JP2019520328A - Petイメージング用免疫修飾因子 - Google Patents
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Abstract
Description
a)該化合物を対象に投与する工程;および
b)インビボでの化合物の分布を、陽電子放出断層撮影(PET)スキャンによりイメージングを行なう工程、
を特徴とする。
(a)最初の時点で、疾患の存在に関係する標的分子に結合する式(I)〜(V)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を、それが必要な対象に投与して、疾患細胞または組織の量を決定するために、対象の少なくとも1部分の画像を得る工程;および
(b)その後の1以上の時点で、対象に化合物を投与して、各時点での対象の少なくとも1部分の画像を得る工程;ここで、各時点での該疾患細胞または組織の体積および位置は疾患の進行の指標である、
を特徴とする。
(a)疾患細胞または組織を有する対象に、疾患細胞または組織に位置する標的分子に結合する式(I)〜(V)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与する工程;および
(b)疾患細胞または組織において、18Fの放射性放射を検出する工程;ここで、該疾患細胞または組織の放射性放射の量および分布は、疾患細胞または組織の定量的な測定基準である、
を特徴とする。
(a)候補薬剤の存在および非存在下において、PD−L1を発現する細胞を、PD−L1に結合する式(I)〜(V)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩と接触させる工程;および
(b)該候補薬剤の存在および非存在下において、陽電子放出断層撮影(PET)を用いて、該細胞のイメージングを行なう工程;ここで、該候補薬剤の存在下における放射性放射の量の減少は、該候補薬剤がPD−L1に結合しているという指標である。
(a)最初の時点で、一人の対象の細胞または組織を、式(I)〜(V)の化合物と接触させて(ここで、該化合物は、疾患の存在に関係する標的分子に結合する)、陽電子放出断層撮影を用いて画像を得る工程;および
(b)その後の1以上の時点で、細胞または組織の別のサンプルを、式(I)〜(V)の化合物と接触させて、各時点での画像を得る工程;ここで、各時点での該疾患細胞または組織の体積および位置は、疾患の進行の指標である、
を特徴とする。
(a)対象の細胞または組織のサンプルを、式(I)〜(V)の化合物と接触させて(ここで、該化合物は、疾患の存在に関係する標的分子に結合する)、陽電子放出断層撮影を用いて画像を得る工程;および
(b)疾患細胞または組織中における18Fの放射性放射を検出する工程;ここで、該疾患細胞または組織中の放射性放射の量および分布は、疾患細胞または組織の定量的な測定基準である、
を特徴とする。
一態様において、本明細書は、以下の構造:
(式中、xは、1〜8の整数である)
を有するアジドに共有結合したPEG化18F−ピリジン、またはその医薬的に許容され得る塩を有する。いくつかの実施態様において、xは、2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは、3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。関連する実施態様において、18Fは、ピリジンのN原子に対してオルト位に結合している。いくつかの実施態様において、[O(CH2)2]x基は、ピリジン環の窒素に対して1〜3位に存在する。いくつかの実施態様において、[O(CH2)2]x基は、ピリジン環の窒素に対して1〜2位に存在する。他の実施態様において、[O(CH2)2]x基は、ピリジン環の窒素に対して1〜4位に存在する。
(式中、xは1〜8の整数である)
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。いくつかの実施態様において、xは、2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは、3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。いくつかの実施態様において、[O(CH2)2]x基は、ピリジン環の窒素に対して1〜3位に存在する。いくつかの実施態様において、[O(CH2)2]x基は、ピリジン環の窒素に対して1〜2位に存在する。別の実施態様において、[O(CH2)2]x基は、ピリジン環の窒素に対して1〜4位に存在する。
(式中、xは、1〜8の整数である)を有する化合物である。いくつかの実施態様において、xは、2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは、3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。
。
(式中、「OPEG」は、[O(CH2)2]xであり、xは1〜8の整数である)
を有する縮合環系である。いくつかの実施態様において、xは、2〜6の整数である。いくつかの実施態様において、xは、3〜5の整数である。いくつかの実施態様において、xは4である。
(式中、xは、1〜8の整数である)
を有するアジドに共有結合したPEG化18F−ピリジンの製造方法であり、該方法は、
(a)以下の構造:
(式中、xは、1〜8の整数であり、Rは、NO2、Br、Fまたは
であり、ピリジン環のN原子に対してオルト位である)
を含む化合物aの溶液を提供する工程;
(b)18F/18O水、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサンおよび弱塩基の混合物を提供する工程;
(c)工程(b)の混合物を乾燥させて、固体を形成させる工程;および
(d)工程(a)の溶液を、工程(c)の固体と反応させて、18F−標識された化合物を形成させる工程、
を含んでいる。
(式中、18Fは、N原子に対してオルト位である)
を有する18F−ピリジン補欠分子族を製造するものであり、該方法は、
(a)下記構造:
(式中、Xは、N原子に対してオルトであり、Xは、NO2、Brまたは
の化合物の溶液を提供する工程;
