KR20230028412A - 섬유증의 진단 및/또는 모니터링에 사용하기 위한 신규 화합물 - Google Patents
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(화학식 I)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
(ii) 핵종 M, 또는 화학식 I의 화합물 및/또는 핵종 M의 약학적으로 허용되는 염,
여기서 C는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 1,4,7-트리아자시클로노난-1,4,7-트리아세트산(NOTA), 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(TETA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 데스페리옥사민 B(DFO), 1,4,7-트리아자시클로노난-1-글루타르산-4,7-아세트산(NOTAGA), 2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라자-1-시클로도데실]글루타르산(DOTAGA) 및 전술한 킬레이트제 중 어느 하나의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 킬레이트제이고, L은 링커이다:
L, 여기서
m은 1~20 범위의 정수이고,
X는 NH 또는 C(O)이고 킬레이트제의 C(O) 또는 NH 모이어티와 아미드 결합, 즉 C(O)NH를 형성하고,
p는 0 또는 1이고,
Q는 SEQ ID NO: 1의 펩티드, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8%의 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 1의 펩티드 유사체 및/또는 SEQ ID NO: 1의 펩티드, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8%의 동일성을 갖고 C-말단 COOH가 CONH2로 대체될 수 있는 SEQ ID NO: 1의 펩티드 유사체이며, 및
M은 68Ga, 18F, 64Cu, 44Sc, 89Zr, 111In, 67Ga, 99mTc, Mn, Gd, 177Lu 및 86/90Y로 구성된 군에서 선택된다. 조성물은 섬유증의 진단 및/또는 모니터링에 사용될 수 있다.
(화학식 I)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
(ii) 핵종 M, 또는 화학식 I의 화합물 및/또는 핵종 M의 약학적으로 허용되는 염,
여기서 C는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 1,4,7-트리아자시클로노난-1,4,7-트리아세트산(NOTA), 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(TETA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 데스페리옥사민 B(DFO), 1,4,7-트리아자시클로노난-1-글루타르산-4,7-아세트산(NOTAGA), 2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라자-1-시클로도데실]글루타르산(DOTAGA) 및 전술한 킬레이트제 중 어느 하나의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 킬레이트제이고, L은 링커이다:
L, 여기서
m은 1~20 범위의 정수이고,
X는 NH 또는 C(O)이고 킬레이트제의 C(O) 또는 NH 모이어티와 아미드 결합, 즉 C(O)NH를 형성하고,
p는 0 또는 1이고,
Q는 SEQ ID NO: 1의 펩티드, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8%의 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 1의 펩티드 유사체 및/또는 SEQ ID NO: 1의 펩티드, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8%의 동일성을 갖고 C-말단 COOH가 CONH2로 대체될 수 있는 SEQ ID NO: 1의 펩티드 유사체이며, 및
M은 68Ga, 18F, 64Cu, 44Sc, 89Zr, 111In, 67Ga, 99mTc, Mn, Gd, 177Lu 및 86/90Y로 구성된 군에서 선택된다. 조성물은 섬유증의 진단 및/또는 모니터링에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 비고리형 펩티드, 링커, 킬레이트제 및 방사성 핵종과 같은 핵종을 포함하는 신규 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 환자의 간, 신장, 심장, 뇌, 췌장 및 폐에서 발생하는 섬유증과 같은 섬유증의 진단 및/또는 모니터링에 사용하기 위한 방사성 추적자(radioactive tracers)와 같은 추적자로서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 전술한 방법에서 중간체로서 사용될 수 있는 화합물 뿐만 아니라 환자의 섬유증을 진단 및/또는 모니터링하는 방법에 관한 것이다.
섬유증은 손상에 대한 반응으로 정상적인 생리학에서 발생할 수 있는 결합 조직의 형성이며, 이는 흉터(scarring)로 알려져 있습니다. 그러나, 섬유증의 병리학적 형성을 구성하는 결합 조직의 과도한 형성 및 침착은 예를 들어, 간, 신장, 심장, 뇌, 췌장 및 폐와 같은 질병의 많은 상이한 조직에서 중요한 특징이다. 섬유증의 병리학적 형성은 콜라겐, 특히 I형 콜라겐의 생산 및 침착의 증가로 인해 발생하며, 이는 조직 탄력성 상실 및 장기 기능의 점진적인 상실을 초래한다. 섬유증은 간, 신장, 심장, 뇌, 췌장 및 폐와 같은 기관과 관련된 다수의 만연하고 심각한 질병에 관여하는 것으로 밝혀졌다.
섬유성 질환, 즉 섬유증에 대한 현재 치료법은 주로 염증성 캐스케이드를 표적으로 하지만 새로운 치료법을 개발하려는 노력은 매우 어려운 것으로 입증되었다. 치료 목적은 섬유화 과정을 늦추는 것입니다. 현재까지 불행하게도 섬유증을 역전시킬 수 있는 약물은 없다. 염증 시스템을 표적으로 하는 약물 개발의 어려움 외에도, 섬유성 질환은 종종 신뢰할 수 있는 바이오마커가 부족하다. 여러 전임상 질병 모델이 개발되었지만 많은 경우 마우스에서 인간으로의 '전이 가능성(translatability)'이 있다. 섬유성 질환의 진단은 가능한 경우 생검(biopsy) 샘플에서 결정할 수 있다. 그러나 약물 개발에서 요구되는 섬유화 과정의 변화를 정확하고 반복적으로 측정하는 방법은 대체로 부족하다. 섬유성 간질환의 경우, 자기공명탄성조영술(Magnetic Resonance Elastography, MRE)이 간 경직의 비침습적 바이오마커로 사용되지만 대부분의 섬유성 질환에서는 이러한 비침습적 방법을 아직 사용할 수 없다. 물론, 비침습적 방법은 생검과 같은 침습적 방법보다 더 바람직하고, 비침습적 방법이 더 편리하며, 반복적으로 수행될 수 있고, 환자에게 해를 끼칠 위험이 더 낮기 때문이다. 따라서, 섬유증 검출을 위한 추가의 비침습적 진단 방법이 제안되었다.
Nuclear Medicine and Biology, 41 (2014) 728-736은 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography, PET)에 의한 섬유증의 영상화 및 정량화를 위한 68Ga-표지된 콜라게린 유사체의 합성 및 전임상 평가를 개시하였다. 콜라겐은 섬유증 조직의 직접적인 식별을 제공하는 섬유증의 분자 이미징에서 표적화될 수 있는 바이오마커이기 때문에, 유사체는 섬유증 조직에서 과발현된 콜라겐에 결합하도록 제조되고 의도되었다. 추적자(tracers)는 신장과 방광을 제외한 대부분의 장기에서 현저한 씻김 패턴을 보인 것으로 밝혀졌다.
Sci. Trans. Med. 9, 2017, 1-11은 전임상 모델에서 폐 섬유증 검출 및 병기 결정(staging)을 위한 유형 I 콜라겐 표적 PET 프로브를 개시하였다. 사용된 프로브는 68Ga-CBP8로 유형 I 콜라겐에 대한 특이성이 있는 것으로 밝혀졌다. 68Ga-CBP8은 대조군 마우스와 비교하여 섬유증 마우스의 폐에서 상당히 향상된 PET 신호를 제공했으며, 주변 조직의 비특이적 흡수는 섬유증 마우스와 대조군 마우스 모두에서 유사하고 낮았지만 신장에서 높은 비표적(off-target) 축적을 보였다.
WO 2018/053276은 연조직 질환을 앓고 있는 대상체의 치료에 유용한 중합체 접합체를 개시하고 있다. 중합체 접합체는 서열 LRELHLNNN(IUPAC-IUB 명명법)을 갖는 펩티드와 같은 콜라겐 결합제로 치환될 수 있는 황산화 글리코사미노글리칸 사슬을 포함한다.
따라서, 콜라겐, 특히 콜라겐 타입 I은 섬유증에 대한 바이오마커로 알려져 있다. 또한, 신장을 제외한 모든 기관에 대해 위에서 언급한 방사성 추적자의 고리형 펩티드는 낮은 배경 결합을 나타내면서 콜라겐에 대한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
중요한 것은 섬유증의 정확한 이미징을 허용하기 위해 방사성 추적자와 같은 추적자는 정상 조직에 대한 낮은 비특이적 결합, 빠른 혈액 제거 및 건강한 장기로부터의 유실(washout)이 있어야 한다. 따라서, 콜라겐 I형과 같이 콜라겐 침착물이 부족한 조직에 대한 결합이 적거나 없어야 한다. 즉, 방사성 추적자의 생체분포는 선택적이어서 주로 섬유 조직을 포함하는 기관에 결합이 일어나야 한다.
방사성 추적자는 여러 가지 이유로 조직에 체류할 수 있다. 콜라겐 표적 방사성 추적자의 보유는 예를 들어 세포 성분에 대한 비특이적 결합 또는 수용체와 같은 분자 실체의 특정 의도하지 않은 표적화에 의해 조직에 유지될 수 있다. 방사성 표지된 펩티드는 신장 피질에서 방사성 핵종의 후속 세포내 트래핑과 함께 소변 배설 동안 신장 세뇨관에서 추가로 재흡수를 나타낼 수 있다. 이러한 조직 저류의 원인에 관계없이, 이는 상기 조직에서 섬유성 병변의 존재 및/또는 진행의 측정 및 진단을 배제한다.
또한, 섬유증의 존재를 검출하기 위해서는 방사성 추적자가 기관 전체를 섬유증에 대해 조사하도록 철저하게 기관에 침투할 수 있는 것이 중요하다. 비고형 장기에 비해 간, 신장, 심장, 뇌, 췌장, 폐와 같은 고형 장기에서 더 어려울 수 있다.
신장과 관련하여 적절한 생체분포와 같이 모든 또는 대부분의 기관에서 적절한 생체분포를 갖는 섬유증에 대한 방사성 추적자와 같은 추적자가 필요하다. 또한, 섬유증이 조사되는 장기 전체를 투과할 수 있는 섬유증 추적자가 필요하다.
본 발명의 목적은 위에서 논의된 문제 중 적어도 하나 이상을 완화하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 지금까지 알려진 기술에 의해 제공되지 않는 이점 및/또는 측면을 제공하는 것이다.
상기 목적은 청구항 1 및 2에 따른 조성물 또는 청구항 19에 따른 화합물 및 청구항 25에 따른 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 추가로 종속된 청구항, 명세서 및 도면에 기재되어 있다.
본 발명은 다음을 포함하는 조성물을 제공한다:
(i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
화학식 I
(ii) 핵종 M 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
여기서, C는 다음으로 구성된 군에서 선택되는 킬레이트제이고:
전술한 킬레이트제 중 어느 하나의 유도체,
L은 링커이며:
L
여기서
m은 1~20 범위의 정수이고,
X는 NH 또는 C(O)이고 킬레이트제의 C(O) 또는 NH 모이어티와 아미드 결합, 즉 C(O)NH를 형성하고,
p는 0 또는 1이며,
Q는 SEQ ID NO: 1의 펩티드, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8%의 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 1의 펩티드 유사체 및/또는 SEQ ID NO: 1의 펩티드, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8%의 동일성을 갖고 C-말단 COOH가 CONH2로 대체될 수 있는 SEQ ID NO: 1의 펩티드 유사체이며,
및
M은 68Ga, 18F, 64Cu, 44Sc, 89Zr, 111In, 67Ga, 99mTc, 177Lu, 86/90Y, Mn 및 Gd로 구성된 군에서 선택됨.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 II
상기 화학식 II의 화합물은
(i) 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및
(ii) 제1항에 정의된 바와 같은 핵종 M의 조합이고,
여기서 (i) 및 (ii)는 1과 동일한 비율 (i)/(ii)로 제공됨.
