CN114728089A

CN114728089A - 用作治疗诊断剂的经放射性标记的grpr拮抗剂

Info

Publication number: CN114728089A
Application number: CN202080081276.0A
Authority: CN
Inventors: M·F·马里亚尼; F·奥兰迪; A·韦格纳; D·奇科
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2019-09-24
Filing date: 2020-09-23
Publication date: 2022-07-08
Also published as: EP4034176A1; JP2022549258A; KR20220070241A; WO2021058549A1; IL291366A; AU2020356262B2; TW202120129A; US20230321287A1; CA3155462A1; AU2020356262A1

Abstract

本披露涉及靶向胃泌素释放肽受体(GRPR)的药物、以及它们在用于患有表达GRPR的恶性肿瘤的受试者的选择和疗法的治疗诊断方法中的用途。特别地，本披露涉及经放射性标记的GRPR拮抗剂的药物组合物，用于在治疗被选择进行所述治疗的人类受试者的GRPR阳性肿瘤中使用，其中已经通过PET/CT或PET/MRI成像来选择所述受试者进行治疗，所述成像使用相应的经⁶⁸Ga标记的GRPR拮抗剂作为造影剂。

Description

用作治疗诊断剂的经放射性标记的GRPR拮抗剂

技术领域

本披露涉及靶向胃泌素释放肽受体(GRPR)的放射性药物、以及它们在用于患有表达GRPR的恶性肿瘤的受试者的选择和疗法的治疗诊断方法中的用途。特别地，本披露涉及经放射性标记的GRPR拮抗剂的药物组合物，用于在治疗适合所述治疗的人类受试者的GRPR阳性肿瘤中使用，其中已经通过PET/CT或PET/MRI成像选择所述受试者进行治疗，该成像以相同的但具有68-Ga作为放射性金属的GRPR拮抗剂作为造影剂使用。

背景技术

铃蟾肽(Bombesin)最早分离自欧洲蛙普通火腹蟾蜍(Bombina bombina)，并被证明可模拟哺乳动物的胃泌素释放肽(GRP)和神经介肽B(NMB)：Erspamer,V.Discovery,Isolation,and Characterization of Bombesin-like Peptides[铃蟾肽样肽的发现、分离和表征].Ann N Y Acad Sci[纽约科学院年鉴]547:3-9,1988；Jensen,R.T.；Battey,J.F.；Spindel,E.R.；Benya,R.V.International union of pharmacology[国际药理学联合会].LXVIII.Mammalian bombesin receptors:Nomenclature,distribution,pharmacology,signaling,and functions in normal and disease states[哺乳动物的铃蟾肽受体：正常和疾病状态下的命名、分布、药理学、信号和功能].Pharmacol.Rev.[药理学评论]2008,60,1-42]。

胃泌素释放肽(GRP)是一种铃蟾肽样肽生长因子，可调节胃肠道和中枢神经系统的多种功能，包括胃肠激素释放、平滑肌细胞收缩和上皮细胞增殖。它是生理和肿瘤组织的强效丝裂原，并且其可能参与生长失调和癌变。

GRP的作用主要通过与其受体(GRP受体(GRPR)，一种最初分离自小细胞肺癌细胞系的G蛋白偶联受体)结合来介导。在多种癌症，包括乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头颈部鳞状细胞癌以及各种脑肿瘤和神经肿瘤中已经报告了GRP/GRPR通路的上调。

在乳腺癌中，根据肿瘤类型，GRPR过表达可以达到非常高的密度(例如，在乳腺导管癌标本中70％-90％表达)[Van de Wiele C等人,J Nucl Med[核医学杂志]2001,42(11):1722-1727]。

GRPR在前列腺癌中高度过表达，其中在人前列腺癌细胞系和异种移植模型中的研究显示了高亲和性(nM水平)和高肿瘤摄取(％ID/g)，但在疾病从早期发展至晚期的情景中GRPR的相对表达尚未得到充分阐明[Waters等人,2003,Br J Cancer[英国癌症杂志].6月2日；88(11):1808-1816]。

在结直肠患者中，已经在随机选择的结肠癌样本(包括LN和转移性病变)中通过免疫组织化学确定GRP的存在和GRPR的表达。超过80％的样本异常表达GRP或GRPR，并且超过60％表达GRP和GRPR二者，然而在邻近的正常健康上皮细胞中未观察到表达[Scopinaro F等人,Cancer Biother Radiopharm[癌症生物治疗与放射性药物]2002,17(3):327-335]。

GRP在生理学上存在于肺神经内分泌细胞中，并且在刺激肺发育和成熟中发挥作用。然而，它似乎也参与生长失调和癌变。GRP的刺激导致表皮生长因子受体(EGFR)配体的释放增加以及随后的EGFR和丝裂原活化蛋白激酶下游通路的活化。已使用非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系证实了，EGF和GRP均可刺激NSCLC增殖，并且抑制EGFR或GRPR导致细胞死亡[Shariati F等人,Nucl Med Commun[核医学通讯]2014,35(6):620-625]。

在核医学中，肽受体激动剂一直是用于示踪剂开发和利用的优选配体。使用基于激动剂的构建体背后的根本原理在于受体-放射性配体络合物内化使靶细胞内的放射性高度累积。对于经放射性金属标记的肽，响应于激动剂刺激的有效的受体介导的内吞作用在靶组织中提供了高体内放射性摄取，这是恶性肿瘤最佳成像的关键前提。然而，当受体选择性肽拮抗剂与高效的激动剂相比显示出更优选的生物分布(包括高得多的体内肿瘤摄取)时，发生了范式转移。GRPR拮抗剂展现的另一个优势是，与其说在当前的诊断角度的示踪剂剂量下，不如说是在用于潜在治疗目的的更大剂量下更安全的临床使用，因为使用拮抗剂没有预见急性生物学不良反应[Stoykow C等人,Theragnostics[治疗诊断学]2016,6(10):1641-1650]。

在非临床模型中，[68Ga]-NeoB和[177Lu]-NeoB(也称为[68Ga]-NeoBOMB1和[177Lu]-NeoBOMB1)已经显示出对乳腺、前列腺和胃肠道间质瘤(GIST)中表达的GRPR的高度亲和性、以及在结合至特异性受体后的较低的内化程度。在动物模型中的体内成像和生物分布研究中已经证实了经放射性标记的肽靶向表达GRPR的肿瘤的能力[Dalm等人,Journal of nuclear medicine[核医学杂志]2017,第58(2)卷:293-299；Kaloudi等人,Molecules[分子],2017年11月11日；22(11)；Paulmichl A等人,Cancer BiotherRadiopharm[癌症生物治疗与放射性药物],2016年10月；31(8):302-310]。

尽管取得了许多治疗进展，但许多常见肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、GIST、头颈部癌症和CNS癌症仍然是常见的死亡原因，需要新的治疗方法。

因此，在本文的上下文中，期望提供新颖的治疗诊断方法用于表达GRPR的恶性肿瘤的选择和疗法。

本披露涉及基于使用经放射性标记的GRPR拮抗剂的治疗诊断方法，该经放射性标记的GRPR拮抗剂使用(1)镓68(68Ga)以鉴定肿瘤病变，以及(2)镥-177(177Lu)以治疗这些肿瘤病变，尤其是乳腺、前列腺、肺(小细胞和非小细胞)、结肠直肠上的肿瘤病变。GIST、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和肾癌。

发明内容

本披露涉及经放射性标记的GRPR拮抗剂的药物组合物，该药物组合物用于在治疗被选择进行所述治疗的人类受试者的GRPR阳性肿瘤中使用，其中该药物组合物包含

-具有下式的经放射性标记的GRPR拮抗剂：

MC-S-P

其中：

M是适合于疗法的放射性金属，典型地，177-镥，并且C是结合M的螯合物，例如通过与M形成络合物；

S是共价连接C与P的N末端的任选间隔子；

P是GRP受体肽拮抗剂，其N末端共价地结合至C或至S，典型地，具有通式：

Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z；

Xaa1不存在或选自由以下氨基酸残基组成的组：Asn、Thr、Phe、3-(2-噻吩基)丙氨酸(Thi)、4-氯苯丙氨酸(Cpa)、α-萘基丙氨酸(α-Nal)、β-萘基丙氨酸(β-Nal)、1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸(Tpi)、Tyr、3-碘-酪氨酸(o-I-Tyr)、Trp和五氟苯基丙氨酸(5-F-Phe)；

Xaa2是Gln、Asn或His；

Xaa3是Trp或1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸(Tpi)；

Xaa4是Ala、Ser或Val；

Xaa5是Val、Ser或Thr；

Xaa6是Gly、肌氨酸(Sar)、D-Ala、或β-Ala；

Xaa7是His或(3-甲基)组氨酸(3-Me)His；

(所有氨基酸为L-或D-异构体)

Z选自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、和-O-烷基，

或Z是

其中X是NH(酰胺)或O(酯)并且R1和R2相同或不同并且选自质子、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、卤素、羟基、羟烷基、胺、氨基、酰胺基或酰胺取代的芳基或杂芳基基团；以及，

