JP6913101B2 - 放射性標識大環状egfr阻害剤 - Google Patents
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Description
キナーゼのうち、上皮増殖因子受容体(EGFR)は、進行性非小細胞肺癌(NSCLC)の治療のための確立された標的である。3つのEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)であるゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))、エルロチニブ(タルセバ(登録商標))およびアファチニブ(ジオトリフ(登録商標))は、NSCLCの治療のための承認がなされており、第3世代の分子は臨床開発中である。複数のランダム化比較試験により、活性化EGFR突然変異(エキソン19δまたはL858R点突然変異)の存在と、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびアファチニブに対する客観的応答との間の関連が確認され、EGFR突然変異陽性腫瘍(10〜15%)を有するNSCLC患者の第一選択治療としてのプラチナベースの化学療法よりも優れていることが実証されている(非特許文献1)。残念ながら初期の良好な調節にもかかわらず、患者の大多数は長期間(6〜12ヶ月)TKIに対する抵抗性を示すだろう。耐性のメカニズムがまだ完全に特徴づけられていない場合、ほとんどの患者(50%)は、EGFRのエキソン20に位置する付加的なT790M突然変異を獲得する(非特許文献2、非特許文献3)。患者の他のサブグループは、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)/AKT経路の活性化につながる、再発患者の20%までの原因であるMET癌原遺伝子(protoongene)の増幅またはホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)腫瘍抑制遺伝子の不活性化の耐性を示す (非特許文献4)。 EGFR-TKIの欠如後の進行性疾患を有するNSCLC患者に対する確立された治療選択肢の欠如は、この成長する患者群をいかにして最良に管理するかについて医師にとって大きな挑戦をもたらす。
本発明は、本発明の範囲を限定するものではない以下の合成および生物学的実施例を用いて説明される。
前駆体化合物式(IIb)の調製
前駆体化合物式(IIb)の調製はスキーム1に記載される。
スキーム1に従って、(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸メチルから出発して、式(IIb)のS−鏡像異性体が主要な鏡像異性体である混合物が得られる。該 S-鏡像異性体(IIb)は、キラルHPLCによってR−鏡像異性体(IIIb)から分離することができる。
収率:中間体(4) 12.0 g (87%)
LCMS法1: MH+ = 299、RT= 0.763 分
収率:中間体(6) 9.64 g (47%)
LCMS法 1: MH+ =492、RT= 0.430 分
LCMS 法 1: MH+ = 473、RT=0.618 分
収率:中間体(9) 11.48 g (95%)
LCMS法 1: MH+ = 630, RT = 0.877 分
LCMS法1: MH+ = 517、RT=0.366 分
収率:中間体(11) 1.55 g (52%)
LCMS法 1: MH+ =498、RT= 0.581 分
収率:中間体(IIb) 2.22 g (85%)
LCMS法 2: MH+ =484、RT= 2.000 分
収率:化合物(IIa) 54 mg (44%)、純度=99%
LCMS法 2: MH+ =530、RT= 2.443 分
カラム: CHIRALPAK(登録商標); IA 5 μm -250 x 30 mm
移動相:二酸化炭素/(エタノール+1%ジエチルアミン)60/40
流速: 120ml/分
検出: UV 230 nm
アウトレット圧力: 120 bar
温度:25°C
カラム: CHIRALPAK(登録商標); AD-H 5 μm- 250 x 4.6 mm
移動相: n-ヘプタン/エタノール/エチレンジアミン 80/20/0.1
流速:1 ml/分
検出:DAD 300 nm
温度:25℃
前駆体化合物(IIIb)の調製は、スキーム2に記載される。
スキーム2に従って、メチル(2R)-2-アミノ-3-メチル-ブタノエートから出発して、式(IIIb)のR-鏡像異性体が主要に生じる鏡像異性体である混合物が得られる。R-鏡像異性体(IIIb)は、キラルHPLCによってS-鏡像異性体(IIb)から分離することができる。
収率:中間体(14) 16.5 g (93%)
収率:中間体(16) 19 g (98%)