또한, 섬유증의 진단 및/또는 모니터링에 사용하기 위하여
본원에 기재된 조성물, 또는
본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 섬유증의 진단 및/또는 모니터링을 위한 조제용 물질(preparation)의 제조(manufacture)에 사용하기 위하여
본원에 기재된 조성물, 또는
본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 섬유증을 앓고 있거나, 앓고 있는 것으로 의심되는 환자 및/또는 치료 중인 환자에서 섬유증의 진단 및/또는 모니터링과 같은 섬유증의 진단 및/또는 모니터링에 사용하기 위하여
본원에 기재된 조성물, 또는
본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가로, 하기 단계를 포함하는, 섬유증의 진단 및/또는 모니터링 방법을 제공한다:
a) 섬유증을 앓고 있거나, 앓고 있는 것으로 의심되는 환자 및/또는 치료 중인 환자에게 하기 중 하나 이상으로부터의 영상화제를 투여하는 단계:
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는
제19항에 따른 화합물;
b) 환자에게 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 영상과 같은 의료 영상화 기술을 적용하고, 상기 단계 a)에서 투여된 영상화제로부터의 신호를 기록하는 단계;
c) 환자가 섬유증을 앓고 있는지 여부를 결정 및/또는 모니터링하는 단계; 및
d) 선택적으로 섬유증의 정도를 결정하는 단계.
도 1은 DOTA, 즉 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 NOTA, 즉 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 TETA, 즉 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 4는 DTPA, 즉 디에틸렌트리아민펜타아세트산의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 5는 DFO, 즉 데스페리옥사민 B의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 6은 NOTAGA의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 7은 DOTAGA의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 8은 화합물 1의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 9는 화합물 14의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 10a는 비섬유화 간과 비교하여 유도된 섬유증이 있는 간 조직에 대하여 [68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH의 전체 및 비특이적 결합을 나타낸 것이다.
도 10b는 간 조직 및 섬유화 정도와의 상관관계에 대하여 [68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH의 결합 크기를 나타낸 것이다.
도 11은 쥐에서 [68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH의 생체 분포를 나타낸 것이다.
도 2는 NOTA, 즉 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 TETA, 즉 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 4는 DTPA, 즉 디에틸렌트리아민펜타아세트산의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 5는 DFO, 즉 데스페리옥사민 B의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 6은 NOTAGA의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 7은 DOTAGA의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 8은 화합물 1의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 9는 화합물 14의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 10a는 비섬유화 간과 비교하여 유도된 섬유증이 있는 간 조직에 대하여 [68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH의 전체 및 비특이적 결합을 나타낸 것이다.
도 10b는 간 조직 및 섬유화 정도와의 상관관계에 대하여 [68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH의 결합 크기를 나타낸 것이다.
도 11은 쥐에서 [68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH의 생체 분포를 나타낸 것이다.
본 발명은 다음을 포함하는 조성물 또는 다음으로 구성되는 조성물을 제공한다:
(i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
화학식 I
(ii) 핵종 M 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
여기서, C는 다음으로 구성된 군에서 선택되는 킬레이트제이고:
전술한 킬레이트제 중 어느 하나의 유도체,
L은 링커이며:
L
여기서
m은 1~20 범위의 정수이고,
X는 NH 또는 C(O)이고 킬레이트제의 C(O) 또는 NH 모이어티와 아미드 결합, 즉 C(O)NH를 형성하고,
p는 0 또는 1이며,
Q는 SEQ ID NO: 1의 펩티드, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8%의 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 1의 펩티드 유사체 및/또는 SEQ ID NO: 1의 펩티드, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8%의 동일성을 갖고 C-말단 COOH가 CONH2로 대체될 수 있는 SEQ ID NO: 1의 펩티드 유사체이며,
및
M은 68Ga, 18F, 64Cu, 44Sc, 89Zr, 111In, 67Ga, 99mTc, 177Lu, 86/90Y, Mn 및 Gd로 구성된 군에서 선택됨.
본원에 기재된 조성물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다:
화학식 II
상기 화합물은
(i) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및
(ii) 본원에 기재된 바와 같은 핵종 M의 조합이다.
화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물에서 핵종 M 사이의 비율, 즉 비율 (i)/(ii)는 1과 동일할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물에서 핵종 M 사이의 비율, 즉 비율 (i)/(ii)가 1인 본원에 기술된 바와 같은 조성물이 제공된다. 그러나, 화학량론을 제어하는 것이 항상 가능하지 않을 수 있으며, 따라서 화학식 I의 화합물 및 핵종 M은 동일하지 않은 몰량과 같이 동일하지 않은 양으로 결합되어 전술한 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 생성할 수 있으며, 여기서 화학식 I의 화합물과 핵종 사이의 비율은 추가적인 양의 화학식 I의 화합물 및/또는 핵종 M과 함께 1이다.
임의의 특정 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물과 같은 본원에 기술된 화합물은 콜라겐 I에 결합함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 그 결과, 전술한 화합물 또는 전술한 화합물을 포함하는 조성물은 본원에 기술된 섬유증과 같은 섬유증에 대한 영상화제(imaging agent)로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 킬레이트제를 포함하거나 이로 구성될 수 있다: 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid, DOTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid, NOTA), 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid, TETA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid, DTPA), 데스페리옥사민 B(desferrioxamine B, DFO), 1,4,7-트리아자사이클로노난-1-글루타르산-4,7-아세트산(1,4,7-Triazacyclononane-1-glutaric acid-4,7-acetic acid, NOTAGA), 2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라자-1-사이클로도데실]글루타르산(2-[4,7,10-Tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraza-1-cyclododecyl] glutaric acid, DOTAGA) 및 이의 유도체. 상기 유도체는 하나 이상의 카르복실산의 아미드 또는 에스테르로의 교환을 포함할 수 있다. 추가 예에서, DOTA 대신에 DOTAGA가 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 킬레이트제가 DOTA, NOTA, TETA, DTPA, NOTAGA 또는 DOTAGA에 기초하는 경우, 카르복실산 중 하나의 하이드록실 그룹은 링커에 대한 결합이 발생하는 것을 통해 NH로 교환된다. 본원에 기술된 화합물의 킬레이트제가 DFO인 경우, 이는 말단 아미노기를 통해 링커의 카르보닐 그룹에 결합한다. 본원에서 사용되는 카르보닐 그룹은 CO 또는 C(O)로 표시될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 정수 m의 값은 상기 언급된 범위 내의 정수, 즉 1 내지 20일 수 있음이 이해될 것이다. 하나의 예에서, m은 1, 2 또는 3이다.
본원에 기재된 바와 같이, 링커 L은 킬레이트제의 C(O) 또는 NH 모이어티와 아미드 결합, 즉 C(O)NH를 형성하는 NH 또는 C(O)일 수 있는 X를 포함한다. 따라서, X가 NH일 때 킬레이트제의 C(O) 잔기, 즉 카르보닐 그룹에 결합한다. 또한, X가 C(O)일 때 킬레이트제의 NH 부분에 결합한다.
.
또한, 본원에 기재된 바와 같이 링커 L은 다음과 같다:
따라서 링커 L은 -X-(CH2CH2O)m-CH2-C(O)-로 작성될 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물은 킬레이트제-[X-(CH2CH2O)m-CH2-C(O)]p-Q로 표기될 수 있다. 예를 들어, 킬레이트제 C가 DOTA이고, X가 NH이고, m이 2이고, p가 1이고, Q가 LRELHLNNN인 경우, 화학식 I의 화합물은 DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH로 표기될 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 펩티드 Q는 SEQ ID NO: 1(LRELHLNNN)에 따른 펩티드(즉, 아미노산 서열) 또는 C-말단 COOH가 CONH2로 대체된 SEQ ID NO: 1의 유사체를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. C-말단 COOH가 CONH2로 대체되면 시퀀스는 -LRELHLNNN-NH2 과 같이 기록된다. 대안적으로, 본원에 기재된 화합물의 펩티드 Q는 SEQ ID NO: 1에 대해 적어도 88.8% 동일성을 갖는 펩티드 또는 C-말단 COOH가 CONH2로 대체된 SEQ ID NO: 1의 유사체에 대해 적어도 88.8% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 본원의 맥락에서, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 88.8% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 펩티드는 SEQ ID NO: 1과 동일한 펩티드를 의미하지만, 서열번호 1의 아미노산 서열은 하나의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 하나의 아미노산 변화는 천연 아미노산, 즉 L 아미노산 또는 D 아미노산을 포함할 수 있다. 즉, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 얻기 위해서는 SEQ ID NO: 1의 하나의 아미노산이 결실, 연장, 다른 아미노산으로 치환되거나, 하나의 아미노산이 SEQ ID NO: 1에 삽입될 수 있다. 치환, 연장 또는 삽입에 사용되는 아미노산은 천연 아미노산 또는 D 아미노산일 수 있다. SEQ ID NO: 1의 이러한 아미노산 변화는 아미노 또는 카르복시 말단 위치에서 또는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 사이에 개별적으로 산재된 말단 위치 사이의 어느 곳에서나 발생할 수 있다.
펩티드 LRELHLNNN의 문자는 각 아미노산이 L 배열(configuration), 즉 천연 아미노산인 일반적인 아미노산 문자이다. 따라서, LRELHLNNN은 모든 아미노산이 천연 아미노산인 Leu-Arg-Glu-Leu-His-Leu-Asn-Asn-Asn 시퀀스를 의도한다. 이 문서에서 Leu는 류신, Arg는 아르기닌, Glu는 글루탐산, His는 히스티딘, Asn은 아스파라긴을 나타낸다. 펩티드 Q는 비고리형 펩티드이다.
2개의 아미노산 또는 폴리뉴클레오타이드 서열 간의 백분율 동일성은 확인된 서열에 제시된 서열의 길이로 일치 수를 나눈 다음 결과 값에 100을 곱하여 결정된다. 용어 "% 동일성(identity)", "% 동일한(identical)", 등은 본 문서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 예를 들어 다음과 같이 계산될 수 있다: 쿼리 서열는 CLUSTAL W 알고리즘을 사용하여 표적 서열에 정렬된다(Thompson et al., (1994) Nucleic Acids Research, 22: 4673- 4680). 가장 짧은 정렬된 서열에 해당하는 창에서 비교가 이루어진다. 가장 짧은 정렬된 서열은 어떤 경우에는 표적 서열일 수 있다. 다른 경우에, 쿼리 서열은 정렬된 서열 중 가장 짧은 서열을 구성할 수 있습니다. 각 위치의 아미노산 잔기를 비교하고, 표적 서열에서 동일한 대응을 갖는 쿼리 서열 내 위치의 백분율을 % 동일성으로 보고한다.
펩티드 Q의 아미노산은 L 배열, 즉 천연 아미노산(대문자로 표시), 또는 D 배열일 수 있다. D 배열을 갖는 아미노산은 소문자로 표시된다. 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 펩티드 Q의 추가 예는 하기 표 1에 열거되어 있다.
