CN109414514A - Pet成像免疫调节剂 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及经18F标记的Millamolecule的合成及用于成像体内的各种过程、用于检测与疾病病理学相关的分子的位置和用于监测疾病的进展的用途。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求2016年5月19日提交的美国临时专利申请62/338,872的优先权，其全部内容通过引用并入本申请。
本申请大体上涉及含有18F-辅基的免疫调节剂及经18F标记的免疫调节剂的合成及用于成像体内的各种过程、用于检测与疾病病理学相关的分子的位置和用于监测疾病的进展的用途。
正电子发射断层摄影术(PET)是一种非侵入性成像技术，其已成为诊断医学和药物开发中使用最广泛的方法之一且具有高灵敏度(飞摩尔级)、高分辨率(4-10mm)和可量化的组织附着。由PET成像提供的关于活体受试者中的生物过程的有价值的体内功能信息也提供了独特的转化医学优势，这是因为可在临床前和临床上使用相同的工具。
PET依赖于对用正电子发射放射性同位素标记的分子进行设计和合成，所述正电子发射放射性同位素包括18F、64Cu、11C、15O、13N、66Ga、68Ga、76Br、89Zr、94mTc、86Y和124I。这些放射性示踪剂或放射性配体在体内根据所用同位素从同位素的核中发射具有不同能量的正电子。被发射的正电子的能量控制它在与电子碰撞前行进的平均距离，而所述碰撞导致在相反的方向上发射两束511keVγ射线。由该正电子湮灭事件产生的γ射线由PET成像扫描仪检测以产生平面和断层摄影图像，其显示放射性示踪剂的作为时间的函数的分布。因此，作为纯正电子发射体且具有低发射能量同位素的同位素优选用于PET成像以最小化正电子在湮灭前行进的距离和由其它发射例如γ射线、α粒子或β粒子引起的放射剂量测定问题。
另外，PET成像所用同位素的半衰期必须足够长以允许合成和分析放射性示踪剂分子，注射到患者体内，体内定位，从非靶标组织中清除及产生清晰的图像。18F(β+635keV97％,t1/2 110min)是最广泛使用的PET发射同位素之一，这是因为它具有低正电子发射能量，没有侧向发射且具有合适的半衰期。
本申请涉及用经18F标记的辅基取代的Millamolecule，所述经18F标记的辅基含有与聚乙二醇(PEG)部分连接的硝基-吡啶和末端叠氮化物基团。在某些实施方案中，含有双功能缀合部分(例如具有经环约束的炔基)的
Millamolecule经由“点击”生物正交反应与经18F标记的辅基的末端叠氮化物基团形成共价键以产生在生理条件下稳定的经放射性标记的探针。所得产物的UV吸光度进一步提供了实用、灵敏和快速的用于确定产物的放射化学纯度的分析方法。这些经18F标记的Millamolecule可用于检测细胞和组织例如肿瘤中PD-L1的存在，这可提供有价值的治疗信息。
本申请其它特征和优点在以下详细描述和实施例的基础上将显而易见，而所述详细描述和实施例不应被解释为是限制性的。
附图说明
图1是携带双侧PD-L1(+)L2987和PD-L1(-)异种移植物肿瘤的小鼠中经[18F]标记的大环PD-L1肽的代表性PET/CT图像。
图2显示了经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂的平均时间-活性曲线。
图3是非人类灵长动物中经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂的代表性PET图像。
图4显示了异种移植物(A和B)和人非小细胞肺癌活检组织(C和D)中经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂的放射自显影图像。
在第一个方面，本申请提供式(I)化合物或其药用盐：
其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。
在第二个方面，本申请提供式(II)化合物或其药用盐：
其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。
在第三个方面，本申请提供式(III)化合物或其药用盐：
在第四个方面，本申请提供式(IV)化合物或其药用盐：
其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。
在第五个方面，本申请提供式(V)化合物或其药用盐：
在第六个方面，本申请提供获得式(I)-(V)化合物或其药用盐的图像的方法，其包括：
a)向受试者施用所述化合物；和
b)通过正电子发射断层摄影术(PET)使所述化合物的体内分布成像。
在第六个方面的第一个实施方案中，式(I)-(V)化合物或其药用盐的成像分布指示存在或不存在疾病。
在第七个方面，本申请提供监测受试者的疾病的进展的方法，其包括：
(a)向有此需要的受试者施用式(I)-(V)化合物或其药用盐，其在第一时间点结合与所述疾病的存在相关的靶标分子且获得所述受试者的至少一部分的图像以确定患病的细胞或组织的量；和
(b)在一个或多个后续时间点向所述受试者施用所述化合物且在每个时间点获得所述受试者的至少一部分的图像；其中所述患病的细胞或组织在每个时间点的尺寸和位置指示所述疾病的进展。
在第八个方面，本申请提供量化受试者的患病的细胞或组织的方法，其包括：
(a)向具有患病的细胞或组织的受试者施用式(I)-(V)化合物或其药用盐，其与位于所述患病的细胞或组织中的靶标分子结合；和
(b)检测所述患病的细胞或组织中18F的放射性发射，其中所述患病的细胞或组织中所述放射性发射的水平和分布是所述患病的细胞或组织的量化测量。
在第八个方面的第一个实施方案中，所述疾病选自实体癌、造血系统癌症、血液癌症、自身免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和病原性感染。
在第九个方面，本申请提供获得表达PD-L1的组织或细胞的量化图像的方法，其包括使所述细胞或组织与式(I)-(V)化合物或其药用盐接触，所述式(I)-(V)化合物或其药用盐结合PD-L1且使用正电子发射断层摄影术(PET)检测或量化表达PD-L1的组织。
在第十个方面，本申请提供筛选用于治疗疾病的药物的方法，其包括以下步骤：
(a)在存在和不存在候选药物的情况下使表达PD-L1的细胞与式(I)-(V)化合物或其药用盐接触，所述式(I)-(V)化合物或其药用盐结合PD-L1；和
(b)在存在和不存在所述候选药物的情况下使用正电子发射断层摄影术(PET)使所述细胞成像，
其中放射性发射的量在所述候选药物存在下的减少表明所述药物结合PD-L1。
在第十一个方面，本申请提供诊断剂或药物组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐。
在第十二个方面，本申请提供试剂盒，其包含用于制备式(I)化合物的反应前体及制备式(I)化合物或其药用盐的说明书。
在另一个方面，本申请提供式(I)-(V)化合物或其药用盐，其用作成像剂。
在另一个方面，本申请提供式(I)-(V)化合物或其药用盐，其用于诊断受试者的疾病。通常，所述诊断包括检测或监测受试者的疾病的进展。根据一个实施方案，将式(I)-(V)化合物施用于需要所述诊断的受试者且使用正电子发射断层摄影术对患病的细胞和组织进行直接可视化。
在另一个方面，本申请提供使用式(I)-(V)化合物或其药用盐离体诊断受试者的疾病的方法，所述疾病与组织和细胞中PD-L1表达的水平和分布相关。
在另一个方面，本申请提供体外监测受试者的疾病的进展的方法，其包括：
(a)在第一时间点使一个受试者的细胞或组织的样品与式(I)-(V)化合物接触，其中所述化合物结合与所述疾病的存在相关的靶分子且使用正电子发射断层摄影术获得图像；和
(b)在一个或多个随后的时间点使细胞或组织的另一个样品与式(I)-(V)化合物接触且在每个时间点获得图像；
其中患病的细胞或组织在每个时间点的尺寸和位置指示所述疾病的进展。
在另一个方面，本申请提供体外量化受试者的患病的细胞或组织的方法，其包括：
(a)使一个受试者的细胞或组织的样品与式(I)-(V)化合物接触，其中所述化合物结合与所述疾病的存在相关的靶分子且使用正电子发射断层摄影术获得图像；和
(b)检测所述患病的细胞或组织中18F的放射性发射，其中所述患病的细胞或组织中所述放射性发射的水平和分布是所述患病的细胞或组织的量化测量。
根据本申请任何方面的一个实施方案，所述疾病与组织和细胞表达PD-L1的水平和分布相关。通常，所述疾病选自实体癌、造血系统癌症、血液癌症、自身免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和病原性疾病。在另一个实施方案中，所述疾病为实体癌。
根据另一个方面，本申请提供用于制备式(I)-(V)化合物的方法。
本申请描述了18F-辅基和用于制备18F-辅基的方法。本申请还描述了含有所述18F-辅基的经放射性标记的组合物及这些经放射性标记的组合物在诊断、定位、监测和/或评估患病的细胞和/或组织及相关生物病症中的用途。
为了更容易地理解本说明书，首先定义某些术语。在整个详细描述中阐述了额外的定义。除非另有定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员所通常理解相同的含义且使用质谱、NMR、HPLC、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
除非上下文另有明确规定，本申请使用的单数形式包括复数指代。除非另有说明，“或”或“和”的使用意指“和/或”。另外，术语“包括”的使用不是限制性的。
本申请使用的“约”意指在数字±10％的范围内。例如，“约100”将指代90和110之间的任何数字。
本申请使用的“医学成像”是指用于创建受试者身体(或其部分)的图像用于临床目的(寻求揭示、诊断或监测疾病的医疗程序)或医学科学(包括研究正常的解剖学和生理学)的技术和方法。
本申请使用的“正电子发射断层摄影术”或“PET”是指非侵入性核医学技术，其产生体内示踪剂位置的三维图像。该方法检测由正电子发射放射性核素(示踪剂)间接发射的γ射线对，其在生物活性分子上引入体内。PET成像工具具有广泛的用途且在临床前和临床上有助于药物开发。示例性应用包括使靶标的体内饱和度得以直接可视化；监测正常组织中的摄取以预测毒性或患者之间的差异；对患病的组织进行量化；肿瘤转移；和随时间监测药效或随时间监测耐药性。
术语“生物正交化学”是指可在有生命的系统中发生而不干扰天然生化过程的任何化学反应。该术语包括以下化学反应，其是在体外在生理pH或在水存在下发生的化学反应。为了被认为是生物正交的，反应是选择性的且避免与存在于起始化合物中的其它官能团发生副反应。另外，在反应配偶体之间产生的共价键应该是强的且对生物反应是化学惰性的且不应该影响所期望的分子的生物活性。
术语“点击化学”是指用于快速合成新化合物和组合文库的一组可靠和具有选择性的生物正交反应。点击反应的性质包括模块化、范围广泛、高产率、立体特异性和产物分离简单(通过非色谱方法与惰性副产物分离)以产生在生理条件下稳定的化合物。在放射化学和放射药学中，点击化学是就一组标记性反应而言的通用术语，其利用选择性和模块化构建砌块且在不存在催化剂的情况下使化学选择性连接能够放射性标记生物相关化合物。“点击反应”可用铜进行或其可为不涉及铜的点击反应。
术语“辅基”或“双功能标记剂”是指含有能够与Millamolecule连接的放射性核素(例如18F)的有机小分子。
当一般性提及“生物靶标”时，本申请使用的“靶标”是指细胞、组织(例如癌症或肿瘤)、病原微生物(例如细菌、病毒、真菌、植物、朊病毒、原生动物或其部分)或与生物途径或生物现象例如组织炎症、斑块形成等相关的其它分子。
术语“靶向配体”、“靶向剂”或“靶向分子”可互换使用且是指与另一种分子结合的分子例如肽、Millamolecule等。在某些实施方案中，靶向剂与18F-辅基结合以“靶向”与特定细胞、组织、病原体或生物途径相关的分子。
本申请可互换使用的术语“特异性结合”和“选择性结合”是指对生物靶标表现出亲和力但不显著结合(例如小于约10％结合)其它分子的肽或多肽，如通过本领域可获得的技术所测量的那样，例如但不限于Scatchard分析和/或竞争性结合测定(例如竞争性ELISA、BIACORE测定)。
本申请使用的术语“IC50”是指以经18F放射性标记的Millamolecule为基础的探针的以下浓度，其在体外或体内测定中将响应抑制至最大抑制性响应的50％的水平即最大抑制性响应与未经处置的响应之间的中值。
本申请使用的术语“连接”是指两个或更多个分子的缔合。连接可为共价或非共价的。
术语“诊断”或“检测”可互换使用。诊断通常是指定义组织的特定组织学状态，而检测识别和定位含有可检测的特定靶标的组织、病变或有机体。
