KR20160079887A - 양전자 방출 단층 촬영용 화합물 - Google Patents

양전자 방출 단층 촬영용 화합물 Download PDF

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Abstract

본원에 개시된 것은 양전자 방출 단층 촬영을 이용하여 병원성 질환을 진단 및/또는 모니터링하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이다. 또한 개시된 것은 B가 비타민 수용체 결합 리간드 (예컨대 폴레이트), PSMA 결합 리간드 또는 PSMA 억제제로부터 선택되는 표적화제의 라디칼이며; L이 아스파르트산, 라이신, 또는 아르기닌을 포함하는 2가 링커이고; P가 조영제 또는 방사선 요법제, 예컨대 방사성 핵종 또는 방사성 핵종 함유 기의 라디칼, 또는 방사성 핵종, 예컨대 금속 킬레이팅 기에 결합할 수 있는 화합물의 라디칼인 화학식 B-L-P의 콘쥬게이트이다.

Description

양전자 방출 단층 촬영용 화합물{COMPOUNDS FOR POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY}
관련 출원과의 교차 참조
본 출원은 2013년 11월 14일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/904,387호, 2013년 11월 14일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/904,400호, 및 2013년 11월 27일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/909,822호의 35 U.S.C. §119(e) 하에서의 이득을 청구하며, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본원에 기술된 발명은 방사성 핵종을 이용하여 질환 및 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본원에 기술된 발명은 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography; PET)용 방사성 핵종을 이용하여 병원성 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
PET는 양전자-생성 방사성 핵종에 의해 간접적으로 방출되는 감마선 쌍을 검출하는 핵 영상 방법이다. 2개의 방출된 감마선은 정확하게 반대 방향으로 이동하기 때문에, 그의 기원 부위를 위치화하고 그에 따라, 방출되는 감마선의 기원의 컴퓨터 분석에 의해 모든 양전자 방출자의 3차원 영상을 재구성하는 것이 가능하다. 다른 방사선 영상 양식, 예컨대 SPECT와 비교하여, PET는 전하는 바에 따르면 전임상 응용 및 임상 응용 둘 모두에서 더 높은 감수성 (약 2배의 크기), 더 우수한 공간 해상도 (약 5 mm), 더 큰 신호 대 잡음 및 탁월한 추적자 정량화를 나타낸다. 게다가, 표준 SPECT 영상화에 있어서 신체 스캔에 요구되는 약 90분과는 대조적으로, PET 영상 획득은 일상적으로 약 20분 후에 수행될 수 있다. 게다가, 일반적으로 생체 내 PET 영상화는 단지 나노몰 미만(subnanomolar) (10-10 내지 10- 12)의 농도의 방사성 추적자를 요구하는데, 이는 전하는 바에 따르면, 다른 생물학적 시스템에 대한 잠재적인 손상을 최소화한다. 마지막으로, PET는 정량적 동적 영상화를 허용하며, 이는 수용체 점유를 통한 표적 인게이지먼트(engagement)의 동역학적 연구를 용이하게 할 수 있다. PET용 에이전트(agent)는 비타민 수용체 및/또는 전립선-특이 막 항원(prostate-specific membrane antigen; PSMA)을 이용하여 소정의 조직에 표적화될 수 있음이 본원에서 발견되었다.
예를 들어, 비타민 수용체는 많은 암세포 타입, 활성화된 대식 세포, 및 활성화된 단구를 포함하는 특정한 병원성 세포 상에서 과다 발현된다. 특히, 폴레이트 수용체는 많은 암에서 과다 발현된다. 비타민 폴산에 고 친화도 (<1 nM)로 결합하는 38 KD GPI-고정 단백질인 폴레이트 수용체는 난소암, 유방암, 기관지암 및 뇌암을 포함하는 많은 악성 종양 상에서 과다 발현된다. 모든 난소암종 중 95%가 폴레이트 수용체를 과다 발현하는 것으로 추산된다. 이와는 대조적으로, 신장, 맥락총, 및 태반을 제외하고서, 정상 조직은 낮은 수준 또는 검출불가능한 수준의 폴레이트 수용체를 발현한다. 대부분의 세포는 또한 필요한 폴산을 획득하기 위하여 관련되지 않은 환원된 폴레이트 캐리어(carrier)를 이용한다.
또한 폴레이트 수용체는 활성화된 대식 세포 및 활성화된 단구 상에서 과다 발현된다. 또한, 폴레이트 수용체의 비상피(nonepithelial) 이소형인 폴레이트 수용체 β는 활성화된, 그러나 휴면 중인 것이 아닌 활액 대식 세포 상에서 발현됨이 또한 보고되었다. 활성화된 대식 세포는 대식 세포 내에서 외래 병원체를 비특이적으로 집어삼켜서 사멸시킴으로써, 대식 세포 표면 상에 외래 단백질로부터의 분해된 펩티드를 디스플레이함으로써 (여기서, 이는 다른 면역 세포에 의해 인식될 수 있음), 그리고 T 및 B 림프구의 기능을 조정하여 면역 반응을 추가로 촉진하는 사이토카인 및 기타 인자를 분비함으로써 면역 반응에 참여할 수 있다. 그러나, 활성화된 대식 세포는 일부의 예에서 질환의 병리생리학적 특성에 또한 기여할 수 있다. 예를 들어, 활성화된 대식 세포는 다른 질환 상태 중에서도 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 자가면역 질환 상태 및 이식편 대 숙주 질환에 기여할 수 있다.
비타민 수용체에의 비타민의 수용체 결합, 예컨대 폴레이트 수용체에의 폴산 및 폴산의 유사체 및 유도체의 수용체 결합 후, 빠른 엔도사이토시스(endocytosis)는 비타민을 세포 내로 전달하며, 여기서 이것은 더 낮은 pH의 엔도좀 구획에서 언로드된다(unloaded). 중요하게는, 소분자, 단백질, 및 심지어 리포좀의 비타민 및 기타 비타민 수용체 결합 리간드에의 공유적 콘쥬게이션(conjugation)은 상기 리간드가 그의 수용체에 결합하는 능력을 차단하지 않으며, 따라서 그러한 리간드 콘쥬게이트는 수용체-매개된 엔도사이토시스에 의해 세포로 쉽게 전달될 수 있고 세포에 들어갈 수 있다. 따라서, 진단제, 조영제 및 치료제는 비타민 수용체 발현 세포 내로의 전달을 위하여 폴레이트 수용체를 포함하는 비타민 수용체로 표적화될 수 있다.
전립선은 정액을 생성하고 저장하는 기능을 하는 남성 생식 기관인데, 상기 정액은 생식 동안 질 내로 도입되는 정자의 생존을 위한 영양소 및 유체를 제공한다. 다른 조직과 같이, 전립선에서 악성 (암성) 또는 양성 (비-암성) 종양 중 어느 하나가 발병할 수 있다. 전립선암은 전하는 바에 따르면 서구 사회에서 가장 일반적인 남성 암 중 하나이며, 미국 남성 중에서 두 번째로 많은 형태의 악성 종양이다.
전립선-특이 막 항원(PSMA)은 전립선암에서 과다 발현되는 바이오마커 (biomarker)이다. PSMA는 인체의 다른 기관, 예컨대 신장, 전반부 소장, 및 타액선과 비교될 때 악성 전립선 조직에서 과다 발현된다. PSMA는 폐, 결장, 유방, 신장, 간 및 췌장 암종을 포함하는 많은 비-전립선 고형 종양 내의 신생 혈관 (neovasculature) 상에서 또한 발현되지만 정상 혈관계 상에서는 발현되지 않는다. 그러나, PSMA는 뇌에서 최소로 발현된다. PSMA는 세포내 세그먼트 (아미노산 1-18), 막관통 도메인 (아미노산 19-43), 및 광범위한 세포외 도메인 (아미노산 44-750)을 포함하는, 분자량이 대략 110 kD인 제II형 세포 표면 막-결합 당단백질이다. 세포내 세그먼트 및 막관통 도메인의 기능은 현재 대수롭지 않은 것으로 보고되어 있지만, 세포외 도메인은 몇몇 특유한 활성에 연루되어 있다. 예를 들어, PSMA는 중추 신경계에서 그 역할을 하며, 여기서 이것은 N-아세틸-아스파르틸 글루타메이트(NAAG)를 글루탐산 및 N-아세틸 아스파르트산으로 대사시킨다. 또한 PSMA는 전반부 소장에서 그 역할을 하며, 여기서 이것은 γ-결합된 글루타메이트를 폴리-γ-글루타메이트화(glutamated) 폴레이트로부터 제거하고 α-결합된 글루타메이트를 펩티드 및 소분자로부터 제거한다.
전립선암 세포에 대한 PSMA의 특별한 기능은 여전히 미해결된 채로 있지만, PSMA는 비타민 수용체와 같은 세포 표면 결합 수용체와 유사하게, 세포 내로의 빠른 내재화를 겪는 것으로 공지되어 있다. PSMA는 클라트린-코팅된 홈(clathrin-coated pit)을 통하여 내재화되며, 후속적으로, 세포 표면으로 재순환되거나 리소좀으로 갈 수 있다. 따라서, 진단제, 조영제 및 치료제는 전립선암 세포와 같은 PSMA 발현 세포 내로의 전달을 위하여 PSMA로 표적화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 다양한 질환 및 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하기 위하여 방사성 핵종을 표적화하고 전달하는 데 유용함이 본원에서 발견되었다. 게다가, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 방사선 요법에서 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 다양한 질환 및 질환 상태를 치료하기 위하여 방사성 핵종을 표적화하고 전달하는 데 또한 유용함이 발견되었다.
본원에 기술된 본 발명의 1가지 예시적인 그리고 비제한적인 실시 양태에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 다양한 질환 및 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하거나 치료하는 데 사용된다. 또 다른 예시적인 실시 양태에서, 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 다양한 질환 및 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하거나 치료하기 위하여 본원에 기술된 화합물 및 조성물을 투여하는 것에 대한 방법이 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시 양태에서, 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 다양한 질환 및 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하거나 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물 및 조성물의 용도가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시 양태에서, 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 다양한 질환 및 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하거나 치료하기 위한 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 제조 및/또는 사용을 위한 키트가 본원에 기술되어 있다.
전술한 것 각각에서 그리고 하기 실시 양태 각각에서, 화학식은 그 화합물의 모든 제약상 허용가능한 염을 포함하고 나타낼 뿐만 아니라 그 화합물의 화학식의 임의의 그리고 모든 수화물 및/또는 용매화물을 포함하기도 함이 이해되어야 한다. 특정한 작용기, 예컨대 히드록시, 아미노 등의 기는 화합물의 다양한 물리적 형태로 물 및/또는 다양한 용매와의 복합체 및/또는 배위 화합물을 형성함이 인정된다. 따라서, 본원에 기술된 화학식은 상기 다양한 수화물 및/또는 용매화물을 포함하고 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 화합물 화학식의 수화물 및/또는 용매화물 뿐만 아니라 화합물 화학식의 비-수화물 및/또는 비-용매화물이 그러한 화학식에 의해 기술됨이 또한 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "조성물"이라는 용어는 일반적으로 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 임의의 생성물과, 직접적으로 또는 간접적으로 특정된 양의 특정된 성분의 조합물을 생성하는 임의의 생성물을 나타낸다. 본원에 기술된 조성물은 본원에 기술된 단리된 화합물로부터 또는 본원에 기술된 화합물의 염, 용액, 수화물, 용매화물 및 기타 형태로부터 제조될 수 있음이 이해되어야 한다. 작용기, 예컨대 히드록시, 아미노 등의 기는 화합물의 다양한 물리적 형태로 물 및/또는 다양한 용매와의 복합체 및/또는 배위 화합물을 형성함이 인정된다. 조성물은 본원에 기술된 화합물의 다양한 무정형, 비-무정형, 부분 결정성, 결정성 및/또는 기타 형태학적 형태로부터 제조될 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 조성물은 본원에 기술된 화합물의 다양한 수화물 및/또는 용매화물로부터 제조될 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 기술된 화합물이 나열되는 그러한 제약 조성물은 본원에 기술된 화합물의 다양한 형태학적 형태 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태 각각 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 조성물은 본원에 기술된 화합물의 다양한 공결정으로부터 제조될 수 있음이 이해되어야 한다.
예시적으로, 조성물은 1가지 이상의 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 화합물 또는 이를 함유하는 조성물은 본원에 기술된 방법에 적절한 임의의 통상적인 투여 형태로 치료적 유효량으로 제형화될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 또는 이를 함유하는 조성물 (그러한 제형을 포함함)은 공지된 절차를 이용하여, 매우 다양한 투여 포맷(format)으로, 그리고 본원에 기술된 방법을 위한 매우 다양한 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다 (일반적으로, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)] 참조).
전술한 것 각각에서 그리고 하기 실시 양태 각각에서, 화학식은 개별적으로 및 임의의 그리고 모든 가능한 혼합물의 형태의, 각각의 가능한 이성질체, 예컨대 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하고 나타낸다는 것이 또한 이해되어야 한다. 전술한 것 각각에서 그리고 하기 실시 양태 각각에서, 화학식은 화합물의 임의의 그리고 모든 결정성 형태, 부분 결정성 형태 및 비결정성 및/또는 무정형 형태를 포함하고 나타낸다는 것이 또한 이해되어야 한다.
본 발명의 예시적인 실시 양태가 하기 조항에 의해 기술된다:
하기 화학식의 콘쥬게이트 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
B-L-P
여기서, B는 비타민 수용체 결합 리간드, PSMA 결합 리간드, 및 PSMA 억제제로부터 선택되는 표적화제의 라디칼이며, L은 2가 링커(linker)이고, P는 조영제 또는 방사선 요법제의 라디칼, 예컨대 방사성 핵종 또는 방사성 핵종 함유 기, 또는 이의 전구체, 또는 방사성 핵종 또는 방사성 핵종 함유 기에 결합할 수 있는 화합물의 라디칼, 예컨대 금속 킬레이팅 기이다.
표적화제가 폴레이트 수용체 결합 리간드의 라디칼인, 전술한 조항의 콘쥬게이트.
표적화제가 폴산의 라디칼인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
폴레이트-Asp를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
폴레이트-Asp-Arg를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
폴레이트-Arg를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 폴리펩티드를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 라이신, 아르기닌, 또는 아스파르트산, 또는 이들의 조합을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 라이신을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Lys를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Arg-Lys를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Arg-Arg-Lys를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Asp-Arg-Arg-Lys를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 폴리아민 라디칼, 예컨대 화학식 NH-(CH2)2-NH의 폴리아민 디라디칼을 포함하지 않는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
P가 하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00001
하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00002
폴레이트-PEG를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
폴레이트-PEG2를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
폴레이트-PEG6을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
폴레이트-PEG12를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커는 [(CH2)2O]n, [(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O), [(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH, [(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2, [(CH2)2O]2-(CH2)n-C(O)NH-(CH2)2NH를 포함하며, 여기서, n은 1 내지 약 12의 정수인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 [(CH2)2O]2, [(CH2)2O]6, 또는 [(CH2)2O]12를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 (CH2)2O-(CH2)2-C(O), [(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O), [(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O), 또는 [(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 (CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH, [(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH, [(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH, 또는 [(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 (CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2, [(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2, [(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2, 또는 [(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 (CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH, [(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH, [(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH, 또는 [(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 NH[(CH2)2O]n, NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O), NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH, NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2, NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH를 포함하며, 여기서, n은 1 내지 약 12의 정수인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 NH(CH2)2O, NH[(CH2)2O]2, NH[(CH2)2O]6, NH[(CH2)2O]12를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O), NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O), NH[(CH2)2O]6-(CH2)2- C(O), 또는 NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH, NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH, NH[(CH2)2O]6- (CH2)2-C(O)NH, 또는 NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2, NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2, NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2, 또는 NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH, NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH, NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH, 또는 NH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 NH[(CH2)2O]n-(CH2)2NH를 포함하며, 여기서, n은 1 내지 약 12의 정수인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 NH(CH2)2O-(CH2)2NH, NH[(CH2)2O]2-(CH2)2NH, NH[(CH2)2O]6-(CH2)2NH, 또는 NH[(CH2)2O]12-(CH2)2NH를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 NH[(CH2)2O]n-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)를 포함하며, 여기서, n은 1 내지 약 12의 정수인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 NH(CH2)2O-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O), NH[(CH2)2O]2-(CH2)2NH-C(O)- (CH2)2-C(O), NH[(CH2)2O]6-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O), 또는 NH[(CH2)2O]12-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00003
P가 하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00004
하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00005
표적화제가 PSMA 결합 리간드 또는 PSMA 억제제의 라디칼인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
표적화제가 PSMA 억제제의 라디칼인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00006
(여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로부터 선택되는 정수임); 또는
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
(여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로부터 선택되는 정수임); 또는
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
(여기서, W는 O 또는 S임).
링커가 폴리펩티드를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 페닐알라닌, 라이신, 아르기닌, 또는 아스파르트산, 또는 이들의 조합을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 라이신을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Lys를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Arg-Lys를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Asp-Arg-Lys를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Arg-Asp-Arg를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Arg-Asp-Arg-Lys를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Phe-Arg-Asp를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Phe-Arg-Asp-Arg를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Phe-Arg-Asp-Arg-Lys를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Phe-Phe-Arg를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Phe-Phe-Arg-Asp를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Phe-Phe-Arg-Asp-Arg를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
링커가 Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
방사성 핵종 또는 방사성 핵종 함유 기, 또는 이의 전구체, 또는 방사성 핵종 또는 방사성 핵종 함유 기에 결합할 수 있는 화합물의 라디칼이 NOTA의 라디칼을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
P가 하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00011
하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00012
하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00013
(여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로부터 선택되는 정수임).
하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00014
하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00015
하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00016
하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00017
페닐알라닌 중 1가지 이상이 L-페닐알라닌인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00018
P가 하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00019
하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00020
방사성 핵종이 양전자 방출 방사성 핵종인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
방사성 핵종이 금속 이온인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
방사성 핵종이 금속염인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
알루미늄 할로겐화물, 예컨대 플루오르화알루미늄, 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 또는 요오드화알루미늄을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
플루오르화알루미늄을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
18F-플루오르화알루미늄을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
요오드화알루미늄을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
125I-요오드화알루미늄을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
갈륨 이온을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
66Ga 이온을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
68Ga 이온을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
지르코늄 이온을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
89Zr 이온을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
구리 이온을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
64Cu 이온을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
방사성 핵종이 방사선 요법제, 예컨대 131I를 포함하는 요오드, 177Lu를 포함하는 루테튬, 90Y를 포함하는 이트륨, 89Sr을 포함하는 스트론튬, 153Sm을 포함하는 사마륨 등, 또는 방사선 요법제 함유 기인, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
루테튬 이온, 예컨대 177Lu 이온을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
이트륨 이온, 예컨대 90Y 이온을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
하기 화학식의 콘쥬게이트 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
하기 화학식의 콘쥬게이트 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
하기 화학식의 콘쥬게이트 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
하기 화학식의 콘쥬게이트 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
Figure pct00031
또는
Figure pct00032
P가 하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00033
(여기서, X-는 산, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산의 콘쥬게이트 베이스임).
하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
(여기서, X-는 산, 예컨대 트리플루오로메탄술폰산의 콘쥬게이트 베이스임).
P가 하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00036
P가 하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00037
하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00038
하기 화학식을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트:
Figure pct00039
P가 화학식 *NH-C(CH2OH)3을 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
플루오르화붕소를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
18F-플루오르화붕소를 포함하는, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트.
1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물과 조합된, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상을 포함하는 제약 조성물.
암 또는 염증성 질환과 같은 병원성 세포 집단의 진단 및/또는 모니터링을 위한, 1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물과 임의로 조합된, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상의 진단적 유효량을 포함하는 단위 투약 또는 단위 투여 형태 조성물.
암 또는 염증성 질환과 같은 병원성 세포 집단의 치료를 위한, 1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물과 임의로 조합된, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상의 치료적 유효량을 포함하는 단위 투약 또는 단위 투여 형태 조성물.
숙주 동물에서 적어도 부분적으로 암 또는 염증성 질환과 같은 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 질환 또는 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하기 위한 조성물로서, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상의 진단적 유효량을 포함하는 조성물; 또는 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상의 진단적 유효량을 포함하고, 임의로, 1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
숙주 동물에서 적어도 부분적으로 암 또는 염증성 질환과 같은 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 질환 또는 질환 상태를 치료하기 위한 조성물로서, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상의 치료적 유효량을 포함하는 조성물; 또는 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상의 치료적 유효량을 포함하고, 임의로, 1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
숙주 동물에서 적어도 부분적으로 암 또는 염증성 질환과 같은 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 질환 또는 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하는 방법으로서, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상의 진단적 유효량; 또는 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상의 진단적 유효량을 포함하고, 임의로, 1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는 제약 조성물을 숙주 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
숙주 동물에서 적어도 부분적으로 암 또는 염증성 질환과 같은 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 질환 또는 질환 상태를 치료하는 방법으로서, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상의 치료적 유효량; 또는 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상의 치료적 유효량을 포함하고, 임의로, 1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는 제약 조성물을 숙주 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
숙주 동물에서 적어도 부분적으로 암 또는 염증성 질환과 같은 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 질환 또는 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상, 또는 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상을 포함하고, 임의로, 1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는 제약 조성물의 용도.
숙주 동물에서 적어도 부분적으로 암 또는 염증성 질환과 같은 병원성 세포 집단에 의해 야기되는 질환 또는 질환 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상, 또는 전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상을 포함하고, 임의로, 1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는 제약 조성물의 용도.
