JP6474412B2 - 免疫調節剤としての環式ペプチドミメティック化合物 - Google Patents
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Description
現在のアプローチは、PD−1およびPD−L1のいずれかを目標とした中和抗体または融合タンパク質である6つの薬剤を含む。40を超える治験が、多様な腫瘍タイプにおけるPD−1遮断の役割をより明確にするために進行中である(Hyun−Tak Jinほか、Clinical Immunology(オランダ、アムステルダム)(2014)、153(1)、145−152)。
R1は、Ala,Ser,ThrまたはLeuの側鎖であり;
R2は、Asp,Glu,GlnまたはAsnの側鎖であり;
[Aaa]は、Ser,Asp,Ala,Ile,Phe,Trp,Lys,GluまたはThrから選択されるアミノ酸残基であり;
R3は、水素またはアルキルであり;
R4およびR4’は、それぞれ独立して水素またはアルキルを表わし;
RaおよびRa’の両方は、水素を表わすか;または、ともにオキソ基(=O)を表わし;
RbおよびRb’の両方は、水素を表わすか;または、ともにオキソ基(=O)を表わし;
Lは、下記化合物であり、
R5は、水素またはアルキルであり;
mは、1乃至3から選択された整数であり;
nは、2乃至20から選択された整数であることを特徴とする。
R1は、Ala,Ser,ThrまたはLeuの側鎖であり;
R2は、Asp,Glu,GlnまたはAsnの側鎖であり;
[Aaa]は、Ser,Asp,Ala,Ile,Phe,Trp,Lys,GluまたはThrから成る群からから選ばれたアミノ酸残基であり;
R3は、水素またはアルキルであり;
R4およびR4’は、それぞれ独立して水素またはアルキルを表わし;
RaおよびRa’の両方は、水素を表わすか;または、ともにオキソ基(=O)を表わし;
RbおよびRb’の両方は、水素を表わすか;または、ともにオキソ基(=O)を表わし
Lは、下記化合物であり、
R5は、水素またはアルキルであり;
mは、1乃至3から選択された整数であり;
nは、2乃至20から選択された整数であることを特徴とする。
R1は、Ala,Ser,ThrまたはLeuの側鎖であり;
R2は、Asp,Glu,GlnまたはAsnの側鎖であり;
[Aaa]は、Ser,Asp,Ala,Ile,Phe,Trp,Lys,GluまたはThrから成る群から選ばれたアミノ酸残基であり;
R3は、水素またはアルキルであり;
各R4およびR4’は、それぞれ独立して水素またはアルキルを表わし;
RaおよびRa’の両方は、水素を表わすか;または、ともにオキソ基(=O)を表わし;
RbおよびRb’の両方は、水素を表わすか;または、ともにオキソ基(=O)を表わすことを特徴とする。
R1は、Ala,Ser,ThrまたはLeuの側鎖であり;
R2は、Asp,Glu,GlnまたはAsnの側鎖であり;
[Aaa]は、Ser,Asp,Ala,Ile,Phe,Trp,Lys,GluまたはThrから選択されたアミノ酸残基であることを特徴とする。
R1は、Ala,Ser,ThrまたはLeuの側鎖であり;
R2は、Asp,Glu,GlnまたはAsnの側鎖であり;
[Aaa]は、Ser,Asp,Ala,Ile,Phe,Trp,Lys,GluまたはThrから選択されたアミノ酸残基であることを特徴とする。
式中、
R1は、SerまたはThrの側鎖であり;
R2は、Asp,AsnまたはGluの側鎖であり;
[Aaa]は、SerまたはThrから選ばれたアミノ酸残基であり;
R3、R4およびR4’は、それぞれ独立して水素であり;
RaおよびRa’の両方は、ともにオキソ基(=O)を表わし;
RbおよびRb’の両方は、ともにオキソ基(=O)を表わし;
Lは、下記化合物であり、
mは、1から3までのうちから選択された整数であり;
nは、2から20までのうちから選択された整数であることを特徴とする。
本発明の化合物と別の薬との配合比は、投与される患者の年齢および体重、投与方法、投与時間、治療される疾患、症状、および、これらの組み合わせに従って、適切に選択することができる。例えば、本発明の化合物の1質量部あたり、別の薬は0.01〜100質量部の量で使用されてもよい。別の薬は、適切な比率の2種類以上の任意の薬の組合せでもよい。本発明の化合物の予防効果及び/又は治療効果を補強及び/又は増強する別の薬は、既に発見されたものだけでなく、上記のメカニズムに基づいて、今後発見されるものを含む。
免疫調節薬の例は、様々なサイトカイン、ワクチンおよびアジュバントを含む。免疫反応を刺激するこれらサイトカイン、ワクチンおよびアジュバントの例は、限定的ではなく、GM−CSF、M−CSF、G−CSF、インターフェロン―α、βまたはγ、IL−1、IL−2、IL−3、IL−12、ポリ(I:C)およびCpGを含む。
癌の場合、治療上有効な薬物量が、癌細胞の数を減少させ;癌サイズを減少させ;抹消器官への癌細胞浸潤を阻害し(すなわち、ある程度まで遅延させ、あるいは停止させる);