-一种或多种药学上可接受的赋形剂，

其中已经通过正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描(CT)或PET/磁共振成像MRI选择所述受试者进行治疗，所述PET/CT或PET/MRI以与如对于该治疗所定义的相同的但以⁶⁸Ga作为放射性金属的GRPR拮抗剂作为造影剂使用。

相似地，本披露涉及经放射性标记的GRPR拮抗剂，用于在制备用于治疗人类受试者的GRPR阳性肿瘤的药物组合物中使用，其中该药物组合物包含

-具有下式的经放射性标记的GRPR拮抗剂：

MC-S-P

其中：

S是共价连接C与P的N末端的任选间隔子；

P是GRP受体肽拮抗剂，其N末端共价地结合至C或至S，典型地

本披露还涉及经放射性标记的GRPR拮抗剂的药物组合物，用于作为PET/CT或PET/MRI成像的造影剂在确定受试者是否可以被选择进行如下治疗中使用：使用经放射性标记的GRPR拮抗剂用于治疗GRPR阳性肿瘤。

在特定的实施例中，P具有通式：

Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z；

Xaa2是Gln、Asn或His；

Xaa3是Trp或1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸(Tpi)；

Xaa4是Ala、Ser或Val；

Xaa5是Val、Ser或Thr；

Xaa6是Gly、肌氨酸(Sar)、D-Ala、或β-Ala；

Xaa7是His或(3-甲基)组氨酸(3-Me)His；

(所有氨基酸为L-或D-异构体)

Z选自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、和-O-烷基，

或Z是

其中X是NH(酰胺)或O(酯)并且R1和R2相同或不同，选自质子、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、卤素、羟基、羟烷基、胺、氨基、酰胺基或酰胺取代的芳基或杂芳基基团；以及，

-一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在特定的实施例中，P是DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH₂-CH(CH₃)₂)₂。

在特别优选的实施例中，用作治疗剂使用的经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的M-NeoB：

其中M是¹⁷⁷Lu。

在优选实施例中，用作造影剂使用的药物组合物包含具有式(I)的经放射性标记的GRPR拮抗剂M-NeoB：

其中M是⁶⁸Ga。

在特定的实施例中，向该受试者施用的经放射性标记的GRPR拮抗剂的治疗有效剂量的范围为在1-8个输注周期内从1.85至18.5GBq(50-500mCi)。

在特定的实施例中，已通过对所述受试者中的病变中如通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的经[⁶⁸Ga]标记的GRPR拮抗剂的摄取进行评估来选择该受试者进行治疗。

例如，如果受试者符合以下条件，则选择所述受试者进行治疗：如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少50％的病变也通过如在所述受试者中通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

在特定的实施例中，所述受试者患有选自以下的GRPR阳性实体瘤：胃肠道间质瘤(GIST)、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌、和肾癌，优选乳腺癌。

在特定的实施例中，向患者施用的经放射性标记的GRPR拮抗剂的成像有效剂量的范围为150-250MBq。

本披露还涉及用于确定患有肿瘤的人类患者能否被选择进行使用经放射性标记的GRPR拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)施用有效量的经放射性标记的GRPR拮抗剂作为造影剂用于使所述经放射性标记的GRPR拮抗剂的摄取成像，

(ii)通过所述患者的PET/MRI或PET/CT采集图像，以及

(iii)与对照图像比较。

在特定的实施例中，上述方法进一步包括通过施用治疗有效量的治疗剂治疗GRPR阳性癌症的步骤，该治疗剂包含与步骤(i)中所用相同但具有适合于疗法的放射性金属(例如，¹⁷⁷Lu)的GRPR拮抗剂。

在上述方法的特定的实施例中，该治疗剂在步骤(i)后至少两周施用。

具体实施方式

本披露涉及经放射性标记的胃泌素释放肽受体(GRPR)拮抗剂的药物组合物，该药物组合物用于在治疗人类受试者的GRPR阳性肿瘤中使用，其中所述药物组合物包含

-具有下式的经放射性标记的GRPR拮抗剂：

MC-S-P

其中：

M是适合于疗法的放射性金属，典型地，177-镥，并且C是结合M的螯合物，

S是共价连接C与P的N末端的任选间隔子；

P是GRP受体肽拮抗剂，其N末端共价地结合至C或至S，以及，

-一种或多种药学赋形剂，

定义

短语“治疗(treatment of和treating)”包括疾病、病症或其症状的改善或停止。特别地，关于肿瘤的治疗，术语“治疗(treatment)”可以是指对肿瘤生长的抑制或肿瘤尺寸的减小。

与国际单位制一致，“MBq”是放射性的单位“兆贝克勒尔(megabecquerel)”的缩写。

如本文所用，“PET”代表正电子发射断层扫描。

如本文所用，“SPECT”代表单光子发射计算机断层扫描。

如本文所用，“MRI”代表磁共振成像。

如本文所用，“CT”代表计算机断层扫描。

如本文所用，术语化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指将引起受试者的生物学或医学应答(例如，改善症状、减轻病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病)的化合物的量。

如本文所用，术语“取代的”或“任选地取代的”是指任选地被选自以下的一个或多个取代基取代的基团：卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R’”、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’”、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NRSO₂R’、-CN、-NO₂、-R’、-N₃、-CH(Ph)₂、氟(C₁-C₄)烷氧基和氟(C₁-C₄)烷基，其数目范围从零到芳族环系统上的开环化合价的总数；其中R’、R”、R’”和R””可以独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。当本披露的化合物包含多于一个R基团时，例如，当存在多于一个这些基团时，每个R基团被独立地选择为分别是R’、R”、R’”和R””基团。

如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有1至12个碳原子的直链或支链烷基官能团。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)和己基及其异构体(例如正己基、异己基)。

如本文所用，术语“杂芳基”是指多不饱和芳族环系统，其具有稠合在一起或共价连接的单个环或多个芳族环，含有5至10个原子，其中至少一个环是芳族的并且至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子。氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。此类环可稠合至芳基、环烷基或杂环基环。此类杂芳基的非限制性实例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁嗪基、噻嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。

如本文所用，术语“芳基”是指多不饱和芳族烃基，其具有单环或稠合在一起的多个芳族环，含有6至10个环原子，其中至少一个环是芳族的。芳族环可任选地包括与其稠合的一到两个另外的环(如本文定义的环烷基、杂环基或杂芳基)。合适的芳基包括苯基、萘基和与杂环基稠合的苯环，如苯并吡喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基等。

如本文所用，术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)基团。

如本文所用，术语“任选地取代的脂族链”是指具有4至36个碳原子、优选地12至24个碳原子的任选地取代的脂族链。

需要经放射性标记的GRPR拮抗剂治疗的受试者

可互换使用的术语“患者”和“受试者”是指人类，包括例如患有癌症的受试者，更具体地是患有GRPR阳性肿瘤病变的患者，例如根据实例中描述的方法通过⁶⁸Ga-NeoB PET所鉴定的。

如本文所用，术语“癌症”是指具有自主生长能力的细胞，即以快速增殖的细胞生长为特征的异常状态或病症。过度增殖和肿瘤疾病状态可以分类为病理性(即表征或构成疾病状态)，或可以分类为非病理性(即偏离正常状态但与疾病状态无关)。除非另有说明，该术语意指包括所有类型的癌性生长或致癌性过程、转移性组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而不考虑组织病理学类型或侵袭的阶段。

在特定的实施例中，癌症选自前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、胃泌素瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肾细胞癌、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、食道鳞状细胞瘤、神经母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌，以及显示GRPR阳性的瘤形成相关脉管系统的卵巢瘤、子宫内膜瘤和胰腺肿瘤。

在特定的实施例中，癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌、GIST、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤或肾癌。优选地，该癌症是乳腺癌。

用于根据本披露使用的经放射性标记的GRPR拮抗剂

本披露涉及用于治疗有需要的受试者的GRPR阳性肿瘤的治疗诊断方法。

该治疗诊断方法有利地包括第一成像步骤，该步骤使用经放射性标记的GRPR拮抗剂以选择患有GRPR阳性肿瘤的患者进行使用经放射性标记的GRPR拮抗剂的治疗；以及第二治疗步骤，该步骤用于使用相应的经放射性标记的GRPR拮抗剂来治疗该患者。

因此，在特定的实施例中，相同的GRPR拮抗剂化合物用于成像步骤来选择进行治疗的患者，也用于治疗步骤，但是放射性金属不同，一种适合于用作造影剂用于成像，而另一种适合于用作治疗剂用于核疗法。