전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상, 또는 임의로 1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는 이의 제약 조성물; 임의적 용매; 임의적 반응 용기; 및 1가지 이상의 방사성 핵종을 준비하고 상기 1가지 이상의 방사성 핵종을 상기 콘쥬게이트 중 1가지 이상과 조합하여 조영제, 진단제 또는 치료제를 제조하는 것에 대한 설명서 세트를 포함하는 키트.
전술한 조항 중 어느 하나의 콘쥬게이트 중 1가지 이상, 또는 임의로 1가지 이상의 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는 이의 제약 조성물; 임의적 용매; 임의적 반응 용기; 및 1가지 이상의 방사성 핵종을 준비하고 상기 1가지 이상의 방사성 핵종을 상기 콘쥬게이트 중 1가지 이상과 조합하여 조영제, 진단제 또는 치료제를 제조하는 것에 대한 설명서 세트를 포함하는 키트.
화합물 또는 화학식이 (*)로 표시되거나 (*)을 포함하는 원자 또는 위치를 포함하는 각각의 경우에 (*)은 그 화합물 또는 화학식이 그 원자 또는 위치에 개방 원자가(open valence)를 갖는 라디칼이며, 그 원자 또는 위치가 또 다른 라디칼의 부착을 위한 장소임을 나타낸다는 것이 이해되어야 한다.
또 다른 예시적인 실시 양태에서, 본원에 기술된 임의의 다른 실시 양태의 콘쥬게이트, 조성물, 단위 투약형, 방법, 용도 또는 키트는 하기 화학식:
Figure pct00040
의 화합물 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체; 또는 전술한 것의 라디칼을 포함하며, 여기서, 각각의 R은 각각의 경우에 카르복실산 또는 이의 염, 에스테르, 또는 아미드를 형성하도록 독립적으로 선택되고, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 및 각각이 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 예시적인 실시 양태에서, 본원에 기술된 임의의 다른 실시 양태의 콘쥬게이트, 조성물, 단위 투약형, 방법, 용도 또는 키트는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA) 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체; 또는 전술한 것의 라디칼을 포함한다.
또 다른 예시적인 실시 양태에서, 본원에 기술된 임의의 다른 실시 양태의 콘쥬게이트, 조성물, 단위 투약형, 방법, 용도 또는 키트는 하기 화학식:
Figure pct00041
의 화합물 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체; 또는 전술한 것의 라디칼 (여기서, 각각의 R은 각각의 경우에 카르복실산 또는 이의 염, 에스테르, 또는 아미드를 형성하도록 독립적으로 선택되고, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 및 각각이 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택됨), 예컨대 하기의 예시적인 화합물:
Figure pct00042
또는 이의 카르복실산 염 또는 카르복사미드 유도체(CONH2), 또는 전술한 것 중 임의의 것의 라디칼; 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이들의 유도체를 포함한다.
또 다른 예시적인 실시 양태에서, 본원에 기술된 임의의 다른 실시 양태의 콘쥬게이트, 조성물, 단위 투약형, 방법, 용도 또는 키트는 하기 화학식:
Figure pct00043
의 화합물 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체; 또는 전술한 것의 라디칼 (여기서, R4 및 R5는 수소, 및 각각이 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택됨), 예컨대 하기의 예시적인 화합물:
Figure pct00044
또는 이의 카르복실산 염 또는 카르복사미드 유도체(CONH2), 또는 전술한 것 중 임의의 것의 라디칼; 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이들의 유도체를 포함한다.
또 다른 예시적인 실시 양태에서, 본원에 기술된 임의의 다른 실시 양태의 콘쥬게이트, 조성물, 단위 투약형, 방법, 용도 또는 키트는 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
또는 이의 카르복실산 염 또는 카르복사미드 유도체(CONH2), 또는 전술한 것 중 임의의 것의 라디칼; 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이들의 유도체를 포함한다.
또 다른 예시적인 실시 양태에서, 본원에 기술된 임의의 다른 실시 양태의 콘쥬게이트, 조성물, 단위 투약형, 방법, 용도 또는 키트는 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00048
또는 이의 카르복실산 염 또는 카르복사미드 유도체(CONH2), 또는 전술한 것 중 임의의 것의 라디칼 (여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택되는 정수임); 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이들의 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 일반적으로 "라디칼"이라는 용어는 카르복실산으로부터의 수소 원자 또는 히드록실기의 제거 후 생기는 개방 원자가 화합물 또는 화학 단편을 나타낸다. 예를 들어, 하기의 라디칼은 L-NETA로부터 형성될 수 있다:
Figure pct00049
여기서, 각각의 (*) 원자는 링커 및/또는 표적화제에의 부착을 위한 개방 원자가이다.
전술한 화합물 및 이의 라디칼은 링커 및/또는 표적화 기의 후속적인 부착을 위한 반응기를 부착시키도록 추가로 작용화될 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적으로, 하기의 반응성 중간체가 본원에 기술되어 있다:
Figure pct00050
여기서, n은 0 또는 1이며, NX는
Figure pct00051
등이다.
하기 화합물, 및 이의 금속 킬레이트는 본 발명의 콘쥬게이트가 아님이 이해되어야 한다:
Figure pct00052
여기서, n은 1 또는 3이다.
본원에 기술된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있거나, 달리, 다수의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 일 실시 양태에서, 본원에 기술된 발명은 임의의 특정한 입체화학적 요건에 제한되지 않으며, 본 화합물, 및 이를 포함하는 조성물, 방법, 용도 및 의약은 광학적으로 순수할 수 있거나, 거울상 이성질체의 라세미 및 기타 혼합물, 다른 부분입체 이성질체 혼합물 등을 포함하는 임의의 다양한 입체 이성질체 혼합물일 수 있음이 이해되어야 한다. 입체 이성질체의 그러한 혼합물은 1개 이상의 키랄 중심에 단일한 입체화학적 배열(stereochemical configuration)을 포함하면서 1개 이상의 다른 키랄 중심에 입체화학적 배열의 혼합물을 포함할 수 있음이 또한 이해되어야 한다.
이와 유사하게, 본원에 기술된 화합물은 기하학적 중심, 예컨대 시스, 트랜스, E 및 Z 이중 결합을 포함할 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 발명은 임의의 특정한 기하 이성질체 요건에 제한되지 않으며, 본 화합물, 및 이를 포함하는 조성물, 방법, 용도 및 의약은 순수할 수 있거나 임의의 다양한 기하 이성질체 혼합물일 수 있음이 이해되어야 한다. 기하 이성질체의 그러한 혼합물은 1개 이상의 이중 결합에서 단일한 배열을 포함하면서 1개 이상의 다른 이중 결합에서 기하학적 구조(geometry)의 혼합물을 포함할 수 있음이 또한 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 임의로 분지화되는 탄소 원자의 사슬을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어 각각은 임의로 분지화되는 탄소 원자의 사슬을 포함하며, 각각 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 알키닐이 1개 이상의 이중 결합을 또한 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 특정한 실시 양태에서, 유리하게는 알킬은 C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4를 포함하여 제한된 길이의 것임이 추가로 이해되어야 한다. 예시적으로, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4를 포함하는 그러한 특별하게 제한된 길이의 알킬기는 저급 알킬로 칭해질 수 있다. 특정한 실시 양태에서, 알케닐 및/또는 알키닐 각각은 유리하게는 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하여 제한된 길이의 것일 수 있음이 추가로 이해되어야 한다. 예시적으로, C2-C8, C2-C6 및 C2-C4를 포함하는 그러한 특별하게 제한된 길이의 알케닐 및/또는 알키닐 기는 저급 알케닐 및/또는 알키닐로 칭해질 수 있다. 더 짧은 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기는 더 적은 친유성을 화합물에 부가할 수 있으며 따라서 상이한 약동학적 거동을 가질 것임이 본원에서 인정된다. 본원에 기술된 발명의 실시 양태에서, 각각의 경우에, 알킬의 열거는 본원에 정의된 알킬, 및 임의로 저급 알킬을 나타낸다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 기술된 발명의 실시 양태에서, 각각의 경우에, 알케닐의 열거는 본원에 정의된 알케닐, 및 임의로 저급 알케닐을 나타낸다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 기술된 발명의 실시 양태에서, 각각의 경우에, 알키닐의 열거는 본원에 정의된 알키닐, 및 임의로 저급 알키닐을 나타낸다는 것이 이해되어야 한다. 예시적인 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등과, 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는 상응하는 기, 또는 이들의 조합이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬렌"이라는 용어는 임의로 분지화되는 탄소 원자의 2가 사슬을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"이라는 용어는 임의로 분지화되는 탄소 원자의 2가 사슬을 포함하며, 각각 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 알키닐렌은 1개 이상의 이중 결합을 또한 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 특정한 실시 양태에서, 유리하게는 알킬렌은 C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4를 포함하여 제한된 길이의 것임이 추가로 이해되어야 한다. 예시적으로, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4를 포함하는 그러한 특별하게 제한된 길이의 알킬렌기는 저급 알킬렌으로 칭해질 수 있다. 특정한 실시 양태에서, 알케닐렌 및/또는 알키닐렌 각각은 유리하게는 C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하여 제한된 길이의 것일 수 있음이 추가로 이해되어야 한다. 예시적으로, C2-C8, C2-C6 및 C2-C4를 포함하는 그러한 특별하게 제한된 길이의 알케닐렌 및/또는 알키닐렌 기는 저급 알케닐렌 및/또는 알키닐렌으로 칭해질 수 있다. 더 짧은 알킬렌, 알케닐렌 및/또는 알키닐렌 기는 더 적은 친유성을 화합물에 부가할 수 있으며 따라서 상이한 약동학적 거동을 가질 것임이 본원에서 인정된다. 본원에 기술된 발명의 실시 양태에서, 각각의 경우에, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌의 열거는 본원에 정의된 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌과, 임의로 저급 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌을 나타낸다는 것이 이해되어야 한다. 예시적인 알킬렌 기로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌, 1,2-펜틸렌, 1,3-펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 등이 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "링커"라는 용어는 콘쥬게이트를 형성하도록 분자의 2개 이상의 작용성 부분을 연결시키는 원자의 사슬을 포함한다. 예시적으로, 원자의 사슬은 C, N, O, S, Si 및 P, 또는 C, N, O, S 및 P, 또는 C, N, O 및 S로부터 선택된다. 원자의 사슬은 콘쥬게이트, 예컨대 표적화제, 약물, 진단제, 조영제 등의 상이한 작용성 능력을 공유적으로 결합시킨다. 링커는 매우 다양한 길이, 예컨대 연접 골격에서 약 2 내지 약 100개의 범위의 원자를 가질 수 있다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기 등을 형성하는 탄소 원자의 사슬; 에테르, 폴리옥시알킬렌 기를 형성하는, 또는 카르보닐기와 조합되어 에스테르 및 카르보네이트 등을 형성할 때의 탄소 및 산소 원자의 사슬; 아민, 이민, 폴리아민, 히드라진, 히드라존을 형성하는, 또는 카르보닐기와 조합되어 아미드, 우레아, 세미카르바지드, 카르바지드 등을 형성할 때의 탄소 및 질소 원자의 사슬; 알콕시아민, 알콕실아민을 형성하는, 또는 카르보닐기와 조합되어 우레탄, 아미노산, 이실옥실아민, 히드록삼산 등을 형성할 때의 탄소, 질소 및 산소 원자의 사슬; 및 많은 기타의 것과 같이 링커를 형성하는 데 사용되는 원자는 모든 화학적으로 관련 있는 방식으로 조합될 수 있다. 게다가, 전술한 예시적인 실시 양태 각각에서 사슬을 형성하는 원자는 포화되거나 불포화됨으로서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 형성할 수 있어서 예를 들어 알칸, 알켄, 알킨, 이민 등은 링커에 포함되는 라디칼이 될 수 있음이 이해되어야 한다. 게다가, 링커를 형성하는 원자들은 또한 서로에 의해 환화되거나 환형 구조의 일부가 되어 링커를 형성하는 2가 환형 구조 (시클로 알칸, 환형 에테르, 환형 아민 및 기타 복소환, 아릴렌, 헤테로아릴렌 등을 링커 내에 포함함)를 형성할 수 있음이 이해되어야 한다. 이러한 후자의 배치에서, 링커 길이는 상기 1가지 이상의 환형 구조를 관통하는 임의의 경로에 의해 정의될 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적으로, 링커 길이는 개개의 상기 환형 구조를 관통하는 가장 짧은 경로에 의해 정의된다. 링커는 탄소, 질소, 규소 또는 인 원자 중 임의의 것 상의 임의적 치환체와 같이 원자의 사슬을 따라서 임의의 하나 이상의 개방 원자가에서 임의로 치환될 수 있음이 이해되어야 한다. 링커는 임의의 개방 원자가에서 콘쥬게이트를 형성하도록 분자의 2개 이상의 작용성 부분을 연결시킬 수 있으며, 콘쥬게이트를 형성하는 분자의 2개 이상의 작용성 부분 중 임의의 것이 링커의 임의의 분명한 말단에 부착될 필요는 없음이 또한 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"이라는 용어는 임의로 분지화되는 탄소 원자의 사슬을 포함하며, 여기서, 상기 사슬의 적어도 일부분은 환형이다. 시클로알킬알킬은 시클로알킬의 하위세트(subset)임이 이해되어야 한다. 시클로알킬은 다환식일 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적인 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-메틸시클로프로필, 시클로펜틸에트-2-일, 아다만틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알케닐"이라는 용어는 임의로 분지화되는 탄소 원자의 사슬을 포함하며, 1개 이상의 이중 결합을 포함하고, 여기서, 사슬의 적어도 일부분은 환형이다. 상기 1개 이상의 이중 결합은 시클로알케닐의 환형 부분 및/또는 시클로알케닐의 비-환형 부분에 있을 수 있음이 이해되어야 한다. 시클로알케닐알킬 및 시클로알킬알케닐 각각은 시클로알케닐의 하위세트임이 이해되어야 한다. 시클로알킬은 다환식일 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적인 시클로알케닐은 시클로펜테닐, 시클로헥실에텐-2-일, 시클로헵테닐프로페닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬 및/또는 시클로알케닐을 형성하는 사슬은 유리하게는 C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6, 및 C5-C6을 포함하여 제한된 길이의 것임이 추가로 이해되어야 한다. 각각 시클로알킬 및/또는 시클로알케닐을 형성하는 더 짧은 알킬 및/또는 알케닐 사슬은 더 적은 친유성을 화합물에 부가할 수 있으며 따라서 상이한 약동학적 거동을 가질 것임이 본원에서 인정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬"이라는 용어는 탄소와 1개 이상의 헤테로원자 둘 모두를 포함하며 임의로 분지화되는 원자의 사슬을 포함한다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 특정한 변화에서, 예시적인 헤테로원자는 인 및 셀레늄을 또한 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로시클릴 및 헤테로환을 포함하는 "시클로헤테로알킬"이라는 용어는 헤테로알킬과 같이 탄소 및 1개 이상의 헤테로원자 둘 모두를 포함하며 임의로 분지화되는 원자의 사슬을 포함하며, 여기서, 상기 사슬의 적어도 일부분은 환형이다. 예시적인 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 특정한 변화에서, 예시적인 헤테로원자는 인 및 셀레늄을 또한 포함한다. 예시적인 시클로헤테로알킬은 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리디닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"이라는 용어는 각각이 임의로 치환될 수 있는 단환식 및 다환식 방향족 탄소환식 기를 포함한다. 본원에 기술된 예시적인 방향족 탄소환식 기는 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"이라는 용어는 각각이 임의로 치환될 수 있는 방향족 복소환식 기를 포함한다. 예시적인 방향족 복소환식 기는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "임의로 치환되는"이라는 용어는 임의로 치환되는 라디칼 상에서 수소 원자를 다른 작용기로 대체하는 것을 포함한다. 그러한 다른 작용기는 예시적으로 아미노, 히드록실, 할로, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 니트로, 술폰산 및 이의 유도체, 카르복실산 및 이의 유도체 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예시적으로, 아미노, 히드록실, 티올, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 및/또는 술폰산 중 임의의 것이 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "임의로 치환되는 아릴" 및 "임의로 치환되는 헤테로아릴"이라는 용어는 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 수소 원자가 다른 작용기로 대체되는 것을 포함한다. 본원에서 아릴 치환체로도 칭해지는 그러한 다른 작용기는 예시적으로 아미노, 히드록시, 할로, 티오, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 니트로, 술폰산 및 이의 유도체, 카르복실산 및 이의 유도체 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예시적으로, 아미노, 히드록시, 티오, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 및/또는 술폰산 중 임의의 것이 임의로 치환된다.
예시적인 치환체는 라디칼 -(CH2)xZX를 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 여기서, x는 0 내지 6의 정수이고, ZX는 할로겐, 히드록시, C1-C6 알카노일옥시를 포함하는 알카노일옥시, 임의로 치환되는 아로일옥시, C1-C6 알킬을 포함하는 알킬, C1-C6 알콕시를 포함하는 알콕시, C3-C8 시클로알킬을 포함하는 시클로알킬, C3-C8 시클로알콕시를 포함하는 시클로알콕시, C2-C6 알케닐을 포함하는 알케닐, C2-C6 알키닐을 포함하는 알키닐, C1-C6 할로알킬을 포함하는 할로알킬, C1-C6 할로알콕시를 포함하는 할로알콕시, C3-C8 할로시클로알킬을 포함하는 할로시클로알킬, C3-C8 할로시클로알콕시를 포함하는 할로시클로알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)아미노, 알킬카르보닐아미노, N-(C1-C6 알킬)알킬카르보닐아미노, 아미노알킬, C1-C6 알킬아미노알킬, (C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 아미노알킬, 알킬카르보닐아미노알킬, N-(C1-C6 알킬)알킬카르보닐아미노알킬, 시아노, 및 니트로로부터 선택되거나; ZX는 -CO2R4 및 -CONR5R6으로부터 선택되며, 여기서, R4, R5, 및 R6은 각각의 출현에서 수소, C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 및 헤테로아릴-C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본원에 개시된 모든 경우에, 임의의 변수에 있어서의 정수의 범위의 열거는 열거된 범위, 그 범위 내의 모든 개개의 구성원, 및 그 변수에 있어서의 모든 가능한 하위범위(subrange)를 기술한다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, n이 0 내지 8의 정수라는 설명은 그 범위, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 개별적인 그리고 선택가능한 값을 기술하며, 예컨대 n은 0이거나, n은 1이거나, n은 2인 것 등이다. 게다가, n이 0 내지 8의 정수라는 설명은 각각이 추가의 실시 양태의 기반을 위한 것일 수 있는 각각의 그리고 모든 하위범위를 또한 기술하며, 예컨대 n은 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 2 내지 8, 2 내지 7, 1 내지 3, 2 내지 4 등의 정수이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "조성물"이라는 용어는 일반적으로, 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 임의의 생성물과, 직접적으로 또는 간접적으로 특정된 양의 특정된 성분의 조합물에서 생기는 임의의 생성물을 나타낸다. 본원에 기술된 조성물은 본원에 기술된 단리된 화합물로부터 또는 본원에 기술된 화합물의 염, 용액, 수화물, 용매화물 및 기타 형태로부터 제조될 수 있음이 이해되어야 한다. 특정한 작용기, 예컨대 히드록시, 아미노 등의 기가 화합물의 다양한 물리적 형태의, 물 및/또는 다양한 용매와의 복합체 및/또는 배위 화합물을 형성함이 인정된다. 조성물은 본원에 기술된 화합물의 다양한 무정형, 비-무정형, 부분 결정성, 결정성 및/또는 기타 형태학적 형태로부터 제조될 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 조성물은 본원에 기술된 화합물의 다양한 수화물 및/또는 수화물로부터 제조될 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 기술된 화합물이 열거된 그러한 제약 조성물은 본원에 기술된 화합물의 다양한 형태학적 형태 및/또는 용매화물 또는 수화물 형태 각각 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
예시적으로, 조성물은 1가지 이상의 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 또는 이를 함유하는 조성물은 본원에 기술된 방법에 적절한 임의의 통상적인 투여 형태로 진단적 또는 치료적 유효량으로 제형화될 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 또는 그러한 제형을 포함하여 이를 함유하는 조성물은 공지된 절차를 이용하여, 본원에 기술된 방법을 위한 매우 다양한 통상적인 경로에 의해 그리고 매우 다양한 투여 포맷으로 투여될 수 있다 (일반적으로, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, "진단적 유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 반응 또는 의약 반응을 이끌어 내는 활성 화합물 또는 의약품(pharmaceutical agent)의 양을 나타내는데, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 진단 및/또는 모니터링을 포함한다. 숙주 동물에게 투여될 콘쥬게이트의 예시적인 진단적 유효량은 약 1 pg/kg 내지 약 10 mg/kg, 1 ng/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 10 μg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 100 μg/kg 내지 약 500 μg/kg을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 반응 또는 의약 반응을 이끌어 내는 활성 화합물 또는 의약품(pharmaceutical agent)의 양을 나타내는데, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함한다. 일 측면에서, 치료적 유효량은 임의의 의학적 처치에 적용가능한 합리적인 효과/위험 비로 질환 또는 질환의 증상을 치료하거나 경감시킬 수 있는 것이다. 그러나, 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 전체 일일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있음이 이해되어야 한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 그 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 종합 건강, 성별 및 다이어트; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율; 치료 지속 시간; 이용되는 특정 화합물과 조합되어 또는 이용되는 특정 화합물과 동시적으로 사용되는 약물; 및 통상의 기술의 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에게 잘 알려진 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다. 숙주 동물에게 투여될 콘쥬게이트의 예시적인 치료적 유효량은 약 1 pg/kg 내지 약 10 mg/kg, 1 ng/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 10 μg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 100 μg/kg 내지 약 500 μg/kg을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "투여하는"이라는 용어는 경구(po) 투여, 정맥내(iv) 투여, 근육내(im) 투여, 피하(sc) 투여, 경피 투여, 흡입, 협측 투여, 안투여, 설하 투여, 질투여, 직장 투여 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 숙주 동물에게 본원에 기술된 화합물 및 조성물을 도입하는 모든 수단을 포함한다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 통상적인 비독성의 제약상 허용가능한 담체, 아쥬반트(adjuvant) 및/또는 비히클(vehicle)을 포함하는 단위 투여 형태 및/또는 제형으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노산"이라는 용어는 일반적으로 베타, 감마 및 더 긴 아미노산, 예컨대 하기 화학식의 아미노산을 나타낸다:
-N(R)-(CR'R")q-C(O)-
여기서, R은 수소, 알킬, 아실, 또는 적합한 질소 보호기이며, R' 및 R"는 각각의 출현에서 각각이 독립적으로 선택되는 수소 또는 치환체이고, q는 1, 2, 3, 4, 또는 5와 같은 정수이다. 예시적으로, R' 및/또는 R"는 독립적으로 수소 또는 천연 발생 아미노산 상에 존재하는 측쇄, 예컨대 메틸, 벤질, 히드록시메틸, 티오메틸, 카르복실, 카르복실메틸, 구아니디노프로필 등, 및 이의 유도체 및 보호된 유도체에 상응하지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 화학식은 모든 입체 이성질체적 변화를 포함한다. 예를 들어, 아미노산은 알라닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 시스테인, 글루탐산, 페닐알라닌, 히스티딘, 이소류신, 라이신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 타이로신, 및 오르니틴 등으로부터 선택될 수 있다.
