JP7299285B2 - 陽電子放出断層撮影用の化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2013年11月14日出願の米国仮特許出願第61/904,387号明細書、2013年11月14日出願の第61/904,400号明細書、および2013年11月27日出願の第61/909,822号明細書の米国特許法第119条(e)に関する特典を請求し、これらのそれぞれの開示内容は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
パ球の機能を調節するサイトカインおよび他の因子を分泌し、免疫反応のさらなる刺激を生じさせることによって免疫反応に関与することができる。しかしながら活性マクロファージはまた、時には疾患の病態生理の原因となる可能性がある。例えば活性マクロファージは、数ある他の病状の中でもアテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患の病状、および移植片対宿主病の一因となることがある。
る化合物および組成物はまた、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を放射線療法で治療するために放射性核種を目標に向かわせ、送達するのに役立つことを発見した。
いずれかのおよびすべてのあり得る混合物として含み、表すこともまた理解されたい。前述の実施形態のそれぞれにおいて、また下記の実施形態のそれぞれにおいてこれら化学式は、それら化合物のいずれかのおよびすべての結晶形、部分結晶形、および非結晶かつ/またはアモルファス形を含み、表すこともまた理解されたい。
式、
B-L-P
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。式中、Bは、ビタミン受容体結合リガンド、PSMA結合リガンド、およびPSMA阻害剤から選択される標的薬のラジカルであり、Lは、二価リンカーであり、またPは、画像形成剤または放射線治療薬の、例えば放射性核種または放射性核種含有基のラジカル、またはその前駆体、あるいは放射性核種または放射性核種含有基、例えば金属キレート基に結合することができる化合物のラジカルである。
標的薬が、葉酸のラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-Aspを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはこれらの組合せを含むポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがリシンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがLysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがArg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがArg-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがAsp-Arg-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、ポリアミンラジカル、例えば、式NH-(CH2)2-NHのポリアミンジラジカルを含まない、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
葉酸-PEGを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-PEG2を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-PEG6を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-PEG12を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
か一つに記載されている接合体。
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
標的薬がPSMA阻害剤のラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数である)、または
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数である)、または
(式中、WはOまたはSである)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはこれらの組合せを含むポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがリシンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがLysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがArg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがAsp-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがArg-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがArg-Asp-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Arg-Aspを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Arg-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Arg-Asp-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一
つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Phe-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Phe-Arg-Aspを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Phe-Arg-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種または放射性核種含有基のラジカル、またはその前駆体、あるいは放射性核種または放射性核種含有基に結合することができる化合物のラジカルが、NOTAのラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数である)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
フェニルアラニンのうちの1個または複数個がL-フェニルアラニンである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種が金属イオンである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種が金属塩である、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ハロゲン化アルミニウム、例えばフッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、またはヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
フッ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
18F-フッ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
125I-ヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ガリウムイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
66Gaイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
68Gaイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ジルコニウムイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
89Zrイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
銅イオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
64Cuイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種が、131Iを含めたヨウ素、177Luを含めたルテチウム、90Yを含めたイットリウム、89Srを含めたストロンチウム、153Smを含めたサマリウムなどの放射線治療薬、または放射線治療薬含有基である、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
イットリウムイオン、例えば90Yイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
Pが、式
(式中、X-はトリフルオロメタンスルホン酸などの酸の共役塩基である)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
(式中、X-はトリフルオロメタンスルホン酸などの酸の共役塩基である)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
フッ化ホウ素を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
18F-フッ化ホウ素を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体の1種類または複数種類を、1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せと併せて含む医薬組成物。
は前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の治療に有効な量を含み、場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物。
結合価(open valence)を有するラジカルであり、その原子または座が、別のラジカルの付着位置であることを表すことを理解されたい。
の化合物(式中、各Rは、それぞれの事例において独立してカルボン酸またはその塩、エステル、またはアミドを形成するように選択され、またR1、R2、およびR3は、それぞれ独立して水素と、場合によっては置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルとから選択される)、あるいはキレート化金属を含むその誘導体、あるいは前述のラジカルを含む。
の化合物(式中、各Rは、それぞれの事例において独立してカルボン酸またはその塩、エステル、またはアミドを形成するように選択され、またR1、R2、およびR3は、それぞれ独立して水素と、場合によっては置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルとから選択される)、あるいはキレート化金属を含むその誘導体、あるいは前述のラジカル、例えば、実例としての
の化合物(式中、
である)、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、あるいは前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
の化合物(式中、R4およびR5は、水素と、場合によっては置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルとから選択される)、またはキレート化金属を含むその誘導体、または前述のラジカル、例えば、実例としての化合物(式中、
である)、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、あるいは前述のラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
の化合物(式中、
である)、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、あるいは前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
(式中、nは1、2、3、4、5、または6から選択される整数である)から選択される化合物、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、あるいは前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
(式中、各(*)原子は、リンカーおよび/または標的薬に付着させるための空きのある結合価である)は、L-NETAから形成することができる。
について述べる。式中、nは0または1であり、またNXは、
などである。
は、1個または複数個の二重結合の所に単一の立体配置を、1個または複数個の他の二重結合の所に幾何形状の混合体を含んだままの状態で含むことができることもまた理解されたい。
キニレン、および場合によっては低級アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンを指すことを理解されたい。アルキル基の実例は、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、ペンチレン、1,2-ペンチレン、1,3-ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンなどである。
ルエテン-2-イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが挙げられる。シクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルを形成する鎖は、有利にはC3~C24、C3~C12、C3~C8、C3~C6、およびC5~C6を含めて限定された長さのものであることをさらに理解されたい。それぞれシクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルを形成するアルキルおよび/またはアルケニル鎖は短いほど化合物により小さい脂肪親和性を与えることができ、したがって異なる薬物動態学的挙動を有することになることが本明細書中で分かる。
ルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸のいずれかが、任意選択で置換される。
形で製剤化することができる。このような製剤を含めて本明細書中で述べる化合物またはそれらを含有する組成物は、本明細書中で述べる方法のための広範な通常の経路によって、また既知の手順を利用した広範な投与形式で投与することができる(全般的には、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(21版、2005)を参照されたい)。
-N(R)-(CR’R”)q-C(O)-
のアミノ酸を指す。式中、Rは、水素、アルキル、アシル、または適切な窒素保護基であり、R’およびR”は、各事例においてそれぞれ独立して選択される水素または置換基であり、qは、1、2、3、4、または5などの整数である。実例としてR’および/またはR”は、これらに限定されないが、独立して、メチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、チオメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、グアニジノプロピルなど、およびそれらの誘導体および保護された誘導体などの天然に存在するアミノ酸上に存在する水素または側鎖に対応する。前述の式には、すべての立体異性変異体が含まれる。例えばアミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミ
ン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、およびオルニチンなどから選択することができる。
のリンカーを含む。式中、mは、各事例において1~約8から独立して選択される整数であり、pは、1~約10から独立して選択される整数であり、nは、各事例において1~約3から独立して選択される整数である。一態様ではmは、各事例において独立して1~約3である。別の態様ではnは、各事例において1である。別の態様ではpは、各事例において独立して約4~約6である。実例として本明細書中では前述のものに対応する該当ポリプロピレンポリエーテルが示され、それらはリンカーとして接合体中に含ませることができる。これに加えて、ポリエチレンポリエーテルとポリプロピレンポリエーテルの混合物をリンカーとして接合体中に含ませることもできることが分かる。さらに、本明細書では前述のポリエーテル化合物の環状変異体、例えばテトラヒドロフラニル、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサンなどを含むものが示される。
のうちの1個または複数個を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、mは1~約3の整数であり、n1は1~約5の整数、またはn1は2~約5の整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。一態様では、整数nは3または4である。別の態様では、整数pは3または4である。別の態様では、整数rは1である。
のうちの1個または複数個を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、mは1~約3の整数であり、nは1~約5または2~約5の整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。一態様では、整数nは3または4である。別の態様では、整数pは3または4である。別の態様では、整数rは1である。
のうちの1個または複数個を含む。式中、nは2~約5の整数であり、pは1~約5の整数であり、各rは1~約4から独立して選択される整数である。一態様では、整数nは3または4である。別の態様では、整数pは3または4である。別の態様では各整数rは、独立して2または3である。リンカーのそのような部分のすべての立体化学形態が本明細書中で記述されることを理解されたい。例えば、上記の式においてこの部分はリボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、または他の糖から誘導することができ、これらの分子上に存在するペンダントヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学的配置を維持する。これに加えて、前述の式において様々なデオキシ化合物もまた記述されることを理解されたい。実例として、式
の化合物を示す。式中、nはrに等しいかr未満であり、例えばrが2または3の場合、nはそれぞれ1または2か、1、2、または3である。
のポリヒドロキシル化合物を含む。式中、nおよびrは、それぞれ1~約3から選択される整数である。一態様ではリンカーは、式
のうちの1種類または複数種類のポリヒドロキシル化合物を含む。リンカーのそのような部分のすべての立体化学形態が本明細書中で記述されることを理解されたい。例えば、上記の式においてこの部分はリボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、または他の糖から誘導することができ、これらの分子上に存在するペンダントヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学的配置を維持する。
のジラジカルを含む。式中、n、m、およびrは整数であり、各事例においてそれぞれ独立して1~約5から選択される。一つの例示的態様においてmは、各事例において独立して2または3である。別の態様においてrは、各事例において1である。別の態様においてnは、各事例において1である。一変形形態ではポリヒドロキシル基をリンカーの骨格に結合させる基は、これらに限定されないがピロール、ピラゾール、1,2,4-トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チエニル、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールなどを含めた様々なヘテロアリール基である。同様に、二価の六員環ヘテロアリール基も示される。前述の例示的リンカーの他の変形形態は、式
などのオキシアルキレン基を含む。式中、nおよびrは整数であり、各事例においてそれぞれ独立して1~約5から選択され、pは1~約4から選択される整数である。
のジラジカルを含む。式中、各nは独立して選択される1~約3の整数であり、mは独立して選択される1~約22の整数である。一つの例示的態様において各nは、独立して1または2である。別の例示的態様においてmは約6~約10から選択され、実例としては8である。一つの変形形態ではポリヒドロキシル基をリンカーの骨格に結合させる基は、これらに限定されないがエステル、尿素、カルバマート、アシルヒドラゾンなどを含めた様々な官能基である。同様に、環状変形体も示される。前述の例示的リンカーの他の変形形態は、式
などのオキシアルキレン基を含む。式中、nは各事例において独立して1~約5から選択される整数であり、pは1~約4から選択される整数である。
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、各mは独立して1~約3から選択される整数であり、各nは
1~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3または4である。別の変形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、各mは1~約3から独立して選択される整数であり、各nは2~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3または4である。別の変形形態では、整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、各mは1~約3から独立して選択される整数であり、各nは1~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3または4である。別の変形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、各mは1~約3から独立して選択される整数であり、各nは2~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3または4である。別の変形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、各mは1~約3から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。別の変形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
(式中、nは各事例において独立して0~約3から選択される整数である)によって例示されるような骨格および分岐側鎖の図柄の組合せである。上記の式は、4員、5員、6員、またさらに大きい員数の環状糖を表すことを意図している。これに加えて、上記の式は、デオキシ糖を表すように修飾する(式上に存在するヒドロキシ基のうちの1個または複数個が水素、アルキル、またはアミノによって置き換えられる)こともできることを理解されたい。これに加えて、その対応するカルボニル化合物(ヒドロキシ基のうちの1個または複数個が酸化されて対応するカルボニルになる)も上記の式によって記述されることも理解されたい。これに加えて、この例示的実施形態ではそのピラノースは、カルボキシル官能基とアミノ官能基の両方を含み、それらを(a)骨格中に挿入することができ、また(b)この実施形態の変形形態では分岐側鎖の合成の取っ掛かりを与えることができる。それらペンダントヒドロキシル基のいずれかを使用して、追加の糖を含めた他の化学ラジカルを付着させて対応するオリゴ糖を調製することができる。ピラノースまたは他の糖をただ一つの炭素の所で骨格中に挿入すること、すなわちジェミナル対の炭素でのスピロ配置および同様の配置を含む、この実施形態の他の変形形態もまた示される。例えば、リンカーの1つまたは2つの端部、または試薬P、またはリガンドBを、骨格中に挿入される糖に、1,1、または1,2、または1,3、または1,4、または2,3、または他の配置で結合させることができる。
のうちの1種類または複数種類のアミノ基を含む。式中、各nは各事例において独立して1~約3から選択される整数である。一態様では各nは、各事例において独立して1または2である。別の態様では整数nは、各事例において1である。
のものである。式中、各nは各事例において独立して1~約3から選択される整数である。実例として各nは、各事例において独立して1または2である。
(式中では上記と同様に、各nは2~約5から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約4の整数である)のような対応する不自然なアミノ酸立体配置も本明細書中で述べる接合体に含めることができる。
スルホニルアルキル、カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラニル、カルボニルテトラヒドロフラニル、1-(カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラニル)スクシンイミド-3-イル、および1-(カルボニルテトラヒドロフラニル)スクシンイミド-3-イルからなる群から選択されるリンカーを含む。
ナイアシン、パントテン酸、葉酸、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンB12、および脂溶性ビタミンA、D、E、およびKが挙げられる。これらのビタミンおよび受容体結合性の類似体および誘導体は、二価リンカー(L)により画像形成剤または放射線治療薬に結合することができる実例としての標的化実体を構成して、本明細書中で述べる標的薬(B)または放射線治療薬の接合体を形成する。ビタミンという用語は、別段の指定がない限り、ビタミン類似体および/または誘導体を含むものと理解される。実例として、葉酸の誘導体であるプテロイル酸や、ビオシチン、ビオチンスルホキシド、オキシビオチン、および他のビオチン受容体結合性化合物などのビオチン類似体などは、ビタミン、ビタミン類似体、およびビタミン誘導体であると考えられる。本明細書中で述べるビタミン類似体または誘導体とは、そのビタミン類似体または誘導体が共有結合により二価リンカー(L)に結合するヘテロ原子を組み込んだビタミンを指すことを理解されたい。
を有する。
式中、XおよびYは、それぞれ独立してハロ、R2、OR2、SR3、およびNR4R5からなる群から選択され、
U、V、およびWは、それぞれ独立して(R6a)C=、N=、(R6a)C(R7a)、およびN(R4a)からなる群から選択される二価分子部分を表し、
Qは、CおよびCHからなる群から選択され、
Tは、S、O、N、NH、および-C=C-からなる群から選択され、
A1およびA2は、それぞれ独立して酸素、イオウ、C(Z)、C(Z)O、OC(Z)、N(R4b)、C(Z)N(R4b)、N(R4b)C(Z)、OC(Z)N(R4b)、N(R4b)C(Z)O、N(R4b)C(Z)N(R5b)、S(O)、S(O)2、N(R4a)S(O)2、C(R6b)(R7b)、N(C≡CH)、N(CH2C≡CH)、C1~C12アルキレン、およびC1~C12アルキレンオキシからなる群から選択され(ただしZは酸素またはイオウである)、
R1は、水素、ハロ、C1~C12アルキル、およびC1~C12アルコキシからなる群から選択され、R2、R3、R4、R4a、R4b、R5、R5b、R6b、およびR7bは、それぞれ独立して水素、ハロ、C1~C12アルキル、C1~C12アルコキシ、C1~C12アルカノイル、C1~C12アルケニル、C1~C12アルキニル、(C1~C12アルコキシ)カルボニル、および(C1~C12アルキルアミノ)カルボニルからなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1~C12アルキル、およびC1~C12アルコキシからなる群から選択されるか、R6およびR7は、まとまってカルボニル基を形成し、R6aおよびR7aは、それぞれ独立して水素、ハロ、C1~C12アルキル、およびC1~C12アルコキシからなる群から選択されるか、R6aおよびR7aは、まとまってカルボニル基を形成し、
Lは、1個以上の、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸であり、また
n、p、r、s、およびtは、それぞれ独立して0または1のどちらかである。