(b)18F/18O水、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサンおよび弱塩基(例えば、K2CO3)の混合物を提供する工程;
(c)工程(b)の混合物を乾燥させて、固体を形成させる工程;および
(d)工程(a)の溶液を工程(c)の固体と反応させて、18F−標識された化合物を形成させる工程、を含んでいる。
医薬的に許容され得る担体と共に製剤化される、本明細書に記載の18F−標識標的薬剤のうちの1つ、またはそれらの組み合わせを含む、組成物、例えば医薬組成物がさらに示される。このような組成物は、本明細書に記載の薬剤のうちの1つ、またはそれらの組み合わせ(例えば、2つまたはそれ以上)を含みうる。例えば、本明細書に記載の医薬組成物は、18F−標識標的薬剤および薬剤の組み合わせを含みうる。
本明細書に記載の18F−標識標的薬剤は、様々なインビボイメージングの応用(例えば、組織または全身のイメージング)において有用である。いくつかの実施態様において、18F−標識標的薬剤は、例えば標的発現性腫瘍などの標的に陽性である細胞または組織をイメージングするために用いられうる。例えば、標識された18F−標識標的薬剤は、対象の組織に18F−標識標的薬剤が取り込まれるのに十分な分量で、対象に投与される。対象は、次いで、PETなどのイメージングシステムを用いて、18F放射性核種に必要な時間にわたってイメージングされる。標的物質を発現している細胞または組織に結合した18F−標識標的薬剤が、その後イメージングシステムによって検出される。
本明細書に記載の18F−放射性標識標的組成物の生成のためのキットおよび使用のための説明書もまた示される。キットには、一般に、所定量の試薬と説明書のパッケージ化された組み合わせおよびキットの内容物の意図される用途を表すラベルが含まれる。用語ラベルには、キットに組み込まれたまたはキットに含まれる、またはそうでなければ、キットに付随する、あらゆる文書または記録されたものが含まれる。
18F−標識標的薬剤を用いたイメージング方法が本明細書において示される。18F−放射性標識ミラモレキュラーベースのPETプローブなどの陽電子放出断層撮影(PET)トレーサーは、インビトロおよびインビボでの画像診査および診断の画像応用において使用するための、現在利用可能なPET技術と共に用いられうる。PETスキャンによる18Fイメージングのためのイメージング技術および装置は、当技術分野において周知であり(例えば、米国特許第6,358,489号;6,953,567号;Page et al., Nuclear Medicine and Biology, 21:911-919, 1994;Choi et al., Cancer Research 55:5323-5329, 1995;Zalutsky et al., J. Nuclear Med., 33:575-582,1992を参照されたい)、このような周知のPETイメージング技術または装置のいずれかが用いられうる。
特許文献およびウェブサイトなどの、本明細書に記載の全ての文書および参考文献は、本明細書において全体または一部が記載された場合と同じ程度に、引用により個別に本明細書に援用される。
カラム:Waters BEH C18,2.0x50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B,3分かけて0〜100%B,次いで100%Bで0.5分間保持;流量:1mL/min;検出:220nmのUV.
カラム:Waters BEH C18,2.0x50mm,1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5メタノール:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:0%B,3分かけて0〜100%B,次いで100%Bで0.5分間保持;流量:0.5mL/min;検出:220nmのUV.
先の工程からの樹脂を含む反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v、5.0mL)を添加した。混合物を、3または5分間周期的に撹拌し、溶液をフリットから排出した。反応容器にピペリジン:DMF(20:80v/v、5.0mL)を添加した。混合物を3または5分周期的撹拌し、溶液をフリットから排出した。樹脂を次のとおり5回連続的に洗浄した。各洗浄時、DMF(4.0mL)を容器の上部から添加し、得られた混合物を60秒周期的撹拌し、その後溶液をフリットから排出した。反応容器にアミノ酸(DMF中0.2M、5.0mL、10当量)、次いでHATUまたはHCTU(DMF中0.2M、5.0mL、10当量)および最後にNMM(DMF中0.8M、2.5mL、20当量)を添加した。混合物を60分周期的撹拌し、次いで反応溶液をフリットから排出した。樹脂を次のとおり連続的に4回洗浄した。各洗浄時、DMF(4.0mL)を容器の上部から添加し、得られた混合物を30秒周期的撹拌し、その後溶液をフリットから排出した。反応容器に酢酸無水物:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v、5.0mL)の溶液を添加した。混合物を10分周期的撹拌し、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を次のとおり連続的に4回洗浄した。各洗浄時、DMF(4.0mL)を容器の上部から添加し、得られた混合物を90秒周期的撹拌し、その後溶液をフリットから排出した。得られた樹脂を直接次工程で使用した。