Q의 아미노산은 당업계에 공지된 바와 같이 하나의 문자 코드로 기술될 수 있으므로 Q는 또한 LRELHLNNNN으로 기술될 수 있다. 본원에 기술된 화합물에는 N-말단이 왼쪽에 있고 C-말단이 오른쪽에 있도록 드래프트된 직선형(즉, 비고리형) 펩티드가 있음을 이해할 것이다.
링커 L은 Q의 아미노산 중 하나에 있는 임의의 아미노 그룹에 결합할 수 있다. N-말단 아미노 그룹의 수소 중 하나는 링커 L에 대한 결합으로 대체될 수 있고, 또는, 대안적으로 링커 L은 측쇄 아미노 그룹, 즉 Q의 임의의 위치에 위치한 라이신에서 수소 중 하나를 대체하여 결합을 형성할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제공한다. 여기서 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If 또는 화학식 Ig의 화합물
또는 상기 화합물 중 어느 하나의 유도체,
또는 상기 화합물 중 어느 하나 또는 상기 화합물 중 어느 하나의 유도체의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 Ic
화학식 Id
화학식 Ie
화학식 If
화학식 Ig
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 I
여기서, C, L, p 및 Q는 본원에 기재된 바와 같다.
예를 들어, p가 0인 경우 화학식 I의 화합물의 구조는 C-Q이고(즉 링커가 존재하지 않음), p가 1인 경우 화학식 I의 화합물의 구조는 C-L-Q이다.
화학식 I의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
화합물 1
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH (도 8 참조)
화합물 2
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-OH
화합물 3
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-NH2
화합물 4
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-n-OH
화합물 5
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-NH2
화합물 6
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-V-N-N-N-OH
화합물 7
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-I-H-L-N-N-N-OH
화합물 8
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-OH
화합물 9
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-H-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
화합물 10
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K-OH
화합물 11
DOTA-NH-(CH2CH2O)3-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
화합물 12
DOTA-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
화합물 13
H2N-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-NH2
화합물 14
H2N-L-R-E-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-H-L-N-N-N-OH (도 9 참조)
화합물 15
H2N-L-R-E-L-H-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-N-N-N-OH
화합물 16
NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
화합물 1 내지 16의 킬레이트제, 링커, 펩티드 및 펩티드 C-말단은 하기 표 1에 요약되어 있다.
화합물 13, 14 및 15의 경우 링커는 펩티드의 N-말단에 부착되지 않고 대신 펩티드의 다른 위치에 위치한 라이신의 아미노 측쇄에 부착된다. 연결된 부분은 서로 붙어 있는 링커와 라이신 모두에 *로 표시된다. 표 1에서 굵게 표시된 부분은 화합물 번호 1과 비교하여 화학식 I의 화합물의 변화(즉, SEQ ID NO: 1의 킬레이트제(C), 링커(L) 또는 펩티드 서열(Q)의 변화)를 나타낸다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다. 따라서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 II
여기서, C, L, p 및 Q는 본원에 기재된 바와 같고,
상기 화학식 II의 화합물은
(i) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및
(ii) 본원에 기재된 바와 같은 핵종 M의 조합이다.
화학식 II의 화합물에서, 화학식 I의 화합물과 핵종 M은 1과 같은 비율, 즉 1/1로 제공될 수 있다. 또한, 화학식 II의 화합물은 추가량의 화학식 I의 화합물 및 핵종 M과의 혼합물로 제공될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 핵종 M은 킬레이터의 하나 이상의 질소 원자 및/또는 킬레이터의 카르복실산 그룹의 하나 이상의 산소에 배위 결합하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 핵종 M은 킬레이터가 DOTA, NOTA, TETA, DTPA, NOTAGA 또는 DOTAGA에 기초할 때 사이클릭 구조의 하나 이상의 질소 원자 및/또는 하나 이상의 카르복실산 그룹에 배위 결합할 수 있다.
핵종 M은 본원에 기재된 바와 같을 수 있다. M이 방사성 핵종인 경우, 다음 중 하나일 수 있다: 68Ga, 18F, 64Cu, 44Sc, 89Zr, 111In, 67Ga, 99mTc, 177Lu, 86/90Y. 또한, 핵종 M은 다음 그룹으로부터 선택될 수 있다:
(i) 68Ga, 18F, 64Cu, 111In, 99mTc, Gd, 177Lu 및 86/90Y
(ii) 68Ga, 또는
(iii) 18F.
본원에 기재된 핵종 M이 유도체 및/또는 복합체로서 제공될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 18F는 알루미늄 플루오라이드-18(Al18F)로 제공될 수 있다.
핵종 M의 선택은 화학식 I의 화합물에서 킬레이트제 C에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제공된다:
킬레이트제 C는 DOTA 이고, 핵종 M은 68Ga, 64Cu, 111In, Mn or Gd 또는 177Lu,
킬레이트제 C는 NOTA 이고, 핵종 M은 68Ga, 18F, 64Cu 또는 111In,
킬레이트제 C는 TETA 이고, 핵종 M은 64Cu,
킬레이트제 C는 DFO 이고, 핵종 M은 89Zr,
킬레이트제 C는 DTPA 이고, 핵종 M은 111In 또는 99mTc,
킬레이트제 C는 NOTAGA 이고, 핵종 M은 68Ga, 64Cu 또는 111In, 및
킬레이트제 C는 DOTAGA 이고, 핵종 M은 111In, 177Lu, 86/90Y이다.
본원에 기재된 화학식 II의 화합물에서 핵종 M의 존재는 섬유증의 진단 및/또는 모니터링을 가능하게 한다. 따라서, 화학식 II의 화합물(tracer)은 추적자로 보일 수 있다. 핵종이 방사성 핵종, 즉 전리 방사선의 형태와 같은 과도한 에너지를 방출할 수 있는 불안정한 원자인 경우, 화학식 II의 화합물은 방사성 추적자로 보일 수 있다. 방사성 핵종과 같은 핵종은 화학식 II의 화합물이 콜라겐 I을 포함하는 섬유성 조직에 결합할 때 추적을 가능하게 한다. 추적자가 방사성 추적자라면 그의 방사성 붕괴가 추적을 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 추적자는 영상화제(imaging agent)로 간주될 수 있다. 따라서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 영상화제일 수 있다. 또한, 본원에 기재된 조성물은 영상화제일 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물일 수 있다.
또한, 섬유증의 진단 및/또는 모니터링에 사용하기 위하여
본원에 기재된 조성물, 또는
본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 상기 진단 및/또는 모니터링은 섬유증을 앓고 있거나(섬유증 환자), 앓고 있는 것으로 의심되는 환자(섬유증 의심 환자) 및/또는 치료 중인 환자(섬유증 치료중인 환자)에서 일어날 수 있다.
또한, 섬유증의 진단 및/또는 모니터링을 위한 조제용 물질(preparation)의 제조(manufacture)에 사용하기 위하여
본원에 기재된 조성물, 또는
본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 섬유증을 앓고 있거나, 앓고 있는 것으로 의심되는 환자 및/또는 치료 중인 환자에서 섬유증의 진단 및/또는 모니터링과 같은 섬유증의 진단 및/또는 모니터링에 사용하기 위하여
본원에 기재된 조성물, 또는
본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
예기치 않게, 본원에 기재된 조성물 및 화합물은 섬유증의 진단 및/또는 모니터링을 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다. 상기 진단 및/또는 모니터링에는 영상화가 포함될 수 있다. 예를 들어, 영상화 방법은 다음 중 하나 이상일 수 있다:
양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET),
단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT), 또는
자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI).
영상화는 체외(ex vivo) 및/또는 환자와 같은 생체 내(in vivo)에서 발생할 수 있다.
또한, 놀랍게도 본원에 기재된 조성물 및 화합물이 섬유증에 의해 영향을 받는 기관에 대해 우수한 생체분포를 제공한다는 것이 밝혀졌다. 특히 신장 섬유증에 대해 우수한 생체분포가 발견되었다.
영상화 방법의 선택은 본원에 기술된 화학식 II의 화합물에 어떤 핵종 M이 사용되는지에 영향을 미칠 것이다. 예를 들어, PET가 이미징 방법으로 사용되는 경우 핵종은 68Ga, 18F, 64Cu, 44Sc, 89Zr 및 86Y일 수 있다. 추가 예에서, SPECT가 이미징 방법으로 사용되는 경우 핵종 M은 111In, 67Ga, 99mTc, 90Y 및 177Lu일 수 있다. 또 다른 예에서, MRI가 이미징 방법으로 사용되는 경우 핵종 M은 Mn 또는 Gd일 수 있다.
본원에 기재된 섬유증은 다음 중 하나 이상일 수 있다: 간 섬유증(liver fibrosis), 신장 섬유증(kidney fibrosis), 심장 섬유증(heart fibrosis), 췌장 섬유증(pancreas fibrosis), 뇌 섬유증(brain fibrosis), 폐 섬유증(lung fibrosis). 예를 들어, 섬유증은 다음 중 하나 이상일 수 있다: 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 췌장 섬유증, 뇌 섬유증, 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)과 같은 폐 섬유증. 일 예에서, 상기 섬유증은 신장 섬유증일 수 있다. 특히, 본원에 기술된 섬유증은 뇌, 심장, 신장, 간, 폐 및 췌장과 같은 고형 기관에서 일어나는 섬유증일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 고형 기관은 확고한 조직 일관성을 갖고 중공도 액체도 아닌 기관이다. 또한, 본원에 언급된 섬유증은 눈의 섬유증, 즉 안구 섬유증일 수 있음이 이해된다.
또한, 섬유증의 진단 및/또는 모니터링은 섬유증 정도의 진단 및/또는 모니터링을 포함할 수 있다. 예를 들어, 섬유증의 진단 및/또는 모니터링은 환자의 섬유증 치료와 함께 발생한다. 이러한 방식으로 치료 방법의 유용성 및/또는 섬유증의 정도를 평가할 수 있다.
추가로, 하기 단계를 포함하는, 섬유증의 진단 및/또는 모니터링 방법이 제공된다.
a) 섬유증을 앓고 있거나, 앓고 있는 것으로 의심되는 환자 및/또는 치료 중인 환자에게 하기 중 하나 이상으로부터의 영상화제를 투여하는 단계:
본원에 기재된 조성물,
본원에 기재된 화학식 II의 화합물,
본원에 기재된 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 환자에게 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 영상과 같은 의료 영상화 기술을 적용하고, 상기 단계 a)에서 투여된 영상화제로부터의 신호를 기록하는 단계;
c) 환자가 섬유증을 앓고 있는지 여부를 결정 및/또는 모니터링하는 단계; 및
d) 선택적으로 섬유증의 정도를 결정하는 단계.
본원에 기재된 모니터링은 섬유증이 발생한 정도를 모니터링하는 것을 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 방식으로, 섬유증의 진행이 모니터링될 수 있고/있거나 상이한 환자에서 발생하는 섬유증의 정도가 모니터링될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 하기 단계를 포함하는 섬유증의 진단 및/또는 모니터링 방법이 제공된다:
a) 섬유증을 앓고 있거나, 앓고 있는 것으로 의심되는 환자 및/또는 치료 중인 환자를 대상으로 하고, 여기서 상기 환자는 화학식 II의 화합물과 같은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하고, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 영상과 같은 의료 영상화 기술을 적용하며, 방사성 핵종으로부터 신호를 기록하는 단계; 및
b) 환자가 섬유증을 앓고 있는지 여부를 결정 및/또는 모니터링하는 단계.
