JP6048958B2 - 副腎疾患の画像診断剤 - Google Patents
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Description
PAY15:9‐(5‐ヨードピリジン‐3‐イル)‐1,2,6,7‐テトラヒドロ‐5H‐ピリド[3,2,1‐ij]キノリン‐3‐オン
PAY21:8‐(5‐ヨードピリジン‐3‐イル)‐1,2,5,6‐テトラヒドロ‐4H‐ピロロ[3,2,1‐ij]キノリン‐4‐オン
PAY27:9‐(5‐(2‐フルオロエチルオキシ)ピリジン‐3‐イル)‐1,2,6,7‐テトラヒドロ‐5H‐ピリド[3,2,1‐ij]キノリン‐3‐オン
PAY54:8‐(5‐(2‐フルオロエチルオキシ)ピリジン‐3‐イル)‐1,2,5,6‐テトラヒドロ‐4H‐ピロロ[3,2,1‐ij]キノリン‐4‐オン
図1に示すスキームに従い、[125I]PAY15の標識前駆体を合成した。
なお、図1、2中、化合物名は下記のとおりである。
化合物1:9‐ボロン酸ピナコールエステル‐1,2,6,7‐テトラヒドロ‐5H‐ピリド[3,2,1‐ij]キノリン‐3‐オン
化合物2:9‐(5‐ブロモピリジン‐3‐イル)‐1,2,6,7‐テトラヒドロ‐5H‐ピリド[3,2,1‐ij]キノリン‐3‐オン
化合物3:9‐(5‐トリブチルスタニルピリジン‐3‐イル)‐1,2,6,7‐テトラヒドロ‐5H‐ピリド[3,2,1‐ij]キノリン‐3‐オン
化合物1は、1,2,3,4‐テトラヒドロキノリンを出発物質とし、Jounal of Medicinal Chemistry, 2011,vol.54,p.2307−2319記載の方法に準じて合成した。
アルゴン気流下、化合物1(33mg、0.10mmol)、3,5‐ジブロモピリジン(37mg、0.16mmol)のトルエン−エタノール(1.6/0.4mL)混合溶液に1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(630μL、0.63mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.010mmoL)を室温(25℃)攪拌下にて順に加え、同温にて10分攪拌後、加熱還流にて6時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(体積比)=1:1)で精製し、化合物2(22mg、化合物1に対する収率54%)を無色固体で得た。
アルゴン気流下、化合物2(12mg,0.035mmol)、塩化リチウム(4.4mg,0.10mmol)のジオキサン(2.0mL)溶液にビストリブチルスズ(35μL,0.07mmol),tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)(4.0mg,0.003mmol)を室温攪拌下にて順に加え、同温にて10分撹拌後、110℃にて12時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗生成物を分取薄層アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、化合物2に対する化合物3(8.0mg,41%)を得た。また、上記2)で得た化合物2の残りの10mgを用いて同様な操作を繰り返した。
図1に示すスキームに従い、PAY15の非標識体を合成した。
窒素気流下、参考例1で得た化合物3(8.0mg,0.014mmol)のクロロホルム(1.0mL)溶液にヨウ素(2.0mg,0.016mmol)を室温攪拌下にて加え、同温にて30分攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、PAY15(4.0mg,85%)を得た。
図2に示すスキームに従い、[125I]PAY15の標識合成を行った。すなわち、参考例1で得た化合物3(82μg)に対してメタノール(100μL)中[125I]ヨウ化ナトリウム(7.4MBq)及びN‐クロロスクシンイミド(11μg)で室温(25℃)下において30分処理した後、高速液体クロマトグラフィー(以下、「HPLC」と略記する。)で分離精製し、参考例2で得た非標識体のHPLC保持時間と完全に一致することで[125I]PAY15が得られたことを確認した。[125I]ヨウ化ナトリウムに対する放射化学的収率50%、放射化学的純度は99%以上、比放射能は約2.2TBq/mmolであった。HPLCを用いた放射化学的純度の分析チャートを図3(a)に示す。
[HPLC条件]
カラム:Cosmosil 5C18−AR−II 10×250mm