LCMS法 1: MH+ =515、RT= 1.209 分
収率:中間体(17) 13.6 g (78%)
収率:中間体(19) 3.05 g (17%)
LCMS法 1: MH+ = 630、RT= 1.474分
収率:中間体(21) 750 mg (27%)
N、N-ジメチルアセトアミド(8ml)中の中間体(21) (0.3 g、0.60mmol)、塩化リチウム(0.25g、6.00mmol)および硫化二ナトリウム(0.515g、6.60mmol)の混合物に水(2滴/ mlのN、N-ジメチルアセトアミド) )の溶液を加えた。反応混合物を室温で30分間、140℃で4時間攪拌した。さらなる硫化ナトリウム(0.4当量)を加え、反応混合物を140℃で1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。 水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をアセトニトリルからの結晶化により精製し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。化合物を減圧乾燥した。
収率:中間体(IIIb) 164 mg (56%)
収率:化合物(IIIa) 95 mg (56%)
LCMS法 2: MH+ =530、RT= 2.537 分
カラム:CHIRALPAK(登録商標);AD-H 5 μm - 250 x 30 mm
移動相:エタノール/メタノール 50/50
流速:30 mL/分
検出:UV 250 nm
温度:25℃
カラム:CHIRALPAK(登録商標) IA 5 μm - 250x 4.6 mm
移動相:ヘプタン/イソプロパノール/エチレンジアミン 50/50/0.1
流速:1 mL/分
検出:DAD 336 nm
温度:35℃
100%エタノールに溶解した試料
LCMS
本発明の化合物のLCMS特性決定のために、以下の方法を用いた。
すべての分析は、オートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、およびダイオードアレイ検出器で構成されたバイナリポンプからなるAgilent 1290シリーズ液体クロマトグラフィ(LC)システムに接続されたAgilent 6110シリーズLC/MSD四重極を使用して行った。質量分析計(MS)は、陽イオンモードで大気圧エレクトロスプレーイオン化(API-ES)源で操作した。キャピラリー電圧を3000Vに設定し、フラグメンター電圧を70Vに設定し、四重極温度を100℃に維持した。乾燥ガス流および温度値はそれぞれ12.0L/分および350℃であった。ネブライザーガスとして窒素を35psigの圧力で使用した。 Agilent Chemstationソフトウェアを使用してデータ収集を行った。
一般手順LCMS1に加え、分析は、PhenomenexKinetex C18カラム(長さ50mm×内径2.1mm;1.7μm粒子)で60℃、流速1.5mL/分で行った。90%(水+ 0.1%ギ酸)/10%アセトニトリル〜10%(水+ 0.1%ギ酸)/90%アセトニトリルの勾配溶出を1.50分行い、その後、最終移動相組成をさらに 0.40分行った。標準注入容量は2μLであった。獲得範囲は、UV-PDA検出器については254nmに、MS検出器については80〜800m/zに設定した。
一般手順LCMS1に加え、分析は、YMCパックODS-AQ C18カラム(長さ50mm×内径4.6mm、粒子3μm)で35℃、流速2.6mL/分で行った。95%(水+0.1%ギ酸)/5%アセトニトリル〜5%(水+ 0.1%ギ酸)/95%アセトニトリルの勾配溶出を4.80分行い、次いで最終移動相組成をさらに 1.00分行った。標準注入容量は2μLであった。 獲得範囲は、UV-PDA検出器については190〜400nmに、MS検出器については100〜1400m/zに設定した。
放射性標識最終化合物(II)の調製はスキーム3に記載される。
放射性標識化合物の合成は、自動合成機(TracerLab FX-FN Pro、GE Healthcare)で行われる。
フッ化物を含む反応器1に、エチレン二トシル酸塩(350μLのACN中10mg)を加えた。反応器を90℃で7分間加熱し、次いで30℃に冷却した。[18F]フルオロエチルトシレートを、ジクロロメタン(DCM)およびシクロヘキサン(5mL、5/5:v/v)で調整したシリカカートリッジ(Sep Pak Plus、WAT020520、Waters)で精製した。2mLのDCM/シクロヘキサン(5/5:v/v)を反応器に加えた。混合物をカートリッジに通し、溶出液を廃棄物に送った。1.5mLのDCM/シクロヘキサン(7/3:v/v)を使用して、カートリッジから[18F] フルオロエチルトシレートを反応器2に溶出させた。. 溶媒をヘリウムフロー下で加熱することによる大気圧下で除去した。同じ操作を1回繰り返した。