如本文所用，GRPR拮抗剂具有下式：

C-S-P

其中：

C是具有结合放射性金属M的能力的螯合物；

S是共价连接C与P的N末端的任选间隔子；

P是GRP受体肽拮抗剂。

GRP受体肽拮抗剂已在本领域中描述，并且包含铃蟾肽(BBN)激动剂肽(Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2)的衍生物。GRPR结合所需的最小氨基酸序列已表示为BBN(7-14)。然后开发了具有拮抗剂特性的BBN(7-14)衍生物，尤其是具有氨基酸13和14的修饰或缺失了氨基酸13和14。GRPR拮抗剂的示例包括RM2、SB3、NeoB(也称为NeoBOMB1)、RM26、BAY864367、CB-TE2A-AR06和ProBOMB1，分别如在以下文献中所描述：Mansi等人,J.Nucl.Med.[核医学杂志]2016,57,67S-72S；Sah等人,J.Nucl.Med.[核医学杂志]2015,56,372-378；Zang等人,Clin.Nucl.Med.[临床核医学]2018,43,663-669；Nock,B.等人,J.Nucl.Med.[核医学杂志]2016,58,75-80；Maina,T.等人,Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging[欧洲核医学和分子影像杂志]2015,43,964-973；Kahkonen等人,Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]2013,19,5434-5443；Wieser,G.等人,Theranostics[诊断性治疗]2014,4,412-419。

以下披露了ProBOMB1(铃蟾肽的衍生物)的化学结构：

在特定的实施例中，P是具有以下通式的GRP受体肽拮抗剂：

Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z；

Xaa2是Gln、Asn或His；

Xaa3是Trp或1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸(Tpi)；

Xaa4是Ala、Ser或Val；

Xaa5是Val、Ser或Thr；

Xaa6是Gly、肌氨酸(Sar)、D-Ala、或β-Ala；

Xaa7是His或(3-甲基)组氨酸(3-Me)His；

所有氨基酸独立地是D-或L-异构体，

Z选自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、和-O-烷基，

或Z是

其中X是NH(酰胺)或O(酯)，并且R1和R2相同或不同并且选自质子、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、卤素、羟基、羟烷基、胺、氨基、酰胺基或酰胺取代的芳基或杂芳基基团。

根据实施例，Z选自下式之一，其中X是NH或O：

根据实施例，P是DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Z；其中Z是如上文定义的。

根据实施例，P是DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Z；

Z选自Leu-ψ(CH2N)-Pro-NH2和NH-CH(CH₂-CH(CH₃)₂)₂

或Z是

其中X是NH(酰胺)，R2是CH₂-CH(CH₃)₂，并且R1与R2是相同或不同的，例如(CH2N)-Pro-NH2。

根据实施例，螯合剂C通过接枝选自以下列表中的一种螯合试剂获得：

在具体实施例中，C通过接枝选自下组的螯合试剂获得，该组由以下组成：

根据实施例，螯合物C选自由以下组成的组：DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC和NOTA，优选地是DOTA。

根据实施例，S选自由以下组成的组：

a)具有下式的含芳基残基：

其中PABA是对氨基苯甲酸，PABZA是对氨基苄胺，PDA是苯二胺，并且PAMBZA是(氨基甲基)苄胺；

b)具有下式的二羧酸、ω-氨基羧酸、ω-二氨基羧酸或二胺：

其中DIG是二甘醇酸并且IDA是亚氨基二乙酸；

c)各种链长的PEG间隔子，特别是选自以下的PEG间隔子：

d)α-氨基酸和β-氨基酸，单链或不同链长的同源链或不同链长的异源链，特别是：

GRP(1-18)、GRP(14-18)、GRP(13-18)、BBN(l-5)、或[Tyr4]BB(1-5)；或

e)a、b、c和d的组合。

根据具体实施例，放射性标记的GRPR拮抗剂选自由具有下式的化合物组成的组：

其中C和P如上定义，并且M是放射性金属。

根据实施例，P是

DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH₂-CH(CH₃)₂)₂。

根据实施例，GRPR拮抗剂是具有式(II)的NeoB(也称为NeoBOMB1)：

DOTA-(对氨基苄胺-二甘醇酸)-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH₂-CH(CH₃)₂]₂。

根据实施例，经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有下式(I)的M-NeoB：

其中M是放射性金属。

根据实施例，经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(III)的经放射性标记的M-NeoBOMB2：

M-N₄(对氨基苄胺-二甘醇酸)-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH[CH₂-CH(CH₃)₂]₂；

其中M是放射性金属。

在实施例中，M是放射性金属，其选自：¹¹¹In、^133mIn、^99mTc、^94mTc、⁶⁷Ga、⁶⁶Ga、⁶⁸Ga、⁵²Fe、¹⁶⁹Er、⁷²As、⁹⁷Ru、²⁰³Pb、²¹²Pb、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁸⁶Y、⁹⁰Y、⁵¹Cr、^52mMn、¹⁵⁷Gd、¹⁷⁷Lu、¹⁶¹Tb、¹⁶⁹Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁰⁵Rh、¹⁶⁶Dy、¹⁶⁶Ho、¹⁵³Sm、¹⁴⁹Pm、¹⁵¹Pm、¹⁷²Tm、¹²¹Sn、^117mSn、²¹³Bi、²¹²Bi、¹⁴²Pr、¹⁴³Pr、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、⁸⁹Zr、²²⁵Ac和⁴³Sc、⁴⁴Sc、⁴⁷Sc。优选地，M选自¹⁷⁷Lu用于在疗法中使用，以及选自⁶⁸Ga用作造影剂在成像中使用。

适合于用作PET成像中的造影剂的典型放射性金属包括以下：¹¹¹In、^133mIn、^99mTc、^94mTc、⁶⁷Ga、⁶⁶Ga、⁶⁸Ga、⁵²Fe、⁷²As、⁹⁷Ru、²⁰³Pb、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁸⁶Y、⁵¹Cr、^52mMn、¹⁵⁷Gd、¹⁶⁹Yb、¹⁷²Tm、^117mSn、⁸⁹Zr、⁴³Sc、⁴⁴Sc。

根据用于在PET成像中使用的优选实施例，M是⁶⁸Ga。

用于在PET成像中使用的放射性金属M的特定实施例是⁶⁸Ga。在这种情况下，经放射性标记的GRPR拮抗剂可以用作造影剂用于PET/CT或PET/MRI成像，用于患者选择步骤。

用于在核医学疗法的治疗步骤中使用的典型放射性金属包括以下：¹⁶⁹Er、²¹²Pb、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu、¹⁶¹Tb、¹⁷⁵Yb、¹⁰⁵Rh、¹⁶⁶Dy、¹⁶⁶Ho、¹⁵³Sm、¹⁴⁹Pm、¹⁵¹Pm、¹²¹Sn、²¹³Bi、²¹²Bi、¹⁴²Pr、¹⁴³Pr、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²²⁵Ac、⁴⁷Sc。

根据优选实施例，M是¹⁷⁷Lu。

用于在治疗步骤中使用的药物组合物

用于在治疗步骤中使用的药物组合物包含如本文所述的经放射性标记的GRPR拮抗剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

经放射性标记的GRPR拮抗剂能以提供至少100MBq/mL、优选至少250MBq/mL的体积放射性的浓度存在。经放射性标记的GRPR拮抗剂能以提供包含100MBq/mL和1000MBq/mL之间、优选250MBq/mL和500MBq/mL之间的体积放射性的浓度存在，例如，以约370MBq/mL(10mCi/mL)的浓度存在。

药学上可接受的赋形剂可以是常规使用的那些中的任一种，并且仅限于理化方面的考虑，如溶解度和缺乏与一种或多种活性化合物的反应性。

特别地，该一种或多种赋形剂可以选自抗辐射分解降解的稳定剂、缓冲液、螯合介质及其混合物。

如本文所用，“抗辐射分解降解的稳定剂”是指保护有机分子免受放射性分解降解的稳定剂，例如，当从放射性核素发射的γ射线裂解有机分子的原子与自由基之间形成的键时，那些自由基然后被稳定剂清除，这避免了自由基经历可能导致不希望的、潜在无效的或甚至有毒分子的任何其他化学反应。因此，那些稳定剂也被称为“游离自由基清除剂”或简称“自由基清除剂”。那些稳定剂的其他替代术语是“放射稳定性增强剂”、“辐射分解稳定剂”或简称“猝灭剂”。

如本文所用，“螯合介质”是指适合络合配制品中游离放射性核素金属离子(未与经放射性标记的肽络合)的螯合剂。

缓冲液包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。

根据实施例，药物组合物是水性溶液，例如可注射配制品。根据具体的实施例，药物组合物是输注用溶液。

对可注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员众所周知的(参见，例如，Pharmaceutics and Pharmacy Practice[药剂学与药学实践],J.B.LippincottCompany[利平科特出版公司],宾夕法尼亚州费城,Banker和Chalmers编,238-250页(1982),和^SHP Handbook on Injectable Drugs[SHP注射用药物手册],Trissel,第15版,622-630页(2009))。