본원에 개시된 모든 경우에, 임의의 변수에 있어서의 정수의 범위의 열거는 열거된 범위, 그 범위 내의 모든 개개의 구성원, 및 그 변수에 있어서의 모든 가능한 하위범위를 기술한다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, n이 0 내지 8의 정수라는 설명은 그 범위, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8의 개별적인 그리고 선택가능한 값을 기술하며, 예컨대 n은 0이거나, n은 1이거나, n은 2인 것 등이다. 게다가, n이 0 내지 8의 정수라는 설명은 각각이 추가의 실시 양태의 기반을 위한 것일 수 있는 각각의 그리고 모든 하위범위를 또한 기술하며, 예컨대 n은 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 2 내지 8, 2 내지 7, 1 내지 3, 2 내지 4 등의 정수이다.
또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 링커는 폴리에테르, 예컨대 하기 화학식의 링커를 포함한다:
Figure pct00053
여기서, m은 각각의 경우에 1 내지 약 8의 독립적으로 선택되는 정수이며; p는 1 내지 약 10으로부터 선택되는 정수이고; n은 각각의 경우에 1 내지 약 3의 독립적으로 선택되는 정수이다. 일 측면에서, m은 독립적으로 각각의 경우에 1 내지 약 3이다. 또 다른 측면에서, n은 각각의 경우에 1이다. 또 다른 측면에서, p는 독립적으로 각각의 경우에 약 4 내지 약 6이다. 예시적으로, 전술한 것에 상응하는, 상응하는 폴리프로필렌 폴리에테르가 본원에 기술되어 있으며, 이는 링커로서 콘쥬게이트 내에 포함될 수 있다. 게다가, 혼합된 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 폴리에테르가 링커로서 콘쥬게이트 내에 포함될 수 있음이 인정된다. 또한, 전술한 폴리에테르 화합물의 환형 변이체, 예컨대 테트라히드로푸라닐을 포함하는 것, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산 등이 본원에 기술되어 있다.
또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 링커는 단당류, 올리고당류, 다당류 등이 포함된 링커와 같이 복수의 히드록실 작용기를 포함한다. 폴리히드록실 함유 링커는 복수의 -(CROH)- 기를 포함함이 이해되어야 하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 디라디칼 중 1가지 이상을 포함한다:
Figure pct00054
여기서, R은 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴알킬이며; m은 1 내지 약 3의 정수이고; n1은 1 내지 약 5의 정수이거나 n1은 2 내지 약 5의 정수이며; p는 1 내지 약 5의 정수이고; r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 일 측면에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 또 다른 측면에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 또 다른 측면에서, 정수 r은 1이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 디라디칼 중 1가지 이상을 포함한다:
Figure pct00055
여기서, R은 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴알킬이며; m은 1 내지 약 3의 정수이고; n은 1 내지 약 5, 또는 2 내지 약 5의 정수이며; p는 1 내지 약 5의 정수이고; r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 일 측면에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 또 다른 측면에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 또 다른 측면에서, 정수 r은 1이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 환형 폴리히드록실기 중 1가지 이상을 포함한다:
Figure pct00056
Figure pct00057
여기서, n은 2 내지 약 5의 정수이며, p는 1 내지 약 5의 정수이고, 각각의 r은 1 내지 약 4의 독립적으로 선택되는 정수이다. 일 측면에서, 정수 n은 3 또는 4이다. 또 다른 측면에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 또 다른 측면에서, 각각의 정수 r은 독립적으로 2 또는 3이다. 링커의 그러한 섹션(section)의 모든 입체화학적 형태가 본원에 기술되어 있음이 이해된다. 예를 들어, 상기 화학식에서, 섹션은 리보스, 자일로스, 글루코스, 만노스, 갈락토스 또는 기타 당으로부터 유도될 수 있으며 상기 분자 상에 존재하는 펜던트(pendant) 히드록실 및 알킬 기의 입체화학적 배치를 유지할 수 있다. 게다가, 전술한 화학식에서, 다양한 데옥시 화합물이 또한 설명됨이 이해되어야 한다. 예시적으로, 하기 화학식의 화합물이 기술된다:
Figure pct00058
여기서, n은 r 이하이며, 예컨대 r이 2 또는 3일 때, n은 각각 1 또는 2, 또는 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 화학식의 폴리히드록실 화합물을 포함한다:
Figure pct00059
여기서, n 및 r 각각은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 일 측면에서, 링커는 하기 화학식의 1가지 이상의 폴리히드록실 화합물을 포함한다:
Figure pct00060
링커의 그러한 섹션의 모든 입체화학적 형태가 본원에 기술되어 있음이 이해된다. 예를 들어, 상기 화학식에서, 섹션은 리보스, 자일로스, 글루코스, 만노스, 갈락토스 또는 기타 당으로부터 유도될 수 있으며 상기 분자 상에 존재하는 펜던트 히드록실 및 알킬 기의 입체화학적 배치를 유지할 수 있다.
또 다른 배열에서, 본원에 기술된 링커 L은 링커의 골격으로부터 떨어져서 이격된 폴리히드록실기를 포함한다. 일 실시 양태에서, 그러한 탄수화물 기 또는 폴리히드록실기는 트리아졸기에 의해 골격에 연결되어 트리아졸-연결된 링커를 형성한다. 예시적으로, 그러한 링커는 하기 화학식의 디라디칼을 포함한다:
Figure pct00061
여기서, n, m, 및 r은 정수이며 각각의 경우에 1 내지 약 5로부터 각각 독립적으로 선택된다. 1가지 예시적인 측면에서, m은 각각의 경우에 독립적으로 2 또는 3이다. 또 다른 측면에서, r은 각각의 경우에 1이다. 또 다른 측면에서, n은 각각의 경우에 1이다. 1가지 변화에서, 폴리히드록실기를 링커의 골격에 연결시키는 기는 상이한 헤테로아릴기이며, 이는 피롤, 피라졸, 1,2,4-트리아졸, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 티에닐, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이와 유사하게, 2가 6원 고리 헤테로아릴기가 기술되어 있다. 전술한 예시적인 링커의 다른 변이체는 옥시알킬렌기, 예컨대 하기 화학식을 포함한다:
Figure pct00062
여기서, n 및 r은 정수이며 각각의 경우에 1 내지 약 5로부터 각각 독립적으로 선택되고; p는 1 내지 약 4로부터 선택되는 정수이다.
또 다른 실시 양태에서, 그러한 탄수화물 기 또는 폴리히드록실기는 아미드기에 의해 골격에 연결되어 아미드-연결된 링커를 형성한다. 예시적으로, 그러한 링커는 하기 화학식의 디라디칼을 포함한다:
Figure pct00063
여기서, 각각의 n은 1 내지 약 3의 독립적으로 선택되는 정수이며, m은 1 내지 약 22의 독립적으로 선택되는 정수이다. 1가지 예시적인 측면에서, 각각의 n은 독립적으로 1 또는 2이다. 또 다른 예시적인 측면에서, m은 약 6 내지 약 10에서 선택되며, 예시적으로 8이다. 1가지 변화에서, 폴리히드록실기를 링커의 골격에 연결시키는 기는 상이한 작용기이며, 이는 에스테르, 우레아, 카르바메이트, 아실히드라존 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이와 유사하게, 환형 변이체가 기술되어 있다. 전술한 예시적인 링커의 다른 변이체는 옥시알킬렌기, 예컨대 하기 화학식을 포함한다:
Figure pct00064
여기서, n은 각각의 경우에 1 내지 약 5의 독립적으로 선택되는 정수이며; p는 1 내지 약 4로부터 선택되는 정수이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 디라디칼 중 1가지 이상을 포함한다:
Figure pct00065
Figure pct00066
여기서, R은 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴알킬이며; 각각의 m은 1 내지 약 3의 독립적으로 선택되는 정수이고; 각각의 n은 1 내지 약 6의 독립적으로 선택되는 정수이며; p는 1 내지 약 5의 정수이고; r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 1가지 변화에서, 각각의 n은 독립적으로 3 또는 4이다. 또 다른 변화에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 또 다른 변화에서, 정수 r은 1이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 디라디칼 중 1가지 이상을 포함한다:
Figure pct00067
여기서, R은 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴알킬이며; 각각의 m은 1 내지 약 3의 독립적으로 선택되는 정수이고; 각각의 n은 2 내지 약 6의 독립적으로 선택되는 정수이며; p는 1 내지 약 5의 정수이고; r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 1가지 변화에서, 각각의 n은 독립적으로 3 또는 4이다. 또 다른 변화에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 또 다른 변화에서, 정수 r은 1이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 디라디칼 중 1가지 이상을 포함한다:
Figure pct00068
여기서, 각각의 m은 1 내지 약 3의 독립적으로 선택되는 정수이며; 각각의 n은 1 내지 약 6의 독립적으로 선택되는 정수이고; p는 1 내지 약 5의 정수이며; r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 1가지 변화에서, 각각의 n은 독립적으로 3 또는 4이다. 또 다른 변화에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 또 다른 변화에서, 정수 r은 1이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 디라디칼 중 1가지 이상을 포함한다:
Figure pct00069
여기서, 각각의 m은 1 내지 약 3의 독립적으로 선택되는 정수이며; 각각의 n은 2 내지 약 6의 독립적으로 선택되는 정수이고; p는 1 내지 약 5의 정수이며; r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 1가지 변화에서, 각각의 n은 독립적으로 3 또는 4이다. 또 다른 변화에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 또 다른 변화에서, 정수 r은 1이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 디라디칼 중 1가지 이상을 포함한다:
Figure pct00070
여기서, 각각의 m은 1 내지 약 3의 독립적으로 선택되는 정수이며; p는 1 내지 약 5의 정수이고; r은 1 내지 약 3으로부터 선택되는 정수이다. 또 다른 변화에서, 정수 p는 3 또는 4이다. 또 다른 변화에서, 정수 r은 1이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 화학식에 의해 예시되는 바와 같은 골격과 분지화 측면 모티프의 조합이다:
Figure pct00071
여기서, n은 각각의 경우에 0 내지 약 3의 독립적으로 선택되는 정수이다. 상기 화학식은 4원, 5원, 6원 및 심지어 이보다 더 큰 것의 환형 당을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 상기 화학식은 데옥시 당을 나타내도록 변형될 수 있음이 이해되어야 하며, 여기서, 화학식 상에 존재하는 히드록시기 중 1개 이상은 수소, 알킬 또는 아미노에 의해 대체된다. 게다가, 히드록실기 중 1개 이상이 상응하는 카르보닐기로 산화된 상응하는 카르보닐 화합물이 상기 화학식으로 설명됨이 이해되어야 한다. 게다가, 이러한 예시적인 실시 양태에서, 피라노스는 카로복실 작용기 및 아미노 작용기 둘 모두를 포함하며, 이 실시 양태의 변화에서 (a) 골격 내로 삽입될 수 있고, (b) 분지화 측쇄를 위한 합성 핸들(handle)을 제공할 수 있다. 펜던트 히드록실기 중 임의의 것을 이용하여 추가의 당을 포함하는 다른 화학적 라디칼을 부착시켜서 상응하는 올리고당류를 제조할 수 있다. 이러한 실시 양태의 다른 변화가 또한 기술되어 있으며, 이는 피라노스 또는 다른 당을 단일 탄소에서 골격 내로 삽입하는 것, 즉, 같은 자리(geminal) 탄소 쌍에서의 스피로 배치 및 유사 배치를 포함한다. 예를 들어, 링커, 또는 에이전트(agent) P, 또는 리간드 B의 1개 또는 2개의 말단은 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 2,3, 또는 기타 배치로 골격 내로 삽입될 당에 연결될 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 하기 화학식의 1개 이상의 아미노기를 포함한다:
Figure pct00072
Figure pct00073
여기서, 각각의 n은 각각의 경우에 1 내지 약 3의 독립적으로 선택되는 정수이다. 일 측면에서, 각각의 n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2이다. 또 다른 측면에서, 정수 n은 각각의 경우에 1이다.
또 다른 실시 양태에서, 링커는 황산 에스테르, 예컨대 황산의 알킬 에스테르이다. 예시적으로, 링커는 하기 화학식의 것이다:
Figure pct00074
여기서, 각각의 n은 각각의 경우에 1 내지 약 3의 독립적으로 선택되는 정수이다. 예시적으로, 각각의 n은 각각의 경우에 독립적으로 1 또는 2이다.
헤테로원자에 결합되는 유리 수소를 포함하는 그러한 폴리히드록실, 폴리아미노, 카르복실산, 황산 등의 링커에서, 상기 유리 수소 원자 중 1개 이상은 각각 적절한 히드록실, 아미노, 또는 산 보호기로 보호될 수 있거나, 대안적으로, 상응하는 프로드러그(prodrug) (후자는 특별한 사용을 위하여 선택됨), 예컨대 일반적인 또는 특정한 생리학적 조건 하에서 모(parent) 약물을 방출하는 프로드러그로서 차단될 수 있음이 이해된다.
전술한 예시적인 실시예 각각에서, 본원에서 예시된 입체화학적 배열은 단순히 예시적인 것이며 다른 입체화학적 배열이 기술됨이 이해되어야 한다. 예를 들어, 1가지 변화에서, 상응하는 비천연 아미노산 배열이 하기와 같이 본원에 기술된 콘쥬게이트 내에 포함될 수 있다:
Figure pct00075
여기서, 각각의 n은 2 내지 약 5의 독립적으로 선택되는 정수이며, p는 1 내지 약 5의 정수이고, r은 1 내지 약 4의 정수이며, 이는 상기에 기술된 바와 같다.
전술한 실시 양태에서, 개방 위치, 예컨대 (*) 원자는 표적화제 B 또는 에이전트 (P)의 부착을 위하여 위치화됨이 추가로 이해되어야 한다. 게다가, B 및 A 중 어느 하나 또는 이들 둘 모두의 그러한 부착은 직접적이거나 개재 링커를 통한 것일 수 있음이 이해되어야 한다. 예시적인 추가의 링커가 미국 특허 제7,601,332호에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
링커의 일부를 형성하는 예시적인 2가 라디칼
Figure pct00076
Figure pct00077
2가 링커들은 본원에 기술된 링커들이 제작되도록 직접적으로 또는 개재 헤테로원자를 통하여 임의의 화학적으로 관련있는 방식으로 조합될 수 있음이 이해되어야 한다.
또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 다가 링커는 카르보닐, 티오노카르보닐, 알킬렌, 시클로알킬렌, 알킬렌시클로알킬, 알킬렌카르보닐, 시클로알킬렌카르보닐, 카르보닐알킬카르보닐, 1-알킬렌숙신이미드-3-일, 1-(카르보닐알킬)숙신이미드-3-일, 알킬렌술폭실, 술포닐알킬, 알킬렌술폭실알킬, 알킬렌술포닐알킬, 카르보닐테트라히드로-2H-피라닐, 카르보닐테트라히드로푸라닐, 1-(카르보닐테트라히드로-2H-피라닐)숙신이미드-3-일, 및 1-(카르보닐테트라히드로푸라닐)숙신이미드-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커를 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 1개 이상의 아미노산을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 인간 임상 의약 및 수의학적 응용 둘 모두에 사용될 수 있다. 따라서, 병원성 세포의 집단을 지닌 그리고 본원에 기술된 화합물이 투여되는 숙주 동물은 인간일 수 있거나, 수의학적 응용의 경우, 실험실용 동물, 농업용 동물, 가축 또는 야생 동물일 수 있다. 본 발명은 인간, 실험실용 동물, 예컨대 설치류 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터 등), 토끼, 원숭이, 침팬지, 가축, 예컨대 개, 고양이 및 토끼, 농업용 동물, 예컨대 소, 말, 돼지, 양, 염소 및 감금된 야생 동물, 예컨대 곰, 판다, 사자, 호랑이, 표범, 코끼리, 얼룩말, 기린, 고릴라, 돌고래 및 고래를 포함하지만 이에 한정되지 않는 숙주 동물에 적용될 수 있다.
본원에 기술된 화합물, 조성물, 방법 및 용도는 숙주 동물에서 다양한 병상(pathology)을 야기할 수 있는, 적어도 부분적으로 병원성 세포의 집단에 의해 야기되는 질환의 진단 및/또는 모니터링에 유용하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "병원성 세포" 또는 "병원성 세포의 집단"이라는 용어는 암세포, 감염성 에이전트, 예컨대 박테리아 및 바이러스, 박테리아- 또는 바이러스-감염된 세포, 염증 세포, 활성화된 대식 세포 (질환 상태를 야기할 수 있음), 및 본원에 기술된 표적화제를 위한 결합 부위를 독특하게 발현하거나, 우선적으로 발현하거나 과다 발현하는 임의의 다른 유형의 병원성 세포를 나타낸다.
예시적으로, 병원성 세포의 집단은 양성 종양 및 악성 종양을 포함하는 종양 형성성인 암세포 집단일 수 있다. 암세포 집단은 자발적으로 또는 숙주 동물의 생식세포 계열(germline)에 존재하는 돌연변이 또는 체세포 돌연변이와 같은 그러한 과정에 의해 생길 수 있거나, 이것은 화학적으로, 바이러스에 의해, 또는 방사선에 의해 유도될 수 있다. 본 발명은 암종, 육종, 림프종, 호지킨병(Hodgekin's disease), 흑색종, 중피종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비인두 암종, 백혈병 및 골수종을 포함하는 그러한 암의 진단, 모니터링 및/또는 치료에 이용될 수 있다. 암세포 집단은 구강암, 갑상선암, 내분비암, 피부암, 위암, 식도암, 후두암, 췌장암, 결장암, 방광암, 골암, 난소암, 자궁 경부암, 자궁암, 유방암, 고환암, 전립선암, 직장암, 신장암, 간암 및 폐암을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
예시적으로, 병원성 세포의 집단은 또한 질환 상태, 예컨대 섬유근통, 류마티스 관절염, 골관절염, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 건선, 골수염, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 폐 섬유증, 사르코이드증, 전신성 경화증, 장기 이식 거부(organ transplant rejection; GVHD), 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 사구체 신염, 피부의 염증, 예컨대 건선 등, 만성 염증, 및 상해로 인한 염증, 예컨대 두부 또는 척수 손상, 색전증 등과 연관된 활성화된 단구 또는 대식 세포일 수 있다.
본원에 기술된 콘쥬게이트는 예를 들어 매우 다양한 비타민 또는 수용체-결합 비타민 유사체/유도체, 링커 및 조영제 및 방사선 요법제로부터 형성될 수 있다. 본원에 기술된 콘쥬게이트는 병원성 세포 상에서 결합을 위하여 접근가능한, 비타민과 같은 표적화제의 수용체의 우선적인 발현으로 인하여 숙주 동물에서 병원성 세포의 집단을 선택적으로 표적화할 수 있다. 표적화제 (B)로서 사용될 수 있는 예시적인 비타민 모이어티(moiety)는 카르니틴, 이노시톨, 리포산, 피리독살, 아스코르브산, 니아신, 판토텐산, 폴산, 리보플라빈, 티아민, 비오틴, 비타민 B12, 및 지용성 비타민 A, D, E 및 K를 포함한다. 이러한 비타민 및 그의 수용체-결합 유사체 및 유도체는 본원에 기술된 바와 같이 표적화제 (B) 조영제 또는 방사선 요법제 콘쥬게이트를 형성하도록 2가 링커 (L)에 의해 조영제 또는 방사선 요법제와 커플링될 수 있는 예시적인 표적화 엔티티(entity)를 구성한다. 비타민이라는 용어는 달리 지시되지 않으면 비타민 유사체 및/또는 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 예시적으로, 폴레이트의 유도체인 프테로익산, 비오틴 유사체, 예컨대 비오사이틴, 비오틴 술폭시드, 옥시비오틴 및 기타 비오틴 수용체-결합 화합물 등이 비타민, 비타민 유사체 및 비타민 유도체인 것으로 간주된다. 본원에 기술된 비타민 유사체 또는 유도체는 헤테로원자가 포함된 비타민 (이를 통하여 비타민 유사체 또는 유도체가 2가 링커 (L)에 공유 결합됨)을 나타낸다는 것이 인정되어야 한다.
