화합물 1(1.10g, 5.46mmol)을 크실렌(45.0mL)에 용해하고, 2,5-디브로모아닐린(1.37g, 5.46mmol), 요오드화 구리(I)(208㎎, 1.09mmol), 탄산세슘(5.34g, 16.4mmol) 및 1,10-페난트롤린(393㎎, 2.18mmol)을 첨가한 후, 교반하 72시간 가열 환류했다. 반응 용액을 실온으로 되돌려 클로로포름(70mL×2)으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 탈수하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 클로로포름/메탄올(20/1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부여하고, 화합물 2를 수량 94.9㎎(6.00%)으로 얻었다.
1H-NMR(400㎒, 중클로로포름)δ 8.16(d, J=7.5㎐, 1H), 7.86(s, 1H), 7.56(d, J=8.7㎐, 1H), 7.30(d, J=8.7㎐, 1H), 6.60(d, J=7.5㎐, 1H), 6.55(s, 1H), 3.14(s, 6H).
MS(ESI)m/z 290.1[MH+].
7- 트리부틸스타닐 -3- 디메틸아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸 (화합물 3)의 합성
화합물 2(94.9㎎, 0.327mmol)를 1,4-디옥산(30.0mL)에 용해하고, 비스(트리부틸주석)(655μL, 1.31mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(163㎎, 0.141mmol), 트리에틸아민(10.0mL) 및 디메틸포름아미드(8mL)를 첨가하고, 교반하 5.5시간 가열 환류했다. 반응 용액을 실온으로 되돌려 클로로포름(90mL×2)으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 탈수하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 클로로포름/메탄올(15/1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부여하고, 화합물 3을 수량 18.0㎎(11.0%)으로 얻었다.
1H-NMR(400㎒, 중메탄올)δ 8.41(d, J=7.5㎐, 1H), 7.81(d, J=7.8㎐, 1H), 7.66(s, 1H), 7.24(d, J=7.5㎐, 1H), 6.65(dd, J=7.8, 2.6㎐, 1H), 6.32(d, J=2.3㎐, 1H), 3.06(s, 6H), 1.56-1.63(m, 6H), 1.32-1.41(m, 6H), 1.10-1.14(m, 6H), 0.88-0.92(m, 9H).
MS(ESI)m/z 502.4[MH+].
(실시예 2) BIP-NMe2(화합물 4)의 합성
도 1에 나타내는 스킴에 따라 BIP-NMe2의 비방사성 화합물(화합물 4)을 얻었다.
실시예 1에 나타내는 방법에 따라서 합성한 화합물 3(49.0㎎, 0.0979mmol)을 클로로포름(20.0mL)에 용해하고, 요오드의 클로로포름 용액(50.0㎎/mL)을 2.50mL 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반했다. 포화아황산수소나트륨 수용액으로 반응을 정지한 후, 클로로포름(70.0mL×2)으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 탈수하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 클로로포름/메탄올(20/1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부여하고, BIP-NMe2를 수량 5.50㎎(16.7%)으로 얻었다.
1H-NMR(400㎒, 중메탄올)δ 8.75(d, J=7.8㎐, 1H), 7.94(s, 1H), 7.85(d, J=8.7㎐, 1H), 7.72(d, J=8.4㎐, 1H), 7.08(d, J=7.8㎐, 1H), 6.56(s, 1H), 3.25(s, 6H).
HRMS(EI)m/z calcd for C13H12IN3(M+) 337.0076, found 337.0074.
(실시예 3) 7-트리부틸스타닐-3-메톡시피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(방사성 요오드 표지 BIP-OMe의 표지 전구체 화합물)의 합성
도 2에 나타내는 스킴에 따라 방사성 요오드 표지 BIP-OMe의 표지 전구체 화합물(화합물 6)을 얻었다.