选择受试者进行GRPR拮抗剂治疗的方法

本披露还涉及用于确定患有肿瘤的人类患者能否被选择进行GRPR拮抗剂治疗的方法，该方法包括以下步骤：

(ii)通过所述患者的PET/MRI或PET/CT采集图像，以及

(iii)与对照图像比较。

上述方法的目标是选择患有GRPR阳性肿瘤的患者，即这些患者是对使用经放射性标记的GRPR拮抗剂治疗的良好应答者。GRPR阳性肿瘤可通过以下方法有利地检测：注射经放射性标记的GRPR拮抗剂作为造影剂后，通过PET/MRI或PET/CT成像，评估所述经放射性标记的GRPR拮抗剂的摄取。

如本文所用，良好应答者是选自如下患者群体的患者，与随机的患者群体(即，未通过本发明的方法的选择步骤选择的群体)相比，该患者群体显示出对治疗的统计学上更好的应答，和/或与随机的患者群体(即，未通过本发明的方法的选择步骤选择的群体)相比，该患者群体显示了更小的治疗副作用。

在一个优选实施例中，用于作为造影剂以使经放射性标记的GRPR拮抗剂的摄取成像的所述经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的经放射性标记的M-NeoB：

其中M是适合于PET/MRI或PET/CT成像的放射性金属。典型地，M是68-镓。

例如，人类患者接受单剂量150-250MBq之间的[68Ga]-NeoB，典型地通过静脉注射。

然后通过PET/MRI或PET/CT成像采集患者身体的图像，并将图像与对照图像进行比较以鉴定通过常规成像(例如通过MRI、CT、SPECT或PET)鉴定的病变是否也能通过[68Ga]-GRPR拮抗剂摄取进行鉴定。通常，PET/MRI或PET/CT成像在向受试者施用放射性标记的GRPR拮抗剂后1小时至4小时之间进行，更优选在向受试者施用放射性标记的GRPR拮抗剂后2和3小时进行。

在该方法的特定实施例中，所述患者是患有乳腺癌的患者，并且经放射性标记的GRPR拮抗剂是[68Ga]-GRPR拮抗剂，典型地是[68Ga]-NeoB。

在该方法的特定实施例中，被选择进行所述治疗的患者是如下的患者：这些患者具有由常规成像检测的病变的至少10％、优选地超过20％、优选地超过30％、优选地超过40％、优选地超过50％、优选地超过55％、优选地超过80％、优选地超过90％、优选地在90％到95％之间，这些病变也表现出[68Ga]-GRPR拮抗剂摄取，如通过使用所述[68Ga]-GRPR拮抗剂的PET/MRI或PET/CT所确定的。

在特定的实施例中，术语“病变”是指如已公开的RECIST文件(可获得于http://www.eortc.be)中所定义的可测量的肿瘤病变。典型地，可测量的肿瘤病变是具有以下最小尺寸(记录测量平面的最长直径)的病变：

·通过CT扫描，10mm(CT扫描切片厚度不超过5mm)

·用临床检查的卡尺测量，10mm(使用卡尺无法准确测量的病变应记录为不可测病变)。

·胸部X射线，20mm。

不可测病变是指所有其他病变，包括小病变(最长直径<10mm或病理性淋巴结的短轴为≥10mm至<15mm)以及确实不可测量的病变。被认为是确实不可测量的病变包括：体检确定的、通过可复现的成像技术无法测量的软脑膜疾病、腹水、胸膜或心包积液、炎性乳腺疾病、皮肤或肺部淋巴管受累、腹部肿块/腹部器官巨大症。

如果进行临床评估，所有测量都应使用卡尺，以公制标记系统记录。所有基线评估应在尽可能接近治疗开始时进行。

在特定的实施例中，如果病变中的[68Ga]-NeoB摄取等于或优于(目视评估)脾摄取，由常规成像鉴定的病变将被认为是出于本发明患者选择方法目的的GRPR阳性肿瘤病变。

在其他特定实施例中，通过确定绘制的每个目的区域(潜在病变)的平均SUV与主动脉的平均SUV之间的比率(SUVr)，确定病变对于[68Ga]-GRPR拮抗剂摄取是阳性的(即GRPR阳性肿瘤)。典型地，如果SUVr值大于1，确定病变对GRPR过表达是阳性的。

特别地，本披露涉及如先前章节中所述的经放射性标记的GRPR拮抗剂的药物组合物，用于作为PET/CT或PET/MRI成像的造影剂在确定受试者是否可以被选择进行如下治疗中使用：使用经放射性标记的GRPR拮抗剂用于治疗GRPR阳性肿瘤，例如乳腺癌的GRPR阳性肿瘤，其中通过以下来选择所述受试者进行该治疗：在所述受试者中通过PET/CT或PET/MRI成像评估GRPR阳性肿瘤中的所述经放射性标记的GRPR拮抗剂的摄取。

在某些实施例中，该方法然后进一步包括：在被选择进行治疗的所述受试者中，通过施用治疗有效量的治疗剂治疗GRPR阳性癌症的步骤，该治疗剂包含与步骤(i)中所用相同但具有适合于疗法的放射性金属的GRPR拮抗剂。

典型地，以治疗有效量(包含1.85至18.5GBq(50-500mCi)之间)向所述受试者施用经放射性标记的GRPR拮抗剂。在特定的实施例中，每次治疗向所述受试者施用治疗有效量的组合物1至8次，例如2至4次。

有利地，用作治疗剂(治疗步骤)使用的经放射性标记的GRPR拮抗剂用177-Lu标记。

在一个实施例中，用作治疗剂使用的经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的经放射性标记的M-NeoB：

其中M是适合于疗法的放射性金属。典型地，M是177-镥。

例如，患者可以用经放射性标记的GRPR拮抗剂(具体地为¹⁷⁷Lu-NeoB)在2至8个周期内通过静脉的方式治疗，每周期1.85至18.5GBq(50-500mCi)。

根据实施例，用于在治疗步骤中使用的药物组合物是输注用溶液，例如包含177Lu-NeoB。特别地，它是370MBq/mL的177Lu-NeoB的输注用溶液。

在某些方面，向被选择进行所述治疗的受试者施用包含经放射性标记的GRPR拮抗剂的组合物可以抑制、延迟、和/或减少受试者的肿瘤生长。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，肿瘤生长被延迟至少50％、60％、70％或80％。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，肿瘤生长被延迟至少80％。在某些方面，与未经治疗的肿瘤的预测生长相比，肿瘤生长被延迟至少50％、60％、70％或80％。在某些方面，与未经治疗的肿瘤的预测生长相比，肿瘤生长被延迟至少80％。

在某些方面，向被选择进行所述治疗的受试者施用包含经放射性标记的GRPR拮抗剂的组合物可以增加受试者的存活时间。在某些方面，存活时间增加是与未经治疗的对照受试者相比。在某些方面，存活时间增加是与未经治疗的受试者的预测存活时间相比。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，存活时间增加了至少3倍、4倍、或5倍的时间。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，存活时间增加了至少4倍的时间。在某些方面，与未经治疗的受试者的预测存活时间相比，存活时间增加了至少3倍、4倍、或5倍的时间。在某些方面，与未经治疗的受试者的预测存活时间相比，存活时间增加了至少4倍的时间。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，存活时间增加了至少一周、两周、一个月、两个月、三个月、六个月、一年、两年、或三年。在某些方面，与未经治疗的对照受试者相比，存活时间增加了至少一个月、两个月、或三个月。在某些方面，与未经治疗的受试者的预测存活时间相比，存活时间增加了至少一周、两周、一个月、两个月、三个月、六个月、一年、两年、或三年。在某些方面，与未经治疗的受试者的预测存活时间相比，存活时间增加了至少一个月、两个月、或三个月。

本披露的放射性标记试剂盒

本披露还涉及试剂盒，该试剂盒包含：

(1)第一小瓶，其包含待用镓-68的溶液(典型地为洗脱自68Ge/Ga发生器的68GaCl3(在HCl中))重构的、作为冻干粉末的GRPR拮抗剂；

(2)含有反应缓冲液的第二小瓶；以及，

(3)任选地，试剂盒的使用说明书，

用于在经[68Ga]标记的肽(例如GRPR拮抗剂)的药物制备中使用，以获得用于如下的注射用溶液：选择使用经放射性标记的Lu-177 GRPR拮抗剂进行治疗的患者。

该试剂盒可以特别地适用于在如先前章节中披露的方法中使用。

在具体实施例中，GRPR-拮抗剂是如上定义的NeoB。

本披露的特定条款如以下所示：

1.一种经放射性标记的胃泌素释放肽受体(GRPR)拮抗剂的药物组合物，所述药物组合物用于在治疗人类受试者的GRPR阳性肿瘤中使用，其中所述药物组合物包含

-具有下式的经放射性标记的GRPR拮抗剂：

MC-S-P

其中：

S是共价连接C与P的N末端的任选间隔子；

P是GRP受体肽拮抗剂，其N末端共价地结合至C或至S，

-以及一种或多种药学赋形剂，

其中已经通过正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描(CT)或PET/磁共振成像(MRI)选择所述受试者进行治疗，所述PET/CT或PET/MRI以与如对于该治疗所定义的相同的但以⁶⁸Ga作为放射性金属的GRPR拮抗剂作为造影剂使用。