术语“可检测的”是指与背景信号相比检测出信号的能力。本申请就成像剂和诊断所使用的术语“可检测的信号”是源自非侵入性成像技术(例如但不限于正电子发射断层摄影术(PET))的信号。可检测的信号是可检测的且可与可由受试者产生的其它背景信号区分。换言之，在可检测的信号和背景之间存在可测量且统计学上显著的差异(统计学上显著的差异例如为足以将可检测的信号与背景区分开来的差异例如可检测的信号和背景之间约0.1％、1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％或40％或更大的差异)。标准和/或校准曲线可用于确定可检测的信号和/或背景的相对强度。
将包含本申请所述成像剂的组合物的“检测有效量”定义为以下量，其足以使用可用于临床用途的设备产生可接受的图像。检测有效量的本申请成像剂可在多于一次注射中施用。检测有效量可根据例如个体的易感性程度、个体的年龄、性别和体重、个体的特质性响应等因素而变化。成像组合物的检测有效量也可根据所用仪器和方法学而变化。对此类因素的优化完全在本领域技术人员的水平范围内。
本申请在成像剂的上下文中使用的“施用”是指使用本领域技术人员已知的任何各种方法和递送系统将包含成像剂的组合物在物理上引入受试者。本申请所述成像剂的优选施用途径包括静脉内、腹膜内、肌内、皮下、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本申请使用的短语“胃肠外施用”是指除肠内和局部施用外的通常通过注射进行的施用方式且包括但不限于静脉内、腹膜内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注及体内电穿孔。可选择地，本申请所述成像剂可经由非胃肠外途径施用，例如局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、口服、经阴道、经直肠、舌下或局部。施用还可进行例如一次、多次和/或一个或多个延长的时段。
本申请使用的术语“共同施用”等意欲包括向单一患者施用所选药物且旨在包括其中药物通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用的方案。
术语“患者”和“受试者”是指接受包含本申请所述成像剂的组合物的任何人类或非人类动物。对于体外应用例如体外诊断和研究应用，上述受试者的体液和细胞样品例如血液、尿液或组织样品将适于使用。
术语“样品”可指组织样品、细胞样品、流体样品等。样品可取自受试者。组织样品可包括毛发(包括发根)、口腔拭子、血液、唾液、精液、肌肉或来自任何内部器官。流体可为但不限于尿液、血液、腹水、胸膜液、脊髓液等。身体组织可包括但不限于皮肤、肌肉、子宫内膜、子宫和宫颈组织。
术语“同位素纯”是指元素、化合物或组合物相对于其它同位素含有较大比例的一种同位素。在某些实施方案中，元素、化合物或组合物的同位素纯度大于约40％、50％或60％。
如本申请所使用，当标记的分子与未标记的分子部分或完全分离时，标记的分子得以“纯化”，从而使标记的分子的部分与起始混合物相比是富集的。“纯化的”标记的分子可包含几乎任何比例的标记和未标记的分子的混合物，包括但不限于约5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:5、97:3、98:2、99:1或100:0。
基团“OTf”是指具有式CF3SO3的三氟甲磺酸酯基团。
术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。
在说明书通篇中，本领域技术人员可选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物及可用作药用化合物的化合物和/或可用于制备药用化合物的中间体化合物。
在以下小节中更详细地描述了本申请所述各个方面。
经18F放射性标记的辅基
在一个方面，本申请提供具有以下结构的与叠氮化物基团共价结合的PEG化18F-吡啶或其药用盐：
其中x为1至8的整数。在一些实施方案中，x为2至6的整数。在一些实施方案中，x为3至5的整数。在一些实施方案中，x为4。在相关实施方案中，18F在N原子邻位与吡啶连接。在一些实施方案中，[O(CH2)2]x部分相对于吡啶环上的氮以1-3构型存在。在一些实施方案中，[O(CH2)2]x部分相对于吡啶环上的氮以1-2构型存在。在其它实施方案中，[O(CH2)2]x部分相对于吡啶环上的氮以1-4构型存在。
在一些实施方案中，经18F放射性标记的化合物具有以下结构或为其药用盐：
其中x为1至8的整数。在一些实施方案中，x为2至6的整数。在一些实施方案中，x为3至5的整数。在一些实施方案中，x为4。在一些实施方案中，[O(CH2)2]x部分相对于吡啶环上的氮以1-3构型存在。在一些实施方案中，[O(CH2)2]x部分相对于吡啶环上的氮以1-2构型存在。在其它实施方案中，[O(CH2)2]x部分相对于吡啶环上的氮以1-4构型存在。
在一些实施方案中，经18F放射性标记的化合物具有以下结构：
其中x为1至8的整数。在一些实施方案中，x为2至6的整数。在一些实施方案中，x为3至5的整数。在一些实施方案中，x为4。
在一些实施方案中，经18F放射性标记的化合物为[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶(18F-FPPEGA)且具有以下结构：
在替代实施方案中，经18F放射性标记的辅基可在吡啶环上含有不干扰氟化反应的其它基团。在某些实施方案中，向吡啶环添加的基团包括C1-6烷基例如甲基、乙基和丙基。
在其它实施方案中，经18F放射性标记的辅基为具有以下结构的稠环系统：
其中“OPEG”为[O(CH2)2]x且x为1至8的整数。在一些实施方案中，x为2至6的整数。在一些实施方案中，x为3至5的整数。在一些实施例中，x为4。
在相关方面，本申请提供制备具有以下结构的与叠氮化物基团共价结合的PEG化18F-吡啶的方法：
其中x为1至8的整数，所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有以下结构的化合物a的溶液：
其中x为1至8的整数且R为NO2、Br、F或且处于吡啶环的N原子的邻位；
(b)提供18F在18O水、4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷和弱碱中的混合物；
(c)将来自步骤(b)的混合物干燥以形成固体；和
(d)使来自步骤(a)的溶液与来自步骤(c)的固体反应以形成所述经18F标记的化合物。
在某些实施方案中，所述方法产生具有以下结构b的18F-吡啶辅基：
(其中18F处于N原子的邻位)
所述方法包括以下步骤：
(a)提供具有以下结构的化合物的溶液
(其中X处于N原子的邻位)
其中X为NO2、Br或
(b)提供18F在18O水、4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷和弱碱例如K2CO3中的混合物；
(c)将来自步骤(b)的混合物干燥以形成固体；和
(d)使来自步骤(a)的溶液与来自步骤(c)的固体反应以形成所述经18F标记的化合物。
在某些实施方案中，所述方法还包括根据下述方案I制备具有以下结构a的化合物的步骤：
在某些实施方案中，所述方法包括根据以下反应条件自d产生18F-吡啶辅基[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶(18F-FPPEGA)即e：
制剂
本申请还提供组合物例如药物组合物，其含有与药用载体一起配制的本申请所述经18F标记的靶向剂之一或组合。此类组合物可包含本申请所述药物之一或组合(例如两种或更多种不同的本申请所述药物)。例如，本申请所述药物组合物可包含经18F标记的靶向剂和药物的组合。
本申请使用的“药用载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地，载体适于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊柱或表皮施用(例如通过注射或输注)。取决于施用途径，经18F标记的靶向剂可包覆在材料中以保护化合物免受酸和其它可使化合物失活的自然条件的作用。
本申请所述药物化合物可包括一种或多种药用盐。“药用盐”是指保留所期望的母体化合物的生物活性且不会产生任何不期望的毒理学作用的盐(参见例如Berge,S.M.等人(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19)。此类盐的实例包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐包括衍生自无毒无机酸及无毒有机酸的那些酸加成盐，所述无毒无机酸为例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等，所述无毒有机酸为例如脂族单羧酸和二羧酸、取代有苯基的烷酸、羟基烷酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。碱加成盐包括衍生自碱土金属及无毒有机胺的那些碱加成盐，所述碱土金属为例如钠、钾、镁、钙等，所述无毒有机胺为例如N,N’-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因等。
本申请所述药物组合物还可包含药用抗氧化剂。药用抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
可用于本申请所述药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)。适当的流动性可例如如下保持：使用包衣材料(例如卵磷脂)，在分散体的情况下保持所需要的粒度及使用表面活性剂。
这些组合物还可含有佐剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过上述灭菌程序及通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物的存在。还可能需要在组合物中包含等渗剂例如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶来延长注射用药物形式的吸收。
药用载体包括无菌水溶液或分散液和用于即时制备无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末。此类介质和物质用于药物活性物质的用途是本领域已知的。除非任何常规介质或物质与活性化合物不相容，本申请涵盖其在本申请所述药物组合物中的用途。也可将补充性活性化合物引入到组合物中。
药物组合物通常必须在制造和储存条件下是无菌和稳定的。可将组合物配制成溶液、微乳液、脂质体或适于高药物浓度的其它有序结构。载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。适当的流动性可例如如下保持：使用包衣材料(例如卵磷脂)，在分散体的情况下保持所需要的粒度及使用表面活性剂。在许多情况下将优选的是，在组合物中包含等渗剂例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)或氯化钠。可通过在组合物中包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸盐和明胶来延长注射用组合物的吸收。
无菌注射用溶液可如下制备：将经18F标记的靶向剂以所需要的量与上述一种成分或其组合引入到适当的溶剂中，然后按需进行灭菌微过滤。通常，分散液如下制备：将活性化合物引入到无菌媒介物中，所述无菌媒介物含有基础分散介质和来自上述那些的所需其它成分。在无菌粉末用于制备无菌注射用溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，其得到活性成分及来自其先前无菌过滤的溶液的任何其它所需成分的粉末。
可与载体物质组合以产生单一剂型的经18F标记的靶向剂的量将随所治疗的受试者和具体的施用方式而变化。可与载体物质组合以产生单一剂型的经18F标记的靶向剂的量通常将是产生可检测的效果的组合物的量。通常，该量在百分之一百的范围内将为约0.01％至约99％、优选约0.1％至约70％、最优选约1％至约30％活性成分与药用载体组合。
施用和成像
本申请所述经18F标记的靶向剂可用于各种体内成像应用(例如用于组织或全身成像)。在某些实施方案中，经18F标记的靶向剂可用于使靶标阳性细胞或组织例如表达靶标的肿瘤得以成像。例如，将经18F标记的靶向剂以足以将经18F标记的靶向剂摄取到感兴趣的组织中的量施用于受试者。然后使用成像系统例如PET历经以适于18F放射性核素的时间量对受试者进行成像。然后通过成像系统检测与表现出靶向剂的细胞或组织结合的经18F标记的靶向剂。