3つのプロテインキナーゼ、EGFR野生型および2つのEGFR変異体(L858R、L858R/T790M)の生化学的キナーゼ活性を測定するために放射性プロテインキナーゼアッセイ(33PanQinase(登録商標)活性アッセイ)を使用した。化合物を100%DMSOで試験した。すべての組換えプロテインキナーゼおよびそれぞれの濃度の基質を表1に記載する。
化合物(IIIa)-純粋なR-鏡像異性体の選択性スコアS(50)は、100Nmおよび1μMでそれぞれ0.6%および2.8%である。
化合物の細胞活性をアッセイするために使用された細胞株は、以下の表3に詳述されている:
ゲフィチニブと比較して化合物(Ia)によって誘導されたEGFRリン酸化の阻害を評価するために、各化合物の用量範囲で細胞を処理し、10ng/mlのEGFで誘導した。Y1068のリン酸化への効果はウエスタンブロットによって観察された(データは示さず)。NCI-H441において、化合物(Ia)は、ゲフィチニブよりもわずかに良好なレベルでEGFによって誘導されるリン酸化を阻害し、1μMでほぼ完全な阻害が観察された。NCI-H3255では、構成的に活性なEGFRの完全な阻害が観察された。このキナーゼ阻害は、ゲフィチニブ阻害と同様のレベルで化合物(Ia)について約100nMで観察された。NCI-H1975によって発現される構成的に活性な二重変異体EGFRにおいて、この細胞株はT790M突然変異を介してこの薬物に対する耐性を獲得したので、ゲフィチニブは1μMの最高用量では活性ではない。興味深いことに、化合物(Ia)は、ゲフィチニブと比較してこの新たなフッ素化化合物のEGFRキナーゼ活性のわずかに良好な阻害を再び示し、ゲフィチニブと異なり10μMでEGFR活性を部分的に阻害すると思われる。
化合物の動力学的溶解度をPBS(pH 7.4)で評価した。化合物(Ia)は、PBS中で88μMの良好な溶解度を示した(表5)。
化合物(I)の結合親和性および結合部位数を、NCI-H3255およびNCI-H441腫瘍細胞ホモジネートで最初に評価した(図1)。NCI-H3255腫瘍細胞ホモジネートに対する化合物(I)の結合親和性(Kd)は23.8±9.0nMであり、結合部位数は9.1±3.1×109部位/μgタンパク質であった。NCI-H441腫瘍細胞ホモジネートに対する化合物(I)の親和性は、25.8±11.1nMであり、NCI-H3255腫瘍細胞ホモジネートで測定されたものと同様であった。結合部位数は、同程度の大きさであった(6.1±0.5×109部位/μgタンパク質)。
化合物(I)は血液から迅速に除去された(45分後に<0.05%ID/g、図4)。化合物(I)は、腎臓および肝臓において最初の取り込みを示したが、これらの器官には蓄積しなかった。化合物(I)はまた、胃腸管を通じての中央蓄積(central accumulation)および排泄を示した。化合物(I)の取り込みは、注射後90分および180分の両方ともNCI-H441またはNCI-H1975腫瘍よりもNCI-H3255腫瘍において高かった。取り込みは、安定していた(約0.2%ID/g)NCI-H3255を除き、すべての器官および腫瘍において90分と180分の間で減少した。腫瘍における絶対的な取り込みは比較的低かった(90分で0.5%ID/g未満、図4参照)が、NCI-H3255では正常化された取り込み(筋肉上)が90分から180分に増加して180分で12の値に達した(NCI H441:2.6;NCI H1975:3.6、図5参照)。
3つ全ての腫瘍モデルについて、代表的なPETイメージは、野生型、単一突然変異および二重突然変異モデル間の腫瘍におけるインビボイメージングによって異なる測定された取り込みを示す(データは示さず)。取り込みは、PETイメージで観察される分布と強く相関する収集された活性の分布によって確認される(図6)。
3つの腫瘍モデルにおいて活性化されたEGFRをイメージングするための化合物(I)の選択性を評価するために、ラットにゲフィチニブ(2mg/ラット、およそ10mg/kgの用量)または非放射性(またはコールド)トレーサー化合物(Ia)(1mg/ラット、およそ用量:5mg/kg)をその標的に対して競合させるために大過剰で注射する。正規化された取り込み量および筋肉取り込み量に対する腫瘍の比率を図8に示す。
ゲフィチニブ(+16%、p>0.95)も化合物(Ia)(5%、p>0.99)もない競合は、野生型NCI-H441腫瘍における化合物(I)の取り込みを改変した。 NCI-H3255腫瘍(単一変異)では、T/M比がゲフィチニブの競合(p<0.01)により29%低下し、そして化合物(Ia)の競合により52%(p<0.001)低下する。これは、この腫瘍モデルにおける共通の標的としてのEGFRに対する放射性トレーサーの特異性を示す。NCI-H1975腫瘍(二重変異)では、ゲフィチニブはT/M比(+1%、p> 0.99)で影響を与えないが、化合物(Ia)との競合後に顕著であるが統計的に有意でない減少(-55%、p=0.2)を我々は観察した。