본원에 기재된 섬유증의 진단 및/또는 모니터링 방법에서 언급된 섬유증은 본원에 기술된 바와 같은 섬유증일 수 있다.
섬유증의 치료 방법
본원에 기재된 섬유증의 진단 및/또는 모니터링은 본원에 기재된 치료와 같은 섬유증에 대한 치료 방법과 함께 사용될 수 있다. 섬유증 치료를 받고 있는 환자의 섬유증 정도는 본원에 기재된 바와 같은 조성물 및/또는 화합물을 사용하여 모니터링할 수 있다.
다음은 섬유증의 영향을 받는 일부 주요 기관과 현재 이용 가능한 치료 옵션 목록이다.
간질성 폐질환(Interstitial lung disease; ILD) - 폐 염증과 섬유증이 병리학의 최종 공통 경로인 광범위한 별개의 장애(distinct disorders)를 포함한다. 특발성 폐 섬유증은 ILD의 가장 흔한 유형입니다. ILD는 일반적으로 초기에 코르티코스테로이드(예: 프레드니손)로 치료하며, 때로는 면역 체계를 억제하는 약물과 병용하기도 한다.
간경변증(Liver cirrhosis) - 바이러스성 간염, 주혈흡충증 및 만성 알코올 중독이 전 세계적으로 주요 원인이지만 간경변증은 지방간 질환(NAFLD(비알코올성 지방간 질환) 및 NASH(비알코올성 지방간염) 상태에서도 발생할 수 있다. 치료는 주로 간경변의 원인을 늦추는 데 중점을 둔다(항바이러스제, 식이요법, 운동, 당뇨병 관리 개선). 심한 경우, 간 이식이 필요할 수 있다.
만성 신장 질환(Chronic Kidney Disease, CKD) - 신장 기능의 진행성 손실로 이어지는 당뇨병의 드문 합병증이다. 치료되지 않은 고혈압 질환도 원인이 될 수 있다. 이 질병은 GFR과 알부민뇨(albuminuria)를 측정하여 가장 자주 모니터링된다. 임상 관리에는 혈압 관리, ARB(안지오텐신 수용체 차단) 또는 ACE-I(안지오텐신 전환 효소 억제제), 나트륨 섭취 감소, 당뇨병 관리, 금연 등이 포함된다.
심장 질환(Heart disease) - 심근(Myocardial) 섬유증은 확장기 기능 장애 또는 실패의 주요 결정 요인이다. 어떤 경우에는 생검으로 진단할 수 있지만 대부분의 경우 이것은 가능하지 않다. 현재의 비침습적 검출 방법은 심장 자기 공명 영상 및 혈청 마커에 의존한다. 승인된 치료법에는 베타 차단제, ACE 억제제 및 알도스테론 길항제가 포함된다. 콜라겐 합성 및 교차 결합을 목표로 하는 새로운 치료법을 개발하려는 노력이 계속되고 있다.
눈의 질병(Diseases of the eye) - 황반변성 및 망막 및 유리체 망막병증. 신규한 치료 옵션에는 눈의 신혈관 형성을 억제하는 VEGF 억제제(즉, 혈관 내피 성장 인자 억제제)가 포함된다.
본 발명은 주로 섬유증 질환의 진단을 개선 및/또는 섬유성 질환의 범위를 결정하는 것을 목표로 하지만, 치료 동위원소를 사용한 방사성 표지는 잠재적으로 현재 이용 가능한 치료법보다 임상적 이점을 초래할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 섬유증의 진단 및/또는 모니터링을 위한 방법을 제공하며, 여기서 환자는 다음 중 하나 이상을 수반하는 치료와 같은 섬유증 치료를 받는다: 코르티코스테로이드, 항바이러스 약물, 당뇨병 약물, 혈압 조절 약물, 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 혈관 내피 성장 인자 억제제.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 화합물은 의도된 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 이러한 염이 가능한 경우, 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조된 염, 즉 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 또는 염기로부터 제조된 염, 즉 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 붕산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 황산염, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 프탈레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-술포네이트 등과 같은 무독성 무기 및 유기 산 부가염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 헤미설페이트와 같은 산의 헤미염(Hemisalts)도 형성될 수 있다. 이러한 염은 당업계에 잘 알려져 있고 기술된 절차에 의해 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용되지 않는 것으로 간주될 수 있는 옥살산 및 트리플루오로아세트산과 같은 다른 산은 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다. 대부분의 화학식 I의 펩티드는 트리플루오로아세테이트로 사용할 수 있다. 화학식 I의 전구체는 핵종으로 가열된 다음, HCl 용액으로 컬럼으로부터 용출된다. 추적자 용량은 피험자에게 투여될 때 매우 낮기 때문에, 추적자 조성물에 남아 있는 잔류 트리플루오로아세테이트는 유해하지 않으므로 허용된다.
또한, 약제학적으로 허용되는 염은 염기 부가염일 수 있다. 염기 부가염은 화학식 I의 화합물 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과 같은 금속으로부터 형성될 수 있다. 상기 금속은 Na+, K+, Mg2+ 또는 Ca2+와 같은 금속 이온일 수 있다. 대안적으로, 염은 화학식 I의 화합물 및 유기 아민과 같은 아민으로부터 형성될 수 있다. 아민은 암모니아, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 또는 프로카인일 수 있다.
이성질체
당업자는 본원에 개시된 화합물이 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태와 같은 입체이성질체 형태(들)로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 이러한 모든 거울상이성질체, 그의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 상이한 비율의 개별 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, (-)-거울상이성질체 형태 또는 (+)-거울상이성질체 형태로 본원에 개시된 화합물이 제공된다.
유도체
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 유도체를 제공한다. 유도체는 킬레이트제가 변형된 본원에 개시된 바와 같은 화합물일 수 있다. 예를 들어, 킬레이트제의 카르복실산 그룹 중 하나 이상은 예를 들어 에스테르기 또는 아미드기로 전환될 수 있다.
제조 방법
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
표준 고체상 펩티드 합성(Standard solid-phase peptide synthesis, SPPS)을 사용하여 펩티드 Q를 제조할 수 있다. 생성된 펩티드 Q는 적절한 경우 제거될 수 있는 Fmoc, Trt, Pbf 등과 같은 하나 이상의 보호기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 펩티드 Q의 N-말단 아미노기는 예를 들어 Fmoc 그룹으로 보호될 수 있으며, 이는 하기 기재된 바와 같이 킬레이터 C 또는 링커 L과의 반응 전에 제거될 수 있다.
펩티드 Q의 N-말단 아미노기는 PyBOP, HBTU, Oxyma 등과 같은 커플링 시약을 사용하여 킬레이트제 C에 커플링되어 화합물 C-Q를 생성할 수 있다.
대안적으로, 펩티드 Q는 그것의 N-말단 그룹을 통해 링커 L에 커플링되어 화합물 L-Q를 제공하고, 이어서 L-Q를 킬레이트제 C에 추가로 연결하여 화합물 C-L-Q를 제공할 수 있다. 커플링 반응에는 PyBOP, HBTU, Oxyma 등과 같은 커플링 시약의 사용이 포함될 수 있다.
화합물 C-Q 또는 C-L-Q는 이어서 펩티드 Q의 하나 이상의 아미노산에 부착된 보호기와 같은 존재하는 임의의 보호기를 제거할 수 있는 조건에 놓일 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물을 본원에 기재된 핵종 M 또는 그의 염과 조합함으로써 수득될 수 있다. 이어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 형성에서 중간체로 작용할 수 있다.
따라서, 하기 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
a) 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 및
b) 화학식 I의 화합물을 본원에 기재된 핵종 M과 결합시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계.
화학식 I의 화합물과 핵종 M은 등몰량(equimolar)으로 조합되어 화학식 I의 화합물과 핵종 1 사이의 비가 1, 즉 1/1인 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다. 그러나, 화학량론을 제어하는 것이 항상 가능하지 않을 수 있으며, 따라서 화학식 I의 화합물 및 핵종 M은 동일하지 않은 몰량과 같이 동일하지 않은 양으로 결합되어, 전술한 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 생성할 수 있으며, 여기서 화학식 I의 화합물과 핵종 사이의 비율은 1이고, 추가 양의 화학식 I의 화합물 및/또는 핵종 M이다.
핵종 M은 당업계에 공지된 방사성 핵종 생성기 또는 사이클로트론을 사용하여 생성된 방사성 핵종일 수 있음을 이해할 것이다.
약어
ACE-I
안지오텐신 전환 효소 억제제(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor)
ARB
안지오텐신 수용체 차단(Angiotensin Receptor Blockade)
BALB/c
BALB/c는 실험실에서 사육된 집쥐의 변종인 알비노 (BALB/c is an albino, laboratory-bred strain of the house mouse
BSA
소 혈청 알부민(Bovine Serum Albumin)
Bq
베크렐(Becquerel)
CBP8
콜라겐 결합 펩티드 8(Collagen Binding Peptide 8)
cc
입방 센티미터(Cubic Centimeter)
CKD
만성 신장 질환(Chronic Kidney Disease)
DCM
디클로로메탄(Dichloromethane)
DFO
데스페리옥사민 B(Desferrioxamine B)
DMF
디메틸포름아미드(Dimethylformamide)
DIEA
N, N-디이소프로필에틸아민(N, N-Diisopropylethylamine)
DOTA
1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)
DOTAGA
2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라자-1-사이클로도데실]글루타르산(2-[4,7,10-Tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraza-1-cyclododecyl]glutaric acid)
DTPA
디에틸렌트리아민펜타아세트산(Diethylenetriaminepenta acetic acid)
E
글루탐산(Glutamic acid, Glu)
ESI
전기분무 이온화(Electrospray Ionization)
Fmoc
플루오레닐메틸옥시카르보닐 보호 그룹(Fluorenylmethyl oxycarbonyl protecting group)
g
그람(gram(s))
GFR
사구체 여과율(Glomerular Filtration Rate)
H
히스티딘(Histidine, His)
HBTU
(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexa fluorophosphate)
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography)
ILD
간질성 폐질환(Interstitial lung disease)
ivDde
4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)이소발레릴 (4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)isovaleryl)
L
류신(Leucine, Leu)
MBq
메가 베크렐(Mega Becquerel)
min.
분(minute(s))
MRE
자기 공명 탄성학(Magnetic Resonance Elastography)
MRI
자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging)
MS
질량 분광법(Mass Spectroscopy)
N
아스파라긴(Asparagine, Asn)
NAFLD
비알코올성 지방간 질환(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease)
NASH
비알코올성 지방간염(Non-Alcoholic Steatohepatitis)
NNM
N-메틸모폴린(N-Methylmorpholine)
NOTAGA
1,4,7-트리아자사이클로노난-1-글루타르산-4,7-아세트산 (1,4,7-Triazacyclononane-1-glutaric acid-4,7-acetic acid)
NOTA
1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid, NOTA)
nM
나노몰(nanomolar)
Pbf
2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-술포닐(2,2,4, 6,7-PentamethyIdlhydrobenzofuran-5-sulfonyl)
PBS
인산염 완충 식염수(Phosphate-buffered saline )
PET
양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography)
p.i.
