KR20220070241A - 치료 용도를 위한 방사성 표지된 grpr-길항제 - Google Patents

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KR20220070241A
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마우리치오 에프. 마리아니
프란체스카 올란디
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노파르티스 아게
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Abstract

본 개시내용은 의약품을 표적으로 하는 가스트린-방출 펩타이드 수용체(GRPR) 및 GRPR-발현 악성종양이 있는 대상체의 선택 및 치료를 위한 치료적 접근에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 상기 치료 대상으로 선택되는 인간 대상체에서 GRPR-양성 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 방사성 표지된 GRPR-길항제의 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 대상체는 조영제로 상응하는 68Ga-표지된 GRPR 길항제를 사용하는 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화에 의해 치료 대상으로 선택되었다.

Description

치료 용도를 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제
본 개시내용은 방사성의약품을 표적으로 하는 가스트린-방출 펩타이드 수용체(GRPR) 및 GRPR-발현 악성종양이 있는 대상체의 선택 및 치료를 위한 치료적 접근에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 상기 치료에 적격인 인간 대상체에서 GRPR-양성 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 방사성 표지된 GRPR-길항제의 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 대상체는 동일한 GRPR 길항제를 사용하지만 조영제로 사용하기 위한 방사성 금속으로 68-Ga를 사용하는 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화에 의한 치료 대상으로 선택되었다.
봄베신(Bombesin)은 유럽 무당 개구리(Bombina bombina)에서 처음 분리되었으며, 포유동물 가스트린-방출 펩타이드(GRP) 및 뉴로메딘 B(NMB)를 모방하는 것으로 입증되었다: 문헌[Erspamer, V. Discovery, Isolation, and Characterization of Bombesin-like Peptides. Ann N Y Acad Sci 547: 3-9, 1988]; 문헌[Jensen, R.T.; Battey, J.F.; Spindel, E.R.; Benya, R.V. International union of pharmacology. LXVIII. Mammalian bombesin receptors: Nomenclature, distribution, pharmacology, signaling, and functions in normal and disease states. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 1-42].
봄베신-유사 펩타이드 성장 인자인 가스트린-방출 펩타이드(GRP)는 위장 호르몬의 방출, 평활근 세포 수축 및 상피 세포 증식을 포함하는, 위장 및 중추 신경계의 수많은 기능을 조절한다. 생리 및 종양 조직에 대한 강력한 유사분열원이며, 성장 조절 장애 및 발암과 관련될 수 있다.
GRP의 효과는 그의 수용체, 원래 소세포 폐암 세포주에서 단리된 G 단백질-결합 수용체인 GRP 수용체(GRPR)에 대한 결합을 통해 주로 매개된다. GRP/GRPR 경로의 상향조절은 유방암, 전립선암, 자궁암, 난소암, 결장암, 췌장암, 위암, 폐암(소세포 및 비소세포암), 두경부 편평세포암 및 다양한 뇌종양 및 신경 종양을 포함한 여러 암에서 보고되었다.
유방암에서, GRPR 과발현은 종양 유형에 따라 매우 높은 밀도에 도달할 수 있다(예를 들어, 유관 유방암 표본에서 70~90% 발현)[문헌[Van de Wiele C, et al. J Nucl Med 2001, 42(11):1722-1727]].
GRPR은 인간 전립선암 세포주 및 이종이식 모델에 대한 연구에서 높은 친화도(nM 수준)와 높은 종양 흡수율(%ID/g)을 모두 보여준 전립선암에서 고도로 과발현되었지만, 아직 초기부터 후기 단계에 이르기까지 진화하는 질환 환경 전반에 걸친 GRPR의 상대적 발현은 완전히 설명되지 않았다[문헌[Waters, et al. 2003, Br J Cancer. Jun 2; 88(11): 1808-1816]].
결장직장 환자에서, GRP의 존재와 GRPR의 발현은 LN 및 전이성 병변을 포함하여 무작위로 선택된 결장암 샘플에서 면역조직화학에 의해 결정되었다. 80%를 넘는 샘플이 GRP 또는 GRPR을 비정상적으로 발현하고, 60%를 넘는 샘플이 GRP와 GRPR을 모두 발현하는 반면, 인접한 정상의 건강한 상피에서는 발현이 관찰되지 않았다[문헌[Scopinaro F, et al. Cancer Biother Radiopharm 2002, 17(3):327-335]].
GRP는 생리학적으로 폐 신경내분비 세포에 존재하며, 폐 발달 및 성숙을 자극하는 역할을 한다. 그러나, 성장 조절장애와 발암에도 관여하는 것으로 보인다. GRP의 자극은 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 리간드의 방출을 증가시키고, EGFR 및 미토겐-활성화 단백질 키나아제 다운스트림 경로의 후속 활성화로 이어진다. 비소세포폐암(NSCLC) 세포주를 사용하여 EGF와 GRP가 모두 NSCLC 증식을 자극하고 EGFR 또는 GRPR의 억제가 세포사를 초래하는 것으로 확인되었다[문헌[Shariati F, et al. Nucl Med Commun 2014, 35(6):620-625]].
핵의학에서 펩타이드 수용체 작용제는 추적자 개발 및 활용을 위한 리간드로 오랫동안 선택되어 왔다. 작용제-기반 작제물을 사용하는 근거는, 표적 세포 내부에 높은 방사능 축적을 가능하게 하는 수용체-방사선 리간드 복합 내재화를 기반으로 한다. 방사성 금속-표지 펩타이드의 경우, 작용제 자극에 대한 반응에서 효율적인 수용체-매개 세포내이입은 표적 조직에서 높은 생체 내 방사능 흡수를 제공하며, 이는 악성종양의 최적 영상화를 위한 중요한 전제 조건이다. 그러나, 수용체-선택적 펩타이드 길항제가 매우 강력한 작용제와 비교하여, 상당히 더 큰 생체 내 종양 흡수를 포함하여 바람직한 생체분포를 보였을 때 패러다임 전환이 발생했다. GRPR 길항제에 의해 나타나는 추가 이점은 길항제의 사용으로 급성 생물학적 부작용이 예측되지 않기 때문에 현재 진단적 관점에서 추적자 용량이 아닌, 잠재적인 치료 목적을 위한 더 많은 용량의 관점에서 보다 안전하게 임상적으로 사용할 수 있다는 점이다[문헌[Stoykow C, et al. Theragnostics 2016, 6(10):1641-1650]].
비임상 모델에서, [68Ga]-NeoB 및 [177Lu]-NeoB([68Ga]-NeoBOMB1 및 [177Lu]-NeoBOMB1이라고도 함)는 유방, 전립선 및 위장관 기질 종양(GIST)에서 발현되는 GRPR에 대한 높은 친화도뿐만 아니라 특정 수용체에 결합할 때 낮은 수준의 내재화를 나타냈다. GRPR 발현 종양을 표적으로 하는 방사성 표지된 펩타이드의 능력은 동물 모델의 생체 내 영상화 및 생체분포 연구에서 확인되었다[문헌[Dalm et al Journal of nuclear medicine 2017, Vol. 58(2) : 293-299; 문헌[Kaloudi et al. Molecules, 2017 Nov 11;22(11)]; 문헌[Paulmichl A et al. Cancer Biother Radiopharm, 2016 Oct;31(8):302-310]].
많은 치료적 진전이 있었음에도 불구하고, 유방암, 전립선암, GIST, 두경부암 및 CNS와 같은 다수의 흔한 종양은 여전히 빈번한 사망 원인이며, 새로운 치료 접근법이 필요하다.
따라서 이와 관련하여, GRPR-발현 악성종양의 선별과 치료를 위한 새로운 치료학적 접근을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 개시내용은 (1) 종양 병변을 식별하기 위한 갈륨 68(68Ga) 및 (2) 특히 유방, 전립선, 폐(소세포 및 비소세포) 결장-직장, GIST, 신경모세포종, 교모세포종 및 신장 상의 이러한 종양 병변의 치료를 위한 루테튬-177(177Lu)과 함께 방사성 표지된 GRPR 길항제의 사용을 기반으로 하는 치료학적 접근에 관한 것이다.
본 개시내용은 상기 치료 대상으로 선택된 인간 대상체에서 GRPR-양성 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 방사성 표지된 GRPR-길항제의 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 약제학적 조성물은 하기를 포함하며:
- 하기 식의 방사성 표지된 GRPR-길항제:
MC- S - P
식 중,
M은 치료에 적합한 방사성 금속, 전형적으로 177-루테튬이고, C는 예를 들어 M과 복합체를 형성함으로써 M에 결합하는 킬레이터이며;
S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;
P는 N-말단이 C 또는 S에 공유 결합된 GRP 수용체 펩타이드 길항제이고; 전형적으로 일반식:
Xaa1-Xaa2―Xaa3―Xaa4 ―Xaa5―Xaa6―Xaa7―Z를 가지며;
Xaa1은 존재하지 않거나, 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3- (2-티에닐) 알라닌(Thi), 4-클로로페닐알라닌(Cpa), α-나프틸알라닌(α-Nal), β-나프틸알라닌(β-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi), Tyr, 3-요오도-티로신(o-I-Tyr), Trp 및 펜타플루오로페닐알라닌(5-F-Phe)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
Xaa2는 Gln, Asn 또는 His이며;
Xaa3은 Trp 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi)이고;
Xaa4는 Ala, Ser 또는 Val이며;
Xaa5는 Val, Ser 또는 Thr이며;
Xaa6은 Gly, 사르코신(Sar), D-Ala, 또는 β-Ala이고;
Xaa7은 His 또는 (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이며;
(모든 아미노산은 L- 또는 D-이성질체임)
Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 및 -O-알킬로부터 선택되거나,
Z는
Figure pct00001
이며,
여기서, X는 NH(아미드) 또는 O(에스테르)이며, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 양성자, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 아미노, 아미도 또는 아미드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며; 그리고,
- 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제,
여기서 상기 대상체는 치료에 대해 정의된 것과 동일한 GRPR 길항제를 사용하지만 조영제로 사용하기 위한 방사성 금속으로서 68Ga를 사용하는 양전자 방출 단층촬영(PET)/컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 PET/자기공명영상 MRI에 의해 치료 대상으로 선택되었다.
유사하게, 본 개시내용은 인간 대상체에서 GRPR-양성 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용하기 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제에 관한 것으로, 여기서 상기 약제학적 조성물은 하기를 포함하며:
- 하기 식의 방사성 표지된 GRPR-길항제:
MC- S - P
식 중,
M은 치료에 적합한 방사성 금속, 전형적으로 177-루테튬이고, C는 예를 들어 M과 복합체를 형성함으로써 M에 결합하는 킬레이터이며;
S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;
P는 N-말단이 C 또는 S에 공유 결합된 GRP 수용체 펩타이드 길항제이고; 전형적으로
여기서 상기 대상체는 치료에 대해 정의된 것과 동일한 GRPR 길항제를 사용하지만 조영제로 사용하기 위한 방사성 금속으로서 68Ga를 사용하는 양전자 방출 단층촬영(PET)/컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 PET/자기공명영상 MRI에 의해 치료 대상으로 선택되었다.
