CN115996761A - 用于诊断和/或监测纤维化的化合物 - Google Patents
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Abstract
提供了一种组合物，其包含：(i)式I化合物：
或其药学上可接受的盐，和(ii)核素M，或者所述式I化合物和/或所述核素M的药学上可接受的盐；其中C是选自由以下组成的组的螯合剂：1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸(DOTA)、1,4,7‑三氮杂环壬烷‑1,4,7‑三乙酸(NOTA)、1,4,8,11‑四氮杂环十四烷‑1,4,8,11‑四乙酸(TETA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、去铁胺B(DFO)、1,4,7‑三氮杂环壬烷‑1‑戊二酸‑4,7‑乙酸(NOTAGA)、2‑[4,7,10‑三(羧甲基)‑1,4,7,10‑四氮杂‑1‑环十二烷基]戊二酸(DOTAGA)和前述螯合剂中任一种的衍生物；L(式L)是链接剂：
其中：m是从1至20范围内的整数；以及X是NH或C(O)，并且与螯合剂的C(O)或NH部分形成酰胺键，即C(O)NH；p是0或1；Q是以下的肽：SEQ ID NO:1的肽，与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的SEQ IDNO:1的肽类似物；和/或SEQ ID NO:1的肽，与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的SEQ ID NO:1的肽类似物，且其中C‑端基COOH可被CONH2取代；以及M选自由以下组成的组：68Ga、18F、64Cu、44Sc、89Zr、111In、67Ga、99mTc、Mn、Gd、177Lu和86/90Y。所述组合物可用于诊断和/或监测纤维化。
Description
技术领域
本公开涉及包含非环肽、链接剂(linker)、螯合剂和核素(诸如放射性核素)的新型化合物。所述化合物可以用作示踪剂，诸如放射性示踪剂，用于诊断和/或监测纤维化，诸如发生在患者的肝、肾、心、脑、胰和肺中的纤维化。本公开还涉及用于制备所述化合物的方法、可用作上述方法中的中间体的化合物以及用于诊断和/或监测患者中的纤维化的方法。
背景技术
纤维化是结缔组织的形成，其可能在正常生理学中作为对损伤的反应而发生，这已知为瘢痕形成。然而，构成纤维化的病理形成的结缔组织的过量形成和沉积是多种不同患病组织(例如肝(liver)、肾(kidney)、心(heart)、脑(brain)、胰(pancreas)和肺(lung))中的重要特征。纤维化的病理形成是由于胶原蛋白、特别是I型胶原蛋白的产生和沉积增加，这导致组织弹性的丧失和器官功能的进行性丧失。已经发现纤维化涉及多种涉及器官诸如肝、肾、心、脑、胰和肺的流行性和严重疾病。
目前针对纤维化疾病(即纤维化)的治疗主要靶向炎性级联，但开发新型治疗的努力已证明是非常具有挑战性的。治疗目的是减缓纤维化过程。到目前为止，遗憾的是，没有可用的药物可以逆转纤维化。除了开发靶向炎性系统的药物的挑战之外，纤维化疾病通常缺乏可靠的生物标志物。已经开发了几种临床前疾病模型，但在许多情况下，它们遭受从小鼠到人的“可转换性”。当这可行时，可以从活检样品确定纤维化疾病的诊断。但是很大程度上缺乏如药物开发中所需的精确且重复地测量纤维化过程中的变化的方法。对于纤维化肝病，磁共振弹性成像(MRE)用作肝硬度的非侵入性生物标志物，但是对于大多数纤维化疾病诸如非侵入性方法尚不可用。当然，非侵入性方法比侵入性方法(诸如活组织检查)更理想，因为非侵入性方法更方便，可以重复进行，并且与伤害患者的更低风险相关联。因此，已经提出了用于检测纤维化的其他非侵入性诊断方法。
核医学与生物学(Nuclear Medicine and Biology)，41(2014)728-736公开了68Ga标记的胶原蛋白类似物的合成和临床前评估，用于通过正电子发射断层扫描(PET)成像和纤维化定量。制备类似物并旨在与纤维化组织中过表达的胶原蛋白结合，因为胶原蛋白是可以在纤维化的分子成像中靶向的生物标志物，所述分子成像提供纤维化组织的直接鉴定。公开了示踪剂显示出来自除肾和膀胱之外的大多数器官的明显的冲洗模式。
科学转化医学(Sci.Trans.Med.)9，2017，1-11公开了用于临床前模型中肺纤维化检测和分期的I型胶原蛋白靶向PET探针。使用的探针是68Ga-CBP8，发现其对I型胶原蛋白具有特异性。据称，与对照小鼠相比，68Ga-CBP8在纤维化小鼠的肺中提供显著增强的PET信号，并且周围组织中的非特异性摄取在纤维化小鼠和对照小鼠中相似且是低的，但在肾中具有高脱靶积聚。
WO 2018/053276公开了可用于治疗患有软组织病症的受试者的聚合物缀合物。聚合物缀合物包含硫酸化糖胺聚糖链，其可以被胶原蛋白结合剂取代，胶原蛋白结合剂诸如具有序列LRELHLNNN(IUPAC-IUB命名法)的肽。
因此，已知胶原蛋白、特别是I型胶原蛋白是纤维化的生物标志物。此外，对于除肾之外的所有器官，已经发现上述放射性示踪剂的环肽对胶原蛋白具有亲和力，同时表现出低背景结合。
重要的是，为了允许纤维化的准确成像，示踪剂(诸如放射性示踪剂)应具有与正常组织的低非特异性结合、快速血液清除和从健康器官的冲洗。因此，与缺乏胶原蛋白(诸如I型胶原蛋白)沉积的组织的结合应是低的或不结合。换言之，放射性示踪剂的生物分布应是选择性的，使得结合主要发生在涉及纤维化组织的器官上。
由于许多不同的原因，放射性示踪剂可能在组织中表现出保留。靶向胶原蛋白的放射性示踪剂的保留可以通过例如与细胞组分的非特异性结合或通过分子实体诸如受体的特异性非预期靶向而保留在组织中。放射性标记的肽可以另外在尿排泄期间在肾小管中表现出再吸收，随后放射性核素在肾皮质中被细胞内捕获。无论这种组织保留的原因如何，都阻碍了对所述组织中纤维化病变的存在和/或进展的测量和诊断。
此外，为了检测纤维化的存在，重要的是放射性示踪剂能够彻底穿透器官以确保研究整个器官的纤维化。与非实体器官相比，这在诸如肝、肾、心、脑、胰和肺的实体器官(solid organ)中可能更困难。
需要一种用于纤维化的示踪剂，诸如放射性示踪剂，其在所有或大多数器官中具有合适的生物分布，诸如相对于肾的合适的生物分布。此外，需要一种用于纤维化的示踪剂，其能够穿透待研究纤维化的整个器官。
本公开的一个目的是减轻上述问题中的至少一个或多个。此外，本公开的一个目的是提供由迄今已知技术未提供的优点和/或方面。
发明内容
上述目的可以用根据权利要求1和2所述的组合物或根据权利要求19所述的化合物、以及通过使用根据权利要求25所述的方法来实现。在从属权利要求、说明书和附图中阐述了另外的实施方案。
本公开提供了一种组合物，其包含：
(i)式I化合物或其药学上可接受的盐：
和
(ii)核素M或其药学上可接受的盐；
其中C是选自由以下组成的组的螯合剂：
和前述螯合剂中任一种的衍生物；
L是链接剂；
其中：
m是从1至20范围内的整数；以及
X是NH或C(O)，并且与螯合剂的C(O)或NH部分形成酰胺键，即C(O)NH；
p是0或1；
Q是以下的肽：
SEQ ID NO:1的肽，与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的SEQ ID NO:1的肽类似物；和/或
SEQ ID NO:1的肽，与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的SEQ ID NO:1的肽类似物，且其中C-端基COOH可被CONH2取代；以及
M选自由以下组成的组：68Ga、18F、64Cu、44Sc、89Zr、111In、67Ga、99mTc、Mn、Gd、177Lu和86/90Y。
本公开还提供了如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本公开提供了式II化合物：
或其药学上可接受的盐；
所述式II化合物是下述的组合：
(i)如权利要求1中所限定的式I化合物；和
(ii)如权利要求1中所限定的核素M；
其中(i)和(ii)以(i)/(ii)等于1的比率提供。
还提供了：
如本文所述的组合物；或
如本文所述的式II化合物或其药学上可接受的盐；
用于诊断和/或监测纤维化。
还提供了：
如本文所述的组合物；或
如本文所述的式II化合物或其药学上可接受的盐；
用于制备用于诊断和/或监测纤维化的制剂。
还提供了如本文所述的组合物或如本文所述的式II化合物或其药学上可接受的盐用于诊断和/或监测纤维化的用途，诸如诊断和/或监测患有、疑似患有和/或正在治疗纤维化的患者的纤维化。
此外，提供了一种用于诊断和/或监测纤维化的方法，所述方法包括以下步骤：
a)向患有、疑似患有和/或正在治疗纤维化的患者施用选自以下一种或多种的成像剂：
如本文所述的组合物；
如本文所述的式II化合物；
如本文所述的式II化合物的药学上可接受的盐；
b)对所述患者进行医学成像技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或磁共振成像(MRI)成像，并记录来自步骤a)中施用的成像剂的信号；
c)确定和/或监测所述患者是否患有纤维化；以及
d)任选地确定纤维化的程度。
附图说明
图1示出DOTA即1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的化学结构。
图2示出NOTA即1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸的化学结构。
图3示出TETA即1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸的化学结构。
图4示出DTPA即二亚乙基三胺五乙酸的化学结构。
图5示出DFO即去铁胺B的化学结构。
图6示出NOTAGA的化学结构。
图7示出DOTAGA的化学结构。
图8示出化合物1的化学结构。
图9示出化合物14的化学结构。
