KR20210052435A - 방사성 이미다조티아디아졸 유도체 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, CA-IX에 친화성을 갖는 방사성 이미다조티아디아졸 유도체 화합물인 하기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염을 제공한다.
상기 식 (1) 중, n은 1∼4의 정수이며, L은 방사성 핵종 또는 방사성 핵종을 포함하는 1∼4가의 기이다.
상기 식 (1) 중, n은 1∼4의 정수이며, L은 방사성 핵종 또는 방사성 핵종을 포함하는 1∼4가의 기이다.
Description
본 발명은 탄산탈수효소-IX(이하, 「CA-IX」라고도 한다)에 친화성이 있는 방사성 이미다조티아디아졸 유도체 화합물 및 그 용도에 관한 것이다.
CA-IX는 암의 저산소 영역에 많이 발현하는 것이 알려져 있고, CA-IX를 표적으로 한 화합물에 의해, 암의 진단이나 치료가 가능하게 되는 것이 기대되고 있다. 예를 들면, 아세타졸아미드, 1,3,5-트리아졸벤젠술폰아미드 등의 말단에 술폰아미드기를 갖는 몇개의 화합물이 CA-IX 저해활성을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1, 2). 또한, CA-IX에 친화성을 갖는 화합물을 방사성 핵종으로 표지함으로써 암의 저산소 영역을 이미징하는 시도도 있다(예를 들면, 비특허문헌 3, 4).
본 출원인은, CA-IX를 표적으로 한 방사성 금속 착체에 대해서 특허출원했다(특허문헌 1).
또, CA-IX를 표적으로 하는 것은 아니지만, 이미다조티아디아졸 골격에 술폰아미드기를 구비한 화합물이, 아세타졸아미드와 마찬가지로 어느 종의 탄산탈수효소를 저해해서 뇌혈관 확장작용을 나타내는 것(비특허문헌 5, 특허문헌 2)이나, 뉴런 세포 상실의 예방 또는 신경 세포 또는 축색 퇴화의 치료에 유용한 것(특허문헌 3)의 보고가 있다.
V. Garaj et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2004, 5427-5433
Ilies MA et al., J. Med. Chem. 2003 May 22; 46(11): 2187-96
Lau J, et al., Mol Pharm. 2016; 13: 1137-46
Lv PC, et al., Bioconjugate Chem. 2016; 27: 1762-9
Ian T. Barnish et al., J. Med. Chem. 1980, 23: 117-121
본 발명은 CA-IX에 친화성을 갖는 방사성 이미다조티아디아졸 유도체 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 일형태는, 하기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염을 제공한다.
상기 식 (1) 중, n은 1∼4의 정수이며, L은 방사성 핵종 또는 방사성 핵종을 포함하는 1∼4가의 기이다.
또한, 본 발명의 다른 형태는, 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 방사성 의약을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 형태는, 하기 식 (2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 제공한다.
(식 중, R1은 비방사성 할로겐 원자, 니트로기, 트리알킬암모늄기, 디알킬술포늄기, 트리알킬스타닐기, 트리페닐스타닐기, 트리알킬실릴기, 트리페닐실릴기, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기이다.)
또한, 본 발명의 다른 형태는, 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로부터 방사성 할로겐화 반응에 의해, 하기 식 (3):
(식 중, R2는, 방사성 할로겐 원자, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기이다.)
으로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지화합물 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 형태는, 하기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 제공한다.
(식 중, R4는 H 또는 CO2H이다.)
또한, 본 발명의 다른 형태는, 상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과, 방사성 금속의 착체를 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 형태는, 상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 방사성 금속을 혼합하여 상기 착체를 얻는 것을 포함하는 방사성 금속 착체의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 형태는, 상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을 구비하는, 상기 착체를 조제하기 위한 키트를 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 형태는, 의약의 제조에 있어서의 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염, 상기 식 (2), (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 사용을 제공한다.
본 발명에 의하면, CA-IX에 친화성을 갖는 방사성 이미다조티아디아졸 유도체 화합물이 제공된다.
도 1은 실시예 4에서 얻어진 [123I]HIC205의 방사능 집적과 각 처리에 있어서의 집적의 변화를 나타내는 오토라디오그램(autoradiogram)이다.
도 2a는 실시예 4에서 측정한 [123I]HIC205의 방사능 집적과 CA-IX 발현개소의 대비를 나타내는 도면이다.
도 2b는 도 2a의 좌측 밑에 나타내어진 동물 B의 면역 조직 화학 염색의 결과를 확대해서 나타내는 도면이다.
도 3a는 실시예 11의 결과를 나타내는 도면이다.
도 3b는 실시예 11의 결과를 나타내는 도면이다.
도 3c는 실시예 11의 결과를 나타내는 도면이다.
도 4a는 실시예 13에서 얻어진 [111In]ITDA1의 인택트%의 경시적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4b는 실시예 13에서 얻어진 [111In]ITDA2의 인택트%의 경시적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 15의 결과를 나타내는 도면이다.
도 6a는 실시예 16에서 얻어진 HT-29 암을 가지고 있는 마우스의 SPECT/CT 촬상 결과이다. 도면 중, 화살표가 종양이 있는 부위를 나타낸다.
도 6b는 실시예 16에서 얻어진 MDA-MB-231 암을 가지고 있는 마우스의 SPECT/CT 촬상 결과이다. 도면 중, 화살표가 종양이 있는 부위를 나타낸다.
도 2a는 실시예 4에서 측정한 [123I]HIC205의 방사능 집적과 CA-IX 발현개소의 대비를 나타내는 도면이다.
도 2b는 도 2a의 좌측 밑에 나타내어진 동물 B의 면역 조직 화학 염색의 결과를 확대해서 나타내는 도면이다.
도 3a는 실시예 11의 결과를 나타내는 도면이다.
도 3b는 실시예 11의 결과를 나타내는 도면이다.
도 3c는 실시예 11의 결과를 나타내는 도면이다.
도 4a는 실시예 13에서 얻어진 [111In]ITDA1의 인택트%의 경시적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4b는 실시예 13에서 얻어진 [111In]ITDA2의 인택트%의 경시적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 15의 결과를 나타내는 도면이다.
도 6a는 실시예 16에서 얻어진 HT-29 암을 가지고 있는 마우스의 SPECT/CT 촬상 결과이다. 도면 중, 화살표가 종양이 있는 부위를 나타낸다.
도 6b는 실시예 16에서 얻어진 MDA-MB-231 암을 가지고 있는 마우스의 SPECT/CT 촬상 결과이다. 도면 중, 화살표가 종양이 있는 부위를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 염이란 의약으로서 허용되는 것이면 된다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 또는, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸말산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(글루쿠론산, 갈락투론산 등), α-히드록시산(시트르산, 주석산 등), 아미노산(아스파르트산, 글루탐산 등), 방향족산(벤조산, 신남산 등), 술폰산(p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산 등) 등의 유기산으로부터 유도되는 염으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「방사성 핵종」이란, 방사능을 가지는 핵종을 말하고, 바람직하게는 방사성 할로겐 원자, 또는 방사성 금속을 말한다.
본 발명에 있어서, 「방사성 할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 아스타틴의 방사성 동위체로부터 선택되는 적어도 1종이며, 바람직하게는 18F, 34mCl, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I 또는 211At를 사용할 수 있다. 여기에서, 본 발명에 있어서 「방사성 요오드 원자」란, 123I, 124I, 125I, 또는 131I 중 어느 하나를 말한다.
상기 식 (1)에 있어서 n=1일 때, L은 방사성 할로겐 원자, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기인 것이 바람직하다. 「말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기」는, -(CH2)mX(m이 1∼10이며, X가 방사성 할로겐 원자이다.)로 나타낼 수 있다. 또한, 「말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기」는, -(CH2CH2O)pX(p가 1∼5이며, X가 방사성 할로겐 원자이다.)로 나타낼 수 있다. L이 방사성 할로겐 원자일 때, 방사성 요오드 원자가 바람직하다. 또한 L이, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기일 때, 방사성 할로겐 원자로서는 방사성 불소 원자가 바람직하다.
상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 중 R2가 방사성 할로겐 원자인 상기 식 (3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은, 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염에 있어서, R1이 비방사성 할로겐 원자, 니트로기, 트리알킬암모늄기, 디알킬술포늄기, 트리알킬스타닐기, 트리페닐스타닐기, 트리알킬실릴기 또는 트리페닐실릴기인 것으로부터, 방사성 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 중 R2가, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기인 상기 식 (3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은, 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염에 있어서, R1이 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기인 것으로부터, 방사성 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 중 R2가, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기인 상기 식 (3)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은, 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염에 있어서, R1이 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기인 것으로부터, 방사성 할로겐화 반응에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 비방사성 할로겐 원자로서는, 비방사성 불소 원자, 비방사성 염소 원자, 비방사성 브롬 원자, 비방사성 요오드 원자 및 비방사성 아스타틴 원자로부터 선택되는 적어도 1종이다.
본 발명에 있어서, 트리알킬암모늄기로서는 트리(C1-C4 알킬)암모늄기를 들 수 있고, 트리메틸암모늄기가 보다 바람직하다. 또한, 디알킬술포늄기로서는, 바람직하게는 디(C1-4)알킬술포늄기를 들 수 있다. 또한, 트리알킬스타닐기로서는 트리(C1-C4 알킬)주석기를 들 수 있고, 트리부틸스타닐기가 보다 바람직하다. 또한, 트리알킬실릴기로서는 트리(C1-C4 알킬)실릴기를 들 수 있고, 트리메틸실릴기가 보다 바람직하다. 또한, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기는, -(CH2)mR3으로 나타낼 수 있고, 여기에서, m은 1∼10이며, R3은 술포닐옥시기이다. 또한, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 폴리에틸렌글리콜기는, -(CH2CH2O)pR3으로 나타낼 수 있고, 여기에서, p는 1∼5이며, R3은 술포닐옥시기이다.
