JP2022549258A - セラノスティックスとして使用するための放射性標識ｇｒｐｒアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

本開示は、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）を標的とする医薬品、並びにＧＲＰＲ発現悪性腫瘍を有する対象の選択及び治療のためのセラノスティックス的アプローチにおけるそれらの使用に関する。特に、本開示は、ＧＲＰＲ陽性腫瘍の処置に選択されたヒト対象における、上記処置に使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物に関し、上記対象は、対応する６８Ｇａ標識ＧＲＰＲアンタゴニストを造影剤として用いるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによって治療に選択されている。

Description

本開示は、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）を標的とする放射性医薬品、並びにＧＲＰＲ発現悪性腫瘍を有する対象の選択及び治療のためのセラノスティックス的アプローチにおけるそれらの使用に関する。特に、本開示は、ＧＲＰＲ陽性腫瘍の処置に適格であるヒト対象における、上記処置に使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物に関し、上記対象は、同じＧＲＰＲアンタゴニストを用いる（但し造影剤として使用するために６８－Ｇａを放射性金属として用いる）ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによって処置に選択されている。

ボンベシンは、最初にヨーロッパのカエルであるボンビナ・ボンビナ（Ｂｏｍｂｉｎａ ｂｏｍｂｉｎａ）から単離され、哺乳動物のガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）及びニューロメジンＢ（ＮＭＢ）を模倣することが実証された：Ｅｒｓｐａｍｅｒ，Ｖ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｏｍｂｅｓｉｎ－ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ５４７：３－９，１９８８ ； Ｊｅｎｓｅｎ，Ｒ．Ｔ．；Ｂａｔｔｅｙ，Ｊ．Ｆ．；Ｓｐｉｎｄｅｌ，Ｅ．Ｒ．；Ｂｅｎｙａ，Ｒ．Ｖ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＬＸＶＩＩＩ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ ｂｏｍｂｅｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００８，６０，１－４２］。

ボンベシン様ペプチド成長因子であるガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）は、消化管ホルモンの放出、平滑筋細胞の収縮、及び上皮細胞の増殖を含む、消化管系及び中枢神経系の多数の機能を調節する。ＧＲＰは、生理的組織及び腫瘍性組織に対する強力なマイトジェンであり、増殖調節不全及び発癌に関与している可能性がある。

ＧＲＰの作用は、その受容体であるＧＲＰ受容体（ＧＲＰＲ）（小細胞肺癌細胞株から最初に単離されたＧタンパク質共役受容体）との結合を介して主に媒介される。ＧＲＰ／ＧＲＰＲ経路のアップレギュレーションは、乳癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、結腸癌、膵癌、胃癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、頭頸部扁平上皮癌、及び様々な脳腫瘍及び神経腫瘍を含む、いくつかの癌で報告されている。

乳癌では、ＧＲＰＲの過剰発現は、腫瘍型に応じて極めて高い密度に達し得る（例えば、乳管癌標本における７０～９０％の発現）［Ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｅｌｅ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ２００１，４２（１１）：１７２２－１７２７］。

ＧＲＰＲは、前立腺癌において高度に過剰発現され、前立腺癌では、ヒト前立腺癌細胞株及び異種移植モデルにおける研究において、高い親和性（ｎＭレベル）及び高い腫瘍取り込み（％ＩＤ／ｇ）の両方が示されたが、初期から後期へと展開する疾患状況にわたるＧＲＰＲの相対的発現は依然として完全には解明されていない［Ｗａｔｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．２００３，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊｕｎ ２；８８（１１）：１８０８－１８１６］。

結腸直腸患者では、ＧＲＰの存在及びＧＲＰＲの発現は、ＬＮ病変及び転移性病変を含む無作為に選択された結腸癌試料において免疫組織化学により判定されている。８０％超の試料がＧＲＰ又はＧＲＰＲのいずれかを異常発現し、６０％超がＧＲＰとＧＲＰＲの両方を発現したが、発現は隣接する正常な健常上皮では観察されなかった［Ｓｃｏｐｉｎａｒｏ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２００２，１７（３）：３２７－３３５］。

ＧＲＰは、肺神経内分泌細胞に生理的に存在し、肺の発達及び成熟を刺激する役割を果たす。しかしながら、ＧＲＰは、増殖調節不全及び発癌にも関与していると思われる。ＧＲＰの刺激は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）リガンドの放出を増加させ、続いてＥＧＦＲ及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ下流経路を活性化させる。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞株を使用して、ＥＧＦ及びＧＲＰがいずれもＮＳＣＬＣの増殖を刺激すること、並びにＥＧＦＲ又はＧＲＰＲのいずれかを阻害すると細胞死が生じることが確認されている［Ｓｈａｒｉａｔｉ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１４，３５（６）：６２０－６２５］。

核医学において、ペプチド受容体アゴニストは長い間、トレーサーの開発及び利用に選択されるリガンドである。アゴニストベースの構築物の使用の背後にある理論的根拠は、受容体－放射性リガンド複合体の内在化により標的細胞内に放射能が高度に蓄積され得るということに置かれていた。放射性金属標識ペプチドの場合、アゴニスト刺激に応答した効率的な受容体介在性エンドサイトーシスは、悪性腫瘍の最適なイメージングのための極めて重要な必要条件である、標的組織におけるインビボでの高度な放射能取り込みをもたらす。しかしながら、受容体選択的ペプチドアンタゴニストが、非常に強力なアゴニストと比較して相当大きいインビボでの腫瘍取り込みを含む好ましい生体内分布を示したとき、パラダイムシフトが生じた。アンタゴニストの使用による急性の生物学的悪影響が予期されないことから、ＧＲＰＲアンタゴニストによって示される更なる利点は、より安全な臨床使用であり、これは、現在の診断用のトレーサー用量の観点からはそれほどでもないものの、潜在的な治療目的に対するより大きな用量の観点からそうである［Ｓｔｏｙｋｏｗ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｒａｇｎｏｓｔｉｃｓ ２０１６，６（１０）：１６４１－１６５０］。

非臨床モデルにおいて、［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢ及び［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢ（［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢＯＭＢ１及び［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢＯＭＢ１とも呼ばれる）は、乳房、前立腺、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）に発現したＧＲＰＲに対する高い親和性に加えて、特異的受容体への結合時の低度の内在化を示した。放射性標識ペプチドがＧＲＰＲ発現腫瘍を標的とする能力は、動物モデルにおけるインビボイメージング及び生体内分布試験で確認されている［Ｄａｌｍ ｅｔ ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１７，Ｖｏｌ．５８（２）：２９３－２９９；Ｋａｌｏｕｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１７ Ｎｏｖ １１；２２（１１）；Ｐａｕｌｍｉｃｈｌ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，２０１６ Ｏｃｔ；３１（８）：３０２－３１０］。

多くの治療上の進歩にもかかわらず、乳癌、前立腺癌、ＧＩＳＴ癌、頭頸部癌、及びＣＮＳ癌などの多くの一般的な腫瘍は依然として高頻度の死亡原因であり、新しい処置アプローチが必要とされている。

したがって、この状況において、ＧＲＰＲ発現悪性腫瘍の選択及び治療のための新規セラノスティックス的アプローチを提供することが望ましい。

本開示は、（１）腫瘍病変を同定するためにガリウム６８（６８Ｇａ）を用い、（２）これらの腫瘍病変、特に、乳房、前立腺、肺（小細胞及び非小細胞）結腸・直腸、ＧＩＳＴ、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、及び腎臓の腫瘍病変の処置のためにルテチウム－１７７（１７７Ｌｕ）を用いた、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの使用に基づくセラノスティックス的アプローチに関する。

本開示は、ＧＲＰＲ陽性腫瘍の処置に選択されたヒト対象における、上記処置に使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物に関し、上記医薬組成物は、
－ 以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
［式中、
Ｍは、治療に適した放射性金属（典型的には１７７－ルテチウム）であり、Ｃは、例えばＭと錯体を形成することによりＭに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニスト、典型的には、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
（Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈｉｓであり
（全てのアミノ酸はＬ－又はＤ－異性体である）、
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、

である（式中、ＸはＮＨ（アミド）又はＯ（エステル）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、若しくはアミド（ａｍｉｄｅ）で置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される））である］の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
－ １種以上の薬学的に許容される賦形剤、とを含み、
上記対象は、処置のために定義されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを用いる（但し造影剤として使用するために^６８Ｇａを放射性金属として用いる）陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又はＰＥＴ／磁気共鳴イメージングＭＲＩによって処置に選択されている。

同様に、本開示は、ヒト対象のＧＲＰＲ陽性腫瘍を処置するための医薬組成物の調製に使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストに関し、上記医薬組成物は、
－ 以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
（式中、
Ｍは、治療に適した放射性金属（典型的には１７７－ルテチウム）であり、Ｃは、例えばＭと錯体を形成することによりＭに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、典型的にはそのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストである）の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを含み；
上記対象は、処置のために定義されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを用いる（但し造影剤として使用するために^６８Ｇａを放射性金属として用いる）陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又はＰＥＴ／磁気共鳴イメージングＭＲＩによって処置に選択されている。

本開示はまた、ＧＲＰＲ陽性腫瘍を処置するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に対象が選択され得るか否かを決定する際に、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージング用の造影剤として使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物に関する。