のペンタン二酸の誘導体である。式中、Xは、RP(O)(OH)CH2-(米国特許第5,968,915号明細書)、RP(O)(OH)N(R1)-(米国特許第5,863,536号明細書)、RP(O)(OH)O-(米国特許第5,795,877号明細書)、RN(OH)C(O)Y-またはRC(O)NH(OH)Y-(ただしYは、-CR1R2-、-NR3-、または-O-)(米国特許第5,962,521号明細書)、RS(O)Y、RSO2YまたはRS(O)(NH)Y(ただしYは、-CR1R2-、-NR3-、または-O-)(米国特許第5,902,817号明細書)、およびRS-アルキル(ただしRは、例えば水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであ
り、それらのいずれも任意選択で置換されてもよい)(J.Med.Chem.46:1989-1996(2003))である。
2-[[メチルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[エチルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[プロピルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[ブチルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[フェニルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[2-(テトラヒドロフラニル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(2-テトラヒドピラニル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、2-[[((4-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、2-[[((2-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、2-[[(フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[((2-フェニルエチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[((3-フェニルプロピル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[((3-フェニルブチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[((2-フェニルブチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(4-フェニルブチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、および
2-[[(アミノメチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸
が挙げられる。
N-[メチルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[エチルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[プロピルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[ブチルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[フェニルヒドロキシホスフィニル]
グルタミン酸、N-[(フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[((2-フェニルエチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、およびN-メチル-N-[フェニルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸
が挙げられる。
2-[[メチルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[エチルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[プロピルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[ブチルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[フェニルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[((4-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、2-[[((2-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、2-[[(フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、および
2-[[((2-フェニルエチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸
が挙げられる。
2-[[(N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-メチル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ブチル-N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ベンジル-N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-フェニル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-2-フェニルエチル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-エチル-N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-プロピル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-3-フェニルプロピル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-4-ピリジル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、2-[[(N-ヒドロキシ)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(メチル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(ベンジル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(フェニル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(2-フェニルエチル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(エチル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(プロピル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(3-フェニルプロピル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、および
2-[[N-ヒドロキシ(4-ピリジル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸
が挙げられる。
2-[(スルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(メチルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(エチルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(プロピルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(ブチルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(フェニルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[[(2-フェニルエチル)スルフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(3-フェニルプロピル)スルフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(4-ピリジル)スルフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[(ベンジルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(スルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(メチルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(エチルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(プロピルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(ブチルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(フェニルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[[(2-フェニルエチル)スルホニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(3-フェニルプロピル)スルホニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(4-ピリジル)スルホニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[(ベンジルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(スルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(メチルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(エチルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(プロピルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(ブチルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(フェニルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[[(2-フェニルエチル)スルホキシイミニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(3-フェニルプロピル)スルホキシイミニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(4-ピリジル)スルホキシイミニル]メチル]ペンタン二酸、および
2-[(ベンジルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸
が挙げられる。
どを含む。
の結合剤である。式中、Qは、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノジカルボン酸またはその類似体であり、nおよびmは、それぞれ独立して1~約6の間の整数から選択され、また(*)印は、リンカーLの付着点を表す。
放射性核種は、非共有結合で接合体に、例えばキレート内に付着することもできる。
法の幾つかの応用例において、実質上完全なフッ素化または部分的のみのフッ素化のどちらかが望ましい場合があることが分かる。したがって本明細書中で述べる方法および合成法は、様々な代替実施形態において実施することができる。したがって部分的のみのフッ素化が望ましいそれらの態様において本明細書中で述べる方法および合成法は、化学量論量未満のフッ素化剤を用いて実施することができることが分かる。同様に、本明細書中で述べた方法、すなわち本明細書中で述べるそれぞれのプロセスおよび合成法の幾つかの応用例において、実質上完全な放射性フッ素化(radiofluorination)または部分的のみの放射性フッ素化のどちらかが望ましい場合があることが分かる。したがって本明細書中で述べる方法および合成法は、様々な代替実施形態において実施することができる。したがって部分的のみの放射性フッ素化が望ましいそれらの態様において本明細書中で述べる方法および合成法は、化学量論量未満の放射性フッ素化剤(残りは任意選択で19Fである)を用いて実施することができることが分かる。
tert-ブチル[2-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジル)エチル]カルバマート(QC04011)を、市販のメチル 2-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)プロパノアートからNaBH4還元およびBoc保護により調製した。QC04001の連続的デス-マーチン酸化および還元的アミノ化によりtris-Bocで保護された化合物QC04013を得た。これはジオキサンに溶かした4M HCl中でのBoc脱保護の後にQC04014に変換された。QC04014のブロモ酢酸tert-ブチルによる処理、続いてNO2基の水素添加分解によりQC04016を得た。QC04016のコハク酸無水物とのさらなる反応により、対応するtert-ブチルエステルとしての二官能性C-NETA(QC04018)を得た。
