CN103951668A - 叶酸衍生物的正电子核素标记物及其应用 - Google Patents

叶酸衍生物的正电子核素标记物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种叶酸衍生物的正电子核素标记物及其应用，该标记物的制备方法为：将叶酸衍生物与具有双功能螯合作用的NOTA分子进行连接，生成放射性标记前体，然后将该前体进行正电子核素标记，即可获得正电子核素标记的叶酸衍生物。本发明的叶酸衍生物的正电子核素标记物可应用于制备PET/CT分子探针或制备肿瘤治疗药物中，本发明亦为临床PET/CT分子探针的合成提供了新的思路。且本发明具有原料易得、操作简便、标记率、产物纯度高的优点。

Description

叶酸衍生物的正电子核素标记物及其应用
技术领域
本发明涉及一种叶酸衍生物的正电子核素标记物及其应用，属于放射性标记领域。
背景技术
叶酸(Folic Acid, FA)即蝶酰谷氨酸，在生物体内参与甲硫氨酸循环、甲基化反应、DNA合成等重要过程。叶酸为哺乳动物细胞必需而又不能自身合成，因此必须完全依赖外源性供给。
叶酸受体(Folate Receptor, FR)是一种糖基磷脂酰肌醇(Glycosyphosphatidylinositol, GPI)偶联蛋白。除个别组织外，叶酸受体在正常组织上表达水平很低，而在许多肿瘤细胞表面过表达。叶酸受体与叶酸及其衍生物，如甲基四氢叶酸等都有高度的亲和性和特异性。基于这种特性，可将显像剂、治疗药物等与叶酸耦连，靶向肿瘤细胞，从而应用于肿瘤的影像诊断如核医学显像、核磁共振显像、荧光显像和肿瘤治疗中。
FA及其类似物与放射性核素偶联形成显影剂，可与FR特异性结合，选择性浓集于FR表达丰富的组织。由于FR在肿瘤和非肿瘤组织分布的显著性差异，FR介导的显影剂可获得肿瘤与正常组织高对比度的图象，以此对肿瘤进行诊断、定位及化疗效果评价。以叶酸为基础的显像剂已经被应用于PET、SPECT、MRI、荧光成像等肿瘤显像中。
目前用于标记FR靶向放射性药物的核素有18F、67/68Ga、99mTc、111In等。其中67Ga 标记叶酸的螯合物应用于人类叶酸受体阳性肿瘤显像的研究较早, 但到目前为止还没有相关药物进行临床前研究（Ke, CY, Mathias CJ, Green MA, Adv Drug Deliver Rev, 2004. 56: 1143-1160）。111In-DTPA-FA是第一个进入并完成II期临床试验的FR靶向肿瘤显像剂，但由于111In不易制备，价格昂贵，且半衰期较长(t1/2=68h)，因而并没有真正进入临床使用[Siegel BA, Dehdashti F, Mutch DG, etc. J Nucl Med. 2003. 44(5):700-707.]。99mTc来源方便，价格便宜，半衰期较短(t1/2=6.02h)，可以较大剂量注射以获得高分辨率的图像，而对人体辐射剂量较小。近年来, 研究较多的是99mTc标记叶酸螯合物。99mTc(CO)3-DTPA-叶酸的比活度高于111In-DTPA-叶酸和99mTc-DTPA-叶酸(Mathias CJ, Hubers D, Low PS, etc. Bioconjug Chem. 2000 11:253-257.), 与其它的几个叶酸螯合物相比, 目前并没有发现这个药物明显的优越性。99mTc-EC20(Müller C, Reddy JA, Leamon CP, etc. Mol Pharm. 2010, 7:597-604. )是众多以99mTc为基础的显像剂中的研究热点。而随着点击化学的诞生以此为标记方法的[99mTc(CO)3(H2O)3]-为基础的99mTc的叶酸标记也已出现(Mindt TL, Müller C, Melis M, etc. Bioconjug Chem. 2008 19:1689-1695)。