特定の実施形態では、Ｐは、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
［Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈｉｓであり
（全てのアミノ酸はＬ－又はＤ－異性体である）、
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、

である（式中、ＸはＮＨ（アミド）又はＯ（エステル）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、若しくはアミド（ａｍｉｄｅ）で置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される）］；並びに
－ １種以上の薬学的に許容される賦形剤である。

特定の実施形態では、Ｐは、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２である。

特に好ましい実施形態では、治療剤として使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、式（Ｉ）：

（式中、Ｍは^１７７Ｌｕである）のＭ－ＮｅｏＢである。

好ましい実施形態では、造影剤として使用するための医薬組成物は、式（Ｉ）：

（式中、Ｍは^６８Ｇａである）の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストＭ－ＮｅｏＢを含む。

特定の実施形態では、対象に投与される放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの治療有効用量は、１～８サイクルの注入で１．８５～１８．５ＧＢｑ（５０～５００ｍＣｉ）の範囲である。

特定の実施形態では、対象は、上記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングによって決定される、病変での［^６８Ｇａ］標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより処置に選択されている。

例えば、対象は、上記対象が以下の条件：上記対象における従来のイメージング（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴ）により検出される病変の少なくとも５０％が、上記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす場合、処置に選択される。

特定の実施形態では、上記対象は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌、好ましくは乳癌の中から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する。

特定の実施形態では、患者に投与される放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストのイメージングに有効な用量は、１５０～２５０ＭＢｑの範囲である。

本開示はまた、腫瘍を有するヒト患者が放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に選択され得るか否かを決定するための方法であって、
（ｉ）有効量の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを、上記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みをイメージングするための造影剤として投与するステップと、
（ｉｉ）上記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴによって画像を取得するステップと、
（ｉｉｉ）対照画像と比較するステップと、を含む、方法に関する。

特定の実施形態では、上述の方法は、ステップ（ｉ）で使用されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを含むが、治療に適した放射性金属、例えば^１７７Ｌｕを有する、治療有効量の治療剤を投与することによってＧＲＰＲ陽性癌を処置するステップを更に含む。上述の方法の特定の実施形態では、治療剤は、ステップ（ｉ）の少なくとも２週間後に投与される。

本開示は、ヒト対象のＧＲＰＲ陽性腫瘍の処置に使用するための放射性標識ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）アンタゴニストの医薬組成物に関し、上記医薬組成物は、
－ 以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
（式中、
Ｍは、治療に適した放射性金属（典型的には１７７－ルテチウム）であり、Ｃは、Ｍに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストである）の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
－ １種以上の医薬賦形剤と、を含み、
上記対象は、処置のために定義されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを用いる（但し造影剤として使用するために^６８Ｇａを放射性金属として用いる）陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又はＰＥＴ／磁気共鳴イメージングＭＲＩによって処置に選択されている。

定義
「～の処置」及び「処置する」という語句は、疾患、障害、又はその症状の改善又は停止を含む。特に、腫瘍の処置に関して、「処置」という用語は、腫瘍増殖の阻害、又は腫瘍サイズの縮小を指す場合がある。

国際単位系と一致して、「ＭＢｑ」は、放射能の単位「メガベクレル」の略称である。

本明細書で使用される場合、「ＰＥＴ」は、陽電子放射断層撮影を意味する。

本明細書で使用される場合、「ＳＰＥＣＴ」は、単一光子放出コンピュータ断層撮影を意味する。

本明細書で使用される場合、「ＭＲＩ」は、磁気共鳴イメージングを意味する。

本明細書で使用される場合、「ＣＴ」は、コンピュータ断層撮影を意味する。

本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」又は「治療有効量」という用語は、対象の生物学的応答又は医学的応答を誘発する、例えば、症状を改善するか、状態を緩和するか、疾患の進行を遅らせるか若しくは遅延させるか、又は疾患を予防する、化合物の量を指す。

本明細書で使用される場合、「置換された」又は「任意選択的に置換された」という用語は、ゼロから芳香環系上の空原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数の、ハロゲン、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ_２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ_２Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｒ’、－Ｎ_３、－ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキソ、及びフルオロ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され得る）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された基を指す。本開示の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基の２つ以上が存在する場合、それぞれＲ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、及びＲ’’’’基として独立して選択される。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル官能基を指す。適切なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、並びにｔ－ブチル、ペンチル及びその異性体（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル）、並びにヘキシル及びその異性体（例えば、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル）が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１０個の原子を含有する、単環又は一緒に縮合若しくは共有結合した複数の芳香環を有する多価不飽和芳香環系を指し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１つの環原子はＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子である。窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されてもよい。そのような環は、アリール環、シクロアルキル環、又はヘテロシクリル環に縮合されてもよい。そのようなヘテロアリールの非限定的な例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、及びキノキサリニルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、６～１０個の環原子を含有する、単環又は一緒に縮合した複数の芳香環を有する多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族である。芳香環は、それに縮合した１～２つの追加の環（本明細書で定義される通りのシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール）を任意選択的に含んでもよい。適切なアリール基としては、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、及び同等物などの、ヘテロシクリルに縮合したフェニル、ナフチル（ｎａｐｈｔｙｌ）、及びフェニル環が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ（－Ｆ）基、クロロ（－Ｃｌ）基、ブロモ（－Ｂｒ）基、又はヨード（－Ｉ）基を指す。

本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換された脂肪族鎖」という用語は、４～３６個の炭素原子、好ましくは１２～２４個の炭素原子を有する、任意選択的に置換された脂肪族鎖を指す。

放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニスト処置を必要とする対象
互換的に使用される「患者」及び「対象」という用語は、ヒトを指し、これには、例えば癌を有する対象、より具体的には、例えば実施例に記載の方法による^６８Ｇａ－ＮｅｏＢ ＰＥＴによって同定される、ＧＲＰＲ陽性腫瘍病変を有する患者が含まれる。

本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、自律的増殖（即ち、急速に増殖する細胞増殖を特徴とする異常な状況又は状態）のための能力を有する細胞を指す。過増殖性及び腫瘍性の病態は、病理学的（即ち、病態を特徴付けるか若しくは構成するもの）として分類され得るか、又は非病理学的（即ち、正常から逸脱しているが病態を伴わないもの）として分類され得る。特に明記しない限り、この用語は、病理組織学的タイプ又は侵襲性のステージにかかわらず、全てのタイプの癌性増殖又は発癌プロセス、転移性組織又は悪性化した細胞、組織若しくは器官を含むものとする。

特定の実施形態では、癌は、ＧＲＰＲ陽性の新生物関連脈管構造を示す、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、結腸癌、消化管間質腫瘍、ガストリノーマ、神経膠腫、神経膠芽腫、腎細胞癌、消化管・膵神経内分泌腫瘍、食道扁平上皮腫瘍、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、並びに卵巣腫瘍、子宮内膜腫瘍、及び膵腫瘍から選択される。

特定の実施形態では、癌は、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）結腸・直腸ＧＩＳＴ、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、又は腎癌である。好ましくは、癌は、乳癌である。

本開示に従う使用のための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニスト
本開示は、ＧＲＰＲ陽性腫瘍の処置を必要とする対象においてそれを処置するためのセラノスティックス的アプローチに関する。

セラノスティックス的アプローチは、有利には、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置のためにＧＲＰＲ陽性腫瘍を有する患者を選択するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを使用する第１のイメージングステップと、対応する放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストで患者を処置するための第２の処置ステップとを含む。

したがって、特定の実施形態では、同じＧＲＰＲアンタゴニスト化合物が処置のために患者を選択するためのイメージングステップ及び処置ステップに使用されるが、放射性金属は異なり、一方はイメージング用の造影剤としての使用に適しており、他方は核医学治療のための治療剤としての使用に適している。

本明細書で使用される場合、ＧＲＰＲアンタゴニストは、以下の式：
Ｃ－Ｓ－Ｐ
（式中、
Ｃは、放射性金属Ｍに結合する能力を有するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、ＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストである）を有する。

ＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストは、当該技術分野において説明されており、ボンベシン（ＢＢＮ）アゴニストペプチドの誘導体（Ｐｙｒ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ－ＮＨ２）を含む。ＧＲＰＲの結合に必要な最小のアミノ酸配列は、ＢＢＮ（７－１４）として示されている。次いで、アンタゴニスト特性を有する、特にアミノ酸１３及び１４の修飾又は欠失を有するＢＢＮ（７－１４）の誘導体が開発された。ＧＲＰＲアンタゴニストの例としては、ＲＭ２、ＳＢ３、ＮｅｏＢ（ＮｅｏＢＯＭＢ１とも呼ばれる）、ＲＭ２６、ＢＡＹ８６４３６７、ＣＢ－ＴＥ２Ａ－ＡＲ０６、及びＰｒｏＢＯＭＢ１（それぞれＭａｎｓｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１６，５７，６７Ｓ－７２Ｓ．Ｓａｈ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１５，５６，３７２－３７８．Ｚａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１８，４３，６６３－６６９．Ｎｏｃｋ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１６，５８，７５－８０．Ｍａｉｎａ，Ｔ．；ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１５，４３，９６４－９７３．Ｋａｈｋｏｎｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３，１９，５４３４－５４４３．Ｗｉｅｓｅｒ，Ｇ．；ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ２０１４，４，４１２－４１９に記載されている）が挙げられる。