2.用于如项目1所述使用的药物组合物，其中P具有通式：

Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z；

Xaa2是Gln、Asn或His；

Xaa3是Trp或1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸(Tpi)；

Xaa4是Ala、Ser或Val；

Xaa5是Val、Ser或Thr；

Xaa6是Gly、肌氨酸(Sar)、D-Ala、或β-Ala；

Xaa7是His或(3-甲基)组氨酸(3-Me)His；

所有氨基酸独立地是L-或D-异构体，

Z选自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、和-O-烷基，

或Z是

其中X是NH(形成酰胺)或O(形成酯)，并且R1和R2相同或不同并且选自质子、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、卤素、羟基、羟烷基、胺、氨基、酰胺基或酰胺取代的芳基或杂芳基基团；以及，

-一种或多种药学上可接受的赋形剂。

3.用于如项目1或2所述使用的药物组合物，其中P是DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH₂-CH(CH₃)₂)₂。

4.用于如项目1-3中任一项所述使用的药物组合物，其中所述经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的化合物：

其中M是¹⁷⁷Lu。

5.如前述项目中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是水性溶液。

6.如前述项目中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是输注用溶液。

7.用于如项目6所述使用的药物组合物，其中向所述受试者施用的经放射性标记的GRPR拮抗剂的治疗有效剂量的范围为在1-8个输注周期内从1.85至18.5GBq(50-500mCi)。

8.用于如项目1至7中任一项所述使用的药物组合物，其中已通过对所述受试者中的病变中如通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的经[⁶⁸Ga]标记的GRPR拮抗剂的摄取进行评估来选择受试者进行治疗。

9.用于如项目8所述使用的药物组合物，其中被选择进行所述治疗的受试者最终符合以下条件：如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少30％、至少40％或至少50％的病变也通过如在所述受试者中通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

10.用于如项目1至9中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者患有选自由以下组成的组的GRPR阳性实体瘤：胃肠道间质瘤(GIST)、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌、和肾癌，优选地乳腺癌。

11.用于如项目1至10中任一项所述使用的药物组合物，其中被选择进行所述治疗的受试者最终符合以下条件：所述受试者患有乳腺癌，如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少30％、至少40％以及优选至少50％的病变也通过如通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

12.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括

(i)向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含具有下式的经放射性标记的GRPR拮抗剂：

MC-S-P

其中：

M是适合于疗法的放射性金属，例如，镥-177，并且C是结合M的螯合物，例如通过与M形成络合物；

S是共价连接C与P的N末端的任选间隔子；

P是GRP受体肽拮抗剂，其N末端共价地结合至C或至S并且具有通式：

Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z；

Xaa2是Gln、Asn或His；

Xaa3是Trp或1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸(Tpi)；

Xaa4是Ala、Ser或Val；

Xaa5是Val、Ser或Thr；

Xaa6是Gly、肌氨酸(Sar)、D-Ala、或β-Ala；

Xaa7是His或(3-甲基)组氨酸(3-Me)His；

Z选自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、和-O-烷基，

或Z是

其中X是NH(形成酰胺)或O(形成酯)，并且R1和R2相同或不同并且选自质子、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、卤素、羟基、羟烷基、胺、氨基、酰胺基或酰胺取代的芳基或杂芳基基团；

其中已经通过PET/CT或PET/MRI成像来选择所述受试者进行治疗，所述PET/CT或PET/MRI以与如对于该治疗所定义的相同的但以⁶⁸Ga作为放射性金属的GRPR拮抗剂作为造影剂使用。

13.如项目12所述的方法，其中P是DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH₂-CH(CH₃)₂)₂。

14.如项目12或13所述的方法，其中所述经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的化合物：

其中M是¹⁷⁷Lu。

15.如项目12-14中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是水性溶液。

16.如项目12-15中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是输注用溶液。

17.如任意项目16所述的方法，其中向所述患者施用的经放射性标记的GRPR拮抗剂的治疗有效剂量的范围为在1-8个输注周期内从1.85至18.5GBq(50-500mCi)。

18.如项目12-17中任一项所述的方法，其中已通过对所述受试者中的病变中如通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的经[⁶⁸Ga]标记的GRPR拮抗剂的摄取进行评估来选择受试者进行治疗。

19.如项目18所述的方法，其中被选择进行所述治疗的受试者最终符合以下条件：如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少30％、至少40％或至少50％的病变也通过如在所述受试者中通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

20.如项目12-19中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自以下的GRPR阳性实体瘤：胃肠道间质瘤(GIST)、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌、和肾癌，优选乳腺癌。

21.如项目12-20中任一项所述的方法，其中被选择进行所述治疗的受试者最终符合以下条件：所述受试者患有乳腺癌，如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少30％、至少40％以及优选至少50％的病变也通过如通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

22.一种经放射性标记的GRPR拮抗剂的药物组合物，用于作为PET/CT或PET/MRI成像的造影剂在确定受试者是否可以被选择进行如下治疗中使用：使用经放射性的标记的GRPR拮抗剂以治疗GRPR阳性肿瘤，其中所述药物组合物包含

-具有下式的经放射性标记的GRPR拮抗剂：

MC-S-P

其中：

M是在PET成像中用作造影剂的放射性金属，例如68-镓，并且C是结合M的螯合物，例如通过与M形成络合物；

S是共价连接C与P的N末端的任选间隔子；

P是GRP受体肽拮抗剂，其N末端共价地结合至C或至S，例如具有通式：

Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z；

Xaa2是Gln、Asn或His；

Xaa3是Trp或1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸(Tpi)；

Xaa4是Ala、Ser或Val；

Xaa5是Val、Ser或Thr；

Xaa6是Gly、肌氨酸(Sar)、D-Ala、或β-Ala；

Xaa7是His或(3-甲基)组氨酸(3-Me)His；

所有氨基酸独立地是D-或L-异构体，

Z选自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、和-O-烷基，或Z是

其中X是NH(酰胺)或O(酯)，并且R1和R2相同或不同并且选自质子、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、卤素、羟基、羟烷基、胺、氨基、酰胺基或酰胺取代的芳基或杂芳基基团。以及，

-一种或多种药学上可接受的赋形剂，

其中通过以下来选择所述受试者进行所述治疗：在所述受试者中通过PET/CT或PET/MRI成像评估GRPR阳性肿瘤中的所述经放射性标记的GRPR拮抗剂的摄取。

23.用于如项目22所述使用的药物组合物，其中P是DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH₂-CH(CH₃)₂)₂。

24.用于如项目22或23所述使用的药物组合物，其中所述经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的化合物：

其中M是⁶⁸Ga。

25.如项目22-24所述的药物组合物，其中所述药物组合物是水性溶液。

26.如项目22-25所述的药物组合物，其中所述药物组合物是可注射溶液。

27.用于如项目26所述使用的药物组合物，其中向所述患者施用的经放射性标记的GRPR拮抗剂的成像有效剂量范围为150-250MBq。

28.用于如项目22-27中任一项所述使用的药物组合物，其中被选择进行所述治疗的受试者符合以下条件：如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少30％、至少40％或至少50％的病变也通过如在所述受试者中通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

29.用于如项目22至28中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者患有选自以下的GRPR阳性实体瘤：胃肠道间质瘤(GIST)、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌、和肾癌，优选乳腺癌。

30.用于如项目22至29中任一项所述使用的药物组合物，其中被选择进行所述治疗的受试者最终符合以下条件：所述受试者患有乳腺癌，如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少30％、至少40％以及优选至少50％的病变也通过如通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

31.一种用于确定患有肿瘤的人类患者能否被选择进行使用经放射性标记的GRPR拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：

(ii)通过所述患者的PET/MRI或PET/CT采集图像，以及

(iii)与对照图像比较。

32.如项目31所述的方法，所述方法进一步包括：通过施用治疗有效量的治疗剂治疗GRPR阳性癌症的步骤，所述治疗剂包含与步骤(i)中所用相同但具有适合于疗法的放射性金属的GRPR拮抗剂。

33.如项目31或32所述的方法，其中用于作为造影剂进行成像使用的所述经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的经放射性标记的化合物：

其中M是68-镓。

34.如项目32所述的方法，其中适合于疗法的放射性金属是¹⁷⁷Lu。

35.如项目31-34中任一项所述的方法，其中在步骤(i)后至少两周施用所述治疗剂。

36.一种经放射性标记的GRPR拮抗剂的药物组合物的用途，所述用途是用于制造用于PET/CT或PET/MRI成像的造影剂，以确定受试者是否可以被选择进行如下治疗：使用经放射性的标记的GRPR拮抗剂以治疗GRPR阳性肿瘤，其中所述药物组合物包含