移動相:アセトニトリル(0.1体積%トリフルオロ酢酸):水(0.1体積%トリフルオロ酢酸)=70:30(体積比)
RI検出器:シンチレーションサーベイメーター、アロカ社
UV検出器:波長254nm、SPD−20A、(株)島津製作所
流速:2.0mL/min
保持時間:10.7分
参考例3で得た[125I]PAY15のHPLC分取液を濃縮後、生理食塩水で希釈したものを投与液とした。18.5kBq(0.5μCi),100μLを5匹のddyマウス(6週齢)へそれぞれ尾静脈注射した後、5分後に断頭し、血液を採取した後、臓器(副腎、膵臓、心臓、肺、胃、小腸、大腸、肝臓、脾臓、腎臓、甲状腺)を摘出して、重量を計量後、血液及び各摘出臓器の放射能を測定した。また、断頭の時間点を5,15,30,60及び120分後に変えて同様な操作を行った。血液及び各摘出臓器における放射能分布(%dose/g)の平均値±標準偏差を表1に示す。
図5に示すスキームに従い、[125I]PAY21の標識前駆体を合成した。
なお、図2,5中、化合物名は下記のとおりである。
化合物4:8‐(ボロン酸ピナコールエステル)‐1,2,5,6‐テトラヒドロ‐4H‐ピロロ[3,2,1‐ij]キノリン‐4‐オン
化合物5:8‐(5‐ブロモピリジン‐3‐イル)‐1,2,5,6‐テトラヒドロ‐4H‐ピロロ[3,2,1‐ij]キノリン‐4‐オン
化合物6:8‐(5‐トリブチルスタニルピリジン‐3‐イル)‐1,2,5,6‐テトラヒドロ‐4H‐ピロロ[3,2,1‐ij]キノリン‐4‐オン
化合物4は、インドリンを出発物質とし、Jounal of Medicinal Chemistry,2011,vol.54,p.2307−2319記載の方法に準じて合成した。
アルゴン気流下、化合物4(43mg、0.14mmol)、3,5‐ジブロモピリジン(51mg、0.21mmol)のトルエン−エタノール(1.6/0.4mL)混合溶液に1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(860μL、8.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、0.014mmol)を室温(25℃)攪拌下にて順に加え、同温にて10分攪拌後、加熱還流にて18時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(体積比)=2:1)で精製し、化合物5(21mg、化合物4に対する収率54%)を得た。
アルゴン気流下、化合物5(18mg,0.055mmol)、塩化リチウム(6.9mg,0.16mmol)のジオキサン(2.0mL)溶液にビストリブチルスズ(55μL,0.11mmol),tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)(6.3mg,0.0055mmol)を室温攪拌下にて順に加え、同温にて10分攪拌後、加熱還流にて5時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)で精製し、化合物6(8.8mg,30%)を得た。
図5に示すスキームに従い、PAY21の非標識体を合成した。
窒素気流下、参考例4で得た化合物6(5.3mg,0.010mmol)のクロロホルム(1.0mL)溶液にヨウ素(1.4mg,0.011mmol)を室温攪拌下にて加え、同温にて90分攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)で精製し、PAY21(3.6mg,quant)を得た。
図2に示すスキームに従い、[125I]PAY15の標識合成を行った。すなわち、参考例4で得た化合物6(82μg)に対してメタノール(100μL)中[125I]ヨウ化ナトリウム(7.4MBq)及びN‐クロロスクシンイミド(11μg)で室温(25℃)下において30分処理した後、HPLCで分離精製し、参考例5で得た非標識体のHPLC保持時間と完全に一致することで[125I]PAY21が得られたことを確認した。[125I]ヨウ化ナトリウムに対する放射化学的収率50%、放射化学的純度は99%以上、比放射能は約2.2TBq/mmolであった。HPLCを用いた放射化学的純度の分析チャートを図3(b)に示す。
[HPLC条件]
カラム:Cosmosil 5C18−AR−II 10×250mm
移動相:アセトニトリル(0.1体積%トリフルオロ酢酸):水(0.1体積%トリフルオロ酢酸)=60:40(体積比)
RI検出器:シンチレーションサーベイメーター、アロカ社