또, 본 발명에 있어서 C1-C4 알킬이란, 탄소수가 1∼4의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 의미한다. 또한, 술포닐옥시기로서는 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬술포닐옥시기(예를 들면, 메실레이트기), 탄소수 1∼10의 직쇄 또는 분기쇄의 할로게노알킬술포닐옥시기(예를 들면, 트리플레이트기), 또는, 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기(예를 들면, 토실레이트기)를 들 수 있다.
상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염에 있어서, R1이 트리알킬스타닐기, 트리페닐스타닐기, 트리알킬실릴기 또는 트리페닐실릴기인 것은, 구전자 치환 반응에 의해 방사성 할로겐화 반응을 행할 수 있다. 또한, 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염에 있어서, R1이 니트로기, 트리알킬암모늄기, 디알킬술포늄기, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기 또는 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기인 것은, 구핵 치환 반응에 의해 방사성 할로겐화 반응을 행할 수 있다.
방사성 할로겐화 반응은, 구전자 치환 반응에 의해 행하는 경우에는 구전자제로서 조제된 방사성 할로겐을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면 방사성 할로겐 분자, 방사성 아세틸 하이포할로리드를 이용하여 행할 수 있다. 방사성 할로겐 분자로서는, 방사성 불소분자, 방사성염소분자, 방사성브롬분자, 방사성 요오드 분자, 또는 방사성 아스타틴 분자를 들 수 있다. 방사성 아세틸 하이포할로리드로서는, 방사성 아세틸 하이포플루오라이드, 방사성 아세틸 하이포클로라이드, 방사성 아세틸 하이포브로마이드, 방사성 아세틸 하이포아이오다이드를 들 수 있다. 또한, 산성 조건 하, 산화제 존재 하에, 방사성 할로겐화 나트륨 또는 방사성 할로겐화 칼륨과 반응시켜도 좋다. 산화제로서는, 예를 들면 클로라민-T, 과산화수소수, 과아세트산, 할로겐화 숙신이미드 등을 사용할 수 있다.
또한, 방사성 할로겐화 반응을 구핵 치환 반응에 의해 행하는 경우에는, 구핵제로서 조제된 방사성 할로겐을 이용하여 행하면 되고, 예를 들면, 방사성 할로겐화물 이온을 이용하여 행할 수 있다. 방사성 할로겐화물 이온으로서는, 방사성 불화물 이온, 방사성 염화물 이온, 방사성 브롬화물 이온, 방사성 요오드화물 이온, 또는 방사성 아스타틴화물 이온을 들 수 있다. 또한, 염기 존재 하에 반응시켜도 좋다.
예를 들면, R1이 비방사성 요오드 원자, 트리알킬스타닐기, 트리페닐스타닐기, 트리알킬실릴기 또는 트리페닐스타닐기의 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물에 대하여 알칼리 금속 방사성 요오드화물을 이용하여 방사성 요오드화 반응을 행함으로써, 상기 식 (1)에 있어서 L이 방사성 요오드 원자인 화합물(R2가 방사성 요오드 원자인 상기 식 (3)으로 나타내어지는 화합물)을 얻을 수 있다. 방사성 요오드화 반응은, 산성 조건 하, 알칼리 금속 방사성 요오드화물, 및, 산화제를 반응 시킴으로써 행하는 것이 바람직하다. 알칼리 금속 방사성 요오드화물로서는, 예를 들면 방사성 요오드의 나트륨 화합물 또는 방사성 요오드의 칼륨 화합물을 사용할 수 있다. 산화제로서는, 예를 들면 클로라민-T, 과산화수소수, 과아세트산, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등을 사용할 수 있다. 일례로서, 염산 등의 산성 조건 하, 과산화수소수 등의 산화제 존재 하에, 방사성 요오드화나트륨(예를 들면, [123I]요오드화나트륨, [124I]요오드화나트륨, [125I]요오드화나트륨, [131I]요오드화나트륨)을 반응시킴으로써 방사성 요오드화 반응을 행하여, 상기 식 (1)에 있어서 L이 방사성 요오드 원자로 n=1의 방사성 표지화합물을 얻을 수 있다.
또한, R1이 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기인 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물에 대하여, 방사성 불화물 이온을 이용하여 방사성 불소화 반응을 행함으로써, R2가 말단이 방사성 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기인 상기 식 (3)으로 나타내어지는 화합물을 얻을 수 있다.
또한 R1이, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기인 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물에 대하여 방사성 불화물 이온을 이용하여 방사성 불소화 반응을 행함으로써, R2가 말단이 방사성 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기인 상기 식 (3)으로 나타내어지는 화합물을 얻을 수 있다.
또한 R1이, 디알킬술포늄기인 상기 식 (2)로 나타내어지는 화합물에 대하여 방사성 불화물 이온을 이용하여 방사성 불소화 반응을 행함으로써, R2가 방사성 불소 원자인 상기 식 (3)으로 나타내어지는 화합물을 얻을 수 있다.
또, 방사성 불소화 반응을 행하는 경우에는, 탄산칼륨 및 크립탄드 존재 하, 또는, 테트라부틸암모늄 탄산수소염 존재 하에 실행할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물 중의 L이 방사성 핵종을 포함하는 기일 경우, 상기 기는 방사성 금속을 담지한 1∼4가의 리간드인 것이 바람직하고, 이 경우, 상기 식 (1)의 n은 1 또는 2라고 하면, 수용성이 보다 낮아지기 때문에 방사성 의약으로서 보다 바람직하다. 리간드로서는, 예를 들면 에틸렌디아민 4아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민 5아세트산(DTPA), 트리에틸렌테트라아민 6아세트산(TTHA), 시클람(cyclam), 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1,4,8,11-4아세트산(TETA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-4아세트산(DOTA), N{1-2,3-디올레일옥시}프로필}-N,N,N,-트리에틸암모늄(DOTMA), 메르캅토아세틸글리실글리신(MAG3), 에틸렌시스테인 다이머(ECD), 히드라지노니코티닐(HYNIC), 리신-티로신-시스테인(KYC), 시스테인-글리신-시스테인(CYC), N,N'-비스(메르캅토아세트아미드)에틸렌디아민(DADS), N,N'-비스(메르캅토아세트아미드)-2,3디아민프로판산(CO2DADS), N,N'-비스(2-메르캅토에틸)에틸렌디아민(BATs), 티오세미카르바존, 프로필렌아민옥심(PnAO), 그 밖의 아민옥심 리간드 및 이것들의 유도체를 들 수 있다. 이 중, 종양으로의 집적성을 높이는 관점에서는, 적어도 1개의 카르복시 말단이 아미드화된 DOTA가 바람직하다. 또한, 정상조직으로의 집적을 저감하는 관점에서는, 4개의 카르복실기가 인택트인 DOTA 또는 그 유도체가 바람직하고, 예를 들면 DOTAGA가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 방사성 금속은 상기 리간드에 킬레이트하는 것이면 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 인듐, 갈륨, 악티늄, 이트륨, 루테튬, 테크네튬, 구리, 가돌리늄, 비스무트 등의 방사성 동위체(구체적으로는, 111In, 90Y, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 64Cu, 153Gd, 213Bi 또는 225Ac)를 들 수 있다. 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물이나, 상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어진 화합물 또는 이것들의 염과 방사성 금속의 착체를 이미징제로서 사용할 경우, 양전자나 감마선을 방출하는 방사성 금속이 사용된다. 감마선을 방출하는 방사성 금속으로서는, 예를 들면 111In, 67Ga, 68Ga, 99mTc, 64Cu, 153Gd를 들 수 있다. 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물이나, 상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 이것들의 염과 방사성 금속의 착체를 내용 방사선 치료제로서 사용할 경우, 알파선 또는 베타선을 방출하는 방사성 금속이 사용된다. 알파선 또는 베타선을 방출하는 방사성 금속으로서는, 예를 들면 225Ac, 90Y, 177Lu, 64Cu, 213Bi를 들 수 있다.
상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 이것들의 염과 방사성 금속의 착체는, 상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 이것들의 염과 방사성 금속을 그대로 또는 용제 존재 하에 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이 착체는, 상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 이것들의 염을 구비한 키트를 이용하여 조제되어도 좋다. 이 키트는 상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 이것들의 염을 그대로, 또는, 용제에 용해시킨 상태에서 구비하고 있다. 상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 이것들의 염을 그대로 구비할 경우, 상기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 이들 염을 분말 형상으로 할 수 있고, 예를 들면 동결건조된 분말로 할 수 있다.
상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 중, L이 DOTA이며, n이 1 또는 2의 화합물이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시형태에 의하면, 하기 식 (1-1) 또는 (1-2)로 나타내어지는 방사성 표지화합물이 제공된다.
(식 중, M3+는 3가의 방사성 금속 원소이다.)
(식 중, M3+는 3가의 방사성 금속 원소이다.)
또한, 정상조직으로의 집적을 저감하는 관점으로부터는, 상기 식 (1)에 있어서, L이 방사성 금속을 담지한 하기 식 (1-3) 또는 (1-4)로 나타내어지는 리간드이며, n이 1인 방사성 표지화합물이 바람직하다.
식 (1-3) 중, R4는 H 또는 CO2H이며, 별모양의 *는 결합부위이다.
식 (1-4) 중, 별모양의 *는 결합부위이다.