图10a示出与非纤维化肝相比，[68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH与具有诱导纤维化的肝组织的总结合和非特异性结合。
图10b示出[68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH与肝组织的结合量以及与纤维化程度的相关性。
图11示出[68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH在大鼠中的生物分布。
具体实施方式
本公开提供了一种组合物，其包含下述或由下述组成：
(i)式I化合物或其药学上可接受的盐：
和
(ii)核素M或其药学上可接受的盐；
其中：
C是选自由以下组成的组的螯合剂：
和前述螯合剂中任一种的衍生物；
L是链接剂：
其中：
m是从1至20范围内的整数；以及
X是NH或C(O)，并且与螯合剂的C(O)或NH部分形成酰胺键，即C(O)NH；
p是0或1；
Q是以下的肽：
SEQ ID NO:1的肽，与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的SEQ ID NO:1的肽类似物；和/或
SEQ ID NO:1的肽，与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的SEQ ID NO:1的肽类似物，且其中C-端基COOH可被CONH2取代；以及
M选自由以下组成的组：68Ga、18F、64Cu、44Sc、89Zr、111In、67Ga、99mTc、Mn、Gd、177Lu和86/90Y。
本文所述的组合物可包含式II化合物或其药学上可接受的盐：
所述化合物是以下的组合：
(i)如本文所述的式I化合物；和
(ii)如本文所述的核素M。
式I化合物与式II化合物中的核素M之间的比率，即比率(i)/(ii)，可等于1。因此，提供了如本文所述的组合物，其中式I化合物与式II化合物中的核素M之间的比率，即比率(i)/(ii)，等于1。然而，可能并不总是可以控制化学计量，且因此式I化合物和核素M可以以不等量(诸如不等摩尔量)组合，得到包含上述式II化合物的组合物，其中式I化合物和核素之间的比率为1，以及另外量的式I化合物和/或核素M。
虽然不希望受到任何特定理论的约束，但是据信本文所述的化合物诸如式I化合物或式II化合物通过与胶原蛋白I结合而起作用。结果，上述化合物或包含上述化合物的组合物可用作纤维化(如本文所述的纤维化)的成像剂。
本文所述的化合物可包含螯合剂或由螯合剂组成，所述螯合剂选自由以下组成的组：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、去铁胺B(DFO)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-戊二酸-4,7-乙酸(NOTAGA)、2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂-1-环十二烷基]戊二酸(DOTAGA)及其衍生物。所述衍生物可以包括将一种或多种羧酸交换成酰胺或酯。在另一个示例中，可以使用DOTAGA代替DOTA。当本文所述的化合物的螯合剂基于DOTA、NOTA、TETA、DTPA、NOTAGA或DOTAGA时，羧酸之一的羟基被交换为NH，通过其发生与链接剂的结合。当本文所述化合物的螯合剂是DFO时，它通过其端基氨基与链接剂的羰基结合。如本文所用，羰基可以表示CO或C(O)。
将理解，本文公开的化合物的整数m的值可以是上述范围即从1至20内的整数。在一个示例中，m是1、2或3。
如本文所述，链接剂L包含X，其可以是与螯合剂的C(O)或NH部分形成酰胺键即C(O)NH的NH或C(O)。因此，当X是NH时，它结合螯合剂的C(O)部分，即羰基。此外，当X是C(O)时，它与螯合剂的NH部分结合。
此外，如本文所述，链接剂L是：
因此，链接剂L可以表示为-2CH2O)m-CH2-C(O)-。因此，式I化合物可以被设计为螯合剂-[X-(CH2CH2O)m-CH2-C(O)]p-Q。例如，当螯合剂C是DOTA，X是NH，m是2，p是1且Q是LRELHLNNN时，式I化合物可以表示为DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH。
本文所述化合物的肽Q可包含以下或由以下组成：根据SEQ ID NO:1(LRELHLNNN)的肽(即氨基酸序列)或SEQ ID NO:1的类似物，其中C-端基COOH被CONH2取代。当C-端基COOH被CONH2取代时，序列写成例如-LRELHLNNN-NH2。可替代地，本文所述化合物的肽Q可包含与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的肽或与其中C-端基COOH被CONH2取代的SEQ IDNO:1类似物具有至少88.8％同一性的序列，或由与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的肽或与其中C-端基COOH被CONH2取代的SEQ ID NO:1类似物具有至少88.8％同一性的序列组成。在本文件的上下文中，具有与SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少88.8％同一性的氨基酸序列的肽意指与SEQ ID NO:1相同的肽，不同之处在于SEQ ID NO:1的氨基酸序列可以包括一个氨基酸变化。一个氨基酸变化可以涉及天然氨基酸，即L氨基酸或D氨基酸。换言之，为了获得具有与SEQ ID NO:1至少88.8％同一性的氨基酸序列的肽，SEQ ID NO:1中的一个氨基酸可缺失、延长(extended)或取代为另一个氨基酸，或一个氨基酸插入SEQ IDNO:1中。用于取代、延长或插入的氨基酸可以是天然氨基酸或D氨基酸。SEQ ID NO:1的这些氨基酸变化可以发生在氨基或羧基端基位置，或单独散布在SEQ ID NO:1的氨基酸之间的这些端基位置之间的任何位置。
肽LRELHLNNN中的字母是通常的氨基酸字母，其中每个氨基酸为L构型，即天然氨基酸。因此，LRELHLNNN意指序列Leu-Arg-Glu-Leu-His-Leu-Asn-Asn-Asn，其中所有氨基酸都是天然氨基酸。在本文件中，Leu代表亮氨酸，Arg代表精氨酸，Glu代表谷氨酸，His代表组氨酸，且Asn代表天冬酰胺。肽Q是非环肽。
两个氨基酸或多核苷酸序列之间的同一性百分比通过将匹配数除以鉴定的序列中列出的序列的长度，然后将所得值乘以100来确定。如本文件通篇使用的术语“％同一性”、“％相同”等可例如计算如下：使用CLUSTAL W算法(Thompson等人，(1994)核酸研究(Nucleic Acids Research)，22:4673-4680)将查询序列与靶序列比对。在对应于最短比对序列的窗口上进行比较。在一些情况下，最短的比对序列可以是靶序列。在其他情况下，查询序列可以构成比对序列中最短的序列。比较每个位置处的氨基酸残基，并且将查询序列中与靶序列中具有相同对应性的位置的百分比报告为％同一性。
肽Q的氨基酸可以是L构型，即天然氨基酸(以大写字母表示)，或D构型。具有D构型的氨基酸用小写字母表示。本文所述的式I化合物的肽Q的其他示例列于下表I中。
Q的氨基酸可以用本领域已知的单字母代码描述，使得Q也可以描述为LRELHLNNN。将理解的是，本文所述的化合物是直链(即非环状)肽，其被表示成使得N-端基在左旋的一侧(at the left-hand side)并且C-端基在右旋的一侧。
链接剂L可以与Q的一个氨基酸上的任何氨基结合。N-端基氨基的氢中的任一个可由与链接剂L的键取代，或者可替代地，链接剂L可以通过取代侧链氨基的氢中的一个来形成键，例如在位于Q中任何位置的赖氨酸中。
还提供了一种如本文所述的组合物，其中式I化合物选自由以下组成的组：
式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If或式Ig的化合物
或前述化合物中任一种的衍生物；
或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐或者前述化合物中任一种的衍生物的药学上可接受的盐。
本公开还提供了一种如本文所述的式I化合物。因此，提供了式I化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中C、L、p和Q如本文所述。
例如，当p为0时，式I化合物的结构为C-Q，即不存在链接剂；当p为1时，式I化合物的结构为C-L-Q。
式I化合物可具有以下结构：
化合物1
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH(参见图8)
化合物2
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-OH
化合物3
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-NH2
化合物4
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-n-OH
化合物5
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-NH2
化合物6
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-V-N-N-N-OH
化合物7
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-I-H-L-N-N-N-OH
化合物8
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-OH
化合物9
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-H-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