QC04001を、以前に報告された合成手順[19~21]の修正手順に従って調製した。CHCl3(25mL)に溶かした1,4,7-トリアゾナン三塩酸塩(TACN・3HCl、1.85g、7.7mmol、M.W.:238.6)の溶液に、DIPEA(4.0mL、3.0g、23.1mmol、M.W.:129.24、d:0.742)およびBOC-ON(3.77g、15.3mmol、M.W.:246.26)を少しずつ加えた。得られた混合物を5日間撹拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を10%NaOH溶液(10mL)とジエチルエーテル(30mL)に分配した。エーテル層を分離し、10%NaOH溶液(10mL)および水(10mL)で数回洗浄した。そのエーテル層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮してQC04001(2.53g、定量的)を得た。これをさらなる精製なしに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.47~3.50(m,2H),3.42~3.45(m,2H),3.38(br,s,1H),3,28~3.34(m,2H),3.16~3.28(m,2H),2.86~2.99(m,4H),1.48(s,18H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ=156.08,155.85(C=O),79.80,79.70(t-Bu),53.20,52.62,52.52,51.78,50.50,49.41,49.63,48.39,48.23,47.83,47.46(53.20~47.6由来のTACN環),28.60(t-Bu)。
報告された手順[19]の小さな修正を加え、2-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸メチルのHCl塩を、Et3Nによる中和なしに直接に使用し、23℃でMeOH(70mL)に溶かしたこの2-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸メチル塩酸塩(6.22g、23.9mmol)の溶液に、NaBH4(2.86g、71.4mmol)を少しずつ加えた。反応をTLCおよびLC-MSにより監視した。この混合物を加熱して還流(約70℃の水槽で)させ、出発材料の大部分が消滅するまで必要に応じてNaBH4を少しずつ加えた(全体で約6グラムのNaBH4を必要とする)。溶媒を蒸発させた後、残渣をH2O(70mL)で処理し、DCM/IPA(3/1)
で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して白色固体のQC04010(4.4g、94)を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
QC04011(1.27g、4.3mmol)をCH2CL2(40mL)中に溶解し、0℃に冷却し、それにデス-マーチンペルヨージナン(1.70g、5.16mmol、1.2当量)を一度に加えた。0℃で15分間撹拌した後、反応物を23℃に温め、45分間撹拌した。反応物を、塩基性Na2S2O3水溶液(水性Na2S2O3および水性Na2HCO3の50/50v/v)の添加によって急冷し、得られた混合物を15分間激しく撹拌した。CH2Cl2による抽出(3×)の後、有機相を水およびブラインで連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してQC04012を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
化合物QC04012(理論上4.3mmol)を、0℃でDCE(100mL)に溶かしたQC04001(1.40g、4.3mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を10分間撹拌し、その溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.28g、6.02mmol、1.4当量)を30分かけて少しずつ加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(50mL)で濃縮、処理し、酢酸
エチルで抽出(3×50mL)した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、Hex/EA=3/1)により精製して、QC04013(理論上の2.61gを基準にして2.31g、2ステップで88.5%)を黄白色の半固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11(2H,d、J=7.6Hz),7.35(2H,d,J=7.6Hz)5.28(1H,s,br),3.54~3.88(2H,m),3.39~3.54(2H,m),3.32~3.40(1H,m),3.15~3.32(2H,m),2.79~3.15(4H,m),2.37~2.73(6H,m),1.43(9H,s),1.42(9H,s),1.38(9H,s);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ=156.15,155.99,155.70,155.56,147.00,146.95,146.81,146.76,130.36,123.73,123.65,123.60,80.07,79.99,79.92,79.81,79.57,79.46,60.79,60.47,55.52,54.33,54.06,53.64,53.15,53.28,51.54,50.80,50.71,50.42,49.87,49.07,48.12,39.67,39.45,28.74,28.61。MS m/z:MS-API:C30H50N5O8([M+H]+)に対する計算値:608.4、実測値:608.3。
QC04013(2.31g、3.8mmol)を30mLの4M HCl/ジオキサン中に分散し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を素早く冷Et2Oに加えて、白色固体を沈殿させた。この固体を回収し、空気中で乾燥して純粋生成物QC04014(定量的収率で1.71g)をペールホワイトの固体として得た。MS m/z:MS-API:C15H26N5O2([M+H]+)に対する計算値:308.2、実測値:308.2。
DMF(2mL)に溶かしたQC04014(78mg、0.19mmol)およびDIPEA(0.272mL、202mg、1.56mmol、8.2当量、M.W.:129.24、d:0.742)の溶液に、NaI(233.8mg、1.56mmol、8.2当量、M.W.:149.89)およびブロモ酢酸tert-ブチル(0.126mL、168mg、0.86mmol、4.5当量、M.W.:195.05,d:1.321)を室温でゆっくり加えた。得られた混合物を60~70℃に温め、20時間撹拌した。完了後、TLCおよびLC-MSにより監視し、その反応物を水によって急冷し、Et2Oで抽出した。一緒にした有機溶媒を水およびブラインで連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた暗色の油残渣を、SiO2上でのフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/1~100/4)によって精製して、黄色の油としてのQC04015(14mg、10%)とQC040
15’(61mg、49.4%)とが得られた。MS m/z:MS-API:C39H66N5O10([M+H]+)に対する計算値:764.5、実測値:764.4。
実施例:2-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾアミド)ペンタン二酸(S)-5-tert-ブチル 1-メチル(QC02023)
HCl・H2N-Glu(OtBu)-OMe(350mg、1.38mmol)を、DMSO(6.0mL)に溶かしたN10-TFA-プテロイン酸(560mg、1.37mmol)およびDIPEA(1.2mL、6.85mmol)の溶液にN2下において23℃で加えた。23℃で15分間撹拌した後、PyBOP(720mg、1.0mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去して粗生成物を半固体として得た。これを、さらにHex/EA(1/1)による3回の固形物抽出により精製して、黄白色の固体としてQC02023を定量的収率で得た。これをさらなる精製なしに使用した。λmax=280nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN-15分、tR=5.62分。MS m/z:MS-API:C26H29F3N7O7([M+H]+)に対する計算値:608.2、実測値:608.1。
224mgのQC02023を、23℃においてTFA/DCM(15mL、1/3)
で処理した。反応物を23℃で撹拌し、TLCにより監視した。1.5時間後、出発材料はTLCにより観察されなくなった。揮発物質を減圧下で除去し、半固体残渣を得た。これを冷Et2Oで処理して、ペールホワイトの沈殿物を得た。これを濾過により回収し、空気中で乾燥して(S)-4-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾアミド)-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸(QC02024)(169mg、2ステップに対して83%)を得た。λmax=280nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN-15分、tR=3.40分。MS m/z:MS-API:C22H21F3N7O7([M+H]+)に対する計算値:552.1、実測値:552.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=12.16(s,br,1H),8.88(d,J=7.2Hz,1H),8.65(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.16(s,br,1H),5.14(s,2H),4.38~4.55(m,1H),3.64(s,3H),2.28~2.40(m,2H),2.00~2.12(m,1H),1.87~2.00(m,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=173.91,172.36,165.93,161.03,156.11,155.76(d,J=35.8HZ),154.19,149.40,144.45,141.80,134.30,128.89,128.62,128.29,117.91(d,J=48.5Hz),53.90,52.23,52.06,30.26,25.81;19F NMR(377MHz,CDCl3)δ=62.87。
下記の固相ペプチド合成を使用してEC1777を調製した。
行って反応の完了を判断した。別のDMF洗浄(3×10mL)の後、DMF、PyBOP(2.0当量)、およびDIPEA(3.0当量)に溶かしたアミノ酸溶液(2.0当量)を容器に加え、その溶液をアルゴンで1時間泡立てた。このカップリング溶液を濾過し、樹脂をDMF(3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)で洗浄し、反応の完了を判断するためにKaiserテストを行った。上記過程は、追加のカップリングに対しても連続的に行われた。樹脂の切断は、95%CF3CO2H、2.5%H2O、および2.5%トリイソプロピルシランからなる反応混液で行った。この切断反応混液(10mL)を樹脂上に注ぎ、アルゴンで30分間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコに入れた。10分間ごとにさらなる切断を新鮮な切断反応混液で連続して2回行った。一緒にした濾液を冷ジエチルエーテル上に注ぎ、形成された沈殿物を4000rpmで5分間(3X)遠心分離することによって回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固体の乾燥後に得られた。トリフルオロ-アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をH2O(15mL)に溶解することによって達成され、これをアルゴンで泡立てながらNa2CO3でpH9に塩基性化した。LCMSによって確かめられる反応の完了時に2M HClを使用して溶液をpH3に酸性化し、所望のリンカーを分取HPLC(移動相A=10mM酢酸アンモニウム(pH=5)、有機相B=アセトニトリル、方法:30分で10%Bから100%B)により精製してEC1777(112mg、39%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.60(s,1H),7.58(d,2H),6.60(d,2H),4.45(s,2H)。[M+H]+=計算値570.23、実測値570.582。
乾燥フラスコ中でEC1777(30.5mg、0.054mmol、1.0当量)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(13.45μL、0.107mmol、2.0当量)、およびDMSO(2.5mL)を1時間、アルゴン下で超音波処理した。この溶液にDIPEA(0.19mL、1.07mmol、20当量)を加え、続いて追加の時間、超音波処理した。その透明溶液にp-SCN-Bn-NOTA.3HCl(33mg、0.059mmol、1.1当量)を加え、反応の完了までLCMSによって監視し、分取HPLC(移動相A=10mM酢酸アンモニウム(pH=5)、有機相B=アセトニトリル、方法:30分で10%Bから100%B)を使用して精製してEC1778(16mg、29%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.60(s,1H),7.58(d,2H),7.29(d,2H),7.07(d,2H),6.61(d,2H),4.45(s,2H),4.20(t,1H)。[M+H]+=計算値1020.39、実測値1020.63。
樹脂結合葉酸-ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、2X Fmoc-L-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、およびN10-TFA-Pte-OHの、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏襲された。
