KR20220104703A - 영상화 및 치료용 피브린-결합 화합물 - Google Patents

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피터 카라반
토마스 제이. 맥머리
리처드 제이. 루비
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콜라겐 메디컬, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 피브린 영상화를 위한 화학식 (IV)의 화합물에 관한 것으로서:
Figure pct00185
(IV)
이때 상기 화합물은 영상화 또는 치료용 방사성 동위원소를 포함한다.

Description

영상화 및 치료용 피브린-결합 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 23일 출원된 미국 가특허출원 제 62/924,997호의 우선권의 이익을 주장하며, 이 출원은 본 출원에 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.
연방 지원 연구 또는 개발
본 발명은 국립 보건원 (National Institutes of Health)에 의해 수여된 계약 HHSN268201400044C호 하에서 정부의 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대하여 일정한 권리를 가진다.
기술 분야
본 발명은 피브린의 존재와 관련된 다양한 질환 및 상태의 진단 영상화 및 치료를 위한 방사성 모이어티를 포함하는 피브린-결합 화합물에 관한 것이다.
배경기술
피브린은 용해성 혈장 단백질 피브리노겐에서 유래한 비구형 원섬유형 단백질이며 응혈(혈전)의 주요 성분이다. 프로테아제 트롬빈에 의해 촉진되는 피브리노겐의 중합은 피브린을 형성하고, 이는 혈소판과 함께 상처 부위에 혈전을 형성하여 추가 출혈을 멈춘다. 피브린은 혈전의 나이나 신체의 위치에 관계없이 모든 혈전에 존재하며, 피브린의 존재와 관련된 질환 및 상태의 진단 및 치료에 유용하다. 자기 공명 영상(MRI), X선, 양전자 방출 단층촬영(PET) 및 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)을 포함한 핵 방사성의약품 영상과 같은 진단 영상 기술은 종종 심혈관 질환의 진단에 사용된다. 한 가지 접근 방식은 피브린을 포함한 특정 분자 표적을 통한 혈전 시각화에 의존한다.
피브린은 또한 악성 종양의 병태생리학에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (Costantini and Zacharski, 1992, Cancer and Metastasis Rev., 11, 283). 암에서 종양 침습 및 전이는 정상적인 상처 치유 과정과 유사한 방식으로 인접 혈관 조직의 미란을 초래하여 출혈, 후속적인 종양 내 혈전 형성 및 콜라겐 대체를 유발할 수 있다 (예를 들어, Falanga et al., 2013, J Thromb Haemost, 11, 223-233; Obonai, et al., 2016, Sci. Rep., 6, 23613 참조). 혈전이 상처가 시작될 때만 형성되고 플라스민 소화 또는 콜라겐 대체의 결과로 결국 사라지는 일반적인 상처 치유 과정과 달리 암의 피브린 응고는 암세포가 체내에서 생존하는 한 지속된다. 다양한 종양 조직 및 혈전에서 불용성 피브린의 침착은 종양의 공격성 및 진행과 상관관계가 있다. 따라서, 다양한 암의 진단 및 치료에 사용될 수 있는 피브린 표적화제가 필요하다.
피브린 침착은 또한 알츠하이머병(AD), 다발성 경화증 및 외상성 뇌 손상(TBI)과 같은 전신 염증(신경염증)과 관련된 신경퇴행성 질환과 관련된 것으로 알려져 있다. 섬유소 침착은 AD 및 TBI를 포함한 신경염증성 질환의 기억력 감소와 관련이 있다. (Sulimai and Lominadze, 2020, Mol. Neurobiol., 57, 4692-4703). 따라서, 신경염증의 진단 및 치료에 사용될 수 있는 피브린 표적화제가 또한 필요하다.
피브린-특이적 결합 화합물, 뿐만 아니라 피브린을 영상화하는 방법이 본원에 제공된다. 또한 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 및 암을 비롯한 피브린의 존재와 관련된 다양한 질환 및 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
요약
본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00001
(IV)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
이때 R4는 방사성 동위원소이고;
C4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 킬레이트 모이어티이고:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
CP4는 피브린-결합 펩티드이고;
AA는 상기 피브린-결합 펩티드의 N-말단 아미노산이고;
L4는 링커이고;
y는 0 및 1에서 선택된 정수이고; 그리고
z는 0 및 1에서 선택된 정수이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, R4는 치료용 방사성 동위원소 및 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소에서 선택된 방사성 동위원소이다. 일부 실시형태에서, 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 영상화에 적합한 양전자 방출 동위원소 또는 방사성 동위원소이다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 플루오린-18, 알루미늄 플루오라이드(Al118F), 스칸듐-43, 스칸듐-44, 망간-51, 망간-52, 구리-60, 구리-61, 구리-62, 구리-64, 갈륨-68, 이트륨-86, 지르코늄-89, 아이오딘-124, 테르븀-149 및 테르븀-152로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 플루오린-18, 구리-64, 및 갈륨-68로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 플루오린-18이다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 구리-64이다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 갈륨-68이다. 일부 실시형태에서, SPECT 영상화에 적합한 방사성 동위원소는 갈륨-67, 테크네튬-99m, 인듐-111, 아이오딘-123, 테르븀-155, 및 납-203으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 방사성 동위원소는 치료용 방사성 동위원소(예를 들어, 베타 방출체 또는 알파 방출체)이다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소는 스칸듐-47, 구리-67, 이트륨-90, 아이오딘-125, 아이오딘-131, 사마륨-153, 테르븀-161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 아스타틴-211, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 동위원소는 이트륨-90, 루테튬-177 및 악티늄-225로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 동위원소는 이트륨-90이다. 일부 실시형태에서, 치료용 동위원소는 루테튬-177이다. 일부 실시형태에서, 치료용 동위원소는 악티늄-225이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, AA-CP4는 다음과 같은 서열 번호: 1의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
-y*-X1-C-Hyp-Y(3-Cl)-X2-L-C-X3-I-X4- (서열 번호:1)
이때 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 임의의 아미노산이고; 그리고
y*은 L-티로신 또는 D-티로신이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, AA-CP4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00006
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, AA-CP4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00007
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, AA-CP4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00008
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, AA-CP4는 다음의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00009
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, C4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00010
일부 실시형태에서, C4는
Figure pct00011
이다. 일부 실시형태에서, C4는 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00012
일부 실시형태에서, C4는 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00013
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서 y는 0이다. 일부 실시형태에서, y는 1이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, L4 는 피리딘일 또는 (피리딘일)-C(O)-이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서 z는 0이다. 일부 실시형태에서, z는 1이다.
일부 실시형태에서, y는 1이고 z는 0이다. 일부 실시형태에서, y는 1이고 z는 1이다. 일부 실시형태에서, y는 0이고 z는 0이다. 일부 실시형태에서, y는 0이고 z는 1이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVa)의 화합물:
Figure pct00014
(IVa)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 R4는 킬레이트화 모이어티 C4에 의해 킬레이트화 가능한 방사성 동위원소이다.
일부 실시형태에서, R4는 알루미늄 플루오라이드(Al18F), 스칸듐-43, 스칸듐-44, 스칸듐-47, 망간-51, 망간-52, 구리-60, 구리-61, 구리-62, 구리-64, 구리-67, 갈륨-67, 갈륨-68, 이트륨-86, 지르코늄-89, 테크네튬-99m, 이트륨-90, 인듐-111, 테르븀-149, 테르븀-152, 사마륨-153, 테르븀-155 -161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 납-203, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVb)의 화합물:
Figure pct00015
(IVb)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 R4는 링커 L4, 피브린-결합 펩티드 AA의 N-말단 아미노산, 또는 둘 모두에 공유 결합가능한 방사성 동위원소이다.
일부 실시형태에서, R4는 플루오린-18, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 아이오딘-125, 아이오딘-131, 및 아스타틴-211로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVc)의 화합물:
Figure pct00016
(IVc)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 R4는 링커 L4, 피브린-결합 펩티드 AA의 N-말단 아미노산, 또는 둘 모두에 공유 결합가능한 방사성 동위원소이다.
일부 실시형태에서, R4는 플루오린-18, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 아이오딘-125, 아이오딘-131, 및 아스타틴-211로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVd)의 화합물:
Figure pct00017
(IVd)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 R4는 링커 L4, 피브린-결합 펩티드 AA의 N-말단 아미노산, 또는 둘 모두에 공유 결합가능한 방사성 동위원소이다.
일부 실시형태에서, R4는 플루오린-18, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 아이오딘-125, 아이오딘-131, 및 아스타틴-211로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00018
;
Figure pct00019
;
Figure pct00020
;
Figure pct00021
;
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
Figure pct00024
;
Figure pct00025
;
Figure pct00026
;
Figure pct00027
;
Figure pct00028
; 및
Figure pct00029
,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00030
;
Figure pct00031
; 및
Figure pct00032
;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00033
;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00034
Figure pct00035
또한 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 라디칼 제거제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 라디칼 제거제는 항산화제이다. 일부 실시형태에서, 라디칼 제거제는 카르노신산, 녹차 추출물, 아피게닌, 디오스민, 로즈마린산, 리포산, 베타 카로틴, L-아스코르브산(비타민 C), N-아세틸 시스테인(NAC), δ토코페롤, 루틴, 아미포스틴, 레스베라트롤, 젠티스산 및 갈산으로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 포유동물에서 피브린을 영상화하는 방법이 제공되며, 이 방법은 다음 단계들을 포함한다: a) 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 유효량의 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계, 이때 R4는 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사선 동위원소이고; b) 핵 영상화 기술을 사용하여 포유동물의 피브린 영상을 얻는 단계; c) 자기 공명 영상 또는 컴퓨터 단층촬영을 이용하여 포유동물의 해부학적 영상을 얻는 단계; 및 d) 단계 b) 및 c)의 영상들을 오버레이하여 포유동물의 피브린 영상을 해부학적 영상 내부에 위치시키는 단계.
일부 실시형태에서, 피브린의 존재는 신경염증과 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 신경염증은 알츠하이머 병, 다발성 경화증 또는 외상성 뇌 손상과 관련이 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 다음 단계를 추가로 포함한다: e) 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 유효량의 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 이때 R4는 치료용 방사성 동위원소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 피브린은 종양에 존재한다. 일부 실시형태에서, 종양은 암성(cancerous)이다. 일부 실시형태에서, 피브린은 혈전에 존재한다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다: 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 유효량의 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계, 이때 R4는 치료용 방사성 동위원소이다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 아미노산 용액을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 L-리신, L-아르기닌, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 L-리신 HCl 및 L-아르기닌 HCl을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계 이전에, 이와 동시에, 이후에, 또는 이의 조합으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 약 30분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 항구토제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 이와 동시에, 후에, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 아미노산 용액의 투여 전에, 이와 동시에, 후에, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 5-HT3 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, 뉴로키닌-1(NK-1) 수용체 억제제, 프로클로르페라진, 메토클로프라미드 및 칸나비노이드로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태는 암이다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다: 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 유효량의 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계, 이때 R4는 치료용 방사성 동위원소이다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소인 R4는 스칸듐-47, 구리-67, 이트륨-90, 아이오딘-131, 사마륨-153, 테르븀-161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 아스타틴-211, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소인 R4는 이트륨-90, 루테튬-177 및 악티늄-225로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소인 R4는 이트륨-90이다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소인 R4는 루테튬-177이다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소인 R4는 악티늄-225이다.
또한 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 검출 및 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다: a) 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 유효량의 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계, 이때 R4는 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사선 동위원소이고; b) 핵 영상화 기술을 사용하여 포유동물의 피브린 영상을 얻는 단계; c) 자기 공명 영상 또는 컴퓨터 단층촬영을 이용하여 포유동물의 해부학적 영상을 얻는 단계; d) 단계 b) 및 c)의 영상들을 오버레이하여 포유동물의 피브린 영상을 해부학적 영상 내부에 위치시키는 단계; 및 e) 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 유효량의 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 이때 R4는 치료용 방사성 동위원소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소인 R4는 플루오린-18, 알루미늄 플루오라이드 (Al18F), 스칸듐-43, 스칸듐-44, 구리-64, 갈륨-68, 이트륨-86, 지르코늄-89, 인듐-111, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 테르븀-149, 테르븀-152, 테르븀-155, 및 납-203으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 R4는 플루오린-18, 구리-64, 및 갈륨-68로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 R4는 플루오린-18이다. 일부 실시형태에서 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 R4는 구리-64이다. 일부 실시형태에서 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 R4는 갈륨-68이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소인 R4는 스칸듐-47, 구리-67, 이트륨-90, 아이오딘-131, 사마륨-153, 테르븀-161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 아스타틴-211, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소인 R4는 이트륨-90, 루테튬-177 및 악티늄-225로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소인 R4는 이트륨-90이다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소인 R4는 루테튬-177이다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소인 R4는 악티늄-225이다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 아미노산 용액을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 이와 동시에, 후에, 또는 이들의 조합으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 항구토제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 아미노산 용액의 투여 전에, 이와 동시에, 후에, 또는 이들의 조합으로 투여된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태는 암이다.
또한 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 검출 및 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다: a) 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 유효량의 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계, 이때 R4는 플루오린-18, 구리-64, 및 갈륨-68로 이루어진 군에서 선택된핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사선 동위원소이고; b) 핵 영상화 기술을 사용하여 포유동물의 피브린 영상을 얻는 단계; c) 자기 공명 영상 또는 컴퓨터 단층촬영을 이용하여 포유동물의 해부학적 영상을 얻는 단계; d) 단계 b) 및 c)의 영상들을 오버레이하여 포유동물의 피브린 영상을 해부학적 영상 내부에 위치시키는 단계; 및 e) 화학식 (IV)의 화합물을 함유하는 유효량의 약학 조성물 또는 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 이때 R4는 이트륨-90, 루테튬-177, 및 악티늄-225로 이루어진 군에서 선택된 치료용 방사성 동위원소이다. 일부 실시형태에서, 피브린은 종양에 존재한다. 일부 실시형태에서, 종양은 암성(cancerous)이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 (V)의 화합물:
Figure pct00036
(V)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때:
C4는 킬레이트화 모이어티이고;
CP4는 피브린-결합 펩티드이고;
AA는 상기 피브린-결합 펩티드의 N-말단 아미노산이고;
L4는 링커이고;
y는 0 또는 1에서 선택된 정수이고; 그리고
z는 0 또는 1에서 선택된 정수이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00037
본 발명은 화학식 (I)의 화합물:
[M1]m -[C1]n-[CP1]-[L1]o-[C1]p-[M1]q (I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
이때 각 M1은 독립적으로 구리-64 또는 갈륨-68이고;
각 C1은 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 킬레이트 모이어티이고:
Figure pct00038
CP1는 피브린-결합 펩티드이고;
각 L1은 독립적으로 링커 모이어티이고;
m은 0 내지 5에서 선택된 정수이고;
n은 0 내지 5에서 선택된 정수이고;
o는 0 내지 5에서 선택된 정수이고;
p는 0 내지 5에서 선택된 정수이고; 그리고
q는 0 내지 5에서 선택된 정수이다.
일부 실시형태에서, M1은 구리-64이다. 일부 실시형태에서, M1은 갈륨-68이다.
일부 실시형태에서, 각 C1은 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00039
일부 실시형태에서, 각 C1은
Figure pct00040
이다.
일부 실시형태에서, 각 C1은 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00041
일부 실시형태에서, CP1은 다음과 같은 서열 번호:1의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
-y*-X1-C-Hyp-Y(3-Cl)-X2-L-C-X3-I-X4- (서열 번호:1)
이때 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 임의의 아미노산이고; 그리고
y*은 L-티로신 또는 D-티로신이다.
일부 실시형태에서, CP1은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00042
일부 실시형태에서, CP1은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00043
일부 실시형태에서, 각 L1은 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00044
일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, o는 1이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
또한 본 발명은 화학식 (II)의 화합물:
[M2]r-[C2]s-[CP2]-[R2]t (II)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
이때 각 M2는 독립적으로 악티늄-225, 아스타틴-211, 비스무트-213, 구리-64, 구리-67, 알루미늄 플루오라이드 (Al18F), 갈륨-68, 홀뮴-166, 인듐-111, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 및 아이오딘-131, 납-203, 납-212, 루테튬-177, 라듐-223, 사마륨-153, 스칸듐-43, 스칸듐-44, 스칸듐-47, 테르븀-149, 테르븀-152, 테르븀-155, 테르븀-161, 토륨-227; 이트륨-86, 이트륨-90, 또는 지르코늄-89이고;
각 C2는 독립적으로 킬레이트화 모이어티이고;
CP2는 피브린-결합 펩티드이고;
각 R2는 독립적으로 유기 비킬레이트 모이어티이고;
r은 0 내지 5에서 선택된 정수이고;
s는 0 내지 5에서 선택된 정수이고; 그리고
t는 0 내지 5에서 선택된 정수이다.
일부 실시형태에서, M2는 구리-64이다. 일부 실시형태에서, M2는 갈륨-68이다.