-具有下式的经放射性标记的GRPR拮抗剂：

MC-S-P

其中：

S是共价连接C与P的N末端的任选间隔子；

Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z；

Xaa2是Gln、Asn或His；

Xaa3是Trp或1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸(Tpi)；

Xaa4是Ala、Ser或Val；

Xaa5是Val、Ser或Thr；

Xaa6是Gly、肌氨酸(Sar)、D-Ala、或β-Ala；

Xaa7是His或(3-甲基)组氨酸(3-Me)His；

所有氨基酸独立地是D-或L-异构体，

Z选自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、和-O-烷基，

或Z是

-一种或多种药学上可接受的赋形剂，

-其中通过以下来选择所述受试者进行所述治疗：在所述受试者中通过PET/CT或PET/MRI成像评估GRPR阳性肿瘤中的所述经放射性标记的GRPR拮抗剂的摄取。

37.如项目36所述的用途，其中P是DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH₂-CH(CH₃)₂)₂。

38.如项目36或37所述的用途，其中其中所述经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的化合物：

其中M是¹⁷⁷Lu。

39.如项目36至38中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是水性溶液。

40.如项目36至39中任一项所述的用途，其中所述药物组合物是可注射溶液。

41.如项目40所述的用途，其中向所述患者施用的经放射性标记的GRPR拮抗剂的治疗有效剂量的范围为150-250MBq。

42.如项目41所述的用途，其中被选择进行所述治疗的受试者最终符合以下条件：如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少30％、至少40％或至少50％的病变也通过如在所述受试者中通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

43.如项目36至43所述的用途，其中所述受试者患有选自以下的GRPR阳性实体瘤：胃肠道间质瘤(GIST)、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌、和肾癌，优选乳腺癌。

44.如项目36至44所述的用途，其中被选择进行所述治疗的受试者最终符合以下条件：所述受试者患有乳腺癌，如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少30％、至少40％以及优选至少50％的病变也通过如通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

实例

实例1：治疗患有过表达GRPR的实体瘤的人类患者的方案

在本临床方案中，使用了2种药品：

·用于PET/CT或PET/MRI成像的造影剂(化合物1)：[68Ga]-NeoB50μg，用于放射性药物制备的试剂盒

·核医学产品(化合物2)：[177Lu]-NeoB 370MBq/mL(10mCi/mL)，输注用溶液

1.2化合物1的描述-用于放射性药物制备的[68Ga]-NeoB，50μg试剂盒

化合物1-[68Ga]-NeoB是用于放射性药物制备的试剂盒，其包括2个无菌小瓶：

-小瓶1：NeoB(活性成分)，50μg，用于注射用溶液的粉末，待用洗脱自68Ge/68Ga发生器的氯化镓-68(68GaCl3)在HCl中的溶液重构；

-小瓶2：反应缓冲液。将小瓶2添加到重构的小瓶1中。

试剂盒必须与由68Ge/68Ga发生器提供的68Ga在HCl中的溶液组合使用，以获得可以直接向患者注射的注射用[68Ga]-NeoB溶液(经放射性标记的成像产品)。

注射用[68Ga]-NeoB溶液的体积(对应于要施用的放射性剂量)是根据估计的注射时间、基于发生器提供的当前活度和放射性核素的物理衰变(半衰期＝68min)来计算的。推荐的施用活性为3MBq/Kg(±10％)(0.08mCi/Kg)，但不超过250MBq(6.8mCi)且不低于150MBq(4.1mCi)。

作为实例，表1中提供了经放射性标记的成像产品的组成，该产品获得自来自已获批的E&Z发生器的洗出物。

表1：用68GaCl3重构后[68Ga]-NeoB的最终可注射溶液的组成，该68GaCl3洗脱自可用的GMP 68Ge/68Ga发生器(E&Z)，参照活性为1110MBq(30mCi)

由于产品放射性性质，放射性核素发生衰变。因此，根据68Ga半衰期，[68Ga]-NeoB的量、总放射性、比活性和经放射性标记的成像产品的放射性浓度随时间降低。这是单剂量产品。

1.2化合物2的描述：[177Lu]-NeoB，370MBq/mL(0.1mCi/mL)，输注用溶液

化合物2是无菌即用型输注用溶液，其含有[177Lu]-NeoB作为原料药，在参照日期和时间(校准时间(tc))时体积活性为370MBq/mL(10mCi/mL)。鉴于在校准日期和时间时固定的体积活性为370MBq/mL(10mCi/mL)，为提供输注日期和时间所需的放射性的量，所分配的溶液体积在6mL和25mL之间变化。

[177Lu]-NeoB由NeoB肽制备，NeoB肽是7-mer氨基酸序列，其通过PABZA-DIG接头和[177Lu]氯化物共价结合至DOTA螯合物。镥(177Lu)的半衰期为6.647天。原料药合成步骤在自给式的封闭系统合成模块中进行，其由GMP兼容软件自动操作和远程控制，该软件能够自动监测和记录工艺参数。简言之，制造工艺包括将[177Lu]氯化物添加至具有相应量的肽和反应缓冲液的反应小瓶中。在选定温度下孵育后，将最终产物用含有维持经放射性标记的产品对辐射分解的稳定性所需的抗氧化剂的量的配制品溶液稀释，使体积活性达到370MBq/mL(10mCi/mL)。通过0.22μm微生物过滤器过滤对最终产物进行灭菌。

这是单剂量产品。

表2中显示了生产结束时[177Lu]-NeoB输注用溶液的组成，剂量为3.70GBq(100mCi)(作为实例)。

由于产品的放射性性质，放射性核素发生自然衰变，这是任何放射性药物的特性，无论是工业生产的还是机构内部生产的。因此，药物产品的比活性、总放射性和放射性浓度(体积活性)随时间变化。

表2：3.7GBq(100mCi)化合物1[₁₇₇Lu]-NeoB输注用溶液的组成

1.3步骤1：施用有效量的NeoB作为PET/CT或PET/MRI成像的造影剂

患有已知过表达GRPR的实体瘤的患者接受一剂量[68Ga]-NeoB作为成像的造影剂，如下：

关于放射性，认为150至250MBq之间的剂量足以在使用[68Ga]-作为放射性核素的整个方案中确保适当的成像质量。

根据奥地利因斯布鲁克大学针对6名GIST患者总结的、以I期临床研究的中期报告形式发布的放射量测定数据集，68Ga-NeoB的有效剂量范围为0.022mSv/MBq至0.040mSv/MBq(平均值0.029±0.06mSv/MBq)，这与68Ga-DOTATATE(一种成熟的诊断示踪剂)的报告有效剂量(0.026mSv/MBq)一致(Walker RC,Stabin M,Smith GT,Clanton J,Moore B,LiuE.Measured Human Dosimetry of 68Ga-DOTATATE[68Ga-DOTATATE的测量的人类放射量测定].Journal of Nuclear Medicine[核医学杂志]2013；54:855-860)。此外，这项临床研究中计算的68Ga-NeoB的平均有效剂量(0.029±0.06mSv/MBq)显著低于从动物模型推断计算的人类剂量(0.039mSv/MBq)。在最大注射活性为250MBq(6.8mCi)的情况下，估算的有效剂量将是每次检查7.25mSv，其作为常规机构PET成像的剂量是更低的。

1.4步骤2：通过用化合物1[68Ga]-NeoB的PET/CT或PET/MRI成像采集图像并且选择患者进行治疗步骤(步骤3)

理想地，在施用化合物1后2h30 min±30min进行PET/CT或PET/MRI成像。

推荐的施用活性为3(±10％)MBq/kg(0.08mCi/kg)，但不超过250MBq(6.8mCi)且不低于150MBq(4.1mCi)。

所有CT扫描均始于覆盖头骨至大腿中部的定位扫描像(topogram)(侦查扫描像(scout))。CT和PET(轴向)视野均被限定在定位扫描像上。按照部位SOC，使用低剂量衰减校正，完成CT扫描。

一旦CT采集完成，台架将受试者移入PET位置。取决于受试者的身高，采集包括大约6-7个PET床位(bed position)。采集次数可基于扫描仪的技术能力而有所变化。

·3D成像-每个PET床位上采集3.5分钟，提供21-25分钟的总扫描时间(推荐)。

脾是评估病理学[68Ga]-NeoB摄取的参考区域。如果[68Ga]-NeoB摄取等于或优于脾的摄取，则认为这种摄取对GRPR的过表达有特异性。

如果病变中的[68Ga]-NeoB摄取等于或优于通过目视评估确定的脾的摄取，则出于本发明的患者选择方法的目的，通过常规成像(参见下一章节对常规成像的描述)鉴定的病变被认为是对GRPR过表达有特异性的病变。

如果定性目视评估需要进一步确认，建议计算绘制的每个目的区域(潜在病变)相比于如下的平均标准化摄取的平均SUVr：

主动脉的值(SUV)(更好地在CT上鉴定和在共配准的PET上找回)，报告如下：

SUVr＝[病变平均SUV/主动脉平均SUV]