상기 식 (1-1) 및 (1-2)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염 중의 M3+로 나타내어지는 3가의 방사성 금속 원소로서는, 상기 리간드에 킬레이트하는 것이면 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 인듐, 갈륨, 악티늄, 이트륨, 루테튬 등을 들 수 있다. 상기 식 (1-1) 또는 (1-2)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염을 이미징제로서 사용할 경우, M3+는 양전자 또는 감마선을 방출하는 3가의 방사성 금속 원소로 한다. 양전자 또는 감마선을 방출하는 3가의 방사성 금속 원소로서는, 예를 들면 111In, 67Ga, 68Ga를 들 수 있다. 상기 식 (1-1) 및 (1-2)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염을 내용 방사선 치료제로서 사용할 경우, M3+는 알파선 또는 베타 마이너스선을 방출하는 3가의 방사성 금속 원소로 한다. 알파선 또는 베타 마이너스선을 방출하는 3가의 방사성 금속 원소로서는, 예를 들면, 225Ac, 90Y, 177Lu를 들 수 있다.
상기 식 (1-1) 또는 (1-2)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염은, 상기 식 (2-1) 또는 (2-2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 금속 이온 M3+를 그대로, 또는, 용제 중에서 인큐베이트함으로써 제조할 수 있다. 금속 이온 M3+로서는, 금속 M3+의 염화물 등의 염을 사용할 수 있다. 인큐베이트하는 온도 및 시간은 금속 이온 M3+의 종류에 따라 다르고, 사용하는 금속 이온 M3+의 종류에 따라, 바람직한 조건을 사용하면 좋다.
예를 들면, 상기 식 (2-1) 또는 (2-2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 금속 M3+의 염화물을 pH4∼6의 약산성 하 용제 중에서 인큐베이트한다. 용제로서는, pH 완충액을 사용할 수 있고, MES 완충액이나 아세트산 나트륨 완충액을 들 수 있다. 인큐베이트는 가열 또는 마이크로파 조사 하에 행해도 좋다. 얻어진 상기 식 (1-1) 및 (1-2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 정제할 수도 있다.
상기 식 (1)의 화합물은 6-페닐이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸의 2위치에 CA-IX 리간드인 술폰아미드기를 포함하므로, CA-IX에 특이적으로 집적한다고 하는 생리활성을 갖는 것이라 생각된다. CA-IX를 발현하는 종양으로서는, 예를 들면 방광, 자궁경부, 두경부, 유방, 폐, 신장 등의 암에 있어서의 고형 종양을 들 수 있고, CA-IX는 고형 종양의 저산소 영역의 암 세포막에서 특이적으로 발현된다. 따라서, 본 발명의 다른 형태는, 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물은, 생체 내로의 투여에 알맞은 형태로 처방함으로써 CA-IX를 표적으로 한 방사성 의약으로 할 수 있다.
본 발명의 방사성 의약은, 비경구적 수단에 의해 투여되는 것이 바람직하고, 제형으로서는 주사제가 보다 바람직하다. 바람직하게는 수용액이며, 적당하게, pH 조절제, 제약학적으로 허용되는 가용화제, 등장화제, 안정제 또는 산화방지제 등의 추가 성분을 포함하고 있어도 된다.
상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물은, 방사성 핵종이 양전자 또는 감마선을 방출하는 것일 경우, 종양의 CA-IX 발현부위에 특이적으로 집적해서 핵의학적 검사에 의해 해당 부위를 가시화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방사성 의약은 CA-IX를 발현하는 종양의 이미징제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 「이미징제」란, 핵의학적 검사를 목적으로 해서 체내에 투여되는 방사성 의약을 의미하는 것이다.
본 발명에 있어서, 이미징제 중의 상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물의 함유량은, 사용시에 핵의학 검사가 가능해지는 방사능량을 갖고 있으면 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 사용시에 50∼740MBq의 방사능량을 갖고 있으면, 성인 에 대한 촬상에 실용적이다.
본 발명에 있어서 핵의학적 검사로서는, 양전자 단층촬영(PET), 단일광자방사 단층촬영(SPECT) 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 이미징제를 생체 내에 투여 후, 체내로부터 방출되는 방사선을 PET 장치, SPECT 장치 등으로 검출·화상화함으로써, 비칩습적으로 병태의 진단을 가능하게 하는 검사를 의미한다. 상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물의 방사성 핵종으로서, 양전자를 방출하는 것이 사용될 경우 PET가 적합하며, 감마선을 방출하는 것이 사용될 경우 SPECT가 적합하다.
상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물을 사용한 종양의 촬상 방법은, 투여된 피검체에 대하여 핵의학적 검사에 의해 단층촬영을 행함으로써, 피검체인 종양의 CA-IX 발현부위의 묘출상을 포함하는 화상 데이터를 생성하는 스텝을 포함하고 있으면 좋다. 여기에서, 「피검체」란 핵의학적 검사의 대상으로 되는 생체를 의미하고, 인간 및 동물을 포함한다.
또한, 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물은 방사성 핵종이 알파선 또는 베타 마이너스선을 방출하는 것일 경우, 종양의 저산소 영역의 CA-IX 발현부위에 집적해서 방사선 치료를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 방사성 의약은 CA-IX를 발현하는 종양의 내용 방사선 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 내용 방사선 치료제 중의 상기 식 (1)로 나타내어지는 화합물의 함유량은, 사용시에 내용 방사선 치료가 가능해지는 방사능량을 갖고 있으면 특별하게 한정되지 않는다.
상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물을 사용한 종양의 내용 방사선 치료 방법은, CA-IX를 발현하는 종양의 환자에 대하여 투여하는 스텝을 포함하고 있으면 좋다. 여기에서, 「환자」란 내용 방사선 치료의 대상으로 되는 생체를 의미하고, 인간 및 동물을 포함한다.
또한, 방사성 핵종이 알파선 또는 베타 마이너스선을 방출하는 것인 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염과, 방사성 핵종이 양전자 또는 감마선을 방출하는 것인 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염을 병용함으로써, CA-IX 발현하는 종양의 테라노스틱스가 가능해진다. 따라서, 본 발명의 방사성 의약은, 방사성 핵종이 알파선 또는 베타 마이너스선을 방출하는 것인 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물, 및, 방사성 핵종이 감마선을 방출하는 것인 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물을 모두 유효성분으로서 함유하는 CA-IX를 발현하는 종양의 테라노스틱스용 의약으로서 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 상기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물은, 생체에 투여했을 경우, 종양의 CA-IX 발현부위에 특이적으로 집적함과 아울러 양호한 클리어런스를 나타내므로, 종양의 CA-IX 발현부위를 핵의학적 검사에 의해 선명하게 촬상할 수 있을 뿐 아니라, CA-IX를 발현하는 종양의 증식을 억제할 수 있고, 또한 화학 요법이나 방사선 요법에 대한 치료 저항성의 억제도 기대할 수 있으므로, 암의 내용 방사선 치료에 유용하며, 암의 테라노스틱스(theranostics)에도 응용할 수 있다.
(실시예)
이하, 실시예를 기재해서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 내용에 한정되는 것은 아니다.
실시예 중, 각 화합물의 분자구조는 NMR 스펙트럼(사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(니혼 덴시 가부시키가이샤제, 실시예 1 및 2에서 사용) 또는 JNM-ECS-400(니혼 덴시 가부시키가이샤제, 실시예 6∼8 및 10에서 사용))으로 동정했다. 모든 화학 시프트는 델타 스케일(δ) 상의 ppm이며,그리고 시그널의 미세분열에 대해서는, 약호(s: 일중항, d: 이중항, m: 다중항, br: 브로드)를 이용하여 나타냈다. 대기압 화학 이온화 질량분석(APCI-MS)에는, 가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼제 고속 크로마토그래피 질량분석계 LCMS-2020을 사용해서 측정했다.
이하, 실시예에 있어서 「실온」은 25℃이다.
실시예 1: 표지 전구체 화합물의 합성
표지 전구체 화합물로서 6-(4-브로모페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-술폰아미드)(화합물 3)를 하기의 스킴에 따라 조제했다.
(1) 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드(화합물 2)의 합성
아세타졸아미드 5.0g(화합물 1, 22.5mmol 상당)을 메탄올 20mL에 용해하고, 6mol/mL 염산 10mL를 첨가하여 63.5시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, 잔차에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가해 중화했다. 고형 성분을 여과한 후, 아세트산 에틸(100mL)로 3회 추출했다. 합친 아세트산 에틸층을 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=5/1)로 정제를 행하여 화합물 2를 3.18g(17.6mmol 상당) 얻었다.
1H-NMR(용매: 중디메틸술폭시드, 공명 주파수: 500MHz): δ 8.06-8.05(br, 2H), 7.84(br, 2H).
(2) 6-(4-브로모페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-술폰아미드(화합물 3)의 합성
2,4'-디브로모아세토페논 1.4g(5.04mmol 상당)과 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드 1.0g(화합물 2, 5.6mmol 상당)을 1,4-디옥산 12.5mL에 용해하고, 가열 환류 하에서 17시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙냉하고, 석출된 고체를 여과 채취했다. 얻어진 조생성물을 아세트산 에틸/메탄올=5/1로 용해시킨 후, 헥산을 첨가해서 재침전시켰다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 진공 하 건조시켜서 화합물 3을 1.36g(3.77mmol 상당) 얻었다.
1H-NMR(용매: 중디메틸술폭시드, 공명 주파수: 500MHz): δ 8.94-8.93(m, 1H), 8.73(br, 2H), 7.88-7.84(m, 2H), 7.68-7.63(m, 2H).
실시예 2: 6-(4-(요오드페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-술폰아미드(비방사성 HIC205)의 합성
비방사성 HIC205를 하기의 스킴에 따라 조제했다.
4'-요오드아세토페논 246mg(1.0mmol 상당)을 아세트산 3.0mL에 용해해 피리디늄트리브로마이드 384mg(1.2mmol 상당)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 농축해 진공 하 하룻밤 건조시켰다. 얻어진 고형물에 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드 180mg 1,4-디옥산 2.5mL를 첨가하고, 가열 환류 하에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거한 후에 물 5mL를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취했다. 얻어진 조생성물을 아세트산 에틸/메탄올=5/1로 용해시킨 후, 헥산을 첨가해서 재침전시켰다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 진공 하 건조시켜서 6-(4-요오드페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-술폰아미드 179mg(HIC205, 0.441mmol 상당)을 얻었다.