先の工程からの樹脂を含む反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v、5.0mL)の溶液を添加した。混合物を3分周期的撹拌し、溶液をフリットから排出した。反応容器に、ピペリジン:DMF(20:80v/v、5.0mL)の溶液を添加した。混合物を3分周期的撹拌し、溶液をフリットから排出した。樹脂を次のとおり連続的に3回洗浄した。DMF(7mL)を上部から洗い出し、その後DMF(7mL)を下部から洗い出し、最後にDMF(7mL)を上部から洗い出した。反応容器にアミノ酸(DMF中0.2M, 2.5mL、5当量)、HATU(DMF中0.5M、1.0mL、5当量)およびDIPEA(NMP中2M、0.5mL、10当量)を添加した。混合物を50℃でカップリングするFmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−His(Trt)−OH以外の全アミノ酸について、5分間、75℃でN2バブリングにより混合し、反応溶液をフリットから排出した。樹脂を次のとおり連続的に3回洗浄した:DMF(7mL)を上部から洗い出し、その後DMF(7mL)を下部から洗い出し、最後にDMF(7mL)を上部から洗い出した。反応容器にアミノ酸(DMF中0.2M、2.5mL、5当量)、HATU(DMF中0.5M、1.0mL、5当量)およびDIPEA(NMP中2M、0.5mL、10当量)を添加した。混合物を、50℃でカップリングするFmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−His(Trt)−OH以外の全アミノ酸について、5分間、75℃でN2バブリングにより混合し、反応溶液をフリットから排出した。樹脂を次のとおり連続的に3回洗浄した:DMF(7mL)を上部から洗い出し、その後DMF(7mL)を下部から洗い出し、最後にDMF(7mL)を上部から洗い出した。反応容器に酢酸無水物:DIEA:DMF(10:1:89v/v/v、5.0mL)の溶液を添加した。混合物を、2分間、65℃で周期的にバブリングし、次いで溶液をフリットから排出した。樹脂を次のとおり連続的に3回洗浄した。DMF(7mL)を上部から洗い出し、その後DMF(7mL)を下部から洗い出し、最後にDMF(7mL)を上部から洗い出した。得られた樹脂を、直接次工程で使用した。
以下のペプチドを、1mmolで合成した。下線を引いた工程はダブルカップリング法を用いて、斜体の基は、30分間のシングルカップリング法を用いてカップリングした。
;ここで、(S)プロパルギルグリシンを、2−クロロトリチル樹脂上に組み込んだ。上記方法に従って脱保護および環化後、化合物を、下記の通りに精製した:粗生成物を、プレパラティブLC/MSにより、以下の条件を用いて精製した:カラム:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95メタノール:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);移動相B:95:5メタノール:水(10mM 酢酸アンモニウムを含む);グラジエント:30分かけて45〜85%B、次いで100%Bで5分間保持;流量:20mL/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心エバポレーターにより乾燥させた。生成物の収量は16.4mgであり、LCMS分析によるその算出純度は96%であった。分析条件A:保持時間=1.49min;ESI−MS(+)m/z992.3(M+2H),最も多いイオン。分析条件B:保持時間=3.02min;ESI−MS(+)m/z992.3(M+2H),最も多いイオン;ESI−HRMS(+)m/z:計算値:991.9953(M+2H).実測値:991.9926(M+2H).
((オキシビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)(5g,9.95mmol)およびアジ化ナトリウム(0.647g,9.95mmol)の混合物を、エタノール(50mL)に溶解して、反応溶液を、17時間かけて90℃で還流した。溶媒を、部分真空を用いて除去して、次いで40gramシリカカートリッジでロードして、フラッシュクロマトグラフィー(IscoCombiFlash、10%酢酸エチル/ヘキサンから開始して45分間かけて90%酢酸エチル/ヘキサンまでの、直線グラジエント方法を用いて溶出した)。集めた画分を、TLCにより確認して、これを合わせて、2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネートを無色油状物として得た。2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネート生成物の反応特性から、この物質をいずれの更なる特性分析も行なわず「そのまま」使用した。
水素化ナトリウム(0.129g,3.21mmol)/DMF(10mL)の懸濁液に、0℃で、2−フルオロピリジン−3−オール(0.363g,3.21mmol)/DMF(5mL)の攪拌溶液、次いで2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(1.00g,2.68mmol)/DMF(5mL)の溶液を滴加した。懸濁液を、0℃で10分間保持して、次いで1時間周囲温度として、60℃で4時間更に加熱した。溶媒を、真空除去した。酢酸エチル(100mL)を加えて、その後濃縮ブライン溶液を用いた3つの別個の洗浄抽出液を加えた。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(IscoCombiFlash−10〜50%EtOAc/Hexで溶出した)を用いて精製して、無色油状物を得た。3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジン(702mg,2.233mmol,83%収率)を、透明な油として単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 7.75(dt,J=4.9,1.6Hz,1H),7.33(ddd,J=10.0,8.1,1.5Hz,1H),7.10(ddd,J=7.9,4.9,0.7Hz,1H),4.30−4.16(m,2H),3.95−3.83(m,2H),3.80−3.61(m,10H),3.38(t,J=5.1Hz,2H) 13C NMR(101MHz,クロロホルム−d)d 142.3,137.7,137.5,123.4,123.4,121.7,121.6,77.3,76.7,70.9,70.7,70.6,70.0,69.4,69.0,50.6.19F NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ−83.55.HRMS(ESI)理論値:C13H20FN4O4+ m/z 315.464;実測値315.1463.