ボンベシンの誘導体であるＰｒｏＢＯＭＢ１の化学構造を以下に開示する：

特定の実施形態では、Ｐは、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
［Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈｉｓであり；
全てのアミノ酸は独立して、Ｄ－又はＬ－異性体であり、
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、

である（式中、ＸはＮＨ（アミド）又はＯ（エステル）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、若しくはアミド（ａｍｉｄｅ）で置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される）］のＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストである。

一実施形態によれば、Ｚは、以下の式のうちの１つから選択される（式中、ＸはＮＨ又はＯである）：

一実施形態によれば、Ｐは、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｚである（式中、Ｚは、上記に定義した通りである）。

一実施形態によれば、Ｐは、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－Ｚであり；
Ｚは、Ｌｅｕ－Ψ（ＣＨ２Ｎ）－Ｐｒｏ－ＮＨ２及びＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２から選択されるか、
又はＺは、

である（式中、Ｘは、ＮＨ（アミド）であり、Ｒ２は、ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ１は、Ｒ２と同じか又は異なり、例えば（ＣＨ２Ｎ）－Ｐｒｏ－ＮＨ２である）。

一実施形態によれば、キレーターＣは、以下の一覧の中から選択される１種のキレート剤をグラフティングすることにより得られる：

特定の実施形態では、Ｃは、以下からなる群から選択されるキレート剤をグラフティングすることにより得られる：

一実施形態によれば、キレーターＣは、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＮＯＣ、及びＮＯＴＡからなる群から選択され、好ましくはＤＯＴＡである。

一実施形態によれば、Ｓは、
ａ）式：

のアリール含有残基（式中、ＰＡＢＡはｐ－アミノ安息香酸であり、ＰＡＢＺＡはｐ－アミノベンジルアミンであり、ＰＤＡはフェニレンジアミンであり、ＰＡＭＢＺＡは（アミノメチル）ベンジルアミンである）；
ｂ）ジカルボン酸、ω－アミノカルボン酸、ω－ジアミノカルボン酸、若しくは式：

のジアミン（式中、ＤＩＧはジグリコール酸であり、ＩＤＡはイミノ二酢酸である）；
ｃ）様々な鎖長のＰＥＧスペーサー、特に以下から選択されるＰＥＧスペーサー：

ｄ）単鎖又は様々な鎖長の相同鎖若しくは様々な鎖長の異種鎖のα－及びβ－アミノ酸、特に以下のもの：

ＧＲＰ（１－１８）、ＧＲＰ（１４－１８）、ＧＲＰ（１３－１８）、ＢＢＮ（ｌ－５）、若しくは［Ｔｙｒ４］ＢＢ（１－５）；又は
ｅ）ａ、ｂ、ｃ、及びｄの組み合わせ、からなる群から選択される。

特定の実施形態によれば、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、以下の式：

（式中、Ｃ及びＰは、上記で定義された通りであり、Ｍは、放射性金属である）の化合物からなる群から選択される。

一実施形態によれば、Ｐは、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２である。

一実施形態によれば、ＧＲＰＲアンタゴニストは、式（ＩＩ）のＮｅｏＢ（ＮｅｏＢＯＭＢ１とも呼ばれる）：

（ＤＯＴＡ－（ｐ－アミノベンジルアミン－ジグリコール酸）－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ［ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２）である。

一実施形態によれば、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、以下の式（Ｉ）：

（式中、Ｍは放射性金属である）のＭ－ＮｅｏＢである。

一実施形態によれば、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の放射性標識Ｍ－ＮｅｏＢＯＭＢ２：

（Ｍ－Ｎ_４（ｐ－アミノベンジルアミン－ジグリコール酸）－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ［ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２；
式中、Ｍは放射性金属である）である。

一実施形態では、Ｍは、^１１１Ｉｎ、^１３３ｍＩｎ、^９９ｍＴｃ、^９４ｍＴｃ、^６７Ｇａ、^６６Ｇａ、^６８Ｇａ、^５２Ｆｅ、^１６９Ｅｒ、^７２Ａｓ、^９７Ｒｕ、^２０３Ｐｂ、^２１２Ｐｂ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^８６Ｙ、^９０Ｙ、^５１Ｃｒ、^５２ｍＭｎ、^１５７Ｇｄ、^１７７Ｌｕ、^１６１Ｔｂ、^１６９Ｙｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１７２Ｔｍ、^１２１Ｓｎ、^１１７ｍＳｎ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^８９Ｚｒ、^２２５Ａｃ、及び^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃから選択され得る放射性金属である。好ましくは、Ｍは、治療に使用するための^１７７Ｌｕ及びイメージングの際の造影剤として使用するための^６８Ｇａから選択される。

ＰＥＴイメージングの際の造影剤として使用するのに適した典型的な放射性金属には、以下のものが含まれる：
^１１１Ｉｎ、^１３３ｍＩｎ、^９９ｍＴｃ、^９４ｍＴｃ、^６７Ｇａ、^６６Ｇａ、^６８Ｇａ、^５２Ｆｅ、^７２Ａｓ、^９７Ｒｕ、^２０３Ｐｂ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^８６Ｙ、^５１Ｃｒ、^５２ｍＭｎ、^１５７Ｇｄ、^１６９Ｙｂ、^１７２Ｔｍ、^１１７ｍＳｎ、^８９Ｚｒ、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ。

ＰＥＴイメージングに使用するための好ましい実施形態によれば、Ｍは、^６８Ｇａである。

ＰＥＴイメージングに使用するための放射性金属Ｍの特定の実施形態は、^６８Ｇａである。この場合、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、患者選択ステップのためのＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージング用の造影剤として使用され得る。

核医学治療の処置ステップに使用するための典型的な放射性金属には、以下のものが含まれる：^１６９Ｅｒ、^２１２Ｐｂ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^９０Ｙ、^１７７Ｌｕ、^１６１Ｔｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１５３Ｓｍ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１２１Ｓｎ、^２１３Ｂｉ、^２１２Ｂｉ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２２５Ａｃ、^４７Ｓｃ。

好ましい実施形態によれば、Ｍは、^１７７Ｌｕである。

処置ステップに使用するための医薬組成物
処置ステップに使用するための医薬組成物は、本明細書に記載の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニスト及び１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。

放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、少なくとも１００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは少なくとも２５０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能をもたらす濃度で存在し得る。放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、１００ＭＢｑ／ｍＬ～１０００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは２５０ＭＢｑ／ｍＬ～５００ＭＢｑ／ｍＬで構成される体積放射能をもたらす濃度で、例えば約３７０ＭＢｑ／ｍＬ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）の濃度で存在し得る。

薬学的に許容される賦形剤は、従来使用される任意のものであってよく、溶解性及び活性化合物との反応性の欠如などの物理化学的考慮事項によってのみ制限される。

特に、１種以上の賦形剤は、放射線分解に対する安定剤、緩衝液、金属イオン封鎖剤、及びそれらの混合物から選択され得る。

本明細書で使用される場合、「放射線分解に対する安定剤」は、放射線分解から有機分子を保護する安定剤を指し、例えば、放射性核種から放出されたガンマ線が有機分子の原子間の結合を切断し、ラジカルが形成されるとき、次いで、それらのラジカルは、望ましくないか、効果のない可能性があるか、又は更には毒性である分子をもたらし得る何らかの他の化学反応をラジカルが起こすことを回避する安定剤によって捕捉される。したがって、それらの安定剤は、「フリーラジカル捕捉剤」又は短く「ラジカル捕捉剤」とも呼ばれる。それらの安定剤の別の用語は、「放射線安定強化剤」、「放射線分解安定剤」、又は単に「クエンチャー」である。

本明細書で使用される場合、「金属イオン封鎖剤」は、製剤中の遊離放射性核種金属イオン（放射性標識ペプチドと錯体を形成していないもの）を錯体形成させるのに適したキレート剤を指す。

緩衝液には、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、及びリン酸塩緩衝液が含まれる。

一実施形態によれば、医薬組成物は、水溶液、例えば注射可能製剤である。特定の実施形態によれば、医薬組成物は、注入用溶液である。

注射可能組成物の有効な医薬担体の必要条件は、当業者に周知である（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２）、及び＾ＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｒｉｓｓｅｌ，１５ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（２００９）を参照されたい）。

ＧＲＰＲアンタゴニスト処置のための対象を選択するための方法
本開示はまた、腫瘍を有するヒト患者がＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に選択され得るか否かを決定するための方法に関し、上記方法は、
（ｉ）有効量の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを、上記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みをイメージングするための造影剤として投与するステップと、
（ｉｉ）上記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴによって画像を取得するステップと、
（ｉｉｉ）対照画像と比較するステップと、を含む。

上述の方法の目的は、ＧＲＰＲ陽性腫瘍を有する患者、即ち、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に対して良好なレスポンダーである患者を選択することである。ＧＲＰＲ陽性腫瘍は、上記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを造影剤として注射後に、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングによって放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより、好都合に検出され得る。

本明細書で使用される場合、良好なレスポンダーは、無作為化患者集団（即ち、本方法の選択ステップによって選択されていない）と比較して処置に対して統計的により良好な応答を示す患者集団、及び／又は無作為化患者集団（即ち、本方法の選択ステップによって選択されていない）と比較して処置に対してより少ない副作用を示す患者集団から選択される患者である。