化合物10
DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K-OH
化合物11
DOTA-NH-(CH2CH2O)3-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
化合物12
DOTA-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
化合物13
H2N-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-NH2
化合物14
H2N-L-R-E-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-H-L-N-N-N-OH(参见图9)
化合物15
H2N-L-R-E-L-H-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-N-N-N-OH
化合物16
NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
化合物1-16的螯合剂、链接剂、肽和肽C-端基总结在下表I中：
表I
对于化合物13、11和15，链接剂不连接至肽的N-端基，而是连接至位于肽中不同位置的赖氨酸的氨基侧链。在彼此连接的链接剂和赖氨酸两者中，链接的部分用*标记。粗体标记的部分表示与表I中的化合物编号1相比，式I化合物的变化(即螯合剂(C)、链接剂(L)或SEQ ID NO:1的肽序列(Q)的变化)。
还提供了如本文所述的式II化合物。因此，提供了式II化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中C、L、p、Q和M如本文所述；
所述式II化合物是以下的组合：
(i)如本文所述的式I化合物；和
(ii)如本文所述的核素M。
在式II化合物中，式I化合物和核素M可以以等于1的比率提供，即1/1。此外，式II化合物可以是与额外量的所述式I化合物和所述核素M的混合物提供。
据信，式II化合物的核素M与螯合剂的一个或多个氮原子和/或螯合剂的羧酸基团的一个或多个氧配位。例如，当螯合剂基于DOTA、NOTA、TETA、DTPA、NOTAGA或DOTAGA时，核素M可以与环状结构的一个或多个氮原子和/或一个或多个羧酸基团配位。
核素M可以如本文所述。当M是放射性核素时，它可以是以下之一：68Ga、18F、64Cu、44Sc、89Zr、111In、67Ga、99mTc、177Lu、86/90Y。此外，核素M可以选自以下基团：
(i)68Ga、18F、64Cu、111In、99mTc、Gd、177Lu和86/90Y；
(ii)68Ga；或
(iii)18F。
将理解，本文所述的核素M可以以衍生物和/或络合物形式提供。例如，18F可以以氟化铝-18(Al 18F)提供。
核素M的选择可取决于式I化合物中的螯合剂C。
例如，提供了一种如本文所述的化合物，其中：
螯合剂C是DOTA且核素M是68Ga、64Cu、111In、Mn或Gd或177Lu；
螯合剂C是NOTA且核素M是68Ga、18F、64Cu或111In；
螯合剂C是TETA且核素M是64Cu；
螯合剂C是DFO且核素M是89Zr；
螯合剂C是DTPA且核素M是111In或99mTc；
螯合剂C是NOTAGA且核素M是68Ga、64Cu或111In；以及
螯合剂C为DOTAGA且核素M为111In、177Lu、86/90Y。
本文所述的式II化合物中核素M的存在允许诊断和/或监测纤维化。因此，可将式II化合物视为示踪剂。如果核素是放射性核素，即可以诸如以电离辐射的形式发射过量能量的不稳定原子，则可将式II化合物视为放射性示踪剂。当式II化合物与包括胶原蛋白I的纤维化组织结合时，核素诸如放射性核素允许示踪式II化合物。如果示踪剂是放射性示踪剂，则其放射性衰变可用于示踪。
本文所述的示踪剂可以被认为是成像剂。因此，式II化合物或其药学上可接受的盐可以是成像剂。此外，本文所述的组合物可以是成像剂。
本文所述的组合物可以是任选地还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
还提供了如本文所述的组合物、或如本文所述的式II化合物或其药学上可接受的盐，用于诊断和/或监测纤维化。诊断和/或监测可以在患有、疑似患有和/或正在治疗纤维化的患者中进行。
还提供了如本文所述的组合物、或如本文所述的式II化合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于诊断和/或监测纤维化的制剂。
还提供了如本文所述的组合物、或如本文所述的式II化合物或其药学上可接受的盐用于诊断和/或监测纤维化的用途，诸如诊断和/或监测患有、疑似患有和/或正在治疗纤维化的患者的纤维化。
出乎意料地，已经发现本文所述的组合物和化合物允许诊断和/或监测纤维化。诊断和/或监测可以涉及成像。例如，成像方法可以是以下中的一种或多种：正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或磁共振成像(MRI)。成像可以离体和/或体内(诸如在患者中)进行。
此外，令人惊讶地发现，本文所述的组合物和化合物相对于受纤维化影响的器官提供良好的生物分布。特别是对于肾纤维化，已经发现良好的生物分布。
成像方法的选择将影响哪种核素M用于本文所述的式II化合物中。例如，当PET用作成像方法时，核素可以是68Ga、18F、64Cu、44Sc、89Zr和86Y。在另一个示例中，当SPECT用作成像方法时，核素M可以是111In、67Ga、99mTc、90Y和177Lu。在又一个示例中，当MRI用作成像方法时，核素M可以是Mn或Gd。
本文所述的纤维化可以是以下一种或多种：肝纤维化、肾纤维化、心纤维化、胰纤维化、脑纤维化、肺纤维化。例如，纤维化可以是以下一种或多种：肝纤维化、肾纤维化、心纤维化、胰纤维化、脑纤维化、肺纤维化诸如特发性肺纤维化。在一个示例中，纤维化可以是肾纤维化。特别地，本文所述的纤维化可以是在实体器官诸如脑、心脏、肾、肝、肺和胰腺中发生的纤维化。如本文所用，实体器官是具有可靠的组织一致性(firm tissue consistency)并且既不是中空的也不是液体的器官。还应理解，本文提及的纤维化可以是眼睛中的纤维化，即眼纤维化。
此外，纤维化的诊断和/或监测可以涉及诊断和/或监测纤维化的程度。例如，纤维化的诊断和/或监测可以与患者中纤维化的治疗结合进行。由此，可以评估治疗方法的有用性和/或纤维化的程度。
此外，提供了一种用于诊断和/或监测纤维化的方法，所述方法包括以下步骤：
a)向患有、疑似患有和/或正在治疗纤维化的患者施用选自以下一种或多种的成像剂：如本文所述的组合物、如本文所述的式II化合物、如本文所述的式II化合物的药学上可接受的盐；
b)对所述患者进行医学成像技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或磁共振成像(MRI)成像，并记录来自步骤a)中施用的成像剂的信号；
c)确定和/或监测所述患者是否患有纤维化；以及
d)任选地确定纤维化的程度。
将理解，本文所述的监测可以涉及监测纤维化发生的程度。由此，可以监测纤维化的进展和/或可以监测在不同患者中发生的纤维化的程度。
另外地或可替代地，提供了一种用于诊断和/或监测纤维化的方法，其包括以下步骤：
a)对患有、疑似患有和/或正在治疗纤维化的患者进行医学成像技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或磁共振成像(MRI)成像，其中所述患者包含如本文所述的化合物诸如如式II化合物，并记录来自放射性核素的信号；以及
b)确定和/或监测所述患者是否患有纤维化。
在本文所述的用于诊断和/或监测纤维化的方法中提及的纤维化可以是如本文所述的纤维化。
纤维化的治疗方法
本文所述的纤维化的诊断和/或监测可以与用于纤维化的治疗方法(诸如本文所述的治疗)结合使用。然后可以使用如本文所述的组合物和/或化合物监测经历纤维化治疗的患者的纤维化程度。
以下是受纤维化影响的一些主要器官和目前可用的治疗选择的列表。
简质性肺病(ILD)—包括广泛范围的不同病症，其中肺部炎症和纤维化是病理学的最终常见途径。特发性肺纤维化是最常见的ILD类型。ILD通常最初用皮质类固醇(例如泼尼松)治疗，有时与抑制免疫系统的药物组合。
肝硬化—病毒性肝炎、血吸虫病和慢性酒精中毒是世界范围内的主要原因，但肝硬化也可以由脂肪性肝病(NAFLD(非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liverdisease))和NASH(非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)))的状态发展而来。治疗主要集中于减缓肝硬化的病因(抗病毒、饮食、运动、更好地控制糖尿病)。在严重的情况下，可能需要肝移植。
慢性肾病CKD)—是导致肾功能进行性丧失的糖尿病的一种并非罕见的并发症。未治疗的高血压疾病也可能导致慢性肾病。该疾病最常通过测量GFR和蛋白尿(albuminuria)来监测。临床治疗包括血压控制、ARB(血管紧张素受体阻断剂)或ACE-I(血管紧张素转化酶抑制剂)、减少钠摄入量、良好的糖尿病控制、戒烟等。
心脏病—心肌纤维化是舒张功能障碍或衰竭的主要决定因素。在一些情况下，诊断可以通过活组织检查来完成，但大多数情况下这是不可行的。目前的非侵入性检测方法依赖于心脏磁共振成像和血清标志物。批准的治疗包括β-阻断剂、ACE抑制剂和醛固酮拮抗剂。开发新型治疗剂的努力正在进行中，靶向胶原蛋白合成和交联。
眼病—黄斑变性以及视网膜和玻璃体视网膜病变。新的治疗选择包括VEGF抑制剂(即血管内皮生长因子的抑制剂)以抑制眼中的新血管形成。
尽管本公开主要旨在改善纤维化疾病的诊断和/或确定纤维化疾病的程度，但是用治疗性同位素进行放射性标记可能潜在地产生优于目前可用疗法的临床益处。