为获得主动脉平均SUV，在主动脉弓内应测量直径为二(2)cm的球形体积。所有高于一(1)的SUVr值均被认为是阳性GRPR过表达。

表3-CT设备技术规格-参照

如果用常规成像鉴定出的>30％、>40％或优选地>50％的病变通过[68Ga]-NeoB摄取也可鉴定出，则可选择该患者进行[177Lu]-NeoB的施用。

1.5常规成像

1.5.1诊断性CT

例如，按需用或不用造影剂均可以采集常规诊断性CT扫描，并且该扫描可覆盖胸部、腹部和骨盆。可以按需扫描另外的区域。

1.5.2诊断性MRI

尤其是如果CT忌用或受试者患有脑肿瘤(如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤)时，可完成常规诊断性MRI扫描。

1.5.3PET/CT-非[68Ga]-NeoB

应根据机构SOC，采集筛选前和随访时间点的常规PET/CT成像。基于肿瘤类型，所使用的放射性示踪剂将是[18F]-FDG或[18F]-胆碱。

1.6步骤3：用[177Lu]-NeoB治疗在步骤2进行的PET/CT或PET/MRI扫描上具有[68Ga]-NeoB肿瘤病变摄取(如下所述程序中所示)的患者。

[68Ga]-NeoB施用和[177Lu]-NeoB施用之间观察到至少2周的间隔。

根据[68Ga]-NeoB摄取鉴定患有阳性肿瘤病变的患者在2-8个输注周期中接受1.85至18.5GBq(50-500mCi)治疗剂量的[177Lu]-NeoB。

按照核医学中的常规程序，±10％的范围对于每个施用剂量是可接受的，对患者的安全没有任何风险。

更具体地，对于每个单次剂量的[177Lu]-NeoB，允许与计算剂量有±10％的偏差。

[177Lu]-NeoB以缓慢输注方式施用。输注速度不变，将为50ml/h。而注射时间随着体积和剂量成比例增加。以相同的输注速率(50ml/h)平行输注盐水溶液，以冲洗导管。作为实例，对于7.40GBq(200mCi)的[177Lu]-NeoB剂量，根据批量生产和注射之间的时间推移，估算的输注体积可以为25ml，并且输注持续时间为30min。

可以使用不同输注方法，使用泵输注/滴液输注方法(其中将放射性剂量留在最终的小瓶中)，或使用注射器输注方法(其中应使用单剂量注射器和一次性无菌针头抽取放射性剂量)。在所有情况下，应在施用前和施用后立即通过剂量校准器测量小瓶或注射器中的初始放射性和残留放射性。当使用泵输注方法时，将[177Lu]-NeoB直接泵入输注管线。在输注[177Lu]-NeoB之后，用至少25ml的注射用氯化钠9mg/ml(0.9％)溶液快速冲洗输注管线。当使用滴液输注方法时，注射用氯化钠9mg/ml(0.9％)溶液直接重力流动至[177Lu]-NeoB溶液中，该溶液与输注管线相连。

与非靶器官的非特异性放射性药物摄取相比，预期施用[177Lu]-NeoB会导致靶器官(即疾病)的有效放射剂量更大。由于标记配体的放射性核素的物理性质，接受[177Lu]-NeoB的患者的全身辐射暴露将较高。

[177Lu]-NeoB的预期益处依赖于放射性有效负载的靶向治疗递送，其将主要影响异常表达GRPR的恶性细胞。在NeoB配体的情况下，该原理被称为内放疗或肽受体放射性核素治疗(PRRT)。

实例2：通过常规成像方法检测与通过[68Ga]-NeoB检测的病变数量的比较

主要目的是在患有已知过表达GRPR的恶性肿瘤的患者中表征[68Ga]NeoB的初步靶向特性。主要疗效终点为：

·针对总体和每一种肿瘤类型，通过[68Ga]-NeoBOMB1检测到肿瘤病变的数量和位置

·计算肿瘤/背景标准摄取值(SUV)比和每克组织的注射剂量(ID/g)％，并计算在肿瘤总体中和针对每一种肿瘤类型的吸收剂量(mGy/MBq)。

1.通过[68Ga]-NeoB检测的肿瘤病变的数量和位置

通过常规成像方法和[68Ga]-NeoB检测的肿瘤病变(总体上和针对每一种肿瘤类型)的数量和位置分别示于表4和表5。

表4总体癌症(乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、NSCL和SCL癌症)中[68Ga]-NeoB和常规成像间诊断学的病变水平分析

总体而言，通过常规成像鉴定的病变为254个，在这254个病变中，87个还通过[68Ga]-NeoB鉴定出。因此，不论是何种癌症类型，34,3％的通过常规成像鉴定的病变也可通过[68Ga]-NeoB鉴定出(100％x双阳性/常规成像中鉴定的病变总数)。双侧精确二项式置信区间(CI)为(28,4-40,4)。

通过研究细节，它在软组织和内脏组织中，不论癌症类型，52,6％的通过常规成像鉴定的病变也可通过[68Ga]-NeoB鉴定出。

表5每种肿瘤类型中[68Ga]-NeoB和常规成像间诊断学的病变水平分析

特别地，已独立测量了每种肿瘤类型的病变位置(乳腺癌N＝5，前列腺癌N＝5，结肠直肠N＝5，NSCL N＝3和SCL N＝1)。

对于乳腺癌，通过常规成像鉴定的病变为92个，在这92个病变中，48个也通过[68Ga]-NeoB鉴定出。因此，52,2％的通过常规成像鉴定的病变也可通过[68Ga]-NeoB鉴定出(100％x双阳性/常规成像中鉴定的病变总数)。95％的双侧精确二项式置信区间(CI)为(41,5-62,7)。

对于前列腺癌，通过常规成像鉴定的病变为69个，在这69个病变中，10个也通过[68Ga]-NeoB鉴定出。因此，14,5％的通过常规成像鉴定的病变也可通过[68Ga]-NeoB鉴定出(100％x双阳性/常规成像中鉴定的病变总数)。95％的双侧精确二项式置信区间(CI)为(7,2-25)。

对于结肠直肠癌，通过常规成像鉴定的病变为61个，在这61个病变中，18个也通过[68Ga]-NeoB鉴定出。因此，29,5％的通过常规成像鉴定的病变也可通过[68Ga]-NeoB鉴定出(100％x双阳性/常规成像中鉴定的病变总数)。95％的双侧精确二项式置信区间(CI)为(18,5-42,6)。

对于NSCL癌症，通过常规成像鉴定的病变为30个，在这30个病变中，10个也通过[68Ga]-NeoB鉴定出。因此，33,3％的通过常规成像鉴定的病变也可通过[68Ga]-NeoB鉴定出(100％x双阳性/常规成像中鉴定的病变总数)。95％的双侧精确二项式置信区间(CI)为(17,3-52,8)。

对于SCL癌症，通过常规成像鉴定的病变为2个，在这2个病变中，1个也通过[68Ga]-NeoB鉴定出。因此，50％的通过常规成像鉴定的病变也可通过[68Ga]-NeoB鉴定出(100％x双阳性/常规成像中鉴定的病变总数)。95％的双侧精确二项式置信区间(CI)为(1,3-98,7)。

2.肿瘤/背景SUV比

·参考器官(目视评估)

中心审查员进行了定性目视评估，以确定作为目视参考的最适当的参考器官。

总体而言，根据其摄取水平观察到2种不同模式：

·[⁶⁸Ga]-NeoB摄取低的病变(代表大多数患者)显示与在脾和MBP中观察到的相似的摄取。

·[⁶⁸Ga]-NeoB摄取高的病变(2-3名患者)显示与肝脏的摄取相似或更高的摄取。

尽管肌肉、肝脏、脾和MBP具有几乎均一的摄取，但肌肉组织表现出的摄取微弱，不能被视为参考区域。根据用于针对病变定义阳性的强度，阈值可以基于肝脏(高)或MBP/脾(轻度/中度)摄取。根据放射性示踪剂的特征，肝脏可以是合适的参考区域，但肝脏也常常是转移的定位，这可能使比值的准确度不一致。关于放射性示踪剂的生物分布，脾和MBP具有相似的特征，因此可以使用其中任何一种；特别是在脾定位具有挑战性的条件下(例如，体积小、副脾、手术)应使用MBP。最适合SUVr计算的参考器官似乎是脾或MBP。

·非放射量测定组

总体而言，在1h 30分钟时，病变的SUV_平均值和SUV_max值总体上达到峰值。

在1h 30分钟时，针对前列腺肿瘤在软组织/内脏中和总体上观察到最高SUV_平均值(分别为14.043g/mL和11.638g/mL)。

在2h 30分钟时，针对乳腺肿瘤在总体上和软组织/内脏中观察到最高SUV_max值(分别为23.120g/mL和22.140g/mL)。患有乳腺肿瘤的患者的病变中放射性示踪剂的累积与这种肿瘤类型中的GRPR高表达一致(Dalm等人,2015)。然而，这并不意味着乳腺癌患者的成像时间点应设置为2h 30min，因为1h 30min时已检测到良好信号。尽管如此，这个特征是支持治疗化合物具有潜在的更长期的效果的另一个论据，该治疗化合物将在病变水平上随时间累积，从而递送靶向辐射以达到治疗效果。