好ましい一実施形態では、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みのイメージング用の造影剤として使用するための上記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、式（Ｉ）：

（式中、ＭはＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングに適した放射性金属である）の放射性標識Ｍ－ＮｅｏＢである。典型的には、Ｍは、６８－ガリウムである。

例えば、ヒト患者は、１５０～２５０ＭＢｑの［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの単回線量を、典型的には静脈内注射によって受ける。

次に、患者の身体画像をＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングによって取得し、画像を対照画像と比較して、従来のイメージング（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴ）によって同定された病変が、［６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されるか否かを明らかにする。典型的には、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングは、対象への放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの投与後１時間～４時間、より好ましくは対象への放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの投与後２時間及び３時間以内に実施される。

本方法の特定の実施形態では、上記患者は、乳癌に罹患している患者であり、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、［６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニスト、典型的には［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢである。

本方法の特定の実施形態では、上記処置に選択される患者は、［６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストを用いたＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴにより決定される上記［６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みも示す、従来のイメージングによって検出される少なくとも１０％、好ましくは２０％超、好ましくは３０％超、好ましくは４０％超、好ましくは５０％超、好ましくは５５％超、好ましくは８０％超、好ましくは９０％超、好ましくは９０％～９５％の病変を有する患者である。

特定の実施形態では、「病変」という用語は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｏｒｔｃ．ｂｅで入手可能な公開されているＲＥＣＩＳＴ文書に定義されている通りの測定可能な腫瘍病変を指す。通常、測定可能な腫瘍病変は、以下の最小サイズ（測定面における最長直径が記録される）を有する病変である：
・ＣＴスキャン（ＣＴスキャンスライス厚５ｍｍ以下）で１０ｍｍ
・臨床検査によるノギス測定で１０ｍｍ（ノギスで正確に測定することができない病変は測定不能として記録する必要がある）。
・胸部Ｘ線で２０ｍｍ。

測定不可能なものは、全く測定不可能である病変に加えて、小病変（最長直径が１０ｍｍ未満であるもの又は短径が１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満の病理学的リンパ節）を含む、他の全ての病変である。全く測定不可能であるとみなされる病変には、再現性のあるイメージング技術では測定不可能である、身体検査で同定された軟髄膜疾患、腹水、胸水又は心のう液貯留、炎症性乳房疾患、皮膚又は肺のリンパ管性病変、腹部腫瘤／腹部臓器肥大症が含まれる。

全ての測定値は、臨床的に評価した場合には、ノギスを使用し、メートル法表記で記録する必要がある。ベースライン時の評価は全て、可能な限り処置開始に近くなるように実施する必要がある。

特定の実施形態では、病変での［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの取り込みが脾臓での取り込みと等しいか、又はそれよりも優れている（視覚的評価）場合、従来のイメージングにより同定された病変は、本患者選択方法の目的のために、ＧＲＰＲ陽性腫瘍病変とみなされる。

他の特定の実施形態では、病変は、大動脈の平均ＳＵＶに対する描写された各関心領域（潜在的病変）の平均ＳＵＶの比、大動脈の平均ＳＵＶに対する描写された各関心領域（潜在的病変）の平均ＳＵＶの比（ＳＵＶｒ）を決定することによって、［６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みに対して陽性（即ち、ＧＲＰＲ陽性腫瘍）であると決定される。通常、ＳＵＶｒ値が１を超える場合、病変は、ＧＲＰＲ過剰発現に対して陽性であると決定される。

特に、本開示は、ＧＲＰＲ陽性腫瘍、例えば乳癌のＧＲＰＲ陽性腫瘍を処置するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に対象が選択され得るか否かを決定する際に、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージング用の造影剤として使用するための先のセクションに記載の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物に関し、上記対象は、上記対象におけるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによってＧＲＰＲ陽性腫瘍での上記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより処置に選択される。

特定の実施形態では、次いで、本方法は、ステップ（ｉ）で使用されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを含むが治療に適した放射性金属を有する、治療有効量の治療剤を投与することによって処置に選択された上記患者のＧＲＰＲ陽性癌を処置するステップを更に含む。

典型的には、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、１．８５～１８．５ＧＢｑ（５０～５００ｍＣｉ）で含まれる治療有効量で上記対象に投与される。特定の実施形態では、治療有効量の組成物は、処置１回当たり１～８回、例えば２～４回、上記対象に投与される。

有利には、治療剤（処置ステップ）として使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、１７７－Ｌｕで標識される。

一実施形態では、治療剤として使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストは、式（Ｉ）：

（式中、Ｍは、治療に適した放射性金属である）の放射性標識Ｍ－ＮｅｏＢである。典型的には、Ｍは、１７７－ルテチウムである。

例えば、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニスト、特に^１７７Ｌｕ－ＮｅｏＢを、２～８サイクル（各々１．８５～１８．５ＧＢｑ（５０～５００ｍＣｉ））で静脈内投与することにより患者を処置することができる。

一実施形態によれば、処置ステップに使用するための医薬組成物は、例えば、１７７Ｌｕ－ＮｅｏＢを含む注入用溶液である。特に、その医薬組成物は、３７０ＭＢｑ／ｍＬの１７７Ｌｕ－ＮｅｏＢの注入用溶液である。

特定の態様では、上記処置に選択された対象への放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを含む組成物の投与は、対象の腫瘍増殖を阻害し、遅延させ、及び／又は低減させ得る。特定の態様では、腫瘍の増殖は、未処置の対照対象と比較して、少なくとも５０％、６０％、７０％、又は８０％遅延される。特定の態様では、腫瘍の増殖は、未処置の対照対象と比較して、少なくとも８０％遅延される。特定の態様では、腫瘍の増殖は、処置を施さない腫瘍の予測される増殖と比較して、少なくとも５０％、６０％、７０％、又は８０％遅延される。特定の態様では、腫瘍の増殖は、処置を施さない腫瘍の予測される増殖と比較して、少なくとも８０％遅延される。

特定の態様では、上記処置に選択された対象への放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを含む組成物の投与は、対象の生存期間を延長させ得る。特定の態様では、生存の延長は、未処置の対照対象と比較したものである。特定の態様では、生存の延長は、処置を施さない対象の予測生存期間と比較したものである。特定の態様では、生存期間は、未処置の対照対象と比較して、少なくとも３倍、４倍、又は５倍の期間に延長される。特定の態様では、生存期間は、未処置の対照対象と比較して、少なくとも４倍の期間に延長される。特定の態様では、生存期間は、処置を施さない対象の予測生存期間と比較して、少なくとも３倍、４倍、又は５倍の期間に延長される。特定の態様では、生存期間は、処置を施さない対象の予測生存期間と比較して、少なくとも４倍の期間に延長される。特定の態様では、生存期間は、未処置の対照対象と比較して、少なくとも１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、又は３年延長される。特定の態様では、生存期間は、未処置の対照対象と比較して、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、又は３ヶ月延長される。特定の態様では、生存期間は、処置を施さない対象の予測生存期間と比較して、少なくとも１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、又は３年延長される。特定の態様では、生存期間は、処置を施さない対象の予測生存期間と比較して、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、又は３ヶ月延長される。

本開示の放射性標識キット
本開示はまた、キットに関し、このキットは、放射性標識Ｌｕ－１７７ ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置のための患者の選択に使用される注射用溶液を得るための［６８Ｇａ］標識ペプチド（例えば、ＧＲＰＲアンタゴニスト）の医薬調製物に使用するための、
（１）ガリウム－６８の溶液（典型的には６８Ｇｅ／Ｇａジェネレータから溶出されるＨＣｌ中の６８ＧａＣｌ３）で再構成される凍結乾燥粉末としてＧＲＰＲアンタゴニストを含む第１のバイアルと；
（２）反応緩衝液を含有する第２のバイアルと；
（３）任意選択でキットの使用説明書と、
を含む。

キットは特に、先のセクションに開示された方法における使用のために適用され得る。

特定の実施形態では、ＧＲＰＲアンタゴニストは、上記で定義されたＮｅｏＢである。

本開示の特定の条項は、以下に提示される：
１．ヒト対象のＧＲＰＲ陽性腫瘍の処置に使用するための放射性標識ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）アンタゴニストの医薬組成物であって、
－ 以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
（式中、
Ｍは、治療に適した放射性金属（典型的には１７７－ルテチウム）であり、Ｃは、Ｍに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストである）の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
－ １種以上の医薬賦形剤と、を含み、
上記対象が、処置のために定義されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを用いる（但し造影剤として使用するために^６８Ｇａを放射性金属として用いる）陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又はＰＥＴ／磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって処置に選択されている、医薬組成物。

２．項目１に記載の使用のための医薬組成物であって、Ｐが、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
［Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈｉｓであり；
全てのアミノ酸は独立して、Ｌ－又はＤ－異性体であり、
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、

である（式中、ＸはＮＨ（アミドを形成している）又はＯ（エステルを形成している）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、若しくはアミド（ａｍｉｄｅ）で置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される）］；並びに
－ １種以上の薬学的に許容される賦形剤である、医薬組成物。