本公开还提供了如本文所述的用于诊断和/或监测纤维化的方法，其中患者进行纤维化治疗，诸如涉及以下一种或多种的治疗：皮质类固醇、抗病毒药物、糖尿病药物、血压调节药物、血管紧张素受体阻断药物、血管紧张素转化酶抑制剂、β阻断剂、醛固酮拮抗剂、血管内皮生长因子抑制剂。
药学上可接受的盐
本公开的化合物可以以适合于预期施用的任何形式提供。合适的形式包括本文公开的化合物的药学上(即生理学上)可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”，在此类盐是可能存在的情况下，包括由药学上可接受的无毒酸制备的盐，即药学上可接受的酸加成盐；或由碱制备的盐，即药学上可接受的碱加成盐。
药学上可接受的盐的示例包括但不限于无毒的无机和有机酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐(aconate)、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。也可以形成酸的半盐，例如半硫酸盐。此类盐可以通过本领域众所周知和描述的方法形成。
可不被认为是药学上可接受的其他酸诸如草酸和三氟乙酸可用于制备可用作获得本公开的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。式I的大多数肽可作为三氟乙酸盐获得。将式I的前体与核素一起加热，然后从具有HCl溶液的柱中洗脱。由于当施用于受试者时示踪剂剂量相当低，因此残留在示踪剂组合物中的任何残留的三氟乙酸盐都是无害的，因此是可接受的。
此外，药学上可接受的盐可以是碱加成盐。碱加成盐可以由式I化合物和金属(诸如碱金属或碱土金属)形成。金属可以是金属离子，诸如Na+、K+、Mg2+或Ca2+。可替代地，盐可以由式I化合物和胺诸如有机胺形成。胺可以是氨、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺或普鲁卡因。
异构体
本领域技术人员将理解，本文公开的化合物可以立体异构形式存在，诸如以对映异构体或非对映异构体的形式存在。本公开的化合物包括所有此类对映异构体、其外消旋混合物以及不同比率的单独对映异构体的混合物。例如，提供了(-)-对映异构体形式或(+)-对映异构体形式的如本文公开的化合物。
衍生物
本公开还提供了本文公开的化合物的衍生物。衍生物可以是如本文所公开的化合物，其中螯合剂已被修饰。例如，螯合剂的一个或多个羧酸基团可以转化为例如酯基或酰胺基。
制备方法
如本文所述的式I化合物可以如下制备。
可以使用标准固相肽合成(SPPS)来制备肽Q。所得肽Q可以含有一个或多个保护基团，诸如Fmoc、Trt、Pbf等，其可以在适当时去除。例如，肽Q的N-端基氨基可以用例如Fmoc基团保护，所述Fmoc基团可以在与螯合剂C或链接剂L反应之前去除，如下所述。
肽Q的N-端基氨基可以使用偶联剂诸如PyBOP、HBTU、Oxyma等与螯合剂C偶联，得到化合物C-Q。
可替代地，肽Q可以通过其N-端基基团与链接剂L偶联以提供化合物L-Q，然后进一步将L-Q与螯合剂C链接以提供化合物C-L-Q。偶联反应可涉及使用偶联试剂，诸如PyBOP、HBTU、Oxyma等。
随后可以使化合物C-Q或C-L-Q经受允许去除存在的任何保护基团的条件，所述保护基团诸如是与肽Q中的一个或多个氨基酸连接的保护基团。
式II化合物可以通过将式I化合物与如本文所述的核素M或其盐组合来获得。然后，式I化合物可以用作形成式II化合物的中间体。
因此，提供了一种制备如本文所述的式II化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)制备如本文所述的式I化合物；和
b)将式I化合物与如本文所述的核素M组合，从而提供式II化合物。
式I化合物和核素M可以以等摩尔量组合以提供式II化合物，其中式I化合物与核素I之间的比率等于1，即1/1。然而，可能并不总是可以控制化学计量，因此式I化合物和核素M可以以不等量(诸如不等摩尔量)组合，得到包含上述式II化合物(其中式I化合物和核素之间的比率为1)和额外量的式I化合物和/或核素M的组合物。
将理解，核素M可以是使用本领域已知的放射性核素发生器或回旋加速器产生的放射性核素。
缩写
ACE-I 血管紧张素转化酶抑制剂
ARB 血管紧张素受体阻断剂
BALB/c BALB/c是一种实验室培育的白化家鼠
BSA 牛血清白蛋白
Bq 贝可勒尔(Becquerel)
CBP8 胶原蛋白结合肽8
cc 立方厘米
CKD 慢性肾病
DCM 二氯甲烷
DFO 去铁胺B
DMF 二甲基甲酰胺
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DOTA 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸
DOTAGA 2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂-1-环十二烷基]戊二酸
DTPA 二亚乙基三胺五乙酸
E 谷氨酸(Glu)
ESI 电喷雾电离
Fmoc 芴基甲氧基羰基保护基团
G 克
GFR 肾小球滤过率
H 组氨酸(His)
HBTU (2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC 高效液相色谱
ILD 间质性肺病
ivDde 4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)异戊酰基
L 亮氨酸(Leu)
MBq 兆贝克勒尔
min. 分钟
MRE 磁共振弹性成像
MRI 磁共振成像
MS 质谱
N 天冬酰胺(Asn)
NAFLD 非酒精性脂肪性肝病
NASH 非酒精性脂肪性肝炎
NNM N-甲基吗啉
NOTAGA 1,4,7-三氮杂环壬烷-1-戊二酸-4,7-乙酸
NOTA 1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸
nM 纳摩尔
Pbf 2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PET 正电子发射断层摄影术
p.i. 注射后
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
R 精氨酸(Arg)
ROI 感兴趣区域
RP-HPLC 反相高效液相色谱
SPECT 单光子发射计算机断层扫描
SPPS 固相肽合成
SPR 表面等离子体共振
SUV 标准化摄取值
t-Bu 叔丁基
TES 三乙基硅烷
TETA 1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸
TFA 三氟乙酸
TRT 三苯甲基
UV 紫外线
VEGF 血管内皮生长因子
材料和方法
材料
购买的化学品无需进一步纯化即可使用：氨基酸(Novabiochem，瑞士；西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)，瑞典；Iris Biotech GmbH，德国)，PyBOP(Novabiochem，瑞士)，2CTC树脂(Iris Biotech GmbH，德国)，Fmoc-O2Oc-OH(Iris Biotech GmbH，德国)，DOTA(tBu)3-OH和NOTA(tBu)2-OH(Chematech，法国)，哌啶(Sigma-Aldrich，瑞典)，DMF(FisherScientific，英国)，乙酸钠缓冲液(pH 4.6，31048，Sigma-Aldrich，斯德哥尔摩，瑞典)，30％ HCl(超纯，1.00318.0250 Merck，Sigma-Aldrich)和三氟乙酸(TFA，Merck，Darmstadt，德国)。一些化合物由外部实验室(Vivitide/NEP)制备。
肽合成以及链接剂和螯合剂的偶联(方法A)
该方法在此举例说明用于合成下面的化合物1和16。使用标准固相肽合成(SPPS)，通过将2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(DOTA(tBu)3)或2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA(tBu)3)与肽序列LRELHLNNN经由链接剂(-X-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-)结合来合成前体肽。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。
将在6.0mL无水二氯甲烷(DCM)中的Fmoc-Asn(Trt)-OH(238.7mg，0.40mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)加入到2-氯三苯甲基树脂(375mg，负载1.6mmol/g)中。2小时后，加入0.30mL MeOH并反应15min。用DMF(2×5mL)和DCM(2×5mL)洗涤树脂，真空干燥，得到584.5mg Fmoc-Asn(Trt)结合的树脂。计算新负载量为0.64mmol/g，并且在配备有多孔聚乙烯过滤器的4mL一次性注射器中以374μmol规格使用SPPS和Fmoc/叔丁基(tBu)保护来合成侧链保护的肽LRELHLNNN。对于Fmoc保护的氨基酸，侧链保护如下:Asn(Trt)、Arg(Pbf)、Glu(Ot-Bu)、His(Trt)。在每个偶联步骤后，使用DMF中的20％哌啶(4×2mL)除去Fmoc基团，并在DIEA(800μmol)存在下，使用DMF(2mL)中的PyBOP(540μmol)将氨基酸偶联过夜。偶联步骤完成后，将树脂上的部分保护的肽用几份DMF、DCM和MeOH洗涤并真空干燥。
将树脂上的部分肽(约30μmol)转移到配备有多孔聚乙烯过滤器的2mL一次性注射器中，并在使用在0.5mL DMF中的PyBOP(2当量)和DIEA(3当量)将Fmoc-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-OH(2当量)偶联21小时后将Fmoc-基团脱保护后。通过用在DMF中的20％哌啶处理(2mL1分钟+3×2mL 10分钟)去除Fmoc基团。在洗涤树脂之后，用PyBOP和DIEA/DMF偶联DOTA(tBu)3-OH(2当量)或NOTA(tBu)3-OH(2当量)20小时。然后用DMF和DCM充分洗涤树脂且真空干燥。