67/68Ga-DOTA-叶酸(Fani M, Wang X, Nicolas G, etc. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 38:108-119. )，由于体内的稳定性较差，临床应用受到极大限制。而同是正电子核素的18F利用“点击化学”标记叶酸也已经兴起(Ross TL, Honer M, Müller C, etc. J Nucl Med. 2010 51:1756-1762.)，目前仅限于实验室研究。
Al18F-NOTA标记(McBride WJ, Sharkey RM, Karacay H, etc. J Nucl Med. 2009 50(6):991-998)是利用双功能螯合剂NOTA连接作用将Al18F和靶向功能的生物分子连接。此种方法打破传统的18F标记中亲核取代或亲电取代的方法，选择合适的配体NOTA以及合适的配位中心Al18F，通过两者的螯合作用实现生物分子的标记。此法方便、简捷、放化产率高等，也容易实现临床药盒化。NOTA作为双功能螯合剂还可以连接其余的正电子金属核素而用于PET成像（正电子成像）。
发明内容
本发明的目的在于提供一种叶酸衍生物的正电子核素标记物。
本发明的另一目的在于提供一种叶酸衍生物的正电子核素标记物的应用。
本发明所采取的技术方案是：
一种叶酸衍生物的正电子核素标记物，其制备方法包括以下步骤：
1）将叶酸衍生物与具有双功能螯合作用的NOTA分子进行连接，生成放射性标记前体，即叶酸衍生物-NOTA；
2）然后将叶酸衍生物-NOTA进行正电子核素标记，即可获得正电子核素标记的叶酸衍生物。
进一步的，一种叶酸衍生物的正电子核素标记物，其具体制备方法包括以下步骤：
1）将叶酸衍生物的DMSO溶液中，加入含NOTA和N,N-二异丙基乙胺的DMF溶液， 室温反应完全后，用HPLC半制备柱对反应产物进行分离纯化，得到叶酸衍生物-NOTA，其中，NOTA的物质的量为叶酸衍生物的0.8～1.2倍； 
2）将正电子核素溶液中加入叶酸衍生物-NOTA溶液，混合均匀，在60～120℃下加热反应8～15min，然后用Radio-HPLC进行检测并用制备型分离柱进行分离，即可获得叶酸衍生物的正电子核素标记物，其中每0.1～5mg叶酸衍生物-NOTA用370 KBq～370GBq正电子核素进行标记。 
进一步的，上述叶酸衍生物的结构式为：
，其中n为其中n为0～6、400、600、1000、1500、4000、6000。
进一步的，上述NOTA分子的结构式为：。
进一步的，上述叶酸衍生物-NOTA的结构式为：
，其中n为0～6，400、600、1000、1500、4000、6000。
进一步的，上述正电子核素选自18F、68Ga和64Cu中的一种。
进一步的，上述步骤2）所述的叶酸衍生物-NOTA溶液的溶剂为pH值为4～7的乙酸-乙腈或pH值为4～7的乙酸-DMSO。
一种叶酸衍生物的正电子核素标记物在制备PET/CT分子探针中的应用，或在制备肿瘤治疗药物中的应用。
一种叶酸衍生物的正电子核素标记物在叶酸靶向的肿瘤PET/CT成像中的应用。
本发明的有益效果是：
1）本发明建立了一种制备靶向叶酸受体的正电子核素标记叶酸及其衍生物的方法，利用易得、使用方便的双功能螯合剂NOTA偶联具有靶向叶酸受体功能的叶酸及其衍生物，然后进行正电子核素进行放射性标记，制备靶向叶酸受体的PET分子探针。
2）本发明方法具有原料易得、操作简便、标记率、产物纯度高的优点。
3）本发明方法制备的正电子核素标记的靶向叶酸受体的叶酸及其衍生物可作为PET/CT分子探针，该方法亦为临床PET/CT分子探针的合成提供了新的思路。