総合して、このPKプロファイルは、イメージング前に十分に長い取り込み期間が観察されれば、放射性トレーサーとしての化合物(I)の使用に好ましい。
化合物(I)と比較した純粋なS(II)およびR(III)鏡像異性体の生体内分布を評価するために、Sprague Dawleyラットで動的PETスキャンイメージングおよびエクスビボガンマカウンティングを実施した。動物にNaCl 0.9%で希釈した放射性トレーサー溶液、それぞれ300〜400または600〜800μLの容量で4〜6 MBq(ガンマカウント実験)または11〜13 MBq(PETイメージング実験)の活性の溶液を調製し注射した。すべての生物学的試料中の放射活性含有量をシンチレーションγ-カウンター(Cobra 4180、Perkin-ElmerInc.)で測定した。
化合物(I)の生体内分布データに照らして、R(III)-およびS(II)-鏡像異性体の生体内分布を、化合物(I)の蓄積が顕著であった器官(すなわち、血液、心臓、腎臓、肝臓、胃、小腸および大腸)におけるγカウンティングによって評価した。注射後5分および30分の2つの時点を選択した。これらの2つの時点の選択は、化合物(I)が血液、肝臓および腎臓に蓄積しなかったという事実によってもたらされた。これらの器官におけるR鏡像異性体(III)およびS鏡像異性体(II)のより高い取り込みは、注射後の早い時点で観察されると予想され、γカウンターにおいて最も高いシグナルを与え、したがって、生体分布データの比較をより適切にした。さらに、化合物(I)を用いてPETイメージを取得するとき、R鏡像異性体およびS鏡像異性体の生体内分布の評価にPETイメージングが含まれる。これは、主要な器官の採取のために注射後4時間でさらに1つの時間点を与え、エクスビボγカウンティングによる放射活性含有量の決定する機会を与えた。
Binding 結合
Log compound Log 化合物
Time(minute) 時間(分)
Biodistribution 生体内分布
Muscle 筋肉
Blood 血液
Kidneys 腎臓
Liver肝臓
Uptake in blood 血液中の取り込み
Uptake in muscle 筋肉中の取り込み
Uptake in tumors 腫瘍中の取り込み
Time post tracer injection(min) トレーサー注射後時間(分)
Tumor over muscle ratio 腫瘍の筋肉比
uptake gamma counting 取り込みガンマカウンティング
Tumor type 腫瘍タイプ
pEGFR expression pEGFR発現
uptake PET 取り込みPET
TV range TV範囲
small 小さい
big 大きい
tumor 腫瘍
Biodis 生体内分布
no comp 比較なし
gefitinib ゲフィチニブ
Compound 化合物
pure S enantiomer 純粋なS鏡像異性体
pure R enantiomer 純粋なR鏡像異性体
Injected dose 注射した用量
PK time(h) PK時間(時間)
Intestines 腸
TS_display TS表示
Stomach 胃
Claims (12)
- 請求項1〜3のいずれか1に記載の放射性標識化合物を含む放射性医薬組成物、または、任意で1以上の不活性担体および/または希釈剤をさらに含む、放射性医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1に記載の放射性標識化合物または請求項4に記載の放射性医薬組成物を含むヒト医薬における診断剤。
- 請求項1〜3のいずれか1に記載の放射性標識化合物または請求項4に記載の放射性医薬組成物を含む腫瘍イメージング剤。
- 請求項1〜3のいずれか1に記載の放射性標識化合物または請求項4に記載の放射性医薬組成物を含む、インビボ診断用の診断剤、または腫瘍イメージング用のイメージング剤。
- 請求項1〜3のいずれか1に記載の放射性標識化合物または請求項4に記載の放射性医薬組成物の診断イメージングを必要とされるヒトに有効量を投与し、陽電子放出断層撮影法を用いて前記ヒトの腫瘍におけるEGFRを定量するのに有用な画像を得る、ヒトのEGFR関連腫瘍の診断イメージング剤。
- 定量が望まれるヒト組織を、請求項1〜3のいずれか1に記載の放射性標識化合物または請求項4に記載の放射性医薬組成物と接触させ、陽電子放出断層撮影法を用いてEGFRを検出または定量する、ヒト組織におけるEGFRの定量剤。
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