TW202033220A - 標靶grpr之放射性藥物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於標靶胃泌素釋放肽受體(gastrin-releasing peptide receptor；GRPR)的放射性藥物及其用途。特定言之，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含放射性標記GRPR拮抗劑及界面活性劑。本發明亦關於放射性標記GRPR拮抗劑，其用於治療或預防癌症。

Description

標靶GRPR之放射性藥物及其用途
本發明係關於標靶胃泌素釋放肽受體(GRPR)的放射性藥物及其用途。特定言之，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含放射性標記GRPR拮抗劑及界面活性劑。本發明亦關於放射性標記GRPR拮抗劑，其用於治療或預防癌症。
胃泌素釋放肽受體(gastrin-releasing peptide receptor，GRPR)，亦稱為鈴蟾素受體亞型2，其為在各種器官(包括胃腸道及胰臟之彼等)中表現之G蛋白偶聯受體(Guo M等人Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes . 2015;22:3-8,2；Gonzalez N等人Curr Opin Enocrinol Diabetes Obes . 2008;15:58-64)。適合之配位體結合後，GRPR活化，引發多種生理過程，諸如調節外分泌及內分泌(Guo M等人Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes . 2015;22:3-8,2; Gonzalez N等人Curr Opin Enocrinol Diabetes Obes . 2008;15:58-64)。在過去的數十年內，GRPR表現已報導於各種癌症類型中，包括前列腺癌及乳癌(Gugger M及Reubi JC. Gastrin-releasing peptide receptors in non-neoplastic and neoplastic human breast.Am J Pathol . 1999;155:2067-2076；Markwalder R及Reubi JC.Cancer Res. 1999;59:1152-1159)。因此，GRPR成為用於受體介導之腫瘤成像及治療的受關注之目標，諸如肽受體閃爍攝影術及肽受體放射性核種療法(Gonzalez N等人Curr Opin Enocrinol Diabetes Obes . 2008;15:58-64)。在神經內分泌腫瘤中成功使用放射性標記生長抑素肽類似物進行核成像及療法之後(Brabander T等人Front Horm Res. 2015;44:73-87；Kwekkeboom DJ及Krenning EP.Hematol Oncol Clin North Am. 2016;30:179-191)，已在臨床前以及臨床研究中(主要在前列腺癌患者中)合成及研究多種放射性標記GRPR放射性配位體。此類肽類似物之實例包括AMBA、迪莫斯新(Demobesin)系列及MP2653 (Yu Z等人Curr Pharm Des. 2013;19:3329-3341；Lantry LE等人J Nucl Med. 2006;47:1144-1152.；Schroeder RP等人Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37:1386-1396.；Nock B等人Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30:247-258.；Mather SJ等人Mol Imaging Biol. 2014;16:888-895)。近期研究已展示，與GRPR促效劑相比，GRPR拮抗劑更佳(Mansi R等人Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38:97-107；Cescato R等人J Nucl Med. 2008;49:318-326)。與受體促效劑相比，拮抗劑通常展示更高結合力及有利藥物動力學(Ginj M等人Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:16436-16441)。此外，對放射性標記GRPR促效劑之臨床研究報導了由在肽結合至受體後GRPR活化引起的患者之不當副作用(Bodei L等人 [摘要].Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007;34:S221)。
近年來發現一些GRPR拮抗劑，如NeoBOMB1，可用不同放射性核種進行放射性標記且可潛在地用於成像及用於治療表現GRPR之癌症，例如(但不限於)前列腺癌及乳癌。然而，迄今為止僅報導了生物分佈研究，且尚未開發出有效治療方案或醫藥組合物。
因此，在此情形下，期望提供可向患者投與之包含GRPR拮抗劑的醫藥組合物。此外，亦期望向患有癌症之患者提供使用GRPR拮抗劑的有效治療方案。
在第一態樣中，本發明係關於一種於醫藥組合物，其包含 -  下式之放射性標記GRPR拮抗劑： MC-S-P 其中： M為放射性金屬且C為結合M之螯合劑； S為共價連接於C與P之N端之間的視情況存在之間隔基； P為以下通式之GRP受體肽拮抗劑： Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z； Xaa1不存在或係選自由以下組成之群：胺基酸殘基Asn、Thr、Phe、3-(2-噻吩基)丙胺酸(Thi)、4-氯苯丙胺酸(Cpa)、α-萘基丙胺酸(α-Nal)、β-萘基丙胺酸(β-Nal)、1,2,3,4-四氫去甲哈爾曼-3-甲酸(1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid) (Tpi)、Tyr、3-碘-酪胺酸(o-I-Tyr)、Trp及五氟苯丙胺酸(5-F-Phe) (全部呈L-異構體或D-異構體形式)； Xaa2為Gln、Asn或His； Xaa3為Trp或1,2,3,4-四氫去甲哈爾曼-3-甲酸(Tpi)； Xaa4為Ala、Ser或Val； Xaa5為Val、Ser或Thr； Xaa6為Gly、肌胺酸(Sar)、D-Ala或β-Ala； Xaa7為His或(3-甲基)組胺酸(3-Me)His； Z係選自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2及-O-烷基 或Z為
Figure 02_image001
其中X為NH (醯胺)或O (酯)，且R1及R2相同或不同且係選自質子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、鹵素、羥基或經羥烷基取代之芳基或雜芳基；及 -  包含具有(i)聚乙二醇鏈及(ii)脂肪酸酯之化合物的界面活性劑。