将树脂转移到离心管中，用三乙基硅烷(TES)和95％TFA水溶液处理，且将混合物旋转2小时。通过过滤去除树脂且用TFA洗涤。在氮气流下部分地蒸发滤液，且通过加入乙醚来沉淀粗产物。通过离心收集沉淀，用乙醚洗涤且真空干燥。
将粗制的脱保护产物溶于10％乙腈水溶液中，并用制备型反相高效液相色谱(RP-HPLC)纯化。使用的制备柱是Nucleodur C18HTEC(21×125mm，粒度5μm)，且洗脱液是具有0.1％ TFA的CH3CN/H2O梯度，流速为10mL/min，并使用220nm的UV检测。将纯级分冻干，并获得纯度大于98％的两种产物，在HPLC运行中从214nm迹线测定。
分析型RP-HPLC在Dionex Ultimate 3000HPLC系统上进行，使用PenomenexKinetex C18柱(50×3.0mm，2.6μm粒度，
孔径)。使用H2O/CH3CN/0.05％ HCOOH梯度作为洗脱液，流速为1.5mL/min。使用具有正模式扫描的电喷雾电离(ESI)MS的Bruker AmazonSL离子阱质谱仪进行UV检测。质谱分析检测到对于化合物1、DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH而言的重构分子量为1652.85，对于[M+2H]2+的m/z＝827.5、对于[M+3H]3+的m/z＝551.8和对于[M+4H]4+的m/z＝414.4；以及对于化合物16、NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH而言重构分子量为1551.8，对于[M+2H]2+，m/z＝776.8，对于[M+3H]3+，m/z＝518.3。
用于肽合成和链接剂与螯合剂偶联的替代程序(方法B):
本发明的肽可以使用标准固相肽化学方法，使用自动化合成仪(例如AMS 422Multiple Peptide Synthesizer或CEM Liberty Blue)在树脂上用Fmoc保护的氨基酸合成。Fmoc保护的氨基酸可从如上所述的来源商购获得。对于C-端基酰胺，使用RINK树脂，例如Novabiochem Rink Amide AM树脂(200-400目)，负载0.64mml/g，而对于C-端基酸，使用预负载的Wang树脂(100-200目)，负载0.50mml/g。用HBTU(通常6当量)和NMM(N-甲基吗啉，通常12当量)进行氨基酸活化和偶联。使用DMF中的20％哌啶去除Fmoc基团。在使用标准活化程序(HBTU/2M DIEA作为活化剂/碱)去除肽序列的最后一个氨基酸(例如亮氨酸)的Fmoc基团后，在40℃下手动偶联链接剂Fmoc-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-OH(2当量)进行3小时。为了确保完全偶联，重复该步骤。可以通过应用Kaiser测试监测完全偶联。通过使用DMF中的20％哌啶去除链接剂的Fmoc基团。最后，通过标准氨基酸活化程序(双偶联，2当量的(DOTA(tBu)3，HBTU/2M DIEA作为活化剂和碱，40℃，3小时)将2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(DOTA(tBu)3)偶联到游离的N-端基氨基上。然后使用TFA/水/苯甲硫醚/乙基甲基硫醚/乙二硫醇(20ml:1ml:1ml:1ml:1ml)的混合物裂解树脂结合的序列。
将肽在乙醚/己烷中沉淀，然后通过离心分离。将干燥的肽沉淀在水和乙腈混合物中重构并冻干。将冻干的粗产物通过制备型反相HPLC(10μm C18柱，25×250mm)纯化，用含有0.1％TFA的乙腈-水缓冲液作为洗脱液。分析含有肽的级分，且合并纯级分并冻干。在2.6μm C18分析柱上用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度作为洗脱液获得分析HPLC数据。使用Bruker amaZon SL仪器通过MS分析来确认分子量。以下实施例2中的化合物2-6、11和12根据方法B合成。
用于链接剂和螯合剂与氨基酸侧链内的氨基官能团偶联的情况的肽合成的替代程序(方法C):
在该情况下，本发明的肽可以使用非常类似于方法B的方案合成，但是使用允许选择性偶联到氨基酸侧链的氨基官能团的特殊保护的氨基酸。使用自动合成仪(例如AMS 422Multiple Peptide Synthesizer或CEM Liberty Blue)通过标准固相肽化学在树脂上用Fmoc保护的氨基酸完成肽组装。Fmoc保护的氨基酸可从如上所述的来源商购获得。对于侧链修饰，使用Fmoc保护的氨基酸，其中侧链(例如赖氨酸)被正交可裂解的保护基团保护(诸如Fmoc-Lys(ivDde)-OH)。对于C-端基酰胺，使用RINK树脂，例如Novabiochem Rink酰胺AM树脂(200-400目)。用HBTU(通常6当量)和NMM(N-甲基吗啉，通常12当量)进行氨基酸活化和偶联。使用DMF中的20％哌啶去除FMOC基团。在固相上组装肽后，使用DMF中的20％哌啶去除N-端基Fmoc基团，并通过使用Boc-酸酐保护N-端基。然后，可以通过使用在DMF中的2％肼去除待官能化的氨基酸上的ivDde保护基团(2×30分钟)。测试裂解证实了ivDde去除。使用标准活化程序(HBTU/2M DIEA作为活化剂/碱，40℃，3小时)手动偶联链接剂，例如Fmoc-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-OH(2当量)。为了确保完全偶联，重复该步骤。可以通过应用Kaiser测试来监测完全偶联。通过使用DMF中的20％哌啶除去链接剂的Fmoc-基团。最后，通过标准氨基酸活化程序(双偶联，2当量的(DOTA(tBu)3，HBTU/2M DIEA作为活化剂和碱，40℃，3h)将2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(DOTA(tBu)3)与游离氨基偶联。然后，使用TFA/水/苯甲硫醚/乙基甲基硫醚/乙二硫醇(20mL:1mL:1mL:1mL:1mL)的混合物裂解树脂结合的序列。将肽在乙醚/己烷中沉淀，然后通过离心分离。将干燥的肽沉淀在水和乙腈混合物中重构并冻干。将冻干的粗产物通过制备型反相HPLC(10μm C18柱，25×250mm)纯化，用含有0.1％TFA的乙腈-水缓冲液作为洗脱液。分析含有肽的级分，且合并纯级分并冻干。在2.6μm C18分析柱上用含有0.1％TFA的水-乙腈梯度作为洗脱液获得分析型HPLC数据。使用Bruker amaZon SL仪器通过MS分析确认分子量。例如，根据方法C合成以下实施例2中的化合物13。
放射化学
镓-68放射化学
将具有连接至填充有二氧化钛(1850MBq，Eckert&Ziegler，Eurotope GmbH)的柱的68Ge的68Ga/68Ga发生器系统用0.1M HCl洗脱，以获得68Ga(t1/2＝68min，β+＝89％以及EC＝11％)。用100μl乙酸钠缓冲液(pH 7)缓冲含有70-80％发生器放射性的1ml第二级分以确保pH 4.2-4.6。控制pH后，加入20纳摩尔(1mM)溶于去离子水中的化合物1或化合物5，并将混合物在75℃的加热块中温育15分钟。在温育之后，将产物冷却2分钟，并在固相萃取柱(HLB，Oasis)上纯化，以获得在50％乙醇中的纯产物。此外，通过HPLC-UV-Radio系统(VWRHitachi Chromaster泵5110，配备有远程UV流动池的Knauer UV检测器40D，配备有Eckert&Ziegler扩展范围模块106型和Bioscan B-FC-3300放射性探针和VWR Hitachi ChromasterA/D接口盒的Bioscan流动计数器)分析产物。使用分析柱(Hichrom Vydac 214MS，5μm C4，50×4.6mm)完成分析物的分离。条件如下：A＝0.1％ TFA于H2O中；B＝0.1％TFA于70％CH3CN中，在220nm下进行UV检测；15分钟内线性梯度，5-70％溶剂B15分钟内线性梯度，流率为1.0mL/min。使用Agilent OpenLab Chromaster EZChrome Edition版本A.04.05进行数据采集和处理。
氟化铝-18放射化学
18F由Scanditronix MC-17回旋加速器通过质子轰击富含18O的水(>97％)而产生。典型地，产生3-5GBq的放射性。将放射性转移至热室并通过QMA SPE柱以保留氟-18。将柱用水(1mL)洗涤，然后用放射性200μL NaCl溶液(0.9％)洗涤。向1.5mL小瓶中加入20μL化合物16(40nmol，2mM NaOAc溶液，pH 4.6)、10μL AlCl3(2mM NaOAc溶液，pH 4.6)、50μL NaOAc(pH 4.6)和100μL EtOH(99％)。将含有18F的50μL盐水溶液加入小瓶中，然后将其加热至100℃持续15分钟。将反应混合物用水(3mL)稀释，并加入到HLB SPE柱中，然后用水洗涤该柱(3×1mL)。用400μL EtOH(99％)洗脱产物，并用3.6mL PBS进一步稀释。使用Phenomenex LunaC18，使用50mM甲酸铵(AMF，pH 3.5)中的10-90％ CH3CN梯度，以与68Ga相同的方式进行质量控制持续8分钟。活性产率为0.3-0.8GBq(10-20％，未衰减校正)。
在以下非限制性实施例中进一步说明本公开。
实施例1:
根据上述方法A合成化合物1和16。
化合物1：DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH
纯度：95％；检测到的质量：对于[M+2H]2+为m/z＝827.5，对于[M+3H]3+为551.8，以及对于[M+4H]4+为m/z＝414.4，对于DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH的重构分子量为1652.85。
化合物16：NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH
纯度：95％；检测到的质量：对于[M+2H]2+为m/z＝776.8，以及对于[M+3H]3+为518.3，对于NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH的重构分子量为1551.8。
实施例2:
根据方法B或其变体合成化合物2-6、11和12。
化合物13根据方法C合成。
化合物2：DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-OH
纯度：98.1％；检测到的质量m/z＝1610.83(705.92为M+2)，(537.62为M+3)，理论分子量：1610.8
化合物3：DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-NH2
纯度：99.1％；检测到的质量m/z＝1653.01(827.02为M+2)，(551.96为M+3)，理论分子量：1652.80
化合物4：DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-n-OH
纯度：89.3％；检测到的质量m/z＝1654.58(827.34为M+2)，(551.90为M+3)，理论分子量：1654.8
化合物5：DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-NH2
纯度：100％；检测到的质量m/z＝1609.8(805.45为M+2)，(537.25为M+3)，理论分子量：1609.8
化合物6：DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-V-N-N-N-OH
纯度：98.7％；检测到的质量m/z＝1640.76(820.41为M+2)，(547.28为M+3)，理论分子量：1641.00
化合物11：DOTA-NH-(CH2CH2O)3-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
纯度：98.7％；检测到的质量m/z＝1698.77(849.43为M+2)，(566.61为M+3)，理论分子量：1699.0
化合物12：DOTA-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH:
从Fmoc Asn(Trt)-Wang树脂(100-200目)开始，负载0.50mmol/g。
纯度：99.3％；检测到的质量m/z＝1508.7(754.88为M+2)，(503.58为M+3)，理论分子量：1508.4
化合物13:H2N-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-NH2根据方法C使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH和Novabiochem Rink Amide AM树脂II(100-200目)(负载0.29mmol/g)合成。在这种情况下，用5当量DIC/Oxyma进行标准氨基酸偶联。
纯度：95.1％；检测到的质量m/z＝1781.9(890.97为M+2)，(594.35为M+3)，理论分子量：1782.2
同样地，使用方法B或C可制备以下肽：
化合物7:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-I-H-L-N-N-N-OH
化合物8:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-OH
化合物9:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-H-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH
化合物10:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K-OH
化合物14:H2N-L-R-E-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-H-L-N-N-N-OH
化合物15:H2N-L-R-E-L-H-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-N-N-N-OH
实施例3:
肽的稳定性测试
在具有Bruker amazon SL离子阱质谱仪的Dionex UltiMate 3000 HPLC系统上进行分析型高效液相色谱(HPLC)，并通过UV(二极管阵列检测器，214、254和280nm)和使用Penomenex Kinetex C18柱(50×3.0mm，2.6μm粒度，
孔径)和Penomenex Kinetex联苯柱(50×4.6mm，2.6μm粒度，
孔径)的电喷雾电离(ESI)MS进行检测。以1.5mL/min的流率使用H2O/CH3CN/0.05％ HCOOH的梯度。
方法A：在214nm处检测
柱：Penomenex Kinetex C18(50×3.0mm，2.6μm粒度，
孔径)
溶剂：H2O+0.05％ HCOOH:CH3CN+0.05％ HCOOH(流速1.5ml/min)
梯度:0-100％ CH3CN+0.05％ HCOOH(5分钟)
体积:1μl
质量分析仪：Bruker amaZon SL离子阱质谱仪，电喷雾正离子模式
方法B：在214nm处检测。
柱：Penomenex Kinetex联苯柱(50×4.6mm，2.6μm粒度，
孔径)
溶剂：H2O+0.05％ HCOOH:CH3CN+0.05％ HCOOH(流速1.5ml/min)
梯度:0-100％ CH3CN+0.05％ HCOOH(5分钟)
体积:1μl
质量分析仪：Bruker amaZon SL离子阱质谱仪，电喷雾正离子模式
对于稳定性测试，将500μmol纯化合物溶解于1mL PBS缓冲液(pH 7.4)或1mL乙酸钠缓冲液(pH 4.5，100mM)中。对于储存在PBS中的肽，将溶液在4℃和23℃下储存14天。在0小时、1天、7天和14天，通过HPLC(分析型HPLC方法A和方法B)分析溶液。
对于储存在乙酸钠缓冲液(pH 4.5，100mM)中的肽，在4℃和23℃下孵育0小时和1天后，通过HPLC(分析型HPLC方法B)分析溶液。
每个时间点的“％纯度”是时间点“n”(在pH 7.4的PBS中n＝1天、7天、14天，以及在pH 4.5的NaAc中1天)的相对于t0的％相对纯度定义的％相对纯度，按照以下等式：
在tn处的％纯度＝[(％相对纯度tn)x100)]/％相对纯度t0
按照以下等式，通过将t0处肽的峰面积除以t0处所有峰面积之和来计算t0时的％相对纯度：
％相对纯度t0＝[(峰面积t0)×100]/t0处所有峰面积之和
类似地，％相对纯度tn按照以下等式通过将肽在tn处的峰面积除以tn处的峰面积之和来计算：
％相对纯度tn＝[(峰面积tn)x100]/tn处所有峰面积之和
本发明化合物的稳定性测试结果在下表II、表III和表IV中给出。
表II显示了在pH 7.4下孵育后肽的化学稳定性。将样品在23℃和4℃下孵育长达14天，并使用HPLC方法A进行分析。
表II
表III显示了在pH 7.4下孵育后肽的化学稳定性。将样品在23℃和4℃下孵育长达14天，并使用HPLC方法B进行分析。
表III
表IV显示了在pH 4.5下孵育后肽的化学稳定性。将样品在23℃和4℃下孵育1天，并使用HPLC方法B进行分析。
表IV
实施例4:
放射性标记
化合物1用68Ga(n＝7)标记，并使用固相萃取柱纯化，得到>97％的放射化学纯度。
化合物16用AI18F(n＝5)标记，并使用固相萃取柱纯化，得到>99％的放射化学纯度。
化合物5用68Ga(n＝3)标记，并使用固相萃取柱纯化，得到>99％的放射化学纯度。
实施例5:
组织切片的体外放射自显影结合测定
用低温切片机(Micron HM560，德国)将来自具有各种纤维化等级(用0.5mg CCl4/g体重腹膜内注射(i.p.)每周3次处理3周)的小鼠(雌性，Balb/c，Taconic)的冷冻肝以及对照肝(雌性，Balb/c，Taconic)切成20μm切片，安装在Menzel Super Frost Plus载玻片上，在室温(RT)下干燥并储存在-20℃直至用于研究。将切片在室温下在含有1％ BSA的PBS缓冲液中预孵育10分钟(以减少示踪剂与玻璃表面的结合)。此外，将切片在200nM(大约170nM的预期Kd)浓度的[68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH([68Ga]Ga-1)下在室温下孵育40分钟，以确定示踪剂的总结合。为了确定示踪剂的非特异性结合，在60mM未缀合肽(即LRELHLNNN)存在下孵育一式两份切片。与示踪剂温育后，将切片在含有1％ BSA的冰冷PBS中洗涤1分钟，并在冰冷PBS中洗涤两次，每次1分钟。此外，将切片在暖空气流(37℃)下干燥10分钟。作为参考，将20μl温育溶液施加到滤纸上。将切片与参照一起暴露于磷光体成像板2.5小时，并通过磷光成像系统(Cyclone Plus，Perkin Elmer)扫描。使用软件ImageJ(ImageJ 1.45S，NIH，Bethesda，USA)对切片进行可视化和分析。在图像中的肝组织上绘制感兴趣区域(ROI)，并且针对背景摄取校正组织ROI的平均值。特异性结合定义为总结合与不可取代结合之差，并且特异性结合的百分比定义为特异性结合与总结合之间的比率乘以100。用天狼星红(Sirius Red)染色来自相同活检的单独切片以评估纤维化的等级。