7-브로모-3-메톡시피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(화합물 5)의 합성
2-브로모-4-메톡시피리딘(1.23mL, 10.0mmol)을 크실렌(50.0mL)에 용해하고, 2,5-디브로모아닐린(2.51g, 10.0mmol), 요오드화 구리(I)(381㎎, 2.00mmol), 탄산세슘(9.78g, 30.0mmol) 및 1,10-페난트롤린(721㎎, 4.00mmol)을 첨가한 후, 교반하 75시간 가열 환류했다. 반응 용액을 실온으로 되돌려 클로로포름(120mL×2)으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 탈수하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 클로로포름/메탄올(49/1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부여하고, 화합물 5를 수량 223㎎(8.05%)으로 얻었다.
1H-NMR(400㎒, 중클로로포름)δ 8.21(d, J=7.5㎐, 1H), 7.95(d, J=1.7㎐, 1H), 7.63(d, J=8.7㎐, 1H), 7.34(dd, J=8.4, 1.7㎐, 1H), 6.87(d, J=2.3㎐, 1H), 6.59(dd, J=7.5, 2.6㎐, 1H), 3.93(s, 3H).
MS(ESI)m/z 277.1[MH+].
7-트리부틸스타닐-3-메톡시피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(화합물 6)의 합성
화합물 5(114㎎, 0.411mmol)를 1,4-디옥산(30.0mL)에 용해하고, 비스(트리부틸주석)(827μL, 1.65mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(204㎎, 0.177mmol) 및 트리에틸아민(15.0mL)을 첨가하고, 교반하 2.5시간 가열 환류했다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 클로로포름/메탄올(49/1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부여하고, 화합물 6을 수량 47.9㎎(23.9%)으로 얻었다.
1H-NMR(400㎒, 중클로로포름)δ 8.24(d, J=7.5㎐, 1H), 7.95(s, 1H), 7.75(d, J=7.5㎐, 1H), 7.36(d, J=7.8㎐, 1H), 6.86(d, J=2.3㎐, 1H), 6.54(dd, J=7.2, 2.3㎐, 1H), 3.93(s, 6H), 1.54-1.60(m, 6H), 1.32-1.37(m, 6H), 1.09-1.13(m, 6H), 0.87-0.90(m, 9H).
MS(ESI)m/z 489.3[MH+].
(실시예 4) BIP-OMe(화합물 7)의 합성
도 2에 나타내는 스킴에 따라 BIP-OMe의 비방사성 화합물(화합물 7)을 얻었다.
실시예 3에 나타내는 방법에 따라서 합성한 화합물 6(37.9㎎, 0.0778mmol)을 클로로포름(10.0mL)에 용해하고 요오드의 클로로포름 용액(50.0㎎/mL)을 1.00mL 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반했다. 포화아황산수소나트륨 수용액으로 반응을 정지한 후, 클로로포름(65.0mL×2)으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 탈수하고 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(2/1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부여하고, BIP-OMe를 수량 14.2㎎(56.3%)으로 얻었다.
1H-NMR(400㎒, 중클로로포름)δ 8.20(d, J=7.5㎐, 1H), 8.17(d, J=1.2㎐, 1H), 7.51-7.57(m, 2H), 6.86(d, J=2.3㎐, 1H), 6.56(dd, J=7.5, 2.3㎐, 1H), 3.93(s, 6H).
HRMS(EI)m/z calcd for C12H9IN2O(M+) 323.9760, found 323.9762.
(실시예 5) 7-트리부틸스타닐-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(화합물 9)(방사성 요오드 표지 BIP-Me의 표지 전구체 화합물)의 합성
도 3에 나타내는 스킴에 따라 방사성 요오드 표지 BIP-Me의 표지 전구체 화합물(화합물 9)을 얻었다.
7-브로모-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(화합물 8)의 합성
2-브로모-4-메틸피리딘(135μL, 1.20mmol)을 크실렌(8.00mL)에 용해하고, 2,5-디브로모아닐린(251㎎, 1.00mmol), 요오드화 구리(I)(38.1㎎, 0.20mmol), 탄산세슘(978㎎, 3.00mmol) 및 1,10-페난트롤린(72.1㎎, 0.40mmol)을 첨가한 후, 교반하 57.5시간 가열 환류했다. 반응 용액을 실온으로 되돌려 클로로포름(65mL×2)으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 탈수하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부여하고, 화합물 8을 수량 62.4㎎(23.9%)으로 얻었다.