水素化ナトリウム(0.121g,3.01mmol)(60%油中懸濁液)を、DMF(7.0mL)に溶解して、得られる懸濁液を0℃に冷却した。2−ニトロピリジン−3−オール(0.384g,2.74mmol)/DMF(1.5mL)の溶液を、ゆっくと加えて、次いで2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(1.023g,2.74mmol)/DMF(1.5mL)を滴加した。懸濁液を、0℃で10分間保持して、次いで2時間周囲温度まで昇温させて、次いで60℃で72時間加熱した。この反応溶液を、DI水(10mL)でクエンチして、次いで酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。集めたEtOAc抽出液を、濃縮ブライン溶液(10mL)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下でエバポレートして、淡黄色油状物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。シリカカートリッジ(24g)を、25mL/minにて、10%酢酸エチル/ヘキサンを用いて開始して、その後25分かけて50%酢酸エチル/ヘキサンへと直線的に変化させる。この後に、グラジエントを、この溶媒組成で10分間保持して、次いで10分かけて100%酢酸エチルへと変えた。3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−ニトロピリジンを、30〜40分のクロマトグラム部分を溶出し、集めた画分を減圧下でエバポレートして、次いで真空下で2時間エバポレートして、3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−ニトロピリジン(687mg,1.973mmol,72.0%収率)を淡黄色油状物として得た。1HNMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 8.11(dt,J=4.9,1.6Hz,1H),7.60(ddd,J=10.0,8.1,1.5Hz,1H),7.52(ddd,J=7.9,4.9,0.7Hz,1H),4.30−4.16(m,2H),3.95−3.83(m,2H),3.80−3.61(m,10H),3.38(t,J=5.1Hz,2H).13CNMR(101MHz,クロロホルム−d) d 147.3,139.5,128.4,124.4.71.1,70.7,70.6,70.0,69.9,69.3,50.7.
HRMS(ESI)理論値:C13H20N5O6+ m/z 342.1408;実測値:342.1409.
水素化ナトリウム(NaH,25.7mg,0.643mmol)/ジメチルホルムアミド(DMF,5mL)の懸濁液に、0℃で、2−ブロモピリジン−3−オール(112mg,0.643mmol)/DMF(1mL)、次いで2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(200mg,0.536mmol)/DMF(1mL)の溶液を滴加した。この懸濁液を、0℃で10分間保持して、次いで周囲温度まで昇温させて、1時間保持して、次いで60℃に4時間加熱した。加熱完了時に、粗製反応混合物の溶媒を真空除去した。粗反応物を、酢酸エチル(50mL)に溶かして、ブライン水溶液(2x50mL)で洗い、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生反応物を、逆相HPLCを用いて精製して、3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−ブロモピリジン,TFA(112mg,0.229mmol,42.7%収率)を、淡黄色油状物として得た。HRMS ESIm/z(M+H),理論値:C13H20BrN4O4 375.0664,実測値:375.0662;1HNMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.97(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),7.54(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),4.24(dd,J=5.3,3.9Hz,2H),3.85−3.78(m,2H),3.68−3.62(m,2H),3.62−3.52(m,8H),3.42−3.34(m,2H).
ジメチルスルホキシド(DMSO,2.5mL)中の3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジン(160mg,0.509mmol)、炭酸カリウム(K2CO3,84mg,0.611mmol)およびジメチルアミン(水中で40%, 0.097mL,0.764mmol)の混合物を、110℃で14時間、密閉耐圧バイアル内で加熱した。加熱完了時に、粗製反応混合物の溶媒を、真空除去した。粗製反応物を、酢酸エチル(50mL)に溶かして、ブライン水溶液(2x50mL)で洗い、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して、真空濃縮した。粗製反応物を、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(140mg,0.413mmol,81%収率)を、無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 7.86(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.02(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),6.73(dd,J=7.8,4.9Hz,1H),4.20−4.07(m,2H),3.98−3.86(m,2H),3.81−3.61(m,9H),3.38(t,J=5.1Hz,2H),3.13−2.94(m,6H),1.69(s,2H).HRMS(ESI) 理論値:C15H26N5O4+ m/z 340.1980;実測値:340.1979.