일부 실시형태에서, CP2는 다음과 같은 서열 번호:16의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
-y*-X5-C-Hyp-Y(3-Cl)-X6-L-C-X7-I-X8- (서열 번호: 16)
이때 각 X5, X6, X7, 및 X8은 독립적으로 임의의 아미노산이고; 그리고
y*은 L-티로신 또는 D-티로신이다.
일부 실시형태에서, CP2는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00050
일부 실시형태에서, CP2는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00051
일부 실시형태에서, r은 1이다. 일부 실시형태에서, s는 1이다. 일부 실시형태에서, t는 1이다.
또한 본 발명은 화학식 (III)의 화합물:
[R3]u-[CP3]-[C3]v-[M3]w (III)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
이때 각 M3는 독립적으로 구리-64 또는 갈륨-68이고;
각 C3는 킬레이트화 모이어티이고;
CP3는 피브린-결합 펩티드이고;
각 R3는 독립적으로 유기 비킬레이트 모이어티이고;
u는 0 내지 5에서 선택된 정수이고;
v는 0 내지 5에서 선택된 정수이고; 그리고
w는 0 내지 5에서 선택된 정수이다.
일부 실시형태에서, M3는 구리-64이다. 일부 실시형태에서, M3는 갈륨-68이다.
일부 실시형태에서, CP3는 다음과 같은 서열 번호:17의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
-y*-X9-C-Hyp-Y(3-Cl)-X10-L-C-X11-I-X12- (서열 번호: 17)
이때 각 X9, X10, X11, 및 X12는 독립적으로 임의의 아미노산이고; 그리고
y*은 L-티로신 또는 D-티로신이다.
일부 실시형태에서, CP3는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00052
일부 실시형태에서, CP3는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00053
일부 실시형태에서, u는 1이다. 일부 실시형태에서, v는 1이다. 일부 실시형태에서, w는 1이다.
또한 본 발명은 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 포유동물에서 피브린을 영상화하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계; 핵 영상화 기술을 사용하여 포유동물의 피브린 영상을 얻는 단계; 자기 공명 영상 또는 컴퓨터 단층촬영을 이용하여 포유동물의 해부학적 영상을 얻는 단계; 및 상기 영상들을 오버레이하여 포유동물의 피브린 영상을 해부학적 영상 내부에 위치시키는 단계를 포함한다.
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되도록 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조 문헌으로 인용된다. 참고문헌으로 포함된 간행물 그리고 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 포함된 내용과 모순되는 경우, 본 명세서의 내용이 우선하거나 및/또는 이러한 임의의 모순되는 자료에 선행하는 것으로 한다.
본 발명의 그 외 다른 특징 및 이점들은 하기 상세한 설명 및 도면, 그리고 청구범위로부터 명확해 질 것이다.
도면의 설명
도 1은 화합물 4, 6, 7, 10, 12, 13, 14 및 15에 대한 형광 편광 DD(E) 결합/변위 분석을 도시한다.
도 2는 화합물 2, 3, 5, 8, 9, 및 11에 대한 형광 편광 DD(E) 결합/변위 분석을 도시한다.
도 3은 37℃의 래트 혈장에서 4시간까지 화합물 안정성을 도시한다.
도 4는 반-분취 HPLC 정제 후의 18F-Py-TFP의 방사성 HPLC 트레이스(trace)를 도시한다.
도 5는 반-분취 HPLC 정제 후의 화합물 18 F-7의 방사성 HPLC 트레이스를 도시한다.
도 6은 TBS 완충액(상단) 및 인간 혈장(하단)에서 피브린 단량체당 약 2개의 결합 부위 포화를 강조하기 위해 선형 스케일로 플롯팅된 플레이트 분석 데이터를 도시한다.
도 7은 TBS 완충액(상단, K d = 1.6 ± 0.2 μM) 및 인간 혈장(하단, K d = 1.8 ± 0.2 μM)에서 인간 피브린에 결합하는 화합물 18 F-7을 도시한다.
도 8은 화합물 68 Ga-20에 대한 방사성 HPLC 트레이스를 도시한다.
도 9는 경동맥 압궤 손상의 래트 모델에서 혈액 제거율(blood clearance)을 도시한다. 프로브 주사 전과 주사 후 2, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120분에 혈액 샘플을 채취했다. 각 샘플의 활성은 조직 그램당 주사 용량 퍼센트(%ID)로 계산되었다.
도 10은 래트에 주사 전(T = 0분) 및 후(T = 10, 60) 피브린에 결합된 68Ga-표지된 화합물의 백분율을 도시한다.
도 11은 순환 방사능의 분율을 도시한다. 프로브 주사 후 10분 및 60분에 수집된 혈액을 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 이어서, 혈장을 실온에서 2시간 동안 피브린 고정 웰에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 피브린 함유 웰과 빈 웰 모두의 상청액에서의 계수를 감마 계수기에서 측정하고 혈장 중량으로 나누어 결합되지 않은 프로브 [비결합] 및 전체 프로브 [전체]의 농도를 각각 결정했다. 피브린에 결합된 68Ga 함유 종들의 양, [결합]은, [결합] = [전체] - [비결합]으로 계산되었다. 양성 대조군으로서, 용량의 분취량을 혈장에 첨가하고 본 분석에서 가능한 전체 피브린 결합(t = 0에서 결합된 %)을 추정하는 데 사용했다. 시간 t에서 혈중 기능적 프로브의 양은 t = 0에서 결합된 %와 비교한 시간 t에서 피브린에 결합된 %의 비율을 얻고 이 비율에 측정된 혈중 전체 68Ga %ID/g를 곱하여 결정되었다.
도 12는 래트에 화합물 68 Ga-16, 68 Ga-17, 68 Ga-18, 68 Ga-19, 68 Ga-20, 및 68 Ga-21을 주사 후 혈액 분석을 위한 방사성 HPLC 트레이스를 도시한다. 이들 트레이스들은 주사 후 15분 및 90분에서의 혈액 분석을 나타낸다.
도 13은 68Ga-표지된 화합물의 주사 후 래트에서의 생체 분포를 도시한다. 다양한 장기에서의 활성은 조직 그램당 주사 용량 퍼센트(%ID)로 표시된다.
도 14는 대상체의 반대쪽 측면과 비교하여 혈전(ipsi)에서의 화합물 68 Ga-19(왼쪽) 및 68 Ga-20(오른쪽) 활성을 나타내는 자가방사선촬영의 대표적인 영상들을 도시한다.
도 15(상단 패널)는 오른쪽 경동맥에 혈전이 있는 래트의 직교 CT 영상들을 도시한다. 노란색 화살표 머리는 CT 조영제 주입으로 인해 약간 과하게 강조된 오른쪽 경동맥의 위치를 보여준다. 축 영상(왼쪽 상단)의 주황색 화살표 머리는 반대쪽 경동맥을 보여준다. (하단 패널) 68 Ga-20 투여 후 PET 영상들과의 PET-CT 융합 영상들은 컬러 스케일로 렌더링되었다. 녹색 십자선은 도시된 세 개의 직교 영상 절편들의 위치를 나타내며, 이 경우 오른쪽 경동맥의 혈전 중앙에 있다. 이 동물 모델에서 목구멍을 절개하고 오른쪽 총경동맥을 분리한 다음 혈관에 압궤 손상을 일으켜 혈전을 유도한다. 이 모델은 또한 외과적 손상 부위 주변에 미세혈전증을 유발하며 이것은 축(왼쪽 하단) 및 시상(오른쪽 상단) 영상에서 빨간색 화살표로 표시된다.
도 16은 대조군 토끼 및 플라크 파열 토끼에서 시간 경과에 따른 화합물 68 Ga-20의 PET 흡수를 도시한다. 검은색 실선은 각 시점에서 파열:대조군 비율을 나타낸다.
도 17은 플라크 파열 토끼(왼쪽 패널) 및 대조군 토끼(오른쪽 패널)로부터 얻은 화합물 68 Ga-20 PET(상단 패널), 고해상도 T2 MR(중간 패널) 및 TOF(하단 패널)의 대표적인 영상들을 도시한다. 화살표는 복부 대동맥(녹색)과 하대정맥(파란색)을 나타낸다. 삽입 패널은 대동맥과 대정맥의 확대 PET-MR 영상을 보여준다.
도 18은 경동맥 내막절제술 환자의 표본에서 피브린 결합 프로브 68Ga-20의 흡수가 비결합 프로브 68Ga-22보다 유의하게 더 높음을 보여준다. 68Ga-20 흡수가 높은 (도 18A-18F) 및 낮은 (도 18A-18F) 환자 표본으로부터 얻은 대표적인 자가방사선촬영(도 18A-18B 및 18G-18H) 및 Carstairs의 염색된 구역의 광학 현미경 영상(도 18C-18F 및 18I-18L). 흡수가 높은 표본들 (도 18C-18F)은 적혈구(녹색 화살표)를 동반 또는 동반하지 않으면서 강한 피브린의 존재 (노란색 화살표)를 나타내었으며, 심지어 피브린 메쉬를 형성했던 반면 (도 18C-18D), 흡수가 낮은 표본들에서 피브린의 존재는 최소였다 (도 18I-18L). 스케일 바: 도 18C, 18E, 18I, 18K에서 100 μm; 도 18D, 18F, 18J, 18L에서 200 μm. 12명의 환자 모두로부터 폐기된 동맥내막 절제술 표본들의 자가방사선촬영 (도 18M) ?? 기능적 프로브 분석 (도 18N)은 피브린-결합 프로브 68Ga-20 의 흡수가 비-결합 프로브 68Ga-22.에 비해 가변적이지만 유의하게 증가하였음을(P<0.05) 나타내었다. 점선: 68Ga-22 평균, 평균 ± SD, 및 평균 ± 2SD 컷오프 선.
상세한 설명
혈전색전증은 뇌졸중, 관상 동맥 사건, 심부 정맥 혈전증 및 폐 색전증을 포함하여 잠재적으로 치명적인 심혈관 사건의 원인이 되는 역할을 한다. 매년 미국에서 발생하는 거의 795,000건의 뇌졸중 중 80% 이상이 본질적으로 허혈성 또는 혈전색전성이다. 치료 옵션은 혈전의 해부학적 위치에 크게 영향을 받는다. 현재, 각 신체 부위를 평가하려면 여러 검사가 필요한데, 예를 들어 CT 스캔을 사용하여 폐 혈전을 찾고, 초음파 검사를 경동맥에 사용할 수 있으며, MRI 분석을 통해 심실 영상을 제공한다. 적절한 치료 수단을 결정하려면 문제되는 혈전의 신속한 위치결정이 필요하다.
몸 전체의 혈전을 시각화하기 위한 많은 접근 방식들이 개발되었다. 피브린은 동맥, 정맥 및 심장을 포함한 모든 혈전에 존재하기 때문에 특히 매력적인 표적이며; 플라즈마에서는 발견되지 않으므로 시각화 기술을 매우 구체적이게 하며; 혈전 발달의 모든 활성 단계에서 접근 가능하고; 그리고 약 20-100 μM 농도의 고 농도 표적이다. 피브린-결합 펩티드는, 예를 들어, 악티늄-225, 비스무트-213, 구리-64, 구리-67, 알루미늄 플루오라이드 (Al18F), 갈륨-68, 홀뮴-166, 인듐-111, 납-203, 납-212, 루테튬-177, 라듐-223, 사마륨-153, 스칸듐-43, 스칸듐-44, 스칸듐-47, 테르븀-149, 테르븀-152, 테르븀-155, 테르븀-161, 토륨-227, 이트륨-86, 이트륨-90, 및 지르코늄-89를 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 다양한 금속들의 방사성 동위원소들을 킬레이트 시킬 수 있는 킬레이트화 모이어티로 작용기화될 수 있다. 피브린-결합 펩티드는 또한 직접 공유 변형 또는 링커를 통한 간접 공유 변형을 통해 방사성 동위원소(18F, 123I, 124I, 131I, 및 211At를 포함하나 이에 제한되지 않음)로 작용기화될 수 있지만, 이는 킬레이트기를 필요로 하지 않는다. 일부 실시형태에서, 방사성 동위원소 (금속의 방사성 동위원소 포함)는 영상화제 또는 진단제로 유용하다. 일부 실시형태에서, 방사성 동위원소 (금속의 방사성 동위원소 포함)는 치료제로 유용하다. 본 발명은 하나 이상의 방사성 동위원소를 포함하는 피브린 특이적 화합물을 제공한다. 또한 피브린의 영상화 방법도 제공된다. 또한, 본 발명의 피브린 특이적 화합물을 영상화제 또는 진단제, 치료제, 또는 둘 모두로서 사용하여 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
정의
본 명세서에서 명시적으로 정의되지 않은 일반적으로 사용되는 화학 약어들은 The American Chemical Society Style Guide, Second Edition, American Chemical Society, Washington, D.C. (1997); “Guidelines for Authors,”J. Org. Chem. 66(1), 24A (2001); 및 “Short Guide to Abbreviations and Their Use in Peptide Science,”J. Peptide Sci. 5, 465-471 (1999)에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "펩티드"는 길이가 약 2 내지 약 25개의 아미노산 잔기인 아미노산 사슬을 지칭한다. 본원에서 모든 펩티드 서열은 N-말단에서 C-말단으로 기재된다. 2개 이상의 시스테인 잔기를 함유하는 본원에 기재된 임의의 펩티드에 대해, 시스테인 잔기는 비환원 조건 하에 하나 이상의 이황화 결합을 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 이황화 결합의 형성은 고리형 펩티드의 화학식을 생성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "천연" 또는 "자연 발생" 아미노산은 자연에서 발생하는 20가지 가장 일반적인 아미노산 중 하나를 지칭한다. 검출 목적을 위한 표지를 제공하도록 변형된 천연 아미노산(예: 방사성 표지, 광학 표지 또는 염료)은 천연 아미노산으로 간주된다. 천연 L 아미노산은 표준 1글자 또는 3글자 약어로 표시된다. D 아미노산은 표준 1글자 약어의 경우 소문자 표기법을 사용하고 표준 3글자 약어의 경우 "D-" 접두사 표기법을 사용하여 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "킬레이터", "킬레이트기" 및 "킬레이트화 모이어티"는 리간드와 단일 중심 원자, 일반적으로 금속 이온 사이에 2개 이상의 개별 배위 결합을 형성할 수 있는 여러자리(다중 결합) 리간드를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 금속 이온은 금속의 방사성 동위원소이다. 이러한 금속 이온의 예에는, 예를 들어, 악티늄-225, 비스무트-213, 구리-64, 구리-67, 갈륨-68, 홀뮴-166, 인듐-111, 납-203, 납-212, 루테튬-177, 라듐-223, 사마륨-153, 스칸듐-43, 스칸듐-44, 스칸듐-47, 테르븀-149, 테르븀-152, 테르븀-155, 테르븀-161, 토륨-227, 이트륨-86, 이트륨-90, 및 지르코늄-89가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "방사성 동위원소", "방사성동위원소", "방사성 핵종" 및 "방사성핵종"은 상호교환적으로 사용될 수 있고 과잉 핵 에너지를 갖는 불안정한 원자를 지칭하며; 이러한 초과 에너지는 다음 세 가지 방법 중 하나를 통해 방출될 수 있다: 핵으로부터 감마선으로 방출; 변환 전자로서 전자 중 하나의 전달 및 방출; 또는 핵으로부터 새로운 입자(알파 또는 베타 입자)의 방출. 이러한 과정을 방사성 동위원소의 방사성 붕괴라 한다. 방사성 동위원소는 진단 영상화 및 본원에 기재된 것들을 포함하는 다양한 질환 및 병태의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "표적 결합" 및 "결합"은 표적 내 펩티드 또는 조성물의 비공유 상호작용을 지칭한다. 이러한 비공유 상호작용은 서로 독립적이며, 특히, 소수성, 친수성, 쌍극자-쌍극자, 파이-스택, 수소 결합, 정전기적 결합, 및/또는 루이스 산-염기 상호작용일 수 있다. 표적에 대한 결합 친화도는 정의된 일련의 조건하에서 표적에 대한 평형 해리 상수 "K d "로 표현된다.
본원에 사용된 용어 "정제된"은 정상적으로 결합하는 자연 발생 유기 분자로부터 분리된 또는 화학적 합성 분자의 경우 화학적 합성에 존재하는 다른 유기 분자로부터 분리된 펩티드 또는 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 폴리펩티드 또는 화합물은, 다른 단백질이나 유기 분자 없이 건조 중량으로 적어도 70%(예를 들어, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%)인 경우 "정제된" 것으로 간주된다. 용어 "정제된" 및 단리된"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드와 관련하여 용어 "동일성 퍼센트" 또는 "동일성"은 2개 이상의 서열들이 동일하거나 동일한 특정 백분율의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 가짐을 지칭한다. 퍼센트 동일성은 서열 비교 소프트웨어 또는 알고리즘을 사용하거나 육안 검사를 통해 측정할 수 있다.