예시적인 비타민 모이어티는 폴산, 비오틴, 리보플라빈, 티아민, 비타민 B12, 및 이러한 비타민 분자의 수용체-결합 유사체 및 유도체와, 기타 관련 비타민 수용체 결합 분자를 포함한다.
일 실시 양태에서, 표적화 기 B는 폴레이트, 폴레이트의 유사체 또는 폴레이트의 유도체이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 폴레이트라는 용어는 개별적으로 그리고 통칭해서 폴산 그 자체, 및/또는 폴레이트 수용체에 결합할 수 있는 폴산의 그러한 유사체 및 유도체를 나타내기 위하여 사용된다는 것이 이해되어야 한다.
비타민 유사체 및/또는 유도체의 예시적인 실시 양태는 폴레이트 및 폴레이트의 유사체 및 유도체, 예컨대 폴린산, 프테로폴리글루탐산, 및 폴레이트 수용체-결합 프테리딘, 예컨대 테트라히드로프테린, 디히드로폴레이트, 테트라히드로폴레이트, 및 그의 데아자 및 디데아자 유사체를 포함한다. "데아자" 및 "디데아자" 유사체라는 용어는 천연 발생 폴산 구조 또는 이의 유사체 또는 유도체에서 1개 또는 2개의 질소 원자가 탄소 원자로 치환된 본 기술 분야에서 인식되는 유사체를 나타낸다. 예를 들어, 데아자 유사체는 폴린산, 프테로폴리글루탐산 및 폴레이트 수용체-결합 프테리딘, 예컨대 테트라히드로프테린, 디히드로폴레이트, 및 테트라히드로폴레이트의 1-데아자, 3-데아자, 5-데아자, 8-데아자, 및 10-데아자 유사체를 포함한다. 디데아자 유사체는 예를 들어 폴레이트, 폴린산, 프테로폴리글루탐산, 및 폴레이트 수용체-결합 프테리딘, 예컨대 테트라히드로프테린, 디히드로폴레이트, 및 테트라히드로폴레이트의 1,5-디데아자, 5,10-디데아자, 8,10-디데아자, 및 5,8-디데아자 유사체를 포함한다. 본 발명에 있어서 복합체 형성 리간드로서 유용한 기타 폴레이트로는 폴레이트 수용체-결합 유사체 아미노프테린, 아메토프테린 (메토트렉세이트로도 공지됨), N10-메틸폴레이트, 2-데아미노-히드록시폴레이트, 데아자 유사체, 예컨대 1-데아자메토프테린 또는 3-데아자메토프테린, 및 3',5'-디클로로-4-아미노-4-데옥시-N10-메틸프테로일글루탐산 (디클로로메토트렉세이트)이 있다. 전술한 폴산 유사체 및/또는 유도체는 통상적으로 "폴레이트"로 칭해지는데 이는 폴레이트-수용체와 결합하는 그의 능력을 반영하는 것이며, 외인성 분자와 콘쥬게이트될 때의 그러한 리간드는 폴레이트-매개된 엔도사이토시스를 통한 것과 같은 막관통 수송을 향상시키기에 효과적이고, 이는 본원에 기술된 바와 같다.
폴산 수용체에 결합하는 폴산의 추가의 유사체가 미국 특허 공개 제2005/0227985호 및 미국 특허 공개 제2004/0242582호에 기술되어 있으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 예시적으로, 그러한 폴레이트 유사체의 라디칼은 하기 일반 화학식을 갖는다:
Figure pct00078
여기서, X 및 Y는 할로, R2, OR2, SR3, 및 NR4R5로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
U, V, 및 W는 (R6a)C=, N=, (R6a)C(R7a), 및 N(R4a)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2가 모이어티를 나타내고;
Q는 C 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
T는 S, O, N, NH, 및 -C=C-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1 및 A2는 산소, 황, C(Z), C(Z)O, OC(Z), N(R4b), C(Z)N(R4b), N(R4b)C(Z), OC(Z)N(R4b), N(R4b)C(Z)O, N(R4b)C(Z)N(R5b), S(O), S(O)2, N(R4a)S(O)2, C(R6b)(R7b), N(C≡CH), N(CH2C≡CH), C1-C12 알킬렌, 및 C1-C12 알킬렌옥시 (여기서, Z는 산소 또는 황임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R1은 수소, 할로, C1-C12 알킬, 및 C1-C12 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2, R3, R4, R4a, R4b, R5, R5b, R6b, 및 R7b는 수소, 할로, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, C1-C12 알카노일, C1-C12 알케닐, C1-C12 알키닐, (C1-C12 알콕시)카르보닐, 및 (C1-C12 알킬아미노)카르보닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 수소, 할로, C1-C12 알킬, 및 C1-C12 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R6 및 R7은 함께 취해져서 카르보닐기를 형성하며; R6a 및 R7a는 수소, 할로, C1-C12 알킬, 및 C1-C12 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; R6a 및 R7a는 함께 취해져서 카르보닐기를 형성하고;
L은 1개 이상, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산이며;
n, p, r, s 및 t는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 폴레이트라는 용어는 개별적으로, 콘쥬게이트를 형성하는 데 사용되는 폴산을 나타내거나, 대안적으로, 폴레이트 또는 폴산 수용체에 결합할 수 있는 이의 폴레이트 유사체 또는 유도체를 나타낸다는 것이 이해되어야 한다.
또 다른 실시 양태에서, 표적화 기는 PSMA 리간드 또는 억제제, 예컨대 하기 화학식의 펜탄디오익산의 유도체이다:
Figure pct00079
여기서, X는 RP(O)(OH)CH2- (미국 특허 제5,968,915호); RP(O)(OH)N(R1)- (미국 특허 제5,863,536호); RP(O)(OH)O- (미국 특허 제5,795,877호); RN(OH)C(O)Y- 또는 RC(O)NH(OH)Y (여기서, Y는 -CR1R2-, -NR3- 또는 -O-임) (미국 특허 제5,962,521호); RS(O)Y, RSO2Y, 또는 RS(O)(NH)Y (여기서, Y는 -CR1R2-, -NR3- 또는 -O-임) (미국 특허 제5,902,817호); 및 RS-알킬 (여기서, R은 예를 들어 수소, 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음)임) (문헌[J. Med. Chem. 46: 1989-1996 (2003)])이다.
전술한 화학식 각각에서, R, R1, R2, 및 R3은 수소, C1-C9 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C2-C9 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, 및 아릴로부터 각각 독립적으로 선택된다. 게다가, 각각의 경우에, R, R1, R2, 및 R3 각각은 임의로 치환될 수 있으며, 예컨대 C3-C8 시클로알킬, C5-C7 시클로알케닐, 할로, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 아릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다. 일 측면에서, 아릴은 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 벤질, 및 페닐로부터 선택되며, 각각의 경우에 아릴은 할로, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의, 예시적으로 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 화학식 각각의 1가지 변화에서, R은 수소가 아니다.
예시적인 PSMA 리간드 (미국 특허 제5,968,915호)는 2-[[메틸히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[에틸히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[프로필히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[부틸히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[시클로헥실히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[페닐히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[2-(테트라히드로푸라닐)히드록시포스피닐]메틸] 펜탄디오익산; 2-[[(2-테트라히드로피라닐)히드록시포스피닐]메틸] 펜탄디오익산; 2-[[((4-피리딜)메틸)히드록시포스피닐]메틸] 펜탄디오익산; 2-[[((2-피리딜)메틸)히드록시포스피닐]메틸] 펜탄디오익산; 2-[[(페닐메틸)히드록시포스피닐]메틸] 펜탄디오익산; 2-[[((2-페닐에틸)메틸)히드록시포스피닐]메틸] 펜탄디오익산; 2-[[((3-페닐프로필)메틸)히드록시포스피닐]메틸] 펜탄디오익산; 2-[[((3-페닐부틸)메틸)히드록시포스피닐]메틸] 펜탄디오익산; 2-[[((2-페닐부틸)메틸)히드록시포스피닐]메틸] 펜탄디오익산; 2-[[(4-페닐부틸)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오익산; 및 2-[[(아미노메틸)히드록시포스피닐]메틸]펜탄디오익산을 포함한다.
예시적인 PSMA 리간드 (미국 특허 제5,863,536호)는 N-[메틸히드록시포스피닐] 글루탐산; N-[에틸히드록시포스피닐] 글루탐산; N-[프로필히드록시포스피닐]글루탐산; N-[부틸히드록시포스피닐]글루탐산; N-[페닐히드록시포스피닐] 글루탐산; N-[(페닐메틸)히드록시포스피닐]글루탐산; N-[((2-페닐에틸)메틸)히드록시포스피닐]글루탐산; 및 N-메틸-N-[페닐히드록시포스피닐]글루탐산을 포함한다.
예시적인 PSMA 리간드 (미국 특허 제5,795,877호)는 2-[[메틸히드록시포스피닐]옥시]펜탄디오익산; 2-[[에틸히드록시포스피닐]옥시]펜탄디오익산; 2-[[프로필히드록시포스피닐]옥시]펜탄디오익산; 2-[[부틸히드록시포스피닐]옥시]펜탄디오익산; 2-[[페닐히드록시포스피닐]옥시]펜탄디오익산; 2-[[((4-피리딜)메틸)히드록시포스피닐]옥시]펜탄디오익산; 2-[[((2-피리딜)메틸)히드록시포스피닐]옥시]펜탄디오익산; 2-[[(페닐메틸)히드록시포스피닐]옥시]펜탄디오익산; 및 2[[((2-페닐에틸)메틸)히드록시포스피닐]옥시] 펜탄디오익산을 포함한다.
예시적인 PSMA 리간드 (미국 특허 제5,962,521호)는 2-[[(N-히드록시)카르바모일]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(N-히드록시-N-메틸)카르바모일]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(N-부틸-N-히드록시) 카르바모일]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(N-벤질-N-히드록시)카르바모일]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(N-히드록시-N-페닐)카르바모일]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(N-히드록시-N-2-페닐에틸)카르바모일]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(N-에틸-N-히드록시) 카르바모일]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(N-히드록시-N-프로필)카르바모일]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(N-히드록시-N-3-페닐프로필)카르바모일]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(N-히드록시-N-4-피리딜) 카르바모일]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(N-히드록시)카르복사미도]메틸]펜탄디오익산; 2-[[N-히드록시 (메틸) 카르복사미도]메틸]펜탄디오익산; 2-[[N-히드록시 (벤질) 카르복사미도]메틸]펜탄디오익산; 2-[[N-히드록시(페닐)카르복사미도]메틸]펜탄디오익산; 2-[[N-히드록시(2-페닐에틸)카르복사미도]메틸]펜탄디오익산; 2-[[N-히드록시(에틸)카르복사미도]메틸]펜탄디오익산; 2-[[N-히드록시(프로필) 카르복사미도]메틸]펜탄디오익산; 2-[[N-히드록시 (3-페닐프로필) 카르복사미도]메틸]펜탄디오익산; 및 2-[[N-히드록시(4-피리딜)카르복사미도]메틸]펜탄디오익산을 포함한다.
예시적인 PSMA 리간드 (미국 특허 제5,902,817호)는 2-[(술피닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(메틸술피닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(에틸술피닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(프로필술피닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(부틸술피닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(페닐술피닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(2-페닐에틸)술피닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(3-페닐프로필)술피닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(4-피리딜)술피닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[(벤질술피닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(술포닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(메틸술포닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(에틸술포닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(프로필술포닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(부틸술포닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(페닐술포닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(2-페닐에틸)술포닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(3-페닐프로필)술포닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(4-피리딜)술포닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[(벤질술포닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(술폭시미닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(메틸술폭시미닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(에틸술폭시미닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(프로필술폭시미닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(부틸술폭시미닐)메틸]펜탄디오익산; 2-[(페닐술폭시미닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(2-페닐에틸)술폭시미닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(3-페닐프로필) 술폭시미닐]메틸]펜탄디오익산; 2-[[(4-피리딜)술폭시미닐]메틸]펜탄디오익산; 및 2-[(벤질술폭시미닐)메틸]펜탄디오익산을 포함한다.
예시적인 PSMA 리간드는 하기를 포함한다:
Figure pct00080
또 다른 실시 양태에서, PSMA는 2개의 아미노산의 우레아이다. 일 측면에서, 아미노산은 하나 이상의 추가의 카르복실산을 포함한다. 또 다른 실시 양태에서, 아미노산은 하나 이상의 추가의 인산, 포스폰산, 포스핀산, 술핀산, 술폰산 또는 보론산을 포함한다. 또 다른 측면에서, 아미노산은 하나 이상의 티올기 또는 이의 유도체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 아미노산은 하나 이상의 카르복실산 생물 등배전자체(bioisostere), 예컨대 테트라졸 등을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, PSMA 리간드는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00081
여기서, R1은 하기의 것이다:
Figure pct00082
또 다른 예시적인 실시 양태에서, 결합 에이전트는 아미노 디카르복실산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등, 및 또 다른 아미노 디카르복실산, 또는 이의 유사체의 우레아, 예컨대 하기 화학식의 결합 에이전트이다:
Figure pct00083
여기서, Q는 아미노 디카르복실산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산, 또는 이의 유도체이며, n 및 m은 1 내지 약 6의 정수로부터 각각 독립적으로 선택되고, (*)은 링커 L을 위한 부착점을 나타낸다.
예시적으로, PSMA 리간드는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00084
또 다른 실시 양태에서, PSMA 리간드는 2-[3-(1-카르복시-2-메르캅토-에틸)-우레이도]-펜탄디오익산(MUPA) 또는 2-[3-(1,3-디카르복시-프로필)-우레이도]-펜탄디오익산(DUPA)이다.
PSMA 리간드의 다른 예시적인 예는 펩티드 유사체, 예컨대 퀴스쿠알산, 아스파르테이트 글루타메이트(Asp-Glu), Glu-Glu, Gly-Glu, γ-Glu-Glu, 베타-N-아세틸-L-아스파르테이트-L-글루타메이트(β-NAAG) 등을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, PSMA 리간드는 라이신 및 소정 아미노산, 또는 이의 하나 이상의 카르복실산 유도체의 우레아 또는 티오우레아를 포함하며, 이는 라이신 및 아스파르트산, 또는 글루탐산, 또는 호모글루탐산의 우레아 또는 티오우레아를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또 다른 실시 양태에서, PSMA 리간드는 L-라이신 및 L-글루타메이트의 우레아 또는 티오우레아를 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, PSMA 리간드는 하기로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00085
또 다른 실시 양태에서, PSMA 리간드는 하기를 포함한다:
Figure pct00086
본원에 기술된 화합물, 링커, 중간체 및 콘쥬게이트는 국제 공개 제2009/002993호, 국제 공개 제2004/069159호, 국제 공개 제2007/022494호 및 국제 공개 제2006/012527호와, 미국 특허 공개 제13/837539호 (2013년 3월 15일자로 출원)에 기술된 것을 포함하는 통상적인 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 전술한 것 각각의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에 인용된 각각의 간행물은 본원에 참고로 포함된다.
또 다른 실시 양태에서, 일반 화학식 B-L-P의 콘쥬게이트의 유효량을 질환 상태에 대하여 평가되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 질환 상태의 진단 및/또는 모니터링 방법이 기술된다. 본 방법은 콘쥬게이트가 표적 조직에 결합하기에 충분한 시간을 허용하는 단계, 및 양전자 방출 단층 촬영의 이용에 의한 것과 같이 체외에서 질환 또는 질환 상태를 진단 및/또는 모니터링하는 단계를 포함한다.
방사성 핵종은 적합한 반감기 및 독성 프로파일을 갖는 양전자-방출 동위원소를 포함할 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 방사성 동위원소의 반감기는 30분 초과, 70분 초과, 80분 초과, 90분 초과, 100분 초과, 8시간 미만, 6시간 미만, 4시간 미만, 또는 3시간 미만이다. 다른 실시 양태에서, 방사성 동위원소의 반감기는 약 30분 내지 약 4시간, 약 70분 내지 약 4시간, 약 80분 내지 약 4시간, 약 90분 내지 약 4시간, 약 100분 내지 약 4시간, 약 30분 내지 약 6시간, 약 70분 내지 약 6시간, 약 80분 내지 약 6시간, 약 90분 내지 약 6시간, 약 100분 내지 약 6시간, 약 30분 내지 약 8시간, 약 70분 내지 약 8시간, 약 80분 내지 약 8시간, 약 90분 내지 약 8시간, 또는 약 100분 내지 약 8시간이다.
방사성 핵종은 89Zr, 45Ti, 51Mn, 64Cu, 61Cu, 63Zn, 82Rb, 68Ga, 66Ga, 11C, 13N, 15O, 124I, 34Cl, 및 18F로부터 선택되는 동위원소와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 1가지 이상의 양전자-방출 동위원소를 포함할 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 방사성 핵종은 할라이드, 예컨대 양전자-방출 할라이드이다. 또 다른 실시 양태에서, 방사성 핵종은 금속 이온, 예컨대 양전자-방출 금속 이온이다. 또 다른 실시 양태에서, 방사성 핵종은 갈륨 이온, 예컨대 양전자-방출 갈륨 이온이다. 또 다른 실시 양태에서, 방사성 핵종은 89Zr, 64Cu, 68Ga, 66Ga, 124I, 및 18F로부터 선택된다. 또 다른 예시적인 실시 양태에서, 방사성 동위원소는 89Zr, 64Cu, 68Ga, 124I, 및 18F로부터 선택된다. 또 다른 실시 양태에서, 방사성 동위원소는 68Ga, 또는 89Zr, 또는 18F이다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 전술한 그리고 하기의 실시 양태 각각에서, 방사성 동위원소는 68Ga이다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 전술한 그리고 하기의 실시 양태 각각에서, 방사성 동위원소는 18F이다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 전술한 그리고 하기의 실시 양태 각각에서, 방사성 동위원소는 89Zr이다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 기술된 전술한 그리고 하기의 실시 양태 각각에서, 방사성 동위원소는 64Cu이다. 본원에 기술된 불소 동위원소는 18F와 19F의 다양한 동위원소 조합으로부터 선택될 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 적합한 동위원소의 선택 동안 포함될 수 있는 인자는 환자에게 투여하기 이전에 제약상 허용가능한 담체 중 진단 조성물의 제조를 허용하기에 충분한 반감기의 양전자-방출 동위원소, 및 PET 스캔에 의한 체외 측정을 허용하기에 충분한 활성을 생성하기에 충분한 잔존 반감기를 포함함이 이해된다. 또한, 적합한 동위원소는 불필요한 방사선에 환자가 노출되는 것을 제한하기에 충분히 짧은 반감기를 가져야 한다. 예시적인 실시 양태에서, 반감기가 110분인 18F는 진단 조성물의 제조에 적당한 시간과, 허용가능한 열화 속도를 제공한다. 또한, 붕괴시에 18F는 18O로 전환된다.
적합한 반감기를 갖는 예시적인 양전자-붕괴 동위원소는 반감기 약 32분의 34Cl; 반감기 약 3시간의 45Ti; 반감기 약 45분의 51Mn; 반감기 약 3.4시간의 61Cu; 반감기 약 38분의 63Zn; 반감기 약 2분의 82Rb; 반감기 약 68분의 68Ga; 반감기 약 9.5시간의 66Ga; 반감기 약 20분의 11C; 반감기 약 2분의 15O; 반감기 약 10분의 13N; 또는 반감기 약 110분의 18F를 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 방사성 핵종은 방사선 요법제이다. 방사선 요법을 위한 예시적인 방사성 핵종은 루테튬의 동위원소, 예컨대 177Lu, 이트륨의 동위원소, 예컨대 90Y, 구리의 동위원소, 예컨대 67Cu 및 64Cu 등을 포함한다.
방사성 핵종은 벤즈아미딜, 벤질릭, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 벤즈이미졸릴, 벤즈옥사졸릴 등의 기를 포함하는 아릴 또는 헤테로아릴 방향족 기에 공유적으로 부착되는 것과 같이 콘쥬게이트에 공유적으로 부착될 수 있다. 1가지 예시적인 실시 양태에서, 방사성 동위원소는 18F이며, 방사성 핵종은 방사성 동위원소가 공유적으로 부착되는 아릴기를 포함한다.
방사성 핵종은 킬레이트 내에서와 같이 콘쥬게이트에 비-공유적으로 부착될 수 있다.
또한 본 방법은 다른 이미 개발된 진단제를 이용하는 그리고 x선 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 기능성 자기 공명 영상(fMRI), 초음파, 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)을 이용하는 방법을 포함하여, 본 기술 분야에서 이미 개발된 그리고 공지된 임의의 다른 암 진단 방법과 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 기술된 방법, 본원에 기술된 각각의 공정 및 합성 방법의 특정한 응용에서, 실질적으로 완전한 플루오르화, 또는 대안적으로 단지 부분적인 플루오르화가 요망될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 기술된 공정 및 합성 방법이 다양한 대안적인 실시 양태에서 수행될 수 있다. 따라서 단지 부분적인 플루오르화가 요망되는 측면에서, 본원에 기술된 공정 및 합성법은 화학량론적 양보다 더 적은 플루오르화제를 이용하여 수행될 수 있음이 이해된다. 이와 유사하게, 본원에 기술된 방법, 본원에 기술된 각각의 공정 및 합성 방법의 특정한 응용에서, 실질적으로 완전한 방사성 플루오르화(radiofluorination) 또는 대안적으로 단지 부분적인 방사성 플루오르화가 요망될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 기술된 공정 및 합성 방법이 다양한 대안적인 실시 양태에서 수행될 수 있다. 따라서 단지 부분적인 방사성 플루오르화가 요망되는 측면에서, 본원에 기술된 공정 및 합성법은 화학량론적 양보다 더 적은 방사성 플루오르화제를 이용하여 수행될 수 있음이 이해되며, 여기서, 잔부(balance)는 임의로 19F이다.