본 개시내용은 또한 대상체가 GRPR-양성 종양 치료를 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제를 사용한 치료 대상으로 선택될 수 있는지 여부를 결정하는 데 있어서 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화용 조영제로서 사용하기 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, P는 하기 일반식:
Xaa1-Xaa2―Xaa3―Xaa4 ―Xaa5―Xaa6―Xaa7―Z를 가지며;
Xaa1은 존재하지 않거나, 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3- (2-티에닐) 알라닌(Thi), 4-클로로페닐알라닌(Cpa), α-나프틸알라닌(α-Nal), β-나프틸알라닌(β-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi), Tyr, 3-요오도-티로신(o-I-Tyr), Trp 및 펜타플루오로페닐알라닌(5-F-Phe)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
Xaa2는 Gln, Asn 또는 His이며;
Xaa3은 Trp 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi)이고;
Xaa4는 Ala, Ser 또는 Val이며;
Xaa5는 Val, Ser 또는 Thr이며;
Xaa6은 Gly, 사르코신(Sar), D-Ala, 또는 β-Ala이고;
Xaa7은 His 또는 (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이며;
(모든 아미노산은 L- 또는 D-이성질체임)
Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 및 -O-알킬로부터 선택되거나,
Z는
Figure pct00002
이며,
여기서, X는 NH(아미드) 또는 O(에스테르)이며, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 양성자, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 아미노, 아미도 또는 아미드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며; 그리고,
- 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제.
특정 실시형태에서, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 치료제로서 사용하기 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제는 하기 화학식 I의 M-NeoB이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
식 중, M은 177Lu이다.
바람직한 실시형태에서, 조영제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 화학식 I의 방사성 표지된 GRPR-길항제 M-NeoB를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
식 중, M은 68Ga이다.
특정 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 방사성 표지된 GRPR-길항제의 치료적 유효량은 1~8주기의 주입에서 1.85 내지 18.5 GBq(50~500 mCi) 범위이다.
특정 실시형태에서, 대상체의 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 병변에서 [68Ga]-표지된 GRPR 길항제 흡수를 평가함으로써 대상체가 치료 대상으로 선택되었다.
예를 들어, 대상체가 하기 조건을 충족하는 경우 대상체는 치료 대상으로 선택된다: 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체의 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 50%가 상기 대상체에서 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인된다.
특정 실시형태에서, 상기 대상체는 위장관 기질 종양(GIST), 신경모세포종, 교모세포종, 유방암, 전립선암, 폐암(소세포 및 비소세포암), 결장 직장암 및 신장암, 바람직하게는 유방암 중에서 선택된 GRPR-양성 고형 종양이 있다.
특정 실시형태에서, 환자에게 투여되는 방사성 표지된 GRPR-길항제의 영상화 유효 선량은 150~250 MBq 범위이다.
본 개시내용은 또한 종양이 있는 인간 환자가 방사성 표지된 GRPR 길항제를 사용한 치료 대상으로 선택될 수 있는지 여부를 결정하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 단계:
(i) 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제의 흡수를 영상화하기 위한 조영제로서 방사성 표지된 GRPR 길항제의 유효량을 투여하는 단계,
(ii) 상기 환자의 PET/MRI 또는 PET/CT에 의해 영상을 획득하는 단계; 및
(iii) 대조군 이미지와 비교하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 상기 방법은 단계 (i)에서 사용된 것과 동일한 GRPR 길항제를 포함하지만 치료에 적합한 방사성 금속, 예를 들어 177Lu를 갖는 치료제의 치료적 유효량을 투여함으로써 GRPR-양성 암을 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 방법의 특정 실시형태에서, 치료제는 단계 (i) 후 적어도 2주 후에 투여된다.
본 개시내용은 인간 대상체에서 GRPR-양성 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 방사성 표지된 가스트린-방출 펩타이드 수용체(GRPR)-길항제의 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 약제학적 조성물은 하기를 포함하며:
- 하기 식의 방사성 표지된 GRPR-길항제:
MC- S - P
식 중,
M은 치료에 적합한 방사성 금속, 전형적으로 177-루테튬이고, C는 M에 결합하는 킬레이터이며;
S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;
P는 N-말단이 C 또는 S에 공유 결합된 GRP 수용체 펩타이드 길항제이고; 그리고,
- 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제,
여기서 상기 대상체는 치료에 대해 정의된 것과 동일한 GRPR 길항제를 사용하지만 조영제로 사용하기 위한 방사성 금속으로서 68Ga를 사용하는 양전자 방출 단층촬영(PET)/컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 PET/자기공명영상 MRI에 의해 치료 대상으로 선택되었다.
정의
"의 치료" 및 "치료하는"이라는 어구는 질환, 장애 또는 그의 증상의 개선 또는 중지를 포함한다. 특히, 종양의 치료와 관련하여 용어 "치료"는 종양의 성장을 억제하거나 종양의 크기를 감소시키는 것을 지칭할 수 있다.
국제 단위 체계와 일치하는 "MBq"는 방사능 단위 "메가베크렐(megabecquerel)"의 약어이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "PET"는 양전자-방출 단층촬영을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "SPECT"는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "MRI"는 자기 공명 영상을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CT"는 컴퓨터 단층촬영을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는, 예를 들어, 증상을 개선하거나, 상태를 완화하거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"은 0개로부터 방향족 고리 시스템의 열린 원자가의 총 수까지의 범위의 수의, 할로겐, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)OR', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕소, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 기를 지칭하며; 여기서, R', R'', R''' 및 R''''는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 하나 초과의 이들 기가 존재하는 경우 각각의 R 기는 각각의 R', R'', R''' 및 R'''' 기처럼 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 경우, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 작용기를 지칭한다. 적합한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸, 펜틸 및 그의 이성질체(예를 들어, n-펜틸, 이소-펜틸), 및 헥실 및 그의 이성질체(예를 들어, n-헥실, 이소-헥실)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하는 단일 고리 또는 다중 방향족 고리가 함께 융합되거나 공유 결합된 것을 갖는 다중불포화 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자이다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 이러한 고리는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 퓨리닐, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리 또는 다중 방향족 고리들이 함께 융합된 것을 갖는 다중불포화 방향족 히드로카르빌기를 지칭하며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 방향족 고리는 이에 융합된 1 내지 2개의 추가 고리(본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴)를 선택적으로 포함할 수 있다. 적합한 아릴기는 벤조피라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐 등과 같은 헤테로사이클릴에 융합된 페닐, 나프틸 및 페닐 고리를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 또는 요오도(-I)기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된 지방족 사슬"은 4 내지 36개의 탄소 원자, 바람직하게는 12 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 지방족 사슬을 지칭한다.
방사성 표지된 GRPR-길항제 치료가 필요한 대상체
상호 교환적으로 사용되는 용어 "환자" 및 "대상체"는 실시예에 설명된 방법에 따라 예를 들어 68Ga-NeoB PET에 의해 확인된 바와 같이, 예를 들어 암에 걸린 대상체, 보다 구체적으로 GRPR-양성 종양 병변이 있는 환자를 포함하는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 자율 성장 능력을 갖는 세포, 즉 급속하게 증식하는 세포 성장을 특징으로 하는 비정상적인 상태 또는 병태를 지칭한다. 과증식성 및 신생물성 질환 상태는 병리적, 즉 질환 상태를 특징짓거나 구성하는 것으로 분류될 수 있거나, 또는 비-병리적, 즉 정상으로부터 벗어나 있지만 질환 상태와 관련되지 않은 것으로 분류될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 용어는 조직병리학적 유형 또는 침습성 단계와 무관하게, 모든 유형의 암 성장 또는 발암 과정, 전이 조직 또는 악성 형질전환 세포, 조직 또는 기관을 포함함을 의미한다.
특정 실시형태에서, 암은 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 결장암, 위장관 기질 종양, 가스트린종, 신경교종, 교모세포종, 신장 세포 암종, 위장췌장 신경내분비 종양, 식도 편평 세포 종양, 신경모세포종, 두경부 편평 세포 암종, 및 GRPR-양성인 신생물-관련 혈관구조를 나타내는 난소, 자궁내막 및 췌장 종양으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 암은 유방암, 전립선암, 폐암(소세포 및 비-소세포암) 결장-직장 GIST, 신경모세포종, 교모세포종 또는 신장암이다. 바람직하게는, 암은 유방암이다.
본 개시내용에 따라 사용하기 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제
본 개시내용은 GRPR-양성 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 GRPR-양성 종양을 치료하기 위한 치료학적 접근법에 관한 것이다.
진단적 접근은 방사성 표지된 GRPR-길항제로 치료하기 위한 GRPR-양성 종양이 있는 환자를 선택하기 위해 방사성 표지된 GRPR 길항제를 사용하는 제1 영상화 단계, 및 상응하는 방사성 표지된 GRPR-길항제로 환자를 치료하기 위한 제2 치료 단계를 포함하는 것이 유리하다.
따라서, 특정 실시형태에서, 동일한 GRPR-길항제 화합물이 치료받을 환자를 선택하기 위한 영상화 단계와 치료 단계에 사용되지만, 방사성 금속은 영상화용 조영제로 사용하기에 적합한 것과, 핵 치료용 치료제로 사용하기에 적합한 것이 다르다.
본원에 사용된 바와 같이, GRPR-길항제는 하기 화학식을 가지며:
C- S - P
식 중,
C는 방사성 금속 M에 결합할 수 있는 능력을 갖는 킬레이터이고;
S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;
P는 GRP 수용체 펩타이드 길항제이다.
GRP 수용체 펩타이드 길항제는 당업계에 기술되어 있으며, 봄베신(BBN) 작용제 펩타이드의 유도체(Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)를 포함한다. GRPR 결합에 필요한 최소 아미노산 서열은 BBN(7-14)으로 표시되어 있다. 이후 길항제 특성을 가진 BBN(7-14)의 유도체는 특히 아미노산 13 및 14의 변형 또는 결실에 의해 생성되었다. GRPR 길항제의 예에는 RM2, SB3, NeoB(NeoBOMB1이라고도 함), RM26, BAY864367, CB-TE2A-AR06 및 ProBOMB1이 포함되며, 각각 문헌[Mansi, et al. J. Nucl. Med. 2016, 57, 67S72S. Sah, et al. J. Nucl. Med. 2015, 56, 372378]. 문헌[Zang, et al. Clin. Nucl. Med. 2018, 43, 663-669]. 문헌[Nock, B. et al.. J. Nucl. Med. 2016, 58, 75-80]. 문헌[Maina, T.; et al. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2015, 43, 964973] 문헌[Kahkonen, et al. Clin. Cancer Res. 2013, 19, 5434-5443]. 문헌[Wieser, G.; et al. Theranostics 2014, 4, 412419]에 설명되어 있다.