ペプチド合成容器にN10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(0.28g、0.07mmol)を入れ、DCM(3×10mL)で洗浄した。その容器に2%CF3CO2H/DCM溶液を加え、アルゴンで10分間泡立てることによって選択的Mtt脱保護を行った。濾過後、樹脂をジクロロメタン、続いて2%CF3CO2H/DCMの新鮮な溶液で洗浄した。それ以上黄色溶液が生じなくなるまでこの過程を繰返し、Kaiserテストを行った。DMF洗浄(3×10mL)後、容器にDMFに溶かしたp-SCN-Bn-NOTA.3HCl(50mg、0.09mmol、1.2当量)およびDIPEA(80μL、0.45mmol、6.0当量)を加え、その溶液をアルゴンで2時間泡立てた。そのカップリング溶液を濾過し、樹脂をDMF(3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)で洗浄し、Kaiserテストを行って反応の完了を判断した。樹脂の切断/全体的tert-ブチルエステル脱保護を、95%CF3CO2H、2.5%H2O、および2.5%トリイソプロピルシランからなる反応混液で行った。この切断反応混液(10mL)を樹脂上に注ぎ、アルゴンで60分間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコに入れた。20分間の泡立てごとに新鮮な切断反応混液でさらなる切断を連続して2回行った。一緒にした濾液を冷ジエチルエーテル上に注ぎ、形成された沈殿物を4000rpmで5分間(3X)遠心分離することによって回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固体の乾燥後に得られた。トリフルオロ-アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をH2O(15mL)に溶解することによって達成され、これをアルゴンで泡立てながらNa2CO3でpH
9に塩基性化した。LCMSによって確かめられる反応の完了時に2M HClを使用して溶液をpH5に酸性化し、所望のリンカーを分取HPLC(移動相A=10mM酢酸アンモニウム(pH=5)、有機相B=アセトニトリル、方法:30分で10%Bから100%B)により精製してEC2217(35mg、35%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.61(s、1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.17~7.03(m、2H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),6.66(d,J=8.5Hz,2H),4.52~4.45(m,1H),4.17(dt,J=8.9,4.6Hz,2H),4.12(s,1H)4.07~3.97(m,1H)。[M+H]+=計算値1332.59、実測値1332.87。
樹脂結合葉酸-ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、2X Fmoc-L-Arg(pbf)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、およびN10-TFA-Pte-OHの、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏襲された。
葉酸-ペプチド-NOTA(4)で述べた方法に従ってPte-γGlu-Asp-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA(EC2218)を18%の収率で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.58(s,1H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.14~7.08(m,4H),6.61(d,J=9.0Hz,2H),4.16~4.09(m,2H),4.06(dd,J=10.0,4.3Hz,1H),3.90(dd,J=7.8,4.7Hz,1H)。[M+H]+=計算値1449.64、実測値1449.76。
樹脂結合葉酸-ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、およびN10-TFA-Pte-OHの、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏襲された。
葉酸-ペプチド-NOTA(4)で述べた方法に従ってPte-γGlu-Arg-Lys-Bn-NOTA(EC2219)を20%の収率で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.68(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,3H),7.27~6.97(m,4H),6.77~6.69(m,2H),4.28~f4.19(m,2H),4.08(dd,J=9.0,5.4Hz,1H),4.01(dd,J=8.5,5.4Hz,1H)。[M+H]+=計算値1178.51、実測値1178.7。
ペプチド合成容器にN10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)
-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(0.5g、0.12mmol)を入れ、DCM(3×10mL)で洗浄した。その容器に2%CF3CO2H/DCM溶液を加え、アルゴンで10分間泡立てることによって選択的Mtt脱保護を行った。濾過後、樹脂をジクロロメタン、続いて新鮮な2%CF3CO2H/DCM溶液で洗浄した。それ以上黄色溶液が生じなくなるまでこの過程を繰返し、Kaiserテストを行った。DMF洗浄(3×10mL)後、容器にDMFに溶かしたNOTA-ビス(tBu)エステル(0.10g、0.24mmol、2.0当量)、PyBOP(0.14g、0.26mmol、2.2当量)、およびDIPEA(64μL、0.36mmol、3.0当量)を加え、その溶液をアルゴンで2時間泡立てた。このカップリング溶液を濾過し、樹脂をDMF(3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)で洗浄し、Kaiserテストを行って反応の完了を判断した。樹脂の切断/全体的tert-ブチルエステル脱保護を、95%CF3CO2H、2.5%H2O、および2.5%トリイソプロピルシランからなる反応混液で行った。この切断反応混液(10mL)を樹脂上に注ぎ、アルゴンで1時間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコに入れた。10分間の泡立てごとにさらなる切断を新鮮な切断反応混液で連続して2回行った。一緒にした濾液を冷ジエチルエーテル上に注ぎ、形成された沈殿物を4000rpmで5分間(3X)遠心分離することによって回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固体の乾燥後に得られた。トリフルオロ-アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をH2O(15mL)に溶解することによって達成され、これをアルゴンで泡立てながらNa2CO3でpH9に塩基性化した。LCMSによって確かめられる反応の完了時に2M HClを使用して溶液をpH5に酸性化し、所望のリンカーを分取HPLC(移動相A=10mM酢酸アンモニウム(pH=5)、有機相B=アセトニトリル、方法:30分で10%Bから100%B)により精製してEC2222(28mg、20%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.60(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),4.21~4.09(m,2H),4.09~4.03(m,1H),3.98~3.88(m,1H),3.50(s,1H)。[M+H]+=計算値1167.57、実測値1167.8。
QC02024(100mg、0.181mmol)を、23℃においてN2下でDMSO(2mL)に溶かしたMono-Boc-PEG-NH2(45mg、0.181mmol)およびDIPEA(0.158mL,0.905mmol)の溶液に加える。23℃で15分間撹拌した後、PyBOP(94.2mg、0.181mmol)を加え、反応混合物を23℃で24時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、さらに粗材料をSPE精製によって精製し、ACN(2×)、EA(1×)、およびEt2O(1×)で連続的に抽出して純粋生成物QC07010(127mg、90%)を得た。λmax=280nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:
0~100 CH3CN-15分、tR=5.06分。MS m/z:MS-API:C33H43F3N9O10([M+H]+)に対する計算値:782.3、実測値:782.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=11.59(s,br,1H),8.92(d,J=7.2Hz,1H),8.64(s,1H),7.85~8.02(m,3H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),6.75(t,J=5.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.33~4.48(m,1H),3.64(s,3H),3.46(s,4H),3.30~3.41(s,4H),3.14~3.23(m,2H),3.01~3.08(m,2H),2.19~2.30(m,2H),2.02~2.12(m,1H),1.89~2.00(m,1H),1.35(s,9H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=172.43,171.46,165.73,160.87,156.80,155.70(d,J=35.5Hz),155.67,154.17,149.49,144.20,141.73,134.30,128.82,128.55,128.23,116.20(d,J=290.0Hz),77.65,69.58,69.50,69.193,69.192,53.88,52.52,51.96,38.89,38.62,31.65,28.23,26.32;19F NMR(377MHz,CDCl3)δ=-62.87。
QC07010(274mg、0.35mmol)をTFA/DCM(4mL、1/3)で23℃において処理した。反応物を23℃で撹拌し、LC-MSによって監視した。1.5時間後、TLCはすべての出発材料が消滅したことを示した。この混合物をCH3CNで希釈し、rota-vapにより蒸発させて乾燥した。残余のTFA(沸点72.4℃)をACNと共に共沸蒸留により除去して生成物QC07011を定量的収率で得た。これをさらなる精製なしに使用した。λmax=280nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-ACN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 ACN 15分、tR=3.84分。MS m/z:MS-API:C28H35F3N9O8([M+H]+)に対する計算値:682.2、実測値:682.2。
DMSO(0.5mL)に溶かしたQC07011(15.7mg、0.023mmol)にNOTA-NHS(18.2mg、0.028mmol)、続いてDIPEA(15μL、0.084mmol)を加えた。反応物を23℃で撹拌し、LC-MSによって監視した。出発材料の大部分が5時間のうちにQC07013に変換した。生成物をRP-C18HPLCにより精製して純粋生成物QC07013(13mg、58.5%)を得た。λmax=280nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100
CH3CN-15分、tR=3.74分。MS m/z:MS-API:C40H54F3N12O13([M+H]+)に対する計算値:967.4、実測値:967.2;HPLC(Agilent Preparative C18 Column):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 CH3CN-30分、tR=10.75分。
QC07013(20.8mg、0.022mmol)を、1.2mLの1M NaOH(水性)中で23℃において撹拌し、反応をLC-MSにより監視した。15分後、すべての出発材料は生成物に変換し、その粗材料をRP-C18HPLCにより精製してQC07017(11.3mg、60%)を得た。λmax=280nm;HPLC(Agilent Preparative C18 Column):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~30 CH3CN-30分、tR=11.49分。LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 CH3CN 15分、tR=2.72分。MS m/z:MS-API:C37H53N12O12([M+H]+)に対する計算値:857.4、実測値:857.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.62(s,1H),8.28(t,J=5.6Hz,1H),7.99(t,J=5.6Hz,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.76~7.80(s,br,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.00(t,J=6.0Hz,1H),6.62(d,J=8.8Hz,2H),4.47(d,J=5.2Hz,2H),4.13~4.18(m,1H),3.43(s,4H),3.31~3.4
1(m,4H),3.29~3.32(m,2H),3.10~3.24(m,4H),3.03~3.10(s,br,2H),2.90~3.03(s,br,2H),2.10~2.14(m,2H),1.97~2.05(m,1H),1.84~1.9(m,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=174.33,172.21,171.17,170.35,165.70,161.85,156.19,154.95,150.56,148.45,148.32,128.62,127.87,121.84,111.38,69.44,69.30,69.08,68.70,60.95,57.48,53.11,50.85,49.41,48.91,45.88,38.60,38.18,32.04,27.52。