도 1a는 KB 종양 이종이식편을 지닌 누드 마우스(nude mouse)에서 주사 후 90분에서의 다양한 조직에서의 18F-AIF-QC07017 및 18F-AIF-QC07043 폴레이트-NOTA-Al-18F 콘쥬게이트(conjugate)의 사후 생체내 분포 연구를 나타낸다. 각각의 조직에 있어서, 히스토그램은 좌측으로부터 우측으로 하기 4가지의 군 형태로 존재한다: 18F-AIF-QC07017, 18F-AIF-QC07017 + 과량의 폴산, 18F-AIF-QC07043, 18F-AIF-QC07043 + 과량의 폴산.
도 1b는 KB 종양 이종이식편 또는 A549 종양 이종이식편을 지닌 누드 마우스에서 주사 후 90분에서의 다양한 조직에서의 18F-AIF-QC07017 폴레이트-NOTA-Al-18F 콘쥬게이트의 사후 생체내 분포 연구를 나타낸다. 수직 축은 확대되었고 신장 데이터는 절두되어 있음이 이해되어야 한다. 각각의 조직에 있어서, 히스토그램은 좌측으로부터 우측으로 하기 4가지의 군의 형태로 있다: A549 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07017, A549 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07017 + 과량의 폴산, KB 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07017, KB 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07017 + 과량의 폴산.
도 1c는 KB 종양 이종이식편 또는 A549 종양 이종이식편을 지닌 누드 마우스에서 주사 후 90분에서의 다양한 조직에서의 18F-AIF-QC07043 폴레이트-NOTA-Al-18F 콘쥬게이트의 사후 생체내 분포 연구를 나타낸다. 각각의 조직에 있어서, 히스토그램은 좌측으로부터 우측으로 하기 4가지의 군 형태로 존재한다: A549 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07043, A549 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07043 + 과량의 폴산, KB 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07043, KB 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07043 + 과량의 폴산.
도 2a는 누드 마우스에서 주사 후 90분에서, KB 종양 이종이식편 조직에서의 99mTc-EC20과 비교하여, 18F-AIF-QC07017 및 18F-AIF-QC07043 폴레이트-NOTA-Al-18F 콘쥬게이트의 사후 생체내 분포 연구를 나타낸다. 좌측으로부터 우측으로의 히스토그램: KB 종양 이종이식편에 대한 99mTc-EC20, KB 종양 이종이식편에 대한 99mTc-EC20 + 과량의 폴산, KB 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07017, KB 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07017 + 과량의 폴산, KB 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07043, KB 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07043 + 과량의 폴산.
도 2b는 누드 마우스에서 주사 후 90분에서, A549 종양 이종이식편 조직에서의 99mTc-EC20과 비교하여, 18F-AIF-QC07017 및 18F-AIF-QC07043 폴레이트-NOTA-Al-18F 콘쥬게이트의 사후 생체내 분포 연구를 나타낸다. 좌측으로부터 우측으로의 히스토그램: A549 종양 이종이식편에 대한 99mTc-EC20, A549 종양 이종이식편에 대한 99mTc-EC20 + 과량의 폴산, A549 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07017, A549 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07017 + 과량의 폴산, A549 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07043, A549 종양 이종이식편에 대한 18F-AIF-QC07043 + 과량의 폴산.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시 양태를 추가로 예시하지만, 하기의 예시적인 실시예는 어떠한 방식으로든지 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
일반. 물을 증류시키고, 그 후 밀리-큐(Milli-Q) 물 여과 시스템 (미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 밀리포어 코포레이션(Millipore Corp.))에 통과시킴으로써 탈이온화하였다 (18 MΩ/cm2). 특정되지 않으면 모든 화학물질 및 용매를 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구매하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 아미노산을 켐-임펙스 인트 (Chem-Impex Int) (미국 일리노이주 시카고 소재)로부터 구매하였다. 2,2'-(7-(2-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1,4-디일)디아세트산(NOTA-NHS)을 케마테크(CheMatech) (프랑스 소재)로부터 구매하였다. NIO-TFA-프테로익산은 엔도사이트, 인크.(Endocyte, Inc.)에 의해 제공되었다. DUPA-NOTA 전구체의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석 및 정제를 애질런트(Agilent) G6130B 기기에서 수행하였다. 방사성 HPLC를 엑스셀렉트(Xselect) CSH C18 (250x10 mm) 컬럼과, 이동상으로서 MeCN 및 0.1% 포름산을 이용하여 γ-카운터(counter)를 이용하여 수행하였다.
Figure pct00087
실시예. C-NETA.
tert-부틸 [2-히드록시-1-(4-니트로벤질)에틸]카르바메이트 (QC04011)를 NaBH4 환원 및 Boc-보호를 통하여, 구매가능한 메틸 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다. 연속적인 데스-마틴(Dess-Martin) 산화 및 환원적 아미노화 (QC04001)에 의해 트리스-Boc 보호된 화합물 QC04013을 수득하였으며, 이를 디옥산 중 4 M HCl에서의 Boc-탈보호 후 QC04014로 변환시켰다. tert-부틸 브로모아세테이트를 이용한 QC04014의 처리, 이어서 NO2 기의 수소화 분해에 의해 QC04016을 제공하였다. QC04016과 숙신산 무수물의 추가의 반응에 의해 2작용성 C-NETA (QC04018)를 상응하는 tert-부틸 에스테르로서 제공하였다.
Figure pct00088
실시예. 디-tert-부틸 [1,4,7]트리아자노난-1,4-디카르복실레이트 (QC04001).
QC04001을 이전에 보고된 합성 절차의 변경에 따라 제조하였다. [19-21] CHCl3 (25 mL) 중 1,4,7-트리아조난 트리히드로겐클로라이드 (TACN 3HCl, 1.85 g, 7.7 mmol, 분자량: 238.6)의 용액에 DIPEA (4.0 mL, 3.0 g, 23.1 mmol, 분자량: 129.24, d: 0.742) 및 BOC-ON (3.77 g, 15.3 mmol, 분자량: 246.26)을 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5일 동안 교반시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 10% NaOH 용액 (10 mL)과 디에틸 에테르 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 에테르층을 분리하고, 10% NaOH 용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 수 회 세척하였다. 에테르층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 QC04001 (2.53 g, 정량적)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.47-3.50 (m, 2 H), 3.42-3.45 (m, 2 H), 3.38 (br, s, 1 H), 3.28- 3.34 (m, 2 H), 3.16-3.28 (m, 2 H), 2.86-2.99 (m, 4 H), 1.48 (s, 18 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 156.08, 155.85 (C = O), 79.80, 79.70 (t-Bu), 53.20, 52.62, 52.52, 51.78, 50.50, 49.91, 49.63, 48.39, 48.23, 47.83, 47.46 (53.20-47.46으로부터의 TACN 고리), 28.60 (t-Bu).
Figure pct00089
실시예. tert-부틸 [2-히드록시-1-(4-니트로벤질)에틸]카르바메이트 (QC04011)[19].
메틸 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트의 HQ 염을 Et3N으로 중화시키지 않고서 직접적으로 사용한 보고된 절차, [19]를 적게 수정하여, 23℃에서 MeOH (70 mL) 중 메틸 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 염 (6.22 g, 23.9 mmol)의 용액에 NaBH4 (2.86 g, 71.4 mmol)를 다수의 부분으로 첨가하였다. 반응을 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 가열 환류시키고 (대략 70℃의 수조를 이용), 대부분의 출발 재료가 사라질 때까지 NaBH4를 필요한 대로 적가하였으며, 이는 총 약 6 g의 NaBH4를 필요로 하였다. 용매의 증발 후, 잔사를 H2O (70 mL)로 처리하고, DCM/IPA (3/1)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고형물 QC04010 (4.4 g, 94)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예. QC04010 (4.4 g, 22.7 mmol)를 주위 온도에서 CH3CN (30 mL)에 용해시키고, 이것에 BOC-ON (11.2 g, 27.2 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 상기 혼합물에 DIPEA (5.24 mL, 3.76 g, 29.2 mmol, 분자량: 129.24, d: 0.742)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시키고, 증발시켰다. 잔사를 에테르 (50 mL)와 10% NaOH 용액 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 에테르층을 분리하고, 10% NaOH 용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 에테르층을 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에테르 (20 mL)로 세척하여 QC04011 (5.31 g, 75%)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 분석용 샘플을 제조하기 위하여, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (3/1에서 1/1까지 (1%의 MeOH를 이용함))를 이용하여 용출시키면서 SiO2에서의 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 순수 QC04011를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (d, J = 8.8 MHz, 2 H), 7.40 (d, J =8.8 MHz, 2 H), 4.84 (d, J = 6.8 MHz, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 3.68 (dd, J = 3.1 MHz, 1 H), 3.57 (dd, J = 3.1 MHz, 1 H), 2.98 (d, J = 6.0 MHz, 2 H), 1.39 (s, 9 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 156.0,146.4, 146.2, 130.1, 123.5, 79.8, 63.3, 53.1, 37.3, 28.0.
Figure pct00090
실시예. tert-부틸 (1-(4-니트로페닐)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트.
QC04011 (1.27 g, 4.3 mmol)을 CH2Cl2 (40 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이것에 데스-마틴 퍼요오디난 (1.70 g, 5.16 mmol, 1.2 당량)을 한꺼번에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 반응물을 23℃로 가온하고, 45분 동안 교반시켰다. 염기성 Na2S2O3 수용액 (50/50 (v/v)의 수성 Na2S2O3 및 수성 Na2HCO3)의 첨가에 의해 반응물을 켄칭하고(quenched), 생성된 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반시켰다. CH2Cl2 (3 x)를 이용한 추출 후, 유기상을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 QC04012를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00091
실시예. QC04012 및 QC04001의 환원적 아미노화에 의한 QC04013:4의 제조.
1,4-디-tert-부틸 7-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노} 3-(4-니트로페닐) 프로필)-1,4,7-트리아조난-1,4-디카르복실레이트 (QC04013): 화합물 QC04012 (이론상 4.3 mmol)를 0℃에서 DCE (100 mL) 중 QC04001 (1.40 g, 4.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.28 g, 6.02 mmol, 1.4 당량)를 30분에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, NaHO3 (50 mL)의 포화 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (Si02, Hex/EA = 3/1)를 통하여 정제하여 QC04013 (2.31 g, 2개의 단계에 있어서 88.5%, 이론상 2.61 g을 기반으로 함)을 담황색 반고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.11 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 7.35 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 5.28 (1 H, s, br), 3.54-3.88 (2 H, m), 3.39-3.54 (2 H, m), 3.32-3.40 (1 H, m), 3.15-3.32 (2 H, m), 2.79-3.15 (4 H, m), 2.37-2.73 (6 H, m), 1.43 (9 H, s), 1.42 (9 H, s), 1.38 (9 H, s); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 156.15, 155.99, 155.70, 155.56, 147.00, 146.95, 146.81, 146.76, 130.36, 123.73, 123.65, 123.60, 80.07, 79.99, 79.92, 79.81, 79.57, 79.46, 60.79, 60.47, 55.52, 54.33, 54.06, 53.64, 53.15, 53.28, 51.54, 50.80, 50.71, 50.42, 49.87, 49.07, 48.12, 39.67, 39.45, 28.74, 28.61. MS m/z. MS-API: C30H50N5O8 ([M+H]+)의 이론치: 608.4, 실측치: 608.3;
Figure pct00092
실시예. 1-(4-니트로페닐)-3-(1,4,7-트리아조난-1-일)프로판-2-아민.
QC04013 (2.31 g, 3.8 mmol)을 30 mL의 4 M HCl/디옥산에 분산시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉 Et2O에 빠르게 첨가하여 백색 고형물을 침전시켰다. 상기 고형물을 수집하고, 공기 중에서 건조시켜 순수 생성물 QC04014 (1.71 g, 정량적 수율)를 엷은 백색의 고형물로 수득하였다. MS m/z: MS-API: C15H26N5O2 ([M+H]+)의 이론치: 308.2, 실측치: 308.2;
Figure pct00093
실시예. 트리-tert-부틸 에틸아세테이트1b의 도입. DMF (2 mL) 중 QC04014 (78 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.272 mL, 202 mg, 1.56 mmol, 8.2 당량, 분자량: 129.24, d: 0.742)의 용액에 NaI (233.8 mg, 1.56 mmol, 8.2 당량, 분자량: 149.89) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.126 mL, 168 mg, 0.86 mmol, 4.5 당량, 분자량: 195.05, d: 1.321)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60-70℃로 가온하고, 20시간 동안 교반시켰다. 완료 후, TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하고, 반응물을 물로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 용매를 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 생성된 짙은 색의 오일 잔사를 SiO2 (DCM/MeOH = 100/1-100/4)에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 QC04015 (14 mg, 10%) (황색 오일로서) 및 QC04015' (61 mg, 49.4%)를 제공하였다. MS m/z: MS-API: C39H66N5O10 ([M+H]+)의 이론치: 764.5, 실측치: 764.4;
Figure pct00094
실시예. MeOH (2 mL) 중 QC04015 (20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 10% Pd/C 촉매 (5 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 1 atm (대략 15 psi)에서 H2 (g)를 이용하여 교반함으로써 수소화 분해시켰다. 반응 혼합물을 과량의 DCM으로 희석시키고, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 QC04016 (13 mg, 67.5%)을 제공하였다. MS m/z: MS-API: C39H68N5O8 ([M+H]+)의 이론치: 734.5, 실측치: 734.4;
폴레이트 표적화된 실시예
Figure pct00095
실시예. (S)-5-tert-부틸 1-메틸 2-(4-(N-((2-아미노-4-옥소-3,4- 디히드로프테리딘-6-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤즈아미도)펜탄디오에이트 (QC02023).
HCl·H2N-Glu(OtBu)-OMe (350 mg, 1.38 mmol)를 N2 하에서 23℃에서 DMSO (6.0 mL) 중 N10-TFA-프테로익산 (560 mg, 1.37 mmol) 및 DIPEA (1.2 mL, 6.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 23℃에서 15분 동안 교반한 후, PyBOP (720 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감소된 진공 하에 제거하여 조 생성물을 반고형물로서 수득하고, Hex/EA (1/1)를 이용한 3회의 고형물 추출을 통하여 추가로 정제하여 QC02023을 담황색 고형물로서 정량적 수율로 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. λmax = 280 nm; LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 컬럼: 분석용 C18 컬럼; 방법: 0-100 CH3CN-15분, tR = 5.62분. MS m/z. MS-API: C26H29F3N7O7 ([M+H]+)의 이론치: 608.2, 실측치: 608.1;
Figure pct00096
실시예. (S)-4-(4-(N-((2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일)메틸)- 2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤즈아미도)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 (QC02024).
224 mg의 QC02023을 23℃에서 TFA/DCM (15 mL, 1/3)으로 처리하였다. 상기 반응물을 23℃에서 교반시키고, TLC에 의해 모니터링하였다. 1.5시간 후, 출발 재료는 TLC로 관찰되지 않았다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 반고형물 잔사를 생성하고, 이를 냉 Et2O로 처리하여, 엷은 백색의 고형물 침전물을 제공하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 공기 중에서 건조시켜 (S)-4-(4-(N-((2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤즈아미도)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 QC02024 (169 mg, 2개의 단계에 있어서 83%)을 제공하였다. λmax = 280 nm; LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 컬럼: 분석용 C18 컬럼; 방법: 0-100 CH3CN-15분, tR = 3.40분. MS m/z. MS-API: C22H21F3N7O7 ([M+H]+)의 이론치: 552.1, 실측치: 552.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.16 (s, br, 1 H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.16 (s, br, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.38-4.55 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.28-2.40 (m, 2 H), 2.00-2.12 (m, 1 H), 1.87-2.00 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ = 173.91, 172.36, 165.93, 161.03, 156.11, 155.76 (d, J = 35.8 Hz), 154.19, 149.40, 144.45, 141.80, 134.30, 128.89, 128.62, 128.29, 117.91 (d, J = 48.5 Hz), 53.90, 52.23, 52.06, 30.26, 25.81; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ = -62.87.
Figure pct00097
실시예. Pte-γGlu-Lys-OH (EC 1777).
EC 1777을 하기와 같이 고상 펩티드 합성법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00098
펩티드 합성 용기 내에 Fmoc-Lys-수지 (1.0 g, 0.5 mmol)를 넣고, DMF (3 x 10 ml)로 세척하였다. 처음의 Fmoc 탈보호를 사이클당 10분 동안 DMF (3 x 10 ml) 용액 중 20% 피페리딘을 이용하여 수행하였다. DMF (3 x 10 ml) 및 i-PrOH (3 x 10 ml)의 세척 후, 카이저(Kaiser) 테스트를 행하여 반응 완료를 결정하였다. 또 다른 DMF 세척 (3 x 10 ml) 후, DMF 중 아미노산 용액 (2.0 당량), PyBOP (2.0 당량) 및 DIPEA (3.0 당량)를 상기 용기에 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 아르곤으로 버블링하였다. 커플링 용액을 여과시키고, 수지를 DMF (3 x 10 ml) 및 i-PrOH (3 x 10 ml)로 세척하고, 카이저 테스트를 행하여 반응 완료를 평가하였다. 상기 공정을 추가의 커플링을 위하여 연속적으로 수행하였다. 수지 절단을 95% CF3CO2H, 2.5% H2O 및 2.5% 트리이소프로필실란으로 이루어진 칵테일을 이용하여 수행하였다. 절단용 칵테일 (10 ml)을 상기 수지에 붓고, 30분 동안 아르곤으로 버블링하고, 이어서 청결한 플라스크 내로 여과하였다. 추가의 절단을 10분의 버블링 동안 신선한 절단용 칵테일을 이용하여 연속적으로 2회 수행하였다. 합한 여과액을 냉 디에틸 에테르에 붓고, 형성된 침전물을 4000 rpm에서 5분 동안 원심분리함으로써 (3x) 수집하였다. 가만히 따르고 진공 하에 고형물을 건조시킨 후 침전물이 수득되었다. 조 침전물을 H2O (15 ml)에 용해시킴으로써 트리플루오로-아세틸기의 탈보호를 성취하였는데, 이를 아르곤 버블링을 이용하여 Na2CO3으로 pH 9가 되도록 염기성화하였다. LCMS로 확인하여 반응이 완료된 때에, 상기 용액을 2 M HCl을 이용하여 pH 3이 되도록 산성화하고, 요망되는 링커를 예비 HPLC (이동상 A = 10 mM 아세트산암모늄, pH = 5; 유기상 B = 아세토니트릴; 방법; 10% B에서 30분 후에 100% B까지)로 정제하여 EC 1777 (112 mg, 39%)을 생성하였다; 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) 중심 신호: δ 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 6.60 (d, 2H), 4.45 (s, 2H). [M+H]+ = 이론치: 570.23, 실측치: 570.582
Figure pct00099
실시예. Pte-γGlu-Lys-NOTA.
건조 플라스크에서 아르곤 하에서 EC 1777 (30.5 mg, 0.054 mmol, 1.0 당량), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (13.45 ㎕, 0.107 mmol, 2.0 당량) 및 DMSO (2.5 ml)를 1시간 동안 초음파 처리하였다. DIPEA (0.19 ml, 1.07 mmol, 20 당량)를 상기 용액에 첨가하고, 이어서 추가로 1시간 동안 초음파 처리하였다. 상기 투명 용액에 p-SCN-Bn-NOTA.3HCl (33 mg, 0.059 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 LCMS에 의한 완료시까지 모니터링하고, 예비 HPLC (이동상 A = 10 mM 아세트산암모늄, pH = 5; 유기상 B = 아세토니트릴; 방법; 10% B에서 30분 후에 100% B까지)를 사용하여 정제하여 EC 1778 (16 mg, 29%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) 중심 신호: δ 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.20 (t, 1H). [M+H]+ = 이론치: 1020.39, 실측치: 1020.63.
실시예. 공개된 공정을 이용하여 Pte-γGlu-Lys-NOTA를 Al18F3·3H2O (1단계 방법)와 또는 AlCl3·3H2O와 반응시키고 이어서 18F (2단계 방법)와 반응시킴으로써 Pte-γGlu-Lys-NOTA-Al-18F를 제조한다.
Figure pct00100
실시예. N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-수지 3.
2X Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Glu-OtBu, 및 N10-TFA-Pte-OH를 Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang 수지에 커플링시키기 위하여, 수지 결합된 폴레이트-펩티드 수지 1의 합성에 대하여 설명한 일반적인 절차를 따랐다.
Figure pct00101
실시예. Pte-γGlu-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA 4 (EC2217).