일반적으로, 서열 동일성 퍼센트는 정렬된 핵산 또는 폴리펩티드 서열에서 매칭되는 위치들의 수를 결정하고, 이러한 매칭된 위치들의 수를 각각 정렬된 뉴클레오티드 또는 아미노산의 총 수로 나눈 다음 100을 곱하여 계산된다. 매칭된 위치는 정렬된 서열에서 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산이 동일한 위치에 발생하는 위치를 의미한다. 정렬된 뉴클레오티드 또는 아미노산의 총 수는 두 번째 서열을 정렬하는 데 필요한 최소한의 뉴클레오티드 또는 아미노산 수를 나타내며 비-피브린 결합 서열과의 정렬(예: 강제 정렬)을 포함하지 않는다. 정렬된 뉴클레오티드 또는 아미노산의 총 수는 전체 서열에 상응하거나 전장 서열의 단편에 상응할 수 있다.
서열들은 BLAST (기본 로컬 정렬 검색 툴) 프로그램에 통합되고 월드 와이드 웹의 ncbi.nlm.nih.gov에서 이용가능한 Altschul 등의 문헌(Nucleic Acids Res, 25:3389-3402, 1997) 에서 설명한 알고리즘을 사용하여 정렬될 수 있다. BLAST 검색 또는 정렬은 Altschul 등의 알고리즘을 사용하여 핵산 또는 폴리펩티드와 임의의 다른 서열 또는 이의 일부간의 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위해 수행될 수 있다. BLASTN은 핵산 서열 간의 동일성을 정렬하고 비교하기 위해 사용되는 프로그램이고, BLASTP는 아미노산 서열 간의 동일성을 정렬하고 비교하기 위해 사용되는 프로그램이다. BLAST 프로그램을 활용하여 피브린 결합 서열과 다른 서열 간의 동일성 퍼센트를 계산할 때 각 프로그램의 기본 매개변수가 사용된다.
수치들이 범위로 기재되는 경우, 이러한 개시는 이러한 범위 내의 모든 가능한 하위 범위의 개시, 뿐만 아니라 특정 수치 또는 특정 하위 범위가 명확하게 명시되는지 여부에 관계없이 이러한 범위 내에 속하는 특정 수치 값의 개시를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
화합물
본 발명은 화학식 (I)의 화합물:
[M1]m -[C1]n-[CP1]-[L1]o-[C1]p-[M1]q (I)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
이때 각 M1은 독립적으로 구리-64 또는 갈륨-68이고;
각 C1은 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 킬레이트 모이어티이고:
Figure pct00054
CP1는 피브린-결합 펩티드이고;
각 L1은 독립적으로 링커 모이어티이고;
m은 0 내지 5에서 선택된 정수이고;
n은 0 내지 5에서 선택된 정수이고;
o는 0 내지 5에서 선택된 정수이고;
p는 0 내지 5에서 선택된 정수이고; 그리고
q는 0 내지 5에서 선택된 정수이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, 각 M1은 구리-64이다. 화학식 (I)의 일부 실시형태에서, 각 M1은 갈륨-68이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, 각 C1은 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00055
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, C1은 NODAGA:
Figure pct00056
이다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, 각 C1은 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00057
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, CP1은 다음과 같은 서열 번호:1의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
-y*-X1-C-Hyp-Y(3-Cl)-X2-L-C-X3-I-X4- (서열 번호:1)
이때 각 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 임의의 아미노산이고; 그리고 y*는 L-티로신 또는 D-티로신이다
. 예를 들어, CP1은 서열 번호:1의 폴리펩티드에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92% 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드이다.
일부 실시형태에서, CP1은 서열 번호:1의 폴리펩티드이다 (즉, 이것은 100% 서열 동일성을 가진다).
일부 실시형태에서, y*는 L-티로신이다. 일부 실시형태에서, y*는 D-티로신이다.
일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, 및 Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 자연 발생 아미노산의 D-배위에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 D-Ala, D-Cys, D-Asp, D-Glu, D-Phe, D-His, D-Ile, D-Lys, D-Leu, D-Met, D-Asn, D-Pro, D-Gln, D-Arg, D-Ser, D-Thr, D-Val, D-Trp, 및 D-Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, X1은 Glu이다. 일부 실시형태에서, X1은 D-His이다. 일부 실시형태에서, X2는 Gly이다. 일부 실시형태에서, X2는 Asp이다. 일부 실시형태에서, X2는 D-Asp이다. 일부 실시형태에서, X3는 His이다. 일부 실시형태에서, X3는 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X4는 Gln이다. 일부 실시형태에서, X4는 D-Gln이다. 일부 실시형태에서, X4는 Leu이다. 일부 실시형태에서, X4는 D-Leu이다.
일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 비-자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 Hyp, D-Hyp, Tyr-3-Cl, 및 D-Tyr-3-Cl에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, CP1은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00058
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, CP1은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00059
화학식 (I)의 일부 실시형태에서, 각 L1은 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00060
일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, o는 1이다. 일부 실시형태에서, o는 2이다. 일부 실시형태에서, q는 1이다. 일부 실시형태에서, q는 2이다. 일부 실시형태에서, 각 m, p, n, o, 및 q는 1이다. 일부 실시형태에서, 각 m, p, n, o, 및 q는 2이다.
화학식 (I)의 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00061
화합물 68 Ga-16;
Figure pct00062
화합물 68 Ga-17;
Figure pct00063
화합물 68 Ga-18;
Figure pct00064
화합물 68 Ga-19;
Figure pct00065
화합물 68 Ga-20;
Figure pct00066
화합물 68 Ga-21;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 (I)의 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00067
화합물 64 Cu-16;
Figure pct00068
화합물 64 Cu-17;
Figure pct00069
화합물 64 Cu-18;
Figure pct00070
화합물 64 Cu-19;
Figure pct00071
화합물 64 Cu-20;
Figure pct00072
화합물 64 Cu-21;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
또한 본 발명은 화학식 (I)a의 화합물:
[M1a] -[C1a]-[CP1a]-[M1a] (Ia)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
이때 각 M1a는 독립적으로 구리-64 또는 갈륨-68이고;
C1a는 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 킬레이트 모이어티이고:
Figure pct00073
그리고 CP1a는 피브린-결합 펩티드이다.
화학식 (I)a의 일부 실시형태에서, 각 M1a는 구리-64이다. 화학식 (I)a의 일부 실시형태에서, 각 M1a는 갈륨-68이다.
화학식 (I)a의 일부 실시형태에서, C1a는 NODAGA:
Figure pct00074
이다.
화학식 (I)a의 일부 실시형태에서, CP1a는 다음과 같은 서열 번호:1의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
-y*-X1-C-Hyp-Y(3-Cl)-X2-L-C-X3-I-X4- (서열 번호:1)
이때 각 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 임의의 아미노산이고; 그리고 y*는 L-티로신 또는 D-티로신이다. 예를 들어, CP1a는 서열 번호:1의 폴리펩티드에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92% 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드이다. 일부 실시형태에서, CP1a는 서열 번호:1의 폴리펩티드이다 (즉, 이것은 100% 서열 동일성을 가진다).
일부 실시형태에서, y*는 L-티로신이다. 일부 실시형태에서, y*는 D-티로신이다.
일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, 및 Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 자연 발생 아미노산의 D-배위에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 D-Ala, D-Cys, D-Asp, D-Glu, D-Phe, D-His, D-Ile, D-Lys, D-Leu, D-Met, D-Asn, D-Pro, D-Gln, D-Arg, D-Ser, D-Thr, D-Val, D-Trp, 및 D-Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, X1은 Glu이다. 일부 실시형태에서, X1은 D-His이다. 일부 실시형태에서, X2는 Gly이다. 일부 실시형태에서, X2는 Asp이다. 일부 실시형태에서, X2는 D-Asp이다. 일부 실시형태에서, X3는 His이다. 일부 실시형태에서, X3는 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X4는 Gln이다. 일부 실시형태에서, X4는 D-Gln이다. 일부 실시형태에서, X4는 Leu이다. 일부 실시형태에서, X4는 D-Leu이다.
일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 비-자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 Hyp, D-Hyp, Tyr-3-Cl, 및 D-Tyr-3-Cl에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I)a의 일부 실시형태에서, CP1a는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00075
화학식 (I)a의 일부 실시형태에서, CP1a는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00076
또한 본 발명은 화학식 (I)b의 화합물:
[M1b] -[C1b]-[CP1b]-[M1b] (Ib)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
이때 각 M1b는 독립적으로 구리-64 또는 갈륨-68이고;
C1b는 NODAGA:
Figure pct00077
이고; 그리고
CP1b는 피브린-결합 펩티드이다.
화학식 (I)b의 일부 실시형태에서, 각 M1b는 구리-64이다. 화학식 (I)b의 일부 실시형태에서, 각 M1b는 갈륨-68이다.
화학식 (I)b의 일부 실시형태에서, CP1b는 다음과 같은 서열 번호:1의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
-y*-X1-C-Hyp-Y(3-Cl)-X2-L-C-X3-I-X4- (서열 번호:1)
이때 각 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 임의의 아미노산이고; 그리고 y*는 L-티로신 또는 D-티로신이다. 예를 들어, CP1b는 서열 번호:1의 폴리펩티드에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92% 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드이다. 일부 실시형태에서, CP1b는 서열 번호:1의 폴리펩티드이다 (즉, 이것은 100% 서열 동일성을 가진다).
일부 실시형태에서, y*는 L-티로신이다. 일부 실시형태에서, y*는 D-티로신이다.
일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, 및 Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 자연 발생 아미노산의 D-배위에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 D-Ala, D-Cys, D-Asp, D-Glu, D-Phe, D-His, D-Ile, D-Lys, D-Leu, D-Met, D-Asn, D-Pro, D-Gln, D-Arg, D-Ser, D-Thr, D-Val, D-Trp, 및 D-Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, X1은 Glu이다. 일부 실시형태에서, X1은 D-His이다. 일부 실시형태에서, X2는 Gly이다. 일부 실시형태에서, X2는 Asp이다. 일부 실시형태에서, X2는 D-Asp이다. 일부 실시형태에서, X3는 His이다. 일부 실시형태에서, X3는 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X4는 Gln이다. 일부 실시형태에서, X4는 D-Gln이다. 일부 실시형태에서, X4는 Leu이다. 일부 실시형태에서, X4는 D-Leu이다.
일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 비-자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 Hyp, D-Hyp, Tyr-3-Cl, 및 D-Tyr-3-Cl에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (I)b의 일부 실시형태에서, CP1b는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00078
화학식 (I)b의 일부 실시형태에서, CP1b는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00079
또한 본 발명은 화학식 (II)의 화합물:
[M2]r-[C2]s-[CP2]-[R2]t (II)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
이때 각 M2는 독립적으로 구리-64 또는 갈륨-68이고;
각 C2는 독립적으로 킬레이트화 모이어티이고;
CP2는 피브린-결합 펩티드이고;
각 R2는 독립적으로 유기 비킬레이트 모이어티이고;
r은 0 내지 5에서 선택된 정수이고;
s는 0 내지 5에서 선택된 정수이고; 그리고
t는 0 내지 5에서 선택된 정수이다.
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, 각 M2는 구리-64이다. 화학식 (II)의 일부 실시형태에서, 각 M2는 갈륨-68이다.
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, 각 C2는 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00080
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, C2는 NODAGA:
Figure pct00081
이다.
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, 각 C2는 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00082
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, CP2는 다음과 같은 서열 번호:16의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
-y*-X5-C-Hyp-Y(3-Cl)-X6-L-C-X7-I-X8- (서열 번호:16)
이때 각 X5, X6, X7, 및 X8은 독립적으로 임의의 아미노산이고; 그리고 y*는 L-티로신 또는 D-티로신이다. 예를 들어, CP2는 서열 번호:16의 폴리펩티드에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92% 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드이다. 일부 실시형태에서, CP2는 서열 번호:16의 (즉, 서열 번호:16에 대해 100% 서열 동일성을 갖는) 피브린-결합 펩티드이다.
일부 실시형태에서, y*는 L-티로신이다. 일부 실시형태에서, y*는 D-티로신이다.
일부 실시형태에서, 각 X5, X6, X7, 및 X8은 자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X5, X6, X7, 및 X8은 Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, 및 Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각 X5, X6, X7, 및 X8은 자연 발생 아미노산의 D-배위에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X5, X6, X7, 및 X8은 D-Ala, D-Cys, D-Asp, D-Glu, D-Phe, D-His, D-Ile, D-Lys, D-Leu, D-Met, D-Asn, D-Pro, D-Gln, D-Arg, D-Ser, D-Thr, D-Val, D-Trp, 및 D-Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, X5는 Glu이다. 일부 실시형태에서, X5는 D-His이다. 일부 실시형태에서, X6은 Gly이다. 일부 실시형태에서, X6은 Asp이다. 일부 실시형태에서, X6은 D-Asp이다. 일부 실시형태에서, X7은 His이다. 일부 실시형태에서, X7은 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X8은 Gln이다. 일부 실시형태에서, X8은 D-Gln이다. 일부 실시형태에서, X8은 Leu이다. 일부 실시형태에서, X8은 D-Leu이다.
일부 실시형태에서, 각 X5, X6, X7, 및 X8은 비-자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X5, X6, X7, 및 X8은 Hyp, D-Hyp, Tyr-3-Cl, 및 D-Tyr-3-Cl에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, CP2는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00083
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, CP2는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00084
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, 각 R2는 -N[(CH2)aORa]2, -NH(CH2)aORa, -NH(CH2)aOH, -NH(CH2)CH3, -N[(CH2)aCH3], -NH(CF2)aCF3,
Figure pct00085
, ORa, 및
Figure pct00086
로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
이때 각 Ra는 독립적으로 (C1-C6)알킬이고; 그리고
a는 0 내지 5에서 선택된 정수이다.
일부 실시형태에서, r은 1이다. 일부 실시형태에서, r은 2이다. 일부 실시형태에서, s는 1이다. 일부 실시형태에서, s는 2이다. 일부 실시형태에서, t는 1이다. 일부 실시형태에서, t는 2이다. 일부 실시형태에서, 각 r, s, 및 t는 1이다. 일부 실시형태에서, 각 r, s, 및 t는 2이다.
또한 본 발명은 화학식 (III)의 화합물:
[R3]u-[CP3]-[C3]v-[M3]w (III)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
이때 각 M3는 독립적으로 구리-64 또는 갈륨-68이고;
각 C3는 킬레이트화 모이어티이고;
CP3는 피브린-결합 펩티드이고;
각 R3는 독립적으로 유기 비킬레이트 모이어티이고;
u는 0 내지 5에서 선택된 정수이고;
v는 0 내지 5에서 선택된 정수이고; 그리고
w는 0 내지 5에서 선택된 정수이다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 각 M3는 구리-64이다. 화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 각 M3는 갈륨-68이다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 각 C3는 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00087
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, C3는 NODAGA:
Figure pct00088
이다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 각 C3는 다음으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다:
Figure pct00089
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, CP3는 다음과 같은 서열 번호:17의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
-y*-X9-C-Hyp-Y(3-Cl)-X10-L-C-X11-I-X12- (서열 번호:17)
이때 각 X9, X10, X11, 및 X12는 독립적으로 임의의 아미노산이고; 그리고 y*는 L-티로신 또는 D-티로신이다. 예를 들어, CP3는 서열 번호:17의 폴리펩티드에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92% 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드이다. 일부 실시형태에서, CP3는 서열 번호:17의 (즉, 서열 번호:17에 대해 100% 서열 동일성을 갖는) 피브린-결합 펩티드이다.
일부 실시형태에서, y*는 L-티로신이다. 일부 실시형태에서, y*는 D-티로신이다.
일부 실시형태에서, 각 X9, X10, X11, 및 X12는 자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X9, X10, X11, 및 X12는 Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, 및 Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각 X9, X10, X11, 및 X12는 자연 발생 아미노산의 D-배위에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X9, X10, X11, 및 X12는 D-Ala, D-Cys, D-Asp, D-Glu, D-Phe, D-His, D-Ile, D-Lys, D-Leu, D-Met, D-Asn, D-Pro, D-Gln, D-Arg, D-Ser, D-Thr, D-Val, D-Trp, 및 D-Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, X9은 Glu이다. 일부 실시형태에서, X9은 D-His이다. 일부 실시형태에서, X10은 Gly이다. 일부 실시형태에서, X10은 Asp이다. 일부 실시형태에서, X10은 D-Asp이다. 일부 실시형태에서, X11은 His이다. 일부 실시형태에서, X11은 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X12는 Gln이다. 일부 실시형태에서, X12는 D-Gln이다. 일부 실시형태에서, X12는 Leu이다. 일부 실시형태에서, X12는 D-Leu이다.
일부 실시형태에서, 각 X9, X10, X11, 및 X12는 비-자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X9, X10, X11, 및 X12는 Hyp, D-Hyp, Tyr-3-Cl, 및 D-Tyr-3-Cl에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, CP3는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00090
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, CP3는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이다:
Figure pct00091
화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 각 R3는 -N[(CH2)bORb]2, -NH(CH2)bORb, -NH(CH2)bOH, -NH(CH2)CH3, -N[(CH2)bCH3], -NH(CF2)bCF3,
Figure pct00092
, ORb, 및
Figure pct00093
로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
이때 각 Rb는 독립적으로 (C1-C6)알킬이고; 그리고
b는 0 내지 5에서 선택된 정수이다.