1H-NMR(용매: 중디메틸술폭시드, 공명 주파수: 500MHz): δ 8.95-8.93(m, 1H), 8.73(br, 2H), 7.82-7.78(m, 2H), 7.72-7.68(m, 2H).
실시예 3: 6-(4-[
123
I](요오드페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-술폰아미드([
123
I]HIC205)의 합성
하기의 스킴에 따라, 실시예 1에서 얻어진 표지 전구체 화합물(화합물 3)로부터 123I 표지화합물 [123I]HIC205를 합성했다.
황산구리 5수화물 10mg을 포름산 2.0mL에 용해하고, 2μmol/mL 황산구리 포름산 용액을 조제했다. 표지 전구체 화합물(화합물 3) 1mg을 조제한 2μmol/mL 황산구리 포름산 용액 100μL에 용해한 후, [123I]요오드화나트륨 함유 1mol/L 수산화나트륨 용액 40μL(방사능량 679MBq, 합성 개시시 보정값)를 첨가하고, 132℃에서 1시간 가열했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각한 후, 주사용수 200μL를 첨가하고, 하기의 조건의 HPLC에 첨부해서 [123I]HIC205 획분을 분취했다. 또, [123I]HIC205 획분은 비방사성 HIC205의 유지시간과 같음으로써 확인했다.
<HPLC 조건>
컬럼: COSMOSIL(상품명, 나카라이테스크사제, 사이즈: 4.6mmφ×250mm)
이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액
이동상 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴
그라디언트: 0분(이동상 A/이동상 B=40/60(체적비)), 120분(80/20(체적비))
유속: 1.0mL/분
검출기: 자외 가시 흡광광도계(검출파: 254nm)
방사능 검출기
상기 획분에 에탄올 2.0mL를 첨가하고, 90℃로 가열해 용매를 약 0.5mL로 될 때까지 증류 제거했다. 그 후, 상기 HPLC 조건에 첨부해서 [123I]HIC205 획분을 다시 분취했다. 분취액을 Sep-Pak tC2 Plus(상품명, 니혼 워터즈 가부시키가이샤제)에 통액하고, [123I]HIC205을 해당 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 1mL로 세정한 후, 디에틸에테르 1mL를 통액해서 [123I]HIC205를 용출시켰다. 얻어진 방사능량은 11.8MBq(합성 개시 후 202분)이었다. 또한, 하기의 조건에 의한 TLC 분석을 행한 결과, 그 방사화학적 순도는 98%이었다.
<TLC 분석 조건>
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, 메르크사제)
전개상: 헥산/아세트산 에틸=1/1
검출기: Gina Star(제품명, raytest사제)
실시예 4: 비방사성 HIC205의 CA-IX에 대한 어피니티의 검토
어피니티의 측정은 Biacore(GEHC)를 이용하여 실시했다. 센서 칩(CM7)에 아미노 커플링법으로 인간 CA-IX(R&D사)를 고정화했다. 비방사성 HIC205를 100% 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해한 후, 러닝 버퍼로 10배씩 단계적으로 희석하여, 최종적으로 0.1% DMSO를 포함하는 비방사성 HIC205 용액을 제작했다. 이것을 바탕으로, 0.1% DMSO를 포함하는 러닝 버퍼로 2배의 희석 계열을 제작하고, 측정을 행하였다. 또, 러닝 버퍼의 조성은 0.01M HEPES(pH7.4), 0.15M 염화나트륨, 0.005%v/v Surfactant P20이다. 각 농도로부터 얻어진 센서그램을 비선형 최소제곱법에 의해 직접 커브 피팅하여 어피니티를 산출했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 5: [
123
I]HIC205를 사용한 in vitro 오토라디오그래피
종양 체적이 200mm3 정도의 종양을 이용하여 신선 동결 절편(14㎛)을 제작하고, 충분하게 풍건했다. 이것을 트리스 완충 생리식염수(TBS)에 침지한 후, [123I]HIC205가 5kBq/ml로 되도록 조정한 TBS 및 400μM의 아세타졸아미드 함유 TBS 용액(모두 0.1% 디메틸술폭시드(DMSO) 함유)에 침지하고, 동시에 인큐베이트했다(37℃, 30분). 그 후, TBS 및 40% 에탄올(EtOH) 함유 TBS에서 각각을 세정하고, 풍건했다. 이것을 이미징플레이트(IP)에 콘택트하고, 바이오 이미징 애널라이저 BAS2000(후지필름 가부시키가이샤제)로 판독을 행하였다. 오토라디오그래피(ARG)에 사용한 절편은 그대로, goat 유래 항CA-IX 항체를 이용하여 면역 조직 화학을 실시했다.
[123I]HIC205의 방사능의 국재와 각 처리에 있어서의 [123I]HIC205의 결합의 변화를 도 1에 나타낸다. 상단은 종양 절편을 [123I]HIC205 함유 트리스 완충 생리식염수에 인큐베이트한 후, TBS로 세정한 결과, 중단은 TBS 대신에 40% 에탄올 함유TBS를 이용하여 세정한 이외 상단과 마찬가지로 했을 경우의 결과이며, 하단은 종양 절편을 [123I]HIC205 함유 트리스 완충 생리식염수와 아세타졸아미드 함유 TBS 용액을 동시에 인큐베이트한 이외 상단과 마찬가지로 했을 경우의 결과이다.
도 1로부터, 종양 절편 상에 있어서 콘트라스트를 가지고 [123I]HIC205가 결합하는 것이 확인되었다. 또한, 아세타졸아미드와 동시에 인큐베이트하는 것에 의한 [123I]HIC205의 결합이 감소하고 있는 것이 확인되었다. 또한, 40% 에탄올로 세정 함으로써 방사능의 국재가 현저하게 감소했다.
[123I]HIC205의 방사능의 국재와 CA-IX 발현의 대비한 결과를 도 2a 및 도 2b에 나타낸다. 도 2a는 종양 절편의 오토라디오그램의 결과를 우측에, 동 종양 절편의 면역 조직 화학 염색한 결과를 좌측에 나타낸다. 2개 화살표 사이의 영역은, [123I]HIC205의 결합과 CA-IX의 발현이 일치하지 않는 개소를 나타낸다. 또한, 도 2b는 도 2a의 좌측 밑에 나타내어진 동물 B의 면역 조직 화학 염색의 결과의 2개 화살표 사이의 영역을 확대해서 나타내는 도면이고, 도 2a의 면역 조직 화학 염색의 결과를 좌측에 나타내고, 2개 화살표 사이의 영역의 확대도를 우측에 나타낸다. 화살표로 나타내는 부분은 절편의 겹침을 나타낸다.
도 2a의 2예의 결과로부터, [123I]HIC205의 국재와 CA-IX 발현개소는 육안적으로 대강 일치하고 있는 것이 확인되었다. 그러나, CA-IX가 발현되어 있지 않은 부위에서의 [123I]HIC205의 결합이 일부 확인되고 있어, 강확대에 의해 관찰한 결과, 절편의 겹침인 것이 확인되었다(도 2b).
이상의 결과로부터, [123I]HIC205는 CA-IX에 대한 결합능을 갖고 있는 것이 확인되었다.
실시예 6: 타게팅 부위의 합성
타게팅 부위를 하기의 스킴에 따라 조제했다.
(1) 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드(화합물 1)의 합성
N-(5-술파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드(아세타졸아미드)(3,000mg, 13.5mmol)를 3N 염산 수용액(25mL)에 현탁시키고, 110℃에서 2시간 환류했다. NaHCO3으로 중화한 후, 아세트산 에틸(200mL×3)로 추출했다. 유기층을 회수하고, 용매 증류 제거한 후, 진공에서 건조시켜 백색 분말의 목적물 1을 얻었다(수량: 1,574mg, 수율 64%).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.07(s, 2H), 7.83(s, 2H)
13C-NMR(100MHz, DMSO-d6)δ 171.6, 157.9
MS(ESI): m/z; C2H3N4O2S2 -, 계산값; 179.0, 실측값; 179.0([M-H]-).
(2) 6-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-술폰아미드(화합물 2)의 합성
화합물 2(1,574mg, 8.73mmol)과 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄-1-온(2,131mg, 8.73mmol)을 에탄올(30mL) 중에서 현탁시키고, 70℃에서 36시간 환류했다. 혼합물을 농축한 후, 냉아세톤을 첨가해 흡인 여과를 행하였다. 잔사를 냉아세톤으로 세정하고, 진공에서 건조시켜, 황색 분말의 목적물 2를 얻었다(수량: 1,734mg, 수율: 61%).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.23(s, 1H), 8.89(s, 2H), 8.33(d, 2H, J=29.3Hz), 8.19(d, 2H, J=29.3Hz).
13C-NMR(100MHz, DMSO-d6)δ 165.2, 146.5, 146.2, 144.3, 139.8, 125.7, 124.3, 113.8.
MS(ESI): m/z; C10H6N5O4S2 -, 계산값; 324.0, 실측값; 324.0([M-H]-).
(3) 6-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-술폰아미드(화합물 3)의 합성
화합물 3(325mg, 1mmol)을 에탄올(30mL)에 현탁시켜, 염화주석(II)(무수)(1,896mg, 10mmol)를 첨가했다. 70℃에서 철야 환류한 후, 용액을 농축하고, NaHCO3 포화 수용액으로 중화 후, 아세트산 에틸(50mL×3)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매 증류 제거해 진공에서 건조시켜, 황색 분말의 목적물 3을 얻었다(수량: 125mg, 수율 42%).
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.69(s, 2H), 8.56(s, 1H), 7.57(d, 2H, J=19.7Hz), 6.60(d, 2H, J=19.7Hz), 5.29(s, 2H).