在第二態樣中，本發明係關於包含放射性標記GRPR拮抗劑之組合物，其用於治療或預防個體中之癌症，其中 -  放射性標記GRPR拮抗劑具有下式： MC-S-P 其中： M為放射性金屬且C為結合M之螯合劑； S為共價連接於C與P之N端之間的視情況存在之間隔基； P為以下通式之GRP受體肽拮抗劑： Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z； Xaa1不存在或係選自由以下組成之群：胺基酸殘基Asn、Thr、Phe、3-(2-噻吩基)丙胺酸(Thi)、4-氯苯丙胺酸(Cpa)、α-萘基丙胺酸(α-Nal)、β-萘基丙胺酸(β-Nal)、1,2,3,4-四氫去甲哈爾曼-3-甲酸(1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid) (Tpi)、Tyr、3-碘-酪胺酸(o-I-Tyr)、Trp及五氟苯丙胺酸(5-F-Phe) (全部呈L-異構體或D-異構體形式)； Xaa2為Gln、Asn或His； Xaa3為Trp或1,2,3,4-四氫去甲哈爾曼-3-甲酸(Tpi)； Xaa4為Ala、Ser或Val； Xaa5為Val、Ser或Thr； Xaa6為Gly、肌胺酸(Sar)、D-Ala或β-Ala； Xaa7為His或(3-甲基)組胺酸(3-Me)His； Z係選自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2及-O-烷基 或Z為
Figure 02_image003
其中X為NH (醯胺)或O (酯)，且R1及R2相同或不同且係選自質子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、鹵素、羥基或經羥烷基取代之芳基或雜芳基；及 -  以介於2000 MBq與10000 MBq之間的治療有效量向該個體投與放射性標記GRPR拮抗劑。
定義 片語「治療(treatment of及treating)」包括減輕或中止疾病、病症或其症狀。
片語「預防(prevention of及preventing)」包括預防疾病、病症或其症狀發作。
根據國際單位系統，「MBq」為放射能單位「兆貝可(megabecquerel)」之縮寫。
如本文所用，「PET」表示正電子發射斷層攝影術(positron-emission tomography)。
如本文所用，「SPECT」表示單光子發射電腦斷層攝影術(single-photon emission computed tomography)。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」之化合物係指將引發個體生物或醫藥反應的化合物之量，例如減輕症狀、緩解病狀、減緩或延遲疾病進展或預防疾病。
如本文所用，術語「經取代」或「視情況經取代」係指視情況經一或多個選自以下取代基取代之基團：鹵素、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)OR'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR''' -S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R''、-NRSO2 R'、-CN、-NO2 、-R'、-N3 、-CH(Ph)2 、氟(C1 -C4 )烷氧基及氟(C1 -C4 )烷基，其數目在芳環系統上自零至開放價數總數之範圍內；且其中R'、R''、R'''及R''''可獨立地選自氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。舉例而言，當本發明之化合物包括多於一個R基團時，當存在多於一個此等基團時，R基團中之每一者係獨立地選擇為各R'、R''、R'''及R''''基團。
如本文所用，術語「烷基」，本身或作為另一取代基之一部分係指具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基官能基。適合之烷基包括甲基、乙基、正 丙基、異 丙基、正 丁基、異 丁基、第二 丁基及第三 丁基、戊基及其異構體(例如正 戊基、異 戊基)及己基及其異構體(例如正 己基、異 己基)。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有單個環或多個稠合在一起或共價連接之芳環的多元不飽和芳環系統，該芳環系統含有5至10個原子，其中至少一個環為芳族且至少一個環原子為選自N、O及S之雜原子。氮雜原子及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。此類環可與芳基環、環烷基環或雜環基環稠合。此類雜芳基之非限制性實例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁嗪基、二氧雜環己烯基、噻嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基及喹喏啉基。
如本文所用，術語「芳基」係指具有單個環或多個稠合在一起之芳環的多元不飽和芳族烴基，該芳族烴基含有6至10個環原子，其中至少一個環為芳族。芳環可視情況包含與其稠合之一至兩個額外的環(如本文所定義之環烷基、雜環基或雜芳基)。適合之芳基包括苯基、萘基及與雜環基稠合之苯環，如苯并哌喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二噁烷基及其類似基團。
如本文所用，術語「鹵素」係指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)基團。
如本文所用，術語「視情況經取代之脂族鏈」係指具有4至36個碳原子，較佳12至24個碳原子的視情況經取代之脂族鏈。
放射性標記 GRPR 拮抗劑 如本文所用，GRPR拮抗劑具有下式： MC-S-P 其中： M為放射性金屬且C為結合M之螯合劑； S為共價連接於C與P之N端之間的視情況存在之間隔基； P為以下通式之GRP受體肽拮抗劑： Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z； Xaa1不存在或係選自由以下組成之群：胺基酸殘基Asn、Thr、Phe、3-(2-噻吩基)丙胺酸(Thi)、4-氯苯丙胺酸(Cpa)、α-萘基丙胺酸(α-Nal)、β-萘基丙胺酸(β-Nal)、1,2,3,4-四氫去甲哈爾曼-3-甲酸(1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid) (Tpi)、Tyr、3-碘-酪胺酸(o-I-Tyr)、Trp及五氟苯丙胺酸(5-F-Phe) (全部呈L-異構體或D-異構體形式)； Xaa2為Gln、Asn或His； Xaa3為Trp或1,2,3,4-四氫去甲哈爾曼-3-甲酸(Tpi)； Xaa4為Ala、Ser或Val； Xaa5為Val、Ser或Thr； Xaa6為Gly、肌胺酸(Sar)、D-Ala或β-Ala； Xaa7為His或(3-甲基)組胺酸(3-Me)His； Z係選自-NHOH、-NHNH2、-NH-烷基、-N(烷基)2及-O-烷基 或Z為