봄베신의 유도체인, ProBOMB1의 화학 구조는 하기에 개시된다:
Figure pct00005
특정 실시형태에서, P는 하기 일반식의 GRP 수용체 펩타이드 길항제이다:
Xaa1-Xaa2―Xaa3―Xaa4 ―Xaa5―Xaa6―Xaa7―Z;
Xaa1은 존재하지 않거나, 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3- (2-티에닐) 알라닌(Thi), 4-클로로페닐알라닌(Cpa), α-나프틸알라닌(α-Nal), β-나프틸알라닌(β-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi), Tyr, 3-요오도-티로신(o-I-Tyr), Trp 및 펜타플루오로페닐알라닌(5-F-Phe)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
Xaa2는 Gln, Asn 또는 His이며;
Xaa3은 Trp 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi)이고;
Xaa4는 Ala, Ser 또는 Val이며;
Xaa5는 Val, Ser 또는 Thr이며;
Xaa6은 Gly, 사르코신(Sar), D-Ala, 또는 β-Ala이고;
Xaa7은 His 또는 (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이며;
모든 아미노산은 독립적으로 D- 또는 L- 이성질체이고,
Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 및 -O-알킬로부터 선택되거나,
Z는
Figure pct00006
이며,
여기서, X는 NH(아미드) 또는 O(에스테르)이며, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 양성자, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 아미노, 아미도 또는 아미드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택된다.
실시형태에 따르면, Z는 하기 화학식 중 하나로부터 선택되고, 여기서 X는 NH 또는 O이다:
Figure pct00007
실시형태에 따르면, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Z이며; 여기서 Z는 상기와 같이 정의된다.
실시형태에 따르면, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Z이며;
Z는 Leu-ψ(CH2N)-Pro-NH2 및 NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2로부터 선택되거나,
Z는
Figure pct00008
이며,
여기서, X는 NH(아미드)이고, R2는 CH2-CH(CH3)2이며, R1은 R2와 동일하거나, 상이하며, 예를 들어 (CH2N)-Pro-NH2이다.
실시형태에 따르면, 킬레이터 C는 하기 목록 중에서 선택된 하나의 킬레이트제를 그래프팅(grafting)하여 수득된다:
Figure pct00009
일부 실시형태에서, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 킬레이트제를 그래프팅하여 수득된다:
Figure pct00010
실시형태에 따르면, 킬레이터 C는 DOTA, DTPA, NTA, EDTA, DO3A, NOC 및 NOTA로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 DOTA이다.
실시형태에 따르면, R은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
a) 하기 화학식의 잔기를 함유하는 아릴:
Figure pct00011
여기서, PABA는 p-아미노벤조산이고, PABZA는 p-아미노벤질아민이고, PDA는 페닐렌디아민이고, PAMBZA는 (아미노메틸)벤질아민이고;
b) 디카르복실산, ω-아미노카르복실산, ω-디아미노카르복실산 또는 하기 식의 디아민:
Figure pct00012
여기서, DIG는 디글리콜산이고 IDA는 이미노디아세트산이고;
c) 다양한 사슬 길이의 PEG 스페이서, 특히 하기로부터 선택된 PEG 스페이서:
Figure pct00013
d) α- 및 β-아미노산, 단일 또는 다양한 사슬 길이 상동 사슬 또는 다양한 사슬 길이의 이종 사슬, 특히:
Figure pct00014
GRP(1-18), GRP(14-18), GRP(13-18), BBN(l-5), 또는 [Tyr4] BB(1-5); 또는
e) a, b, c 및 d의 조합.
특정 실시형태에 따르면, 방사성 표지된 GRPR 길항제는 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
여기서, C 및 P는 상기 정의된 바와 같고, M은 방사성 금속이다.
실시형태에 따르면, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2이다.
실시형태에 따르면, GRPR-길항제는 화학식 II의 NeoB(NeoBOMB1이라고도 함)이다:
[화학식 II]
Figure pct00016
DOTA-(p-아미노벤질아민-디글리콜산)-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH2-CH(CH3)2]2.
실시형태에 따르면, 방사성 표지된 GRPR-길항제는 하기 화학식 I의 M-NeoB이다:
[화학식 I]
Figure pct00017
여기서 M은 방사성 금속이다.
실시형태에 따르면, 방사성 표지된 GRPR-길항제는 하기 화학식 III의 방사성 표지된 M-NeoBOMB2이다:
[화학식 III]
Figure pct00018
M-N4 (p-아미노벤질아민-디글리콜산)-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH2-CH(CH3)2]2;
여기서, M은 방사성 금속이다.
실시형태에서, M은 111In, 133mIn, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 169Er, 72As, 97Ru, 203Pb, 212Pb, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 86Y, 90Y, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 177Lu, 161Tb, 169Yb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 172Tm, 121Sn, 117mSn, 213Bi, 212Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 89Zr, 225Ac 및 43Sc, 44Sc, 47Sc로부터 선택될 수 있는 방사성 금속이다. 바람직하게는 M은 치료에 사용하기 위한 177Lu 및 영상화에서 조영제로 사용하기 위한 68Ga로부터 선택된다.
PET 영상화에서 조영제로 사용하기에 적합한 전형적인 방사성 금속은 하기와 같다:
111In, 133mIn, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 86Y, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 169Yb, 172Tm, 117mSn, 89Zr, 43Sc, 44Sc.
PET 영상화에 사용하기 위한 바람직한 실시형태에 따르면, M은 68Ga이다.
PET 영상화에 사용하기 위한 방사성 금속 M의 특정 실시형태는 68Ga이다. 이 경우, 방사성 표지된 GRPR-길항제는 환자 선택 단계에서 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화용 조영제로 사용될 수 있다.
핵의학 치료를 위한 치료 단계에서 사용하기 위한 전형적인 방사성 금속은 하기를 포함한다: 169Er, 212Pb, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 90Y, 177Lu, 161Tb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 121Sn, 213Bi, 212Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 225Ac, 47Sc.
바람직한 실시형태에 따르면, M은 177Lu이다.
치료 단계에서 사용하기 위한 약제학적 조성물
치료 단계에서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 방사성 표지된 GRPR-길항제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
방사성 표지된 GRPR-길항제는 적어도 100 MBq/mL, 바람직하게는 적어도 250 MBq/mL의 체적 방사능을 제공하는 농도로 존재할 수 있다. 방사성 표지된 GRPR-길항제는 100 MBq/mL 내지 1000 MBq/mL, 바람직하게는 250 MBq/mL 내지 500 MBq/mL에 포함된 체적 방사능을 제공하는 농도, 예를 들어 약 370 MBq/mL(10 mCi/mL)의 농도로 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제는 통상적으로 사용되는 임의의 것일 수 있으며, 활성 화합물(들)과의 용해도 및 반응성 결여와 같은 물리화학적 고려사항에 의해서만 제한된다.
특히, 하나 이상의 부형제(들)은 방사능 분해에 대한 안정제, 완충제, 금속 이온 봉쇄제 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "방사능 분해에 대한 안정제"는 방사능 분해에 대해 유기 분자를 보호하는 안정제를 지칭하며, 예를 들어, 방사성 핵종으로부터 방사된 감마선이 유기 분자의 원자 사이의 결합을 절단하고 라디칼이 형성될 때, 이어서, 해당 라디칼은 안정제에 의해 소거되는데(scavenged), 이는 라디칼이 원치 않거나, 잠재적으로 비효율적이거나 또는 심지어 독성인 분자를 야기할 수 있는 임의의 다른 화학 반응을 겪는 것을 피하게 한다. 따라서, 해당 안정제는 또한 "유리 라디칼 스캐빈저(scavenger)" 또는 간단히 말해 "라디칼 스캐빈저"로서 지칭된다. 해당 안정제에 대한 다른 대안적인 용어는 "방사선 안정성 향상제", "방사능 분해 안정제", 또는 단순히 "켄처(quencher)"이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "금속 이온 봉쇄제"는 제형 중 유리 방사성 핵종 금속 이온(이는 방사성 표지된 펩타이드와는 착물을 형성하지 않음)의 착물화에 적합한 킬레이트제를 지칭한다.
완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제 및 포스페이트 완충제를 포함한다.
실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 수용액, 예를 들어 주사 가능한 제형이다. 특정 실시형태에 따르면, 약제학적 조성물은 주입용 용액이다.
주사 가능한 조성물을 위한 효과적인 약제학적 담체에 대한 요건은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)], 및 [^SHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 15th ed., pages 622-630 (2009)] 참조).
GRPR-길항제 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법
본 개시내용은 또한 종양이 있는 인간 환자가 GRPR-길항제 치료 대상으로 선택될 수 있는지 여부를 결정하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제의 흡수를 영상화하기 위한 조영제로서 방사성 표지된 GRPR 길항제의 유효량을 투여하는 단계,
(ii) 상기 환자의 PET/MRI 또는 PET/CT에 의해 영상을 획득하는 단계; 및
(iii) 대조군 이미지와 비교하는 단계.
위 방법의 목적은 GRPR-양성 종양이 있는 환자, 즉 방사성 표지된 GRPR 길항제 치료에 대해 좋은 반응자(good responder)인 환자를 선택하는 것이다. GRPR-양성 종양은 조영제로서 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제를 주사한 후 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 방사성 표지된 GRPR 길항제의 흡수를 평가함으로써 유리하게 검출될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 좋은 반응자는 무작위 환자 집단(즉, 본 방법의 선택 단계에 의해 선택되지 않은 집단)과 비교하여 치료에 대해 통계적으로 더 나은 반응을 나타내고/내거나 무작위 환자 집단(즉, 본 방법의 선택 단계에 의해 선택되지 않은 집단)과 비교하여 치료에 대한 부작용을 덜 나타내는 환자 집단으로부터 선택된 환자이다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제의 흡수를 영상화하기 위한 조영제로서 사용하기 위한 방사성 표지된 GRPR 길항제는 하기 화학식 I의 방사성 표지된 M-NeoB이다:
[화학식 I]
Figure pct00019
식 중, M은 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 적합한 방사성 금속이다. 전형적으로, M은 68-갈륨이다.
예를 들어, 인간 환자는 전형적으로 정맥내 주사를 통해 150~250 MBq의 [68Ga]-NeoB를 단일 선량으로 받는다.
그런 다음, 환자의 신체 이미지를 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화로 획득하고, 영상을 대조군 영상과 비교하여 예를 들어 MRI, CT, SPECT 또는 PET와 같은 기존 영상화로 식별된 병변이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 식별되는지 확인한다. 전형적으로, PET/MRI 또는 PET/CT 영상화는 대상체에게 방사성 표지된 GRPR 길항제를 투여한 후 1시간 내지 4시간, 더욱 바람직하게는 대상체에게 방사성 표지된 GRPR 길항제를 투여한 후 2시간 및 3시간에 수행된다.
방법의 특정 실시형태에서, 상기 환자는 유방암을 앓고 있는 환자이고, 방사성 표지된 GRPR 길항제는 [68Ga]-GRPR 길항제, 전형적으로 [68Ga]-NeoB이다.
방법의 특정 실시형태에서, 상기 치료 대상으로 선택된 환자는 상기 [68Ga]-GRPR 길항제를 사용한 PET/MRI 또는 PET/CT에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 나타내는 통상적인 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 10%, 바람직하게는 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 바람직하게는 40% 초과, 바람직하게는 50% 초과, 바람직하게는 55% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 바람직하게는 90% 내지 95%를 갖는 환자이다.