1H-NMR(400㎒, 중클로로포름)δ 8.28(d, J=7.0㎐, 1H), 8.02(s, 1H), 7.70(d, J=8.7㎐, 1H), 7.40-7.43(m, 2H), 6.72(d, J=7.0㎐, 1H), 2.48(s, 3H).
MS(ESI)m/z 261.1[MH+].
7-트리부틸스타닐-3-메틸피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(화합물 9)의 합성
화합물 8(62.4㎎, 0.239mmol)을 1,4-디옥산(14.0mL)에 용해하고, 비스(트리부틸주석)(240μL, 0.478mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(119㎎, 0.103mmol) 및 트리에틸아민(7.00mL)을 첨가하고, 교반하 2.5시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부여하고, 화합물 9를 수량 14.9㎎(13.2%)으로 얻었다.
1H-NMR(400㎒, 중클로로포름)δ 8.31(d, J=7.0㎐, 1H), 8.02(s, 1H), 7.82(d, J=7.8㎐, 1H), 7.38-7.42(m, 2H), 6.66(d, J=7.0㎐, 1H), 2.46(s, 3H), 1.53-1.61(m, 6H), 1.32-1.39(m, 6H), 1.10-1.14(m, 6H), 0.86-0.91(m, 9H).
MS(ESI)m/z 473.3[MH+].
(실시예 6) BIP-Me(화합물 10)의 합성
도 3에 나타내는 스킴에 따라 BIP-Me의 비방사성 화합물(화합물 10)을 얻었다.
실시예 5에 나타내는 방법에 따라서 합성한 화합물 9(12.9㎎, 0.0274mmol)를 클로로포름(13.0mL)에 용해하고, 요오드의 클로로포름 용액(50.0㎎/mL)을 400μL 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 포화아황산수소나트륨 수용액으로 반응을 정지한 후, 클로로포름(40.0mL×2)으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 탈수하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 아세트산에틸/헥산(1/1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 부여하고, BIP-Me를 수량 5.5㎎(65.2%)으로 얻었다.
1H-NMR(400㎒, 중클로로포름)δ 8.29(d, J=7.0㎐, 1H), 8.24(d, J=1.2㎐, 1H), 7.60(s, 2H), 7.43(s, 1H), 6.72(d, J=7.2㎐, 1H), 2.49(s, 3H).
HRMS(EI)m/z calcd for C12H9IN2(M+) 307.9811, found 307.9808.
(실시예 7) 방사성 요오드 표지 BIP 유도체 화합물의 합성
도 4에 나타내는 스킴에 따라 [125I]BIP-NMe2, [125I]BIP-OMe, [125I]BIP-Me를 얻었다. 구체적으로는 실시예 1에 나타내는 방법에 따라서 합성한 화합물 3, 실시예 3에 나타내는 방법에 따라서 합성한 화합물 6 및 실시예 5에 나타내는 방법에 따라서 합성한 화합물 9를 각각 사용하여 주석-요오드 교환 반응에 의해 방사성 요오드 표지했다. 보다 구체적으로는 1mol/L 염산(100μL) 및 3% 과산화수소수(100μL)에 [125I]요오드화 나트륨(3.7-7.4MBq, 비방사능 81.4TBq/mmol)을 첨가하고, 화합물 3, 6, 9의 각 에탄올 용액(1.00㎎/mL 또는 2.00㎎/mL, 200μL)을 각각 첨가했다. 실온에서 40분간 반응시킨 후, 환원제로서 포화아황산수소나트륨 수용액(200μL)을 첨가하고, 반응을 정지했다. 포화탄산수소나트륨 수용액(200μL)을 첨가하여 반응액을 중화한 후, 아세트산에틸로 목적물을 추출했다. 무수황산나트륨을 충전한 컬럼을 통과시켜 탈수한 후, 용매를 증류 제거했다. 얻어진 방사성 요오드 표지 화합물 4, 7, 10은 대응하는 비방사성 화합물 4, 7, 10을 표본으로서 역상 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 정제하고, 아세트산에틸로 목적물을 추출했다. 무수황산나트륨을 충전한 컬럼을 통과시켜 탈수한 후, 용매를 증류 제거했다.