13C-NMR(100MHz, DMSO-d6)δ 162.7, 148.9, 148.2, 144.6, 126.2, 121.0, 114.0, 108.2.
MS(APCI): m/z; C10H10N5O2S2 +, 계산값; 296.0, 실측값; 296.0([M+H]+).
실시예 7: ITDA1 및 [
113/115
In]ITDA1의 합성
상기 식 (2-1)로 나타내어지는 표지 전구체 화합물 2,2',2''-(10-(2-옥소-2-((4-(2-술파모일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)3아세트산(본 명세서에서는 「ITDA1」이라고 한다) 및, 이것을 인듐-113, 115와의 착체인 [113/115In]ITDA1을 하기 스킴에 따라 합성했다.
(1) 2,2'-(4,10-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)2아세트산(DO2A)(화합물 4)의 합성
화합물 4는 기보의 논문(Mukai T et al.Bioorg Med Chem.2009; 17(13): 4285-9. Design of Ga-DOTA-based bifunctional radiopharmaceuticals: Two functional moieties can be conjugated to radiogallium DOTA without reducing the complex stability)에 따라서 5단계로 합성했다.
(2) 2,2',2''-(10-(2-옥소-2-((4-(2-술파모일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)3아세트산(ITDA1)(화합물 5)의 합성
화합물 4(105mg, 0.20mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC·HCl)(38mg, 0.20mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(HOAt)(27mg, 0.20mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(4mL)에 빙욕 하에서 용해시켰다. 빙냉 하, 아르곤 분위기 하에서 30분 교반했다. 화합물 3(60mg, 0.20mmol), 무수DMF(4mL), 트리에틸아민(28μL, 0.20mmol)을 첨가한 후, 아르곤 분위기 하, 실온에서 48시간 교반했다. 동결건조시켜, 잔사에 빙욕 하에서 천천히 트리플루오로아세트산(4mL)을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 농축한 후, 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해한 후, 역상 HPLC로 정제함으로써 목적물 5를 얻었다.
정제 조건(1회째): Cosmosil AR-II column(20×250mm), 이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산[10/90/0.1(5분)→25/75/0.1(75분)], 유속: 5mL/min.
정제 조건(2회째): Cosmosil AR-II column(10×250mm), 이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산[15/85/0.1], 유속: 2.8mL/min.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.59(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.86(d, 2H, J=21.5Hz), 7.65(d, 2H, J=21.5Hz), 3.9-4.1(br, 16H), 3.3-3.1(br, 8H).
MS(ESI): m/z; C26H36N9O9S2 +, 계산값; 682.2, 실측값; 682.2([M+H]+).
(3) [113/115In]인듐(III) 2,2',2''-(10-(2-옥소-2-((4-(2-술파모일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)3아세트산([113/115In]ITDA1)(화합물 7)의 합성
디메틸술폭시드에 용해시킨 화합물 5(4.8mg, 0.007mmol)에 무수[113/115In]염화인듐(III)(15.5mg, 0.07mmol), 0.1M MES 완충액(pH5.5, 7mL)을 첨가하고, 60℃에서 24시간 교반했다. 농축 후, 잔사를 디메틸술폭시드에 용해시켜, 역상 HPLC로 정제를 행함으로써 목적물 7을 얻었다(수량: 4.2mg, 수율 76%).
정제 조건: Cosmosil AR-II column(10×250mm), 이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산[5/95/0.1(5분)→35/65/0.1(95분)], 유속: 4mL/min. 유지시간: 34분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.91(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.74(s, 2H), 7.87(d, 2H, J=14.8Hz), 7.64(d, 2H, J=14.8Hz), 3.4-3.3(br, 4H), 3.2-3.2(br, 12H), 3.0-2.8(br, 8H).
MS(ESI): m/z; C26H33InN9O9S2 +, 계산값; 794.1, 실측값; 794.1([M+H]+).
실시예 8: ITDA2 및 [
113/115
In]ITDA2의 합성
상기 식 (2-2)로 나타내어지는 표지 전구체 화합물 2,2'-(4,10-비스(2-옥소-2-((4-(2-술파모일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)2아세트산(본 명세서에서는 「ITDA2」라고 한다)을 하기 스킴에 따라 합성했다.
(1) 2,2'-(4,10-비스(2-옥소-2-((4-(2-술파모일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)2아세트산(ITDA2)(화합물 6)의 합성
화합물 4(108mg, 0.21mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC·HCl)(80mg, 0.42mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(HOAt)(57mg, 0.42mmol)을 무수 DMF(5mL)에 빙욕 하에서 용해시켰다. 빙냉 하, 아르곤 분위기 하에서 30분 교반했다. 화합물 3(126mg, 0.42mmol), 무수 DMF(5mL), 트리에틸아민(58μL, 0.42mmol)을 첨가한 후, 아르곤 분위기 하에서 실온에서 26시간 교반했다. 동결건조시켜, 잔사에 빙욕 하에서 천천히 트리플루오로아세트산(8mL)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 농축한 후, 디메틸술폭시드에 용해하고, 역상 HPLC로 정제함으로써 목적물 6을 얻었다.
정제 조건(1회째): Cosmosil AR-II column(10×250mm), 이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산[5/95/0.1(5분)→35/65/0.1(35분)], 유속: 4mL/min.
정제 조건(2회째): Cosmosil AR-II column(10×250mm), 이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산[5/95/0.1(5분)→35/65/0.1(95분)], 유속: 4mL/min.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.65(s, 2H), 8.78(s, 1H), 8.74(s, 2H), 7.84(d, 2H, J=22.6Hz), 7.67(d, 2H, J=22.6Hz), 4.16(br, 4H), 3.70(br, 4H), 3.46(br, 8H), 3.20(br, 8H).
MS(ESI): m/z; C36H43N14O10S4 +, 계산값; 959.2, 실측값; 959.2([M+H]+).
(2) [113/115In]인듐(III) 2,2'-(4,10-비스(2-옥소-2-((4-(2-술파모일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)2아세트산([113/115In]ITDA2)(화합물 8)의 합성
디메틸술폭시드에 용해시킨 화합물 6(4.5mg, 0.004mmol)에 무수 [113/115In]염화인듐(III)(10mg, 0.04mmol), 0.1M MES 완충액(pH5.5, 4mL)을 첨가하고, 60℃에서 16시간 교반했다. 농축한 후, 잔사를 디메틸술폭시드에 용해시켜, 역상 HPLC로 정제함으로써 목적물 8을 얻었다.
정제 조건: Cosmosil AR-II column(10×250mm), 이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산[5/95/0.1(5분)→35/65/0.1(35분)], 유속: 4mL/min, 유지시간: 30.5분.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.04(s, 2H), 8.85(s, 2H), 8.72(s, 4H), 7.87(d, 4H, J=19.1Hz), 7.63(d, 4H, J=19.1Hz), 2.6-3.0(br, 24H).
MS(ESI): m/z; C36H40InN14O10S4 +, 계산값; 1071.1, 실측값; 1071.2([M+H]+).
실시예 9: [
111
In]ITDA1 및 [
111
In]ITDA2의 합성
(1) [111In]ITDA1의 합성
상기 식 (2-1)로 나타내어지는 화합물과 111In의 착체인 [111In]인듐(III) 2,2',2''-(10-(2-옥소-2-((4-(2-술파모일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)3아세트산(본 명세서에서는 「[111In]ITDA1」이라고 한다)을 하기 스킴에 따라, 합성했다.
아세트산 나트륨 완충액(0.1M, pH4.6, 200μL) 및 [111In]염화인듐(생리식염수 100μL 중 6.9MBq)을 단백질 저흡착 튜브(1.5mL) 내에서 실온 하 10분간 인큐베이트한 후, 실시예 7에서 얻어진 ITDA1(10μL 디메틸술폭시드 중 0.13mg, 200 nmol)을 첨가하고, 90℃에서 30분간 인큐베이트했다. 그 후, 역상 고속 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하여 [111In]ITDA1 5.3MBq를 얻었다.
얻어진 [111In]ITDA1을 하기의 조건 하에서 RP-HPLC로 분석했다. 그 결과, 얻어진 [111In]ITDA1의 방사성 화학 수율은 76.4%이며, 방사화학적 순도는 >99%이었다.
<RP-HPLC 조건>
컬럼: Cosmosil 5C18-AR-II 4.6ID×150mm;
유속: 0.6mL/min;
이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산=10/90/0.1(0min)→40/60/0.1(30분)
(2) [111In]ITDA2의 합성 조건 검토
상기 식 (2-2)로 나타내어지는 화합물과 111In의 착체[111In]인듐(III) 2,2'-(4,10-비스(2-옥소-2-((4-(2-술파모일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)2아세트산(본 명세서에서는 「[111In]ITDA2」라고 한다)의 합성 조건을 하기와 같이 검토했다.
MES 완충액(0.1M, pH5.6, 200μL) 또는 아세트산 나트륨 완충액(0.1M, pH4.6, 200μL)에 [111In]염화인듐(생리식염수 100μL 중 2.6∼5.9MBq)을 첨가하고, 실온 하 10분간 인큐베이트한 후, 실시예 8에서 얻어진 ITDA2(10μL 디메틸술폭시드 중 0.05mg, 50nmol)를 첨가하고, 히트블록 또는 마이크로웨이브를 이용하여, 표 2에 나타내는 온도 및 시간 인큐베이트했다. 그 후, 역상 고속 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하고, [111In]ITDA2를 0.6∼1.0MBq 얻었다.
얻어진 [111In]ITDA2를 하기의 조건 하에서 RP-HPLC로 분석했다. 그 결과, 얻어진 [111In]ITDA2의 방사성 화학 수율은 표 2에 나타내는 바와 같았다.