Figure 02_image005
其中X為NH (醯胺)或O (酯)，且R1及R2相同或不同且係選自質子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、鹵素、羥基或經羥烷基取代之芳基或雜芳基。
根據一實施例，Z係選自下式中之一者，其中X係NH或O：
Figure 02_image007
根據一實施例，螯合劑C係選自由以下組成之群：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
雙官能DOTA
Figure 02_image013
雙官能NOTA
在特定實施例中，C係選自由以下組成之群：
Figure 02_image015
根據一實施例，S係選自由以下組成之群： a)含有下式殘基的芳基：
Figure 02_image017
其中PABA為對胺基苯甲酸，PABZA為對胺基苯甲胺，PDA為苯二胺且PAMBZA為(胺基甲基)苯甲胺； b)具有下式之二羧酸、ω-胺基羧酸、ω二胺基羧酸或二胺：
Figure 02_image019
其中DIG為二乙醇酸且IDA為亞胺基二乙酸； c)各種鏈長之PEG間隔基，尤其選自以下之PEG間隔基：
Figure 02_image021
n=1、2、3……直至36 m=0、1、2、3、4、5 d) α胺基酸及β胺基酸，單鏈或呈各種鏈長之同源鏈或各種鏈長之異源鏈，尤其：
Figure 02_image023
GRP(1-18)、GRP(14-18)、GRP(13-18)、BBN(l-5)或[Tyr4]BB(1-5)；或 e)a、b、c及d之組合。
根據一實施例，GRPR拮抗劑係選自由下式化合物組成之群：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
其中MC及P如上文所定義。
根據一實施例，P為DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2 -CH(CH3 )2 )2 。
根據一實施例，放射性標記GRPR拮抗劑為式(I)之放射性標記NeoBOMB1：
Figure 02_image029
(M-DOTA-(對胺基苯甲胺-二乙醇酸)-[D-Phe6 , His-NH-CH[(CH2 -CH(CH3 )2 ]2 12 ,消 -Leu13 ,消 -Met14 ]BBN(6-14))； 其中M為放射性金屬，較佳M係選自177 Lu、68 Ga及111 In。
根據一實施例，放射性標記GRPR拮抗劑為式(II)之放射性標記NeoBOMB2：
Figure 02_image031
(M-N4 (對胺基苯甲胺-二乙醇酸)-[D-Phe6 , His -NH-CH[(CH2 -CH(CH3 )2 ]2 12 ,消-Leu13 ,消-Met14 ]BBN(6-14))； 其中M為放射性金屬。
在一實施例中，M為可選自以下之放射性金屬：111 In、133m In、99m Tc、94m Tc、67 Ga、66 Ga、68 Ga、52 Fe、169 Er、72 As、97 Ru、203 Pb、212 Pb、62 Cu、64 Cu、67 Cu、186 Re、188 Re、86 Y、90 Y、51 Cr、52m Mn、157 Gd、177 Lu、161 Tb、69 Yb、175 Yb、105 Rh、166 Dy、166 Ho、153 Sm、149 Pm、151 Pm、172 Tm、121 Sn、117m Sn、213 Bi、212 Bi、142 Pr、143 Pr、198 Au、199 Au、89 Zr、225 Ac及47 Sc。較佳地，M係選自177 Lu、68 Ga及111 In。
根據一實施例，M為177 Lu。在此情況下，放射性標記GRPR拮抗劑可用於放射性核種療法。根據另一實施例，M為68 Ga。在此情況下，放射性標記GRPR拮抗劑可用於PET。根據另一實施例，M為111 In。在此情況下，放射性標記GRPR拮抗劑可用於SPECT。
醫藥組合物 GRPR拮抗劑由於非特異性結合(non-specific binding，NSB)而傾向於黏附至玻璃及塑膠表面，其為一個關於調配醫藥組合物之問題。為提供穩定組合物，測試若干界面活性劑。本發明人出乎意料地發現，在所有所測試之界面活性劑中，包含具有(i)聚乙二醇鏈及(ii)脂肪酸酯之化合物的界面活性劑得到最佳結果。
在第一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所述之放射性標記GRPR拮抗劑及界面活性劑，該界面活性劑包含具有(i)聚乙二醇鏈及(ii)脂肪酸酯之化合物。在一實施例中，界面活性劑亦包含游離乙二醇。
在一實施例中，界面活性劑包含式(III)之化合物
Figure 02_image033
其中n介於3與1000之間，較佳5與500之間，且更佳10與50之間，及 R為脂肪酸鏈，較佳為視情況經取代之脂族鏈。
在一實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯及游離乙二醇。
放射性標記GRPR拮抗劑可以提供至少100 MBq/mL，較佳至少250 MBq/mL之體積放射能之濃度存在。放射性標記GRPR拮抗劑可以提供介於100 MBq/mL與1000 MBq/mL之間，較佳250 MBq/mL與500 MBq/mL之間的體積放射能之濃度存在。
界面活性劑可以至少5 µg/mL、較佳至少25 µg/mL且更佳至少50 µg/mL之濃度存在。界面活性劑可以介於5 µg/mL與5000 µg/mL之間，較佳25 µg/mL與2000 µg/mL之間，且更佳50 µg/mL與1000 µg/mL之間的濃度存在。
在一實施例中，組合物包含至少一種其他醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑可為習知使用之賦形劑中之任一者，且僅受物理化學考慮因素限制，諸如可溶性及缺乏對活性化合物之反應性。
特定言之，一或多種賦形劑可選自針對放射分解之穩定劑、緩衝劑、螯合劑及其混合物。
如本文所用，「針對放射分解之穩定劑」係指保護有機分子免於放射分解之穩定劑，例如，當自放射性核種發射之γ射線裂解有機分子之原子間的鍵及自由基形成時，彼等自由基隨後由穩定劑清除，該穩定劑避免自由基經歷可能導致非所需、潛在無效或甚至毒性分子之任何其他化學反應。因此，彼等穩定劑亦稱為「游離基清除劑」或簡言之「自由基清除劑」。彼等穩定劑之其他替代術語為「輻射穩定性增強劑」、「放射分解穩定劑」或簡稱為「抑止劑」。