펩티드 합성 용기 내에 N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-수지 (0.28g, 0.07 mmol)를 넣고, DCM (3 x 10 ml)으로 세척하였다. 2% CF3CO2H/DCM 용액을 상기 용기에 첨가하고 아르곤으로 10분 동안 버블링함으로써 선택적 Mtt 탈보호를 수행하였다. 여과 후, 수지를 디클로로메탄, 이어서 2% CF3CO2H/DCM의 신선한 용액으로 세척하였다. 황색 용액이 더 이상 생성되지 않을 때까지 이 공정을 반복하고, 카이저 테스트를 행하였다. DMF 세척 (3 x 10 ml) 후, DMF 중 p-SCN-Bn-NOTA.3HCl (50 mg, 0.09 mmol, 1.2 당량), 및 DIPEA (80 ㎕, 0.45 mmol, 6.0 당량)를 상기 용기에 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 아르곤으로 버블링하였다. 커플링 용액을 여과시키고, 수지를 DMF (3 x 10 ml) 및 i-PrOH (3 x 10 ml)로 세척하고, 카이저 테스트를 행하여 반응 완료를 평가하였다. 수지 절단/전반적인 tert-부틸 에스테르 탈보호를 95% CF3CO2H, 2.5% H2O 및 2.5% 트리이소프로필실란으로 이루어진 칵테일을 이용하여 수행하였다. 절단용 칵테일 (10 ml)을 상기 수지에 붓고, 60분 동안 아르곤으로 버블링하고, 이어서 청결한 플라스크 내로 여과하였다. 추가의 절단을 20분의 버블링 동안 신선한 절단용 칵테일을 이용하여 연속적으로 2회 수행하였다. 합한 여과액을 냉 디에틸 에테르에 붓고, 형성된 침전물을 4000 rpm에서 5분 동안 원심분리함으로써 (3x) 수집하였다. 가만히 따르고 진공 하에 고형물을 건조시킨 후 침전물이 수득되었다. 조 침전물을 H2O (15 ml)에 용해시킴으로써 트리플루오로-아세틸기의 탈보호를 성취하였는데, 이를 아르곤 버블링을 이용하여 Na2CO3으로 pH 9가 되도록 염기성화하였다. LCMS로 확인하여 반응이 완료된 때에, 상기 용액을 2 M HCl을 이용하여 pH 5가 되도록 산성화하고, 요망되는 링커를 예비 HPLC (이동상 A = 10 mM 아세트산암모늄, pH = 5; 유기상 B = 아세토니트릴; 방법; 10% B에서 30분 후에 100% B까지)로 정제하여 EC2217 (35 mg, 35%)을 생성하였다. 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) 중심 신호: δ 8.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.17 (dt, J = 8.9, 4.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H). [M+H]+ = 이론치: 1332.59, 실측치: 1332.87
Figure pct00102
실시예. N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-수지 5.
2X Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Glu-OtBu, 및 N10-TFA-Pte-OH를 Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang 수지에 커플링시키기 위하여, 수지 결합된 폴레이트-펩티드 수지 1의 합성에 대하여 설명된 일반적인 절차를 따랐다.
Figure pct00103
실시예. Pte-γGlu-Asp-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA 6 (EC2218).
Pte-γGlu- Asp-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA, EC2218을 폴레이트-펩티드-NOTA, 4에 대하여 설명한 공정에 따라 18% 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) 중심 신호: δ 8.58 (s, 1H), 7.52 (d, = 9.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 4H), 6.61 (d, = 9.0 Hz, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H). [M+H]+ = 이론치: 1449.64, 실측치: 1449.76
Figure pct00104
실시예. N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-수지 7.
Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Glu-OtBu, 및 N10-TFA-Pte-OH를 Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang 수지에 커플링시키기 위하여, 수지 결합된 폴레이트-펩티드 수지 1의 합성에 대하여 설명된 일반적인 절차를 따랐다.
Figure pct00105
실시예. Pte-γGlu-Arg-Lys-Bn-NOTA 8 (EC2219).
Pte-γGlu-Arg-Lys- Bn-NOTA, EC2219를 폴레이트-펩티드-NOTA, 4에 대하여 설명한 공정에 따라 20% 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) 중심 신호: δ 8.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.27 - 6.97 (m, 4H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 4.28 -f 4.19 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H). [M+H]+ = 이론치: 1178.51, 실측치: 1178.7
Figure pct00106
실시예. Pte-γGlu-Arg-Arg-Lys-NOTA 9 (EC2222).
펩티드 합성 용기 내에 N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-수지 (0.5g, 0.12 mmol)를 넣고, DCM (3 x 10 ml)으로 세척하였다. 2% CF3CO2H/DCM 용액을 상기 용기에 첨가하고 아르곤으로 10분 동안 버블링함으로써 선택적 Mtt 탈보호를 수행하였다. 여과 후, 수지를 디클로로메탄, 이어서 2% CF3CO2H/DCM의 신선한 용액으로 세척하였다. 황색 용액이 더 이상 생성되지 않을 때까지 이 공정을 반복하고, 카이저 테스트를 행하였다. DMF 세척 (3 x 10 ml) 후, DMF 중 NOTA-비스(tBu)에스테르 (0.10 g, 0.24 mmol, 2.0 당량), PyBOP (0.14 g, 0.26 mmol, 2.2 당량) 및 DIPEA (64 ㎕, 0.36 mmol, 3.0 당량)를 상기 용기에 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 아르곤으로 버블링하였다. 커플링 용액을 여과시키고, 수지를 DMF (3 x 10 ml) 및 i-PrOH (3 x 10 ml)로 세척하고, 카이저 테스트를 행하여 반응 완료를 평가하였다. 수지 절단/전반적인 tert-부틸 에스테르 탈보호를 95% CF3CO2H, 2.5% H2O 및 2.5% 트리이소프로필실란으로 이루어진 칵테일을 이용하여 수행하였다. 절단용 칵테일 (10 ml)을 상기 수지에 붓고, 1시간 동안 아르곤으로 버블링하고, 이어서 청결한 플라스크 내로 여과하였다. 추가의 절단을 10분의 버블링 동안 신선한 절단용 칵테일을 이용하여 연속적으로 2회 수행하였다. 합한 여과액을 냉 디에틸 에테르에 붓고, 형성된 침전물을 4000 rpm에서 5분 동안 원심분리함으로써 (3x) 수집하였다. 가만히 따르고 진공 하에 고형물을 건조시킨 후 침전물이 수득되었다. 조 침전물을 H2O (15 ml)에 용해시킴으로써 트리플루오로-아세틸기의 탈보호를 성취하였는데, 이를 아르곤 버블링을 이용하여 Na2CO3으로 pH 9가 되도록 염기성화하였다. LCMS로 확인하여 반응이 완료된 때에, 상기 용액을 2 M HCl을 이용하여 pH 5가 되도록 산성화하고, 요망되는 링커를 예비 HPLC (이동상 A = 10 mM 아세트산암모늄, pH = 5; 유기상 B = 아세토니트릴; 방법; 10% B에서 30분 후에 100% B까지)로 정제하여 EC2222 (28 mg, 20%)를 생성하였다. 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) 중심 신호: δ 8.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.50 (s, 1H). [M+H]+ = 이론치: 1167.57, 실측치: 1167.8
Figure pct00107
실시예. (S)-메틸 18-(4-(N-((2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤즈아미도)-2,2-디메틸-4,15-디옥소-3,8,11-트리옥사-5,14-디아자노나데칸-19-오에이트 (QC07010).
QC02024 (100 mg, 0.181 mmol)를 N2 하에 23℃에서 DMSO (2 mL) 중 모노-Boc-PEG-NH2 (45 mg, 0.181 mmol) 및 DIPEA (0.158 mL, 0.905 mmol)의 용액에 첨가하였다. 23℃에서 15분 동안 교반한 후, PyBOP (94.2 mg, 0.181 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감소된 진공 하에 제거하고, 조 물질을 SPE 정제에 의해 추가로 정제하고, ACN (2 x), EA (1 X) 및 Et2O (1 x)로 연속적으로 추출하여 순수 생성물 QC07010 (127 mg, 90%)을 수득하였다. λmax = 280 nm; LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 컬럼: 분석용 C18 컬럼; 방법: 0-100 CH3CN-15분, tR = 5.06분. MS m/z: MS-API: C33H43F3N9O10 ([M+H]+)의 이론치: 782.3, 실측치: 782.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.59 (s, br, 1 H), 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.85-8.02 (m, 3 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.75 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.33-4.48 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 (s, 4 H), 3.30-3.41 (s, 4 H), 3.14-3.23 (m, 2 H), 3.01-3.08 (m, 2 H), 2.19-2.30 (m, 2 H), 2.02-2.12 (m, 1 H), 1.89-2.00 (m, 1 H), 1.35 (s, 9 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ = 172.43, 171.46, 165.73, 160.87, 156.80, 155.70 (d, J = 35.5 Hz), 155.67, 154.17, 149.49, 144.20, 141.73, 134.30, 128.82, 128.55, 128.23, 116.20 (d, J = 290.0 Hz), 77.65, 69.58, 69.50, 69.193, 69.192, 53.88, 52.52, 51.96, 38.89, 38.62, 31.65, 28.23, 26.32; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ = -62.87.
Figure pct00108
실시예. (S)-메틸 2-(4-(N-((2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤즈아미도)-5-((2-(2-(2- 아미노에톡시)에톡시)에틸)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (QC07011).
QC07010 (274 mg, 0.35 mmol)을 23℃에서 TFA/DCM (4 mL, 1/3)으로 처리하였다. 반응물을 23℃에서 교반시키고, LC-MS로 모니터링하였다. 1.5시간 후, TLC에 의하면, 모든 출발 재료가 사라짐이 나타났다. 상기 혼합물을 CH3CN으로 희석시키고, 회전 증발기를 통하여 증발 건조시켰다. 잔존 TFA (융점: 72.4℃)를 ACN을 이용한 공비 증류를 통하여 제거하여 생성물 QC07011을 정량적 수율로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. λmax = 280 nm; LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-ACN; 컬럼: 분석용 C18 컬럼; 방법: 0-100 ACN 15분, tR = 3.84분. MS m/z. MS-API: C28H35F3N9O8 ([M+H]+)의 이론치: 682.2, 실측치: 682.2.
Figure pct00109
실시예. (S)-2,2'-(7-(4-(4-(N-((2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)벤즈아미도)-3,7,18-트리옥소-2,11,14-트리옥사-8,17-디아자노나데칸-19-일)-1,4,7-트리아조난-1,4-디일)디아세트산 (QC07013).
DMSO (0.5 ml) 중 QC07011 (15.7 mg, 0.023 mmol)에 NOTA-NHS (18.2 mg, 0.028 mmol), 이어서 DIPEA (15 μL, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 교반시키고, LC-MS로 모니터링하였으며, 대부분의 출발 재료는 5시간 후에 QC07013으로 전환되었다. 생성물을 RP-C18 HPLC로 정제하여 순수 생성물 QC07013 (13.0 mg, 58.5%)을 수득하였다. λmax = 280 nm; LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-100 CH3CN-15분, tR = 3.74분. MS m/z. MS-API: C40H54F3N12O13 ([M+H]+)의 이론치: 967.4, 실측치: 967.2; HPLC (애질런트 예비 C18 컬럼): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-100 CH3CN-30분, tR = 10.75분.
Figure pct00110
실시예. (S)-2,2'-(7-(1-(4-(((2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일)메틸)아미노)페닐)-3-카르복시-1,6,17-트리옥소-10,13-디옥사-2,7,16-트리아자옥타데칸-18-일)-1,4,7-트리아조난-1,4-디일)디아세트산 (FA-PEG1-NOTA, QC07017).
QC07013 (20.8 mg, 0.022 mmol)을 23℃에서 1.2 mL의 1 M NaOH (수성) 중에서 교반시키고, 반응물을 LC-MS로 모니터링하였다. 15분 후, 모든 출발 재료는 생성물로 변환되었으며, 조 물질을 RP-C18 HPLC로 정제하여 QC07017 (11.3 mg, 60%)을 수득하였다. λmax = 280 nm; HPLC (애질런트 예비 C18 컬럼): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-30 CH3CN-30분, tR = 11.49분. LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-100 CH3CN 15분, tR = 2.72분. MS m/z: MS-API: C37H53N12O12 ([M+H]+)의 이론치: 857.4, 실측치: 857.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.62 (s, 1 H), 8.28 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.76-7.80 (s, br, 2 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.13-4.18 (m, 1 H), 3.43 (s, 4 H), 3.31-3.41 (m, 4 H), 3.29-3.32 (m, 2 H), 3.10-3.24 (m, 4 H), 3.03-3.10 (s, br, 2 H), 2.90-3.03 (s, br, 2 H), 2.10-2.14 (m, 2 H), 1.97-2.05 (m, 1 H), 1.84-1.91 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ = 174.33, 172.21, 171.17, 170.35, 165.70, 161.85, 156.19, 154.95, 150.56, 148.45, 148.32, 128.62, 127.87, 121.84, 111.38, 69.44, 69.30, 69.08, 68.70, 60.95, 57.48, 53.11, 50.85, 49.41, 48.91, 45.88, 38.60, 38.18, 32.04, 27.52.
Figure pct00111
실시예. FA-PEG6-EDA-NH2 전구체 (QC03019)의 고상 합성(Solid Phase Synthesis; SPS).
1,2-디아미노에탄 트리틸 수지 (1.2 mmol/g, 100 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄 (DCM, 3 mL), 이어서 디메틸 포름아미드 (DMF, 3 mL)로 팽윤시켰다. DMF에서의 수지의 팽윤 후, DMF 중 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)-PEG6-OH (1.5 당량), HATU (1.5 당량), 및 DIPEA (2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 버블링시키고, 수지를 DMF (3 x 3 mL) 및 i-PrOH (3 x 3 mL)로 세척하였다. Fmoc-Glu-(OtBu)-OH 및 N10-TFA-Ptc-OH의 콘쥬게이션을 위한 2개 더 있는 커플링 단계를 위하여 상기 시퀀스(sequence)를 반복하였다. 최종 생성물을 트리플루오로아세트산(TFA):H2O:트리이소프로필실란 칵테일 (95:2.5:2.5)을 사용하여 수지로부터 절단하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 생성물을 디에틸 에테르에서 침전시키고, 진공 하에 건조시키고, 이를 포화 Na2CO3에서 인큐베이션하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 2 M HCl (수성)을 이용하여 pH = 7이 되도록 중화시키고, 이를 예비 RP-C18 HPLC [용매 구배: 0% B에서 30분 후에 50% B까지; A = 10 mM NH4OAc, pH = 7; B = CH3CN]를 이용하여 예비로 정제하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔사를 냉동 건조시켜 QC03019를 황색 고형물 (59 mg, 60%)로서 생성하였다. 분석용 RP-C18 HPLC: tR = 4.22분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 50% B까지); 예비 RP-C18 HPLC: tR = 11.7분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 30분 후에 50% B까지); λmax = 280 nm; HPLC (애질런트 예비 C18 컬럼): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-30 CH3CN-30분, tR = 11.7분. LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-50 CH3CN-15분, tR = 4.22분. MS m/z. MS-API: C36H55N10O12 ([M+H]+)의 이론치: 819.4, 실측치: 819.2. 1H NMR (DMSO-d6/D2O) δ = 8.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.12-4.21 (m, 1 H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.41-3.53 (m, 24 H), 3.18-3.25 (m, 2 H), 3.11-3.18 (m, 2 H), 2.28 (t, J = 6.4, 2H), 2.15 (t, J = 7.4, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.88 (m, 1H) ppm.
Figure pct00112
실시예. FA-PEGe-NOTA.
DMSO (0.40 ml, 0.029 M의 농도) 중 QC03019 (9.5 mg, 0.011 mmol)에 NOTA-NHS (8.6 mg, 0.013 mmol), 이어서 DIPEA (7.0 μL, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 23℃에서 교반시키고, LC-MS로 모니터링하였으며, 대부분의 출발 재료는 5시간 후에 상응하는 생성물로 변환되었다. 조 물질을 RP-C18 HPLC로 정제하여 순수 생성물 QC07029 (5.5 mg, 45%)을 수득하였다. 분석용 RP-C18 HPLC: tR = 3.91분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 50% B까지); 예비 RP-C18 HPLC: tR = 10.51분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 30분 후에 50% B까지); λmax = 280 nm; HPLC (애질런트 예비 C18 컬럼): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-30 CH3CN-30분, tR = 10.51분. LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-ACN; 방법: 0-50 ACN-15분, tR = 3.91분 MS m/z. MS-API: C48H74N13O17 ([M+H]+)의 이론치: 1104.5, 실측치: 1104.4
Figure pct00113
실시예. FA-NOTA-Al-18F 방사성 추적자[2].
FANOTA-Al-18F의 2가지 형성 방법이 본원에 설명되어 있다. 18F-Al과의 킬레이팅 반응을 위한 온도, 기질의 농도 및 pH 값을 포함하는 조건을 변화시킬 수 있다. FA-NOTA-Al-18F에 대한 일반적인 방법을 하기와 같이 설명한다:
방법 a). FA-NOTA 전구체를 2 mM NaOAc (pH 4.5) 및 0.5 mL의 에탄올에 용해시키고, 이를 적용 전에 신선하게 제조한 Al18F3·3H2O (1.5 당량)로 처리하였다. pH를 4.5-5.0이 되도록 조정하고, 반응 혼합물을 15-30분 동안 환류시켰으며, 이때 pH를 4.5-5.0에서 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 카트리지에 로딩하고, 방사성 추적자를 바이알 내로 용출시켰다. 살균 여과하고 적절한 방사능 (5-10 mCi) 및 비활성 (> 1 Ci/μmol)으로 희석시킨 후, 방사성 추적자는 생체 내 PET 영상 연구에 대해 준비가 되었다.
방법 b). FA-NOTA 전구체를 2 mM NaOAc (pH 4.5)에 용해시키고, AlCl3·3H2O (1.5 당량)로 처리하였다. pH를 4.5-5.0이 되도록 조정하고, 반응 혼합물을 15-30분 동안 환류시켰으며, 이때 pH를 4.5-5.0에서 유지하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여 18F-표지화에 대해 준비가 된 FA-NOTA-Al-OH 중간체를 수득하였다. 적당량의 FA-NOTA-Al-OH를 Na18F 식염수 및 에탄올 (1/1, v/v)로 처리하고, 전체 혼합물을 100-110℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 카트리지에 로딩하고, 방사성 추적자를 바이알 내로 용출시켰다. 살균 여과하고 적절한 방사능 (5-10 mCi) 및 비활성 (> 1 Ci/μmol)으로 희석시킨 후, 방사성 추적자는 생체 내 PET 영상 연구에 대해 준비가 되었다.
Figure pct00114
실시예. 폴레이트-NOTA-Al18F 방사성 추적자의 제형화를 위한 표준 프로토콜.
먼저 18F를 함유하는 수지를 1.5 mL의 초순수 물로 세척하고, 그 후 1.0 mL의 0.4 M KHCO3 용액을 사용하여 18F를 수지로부터 용출시켰다. 18F를 함유하는 용출 용액 100 μL를 10 μL의 아세트산, 25 μL의 AlCl3 (0.1 M NaOAc pH 4 완충제 중 2 mM) 및 125 μL의 0.1 M NaOAc pH 4 완충제를 충전시킨 스템 바이알(stem vial)에 첨가하였다. 전체 혼합물을 2분 동안 인큐베이션한 후 125 μL의 0.1 M NaOAc pH 4 완충제 중 0.25 mg의 폴레이트-NOTA 전구체 (1)을 상기 스템 바이알로 옮겼다. 상기 반응물을 15분 동안 100℃가 되도록 즉각적으로 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 0.7 mL의 0.1% 포름산과 혼합하고, MeCN 및 0.1% 포름산을 이동상으로 사용하여 엑스셀렉트 CSH C18 (250 x 10 mm) 컬럼에서의 방사성 HPLC에 의해 정제하였다. 11.5분에서의 분획물을 수집하여 순수 방사성 추적자를 대략 40-50%의 방사화학 수율(radiochemical yield; RCY)로 수득하였으며, 이때 방사화학 순도(radiochemical purity; RCP)는 대략 98%였다. 폴레이트-NOTA-Al18F (2, Al18F-QC07017)의 전체적인 방사화학적 합성을 대략 37분 후에 성취하였으며, 이때 비활성(specific activity; SA)은 70 ± 18.4 GBq/μmol이었다. 살균 여과 및 요망되는 방사능으로의 등장성 염수에서의 적절한 희석 후, 폴레이트-NOTA-Al18F (2) 방사성 추적자는 PET 영상 연구에 대하여 준비가 되었다.
동일한 전략을 이용하여, FA-PEG12-NOTA-Al-18F 방사성 추적자 (QC07043)의 방사화학적 합성을 대략 35분 후에 성취하였으며, 이때 비활성(SA)은 49 ± 17.1 GBq/μmol이었다. 방사화학 순도는 방사성 HPLC 정제 후 100%로서 탁월하지만, 전체 방사화학 수율(RCY)은 대략 25-30%로서 상대적으로 낮다. 살균 여과 및 요망되는 방사능으로의 등장성 염수에서의 적절한 희석 후, FA-PEG12-NOTA-Al-18F 방사성 추적자는 PET 영상 연구에 대하여 준비가 되었다.
Figure pct00115
실시예. FA-PEG12-EDA-NH2 (QC07042)[11]의 고상 합성(SPS).