メチルトリフルオロメタンスルホネート(0.065mL,0.589mmol)を、一定の窒素流下において、密閉容器内で3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(40mg,0.118mmol)/トルエン(1.5mL)の溶液に加えた。反応混合物を、14時間かけて、室温で攪拌した。溶媒を除去して、得られる残留物を、エーテル(2x10mL)で洗い、ジクロロメタン(2x1mL)と共に共沸乾燥させて、高圧真空下にて終夜乾燥して、3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−N,N,N−トリメチルピリジン−2−アミニウム,トリフルオロメタンスルホネート塩を定量的収量にて粘性の無色油状物として得た。
LCMS m/z 354.33;1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.24−8.17(m,1H),7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.75(ddd,J=8.2,4.6,3.2Hz,1H),4.44(br.s.,2H),3.88(d,J=3.9Hz,2H),3.69−3.45(m,21H).
A.[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンを形成するための4−PEG−トシル−アジド前駆体のフッ素化
[18F]−フルオリド水溶液(2.0mL,29.6GBq/800mCi)は、TowadaにあるIBAから購入して、BMS Princeton NJ siteに出荷された。この試料を、特注の遠隔操作性合成機器内に移した。この溶液を、Sep-Pak light QMA[The Sep-Pak light QMA cartridgeは、使用前に0.5M 炭酸水素カリウム(5ml)、脱イオン水(5mL)およびMeCN(5mL)を順に用いて予め適切に調整された]に移した。この移行が完了してから、[18F]フルオリド水溶液を、炭酸カリウム(30mg/ml/蒸留水(DI),0.1mL)、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(15mg,0.04mmol)およびアセトニトリル(1.4mL)の混合物を加えて、QMA Sep-Pakから溶出した。溶媒を、90℃真空にて窒素の穏やかな気流下においてエバポレートした。共沸乾燥を、1mLのアセトニトリルを用いて2回繰り返して、無水K.2.2.2/K[18F]F錯体を生成した。この処理が完了した後に、クリプタンドを完全な真空下にて15分間更に乾燥した。全ての処理は、完了するまで35分間を要した。
[18F]−放射性標識された大環状ペプチドを合成するためのスキームは、スキーム(a)に示される。
(S)−2−(2−((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44R,47S,49aS)−36−((1H−インドール−3−イル)メチル)−6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−33−(2−アミノエチル)−47−(アミノメチル)−24,27−ジブチル−30−((1−(カルボキシメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−40−ヒドロキシ−12−(4−ヒドロキシベンジル)−21,44−ジイソブチル−9,10,25,28−テトラメチル−5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49−テトラデカオキソヘキサテトラコンタヒドロ−1H,5H−ジピロロ[2,1−g1:2',1'−x][1]チア[4,7,10,13,16,19,22,25,31,34,37,40,43]トリデカアザシクロペンタテトラコンチン−18−カルボキサミド)アセトアミド)ペンタ−4−イン酸(0.75mg,0.378μmol)を、DI水(0.250mL)およびtert−ブチルアルコール(0.25mL)に溶解した。この溶液に、硫酸銅(1mg)を含有するDI水溶液(0.250mL)およびアスコルビン酸ナトリウム(1mg)を加えた。最終的に、14.1GBq(380mCi)の[18F]−FPPEGA(セクションAに記述したように製造した)(0.1mL溶液)を加えて、この反応混合物を、周囲温度で20分間混合した。この粗製反応混合物の内容物に、アセトニトリル(0.5mL)、DI水(1.5mL)を加えて、この混合物を、逆相HPLCカラムを用いて精製した。HPLCカラム:Luna C18 250x10mm;溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)/DI水;溶媒B:0.1%TFA/アセトニトリル;流量4.6ml/min;圧力1820PSI;アイソクラチック法37%B;UV−220nm。生成物を、クロマトグラムの27〜31分の間で単離して、図(b)に示したように4分かけて収集した。2.5GBq(67mCi)の[18F]−(S)−2−(2−((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44S,47S,49aS)−36−((1H−インドール−3−イル)メチル)−6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−33−(2−アミノエチル)−47−(アミノメチル)−24,27−ジブチル−30−((1−(カルボキシメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−40−ヒドロキシ−12−(4−ヒドロキシベンジル)−21,44−ジイソブチル−9,10,25,28−テトラメチル−5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49−テトラデカオキソヘキサテトラコンタヒドロ−1H,5H−ジピロロ[2,1−g1:2',1'−x][1]チア[4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]テトラデカアザシクロペンタテトラコンチン−18−カルボキサミド)アセトアミド)−3−(1−(2−(2−(2−(2−((2−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン酸を単離した。この溶液を、さらに、DI水(20mL)で希釈して、この溶液を、C-18sep-pak(Waters 50mg、これはエタノール(5mL)、その後にDI水(10mL)を用いて予め活性化された)に移して、全ての有機溶媒を該溶液から除去する。このsep-pakを、さらに注射用の滅菌水(10mL)で洗った。この生成物を、エタノール(0.5mL)を用いてsep-pakから溶出し、滅菌バイアル中へ滅菌濾過して、注射用生理食塩水を用いて溶液重量まで5%エタノールに希釈した。この生成物を、図(b)に示されたとおりに逆相HPLCを介して分析した:非放射性標準物を同時にインジェクションすることにより、放射性化学物質の純度および化学的純度、比活性を化学的に特定した。非放射性参照標準物と共に溶出したこの単離生成物は、100%放射性化学的純度であり、95%化学的純度であって、0.37(10mCi)GBq/nmolの比活性を有する。
Zorbax SB-C18 250x4.6mmカラム;溶媒A:0.05%ギ酸/DI水;溶媒B:アセトニトリル中で0.05%;流量1.0ml/min;グラジエント法、20分かけて30%〜50%B;UV−220nm.