UV検出器:波長254nm、SPD−20A、(株)島津製作所
流速:2.0mL/min
保持時間:9.9分
参考例6で得た[125I]PAY21のHPLC分取液を濃縮後、生理食塩水で希釈したものを投与液とし、評価1と同様な操作を行った。血液及び各摘出臓器の放射能分布(%dose/g)における平均値±標準偏差を表2に示す。
[125I]PAY21の血漿中の安定性について、以下の手順で評価した。CD‐1マウスの心臓から採血し、遠心分離により血漿を取出しコスモナイスフィルター(直径4mm、孔径0.45μm、ナカライテスク社製)に通した。フィルター通液後の血漿350μLを37℃で15分インキュベート後、[125I]PAY21の生理食塩水溶液を18.5kBq(0.5μCi)30μLを加えた。次いで、120分インキュベートした後、100μLを分取して氷冷下のメタノール(500μL)に加えた。さら遠心分離し、上清(400μL)をHPLC分析した。HPLC条件は参考例6に示すHPLC条件で行った。
図8に示すスキームに従い、[18F]PAY27の標識前駆体を合成した。
図8中、化合物名は下記のとおりである。
化合物1:参考例1に同じ
化合物7:3‐ブロモ‐5‐(2‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシエチルオキシ)ピリジン
化合物8:9‐(5‐(2‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシエチルオキシ)ピリジン‐3‐イル)‐1,2,6,7‐テトラヒドロ‐5H‐ピリド[3,2,1‐ij]キノリン‐3‐オン
化合物9:9‐(5‐(2‐(4‐メチルベンゼンスルホニル)オキシ)エチルオキシ)ピリジン‐3‐イル)‐1,2,6,7‐テトラヒドロ‐5H‐ピリド[3,2,1‐ij]キノリン‐3‐オン
参考例1と同様な方法に従って合成した。
アルゴン気流下、3‐ブロモ‐5‐ヒドロキシピリジン(710mg、4.1mmol)、(2‐ブロモエトキシ)‐tert‐ブチルジメチルシラン(1.0mL、4.9mmol)のN,N‐ジメチルホルムアルデヒド(15mL)溶液に炭酸カリウム(1.1g、8.2mmol)を室温(25℃)攪拌下にて加え、同温にて10分攪拌後、80℃にて24時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、ジエチルエーテルで4回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を中圧フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(体積比)=1:99→1:4)で精製し、化合物7(1.1g、3‐ブロモ‐5‐ヒドロキシピリジンに対する収率81%)を褐色固体で得た。
アルゴン気流下、化合物1(50mg,0.16mmol)、化合物7(64μL,0.24mmol)のトルエン−エタノール(2.0/0.5mL)混合溶液に、1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(957μL,0.96mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg,0.016mmol)を室温(25℃)攪拌下にて順に加え、同温にて10分攪拌後、70℃にて20時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(体積比)=2:1)で精製し、化合物8(60mg,化合物1に対する収率88%)を無色固体で得た。
アルゴン気流下、化合物8(30mg,0.07mmol)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(85μL,0.85mmol)を0℃攪拌下にて加え、室温(25℃)下で30分攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物(20mg)を得た。
アルゴン気流下、得られた無色油状物(20mg)、トリエチルアミン(18μL,0.13mmol)の塩化メチレン(2.0mL)懸濁液に塩化p‐トルエンスルホン酸(15mg,0.076mmol)、N,N‐ジメチルアミノピリジン(6mg,0.006mmol)を0℃攪拌下にて加え、室温(25℃)下で10時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール(体積比)=20:1)で精製し、化合物9(16mg,化合物8に対する収率54%)を得た。
図9に示すスキームに従い、[18F]PAY27の非標識体を合成した。