주입 후(post injection)
PyBOP
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluoro phosphate)
R
아르기닌(Arginine, Arg)
ROI
관심 영역(Regions of interest)
RP-HPLC
역상 고성능 액체 크로마토그래피(Reversed phase high performance liquid chromatography)
SPECT
단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(Single-Photon Emission Computed Tomography)
SPPS
고상 펩티드 합성(Solid Phase Peptide Synthesis)
SPR
표면 플라즈몬 공명(Surface Plasmon Resonance)
SUV
표준 활용 가치(Standardized Uptake Value)
t-Bu
tert-부틸(tert-Butyl)
TES
트리에틸실란(Triethylsilane)
TETA 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid
TFA
트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)
Trt
트리틸(Trityl)
UV
자외선(Ultraviolet)
VEGF
혈관 내피 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor)
재료 및 방법
재료
구입한 화학 물질은 추가 정제 없이 사용되었다: 아미노산(스위스 Novabiochem, 스웨덴 Sigma-Aldrich, 독일 Iris Biotech GmbH), PyBOP(스위스 Novabiochem), 2CTCresin(독일 Iris Biotech GmbH), Fmoc-O2Oc-OH(독일 Iris Biotech GmbH), DOTA(tBu)3-OH 및 NOTA(tBu)2-OH(프랑스 CheMatech), 피페리딘(스웨덴 Sigma-Aldrich), DMF(영국 Fisher Scientific), 아세트산나트륨 완충액(pH 4.6, 31048, 스웨덴 스톡홀롬 Sigma-Aldrich), 30% HCl(초고순도, 1.00318.0250 Merck, Sigma-Aldrich) 및 트리플루오로아세트산(TFA, 독일 다름슈타트 Merck). 일부 화합물은 외부 실험실(Vivitide/NEP)에서 준비하였다.
펩티드 합성 및 링커와 킬레이트제의 커플링 (방법 A)
이 방법은 하기 화합물 1 및 16의 합성에 대해 예시된다.
링커(-X-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-)를 통해 2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일)아세트산(DOTA(tBu)3) 또는 2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산(NOTA(tBu)3)를 펩타이드 서열 LRELHLNNN에 컨쥬게이션하여 전구체 펩타이드를 합성하기 위해 표준 고체상 펩타이드 합성(Standard solid-phase peptide synthesis, SPPS)을 사용하였다. 달리 언급하지 않는 한 모든 반응은 실온에서 수행하였다.
6.0 mL 건조 디클로로메탄(DCM) 중의 Fmoc-Asn(Trt)-OH(238.7 mg, 0.40 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)을 2-클로로트리틸 수지(375 mg, 로딩 1.6 mmol/g)에 첨가하였다. 2시간 후 MeOH 0.30 mL를 첨가하고 15분 동안 반응시켰다. 수지를 DMF(2×5 mL) 및 DCM(2×5 mL)으로 세척하고, 진공에서 건조하여 584.5 mg Fmoc-Asn(Trt) 결합 수지를 수득하였다. 새로운 로딩은 0.64 mmol/g으로 계산되었고 측쇄 보호 펩티드 LRELHLNNNN은 SPPS 및 Fmoc/tert-부틸(tBu) 보호를 사용하여 374 μmol 규모의 다공성 폴리에틸렌 필터가 장착된 4 mL 일회용 주사기에서 합성되었다. Fmoc 보호 아미노산의 경우 측쇄 보호는 다음과 같다: Asn(Trt), Arg(Pbf), Glu(Ot-Bu), His(Trt). DMF(4×2 mL) 중의 20% 피페리딘을 사용하여 각 커플링 단계 후 Fmoc 그룹을 제거하고 아미노산을 DIEA(800 μmol)가 존재하는 DMF(2 mL) 중의 PyBOP(540 μmol)를 사용하여 밤새 결합시켰다(coupled). 커플링 단계 완료 후, 레진 상의 부분적으로 보호된 펩티드를 여러 부분의 DMF, DCM 및 MeOH로 세척하고 진공에서 건조시켰다.
수지 상의 펩티드 일부(약 30 μmol)를 다공성 폴리에틸렌 필터가 장착된 2 mL 일회용 주사기로 옮기고, Fmoc-그룹의 보호 해제 후 0.5 mL DMF 중의 PyBOP(2당량) 및 DIEA(3당량)를 사용하여 Fmoc-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-OH, 2당량)와 21시간 동안 결합시켰다. Fmoc 그룹은 DMF 중의 20% 피페리딘(1분 동안 2 mL + 10분 동안 3×2 mL)으로 처리하여 제거되었다. 수지 세척 후, DOTA(tBu)3-OH(2당량) 또는 NOTA(tBu)3-OH(2당량)를 PyBOP 및 DIEA DMF를 사용하여 20시간 동안 결합시켰다. 수지를 DMF 및 DCM으로 광범위하게 세척하고 진공에서 건조시켰다.
수지를 원심분리 튜브로 옮기고 트리에틸실란(TES) 및 95% 수성 TFA로 처리하고 혼합물을 2시간 동안 회전시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하고 TFA로 세척하였다. 여액(filtrates)을 질소 스트림 하에서 부분적으로 증발시키고 조(crude) 생성물을 디에틸 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켰다.
미정제(crude), 탈보호된 생성물을 물(water) 중의 10% 아세토니트릴에 용해시키고 예비 역 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 사용된 분취 (preparative) 컬럼은 Nucleodur C18 HTec(21×125 mm, 입자 크기 5 μm)이고 용리액(eluent)은 0.1% TFA가 포함된 CH3CN/H2O 구배, 유속 10 mL/분, UV 검출은 220 nm 이다. 순수한 분획을 동결건조하고 HPLC 실행에서 214 nm 트레이스로부터 결정된 순도가 98% 이상인 두개의 생성물을 수득하였다.
분석 RP-HPLC는 Penomenex Kinetex C18 컬럼(50×3.0 mm, 2.6 μm 입자 크기, 100Å 기공 크기)을 사용하여 Dionex UltiMate 3000 HPLC 시스템에서 수행되었다. H2O/CH3CN/0.05% HCOOH의 구배를 1.5 mL/분의 유속에서 용리액으로 사용하였다. 검출을 위해 UV 및 Bruker amazon SL 이온 트랩 질량 분석기와 포지티브 모드 스캐닝이 있는 ESI(electrospray ionization) MS가 사용되었다. 질량 분석 분석 결과, [M+2H]2+에 대해 m/z = 827.5, [M+3H]3+에 대해 551.8이고, [M+4H]4+에 대해 m/z = 414.4, 화합물 1, DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH에 대해 재구성된 분자량이 1652.85; 및 [M+2H]2+에 대해 m/z = 776.8이고, [M+3H]3+에 대해 518.3, 화합물 16, NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH에 대해 재구성된 분자량이 1551.8로 검출되었다.
펩티드 합성 및 링커와 킬레이트제의 커플링을 위한 대체 절차 (방법 B)
본 발명의 펩티드는 자동 합성기(예를 들어, AMS 422 다중 펩티드 합성기 또는 CEM Liberty Blue)를 사용하여 수지 상의 FMOC 보호된 아미노산과 함께 표준 고체상 펩티드 화학을 사용하여 합성될 수 있다. Fmoc 보호 아미노산은 위에 표시된 소스에서 상업적으로 사용할 수 있다. C-말단 아미드의 경우 RINK 수지, 예를 들어 Novabiochem Rink Amide AM 수지(200-400 메쉬)의 경우 로딩 0.64 mml/g인 반면, C-말단 산 사전 로딩된 Wang 수지(100-200메쉬)의 경우 로딩 0.50 mmol/g이 사용되었다. 아미노산 활성화 및 커플링은 HBTU(일반적으로 6당량) 및 NMM(N-메틸모폴린, 일반적으로 12당량)으로 수행된다. FMOC 그룹은 DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여 제거된다. 링커-킬레이터가 N-말단에 부착되면 링커 Fmoc-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-OH (2당량)는 40℃에서 3시간 동안 표준 활성화 절차(활성화제/염기로서 HBTU/2M DIEA)를 사용하여 펩티드 서열의 마지막 아미노산의 Fmoc-그룹을 제거한 다음 수동으로 결합되었다. 완전한 결합을 보장하기 위해 해당 단계가 반복된다. 완전한 결합은 카이저 테스트(Kaiser test)를 적용하여 모니터링할 수 있다. 링커의 Fmoc-그룹은 DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여 제거된다. 마지막으로, 2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일)아세트산(DOTA(tBu)3)은 표준 아미노산 활성화 절차(이중-결합, 활성화제 및 염기로서 HBTU/2M DIEA의 2당량, 40℃, 3시간)에 의해 자유 N-말단 아미노기에 결합된다. 그런 다음, 수지-결합 서열은 TFA/물/티오아니솔/에틸메틸설파이드/에탄디티올(20 ml: 1 ml: 1 ml: 1 ml: 1 ml) 칵테일을 사용하여 절단된다.
펩티드는 에테르/헥산에 침전된 다음 원심분리에 의해 분리된다. 건조된 펩티드 펠릿은 물과 아세토니트릴 혼합물에서 재구성되고 동결건조된다. 용리액으로 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴-물 버퍼를 사용하여 분취용 역상 HPLC(10 μm C18 컬럼, 25×250 mm)로 동결건조된 미가공 생성물을 정제한다. 펩티드 함유 분획을 분석하고 순수한 분획을 모아 동결건조한다. 분석 HPLC 데이터는 용리액으로 0.1% TFA를 포함하는 물-아세토니트릴 구배를 사용하는 2.6 μm C18 분석 컬럼에서 수득하였다. 분자량은 Bruker amaZon SL 장비를 사용한 MS 분석으로 확인하였다. 하기 실시예 2의 화합물 2-6, 11 및 12는 방법 B에 따라 합성하였다.