３．Ｐが、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２である、項目１又は２に記載の使用のための医薬組成物。

４．放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：

（式中、Ｍは^１７７Ｌｕである）の化合物である、項目１～３のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

５．医薬組成物が、水溶液である、項目１～４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

６．医薬組成物が、注入用溶液である、項目１～５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

７．対象に投与される放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの治療有効用量が、１～８サイクルの注入で１．８５～１８．５ＧＢｑ（５０～５００ｍＣｉ）の範囲である、項目６に記載の使用のための医薬組成物。

８．対象が、上記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングによって決定される、病変での［^６８Ｇａ］標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより処置に選択されている、項目１～７のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

９．処置に選択された対象が、最終的に以下の条件：上記対象における従来のイメージング（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴ）により検出される病変の少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％が、上記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、項目８に記載の使用のための医薬組成物。

１０．上記対象が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌、好ましくは乳癌からなる群から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する、項目１～９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

１１．処置に選択された対象が、最終的に以下の条件：上記対象が乳癌を有していること、及び上記対象における従来のイメージング（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴ）により検出される病変の少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は好ましくは少なくとも５０％が、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、項目１～１０のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

１２．癌の処置が必要な対象において癌を処置するための方法であって、
以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
［式中、
Ｍは、治療に適した放射性金属、例えばルテチウム－１７７であり、Ｃは、例えばＭと錯体を形成することによりＭに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストであり、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
（Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈｉｓであり；
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、

である
（式中、ＸはＮＨ（アミドを形成している）又はＯ（エステルを形成している）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、若しくはアミド（ａｍｉｄｅ）で置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される））である］の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを含む治療有効量の医薬組成物を上記対象に投与することを含み、
上記対象が、処置のために定義されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを用いる（但し造影剤として使用するために^６８Ｇａを放射性金属として用いる）ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによって処置に選択されている、方法。

１３．Ｐが、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２である、項目１２に記載の方法。

１４．放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：

（式中、Ｍは^１７７Ｌｕである）の化合物である、項目１２又は１３に記載の方法。

１５．医薬組成物が、水溶液である、項目１２～１４のいずれか１つに記載の方法。

１６．医薬組成物が、注入用溶液である、項目１２～１５のいずれか１つに記載の方法。

１７．患者に投与される放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの治療有効用量が、１～８サイクルの注入で１．８５～１８．５ＧＢｑ（５０～５００ｍＣｉ）の範囲である、任意の項目１６に記載の方法。

１８．対象が、上記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングによって決定される、病変での［^６８Ｇａ］標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより処置に選択されている、項目１２～１７のいずれか１つに記載の方法。

１９．処置に選択された対象が、最終的に以下の条件：上記対象における従来のイメージング（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴ）により検出される病変の少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％が、上記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、項目１８に記載の方法。

２０．上記対象が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌、好ましくは乳癌の中から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する、項目１２～１９のいずれか１つに記載の方法。

２１．処置に選択された対象が、最終的に以下の条件：上記対象が乳癌を有していること、及び上記対象における従来のイメージング（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴ）により検出される病変の少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は好ましくは少なくとも５０％が、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、項目１２～２０のいずれか１つに記載の方法。

２２．ＧＲＰＲ陽性腫瘍を処置するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に対象が選択され得るか否かを決定する際に、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージング用の造影剤として使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物であって、
－ 以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
［式中、
Ｍは、ＰＥＴイメージングの際に造影剤として使用するための放射性金属、例えば６８－ガリウムであり、Ｃは、例えばＭと錯体を形成することによりＭに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニスト、例えば、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
（Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈｉｓであり；
全てのアミノ酸は独立して、Ｄ－又はＬ－異性体であり、
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、

である（式中、ＸはＮＨ（アミド）又はＯ（エステル）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、若しくはアミド（ａｍｉｄｅ）で置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される））である］の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
－ １種以上の薬学的に許容される賦形剤、とを含み、
上記対象が、上記対象におけるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによってＧＲＰＲ陽性腫瘍での上記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより処置に選択される、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物。

２３．Ｐが、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２である、項目２２に記載の使用のための医薬組成物。

２４．放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：

（式中、Ｍは^６８Ｇａである）の化合物である、項目２２又は２３に記載の使用のための医薬組成物。

２５．医薬組成物が、水溶液である、項目２２～２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

２６．医薬組成物が、注射可能溶液である、項目２２～２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

２７．患者に投与される放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストのイメージングに有効な用量が、１５０～２５０ＭＢｑの範囲である、項目２６に記載の使用のための医薬組成物。

２８．処置に選択された対象が、以下の条件：上記対象における従来のイメージング（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴ）により検出される病変の少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％が、上記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、項目２２～２７のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

２９．上記対象が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌、好ましくは乳癌の中から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する、項目２２～２８のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

３０．処置に選択された対象が、最終的に以下の条件：上記対象が乳癌を有していること、及び上記対象における従来のイメージング（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴ）により検出される病変の少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は好ましくは少なくとも５０％が、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、項目２２～２９のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。

３１．腫瘍を有するヒト患者が放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に選択され得るか否かを決定するための方法であって、
（ｉ）有効量の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを、上記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みをイメージングするための造影剤として投与するステップと、
（ｉｉ）上記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴによって画像を取得するステップと、
（ｉｉｉ）対照画像と比較するステップと、を含む、方法。

３２．ステップ（ｉ）で使用されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを含むが治療に適した放射性金属を有する、治療有効量の治療剤を投与することによってＧＲＰＲ陽性癌を処置するステップを更に含む、項目３１に記載の方法。

３３．イメージング用の造影剤として使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：

（式中、Ｍは６８－ガリウムである）の放射性標識化合物である、項目３１又は３２に記載の方法。

３４．治療に適した放射性金属が、^１７７Ｌｕである、項目３２に記載の方法。

３５．治療剤が、ステップ（ｉ）の少なくとも２週間後に投与される、項目３１～３４のいずれか１つに記載の方法。

３６．ＧＲＰＲ陽性腫瘍を処置するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に対象が選択され得るか否かを決定する際の、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージング用の造影剤を製造するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物の使用であって、上記医薬組成物が、
－ 以下の式：
ＭＣ－Ｓ－Ｐ
［式中、
Ｍは、ＰＥＴイメージングの際に造影剤として使用するための放射性金属、例えば６８－ガリウムであり、Ｃは、例えばＭと錯体を形成することによりＭに結合するキレーターであり；
Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニスト、例えば、一般式：
Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
（Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈｉｓであり；
全てのアミノ酸は独立して、Ｄ－又はＬ－異性体であり、
Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
又はＺは、

である（式中、ＸはＮＨ（アミド）又はＯ（エステル）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、若しくはアミド（ａｍｉｄｅ）で置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される））である］の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
－ １種以上の薬学的に許容される賦形剤、とを含み、
－ 上記対象が、上記対象におけるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによってＧＲＰＲ陽性腫瘍での上記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより処置に選択される、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物の使用。

３７．Ｐが、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２である、項目３６に記載の使用。

３８．放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：

（式中、Ｍは^１７７Ｌｕである）の化合物である、項目３６又は３７に記載の使用。

３９．医薬組成物が、水溶液である、項目３６～３８のいずれか１つに記載の使用。

４０．医薬組成物が、注射可能溶液である、項目３６～３９のいずれか１つに記載の使用。

４１．患者に投与される放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの治療有効用量が、１５０～２５０ＭＢｑの範囲である、項目４０に記載の使用。

４２．処置に選択された対象が、最終的に以下の条件：上記対象における従来のイメージング（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴ）により検出される病変の少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％が、上記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、項目４１に記載の使用。

４３．上記対象が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌、好ましくは乳癌の中から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する、項目３６～４３のいずれか１つに記載の使用。

４４．処置に選択された対象が、最終的に以下の条件：上記対象が乳癌を有していること、及び上記対象における従来のイメージング（例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴ）により検出される病変の少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は好ましくは少なくとも５０％が、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、項目３６～４４のいずれか１つに記載の使用。

実施例１：ＧＲＰＲ過剰発現固形腫瘍を有するヒト患者を処置するためのプロトコル
本臨床プロトコルでは、２種類の医薬品を使用する：
・ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージング用の造影剤（化合物１）：［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢ ５０μｇ、放射性医薬品調製用キット
・核医学生成物（化合物２）：［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢ ３７０ＭＢｑ／ｍＬ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）、注入用溶液

１．２ 化合物１－［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢ、放射性医薬品調製用キット５０μｇの説明
化合物１－［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢは、２つの滅菌バイアルからなる放射性医薬品調製用キットである：
－ バイアル１：ＮｅｏＢ（有効成分）、５０μｇ、６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレータから溶出したＨＣｌ中のガリウム－６８塩化物（６８ＧａＣｌ３）の溶液で再構成する注射用溶液用粉末；
－ バイアル２：反応緩衝液。バイアル２は、再構成したバイアル１に添加する。

キットは、患者に直接注射可能な［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢ注射用溶液（放射性標識したイメージング生成物）を得るために、６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレータにより提供されるＨＣｌ中の６８Ｇａ溶液と組み合わせて使用しなければならない。