附图说明
图1为叶酸衍生物-NOTA（n=0）的HPLC图谱；
图2为叶酸衍生物-NOTA（n=0）的质谱图；
图3 为18F标记的叶酸衍生物-NOTA（n=0）的Radio-HPLC图。
具体实施方式
一种叶酸衍生物的正电子核素标记物，其具体制备方法包括以下步骤：
1）将叶酸衍生物的DMSO溶液中，加入NOTA、N,N-二异丙基乙胺的DMF溶液，室温反应完全后，用HPLC半制备柱对反应产物进行分离纯化，得到叶酸衍生物-NOTA，其中，NOTA的物质的量为叶酸衍生物的0.8～1.2倍；
2）将正电子核素溶液中加入叶酸衍生物-NOTA溶液，混合均匀，在60～120℃下加热反应8～15min，然后用Radio-HPLC进行检测并用制备型分离柱进行分离，即可获得正电子核素标记的叶酸衍生物，其中0.1～5mg叶酸衍生物-NOTA用370 KBq～370GBq正电子核素进行标记。
其中，所述所叶酸衍生物的结构式为：
，其中n为0～6、400、600、1000、1500、4000、6000，后续所有所述的叶酸衍生物的结构式均为此。
所述NOTA分子的结构式为：。
所述叶酸衍生物-NOTA结构式均为：
，其中n为0～6、400、600、1000、1500、4000、6000，后续所有所述的叶酸衍生物-NOTA的结构式均为此。
优选的，上述正电子核素选自18F、68Ga和64Cu中的一种。
优选的，上述步骤2）所述的叶酸衍生物-NOTA溶液的溶剂为pH值为4～7的乙酸-乙腈或pH值为4～7的乙酸-DMSO。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1 
1）在100μL浓度为50mg/mL的叶酸衍生物（n=0）（5mg，10μmol）的DMSO溶液中，加入NOTA（5mg，11μmol），及300μL 浓度为6.67% (v/v )的N,N-二异丙基乙胺的DMF溶液，室温反应1h后，用去离子水稀释，最后混合物用HPLC半制备柱进行分离纯化得到叶酸衍生物-NOTA（n=0）（HPLC图谱如图1所示）；其质谱检测图如图2所示，从中可以看出合成化合物叶酸衍生物-NOTA的质谱数据934.3与计算数据933.4（理论值）一致，说明叶酸衍生物-NOTA制备成功；
2）将3μL浓度为0.2 mol/L的氯化铝的乙酸-乙酸钠的缓冲溶液中加入100μL放射性活度为370MBq的回旋加速器上生产的氟-18离子（18F-），混合均匀，在100℃下加热10min；
3）将步骤2）反应液中加入6μL 0.2mol/L叶酸衍生物-NOTA（n=0）的乙酸-乙腈溶液（pH值为6），混合均匀，加热到100℃下反应10min，然后用Radio-HPLC进行检测，检测结果如图3所示，并用制备型分离柱进行分离，即可获得18F标记的叶酸衍生物-NOTA。
上述HPLC的条件均为：流动相A：0.1% TFA的水溶液，流动相B为：0.1% TFA的乙腈溶液；流速为每分钟1mL；梯度为0-1min，95%流动相A；1-15min，95%-5%流动相A；15-20min，5%流动相A；20-22min，5%-95%流动相A。
从图1和图3中可以看出，两者的的保留时间一致，说明叶酸衍生物-NOTA已成功被18F标记。
实施例2
1）在100μL浓度为50mg/mL的叶酸衍生物（n=0）（5mg，10μmol）的DMSO溶液中，加入NOTA（5mg，11μmol），及300μL 浓度为6.67% (v/v )的N,N-二异丙基乙胺的DMF溶液，室温反应1h后，用去离子水稀释，最后混合物用HPLC半制备柱进行分离纯化得到叶酸衍生物-NOTA（n=0）；