[18F]−放射性標識されたPD−L1に結合する大環状ペプチドを合成するためのスキーム
[18F]−(S)−2−(2−((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44S,47S,49aS)−36−((1H−インドール−3−イル)メチル)−6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−33−(2−アミノエチル)−47−(アミノメチル)−24,27−ジブチル−30−((1−(カルボキシメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−40−ヒドロキシ−12−(4−ヒドロキシベンジル)−21,44−ジイソブチル−9,10,25,28−テトラメチル−5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49−テトラデカオキソヘキサテトラコンタヒドロ−1H,5H−ジピロロ[2,1−g1:2',1'−x][1]チア[4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]テトラデカアザシクロペンタテトラコンチン−18−カルボキサミド)アセトアミド)−3−(1−(2−(2−(2−(2−((2−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン酸を、様々なインビトロおよび/またはインビボでの画像用途、例えば、診断用画像、基礎研究および放射線治療用途に使用できる。診断イメージングおよび放射性治療応用の可能な特定の例としては、哺乳動物またはその臓器もしくは組織試料における、PD−L1陽性腫瘍の位置、相対的な活性および/または定量化の決定、PD−L1陽性腫瘍の放射免疫アッセイ、並びにPD−L1陽性腫瘍の分布を決定するためのオートラジオグラフィーが挙げられる。
[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンの自動合成を、非カセット型のGE TRACERlab FX2 N合成モジュールを用いて行なった。合成ユニットの配置は表にまとめられる。[18F]−フルオリド水溶液(2.0mL,29.6GBq/800mCi)を、Sep-Pak light QMA[Sep-Pak light QMA カートリッジは、使用前に0.5M炭酸水素カリウム塩(5ml)、脱イオン水(5mL)およびアセトニトリル(5mL)を順に用いて事前に適切に処理された]に移した。この移行が完了してから、反応容器に、溶出用混合液を加えることにより(「V1」から)、[18F]フルオライド水溶液を、QMA Sep−Pakから溶出させた。溶媒を、窒素の穏やかな気流および真空下において、エバポレートした。前駆体の溶液(“V3”から)を、乾燥クリプタンド残留物に加え、この反応混合物を120℃で10分間加熱した。次いで、4mlの蒸留水を(「V4」から)、反応容器中の粗製反応混合物に加え、混合物を、ローディングの終わりを制御する液体センサーを介して、半分取HPLCの5ml試料注入ループに移した。混合物を、半分取HPLCカラム(Luna C18(2). 250x10mm, Phenomenex)にロードした。0.1%トリフルオロ酢酸水溶液中の35%アセトニトリルの混合液を、毎分4.6mlの速度でカラムに通した。生成物をこのHPLCカラムから、15mlの蒸留水を含む希釈フラスコに回収し、その全ての内容物を、tC18(1グラム)の固相抽出カートリッジに移した。3mlのエタノールによって、このカートリッジから352mCi(13GBq)の[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンを溶出させて(「V14」から)、これを用いて、アルキンを含む適切なペプチドとの「クリック」アジド−アルキン反応を利用した18F標識ペプチド製剤を生成し得る。
市販のSynthera合成モジュール(IBA)を用いる自動合成
[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンの自動合成を、カセット型のIBA Synthera合成モジュールおよび適切に組み立てられた流体プロセッサー積算キットを用いて行なった。この合成のために、流体プロセッサー積算(IFP)キットは、適切な前駆体とともにロードされ、表()にまとめられる。精製を、Varian HPLC unit上で行なった。HPLCのインジェクションループの充填は、HPLCユニットの安定な窒素気流によって制御された。両方の自動装置の組み立ては、表()にまとめられる。[18F]−フルオリド水溶液(2.0mL,29.6GBq/800mCi)を、Sep-Pak light QMA[The Sep-Pak light QMA cartridgeは、使用前に0.5M 炭酸水素カリウム塩(5ml)、脱イオン水(5mL)およびアセトニトリル(5mL)を順に用いて事前に処理された]に移した。この移行が完了してから、[18F]フルオリド水溶液を、反応容器への溶出混合物(「V1」から)の添加により、QMA Sep-Pakから溶出した。