[125I]BIP-NMe2, [125I]BIP-OMe, [125I]BIP-Me의 각 화합물을 방사 화학적 수율 39~49%, 방사 화학적 순도 99% 이상으로 얻었다.
또한, HPLC에는 Shimadzu Corporation제 LC-20AD 또는 LC-20AT를 사용하고, 검출기로서 자외 스펙트럼 검출기 SPD-20A와 Hitachi, Ltd.제 신틸레이션 서베이 미터 TCS-172 또는 UNIVERSAL GIKEN제 HPLC용 방사선 검출기 US-000T를 사용했다. 역상 HPLC용 컬럼에는 nacalai tesque제 COSMOSIL 5C18-AR-II 4.6㎜I.D.×150㎜를 사용했다. 역상 HPLC의 이동상 및 유지 시간은 표 1에 나타낸다.
Figure pct00005
[평가 1] 알츠하이머병 환자 부검 뇌조직을 사용한 인비트로 오토라디오그래피
(1) 인비트로 오토라디오그래피
알츠하이머병(AD) 환자 부검 뇌조직 절편(76세, 남성, 전두엽 부위와 측두엽부위의 것, 6㎛)은 교토 대학 의학 연구과 및 국립 순환기병 연구 센터 병원으로부터 제공된 것을 사용했다. 크실렌 세정(15분×2), 에탄올(1분×2), 90체적% 에탄올 수용액(1분×1), 80체적% 에탄올 수용액(1분×1), 70체적% 에탄올 수용액(1분×1) 및 정제수 세척(2.5분×2)을 함으로써 탈 파라핀 처리를 행했다. 실시예 7에 나타내는 방법으로 얻어진 방사성 요오드 표지 BIP 유도체 화합물의 10체적% 에탄올 수용액(370kBq/mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 인큐베이트했다. 50체적% 에탄올 수용액(1시간×1)으로 세정 후, 이미징 플레이트(FUJIFILM Corporation제 BAS-SR2025)에 노광시켜 바이오 이미징 애널라이저(FUJIFILM Corporation제 바이오 이미징 애널라이저 BAS-5000)로 분석을 행했다. 정량 해석에는 FUJIFILM Corporation제 Multi Gauge를 사용했다.
도 5에 그 결과를 나타낸다. 도 5 E, F는 [125I]BIP-NMe2를 사용한 결과를 나타내고, 도 5 G, H는 [125I]BIP-OMe를 사용한 결과를 나타내고, 도 5 I, J는 [125I]BIP-Me를 사용한 결과를 나타낸다. 도 5 E, G, I는 전두엽의 뇌조직 절편을 사용한 결과를 나타내고, 도 5 F, H, J는 측두엽의 뇌조직 절편을 사용한 결과를 나타낸다. 도 5 E, G, I에 나타내는 바와 같이 [125I]BIP-NMe2, [125I]BIP-OMe 및 [125I]BIP-Me는 모두 전두엽의 뇌조직 절편으로의 방사능 집적을 나타내지 않고, 도 5 F, H, J에 나타내는 바와 같이 측두엽의 뇌조직 절편에만 방사능 집적을 나타낸 것으로부터 AD 뇌내에 축적한 타우에 대한 결합 선택성을 유지하고 있는 것이 나타내어졌다. 또한, 이들의 화합물은 뇌백질로의 비특이적 결합이 낮고, 그 결과 회백질과 백질의 콘트라스트가 높은 화상이 얻어졌다.