図9中、化合物名は、下記のとおりである。
化合物1:参考例1に同じ
化合物10:2‐ブロモ‐5‐(2‐フルオロエチルオキシ)ピリジン
参考例1と同様な方法に従って合成した。
アルゴン気流下、3‐ブロモ‐5‐ヒドロキシピリジン(980mg,5.6mmol)、2‐フルオロエチル‐4‐メチルベンゼンスルホナート(1.2ml,6.8mmol)のN,N‐ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に炭酸カリウム(1.6g,11.3mmol)を室温(25℃)攪拌下にて加え、同温にて10分攪拌後、70℃にて8時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、ジエチルエーテルで4回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(体積比)=1:5)で精製し、化合物10(1.0g,3‐ブロモ‐5‐ヒドロキシピリジンに対する収率82%)を淡黄色液体で得た。
アルゴン気流下、化合物1(50mg,0.16mmol)、化合物10(35μg,0.24mmol)のトルエン−エタノール(2.0/0.5mL)混合溶液に1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(957μL、0.96mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg,0.016mmol)を室温(25℃)攪拌下にて順に加え、同温にて10分攪拌後、70℃にて20時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(体積比)=2:1)で精製し、PAY27(40mg,化合物1に対する収率80%)を無色固体で得た。
図10に示すスキームに従い、[18F]PAY27の標識合成を行った。すすなわち、[18F]フッ化カリウムの炭酸カリウム水溶液(1μL,3.7〜7.4MBq(1〜2mCi)、炭酸カリウム濃度66mmol/mL)に、クリプトフィックス222(商品名、2.0mg)のアセトニトリル(300μL)溶液を加え、アルゴン気流下、120℃で共沸脱水を3回行った。残渣へ、実施例1で得た化合物9(1.0mg)のアセトニトリル又はジメチルスルホキシド(200μL)溶液を加え、表3に示す温度及び時間で加熱した。室温(25℃)まで冷却した後、反応液をHPLCへ導入し、分離精製し、実施例2で得た非標識体のHPLC保持時間と完全に一致することで[18F]PAY27が得られたことを確認した。[18F]フッ化カリウムに対する放射化学的収率は表3に示すとおりであり、HPLCで確認した結果、放射化学的純度はいずれも99%以上であった。
[分取HPLC条件]
カラム:Cosmosil 5C18−AR−II,10×250mm
移動相:アセトニトリル:20mmol/Lリン酸緩衝液(pH2.5)=35:65(体積比)
RI検出器:US−3000 radioHPLC detecter、ユニバーサル技研
UV検出器:波長254nm、SPD−20A、(株)島津製作所
流速:4.0mL/min
保持時間:9.0分
[分析HPLC条件]
カラム:Cosmosil 5C18−AR−II,4.6×150mm
移動相:アセトニトリル:20mmol/Lリン酸緩衝液(pH2.5)=50:50(体積比)
RI検出器:US−3000 radioHPLC detecter、ユニバーサル技研
UV検出器:波長254nm、SPD−20A、(株)島津製作所
流速:1.0mL/min
保持時間:3.0分
[18F]フッ化カリウムの炭酸カリウムアセトニトリル水混合溶液(10μL,37MBq(10mCi))を使用した以外は実施例3の実験番号6の方法に従い、[18F]PAY27の標識合成を行った。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分離精製し、実施例2で得た非標識体のHPLC保持時間と完全に一致することで[18F]PAY27が得られたことを確認した。[18F]フッ化カリウムに対する放射化学的収率86%、放射化学的純度は99%以上であった。HPLCからの分取液を精製水(30mL)で希釈した後、Sep‐Pak Plus PS−2カートリッジ(アセトニトリル(5mL),精製水(5mL)で前処理したもの)へ通し、さらに精製水(10mL)でカートリッジを洗浄した。カートリッジをアルゴンガスで乾燥した後、アセトニトリル(3
mL)で溶出させ、その溶出液を減圧下40℃で濃縮した。