특정 실시형태에서, 용어 "병변"은 http://www.eortc.be에서 입수가능한 공개된 RECIST 문서에 정의된 바와 같은 측정 가능한 종양 병변을 지칭한다. 전형적으로, 측정 가능한 종양 병변은 하기의 최소 크기(측정 평면에서 가장 긴 직경이 기록되어야 함)의 병변이다:
ㆍ CT 스캔으로 10 mm(CT 스캔 슬라이스 두께 5 mm 이하)
ㆍ 임상 검사에 의한 10 mm 캘리퍼 측정(caliper measurement)(캘리퍼로 정확하게 측정할 수 없는 병변은 측정-불가로 기록해야 함).
ㆍ 흉부 X-선으로 20 mm.
측정할 수 없는 병변은 작은 병변(가장 긴 직경이 10 mm 미만 또는 단축이 10 mm 이상 15 mm 미만인 병리학적 림프절)과 실제로 측정할 수 없는 병변을 포함한 다른 모든 병변이다. 실제로 측정할 수 없는 것으로 간주되는 병변에는 다음이 포함된다: 연수막 질환, 복수, 흉막 또는 심낭 삼출, 염증성 유방 질환, 피부 또는 폐의 림프관 침범, 재현 가능한 영상화 기술로 측정할 수 없는 신체 검사로 확인된 복부 종괴(abdominal masses)/복부 기관비대(abdominal organomegaly).
모든 측정은 임상적으로 평가되는 경우 캘리퍼를 사용하여 미터법 표기법으로 기록해야 한다. 모든 기준 평가는 치료 시작에 최대한 가깝게 수행해야 한다.
특정 실시형태에서, 병변의 [68Ga]-NeoB 흡수가 비장 흡수와 같거나 우수한 경우(시각적 평가), 통상적인 영상화에 의해 확인된 병변은 본 환자 선택 방법의 목적을 위해 GRPR-양성 종양 병변으로 간주될 것이다.
다른 특정 실시형태에서, 대동맥의 평균 SUV에 대한 도출된 각 관심 영역의 평균 SUV(잠재적 병변) 대 대동맥의 평균 SUV의 비율을 도출된 각 관심 영역의 평균 SUV(잠재적 병변) 대 대동맥의 평균 SUV(SUVr) 간의 비율로 결정함으로써 병변이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수에 대해 양성(즉, GRPR-양성 종양)인 것으로 결정된다. 전형적으로, 병변은 SUVr 값이 1보다 크면 GRPR 과발현에 대해 양성으로 결정된다.
특히, 본 개시내용은 대상체가 GRPR-양성 종양, 예를 들어 유방암의 GRPR-양성 종양을 치료하기 위한 방사성 표지된 GRPR 길항제에 의한 치료 대상으로 선택될 수 있는지 여부를 결정하는 데 있어서 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화용 조영제로서 사용하기 위한, 이전 섹션에 기재된 바와 같은 방사성 표지된 GRPR-길항제의 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 대상체는 상기 대상체의 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화에 의해 GRPR-양성 종양에서 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제의 흡수를 평가함으로써 치료 대상으로 선택된다.
특정 실시형태에서, 방법은 단계 (i)에서 사용된 동일한 GRPR 길항제를 포함하지만 치료에 적합한 방사성 금속을 갖는 치료제의 치료적 유효량을 투여함으로써 치료 대상으로 선택된 상기 환자의 GRPR-양성 암을 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
전형적으로, 방사성 표지된 GRPR-길항제는 1.85 내지 18.5 GBq(50~500 mCi)에 포함되는 치료학적으로 효과적인 양으로 상기 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 치료적 유효량의 조성물이 치료당 1 내지 8회, 예를 들어 2 내지 4회 상기 대상체에게 투여된다.
유리하게는, 치료제(치료 단계)로서 사용하기 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제는 177-Lu로 표지된다.
일 실시형태에서, 치료제로서 사용하기 위한 방사성 표지된 GRPR 길항제는 하기 화학식 I의 방사성 표지된 M-NeoB이다:
[화학식 I]
Figure pct00020
식 중, M은 치료에 적합한 방사성 금속이다. 전형적으로, M은 177-루테튬이다.
예를 들어, 환자는 각각 1.85~18.5 Gbq(50~500 mCi)의 2 내지 8주기로 정맥내로 방사성 표지된 GRPR 길항제, 특히 177Lu-NeoB로 치료될 수 있다.
실시형태에 따르면, 치료 단계에서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 예를 들어 177Lu-NeoB를 포함하는 주입용 용액이다. 특히, 177Lu-NeoB를 370 MBq/mL로 주입하기 위한 용액이다.
특정 양태에서, 방사성 표지된 GRPR-길항제를 포함하는 조성물을 상기 치료 대상으로 선택된 대상체에 투여하면, 대상체에서 종양 성장을 억제, 지연시키고/시키거나 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 종양의 성장은 치료되지 않은 대조군 대상체와 비교하여 적어도 50%, 60%, 70% 또는 80%만큼 지연된다. 특정 양태에서, 종양의 성장은 치료되지 않은 대조군 대상체와 비교하여 적어도 80%만큼 지연된다. 특정 양태에서, 종양의 성장은 치료가 없는 경우 예측되는 종양의 성장과 비교하여 적어도 50%, 60%, 70% 또는 80%만큼 지연된다. 특정 양태에서, 종양의 성장은 치료가 없는 경우 예측되는 종양의 성장과 비교하여 적어도 80%만큼 지연된다.
특정 양태에서, 방사성 표지된 GRPR-길항제를 포함하는 조성물을 상기 치료 대상으로 선택된 대상체에 투여하면 대상체의 생존 기간을 증가시킬 수 있다. 특정 양태에서, 생존의 증가는 치료되지 않은 대조군 대상체와 비교된다. 특정 양태에서, 생존의 증가는 치료되지 않은 대상체의 예측된 생존 기간과 비교된다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료되지 않은 대조군 대상체와 비교하여 기간이 적어도 3배, 4배 또는 5배만큼 증가된다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료되지 않은 대조군 대상체와 비교하여 기간이 적어도 4배만큼 증가된다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료되지 않은 대상체의 예측된 생존 기간과 비교하여 기간이 적어도 3배, 4배, 또는 5배만큼 증가한다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료되지 않은 대상체의 예측된 생존 기간과 비교하여 기간이 적어도 4배만큼 증가한다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료되지 않은 대조군 대상체와 비교하여 적어도 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 또는 3년만큼 증가된다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료되지 않은 대조군 대상체와 비교하여 적어도 1개월, 2개월 또는 3개월만큼 증가된다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료되지 않은 대상체의 예측 생존 기간과 비교하여 적어도 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 또는 3년만큼 증가된다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료되지 않은 대상체의 예측된 생존 기간과 비교하여 적어도 1개월, 2개월, 또는 3개월만큼 증가된다.
본 개시내용의 방사성표지 키트
본 개시내용은 또한 하기를 포함하는 키트에 관한 것이며:
(1) 갈륨-68(전형적으로 68Ge/Ga 발생기에서 용리된 HCl 중 68GaCl3) 용액으로 재구성되는 동결건조 분말로서 GRPR-길항제를 포함하는 제1 바이알;
(2) 반응 완충액을 함유하는 제2 바이알; 및,
(3) 선택적으로, 키트 사용 지침서,
상기 키트를 [68Ga]-표지된 펩타이드(예를 들어, GRPR-길항제)의 약제학적 제조에 사용하여, 방사성 표지된 Lu-177 GRPR-길항제로 치료할 환자를 선택하는 데 사용될 주사용 용액을 얻었다.
키트는 특히 이전 섹션에 개시된 방법에 사용하기 위해 적용될 수 있다.
특정 실시형태에서, GRPR-길항제는 상기 정의된 바와 같은 NeoB이다.
본 개시내용의 특정 조항들은 이하에 제시된다:
1. 인간 대상체에서 GRPR-양성 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 방사성 표지된 가스트린-방출 펩타이드 수용체(GRPR)-길항제의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은:
- 하기 식의 방사성 표지된 GRPR-길항제:
MC- S - P
식 중,
M은 치료에 적합한 방사성 금속, 전형적으로 177-루테튬이고, C는 M에 결합하는 킬레이터이며;
S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;
P는 N-말단이 C 또는 S에 공유 결합된 GRP 수용체 펩타이드 길항제이고;
- 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며,
치료에 대해 정의된 것과 동일한 GRPR 길항제를 사용하지만 조영제로 사용하기 위한 방사성 금속으로서 68Ga를 사용하는 양전자 방출 단층촬영(PET)/컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 PET/자기공명영상 MRI에 의해 상기 대상체가 치료 대상으로 선택되는, 약제학적 조성물.
2. 항목 1에 있어서, P는 하기 일반식인, 약제학적 조성물:
Xaa1-Xaa2―Xaa3―Xaa4 ―Xaa5―Xaa6―Xaa7―Z;
Xaa1은 존재하지 않거나, 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3- (2-티에닐) 알라닌(Thi), 4-클로로페닐알라닌(Cpa), α-나프틸알라닌(α-Nal), β-나프틸알라닌(β-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi), Tyr, 3-요오도-티로신(o-I-Tyr), Trp 및 펜타플루오로페닐알라닌(5-F-Phe)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
Xaa2는 Gln, Asn 또는 His이며;
Xaa3은 Trp 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi)이고;
Xaa4는 Ala, Ser 또는 Val이며;
Xaa5는 Val, Ser 또는 Thr이며;
Xaa6은 Gly, 사르코신(Sar), D-Ala, 또는 β-Ala이고;
Xaa7은 His 또는 (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이며;
모든 아미노산은 독립적으로 L- 또는 D-이성질체이며,
Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 및 -O-알킬로부터 선택되거나,
Z는
Figure pct00021
이며,
여기서, X는 NH(아미드 형성) 또는 O(에스테르 형성)이며, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 양성자, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 아미노, 아미도 또는 아미드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며; 그리고,
- 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2인, 약제학적 조성물.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 방사성 표지된 GRPR-길항제는 하기 화학식 I의 화합물인, 약제학적 조성물:
[화학식 I]
Figure pct00022
식 중, M은 177Lu이다.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 수용액인, 약제학적 조성물.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주입용 용액인, 약제학적 조성물.
7. 항목 6에 있어서, 대상체에게 투여되는 방사성 표지된 GRPR-길항제의 치료적 유효량은 1~8주기의 주입에서 1.85 내지 18.5 GBq(50~500 mCi) 범위인, 약제학적 조성물.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 병변에서 [68Ga]-표지된 GRPR 길항제 흡수를 평가함으로써 대상체가 치료 대상으로 선택되는, 약제학적 조성물.
9. 항목 8에 있어서, 치료 대상으로 선택된 대상체가 하기 조건을 최종적으로 충족시키는, 약제학적 조성물: 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체의 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%가 상기 대상체의 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인되는 조건.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 위장관 기질 종양(GIST), 신경모세포종, 교모세포종, 유방암, 전립선암, 폐암(소세포 및 비소세포암), 결장 직장암 및 신장암, 바람직하게는 유방암으로 구성된 군으로부터 선택된 GRPR-양성 고형 종양이 있는, 약제학적 조성물.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 대상으로 선택된 대상체가 하기 조건들: 상기 대상체가 유방암을 가지고 있고, 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체의 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 30%, 적어도 40% 및 바람직하게는 적어도 50%가 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인되는 조건을 최종적으로 충족시키는, 약제학적 조성물.
12. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
하기 식의 방사성 표지된 GRPR-길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고:
MC- S - P
식 중,
M은 치료에 적합한 방사성 금속, 예를 들어 루테튬-177이고, C는 예를 들어 M과 복합체를 형성함으로써 M에 결합하는 킬레이터이며;
S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;
P는 N-말단이 C 또는 S에 공유 결합되고, 하기 일반식을 갖는 GRP 수용체 펩타이드 길항제이고;
Xaa1-Xaa2―Xaa3―Xaa4 ―Xaa5―Xaa6―Xaa7―Z;
Xaa1은 존재하지 않거나, 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3- (2-티에닐) 알라닌(Thi), 4-클로로페닐알라닌(Cpa), α-나프틸알라닌(α-Nal), β-나프틸알라닌(β-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi), Tyr, 3-요오도-티로신(o-I-Tyr), Trp 및 펜타플루오로페닐알라닌(5-F-Phe)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
Xaa2는 Gln, Asn 또는 His이며;
Xaa3은 Trp 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi)이고;
Xaa4는 Ala, Ser 또는 Val이며;
Xaa5는 Val, Ser 또는 Thr이며;
Xaa6은 Gly, 사르코신(Sar), D-Ala, 또는 β-Ala이고;
Xaa7은 His 또는 (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이며;
Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 및 -O-알킬로부터 선택되거나,
Z는
Figure pct00023
이며;
여기서, X는 NH(아미드 형성) 또는 O(에스테르 형성)이며, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 양성자, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 아미노, 아미도 또는 아미드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며;
상기 대상체가 치료에 대해 정의된 것과 동일한 GRPR 길항제를 사용하지만 조영제로 사용하기 위한 방사성 금속으로서 68Ga를 사용하는 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화에 의해 치료 대상으로 선택되는, 방법.
13. 항목 12에 있어서, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2인, 방법.
14. 항목 12 또는 13에 있어서, 상기 방사성 표지된 GRPR-길항제는 하기 화학식 I의 화합물인, 방법:
[화학식 I]
Figure pct00024
식 중, M은 177Lu임.
15. 항목 12 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 수용액인, 방법.
16. 항목 12 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주입용 용액인, 방법.
17. 항목 16에 있어서, 환자에게 투여되는 방사성 표지된 GRPR-길항제의 치료적 유효량은 1~8주기의 주입에서 1.85 내지 18.5 GBq(50~500 mCi) 범위인, 방법.
18. 항목 12 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체의 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 병변에서 [68Ga]-표지된 GRPR 길항제 흡수를 평가함으로써 대상체가 치료 대상으로 선택되는, 방법.
19. 항목 18에 있어서, 치료 대상으로 선택된 대상체가 하기 조건: 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체의 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%가 상기 대상체의 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인되는 조건을 최종적으로 충족시키는, 방법.
20. 항목 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 위장관 기질 종양(GIST), 신경모세포종, 교모세포종, 유방암, 전립선암, 폐암(소세포 및 비소세포암), 결장 직장암 및 신장암, 바람직하게는 유방암 중에서 선택된 GRPR-양성 고형 종양이 있는, 방법.
21. 항목 12 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 치료 대상으로 선택된 대상체가 하기 조건들: 상기 대상체가 유방암을 가지고 있고, 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체의 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 30%, 적어도 40% 및 바람직하게는 적어도 50%가 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인되는 조건을 최종적으로 충족시키는, 방법.
22. 대상체가 GRPR-양성 종양 치료를 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제를 사용한 치료 대상으로 선택될 수 있는지 여부를 결정하는 데 있어서 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화용 조영제로서 사용하기 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이 하기를 포함하고:
- 하기 식의 방사성 표지된 GRPR-길항제:
MC- S - P
식 중,
M은 PET 영상화에서 조영제로 사용하기 위한 방사성 금속, 예를 들어 68-갈륨이고, C는 예를 들어 M과 복합체를 형성함으로써 M에 결합하는 킬레이터이며;
S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;
P는 N-말단이 C 또는 S에 공유 결합된 GRP 수용체 펩타이드 길항제이고; 예를 들어 일반식:
Xaa1-Xaa2―Xaa3―Xaa4 ―Xaa5―Xaa6―Xaa7―Z;
Xaa1은 존재하지 않거나, 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3- (2-티에닐) 알라닌(Thi), 4-클로로페닐알라닌(Cpa), α-나프틸알라닌(α-Nal), β-나프틸알라닌(β-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi), Tyr, 3-요오도-티로신(o-I-Tyr), Trp 및 펜타플루오로페닐알라닌(5-F-Phe)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
Xaa2는 Gln, Asn 또는 His이며;
Xaa3은 Trp 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi)이고;
Xaa4는 Ala, Ser 또는 Val이며;
Xaa5는 Val, Ser 또는 Thr이며;
Xaa6은 Gly, 사르코신(Sar), D-Ala, 또는 β-Ala이고;
Xaa7은 His 또는 (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이며;
모든 아미노산은 독립적으로 D- 또는 L- 이성질체이고,
Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 및 -O-알킬로부터 선택되거나,
Z는
Figure pct00025
이며,
여기서, X는 NH(아미드) 또는 O(에스테르)이며, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 양성자, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 아미노, 아미도 또는 아미드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며; 그리고,
- 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제,
상기 대상체의 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화에 의해 GRPR-양성 종양에서 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제의 흡수를 평가함으로써 상기 대상체가 치료 대상으로 선택되는, 약제학적 조성물.
23. 항목 22에 있어서, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2인, 약제학적 조성물.
24. 항목 22 또는 23에 있어서, 상기 방사성 표지된 GRPR-길항제는 하기 화학식 I의 화합물인, 약제학적 조성물:
[화학식 I]
Figure pct00026
식 중, M은 68Ga임.
25. 항목 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 수용액인, 약제학적 조성물.
26. 항목 22 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주사용 용액인, 약제학적 조성물.
27. 항목 26에 있어서, 환자에게 투여되는 방사성 표지된 GRPR-길항제의 영상화 유효 선량은 150~250 MBq 범위인, 약제학적 조성물.
28. 항목 22 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 치료 대상으로 선택된 대상체가 하기 조건: 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체의 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%가 상기 대상체의 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인되는 조건을 충족시키는, 약제학적 조성물.
29. 항목 22 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 위장관 기질 종양(GIST), 신경모세포종, 교모세포종, 유방암, 전립선암, 폐암(소세포 및 비소세포암), 결장 직장암 및 신장암, 바람직하게는 유방암 중에서 선택된 GRPR-양성 고형 종양이 있는, 약제학적 조성물.
30. 항목 22 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 치료 대상으로 선택된 대상체가 하기 조건들: 상기 대상체가 유방암을 가지고 있고, 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체의 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 30%, 적어도 40% 및 바람직하게는 적어도 50%가 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인되는 조건을 최종적으로 충족시키는, 약제학적 조성물.
31. 종양이 있는 인간 환자가 방사성 표지된 GRPR 길항제를 사용한 치료 대상으로 선택될 수 있는지 여부를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계:
(i) 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제의 흡수를 영상화하기 위한 조영제로서 방사성 표지된 GRPR 길항제의 유효량을 투여하는 단계,
(ii) 상기 환자의 PET/MRI 또는 PET/CT에 의해 영상을 획득하는 단계; 및
(iii) 대조군 이미지와 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
32. 항목 31에 있어서, 단계 (i)에서 사용된 것과 동일한 GRPR 길항제를 포함하지만 치료에 적합한 방사성 금속을 갖는 치료제의 치료적 유효량을 투여함으로써 GRPR-양성 암을 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
33. 항목 31 또는 32에 있어서, 영상화용 조영제로 사용하기 위한 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제는 화학식 I의 방사성 표지된 화합물인, 방법:
[화학식 I]
Figure pct00027
식 중, M은 68-갈륨임.
34. 항목 32에 있어서, 치료에 적합한 상기 방사성금속은 177Lu인, 방법.
35. 항목 31 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료제는 단계 (i) 이후 적어도 2주 후에 투여되는, 방법.
36. 대상체가 GRPR-양성 종양 치료를 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제를 사용한 치료 대상으로 선택될 수 있는지 여부를 결정하는 데 있어서 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화용 조영제의 제조를 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 약제학적 조성물이 하기를 포함하고:
하기 식의 방사성 표지된 GRPR-길항제:
MC- S - P
식 중,
M은 PET 영상화에서 조영제로 사용하기 위한 방사성 금속, 예를 들어 68-갈륨이고, C는 예를 들어 M과 복합체를 형성함으로써 M에 결합하는 킬레이터이며;
S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;
P는 N-말단이 C 또는 S에 공유 결합된 GRP 수용체 펩타이드 길항제이고; 예를 들어 일반식:
Xaa1-Xaa2―Xaa3―Xaa4 ―Xaa5―Xaa6―Xaa7―Z;
Xaa1은 존재하지 않거나, 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3- (2-티에닐) 알라닌(Thi), 4-클로로페닐알라닌(Cpa), α-나프틸알라닌(α-Nal), β-나프틸알라닌(β-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi), Tyr, 3-요오도-티로신(o-I-Tyr), Trp 및 펜타플루오로페닐알라닌(5-F-Phe)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
Xaa2는 Gln, Asn 또는 His이며;
Xaa3은 Trp 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi)이고;
Xaa4는 Ala, Ser 또는 Val이며;
Xaa5는 Val, Ser 또는 Thr이며;
Xaa6은 Gly, 사르코신(Sar), D-Ala, 또는 β-Ala이고;
Xaa7은 His 또는 (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이며;
모든 아미노산은 독립적으로 D- 또는 L- 이성질체이고,
Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 및 -O-알킬로부터 선택되거나,
Z는
Figure pct00028
이며,
여기서, X는 NH(아미드) 또는 O(에스테르)이며, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 양성자, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 아미노, 아미도 또는 아미드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며; 그리고,
- 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제,
- 상기 대상체에서 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화에 의해 GRPR-양성 종양에서 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제의 흡수를 평가함으로써 상기 대상체가 치료 대상으로 선택되는, 용도.
37. 항목 36에 있어서, P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2인, 용도.
38. 항목 36 또는 37에 있어서, 상기 방사성 표지된 GRPR-길항제는 하기 화학식 I의 화합물인, 용도:
[화학식 I]
Figure pct00029
식 중, M은 177Lu임.
39. 항목 36 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 수용액인, 용도.
40. 항목 36 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주사용 용액인, 용도.
41. 항목 40에 있어서, 환자에게 투여되는 방사성 표지된 GRPR-길항제의 치료적 유효량이 150~250 MBq 범위인, 용도.
42. 항목 41에 있어서, 치료 대상으로 선택된 대상체가 하기 조건: 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체의 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%가 상기 대상체의 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인되는 조건을 최종적으로 충족시키는, 용도.
43. 항목 36 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 위장관 기질 종양(GIST), 신경모세포종, 교모세포종, 유방암, 전립선암, 폐암(소세포 및 비소세포암), 결장 직장암 및 신장암, 바람직하게는 유방암 중에서 선택된 GRPR-양성 고형 종양이 있는, 용도.