1,2-디아미노에탄 트리틸 수지 (1.2 mmol/g, 50 mg, 0.06 mmol)를 디클로로메탄 (DCM, 3 mL), 이어서 디메틸 포름아미드 (DMF, 3 mL)로 팽윤시켰다. DMF에서의 수지의 팽윤 후, DMF 중 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)-PEG12-OH (1.5 당량), HATU (1.5 당량), 및 DIPEA (2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 버블링시키고, 수지를 DMF (3 x 3 mL) 및 i-PrOH (3 x 3 mL)로 세척하였다. Fmoc-Glu-(OtBu)-OH 및 N10-TFA-Ptc-OH의 콘쥬게이션을 위한 2개 더 있는 커플링 단계를 위하여 상기 시퀀스를 반복하였다. 최종 생성물을 트리플루오로아세트산(TFA):H2O:트리이소프로필실란 칵테일 (95:2.5:2.5)을 사용하여 수지로부터 절단하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 생성물을 디에틸 에테르에서 침전시키고, 진공 하에 건조시키고, 이를 포화 Na2CO3에서 인큐베이션하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 2 M HCl (수성)을 이용하여 pH = 7이 되도록 중화시키고, 이를 예비 RP-C18 HPLC [용매 구배: 0% B에서 30분 후에 50% B까지; A = 10 mM NH4OAc, pH = 7; B = CH3CN]를 이용하여 예비로 정제하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔사를 냉동 건조시켜 순수 QC07042를 황색 고형물 (32.5 mg, 50%)로서 생성하였다. 분석용 RP-C18 HPLC: tR = 4.76분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 50% B까지); 예비 RP-C18 HPLC: tR = 13.75분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 30분 후에 50% B까지); UV-Vis: λmax = 280 nm; 예비 RP-C18 HPLC: HPLC (애질런트 예비 C18 컬럼): 이동상: 완충제 (pH 7)- CH3CN; 방법: 0-50 CH3CN, 30분, tR = 13.75분. LC-MS: 생성물의 LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-50 CH3CN, 15분, tR = 4.76분. MS m/z. MS-API: C48H79N10O18 ([M+H]+)의 이론치: 1083.6, 실측치: 1083.4;
Figure pct00116
실시예. FA-PEG12-EDA-NH2-NOTA (QC07043).
DMSO (0.25 ml, 0.025 M의 농도) 중 FA-PEG12-EDA-NH2 (QC07042, 4.78 mg, 0.004 mmol, 분자량: 1082.5)에 NOTA-NHS (3.5 mg, 0.005 mmol, 1.2 당량), 이어서 DIPEA (2.7 μL, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 전체 혼합물을 23℃에서 교반시키고, LC-MS로 모니터링하였다. 4시간 후, LC-MS에 의하면, 거의 모든 출발 재료가 생성물로 변환됨이 나타났다. 그 후 조 물질을 예비 RP-HPLC로 정제하여 순수 FA-PEG12-EDA-NH2-NOTA (QC07043, 4.09 mg, 68%)를 수득하였다. 분석용 RP-C18 HPLC: tR = 6.21분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 30% B까지); 예비 RP-C18 HPLC: tR = 15.60분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 30분 후에 30% B까지); UV-Vis:λmax = 280 nm; LC-MS: 생성물의 LC- MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-8.00 (m, 1 H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.54 (s, br, 2 H), 6.81-6.93 (m, 1 H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.45 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.95-4.03 (m, 1 H), 3.64-3.70 (m, 2 H), 3.56-3.63 (m, 6 H), 3.38-3.50 (m, 28 H), 3.33-3.36 (m, 6 H), 3.20-3.24 (m, 4 H), 3.09-3.18 (m, 10 H), 3.04-3.09 (m, 4 H), 2.50 (s, 12 H, DMSO의 잔사 피크와 중첩됨), 2.27-2.34 (m, 2 H), 2.02-2.12 (m, 2 H), 1.99-2.01 (m, 2 H).
Figure pct00117
실시예. C-NETA 및 폴레이트-C-NETA.
QC04018과 화합물 6 사이의 PyBOP 촉진된 커플링, 이어서 TFA를 이용한 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 폴레이트-C-NETA를 제공하였다. 폴레이트-C-NETA를 사용하여 Al18F 및 68Ga를 이용한 표지화 효율을 평가하고 생체 내 PET 영상을 평가하였다.
Figure pct00118
실시예. 메틸 3-시아노-4-(디메틸아미노)벤조에이트 (QC07002)[1].
DMSO (6 ml) 중 메틸 3-시아노-4-플루오로벤조에이트 (5 g, 27.9 mmol)의 교반 용액에 디메틸아민 히드로클로라이드 (2.75 g, 33.7 mmol), 이어서 탄산칼륨 (8.1 g, 58.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (50 ml)에 용해시키고, 물 (2 x 25 ml), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 메틸 3-시아노-4-(디메틸아미노)벤조에이트 (QC07002)를 정량적 수율로 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00119
실시예. 2-시아노-4-(메톡시카르보닐)-N,N,N-트리메틸벤젠아미늄 트리플루오로메탄술포네이트 (QC07003).
무수 디클로로메탄 (17 ml) 중 메틸 3-시아노-4-(디메틸아미노)벤조에이트 (3.4 g, 16.7 mmol)의 교반 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (10 g, 60.9 mmol, 분자량 164.1)를 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (10 g, 60.9 mmol, 분자량: 164.1)의 또 다른 부분을 첨가하였다. 상기 반응물을 추가로 16시간 동안 교반시키고, tert-부틸메틸에테르 (20 ml)를 서서히 첨가하였다. 상기 현탁물을 여과시키고, 수집된 고형물을 tert-부틸메틸에테르로 세척하였다. 조 생성물을 RP-C18 HPLC: (아세토니트릴/물-구배: 1:99에서 80:20까지)로 정제하여 생성물 QC07003 (3.69 g)을 60% 수율로 수득하였다. 분석용 RP-C18 HPLC: tR = 0.49분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 100% B까지); λmax = 275 nm; LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 컬럼: 분석용 C18 컬럼; 방법: 0-100 CH3CN-15분, tR = 0.49분. MS m/z. MS-API: C12H15N2O2 ([M]+)의 이론치: 219.1, 실측치: 219.0; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ = 8.67 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.87 (s, 9 H) ppm.
Figure pct00120
실시예. 4-카르복시-2-시아노-N,N,N-트리메틸벤젠아미늄 트리플루오로메탄술포네이트 (QC07004).
물 (83 ml) 및 TFA (83 ml) 중 QC07003 (3.6 g, 9.8 mmol)의 용액을 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 연한 녹색 오일을 디에틸에테르로 처리하여 현탁물을 생성하였다. 이 고형물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 4-카르복시-2-시아노-N,N,N트리메틸벤젠아미늄 트리플루오로메탄술포네이트 QC07004 (2.8 g, 82%)를 제공하였다. 분석용 RP-C18 HPLC: tR = 0.61분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 100% B까지); λmax = 240 nm. LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 컬럼: 분석용 C18 컬럼; 방법: 0-100 CH3CN 15분, tR = 0.61분. MS m/z: MS-API: C11H13N2O2 ([M]+)의 이론치: 205.1, 실측치: 205.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.58 (d, J = 2.07 Hz, 1 H), 8.39 - 8.49 (m, 1H), 8.23 - 8.35 (m, 1 H), 3.85 (s, 9 H).
Figure pct00121
실시예. FA-PEG1-TMA 전구체 (QC07005).
QC07004 (62 mg, 0.17 mmol)를 23℃에서 N2 하에서 DMSO (2.0 mL) 중 QC07011 (0.14 mmol) 및 DIPEA (87 μL, 1.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 23℃에서 15분 동안 교반시킨 후, PyBOP (91 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감소된 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 RP-HPLC (C18)로 추가로 정제하여 순수 화합물 QC07005을 담황색 고형물 (125.1 mg, 72%)로서 수득하였다. 분석용 RP-C18 HPLC: tR = 4.17분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 100% B까지); λmax = 280 nm; LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 컬럼: 분석용 C18 컬럼; 방법: 0-100 CH3CN-15분, tR = 4.17분. MS m/z. MS-API: C28H35F3N9O8 ([M]+)의 이론치: 868.3, 실측치: 868.2.
Figure pct00122
실시예. 1-포트(one-pot) 19F-도입 및 탈보호에 대한 일반적인 절차.
8.3 μL의 신선하게 제조된 KF-크립토픽스(Kryptofix) (1/1.5) (0.0012 mmol, 0.144 M) 용액을 90-100℃에서 CH3CN을 이용하여 공비 건조시키고, 이것에 무수 DMSO 50 ㎕ 중 1.2 mg (0.0012 mmol, 1.0 당량)의 QC07005를 0.024 M의 전구체 농도로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70-75℃로 예열된 오일조 내에 즉각적으로 침지시키고, 70-75℃에서 10분 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 200 ㎕의 1 M NaOH (수성)를 0.8 M의 NaOH (수성)의 농도로 첨가하였다. 반응물을 LC-MS로 모니터링하였더니 5분 후에 완료된 것으로 밝혀졌으며, 이를 1 M HCl (수성)로 중화시키고, LC-MS로 분석하였다 (QC07006). 그리고, LC-MS의 분석을 기반으로 하면 전체 표지화 효율은 약 30%였다. 분석용 RP-C18 HPLC: A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 100% B까지; λmax = 280 nm; LC-MS: 방법: 0-100 CH3CN-15분, tR = 5.13분. MS m/z: MS-API: C36H37F4N10O9 ([M+H]+)의 이론치: 829.3, 실측치: 829.1.
Figure pct00123
실시예. 폴레이트-18F-보로네이트 PET 조영제
PSMA 표적화된 실시예
Figure pct00124
실시예. EC1380, 10.
건조 플라스크에서 H-Glu(OtBu)-OtBu.HCl (2.48 g, 8.41 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.86 g, 9.25 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, CH2Cl2 (30 ml)에 용해시켰다 (아르곤 하에서). 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 DIPEA (4.50 ml, 25.2 mmol, 3 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 상기 교반 용액에 H-Lys-(Z)-OtBu (4.39 g, 11.8 mmol, 1.4 당량), DIPEA (4.50 ml, 25.2 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 1시간 동안 교반시켰다. 완료시에, 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압을 통하여 제거하였다. 생성물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. Cbz 보호된 아민을 10% Pd/C (10% 당량)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 수소 분위기 (1 atm) 하에 MeOH (30 ml)에 용해시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 완료시에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 용매를 감압을 통하여 제거하여 조 아민을 생성하였다. 상기 아민을 아르곤 분위기 하에서 CH2Cl2 (30 ml)에 미분화하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.2 g, 10.9 mmol, 1.3 당량) 및 DIPEA (6.0 ml, 33.6 mmol, 4 당량)를 후속적으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 요망되는 활성화된 아민, EC1380 (2.54 g, 46%)을 생성하였다.
Figure pct00125
실시예. Glu(OtBu)-OtBu-Lys-OtBu-AMPAA-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-Lys(Mtt)-수지 11.
2 X Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-AMPAA-OH, Fmoc-L-Lys(Z)-OtBu, 및 Fmoc-(L)-Glu(OtBu)를 Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang 수지에 커플링시키기 위하여, 수지 결합된 폴레이트-펩티드 수지 1의 합성에 대하여 설명한 일반적인 절차를 따랐다. 수지 결합된 펜타-펩티드에 표준 Fmoc 탈보호, 세척 및 카이저 테스트를 가하였다. 또 다른 DMF 세척 (3 x 10 ml) 후, DIPEA (3.0 당량) 및 DMF 중 EC1380 용액 (2.0 당량)을 용기에 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 아르곤으로 버블링하였다. 커플링 용액을 여과시키고, 수지를 DMF (3 x 10 ml) 및 i-PrOH (3 x 10 ml)로 세척하고, 카이저 테스트를 행하여 반응 완료를 평가하였다.
Figure pct00126
실시예. Glu-Lys-AMPAA-Asp-Asp-Lys-Bn-NOTA 12.
Glu-Lys- AMPAA-Asp-Asp-Lys-Bn-NOTA, EC2209를 폴레이트-펩티드-NOTA, 4에 대하여 설명한 공정에 따라 47% 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) 중심 신호: δ 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 5H), 4.47 (ddd, J = 17.8, 7.5, 5.6 Hz, 2H), 4.11 - 4.08 (m, 3H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H). [M+H]+ = 이론치: 1319.50, 실측치: 1319.70
Figure pct00127
실시예. Glu(OtBu)-OtBu-Lys-OtBu-Aoc-Phe-Phe-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)- Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-수지 13.
Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, 2 X Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Aoc-OH, Fmoc-L- Lys(Z)-OtBu, Fmoc-(L)-Glu(OtBu) 및 EC1380을 Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang 수지에 커플링시키기 위하여, 수지 결합된 폴레이트-펩티드 수지 1의 합성에 대하여 설명한 일반적인 절차를 따랐다.
Figure pct00128
실시예. Glu-Lys-Aoc-Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys-NOTA 14.
Glu-Lys-Aoc-Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys-NOTA, EC2390을 폴레이트-펩티드-NOTA, 4에 대하여 설명한 공정에 따라 37% 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) 중심 신호: δ 7.25 - 7.14 (m, 6H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 4.47 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 2H). [M+H]+ = 이론치: 1639.84, 실측치: 1640.22
Figure pct00129
실시예. DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2. 2-[3-(3-벤질옥시카르보닐-1-tert-부톡시카르보닐-프로필)-우레이도]펜탄디오익산 디-tert-부틸 에스테르 (2). [1, 2]
-78℃의 DCM (25.0 mL) 중 L-글루타메이트 디-tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 1 (1.0 g, 3.39 mmol) 및 트리포스겐 (329.8 mg, 1.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (TEA, 1.0 mL, 8.19 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 하에서 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, DCM (5.0 mL) 중 L-Glu(OBn)-OtBu (1.2 g, 3.72 mmol) 및 TEA (600 μL, 4.91 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간의 기간에 걸쳐 실온(rt)으로 되게 하고, 주위 온도에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응물을 1 M HCl로 켄칭하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1)로 정제하여 중간체 2 (1.76 g, 90.2%)를 무색 오일로서 생성하고, 헥산:DCM을 이용하여 결정화하였다. Rf) 0.67 (헥산:EtOAc) 1:1). 1H NMR (CDCl3): δ 1.43 (s, 9H, CH3-tBu); 1.44 (s, 9H, CH3-tBu); 1.46 (s, 9H, CH3-tBu); 1.85 (m, 1H, Glu-H); 1.87 (m, 1H, Glu-H); 2.06 (m, 1H, Glu-H); 2.07 (m, 1H, Glu-H); 2.30 (m, 2H, Glu-H); 2.44 (m, 2H, Glu-H); 4.34 [s (브로드(broad)), 1H, RH]; 4.38 [s (브로드), 1H, R-H]; 5.10 (s, 2H, CH2-Ar); 5.22 [s (브로드), 2H, 우레아-H); 7.34 (m, 5H, Ar-H). EI-HRMS (m/z): (M + H)+: C30H47N2O9, 579.3282; 실측치: 579.3289.
실시예. 2-[3-(1,3-비스-tert-부톡시카르보닐-프로필)-우레이도]펜탄다이오익산 1-tert-부틸 에스테르, DUPA_1.
DCM 중 2 (250 mg, 432 mmol)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 1 atm에서 수소화하였다. Pd/C를 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc) 40:60)를 사용하여 정제하여 DUPA_1 (169 mg, 80.2%)을 무색 오일로서 생성하고, 헥산:DCM을 사용하여 결정화하였다. Rf = 0.58 (헥산: EtOAc = 40:60). 1H NMR (CDCl3): δ 1.46 (m, 27H, CH3-tBu); 1.91 (m, 2H, Glu-H); 2.07 (m, 1H, Glu-H); 2.18 (m, 1H, Glu-H); 2.33 (m, 2H, Glu-H); 2.46 (m, 2H, Glu-H); 4.31(s (브로드), 1H, RH); 4.35 (s (브로드), 1H, R-H); 5.05 (t, 2H,우레아-H); EI-HRMS (m/z): (M + H)+: C23H41N2O9의 이론치: 489.2812; 실측치: 489.2808.
Figure pct00130
시약 및 조건: (a) (i) 20% 피페리딘/DMF, 실온, 10분; (ii)Fmoc- Arg(Boc)2-OH, HBTU, HOBt, DMF-DIPEA, 2시간. (b) (i) 20% 피페리딘/DMF, 실온, 10분; (ii) Fmoc-Phe-OH, HBTU, HOBt, DMF-DIPEA, 2시간. (c) (i) 20% 피페리딘/DMF, 실온, 10분; (ii) Fmoc-8-아미노-옥탄산(EAO), HBTU, HOBt, DMF/DIPEA, 2시간. (d) (i) 20% 피페리딘/DMF, 실온, 10분; (ii) (tBuO)3-DUPA-OH, HBTU, HOBt, DIPEA, 2시간. (e) TFA/H2O/TIPS (95:2.5:2.5), 1시간
실시예. DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2.
Fmoc-Lys(Boc)-Wang 수지 (0.43 mM)를 DCM (3 mL), 이어서 디메틸 포름아미드 (DMF, 3 mL)로 팽윤시켰다. DMF (3 x 3 mL) 중 20% 피페리딘의 용액을 상기 수지에 첨가하고, 아르곤을 5분 동안 버블링시켰다. 상기 수지를 DMF (3 x 3 mL) 및 이소프로필 알코올 (i-PrOH, 3 x 3 mL)로 세척하였다. 유리 아민의 형성을 카이저 테스트에 의해 평가하였다. DMF에서의 수지의 팽윤 후, DMF 중 Fmoc-Arg(Boc)2-OH (2.5 당량), HBTU (2.5 당량), HOBt (2.5 당량), 및 DIPEA (4.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 버블링시키고, 수지를 DMF (3 x 3 mL) 및 i-PrOH (3 x 3 mL)로 세척하였다. 커플링 효율을 카이저 테스트에 의해 평가하였다. 상기 시퀀스를 3개 더 있는 커플링 단계를 위하여 반복하여 페닐알라닌(Phe), 8-아미노-옥탄산(EAO), 및 DUPA를 연속적으로 도입하였다. 최종 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA):H2O:트리이소프로필실란 칵테일 (95:2.5:2.5)을 사용하여 수지로부터 절단하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 생성물을 냉 디에틸 에테르에서 침전시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 예비 RP-HPLC [(λ) 210 nm; 용매 구배: 0% B에서 30분 후에 50% B까지 실행; 이동상: A) 0.1% TFA, pH = 2; B) 아세토니트릴 (ACN)]를 사용하여 정제하였다. ACN을 진공 하에 제거하고, 순수 분획물을 냉동 건조시켜 DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2를 백색 고형물로서 생성하였다. UV/vis: λmax = 205 nm. 분석용 RP-HPLC: tR = 6.2분 (A = 0.1% TFA; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 50% B까지); ESI-MS (m/z): (M + H)+: C40H65N10O13의 이론치: 893.5; 실측치: 893.4.
Figure pct00131
실시예. DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA.
DMSO (0.20 ml, 0.028 M의 농도) 중 DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2 (QC08001, 5.0 mg, 0.0056 mmol, 분자량: 893.0)에 NOTA-NHS (5.5 mg, 0.0084 mmol, 1.5 당량), 이어서 DIPEA (2.9 μL, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 23℃에서 교반시키고, LC-MS로 모니터링하였으며, 대부분의 출발 재료는 5시간 후에 상응하는 생성물로 변환되었다. 조 물질을 RP-C18 HPLC로 정제하였다. ACN을 진공 하에 제거하고, 순수 분획물을 냉동 건조시켜 순수 DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA (QC08002, 3.3 mg, 50%)를 생성하였다. 분석용 RP-C18 HPLC: tR = 5.98분 (A = 0.1% TFA; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 50% B까지); 예비 RP-C18 HPLC: tR = 16.16분 (A = 0.1% TFA; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 30분 후에 50% B까지); UV-Vis: λmax = 201 nm; HPLC (애질런트 예비 C18 컬럼): 이동상: A = 0.1% TFA; B = CH3CN; 방법: 0-50 CH3CN-30분, tR = 16.16분 LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: A = 0.1% TFA; B = CH3CN; 방법: 0-50 CH3CN-30분, tR = 5.98분; MS m/z: MS-API: C52H84N13O18 ([M+H]+)의 이론치: 1178.6, 실측치: 1178.4.
Figure pct00132
실시예. DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-Al18F.
방법 a): DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA를 2 mM NaOAc (pH 4.5) 및 0.5 mL의 에탄올에 용해시키고, 적용 전에 신선하게 제조한 Al18F3·3H2O (1.5 당량)로 처리하였다. pH를 4.5-5.0이 되도록 조정하고, 반응 혼합물을 15-30분 동안 환류시켰으며, 이때 pH를 4.5-5.0에서 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 카트리지에 로딩하고, 방사성 추적자를 바이알 내로 용출시켰다. 살균 여과하고 적절한 방사능 (5-10 mCi) 및 비활성 (> 1 Ci/μmol)으로 희석시킨 후, 방사성 추적자를 생체 내 PET 영상화에서 사용한다.
방법 b). DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA를 2 mM NaOAc (pH 4.5)에 용해시키고, AlCl3·3H2O (1.5 당량)로 처리하였다. pH를 4.5-5.0이 되도록 조정하고, 반응 혼합물을 15-30분 동안 환류시켰으며, 이때 pH를 4.5-5.0에서 유지하였다. 조 물질을 RP-HPLC로 정제하여 18F-표지화에 대해 준비가 된 DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-Al-OH 중간체를 수득하였다. 적당량의 DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-Al-OH를 Na18F 식염수 및 에탄올 (1/1, v/v)로 처리하고, 전체 혼합물을 100-110℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 카트리지에 로딩하고, 방사성 추적자를 바이알 내로 용출시켰다. 살균 여과하고 적절한 방사능 (5-10 mCi) 및 비활성 (> 1 Ci/μmol)으로 희석시킨 후, 방사성 추적자는 생체 내 PET 영상화에서 사용되는 것에 대해 준비가 되었다.