実施例4で得た[18F]PAY27を生理食塩水で希釈して投与液とした。14.8kBq(4μCi)100μLを5匹のddyマウス(6週齢)へそれぞれ尾静脈注射した後5分後に断頭し、血液を採取した後、臓器(副腎、膵臓、心臓、肺、胃、小腸、大腸、肝臓、脾臓、腎臓、大腿骨)を摘出して、重量を計量後、血液及び各摘出臓器の放射能を測定した。また、断頭の時間点を5,15,30,60及び120分後に変えて同様な操作を行った。血液及び各摘出臓器の放射能分布(%dose/g)の平均値±標準偏差を表4に示す。
図12に示すスキームに従い、[18F]PAY54の標識前駆体を合成した。
図12中、化合物名は下記のとおりである。
化合物4:参考例4に同じ
化合物7:実施例1に同じ
化合物11:8‐(5‐(2‐tert‐ブチルジメチルシリルオキシエチルオキシ)ピリジン‐3‐イル)‐1,2,5,6‐テトラヒドロ‐4H‐ピロロ[3,2,1‐ij]キノリン‐4‐オン
化合物12:8‐(5‐(2‐(4‐メチルベンゼンスルホニル)オキシ)エチルオキシ)ピリジン‐3‐イル)‐1,2,5,6‐テトラヒドロ‐4H‐ピロロ[3,2,1‐ij]キノリン‐4‐オン
参考例4と同様な方法に従って合成した。
実施例1と同様な方法に従って合成した。
アルゴン気流下、化合物4(50mg、0.17mmol)、化合物7(19mg、0.25mmol)のトルエン−エタノール(2.0/0.5mL)混合溶液に1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1.0mL,1.0mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg,0.017mmol)を室温(25℃)攪拌下にて順に加え、同温にて10分攪拌後、70℃にて20時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール(体積比)=20:1)で精製し、化合物11(70mg,化合物4に対する収率quant)を得た。
アルゴン気流下、化合物11(70mg、0.17mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(300μL,0.30mmol)を0℃攪拌下にて加え、室温(25℃)下で30分攪拌した。反応終了後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、アルコール体(53mg)を得た。
アルゴン気流下、得られたアルコール体(53mg)、トリエチルアミン(42μL,0.30mmol)の塩化メチレン(2.0mL)懸濁液に塩化p‐トルエンスルホン酸(34mg,0.18mmol)、N,N‐ジメチルアミノピリジン(1.8mg,0.015mmol)を0℃攪拌下にて加え、室温(25℃)下で14時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール(体積比)=20:1)で精製し、化合物12(20mg,化合物11に対する収率26%)を得た。
図13に示すスキームに従い、[18F]PAY54の非標識体を合成した。
図13中、化合物名は下記のとおりである。
化合物4:参考例4に同じ
化合物10:実施例2に同じ
参考例4と同様な方法に従って合成した。
実施例2と同様な方法に従って合成した。
アルゴン気流下、化合物4(30mg、0.10mmol)の、化合物10(22μg,0.15mmol)のトルエン−エタノール(1.6/0.4mL)混合溶液に1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(600μL、0.60mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg,0.010mmol)を室温(25℃)攪拌下にて順に加え、同温にて10分攪拌後、70℃にて20時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール(体積比)=30:1)で精製し、PAY54(27mg,化合物4に対する収率85%)を得た。
図14に示すスキームに従い、[18F]PAY54の標識合成を行った。すなわち、[18F]フッ化カリウムの炭酸カリウム水溶液(1μL,3.7MBq(1mCi)、炭酸カリウム濃度66mmol/mL)に、クリプトフィックス222(商品名、2.0mg)のアセトニトリル(300μL)溶液を加え、アルゴン気流下、120℃で共沸脱水を3回行った。残渣へ化合物12(1.0mg)のジメチルスルホキシド(200μL)溶液を加え、150℃、10分で加熱した。室温(25℃)まで冷却した後、反応液をHPLCへ導入し、分離精製し、実施例6で得た非標識体のHPLC保持時間と完全に一致することで[18F]PAY54が得られたことを確認した。[18F]フッ化カリウムに対する放射化学的収率は61%であり、HPLCで確認した結果、放射化学的純度は99%であった。