1,2-ジアミノエタントリチル樹脂(1.2mmol/g、100mg、0.12mmol)をジクロロメタン(DCM、3mL)、続いてジメチルホルムアミド(DMF、3mL)で膨潤した。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMFに溶かしたフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)-PEG6-OH(1.5当量)、HATU(1.5当量)、およびDIPEA(2.0当量)の溶液を加えた。アルゴンで2時間泡立て、樹脂をDMF(3×3mL)およびi-PrOH(3×3mL)で洗浄した。Fmoc-Glu-(OtBu)-OHとN10-TFA-Ptc-OHを接合させるために上記手順は、あと2回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸(TFA):H2O:トリイソプロピルシランの反応混液(95:2.5:2.5)を使用して最終生成物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。次いでこれを飽和Na2CO3中でインキュベートし、LC-MSによって監視した。1時間後、混合物を2M HCl(水性)でpH=7に中和し、分取RP-C18HPLC(溶媒勾配:30分で0%B~50%B;A=10mM NH4OAc(pH=7)、B=CH3CN)で精製した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を凍結乾燥して、黄色固体(59mg、60%)としてQC03019を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=4.22分(A=10mM NH4OAc(pH=7);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B);分取RP-C18HPLC:tR=11.7分(A=10mM NH4OAc(pH=7)、B=CH3CN、溶媒
勾配:30分で0%B~50%B);λmax=280nm;HPLC(Agilent
Preparative C18 Column):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~30 CH3CN-30分、tR=11.7分。LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~50 CH3CN-15分、tR=4.22分。MS m/z:MS-API:C36H55N10O12([M+H]+)に対する計算値:819.4、実測値:819.2。1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ=8.63(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),4.48(s,2H),4.12~4.21(m,1H),3.58(t,J=6.4Hz,2H),3.41~3.53(m,24H),3.18~3.25(m,2H),3.11~3.18(m,2H),2.28(t,J=6.4,2H),2.15(t,J=7.4,2H),2.03(m,1H),1.88(m,1H)ppm。
DMSO(0.0029Mの濃度で0.40mL)に溶かしたQC03019(9.5mg、0.011mmol)にNOTA-NHS(8.6mg、0.013mmol)、続いてDIPEA(7.0μL、0.039mmol)を加えた。反応物を23℃で撹拌し、LC-MSによって監視した。出発材料の大部分が5時間で対応する生成物に変換した。粗材料をRP-C18HPLCにより精製して純粋生成物QC07029(5.5mg、45%)を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=3.91分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B);分取RP-C18HPLC:tR=10.51分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0)、B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~50%B);λmax=280nm;HPLC(Agilent Preparative C18 Column):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~30 CH3CN-30分、tR=10.51分。LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole
LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-ACN;方法:0~50 ACN-15分、tR=3.91分;MS m/z:MS-API:C48H74N13O17([M+H]+)に対する計算値:1104.5、実測値:1104.4。
FA-NOTA-Al-18Fの形成のための2つの方法を本明細書中で述べる。18F-Alとのキレート反応のためのpH値、物質の濃度、および温度を含む条件は変えることができる。FA-NOTA-Al-18Fのための一般的な方法を下記に述べる。
この18Fを含有する樹脂を最初に1.5mLの超純水で洗浄し、次いで1.0mLの0.4M KHCO3溶液を使用することによって18Fを樹脂から溶出した。18Fを含有する溶出溶液の100μLを、10μLの酢酸、25μLのAlCl3(0.1M NaOAc(pH4)緩衝液に溶かした2mM)、および125μLの0.1M NaOAc(pH4)緩衝液を満たした台付き瓶(stem vial)に加えた。その混合物全体を2分間インキュベートしてから、125μLの0.1M NaOAc(pH4)緩衝液中に溶けた0.25mgの葉酸-NOTA前駆体(1)をその同じ台付き瓶に移した。反応物を直ちに100℃で15分間加熱した。
98%の放射化学的純度(RCP)を有する純粋な放射性トレーサーを約40~50%の放射化学的収率(RCY)で得た。70±18.4GBq/μmolの比放射能(SA)を有する葉酸-NOTA-Al18F((2)、Al18F-QC07017)のこの全放射化学合成は、約37分で達成された。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水による適切な希釈の後、葉酸-NOTA-Al18F(2)の放射性トレーサーはPET画像検査の準備が整った。
1,2-ジアミノエタントリチル樹脂(1.2mmol/g、50mg、0.06mmol)をジクロロメタン(DCM、3mL)、続いてジメチルホルムアミド(DMF、3mL)で膨潤した。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMFに溶かしたフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)-PEG12-OH(1.5当量)、HATU(1.5当量)、およびDIPEA(2.0当量)の溶液を加えた。アルゴンで2時間泡立て、樹脂をDMF(3×3mL)およびi-PrOH(3×3mL)で洗浄した。Fmoc-Glu-(OtBu)-OHとN10-TFA-Ptc-OHを接合させるために上記手順は、あと2回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸(TFA):H2O:トリイソプロピルシランの反応混液(95:2.5:2.5)を使用して最終生成物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。次いでこれを飽和Na2CO3中でインキュベートし、LC-MSによって監視した。1時間後、混合物を2M HCl(水性)でpH=7に中和し、分取RP-C18HPLC(溶媒勾配:30分で0%B~50%B;A=10mM NH4OAc(pH=7)、B=CH3CN)によって精製した。アセトニトリルを真空下で除
去し、残渣を凍結乾燥して、黄色固体(32.5mg、50%)として純QC07042を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=4.76分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B);分取RP-C18HPLC:tR=13.75分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0)、B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~50%B);UV-Vis:λmax=280nm;分取RP-C18HPLC:HPLC(Agilent Preparative C18 Column):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~50 CH3CN、30分、tR=13.75分。生成物移動相のLC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~50 CH3CN、15分、tR=4.76分。MS m/z:MS-API:C48H79N10O18([M+H]+)に対する計算値:1083.6、実測値:1083.4。
DMSO(0.025Mの濃度を有する0.25mL)に溶かしたFA-PEG12-EDA-NH2(QC07042、4.78mg、0.004mmol、M.W.:1082.5)に、NOTA-NHS(3.5mg、0.005mmol、1.2当量)、続いてDIPEA(2.7μL、0.039mmol)を加えた。混合物全体を23℃で撹拌し、LC-MSによって監視した。4時間後、LC-MSは出発材料のほとんど全部が生成物に変換したことを示した。次いで粗材料を分取RP-HPLCにより精製して純粋なFA-PEG12-EDA-NH2-NOTA(QC07043、4.09mg、68%)を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=6.21分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~30%B);分取RP-C18HPLC:tR=15.60分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0)、B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~30%B);UV-Vis:λmax=280nm;LC-MS:生成物移動相のLC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~8.00(m,1H),7.55(d,J=6.4Hz,1H),7.54(s,br,2H),6.81~6.93(m,1H),6.62(d,J=8.0Hz,2H),4.45(d,J=4.4Hz,2H),3.95~4.03(m,1H),3.64~3.70(m,2H),3.56~3.63(m,6H),3.38~3.50(m,28H),3.33~3.36(m,6H),3.20~3.24(m,4H),3.09~3.18(m,10H),3.04~3.09(m,4H),2.50(s,12H,DMSOの残留物のピークと重なる)、2.27~2.34(m,2H),2.02~2.12(m,2H),1.99~2.01(m,2H)。
PyBOPで促進されるQC04018と化合物(6)の間のカップリング、続いてTFAによるtert-ブチルエステルの脱保護により、葉酸-C-NETAが得られた。この葉酸-C-NETAを使用してAl18Fおよび68Gaの標識効率を評価し、またin vivoPET画像診断を評価する。
DMSO(6mL)に溶かした3-シアノ-4-フルオロ安息香酸メチル(5g、27.9mmol)の撹拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(2.75g、33.7mmol)、続いて炭酸カリウム(8.1g、58.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮させた。残渣をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、水(2×25mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して3-シアノ-4-(ジメチルアミノ)安息香酸メチル(QC07002)を定量的収率で得て、さらなる精製なしに使用した。
無水ジクロロメタン(17mL)に溶かした3-シアノ-4-(ジメチルアミノ)安息香酸メチル(3.4g、16.7mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(10g、60.9mmol、M.W.164.1)を1滴ずつ加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸メチルの別の一部(10g、60.9mmol、M.W.164.1)を加えた。その反応物をもう一度16時間撹拌し、tert-ブチルメチルエーテル(20mL)をゆっくり加えた。その懸濁液を濾過し、回収した固体をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。粗生成物をRP-C18HPLC(アセトニトリル/水の勾配1:99~80:20)により精製して、生成物Q
C07003(3.69g)を60%の収率で得た。分析用RP-C18HPLC:tR=0.49分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);λmax=275nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN-15分、tR=0.49分。MS m/z:MS-API:C12H15N2O2([M]+)に対する計算値:219.1、実測値:219.0。1H NMR(400MHz,D2O)δ=8.67(d,J=2.1Hz,1H),8.44(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),8.15(d,J=9.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.87(s,9H)ppm。
水(83mL)およびTFA(83mL)に溶かしたQC07003(3.6g、9.8mmol)の溶液を120℃で48時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、その薄緑色の油をジエチルエーテルで処理して懸濁液を得た。その固形物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥してトリフルオロメタンスルホン酸4-カルボキシ-2-シアノ-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウムQC07004(2.8g、82%)を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=0.61分(A=10mM
NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);λmax=240nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN、15分、tR=0.61分。MS m/z:MS-API:C11H13N2O2([M]+)に対する計算値:205.1、実測値:205.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.58(d,J=2.07Hz,1H),8.39~8.49(m,1H),8.23~8.35(m,1H),3.85(s,9H)。