出于成像目的，通常需要以单次静脉内输注形式为接受者提供剂量范围为约1mg至200mg的Millamolecule，虽然也可根据实际需要而施用较低或较高的剂量。对于典型的成人，通常需要为接受者提供剂量范围为约1mg至10mg/平方米体表面积的蛋白质或肽，虽然也可根据实际需要而施用较低或较高的剂量。可出于成像目的而施用于人类受试者的蛋白质或肽的剂量的实例是约1至200mg、约1至70mg、约1至20mg和约1至10mg，虽然可使用较高或较低的剂量。
在某些实施方案中，经18F放射性标记的Millamolecule以每天约0.005μg/kg体重至约50μg/kg体重、通常0.02μg/kg体重至约3μg/kg体重的量施用。就18F PET示踪剂而言，与PET示踪剂相关的质量呈天然同位素即19F形式。本申请组合物的特定分析剂量包括约0.5μg至约100μg经18F放射性标记的Millamolecule。剂量通常将为约1μg至约50μg经18F放射性标记的Millamolecule。
调整剂量方案以提供最佳可检测的量用于获得摄取经18F标记的靶向剂的组织或细胞的清晰图像。特别有利的是，以剂量单位形式配制胃肠外组合物以易于施用剂量和使剂量均一。本申请使用的剂量单位形式是指物理上离散的呈适于待施用以经18F标记的靶向剂的受试者的单位剂量形式的单位。本申请所述剂量单位形式的规格由以下因素决定且直接取决于以下因素：(a)经18F标记的靶向剂的靶向部分的独特特征；(b)待靶向的组织或细胞；(c)所用成像技术的固有局限性。
对于经18F标记的靶向剂的施用，所使用的剂量将取决于疾病类型、所使用的靶向化合物、受试者的年龄、身体状况和性别、疾病的程度、待检查的部位等。具体地，必须充分注意对受试者的暴露剂量。优选地，向患者施用饱和剂量的18F。例如，经18F标记的靶向剂的放射性的量通常为3.7兆贝克勒尔至3.7千兆贝克勒尔且优选18兆贝克勒尔至740兆贝克勒尔。可选择地，剂量可例如以毫居里测量。在一些实施方案中，为了成像研究而施用的18F成像剂的量为5至10mCi。在其它实施方案中，有效量将是化合物的以下量，其足以产生范围为约1-5mCi的发射。
可改变活性成分在本申请所述药物组合物中的实际剂量水平以获得活性成分的以下量，其在特定患者的细胞或组织中可有效实现经18F标记的靶向剂的所需摄取、组成及施用方式而对患者是无毒的。然而，应理解的是，本申请经18F标记的靶向剂的每日总用量将由主治医师或其他主治专业人员在合理的医药判断范围内决定。针对任何特定受试者的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括例如所用具体组成的活性、所用具体组成、宿主的年龄、体重、一般健康、性别和饮食、施用时间、施用途径、所用具体化合物的排泄率、治疗的持续时间、与所用特定组成联用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和既往病史及医药领域已知的其它因素。在某些实施方案中，向需要成像的人类受试者施用的经18F放射性标记的探针的量将由开具处方的医师确定，其中剂量通常随来自18F-放射性核素的发射量而变化。
本申请所述组合物可经由一种或多种施用途径使用本领域已知的多种方法中的一种或多种施用。如本领域技术人员将认识到的那样，施用途径和/或方式将随所期望的结果而变化。用于本申请所述经18F标记的靶向剂的优选施用途径包括静脉内、肌内、皮内、腹膜内、皮下、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本申请使用的短语“胃肠外施用”是指除经肠和局部施用外的通常通过注射的施用方式且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。在某些实施方案中，静脉内施用经18F放射性标记的靶向化合物。
可选择地，本申请所述经18F标记的靶向剂可经由非胃肠外途径施用，例如局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、口服、经阴道、经直肠、舌下或局部。
在某些实施方案中，可将本申请所述经18F标记的靶向剂配制成确保适当的体内分布。例如，血脑屏障(BBB)排斥许多高亲水性化合物。药物可通过例如将其配制在脂质体中而穿过BBB。制备脂质体的方法参见例如美国专利4,522,811、5,374,548和5,399,331。脂质体可包含一种或多种被选择性转运到特定细胞或器官中的部分，由此增强靶向药物递送(参见例如V.V.Ranade(1989)J.Clin.Pharmacol.29:685)。示例性靶向部分包括叶酸或生物素(参见例如授予Low等人的美国专利5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人(1988)Biochem.Biophys.Res.Commun.153:1038)；抗体(P.G.Bloeman等人(1995)FEBS Lett.357:140；M.Owais等人(1995)Antimicrob.Agents Chemother.39:180)；表面活性蛋白A受体(Briscoe等人(1995)Am.J.Physiol.1233:134)；p120(Schreier等人(1994)J.Biol.Chem.269:9090)；另见K.Keinanen；M.L.Laukkanen(1994)FEBS Lett.346:123；J.J.Killion；I.J.Fidler(1994)。
当在临床上对患者进行PET成像研究时，可使用以下说明性程序。患者在实验日前的某个时间预先施用以未标记的Millamolecule且禁食至少12小时，其中允许随意饮水。将20G两英寸静脉导管插入对侧尺骨静脉用于在血液中施用放射性示踪剂浓度。
将患者置于PET相机下并经由静脉内导管施用示踪剂剂量的PET示踪剂即经18F放射性标记的Millamolecule(<20mCi)。在整个PET扫描过程中以适当的时间间隔采集动脉或静脉血液样品以分析和量化未代谢的PET示踪剂即[18F]实施例2化合物在血浆中的分数。获取长达120分钟的图像。在注射放射性示踪剂的10分钟内和在成像期结束时获得1ml血液样品用于确定可能在PET示踪剂前已施用的任何未标记的Millamolecule的血浆浓度。
断层图像通过图像重建获得。为了确定放射性示踪剂的分布，在重建图像上标出感兴趣的区域(ROI)，包括但不限于肺脏、肝脏、心脏、肾脏、皮肤或其它器官和组织。放射性示踪剂在这些区域中随时间的摄取用于生成在所检查的各种给药范例下在没有任何干扰的情况下或在未标记的Millamolecule存在下获得的时间活性曲线(TAC)。将数据表示为放射性/单位时间/单位体积(μCi/cc/mCi注射剂量)。TAC数据用本领域已知的各种方法处理以得到量化参数例如结合电位(BP)或分布容积(VT)，其与未被占据的靶标阳性组织的密度成比例。
试剂盒和制品
本申请还提供用于制备本申请所述经18F放射性标记的靶向组合物的试剂盒和使用说明书。试剂盒通常包括预定量的试剂及指示试剂盒内容物预期用途的说明书和标签的包装组合。术语“标签”包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供或试剂盒以其它方式附带的任何书面或记录材料。
例如，在一些实施方案中，试剂盒含有使辅基处于待用18F在位点进行氟化的状态下且然后在施用前将经放射性标记的辅基连接至靶向分子(例如Millamolecule)所需要的试剂。
在某些实施方案中，试剂盒包含形成经18F标记的抗PD-L1 Millamolecule体内成像剂例如本申请所述那种成像剂所需要的一种或多种试剂。例如，试剂盒可包含含有抗PD-L1Millamolecule的第一小瓶和含有[18F]FPPEGA的第二小瓶。试剂盒可包含含有抗PD-L1Millamolecule的第一小瓶、含有4-PEG-甲苯磺酰基-叠氮化物的第二小瓶和含有18F/O18水的第三小瓶。试剂盒还可包含制备PD-L1Millamolecule-PEG4-DBCO-18F所需要的小瓶、溶液和任选的其它试剂。
在一些实施方案中，试剂盒还可含有至少一种额外的试剂(例如药用载体)。在一些实施方案中，试剂盒包括用于根据本申请所述方法制备经标记的探针的反应前体。如本申请所述，试剂盒的组分可适应于待监测的特定生物状态。试剂盒还可包括适当的缓冲剂和本领域已知的试剂以将上述组分的各种组合施用于宿主细胞或宿主有机体。成像剂和载体可按溶液或冻干形式提供。当试剂盒中的成像剂和载体呈冻干形式时，试剂盒可任选含有无菌和生理上可接受的复溶介质例如水、盐水、缓冲盐水等。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可由各种材料形成，例如玻璃或塑料。其还可包含从商业和使用者角度来看合乎需要的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和具有使用说明的包装插页。
用途
本申请提供使用经18F标记的靶向剂进行成像的方法。正电子发射断层摄影术(PET)示踪剂例如本申请基于经18F放射性标记的Millamolecule的PET探针可与目前可得的PET技术一起用于体外和体内探索和诊断成像应用。用于通过PET扫描进行18F成像的成像技术和设备是本领域已知的(参见例如美国专利6,358,489、6,953,567；Page等人,NuclearMedicine And Biology,21:911-919,1994；Choi等人,Cancer Research 55:5323-5329,1995；Zalutsky等人,J.Nuclear Med.,33:575-582,1992)且可利用任何此类已知的PET成像技术或装置。
本申请提供的成像方法的体内应用包括疾病诊断、监测疾病进展、预后、确定受试者对治疗响应的可能性、确定治疗的合格性、监测对疗法的临床响应、对治疗性化合物进行临床评价和剂量选择、在动物模型中对潜在的候选药物进行临床前研究及对靶分子在组织和器官中的区域分布和浓度进行研究。体外应用包括在细胞测定(例如竞争测定、亲和测定等)中筛选候选药物。
在一些实施方案中，经18F标记的靶向剂可用于确定候选治疗性化合物的组织占据水平与在患者中的临床功效之间的关系；在开始长期临床研究前确定候选药物的剂量选择用于临床试验；和比较不同候选药物的效力。
在一些实施方案中，经18F放射性标记的靶向化合物在用于对正常或患病的组织和/或器官(例如肺脏、心脏、肾脏、肝脏和皮肤)进行体内成像的方法中使用。例如，将经18F放射性标记的靶向化合物以有效量施用于受试者以使经18F放射性标记的靶向化合物摄取到感兴趣的细胞或组织中。然后将受试者引入到适当的成像系统(例如PET系统)中且保持足够的时间以允许检测经18F放射性标记的靶向化合物。所检测到的来自经18F放射性标记的靶向化合物的信号的位置可与感兴趣的细胞或组织的位置相关。在一些实施方案中，还可确定位置的尺寸。本申请描述了体内成像。还参见美国专利6,126,916、6,077,499、6,010,680、5,776,095、5,776,094、5,776,093、5,772,981、5,753,206、5,746,996、5,697,902、5,328,679、5,128,119、5,101,827和4,735,210，其各自通过引用并入本申请。
因此，在某些方面，本申请提供获得基于经18F放射性标记的Millamolecule的探针的图像的方法，其包括将基于经18F放射性标记的Millamolecule的探针施用于受试者且通过PET对基于经18F放射性标记的Millamolecule的探针的体内分布进行成像。
在某些实施方案中，受试者为哺乳动物例如人、犬、猫、猿、猴、大鼠或小鼠。
在某些方面，本申请提供在受试者中诊断疾病的存在的方法，其包括向有此需要的受试者施用基于经18F放射性标记的Millamolecule的探针且获得受试者的至少一部分的放射图像以检测存在或不存在基于经18F放射性标记的Millamolecule的探针，所述探针结合与疾病的存在相关的靶分子。
在一些实施方案中，疾病为实体癌、造血系统癌症、血液癌症、自身免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病或病原性感染。
用经18F放射性标记的靶向化合物进行的PET成像可用于定性或定量地检测靶向化合物。经18F放射性标记的靶向化合物成像剂可用作生物标志物且受试者中阳性信号的存在或不存在可指示例如受试者会对所给定的疗法例如癌症疗法具有响应或受试者是否对疗法具有响应。