[分取HPLC条件]
カラム:Cosmosil 5C18−AR−II,10×250mm
移動相:アセトニトリル:20mmol/Lリン酸緩衝液(pH2.5)=35:65(体積比)
RI検出器:US−3000 radioHPLC detecter、ユニバーサル技研
UV検出器:波長254nm、SPD−20A、(株)島津製作所
流速:4.0mL/min
保持時間:5.0分
[分析HPLC条件]
カラム:Cosmosil 5C18−AR−II,4.6×150mm
移動相:アセトニトリル:20mmol/Lリン酸緩衝液(pH2.5)=35:65(体積比)
RI検出器:US−3000 radioHPLC detecter、ユニバーサル技研
UV検出器:波長254nm、SPD−20A、(株)島津製作所
流速:1.0mL/min
保持時間:4.0分
実施例7で得た[18F]PAY54を生理食塩水で希釈して投与液とした。14.8kBq(4μCi)100μLを5匹のddyマウス(6週齢)へ尾静脈注射した後5分後にそれぞれ断頭し、血液を採取した後、臓器(副腎、膵臓、心臓、肺、胃、小腸、大腸、肝臓、脾臓、腎臓、大腿骨)を摘出して、重量を計量後、血液及び各摘出臓器の放射能を測定した。また、断頭の時間点を5,15,30,60及び120分後に変えて同様な操作を行った。血液及び各摘出臓器の放射能分布(%dose/g)の平均値±標準偏差を表5に示す。
チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞であるV79細胞(DSファーマバイオメディカル株式会社を介しECACC(European Collection of Cell Cultures)から入手)にヒトCYP11B2を発現させV79−B2を、またヒトCYP11B1を発現させ、V79−B1を作製した。V79−B2又はV79−B1をマイクロプレートに播種し、一晩培養した後、V79−B2にはコルチコステロン,V79−B1には11−デオキシコルチゾールを最終濃度が100nmol/Lになるように培養上清中に添加した。同時に、最終濃度が10−4〜103nmol/Lになるように培養上清中に、ヨードメトミデート(IMTO)、又は、参考例2、5、実施例2、6で合成した非標識体のPAY15、PAY21、PAY27若しくはPAY54を添加した。1時間後にV79−B1の培養上清を回収し、CYP11B1の代謝産物であるコルチゾール濃度をELISA(Enzyme−Linked ImmunoSorbentAssay)により測定した。また、4時間後にV79−B2の培養上清を回収し、CYP11B2の代謝産物であるアルドステロン濃度をELISAにより測定した。IMTO、又は、PAY15、PAY21、27若しくは54(非標識体)を添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を100%として、図16、17に示すように阻害曲線を作成し,各化合物の阻害活性(IC50)を算出した。図16(a)がIMTOのCYP11B2に対する阻害曲線を示し、図16(b)がIMTOのCYP11B1に対する阻害曲線を示し、図16(c)がPAY15のCYP11B2に対する阻害曲線を示し、図16(d)がPAY15のCYP11B1に対する阻害曲線を示し、図16(e)がPAY21のCYP11B2に対する阻害曲線を示し、図16(f)がPAY21のCYP11B1に対する阻害曲線を示す。図17(a)がPAY27のCYP11B2に対する阻害曲線を示し、図17(b)がPAY27のCYP11B1に対する阻害曲線を示し、図17(c)がPAY54のCYP11B2に対する阻害曲線を示し、図17(d)がPAY54のCYP11B1に対する阻害曲線を示す。コルチゾール産生のIC50/アルドステロン産生のIC50を算出し、CYP11B2に対する特異性の指標(Selectivity factor)とした。
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- ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤である請求項1に記載の画像診断剤。
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