Figure pct00133
시약 및 조건: (a) Fmoc-Phe-OH, HBTU, HOBt, DMF/DIPEA, 2시간. (b) (i) 20% 피페리딘/DMF,실온, 10분; (ii) Fmoc-Phe-OH, HBTU, HOBt, DMF/DIPEA, 2시간. (c) (i) 20% 피페리딘/DMF, 실온, 10분; (ii) Fmoc-8-아미노-옥탄산(EAO), HBTU, HOBt, DMF/DIPEA, 2시간. (d) (i) 20% 피페리딘/DMF, 실온, 10분; (ii) (tBuO)3-DUPA-OH, HBTU, HOBt, DIPEA, 2시간. (e) TFA/H2O/TIPS (95:2.5:2.5), 1시간.
실시예. DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2.[2,3]의 고상 펩티드 합성(SPPS).
DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2 (QC08001)에 대하여 본원에서 설명된 바와 같이 DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2를 제조한다. 구매가능한 Trt-EDA 수지를 DCM (3 mL), 이어서 디메틸 포름아미드 (DMF, 3 mL)로 팽윤시키고, 이것에 DMF 중 Fmoc-Phe-OH (2.5 당량), HBTU (2.5 당량), HOBt (2.5 당량), 및 DIPEA (4.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 버블링시키고, 수지를 DMF (3 x 3 mL) 및 i-PrOH (3 x 3 mL)로 세척하였다. 커플링 효율을 카이저 테스트로 평가하였다. DMF (3 x 3 mL) 중 20% 피페리딘의 용액을 상기 수지에 첨가하고, 아르곤을 5분 동안 버블링시켰다. 수지를 DMF (3 x 3 mL) 및 이소프로필 알코올 (i-PrOH, 3 x 3 mL)로 세척하였다. 유리 아민의 형성을 카이저 테스트로 평가하였다. 상기 시퀀스를 3개 더 있는 커플링 단계를 위하여 반복하여 페닐알라닌(Phe), 8-아미노-옥탄산(EAO), 및 DUPA를 연속적으로 도입하였다. 최종 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA):H2O:트리이소프로필실란 칵테일 (95:2.5:2.5)을 사용하여 수지로부터 절단하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축된 생성물을 냉 디에틸 에테르에서 침전시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 예비 RP-HPLC [(λ) 210 nm; 용매 구배: 0% B에서 30분 후에 100% B까지 실행; 이동상: A) 10 mM NH4OAc (pH = 7, 완충제); B) 아세토니트릴 (ACN)]를 사용하여 정제하였다. ACN을 진공 하에 제거하고, 순수 분획물을 냉동 건조시켜 DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2를 백색 고형물로서 생성하였다. 분석용 RP-C18 HPLC: tR = 3.99분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 100% B까지); 예비 RP-C18 HPLC: tR = 16.05분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 30분 후 100%까지); UV-Vis:λmax = 209 nm; LC-MS: 생성물의 LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-100 ACN-15분, tR = 3.99분. MS m/z. MS-API: C39H56N7O11 ([M+H]+)의 이론치: 798.4, 실측치: 798.3; C39H55N7O11K ([M+H]+)의 이론치: 836.4, 실측치: 836.3. HPLC (애질런트 예비 C18 컬럼): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN 방법: 0-100 ACN-30분, tR = 16.05분.
Figure pct00134
실시예. DMSO (0.25 ml, 0.025 M의 농도) 중 DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2 (QC08008, 5.9 mg, 0.0074 mmol, 분자량: 797.4)에 NOTA-NHS (7.3 mg, 0.011 mmol, 1.5 당량), 이어서 4 드롭의 DIPEA를 첨가하였다. 상기 혼합물을 23℃에서 교반시키고, LC-MS로 모니터링하였다. 4시간 후, LC-MS에 의하면 거의 모든 출발 재료가 생성물로 변환됨이 나타났다. 그 후 조 물질을 예비 RP-HPLC로 정제하여 순수 DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA (QC08009, 4.50 mg, 56%, 이론상 8.02 mg을 기반으로 함, 210 nm에서 HPLC에 의하면 97%의 순도)를 수득하였다. 분석용 RP-C18 HPLC: tR = 3.45분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 15분 후에 100% B까지); 예비 RP-C18 HPLC: tR = 10.09분 (A = 10 mM NH4OAc, pH = 7.0; B = CH3CN, 용매 구배: 0% B에서 30분 후 100% B까지); UV-Vis: λmax = 211 nm; LC-MS: 생성물의 LC-MS (애질런트 G6130B 사중극 LC/MS): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-100 ACN-15분, tR = 3.45분. MS m/z. MS-API: C51H75N10O16 ([M+H]+)의 이론치: 1083.5, 실측치: 1083.3; HPLC (애질런트 예비 C18 컬럼): 이동상: 완충제 (pH 7)-CH3CN; 방법: 0-100 ACN-30분, tR = 10.09분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.13 (br, 1 H), 8.98 (br, 1 H), 8.43 (br, 1 H), 7.90 (br, 3 H), 7.30- 7.10 (m, 10 H), 6.37 (br, 1 H), 6.28 (br, 1 H), 4.60-4.52 (m, 1 H), 4.32-4.44 (m, 1 H), 4.24-4.31 (m, 2 H), 3.95-4.03 (m, 2 H), 3.85-3.92 (m, 2 H), 3.28 (s, 4 H), 3.25 (s, 2 H), 3.09 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.92-3.02 (m, 4 H), 2.54-2.67 (m, 12 H), 2.31-2.38 (m, 2 H), 2.19-2.31 (m, 3 H), 2.11-2.18 (m, 2 H), 2.02-2.10 (m, 3 H), 1.52-1.72 (m, 4 H), 1.25-1.37 (m, 4 H), 1.05- 1.13 (m, 2 H),
실시예. DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NOTA-64Cu 방사성 추적자의 방사화학적 합성.
NOTA 기반의 킬레이팅제가 또한 보고되었으며, 핵의학/방사선 요법을 위한 NOTA-64/67Cu의 제형화에서 이용되어 왔다.[14-16] 상응하는 DUPA-NOTA-64Cu를 영상화 및 요법의 이중 목적을 위하여 제조하였는데, 이는 진단 치료학(theranostics)으로도 칭해진다. 적게 수정된 표준 프로토콜에 따라 DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NOTA-64Cu를 제조하였다. [4, 14-16] 0.1 M 아세트산암모늄 (pH 5.5)을 이용하여 64CuCl2로부터 원위치에서 제조한 64Cu(OAc)2를 DUPA-NOTA 전구체를 포함하는 반응 튜브에 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 15분 동안 95℃가 되도록 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 물질을 MeCN 및 0.1% TFA를 이동상으로 사용하여 C18 컬럼에서 방사성 HPLC에 의해 정제하여 대략 90%의 방사화학 순도(RCP)를 갖는 표적 방사성 추적자를 수득하였다. 살균 여과 및 요망되는 방사능이 되게 하는 등장성 염수 중 희석에 의해 PET 영상화에 대하여 준비가 된 방사성 추적자를 제공하였다.
Figure pct00136
실시예. DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-64Cu/Al-18F의 방사화학적 합성.
Figure pct00137
실시예. DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga의 방사화학적 합성.
실시예. 68Ga 표지화의 일반적인 절차: 68Ga를 0.1 N HCl을 이용하여 68Ge/68Ga 생성자로부터 용출시켰다. 0.1 N HCl 중 68Ga의 소정량을 아세테이트 완충제 (pH 4.8) 중 DUPA-NOTA 용액에 첨가하였다. 표지화 혼합물을 실온에서 인큐베이션하고, 표지화 효율을 방사성 HPLC에 의해 점검하였다. 방사성 표지된 생성물을 방사성 HPLC로 정제하고, DUPA-NOTA-68Ga 피크 샘플을 수집하였다. 살균 여과하고 적절한 방사능 (5-10 mCi) 및 비활성 (> 1 Ci/μmol)으로 희석시킨 후, 방사성 추적자는 생체 내 PET 영상 연구에 대해 준비가 되었다.
Figure pct00138
실시예. DUPA-C-NETA 기반의 진단 치료학적 물질의 방사화학적 합성.
Figure pct00139
실시예. NOTA 유도체의 제조.
진단 치료학적 물질로도 칭해지는 2작용성 콘쥬게이트가 본원에 개시된다. 본원에 개시된 화합물을 PET 영상화를 위한 18F 및 68Ga와 같은 방사성 핵종, 및 방사선 요법을 위한 방사성 핵종 177Lu 및 90Y 둘 모두를 단단히 킬레이팅할 수 있다. NOTA 유도체인 C-NETA는 NOTA의 효율 (87%)의 약 2배로 Al18F를 킬레이팅하는 것으로 보고되었다.[17] 게다가, C-NETA는 또한 전하는 바에 따르면 일반적으로 사용되는 방사선 치료용 핵종, 예컨대 177Lu 및 90Y를 높은 표지화 효율로 킬레이팅한다.[18] 따라서, C-NETA는 PET 영상화 및 방사선 요법 둘 모두에 사용될 수 있는 2작용성 킬레이팅제로서 유용함이 인정되는데, 여기서, 방사성 핵종은 금속 또는 금속 할라이드, 예컨대 Al18F, 68Ga, 177Lu 또는 90Y이다.
실시예. QC04018과 QC08008 사이의 PyBOP 촉진된 커플링, 이어서 TFA를 이용한 tert-부틸 에스테르의 탈보호에 의해 DUPA-C-NETA를 제공한다. DUPA-C-NETA를 사용하여 Al18F, 68Ga, 177Lu 및 90Y에 대한 표지화 효율을 평가하고 생체 내 PET 영상화 및 방사선 요법을 평가한다.
방법 실시예
실시예. FR에 결합하는 콘쥬게이트를 함유하는 방사성 핵종의 특이성을 KB 이종이식편 균질화물 및 Cal51 이종이식편 균질화물에 대하여 평가한다. 농도 의존적 결합성을 18F-AIF-QC07017 및 18F-AIF-QC07043에 대하여 평가하고, 특이적 및 비-특이적 결합으로 나누었다. 유의한 비-특이적 결합은 KB 균질화물에서 관찰되지 않았다. 적은 비-특이적 결합이 Cal51 균질화물에서 관찰되었으며, 이때 18F-AIF-QC07017의 경우 약 30 nM까지의 모든 농도에서 특이적/비-특이적 결합 비는 >3:1이고, 18F-AIF-QC07043의 경우 약 20 nM까지의 모든 농도에서 특이적/비-특이적 결합 비는 >2:1이었다. 적은 비-특이적 결합이 A549 균질화물에서 관찰되었으며, 이때 18F-AIF-QC07043의 경우 약 10 nM까지의 모든 농도에서 특이적/비-특이적 결합 비는 >2:1이었다. 스캐차드(Scatchard) 분석을 또한 수행하였다. 인간 종양 이종이식편 (KB 및 Cal51)에서 자가 경쟁에 의한 18F-AIF-QC07017의 대체가능하고 포화가능한 결합이 관찰되었다. 18F-AIF-QC07017 및 18F-AIF-QC07043 둘 모두는 모든 세포 이종이식편에서 높은 친화성으로 1개의 부위에 결합하였다. 높은 비의 Bmax/Kd는 KB 이종이식편에 대한 높은 특이적 결합 친화성을 나타냈다. 중간 정도의 결합 친화성이 Cal51 이종이식편에 있어서 관찰되었으며, 최저 결합 친화성이 A549 이종이식편에 있어서 관찰되었다. 이론에 의해 구애됨이 없이, 본원에서 Cal51 이종이식편에서의 FR의 중간 정도의 발현은 더 낮은 결합 친화성을 설명하는 것으로 생각된다.
KB 및 Cal51 종양 조 균질화물에서의 FR에 대한 18F-AIF-QC07017 (2)의 결합 친화성.
Figure pct00140
KB 및 Cal51 종양 조 균질화물에서의 FR에 대한 18F-AIF-QC07043의 결합 친화성.
Figure pct00141
실시예. μΡΕΤ 영상화를 KB 종양 이종이식편을 지닌 누드 마우스에서 기저선 조건 및 경쟁 조건 하에서 수행하여 FR에 대한 18F-AIF-QC07017 (2)의 생체 내 결합 특이성을 평가하였다. 좌측 어깨에 KB 종양 이종이식편을 지닌 누드 마우스에게 0.30-0.40 mCi (2)를 주사하였다. 경쟁군은 (2)를 정맥내 주사하기 10분 전에 100 μg의 폴산을 받았으며, 처리군에게는 상응하는 체적의 인산염 완충제를 주사하였다. 다양한 시점에 수득된 PET 영상의 시간 경과에 따른 검사는, 추적자 주사 후 60-90분 후에 획득된 데이터가 최상의 시각적 PET 영상을 제공함을 나타냈다. KB 종양은 처리군에서 명백하게 가시화되었으며, 반면에, (2)의 흡수는 폴산과의 경쟁에 의해 완전히 억제되었는데, 이는 생체 내에서 FR에 대한 (2)의 결합의 높은 특이성을 지지하는 것이었다. 이론에 의해 구애됨이 없이, 본원에서, 신장에서 발견된 높은 방사능은 신장에서 근위세뇨관 세포에서 발현되는 FR에 의해 매개되는 흡수 및 신장 배설을 통산 방사성 추적자의 잠재적인 축적으로 인한 것이었다고 생각되는데, 이는 본원에 기술된 생체내 분포 연구에 의해 추가로 지지되었다. 간을 제외하고서, 다른 기관에서의 유의한 흡수는 관찰되지 않았다. 간 흡수에서의 유의한 차단 효과가 경쟁 조건 하에서 관찰되었다.
실시예. 좌측 어깨에 KB 종양 이종이식편을 지닌 누드 마우스에서의 기저선 조건 및 경쟁 조건 둘 모두 하에서의 본원에 개시된 화합물의 생체 외(ex vivo) 생체내 분포 연구는 FR(+) 종양에서의 높은 그리고 특이적인 흡수성을 보여 준다. 18F-AIF-QC07017 및 18F-AIF-QC07043의 방사성 추적자 수준을 전혈, 혈장, 심장, 신장, 간, 폐, 근육, 비장, KB 이종이식편 종양 조직 및 A549 이종이식편 종양 조직에서 측정하였다 (도 1a, 도 1b 및 도 1c). 최고 신호가 신장에서 관찰되었다. 축적은 간에서 실질적으로 더 적은 정도로 관찰되었다. 이론에 의해 구애됨이 없이, 본원에서, 간담도계, 즉, 간, 담즙 및 장/대변에서의 방사성 추적자의 상대적으로 낮은 흡수성과 함께, 신장에서의 방사능의 최고 축적은 신장에서의 제거가 주된 배설 경로임을 지지하는 것으로 생각된다. 신장을 제외하고서, KB 이종이식편 종양 조직에서의 축적이 가장 컸으며, 간에서는 유의하게 더 컸다. A549 이종이식편 종양 조직에서의 축적은 간에 비견되었다. KB 이종이식편 종양 조직 및 A549 이종이식편 종양 조직 둘 모두에서의 축적은 폴산을 이용한 경쟁 조건 하에서 차단되었다 (도 2a 및 도 2b). 18F-AIF-QC07017 및 18F-AIF-QC07043의 FR 특이성은 KB 이종이식편 종양 조직 및 A549 이종이식편 종양 조직 둘 모두에서 임상 실험 중인 화합물, 에타르폴라티드 (EC20)에 비견되었다.
KB 이종이식편에서의 흡수성
Figure pct00142
A549 이종이식편에서의 흡수성
Figure pct00143
실시예. DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga 방사성 추적자 (68Ga-QC08009)의 시험관 내 평가.
67Ga는 68Ga보다 더 긴 반감기를 갖는다 (각각 약 3.3일 대 약 68분). 따라서, 67Ga는 시험관 내에서의 Kd 값의 평가 및 조직 영상화에 있어서 68Ga의 대용물로서 사용된다. 67Ga에 대하여 관찰된 시험관 내에서의 Kd 값의 평가 및 조직 영상은 68Ga를 예측하는 것임이 이해되어야 한다. DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-67Ga (67Ga-NOTA-LC-PSMA2)를 거의 정량적인 방사화학 수율로 제조하였다. PSMA(-) 세포주(PC3) 및 PSMA(+) 세포주(LnCaP 및 PIP-PC3) 둘 모두에서의 시험관 내 연구는 Kd = 8.45±2.16 nM인 PSMA 매개된 높은 그리고 특이적인 흡수성을 나타냈다. PC3은 PSMA (-) 세포주이며; LnCap는 PSMA (+) 세포주이며; PIP-PC3은 PSMA 발현이 더 높은 형질감염 세포주이다. PC3 세포에 의한 68Ga-QC08009의 흡수는 최소였으며, 경쟁이 이루어졌을 때 변화하지 않았다. LnCaP 및 PIP-PC3에 의한 68Ga-QC08009의 흡수는 상당하였으며, 이때 PIP-PC3 세포는 최고 흡수성을 나타냈다. 둘 모두의 경우에, LnCaP 및 PIP-PC3에 의한 68Ga-QC08009의 흡수는 경쟁 리간드에 의해 차단된다. 임상 실험 중인 조영제인 67Ga-DKFZ-PSMA11과 비교하여, 67Ga-NOTA-LC-PSMA2는 PSMA(+) 전립선암 조직에 대하여 탁월한 결합성을 보여 주었다.
실시예. DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga 방사성 추적자 (68Ga-QC08009)의 생체 내 PET 영상화 및 BioD 연구.
PSMA (+) LnCaP 이종이식편을 지닌 마우스에서 68Ga-NOTA-LC-PSMA2 방사성 추적자를 이용한 생체 내 마이크로-PET/CT 스캔은 PSMA(+) 종양에서 4.29 %ID의 흡수성을 나타냈다. 주사 후 1시간에, 대부분의 방사성 추적자는 방광에서 관찰되었다. 이론에 의해 구애됨이 없이, 본원에서 상기 데이터는 일차적인 제거 경로가 소변에 있음을 지지하는 것으로 생각된다. 게다가, 다른 조직과 비교하여, 방사성 추적자의 적은 축적이 신장에서 관찰되었다. 이론에 의해 구애됨이 없이, 본원에서, 다른 조직과 비교하여 마우스 신장에서의 상대적으로 높은 PSMA 발현은 적어도 부분적으로, 신장에서의 68Ga-NOTA-LC-PSMA2 방사성 추적자의 적은 축적을 설명하는 것으로 생각된다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식의 콘쥬게이트(conjugate) 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    B-L-P
    (여기서, B는 비타민 수용체 결합 리간드, PSMA 결합 리간드, 및 PSMA 억제제로부터 선택되는 표적화제의 라디칼이며, L은 2가 링커(linker)이고, P는 방사성 핵종 또는 방사성 핵종 함유 기, 또는 이의 전구체 등의 조영제 또는 방사선 요법제의 라디칼, 또는 금속 킬레이팅 기 등의 방사성 핵종 또는 방사성 핵종 함유 기에 결합할 수 있는 화합물의 라디칼임).
  2. 제1항에 있어서, 폴레이트-Asp를 포함하는 콘쥬게이트.
  3. 제1항에 있어서, 폴레이트-Arg를 포함하는 콘쥬게이트.
  4. 제1항에 있어서, 링커는 라이신, 아르기닌, 또는 아스파르트산, 또는 이들의 조합을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 콘쥬게이트.
  5. 제1항에 있어서, 링커는 화학식 NH-(CH2)2-NH의 디라디칼을 포함하지 않는 콘쥬게이트.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는 콘쥬게이트:
    Figure pct00144
  7. 제1항에 있어서, 폴레이트-PEG를 포함하는 콘쥬게이트.
  8. 제7항에 있어서, 하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는 콘쥬게이트:
    Figure pct00145
  9. 제7항에 있어서, 하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는 콘쥬게이트:
    Figure pct00146
  10. 제1항에 있어서, 표적화제는 PSMA 결합 리간드 또는 PSMA 억제제의 라디칼인 콘쥬게이트.
  11. 제10항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 콘쥬게이트:
    Figure pct00147

    (여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로부터 선택되는 정수임); 또는
    Figure pct00148
    또는
    Figure pct00149

    (여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로부터 선택되는 정수임); 또는
    Figure pct00150
    또는
    Figure pct00151

    (여기서, W는 O 또는 S임).
  12. 제10항에 있어서, 링커는 페닐알라닌, 라이신, 아르기닌, 또는 아스파르트산, 또는 이들의 조합을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 콘쥬게이트.
  13. 제10항에 있어서, 하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는 콘쥬게이트:
    Figure pct00152
  14. 제10항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 콘쥬게이트:
    Figure pct00153

    (여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10으로부터 선택되는 정수임).
  15. 제10항에 있어서, 링커는 하기 화학식을 포함하는 콘쥬게이트:
    Figure pct00154
  16. 제10항에 있어서, 링커는 하기 화학식을 포함하는 콘쥬게이트:
    Figure pct00155
  17. 제14항에 있어서, 하기 화학식 또는 킬레이팅된 금속을 포함하는 이의 유도체를 포함하는 콘쥬게이트:
    Figure pct00156
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 핵종은 양전자 방출 방사성 핵종인 콘쥬게이트.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 핵종은 방사선 요법제인 콘쥬게이트.
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