在一些实施方案中，该方法的步骤可按所确定的间隔重复进行，从而可监测疾病的位置和/或大小作为时间和/或治疗的函数。在某些实施方案中，经18F放射性标记的靶向化合物可用于接受治疗(例如化学疗法等)的受试者以有助于可视化对治疗的响应。例如，通常在治疗前和定期地(例如每天、每周、每月、这些时段之间的间隔等)在治疗期间对经18F放射性标记的靶向化合物进行可视化和确定大小以监测患者中疾病的进展或消退。
因此，在某些方面，本申请提供在有此需要的受试者中监测疾病的进展的方法，其包括在第一时间点向受试者施用基于经18F放射性标记的Millamolecule的探针且获得受试者的至少一部分的图像以确定患病的细胞或组织的量且在一个或多个后续时间点向受试者施用基于经18F放射性标记的Millamolecule的探针且在每个后续时间点(例如与第一时间点相同的部分)获得受试者的至少一部分的图像，所述探针结合与疾病的存在相关的靶分子。
在某些实施方案中，可在接受癌症疗法(例如化学疗法、放射疗法)的受试者中监测肿瘤的大小且可基于检测经18F放射性标记的肿瘤靶向对肿瘤的消退程度进行实时监测。
在一些实施方案中，本申请方法用于评价患者对疗法的响应。在一些实施方案中，所述方法用于选择或修改治疗性化合物的剂量。在一些实施方案中，所述方法用于监测经18F放射性标记的靶向化合物在正常的组织中的摄取以分析毒性或患者与患者的差异。在一些实施方案中，所述方法用于监测药物功效或检测耐药性。
在一些实施方案中，根据标准药学实践将经放射性标记的化合物以药物组合物形式单独或与药用载体或稀释剂一起施用于哺乳动物且优选为人类。此类组合物可口服或胃肠外施用，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、经直肠和局部施用途径。在某些实施方案中，施用是静脉内施用。在某些实施方案中，经放射性标记的化合物在合成后小于一小时内经由静脉内注射施用。
在一些实施方案中，经18F放射性标记的靶向剂在器官特异性摄取方面的体内生物活性可通过在适当的动物模型中进行生物分布研究和动态小动物PET成像研究来测量。例如，对于生物分布研究，向一组动物注射经18F放射性标记的靶向剂且以一个或多个时间间隔(例如5分钟、10分钟、30分钟、60分钟、2小时)处死动物亚组。快速切下感兴趣的器官和组织并称重且确定放射性。将器官和所选组织中积累的放射性计算为占注射剂量的百分比(％ID)。
在一些实施方案中，本申请提供的经18F放射性标记的靶向剂在体外用作筛选工具以选择用于治疗组织或细胞的化合物。例如，在一些实施方案中，将患病的细胞在暴露于一种或多种候选药物期间或之后与经18F放射性标记的靶向化合物一起温育。候选药物影响疾病的能力可使用经18F放射性标记的靶向化合物随时间成像。
例如，在表达靶分子的细胞系中评估经18F放射性标记的靶向剂在与所选靶分子特异性结合和摄取经放射性标记的组合物方面的体外生物活性的完整性。对于结合和细胞缔合测定，将细胞与经18F放射性标记的靶向组合物在4℃或37℃温育适当的时间。非特异性结合通过添加过量的未标记的靶向剂来确定。特异性结合的程度通过从总结合中扣除非特异性结合来计算。将摄取表示为靶向剂的总添加剂量相对于细胞的百分比/微克蛋白质(％ID/μg细胞蛋白质)。
在相关方面，本申请提供用于体内或体外的诊断性或放射性药物组合物，其包含基于经18F放射性标记的Millamolecule的探针和药用载体。
以引用方式并入
包括专利文件和网站在内的本申请所述全部文件和参考文献各自均通过引用并入本申请文件，其程度就如同它们被全部或部分地记载在本申请文件中。
本申请现在通过参考以下实施例来描述，所述实施例仅是说明性的且不意在限制本申请。虽然本申请已参考其具体实施方案而得以详细描述，但是对于本领域技术人员来说将显而易见的是，可在不脱离其主旨和范围的情况下对其进行各种改变和修饰。
分析条件A：
柱：Waters BEH C18,2.0×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B，历经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min；检测：UV 220nm。
分析条件B：
柱：Waters BEH C18,2.0×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95甲醇:水，含10mM乙酸铵；流动相B：95:5甲醇:水，含10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B，历经3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.5分钟；流速：0.5mL/min；检测：UV 220nm。
单一偶联操作：
向含有来自前一步的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,5.0mL)。定期搅拌混合物3或5分钟，然后溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,5.0mL)。定期搅拌混合物3或5分钟。然后溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤五次：对于每次洗涤，通过容器的顶部添加DMF(4.0mL)且将所得混合物定期搅拌60秒，然后溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中,5.0mL,10eq)，然后添加HATU或HCTU(0.2M于DMF中,5.0mL,10eq)，最后添加NMM(0.8M于DMF中,2.5mL,20eq)。定期搅拌混合物60分钟，然后反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，通过容器的顶部添加DMF(4.0mL)且将所得混合物定期搅拌30秒，然后溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加乙酸酐:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)的溶液。定期搅拌混合物10分钟，然后溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤四次：对于每次洗涤，通过容器的顶部添加DMF(4.0mL)且将所得混合物定期搅拌90秒，然后溶液通过玻璃料排出。所得树脂直接用于下一步。
双重偶联程序：
向含有来自前一步的树脂的反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,5.0mL)的溶液。定期搅拌混合物3分钟。然后溶液通过玻璃料排出。向反应容器中添加哌啶:DMF(20:80v/v,5.0mL)的溶液。定期搅拌混合物3分钟，然后溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：用DMF(7mL)由顶部洗涤，然后用DMF(7mL)由底部洗涤，最后用DMF(7mL)由顶部洗涤。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中,2.5mL,5eq)、HATU(0.5M于DMF中,1.0mL,5eq)和DIPEA(2M于NMP中,0.5mL,10eq)。对于所有氨基酸，除在50℃偶联的Fmoc-Cys(Trt)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH外，通过N2鼓泡5分钟将混合物在75℃混合，反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：用DMF(7mL)由顶部洗涤，然后用DMF(7mL)由底部洗涤，最后用DMF(7mL)由顶部洗涤。向反应容器中添加氨基酸(0.2M于DMF中,2.5mL,5eq)、HATU(0.5M于DMF中,1.0mL,5eq)和DIPEA(2M于NMP中,0.5mL,10eq)。对于所有氨基酸，除在50℃偶联的Fmoc-Cys(Trt)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH外，通过N2鼓泡5分钟将混合物在75℃混合，反应溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：用DMF(7mL)由顶部洗涤，然后用DMF(7mL)由底部洗涤，最后用DMF(7mL)由顶部洗涤。向反应容器中添加乙酸酐:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v,5.0mL)的溶液。将混合物在65℃定期鼓泡2分钟，然后溶液通过玻璃料排出。树脂如下连续洗涤三次：用DMF(7mL)由顶部洗涤，然后用DMF(7mL)由底部洗涤，最后用DMF(7mL)由顶部洗涤。所得树脂直接用于下一步。
以0.1mmol的规模合成以下肽。加下划线的步骤采用双重偶联操作且倾斜的残基用30分钟单一偶联操作进行偶联。
ClAc-Tyr-[N-Me]Ala-Asn-Pro-Dap-Leu-Hyp-Trp-Dab-[(S)-2-氨基-3-(1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)丙酸]--[N-Me]Nle-[N-Me]Nle-Leu-Cys-Gly-[(S)-炔丙基甘氨酸]，其中将(S)-炔丙基甘氨酸引入到2-氯三苯甲基树脂上。根据上述操作进行脱保护和环化后，化合物如下纯化：粗物质经由使用以下条件的制备型LC/MS纯化：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95甲醇:水，含10mM乙酸铵；流动相B：95:5甲醇:水，含10mM乙酸铵；梯度：历经30分钟45-85％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发干燥。产物的产量为16.4mg且其通过LCMS分析估计的纯度为96％。分析条件A：保留时间＝1.49min；
ESI-MS(+)m/z 992.3(M+2H),丰度最高的离子。分析条件B：保留时间＝3.02min；ESI-MS(+)m/z 992.3(M+2H),丰度最高的离子。ESI-HRMS(+)m/z:计算值:991.9953(M+2H),实测值:991.9926(M+2H)。
[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶的合成
实施例1：4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基酯的制备
将二(4-甲基苯磺酸)((氧基二(乙烷-2,1-二基))二(氧基))二(乙烷-2,1-二基)酯(5g,9.95mmol)和叠氮化钠(0.647g,9.95mmol)的混合物溶于乙醇(50mL)中且将反应物在90℃回流17小时。使用部分真空除去溶剂，然后加载到40克硅胶柱上且使用快速色谱法(IscoCombiFlash-使用自10％乙酸乙酯/己烷起始历经45分钟至90％乙酸乙酯/己烷的线性梯度方法洗脱)纯化。通过TLC检查汇集的级分且合并，得到4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基酯，其为无色油状物。由于4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基酯产物的反应性质，该物质未经任何进一步表征按“原样”使用。
实施例2：3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶的制备
在0℃向氢化钠(0.129g,3.21mmol)于DMF(10mL)中的悬浮液中逐滴添加2-氟吡啶-3-醇(0.363g,3.21mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液。然后逐滴添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基酯(1.00g,2.68mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将悬浮液在0℃保持10分钟，然后升至环境温度且保持1小时，接着在60℃再加热4小时。真空除去溶剂。添加100ml乙酸乙酯，接着用浓盐水溶液进行3次分开的洗涤萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质使用快速色谱法(IscoCombiFlash-用10-50％EtOAc/Hex洗脱)纯化，得到无色油状物。分离3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶(702mg,2.233mmol,83％产率)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75(dt,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.33(ddd,J＝10.0,8.1,1.5Hz,1H),7.10(ddd,J＝7.9,4.9,0.7Hz,1H),4.30-4.16(m,2H),3.95-3.83(m,2H),3.80-3.61(m,10H),3.38(t,J＝5.1Hz,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ142.3,137.7,137.5,123.4,123.4,121.7,121.6,77.3,76.7,70.9,70.7,70.6,70.0,69.4,69.0,50.6。19F NMR(400MHz,氯仿-d)δ-83.55。HRMS(ESI)理论值:C13H20FN4O4+m/z 315.464；实测值315.1463。