일부 실시형태에서, u는 1이다. 일부 실시형태에서, u는 2이다. 일부 실시형태에서, v는 1이다. 일부 실시형태에서, v는 2이다. 일부 실시형태에서, w는 1이다. 일부 실시형태에서, w는 2이다. 일부 실시형태에서, 각 u, v, 및 w는 1이다. 일부 실시형태에서, 각 u, v, 및 w는 2이다.
또한 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00094
(IV)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며,
이때 R4는 방사성 동위원소이고;
C4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 킬레이트 모이어티이고:
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
CP4는 피브린-결합 펩티드이고;
AA는 상기 피브린-결합 펩티드의 N-말단 아미노산이고;
L4는 링커이고;
y는 0 및 1에서 선택된 정수이고; 그리고
z는 0 및 1에서 선택된 정수이다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R4는 치료용 방사성 동위원소 및 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소에서 선택된 방사성 동위원소이다. 일부 실시형태에서, R4는 플루오린-18, 알루미늄 플루오라이드 (Al18F), 스칸듐-43, 스칸듐-44, 스칸듐-47, 망간-51, 망간-52, 구리-60, 구리-61, 구리-62, 구리-64, 구리-67, 갈륨-67, 갈륨-68, 이트륨-86, 지르코늄-89, 테크네튬-99m, 이트륨-90, 인듐-111, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 아이오딘-125, 아이오딘-131, 테르븀-149, 테르븀-152, 사마륨-153, 테르븀-155, 테르븀-161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 납-203, 아스타틴-211, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225, 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R4는 치료용 방사성 동위원소인 방사성 동위원소이다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소는 스칸듐-47, 구리-67, 이트륨-90, 아이오딘-131, 사마륨-153, 테르븀-161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 아스타틴-211, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 동위원소는 이트륨-90, 루테튬-177 및 악티늄-225로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 동위원소는 이트륨-90이다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소는 루테튬-177이다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소는 악티늄-225이다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R4는 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소이다. 일부 실시형태에서, 방사성 동위원소는 양전자 방출 동위원소이다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 플루오린-18, 알루미늄 플루오라이드(Al18F), 스칸듐-43, 스칸듐-44, 망간-51, 망간-52, 구리-60, 구리-61, 구리-62, 구리-64, 갈륨-68, 이트륨-86, 지르코늄-89, 아이오딘-124, 테르븀-149 및 테르븀-152로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 플루오린-18, 구리-64, 및 갈륨-68로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 플루오린-18이다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 구리-64이다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 갈륨-68이다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 구리-64이다. 일부 실시형태에서, 양전자 방출 동위원소는 갈륨-68이다. 일부 실시형태에서, 방사성 동위원소는 SPECT 영상화에 적합한 방사성 동위원소이다. 일부 실시형태에서, SPECT 영상화에 적합한 방사성 동위원소는 갈륨-67, 테크네튬-99m, 인듐-111, 아이오딘-123, 아이오딘-125, 테르븀-155, 및 납-203으로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, C4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00099
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, C4는 NODAGA:
Figure pct00100
이다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, C4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00101
일부 실시형태에서, C4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00102
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, AA-CP4는 다음과 같은 서열 번호:1의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
-y*-X1-C-Hyp-Y(3-Cl)-X2-L-C-X3-I-X4- (서열 번호:1)
이때 각 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 임의의 아미노산이고; y*는 L-티로신 또는 D-티로신이고; 그리고 AA는 N-말단 아미노산을 나타낸다. 예를 들어, AA-CP4는 서열 번호:1의 폴리펩티드에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92% 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드이다. 일부 실시형태에서, AA-CP4는 서열 번호:1의 폴리펩티드이다 (즉, 이것은 100% 서열 동일성을 가진다).
일부 실시형태에서, y*는 L-티로신이다. 일부 실시형태에서, y*는 D-티로신이다.
일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, 및 Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 자연 발생 아미노산의 D-배위에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 D-Ala, D-Cys, D-Asp, D-Glu, D-Phe, D-His, D-Ile, D-Lys, D-Leu, D-Met, D-Asn, D-Pro, D-Gln, D-Arg, D-Ser, D-Thr, D-Val, D-Trp, 및 D-Tyr에서 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, X1은 Glu이다. 일부 실시형태에서, X1은 D-His이다. 일부 실시형태에서, X2는 Gly이다. 일부 실시형태에서, X2는 Asp이다. 일부 실시형태에서, X2는 D-Asp이다. 일부 실시형태에서, X3는 His이다. 일부 실시형태에서, X3는 Tyr이다. 일부 실시형태에서, X4는 Gln이다. 일부 실시형태에서, X4는 D-Gln이다. 일부 실시형태에서, X4는 Leu이다. 일부 실시형태에서, X4는 D-Leu이다.
일부 실시형태에서, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 비-자연 발생 아미노산에서 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 X1, X2, X3, 및 X4는 Hyp, D-Hyp, Tyr-3-Cl, 및 D-Tyr-3-Cl에서 독립적으로 선택된다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, AA-CP4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드이며, 이때 AA는 N-말단 아미노산을 나타낸다:
Figure pct00103
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, AA-CP4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이며, 이때 AA는 N-말단 아미노산을 나타낸다:
Figure pct00104
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, AA-CP4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이며, 이때 AA는 N-말단 아미노산을 나타낸다:
Figure pct00105
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, AA-CP4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드이며, 이때 AA는 N-말단 아미노산을 나타낸다:
Figure pct00106
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, [(L4)z-(AA)] 모이어티는 링커로 선택적으로 변형된 피브린-결합 펩티드 CP4의 N-말단 아미노산을 나타내고, 이때 AA는 피브린-결합 펩티드의 N-말단 아미노산이고 L4는 선택적 링커이다. 링커 L4는 아미노산의 N-말단, 예를 들어, 피브린-결합 펩티드 CP4의 N-말단과 공유 결합을 형성할 수 있는 작용기를 포함하는 임의의 화합물일 수 있다.
일부 실시형태에서, L4는 C1-C6 알킬, 6-10 원 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C1-C6 알킬-C(O)-, 6-10 원 아릴-C(O)-, 및 5-10 원 헤테로아릴-C(O)-로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, L4는 5-6 원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, L4는 피리디닐 그룹이다. 일부 실시형태에서, L4는 5-6 원 헤테로아릴-C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L4는 (피리디닐)-C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L4는 (피리딘-3-일)-C(O)-이다.
화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시형태에서, [(C4)y-(R4))] 모이어티는 L4 그룹을 통해 [(L4)z-(AA)] 모이어티에 결합하고, 이때 킬레이트화 모이어티 C4는 L4 그룹에 결합한다. 일부 실시형태에서, [(C4)y-(R4))] 모이어티는 L4 그룹을 통해 [(L4)z-(AA)] 모이어티에 결합하고, 이때 방사성 동위원소 R4는 L4 그룹에 결합한다. 일부 실시형태에서, [(C4)y-(R4))] 모이어티는 AA 그룹을 통해 [(L4)z-(AA)] 모이어티에 결합하고, 이때 방사성 동위원소 R4는 AA 그룹에 결합한다. 일부 실시형태에서, [(C4)y-(R4))] 모이어티는 AA 그룹을 통해 [(L4)z-(AA)] 모이어티에 결합하고, 이때 킬레이트화 모이어티 C4는 AA 그룹에 결합한다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, y는 0이다. 일부 실시형태에서, y는 1이다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, z는 0이다. 일부 실시형태에서, z는 1이다.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, y는 0이고 z는 0이다. 일부 실시형태에서, y는 0이고 z는 1이다. 일부 실시형태에서, y는 1이고, z는 0이다. 일부 실시형태에서, y는 1이고, z는 1이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVa)의 화합물:
Figure pct00107
(IVa)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 R4는 킬레이트화 모이어티 C4에 의해 킬레이트화 가능한 방사성 동위원소이다.
일부 실시형태에서, R4는 알루미늄 플루오라이드(Al18F), 스칸듐-43, 스칸듐-44, 스칸듐-47, 망간-51, 망간-52, 구리-60, 구리-61, 구리-62, 구리-64, 구리-67, 갈륨-67, 갈륨-68, 이트륨-86, 지르코늄-89, 테크네튬-99m, 이트륨-90, 인듐-111, 테르븀-149, 테르븀-152, 사마륨-153, 테르븀-155 -161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 납-203, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 (IVa)의 화합물의 일부 실시형태에서, z는 0이고 [(C4)-(R4)] 모이어티는 킬레이트화 모이어티 C4를 통해 [AA] 모이어티에 결합한다. 일부 실시형태에서, 킬레이트화 모이어티 C4는 AA 그룹과 아미드 결합을 형성한다.
화학식 (IVa)의 화합물의 일부 실시형태에서, z는 1이고 [(C4)-(R4)] 모이어티는 L4 그룹을 통해 [(L4)-(AA)] 모이어티에 결합하고, 이때 킬레이트화 모이어티 C4는 L4 그룹에 결합한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVb)의 화합물:
Figure pct00108
(IVb)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 R4는 링커 L4, 피브린-결합 펩티드 AA의 N-말단 아미노산, 또는 둘 모두에 공유 결합가능한 방사성 동위원소이다.
일부 실시형태에서, R4는 플루오린-18, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 아이오딘-125, 아이오딘-131, 및 아스타틴-211로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 (IVb)의 화합물의 일부 실시형태에서, z는 0이고 [R4] 모이어티는 [AA] 모이어티에 직접 결합한다.
화학식 (IVb)의 화합물의 일부 실시형태에서, z는 1이고 [R4] 모이어티는 L4 그룹을 통해 [(L4)-(AA)] 모이어티에 결합한다. 일부 실시형태에서, R4 모이어티는 L4 그룹과 공유 결합을 형성한다. 일부 실시형태에서, R4는 플루오린-18이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVc)의 화합물:
Figure pct00109
(IVc)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 [R4] 모이어티는 L4 그룹과의 공유 결합을 통해 [(L4)-(AA)] 모이어티에 결합하고, R4는 링커 L4, 피브린-결합 펩티드 AA의 N-말단 아미노산, 또는 둘 모두에 공유 결합가능한 방사성 동위원소이다.
일부 실시형태에서, R4는 플루오린-18, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 아이오딘-125, 아이오딘-131, 및 아스타틴-211로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는 플루오린-18이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVd)의 화합물:
Figure pct00110
(IVd)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 [R4] 모이어티는 [AA] 모이어티에 직접 결합하고, R4는 링커 L4, 피브린-결합 펩티드 AA의 N-말단 아미노산, 또는 둘 모두에 공유 결합가능한 방사성 동위원소이다.
일부 실시형태에서, R4는 플루오린-18, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 아이오딘-125, 아이오딘-131, 및 아스타틴-211로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 (IV)의 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00111
화합물 68 Ga-16;
Figure pct00112
화합물 68 Ga-17;
Figure pct00113
화합물 68 Ga-18;
Figure pct00114
화합물 68 Ga-19;
Figure pct00115
화합물 68 Ga-20;
Figure pct00116
화합물 68 Ga-21;
Figure pct00117
;
화합물 68 Ga-23
Figure pct00118
;
화합물 68 Ga-24
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 (IV)의 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00119
화합물 64 Cu-16;
Figure pct00120
화합물 64 Cu-17;
Figure pct00121
화합물 64 Cu-18;
Figure pct00122
화합물 64 Cu-19;
Figure pct00123
화합물 64 Cu-20;
Figure pct00124
화합물 64 Cu-21;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00125
화합물 64 Cu-20
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00126
화합물 Al 18 F-24
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 (IV)의 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00127
;
화합물 90 Y-23
Figure pct00128
;
화합물 177 Lu-23
및
Figure pct00129
;
화합물 225 Ac-23
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 (IV)의 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00130
Figure pct00131
또한 본 발명은 하기 화학식 (V)의 화합물:
Figure pct00132
(V)
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 이때 C4, L4, AA, CP4, y, 및 z는 화학식 (IV)의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00133
약학적으로 허용되는 유도체 및 조성물
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 약학 조성물로서 제제화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본원에서 사용되는 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함할 수 있다. "약학적으로 허용되는"은 화합물 또는 조성물이 허용할 수 없는 부작용 없이 동물에게 투여될 수 있음을 의미한다. “약학적으로 허용되는 유도체”는 수용자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 에스터의 염을 의미한다.
다른 유도체는 이러한 화합물을 포유동물에게 투여할 때 화합물의 생체이용률을 증가시키거나(예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액에 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써) 또는 모체 화합물의 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 향상시켜, 모체 화학종에 비해 노출을 증가시키는 것들이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지된 약학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 반대 이온을 포함한다. 예를 들어, 알칼리 및 알칼리 토금속 양이온; 나트륨; 1차, 2차 및 3차 아민, 예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민, N-메틸글루카민; 및 아미노산, 예를 들어, 리신, 아르기닌 및 오르니틴을 포함한다.
결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 정제 윤활제 및 붕해제와 같은 통상적인 부형제가 경구 투여용 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제재는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 수 있다. 한편, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분말 형태일 수 있다. 또 다른 첨가제, 예를 들어, 현탁제 또는 유화제, 비수성 비히클(식용유 포함), 방부제, 향료 및 착색제를 액체 제재에 첨가할 수 있다. 비경구 투여 형태는 화학식 (I), II, III 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 적합한 액체 비히클에 용해시키고 용액을 여과 멸균시킨 후 적절한 바이알 또는 앰플을 채우고 밀봉시킴으로써 제조될 수 있다. 이들은 투여 형태를 제조하기 위해 당업계에 잘 알려진 많은 적절한 방법의 몇 가지 예일 뿐이다.
화학식 (I), II, III 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 널리 공지된 기술을 사용하여 약학 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 언급된 것 이외의 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R., et al.)를 참고하라.
본원에 기재된 약학 조성물은 경구 및 비경구 투여 둘 모두를 포함하는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하, 정맥내, 동맥내, 간질, 척추강내 및 공동내(intracavity) 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 투여가 정맥내일 때, 약학 조성물은 볼루스로서, 제 시간에 별도의 둘 이상의 클로즈로서, 또는 일정한 또는 비-선형 유동 주입으로서 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 임의의 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 정맥내 투여용 약학 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 또한 주사 부위의 통증을 완화하기 위해 가용화제, 안정화제, 및 국소 마취제(예를 들어, 리도카인) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 정맥내 투여용 조성물은 수크로스(예를 들어, 80밀리몰)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 재료들은 별도로, 예를 들어, 키트로, 또는 단위 투여 형태로 함께 혼합하여, 예를 들어, 건조 동결건조 분말 또는 물이 없는 농축물로서 공급될 것이다. 조성물은 활성제의 양을 활성 단위로 표시하는 앰플 또는 포(sachette)와 같은 밀폐 용기에 밀봉하여 보관할 수 있다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균 약학 등급의 "주사용수(water for injection)", 식염수, 또는 그 외 적합한 정맥내 유체가 들어 있는 주입 병을 사용하여 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 키트 성분으로서 제공될 것이다.
화학식 (I), II, III 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약학상 허용되는 염을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 다른 성분들을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 성분의 예는 pH 조절제, 안정화제, 오염 제거제 및 등장화제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 아세트산, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 겐티스산, 아스코르브산, 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산(DPTA) 및 염화나트륨 중 하나 이상을 함유한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 주사용수를 함유한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물은 라디칼 제거제를 포함한다. 라디칼 제거제는 방사선 분해를 방지하는 데 사용될 수 있다. 방사선 분해는 방사성 핵종에 의해 유도된 산소 또는 물 분자의 이온화가 초과산화물, 과산화수소, 수소 라디칼, 오존 및 하이드록실 라디칼과 같은 다른 반응성 화학종을 형성하는 과정이다. 이러한 반응성 화학종은 또한 DNA 및 기타 세포 구조에 손상을 일으킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 라디칼 제거제는 카르노신산, 녹차 추출물, 아피게닌, 디오스민, 로즈마린산, 리포산, 베타 카로틴, L-아스코르브산(비타민 C), N-아세틸 시스테인(NAC), δ토코페롤, 루틴, 아미포스틴, 레스베라트롤, 젠티스산 및 갈산에서 선택된 항산화제이다. 일부 실시형태에서, 라디칼 제거제는 갈산, L-아스코르브산 및 N-아세틸 시스테인(NAC)에서 선택된 항산화제이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 주사가능한 조성물의 형태로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물을 투여하는 방법은 비경구이며, 이는 정맥내, 동맥내, 척추강내, 간질 또는 공동내를 의미한다. 본 발명의 약학 조성물은 다른 진단제 또는 치료제와 유사한 방식으로 인간을 비롯한 동물에게 투여될 수 있다. 투여할 용량과 투여 방법은 연령, 체중, 성별, 환자의 상태, 및 유전적 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 의료진이 다양한 용량으로 실험적으로 측정한 후, 본원에 기재된 바와 같이 영상화하여 결정될 것이다.