<RP-HPLC 조건>
컬럼: Cosmosil 5C18-AR-II 4.6ID×150mm;
유속: 1.0mL/min;
이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산=10/90/0.1(0m분)→40/60/0.1(60분)
(3) [
111
In]ITDA2의 합성
[111In]ITDA2를 하기 스킴에 따라 합성했다.
아세트산 나트륨 완충액(0.1M, pH4.6, 200μL) 및 [111In]염화인듐(생리식염수 100μL 중 2.4MBq)을 단백질 저흡착 튜브(1.5mL) 내에서 실온 하 10분간 인큐베이트한 후, 실시예 8에서 얻어진 ITDA2(10μL 디메틸술폭시드 중 0.05mg, 50nmol) 및 디메틸술폭시드(190μL)를 첨가하고, 히트블록에서 90℃로 30분간 인큐베이트했다. 그 후, 하기의 조건 하에서 역상 고속 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하여 [111In]ITDA2를 1.5MBq 얻었다.
얻어진 [111In]ITDA2를 하기의 조건 하에서 RP-HPLC로 분석했다. 그 결과, 얻어진 [111In]ITDA2의 방사성 화학 수율은 64.5%이며, 방사화학적 순도는 >99%이었다.
<RP-HPLC 조건>
컬럼: Cosmosil 5C18-AR-II 4.6ID×150mm;
유속: 1.0mL/min;
이동상: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산=
10/90/0.1(0분)→40/60/0.1(60분)(정제의 경우)
10/90/0.1(0분)→40/60/0.1(30분)(분석의 경우)
실시예 10: ITDA3 및 [
113/115
In]ITDA3의 합성
상기 식 (3-1)(식 중, R4는 CO2H)로 나타내어지는 표지 전구체 화합물 2,2',2''-10-(1-카르복시-4-옥소-4-((4-(2-술파모일이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)페닐)아미노)부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)3아세트산(본 명세서에서는 「ITDA3」이라고 한다) 및, 이것을 인듐-113, 115와의 착체인 [113/115In]ITDA3을 하기 스킴에 따라 합성했다.
(1) 5-(tert-부톡시)-5-옥소-4-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)펜탄산(DOTAGA)의 합성
DOTAGA는 기보의 논문(Eisenwiener KP et al. Bioorg Med Chem Lett. 2000; 10(18): 2133-5. A convenient synthesis of novel bifunctional prochelators for coupling to bioactive peptides for radiometal labelling.)에 따라서 합성했다.
(2) ITDA3의 합성
DOTAGA(65mg, 0.093mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC·HCl)(18mg, 0.093mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(HOAt)(13mg, 0.093mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 빙욕 하에서 용해시켰다. 빙욕 하, 아르곤 분위기 하에서 30분 교반했다. 6-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-2-술폰아미드(화합물 3)(27mg, 0.093mmol), 트리에틸아민(13μL, 0.093mmol)을 첨가한 뒤, 아르곤 분위기 하에서 50℃에서 6.5일간 교반했다. 동결건조시켜, 잔사에 빙욕 하에서 천천히 트리플루오로아세트산(4mL)을 첨가하고,실온에서 6시간 교반했다. 농축하고, N,N-디메틸술폭시드에 녹여서 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제했다.
정제 조건(1회째): Cosmosil AR-II column(20×250mm), 이동상: MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(5분)→40/60/0.1(65분)], 유속: 5mL/분.
정제 조건(2회째): Cosmosil AR-II column(10×250mm), 이동상: MeCN/H2O/TFA[14/86/0.1(isocratic)], 유속: 4mL/분.
정제 조건(3회째): Cosmosil AR-II column(4.6ID×150mm), 이동상: MeCN/H2O/TFA[18/82/0.1(isocratic)], 유속: 0.6mL/분.
수율: 1.5mg(2%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.11(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.75(s, 2H), 7.84(d, 2H, J=25.2 Hz), 7.66(d, 2H, J=25.2Hz), 3.6-2.3(br, 27H).
MS(ESI): m/z; C29H39N9O11S2, 계산값; 753.2, 실측값; 754.2([M+H]+).
(3) [113/115In]ITDA3의 합성
N,N-디메틸술폭시드에 용해시킨 ITDA3(4mg, 0.005mmol)에 무수염화인듐(III) (11.7mg, 0.05mmol), 0.1M MES 버퍼(pH5.5, 5mL)응 첨가하고, 60℃에서 24시간 교반했다. 농축 후, 잔사를 N,N-디메틸술폭시드에 용해시켜 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제했다.
MS(ESI): m/z; C29H36InN9O11S2, 계산값; 865.1, 실측값; 866.1([M+H]+).
(4) [111In]ITDA3의 합성
아세트산/아세트산 나트륨 버퍼(0.1M, pH4.6, 200μL)와 111InCl3(100μL)을 저흡착 에펜도르프 튜브(1.5mL)에 넣고, 실온에서 10분 인큐베이트했다. 그 후, ITDA3(10μL DMSO 용액)을 첨가했다. 블록 히터를 이용하여 90℃에서 30분 인큐베이트하고, 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제했다.
정제 조건: Cosmosil AR-II column(4.6ID×150mm), 이동상: MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0분)→40/60/0.1(30분)], 유속: 1.0mL/분.
방사화학적 순도의 확인은 역상 고속 액체 크로마토그래피에 비표지체와 합쳐짐으로써 행했다. [111In]ITDA3은 방사화학적 수율 57.3%, 방사화학적 순도 95% 이상으로 얻어졌다.
실시예 11: 실온 조건에서의 [
111
In]ITDA1, [
111
In]ITDA2, 및 [
111
In]ITDA3의 in vitro CA-IX 친화성·특이성
HT-29 세포(다이니폰 스미토모 세이야쿠 가부시키가이샤로부터 구입) 및 MDA-MB-231 세포(다이니폰 스미토모 세이야쿠 가부시키가이샤로부터 구입)를 12-웰 플레이트(2.0×105cells/well) 중 37℃에서 5% 이산화탄소 및 21% 산소의 분위기 하에서 24시간 인큐베이트힌 후, 37℃에서 5% 이산화탄소 및 21% 또는 1% 산소의 분위기 하에서 24시간 인큐베이트했다. 배지를 제거한 후, 각 웰에 [111In]ITDA1(14kBq), [111In]ITDA2(26kBq) 또는 [111In]ITDA3(37kBq)을 포함하는 DMEM(둘베코 개변 이글 배지)(1mL)을 첨가하고, 37℃에서 5% 이산화탄소 및 21% 또는 1% 산소의 분위기 하에서 2시간 인큐베이트했다. 또한, 이것과는 별도로, [111In]ITDA1(14kBq), [111In]ITDA2(26kBq) 또는 [111In]ITDA3(37kBq)에 CA-IX에 대한 경합 화합물로서 아세타졸아미드(AZ)(50μM)를 첨가한 것 이외 같은 플레이트를 마찬가지로 인큐베이트했다. 그 후, 각 웰을 인산 완충식염수(PBS)(pH7.4)(나카라이테스크 가부시키가이샤제) 1mL로 세정하고, 1N 수산화나트륨 수용액([111In]ITDA1: 0.25mL×2, [111In]ITDA2: 0.5mL×2, [111In]ITDA3: 0.2mL×2)으로 세포를 실온에서 용해했다. 세포에 결합한 방사능량을 감마 카운터(형명: Wallac 1470 Wizard, PerkinElmer, Massachusetts, U.S.A.제, 이하의 실시예도 동일)로 측정했다. 결과를 도 3a, 도 3b 및 도 3c에 나타낸다.
도 3a는 화합물 [111In]ITDA1의 HT-29 세포 및 MDA-MB-231 세포에 있어서의 CA-IX에의 친화성이 아세타졸아미드(AZ)의 공존에 의해 저해되는지 어떤지를 나타내는 그래프이다. 또한, 도 3b는 화합물 [111In]ITDA2의 HT-29 세포 및 MDA-MB-231 세포에 있어서의 CA-IX에의 친화성이 아세타졸아미드(AZ)의 공존에 의해 저해되는지 어떤지를 나타내는 그래프이다. 또한, 도 3c는 화합물 [111In]ITDA3의 HT-29 세포 및 MDA-MB-231 세포에 있어서의 CA-IX에의 친화성이 아세타졸아미드(AZ)의 공존에 의해 저해되는지 어떤지를 나타내는 그래프이다.
도 3a, 도 3b 및 도 3c로부터, CA-IX 양성의 HT-29 세포에서는 산소 정상 상태 및 저산소 상태의 어느의 경우에나 아세타졸아미드 존재 하에서 저해가 보여졌지만, 경합 화합물 비존재 하에서는 저해는 보이지 않았다. 한편, CA-IX 음성의 MDA-MB-231 세포에서는 산소 정상 상태 및 저산소 상태의 어느의 경우에나 아세타졸아미드의 존부에 관계없이 경합 저해가 보이지 않았다. 이것들의 것으로부터, [111In]ITDA1, [111In]ITDA2 및 [111In]ITDA3은, CA-IX에 대하여 선택적으로 결합하고 있는 것을 알 수 있다.
실시예 12: [
111
In]ITDA1, [
111
In]ITDA2 및 [
111
In]ITDA3의 분배계수의 측정
실시예 6에서 얻어진 [111In]ITDA1 및 [111In]ITDA2 및 실시예 10에서 얻어진 [111In]ITDA3의 1-옥타놀/PBS(pH7.4) 분배계수를 측정했다.