44. 항목 36 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 치료 대상으로 선택된 대상체가 하기 조건들: 상기 대상체가 유방암을 가지고 있고, 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체의 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 30%, 적어도 40% 및 바람직하게는 적어도 50%가 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인되는 조건을 최종적으로 충족시키는, 용도.
실시예
실시예 1: GRPR-과발현하는 고형 종양이 있는 인간 환자를 치료하기 위한 프로토콜
현재 임상 프로토콜에서는 2가지 의약품이 사용된다:
ㆍ PET/CT 또는 PET/MRI 영상화용 조영제(화합물 1): [68Ga]-NeoB 50 μg, 방사성 의약품 제조를 위한 키트
ㆍ 핵의학 제품(화합물 2): [177Lu]-NeoB 370 MBq/mL(10 mCi/mL), 주입용 용액
Figure pct00030
1.2 화합물 1 - [68Ga]-NeoB, 50 μg 방사성 의약품 제조를 위한 키트에 대한 설명
화합물 1 - [68Ga]-NeoB는 2개의 멸균 바이알로 구성된 방사성 의약품 제조를 위한 키트이다:
- 바이알 1: NeoB(활성 성분), 50 μg, 주사용 용액 분말, 68Ge/68Ga 발생기에서 용출된 HCl 중 갈륨-68 클로라이드(68GaCl3) 용액으로 재구성됨;
- 바이알 2: 반응 완충액. 바이알 2는 재구성된 바이알 1에 첨가됨.
키트는 68Ge/68Ga 발생기에서 제공하는 HCl 중 68Ga 용액과 함께 사용하여, 환자에게 직접 주사할 수 있는 주사용 [68Ga]-NeoB 용액(방사성 표지 영상화 제품)을 얻어야 한다.
투여할 방사성선량에 해당하는, [68Ga]-NeoB 주사용액의 부피는 발생기에서 제공하는 현재 활성과 방사성 핵종의 물리적 붕괴를 근거로 추정된 주사시간에 따라 계산한다(반감기 = 68분). 투여될 권장 활성량은 3 MBq/Kg(± 10%)(0.08 mCi/Kg)이지만, 250 MBq(6.8 mCi) 이하 및 150 MBq(4.1 mCi) 이상이다.
예를 들어, 승인된 E&Z 발생기에서 나오는 용출액으로 얻은 방사성 표지 영상화 제품의 조성이 표 1에 제공되어 있다.
[표 1]
Figure pct00031
제품의 방사능 특성으로 인해, 방사성 핵종의 붕괴가 발생한다. 결과적으로, 68Ga 반감기에 따라 방사성 표지된 영상화 제품의 [68Ga]-NeoB의 양, 총 방사능, 특정 활성 및 방사능농도는 시간이 지남에 따라 감소한다. 이것은 단일 선량 제품이다.
1.2 화합물 2에 대한 설명: [177Lu]-NeoB, 370 MBq/mL(0.1 mCi/mL) 주입용 용액
화합물 2는 기준 날짜 및 시간(교정 시간(tc))에 체적 활성이 370 MBq/mL(10 mCi/mL)인 약물 물질로서 [177Lu]-NeoB를 함유하는 멸균된 즉시 사용 가능한 주입 용액이다. 교정 날짜와 시간에 370 MBq/mL(10 mCi/mL)의 고정된 체적 활성을 감안할 때, 주입 날짜와 시간에 필요한 방사능 양을 제공하기 위해 분배된 용액의 부피는 6 mL에서 25 mL 사이로 다양하다.
[177Lu]-NeoB는 PABZA-DIG 링커 및 [177Lu] 클로라이드를 통해 DOTA 킬레이터에 공유 결합된 7-mer 아미노산 서열인 NeoB 펩타이드로부터 제조된다. 루테튬(177Lu)의 반감기는 6.647일이다. 원료의약품 합성 단계는 자동화된 모니터링 및 공정 매개변수 기록을 통해 GMP 준수 소프트웨어에 의해 자동화되고 원격 제어되는 독립형 폐쇄-시스템 합성 모듈에서 수행된다. 간단히 말해서, 제조 공정은 상응하는 양의 펩타이드 및 반응 완충액과 함께 [177Lu] 클로라이드를 반응 바이알에 첨가하는 것으로 구성된다. 선택된 온도에서 인큐베이션한 후, 최종 생성물은 방사선 분해에 대한 방사성 표지된 생성물의 안정성을 보존하는 데 필요한 양의 항산화제를 함유하는 제형 용액으로 희석되어, 370 MBq/mL(10 mCi/mL)의 체적 활성에 도달한다. 최종 제품은 0.22 μm 미생물 필터를 통한 여과에 의해 멸균된다.
이것은 단일 선량 제품이다.
3.70 GBq(100 mCi) 선량(예시)에 대한 생산 종료 시 주입용 [177Lu]-NeoB 용액의 조성은 표 2에 개시되어 있다.
제품의 방사능 특성으로 인해, 방사성 핵종의 자연 붕괴가 발생하며, 이는 산업적으로 생산되거나 사내에서 생산되는 모든 방사선 의약품의 속성이다. 결과적으로, 의약품의 특정 활성, 총 방사능, 및 방사능 농도(체적 활성)는 시간이 지남에 따라 변한다.
[표 2]
Figure pct00032
1.3 단계 1: PET/CT 또는 PET/MRI 영상화용 조영제로서 유효량의 NeoB 투여
GRPR을 과발현하는 것으로 알려진 고형 종양 환자는 다음과 같이 영상화용 조영제로 [68Ga]-NeoB를 투여받는다:
방사능과 관련하여, [68Ga]-를 방사성 핵종으로 사용하는 프로토콜 전체에서 적절한 영상 품질을 보장하려면 150~250 MBq의 선량이 적절한 것으로 간주된다.
오스트리아 인스부르크 대학에서 GIST 환자 6명에 대하여 완료된 1상 임상 연구에서 중간 보고서 형태로 발표된 선량측정 데이터-세트에 따르면, 68Ga-NeoB의 유효 선량 범위는 0.022 mSv/MBq에서 0.040 mSv/MBq이며(평균 0.029 ± 0.06 mSv/MBq), 이는 잘 확립된 진단 추적자인 68Ga-DOTATATE(0.026 mSv/MBq)에 대해 보고된 유효 선량과 일치한다(문헌[Walker RC, Stabin M, Smith GT, Clanton J, Moore B, Liu E. Measured Human Dosimetry of 68Ga-DOTATATE. Journal of Nuclear Medicine 2013; 54: 855-860]). 또한, 본 임상 연구에서 계산된 68Ga-NeoB의 평균 유효선량(0.029 ± 0.06 mSv/MBq)은 동물 모델에서 외삽된 계산된 인간-선량(0.039 mSv/MBq)보다 현저히 낮다. 최대 주입 활성이 250 Mbq(6.8 mCi)인 경우, 예상 유효선량은 검사당 7.25 mSv이며, 이는 기존 기관 PET 영상화로부터의 것보다 낮다.
1.4 단계 2: 화합물 1 [68Ga]-NeoB에 의한 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화에 의한 영상 획득 및 치료 단계를 위한 환자 선택(단계 3)
PET/CT 또는 PET/MRI 영상화는 화합물 1 투여 후 이상적으로는 2시간 30분 ± 30분에 수행된다.
투여되는 권장 활성은 3(±10%) MBq/kg(0.08 mCi/kg)이지만, 250 MBq(6.8 mCi) 이하 및 150 MBq(4.1 mCi) 이상이다.
모든 CT 스캔은 두개골에서 허벅지 중간까지를 다루는 토포그램(스카우트)으로 시작된다. CT 및 PET(축) 필드는 모두 토포그램에 정의된다. CT 스캔은 사이트 SOC에 따라 저선량 감쇠 보정을 사용하여 완료된다.
CT 획득이 완료되면, 갠트리(gantry)가 대상체를 PET 위치로 이동한다. 획득에는 대상체의 키에 따라 대략 6~7개의 PET 베드 위치가 포함된다. 획득 시간은 스캐너의 기술 능력에 따라 다를 수 있다.
ㆍ 3D 영상화 - 각 PET 베드 위치는 3.5분 동안 획득되어, 총 스캔 시간은 21~25분(권장)이다.
비장은 병리학적 [68Ga]-NeoB 흡수를 평가하기 위한 참조 영역이다. [68Ga]-NeoB 흡수가 비장보다 우수하거나 같으면, 이러한 흡수는 GRPR의 과발현에 특이적인 것으로 간주된다.
기존 영상화로 식별된 병변(기존 영상화에 대한 설명은 다음 섹션 참조)은 병변의 [68Ga]-NeoB 흡수가 시각적 평가에 의해 결정된 비장 흡수와 같거나 우수한 경우, 본 환자 선택 방법의 목적을 위한 GRPR의 과발현에 대해 특이적인 병변으로 간주된다.
정성적 시각적 평가가 추가 확인을 필요로 하는 경우, 다음과 같이 평균 표준화 흡수로 도출된 각 관심 영역의 평균 SUVr(잠재적 병변)을 계산하는 것이 제안된다:
아래 보고된 바와 같은 대동맥의 값(SUV)(CT에서 더 잘 식별되고 공동-등록된 PET에서 검색됨):
SUVr = [SUV평균 병변/SUV평균 대동맥]
SUV평균 대동맥을 구하려면, 대동맥 궁 내에서 직경 2 cm의 구형 부피를 측정해야 한다. 1보다 큰 모든 SUVr 값은 긍정적인 GRPR 과발현으로 간주된다.
[표 3]
Figure pct00033
기존 영상화로 검출된 병변의 30% 초과, 40% 초과 또는 바람직하게 50% 초과가 [68Ga]-NeoB 흡수에 의해 확인되는 경우, 환자는 [177Lu]-NeoB 투여를 위해 선택될 수 있다.
1.5 기존 영상화
1.5.1 진단 CT
예를 들어, 필요에 따라 조영제를 사용하거나 사용하지 않고 일상적인 진단 CT 스캔을 얻을 수 있으며, 흉부, 복부 및 골반을 다룰 수 있다. 필요에 따라 추가 영역을 스캔할 수 있다.
1.5.2 진단 MRI
일상적인 진단 MRI 스캔은 특히 CT가 금기이거나 대상체가 뇌종양(예를 들어, 교모세포종, 성상세포종)을 나타내는 경우 완료될 수 있다.
1.5.3 PET/CT-비 [68Ga]-NeoB
스크리닝 전 및 추적관찰 시점에 획득한 일상적인 PET/CT 영상은 기관 SOC에 따라 획득해야 한다. 사용된 방사선 추적자는 [18F]-FDG 또는 [18F]-콜린(choline)을 사용하여 종양 유형을 기반으로 한다.
1.6 단계 3: 단계 2에서 수행된 PET/CT 또는 PET/MRI 스캔에서 [68Ga]-NeoB 종양 병변 흡수(아래 설명된 절차에 표시된 대로)가 있는 [177Lu]-NeoB 환자 치료.
[68Ga]-NeoB 및 [177Lu]-NeoB 투여 사이에는 최소 2주의 간격이 관찰된다.