2）用800μL丙酮和盐酸的水溶液（其中丙酮的体积含量为97.6%，盐酸的浓度为1mmol/L）的混合溶剂从68Ge/68Ga发生器上淋洗68Ga到反应容器中（放射性活度为185MBq）然后加入6μL 0.2mol/L叶酸衍生物-NOTA（n=0）的乙酸-DMSO缓冲溶液（pH值为6），混合均匀，加热到100℃下反应10min，然后用Radio-HPLC进行检测并用制备型分离柱进行分离，即可获得68Ga标记的叶酸衍生物-NOTA（n=0）。
上述HPLC的条件均为：流动相A：0.1% TFA的水溶液，流动相B为：0.1% TFA的乙腈溶液；流速为每分钟1mL；梯度为0-1min，95%流动相A；1-15min，95%-5%流动相A；15-20min，5%流动相A；20-22min，5%-95%流动相A。
实施例3
1）在100μL浓度为50mg/mL的叶酸衍生物（n=0）（5mg，10μmol）的DMSO溶液中，加入NOTA（5mg，11μmol），及300μL 浓度为6.67% (v/v )的N,N-二异丙基乙胺的DMF溶液，室温反应1h后，用去离子水稀释，最后混合物用HPLC半制备柱进行分离纯化的得到叶酸衍生物-NOTA（n=0）；
2）旋加速器上生产的铜-18离子（64Cu+）到反应容器中（放射性活度为185MBq）然后加入6μL 0.2mol/L叶酸衍生物-NOTA（n=0）的乙酸-乙腈溶液（pH值为4），混合均匀，加热到100℃下反应10min，然后用Radio-HPLC进行检测并用制备型分离柱进行分离，即可获得64Cu标记的叶酸衍生物-NOTA（n=0）。
上述HPLC的条件均为：流动相A：0.1% TFA的水溶液，流动相B为：0.1% TFA的乙腈溶液；流速为每分钟1mL；梯度为0-1min，95%流动相A；1-15min，95%-5%流动相A；15-20min，5%流动相A；20-22min，5%-95%流动相A。
实施例4
1）在100μL浓度为0.1mol/L的叶酸衍生物（n=6）（10μmol）的DMSO溶液中，加入NOTA（8μmol），及300μL 浓度为6.67% (v/v )的N,N-二异丙基乙胺的DMF溶液，室温反应2h后，用去离子水稀释，最后混合物用HPLC半制备柱进行分离纯化的得到叶酸衍生物-NOTA（n=6）；
2）旋加速器上生产的铜-18离子（64Cu+）到反应容器中（放射性活度为185GBq）然后加入6μL 0.2mol/L叶酸衍生物-NOTA（n=6）的乙酸-乙腈溶液（pH值为6），混合均匀，加热到120℃下反应8min，然后用Radio-HPLC进行检测并用制备型分离柱进行分离，即可获得64Cu标记的叶酸衍生物-NOTA（n=6）。
上述HPLC的条件均为：流动相A：0.1% TFA的水溶液，流动相B为：0.1% TFA的乙腈溶液；流速为每分钟1mL；梯度为0-1min，95%流动相A；1-15min，95%-5%流动相A；15-20min，5%流动相A；20-22min，5%-95%流动相A。
实施例5
1）在1mL浓度为0.01mol/L的叶酸衍生物（n=1000）（10μmol）的DMSO溶液中，加入NOTA（12μmol），及300μL 浓度为6.67% (v/v )的N,N-二异丙基乙胺的DMF溶液，室温反应2h后，用去离子水稀释，最后混合物用HPLC半制备柱进行分离纯化的得到叶酸衍生物-NOTA（n=1000）；
2）旋加速器上生产的铜-18离子（64Cu+）到反应容器中（放射性活度为444KBq）然后加入6μL 0.2mol/L叶酸衍生物-NOTA（n=1000）的乙酸-DMSO溶液（pH值为6），混合均匀，加热到90℃下反应15min，然后用Radio-HPLC进行检测并用制备型分离柱进行分离，即可获得64Cu标记的叶酸衍生物-NOTA（n=1000）。