펩티드 합성을 위한 대체 절차(방법 C), 링커와 킬레이터가 아미노산 측쇄 내의 아미노 작용기에 결합되는 경우에 사용됨:
이 경우, 본 발명의 펩티드는 방법 B와 매우 유사한 프로토콜을 사용하지만 아미노산 측쇄의 아미노 기능에 선택적으로 결합할 수 있는 특수 보호된 아미노산을 사용하여 합성될 수 있다. 펩티드 어셈블리는 자동 합성기(예: AMS 422 Multiple Peptide Synthesizer 또는 CEM Liberty Blue)를 사용하여 수지 상의 FMOC 보호 아미노산을 사용하여 표준 고체상 펩타이드 화학에 의해 수행된다. Fmoc 보호 아미노산은 위에 표시된 소스에서 상업적으로 사용할 수 있다. 측쇄 변형의 경우 Fmoc 보호된 아미노산이 사용되며, 여기서 측쇄, 예를 들어. 라이신은 Fmoc-Lys(ivDde)-OH와 같은 직각으로 절단 가능한 보호기에 의해 보호된다. C-말단 아미드의 경우 RINK 수지, 예를 들어 Novabiochem Rink Amide AM 수지(200-400 메쉬)를 사용하였다. 아미노산 활성화 및 커플링은 HBTU(일반적으로 6당량) 및 NMM(N-메틸모폴린, 일반적으로 12당량)으로 수행된다. FMOC 그룹은 DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여 제거된다. 고상에서 펩티드 조립 후 DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여 N-말단 Fmoc 그룹을 제거하고, N-말단은 Boc-무수물을 사용하여 보호한다. 그런 다음 기능화할 아미노산의 ivDde 보호 그룹은 DMF(2 x 30분)중의 2% 하이드라진을 사용하여 제거할 수 있다. 테스트 분열은 ivDde 제거를 확인한다. 링커, 예를 들어. Fmoc-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-OH(2당량)는 표준 활성화 절차(활성화제/염기로서 HBTU/2M DIEA의 2당량, 40℃, 3시간)를 사용하여 수동으로 결합된다. 완전한 결합을 보장하기 위해 해당 단계가 반복된다. 완전한 결합은 카이저 테스트를 적용하여 모니터링할 수 있다. 링커의 Fmoc-그룹은 DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여 제거된다. 마지막으로, 2-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일)아세트산(DOTA(tBu)3)은 표준 아미노산 활성화 절차(이중-결합, 활성화제 및 염기로서 HBTU/2M DIEA의 2당량, 40℃, 3시간)에 의해 자유 아미노 그룹에 결합된다. 그런 다음, 수지-결합 서열은 TFA/물/티오아니솔/에틸메틸설파이드/에탄디티올(20 ml: 1 ml: 1 ml: 1 ml: 1 ml) 칵테일을 사용하여 절단된다. 펩티드는 에테르/헥산에 침전된 다음 원심분리에 의해 분리된다. 건조된 펩티드 펠릿은 물과 아세토니트릴 혼합물에서 재구성되고 동결건조된다. 용리액으로 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴-물 버퍼를 사용하여 분취용 역상 HPLC(10 μm C18 컬럼, 25x250 mm)로 동결건조된 미가공 생성물을 정제하였다. 펩티드 함유 분획을 분석하고 순수한 분획을 모아 동결건조한다. 분석 HPLC 데이터는 용리액으로 0.1% TFA를 포함하는 물-아세토니트릴 구배를 사용하는 2.6 μm C18 분석 컬럼에서 수득하였다. 분자량은 Bruker amaZon SL 장비를 사용한 MS 분석으로 확인하였다. 하기 실시예 2의 화합물 13은 방법 C에 따라 합성하였다.
방사화학(Radiochemistry)
갈륨-68 방사화학(Gallium-68 radiochemistry)
68Ga(t½ = 68 분, β+ = 89% 및 EC = 11%)을 수득하기 위하여, 이산화티탄(1850 MBq, Eckert & Ziegler, Eurotope GmbH)으로 채워진 컬럼에 68Ge가 부착된 68Ga/68Ga 생성기 시스템을 0.1 M HCl로 용출하였다. 생성기 방사능의 70-80%를 포함하는 1 ml의 두 번째 분획은 pH 4.2-4.6을 보장하기 위해 100 μl의 아세트산나트륨 버퍼(pH 7)로 완충되었다. pH를 조절한 후, 탈이온수에 용해된 20 nanomoles(1 mM)의 화합물 1 또는 화합물 5를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 15분 동안 가열 블록에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 조 생성물을 2분 동안 식히고 고상 추출 카트리지(HLB, Oasis)에서 정제하여 50% 에탄올에서 순수한 생성물을 수득하였다. 또한, 생성물은 HPLC-UV-Radio 시스템(VWR Hitachi Chromaster 펌프 5110, 원격 UV 플로우 셀이 장착된 Knauer UV 검출기 40D, Eckert & Ziegler 확장 범위 모듈 모델 106 및 Bioscan B-FC-3300 방사능 프로브가 장착된 Bioscan 흐름 계수 및 VWR Hitachi Chromaster A/D 인터페이스 상자)로 분석하였다. 분석 컬럼(Hichrom Vydac 214MS, 5 μm C4, 50×4.6 mm)을 사용하여 분석물을 분리하였다. 조건은 다음과 같다: A = H2O 중의 0.1% TFA; B = 70% CH3CN 중의 0.1% TFA, 220 nm에서 UV 검출; 15분에 걸친 선형 구배, 15분에 걸친 5-70% 용매 B 선형 구배, 유속은 1.0 mL/min이었다. 데이터 수집 및 처리는 Agilent OpenLAB Chromaster EZChrome Edition 버전 A.04.05를 사용하여 수행되었다.
알루미늄 플루오라이드-18 방사화학(Aluminum fluoride-18 radiochemistry)
18F는 18O 농축수(>97%)의 양성자 충격에 의해 Scanditronix MC-17 사이클로트론에 의해 생성되었다. 일반적으로, 3-5 GBq의 방사능이 생성되었다. 방사능을 핫셀로 옮기고 QMA SPE 카트리지를 통과시켜 플루오린-18을 유지하였다. 카트리지를 물(1 mL)로 세척한 다음, 방사능 200 μL NaCl 용액(0.9%)으로 세척하였다. 1.5 mL 바이알에 20 μL 화합물 16(40 nmol, NaOAc pH 4.6 중의 2 mM 용액), 10 μL AlCl3(NaOAc pH 4.6 중의 2 mM), 50 μL NaOAc(pH 4.6) 및 100 μL EtOH(99 %)를 첨가하였다. 18F를 포함하는 식염수 50 μL를 바이알에 첨가한 다음, 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고 HLB SPE 카트리지에 첨가한 다음 물(3×1 mL)로 세척하였다. 생성물을 400 μL의 EtOH(99%)로 용출하고 3.6 mL PBS로 추가 희석하였다. Phenomenex LUNA C18을 사용하여 8분에 걸쳐 50 mM 포름산 암모늄(AMF, pH 3.5) 중의 10-90% CH3CN의 구배를 사용하여 68Ga와 동일한 방식으로 품질 관리를 수행하였다. 활동 수율은 0.3-0.8 GBq(10-20%, 비감쇠 보정됨)였다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에서 추가로 설명된다.
실시예 1:
상기 기재된 방법 A에 따라 화합물 1 및 16을 합성하였다.
화합물 1: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH
순도: 95%; 질량 검출 [M+2H]2+에 대해 m/z = 827.5, [M+3H]3+에 대해 551.8이고, [M+4H]4+에 대해 m/z = 414.4, DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH에 대해 재구성된 분자량은 1652.85임.
화합물 16: NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH
순도: 95%; 질량 검출 [M+2H]2+에 대해 m/z = 776.8이고, [M+3H]3+에 대해 518.3, NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH에 대해 재구성된 분자량은 1551.8임.
실시예 2:
화합물 2-6, 11 및 12는 방법 B 또는 그 변형에 따라 합성되었다. 화합물 13은 방법 C에 따라 합성되었다.
화합물 2: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-OH
순도: 98.1 %; 질량 검출 m/z= 1610.83 (705.92 as M+2), (537.62 as M+3), 이론적 분자량: 1610.8
화합물 3: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-NH2
순도: 99.1 %; 질량 검출 m/z= 1653.01 (827.02 as M+2), (551.96 as M+3), 이론적 분자량: 1652.80
화합물 4: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-n-OH
순도: 89.3% ; 질량 검출 m/z= 1654.58 (827.34 as M+2), (551.90 as M+3), 이론적 분자량: 1654.8
화합물 5: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-NH2
순도: 100%; 질량 검출 m/z= 1609.8 (805.45 as M+2), (537.25 as M+3), 이론적 분자량: 1609.8
화합물 6: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-V-N-N-N-OH
순도: 98.7 %; 질량 검출 m/z= 1640.76 (820.41 as M+2), (547.28 as M+3), 이론적 분자량: 1641.00
화합물 11: DOTA-NH-(CH2CH2O)3-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
순도: 98.7 %; 질량 검출 m/z= 1698.77 (849.43 as M+2), (566.61 as M+3), 이론적 분자량: 1699.0
화합물 12: DOTA-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH:
Fmoc Asn(Trt)-Wang Resin(100-200 메쉬)에서 시작하여 0.50 mmol/g 로딩.
순도: 99.3 %; 질량 검출 m/z= 1508.7 (754.88 as M+2), (503.58 as M+3), 이론적 분자량: 1508.4
화합물 13: H2N-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-NH2는 Fmoc-Lys(ivdDe)-OH 및 Novabiochem Rink 아미드 AM Resin LL(100-200 메쉬)(0.29 mmol/g 로딩)을 사용하여 방법 C에 따라 합성하였다. 이 경우 5당량의 DIC/Oxyma를 사용하여 표준 아미노산 커플링을 수행하였다.
순도: 95.1 %; 질량 검출 m/z= 1781.9 (890.97 as M+2), (594.35 as M+3), 이론적 분자량: 1782.2
마찬가지로 방법 B 또는 C를 사용하여 다음 펩티드를 제조할 수 있다.
화합물 7: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-I-H-L-N-N-N-OH
화합물 8: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-OH
화합물 9: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-H-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
화합물 10: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K-OH
화합물 14: H2N-L-R-E-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-H-L-N-N-N-OH
화합물 15: H2N-L-R-E-L-H-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-N-N-N-OH
실시예 3:
펩티드의 안정성 실험
분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Bruker amazon SL 이온 트랩 질량 분석기가 장착된 Dionex UltiMate 3000 HPLC 시스템에서 수행되었으며, Penomenex Kinetex C18 컬럼(50Х3.0 mm, 2.6 μm 입자 크기, 100 Å 기공 크기) 및 Penomenex Kinetex Biphenyl 컬럼(50Х4.6 mm, 2.6 μm 입자 크기, 100 Å 기공 크기)을 사용하여 UV(다이오드 어레이 검출기, 214, 254 및 280 nm) 및 전자분무 이온화(electrospray ionization, ESI) MS로 검출되었다. H2O/CH3CN/0.05% HCOOH 구배를 1.5 mL/min의 유속에서 사용하였다.
방법 A: 214 nm에서 검출
컬럼: Penomenex Kinetex C18 (50Х3.0 mm, 2.6 μm 입자 크기, 100 Å 기공 크기)
용매: H2O+0.05% HCOOH: CH3CN+0.05% HCOOH (유속 1.5 ml/min)
구배: 0-100% CH3CN+0.05% HCOOH (5 min)
부피: 1 μl
질량 분석기: Bruker amaZon SL 이온 트랩 질량 분석기, 전기 분무 양이온 모드
방법 B: 214 nm에서 검출
컬럼: Penomenex Kinetex Biphenyl 컬럼 (50Х4.6 mm, 2.6 μm 입자 크기, 100 Å 기공 크기)
용매: H2O+0.05% HCOOH: CH3CN+0.05% HCOOH (유속1.5 ml/min)
구배: 0-100% CH3CN+0.05% HCOOH (5 min)
부피: 1 μl
질량 분석기: Bruker amaZon SL 이온 트랩 질량 분석기, 전기 분무 양이온 모드
안정성 테스트를 위해, 500 μmol의 순수한 화합물을 1 mL PBS 버퍼(pH 7.4) 또는 1 mL 아세트산나트륨 버퍼(pH 4.5, 100 mM)에 용해하였다. PBS에 저장된 펩티드의 경우, 용액을 4℃ 및 23℃에서 14일 동안 보관하였다. 0시, 1일, 7일 및 14일에 용액을 HPLC(분석적 HPLC 방법 A 및 방법 B)로 분석하였다.
나트륨 아세테이트 버퍼(pH 4.5, 100 mM)에 저장된 펩티드의 경우 용액을 4℃ 및 23℃에서 0시간 및 1일 배양 후 HPLC(분석 HPLC 방법 B)로 분석하였다.