피브린 영상화 방법
본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 피브린을 영상화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 피브린은 종양에 존재한다. 일부 실시형태에서, 종양은 암성(cancerous)이다. 일부 실시형태에서, 피브린은 혈전에 존재한다. 일부 실시형태에서, 피브린은 신경염증과 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 신경염증은 알츠하이머 병, 다발성 경화증 또는 외상성 뇌 손상과 관련이 있다.
일부 실시형태에서, 포유동물에서 피브린을 영상화하는 방법은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계; 핵 영상화 기술을 사용하여 포유동물의 피브린 영상을 얻고 자기 공명 영상 (MRI)을 사용하여 포유동물의 해부학적 영상을 얻는 단계; 및 상기 영상들을 오버레이하여 포유동물의 피브린 영상을 해부학적 영상 내부에 위치시키는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 포유동물에서 피브린을 영상화하는 방법은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계; 핵 영상화 기술을 사용하여 포유동물의 피브린 영상을 얻고 자기 공명 영상을 사용하여 포유동물의 해부학적 영상을 얻는 단계; 및 상기 영상들을 오버레이하여 포유동물의 피브린 영상을 해부학적 영상 내부에 위치시키는 단계를 포함한다.
피브린을 영상화하는 방법의 일부 실시형태에서, 핵 영상화 기술을 사용한 포유동물의 피브린 영상 및 자기 공명 영상을 사용한 포유동물의 영상은 동시에 수득된다. 피브린을 영상화하는 방법의 일부 실시형태에서, 핵 영상화 기술을 사용한 포유동물의 피브린 영상이 먼저 수득되고 자기 공명 영상을 사용한 포유동물의 영상은 두 번째로 수득된다. 피브린을 영상화하는 방법의 일부 실시형태에서, 자기 공명 영상을 사용한 포유동물의 영상이 먼저 수득되고, 핵 영상화 기술을 사용한 포유동물의 피브린 영상이 두 번째로 수득된다.
피브린을 영상화하는 방법의 일부 실시형태에서, 핵 영상화 기술은 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)이다.
피브린을 영상화하는 방법의 일부 실시형태에서, 핵 영상화 기술은 양전자 방출 단층촬영 (PET)이다. 피브린을 영상화하는 방법의 일부 실시형태에서, 핵 영상화 기술은 양전자 방출 단층촬영과 컴퓨터 단층촬영 (PET-CT)의 조합이다.
피브린을 영상화하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다. 피브린을 영상화하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 래트이다. 피브린을 영상화하는 방법의 일부 실시형태에서, 포유동물은 개이다.
피브린을 영상화하는 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 포유동물에게 유효량의 제2 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 화합물 또는 조성물은 피브린을 표적하지 않는다.
일부 실시형태에서, 제2 화합물 또는 제2 화합물을 함유하는 조성물은 제2 영상화제이다. 일부 실시형태에서, 제2 영상화제는 MRI 영상화제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 영상화제는 MRI 영상화제를 포함한다. 가도테리돌, 가도펜테테이트, 가도베네이트, 가독세트산, 가도디아미드, 가도베르세트아미드, 및 가도포스베셋; 또는 이오파미돌, 이오헥솔, 이옥실란, 이오프로미드, 이오딕사놀, 이옥사글레이트, 메트리조에이트, 및 디아트리조에이트로 이루어진 군에서 선택된 CT 영상화제가 그 예이다.
일부 실시형태에서, 제2 화합물 또는 제2 화합물을 함유하는 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료용 방사성 동위원소는 스칸듐-47, 구리-67, 이트륨-90, 아이오딘-131, 사마륨-153, 테르븀-161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 아스타틴-211, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 동위원소는 이트륨-90, 루테튬-177 및 악티늄-225로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료용 동위원소는 이트륨-90이다. 일부 실시형태에서, 치료용 동위원소는 루테튬-177이다. 일부 실시형태에서, 치료용 동위원소는 악티늄-225이다.
영상 오버레이
영상들의 오버레이는 당업계에 공지된 다양한 수단에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 7,412,279; 7,110616; 6,898,331; 6,549,798; 및 5,672,877; Rudd, J.HF. et al., J. Nucl. Med. 2008 49(6): 871-878; Slomka, P.J. et al., J. Nucl. Med. 2009 50: 1621-1630; 및 Jupp, B. and O'Brien, T.J., Epilepsia 2007 49: 82-89를 참조하라. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 영상 데이터 세트들을 오버레이하여, 포유동물 내부에서 피브린의 존재를 결정할 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 영상 데이터 세트들을 조합하여 피브린 표적의 영상 및 피브린이 위치하는 해부학적 영역의 영상을 포함하는 제3 데이터 세트를 생성할 수 있다. 제3 데이터 세트는, 존재하는 경우, 포유동물 내부에서 피브린의 위치를 나타낼 수 있다. 원하는 경우, 제3 데이터 세트는 혈관계 내에서 정지 표적(stationary target)의 위치를 나타내기 위해 디스플레이 장치에 표시될 수 있다. 제3 데이터 세트는 또한 포유동물 내부의 정지된 표적의 크기를 나타낼 수 있다.
치료 방법
또한, 본 발명은 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태는 심혈관 질환이다. 일부 실시형태에서, 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태는 암이다.
일부 실시형태에서, 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태는 심혈관 질환 또는 병태이다. 일부 실시형태에서, 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태는 암이다. 일부 실시형태에서, 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태는 뇌혈관 질환(예: 뇌동맥류, 경동맥 협착, 척추 협착 및 뇌졸중)이다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 래트, 마우스, 개, 또는 돼지이다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 포유동물에서 암을 치료하는 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 포유동물에서 암을 치료하는 방법은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 포유동물에서 암을 치료하는 방법은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 포유동물에서 암을 치료하는 방법은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다.
본 발명의 발명을 이용하여 치료할 수 있는 암의 예에는 육종, 골암, 유방암, 폐암(예: 비소세포폐암 및 소세포폐암), 비뇨생식기암, 췌장암, 간암, 피부암, 흑색종(예: 전이성 악성 흑색종, BRAF 및 HSP90 억제 저항성 흑색종), 두경부암, 피부 또는 안구내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 신장암(예: 투명 세포 암종), 전립선암(예: 호르몬 불응성 전립선 선암종), 고환암, 결장암, 부인과 암, 자궁암, 나팔관 암종, 요로상피암(예: 방광), 자궁내막 암종, 자궁내막암, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요도암, 신우 암종, 신경계 암, 중추신경계 신생물(CNS), 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T- 세포 림프종, 석면에 의해 유도된 암을 비롯한 환경적으로 유도된 암, 및 상기 암의 조합이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 또한 전이성 암의 치료에 유용하다.
일부 실시형태에서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료가능한 암은 고형 종양 (예를 들어, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암), 혈액암(예: 림프종, 백혈병, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포성 림프종을 포함하는 여포성 림프종 포함), 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종) 및 상기 암들의 조합)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 암에는, 담관암종, 담관암, 삼중 음성 유방암, 횡문근육종, 소세포 폐암, 평활근육종, 간세포 암종, 유잉 육종, 뇌암, 뇌종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 기저 세포 암종, 연골육종, 상피양 육종, 눈암, 나팔관암, 위장관암, 위장관 기질 종양, 모발 세포 백혈병, 장암, 섬세포암, 구강암, 구강암, 인후암, 후두암, 입술암, 중피종, 목암, 비강암, 안암, 안 흑색종, 골반암, 직장암, 신세포암, 침샘암, 부비동암, 척추암, 설암, 관상 암종, 요도암 및 요관암이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종(재발 또는 불응성 NHL 및 재발성 여포 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환(예: 원발성 골수섬유증(PMF), 진성 적혈구증가증(PV) 및 본태성 혈소판 증가증(ET)) , 골수이형성 증후군(MDS), T-세포 급성 림프구성 림프종(T-ALL) 및 다발성 골수종(MM)을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종, 섬유종, 지방종, 과오종 및 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암(SCLC), 기관지 암종, 편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종, 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종 과오종, 및 중피종을 포함한다.
예시적인 위장관암은 식도암(편평세포암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 췌장 콜레라), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종) 및 결장직장암을 포함한다.
예시적인 비뇨생식기암은 신장암(선암종, 윌름종양[신모세포종]), 방광 및 요도(편평세포암종, 이행세포암종, 선암종), 전립선암(선암종, 육종), 및 고환암(정소암종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 샘모양 종양, 지방종)을 포함한다.
예시적인 간암은 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은, 예를 들어 골형성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종(골연골성 외골), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은, 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 기형 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 생식세포종(송과체종), 교모세포종, 다형 교모세포종, 희소돌기아교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 및 척수(신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종)의 암, 뿐만 아니라 신경모세포종 및 Lhermitte-Duclos 질환을 포함한다.
예시적인 부인과 암은, 자궁 (자궁 내막 암종), 자궁 경부 (자궁경부 암종, 종양 전 자궁 경부 형성 이상), 난소(난소 암종(장액성 낭선종암종, 점액성 낭선종암종, 분류되지 않은 암종), 과립막 수막 세포 종양, Sertoli-Leydig 세포 종양, 배아 이상종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 보트로이드 육종(배아 횡문근 육종) 및 나팔관(암종)의 암을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 메르켈 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 두더지 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부 섬유종 및 켈로이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환 및 적응증은 겸상적혈구 질환 (예를 들어, 겸상적혈구 빈혈), 삼중-음성 유방암 (TNBC), 골수이형성 증후군, 고환암, 담관암, 식도암 및 요로상피암을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 높은 피브린 수준을 나타내는 암을 검출, 치료 또는 검출 및 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 치료 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유하고, 상기 방법은 환자에게 아미노산 용액을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 방사성 핵종 요법과 관련된 신독성을 예방하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 L-리신 및 L-아르기닌, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 L-리신 및 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 L-아르기닌 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 L-리신 HCl과 L-아르기닌 HCl의 혼합물을 약 10 g/L 내지 약 40 g/L, 예를 들어, 약 12 g/L 내지 약 35 g/L, 약 16 g/L 내지 약 32 g/L, 약 20 g/L 내지 약 30 g/L, 또는 약 22 g/L 내지 약 28 g/L 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 L-리신 HCl과 L-아르기닌 HCl의 혼합물을 약 16 g/L 내지 약 32 g/L 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 약 8 g/L 내지 약 16 g/L의 L-리신 HCl 및 약 8 g/L 내지 약 16 g/L의 L-아르기닌 HCl을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 약 8 g/L, 약 9 g/L, 약 10 g/L, 약 11 g/L, 약 12 g/L, 약 13 g/L, 약 14 g/L, 약 15 g/L, 또는 약 16 g/L의 L-리신 HCl을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 약 8 g/L, 약 9 g/L, 약 10 g/L, 약 11 g/L, 약 12 g/L, 약 13 g/L, 약 14 g/L, 약 15 g/L, 또는 약 16 g/L의 L-아르기닌 HCl을 포함한다.
일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물의 투여 전에, 이와 동시에, 또는 후에, 또는 이의 조합으로 투여되며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다.
일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 투여하기 약 5분 내지 약 60분 전, 예를 들어, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 또는 약 60 분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 투여하기 약 30분 전에 투여된다.
일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물과 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물과 공동 주입된다.
일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물의 투여 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 투여한 직후 또는 투여하고 약 5분 내지 약 60분 후, 예를 들어, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 또는 약 60 분 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 투여하고 약 30분 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물의 투여 전에, 이와 동시에, 및 후에 투여되며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다.
일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물의 투여 전에, 그리고 이와 동시에 투여되며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다.
일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물의 투여 전에 및 후에 투여되며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다.
일부 실시형태에서, 아미노산 용액은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물의 투여와 동시에 및 투여 후에 투여되며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다.
본 발명의 치료 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유하고, 상기 방법은 환자에게 항구토제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 항구토제는 방사선 요법과 관련된 메스꺼움과 구토를 줄이는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 5-HT3 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, 뉴로키닌-1(NK-1) 수용체 억제제, 프로클로르페라진, 메토클로프라미드 및 칸나비노이드로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 5-HT3 수용체 길항제이다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 NK-1 수용체 억제제이다.
일부 실시형태에서, 항구토제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물의 투여 전에, 이와 동시에, 또는 후에, 또는 이의 조합으로 투여되며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물과 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물의 투여 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, 항구토제는 아미노산 용액, 예를 들어, 본원에 기재된 아미노산 용액의 투여 전에, 이와 동시에, 후에, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 아미노산 용액의 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 아미노산 용액의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항구토제는 아미노산 용액의 투여 후에 투여된다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 검출 및 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 사용하는 본 발명에 기재된 방법들을 사용하여 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 검출하는 단계를 포함하며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학 조성물을 사용하는 본 발명에 기재된 방법들을 사용하여 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 추가로 포함하며, 이때 이러한 화합물 또는 약학 조성물은 치료용 방사성 동위원소를 함유한다. 일부 실시형태에서, 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태는 암이다.
실시예
본 발명은 실시예에서 보다 상세히 설명될 것이며, 이러한 실시예는 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 화합물 합성 및 특성화
단계 A - 비변형 펩티드의 합성
0.1mmol의 시판 Rink 아미드 수지(~0.38mmol/g)가 로딩된 1 내지 12개의 배치 반응기를 사용하여 자동화 펩티드 합성장치 "Liberty Blue"(CEM Inc.)에서 펩티드를 합성하였다. 표준 Fmoc 화학을 사용하여 수지 상의 펩티드를 신장하였다. Fmoc는 DMF 중 20% 피페리딘 및 0.1 M HOBt의 용액으로 제거되었다. 각 아미노산을 DMF에 용해하여 0.2M 용액을 제공하고 DMF 중 디이소프로필카르보디이미드의 0.5M 용액 및 1.0M Oxyma(또는 HOBt)를 사용하여 펩티드에 커플링시켰다.
수지 상의 펩티드 합성이 완료된 후, 펩티드를 여과하고 이어서 수지(TFA/TIS/MSA/2,2-(에틸렌디옥시)에탄 디티올/H2O 95:2.5:2.5:2.5:2.5)로부터 절단하였다. 완전히 탈보호된 펩티드의 용액을 디에틸 에테르(40mL)로 침전시켰다. 펩타이드 고형물은 원심분리 후 단리된 다음 DMSO/40mM NH4OAc(pH 5)의 1:1 혼합물에서 고리화되었다. 고리화를 LC-MS(24h)로 모니터링했다. 고리형 펩티드는 23분에 걸쳐 5% 이동상 A(물 중 0.1% TFA) 내지 60% 이동상 B(아세토니트릴 중 0.1% TFA)의 구배를 사용하여 C-5 컬럼에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. 순수한 펩티드의 분획들을 풀링하고 동결건조하여 최종 펩티드 모이어티를 얻었다.
단계 B - N-말단 변형된 펩티드의 합성
각 펩타이드의 N-말단은:
Figure pct00134
로 변형되었다. 제조된 화합물들 중 (예를 들어, N-말단 변형된 펩티드), F가 플루오린 (표 1) 또는 플루오린-18 (표 1a)인 화합물은 표 1 및 1a를 참조하라. 달리 언급되지 않는 한 모든 화합물은 C-말단 아미드를 보유하였다.
표 1.
Figure pct00135
Figure pct00136
표 1a.
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 2: PFP-펩티드의 합성
실시예 1, 단계 A의 절차에 따라 비변형 펩티드를 제조하였다. 6-플루오로니코틴산-PFP(0.10mmol)를 40℃에서 밤새 DMF(0.50mL) 중 펩티드(0.02mmol)의 N-말단에 커플링시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 수득된 조 화합물을 23분에 걸쳐 5% 이동상 A(물 중 0.1% TFA) 내지 60% 이동상 B(아세토니트릴 중 0.1% TFA)의 구배를 사용하여 역상 분취용 HPLC C-5 컬럼 (22.5 x 250 mm)에 의해 정제하고, 풀링된 분획들을 동결건조하여 순수 화합물을 얻었다.
실시예 3: 형광 편광(FP) 분석을 사용한, 고정된 피브린 및 가용성 피브린 단편 DD(E)에 대한 결합 측정
DD(E)는 정제된 피브린 겔의 부분 플라스민 분해 및 크기 배제 크로마토그래피 정제를 포함하는 공지된 절차를 사용하여 제조되었으며, 순도는 SDS-PAGE로 평가되었다. 테트라메틸-로다민(TRITC) 염료로 N 말단에서 변형된 펩티드는 DD(E)에 결합한다. DD(E)에 대한 직접 형광 펩티드 결합은 형광 편광(FP) 분석에 의해 측정되었다. DD(E)(0 - 20μM)에 결합하는 형광 표지된 펩티드의 이방성(robs)은 고정된 화합물 농도의 Tris 완충 식염수 (50 mM Tris, 100 mM NaCl 및 2 mM CaCl2)에서 측정되었으며, 데이터를 단일 부위 모델 (식 1)에 적합시켜 DD(E)●(형광 펩티드) 복합체에 대한 해리 상수 (K d )를 얻었다.