如本文所用，「螯合劑」係指適合於調配物中之無複合游離放射性核種金屬離子的螯合劑(其並不與放射性標記肽複合)。
緩衝劑包括乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑及磷酸鹽緩衝劑。
根據一實施例，醫藥組合物為水溶液，例如可注射調配物。根據一特定實施例，醫藥組合物為輸注用溶液。
對於可注射組合物之有效醫藥載劑的要求為一般技術者所熟知(參見例如Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker及Chalmers編, 第238-250頁 (1982), 及^SHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 第15版, 第622-630頁 (2009))。
本發明亦關於一種製造醫藥組合物之方法，其包含將放射性標記GRPR拮抗劑與界面活性劑組合。
本發明亦關於如上文所述之醫藥組合物，其用於治療或預防癌症。
如本文所用，術語「癌症」係指具有自主生長能力(亦即表徵為快速增生性細胞生長之異常病況或病狀)之細胞。過度增生性及贅生性疾病病況可分類為病理性，亦即表徵或構成疾病病況，或可分類為非病理性的，亦即自正常之偏差但不與疾病病況相關。術語意欲包括所有類型的癌腫生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉型細胞、組織或器官(無論組織病理型或侵襲階段)。
在特定實施例中，癌症係選自前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、結腸癌、腸胃基質腫瘤、胃泌素瘤、腎細胞癌、胃腸胰臟神經內分泌腫瘤、食道鱗狀細胞腫瘤、神經母細胞瘤、頭部和頸部鱗狀細胞癌，以及呈現贅瘤相關血管結構之卵巢、子宮內膜及胰臟腫瘤，其為GRPR。在一實施例中，癌症為前列腺癌或乳癌。
本發明亦關於如上文所述之醫藥組合物，其用於活體內成像，尤其用於偵測有需要之個體中之GRPR陽性腫瘤，較佳藉由PET及SPECT成像。
本發明亦關於一種用於治療或預防有需要之個體中之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如上文所述之醫藥組合物。
本發明亦關於一種用於活體內成像之方法，該方法包含向個體投與有效量之如上文所述之醫藥組合物及偵測源自存在於該化合物中之放射性同位素衰變的信號。
用於治療癌症的放射性標記 GRPR 拮抗劑 在第二態樣中，本發明亦關於包含放射性標記GRPR拮抗劑之組合物，其用於治療或預防有需要之個體中之癌症，其中放射性標記GRPR拮抗劑以介於2000 MBq與10000 MBq之間的治療有效量投與該個體。
在特定實施例中，每次治療向該個體投與治療有效量之組合物2至8次。舉例而言，患者可用放射性標記GRPR拮抗劑，特定言之177 Lu-NeoBOMB1，各2000 MBq至10000 MBq，經靜脈內治療2至8個循環。
在某些態樣中，個體為哺乳動物，例如(但不限於)嚙齒動物、犬、貓或靈長類動物。在某些態樣中，個體為人類。
本發明人發現177 Lu-NeoBOMB1為有效的，如癌症動物模型中所示。與未經治療之動物相比，治療組具有顯著較長的腫瘤生長延遲時間及顯著較長的中值存活時間。在本文所述之非限制性實例中，動物用3×30 MBq/300 pmol、3×40 MBq/400 pmol或3×60 MBq/600 pmol177 Lu-NeoBOMB1治療。在治療組之間未發現腫瘤生長延遲時間與中值存活率之顯著差異。此發現為出人意料的，因為先前使用線性二次模型進行的劑量測定法計算預測出治療組之間的腫瘤控制機率差異(腫瘤控制機率：0%、75%及100%，分別用3×30 MBq/300 pmol、3×40 MBq/400 pmol及3×60 MBq/600 pmol治療動物)。在不受任何理論束縛之情況下，預測治療患者所需之劑量將比自先前劑量測定計算預期低得多，其將引起放射性標記NeoBOMB1毒性更低。
有利地，放射性標記GRPR拮抗劑標記有177 Lu。
在以上方法之特定實施例中，癌症係選自前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、結腸癌、腸胃基質腫瘤、胃泌素瘤、腎細胞癌、胃腸胰臟神經內分泌腫瘤、食道鱗狀細胞腫瘤、神經母細胞瘤、頭部和頸部鱗狀細胞癌，以及呈現贅瘤相關血管結構之卵巢、子宮內膜及胰臟腫瘤，其為GRPR陽性。在一實施例中，癌症為前列腺癌或乳癌。
根據一實施例，所用組合物為如先前章節中所述之醫藥組合物。
本發明亦關於一種治療或預防癌症之方法，該方法包含向患有癌症之個體投與有效量的包含放射性標記GRPR拮抗劑之組合物，其中放射性標記GRPR拮抗劑以介於2000 MBq與10000 MBq之間的治療有效量向該個體投與。
本文提供一種治療或預防癌症之方法，該方法包含向患有癌症之個體投與有效量之如本文所揭示之包含放射性標記GRPR拮抗劑之組合物。在某些態樣中，癌症為前列腺癌或乳癌。
在某些態樣中，向患有癌症之個體投與包含放射性標記GRPR拮抗劑之組合物可抑制、延遲及/或減少個體中之腫瘤生長。在某些態樣中，相比於未經治療之對照個體，腫瘤生長延遲至少50%、60%、70%或80%。在某些態樣中，相比於未經治療之對照個體，腫瘤生長延遲至少80%。在某些態樣中，與未治療之腫瘤之所預測生長相比，腫瘤生長延遲至少50%、60%、70%或80%。在某些態樣中，與未治療之腫瘤之所預測生長相比，腫瘤生長延遲至少80%。一般熟習此項技術者將認識到，基於流行病學資料、醫療文獻中之報導及該領域中之其他知識、腫瘤類型及腫瘤尺寸之量測等對腫瘤生長率進行預測。
在某些態樣中，向患有癌症之個體投與包含放射性標記GRPR拮抗劑之組合物可增加該個體之存活時間。在某些態樣中，存活率增加係與未經治療之對照個體相比。在某些態樣中，存活率增加係與未治療之個體的經預測之存活時間相比。在某些態樣中，相比於未經治療之對照個體時間，存活時間增加至少3倍、4倍或5倍。在某些態樣中，相比於未經治療之對照個體時間，存活時間增加至少4倍。在某些態樣中，相比於未經治療之個體的經預測之存活時間，存活時間增加至少3倍、4倍或5倍。在某些態樣中，相比於未治療之個體的經預測之存活時間，存活時間增加至少4倍。在某些態樣中，相比於未經治療之對照個體，存活時間增加至少一週、兩週、一個月、兩個月、三個月、六個月、一年、兩年或三年。在某些態樣中，相比於未經治療之對照個體，存活時間增加至少一個月、兩個月或三個月。在某些態樣中，相比於未治療之個體所預測之存活時間，存活時間增加至少一週、兩週、一個月、兩個月、三個月、六個月、一年、兩年或三年。在某些態樣中，相比於未治療之個體的經預測之存活時間，存活時間增加至少一個月、兩個月或三個月。
在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑之量小於針對個體所預測在該個體中具有100%腫瘤控制機率的量。