投与する放射線量に相当する［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢ注射用溶液の体積は、ジェネレータによって提供される現時点の放射能及び放射性核種の物理的減衰（半減期＝６８分）に基づいて、注射推定時間に従って算出する。投与に推奨される放射能は、３ＭＢｑ／Ｋｇ（±１０％）（０．０８ｍＣｉ／Ｋｇ）（但し、２５０ＭＢｑ（６．８ｍＣｉ）以下且つ１５０ＭＢｑ（４．１ｍＣｉ）以上）である。

一例として、既承認のＥ＆Ｚジェネレータからの溶出液を用いて得た放射性標識したイメージング生成物の組成を表１に示す。

生成物の放射性の性質により、放射性核種の減衰が生じる。その結果、放射性標識したイメージング生成物の［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの量、総放射能、比放射能、及び放射性濃度は、６８Ｇａの半減期に従って時間とともに減少する。これは単回線量の生成物である。

１．２ 化合物２：［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢ、３７０ＭＢｑ／ｍＬ（０．１ｍＣｉ／ｍＬ）注入用溶液の説明
化合物２は、基準日時（較正時間（ｔｃ））で３７０ＭＢｑ／ｍＬ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）の体積放射能を有する［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢを原薬として含有する、直ちに使用可能な滅菌注入用溶液である。較正日時での３７０ＭＢｑ／ｍＬ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）の調整済み体積放射能を前提とすると、分注した溶液の体積は、注入日時に必要な量の放射能を提供するために、６ｍＬ～２５ｍＬの間で変化する。

［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢは、ＰＡＢＺＡ－ＤＩＧリンカー及び［１７７Ｌｕ］塩化物を介してＤＯＴＡキレーターに共有結合した７量体アミノ酸配列であるＮｅｏＢペプチドから調製する。ルテチウム（１７７Ｌｕ）は、６．６４７日の半減期を有する。原薬合成ステップは、モニタリング及びプロセスパラメータの記録を自動化したＧＭＰ準拠のソフトウェアによって自動化し遠隔制御した、独立型閉鎖系合成モジュールで実施する。簡潔に述べると、製造プロセスは、対応する量のペプチドと反応緩衝液とを含む反応バイアルに［１７７Ｌｕ］塩化物を添加することからなる。選択した温度でインキュベートした後、最終生成物を、放射性分解に対する放射性標識生成物の安定性を維持するために必要な量の抗酸化剤を含有する製剤溶液で希釈し、３７０ＭＢｑ／ｍＬ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）の体積放射能に到達させる。最終生成物を、０．２２μｍの微生物学的フィルターを通した濾過により滅菌する。

これは単回線量の生成物である。

線量３．７０ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）の生成終了時の［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢ注入用溶液の組成（一例として）を表２に示す。

生成物の放射性の性質により、放射性核種の自然減衰が生じる。これは、工業的に生成するか又は所内で生成するかにかかわらず、あらゆる放射性医薬品の特性である。結果として、医薬品の比放射能、総放射能、及び放射性濃度（体積放射能）は経時的に変化する。

１．３ ステップ１：有効量のＮｅｏＢのＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージング用の造影剤としての投与
ＧＲＰＲを過剰発現することが知られている固形腫瘍を有する患者に、［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの線量をイメージング用の造影剤として以下の通り投与する：

放射能に関しては、［６８Ｇａ］を放射性核種として用いるプロトコルを通じて適切な画像品質を確保するためには、１５０～２５０ＭＢｑの線量が適当であると考えられる。

オーストリアのＩｎｎｓｂｒｕｃｋ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙでＧＩＳＴ患者６名を対象に終了した第Ｉ相臨床試験の中間報告形式で発表された線量測定データセットによると、６８Ｇａ－ＮｅｏＢの有効線量は、０．０２２ｍＳｖ／ＭＢｑ～０．０４０ｍＳｖ／ＭＢｑ（平均０．０２９±０．０６ｍＳｖ／ＭＢｑ）の範囲であり、これは、十分に確立された診断用トレーサーである６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥの報告済みの有効線量（０．０２６ｍＳｖ／ＭＢｑ）（Ｗａｌｋｅｒ ＲＣ，Ｓｔａｂｉｎ Ｍ，Ｓｍｉｔｈ ＧＴ，Ｃｌａｎｔｏｎ Ｊ，Ｍｏｏｒｅ Ｂ，Ｌｉｕ Ｅ．Ｍｅａｓｕｒｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｏｆ ６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１３；５４：８５５－８６０）と一致する。加えて、本臨床試験で算出された６８Ｇａ－ＮｅｏＢの平均有効線量（０．０２９±０．０６ｍＳｖ／ＭＢｑ）は、動物モデルから外挿されたヒトの計算線量（０．０３９ｍＳｖ／ＭＢｑ）よりも著しく低い。最大注射放射能の２５０ＭＢｑ（６．８ｍＣｉ）では、推定有効線量は検査１回当たり７．２５ｍＳｖであり、これは従来の施設でのＰＥＴイメージングによる線量よりも低い。

１．４ ステップ２：化合物１［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢを用いたＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによる画像の取得及び処置ステップ（ステップ３）のための患者の選択
ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングを、化合物１の投与後（理想的には２時間３０分±３０分）に実施する。

投与に推奨される放射能は、３（±１０％）ＭＢｑ／Ｋｇ（０．０８ｍＣｉ／Ｋｇ）（但し、２５０ＭＢｑ（６．８ｍＣｉ）以下且つ１５０ＭＢｑ（４．１ｍＣｉ）以上）である。

ＣＴスキャンは全て、頭蓋骨から大腿中央部までを網羅するトポグラム（スカウト）から開始する。ＣＴ及びＰＥＴ（軸方向）照射野の両方をトポグラム上に画定する。施設ＳＯＣに従って、低線量の減衰補正を使用してＣＴスキャンを完了する。

ＣＴ取得の完了後、ガントリによって対象をＰＥＴ位置へと移動させる。対象の身長に応じて、約６～７個のＰＥＴベッド位置を含めて取得する。取得時間は、スキャナの技術的能力に基づいて変化し得る。

・３Ｄイメージング－各ＰＥＴベッド位置を３．５分間取得し、２１～２５分の合計スキャン時間（推奨）を得る。

脾臓は、病理学的な［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの取り込みを評価するための参照領域である。［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの取り込みが脾臓での取り込みと等しいか又はそれよりも優れている場合、そのような取り込みはＧＲＰＲの過剰発現に特異的であると考えられる。

従来のイメージングにより同定した病変（従来のイメージングの説明については次のセクションを参照されたい）は、視覚的評価で決定した病変での［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの取り込みが脾臓での取り込みと等しいか又はそれよりも優れている場合、本患者選択法の目的のために、ＧＲＰＲの過剰発現に特異的な病変と考えられる。

定性的な視覚的評価で更に確認が必要な場合、平均標準取り込みに対する描写した各関心領域（潜在的病変）の平均ＳＵＶｒを以下の通り算出することが提案される：
以下に記載の通りの大動脈の値（ＳＵＶ）（ＣＴ上で確認し、位置合わせしたＰＥＴ上で取得するのがよい）：
ＳＵＶｒ＝［病変のＳＵＶ平均値／大動脈のＳＵＶ平均値］

大動脈のＳＵＶ平均値を得るためには、大動脈弓内で直径２ｃｍの球体積を測定する必要がある。１を超える全てのＳＵＶｒ値は、ＧＲＰＲ過剰発現陽性とみなされる。

従来のイメージングで検出した病変の＞３０％、＞４０％、又は好ましくは＞５０％が、［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの取り込みによっても同様に同定された場合、患者を［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢの投与に選択することができる。

１．５ 従来のイメージング
１．５．１ 診断用ＣＴ
日常的な診断用ＣＴスキャンを、例えば、必要に応じて造影剤の有無を問わずに取得することができ、このスキャンは、胸部、腹部、及び骨盤部を網羅することができる。必要に応じて、追加の領域をスキャンすることができる。

１．５．２ 診断用ＭＲＩ
日常的な診断用ＭＲＩスキャンを、特にＣＴが禁忌の場合又は対象が脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫）を呈する場合に、完了することができる。

１．５．３ ＰＥＴ／ＣＴ－非［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢ
スクリーニング前及び追跡調査時点で取得した日常的なＰＥＴ／ＣＴイメージングは、施設のＳＯＣに従って取得する必要がある。利用する放射性トレーサーは、［１８Ｆ］－ＦＤＧ又は［１８Ｆ］－コリンのいずれかを使用することによる、腫瘍型に基づくものである。

１．６ ステップ３：ステップ２で実施したＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩスキャンで［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの腫瘍病変の取り込み（下記の手順に示す通りのもの）を有する患者の［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢによる処置。
［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの投与と［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢの投与との間には、少なくとも２週間の間隔が観察される。

［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの取り込みによって陽性腫瘍病変が同定された患者に、２～８サイクルの注入で、［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢの治療線量１．８５～１８．５ＧＢｑ（５０～５００ｍＣｉ）を投与する。

核医学における日常的手順に従って、投与する各線量について±１０％の範囲が、患者の安全に対する如何なるリスクも伴わずに許容される。

より具体的には、［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢの各単回線量について、算出した線量から±１０％の偏差が許容される。

［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢは、緩徐な注入として投与する。注入速度は変化せず、５０ｍｌ／時である。逆に、注射時間は、体積及び線量に比例して増加する。生理食塩水を同じ注入速度（５０ｍｌ／時）で並行して注入し、チューブをフラッシュする。一例として、線量７．４０ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）の［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢについて、バッチ生成と注射との間の時間経過に応じて、推定注入体積は２５ｍｌであり得、注入時間は３０分である。