(2) AD 환자 부검 뇌조직 절편을 사용한 면역 염색
오토라디오그래피에서 사용한 AD 부검 조직 뇌절편에 인접 절편을 사용하여 타우 및 Aβ의 면역 염색을 행했다. 타우의 면역 염색에 있어서의 1차 항체에는 항인산화 타우 모노크로날 항체(AT8, Thermo Fisher Scientific Inc.제)를, Aβ의 면역 염색에 있어서의 1차 항체에는 항Aβ1 -42 모노크로날 항체(BC05, WACO CORPORATION제)를 사용했다. 크실렌 세정(15분×2), 에탄올(1분×2), 90체적% 에탄올 수용액(1분×1), 80체적% 에탄올 수용액(1분×1), 70체적% 에탄올 수용액(1분×1) 및 정제수 세정(2.5분×2)함으로써 탈 파라핀 처리를 행했다. 항원의 부활에는 0.01mol/L 시트르산 완충액(pH6.0) 중에 있어서의 오토클레이브(15분) 및 포름산 처리(5분)를 행했다. 흐르는 물로 세정(5분)한 후, PBS-Tween20(2분×1)으로 세정했다. 1차 항체 용액과 실온에서 1시간 반응시킨 후, PBS-Tween20(5분×3)으로 세정했다. 히스토파인 심플스테인 MAX-PO(MULTI)(NICHIREI CORPORATION제)과 실온에서 30분간 반응시킨 후, PBS-Tween20(3분×3) 및 TBS(5분×1)로 세정했다. 최후로, DAB용액과 실온에서 1분간 반응시켰다. 증류수(1분×1)로 세정하여 반응을 정지시켰다. 뇌조직 절편을 봉입한 후에 현미경(KEYENCE CORPORATION제 BZ-9000)으로 관찰했다.
도 5에 그 결과를 나타낸다. 도 5 A, B는 전두엽의 뇌조직 절편을 사용한 결과이며, 도 5 C, D는 측두엽의 뇌조직 절편을 사용한 결과이다. 도 5 A, C는 타우 항체의 면역 염색의 결과이며, 도 5 B, D는 Aβ항체의 면역 염색의 결과이다. 측두엽에 있어서의 인비트로 오토라디오그래피의 화상을 타우 및 Aβ의 면역 염색 화상과 비교한 결과, 측두엽에 있어서의 뇌조직 절편상으로의 방사능 집적은 Aβ의 축적에 비해 타우의 축적에 대응한 것으로부터 [125I]BIP-NMe2, [125I]BIP-OMe 및 [125I]BIP-Me의 각 화합물이 AD 뇌내에 축적한 타우를 명료하게 묘출하고 있는 것이 명백해졌다.
[평가 2] 정상 마우스 체내 방사능 분포 평가
실시예 7에 나타내는 방법에 따라서 합성한 [125I]BIP-NMe2, [125I]BIP-OMe 및 [125I]BIP-Me의 각 화합물을 10체적% 에탄올 및 0.1체적% Tween80을 포함하는 생리식염수로 희석했다. 1군 5마리의 5주령 ddＹ계 웅성 마우스(26-28g)에 꼬리 정맥으로 1마리당 19.6-29.4kBq(100μL)의 각 방사성 요오드 표지 BIP 유도체 화합물을 투여하고, 2, 10, 30, 60분 후에 도살, 채혈 후, 장기를 인출하여 중량과 방사능을 측정했다.
그 결과를 표 2~표 4에 나타낸다. 표 2~표 4 중 투여 후 시간에 따라 나타내는 수치는 위 및 갑상선이 %ID의 평균값이며, 그 이외의 조직이 %ID/g의 평균값이며, 괄호 안은 표준 편차(SD)를 나타낸다. [125I]BIP-NMe2, [125I]BIP-OMe 및 [125I]BIP-Me의 각 화합물은 투여 조기에 있어서의 높은 뇌이행성 및 그 후의 뇌로부터의 빠른 소실을 나타냈다. 또한, 어느 BIP 유도체 화합물에 있어서도 투여 조기에 신장 및 간장에 도입되고, 그 후 서서히 간장으로부터 장으로 배설되는 거동이 나타내어졌다. 또한, 갑상선으로의 집적은 비교적 낮았던 것으로부터, 생체 내에 있어서 현저한 탈 요오드는 일어나고 있지 않은 것이 시사되었다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
또한, 상기 스킴 1에 나타내는 방법에 따라 7-트리부틸스타닐-3-아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸, 7-트리부틸스타닐-3-메틸아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸을 각각 합성하고, 실시예 7의 방법에 따라서 7-[125I]요오드-3-아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸, 7-[125I]요오드-3-메틸아미노피리도[1,2-a]벤즈이미다졸을 각각 얻는다.