使用60μM未缀合的LRELHLNNN肽抑制[68Ga]Ga-1在纤维化小鼠肝的冷冻切片上的摄取(图9a)。如预期的，在没有纤维化的健康对照中未观察到可检测的阻断作用。[68Ga]Ga-1在与0-3级纤维化肝组织(n＝10)的结合(在1-80fmol/mm3的范围内)中显示出显著的相关性(p<0.05)，其中相关系数为0.4(图9b)。与健康肝组织对照(n＝2)的结合在2-22fmol/mm3的范围内。
实施例6:
表面等离子体共振测定用于测量与1型胶原蛋白的相互作用
表面等离子体共振(SPR)结合分析用Biacore 3000仪器(Cytiva)进行。0.3g/LPurecol牛胶原蛋白I型在10mM乙酸钠pH 4.2中的溶液注射到NHS/EDC活化的CM5传感器表面(Cytiva)上，响应接近10000RU。并行地，通过NHS/EDC活化制备空白表面。使用1M乙醇胺pH 8.5钝化两个表面。
将在1X HBS-EP(Cytiva)中稀释的100μM至12.5μM的Q-肽的系列稀释液依次注射到表面上，在每个不同的肽之间空白注射缓冲液，其中对于每个样品有1分钟的缔合和解离时间。
实施例7:
使用配体-示踪剂技术测量与1型胶原蛋白的相互作用
示踪剂与1型胶原蛋白结合和解离的动力学也可以在室温下使用Ligand-TracerYellow Instruments(Ridgeview Instruments AB)实时测量。Corning CellBind细胞培养皿(100mm)将用胶原蛋白(500ug/mL于0.02M乙酸中)部分包被。将培养皿在37℃下孵育过夜，然后将去除过量的胶原蛋白，并用10mL 1％ BSA/PBS溶液洗涤表面。将在增加浓度的68Ga标记的肽下测量摄取曲线，然后将培养基替换为新鲜培养基以跟随解离。使用TraceDrawer软件(RidgeView Instruments AB)计算缔合速率、解离速率和平衡解离常数。
实施例8:
健康大鼠中的离体器官分布
将Sprague Dawley大鼠(获自Taconic，n＝22，雄性，健康，体重287±25g)用于生物分布和剂量测定的离体器官分布评估。
将磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中的5MBq的[68Ga]Ga-1(n＝10)(对应于5-10μg)以大剂量(bolus)静脉内注射至有意识的大鼠。在注射后10、20、40、60和120分钟，通过CO2-O2混合物对动物实施安乐死。在γ计数器中测量切除器官的放射性。收集来自血液、心、肺、肝、脾、肾上腺、肾、肠(具有或不具有内容物)、肌肉、睾丸、骨、脑、胰、膀胱和骨髓的样品。还测量剩余的屠体以监测放射性消除和恢复。将放射性读数衰减校正至注射时间，并将结果表示为标准化摄取值(SUV)。
实验9:
通过PET/MRI成像在健康大鼠中的体内生物分布
使用小动物PET-MRI系统(NanoPET/MRI，3T Magnet，梅地索(Mediso)，匈牙利(Hungary))通过PET/MRI成像在另外的大鼠中测量生物分布。通过尾静脉向麻醉的动物施用5MBq[68Ga]Ga-1(n＝5)或[68Ga]Ga-5(n＝3)。使用多次全身扫描(每次通过3个床，2×5min，2×10min，4×30min)进行长达150分钟的动态全身PET扫描。使用T1加权(T1W)自旋回波序列测量解剖轴位和冠状位MR图像。通过使用最大似然估计最大化(MLEM)算法(10次迭代)重建PET图像。在Carimas 2.9(Turku PET Center，图尔库(Turku)，芬兰(Finland))中生成最大强度投影(MIP)图像，以允许整个身体中放射性示踪剂摄取分布的定量可视化。
实施例10:
从大鼠生物分布数据推断预测的人体剂量
来自健康大鼠的动态生物分布数据的数据用于计算人体预测剂量测定。使用外推至人组织重量模型的器官摄取值(未衰减校正)的梯形模型近似来计算保留时间。对于剂量评估，OLINDA/EXM 1.1软件用于计算男性体模上各种器官中吸收的人体剂量。
实施例11:
生物分布和剂量测定计算的结果
来自19个器官的离体器官分布数据表示为衰减校正的SUV值。[68Ga]Ga-1显示来自大多数器官的快速血液清除和冲洗，其中SUV值低于1(图10)。肾SUV在10分钟时间点处于4的水平，其中在注射后(p.i.)120分钟后降低至SUV≈1，表明快速肾排泄和低肾捕获。生物分布的模式与通过动态PET评估的相同(n＝3)。红骨髓表现出0.033mSv/MBq的最高器官吸收剂量，因此是关键器官。对于[68Ga]Ga-1的总有效剂量为13μSv/MBq。有效剂量允许每年向人体施用最高达770MBq；对应于至少三次200MBq的PET扫描。
实施例12:
在大鼠中通过博来霉素施用诱导肺纤维化
在轻度镇静的大鼠(在200μl盐水中1500单位)中气管内施用博来霉素。当进行PET检查时，追踪动物的健康长达2周。
实施例13:
在博来霉素诱导的肺纤维化模型中的体内结合
将标记有镓-68的化合物1或化合物5施用给患有博来霉素诱导的肺纤维化的大鼠或没有诱导的纤维化的对照大鼠。通过体内PET扫描和/或离体器官分布和γ计数器中的测量，检查动物的肺以及其他组织中的结合。在γ计数器测量后，立即将肺组织冷冻并包埋在OCT培养基中。将包埋的组织冷冻切片，并将切片暴露于磷光体成像板以使组织结合分布可视化。
单独地，在尸体解剖后取来自相同动物的福尔马林组织活检并包埋在石蜡中。将石蜡组织块切片并针对形态和胶原蛋白沉积物的存在进行染色。
实施例14:
与已知示踪剂化合物的比较
将[68Ga]Ga-1([68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH)与文献中报道的以下示踪化合物进行比较:[68Ga]Ga-CBP8(科学转化医学(Sci.Trans.Med.)9,2017,1-11)、[68Ga]Ga-NOTA-胶原蛋白(Collaglin)(核医学与生物学(Nuclear Medicine andBiology),41(2014)728-736)和[68Ga]Ga-NODAGA-胶原蛋白(核医学与生物学，41(2014)728-736)
如上文实施例4中所述制备[68Ga]Ga-1([68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH)。
推定的I型胶原蛋白结合肽[68Ga]Ga-DOTA-CBP8、[68Ga]Ga-NOTA-胶原蛋白和[68Ga]Ga-NODAGA-胶原蛋白的生物分布获自公开的报告(参考文献1-2)。
如上所述进行[68Ga]Ga-1([68Ga]Ga-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH)的生物分布。
下表V分别显示了在肾和肝中注射后60分钟测试化合物的所得SUV值。
表V：
如图10所见，[68Ga]Ga-DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-LRELHLNNN-OH([68Ga]Ga-1)显示出从大多数组织的快速清除(60分钟后SUV<1)。[68Ga]Ga-1表现出肾排泄，但重要的是还表现出向肾皮质的异常低的再摄取。几乎所有放射性标记的肽离开循环进入尿液。因此，在施用后2h肾背景信号低(SUV≈1)。表V中的[68Ga]Ga-1和比较示踪剂2的比较显示，用线性肽LRELHLNNN替换环肽CBP8将肾的SUV值从10降低至1.7，表明较低的非特异性肾保留。此外，比较示踪剂3和4的胶原蛋白示踪剂对于肾具有比[68Ga]Ga-1示踪剂高得多的SUV值。对于肝，[68Ga]Ga-1示踪剂1具有与比较示踪剂1-3基本上相等的值或稍高的SUV值。得出结论，本公开的化合物，诸如上表V中的[68Ga]Ga-1示踪剂的化合物，通常可用于示踪纤维化。特别地，发现本公开的化合物可用于追踪肾中的纤维化。
参考文献
1.核医学与生物学(Nuclear Medicine and Biology)，41(2014)728-736。
2.科学转化医学(Sci.Trans.Med.)，9，2017，1-11
3.WO 2018/053276
Claims (27)
1.一种组合物，所述组合物包含：
(i)式I化合物：
或其药学上可接受的盐；
和
(ii)核素M或其药学上可接受的盐；
其中
C是选自由以下组成的组的螯合剂：
和前述螯合剂的任一种的衍生物；
L是链接剂：
其中：
m是从1至20范围内的整数；以及
X是NH或C(O)，并且与螯合剂的C(O)或NH部分形成酰胺键，即C(O)NH；
p是0或1；
Q是以下的肽：
SEQ ID NO:1的肽，与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的SEQ ID NO:1的肽类似物；和/或
SEQ ID NO:1的肽，与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性SEQ ID NO:1的肽类似物，其中C-端基COOH被CONH2取代；
以及
M选自由以下组成的组：68Ga、18F、64Cu、44Sc、89Zr、111In、67Ga、99mTc、177Lu、86/90Y、Mn和Gd。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含式II化合物：
或其药学上可接受的盐；
所述式II化合物是下述的组合：
(i)如权利要求1中所限定的式I化合物；和
(ii)如权利要求1中所限定的核素M；
其中(i)和(ii)以(i)/(ii)等于1的比率提供。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述式I化合物选自由式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If或式Ig的化合物或者前述化合物中任一种的衍生物、或者前述化合物或前述化合物中任一种的衍生物中的任一种的药学上可接受的盐所组成的组，其中所述式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If或式Ig的化合物为：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述式I化合物选自由以下组成的组：