放射線量が最終バイアルに残されるポンプ／フレボ（ｆｌｅｂｏ）注入法、又は放射線量が単回投与シリンジ及び使い捨て滅菌針を使用して回収されることとなるシリンジ注入法のいずれかの、異なる注入方法を使用することができる。全ての場合において、バイアル又はシリンジ中の初期及び残留放射能は、投与の直前及び直後に線量キャリブレータにより測定する必要がある。ポンプ法を使用する場合、［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢを注入ラインに直接ポンプで供給する。注入ラインを、［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢの注入後、少なくとも２５ｍｌの塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍｌ（０．９％）注射用溶液で迅速にフラッシュする。Ｆｌｅｂｏ注入法を使用する場合、注入ラインに接続した［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢ溶液に、塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍｌ（０．９％）注射用溶液が重力により直接流れ込む。

［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢの投与により、非標的器官への非特異的放射性医薬品の取り込みと比較して、標的器官（即ち、疾患）への有効放射線量が増加することが期待される。リガンドを標識する放射性核種の物理学的特性によって、［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢを投与された患者の全身放射線曝露は大きいであろう。

［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢの期待される利益は、ＧＲＰＲを異常発現する悪性細胞に主に影響を及ぼす放射性ペイロードの標的治療送達に依存する。この原理は、ＮｅｏＢリガンドの場合、内部放射線療法又はペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）として知られている。

実施例２：従来のイメージング方法及び［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによって検出した病変の数の比較
主要目的は、ＧＲＰＲを過剰発現することが知られている悪性腫瘍を有する患者における［６８Ｇａ］ＮｅｏＢの予備的な標的化特性を特徴付けることであった。主要有効性評価項目は以下であった：
・［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢＯＭＢ１により検出した、全体及び各腫瘍型の腫瘍病変の数及び位置
・腫瘍／バックグラウンド標準取り込み値（ＳＵＶ）の比及び組織１ｇ当たりの注入線量％（ＩＤ／ｇ）の算出、並びに腫瘍全体及び各腫瘍型の吸収線量（ｍＧｙ／ＭＢｑ）の算出。

１．［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢにより検出した腫瘍病変の数及び位置
従来のイメージング方法及び［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢにより検出した、全体及び各腫瘍型の腫瘍病変の数及び位置を、それぞれ表４及び表５に示す。

概括すると、従来のイメージングにより同定された病変は２５４個であり、これらの２５４個の病変のうち、８７個は［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される。したがって、従来のイメージングにより同定された病変の３４．３％は、癌種にかかわらず、［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される（１００％×二重陽性／従来のイメージングで同定された病変の総数）。正確な二項両側信頼区間（ＣＩ）は、（２８．４－４０．４）である。

詳細を述べると、軟部組織及び内臓組織では、癌種にかかわらず、従来のイメージングにより同定された病変の５２．６％が［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される。

具体的には、病変の位置を各腫瘍型について個別に測定した（乳房 Ｎ＝５、前立腺 Ｎ＝５、結腸直腸 Ｎ＝５、ＮＳＣＬ Ｎ＝３、及びＳＣＬ Ｎ＝１）。

乳癌については、従来のイメージングにより同定された病変は９２個であり、これらの９２個の病変のうち、４８個は［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される。したがって、従来のイメージングにより同定された病変の５２．２％は、［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される（１００％×二重陽性／従来のイメージングで同定された病変の総数）。正確な二項両側９５％信頼区間（ＣＩ）は、（４１．５－６２．７）である。

前立腺癌については、従来のイメージングにより同定された病変は６９個であり、これらの６９個の病変のうち、１０個は［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される。したがって、従来のイメージングにより同定された病変の１４．５％は、［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される（１００％×二重陽性／従来のイメージングで同定された病変の総数）。正確な二項両側９５％信頼区間（ＣＩ）は、（７．２－２５）である。

結腸直腸癌については、従来のイメージングにより同定された病変は６１個であり、これらの６１個の病変のうち、１８個は［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される。したがって、従来のイメージングにより同定された病変の２９．５％は、［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される（１００％×二重陽性／従来のイメージングで同定された病変の総数）。正確な二項両側９５％信頼区間（ＣＩ）は、（１８．５－４２．６）である。

ＮＳＣＬ癌については、従来のイメージングにより同定された病変は３０個であり、これらの３０個の病変のうち、１０個は［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される。したがって、従来のイメージングにより同定された病変の３３．３％は、［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される（１００％×二重陽性／従来のイメージングで同定された病変の総数）。正確な二項両側９５％信頼区間（ＣＩ）は、（１７．３－５２．８）である。

ＳＣＬ癌については、従来のイメージングにより同定された病変は２個であり、これらの２個の病変のうち、１個は［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される。したがって、従来のイメージングにより同定された病変の５０％は、［６８Ｇａ］－ＮｅｏＢによっても同定される（１００％×二重陽性／従来のイメージングで同定された病変の総数）。正確な二項両側９５％信頼区間（ＣＩ）は、（１．３－９８．７）である。

２．腫瘍／バックグラウンドＳＵＶの比
・参照器官（視覚的評価）
中央判定者は、視覚的参照として機能するのに最も適切な参照器官を決定するために、定性的な視覚的評価を実施した。

概括すると、２つの異なるパターンがそれらの取り込みレベルに従って観察された：
・［^６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの取り込みが低い病変（患者の大部分を占める）は、脾臓及びＭＢＰで見られるものと同様の取り込みを示した。
・［^６８Ｇａ］－ＮｅｏＢの取り込みが高い病変（患者２～３名）は、肝臓と同様であるか又はそれ以上の取り込みを示した。

筋肉、肝臓、脾臓、及びＭＢＰはほぼ均一な取り込みであったが、筋組織は、参照領域とみなすにはあまりにもわずかな取り込みを示した。病変の陽性を定義するために使用する強度に応じて、閾値は、肝臓（高度）又はＭＢＰ／脾臓（軽度／中等度）のいずれかの取り込みに基づくことができる。肝臓は、放射線トレーサーの特徴によると適切な参照領域であり得るが、転移のためにかなり頻繁に局在化するため、比の精度が不均一となる場合がある。脾臓及びＭＢＰは放射性トレーサーの生体内分布に関して同様の特徴を有することから、いずれか一方を使用することができ、特に、脾臓での局在化が難しい場合（例えば、小型、副脾、手術）はＭＢＰを使用すべきである。ＳＵＶｒの算出に最適な参照器官は、脾臓又はＭＢＰのいずれかであると思われる。

・非線量測定群
概括すると、病変のＳＵＶ_ｍｅａｎ値及びＳＵＶ_ｍａｘ値は、全体で１時間３０分でピークに達した。

前立腺腫瘍について、最高ＳＵＶ_ｍｅａｎ値は、軟部組織／内臓位置（１４．０４３ｇ／ｍＬ）及び位置全体（１１．６３８ｇ／ｍＬ）において、１時間３０分で観察された。

乳房腫瘍について、最高ＳＵＶ_ｍａｘ値は、全体（２３．１２０ｇ／ｍＬ）及び軟部組織／内臓（２２．１４０ｇ／ｍＬ）において、２時間３０分で観察された。乳房腫瘍患者の病変における放射性トレーサーの集積は、この種の腫瘍におけるＧＲＰＲの高発現と一致する（Ｄａｌｍ ｅｔ ａｌ，２０１５）。しかしながら、良好なシグナルが１時間３０分で既に検出されているので、このことは乳癌患者のイメージング時点を２時間３０分に設定すべきであることを意味するわけではない。それにもかかわらず、この特徴は、病変レベルで経時的に蓄積し続け、それにより標的化放射線に治療効果をもたらす、治療化合物の潜在的なより長い効果を支持する追加の論拠である。

ＧＲＰＲの発現は、腫瘍の起源とは無関係に、そのような受容体を発現する細胞のクラスターにおけるトレーサーの保持及び蓄積を促進する。

・線量測定群
線量測定群は、乳癌患者（Ｎ＝２）のみで構成された。概括すると、線量測定群について、病変のＳＵＶ_ｍｅａｎ値は１５分でピークに達し、軟部組織／内臓位置において１５分（９．２４０ｇ／ｍＬ）及び４時間（９．１４０ｇ／ｍＬ）で最高値に達した。概括すると、病変のＳＵＶ_ｍａｘ値は４時間でピークに達した。最高ＳＵＶ_ｍａｘ値は、軟部組織／内臓において４時間（２６．３８０ｇ／ｍＬ）及び２時間（２５．８３０ｇ／ｍＬ）で観察された。

線量測定群の各患者についての、時点毎の線源器官及び腫瘍病変における放射線トレーサーの相対的取り込み（％ＩＤ／ｇで記載）を表６及び表７に示す。両患者の全時点で％ＩＤ／ｇが最も高かった線源器官は膵臓であり、次いで膀胱及び肝臓であった。この結果は、他所で発表された所見と一致する。したがって、ボンベシンアンタゴニストの投与後の最も高いトレーサーの相対的取り込みは、膵臓、腎臓、及び肝臓で予期される（Ｒｏｉｖａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ，２０１３）。腫瘍病変の最高％ＩＤ／ｇは、患者ＦＲ０１－００８では脊椎（Ｔ３）で、患者ＦＲ０１－００９では肝臓Ｒ２（Ｔ５）で測定された。