또한, 상기 스킴 2에 나타내는 방법에 따라 7-아미노-3-트리부틸스타닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸, 7-메틸아미노-3-트리부틸스타닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸, 7-디메틸아미노-3-트리부틸스타닐피리도[1,2-a]벤즈이미다졸, 7-메톡시-3-트리부틸스타닐-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸, 7-메틸-3-트리부틸스타닐벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘을 각각 합성하고, 실시예 7의 방법에 따라서 7-아미노-3-[125I]요오드피리도[1,2-a]벤즈이미다졸, 7-메틸아미노-3-[125I]요오드피리도[1,2-a]벤즈이미다졸, 7-디메틸아미노-3-[125I]요오드피리도[1,2-a]벤즈이미다졸, 7-메톡시-3-[125I]요오드피리도[1,2-a]벤즈이미다졸, 7-메틸-3-[125I]요오드벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘을 각각 얻는다.
얻어진 125I 표지 화합물을 사용하여 평가 1에 나타내는 방법에 따라 인비트로 오토라디오그래피 평가를 행하고, AD 뇌내에 축적한 타우에 대한 결합 선택성을 갖는 것을 확인한다. 또한, 이들 125I 표지 화합물을 사용하여 평가 2에 나타내는 방법에 따라 정상 마우스 체내 방사능 분포 평가를 행하고, 뇌이행성 및 그 후의 뇌로부터의 소실을 확인한다.
이상에 나타내는 결과로부터 본 발명에 의한 방사성 할로겐 표지 화합물은 뇌내 타우 단백을 선택적이며 또한 비침습적으로 영상화할 수 있는 것이 나타내어진다.
이 출원은 2015년 8월 19일에 출원된 일본 출원 특원 2015-161472호를 기초로 하는 우선권을 주장하고, 그 개시의 전부를 여기에 도입한다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(1)으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00009

    [식 중 R1, R2는 어느 한쪽이 방사성 할로겐 원자이며, 다른 쪽이 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 1~4개의 알킬아미노기 또는 탄소수 2~4개의 디알킬아미노기이다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 방사성 할로겐 원자는 방사성 요오드 원자인 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 방사성 요오드 원자가 123I, 124I, 125I 또는 131I인 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(1) 중 R1이 방사성 할로겐 원자이며, R2가 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기 또는 탄소수 2~4개의 디알킬아미노기인 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염을 포함하는 방사성 의약.
  6. 제 5 항에 있어서,
    단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)에 사용되는 방사성 의약.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염을 포함하는 알츠하이머병 진단제.
  8. 하기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00010

    [식 중 R3, R4는 어느 한쪽이 할로겐 원자, 트리알킬스타닐기 또는 트리알킬 실릴기이며, 다른 쪽이 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 1~4개의 알킬아미노기 또는 탄소수 2~4개의 디알킬아미노기이다]
  9. 하기 일반식(2)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해 하기 일반식(1)으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    Figure pct00011

    [식 중 R3, R4는 어느 한쪽이 할로겐 원자, 트리알킬스타닐기 또는 트리알킬 실릴기이며, 다른 쪽이 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 1~4개의 알킬아미노기 또는 탄소수 2~4개의 디알킬아미노기이다]
    Figure pct00012

    [식 중 R1, R2는 어느 한쪽이 방사성 할로겐 원자이며, 다른 쪽이 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아미노기, 탄소수 1~4개의 알킬아미노기 또는 탄소수 2~4개의 디알킬아미노기이다]
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US8691187B2 (en) * 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
WO2011108236A1 (ja) 2010-03-01 2011-09-09 日本メジフィジックス株式会社 放射性ヨウ素標識有機化合物またはその塩
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AU2012381042B2 (en) 2012-05-22 2015-10-01 Eli Lilly And Company Carboline and carbazole based imaging agents for detecting neurological dysfunction
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