在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑之量小於針對個體所預測在該個體中具有75%腫瘤控制機率的量。在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑之量小於針對個體所預測之達成該個體中50%腫瘤控制機率的量。在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑之量小於針對個體所預測之達成該個體中25%腫瘤控制機率的量。在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑之量小於針對個體所預測之達成該個體中10%腫瘤控制機率的量。在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑之量不超過25%、30%、40%、50%、60%、70%或75%的針對個體所預測之達成該個體中100%腫瘤控制機率的量。在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑之量不超過50%、60%、70%、75%、80%或85%的針對個體所預測之達成該個體中75%腫瘤控制機率的量。在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑的量不超過60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%的針對個體所預測之達成該個體中50%腫瘤控制機率的量。在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑之量為針對個體所預測之具有小於25%、20%、15% 10%或5%腫瘤控制機率之量。在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑之量為針對個體所預測之具有0%腫瘤控制機率之量。在某些態樣中，所投與之放射性標記GRPR拮抗劑之量為針對個體所預測之具有0%腫瘤控制機率之量。
實例實例 1 ： 使用 68 Ga - NeoBOMB1 篩選調配物以減少 NeoBOMB1 黏著力 在調配物套組研發期間，吾人意識到肽具有黏附在玻璃及塑膠表面上之特定傾向。
此現象稱為非特異性結合(NSB)。肽通常展現與小分子相比更大的NSB問題，尤其不帶電肽可強有力地吸附於塑膠。其原因可各有不同：物理/化學特性、凡得瓦爾相互作用(Van der Waals interactions)、離子相互作用。
有機溶劑可增強溶解度且防止吸附。乙醇例如可用於放射性藥物注射中以提高高度親脂性示蹤劑之溶解性或減少吸附於小瓶、膜濾器及注射注射器。吾人棄用乙醇，此係因為其與冷凍乾燥不相容。
人類血清白蛋白(HSA)亦作為穩定劑用於多種蛋白質調配物以防止表面吸附，但此賦形劑由於其熱不穩定性而不適合。另一可行方法為使用界面活性劑(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、普洛尼克F-68 (Pluronic F-68)、脫水山梨糖醇三油酸酯)。
吾人聚焦於非離子界面活性劑之研究，因為離子界面活性劑可干擾68 Ga之標記。
非離子表面活性劑，如Kolliphor HS 15、Kolliphor K188、Tween 20、Tween 80、聚乙烯吡咯啶酮K10，作為經口及可注射調配物中之溶解賦形劑購得。在下表中，概述用不同的表面活性劑進行之初始測試。
材料及方法 ： NeoBOMB1之標記係基於Castaldi等人先前公開之套組方法(Castaldi E, Muzio V, D'Angeli L, Fugazza L.68 GaDOTATATE lyophilized ready to use kit for PET imaging in pancreatic cancer murine model,J Nucl Med 2014;55 (suppl 1):1926)。
篩選不同界面活性劑且藉由劑量校準器量測所得水溶液之黏著力%來測定評估在完全排出放射性標記溶液後小瓶中保留之放射能。樣品排出前後所量測之放射能之間的差異(表示為百分比)與容器封閉系統上肽之黏著力直接相關。結果概述於表1中。 表1-表面活性劑-黏著作用
NeoBOMB1 (µg) 助溶劑(µg) 黏著力(%)
50 無表面活性劑- 21.4
50 PEG 300 (500 µg) 15.0
50 EtOH 80% 7.8
50 DMSO 15% 10.4
50 ACN 80% 7.9
50 PEG 400 (500 µg) 15.1
50 PVP K10 (500 µg) 15.6
50 白蛋白(500 µg) 7.9
50 Kolliphor P188 (1500 µg) 7.9
50 羥基丙基β環糊精(5000 µg) 13.5
50 PEG 4000 (500 µg) 12.8
50 Tween 20 (500 µg) 6.1
50 Kolliphor HS 15 (500 µg) 6.2
用Kolliphor HS 15及Tween 20獲得關於肽黏著力之最佳結果。進一步研究兩種賦形劑以確定套組中之最終量。所獲得之結果在放射性化學純度及肽黏著力方面為良好的。 表2-Tween 20與Kolliphor HS 15之間的比較
NeoBOMB1 (µg) 表面活性劑(mg) 68 GaNeoBOMB1 HPLC (%) 黏著力(%)
50 Tween 20 (1.5 mg) 94.3 5.2
50 Tween 20 (0.5 mg) 94.7 6.0
50 Tween 20 (0.1 mg) 95.3 7.6
50 Kolliphor HS 15 (2 mg) 92.8 5.9
50 Kolliphor HS 15 (1.5 mg) 93.4 4.9
50 Kolliphor HS 15 (1.0 mg) 94.3 4.6
50 Kolliphor HS 15 (0.5 mg) 94.9 4.2
50 Kolliphor HS 15 (0.25 mg) 95.1 6.0
50 Kolliphor HS 15 (0.1mg) 96.1 8.3
50 Kolliphor HS 15 (0.05 mg) 95.7 9.0
吾人聚焦於Kolliphor HS 15，因為聚山梨醇酯(tween 20)可經歷自氧化、環氧乙烷次單元處之裂解及由氧、金屬離子、過氧化物或高溫存在引起之脂肪酸酯鍵之水解。
實例2：對177 Lu-NeoBOMB1之治療功效的臨床前研究 本文揭示臨床前研究177 Lu-NeoBOMB1之治療功效之例示性、非限制性實例，其涉及用3種不同劑量之177 Lu-NeoBOMB1治療患有熟知的表現GRPR前列腺癌細胞株PC-3的經異種移植之動物。另外，在小型非腫瘤攜帶動物組中，藉由治療後之組織病理學檢查來研究177 Lu-NeoBOMB1治療對腎臟及胰臟之影響。