・ＳＵＶｒ
ＳＵＶｒは、［^６８Ｇａ］－ＮｅｏＢＯＭＢ１により検出した各病変のＳＵＶ平均値と、参照領域のＳＵＶ平均値との間の比である。

半定量的結果は、軽度の取り込みに相当する約１のＳＵＶｒである中央の視覚的判定と一致する。それにもかかわらず、患者レベルでは、ほとんどの患者は、脾臓又はＭＢＰ（大動脈若しくは心臓）を参照器官として使用してＳＵＶｒ＞１であった。定量分析は、視覚的評価に基づく参照器官に関する中央判定者の結論を裏付ける。

中等度の［^６８Ｇａ］－ＮｅｏＢＯＭＢ１の取り込みを有する領域の場合、ＳＵＶｒ、即ち、そのような領域のＭＢＰ又は脾臓の領域に対する比を算出し、比が１を超える場合、そのような領域を病変とみなすことが提案される。

実施例３：探索的有効性の結果：［１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢＯＭＢ１の適用可能性に関する吸収腫瘍線量
［^６８Ｇａ］－ＮｅｏＢＯＭＢ１の経時的な放射能分布を探索的に使用して、両方の化合物について同じ生物学的クリアランス速度を仮定することによって、［^１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢＯＭＢ１の線量測定を推定した。

吸収線量の標的器官への外挿を、患者ＦＲ０１－００８については表８に、患者ＦＲ０１－００９については表１０に示す。吸収線量の腫瘍病変への外挿を、患者ＦＲ０１－００８については表９に、患者ＦＲ０１－００９については表１１に示す。

［^６８Ｇａ］－ＮｅｏＢから［^１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢへの外挿は、半減期が異なる（［^６８Ｇａ］－ＮｅｏＢ：１時間；［^１７７Ｌｕ］－ＮｅｏＢ：６．６日）ことから困難である可能性があり、適切とはみなされない。本試験で得た時間放射能曲線は、最大４時間の［^６８Ｇａ］－ＮｅｏＢプロファイルのみからなる。時間積分放射能係数（ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（ＴＩＡＣ）は、これらの４つの時点にわたる積分と、物理的減衰に基づく最終時点以降から無限大までの外挿とによって推定される。これは、器官曝露の過大評価につながる。それでもなお、１７７Ｌｕ標識化合物の投与後の器官吸収線量がどのようなものであり得るかの大まかな指標を得るために、この外挿を探索的な目的で実施した。

表８及び表１０の吸収線量データは、予想通り、潜在的に極めて重要な標的器官が膵臓であることを示す。しかしながら、ヒトで最初となる可能性のある線量１．８５ＧＢｑに対するこの器官における外挿吸収線量は、外部放射線照射に基づく膵臓の閾値を下回る。他の器官における吸収線量に関しては、これらは推奨閾値をはるかに下回ると推定される。

Claims (18)

1. ヒト対象のＧＲＰＲ陽性腫瘍の処置に使用するための放射性標識ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）アンタゴニストの医薬組成物であって、
   － 以下の式：
   ＭＣ－Ｓ－Ｐ
   （式中、
   Ｍは、治療に適した放射性金属（典型的には１７７－ルテチウム）であり、Ｃは、Ｍに結合するキレーターであり；
   Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
   Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニストである）の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
   － １種以上の薬学的に許容される賦形剤、とを含み、
   前記対象が、前記処置のために定義されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを用いるが、但し造影剤として使用するために^６８Ｇａを放射性金属として用いる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又はＰＥＴ／磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって前記処置に選択されている、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物。
2. 請求項１に記載の使用のための医薬組成物であって、Ｐが、一般式：
   Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
   ［Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
   Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
   Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
   Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
   Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
   Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
   Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈｉｓであり；
   全てのアミノ酸は独立して、Ｌ－又はＤ－異性体であり、
   Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
   又はＺは、
   

   

   
   である（式中、ＸはＮＨ（アミドを形成している）又はＯ（エステルを形成している）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド、若しくはアミドで置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される）］；並びに
   － １種以上の薬学的に許容される賦形剤である、医薬組成物。
3. Ｐが、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２である、請求項１又は２に記載の使用のための医薬組成物。
4. 前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：
   

   

   
   （式中、Ｍは^１７７Ｌｕである）の化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
5. 前記医薬組成物が、注入用溶液である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 対象が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングによって決定される、病変での［^６８Ｇａ］標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより前記処置に選択されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
7. 前記処置に選択された対象が、最終的に以下の条件：前記対象における従来のイメージング、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴにより検出される病変の少なくとも５０％が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
8. 前記対象が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌からなる群から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
9. ＧＲＰＲ陽性腫瘍を処置するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に対象が選択され得るか否かを決定する際に、ＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージング用の造影剤として使用するための放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
   － 以下の式：
   ＭＣ－Ｓ－Ｐ
   ［式中、
   Ｍは、ＰＥＴイメージングの際に造影剤として使用するための放射性金属、例えば６８－ガリウムであり、Ｃは、例えばＭと錯体を形成することによりＭに結合するキレーターであり；
   Ｓは、ＣとＰのＮ末端との間に共有結合した任意選択のスペーサーであり；
   Ｐは、そのＮ末端がＣ又はＳに共有結合したＧＲＰ受容体ペプチドアンタゴニスト、例えば、一般式：
   Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｚ
   （Ｘａａ１は、存在しないか、又はアミノ酸残基Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、３－（２－チエニル）アラニン（Ｔｈｉ）、４－クロロフェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－ナフチルアラニン（α－Ｎａｌ）、β－ナフチルアラニン（β－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）、Ｔｙｒ、３－ヨード－チロシン（ｏ－Ｉ－Ｔｙｒ）、Ｔｒｐ、及びペンタフルオロフェニルアラニン（５－Ｆ－Ｐｈｅ）からなる群から選択され；
   Ｘａａ２は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＨｉｓであり；
   Ｘａａ３は、Ｔｒｐ又は１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸（Ｔｐｉ）であり；
   Ｘａａ４は、Ａｌａ、Ｓｅｒ、又はＶａｌであり；
   Ｘａａ５は、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、又はＴｈｒであり；
   Ｘａａ６は、Ｇｌｙ、サルコシン（Ｓａｒ）、Ｄ－Ａｌａ、又はβ－Ａｌａであり；
   Ｘａａ７は、Ｈｉｓ又は（３－メチル）ヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈｉｓであり；
   全てのアミノ酸は独立して、Ｄ－又はＬ－異性体であり、
   Ｚは、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－Ｎ（アルキル）２、及び－Ｏ－アルキルから選択されるか、
   又はＺは、
   

   

   
   である（式中、ＸはＮＨ（アミド）又はＯ（エステル）であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか又は異なり、プロトン、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルキルエーテル、アリール、アリールエーテル、又はアルキル－、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミン、アミノ、アミド、若しくはアミドで置換されたアリール基若しくはヘテロアリール基から選択される））である］の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストと；
   － １種以上の薬学的に許容される賦形剤、とを含み、
   前記対象が、前記対象におけるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩイメージングによってＧＲＰＲ陽性腫瘍での前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みを評価することにより前記処置に選択される、放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの医薬組成物。
10. Ｐが、ＤＰｈｅ－Ｇｌｎ－Ｔｒｐ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２である、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
11. 前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：
    

    

    
    （式中、Ｍは^６８Ｇａである）の化合物である、請求項９又は１０に記載の使用のための医薬組成物。
12. 前記処置に選択された対象が、以下の条件：前記対象における従来のイメージング、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、又はＰＥＴにより検出される病変の少なくとも３０％が、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングにより決定される［^６８Ｇａ］－ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みによっても同定されること、を満たす、請求項９～１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
13. 前記対象が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、乳癌、前立腺癌、肺（小細胞及び非小細胞）癌、結腸・直腸癌、及び腎癌から選択されるＧＲＰＲ陽性固形腫瘍を有する、請求項９～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
14. 腫瘍を有するヒト患者が放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストによる処置に選択され得るか否かを決定するための方法であって、
    （ｉ）有効量の放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストを、前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストの取り込みをイメージングするための造影剤として投与するステップと、
    （ｉｉ）前記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴによって画像を取得するステップと、
    （ｉｉｉ）対照画像と比較するステップと、を含む、方法。
15. ステップ（ｉ）で使用されたものと同じＧＲＰＲアンタゴニストを含むが治療に適した放射性金属を有する、治療有効量の治療剤を投与することによってＧＲＰＲ陽性癌を処置するステップを更に含む、請求項１４に記載の方法。
16. イメージング用の造影剤として使用するための前記放射性標識ＧＲＰＲアンタゴニストが、式（Ｉ）：
    

    

    
    （式中、Ｍは６８－ガリウムである）の放射性標識化合物である、請求項１４又は１５に記載の方法。
17. 前記治療に適した放射性金属が、^１７７Ｌｕである、請求項１５に記載の方法。
18. 前記治療剤が、ステップ（ｉ）の少なくとも２週間後に投与される、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。