溶媒を、窒素の穏やかな気流および真空下でエバポレートした。前駆体の溶液を(「V2」から)、乾燥クリプタンド残留物に加え、この反応混合物を120℃で10分間加熱した。次いで、3mlの蒸留水を(「V4」から)、反応容器中の粗製反応混合物に加えて、混合物を、ローディングの終わりを制御する液体センサーを介して、半分取HPLCの5mlの試料注入ループに移した。混合物を、半分取HPLCカラム(Luna C18(2). 250 x 10mm, Phenomenex)にロードした。0.1%トリフルオロ酢酸水溶液中の35%アセトニトリルの混合液を、毎分4.6mlの速度でカラムに通した。生成物をこのHPLCカラムから、15mlの蒸留水を含む希釈フラスコに回収し、全ての内容物を、tC18 1グラムの固相抽出カートリッジに移した。エタノール(3mL)によって、このカートリッジから325mCi(12GBq)の[18F]−3−(2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−2−フルオロピリジンを溶出させ、これを使用して、アルキンを含有する適切なペプチドとの「クリック」アジド-アルキン反応を利用した18F標識ペプチド生成物を生成し得る。
PET画像にとって、迅速な血液クリアランス速度は、非関連組織から“バックグラウンド”プローブシグナルを枯渇させるために必要な時間を最小とすることで、抗体などのより遅いクリアリング剤を超える利点を提供する。診療所において、血液半減期が長い抗体を基にしたPETトレーサーは、画像を収集するためには、注入後に数日間待つことを必要とする。プローブを迅速にクリアランスするということは、プローブを注入したその日に高分解性の画像収集を可能にするという道を開くものであり、そのことが、実験動物または試験患者に対する全体の放射線暴露を減少させるのに役立ち得ることは非常に重要である。
抗PD−L1ミラモレキュラーを基にしたイメージング剤は、カニクイザルにおいて行なった場合にも同様の結果を示した。これらの試験において、上記実施例において記述したとおりに製造した[18F]標識された大環状PD−L1ペプチドは、カニクイザルにおいて高分解性画像を提供するその能力について試験された。本明細書に記述した抗PD−L1大環状ペプチドは、カニクイザルPD−L1(しかし、げっ歯類PD−L1に対しては低い親和性を有する)に対して高い親和性を維持する。さらに、カニクイザルは、マウスモデルに見られるようなPD−L1(+)腫瘍を含有せず、イメージングの性能を、内因性PD−L1発現(バックグラウンドが低いため、PD−L1(+)組織の高感度検出が可能になる)に関連する画像において測定されるバックグラウンド量を第一に評価した。バックグラウンド量にて主に評価した。これらの試験から、得られるPET画像におけるバックグラウンド量は極めて低く、顕著な放射性トレーサーの蓄積は、主に、腎臓、脾臓および膀胱に見られた。
ヒトの肺腫瘍組織を、OCTに埋め込んで、凍結するまで2−メチルブタン中で2〜5分間冷却した。サンプルを、−80℃の冷凍庫に使用するまで保存した。ヒトの異種移植組織もアッセイに含めた。両側性の異種移植片を有するマウスは、2×106 hPD−L1(+)L2987ヒト肺癌細胞および4×106hPD−L1(−)HT−29ヒト大腸癌細胞をマウスの反対側に皮下導入することにより作成した。得られる異種移植腫瘍が、適切なサイズ(約200〜300mm3)に達してから、マウスを2%イソフルランで麻酔して、頸椎脱臼により屠殺した。新たに腫瘍組織を切り出して、OCTに浸漬し、2−メチルブタン中で凍結するまで2〜5分間凍らせた。次いで組織を、foil/ZIPLOC(登録商標)バッグで包み、−80℃で使用するまで保存した。全ての組織(ヒトの肺腫瘍および異種移植片)について、5μm厚の切片(2切片/スライドとして回収した)を、クリオスタットを用いて切り出して、顕微鏡用ガラススライド上で溶融解凍して、おおよそ30分風乾させた。ブロッキング試験は、各々0.1nM、1nMおよび10nMのコールド(非標識)ペプチドを用いる。個々のスライド(濃度につき1枚のスライド)を、インキュベーションのためにガラススライドインキュベーションチャンバーに移した。これとは別に、0.25nMの[18F]−(S)−2−(2−((6S,9S,12S,18R,21S,24S,27S,30S,33S,36S,38aS,40R,44S,47S,49aS)−36−((1H−インドール−3−イル)メチル)−6−(2−アミノ−2−オキソエチル)−33−(2−アミノエチル)−47−(アミノメチル)−24,27−ジブチル−30−((1−(カルボキシメチル)−1H−インドール−3−イル)メチル)−40−ヒドロキシ−12−(4−ヒドロキシベンジル)−21,44−ジイソブチル−9,10,25,28−テトラメチル−5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,43,46,49−テトラデカオキソヘキサテトラコンタヒドロ−1H,5H−ジピロロ[2,1−g1:2',1'−x][1]チア[4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43]テトラデカアザシクロペンタテトラコンチン−18−カルボキサミド)アセトアミド)−3−(1−(2−(2−(2−(2−((2−フルオロピリジン−3−イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン酸のストック溶液を、tween80(300mL)を用いる元々の放射性リガンド溶液(実験時に7064nM)(10.6μl)を希釈して作った。