材料及方法放射性標記 將NeoBOMB1 (ADVANCED ACCELERATOR APPLICATIONS) (WO2014052471)在超純水中稀釋，且用自產研發之滴定方法監測濃度及化學純度。(Breeman WA, de Zanger RM, Chan HS, de Blois E. Alternative method to determine specific activity of177 Lu by HPLC.Curr Radiopharm . 2015;8:119 -122)。向含有所有必要賦形劑(例如緩衝液、抗氧化劑及肽，包括表面活性劑(Kolliphor HS15))之小瓶中添加放射能(100 MBq/nmol177 Lu)以防止肽黏附。用甲醇及0.1%三氟乙酸之梯度進行高效液相層析以測定放射性化學純度。如先前所述，藉由矽膠上之即時薄層層析所量測之放射性金屬併入 (de Blois E, Chan HS, Konijnenberg M, de Zanger R, Breeman WA. Effectiveness of quenchers to reduce radiolysis of (111)In- or (177 )Lu-labelled methionine-containing regulatory peptides. Maintaining radiochemical purity as measured by HPLC. Curr Top Med Chem. 2012;12:2677-2685)，對於SPECT/CT及功效與毒性研究分別為＞67%且＞90%。
動物模型、功效及毒性 所有動物研究均與伊拉茲馬斯醫藥中心(Erasmus Medical Center)之動物福利委員會(Animal Welfare Committee)的要求一致且根據公認準則進行。 雄性balb c nu/nu小鼠在右肩上皮下接種於接種培養基(1/3基質膠高濃度(康寧(Corning))+2/3漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution) (Thermofisher Scientific))中的200 µL 4×106 個PC-3細胞(美國菌種中心(American Type Culture Collection))。腫瘤細胞接種後四週，當達到平均腫瘤尺寸543±177 mm3 時，將動物分成四組：對照組(n=10)及療法組1-3 (n=15/組)。為測定177 Lu-NeoBOMB1之功效，在異氟醚/O2 麻醉下使動物接受3次假注射(對照組)、3×30 MBq/300 pmol177 Lu-NeoBOMB1 (第1組)、3×40 MBq/400 pmol177 Lu-NeoBOMB1 (第2組)或3×60 MBq/600 pmol177 Lu-NeoBOMB1 (第3組)。經靜脈內投與注射液且相隔1週給予注射液。
為了確定治療對胰臟及腎臟組織之影響，非腫瘤攜帶balb c nu/nu雄性小鼠接受與功效研究中所包括之動物相同的治療。在最後一次治療性注射(接種後12週及24週)後的2個不同時間點，使動物安樂死且收集胰臟及腎臟組織用於病理性分析。
在兩個研究中，每兩週量測一次動物重量及/或腫瘤尺寸。當腫瘤尺寸為≥2000 mm3 或在48小時內動物重量下降≥20%時，自研究移除動物。在功效研究中，跟蹤動物直至達到230天之最大允許年齡。
SPECT/CT 為了定量腫瘤攝取，在其他PC-3異種移植之動物組中進行SPECT/CT成像(n=2隻/組)。當腫瘤尺寸為477±57 mm3 時，給動物注射與功效及毒性研究中所包括之動物相同的肽量。在第1治療劑注射後四小時及24小時，及第2及第3治療劑注射後4小時，在混合SPECT/CT掃描儀(VECTor5, MILabs, Utrecht, The Netherlands)上進行整體SPECT/CT掃描。使用具有0.85 mm之報導空間解析度的2.0 mm針孔準直器在30分鐘內對40個床位置進行SPECT (Ivashchenko O, van der Have F, Goorden MC, Ramakers RM, Beekman FJ. Ultra-high-sensitivity submillimeter mouse SPECT. J Nucl Med. 2015;56:470-475)。使用113及208 keV之光峰窗(photopeak window)及SR-OSEM重構方法重構SPECT影像，其中在光峰任一側面具有20%之對應光峰寬度的背景窗，(Vaissier PE, Beekman FJ, Goorden MC. Similarity-regulation of OS-EM for accelerated SPECT reconstruction. Phys Med Biol. 2016;61:4300-4315), 體元尺寸為0.8 mm3 ，且登記至CT資料。應用後重構3維高斯過濾器(Gaussian filter) (1 mm fwhm)。用以下設定進行CT：0.24 mA、50 kV、全角掃描、1位置。CT以100 µm3 重構。
病理性分析 收集用於病理性分析之胰臟及腎臟組織用福馬林固定及石蠟包埋。使用Ventana Symphony™ H&E方案(Ventana)在4 µM厚的組織切片上進行蘇木精及伊紅染色以確定4個治療組之間的組織結構差異。在總共4種組織切片中，評估各器官之彼此相隔50 µM。藉由有經驗的病理學家評估蘇木精及伊紅染色組織。
劑量測定法 使用重25 g之RADAR逼真小鼠模型(Keenan MA, Stabin MG, Segars WP, Fernald MJ. RADAR realistic animal model series for dose assessment. J Nucl Med. 2010;51:471-476)及來自先前公開之生物分佈及藥物動力學研究之資料(Dalm SU, Bakker IL, de Blois E等人 68Ga/177 Lu-NeoBOMB1, a Novel Radiolabeled GRPR Antagonist for Theranostic Use in Oncology. J Nucl Med. 2017;58:293-299)來計算腫瘤、胰臟及腎臟之劑量，其中動物用3×30 MBq/300 pmol、4×40 MBq/400 pmol或3×60 MBq/600 pmol177 Lu-NeoBOMB1治療。吾人先前發表之論文(Dalm SU, Bakker IL, de Blois E等人68 Ga/177 Lu-NeoBOMB1, a Novel Radiolabeled GRPR Antagonist for Theranostic Use in Oncology. J Nucl Med. 2017;58:293-299)之生物分佈資料與指數曲線擬合從而確定腫瘤及器官中之時間-活性曲線。177 Lu之時間整合活性係藉由整合此等與177 Lu衰變曲線交疊之指數曲線(T1 / 2 =6.647 d)獲得。針對340 mg腫瘤，藉由與來自Keenan等人之器官S值相乘(Keenan MA, Stabin MG, Segars WP, Fernald MJ. RADAR realistic animal model series for dose assessment. J Nucl Med. 2010;51:471-476)或藉由使用球面節點S值(Stabin MG, Konijnenberg MW. Re-evaluation of absorbed fractions for photons and electrons in spheres of various sizes. J Nucl Med. 2000;41:149-160) 來獲得每投與活動之吸收劑量。