化合物1:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH；
化合物2:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-OH；
化合物3:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-NH2；
化合物4:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-n-OH；
化合物5:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-NH2；
化合物6:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-V-N-N-N-OH；
化合物7:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-I-H-L-N-N-N-OH；
化合物8:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-OH；
化合物9:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-H-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH；
化合物10:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K-OH；
化合物11:DOTA-NH-(CH2CH2O)3-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH；
化合物12:DOTA-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH；
化合物13:H2N-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-NH2；
化合物14:H2N-L-R-E-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-H-L-N-N-N-OH；
化合物15:H2N-L-R-E-L-H-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-N-N-N-OH；以及
化合物16:NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述式I化合物选自由以下组成的组：
化合物1:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH；
化合物3:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-NH2；
化合物4:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-n-OH；
化合物5:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-NH2；
化合物6:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-V-N-N-N-OH；
化合物11:DOTA-NH-(CH2CH2O)3-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH；
化合物12:DOTA-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH；
化合物13:H2N-L-R-E-L-H-L-N-N-N-K(DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O))-NH2；
以及
化合物16:NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述式I化合物选自由以下组成的组：
化合物1:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH；
化合物2:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-OH；
化合物3:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-NH2；
化合物5:DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-A-N-NH2；以及
化合物16:NOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中所述式I化合物是化合物1：DOTA-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(O)-L-R-E-L-H-L-N-N-N-OH。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中M是：
(i)68Ga、18F、64Cu、111In、99mTc、Gd、177Lu和86/90Y；
(ii)68Ga；或
(iii)18F。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述组合物是还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其用于诊断和/或监测纤维化。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其用于诊断和/或监测患有、疑似患有和/或正在治疗纤维化的患者的纤维化程度。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，其中所述纤维化是以下的一种或多种：肝纤维化、肾纤维化、心纤维化、胰纤维化、脑纤维化、肺纤维化，诸如特发性肺纤维化。
13.根据权利要求10-12中任一项所述使用的组合物，其中纤维化的诊断和/或监测涉及诊断和/或监测纤维化的程度。
14.根据权利要求10-13所述使用的组合物，其中所述诊断和/或监测涉及成像，诸如正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或磁共振成像(MRI)，所述成像发生在：
-离体，和/或
-体内诸如在患者体内。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物用于诊断和/或监测纤维化，诸如诊断和/或监测患有、疑似患有和/或正在治疗纤维化的患者的纤维化程度的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述纤维化是以下中的一种或多种：肝纤维化、肾纤维化、心纤维化、胰纤维化、脑纤维化、肺纤维化，诸如特发性肺纤维化。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述诊断和/或监测涉及成像，诸如正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或磁共振成像(MRI)，所述成像发生在：
-离体，和/或
-体内诸如在患者体内。
18.根据权利要求1和3-7中所限定的式I化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求2-8中所限定的式II化合物或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的化合物，其用作成像剂。
21.根据权利要求19或20所述的化合物，其用于诊断和/或监测纤维化。
22.根据权利要求21所述的化合物，其用于诊断和/或监测患有、疑似患有和/或正在治疗纤维化的患者的纤维化程度。
23.根据权利要求22所述使用的化合物，其中所述纤维化是以下中的一种或多种：肝纤维化、肾纤维化、心纤维化、胰纤维化、脑纤维化、肺纤维化，诸如特发性肺纤维化。
24.根据权利要求21-23中任一项所述使用的化合物，其中所述诊断和/或监测涉及成像，诸如正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或磁共振成像(MRI)，所述成像发生在：
-离体，和/或
-体内诸如在患者体内。
25.一种用于诊断和/或监测纤维化的方法，所述方法包括以下步骤：
a)向患有、疑似患有和/或正在治疗纤维化的患者施用来自以下一种或多种的成像剂：
根据权利要求1-9中任一项所述的组合物；或
根据权利要求19所述的化合物；
b)对所述患者进行医学成像技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或磁共振成像(MRI)成像，并记录来自步骤a)中施用的成像剂的信号；
c)确定和/或监测所述患者是否患有纤维化；以及
d)任选地确定纤维化的程度。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述纤维化是实体器官中的纤维化，诸如肝纤维化、肾纤维化、心纤维化、胰纤维化、脑纤维化和/或肺纤维化，诸如特发性肺纤维化。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述患者经受纤维化治疗，诸如涉及以下一种或多种的治疗：皮质类固醇、抗病毒药物、糖尿病药物、血压调节药物、血管紧张素受体阻断药物、血管紧张素转化酶抑制剂、β阻断剂、醛固酮拮抗剂、血管内皮生长因子抑制剂。
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