상기 2상을 미리 서로 포화시키고, [111In]ITDA1(37kBq), [111In]ITDA2(37kBq) 또는 [111In]ITDA3(370kBq)을 포함하는 15mL 시험관에 1-옥타놀(3mL) 및 PBS(3mL)을 피펫으로 첨가했다. 시험관을 2분간 와류시켜, 원심분리(4,000g, 5분)에 제공했다. 1-옥타놀상 및 PBS상으로부터 0.5mL를 분취하고, 2개의 시험관의 각각에 옮겨서 측정했다. 잔여의 PBS상(1mL) 및 새롭게 준비한 1-옥타놀(3mL) 및 PBS(2mL)를 새로운 시험관에 피펫으로 첨가했다. 각 시험관의 방사능량은 감마 카운터로 측정했다. 분배계수는 식 logPow=log10[카운트1-octanol/카운트PBS]을 이용하여 계산했다. 그 결과, [111In]ITDA1의 logPow는 -3.72±0.05이며, [111In]ITDA2의 logPow는 -2.32±0.01이며, [111In]ITDA3의 logPow는 -3.47±0.09이었다.
실시예 13: [
111
In]ITDA1, [
111
In]ITDA2 및 [
111
In]ITDA3의 마우스 혈장 중에 있어서의 In vitro 안정성
혈액을 ddy 마우스(시미즈 짓켄 자이료 가부시키가이샤로부터 구입)로부터 채취하고, 정맥혈 채혈관(Becton, Dickinson and Company사제) 중에서 원심분리(1,200g, 10분)했다. 혈장(200μL)을 분리하고, 그것에 [111In]ITDA1, [111In]ITDA2또는 [111In]ITDA3의 생리식염수 용액(185kBq)을 첨가하고, 37℃에서 1, 4, 8 및 24시간 인큐베이트했다(n=3). 그리고, 아세토니트릴(200μL)을 첨가한 후, 원심분리(10,000g, 5분)를 행하고, 상청을 코스모 나이스 필터(S)(0.45㎛, 4mm)(나카라이테스크사제)로 여과하고, 여과액을 하기 조건 하에 RP-HPLC로 분석했다. 결과를 도 4a 및 도 4b에 나타낸다. 또, 도 4a 및 도 4b의 인택트%는 RP-HPLC 용출 패턴의 면적 퍼센트로부터 구했다.
<RP-HPLC 조건>
컬럼: Cosmosil C18 컬럼(5C18-PAQ, 4.6×250mm)
이동상: 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(90:10:0.1(0m분)→60:40:0.1(30분))을 사용한 분석용 유속: 1.0mL/min
도 4a 및 도 4b로부터, [111In]ITDA1 및 [111In]ITDA2는 24시간 인큐베이트 중, 충분한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다. [111In]ITDA3의 결과는 표 3에 나타냈다. 표 3으로부터, [111In]ITDA3은 인큐베이트에서 1∼24시간 중 인택트 95% 이상의 안정성을 나타내고, [111In]ITDA1과 거의 같은 결과를 나타냈다.
실시예 14: [
111
In]ITDA1이 암을 가지고 있는 마우스에 있어서의 체내분포
5주령의 수컷 BALB/c 누드마우스(시미즈 짓켄 자이료 가부시키가이샤로부터 구입, 이하의 실시예도 동일)의 왼쪽 어깨에 HT-29 세포(5×106세포/마우스)를 피하접종했다. 이 HT-29 암을 가지고 있는 마우스(n=5)의 꼬리정맥으로부터, [111In]ITDA1(37kBq)을 용해한 생리식염수(100μL)를 투여했다. 투여 1, 4, 8 및 24시간 후에, 마우스를 도살하고, 혈액, 비장, 췌장, 위, 창자, 신장, 간장, 심장, 폐, 뇌, HT-29 이식종양, 및 근육을 회수했다. 각 장기의 중량을 측정하고, 방사능량을 감마 카운터로 측정했다. 각 장기의 방사능 집적은 각 장기의 방사능량의 투여 방사능량에 대한 비율을 장기 중량으로 나눈 %ID(injected dose)/g으로 표기했다. 결과를 표 4에 나타낸다.
주: 표 중, 수치의 단위는 %ID/조직 중량(g)이며, 검체에 대한 평균±표준편차로 나타낸다. 위의 수치의 단위는 %ID이다. †p＜0.05 vs. 24h.
표 4에 나타내는 바와 같이, [111In]ITDA1은 HT-29 이식종양(투여 후 1시간에서 3.81%ID/g)에 대량으로 집적하므로, CA-IX 발현종양에 높은 특이성을 구비하고 있는 것을 알 수 있다. 또한, [111In]ITDA1이 HT-29 이식종양에 받아들여지는 양은 종래의 CA-IX 묘출용 프로브보다 많다고 생각된다. 또한, 표 4에 있어서, HT-29 이식종양/혈액비 및 HT-29 이식종양/근육비가 모두 경시적으로 증가하고, 투여 후 24시간에서 각각 53.56 및 6.59에 달하고 있기 때문에, [111In]ITDA1은 고형종양의 in vivo 촬상에 있어서 바람직한 약품 동태를 구비하고 있는 것을 알 수 있다.
실시예 15: [
111
In]ITDA1의 암을 가지고 있는 마우스에 있어서의 CA-IX 선택성
5주령의 수컷 BALB/c 누드마우스의 왼쪽 어깨에 HT-29 세포(5×106세포/마우스) 또는 MDA-MB-231 세포(5×106세포/마우스)를 피하접종했다. 이 암을 가지고 있는 마우스(n=5)의 꼬리정맥으로부터 [111In]ITDA1(37kBq)을 용해한 생리식염수(100μL)를 투여했다. 투여 24시간 후에 마우스를 도살하고, 혈액, 이식종양, 및 근육을 회수했다. 각 장기의 중량을 측정하고, 방사능량을 감마 카운터로 측정했다. 각 장기의 방사능 집적은 각 장기의 방사능량의 투여 방사능량에 대한 비율을 장기 중량으로 나눈 %ID(투여량)/g으로 표기했다. 결과를 도 5에 나타낸다. 도면 중「*」은 유의수준 1%로 검정 방법으로서 웰치의 t검정을 이용하여 검정하고, 유의한 차를 확인한 데이터를 나타낸다.
도 5에 나타내는 바와 같이, [111In]ITDA1의 HT-29 종양으로의 집적량과 MDA-MB-231 종양으로의 집적량에 유의차가 확인되었다. 이식종양/혈액비 및 이식종양/근육비도 같았다. 이들 것으로부터 [111In]ITDA1의 CA-IX 선택적인 종양 집적이 확인되었다.
실시예 16: [
111
In]ITDA1을 사용한 SPECT/CT 촬상
5주령의 수컷 BALB/c 누드마우스의 왼쪽 어깨에 HT-29 세포(5×106세포/마우스) 또는 MDA-MB-231 세포(5×106세포/마우스)를 피하접종했다. 이 암을 가지고 있는 마우스의 꼬리정맥으로부터 [111In]ITDA1(23.8∼26.2MBq)을 용해한 생리식염수(150μL)를 투여했다. 투여 1, 4, 8 및 24시간 후에 마우스를 SPECT/CT 촬상했다. SPECT/CT 장치로서 MILab사제의 U-SPECT-II/CT(싱글핀홀 콜리메이터 0.6 또는 1.0mm, 분해능: 0.45mm)를 사용하고, 투여후 1, 4, 8 및 24시간부터 60분간의 수집을 행하였다.
수집 데이터는 3차원 ordered-subset expectation maximization(3D-OSEM)법에 의해 재구성했다. HT-29 암을 가지고 있는 마우스의 결과를 도 6a에 나타내고, MDA-MB-231 암을 가지고 있는 마우스의 결과를 도 6b에 나타낸다.
도 6a 및 도 6b 중, 화살표가 종양이 있는 부위를 나타내고 있다. 도 6a에 나타내는 바와 같이, 투여 24시간 후에 있어서 HT-29 암을 가지고 있는 마우스에서는 이식종양으로의 높은 방사능 집적이 확인되었지만, 도 6b에 나타내는 바와 같이, MDA-MB-231 암을 가지고 있는 마우스에서는 이식종양으로의 [111In]ITDA1의 집적은 확인되지 않았다. 따라서, [111In]ITDA1에 의해 HT-29 종양을 SPECT/CT에 의해 선택적 또한 명료하게 이미징할 수 있는 것이 확인되었다.
실시예 17: [
111
In]ITDA3의 암을 가지고 있는 마우스에 있어서의 체내분포
5주령의 수컷 BALB/c 누드마우스의 왼쪽 어깨에 HT-29 세포 또는 MDA-MB-231 세포(5×106세포/마우스)를 피하접종했다. 이 암을 가지고 있는 마우스(n=5)의 꼬리정맥으로부터 [111In]ITDA3(40kBq)을 용해한 생리식염수(100μL)를 투여했다. HT-29 암을 가지고 있는 마우스는 투여 1, 4 및 24시간 후에, MDA-MB-231 암을 가지고 있는 마우스는 투여 후 24시간 후에, 각각 마우스를 도살하고, 혈액, 비장, 췌장, 위, 창자, 신장, 간장, 심장, 폐, 뇌, HT-29 또는 MDA-MB-231 이식종양, 및 근육을 회수했다. 각 장기의 중량을 측정하고, 방사능량을 감마 카운터로 측정했다. 위 이외의 각 장기의 방사능 집적은 각 장기의 방사능량의 투여 방사능량에 대한 비율을 장기 중량으로 나눈 %ID(injected dose)/g로 표기했다. 위는 %ID(injected dose)로 표기했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
*단위는 위만 %ID이고,기타는 %ID/g.
표 5의 결과로부터, [111In]ITDA3은 [111In]ITDA1보다 종양 집적량은 낮지만, 정상조직으로의 집적(특히 췌장, 위, 소장, 폐)이 적기 때문에, 방사성 금속으로서 알파선 또는 베타 마이너스선을 방출하는 3가의 방사성 금속 원소를 사용한 경우에는 부작용의 저감을 기대할 수 있고, 내용 방사선 치료제에 적합할 가능성이 시사되었다.