藉由使用基於腫瘤控制機率(TCP)之線性不穩定(LQ)模型，腫瘤劑量測定法用於預測治療結果。(Konijnenberg MW, Breeman WA, de Blois E等人 Therapeutic application of CCK2R-targeting PP-F11: influence of particle range, activity and peptide amount. EJNMMI Res. 2014;4:47)。
Figure 02_image035
藉由Nclonogens ，腫瘤內之核心集團細胞群(幹細胞)數目及S (D , T )細胞存活比率隨所吸收劑量D 及時間T 而變化。LQ模型指示存活率隨具有倍增時間Td 的用於腫瘤生長之吸收劑量而變：
Figure 02_image037
其中α為腫瘤之輻射敏感性，α/β為直接(α)與間接(β)輻射敏感性之間的比率，且G為表現視有效衰變半衰期及次致死損傷修復之半衰期而定在劑量遞送期間之間接損傷之積聚的時間因素。藉由在對照組中隨時間推移擬合指數生長函數與腫瘤體積來測定腫瘤倍增時間。PC-3腫瘤之輻射敏感性參數獲自LDR及HDR近接療法存活資料α=0.145 Gy及α/β=4.1 (2.5至5.7) Gy (Carlson D, Stewart RD, Li XA, Jennings K, Wang JZ, Guerrero M. Comparison of in vitro and in vivo alpha/beta ratios for prostate cancer. Phys Med Biol. 2004;49:4477-4491)。PC-3腫瘤之次致死損傷修復半衰期指示為：6.6 (5.3 - 8.0) h (Carlson DJ, Stewart RD, Li XA, Jennings K, Wang JZ, Guerrero M. Comparison of in vitro and in vivo alpha/beta ratios for prostate cancer. Phys Med Biol. 2004;49:4477-4491)， 但該值被保守地固定在較低值1 h (Joiner M, Kogel Avd. Basic clinical radiobiology. 第4版 London: Hodder Arnold; 2009)。TCP模型用於選擇將僅引起生長延遲(TCP=0%)、部分回應(TCP＞75%)及全部回應(TCP=100%)之投與活動。假定PC-3腫瘤異種移植物中之核心集團細胞群密度為106 個細胞/cm3 。
腫瘤體積分析 藉由在對照組中隨時間推移擬合指數生長函數與腫瘤體積來測定腫瘤倍增時間。在療法組中，將具有指數腫瘤體積減退之時間間隔與最低點時間之後的再生開始擬合。對於具有過大腫瘤(＞2000 mm3 )之小鼠，外推生長曲線超出檢查時間點以測定平均生長統計資料。藉由將達到2000 mm3 之最大腫瘤尺寸所需之時間與對照組中所發現之平均時間比較，分別測定腫瘤生長延遲時間。
統計資料 Prism軟體(5.01版，GraphPad軟體)用於統計分析。P值＞0.05視為統計顯著的。用邦弗倫尼多重比較測試(Bonferroni's multiple comparison test)藉由單向ANOVA測試來分析4組之腫瘤體積生長之差異及延遲時間。根據最小/平方與皮爾森(Pearson) R2 擬合進行曲線擬合以量化其優度。
結果SPECT/CT 在大多數時間點，在SPECT/CT上定量之平均放射能捕捉對於第3組，隨後第2組及第1組最高。然而，該等基團之間的差異並不顯著。圖1A展示在第1次注射後4小時與24小時及在第2次注射與第3次注射後4小時獲得之各組一個動物的掃描。經定量之腫瘤捕捉描繪於圖1B中。
177 Lu - NeoBOMB1 治療功效 使用177 Lu-NeoBOMB1之療法經證明為有效的。對照組中之動物在20.3±5.9 d內達到2000 mm3 之腫瘤尺寸，而對於第1組、第2組及第3組，此分別為97±59 d、103±66 d及95±26 d (圖2A)。另外，來自第1組之兩隻動物及第2組之一隻動物在完全反應後不顯示任何腫瘤再生長。然而，治療組內腫瘤生長延遲時間無顯著差異，而對照組之差異非常顯著(P＜0.0001)。
與上文一致，治療組中之動物相比於治療組具有顯著較好存活率(P＜0.001) (圖2B)。對照組、組1、組2及組3之中值存活率分別為19 d、82 d、89 d及99 d。
研究排除五隻動物(n=3，來自第2組及n=2，來自第3組)，此係因為以下原因；1隻動物在第1次注射之後發現死亡；1隻動物在療法開始時具有極小的腫瘤，其在幾天內消失，1隻動物在48小時內具有超過10%的重量損失及1隻動物在腹部區域中保留體液。不存在所提及事件中之任一者與治療相關之跡象。
腎臟及胰臟毒性 毒性中所包括之動物在整個後續時期中展示重量未明顯下降(圖3)。動物重量在第一週增加且隨時間推移保持相對穩定。對照組(ID：B)中之一隻動物及1組(ID：869)中之一隻動物展示重量下降，但此在48小時內小於10%。 胰臟之組織病理學分析展示無組織損傷或其他異常(圖4)。關於腎臟(圖5)，在最後治療性注射後12週及24週，在腎臟中觀測到具有淋巴細胞浸潤之較小區域。此為對照動物以及經治療之動物的腎臟情況，指示此發現不與療法相關。在療法後二十四週，僅在接受最低治療劑量(ID：864)之一個動物腎臟中觀測到萎縮及纖維化，此不大可能與療法相關。在療法後24週，在來自第3組的兩個已安樂死之動物的腎臟中，觀測到輕度慢性發炎反應。
劑量測定法 在用3×30 MBq/300 pmol、3×40 MBq/400 pmol或3×60 MBq/600 pmol177 Lu-NeoBOMB1治療後，估計腫瘤、胰臟及腎臟之放射能劑量(參見下表3)。為此，假定在每次注射之後腫瘤及器官攝取類似。表 3 . 用3×30 MBq/300 pmol、3×40 MBq/400 pmol或3×60 MBq/600 pmol177 Lu-NeoBOMB1*治療動物時的腫瘤、胰臟及腎臟之估計劑量