QC07004(62mg、0.17mmol)を、23℃においてN2下でDMSO(2.0mL)に溶かしたQC07011(0.14mmol)およびDIPEA(87μL、1.75mmol)の溶液に加えた。23℃で15分間撹拌した後、PyBOP(91mg、0.17mmol)を加え、その反応混合物を23℃で24時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをさらにRP-HPLC(C18)によ
り精製して純粋化合物QC07005を黄白色の固体(125.1mg、72%)として得た。分析用RP-C18HPLC:tR=4.17分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);λmax=280nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN-15分、tR=4.17分。MS m/z:MS-API:C28H35F3N9O8([M]+)に対する計算値:868.3、実測値:868.2。
8.3μLの新たに調製したKF-Kryptofix(1/1.5)(0.0012mmol、0.144M)溶液を、90~100℃でCH3CNと共に共沸により乾燥した。その1.2mg(0.0012mmol、1.0当量)に、50uLの無水DMSOに溶かしたQC07005を0.024Mの前駆体濃度で加えた。得られた混合物を、70~75℃に予熱した油浴中に直ちに浸漬し、70~75℃で10分間保った。室温まで冷却した後、200uLの1M NaOH(水性)を0.8MのNaOH(水性)の濃度で加えた。反応をLC-MSによって監視し、5分後に完了したことが分かった。これを1M HCl(水性)で中和し、LC-MSによって分析した(QC07006)。また、全標識効率は、LC-MSの分析に基づき約30%であった。分析用RP-C18HPLC:A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);λmax=280nm;LC-MS:方法:0~100 CH3CN-15分、tR=5.13分。MS m/z:MS-API:C36H37F4N10O9([M+H]+)に対する計算値:829.3、実測値:829.1。
乾燥フラスコにH-Glu(OtBu)-OtBu・HCl(2.48g、8.41mmol)およびクロロギ酸4-ニトロフェニル(1.86g、9.25mmol、1.1当量)を加え、アルゴン雰囲気下でCH2Cl2(30mL)中に溶解した。この撹拌溶液を0℃まで冷やし、続いてDIPEA(4.50mL、25.2mmol、3当量)を1滴ずつ加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、1時間撹拌した。この撹拌溶液に、H-Lys-(Z)-OtBu(4.39g、11.8mmol、1.4当量)およびDIPEA(4.50mL、25.2mmol、3当量)を加え、1時間撹拌した。完了したら反応物を飽和NaHCO3で急冷し、CH2Cl2で3回抽出した。有機抽出物を一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。石油エーテルおよび酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィを使用して生成物を精製した。そのCbzで保護されたアミンを10%Pd/C(10重量%当量)と共に丸底フラスコに移し、水素雰囲気(1気圧)下でMeOH(30mL)中に溶解し、3時間撹拌した。完了したらその反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧により除去して粗アミンを得た。このアミンをアルゴン雰囲気下でCH2Cl2(30mL)中に溶解し、0℃に冷やした。その冷やした溶液に、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.2g、10.9mmol、1.3当量)およびDIPEA(6.0mL、33.6mmol、4当量)を連続して加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで急冷し、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィを使用して生成物を精製して所望の活性アミンEC1380(2.54g、46%)を得た。
樹脂結合葉酸ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、2X Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-AMPAA-OH、Fmoc-L-Lys(Z)-OtBu、およびFmoc-(L)-Glu(OtBu)の、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏襲された。この樹脂結合ペンタ-ペプチドを、標準的なFmoc脱保護、洗浄、およびKaiserテストにかけた。もう一度DMF洗浄(3×10mL)した後、DMFに溶かしたEC1380溶液(2.0当量)およびDIPEA(3.0当量)を容器に加え、その溶液をアルゴンで2時間泡立てた。そのカップリング溶液を濾過し、樹脂をDMF(3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)で洗浄し、Kaiserテストを行って反応の完了を判断した。
Glu-Lys-AMPAA-Asp-Asp-Lys-Bn-NOTA(EC2209)を、葉酸-ペプチド-NOTA(4)について述べた方法に従って47%の収率で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ7.25~7.18(m,2H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),7.12~7.06(m,5H),4.47(ddd,J=17.8,7.5,5.6Hz,2H),4.11~4.08(m,3H),4.08~4.02(m,2H),3.98(dd,J=8.2,5.1Hz,1H)。[M+H]+=計算値1319.50、実測値1319.70。
樹脂結合葉酸ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、2X Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Aoc-OH、Fmoc-L-Lys(Z)-OtBu、Fmoc-(L)-Glu(OtBu)、およびEC1380の、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏襲された。
Glu-Lys-Aoc-Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys-NOTA(EC2390)を、葉酸-ペプチド-NOTA(4)について述べた方法に従って37%の収率で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ7.25~7.14(m、6H),7.16~7.08(m,3H),4.47(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),4.42(t,J=5.9Hz,1H),4.36(dd,J=10.4,4.4Hz,1H),4.27(t,J=6.9Hz,1H),4.16(t,J=5.6Hz,1H),3.97~3.88(m,2H)。[M+H]+=計算値1639.84、実測値1640.22。
-78℃でDCM(25.0mL)に溶かしたL-グルタミン酸ジ-tert-ブチルエステル塩酸塩(1)(1.0g、3.39mmol)およびトリホスゲン(329.8mg、1.12mmol)の溶液に、トリエチルアミン(TEA、1.0mL、8.19mmol)を加えた。アルゴン下において-78℃で2時間撹拌した後、DCM(5.0mL)に溶かしたL-Glu(OBn)-OtBu(1.2g,3.72mmol)およびTEA(600μL、4.91mmol)の溶液を加えた。その反応混合物を放置して1時間かけて室温(rt)に至らせ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を1M HClで急冷し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc=1:1)を使用して粗生成物を精製して中間体(2)(1.76g、90.2%)を無色の油として得た。これをヘキサン:DCMを使用して結晶化させた。Rf=0.67(ヘキサン:EtOAc=1:1)。1H NMR(CDCl3):δ1.43(s,9H,CH3-tBu);1.44(s,9H,CH3-tBu);1.46(s,9H,CH3-tBu);1.85(m,1H,Glu-H);1
.87(m,1H,Glu-H);2.06(m,1H,Glu-H);2.07(m,1H,Glu-H);2.30(m,2H,Glu-H);2.44(m,2H,Glu-H);4.34(s(ブロード),1H,RH);4.38(s(ブロード),1H,R-H);5.10(s,2H,CH2-Ar);5.22(s(ブロード),2H,尿素-H);7.34(m,5H,Ar-H)。EI-HRMS(m/z):C30H47N2O9に対する(M+H)+計算値:579.3282、実測値:579.3289。
DCMに溶かした(2)(250mg、432mmol)の溶液に、10%Pd/Cを加えた。反応混合物を室温において1気圧で24時間水素化した。セライトに通してPd/Cを濾過し、DCMで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc=40:60)を使用して粗生成物を精製してDUPA_1(169mg、80.2%)を無色の油として得た。これをヘキサン:DCMを使用して結晶化させた。Rf=0.58(ヘキサン:EtOAc=40:60)。1H NMR(CDCl3):δ1.46(m,27H,CH3-tBu);1.91(m,2H,Glu-H);2.07(m,1H,Glu-H);2.18(m,1H,Glu-H);2.33(m,2H,Glu-H);2.46(m,2H,Glu-H),4.31(s(ブロード),1H,RH),4.35(s(ブロード),1H,R-H);5.05(t,2H,尿素-H);EI-HRMS(m/z):C23H41N2O9に対する(M+H)+計算値:489.2812、実測値:489.2808。
Fmoc-Lys(Boc)-Wang樹脂(0.43mM)をDCM(3mL)、続いてジメチルホルムアミド(DMF、3mL)で膨潤した。この樹脂にDMF(3×3mL)に溶かした20%ピペリジンの溶液を加え、アルゴンを5分間泡立てた。その樹脂をDMF(3×3mL)およびイソプロピルアルコール(i-PrOH、3×3mL)で洗浄した。遊離アミンの形成をKaiserテストによって判断した。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMFに溶かしたFmoc-Arg(Boc)2-OH(2.5当量)、HBTU(2.5当量)、HOBt(2.5当量)、およびDIPEA(4当量)の溶液を加えた。アルゴンを2時間泡立て、樹脂をDMF(3×3mL)およびi-PrOH(3×3mL)で洗浄した。カップリング効率はKaiserテストによって評価した。フェニルアナリン(Phe)、8-アミノ-オクタン酸(EAO)、およびDUPAを連続的に導入するために上記手順は、あと3回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸(TFA):H2O:トリイソプロピルシラン反応混液(95:2.5:2.5)を使用して最終化合物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。分取RP-HPLC((λ)210nm、溶媒勾配:30分のランで0%B~50%B、移動相:A)0.1%TFA(pH=2)、B)アセトニトリル(ACN))を使用して粗生成物を精製した。ACNを真空下で除去し、純粋画分を凍結乾燥してDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2を白色の固体として得た。UV/vis:λmax=205nm。分析用RP-HPLC:tR=6.2分(A=0.1%TFA;B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B);ESI-MS(m/z):C40H65N10O13に対する(M+H)+計算値:893.5、実測値:893.4。
DMSO(0.028Mの濃度で0.20mL)に溶かしたDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2(QC8001、5.0mg、0.0056mmol、M.W.:893.0)に、NOTA-NHS(5.5mg、0.0084mmol、1.5当量)、続いてDIPEA(2.9μL、0.017mmol)を加えた。反応物を23℃で撹拌し、LC-MSにより監視し、出発材料の大部分が5時間で対応生成物に変換した。粗材料をRP-C18HPLCによって精製した。ACNを真空下で除去し、純粋画分を凍結乾燥して、純粋なDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA(QC08002、3.3mg、50%)を得た。分析用RP-C18HPLC:t
R=5.98分(A=0.1%TFA;B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B);分取RP-C18HPLC:tR=16.16分(A=0.1%TFA;B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~50%B);UV-vis:λmax=201nm;HPLC(Agilent Preparative C18 Column);移動相:A=0.1%TFA、B=CH3CN;方法:0~50 CH3CN-30分、tR=16.16分;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:A=0.1%TFA、B=CH3CN;方法:0~50 CH3CN-30分、tR=5.98分、MS m/z:MS-API:C52H84N13O18([M+H]+)に対する計算値:1178.6、実測値:1178.4。