[68Ga]-NeoB 흡수에 따라 양성 종양 병변으로 확인된 환자는 2~8주기의 주입에서 [177Lu]-NeoB의 1.85 내지 18.5 GBq(50~500 mCi)의 치료적 선량을 받는다.
핵의학의 일상적인 절차에 따라 환자의 안전에 대한 위험 없이 각 투여 선량에 대해 ± 10%의 범위가 허용된다.
보다 구체적으로, [177Lu]-NeoB의 각 단일 선량에 대해, 계산된 선량에서 ± 10%의 편차가 허용된다.
[177Lu]-NeoB는 천천히 주입하여 투여한다. 주입 속도는 변하지 않으며, 50 ml/h이다. 오히려, 주입 시간은 부피와 선량에 비례하여 증가한다. 식염수 용액을 동일한 주입 속도(50 ml/h)로 병행하여 주입하여 튜브를 플러싱한다. 예를 들어, [177Lu]-NeoB 선량이 7.40 GBq(200 mCi)인 경우, 배치 생산과 주입 사이의 시간 경과에 따라 예상 주입량은 25 ml가 될 수 있고 주입 시간은 30분이다.
최종 바이알에 방사능 선량이 남아 있는 펌프/플레보(Flebo) 주입 방법 또는 단일 선량 주사기와 일회용 멸균 바늘을 사용하여 방사능 선량을 회수해야 하는 주사기 주입 방법과 같은 상이한 주입 방법들이 사용될 수 있다. 모든 경우에, 바이알 또는 주사기의 초기 및 잔류 방사능은 투여 직전과 직후에 선량 교정기로 측정해야 한다. 펌프 방법을 사용하는 경우, [177Lu]-NeoB를 주입 라인으로 직접 펌핑한다. [177Lu]-NeoB를 주입한 후 주입 라인을 최소 25 ml의 염화나트륨 9 mg/ml(0.9%) 주입용 용액으로 신속하게 플러싱한다. 플레보 주입법을 사용할 경우, 중력 주입용 염화나트륨 9 mg/ml(0.9%) 용액이 주입 라인에 연결된 [177Lu]-NeoB 용액으로 직접 유입된다.
[177Lu]-NeoB의 투여는 비표적 장기에 대한 비특이적 방사선 의약품 흡수에 비해 표적 장기(즉, 질환)에 대한 더 큰 유효 방사선 선량을 초래할 것으로 예상된다. 리간드를 표지하는 방사성 핵종의 물리적 특성으로 인해, [177Lu]-NeoB를 투여받는 환자의 전신 방사선 피폭은 높을 것이다.
[177Lu]-NeoB의 예상되는 이점은 주로 악성 세포에 영향을 미치고 GRPR을 비정상적으로 발현하는 방사선 페이로드의 표적 치료 전달에 의존한다. 이 원리는 NeoB 리간드의 경우 내방사선요법(endo-radiotherapy) 또는 펩타이드 수용체 방사성 핵종 요법(PRRT)이라고 알려져 있다.
실시예 2: 기존의 영상화 방법과 [68Ga]-NeoB에 의해 검출된 병변의 수 비교
1차 목표는 GRPR을 과발현하는 것으로 알려진 악성종양 환자에서 [68Ga] NeoB의 예비 표적화 특성을 특성화하는 것이었다. 1차 효능 평가변수는 다음과 같다:
ㆍ [68Ga]-NeoBOMB1에 의해 전체 및 각 종양 유형별로 검출된 종양 병변의 수 및 위치
ㆍ 종양/배경 표준 흡수 값(SUV) 비율 및 조직 그램당 주사 선량 %(ID/g) 계산 및 종양 전체 및 각 종양 유형에 대한 흡수 선량(mGy/MBq) 계산.
1. [ 68Ga ]- NeoB에 의해 검출된 종양 병변의 수 및 위치
기존의 영상화 방법과 [68Ga]-NeoB에 의해 전체 및 각 종양 유형별로 검출된 종양 병변의 수와 위치는 각각 표 4 및 5에 개시되어 있다.
[표 4]
Figure pct00034
전반적으로, 기존 영상화로 식별된 병변은 254개이며, 이 254개 병변 중 87개 병변이 [68Ga]-NeoB로도 식별된다. 따라서, 기존 영상화로 식별된 병변의 34.3%는 암 유형에 관계없이 [68Ga]-NeoB로도 식별된다(100% x 이중 양성/기존 영상화에서 식별된 총 병변 수). 양측 정확한 이항 신뢰 구간(CI)은 (28,4-40,4)이다.
구체적으로 살펴보면, 암의 종류에 관계없이 연조직과 내장조직에 존재하며, 기존의 영상화로 식별된 병변의 52.6%가 [68Ga]-NeoB로도 식별된다.
[표 5]
Figure pct00035
구체적으로, 병변의 위치는 각 종양 유형에 대해 독립적으로 측정되었다(유방암 N=5, 전립선암 N=5, 결장직장암 N=5, NSCL N=3 및 SCL N=1).
유방암의 경우, 기존 영상화로 식별된 병변은 92개이며, 이 92개 병변 중 48개 병변이 [68Ga]-NeoB로도 식별된다. 따라서, 기존 영상화로 식별된 병변의 52,2%는 [68Ga]-NeoB로도 식별된다(100% x 이중 양성/기존 영상화에서 식별된 총 병변 수). 95%에서 양측 정확한 이항 신뢰 구간(CI)은 (41,5-62,7)이다.
전립선암의 경우, 기존 영상화로 식별된 병변은 69개이며, 이 69개 병변 중 10개 병변이 [68Ga]-NeoB로도 식별된다. 따라서, 기존 영상화로 식별된 병변의 14,5%는 [68Ga]-NeoB로도 식별된다(100% x 이중 양성/기존 영상화에서 식별된 총 병변 수). 95%에서 양측 정확한 이항 신뢰 구간(CI)은 (7,2-25)이다.
결장직장암의 경우, 기존 영상화로 식별된 병변은 61개이며, 이 61개 병변 중 18개 병변이 [68Ga]-NeoB로도 식별된다. 따라서, 기존 영상화로 식별된 병변의 29,5%는 [68Ga]-NeoB로도 식별된다(100% x 이중 양성/기존 영상화에서 식별된 총 병변 수). 95%에서 양측 정확한 이항 신뢰 구간(CI)은 (18,5-42,6)이다.
NSCL암의 경우, 기존 영상화로 식별된 병변은 30개이며, 이 30개 병변 중 10개 병변이 [68Ga]-NeoB로도 식별된다. 따라서, 기존 영상화로 식별된 병변의 33,3%는 [68Ga]-NeoB로도 식별된다(100% x 이중 양성/기존 영상화에서 식별된 총 병변 수). 95%에서 양측 정확한 이항 신뢰 구간(CI)은 (17,3-52,8)이다.
SCL암의 경우, 기존 영상화로 식별된 병변은 2개이며, 이 2개 병변 중 1개 병변이 [68Ga]-NeoB로도 식별된다. 따라서, 기존 영상화로 식별된 병변의 50%는 [68Ga]-NeoB로도 식별된다(100% x 이중 양성/기존 영상화에서 식별된 총 병변 수). 95%에서 양측 정확한 이항 신뢰 구간(CI)은 (1,3-98,7)이다.
2. 종양/배경 SUV 비율
ㆍ 참조 기관(시각적 평가)
중앙 검토자는 시각적 참조 역할을 하기에 가장 적절한 참조 기관을 결정하기 위해 정성적 시각적 평가를 수행하였다.
일반적으로, 흡수 수준에 따라 2가지 다른 패턴이 관찰되었다:
ㆍ [68Ga]-NeoB 흡수가 낮은 병변(대부분의 환자를 나타냄)은 비장 및 MBP에서 보이는 것과 유사한 흡수를 나타냈다.
ㆍ [68Ga]-NeoB 흡수가 높은 병변(환자 2~3명)은 간과 유사하거나 더 높은 흡수를 나타냈다.
근육, 간, 비장 및 MBP는 거의 균질한 흡수를 나타내었지만, 근육 조직은 참조 영역으로 간주하기에는 너무 적은 흡수를 나타냈다. 병변에 대한 양성을 정의하는 데 사용된 강도에 따라, 임계값은 간(높음) 또는 MBP/비장(경증/중등도) 흡수를 기반으로 할 수 있다. 간은 방사선 추적자의 특성에 따라 적합한 참조 영역이 될 수 있지만, 전이에 대한 다소 빈번한 국소화로 비율의 정확도가 고르지 않을 수 있다. 비장과 MBP는 방사선 추적자 생체분포와 관련하여 유사한 특징을 가지고 있으므로, 둘 중 하나를 사용할 수 있으며, 특히 MBP는 비장의 위치파악이 어려운 경우(예를 들어, 작은 크기, 보조 비장, 수술) 사용해야 한다. SUVr 계산에 가장 적합한 참조 기관은 비장 또는 MBP인 것으로 보인다.
ㆍ 비- 선량측정 그룹
일반적으로, 병변의 SUVmean 및 SUVmax 값은 전체적으로 1시간 30분에 피크에 달했다.
가장 높은 SUVmean 값은 1시간 30분에 연조직/내장(14.043 g/mL) 및 전체(11.638 g/mL) 위치에서 전립선 종양에 대해 관찰되었다.
2시간 30분에 전체 유방 종양(23.120 g/mL) 및 연조직/내장(22.140 g/mL)에서 가장 높은 SUVmax 값이 관찰되었다. 유방 종양 환자의 병변에서 방사선 추적자의 축적은 이러한 유형의 종양에서 GRPR의 높은 발현과 일치한다(Dalm et al, 2015). 그러나 이미 1시간 30분에 좋은 신호가 검출되었으므로 유방암 환자의 경우 영상화 시점을 2시간 30분으로 설정해야 함을 의미하지는 않는다. 그럼에도 불구하고, 이 특징은 병변 수준에서 시간에 걸쳐 계속 축적되어 치료 효과에 대해 표적화된 방사선을 전달하는, 치료 화합물의 더 긴 잠재적인 효과를 뒷받침하는 추가적인 논거이다.
종양 기원과 무관하게, GRPR의 발현은 그러한 수용체를 발현하는 세포 클러스터에서 추적자의 보유 및 축적을 유도한다.
ㆍ 선량측정 그룹
선량측정 그룹은 유방암 환자(N=2)로만 구성되었다. 일반적으로, 병변의 SUVmean 값은 선량측정 그룹의 경우 15분에 피크에 달했으며, 15분(9.240 g/mL) 및 4시간(9.140 g/mL)에 연조직/내장 위치에서 가장 높은 값에 도달했다. 일반적으로, 병변의 SUVmax 값은 4시간에 피크에 달했다. 가장 높은 SUVmax 값은 4시간(26.380 g/mL) 및 2시간(25.830 g/mL)에 연조직/내장에서 관찰되었다.