实施例3：3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-硝基吡啶的制备
将氢化钠(0.121g,3.01mmol)(60％于油中的悬浮液)溶于DMF(7.0mL)中且将所得悬浮液冷却至0℃。缓慢添加2-硝基吡啶-3-醇(0.384g,2.74mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液，然后逐滴添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基酯(1.023g,2.74mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液。将悬浮液在0℃保持10分钟，然后升至环境温度且保持2小时，接着在60℃加热72小时。反应用10ml去离子水淬灭，接着用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。汇集的EtOAc萃取液用浓盐水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且减压蒸发，得到浅黄色油状物。粗品通过快速色谱法纯化。24g硅胶柱，25mL/min，自10％乙酸乙酯/己烷起始，接着历经25分钟线性变为50％乙酸乙酯/己烷，然后将梯度在该溶剂组成保持10分钟，然后历经10分钟变为100％乙酸乙酯。3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-硝基吡啶在色谱图的30-40分钟部分之间洗脱且将汇集的级分减压蒸发，然后真空蒸发2小时，得到3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-硝基吡啶(687mg,1.973mmol,72.0％产率)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(dt,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.60(ddd,J＝10.0,8.1,1.5Hz,1H),7.52(ddd,J＝7.9,4.9,0.7Hz,1H),4.30-4.16(m,2H),3.95-3.83(m,2H),3.80-3.61(m,10H),3.38(t,J＝5.1Hz,2H)。13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ147.3,139.5,128.4,124.4,71.1,70.7,70.6,70.0,69.9,69.3,50.7。HRMS(ESI)理论值:C13H20N5O6+m/z 342.1408；实测值342.1409。
实施例4：3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-溴吡啶的合成
在0℃向氢化钠(NaH,25.7mg,0.643mmol)于二甲基甲酰胺(DMF,5mL)中的悬浮液中逐滴添加2-溴吡啶-3-醇(112mg,0.643mmol)于DMF(1mL)中的溶液，然后逐滴添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基酯(200mg,0.536mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将悬浮液在0℃保持10分钟，然后升至环境温度且保持1小时，接着加热至60℃且保持4小时。完成加热后，真空除去粗反应混合物的溶剂。将粗反应物在50mL乙酸乙酯中复溶，用2×50mL盐水溶液洗涤且有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗反应物使用反相HPLC纯化，得到3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-溴吡啶TFA(112mg,0.229mmol,42.7％产率)，其为浅黄色油状物。HRMS ESI m/z(M+H),理论值:C13H20BrN4O4 375.0664,实测值:375.0662。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),4.24(dd,J＝5.3,3.9Hz,2H),3.85-3.78(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.62-3.52(m,8H),3.42-3.34(m,2H)。
三甲基苯铵化合物的合成
实施例5：3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺的合成
将3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶(160mg,0.509mmol)、碳酸钾(K2CO3,84mg,0.611mmol)和二甲胺(40％水溶液,0.097mL,0.764mmol)于二甲基亚砜(DMSO,2.5mL)中的混合物在密封的耐压容器中在110℃加热14小时。完成加热后，真空除去粗反应混合物的溶剂。将粗反应物在50mL乙酸乙酯中复溶，用2×50mL盐水溶液洗涤且有机层经硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗反应物使用正相色谱法纯化，得到3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(140mg,0.413mmol,81％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.02(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.73(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),3.98-3.86(m,2H),3.81-3.61(m,9H),3.38(t,J＝5.1Hz,2H),3.13-2.94(m,6H),1.69(s,2H)。HRMS(ESI)理论值:C15H26N5O4+m/z340.1980；实测值340.1979。
实施例6：3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-铵的合成
在密封的容器中在稳定的氮气气流下将三氟甲磺酸甲酯(0.065mL,0.589mmol)添加至3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(40mg,0.118mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌14小时。除去溶剂且所得残余物用2×10ml乙醚洗涤，用2×1ml二氯甲烷共沸干燥且在高压真空下干燥过夜，以定量收率得到3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-铵三氟甲磺酸盐，其为稠厚无色油状物。LCMS m/z 354.33。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.17(m,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.2,4.6,3.2Hz,1H),4.44(br.s.,2H),3.88(d,J＝3.9Hz,2H),3.69-3.45(m,21H)。
实施例7：使用3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-铵三氟甲磺酸盐合成[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶
[18F]-氟化物水溶液(2.0ml,33.3GBq/900mCi)购自P.E.T.Pharmaceuticals,West Point PA并直接转移至Sep-Pak light QMA[Sep-Pak light QMA柱在使用前依次用5ml 0.5M碳酸氢钾、5ml去离子水和5ml MeCN预先调节]。完成该转移后，通过依次添加碳酸钾(15mg/ml；0.1ml)及碳酸钾(30mg/ml,0.1ml)、4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷(15mg,0.04mmol)和1.2ml MeCN的混合物从QMASep-Pak中释放[18F]-氟化物水溶液。在温和的氮气气流下在90℃真空蒸发溶剂。用1ml份乙腈将共沸干燥重复两次，得到无水的K.2.2.2/K[18F]-氟复合物。将3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-铵三氟甲磺酸盐(2mg,5.6μmol)溶于500微升DMSO中并添加至干燥的穴状配体。将该溶液在120℃加热10分钟。然后粗反应混合物用3ml去离子水稀释。然后转移粗反应混合物的全部内容物，加载且在以下条件下使用反相HPLC纯化：HPLC柱：Luna C18 250×10，溶剂A：0.1％TFA/去离子水，溶剂B：0.1％TFA/乙腈，流速：4.6ml/分钟，使用等度方法32％B且在280nm进行UV监测。[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶在色谱图的24分钟标记处分离且历经2分钟收集。将该产物收集到含有10ml去离子水的100ml烧瓶中且将全部内容物递送至Sep-Pak Vac tC18 6cc 1g sep pack(Waters)。从该反应物中分离6.1GBq/164mCi[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶。使用3ml乙醇将其从sep-pak中释放且用98℃热源、温和的氮气气流及15分钟真空使该溶液减少直至仅膜状物剩余在小瓶中。将最终产物在100％1×PBS缓冲液中复溶且在该介质中在37℃稳定超过1小时。
[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶可用于通过利用与含有炔烃的适当的肽进行“点击”叠氮化物-炔烃反应以产生经18F标记的产物(例如下述经18F标记的抗PD-L1大环肽)。
实施例8：使用“点击化学”制备经18F放射性标记的大环肽
A.对4-PEG-甲苯磺酰基-叠氮化物前体进行氟化以形成[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶
[18F]-氟化物水溶液(2.0ml,29.6GBq/800mCi)购自IBA,Towa且运至BMSPrinceton NJ现场且将该样品在我们定制的遥控合成中转运。将该溶液递送至Sep-Paklight QMA[Sep-Pak light QMA柱在使用前依次用5ml 0.5M碳酸氢钾、5ml去离子水和5mlMeCN预先调节]。完成该转移后，通过添加碳酸钾(30mg/ml于蒸馏水(DI)中,0.1ml)、4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂二环[8.8.8]二十六烷(15mg,0.04mmol)和1.4ml乙腈的混合物从QMA Sep-Pak中释放[18F]-氟化物水溶液。在温和的氮气气流下在90℃真空蒸发溶剂。用1ml份乙腈将共沸干燥重复两次，得到无水K.2.2.2/K[18F]-氟复合物。完成该过程后，将穴状配体进一步在完全真空下干燥15分钟。整个过程花费35分钟完成。