方法a)DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTAを2mM NaOAc(pH4.5)および0.5mLのエタノール中に溶解し、それを適用前に新たに調製したAl18F3・3H2O(1.5当量)で処理する。pHを4.5~5.0に調整し、pHが4.5~5.0に保たれた状態で反応混合物を15~30分間還流させる。室温まで冷却した後、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶出した。滅菌濾過後、適切な放射能(5~10mCi)および比放射能(>1Ci/μmol)まで希釈した後、その放射性トレーサーはin vivo PET画像診断の準備が整う。
0%ピペリジン/DMF、室温、10分、(ii)Fmoc-8-アミノ-オクタン(EAO)酸、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA、2時間、(d)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分、(ii)(tBuO)3-DUPA-OH、HBTU、HOBt、DIPEA、2時間、(e)TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)、1時間。
DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2(QC08001)について本明細書中で述べたと同様に、DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2を調製する。市販のTrt-EDA樹脂をDCM(3mL)、続いてジメチルホルムアミド(DMF、3mL)で膨潤し、それにDMFに溶かしたFmoc-Phe-OH(2.5当量)、HBTU(2.5当量)、HOBt(2.5当量)、およびDIPEA(4当量)の溶液を加えた。アルゴンを2時間泡立て、樹脂をDMF(3×3mL)およびi-PrOH(3×3mL)で洗浄した。そのカップリング効率をKaiserテストによって評価した。DMF(3×3mL)に溶かした20%ピペリジンの溶液を樹脂に加え、アルゴンを5分間泡立てた。樹脂をDMF(3×3mL)およびイソプロピルアルコール(i-PrOH、3×3mL)で洗浄した。遊離アミンの形成をKaiserテストによって判断した。第二のフェニルアナリン(Phe)、8-アミノ-オクタン酸(EAO)、およびDUPAを連続的に導入するために上記手順は、あと3回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸(TFA):H2O:トリイソプロピルシラン反応混液(95:2.5:2.5)を使用して最終化合物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。分取RP-HPLC((λ)210nm、溶媒勾配:30分のランで0%B~100%B、移動相:A)10mM NH4OAc(pH=7、緩衝液)、B)アセトニトリル(ACN))を使用して粗生成物を精製した。ACNを真空下で除去し、純粋画分を凍結乾燥してDUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2を白色の固体として得た。分析用RP-C18HPLC:tR=3.99分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);分取RP-C18HPLC:tR=16.05分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~100%B);UV-vis:λmax=209nm;LC-MS:生成物移動相のLC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 ACN-15分、tR=3.99分、MS m/z:MS-API:C39H56N7O11([M+H]+)に対する計算値:798.4、実測値:798.3;C39H55N7O11K([M+H]+)に対する計算値:836.4、実測値:836.3。HPLC(Agilent Preparative C18 Column);移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 ACN-30分、tR=16.05分。
核医学/放射線治療用のNOTA-64/67Cuの製剤においてはNOTA系キレート剤もまた報告され、使用されている[14~16]。対応するDUPA-NOTA-64Cuを画像診断および治療の二重の目的(セラノスティックス(theranostis)とも呼ばれる)で調製した。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NOTA-64Cuは、小さな修正を伴う標準的なプロトコルに従って調製された[4、14~16]。0.1M酢酸アンモニウム(pH5.5)を用いて現地で64CuCl2から調製された64Cu(OAc)2を、DUPA-NOTA前駆体を含有する反応管に加えた。次いで、その得られた混合物を95℃で15分間加熱した。室温まで冷却した後、移動相としてMeCNおよび0.1%TFAを使用するC18カラム上での放射性HPLCによってその粗材料を精製して、目標の放射性トレーサーを約90%の放射化学的純度(RCP)で得た。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水による希釈が、PET画像診断の準備の整った放射性トレーサーをもたらした。
68Gaを0.1N HClにより68Ge/68Ga発生剤から溶出した。0.1N
HClに溶かした所定量の68Gaを、酢酸緩衝液(pH4.8)に溶かしたDUPA-NOTA溶液に加えた。この標識混合物を室温でインキュベートし、標識効率を放射性HPLCにより調べた。この放射標識された生成物を放射性HPLCによって精製し、DUPA-NOTA-68Gaピーク試料を回収した。滅菌濾過し、適切な放射能(5~10mCi)および比放射能(>1Ci/μmol)まで希釈した後、その放射性トレーサーはin vivo PET画像検査の準備が整った。
本明細書中では二機能性接合体(セラノティックス(theranotics)とも呼ばれる)について述べる。本明細書中で述べる化合物は、PET画像診断用の18Fおよび68Gaなどの放射性核種、および放射線治療用の放射性核種177Luおよび90Yの両方をしっかりとキレート化することができる。NOTAの誘導体であるC-NETAは、NOTAの約2倍の効率(87%)でAl18Fをキレート化することが報告されている[17]。さらにC-NETAはまた、177Luおよび90Yなどの一般に使用される放射線治療用核種を高い標識化効率でキレート化することが報告されている[18]。したがってC-NETAは、PET画像診断および放射線治療の両方に対して使用することができる二機能性キレート剤(その放射性核種は金属または金属ハロゲン化物、例えばAl18F、68Ga、177Lu、または90Yである)として役立つことが本明細書で分かる。
実施例:放射性核種含有接合体のFRへの結合の特異性を、KB異種移植片ホモジネートおよびCa151異種移植片ホモジネートに対して評価する。18F-AIF-QC07017および18F-AIF-QC07043について濃度依存的な結合を評価し、特異的結合と非特異的結合に分ける。KBホモジネートでは顕著な非特異的結合は観察されなかった。Ca151ホモジネートでは、少量の非特異的結合が観察され、18F-AIF-QC07017については約30nMまでのすべての濃度で>3:1の特異的/非特異的結合比、また18F-AIF-QC07043については約20nMまでのすべての濃度で>2:1の特異的/非特異的結合比である。A549ホモジネートでは、少量の非特異的結合が観察され、18F-AIF-QC07043については約10nMまでのすべての濃度で>2:1の特異的/非特異的結合比である。またスキャッチャード分析が行われた。自己競合によるヒト腫瘍異種移植片(KBおよびCa151)における18F-AIF-QC07017の置換結合および飽和結合を観察した。18F-AIF-QC07017および18F-AIF-QC07043の両方が、すべての細胞異種移植片におい
て高い親和性で一つの部位に結合した。Bmax/Kdの高い比率は、KB異種移植片に対する高い特異的結合親和性を示した。中程度の結合親和性がCa151異種移植片について観察され、また最低の結合親和性がA549異種移植片について観察された。理論に縛られないが、Ca151異種移植片中でのFRの中程度の発現が、より低い結合親和性の主な原因であると本明細書では考えている。
vivo結合特異性を評価した。左肩にKB腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに0.30~0.40mCiの(2)を注射した。(2)の静脈内注射の10分前に、競合グループには100μgの葉酸を与え、処理グループには対応する量のリン酸緩衝液を注射した。様々な時点で得られるPET画像の経時的観察は、トレーサー注射の60~90分後に得られたデータが最良の視覚によるPET画像診断を与えることを明らかにした。(2)の取込みが葉酸と競合することによって完全に阻害されたのに、処理グループではKB腫瘍がはっきり目に見えるようになった。これは、in vivoで(2)のFRに対する結合の高い特異性を立証する。理論に縛られないが、腎臓で見つかった高い放射能は、腎臓中の近位尿細管細胞中で発現するFRを介した取込みと、腎排泄による放射性トレーサーの潜在的蓄積とが原因であると本明細書では考えている。これはさらに、本明細書中で述べる生体内分布試験によって立証される。肝臓を除いて他の器官における顕著な取込みは観察されなかった。競合条件下では肝臓の取込みの顕著な遮断効果が観察された。
いると本明細書では考えている。腎臓を除くと、KB異種移植片腫瘍組織中の蓄積は最も大きく、肝臓中の蓄積に比べて著しく大きい。A549異種移植片腫瘍組織中の蓄積は肝臓と同等である。KB異種移植片腫瘍組織およびA549異種移植片腫瘍組織の両方における蓄積は、葉酸との競合条件下で遮断される(図2Aおよび図2B)。18F-AIF-QC07017および18F-AIF-QC07043のFR特異性は、KB異種移植片腫瘍組織およびA549異種移植片腫瘍組織の両方が臨床試験中の化合物であるetarfolatide(EC20)と同等であった。
67Gaは68Gaよりも長い半減期を有する(それぞれ約3.3日対約68分)。したがって67Gaは、Kd値および組織画像診断のin vitro評価のために68Gaの代用物として使用される。67Gaについて観察されるKd値および組織画像診断のin vitro評価は、68Gaの予言的なものであることを理解されたい。DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-67Ga(67Ga-NOTA-LC-PSMA(2))は、ほぼ定量的放射化学収率で調製された。PSMA(-)細胞系(PC3)およびPSMA(+)細胞系(LnCaPおよびPIP-PC3)の両方でのin vitro検討は、PSMAが介在する高いかつ特異的な取込みを明らかにし、Kd=8.45±2.16nMであった。PC3はPSMA(-)細胞系であり、LnCaPはPSMA(+)細胞系であり、またPIP-PC3は、より高いPSMA発現を有するトランスフェクト細胞系である。PIP-PC3細胞による68Ga-QC08009の取込みは少量であり、競合させた場合には変化しなかった。LnCaPおよびPIP-PC3によ
る68Ga-QC08009の取込みはかなりの量であり、PIP-PC3細胞が最も高い取込みを示す。両方のケースにおいてLnCaPおよびPIP-PC3による68Ga-QC08009の取込みは、競合リガンドによって遮断される。臨床試験中の画像形成剤である67Ga-DKFZ-PSMA(11)と比較して、67Ga-NOTA-LC-PSMA(2)は、PSMA(+)前立腺癌組織との優れた結合を実証した。
PSMA(+)LnCaP異種移植片を有するマウスでの68Ga-NOTA-LCPSMA(2)放射性トレーサーによるin vivo micro-PET/CTスキャンは、PSMA(+)腫瘍の4.29%IDの取込みを示した。注射の1時間後、放射性トレーサーの大部分が膀胱中に見出された。理論に縛られないが、データは主要な排泄経路が尿であることを立証していると本明細書では考えている。これに加えて、他の組織と比べて腎臓中で放射性トレーサーの少量の蓄積が観察された。理論に縛られないが、他の組織と比べてマウスの腎臓における比較的高いPSMAの発現が、腎臓中での68Ga-NOTA-LC-PSMA(2)放射性トレーサーの少量の蓄積の理由の少なくとも一部を説明していると本明細書では考えている。
本明細書は以下の内容を包含する。
<付記1>
式
B-L-P
の接合体
(式中、Bは、ビタミン受容体結合リガンド、PSMA結合リガンド、およびPSMA阻害剤から選択される標的薬のラジカルであり、Lは、二価リンカーであり、Pは、放射性核種または放射性核種含有基などの画像形成剤または放射線治療薬のラジカル、あるいはその前駆体、あるいは金属キレート基などの放射性核種または放射性核種含有基に結合することができる化合物のラジカルである)またはその薬学的に許容できる塩。
<付記2>
葉酸-Aspを含む、付記1に記載の接合体。
<付記3>
葉酸-Argを含む、付記1に記載の接合体。
<付記4>
前記リンカーが、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはこれらの組合せを含むポリペプチドを含む、付記1に記載の接合体。
<付記5>
前記リンカーが、式NH-(CH 2 ) 2 -NHのジラジカルを含まない、付記1に記載の接合体。
<付記6>
式
<付記7>
葉酸-PEGを含む、付記1に記載の接合体。
<付記8>
式
<付記9>
式
<付記10>
前記標的薬が、PSMA結合リガンドまたはPSMA阻害薬のラジカルである、付記1に記載の接合体。
<付記11>
式
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数であ
る)、あるいは
<付記12>
前記リンカーが、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはそれらの組合せを含むポリペプチドを含む、付記10に記載の接合体。
<付記13>
式
<付記14>
式
<付記15>
前記リンカーが、式
<付記16>
前記リンカーが、式
<付記17>
式
<付記18>
前記放射性核種が、陽電子放出放射性核種である、付記1~17のいずれか一項に記載の接合体。
<付記19>
前記放射性核種が、放射性治療薬である、付記1~17のいずれか一項に記載の接合体。
Claims (8)
- Pが放射性核種をさらに含む請求項1~5のいずれか1項に記載の接合体。
- 放射性核種が陽電子放出核種または放射線治療剤を含む請求項6に記載の接合体。
- 陽電子放出核種または放射線治療剤が、66Ga,68Ga,18F,177Lu,90Y,64Cu,61Cu,89Zr,45Ti,51Mn,63Zn,82Rb,124I,11C,13N又は15Oである請求項7に記載の接合体。
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