Figure pct00139
식 1
비형광성 화합물에 의한 형광성 펩티드의 변위를 측정하여 억제상수(K i )를 결정하였다. 억제제 존재시 형광 화합물에 대한 겉보기 해리 상수(K d app)는 식 2를 사용하여 결정된다. 억제 상수 K i 는 식 2에 의해 K d app과 관련되어 있는데, 여기서 K d 는 억제제의 부재시 측정된 형광 화합물의 참 해리 상수이다.
Figure pct00140
식 2
DD(E)에 대한 비표지 펩티드 결합은 화합물 변위 분석에 의해 측정되었으며, 이때 고정된 농도의 DD(E) 및 Fl●pep에서 형성된 DD(E)/Fl●pep 복합체는 표지되지 않은 화합물의 농도를 증가시키면서 적정되었다. 화합물은 DD(E)(4.0μM, 10μL) 및 TRITC(0.1μM, 10μL)를 2% DMSO가 포함된 TBS●Ca 중의 증가하는 농도의 경쟁 펩타이드(0.4-100μM, 20μL)와 40 μL의 최종 부피로 혼합하여 분석되었다. 상승하는 농도의 샘플(10 μL, 삼중 웰)의 형광 편광은 형광 편광 필터, 535 nm 여기 필터 및 590 nm 형광 방출 필터가 장착된 Tecan Infinite 200 Pro 형광 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 384-웰 마이크로플레이트(Corning 플랫 블랙 플레이트)에서 측정되었다. 관심 화합물의 각 희석에 대한 평균 편광(mP 단위) 판독값은 식 3을 사용하여 등방성(r)으로 변환되었다.
Figure pct00141
식 3
데이터는 변위 곡선(robs 대 [펩티드])을 정의하고 억제 결합 상수 K i ,는 데이터의 최소 제곱 적합에 의해 결정되었다 (K i , ±10%의 추정된 불확실성). 실시예 1의 화합물에 대한 K i 값은 표 2를 참조하라.
표 2.
Figure pct00142
결과
가용성 피브린 단편 DD(E)에 대한 친화도는 형광 편광을 사용하여 시리즈 A 및 C의 모든 화합물에 대해 스크리닝되었다. 화합물을 검증된 피브린 친화도를 갖는 참조 화합물인 EP-2104R과 비교했다 (도 1 및 도 2). 테스트된 14개 화합물 중 6개(화합물 7, 6, 4, 2, 5 및 3)는 DD(E) 분석에 의해 평가된 바와 같이 피브린에 대해 서브마이크로몰라 친화도(K d < 0.6 μM)를 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 4: 래트 혈청 분석을 사용한 대사 안정성 측정
실시예 3에서 확인된 6개의 화합물(화합물 2, 3, 4, 5, 6 및 7)을 37℃에서 최대 4시간 동안 래트 혈장에서 안정성에 대해 분석하였다. 화합물을 DMSO에 용해시켜 스톡 용액(0.6mM)을 만들었다. 혈장(995μL)에 펩티드 스톡 용액(5μL)을 첨가했다. 인큐베이션은 2.5%의 최종 DMSO 농도로 3μM의 테스트 화합물 농도에서 수행되었다. 첨가된 혈장 샘플을 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 분취량(300μL)을 0, 0.5, 1, 2 및 4시간에 제거하고 내부 표준으로서 카부타미드(25μg/mL)를 함유하는 0.1% 포름산과 함께 600μL의 냉온 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종료했다. 동시에, 벤플루오렉스, 프로프라놀롤 및 노르트립틸린의 혼합물 (DMSO 중 40 μM)을 내포하는 혈장 화합물 (995 μL) 대조군 화합물 또한 각 배치의 테스트 화합물과 함께 인큐베이션하고 유사하게 종료시켰다. 또한, 분석물이나 대조 화합물이 없는 혈장 샘플에 아세토니트릴 함유 내부 표준 물질을 첨가하여 매트릭스 공시험액(blank)을 제조했다. 단백질 침전을 위해 분취량을 5000 xg에서 5분 동안 원심분리했다. 원심분리 후, 상청액에서 관심 화합물의 농도를 LCMS로 정량화했다. 펩티드의 존재는 상응하는 [(M+2)/2]+의 검출에 의해 확인되었다. 검출된 각 화합물의 피크 면적을 측정하여 각 화합물의 잔존율(%)을 결정하였고, 그 결과를 순수한 화합물 및 혈장에서 즉시 분리된 표준(t=0 샘플)과 비교하였다. 모든 분석 샘플을 삼중 반복으로 분석하였다. LCMS 측정은 Phenomenex-C18 크로마토그래피 컬럼(3 μm 입자 크기, 4.6mm x 100 mm)을 사용하여 1mL/분의 유속으로 0.1% TFA가 포함된 아세토니트릴 및 물로 구성된 구배 용리 시스템(5-95%)으로 수행되었다.
결과
3개의 화합물은 2시간 시점에서 80% 이상 손상되지 않았으며, 화합물 7 및 6은 4시간 후 가장 큰 안정성을 나타냈다(도 3).
실시예 5: 최적화된 화합물에 대한 F-18 방사성 표지 조건 및 분석 방법 개발
Figure pct00143
6-클로로니코틴산 2,3,5,6-테트라플루오로페닐 에스터( Int-1 )의 합성
6-Cl-Py-PFP (Int-1) 에스터는 디옥산 (35 mL) 중의 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC) (1.40 g, 6.81 mmol)의 존재하에서 실온에서 12 h 동안 6-클로로니코틴산 (1.0 g, 7.1 mmol), 테트라플루오로페놀 (TFP, 1.18 g, 7.1 mmol)의 반응에 의해 얻었다. 디사이클로헥실우레아(DCU)를 여과시키고 용매를 제거하여 고온 헥산(1.61g, 85%)으로부터 결정화된 조 생성물을 얻었다. 화합물 동일성은 1H NMR 분석으로 확인되었다.
N,N,N -트리메틸-5-((2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)-카르보닐)피리딘-2-아미늄 트리플루오로메탄술포네이트 ( Int-2 )의 합성
트리메틸아민 기체의 정상 스트림을 실온에서 3시간 동안 건조 THF(15mL) 중 Int-1(1.0g, 3.3mmol)의 혼합물에 통과시켰다. 수득된 N,N,N-트리메틸-5-((2,3,5,6-테트라플루오로-페녹시)카르보닐)피리딘-2-아미늄 클로라이드를 여과시킨 다음, 디에틸 에터(100 mL) 및 냉온 디클로로메탄(50mL)으로 세척하였다. 고체(0.53g, 1.5mmol)를 아르곤 대기하에서 DCM(50mL)에 현탁시켰다. 용액을 여과하고 감압하에서 휘발성 성분을 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에터(3 x 50mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 Int-2(0.65g, 41.6%)를 얻었다. 화합물 동일성은 1H NMR 분석으로 확인되었다.
18 F-Py-TFP 및 화합물 18 F-7 의 방사화학적 합성
[18F]불화물은 1M 탄산칼륨 용액 1ml와 물 20ml로 전처리된 Chromafix PS-HCO3- 카트리지에 [18F]불화물을 함유한 [18O]물을 통과시킴으로써 포획되었다. [18F]불화물은 아세토니트릴:물 1:1 용액 중 KRYPTOFIX® 222(Kry222) 및 탄산칼륨 0.4ml를 사용하여 카트리지에서 용리되었다. [18F]불화물은 증발 동안 아세토니트릴을 첨가(0.5mL x 3회)하여 질소 스트림에서 105℃에서 공비 증발로 건조시켰다. 완전히 건조된 후, Int-2(0.6 mg, 12.54 μmol)가 포함된 DMSO 용액(0.3 mL)을 잔류물에 첨가하고 90℃에서 5분간 가열하였다. 반응 용액을 아세토니트릴:0.1% TFA 용액 = 1:1 공용매로 희석하고 아세토니트릴 중 0.1% TFA:물 중 0.1% TFA = 64:36으로 4 mL/분의 유속으로 용리되는 Alltima C18 반-분취용 컬럼 (250 mm x 10 mm, 5 m)에 주사하였다. 18F-PFP 에스터는 13.0-13.5분 사이에 용리되었고 C18 Sep-Pak Plus 카트리지에 수집되었다. 0.9 ml의 아세토니트릴을 사용하여 Sep-Pak으로부터 18F-PFP 에스터를 방출했다. TEA 및 펩티드 (0.5 mg, 0.36 μmol)를 함유하는 DMSO (0.9 ml)를 반응 용기에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 0.9mL의 물로 희석하여 반응을 종결시켰다. 전체 분취량을 아세토니트릴 중 0.1% TFA:물 중 0.1% TFA = 33:67로 4 mL/분의 유속으로 용리되는 Gemini-NX C18 반-분취 컬럼 (250 mm x 10 mm, 5 m)에 주사하였다. 화합물 18 F-7는 12.0-12.5분 사이에 용리되었고 C18 Sep-Pak Plus 카트리지에 수집되었다. 1mL의 에탄올을 사용하여 생성물을 얻었다.
결과:
F-18 방사성 표지 조건은 최적화된 화합물에 대한 분석 방법과 함께 개발되었다. 도 4 및 도 5는 2단계 방사성화학 합성, 즉 18F-Py-TFP(도 4) 및 화합물 18 F-7 (도 5)의 제조의 방사성-HPLC 트레이스 (적색)를 도시한다. 파란색 트레이스는 비방사성 순수 화합물의 UV 검출 트레이스를 나타낸다. 방사능 검출기는 UV 검출기 뒤에 위치하므로 UV 트레이스와 방사능 트레이스 사이의 머무름 시간에 오프셋이 존재한다.
실시예 6: 피브리노겐 및 혈장 단백질과의 경쟁적 결합에 의한 특이성 평가
피브린에 대한 화합물 친화도를 직접 측정하기 위해 플레이트 기반 분석이 개발되었다.피브린이 고정되고 가용성 단백질로부터의 경쟁이 측정된다. 인간 혈장의 존재 또는 부재시 피브린 결합에 대해 화합물을 분석하였다.
피브린 플레이트 제조
인간 피브리노겐(1g)을 30mL의 TBS 완충액(50mM Tris, 150mM NaCl, 5mM 시트르산 나트륨, pH 7.4)에 용해시키고 실온에서 Slyde-a-Lyzer(20,000 MWCO, Cassette G2)에서 투석했다. 완충액을 두 번 교체한 후, 피브리노겐을 원심분리(10분, 2000 x g)하여 용해되지 않은 물질을 제거했다. 피브리노겐 농도는 280 nm에서 흡광도를 측정하여 결정되었다. 스톡 피브리노겐 용액 농도는 32.1 mg/mL이었다. 96웰 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트(Immulon-II®)의 웰에서 7mM CaCl2가 보충된 TBS·시트레이트에서 피브리노겐(100μL, 2.5mg/mL)과 트롬빈(1U/mL)을 중합하여 응고된 피브린과 빈 웰의 행이 교대로 존재하는 피브린 플레이트를 준비했다. 덮개가 없는 플레이트를 37℃에서 밤새 건조하여 박막을 생성하고 플레이트에 흡착시키고 테이프로 밀봉하고 사용시까지 -20℃에서 보관했다. 개별 피브리노겐 배치의 응고성 단백질은 트롬빈 처리 전후에 용액의 가용성 분획의 280nm 흡광도를 측정하여 결정되었으며 일반적으로 ≥ 96%(피브린 농도, 7.56μM)였다.
피브린 친화도 및 특이성에 대한 F-18 방사능 기반 분석 프로토콜
공지 활성의 (10 mL TBS 완충액 중 52 μCi) 화합물 18 F-7의 분취량 (100 μL)을 일련의 12개 공지 농도 (0.01-50 μM)의 TBS 완충액 중 냉온 화합물 7 (550 μL)에 첨가하고 잘 혼합하여 12개의 스톡 용액을 준비하였다. 각 희석액(100μL)을 응고된 피브린 웰과 빈 웰 모두에 이중으로 첨가했다. TBS 완충액 대신 인간 혈장을 사용하여 동일한 프로토콜을 따랐다. 그런 다음 준비된 플레이트를 덮고 일정한 교반 하에 실온에서 2시간 동안 인큐베이션했다. 각 웰의 상청액으로부터의 분취량(90μL)을 피펫으로 조심스럽게 계량된 시험관으로 옮겼다. 상청액의 모든 분취량과 각 스톡 용액의 분취량(90μL)을 계량하고 각각의 활성을 Cobra 5002 감마 계수기를 사용하여 측정했다. 모든 데이터는 붕괴 보정되었다.
데이터 분석
빈 웰, 해당하는 피브린 응고 웰 및 스톡 용액에서 얻은 데이터를 사용하여 [화합물 7]전체 및 [화합물 7]유리를 결정했다. 각 샘플에 대한 [화합물 7]결합은 다음과 같이 계산되었다:
[화합물 7]결합 = [화합물 7]전체 - [화합물 7]유리
[화합물 7]결합 및 공지 [피브린]전체를 사용하여, [화합물 7]결합 / [피브린]전체를 계산하였다. 활성 결합 부위 (N) 및 해리 상수(K d )는 [화합물 7]결합 / [피브린]전체 vs [화합물 7]유리를 플롯하여 결정되었다. 이론적인 식에 의해,
Figure pct00144
N 및 K d 변수들은 관찰된 값과 이론적인 값 사이의 절대 오차가 최소화되도록 풀이자(solver)에 의해 조정되었다(도 6).
TBS 완충액에서 그리고 인간 혈장 존재시 인간 피브린에 대한 화합물 18 F - 7 결합
혈장 단백질의 존재 및 부재 하에 수득된 결과의 유사성은 화합물 18 F - 7 이 피브리노겐보다 피브린에 대해 높은 정도의 결합 특이성을 갖는다는 것을 나타낸다(도 7).
실시예 7: 68Ga, 64Cu, 또는 Al18F 킬레이터를 보유한 화합물
NODAGA 킬레이터
( t Bu) 3 NODAGA-NHS 에스터의 합성: 4-(4,7-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아자사이클로노난-1-일)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜타노산((tBu )3NODAGA-COOH, 100 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일) -N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사-플루오로포스페이트(HBTU, 122 mg, 0.3 mmol, 1.2 당량) 및 N-하이드록시숙신이미드(NHS, 37.4 mg, 0.3 mmol, 1.2 당량)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 생성된 잔부를 디클로로메탄(10 mL)에 재용해한 다음, 즉시 물(3 x 4 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다(141 mg, 0.22 mmol, 85%).
( t Bu) 3 NODAGA-펩티드의 합성: (tBu)3NODAGA-NHS (1.5 당량)를 디메틸포름아미드(1 mL) 중의 각 펩티드 (1 당량) 용액에 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하여 각 용액의 pH를 6.5로 조정하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료시, (tBu)3NODAGA-펩티드는 45분에 걸쳐 5% 이동상 A(물 중 0.1% TFA) 내지 60% 이동상 B(아세토니트릴 중 0.1% TFA)의 구배를 사용하여 C-5 컬럼(Luna,10μ, 250 x 21.2 mm)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제되었다. 정제된 화합물을 동결건조 하에 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
화합물 16 , 화합물 17 , 화합물 18 , 화합물 19 , 화합물 20 , 및 화합물 21 의 합성: 반응 용기에서, 약 10mg의 (tBu)3NODAGA-펩티드를 TFA, 메탄설폰산, 1-도데칸티올 및 H2O(92:3:3:2)의 1mL 용액에서 탈보호시켰다. 각 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 LCMS로 분석하였다. 반응이 완료되면 차가운 디에틸 에터(15 mL)를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 혼합물을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 고체를 디에틸 에터로 세척하고 건조시켜 생성물이 백색 고체로 제공되었다.
화합물 16: C77H107ClN16O25S2, MS(ESI) 계산: 878.3 [(M+2H)/2]2+; 측정: 878.4.
화합물 17: C77H107ClN16O25S2, MS(ESI) 계산: 878.3 [(M+2H)/2]2+; 측정: 878.5.
화합물 18: C74H105ClN18O24S2, MS(ESI) 계산: 866.2 [(M+2H)/2]2+; 측정: 866.1.
화합물 19: C74H105ClN18O24S2,` MS(ESI) 계산: 866.1 [(M+2H)/2]2+; 측정: 866.3.
화합물 20: C74H105ClN18O24S2, MS(ESI) 계산: 866.1 [(M+2H)/2]2+; 측정: 866.1.
화합물 21: C75H108ClN17O23S2, MS(ESI) 계산: 857.9 [(M+2H)/2]2+; 측정: 858.7
화합물 22: C74H105ClN18O24S2, MS(ESI) 계산: 866.3 [(M+2H)/2]2+; 측정: 866.1.