向该干燥的[18F]/穴状配体固体中加入2mg 3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-硝基吡啶于DMSO中的0.5ml溶液且将该混合物在120℃加热10分钟。然后粗反应混合物用3ml蒸馏水稀释，然后转移全部内容物并加载于以下HPLC柱和条件：HPLC柱：Luna C18 250×10mm；溶剂A：0.1％三氟乙酸(TFA)/去离子水；溶剂B：0.1％TFA/乙腈；流速：4.6毫升/分钟；压力：1820PSI；等度方法：32％B；UV：280nm。[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶([18F]-FPPEGA)产物在色谱图的24分钟标记处分离且历经2分钟收集。将该产物收集到含有15ml去离子水的100ml烧瓶中且将全部内容物递送至Sep Pak Vac tC18 6cc 1g sep pack(PN WAT036795)。使用2.5ml乙醇从SepPak中释放[18F]-FPPEGA且用98℃氮气和15分钟真空使该溶液减少直至干燥。将该化合物溶于0.1ml去离子水中。该产物使用以下条件分析：Varian HPLC；HPLC柱：Luna C18(2)4.6×150mm；溶剂A：0.1％TFA/去离子水；溶剂B：0.1％TFA/乙腈；流速：1.0ml/min；梯度方法：0min 90％A 10％B，15min 30％A 70％B，17min 30％A 70％B，18min 90％A 10％B，20min90％A 10％B；UV：280nm。分离14.1GBq(380mCi)[18F]-FPPEGA。使该产物与含有炔烃的PD-L1结合大环肽完成“点击”化学反应。
B.使[18F]-FPPEGA偶联至大环肽
合成经[18F]放射性标记的大环肽的示意图如图(a)所示。
将
(S)-2-(2-((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44R,47S,49aS)-36-((1H-吲哚-3-基)甲基)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-33-(2-氨基乙基)-47-(氨基甲基)-24,27-二丁基-30-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-40-羟基-12-(4-羟基苄基)-21,44-二异丁基-9,10,25,28-四甲基-5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49-十四氧代四十六氢-1H,5H-二吡咯并[2,1-g1:2’,1’-x][1]硫杂[4,7,10,13,16,19,22,25,31,34,37,40,43]十三氮杂环四十五碳二十二烯-18-甲酰氨基)乙酰氨基)戊-4-炔酸(0.75mg,0.378μmol)溶于0.250ml去离子水和0.25ml叔丁醇中。向该溶液中添加含有1mg硫酸铜和1mg抗坏血酸钠的0.250ml去离子水溶液。最后添加14.1GBq(380mCi)[18F]-FPPEGA(如章节A所述制备)的0.1ml溶液且将反应物在环境温度温和混合20分钟。向该粗反应混合物的内容物中先后添加0.5ml乙腈和1.5ml去离子水且该混合物使用反相HPLC柱纯化。HPLC柱：Luna C18 250×10mm；溶剂A：0.1％三氟乙酸(TFA)/去离子水；溶剂B：0.1％TFA/乙腈；流速：4.6ml/min；压力：1820PSI；等度方法：37％B；UV：220nm。如图(b)所示，产物在色谱图的27-31分钟标记之间分离且历经4分钟收集。分离
2.5GBq(67mCi)[18F]-(S)-2-(2-((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44S,47S,49aS)-36-((1H-吲哚-3-基)甲基)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-33-(2-氨基乙基)-47-(氨基甲基)-24,27-二丁基-30-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-40-羟基-12-(4-羟基苄基)-21,44-二异丁基-9,10,25,28-四甲基-5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49-十四氧代四十六氢-1H,5H-二吡咯并[2,1-g1:2’,1’-x][1]硫杂[4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十四氮杂环四十五碳二十二烯-18-甲酰氨基)乙酰氨基)-3-(1-(2-(2-(2-(2-((2-氟吡啶-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸。该溶液用20ml去离子水进一步稀释且将该溶液转移至C-18sep-pak(先后用5ml乙醇和10ml去离子水预活化的Waters 50mg)以从溶液中除去任何有机溶剂。该sep-pak用10ml无菌注射用水进一步洗涤。用0.5ml乙醇将该产物从sep-pak中释放，无菌过滤到无菌小瓶中且用注射用盐水稀释成5％乙醇(以体积计)溶液。该产物通过反相HPLC分析，如图(b)所示：用共注射非放射性标准品对放射化学纯度和化学纯度、比活性进行化学鉴定。所分离的与非放射性参照标准品共洗脱的产物是100％放射化学纯和95％化学纯的，其中比活性为0.37GBq(10mCi)/nmol。
分析型反相HPLC用以下参数进行：
Zorbax SB-C18 250×4.6mm柱；溶剂A：0.05％甲酸/去离子水；溶剂B：0.05％甲酸/乙腈；流速：1.0ml/min；梯度方法：历经20分钟30％至50％B；UV：220nm。
图(a)：合成经[18F]放射性标记的PD-L1结合大环肽的示意图
[18F]-(S)-2-(2-((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44S,47S,49aS)-36-((1H-吲哚-3-基)甲基)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-33-(2-氨基乙基)-47-(氨基甲基)-24,27-二丁基-30-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-40-羟基-12-(4-羟基苄基)-21,44-二异丁基-9,10,25,28-四甲基-5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49-十四氧代四十六氢-1H,5H-二吡咯并[2,1-g1:2’,1’-x][1]硫杂[4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十四氮杂环四十五碳二十二烯-18-甲酰氨基)乙酰氨基)-3-(1-(2-(2-(2-(2-((2-氟吡啶-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸可用于各种体外和/或体内成像应用，包括诊断成像、基础研究和放射治疗应用。可能的诊断成像和放射治疗应用的具体实例包括确定PD-L1阳性肿瘤的位置、相对活性和/或数量、对PD-L1阳性肿瘤进行放射免疫测定和放射自显影以确定PD-L1阳性肿瘤在哺乳动物或其器官或组织样品中的分布。
具体地，
[18F]-(S)-2-(2-((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44S,47S,49aS)-36-((1H-吲哚-3-基)甲基)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-33-(2-氨基乙基)-47-(氨基甲基)-24,27-二丁基-30-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-40-羟基-12-(4-羟基苄基)-21,44-二异丁基-9,10,25,28-四甲基-5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49-十四氧代四十六氢-1H,5H-二吡咯并[2,1-g1:2’,1’-x][1]硫杂[4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十四氮杂环四十五碳二十二烯-18-甲酰氨基)乙酰氨基)-3-(1-(2-(2-(2-(2-((2-氟吡啶-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸可用于对人类和实验动物的肺脏、心脏、肾脏、肝脏和皮肤及其它器官中的PD-L1阳性肿瘤进行正电子发射断层摄影术(PET)成像。使用[18F]-(S)-2-(2-((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44S,47S,49aS)-36-((1H-吲哚-3-基)甲基)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-33-(2-氨基乙基)-47-(氨基甲基)-24,27-二丁基-30-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-40-羟基-12-(4-羟基苄基)-21,44-二异丁基-9,10,25,28-四甲基-5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49-十四氧代四十六氢-1H,5H-二吡咯并[2,1-g1:2’,1’-x][1]硫杂[4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十四氮杂环四十五碳二十二烯-18-甲酰氨基)乙酰氨基)-3-(1-(2-(2-(2-(2-((2-氟吡啶-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸的PET成像可用于获得以下信息：候选PD-L1肿瘤治疗药物的组织占领水平与在患者中的临床功效之间的关系；在开始长期临床研究前为了对PD-L1肿瘤治疗药物进行临床试验而选择剂量；结构新颖的PD-L1肿瘤治疗药物的比较性效力；在用PD-L1肿瘤治疗药物对临床靶标进行治疗期间研究PD-L1肿瘤治疗药物对体内转运蛋白亲和力和密度的影响；PD-L1阳性肿瘤的密度和分布在有效和无效治疗期间的变化。
实施例9：根据就关于GE TRACERlab FX2N合成单元的合成放射合成而言的一般操作对[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶进行自动化制备
使用商用TRACERlab FX2N合成模块(GE)进行自动化合成
使用非盒式GE TRACERlab FX2N合成模块对[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶进行自动化合成。对合成单元的设置概述在表(1)中。将[18F]-氟化物水溶液(2.0ml,29.6GBq/800mCi)递送至Sep-Pak light QMA[Sep-Pak lightQMA柱在使用前依次用5ml 0.5M碳酸氢钾、5ml去离子水和5ml乙腈预先调节]。完成该转移后，通过向反应器中添加洗脱混合物(来自“V1”)从QMA Sep-Pak中释放[18F]-氟化物水溶液。在温和的氮气气流和真空下蒸发溶剂。将前体的溶液(来自“V3”)添加至干燥的穴状配体残余物中且将该反应混合物在120℃加热10分钟。然后在反应器中将4ml蒸馏水(来自“V4”)添加至粗反应混合物中且经由控制加载结束的液体传感器将混合物转移至半制备型HPLC的5ml样品注射环中。将混合物加载到半制备型HPLC柱(Luna C18(2)250×10mm,Phenomenex)上。以4.6ml/分钟的速率将35％乙腈于0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物冲洗通过柱。将产物由该HPLC柱收集到含有15ml蒸馏水的稀释烧瓶中且将其全部内容物转移至tC18 1克固相萃取柱中。352mCi(13GBq)[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶用3ml乙醇(来自“V14”)从该柱中释放且可用于通过利用与含有炔烃的适当的肽进行“点击”叠氮化物-炔烃反应来产生经18F标记的肽产物。
表(1).