각각의 시점에서 "%순도"는 하기 식에 따라 t0에서의 %상대적 순도와 관련하여 시점 "n"(pH 7.4 PBS에서 n=1일, 7일, 14일 및 pH 4.5 NaAc에서 n=1일)에서의 %상대적 순도에 의해 정의된다:
tn에서의 %순도 = [(%상대적 순도 tn) x 100)] / %상대적 순도 t0
t0에서의 %상대적 순도는 하기 식에 따라 t0에서의 펩티드의 피크 면적을 t0에서의 모든 피크 면적의 합으로 나누어 계산하였다:
%상대적 순도 t0 = [(피크 면적 t0) x 100] / 모든 피크 면적 t0의 합
유사하게, %상대적 순도 tn은 하기 식에 따라 tn에서의 펩티드의 피크 면적을 tn에서의 모든 피크 면적의 합으로 나누어 계산하였다:
%상대적 순도 tn = [(피크 면적 tn) x 100] / 모든 피크 면적 tn의 합
본 발명의 화합물의 안정성 시험 결과는 하기 표 2, 표 3 및 표 4에 제시되어 있다.
표 2는 pH 7.4에서 배양 후 펩티드의 화학적 안정성을 보여준다. 샘플을 23℃ 및 4℃에서 최대 14일 동안 배양하고 HPLC 방법 A를 사용하여 분석하였다.
표 3은 pH 7.4에서 배양 후 펩티드의 화학적 안정성을 보여준다. 샘플을 23℃ 및 4℃에서 최대 14일 동안 배양하고 HPLC 방법 B를 사용하여 분석하였다.
표 4는 pH 4.5에서 배양 후 펩티드의 화학적 안정성을 보여준다. 샘플을 23℃ 및 4℃에서 1일 동안 배양하고 HPLC 방법 B를 사용하여 분석하였다.
실시예 4:
방사성 표지(Radiolabelling)
화합물 1을 68Ga(n=7)로 표지하고, 고상 추출 카트리지를 사용하여 정제하여 >97%의 방사화학적 순도를 얻었다.
화합물 16을 Al18F(n=5)로 표지하고, 고상 추출 카트리지를 사용하여 정제하여 >99%의 방사화학적 순도를 얻었다.
화합물 5를 68Ga(n=3)로 표지하고, 고상 추출 카트리지를 사용하여 정제하여 >99%의 방사화학적 순도를 얻었다.
실시예 5:
조직 절편에 대한 생체 내(In vivo) 자가방사선 결합 분석
다양한 등급의 섬유증이 있는 마우스(암컷, Balb/c, Taconic)의 냉동 간(0.5 mg CCl4 /g 체중으로 3주 동안 주당 3회 처리) 및 대조군 간(암컷, Balb/c, Taconic)은 저온 유지 장치 마이크로톰(Micron HM560, 독일)을 사용하여 20μm 섹션으로 절단하고, Menzel Super Frost 플러스 유리 슬라이드에 장착하여, 실온(RT)에서 건조하고 연구에 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 절편(sections)을 1% BSA를 함유하는 PBS 버퍼(유리 표면에 대한 추적자 결합을 감소시키기 위함)에서 RT에서 10분 동안 사전 배양하였다. 또한, 추적자의 전체 결합을 결정하기 위하여 절편은 RT에서 40분 동안 200 nM(약 170 nM의 예상 Kd) 농도의 [68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH([68Ga]Ga-1)에서 배양하였다. 추적자의 비특이적 결합을 결정하기 위하여, 복제 섹션을 60 μM 비접합 펩티드, 즉 LRELHLNNNN의 존재 하에 배양하였다. 트레이서와 함께 인큐베이션한 다음, 절편을 1% BSA를 포함하는 얼음처럼 차가운 PBS에서 1분, 얼음처럼 차가운 PBS에서 각각 1분씩 두 번 세척하였다. 또한, 절편을 따뜻한 공기 흐름(37℃)에서 10분 동안 건조시켰다. 참고로 인큐베이션 용액 20 μl를 여과지에 적용하였다. 참조와 함께 절편을 2.5시간 동안 인광 이미징 플레이트에 노출시키고, Phosphorimager 시스템(Cyclone Plus, Perkin Elmer)으로 스캔하였다. 절편은 소프트웨어 ImageJ(ImageJ 1.45S, NIH, Bethesda, USA)를 사용하여 시각화 및 분석되었다. 관심 영역(ROI)은 이미지의 간 조직에 그려졌고, 조직 ROI의 평균 값은 배경 흡수(uptake)를 위해 보정되었습니다. 특이적 결합은 전체 결합과 대체 불가능한 결합의 차이로 정의하고, 특이적 결합의 백분율은 특이적 결합과 전체 결합의 비율에 100을 곱한 값으로 정의되었다. 동일한 생검에서 분리된 절편을 Sirius Red로 염색하여 섬유증 등급을 평가하였다.
60 μM의 접합되지 않은 LRELHLNNN 펩티드를 사용하여 섬유증 마우스 간 동결 절편에서 [68Ga]Ga-1의 흡수를 억제하였다(도 9a). 예상대로 섬유증이 없는 건강한 대조군에서는 감지할 수 있는 차단 효과가 관찰되지 않았다. [68Ga]Ga-1은 0.4의 상관 계수로 등급 0-3 섬유성 간 조직(n=10)에 대한 결합(1-80 fmol/mm3 범위)에서 유의한 상관 관계(p<0.05)를 보여주었다(도 9b). 건강한 간 조직 대조군(n=2)에 대한 결합은 2-22 fmol/mm3 범위였다.
실시예 6:
표면 플라스몬 공명 분석은 I형 콜라겐과의 상호 작용을 측정하는 데 사용되었다.
표면 플라즈몬 공명(Surface plasmon resonance, SPR) 결합 분석은 Biacore 3000 장비(Cytiva)로 수행되었다. 10 mM 아세트산나트륨 pH 4.2에서 0.3 g/L Purecol 소 I형 콜라겐을 거의 10000 RU의 반응으로 NHS/EDC 활성화 CM5 센서 표면(Cytiva)에 주입하였다. 병행하여 NHS/EDC에 의한 활성화에 의해 블랭크 표면을 준비하였다. 두 표면 모두 1M 에탄올아민 pH 8.5를 사용하여 부동태화되었다.
1X HBS-EP(Cytiva)에 희석된 100 μM에서 12.5 μM까지의 Q-펩티드의 일련의 희석물을 각 샘플에 대해 1분의 회합 및 해리 시간으로 모든 별개의 펩티드 사이에 버퍼의 블랭크 주입으로 순차적으로 표면에 주입하였다.
실시예 7:
리간드-추적자 기술을 사용하여 1형 콜라겐과의 상호작용을 측정하였다.
1형 콜라겐에 대한 추적자의 결합 및 해리의 동역학은 RT에서 Ligand-Tracer Yellow 기기(Ridgeview Instruments AB)를 사용하여 실시간으로 측정할 수도 있다. Corning CellBIND 세포 배양 접시(100 mm)는 부분적으로 콜라겐(0.02 M 아세트산에서 500 ug/mL)으로 코팅된다. 상기 접시를 37℃에서 밤새 배양한 다음 과도한 콜라겐을 제거하고, 표면을 10 mL 1% BSA/PBS 용액으로 세척하였다. 흡수 곡선은 68Ga 표지된 펩티드의 증가하는 농도에서 측정될 것이며, 배지는 해리를 따르기 위해 새로운 배지로 교체될 것이다. 회합 속도, 해리 속도 및 평형 해리 상수는 Trace Drawer 소프트웨어(Ridgeview Instruments AB)를 사용하여 계산되었다.
실시예 8:
건강한 쥐의 생체 외(Ex vivo) 장기 분포
Sprague Dawley 쥐(Taconic에서 구입, n=22, 수컷, 건강한, 체중 287±25 g)는 생체 분포 및 선량 측정의 생체 외 장기 분포 평가에 사용하였다.
인산염 완충 식염수(PBS, pH 7.4)에 5 MBq의 [68Ga]Ga-1(n=10)(5-10 μg에 해당)을 의식이 있는 쥐에게 덩어리로 정맥 주사하였다. 동물을 주입 10, 20, 40, 60 및 120분 후에 CO2-O2 혼합물로 안락사시켰다. 절제된 장기의 방사능은 감마 카운터에서 측정되었다. 내용물이 있거나 없는 혈액, 심장, 폐, 간, 비장, 부신, 신장, 창자, 근육, 고환, 뼈, 뇌, 췌장, 방광 및 골수에서 샘플을 수집하였다. 방사능 제거 및 회수를 모니터링하기 위해 남은 사체도 측정하였다. 방사능 판독 값은 주입 시간에 대해 붕괴 보정되었으며 결과는 표준화된 흡수 값(SUV)으로 표시되었다.
실시예 9:
PET/MRI 이미징을 통한 건강한 쥐의 생체 내 생체분포
작은 동물 PET-MRI 시스템(nanoPET/MRI, 3T 자석, Mediso, 헝가리)을 사용하여 추가 쥐에서 PET/MRI 이미징으로 생체분포를 측정하였다. 마취된 동물에게 꼬리 정맥을 통해 5 MBq [68Ga]Ga-1(n=5) 또는 [68Ga]Ga-5(n=3)를 투여하였다. 최대 150분 동안의 동적 전신 PET 스캐닝은 다중 전신 스위프(통로당 3개의 침대; 2x5분, 2x10분, 4x30분)를 사용하여 수행되었다. 해부학적 축상 및 관상 MR 이미지는 T1 강조(T1W) 스핀 에코 시퀀스로 측정되었다. PET 이미지는 MLEM(Maximum Likelihood Estimation Maximized) 알고리즘을 사용하여 재구성하였다(10회 반복). MIP(Maximum Intensity Projection) 이미지는 Carimas 2.9(Turku PET Center, Turku, 핀란드)에서 생성되어 전신의 방사성 추적자 흡수 분포를 정량적으로 시각화할 수 있다.
실시예 10:
쥐의 생체분포 데이터로부터 예측된 인체 선량 측정(dosimetry)의 외삽(Extrapolation)
건강한 쥐에 대한 동적 생체분포 데이터를 사용하여 인간 예측 선량 측정을 계산하였다. 체류 시간은 인간 조직 중량의 모델에 외삽된 장기 흡수 값(부패 보정되지 않음)의 사다리꼴 모델 근사를 사용하여 계산되었다. 선량 평가를 위하여, OLINDA/EXM 1.1 소프트웨어를 사용하여 남성 팬텀의 다양한 장기에서 흡수된 인체 선량을 계산하였다.
실시예 11:
생체 분포 및 선량 측정 결과
19개 장기의 생체 외 장기 분포 데이터는 붕괴 보정된 SUV 값으로 제시되었다. [68Ga]Ga-1은 SUV 값이 1 미만인 대부분의 장기에서 빠른 혈액 제거 및 세척을 나타내었다(도 10). 신장 SUV는 10분 시점에서 4 수준이었고, 120분 후 SUV~1로 감소하여 빠른 신장 배설과 낮은 신장 포획을 나타내었다. 생체분포 패턴은 동적 PET(n=3)로 평가한 것과 동일했다. 적골수(Red bone marrow)는 0.033 mSv/MBq의 가장 높은 장기 흡수 선량을 나타내어 중요한 장기가 되었다. [68Ga]Ga-1의 총 유효 선량은 13 μSv/MBq 였다. 유효 선량은 연간 최대 770 MBq를 사람에게 투여할 수 있다; 200 MBq의 최소 3개의 PET 스캔에 해당.