上述HPLC的条件均为：流动相A：0.1% TFA的水溶液，流动相B为：0.1% TFA的乙腈溶液；流速为每分钟1mL；梯度为0-1min，95%流动相A；1-15min，95%-5%流动相A；15-20min，5%流动相A；20-22min，5%-95%流动相A。
下面对实施例中所制备的正电子核素标记的叶酸衍生物的效果作进一步的检测。
18 标记的叶酸衍生物-NOTA（n=0）在肿瘤PET/CT成像中的应用
取实施例1制备的18F标记的叶酸衍生物-NOTA（n=0）200μCi，将其注射到荷瘤鼠（去除胸腺的荷人口腔表皮癌细胞（KB细胞）裸鼠）体内，1h后取不同的脏器，称量脏器重量和各器官或脏器中的放射性计数，计算脏器的摄取值。
各脏器的摄取值的计算结果如表1所示，从表1中的数据可以看出在体内1h后放射性主要浓集于肾脏，这和叶酸的水溶性较好相一致，主要在肾脏中解毒；同时在1h后肿瘤的摄取都达到21.17，且其余脏器中的摄取明显低于肿瘤，肿瘤/血液的比值达到105，且肿瘤/肌肉的比值为14.4，说明在注射放射性药物1h后靶向肿瘤成像对比明显，适合PET成像，可用于PET临床肿瘤靶向成像药物。
表1 荷KB细胞肿瘤小鼠注射18F标记的叶酸衍生物-NOTA（n=0）1h后体内放射性分布情况
 

Claims (9)

1.一种叶酸衍生物的正电子核素标记物，其特征在于：其制备方法包括以下步骤：
1）将叶酸衍生物与具有双功能螯合作用的NOTA分子进行连接，生成放射性标记前体，即叶酸衍生物-NOTA；
2）然后将叶酸衍生物-NOTA进行正电子核素标记，即可获得正电子核素标记的叶酸衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种叶酸衍生物的正电子核素标记物，其特征在于：其具体制备方法包括以下步骤：
1）在叶酸衍生物的DMSO溶液中，加入含NOTA和N,N-二异丙基乙胺的DMF溶液， 室温反应完全后，用HPLC半制备柱对反应产物进行分离纯化，得到叶酸衍生物-NOTA，其中，NOTA的物质的量为叶酸衍生物的0.8～1.2倍； 
2）将正电子核素溶液中加入叶酸衍生物-NOTA溶液，混合均匀，在60～120℃下加热反应8～15min，然后用Radio-HPLC进行检测并用制备型分离柱进行分离，即可获得叶酸衍生物的正电子核素标记物，其中每0.1～5mg叶酸衍生物-NOTA用370 KBq～370GBq正电子核素进行标记。
3. 根据权利要求1或2所述的一种叶酸衍生物的正电子核素标记物，其特征在于：所述的叶酸衍生物的结构式为：                                                ，其中n为其中n为0～6、400、600、1000、1500、4000、6000。
4.根据权利要求1或2所述的一种叶酸衍生物的正电子核素标记物，其特征在于：所述NOTA分子的结构式为：。
5.根据权利要求1或2所述的一种叶酸衍生物的正电子核素标记物，其特征在于：所述的叶酸衍生物-NOTA的结构式为：
，其中n为0～6，400、600、1000、1500、4000、6000。
6.根据权利要求1或2所述的一种叶酸衍生物的正电子核素标记物，其特征在于：所述的正电子核素选自18F、68Ga和64Cu中的一种。
7.根据权利要求2所述的一种叶酸衍生物的正电子核素标记物，其特征在于：步骤2）所述的叶酸衍生物-NOTA溶液的溶剂为pH值为4～7的乙酸-乙腈或pH值为4～7的乙酸-DMSO。
8.权利要求1～7中任一所述的一种叶酸衍生物的正电子核素标记物在制备PET/CT分子探针中的应用，或在制备肿瘤治疗药物中的应用。
9.权利要求1～7中任一所述的一种叶酸衍生物的正电子核素标记物在叶酸靶向的肿瘤PET/CT成像中的应用。
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