实施例10：根据就关于IBA Synthera合成单元的合成放射合成而言的一般操作对[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶进行自动化制备
使用商用Synthera合成模块(IBA)进行自动化合成
使用盒式IBA Synthera合成模块和适当组装的积分器流体处理器套件对[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶进行自动化合成。积分器流体处理器(IFP)套件装载有适于该合成的前体且概述在表(2)中。纯化在Varian HPLC单元上进行。通过HPLC单元上的稳定氮气气流控制对HPLC的注射环的填充。对两个自动化的设置概述在表(2)中。将[18F]-氟化物水溶液(2.0ml,29.6GBq/800mCi)递送至Sep-Paklight QMA[Sep-Paklight QMA柱在使用前依次用5ml 0.5M碳酸氢钾、5ml去离子水和5ml乙腈预先调节]。完成该转移后，通过向反应器中添加洗脱混合物(来自“V1”)从QMA Sep-Pak中释放[18F]-氟化物水溶液。在温和的氮气气流和真空下蒸发溶剂。将前体的溶液(来自“V2”)添加至干燥的穴状配体残余物中且将该反应混合物在120℃加热10分钟。然后在反应器中将3ml蒸馏水(来自“V4”)添加至粗反应混合物中且经由控制加载结束的液体传感器将混合物转移至半制备型HPLC的5ml样品注射环中。将混合物加载到半制备型HPLC柱(LunaC18(2)250×10mm,Phenomenex)上。以4.6ml/分钟的速率将35％乙腈于0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物冲洗通过柱。将产物由该HPLC柱收集到含有15ml蒸馏水的稀释烧瓶中且将其全部内容物转移至tC18 1克固相萃取柱中。325mCi(12GBq)[18F]-3-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟吡啶用3ml乙醇从该柱中释放且可用于通过利用与含有炔烃的适当的肽进行“点击”叠氮化物-炔烃反应来产生经18F标记的肽产物。
表(2).
实施例11：用抗PD-L1大环肽成像剂区分PD-L1阳性肿瘤和PD-L1阴性肿瘤
对于PET成像，快速血液清除速率通过使“背景”探针信号从非相关组织中消耗所需要的时间量最小化而提供相对于较慢清除的药物(例如抗体)的优势。在临床中，基于长血液半衰期抗体的PET示踪剂可能需要在注射后等待几天才能收集图像。快速清除的探针打开了可在注射探针的当天收集高对比度图像的大门且非常重要的是，它们还可用于减少对所研究的动物或所检查的患者的总体辐射暴露。
在该实验中，经[18F]标记的大环PD-L1肽如以上实施例所述制备，测试其在小鼠中区分hPD-L1阳性肿瘤和hPD-L1阴性肿瘤的能力。
携带双侧异种移植物肿瘤的小鼠如下产生：在小鼠的相对侧皮下引入2×106个hPD-L1(+)L2987人肺癌细胞和4×106个hPD-L1(-)HT-29人结肠癌细胞。一旦肿瘤达到约300mm3(细胞植入后约2-3周)，就选择动物进行成像。在成像日测量并记录每个研究对象的体重和肿瘤大小，然后进行成像过程。将小鼠置于麻醉诱导室中且在100％O2中以1-1.5L/min的速率输送3％异氟烷吸入性麻醉剂。一旦镇静，就将小鼠从诱导室中取出并置于有机玻璃4室鼠笼(由BMS-Applied Biotechnology group定制)中同时继续接受1-1.5％异氟烷吸入性麻醉剂并在100％O2中以2L/min的速率经由鼻锥递送。使用外部独立温度调节单元(M2M Imaging Corp)使动物保持温暖以在成像期间防止体温过低。在成像过程中连续监测小鼠呼吸且可根据麻醉深度调节异氟烷。然后将小鼠置于容积为4只动物的定制动物保持器中，其中它们在研究期间保持在麻醉状态下。将动物保持器转移至F120TM扫描仪(Siemens Preclinical Solutions,Knoxville,TN)。该仪器的轴向视场为7.6cm。通过该限制将动物定位成使扫描区域为由眼睛的正前方至约尾巴的基部。首先使用57Co点光源获取10分钟透射图像以对最终PET图像进行衰减校正。透射扫描后，放射性示踪剂溶液经由先前安装的尾静脉导管施用且获得2小时发射图像。将注射用放射性示踪剂溶液注射到总共8只小鼠(体重为22.2±2.0克)中，其中HT-29的肿瘤体积为203.0±51.4mm3且L2987的肿瘤体积为422.9±128.4mm3，在细胞植入后16-17天成像。在经[18F]标记的大环PD-L1肽(124.0±8.4μCi,示踪剂质量:1.0±0.4μg/kg)静脉内注射前30分钟，向每只小鼠单次注射SC剂量的PD-L1结合大环肽60mg/kg(n＝4)或生理盐水(n＝4)。使用最大后验(MAP)算法(其中使用所收集的透射图像进行衰减校正)重建图像并校正放射性同位素衰减。在最终图像中使用ASIPro软件(Siemens Preclinical Solutions)围绕肿瘤边界标出感兴趣的区域(ROI)。针对每个ROI计算时间-活性曲线以在2小时发射图像的时程中产生放射性示踪剂在肿瘤体积中的量化视图。为了进行最终比较，基于针对每只特定动物所注射的放射性示踪剂剂量对各条时间-活性曲线进行归一化。使用每条时间-活性曲线的最后10分钟(放射性示踪剂注射后90-100分钟)在肿瘤之间比较放射性示踪剂摄取。使用该方法学，hPD-L1(+)L2987异种移植物中的放射性示踪剂摄取是在仅接受经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂的动物的hPD-L1(-)HT-29异种移植物中观察到的放射性示踪剂摄取的8.1倍。在放射性示踪剂注射前30分钟接受SC剂量的PD-L1结合大环肽60mg/kg的动物中，hPD-L1(+)L2987异种移植物中的摄取仅为在hPD-L1(-)HT-29异种移植物中观察到的摄取的0.7倍(图1、图2和表3)。
表3：实施例11中来自PET图像的HT-29和L2987肿瘤中的标准摄取值(SUV)
这些结果使体内hPD-L1(+)与hPD-L1(-)异种移植物肿瘤的分化得以直接可视化。特异性如下进一步证实：在放射性示踪剂注射前30分钟预先给予PD-L1结合大环肽60mg/kg，这导致hPD-L1(+)肿瘤中的放射性示踪剂摄取降低至hPD-L1(-)异种移植物的水平。这进一步验证了PD-L1大环肽在使用PET成像使PD-L1组织表达可视化中的用途。
实施例12：用抗PD-L1大环肽成像剂在非人类灵长动物中进行PET成像
当在食蟹猴中进行时，基于抗PD-L1Millamolecule的成像剂也显示出类似的结果。在这些研究中测试了如以上实施例所述制备的经[18F]标记的大环PD-L1肽在食蟹猴中产生高对比度图像的能力。本申请所述抗PD-L1大环肽保持对食蟹猴PD-L1的高亲和力(但是对啮齿动物PD-L1具有低亲和力)。另外，由于食蟹猴不像在小鼠模型中那样含有PD-L1(+)肿瘤，因此成像性能在内源性PD-L1表达的情况下主要根据在图像中测量的背景水平来评估(其中低背景使高灵敏度检测PD-L1(+)组织成为可能)。在这些研究中，所得PET图像中的背景水平非常低，其中显著的放射性示踪剂积累主要在肾脏、脾脏和膀胱中注意到。
具有先前安装的血管通路端口(VAP)的雄性食蟹猴用0.02mg/kg阿托品、5mg/kgTelazol和0.01mg/kg丁丙诺啡肌内麻醉(均被吸到单一注射器中)。然后将静脉内导管置于头部血管中用于在成像过程中进行流体施用以保持水合作用。动物插有气管导管—通常3.0mm且转移至F220TMPET仪器(Siemens Preclinical Solutions,Knoxville,TN)的成像床。用异氟烷和氧气保持麻醉且在成像过程中以6ml/kg/hr的速率静脉内给予流体(LRS)。由于F220TM仪器的轴向视场仅为7.6cm，因此在5个不同的床位置获得图像以创建动物由心脏正上方到约骨盆的合成图像。
对于每个视场，首先使用57Co点光源获取10分钟透射图像以对最终PET图像进行衰减校正。一旦获得所有床位置的透射图像，就经由所安装的VAP施用约1.7mCi(约0.12μg/kg)经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂。然后针对每个床位置依次获取持续5分钟的发射扫描，由约以心脏为中心的位置1开始并朝向动物的骨盆移动。一旦在每个位置(1-5)获取图像，就将成像床移回至床位置1并重复该过程。使用该操作在成像研究过程中针对每个床位置获取总共5幅不同的图像。