표 3. NODAGA-변형 펩티드
Figure pct00145
화합물 68 Ga-16, 68 Ga-17, 68 Ga-18, 68 Ga-19, 68 Ga-20 , 및 68 Ga-21, 및 68 Ga-22 의 방사화학적 합성: 68GaCl3 (0.5mL HCl(0.6M) 중 1 mCi)를 pH 4.1에 도달할 때 까지 pH 5, 3M 아세트산나트륨(200μL)으로 희석하였다. 68GaCl3 용액(200μL)을 아세트산 나트륨(10mM, pH 4.1) 중 각 NODAGA-펩티드(0.1mM 10μL) 용액과 조합하고 반응 혼합물을 60℃에서 10분 동안 가열하고 Sep-Pak light C18 카트리지(Waters)로 정제하여 방사성 금속 불순물(게르마늄-68 누출)을 제거하였다. 화합물 68 Ga-16, 화합물 68 Ga-17, 화합물 68 Ga-18, 화합물 68 Ga-19, 화합물 68 Ga-20 (도 8), 화합물 68 Ga-21 및 화합물 68 Ga-22의 최종 용액의 방사화학적 순도는 방사성-HPLC 분석으로 측정시 ≥95%였다.
화합물 64 Cu-20 의 방사화학적 합성: 0.5 mL HCl (0.6 M) 의 64CuCl2 (1 mCi)를 pH 4.5가 될 때까지 3M 아세트산 나트륨 (200 μL)으로 희석하였다. 아세트산 나트륨(10mM, pH 4.5) 중 NODAGA-펩티드 22(0.1mM 10μL) 용액을 첨가하고 60℃에서 10분 동안 가열하였다. 화합물 64 Cu-20 의 방사화학적 순도는 방사성-HPLC 분석으로 측정시 ≥95%였다.
DOTAGA 킬레이터
( t Bu) 4 DOTAGA-PFP의 합성: (tBu)4DOTAGA (200 mg, 0.29 mmol) 및 펜타플루오로페놀(88mg, 0.48mmol)을 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고 PS-DCC(286mg, 0.48mmol, 1.67mmol/g)를 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하고 HPLC로 모니터링하였다. 반응 완료시 여과하여 수지를 제거하였다. 여과액을 증발시키고, 잔부를 감압하에 건조시켰다. 수득된 조 (tBu)4DOTAGA-PFP를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ([M+H]+에 대한 이론적 MW= 868.0, 측정 867.7).
( t Bu) 4 DOTAGA-펩티드의 합성: (tBu)4DOTAGA-PFP (50 mg, 0.06 mmol) 및 펩티드 (79.2 mg, 0.06 mmol)를 were dissolved in DMF (1 mL)에 용해시키고 DIPEA를 첨가하여 pH를 약 6.5로 유지시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 완료시 식염수로 고체를 침전시키고 증류수로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. ([M+H]+에 대한 이론적 MW= 2056.9, 측정 2056.7).
화합물 23 의 합성: TFA, 트리이소프로필실란, 도데칸티올, MSA 및 물(92:2:2:2:2, 1 mL)의 혼합물 중의 ( t Bu) 4 DOTAGA-펩티드를 실온에서 밤새 교반하여 t-부틸 에스테르를 절단하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 차가운 디에틸에터에서 침전시켰다. 고체를 여과하고, 차가운 디에틸에터로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 조 생성물을 물 (6 mL)에 용해시키고, 30분에 걸쳐 5% 이동상 A(물 중 0.1% TFA) 내지 95% 이동상 B(아세토니트릴 중 0.1% TFA)의 구배를 사용하여 C-18 컬럼(Luna,10μ, 250 x 21.2 mm)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. 순수한 화합물 23 분획들을 조합하고 동결건조시켜 백색 분말을 얻었다.
화합물 23: C78H112ClN19O26S2, MS(ESI) 계산: 1832.43 [M+H]+, 916.7 [(M+2H)/2]2+; 측정: 1831.7 [M+H]+, 916.2 [(M+2H)/2]2+.
표 5. DOTAGA-변형 펩티드
Figure pct00146
화합물 68 Ga-23 의 방사화학적 합성: SCX 카트리지(100mg, 입자 크기 40μm(Agilent, 카탈로그 번호 12102013))를 먼저 5.5M HCl(1mL)로 세척한 다음 물(10mL)로 세척하여 전처리하였다. Ga-68 (3.0 mCi)을 4 mL의 0.05 M HCl로 용리시켜 전처리된 SCX 카트리지에 로딩하였다. 카트리지를 공기로 퍼지시키고 68GaCl3를 0.3 mL의 3M NaCl 용액 (0.1 M HCl 함유)으로 용리시켰다. 0.15 mL의 68GaCl3를 0.15 mL의 1.5M NaOAc 완충액과 혼합된 화합물 23의 용액 (25 mL, 1.0 mM)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10분 동안 가열하고 방사성-HPLC로 분석하였다. 방사성-HPLC 분석에 의해 결정된 방사화학적 순도는 ≥99%였다.
화합물 90 Y-23 의 방사화학적 합성: 0.5 mCi의 90YCl3 를 함유하는 100 μL 용액에 화합물 23의 용액 (25 mL, 1.0 mM)을 첨가하고 0.15 mL의 pH 5 아세트산 나트륨 완충액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 60분 동안 가열하고 방사성-HPLC로 분석하였으며, HPLC 분획들을 감마 계수하였다.
화합물 177 Lu-23 의 방사화학적 합성: 0.5 mCi의 177LuCl3를 함유하는 100 μL 용액에 화합물 23의 용액 (25 mL, 1.0 mM)을 첨가하고 0.15 mL의 pH 5 아세트산 나트륨 완충액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 60분 동안 가열하고 방사성-HPLC로 분석한다.
화합물 225 Ac-23 의 방사화학적 합성: 0.1 mCi의 225Ac(NO3)3 및 20% L-아스코르브산를 함유하는 100 μL 용액에 화합물 23의 용액 (25 mL, 1.0 mM)을 첨가하고 0.15 mL의 pH 6 Tris 완충액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 60분 동안 가열하고 방사성-HPLC로 분석하였으며, HPLC 분획들을 감마 계수하였다.
NOTA 킬레이터
( t Bu) 2 NOTA-펩티드의 합성: NOTA(tBu)2 (50 mg, 0.12 mmol) 및 HATU (68.6 mg, 0.18 mmol)를 DMF (1 mL)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 펩티드 (181 mg, 0.13 mmol)를 DMF (1 mL)에 용해시켜 첨가하고 pH를 DIEA로 6.5로 유지시켰다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 완료시, 혼합물을 물 (4 mL)로 희석시키고, 30분에 걸쳐 5% 이동상 A(물 중 0.1% TFA) 내지 95% 이동상 B(아세토니트릴 중 0.1% TFA)의 구배를 사용하여 C-18 컬럼(Luna, 10μ, 250 x 21.2 mm)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. 순수한 화합물의 분획들을 풀링하고 동결건조하여 최종 생성물을 얻었다. ([M+H]+에 대한 이론적 MW= 1771.5, 측정 1771.7).
화합물 24 의 합성: 반응 용기에서, 약 35 mg의 (tBu)2NOTA-펩티드를 TFA, 메탄설폰산, 1-도데칸티올, 트리이소프로필실란 및 H2O (92:2:2:2:2)의 1mL 용액에서 탈보호시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 LCMS로 분석하였다. 반응이 완료되면 차가운 디에틸 에터(15 mL)를 첨가하여 고체를 침전시켰다. 혼합물을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 고체를 디에틸 에터로 세척하고 건조시켜 생성물이 백색 고체로 제공되었다. 조 생성물을 물 (5 mL)에 용해시키고, 30분에 걸쳐 5% 이동상 A(물 중 0.1% TFA) 내지 95% 이동상 B(아세토니트릴 중 0.1% TFA)의 구배를 사용하여 C-18 컬럼(Luna, 10μ, 250 x 21.2 mm)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. 순수한 화합물 24 분획들을 풀링시키고 동결건조시켜 백색 분말을 얻었다.
화합물 24: C71H101ClN18O22S2, MS(ESI) 계산: 1659.3 [M+H]+, 830.1 [(M+2H)/2]2+; 측정: 1659.7 [M+H]+, 829.7 [(M+2H)/2]2+.
표 4. NOTA-변형 펩티드
Figure pct00147
화합물 68 Ga-24 의 방사화학적 합성: SCX 카트리지(100mg, 입자 크기 40μm(Agilent, 카탈로그 번호 12102013))를 먼저 5.5M HCl(1mL)로 세척한 다음 물(10mL)로 세척하여 전처리하였다. Ga-68 (3.2 mCi)을 4 mL의 0.05 M HCl로 용리시켜 전처리된 SCX 카트리지에 로딩하였다. 카트리지를 공기로 퍼지시키고 68GaCl3를 0.3 mL의 3M NaCl 용액 (0.1 M HCl 함유)으로 용리시켰다. 68GaCl3 (0.15 mL)를 NaOAc 완충액 (1.5 M, 0.15 mL, pH 4.5) 중 화합물 24의 용액 (25 mL, 0.6 mM)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10분 동안 가열하고 방사성-HPLC로 분석하였다. 최종 생성물의 방사화학적 순도는 ≥98%였다.
화합물 Al 18 F-24 의 방사화학적 합성: sep-Pak Light Accell Plus QMA 카트리지 (Waters)를 10 mL의 0.4 M KHCO3, 이어서 10 mL의 DI수 (DI water)를 통과시켜 전처리하였다. 18F (2.0 mCi, 200 μL)를 카트리지에 로딩하고 DI 수(5mL)로 세척하고 KHCO3(400μL)로 컬럼으로부터 용리시키고 아세트산으로 pH 4.0으로 산성화시켰다. AlCl3 스톡 용액 (2 mM, pH 4에서, 0.1 M 아세트산 나트륨 완충액)을 준비하고 300 μL를 18F 용액과 혼합하였다. 0.1M NaOAc 중 화합물 24의 용액(2mM, 300μL)을 첨가하고 115℃에서 15분 동안 가열하고 5% 이동상 A (물 중 50 mM 아세트산 암모늄) 내지 95% 이동상 B (물 중 50mM 아세트산 암모늄 10% 및 아세토니트릴 90%)의 구배를 사용하는 방사성-HPLC (Ultra AQ, C18, 5μm, 250 x 4.6 mm)로 분석하였다. 최종 생성물의 방사화학적 순도는 80%였다. HPLC로 정제 후, 방사화학적 순도는 >95%였다.
실시예 8: 경동맥 내피 손상의 래트 모델에서 피브린-특이적 화합물의 평가.
쥐의 경동맥 내피 손상 모델 생체 내 연구를 수행했으며, 이때 총경동맥을 분리하고 지혈기로 간단히 압궤시키면 압궤 부위에 벽화 혈전이 형성된다. 그 다음 혈관벽 섬유소는 PET 화합물로 영상화된다. 6가지 화합물 모두 이 모델에서 평가되었다.
성체 수컷 Wistar 래트를 이소플루란(의료용 공기 중 1-2%)으로 마취시켰다. 열-조절 가열 패드를 사용하여 체온을 37℃로 유지시켰다. 오른쪽 대퇴 정맥 및 동맥에 화합물을 주사하기 위한 그리고 혈액을 샘플링을 위한 캐뉼러를 각각 삽입했다. 혈관을 지혈기로 5분 동안 클램핑하여 오른쪽 총경동맥(경동맥 분기점 근위 1-2cm)을 압궤 손상시켜 내피 손상을 유도하였다. 수술 절차 직후에 래트를 마이크로 PET/CT 스캐너에 두었다. 화합물 (200-600 μL)을 주사하고, PET-CT 영상을 수득하고, 화합물 주사 전과 주사 후 2, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120분에 대퇴 동맥에서 혈액 샘플을 채취했다. 마지막에 생체 외 분석용 조직들을 수집했다.
실시예 9: 쥐에서 화합물의 혈액 제거율을 결정하기 위한 혈액 분석
프로브 주사 전과 주사 후 2, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120분에 혈액 샘플을 채취했다. 각 혈액 샘플을 계량하고 감마 계수기를 사용하여 계수했다. 각 샘플의 활성은 조직 그램당 주입 용량 퍼센트(%ID)로 계산되었다. 화합물 68 Ga-19 및 68 Ga-20은 본 연구의 다른 화합물에 비해 더 빠른 혈액 제거율 및 더 나은 대사 안정성을 입증했다(도 9).
실시예 10: 각 시점에서 순환하는 온전한 화합물의 분율 평가를 위한 기능적 화합물 검정 분석
혈장을 분리하고(t=10 및 60분에서) 혈장 샘플을 2시간 동안 실온에서 웰 플레이트에 고정화된 피브린과 함께 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 피브린 함유 웰과 빈 웰 모두의 상청액에서의 계수를 감마 계수기에서 측정하고 혈장 중량으로 나누어 결합되지 않은 프로브 [비결합] 및 전체 프로브 [전체]의 농도를 각각 결정했다. 피브린에 결합된 68Ga 함유 종들의 양, [결합]은, [결합] = [전체] [비결합]으로 계산되었다. 양성 대조군으로서, 용량의 분취량을 혈장에 첨가하고 본 분석에서 가능한 전체 피브린 결합(t = 0에서 결합된 %)을 추정하는 데 사용했다. 시간 t에서 혈중 기능적 프로브의 양은 t = 0에서 결합된 %와 비교한 시간 t에서 피브린에 결합된 %의 비율을 얻고 이 비율에 측정된 혈중 전체 68Ga %ID/g를 곱하여 결정되었다. 피브린이 포함된 웰 플레이트의 활성을 측정하고 이를 피브린이 없는 웰 플레이트의 활성과 비교하여 피브린에 결합된 활성의 백분율을 추정했다. 이 결합 %를 순수한 화합물이 새로운 혈장에 첨가될 때 측정된 결합 %와 비교한다 (도 10 및 도 11).
실시예 11: 대사산물 확인을 위한 혈액의 방사성-HPLC 분석
15분 및 90분 혈장 샘플의 분취량을 HPLC에 주입하고 30초마다 분획을 수집했다. 각 시점에서 순환하는 온전한 화합물의 분율 및 대사 산물의 수를 확인하기 위해 계수된 분율을 동일한 컬럼에 주입된 순수한 화합물과 비교하였다. 예상외로, 화합물 68 Ga-16은 주사 후 대사 산물을 빠르게 형성하는 반면 유사한 구조의 다른 화합물은 온전한 채로 유지되었다 (도 12).
실시예 12: 생체분포
손상된 경동맥, 반대쪽 경동맥 및 모든 장기를 제거하고 계량하고 감마 계수기를 사용하여 계수했다. 다양한 장기에서의 활성은 조직 그램당 주사 용량 퍼센트(%ID)로 표현되었다 (도 13).
실시예 13: 자가방사선촬영
손상된 동측 및 대측 경동맥을 다목적 필름에 놓고 Perkin-Elmer Cyclone Plus Storage Phosphor 시스템을 사용하여 영상화했다. 2개의 화합물 68 Ga-19 (n=6 래트) 및 68 Ga-20 (n=9 래트)를 사용한 PET 영상화를 사용하여 추가적인 생체내 연구를 수행하였다 (도 14). 이들 중, 화합물 68 Ga-20은 더 빠른 혈액 제거율, 더 나은 대사 안정성 및 더 나은 동측: 대측 비율을 나타냈다.
화합물 68 Ga-20은 또한 고위험 플라크의 토끼 모델(플라크 파열 모델)에서 성공적으로 검증되었다. 평균 SUV 값, TBRvc 및 TBRm은 생체 내 PET 후 모든 토끼에서 비교되었다. 도 16은 상이한 시점에 걸친 평균 그룹 PET 흡수(SUV) 및 비율을 도시한다. 예상대로 주사 후 영상화 시점이 길어질수록 플라크 파열 대 대조군 SUV 비율이 더 높게 나타났다. 도 17은 플라크 파열 및 대조군 동물로부터 얻은 대표적인 PET-MR 영상을 나타낸다. 피브린 응고는 플라크 파열 그룹에서 대동맥을 따라 흡수 반점으로 보이는 반면 대조군 대동맥은 매우 균일한 프로파일을 보여준다.
실시예 14: 인간 경동맥 내막 절제술 표본의 생체 외 연구
매사추세츠 종합 병원에서 선택적 경동맥 내막 절제술을 받은 무증상 환자로부터 폐기된 12개의 수술 표본을 입수하여 본 실시예에 설명된 생체 외 연구에 사용했다. 조직학, 자기방사기록법 및 프로브 결합 분석을 위해 샘플을 상기 기술된 바와 같이 처리하였다(실시예 6 및 13).
폐기된 수술 표본은 최적의 절단 온도 화합물에 포매시키고, 급속 동결하고, 추가 분석 전에 -80º에서 보관했다. 조직학 및 자가방사선촬영을 위해 교대로 연속적인 동결절편을 처리했다; 본 실험들에서는 사이 간격이 50μm인 3중 조직 샘플이 사용되었다. 나머지 조직 샘플들을 기능적 프로브 분석을 위해 처리하였다.