与肿瘤来源无关，GRPR的表达驱动表达此类受体的细胞簇中的示踪剂保留和累积。

·放射量测定组

放射量测定组仅包括患有乳腺癌的患者(N＝2)。总体而言，对于放射量测定组，病变中的SUV_平均值在15分钟时达到峰值，在15分钟和4h时在软组织/内脏位置达到最高值(分别为9.240g/mL和9.140g/mL)。总体而言，病变中的SUV_max值在4h时达到峰值。在4h和2h时，在软组织/内脏中观察到最高SUV_max值(分别为26.380g/mL和25.830g/mL)。

表6和表7中显示了放射量测定组的每位患者在每个时间点的来源器官和肿瘤病变中的相对放射性示踪剂摄取(以％ID/g报告)。在所有时间点，两组患者中％ID/g最高的来源器官为胰腺，其次为膀胱和肝脏。这些结果与别处公开的研究结果一致。因此，施用铃蟾肽拮抗剂后，预期胰腺、肾和肝脏中的相对示踪剂摄取最高(Roivainen等人,2013)。患者FR01-008在脊椎(T3)中，患者FR01-009在肝脏R2(T5)中分别测量到肿瘤病变的最高％ID/g。

表6患者FR01-008在每个时间点在来源器官和肿瘤病变中的相对放射性示踪剂摄取(％ID/g)

¹按照方案的PET/CT采集时间

²PET/CT采集的实际时间

表7患者FR01-009在每个时间点在来源器官和肿瘤病变中的相对放射性示踪剂摄取(％ID/g)

R1和R2对应于放射量测定报告中分配的编码，以区分相同器官中观察到的不同肿瘤病变

¹按照方案的PET/CT采集时间

²PET/CT采集的实际时间

·SUVr

SUVr为通过[⁶⁸Ga]-NeoBOMB1检测的每个病变的SUV平均值与参考区域的SUV平均值之间的比值。

半定量结果与中心目视审查一致，SUVr约为1，对应于轻度摄取。尽管如此，在患者水平上，大多数患者的SUVr>1(使用脾或MBP(主动脉或心脏)作为参考器官)。定量分析支持中心审查员基于目视评估对参考器官得出的结论。

在具有中度[⁶⁸Ga]-NeoBOMB1摄取的区域，建议计算SUVr，即此类区域与MBP或脾的比值，如果比值大于1，则将该区域视为病变。

实例3：探索性疗效结果：用于[177Lu]-NeoBOMB1的潜在应用的肿瘤吸收剂量

以探索性方式使用[⁶⁸Ga]-NeoBOMB1随时间的活性分布来估算[¹⁷⁷Lu]-NeoBOMB1的辐射放射量测定(通过假设两种化合物的生物清除率相同)。

患者FR01-008和患者FR01-009的靶器官的吸收剂量推断分别示出于表8和表10。患者FR01-008和患者FR01-009的肿瘤病变的吸收剂量推断分别示出于表9和表11。

表8患者FR01-008的靶器官的吸收剂量推断

表9患者FR01-008的肿瘤病变的吸收剂量推断

表10患者FR01-009的靶器官的吸收剂量推断

表11患者FR01-009中肿瘤病变的吸收剂量推断

由于半衰期不同([⁶⁸Ga]-NeoB：1h；[¹⁷⁷Lu]-NeoB：6.6d)，从[⁶⁸Ga]-NeoB推断出[¹⁷⁷Lu]-NeoB可能具有挑战性，并且被认为是不适当的。本研究中获得的时间活性曲线仅由长达4小时的[⁶⁸Ga]-NeoB曲线组成。通过对这4个时间点进行积分和基于物理衰变对最后一个时间点之后至无穷大进行推断，估算时间积分活性系数(TIAC)。这导致高估器官暴露量。尽管如此，出于探索性目的进行此推断，以粗略指示施用经177Lu-标记的化合物后器官的吸收剂量。

表8和表10中的吸收剂量数据表明，正如预期，潜在关键靶器官是胰腺。然而，对于1.85GBq的可能的首次人体剂量，该器官中的该推断吸收剂量低于基于外部光束放射的胰腺阈值。关于其他器官中的吸收剂量，估计其远低于建议的阈值。

Claims

-具有下式的经放射性标记的GRPR拮抗剂：

MC-S-P

其中：

S是共价连接C与P的N末端的任选间隔子；

P是GRP受体肽拮抗剂，其N末端共价地结合至C或至S，以及，

-一种或多种药学上可接受的赋形剂，

2.用于如权利要求1所述使用的药物组合物，其中P具有通式：

Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z；

Xaa2是Gln、Asn或His；

Xaa3是Trp或1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸(Tpi)；

Xaa4是Ala、Ser或Val；

Xaa5是Val、Ser或Thr；

Xaa6是Gly、肌氨酸(Sar)、D-Ala、或β-Ala；

Xaa7是His或(3-甲基)组氨酸(3-Me)His；

所有氨基酸独立地是L-或D-异构体，

Z选自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、和-O-烷基，

或Z是

-一种或多种药学上可接受的赋形剂。

3.用于如权利要求1或2所述使用的药物组合物，其中P是DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH₂-CH(CH₃)₂)₂。

4.用于如权利要求1-3中任一项所述使用的药物组合物，其中所述经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的化合物：

其中M是¹⁷⁷Lu。

5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是输注用溶液。

6.用于如权利要求1至5中任一项所述使用的药物组合物，其中，已通过对所述受试者中的病变中如通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的经[⁶⁸Ga]标记的GRPR拮抗剂的摄取进行评估来选择受试者进行治疗。

7.用于如权利要求6所述使用的药物组合物，其中被选择进行所述治疗的受试者最终符合以下条件：如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少50％的病变也通过如在所述受试者中通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

8.用于如权利要求1至7中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者患有选自由以下组成的组的GRPR阳性实体瘤：胃肠道间质瘤(GIST)、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌、和肾癌。

9.一种经放射性标记的GRPR拮抗剂的药物组合物，用于作为PET/CT或PET/MRI成像的造影剂在确定受试者是否可以被选择进行如下治疗中使用：使用经放射性的标记的GRPR拮抗剂以治疗GRPR阳性肿瘤，其中所述药物组合物包含

-具有下式的经放射性标记的GRPR拮抗剂：

MC-S-P

其中：

S是共价连接C与P的N末端的任选间隔子；

Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z；

Xaa2是Gln、Asn或His；

Xaa3是Trp或1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸(Tpi)；

Xaa4是Ala、Ser或Val；

Xaa5是Val、Ser或Thr；

Xaa6是Gly、肌氨酸(Sar)、D-Ala、或β-Ala；

Xaa7是His或(3-甲基)组氨酸(3-Me)His；

所有氨基酸独立地是D-或L-异构体，

Z选自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、和-O-烷基，

或Z是

其中X是NH(酰胺)或O(酯)，并且R1和R2相同或不同并且选自质子、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、卤素、羟基、羟烷基、胺、氨基、酰胺基或酰胺取代的芳基或杂芳基基团；以及，

-一种或多种药学上可接受的赋形剂，

10.用于如权利要求9所述使用的药物组合物，其中P是DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH₂-CH(CH₃)₂)₂。

11.用于如权利要求9或10所述使用的药物组合物，其中所述经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的化合物：

其中M是⁶⁸Ga。

12.用于如权利要求9-11中任一项所述使用的药物组合物，其中被选择进行所述治疗的受试者符合以下条件：如在所述受试者中通过常规成像例如通过MRI、CT、SPECT或PET所检测到的至少30％的病变也通过如在所述受试者中通过PET/MRI或PET/CT成像所确定的[⁶⁸Ga]-GRPR拮抗剂摄取鉴定到。

13.用于如权利要求9至12中任一项所述使用的药物组合物，其中所述受试者患有选自以下的GRPR阳性实体瘤：胃肠道间质瘤(GIST)、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠直肠癌、和肾癌。

14.一种用于确定患有肿瘤的人类患者能否被选择进行使用经放射性标记的GRPR拮抗剂的治疗的方法，所述方法包括以下步骤：

(ii)通过所述患者的PET/MRI或PET/CT采集图像，以及

(iii)与对照图像比较。

15.如权利要求14所述的方法，所述方法进一步包括通过施用治疗有效量的治疗剂治疗GRPR阳性癌症的步骤，所述治疗剂包含与步骤(i)中所用相同但具有适合于疗法的放射性金属的GRPR拮抗剂。

16.如权利要求14或15所述的方法，其中用于作为造影剂进行成像使用的所述经放射性标记的GRPR拮抗剂是具有式(I)的经放射性标记的化合物：

其中M是68-镓。

17.如权利要求15所述的方法，其中适合于疗法的所述放射性金属是¹⁷⁷Lu。

18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述治疗剂在步骤(i)后至少两周施用。