使用滤波反投影(FBP)算法重建各个图像，其中使用所收集的透射图像进行衰减校正并针对放射性同位素衰减进行校正。然后最终合成图像如下产生：对准涵盖成像研究过程的得自单次通过(即单一合成图像由床位置1-5的各组连续图像产生)的所有5个床位置的图像。目视检查最终图像以记录可见的放射性示踪剂摄取区域(即脾脏、肝脏、肾脏)和背景组织(肌肉)(图3)。经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂的背景积累非常低，其中在背景组织例如肌肉中几乎没有可见的信号。另外，在基于免疫组织化学和mRNA表达而是PD-L1(+)的脾脏中验证了摄取。因此，在食蟹猴中进行的研究证实了在内源性PD-L1的情况下高灵敏度PD-L1成像的潜力。为了确定食蟹猴脾脏中特异性结合的性质，按以下方式进行阻断研究。
食蟹猴(4.4kg，雄性)在基线时单次静脉内注射经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂(约1.7mCi,量为0.21μg/kg)。第二天(给药后)，相同的NHP在放射性示踪剂注射(约1.7mCi,量为0.12μg/kg)前2小时接受单次SC剂量的2mg/kg抗PD-L1结合大环肽。各种器官中的示踪剂摄取列于表4中。基线和给药后的代表性PET图像绘制在图3中。在每个成像日在放射性示踪剂注射后0、10、30、60、90分钟测量抗PD-L1结合大环肽的血浆浓度(表4)。在非人类灵长动物的脾脏中观察到特异性结合信号，其中93％的示踪剂摄取被2mg/kg特异性PD-L1结合大环肽所阻断。
在啮齿动物和食蟹猴中进行的PET研究表明经18F标记的抗人PD-L1大环肽提供了强有力的特异性探针用于体内标记PD-L1阳性组织且具有对低水平表达PD-L1的组织进行高灵敏度检测的潜力。
还用抗PD-L1抗体进行了体内成像实验且该成像剂检测到的区域与用PD-L1成像剂检测到的区域相同，因此证实抗PD-L1Millamolecule成像剂成功地检测了体内PD-L1阳性细胞。
表4.用2mg/kg PD-L1结合大环肽在基线和给药后每个器官中的示踪剂SUV
*％变化＝(SUV前-SUV后)/SUV后
实施例13：用经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂进行体外放射自显影
将人肺肿瘤组织包埋在OCT中并在2-甲基丁烷中冷却2-5分钟直至冷冻。将样品储存在-80℃冰箱中直至使用。人异种移植物组织也包括在测定中。携带双侧异种移植物的小鼠如下产生：在小鼠的相对侧皮下引入2×106个hPD-L1(+)L2987人肺癌细胞和4×106个hPD-L1(-)HT-29人结肠癌细胞。一旦所得异种移植物肿瘤达到合适的大小(约200-300mm3)，小鼠就用2％异氟烷麻醉并经由颈脱位处死。切下新鲜的肿瘤组织，浸入到OCT中并在2-甲基丁烷中冷却2-5分钟直至冷冻。然后将组织包裹在箔/袋中并在-80℃储存直至使用。对于所有组织(人肺肿瘤和异种移植物)，使用低温恒温器切割厚度为5μm的切片(收集为2个切片/载玻片)，在玻璃显微镜载玻片上解冻-固定且风干约30分钟。用冷的(未标记的)肽分别以0.1nM、1nM和10nM进行阻断研究。将各个载玻片(1个载玻片/浓度)转移到载玻片温育腔中进行温育。另外，
0.25nM[18F]-(S)-2-(2-((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44S,47S,49aS)-36-((1H-吲哚-3-基)甲基)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-33-(2-氨基乙
基)-47-(氨基甲基)-24,27-二丁基-30-((1-(羧基甲基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-40-羟基-12-(4-羟基苄基)-21,44-二异丁基-9,10,25,28-四甲基
-5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49-十四氧代四十六氢-1H,5H-二吡咯并[2,1-g1:2’,1’-x][1]硫杂[4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]十四氮杂环四十五碳二十二烯-18-甲酰氨基)乙酰氨基)-3-(1-(2-(2-(2-(2-((2-氟吡啶-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸的储备溶液如下制备：用300ml吐温80稀释10.6μl原始储备放射性配体溶液(实验时7064nM)。由该储备溶液向每个温育腔中添加40ml。这些腔中的一个仅含有放射性配体缓冲溶液，其被称为总结合切片。其它温育腔接收40ml该储备溶液及相关浓度的阻断化合物(0.1nM、1nM或10nM未标记的肽)。将载玻片在各自的缓冲溶液中在室温温育1小时以达到最大结合。温育后，将来自每个处理组的载玻片从温育溶液中取出并置于冰冷的洗涤缓冲液(吐温80)中3分钟并分别漂洗4次。然后将载玻片在冷空气气流下干燥约30分钟。风干的载玻片如下暴露：在室温将载玻片置于成像板(BAS-SR 3545S)上过夜。使用生物成像分析仪(Fujifilm Fluorescent ImageAnalyzer,FLA-9000)对成像板进行扫描。放射自显影图像的像素尺寸为100μm。使用Multi-Gauge软件进行图像分析。在所有研究组中标出感兴趣的区域(ROI)以包围整个肿瘤组织。由这些ROI对来自组织相关放射性的放射自显影信号进行量化。在人肺肿瘤切片及人异种移植物切片中针对3种不同浓度(0.1nM、1nM和10nM)的未标记的肽确定经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂当与总结合切片相比时的表观置换。在所有添加有未标记的肽的组织切片中都观察到经[18F]标记的大环PD-L1肽放射性示踪剂的剂量依赖性置换(图4)。对来自每个组织的系列5μm组织切片进行抗人PD-L1免疫组织化学操作以验证样品中PD-L1抗原表达的水平，证实了人肺样品中的PD-L1表达。
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验就确定本申请所述具体实施方案的多种等同形式。此类等同形式意在被权利要求书所涵盖。
Claims (14)
1.式(I)化合物或其药用盐：
其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物具有式(II)：
其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，所述化合物具有式(III)：
4.式(IV)化合物或其药用盐：
其中x为1至8的整数且R为C1-C6烷基。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，所述化合物具有式(V)：
6.获得权利要求1的化合物的图像的方法，其包括：
a)向受试者施用所述化合物；和
b)通过正电子发射断层摄影术(PET)使所述化合物的体内分布成像。
7.权利要求6的方法，其中权利要求1的化合物的成像分布指示存在或不存在疾病。
8.监测受试者的疾病的进展的方法，其包括：
(a)向有此需要的受试者施用权利要求1的化合物，其在第一时间点结合与所述疾病的存在相关的靶标分子且获得所述受试者的至少一部分的图像以确定患病的细胞或组织的量；和
(b)在一个或多个后续时间点向所述受试者施用权利要求1的化合物且在每个时间点获得所述受试者的至少一部分的图像；其中所述患病的细胞或组织在每个时间点的尺寸和位置指示所述疾病的进展。
9.量化受试者的患病的细胞或组织的方法，其包括：
(a)向具有患病的细胞或组织的受试者施用权利要求1的化合物，其与位于所述患病的细胞或组织中的靶标分子结合；和
(b)检测所述患病的细胞或组织中18F的放射性发射，其中所述患病的细胞或组织中所述放射性发射的水平和分布是所述患病的细胞或组织的量化测量。
10.权利要求9的方法，其中所述疾病选自实体癌、造血系统癌症、血液癌症、自身免疫疾病、神经变性疾病、心血管疾病和病原性感染。
11.获得表达PD-L1的组织或细胞的量化图像的方法，其包括使所述细胞或组织与权利要求1的化合物接触，所述化合物结合PD-L1且使用正电子发射断层摄影术(PET)检测或量化表达PD-L1的组织。
12.筛选用于治疗疾病的药物的方法，其包括以下步骤：
(a)在存在和不存在候选药物的情况下使表达PD-L1的细胞与权利要求1的化合物接触，所述化合物结合PD-L1；和
(b)在存在和不存在所述候选药物的情况下使用正电子发射断层摄影术(PET)使所述细胞成像，
其中放射性发射的量在所述候选药物存在下的减少表明所述药物结合PD-L1。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物。
14.一种试剂盒，其包含用于制备权利要求1的化合物的反应前体及制备权利要求1的化合物的说明书。
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