累積吸收劑量(Gy)
注射劑量 3 × 30 MBq/300 pmol 3 × 40 MBq/400 pmol 3 × 60 MBq/600 pmol
注射 第1 次 第2 次 第3 次 第1 次 第2 次 第3 次 第1 次 第2 次 第3 次
腫瘤 17 34 68 23 46 91 34 68 137
腎臟 1.7 3.4 5.1 2.3 4.5 6.8 3.4 6.8 10
胰臟 7.9 16 32 11 21 42 16 32 64
圖 1A .圖1A展示第1次注射後4小時與24小時及第2次與第3次注射後4小時之SPECT/CT影像。箭頭指示腫瘤。向動物注射30 MBq/300 pmol (第1組)、40 MBq/400 pmol (第2組)或60 MBq/600 pmol177 Lu-NeoBOMB1。圖 1B . 圖1B展示來自圖1A中所述之注射的定量腫瘤捕捉(n=2隻/組)。圖 2A 、圖 2B . 圖2A展示未經治療之動物及用3×30 MBq/300 pmol (第1組)、3×40 MBq/400 pmol (第2組)及3×60 MBq/600 pmol177 Lu-NeoBOMB1(第3組)治療之動物的外推腫瘤尺寸。圖2B展示未經治療之動物及用3×30 MBq/300 pmol (第1組)、3×40 MBq/400 pmol (第2組)及3×60 MBq/600 pmol177 Lu-NeoBOMB1(第3組)治療之動物的存活率。圖 3A 、圖 3B . 圖3A展示治療前後及至多12週後的動物重量。圖3B展示治療前後及至多24週後的動物重量。圖 4 . 圖4展示未經治療及經治療(3×30 MBq/300 pmol (第1組)、3×40 MBq/400 pmol (第2組)及3×60 MBq/600 pmol177 Lu-NeoBOMB1 (第3組))之動物之胰臟組織的代表性蘇木精及伊紅(eosin)染色情況。圖 5 . 圖5展示未經治療及經治療(3×30 MBq/300 pmol (第1組)、3×40 MBq/400 pmol (第2組)及3×60 MBq/600 pmol177 Lu-NeoBOMB1 (第3組))之動物之腎臟組織的代表性蘇木精及伊紅染色情況。圈出區域指示淋巴細胞浸潤(ID：D、814、861、868及862)或萎縮及纖維化(ID：864)病變。

Claims (14)

  1. 一種醫藥組合物，其包含 下式之放射性標記GRPR拮抗劑： MC-S-P 其中： M為放射性金屬且C為結合M之螯合劑； S為視情況存在之間隔基，其係共價連接於C與P之N端之間； P為以下通式之GRP受體肽拮抗劑： Xaa1-Xaa2—Xaa3—Xaa4—Xaa5—Xaa6—Xaa7—Z； Xaa1不存在或係選自由以下組成之群：胺基酸殘基Asn、Thr、Phe、3-(2-噻吩基)丙胺酸(Thi)、4-氯苯丙胺酸(Cpa)、α-萘基丙胺酸(α-Nal)、β-萘基丙胺酸(β-Nal)、1,2,3,4-四氫去甲哈爾曼-3-甲酸(1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carboxylic acid) (Tpi)、Tyr、3-碘-酪胺酸(o-I-Tyr)、Trp及五氟苯丙胺酸(5-F-Phe) (全部呈L-異構體或D-異構體形式)； Xaa2為Gln、Asn或His； Xaa3為Trp或1,2,3,4-四氫去甲哈爾曼-3-甲酸(Tpi)； Xaa4為Ala、Ser或Val； Xaa5為Val、Ser或Thr； Xaa6為Gly、肌胺酸(Sar)、D-Ala或β-Ala； Xaa7為His或(3-甲基)組胺酸(3-Me)His； Z係選自-NHOH、-NHNH2 、-NH-烷基、-N(烷基)2 及-O-烷基 或Z為
    Figure 03_image039
    其中X為NH (醯胺)或O (酯)，且R1及R2相同或不同且係選自質子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷基醚、芳基、芳基醚或烷基-、鹵素、羥基或經羥烷基取代之芳基或雜芳基；及， 界面活性劑，其包含具有(i)聚乙二醇鏈及(ii)脂肪酸酯之化合物。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中P為DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-NH-CH(CH2 -CH(CH3 )2 )2 。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該GRPR拮抗劑為式(I)之NeoBOMB1：
    Figure 03_image041
    其中M為放射性金屬，較佳地M係選自177 Lu、68 Ga。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該界面活性劑包含式(III)化合物：
    Figure 03_image043
    其中n介於3與1000之間，較佳5與500之間，且更佳10與50之間，及 R為脂肪酸鏈，較佳為視情況經取代之脂族鏈。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該界面活性劑包含聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯及游離乙二醇。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該放射性標記GRPR拮抗劑係以提供至少100 MBq/mL體積放射能之濃度存在，較佳係介於250 MBq/mL與500 MBq/mL之間。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該界面活性劑係以至少5 µg/mL的濃度存在，較佳係至少25 µg/mL及介於50 µg/mL與1000 µg/mL之間。
  8. 如請求項1之醫藥組合物，其中該放射性標記GRPR拮抗劑係經177 Lu、68 Ga或111 In標記。
  9. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為水溶液。
  10. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為輸注用溶液。
  11. 如請求項1之醫藥組合物，其用於治療或預防癌症。
  12. 如請求項1之醫藥組合物，其用於活體內成像，較佳PET及SPECT成像。
  13. 一種如請求項1之組合物之用途，其用於製造用於治療或預防有需要之個體中癌症的藥物。
  14. 一種如請求項1之組合物之用途，其用於製造使有需要之個體中腫瘤在活體內成像之藥物，尤其係用於偵測GRPR陽性腫瘤。
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