선량측정 그룹의 각 환자에 대한 시점당 근원 기관 및 종양 병변의 상대 방사선 추적자 흡수(%ID/g로 보고됨)가 표 6 및 표 7에 제시되어 있다. 두 환자의 모든 시점에서 %ID/g이 가장 높은 근원 기관은 췌장이었고, 다음으로 방광과 간이었다. 결과는 다른 곳에서 발표된 연구 결과와 일치한다. 따라서, 봄베신 길항제 투여 후 가장 높은 상대 추적자 흡수는 췌장, 신장 및 간에서 예상된다(Roivainen et al, 2013). 종양 병변에서 가장 높은 %ID/g은 환자 FR01-008의 경우 척추(T3) 및 환자 FR01-009의 경우 간R2(T5)에서 측정되었다.
[표 6]
Figure pct00036
[표 7]
Figure pct00037
ㆍ SUVr
SUVr은 [68Ga]-NeoBOMB1에 의해 검출된 각 병변의 SUV 평균과 참조 영역의 SUVmean 간의 비율이다.
반 정량적 결과는 약한 흡수에 해당하는 약 1의 SUVr을 사용한 중앙 시각적 검토와 일치한다. 그럼에도 불구하고, 환자 수준에서 대부분의 환자는 참조 기관으로 비장 또는 MBP(대동맥 또는 심장)를 사용하여 SUVr > 1을 가졌다. 정량적 분석은 시각적 평가를 기반으로 참조 기관에 대한 중앙 검토자의 결론을 뒷받침한다.
중간 정도의 [68Ga]-NeoBOMB1 흡수 영역의 경우, SUVr, 즉 MBP 또는 비장의 비율에 대한 해당 영역의 비율을 계산하고 비율이 1 초과인 경우 해당 영역을 병변으로 간주하는 것이 제시된다.
실시예 3: 탐색적 효능 결과: [177Lu]-NeoBOMB1의 잠재적 적용을 위한 흡수된 종양 선량
시간에 따른 [68Ga]-NeoBOMB1의 활성 분포는 두 화합물에 대해 동일한 생물학적 청소율을 가정하여 [177Lu]-NeoBOMB1의 방사선 선량측정을 추정하는 탐색적 방식으로 사용하였다.
표적 기관에 대한 흡수선량 외삽법은 환자 FR01-008의 경우 표 8에, 환자 FR01-009의 경우 표 10에 제시되어 있다. 종양 병변에 대한 흡수선량 외삽법은 환자 FR01-008의 경우 표 9에, 환자 FR01-009의 경우 표 11에 제시되어 있다.
[표 8]
Figure pct00038
[표 9]
Figure pct00039
[표 10]
Figure pct00040
[표 11]
Figure pct00041
[68Ga]-NeoB에서 [177Lu]-NeoB로의 외삽은 다른 반감기로 인해 어려울 수 있으며, 적절하지 않은 것으로 간주된다([68Ga]-NeoB: 1시간; [177Lu]-NeoB: 6.6일). 이 연구에서 얻은 시간 활성 곡선은 최대 4시간까지만의 [68Ga]-NeoB 프로파일로 구성된다. 시간 통합 활동 계수(TIAC)는 이러한 4개 시점에 대한 통합 및 물리적 붕괴를 기반으로 한 마지막 시점부터 무한대까지의 외삽에 의해 추정된다. 이것은 기관 노출의 과대평가로 이어진다. 그럼에도 불구하고, 이 외삽은 177Lu-표지 화합물 투여 후 기관 흡수선량이 어떠할지에 대한 대략적인 표시를 갖기 위해 탐색 목적으로 수행하였다.
표 8과 표 10의 흡수선량 데이터는 예상대로 잠재적인 중요 표적 기관이 췌장임을 보여준다. 그러나, 인간 선량에서 첫 번째일 수 있는 1.85 GBq의 이 기관에서 외삽된 흡수선량은 외부 빔 방사선에 기반한 췌장 임계값 미만이다. 다른 기관의 흡수선량은 권장 임계값보다 훨씬 낮은 것으로 추정된다.

Claims (18)

  1. 인간 대상체에서 GRPR-양성 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 방사성 표지된 가스트린-방출 펩타이드 수용체(GRPR)-길항제의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은:
    - 하기 식의 방사성 표지된 GRPR-길항제:
    MC- S - P
    식 중,
    M은 치료에 적합한 방사성 금속, 전형적으로 177-루테튬이고, C는 M에 결합하는 킬레이터이며;
    S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;
    P는 N-말단이 C 또는 S에 공유 결합된 GRP 수용체 펩타이드 길항제이고; 그리고,
    - 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며,
    치료에 대해 정의된 것과 동일한 GRPR 길항제를 사용하지만 조영제로 사용하기 위한 방사성 금속으로서 68Ga를 사용하는 양전자 방출 단층촬영(PET)/컴퓨터 단층촬영(PET)/컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 PET/자기공명영상(MRI)에 의해 상기 대상체가 치료 대상으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    P는 하기 일반식:
    Xaa1-Xaa2―Xaa3―Xaa4 ―Xaa5―Xaa6―Xaa7―Z;
    Xaa1은 존재하지 않거나, 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3- (2-티에닐) 알라닌(Thi), 4-클로로페닐알라닌(Cpa), α-나프틸알라닌(α-Nal), β-나프틸알라닌(β-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi), Tyr, 3-요오도-티로신(o-I-Tyr), Trp 및 펜타플루오로페닐알라닌(5-F-Phe)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Xaa2는 Gln, Asn 또는 His이며;
    Xaa3은 Trp 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi)이고;
    Xaa4는 Ala, Ser 또는 Val이며;
    Xaa5는 Val, Ser 또는 Thr이며;
    Xaa6은 Gly, 사르코신(Sar), D-Ala, 또는 β-Ala이고;
    Xaa7은 His 또는 (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이며;
    모든 아미노산은 독립적으로 L- 또는 D-이성질체이며,
    Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 및 -O-알킬로부터 선택되거나,
    Z는
    Figure pct00042
    이며,
    여기서, X는 NH(아미드 형성) 또는 O(에스테르 형성)이며, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 양성자, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 아미노, 아미도 또는 아미드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며; 그리고,
    - 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방사성 표지된 GRPR-길항제는 하기 화학식 I의 화합물인, 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00043

    식 중, M은 177Lu임.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 주입용 용액인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체의 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 병변에서 [68Ga]-표지된 GRPR 길항제 흡수를 평가함으로써 대상체가 치료 대상으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    치료 대상으로 선택된 대상체가 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체에서 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 50%가 상기 대상체의 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인되는 조건을 충족시키는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 위장관 기질 종양(GIST), 신경모세포종, 교모세포종, 유방암, 전립선암, 폐암(소세포 및 비소세포암), 결장 직장암 및 신장암으로 구성된 군으로부터 선택된 GRPR-양성 고형 종양이 있는, 약제학적 조성물.
  9. 대상체가 GRPR-양성 종양 치료를 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제를 사용한 치료 대상으로 선택될 수 있는지 여부를 결정하는 데 있어서 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화용 조영제로서 사용하기 위한 방사성 표지된 GRPR-길항제의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이:
    - 하기 식의 방사성 표지된 GRPR-길항제:
    MC- S - P
    식 중,
    M은 PET 영상화에서 조영제로 사용하기 위한 방사성 금속, 예를 들어 68-갈륨이고, C는 예를 들어 M과 복합체를 형성함으로써 M에 결합하는 킬레이터이며;
    S는 C와 P의 N-말단 사이에 공유 결합된 선택적 스페이서이고;
    P는 N-말단이 C 또는 S에 공유 결합된 GRP 수용체 펩타이드 길항제이고; 예를 들어 일반식:
    Xaa1-Xaa2―Xaa3―Xaa4 ―Xaa5―Xaa6―Xaa7―Z;
    Xaa1은 존재하지 않거나, 아미노산 잔기 Asn, Thr, Phe, 3- (2-티에닐) 알라닌(Thi), 4-클로로페닐알라닌(Cpa), α-나프틸알라닌(α-Nal), β-나프틸알라닌(β-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi), Tyr, 3-요오도-티로신(o-I-Tyr), Trp 및 펜타플루오로페닐알라닌(5-F-Phe)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Xaa2는 Gln, Asn 또는 His이며;
    Xaa3은 Trp 또는 1, 2, 3, 4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산(Tpi)이고;
    Xaa4는 Ala, Ser 또는 Val이며;
    Xaa5는 Val, Ser 또는 Thr이며;
    Xaa6은 Gly, 사르코신(Sar), D-Ala, 또는 β-Ala이고;
    Xaa7은 His 또는 (3-메틸)히스티딘 (3-Me)His이며;
    모든 아미노산은 독립적으로 D- 또는 L- 이성질체이고,
    Z는 -NHOH, -NHNH2, -NH-알킬, -N(알킬)2, 및 -O-알킬로부터 선택되거나,
    Z는
    Figure pct00044
    이며,
    여기서, X는 NH(아미드) 또는 O(에스테르)이며, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 양성자, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬 에테르, 아릴, 아릴 에테르 또는 알킬-, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아민, 아미노, 아미도 또는 아미드 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며; 그리고,
    - 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고,
    상기 대상체의 PET/CT 또는 PET/MRI 영상화에 의해 GRPR-양성 종양에서 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제의 흡수를 평가함으로써 상기 대상체가 치료 대상으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    P는 DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)2인, 약제학적 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 방사성 표지된 GRPR-길항제는 하기 화학식 I의 화합물이며:
    [화학식 I]
    Figure pct00045

    식 중, M은 68Ga인, 약제학적 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 대상으로 선택된 대상체가 하기 조건: 예를 들어, MRI, CT, SPECT 또는 PET에 의해 상기 대상체의 기존 영상화에 의해 검출된 병변의 적어도 30%가 상기 대상체의 PET/MRI 또는 PET/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같이 [68Ga]-GRPR 길항제 흡수로도 확인되는 조건을 충족시키는, 약제학적 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 위장관 기질 종양(GIST), 신경모세포종, 교모세포종, 유방암, 전립선암, 폐암(소세포 및 비소세포암), 결장 직장암 및 신장암 중에서 선택된 GRPR-양성 고형 종양이 있는, 약제학적 조성물.
  14. 종양이 있는 인간 환자가 방사성 표지된 GRPR 길항제를 사용한 치료 대상으로 선택될 수 있는지 여부를 결정하는 방법으로서,
    상기 방법은 하기 단계:
    (i) 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제의 흡수를 영상화하기 위한 조영제로서 방사성 표지된 GRPR 길항제의 유효량을 투여하는 단계,
    (ii) 상기 환자의 PET/MRI 또는 PET/CT에 의해 영상을 획득하는 단계; 및
    (iii) 대조군 이미지와 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    단계 (i)에서 사용된 것과 동일한 GRPR 길항제를 포함하지만 치료에 적합한 방사성 금속을 갖는 치료제의 치료적 유효량을 투여함으로써 GRPR-양성 암을 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    영상화용 조영제로 사용하기 위한 상기 방사성 표지된 GRPR 길항제는 화학식 I의 방사성 표지된 화합물이며:
    [화학식 I]
    Figure pct00046

    식 중, M은 68-갈륨인, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    치료에 적합한 상기 방사성 금속은 177Lu인, 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료제는 단계 (i) 이후 적어도 2주 후에 투여되는, 방법.
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