조직학의 경우: 표본은 30% 자당을 포함하는 4% 파라포름알데히드를 사용하여 고정되었다. 각 세그먼트의 주둥이 부분을 조직학을 위해 동결절편화 하기 위해 최적의 절단 온도 화합물에 포매시켰다 (Carstairs 염색). 나머지 대동맥 세그먼트는 전체 병리학을 위해 절단되었다. Carstairs 염색은 피브린(밝은 빨간색), 콜라겐(밝은 파란색), 적혈구(노란색에서 주황색), 혈소판(회색에서 남색) 및 근육(빨간색)을 구별하는 데 사용되었다. 현미경(Nikon Eclipse 50i, Kodak Scientific Imaging System)을 사용하여 단면을 검사하고 컴퓨터에 연결된 카메라(SPOT 7.4 Slider RTKE, Diagnostic Instruments)를 사용하여 디지털 영상을 획득했다.
자가방사선촬영을 위해, 30μm 두께의 절편 3개를 68 Ga-20 또는 피브린에 결합하지 않은 대조군 프로브 68 Ga-22와 함께 실온에서 실험실 진탕기에서 45분 동안 배양했다. 자가방사선촬영은 PBS를 3회 세척한 후 수행되었다. 노출 시간은 2 분이었다.
기능적 프로브 분석을 위해 샘플을 실온에서 해동하고 계량하고 (샘플당 8-15mg), 이중으로 절단하고, 1 mL PBS 중에 111-148 kBq (3-4 μCi) 68 Ga-20 또는 피브린에 결합하지 않은 대조군 프로브 68 Ga-22를 포함하는 시험관에 넣었다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 진탕시켰다. 원심분리 후, 상청액(sup-1)을 제거하고 추가 분석을 위해 보관하고 조직 샘플을 PBS(1mL)로 세척했다; 이 절차를 각 샘플에 대해 두 번 반복하였다. 세척 용액(wash-1 및 wash-2)을 추가 분석을 위해 보관했다. 조직 샘플 및 용액 sol-1, wash-1 및 wash-2에서의 활성을 감마 계수기에서 측정했다. 흡수율은 다음과 같이 계산되었다:
흡수% = [(조직에서의 활성) / 전체 활성 (조직 + sup-1 + wash-1 + wash-2)] x 100
결과:
자가방사선촬영 (도 18A-18B, 18G-18H, 및 18M) 및 기능적 프로브 검정(도 18N)은 모두 비-결합 프로브 68 Ga-22와 비교하여 유의하게 더 높은 68 Ga-20의 흡수를 나타내었다(둘 모두에 대해 P<0.05). 그러나, 두 실험 모두에서 68 Ga-20 흡수에 상당한 환자간 변동이 있었다(도 18M-18N). Carstairs의 염색 결과는 자가방사선촬영 및 프로브 분석과 일치하였다. 일부 환자 표본에서, 흡수가 높은 68Ga-20 및 실질적인 피브린 존재가 검출된 반면(도 18A-18F), 흡수가 낮은 표본은 피브린이 비교적 적었은 피브린을 가졌다(도 18G-18L). 반면, 대부분의 검체에서 얻은 결과는 명확하지 않았으며 조직의 전체 피브린 양은 자가방사선촬영 (P=0.45) 또는 결합 분석 (P=0.28)과 상관관계가 없었다.
기타 구체예
본 발명을 이의 상세한 설명과 관련하여 설명하였으나, 전술한 설명은 예시하기 위한 것이지, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아님을 이해하여야 한다. 다른 양상들, 이점 및 변형들은 하기 청구범위에 속한다.
SEQUENCE LISTING <110> COLLAGEN MEDICAL, LLC <120> FIBRIN-BINDING COMPOUNDS FOR IMAGING AND TREATMENT <130> 29639-0014WO1 <140> PCT/US2020/057198 <141> 2020-10-23 <150> 62/924,997 <151> 2019-10-23 <160> 40 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> L- or D-amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Hyp <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Tyr(3-Cl) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid <400> 1 Tyr Xaa Cys Pro Tyr Xaa Leu Cys Xaa Ile Xaa 1 5 10 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> D-amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) 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Claims (73)

  1. 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00148
    (IV)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    이때 R4는 방사성 동위원소이고;
    C4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 킬레이트화 모이어티이고:
    Figure pct00149
    Figure pct00150
    Figure pct00151
    Figure pct00152

    CP4는 피브린-결합 펩티드이고;
    AA는 상기 피브린-결합 펩티드의 N-말단 아미노산이고;
    L4는 링커이고;
    y는 0 또는 1에서 선택된 정수이고; 그리고
    z는 0 또는 1에서 선택된 정수인,
    화합물.
  2. 청구항 1에 있어서, R4는 치료용 방사성 동위원소 및 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소에서 선택된 방사성 동위원소인, 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 영상화에 적합한 양전자 방출 동위원소 또는 방사성 동위원소인, 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서, 양전자 방출 동위원소는 플루오린-18, 알루미늄 플루오라이드(Al18F), 스칸듐-43, 스칸듐-44, 망간-51, 망간-52, 구리-60, 구리-61, 구리-62, 구리-64, 갈륨-68, 이트륨-86, 지르코늄-89, 아이오딘-124, 테르븀-149 및 테르븀-152로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  5. 청구항 3에 있어서, SPECT 영상화에 적합한 방사성 동위원소는 갈륨-67, 테크네튬-99m, 인듐-111, 아이오딘-123, 아이오딘-125, 테르븀-155, 및 납-203으로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  6. 청구항 2에 있어서, 치료용 방사성 동위원소는 스칸듐-47, 구리-67, 이트륨-90, 아이오딘-131, 사마륨-153, 테르븀-161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 아스타틴-211, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, AA-CP4는 서열 번호:1의 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 피브린-결합 펩티드로서:
    -y*-X1-C-Hyp-Y(3-Cl)-X2-L-C-X3-I-X4- (서열 번호:1)
    이때 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 임의의 아미노산이고; 그리고
    y*은 L-티로신 또는 D-티로신인, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, AA-CP4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 피브린-결합 펩티드인, 화합물:
    Figure pct00153
  9. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, AA-CP4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드인, 화합물:
    Figure pct00154
  10. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, AA-CP4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드인, 화합물:
    Figure pct00155
  11. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 다음 폴리펩티드에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 피브린-결합 펩티드인, 화합물:
    Figure pct00156
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, C4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct00157
  13. 청구항 12에 있어서, C4는
    Figure pct00158
    인, 화합물.
  14. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, C4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct00159
  15. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, C4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된, 화합물:
    Figure pct00160
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, y는 1인, 화합물.
  17. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, y는 0인, 화합물.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, L4는 피리디닐 또는 (피리디닐)-C(O)-인, 화합물.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, z는 1인, 화합물.
  20. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, z는 0인, 화합물.
  21. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, y는 1이고 z는 0인, 화합물.
  22. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, y는 1이고 z는 1인, 화합물.
  23. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, y는 0이고 z는 0인, 화합물.
  24. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, y는 0이고 z는 1인, 화합물.
  25. 청구항 1에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVa)의 화합물:
    Figure pct00161
    (IVa)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 R4는 킬레이트화 모이어티 C4에 의해 킬레이트화 가능한 방사성 동위원소인, 화합물.
  26. 청구항 25에 있어서, R4는 알루미늄 플루오라이드(Al18F), 스칸듐-43, 스칸듐-44, 스칸듐-47, 망간-51, 망간-52, 구리-60, 구리-61, 구리-62, 구리-64, 구리-67, 갈륨-67, 갈륨-68, 이트륨-86, 지르코늄-89, 테크네튬-99m, 이트륨-90, 인듐-111, 테르븀-149, 테르븀-152, 사마륨-153, 테르븀-155 -161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 납-203, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  27. 청구항 1에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVb)의 화합물:
    Figure pct00162
    (IVb)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 R4는 링커 L4, 피브린-결합 펩티드 AA의 N-말단 아미노산, 또는 둘 모두에 공유 결합가능한 방사성 동위원소인, 화합물.
  28. 청구항 1에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVc)의 화합물:
    Figure pct00163
    (IVc)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 R4는 링커 L4, 피브린-결합 펩티드 AA의 N-말단 아미노산, 또는 둘 모두에 공유 결합가능한 방사성 동위원소인, 화합물.
  29. 청구항 1에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVd)의 화합물:
    Figure pct00164
    (IVd)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 이때 R4는 링커 L4, 피브린-결합 펩티드 AA의 N-말단 아미노산, 또는 둘 모두에 공유 결합가능한 방사성 동위원소인, 화합물.
  30. 청구항 27-29 중 어느 한 항에 있어서, R4는 플루오린-18, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 아이오딘-125, 아이오딘-131, 및 아스타틴-211로 이루어진 군에서 선택된, 화합물.
  31. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어진 군:
    Figure pct00165
    ;
    Figure pct00166
    ;
    Figure pct00167
    ;
    Figure pct00168
    ;
    Figure pct00169
    ;
    Figure pct00170
    ;
    Figure pct00171
    ;
    Figure pct00172
    ;
    Figure pct00173
    ;
    Figure pct00174
    ;
    Figure pct00175
    ; 및
    Figure pct00176
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, 화합물.
  32. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어진 군:
    Figure pct00177
    ;
    Figure pct00178
    ; 및
    Figure pct00179
    ;
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는, 화합물.
  33. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은:
    Figure pct00180
    ;
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  34. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물:
    Figure pct00181
    Figure pct00182
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  36. 청구항 35에 있어서, 라디칼 제거제를 포함하는, 약학 조성물.
  37. 청구항 36에 있어서, 라디칼 제거제는 항산화제인, 약학 조성물.
  38. 청구항 36 또는 37에 있어서, 라디칼 제거제는 카르노신산, 녹차 추출물, 아피게닌, 디오스민, 로즈마린산, 리포산, 베타 카로틴, L-아스코르브산(비타민 C), N-아세틸 시스테인(NAC), δ토코페롤, 루틴, 아미포스틴, 레스베라트롤, 겐티스산 및 갈산으로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  39. 다음 단계를 포함하는, 포유동물에서 피브린을 영상화하는 방법:
    a) 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 유효량의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계, 이때 R4는 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소이고;
    b) 핵 영상화 기술을 사용하여 포유동물의 피브린 영상을 수득하는 단계;
    c) 자기 공명 영상 또는 컴퓨터 단층촬영을 사용하여 포유동물의 해부학적 영상을 수득하는 단계; 및
    d) 단계 b) 및 c)의 영상들을 오버레이하여, 포유동물의 피브린 영상을 해부학적 영상 내부에 위치시키는(localize) 단계.
  40. 청구항 39에 있어서, 피브린의 존재는 신경염증과 관련이 있는, 방법.
  41. 청구항 39 또는 40에 있어서, 신경염증은 알츠하이머 병, 다발성 경화증 또는 외상성 뇌 손상과 관련이 있는, 방법.
  42. 청구항 39에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    e) 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 유효량의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 이때 R4는 치료용 방사성 동위원소임.
  43. 청구항 39 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 피브린은 종양에 존재하는, 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 종양은 암성(cancerous)인, 방법.
  45. 청구항 39 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 피브린은 혈전에 존재하는, 방법.
  46. 다음 단계를 포함하는, 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법:
    포유동물에게 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 유효량의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 이때 R4는 치료용 방사성 동위원소임.
  47. 청구항 46에 있어서, 아미노산 용액을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  48. 청구항 47에 있어서, 아미노산 용액은 L-리신, L-아르기닌, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  49. 청구항 48에 있어서, 아미노산 용액은 L-리신 HCl 및 L-아르기닌 HCl을 포함하는, 방법.
  50. 청구항 47 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 용액은 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 이와 동시에, 후에, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 아미노산 용액은 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 약 30분 전에 투여되는, 방법.
  52. 청구항 50 또는 51에 있어서, 아미노산 용액은 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여와 동시에 투여되는, 방법.
  53. 청구항 50 또는 51에 있어서, 아미노산 용액은 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고 약 30분 후에 투여되는, 방법.
  54. 청구항 46 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  55. 청구항 54에 있어서, 항구토제는 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 이와 동시에, 후에, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
  56. 청구항 54 또는 55에 있어서, 항구토제는 아미노산 용액의 투여 전에, 이와 동시에, 후에, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
  57. 청구항 54 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제는 5-HT3 수용체 길항제, 코르티코스테로이드, 뉴로키닌-1(NK-1) 수용체 억제제, 프로클로르페라진, 메토클로프라미드 및 칸나비노이드로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  58. 청구항 46 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태는 암인, 방법.
  59. 다음 단계를 포함하는, 포유동물의 암 치료 방법:
    포유동물에게 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 유효량의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 이때 R4는 치료용 방사성 동위원소임.
  60. 청구항 59에 있어서, R4는 치료용 방사성 동위원소이고 스칸듐-47, 구리-67, 이트륨-90, 아이오딘-131, 사마륨-153, 테르븀-161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 아스타틴-211, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  61. 다음 단계들을 포함하는, 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 검출 및 치료하는 방법:
    a) 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 유효량의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계, 이때 R4는 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소이고;
    b) 핵 영상화 기술을 사용하여 포유동물의 피브린 영상을 수득하는 단계;
    c) 자기 공명 영상 또는 컴퓨터 단층촬영을 사용하여 포유동물의 해부학적 영상을 수득하는 단계;
    d) 단계 b) 및 c)의 영상들을 오버레이하여, 포유동물의 피브린 영상을 해부학적 영상 내부에 위치시키는 단계; 및
    e) 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 유효량의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 이때 R4는 치료용 방사성 동위원소임.
  62. 청구항 61에 있어서, 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소인 R4는 플루오린-18, 알루미늄 플루오라이드 (Al18F), 스칸듐-43, 스칸듐-44, 구리-64, 갈륨-68, 이트륨-86, 지르코늄-89, 인듐-111, 아이오딘-123, 아이오딘-124, 테르븀-149, 테르븀-152, 테르븀-155, 및 납-203으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  63. 청구항 61 또는 62에 있어서, R4는 치료용 방사성 동위원소이고 스칸듐-47, 구리-67, 이트륨-90, 아이오딘-131, 사마륨-153, 테르븀-161, 홀뮴-166, 루테튬-177, 레늄-188, 아스타틴-211, 납-212, 비스무트-213, 라듐-223, 악티늄-225 및 토륨-227로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  64. 청구항 61 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 용액을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 아미노산 용액은 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 이와 동시에, 후에, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
  66. 청구항 61 내지 65 중 어느 한 항에 있어서, 항구토제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  67. 청구항 66에 있어서, 항구토제는 아미노산 용액의 투여 전에, 이와 동시에, 후에, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
  68. 청구항 61 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태는 암인, 방법.
  69. 다음 단계들을 포함하는, 포유동물에서 피브린의 존재와 관련된 질환 또는 병태를 검출 및 치료하는 방법:
    a) 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 유효량의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 단계, 이때 R4는 플루오린-18, 구리-64, 및 갈륨-68으로 이루어진 군에서 선택되는, 핵 영상화 기술을 사용하여 검출가능한 방사성 동위원소이고;
    b) 핵 영상화 기술을 사용하여 포유동물의 피브린 영상을 수득하는 단계;
    c) 자기 공명 영상 또는 컴퓨터 단층촬영을 사용하여 포유동물의 해부학적 영상을 수득하는 단계;
    d) 단계 b) 및 c)의 영상들을 오버레이하여, 포유동물의 피브린 영상을 해부학적 영상 내부에 위치시키는 단계;
    e) 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항의 유효량의 약학 조성물 또는 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계, 이때 R4는 이트륨-90, 루테튬-177, 및 악티늄-225로 이루어진 군에서 선택된 치료용 방사성 동위원소임.
  70. 청구항 69에 있어서, 피브린은 종양에 존재하는, 방법.
  71. 청구항 70에 있어서, 종양은 암성(cancerous)인, 방법.
  72. 화학식 (V)의 화합물:
    Figure pct00183
    (V)
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 이때:
    C4는 킬레이트화 모이어티이고;
    CP4는 피브린-결합 펩티드이고;
    AA는 상기 피브린-결합 펩티드의 N-말단 아미노산이고;
    L4는 링커이고;
    y는 0 또는 1에서 선택된 정수이고; 그리고
    z는 0 또는 1에서 선택된 정수인, 화합물.
  73. 청구항 72에 있어서, 화학식 (IVe)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물인, 화합물:
    Figure pct00184

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1641495A4 (en) * 2003-05-23 2009-02-25 Epix Pharm Inc OPTICALLY PURE AND ENRICHED ISOMERS OF CHEATING LIGANDS AND CONTRASTANTS
US20070111947A1 (en) * 2005-10-14 2007-05-17 Mcmurry Thomas J Fibrin targeted therapeutics
US9193763B2 (en) * 2007-08-17 2015-11-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
US20190216956A1 (en) * 2016-07-27 2019-07-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions for radiotherapy and uses thereof
US20190247520A1 (en) * 2018-01-24 2019-08-15 Carl A. Morris Non-invasive detection of disease progression and therapeutic efficacy for muscular dystrophies and diseases

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