このストック溶液から、40mLを各インキュベーションチャンバーに加えた。これらのチャンバーの1つは、放射性リガンド緩衝液のみを含有しており、これは全結合切片として参照される。別のインキュベーションチャンバーには、ブロッキング化合物の参照濃度と共に(0.1nM、1nMまたは10nMの非標識ペプチド)このストック溶液(40mL)を入れた。スライドを、個々の緩衝溶液中で、最大結合に達するように室温で1時間インキュベートした。インキュベーション後に、各処置群からのスライドを、インキュベーション溶液から取り出して、氷冷した洗浄緩衝液(Tween80)中に3分間置いて、4回に分けてリンスした。スライドを、おおよそ30分間冷風下にて乾燥させた。風乾したスライドを、終夜室温で、スライドをイメージングプレート(BAS−SR3545S)上に置いて暴露した。バイオイメージング分析器(Fujifilm Fluorescent Image Analyzer, FLA-9000)を用いて、イメージングプレートを、スキャンした。オートラジオグラム画像の画素サイズは100μmであった。マルチゲージソフトウェアを用いて画像解析を行った。全ての試験群において、腫瘍組織全体を包囲するように、関心領域(ROI)を描いた。組織に関連する放射能のオートラジオグラフィーシグナルを、これらのROIから定量した。ヒトの肺腫瘍切片ならびにヒトの異種移植切片の双方において、非標識ペプチドの3つの異なる濃度(0.1nM、1nMおよび10nM)について、全結合切片と比較した場合の、[18F]標識された大環状PD−L1ペプチド放射性トレーサーの明らかな置き換えが測定された。非標識ペプチドの添加に伴う用量依存性の[18F]標識された大環状PD−L1ペプチド放射性トレーサーの置き換えが(図4)、全ての組織切片において見られた。各組織からの一連の5μmの連続組織切片を、抗ヒトPD−L1免疫組織化学手法に供して、ヒトの肺サンプルにおけるPD−L1発現が確認されたサンプル中のPD−L1抗原の発現量を実証した。
Claims (14)
- 請求項1記載の化合物の画像を得る方法であって、以下の工程:
a)化合物を対象に投与する工程;
b)インビボでの該化合物の分布を、陽電子放出断層撮影(PET)スキャンによりイメージングを行なう工程、
を特徴とする、方法。 - 画像化された請求項1記載の化合物の分布が、疾患の存在または非存在の指標である、請求項6記載の方法。
- 対象における疾患の進行をモニターする方法であって、以下の工程:
(a)最初の時点で、疾患の存在に関係する標的分子に結合する請求項1記載の化合物を、それが必要な患者に投与して、疾患細胞または組織の量を決定するために、対象の少なくとも1部分の画像を得る工程;および
(b)その後の1以上の時点で、対象に請求項1記載の化合物を投与して、各時点での対象の少なくとも1部分の画像を得る工程;ここで、各時点での該疾患細胞または組織の体積および位置は疾患の進行の指標である、
を特徴とする、方法。 - 対象における疾患細胞または組織を定量する方法であって、以下の工程:
(a)疾患細胞または組織を有する対象に、該疾患細胞または組織に位置する標的分子に結合する請求項1記載の化合物を投与する工程;および
(b)該疾患細胞または組織において、18Fの放射性放射を検出する工程;ここで、該疾患細胞または組織の放射性放射の量および分布は、疾患細胞または組織の定量的な測定基準である、
を特徴とする、方法。 - 疾患が、固体癌、造血癌、血液癌、自己免疫性疾患、神経変性疾患、循環器疾患および病原性感染からなる群から選択される、請求項9記載の方法。
- PD−L1を発現している組織または細胞の定量画像を得る方法であって、以下の工程:
細胞または組織に、PD−L1に結合する請求項1記載の化合物を接触させる工程;および
陽電子放出断層撮影(PET)を用いて、PD−L1が発現している組織を検出または定量する工程、
を特徴とする、方法。 - 疾患を治療する薬剤のスクリーニング方法であって、以下の工程:
(a)PD−L1を発現する細胞を、候補薬剤の存在および非存在下において、PD−L1に結合する請求項1記載の化合物と接触させる工程;および
(b)該候補薬剤の存在および非存在下において、陽電子放出断層撮影(PET)を用いて、該細胞のイメージングを行なう工程;ここで、該候補薬剤の存在下における放射性放射の量の減少は、該候補薬剤がPD−L1に結合しているという指標である、
を特徴とする、方法。 - 請求項1記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物を製造する際に使用するための反応前駆体、および請求項1の化合物を製造するための説明書を含む、キット。
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