실시예 18: 37℃ 조건에서의 [
111
In]ITDA1, [
111
In]ITDA2, 및 [
111
In]ITDA3의 in vitro CA-IX 친화성·특이성
세포를 37℃의 항온수조에서 용해한 이외는, 실시예 11에 준해 행하였다. 각 세포의 방사능 집적은 각 세포에 결합한 방사능량의 첨가 방사능량에 대한 비율을 세포 단백질량으로 나눈 % initial dose/mg protein으로 표기했다. HT-29 세포에 대한 결합량(% initial dose/mg protein)은 표 6에 나타내는 바와 같았다. 또한, MDA-MB-231 세포에 대한 결합량(% initial dose/mg protein)은 표 7에 나타내는 바와 같았다.
표 6에 나타내는 바와 같이, CA-IX 양성의 HT-29 세포에서는 산소 정상 상태 및 저산소 상태의 어느 경우에나 아세타졸아미드 존재 하에서 저해가 보여졌지만, 경합 화합물 비존재 하에서는 저해는 보여지지 않았다. 한편, 표 7에서 나타내는 바와 같이, CA-IX 음성의 MDA-MB-231 세포에서는 산소 정상 상태 및 저산소 상태의 어느 경우에나 아세타졸아미드의 존부에 관계없이 경합 저해가 보여지지 않았다. 이들 것으로부터, 37℃에서 세포를 용해했을 경우도 실온조건(실시예 11)의 결과 와 마찬가지로, [111In]ITDA1, [111In]ITDA2 및 [111In]ITDA3은 CA-IX에 대하여 선택적으로 결합하고 있는 것이 나타내어졌다.
실시예 19: [
111
In]ITDA2의 암을 가지고 있는 마우스에 있어서의 체내분포
5주령의 수컷 BALB/c 누드마우스의 왼쪽 어깨에 HT-29 세포(5×106세포/마우스) 또는 MDA-MB-231 세포(1×107세포/마우스)를 피하접종하고, 종양 지름이 6-10mm에 달한 시점에서 사용했다. HT-29 종양 또는 MDA-MB-231 종양 암을 가지고 있는 마우스(n=5)의 꼬리정맥으로부터 [111In]ITDA2(40kBq)를 용해한 생리식염수(100μL)를 투여했다. 투여 1, 4, 8,및 24시간 후에 HT-29종양 암을 가지고 있는 마우스를, 투여 24시간 후에 MDA-MB-231 종양 암을 가지고 있는 마우스를 도살하고, 혈액, 비장, 췌장, 위, 창자, 신장, 간장, 심장, 폐, 뇌, 종양, 및 근육을 회수했다. 각 장기의 중량을 측정하고, 방사능량을 감마 카운터로 측정했다. 위 이외의 각 장기의 방사능 집적은, 각 장기의 방사능량의 투여 방사능량에 대한 비율을 장기 중량으로 나눈 % injected dose/g organ으로 표기했다. 위는 % injected dose로 표기했다. 결과를 표 8 및 표 9에 나타낸다.
표 8, 표 9로부터, 종양/근육비는, ITDA2는 ITDA1과 같은 정도의 값을 나타냈지만, 종양 집적 및 종양/혈액비는 ITDA1에 비하여 ITDA2에서 저값을 나타냈다. 이것은 실시예 11, 18의 결과와 상관되어 있는 것이라고 생각된다.
상기 실시형태는 이하의 기술사상을 포함하는 것이다.
하기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염.
(상기 식 (1) 중, n은 1∼4의 정수이며, L은 방사성 핵종 또는 방사성 핵종을 포함하는 1∼4가의 기이다.)
(2) n은 1이며, L은 방사성 할로겐 원자, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기인 (1)에 기재된 방사성 표지화합물 또는 그 염.
(3) 상기 방사성 할로겐 원자는 방사성 요오드 원자인 (2)에 기재된 방사성 표지화합물 또는 그 염.
(4) L은 방사성 금속을 담지한 1∼4가의 리간드인 (1)에 기재된 방사성 표지화합물 또는 그 염.
(5) 상기 리간드는 카르복실 말단이 아미드화되어 있어도 되는 DOTA인 (4)에 기재된 방사성 표지화합물 또는 그 염.
(6) 상기 방사성 금속이 111In, 90Y, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 64Cu, 153Gd, 213Bi 또는 225Ac인 (4) 또는 (5)에 기재된 방사성 표지화합물 또는 그 염.
(7) 하기 식 (1-1) 또는 (1-2)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염.
(식 중, M3+는 3가의 방사성 금속 원소이다.)
(식 중, M3+는 3가의 방사성 금속 원소이다.)
(8) (1) 내지 (8) 중 어느 1항에 기재된 방사성 표지화합물 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 방사성 의약.
(9) 종양의 이미징제인 (8)에 기재된 방사성 의약.
(10) 종양의 내용 방사선 치료제인 (8)에 기재된 방사성 의약.
(11) 하기 식 (2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
(식 중, R1은 비방사성 할로겐 원자, 니트로기, 트리알킬암모늄기, 디알킬술포늄기, 트리알킬스타닐기, 트리페닐스타닐기, 트리알킬실릴기, 트리페닐실릴기, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기이다.)
(12) 하기 식 (2):
(식 중, R1은 비방사성 할로겐 원자, 니트로기, 트리알킬암모늄기, 디알킬술포늄기, 트리알킬스타닐기, 트리페닐스타닐기, 트리알킬실릴기, 트리페닐실릴기, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기이다.)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로부터, 방사성 할로겐화 반응에 의해, 하기 식 (3):
(식 중, R2는 방사성 할로겐 원자, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기이다.)
로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
(13) 하기 식 (2-1) 또는 (2-2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
(14) (13) 기재의 화합물 또는 그 염과, 방사성 금속의 착체.
(15) (13) 기재의 화합물 또는 그 염과 방사성 금속을 혼합하여 (14) 기재의 착체를 얻는 것을 포함하는 방사성 금속 착체의 제조 방법.
(16) (13) 기재의 화합물 또는 그 염을 구비하는 (14) 기재의 착체를 조제하기 위한 키트.
(17) 의약의 제조에 있어서의 (1) 내지 (7), (11), 및 (13) 중 어느 1항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
본 출원은, 평성30년 8월 30일에 출원된 일본출원 특원 2018-162085, 평성30년 11월 5일에 출원된 일본출원 특원 2018-208322, 및 평성31년 3월 1일에 출원된 일본출원 특원 2019-37734를 기초로 하는 우선권을 주장하고, 그 개시의 전부를 여기에 도입한다.
Claims (18)
- 하기 식 (1)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염.
(상기 식 (1) 중, n은 1∼4의 정수이며, L은 방사성 핵종 또는 방사성 핵종을 포함하는 1∼4가의 기이다.) - 제 1 항에 있어서,
n은 1이며, L은, 방사성 할로겐 원자, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기인 방사성 표지화합물 또는 그 염. - 제 2 항에 있어서,
상기 방사성 할로겐 원자는 방사성 요오드 원자인 방사성 표지화합물 또는 그 염. - 제 1 항에 있어서,
L은 방사성 금속을 담지한 1∼4가의 리간드인 방사성 표지화합물 또는 그 염. - 제 4 항에 있어서,
상기 리간드는 카르복실 말단이 아미드화되어 있어도 되는 DOTA인 방사성 표지화합물 또는 그 염. - 제 4 항에 있어서,
L은 방사성 금속을 담지한 식 (1-3) 또는 식 (1-4)로 나타내어지는 리간드이며, n이 1인 방사성 표지화합물 또는 그 염.
(식 (1-3) 중, R4는 H 또는 CO2H이며, 별모양의 *는 결합부위이다)
(식 (1-4) 중, 별모양의 *는 결합부위이다) - 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방사성 금속이, 111In, 90Y, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 64Cu, 153Gd, 213Bi 또는 225Ac인 방사성 표지화합물 또는 그 염. - 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 식 (1-1) 또는 (1-2)로 나타내어지는 방사성 표지화합물 또는 그 염.
(식 중, M3+는 3가의 방사성 금속 원소이다.)
(식 중, M3+는 3가의 방사성 금속 원소이다.) - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 방사성 표지화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 방사성 의약.
- 제 9 항에 있어서,
종양의 이미징제인 방사성 의약. - 제 9 항에 있어서,
종양의 내용 방사선 치료제인 방사성 의약. - 하기 식 (2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
(식 중, R1은 비방사성 할로겐 원자, 니트로기, 트리알킬암모늄기, 디알킬술포늄기, 트리알킬스타닐기, 트리페닐스타닐기, 트리알킬실릴기, 트리페닐실릴기, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기이다.) - 하기 식 (2):
(식 중, R1은 비방사성 할로겐 원자, 니트로기, 트리알킬암모늄기, 디알킬술포늄기, 트리알킬스타닐기, 트리페닐스타닐기, 트리알킬실릴기, 트리페닐실릴기, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는, 말단이 술포닐옥시기로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기이다.)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로부터, 방사성 할로겐화 반응에 의해, 하기 식 (3):
(식 중, R2는 방사성 할로겐 원자, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 알킬기, 또는, 말단이 방사성 할로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1∼10의 폴리에틸렌글리콜기이다.)
로 나타내어지는 방사성 할로겐 표지화합물 또는 그 염을 제조하는 방법. - 하기 식 (2-1), (2-2), (3-1) 또는 (3-2)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염.
(식 중, R4는 H 또는 CO2H이다.)
- 제 14 항에 기재된 화합물 또는 그 염과, 방사성 금속의 착체.
- 제 14 항에 기재된 화합물 또는 그 염과 방사성 금속을 혼합하여, 제 15 항에 기재된 착체를 얻는 것을 포함하는 방사성 금속 착체의 제조 방법.
- 제 14 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 구비하는, 제 15 항에 기재된 착체를 조제하기 위한 키트.
- 의약의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 7 항, 제 12 항, 및 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
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