실시예 12:
쥐에서 블레오마이신 투여에 의한 폐 섬유증 유도
블레오마이신은 약간 진정된 쥐(200 μl 식염수에 1500단위)에 기관내로 투여되었다. PET 검사가 수행되는 최대 2주 동안 동물의 건강을 추적하였다.
실시예 13:
블레오마이신 유도된 폐 섬유증 모델에서의 생체 내 결합
갈륨-68로 표지된 화합물 1 또는 화합물 5를 블레오마이신 유도된 폐 섬유증이 있는 쥐 또는 유도된 섬유증이 없는 대조군 쥐에 투여하였다. 생체 내 PET 스캐닝 및/또는 생체 외 기관 분포 및 감마 계수기에서의 측정에 의해 폐 및 기타 조직에서의 결합에 대해 동물을 검사하였다. 감마 카운터 측정 후, 폐 조직을 즉시 동결하고 OCT 배지에 포매(embedded)하였다. 포매된 조직을 저온 절편화하고 조직 결합 분포를 시각화하기 위해 인광체 이미저 플레이트에 절편을 노출시켰다.
별도로, 동일한 동물의 포르말린 조직 생검을 사후에 채취하여 파라핀에 포매하였다. 파라핀 조직 블록을 절개하고 형태 및 콜라겐 침착물의 존재에 대해 염색하였다.
실시예 14:
알려진 추적자 화합물과의 비교
[68Ga]Ga-1([68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH)을 문헌에 보고된 하기 추적 화합물과 비교하였다: [68Ga]Ga-CBP8(Sci. Trans. Med. 9, 2017, 1-11), [68Ga]Ga-NOTA-Collaglin(Nuclear Medicine and Biology, 41 (2014) 728-736) 및 [68Ga]Ga-NODAGA-Collaglin(Nuclear Medicine and Biology, 41 (2014) 728-736).
[68Ga]Ga-1([68Ga]Ga-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH)은 실시예 4에서 상술한 바와 같이 제조하였다.
추정되는 콜라겐 유형 I 결합 펩티드 [68Ga]Ga-DOTA-CBP8, [68Ga]Ga-NOTA-Collagelin 및 [68Ga]Ga-NODAGA-Collagelin의 생체분포는 발표된 보고서(참조 1-2)에서 수득하였다.
[68Ga]Ga-1([68Ga]Ga-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH)의 생체분포는 상술한 바와 같이 수행되었다.
하기 표 5는 각각 신장 및 간에 주사 후 60분에 테스트된 화합물에 대한 결과 SUV 값을 보여준다.
도 10에서 볼 수 있듯이 [68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH ([68Ga]Ga-1)는 대부분의 조직에서 빠른 제거를 보여주었다(SUV<1 후 60 분). [68Ga]Ga-1은 신장 배설을 나타내었지만, 중요하게도 신장 피질로의 재흡수는 비정상적으로 낮다. 거의 모든 방사성 표지 펩티드는 순환계에서 소변으로 배출되었다. 따라서 신장 배경 신호는 투여 2시간 후 낮았다(SUV~1). 표 5에서 [68Ga]Ga-1 및 비교 추적자 2를 비교하면, 고리형 펩티드 CBP8을 선형 펩티드 LRELHLNNN으로 대체하면 신장에 대한 SUV 값이 10에서 1.7로 낮아져 비특이적 신장 보유가 더 낮아진다는 것을 알 수 있다. 또한, 비교 추적자 3 및 4의 콜라게린 추적자는 [68Ga]Ga-1 추적자보다 신장에 대한 SUV 값이 상당히 더 높았다. 간의 경우, [68Ga]Ga-1 추적자 1은 비교 추적자 1-3보다 실질적으로 동등하거나 다소 높은 SUV 값을 가졌다. 상기 표 5의 [68Ga]Ga-1 추적자의 화합물과 같은 본 발명의 화합물은 일반적으로 섬유증을 추적하는 데 유용하다는 결론을 내렸다. 특히, 본 발명의 화합물은 신장의 섬유증을 추적하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
참조문헌
1.
Nuclear Medicine and Biology, 41 (2014) 728-736.
2.
Sci. Trans. Med. 9, 2017, 1-11
3.
WO 2018/053276
Claims (27)
- 다음을 포함하는 조성물:
(i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
화학식 I
(ii) 핵종 M(nuclide M), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
여기서, C는 다음 킬레이트제(chelator) 및 상기 킬레이트제의 유도체로 구성된 군에서 선택되고:
,
,
,
,
,
,
,
L은 링커이고:
L
여기서
m은 1~20 범위의 정수이며,
X는 NH 또는 C(O)이고 킬레이트제의 C(O) 또는 NH 모이어티와 아미드 결합, 즉 C(O)NH를 형성하고,
p는 0 또는 1이며,
Q는 SEQ ID NO: 1의 펩티드, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8%의 동일성을 갖는 SEQ ID NO: 1의 펩티드 유사체, 및/또는
SEQ ID NO: 1의 펩티드, SEQ ID NO: 1과 적어도 88.8%의 동일성을 갖고 C-말단 COOH가 CONH2로 대체된 SEQ ID NO: 1의 펩티드 유사체이며, 및
M은 68Ga, 18F, 64Cu, 44Sc, 89Zr, 111In, 67Ga, 99mTc, 177Lu, 86/90Y, Mn 및 Gd로 구성된 군에서 선택됨.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물:
화학식 II
상기 화학식 II의 화합물은
(i) 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및
(ii) 제1항에 정의된 바와 같은 핵종 M의 조합이고,
여기서 (i) 및 (ii)는 (i)/(ii)의 비가 1로 제공됨.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If 또는 화학식 Ig의 화합물
또는 상기 화합물 중 어느 하나의 유도체,
또는 상기 화합물 중 어느 하나 또는 상기 화합물 중 어느 하나의 유도체의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 Ic
화학식 Id
화학식 Ie
화학식 If
화학식 Ig
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물:
Cmpd 1: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH,
Cmpd 2: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-OH,
Cmpd 3: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-NH2,
Cmpd 4: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-n-OH,
Cmpd 5: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-NH2,
Cmpd 6: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-V-N-N-N-OH,
Cmpd 7: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-I-H-L-N-N-N-OH,
Cmpd 8: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-OH,
Cmpd 9: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-H-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH,
Cmpd 10: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K-OH,
Cmpd 11: DOTA-NH-(CH2CH2O)3-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH,
Cmpd 12: DOTA-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH,
Cmpd 13: H2N-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-NH2,
Cmpd 14: H2N-L-R-E-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-H-L-N-N-N-OH,
Cmpd 15: H2N-L-R-E-L-H-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-N-N-N-OH, 및
Cmpd 16: NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH.
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물:
Cmpd 1: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH,
Cmpd 3: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-NH2,
Cmpd 4: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-n-OH,
Cmpd 5: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-NH2,
Cmpd 6: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-V-N-N-N-OH,
Cmpd 11: DOTA-NH-(CH2CH2O)3-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH,
Cmpd 12: DOTA-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH,
Cmpd 13: H2N-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-NH2, 및
Cmpd 16: NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH.
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물:
Cmpd 1: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH,
Cmpd 2: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-OH,
Cmpd 3: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-NH2,
Cmpd 5: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-NH2, 및
Cmpd 16: NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH.
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
Cmpd 1: DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH 인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 M은
(i) 68Ga, 18F, 64Cu, 111In, 99mTc, Gd, 177Lu 및 86/90Y
(ii) 68Ga, 또는
(iii) 18F 인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물인 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증(fibrosis)의 진단 및/또는 모니터링에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증 환자, 섬유증 의심 환자 및/또는 섬유증 치료중인 환자에서 섬유증 정도의 진단 및/또는 모니터링에 사용하기 위한 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 섬유증은 간 섬유증(liver fibrosis), 신장 섬유증(kidney fibrosis), 심장 섬유증(heart fibrosis), 췌장 섬유증(pancreas fibrosis), 뇌 섬유증(brain fibrosis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)과 같은 폐 섬유증(lung fibrosis) 중 하나 이상인 조성물.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유증의 진단 및/또는 모니터링이 섬유증 정도의 진단 및/또는 모니터링을 포함하는 조성물.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진단 및/또는 모니터링이 체외(ex vivo) 및/또는 환자와 같은 생체내(in vivo)에서 발생하는, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 또는 자기 공명 영상(MRI)과 같은 영상화(imaging)를 포함하는 조성물.
- 섬유증 환자, 섬유증 의심 환자 및/또는 섬유증 치료중인 환자에서 섬유증 정도의 진단 및/또는 모니터링과 같은 섬유증의 진단 및/또는 모니터링을 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 제15항에 있어서, 상기 섬유증은 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 췌장 섬유증, 뇌 섬유증, 특발성 폐 섬유증과 같은 폐 섬유증 중 하나 이상인 용도.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 진단 및/또는 모니터링이 체외(ex vivo) 및/또는 환자와 같은 생체내(in vivo)에서 발생하는, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 또는 자기 공명 영상(MRI)과 같은 영상화(imaging)를 포함하는 용도.
- 제1항 및 제3항 내지 제7항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제2항 내지 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제19항에 있어서, 영상화제(imaging agent)로 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 섬유증의 진단 및/또는 모니터링에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제21항에 있어서, 섬유증 환자, 섬유증 의심 환자 및/또는 섬유증 치료중인 환자에서 섬유증 정도의 진단 및/또는 모니터링에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제22항에 있어서, 상기 섬유증은 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 췌장 섬유증, 뇌 섬유증, 특발성 폐 섬유증과 같은 폐 섬유증 중 하나 이상인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진단 및/또는 모니터링이 체외(ex vivo) 및/또는 환자와 같은 생체내(in vivo)에서 발생하는, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 또는 자기 공명 영상(MRI)과 같은 영상화(imaging)를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 다음 단계를 포함하는, 섬유증의 진단 및/또는 모니터링 방법:
a) 섬유증 환자, 섬유증 의심 환자 및/또는 섬유증 치료중인 환자에게 다음 중 하나 이상의 영상화제를 투여하는 단계:
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는
제19항에 따른 화합물;
b) 상기 환자에게 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 영상과 같은 의료 영상화 기술을 적용하고, 상기 단계 a)에서 투여된 영상화제 유래 신호를 기록하는 단계;
c) 상기 환자의 섬유증 여부를 결정 및/또는 모니터링하는 단계; 및
d) 선택적으로 섬유증의 정도를 결정하는 단계.
- 제25항에 있어서, 상기 섬유증은 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 췌장 섬유증, 뇌 섬유증, 특발성 폐 섬유증과 같은 폐 섬유증과 같은 고형 기관의 섬유증인 방법.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 환자는 다음 중 하나 이상을 포함하는 치료와 같은 섬유증 치료를 받는 것인 방법:
코르티코스테로이드, 항바이러스 약물, 당뇨병 약물, 혈압 조절 약물, 안지오텐신 수용체 차단 약물, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 혈관 내피 성장 인자 억제제.
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