腫瘍転移を抑制し(すなわち、ある程度まで遅延させ、あるいは停止させる);ある程度まで、腫瘍成長を阻害し;及び/又は、癌に関連した症状の1つ以上をある程度まで緩和する。
感染症状態の場合、治療上有効な量は、伝染病や、バクテリア、ウイルスまたは真菌によって引き起こされる感染の症状を低減しまたは緩和するのに十分な量である。
℃(摂氏温度);δ(デルタ);%(パーセンテージ);ブライン(NaCl溶液);bsまたはbrs(幅広シングレット:Broad singlet);Bzl(ベンジル);Cbz(カルボキシベンジル);Cbz−Cl(クロロギ酸ベンジル);CH2Cl2/DCM(ジクロロメタン);Cs2CO3(炭酸セシウム);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);DIPEA/DIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン);DMSO−d6(重水素を含んだDMSO);d(二重);EtOAc(酢酸エチル);Et2NH(ジエチルアミン);Fmoc(フルオレニルメチルオキシカルボニル);Fmoc−Cl(塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル)gまたはgr(グラム);HまたはH2(水素);H2O(水);HOBt/HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);HCl(塩酸);hまたはhr(時間);HATU(2−(1H−7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1、1、3、3−テトラメチルウランヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム);Hz(ヘルツ);HPLC(高速液体クロマトグラフィ);LCMS(液体クロマトグラフィ質量分光法);MeOH/CH3OH(メタノール);mmol(ミリモル);M(モル濃度);μl/μL(マイクロリットル);mL(ミリリットル);mg(ミリグラム);min(分);m(多重);mm(ミリメートル);MHz(メガヘルツ);MS(ES)(質量分析−エレクトロスプレー);min(分);Na(ナトリウム);NaOBut(ナトリウムターシャリブトキシド);NH2NH2.H2O(ヒドラジン水和物);Na2SO4(硫酸ナトリウム);N2(窒素);NMR(核磁気共鳴分光法);NaHCO3(重炭酸ナトリウム);PdC(パラジウム炭素);10%Pd/C(10%パラジウム活性炭素);Pd(OH)2(水酸化パラジウム);PD−L1(プログラム死リガンド1);PD−L2(プログラム細胞死1リガンド2);prep HPLC/prep−HPLC(分取高速液体クロマトグラフィ);PyBOP((ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸);RT/rt(室温);S(一重);tBu/tBu(ターシャリブチル)TEA/Et3N(トリエチルアミン);TFA(トリフルオロ酢酸);TLC(薄層クロマトグラフィ);THF(テトラヒドロフラン);TFA/CF3COOH(トリフルオロ酢酸);t(三重);tR(保持時間)、など
本発明の実施形態は、適切な材料を使用し、以下の例の手順にしたがって、化学式(I)の化合物の調製方法を提供する。当業者は、これらの化合物を調製するために、下記の調製方法の条件および工程の公知の変更を使用することができることを理解するであろう。
さらに、詳細に記載された手順を利用することよって、当業者は、本発明の追加的な化合物を調製することができる。
分析的HPLC法:分析的HPLC法は、ZIC HILIC 200Åカラム(4.6mm×250mm、5μm)、流速:1.0mL/分で行われた。使用された溶離条件は次のとおりである:バッファーA:5mmol酢酸アンモニウム、バッファーB:アセトニトリル、カラム平衡化には90%バッファーBを用い、溶離は、30分間で、90%から40%までのバッファーBのグラジエント法により行った。
未精製物は、ZIC HILIC 200Åカラム(21.2mm×150mm、5μm)を使用した分取HPLC法によって精製された。使用した溶離条件は、以下のとおりである。溶離剤:A:5mmol酢酸アンモニウム、B:アセトニトリル、流速:18mL/分。化合物は、グラジエント溶離法によって溶離され、0−3分=90%バッファーB、3−20分=90−40%バッファーBであり、流速は20mL/分であった。
分取HPLC法は、ZIC HILIC 200Åカラム(10mm×250mm、5μm)上で、流速5.0mL/分で行われた。使用した溶離条件は、以下のとおりである:バッファーA:5mmol酢酸アンモニウム、バッファーB:アセトニトリル、カラム平衡化には90%バッファーBを用い、溶離は、20分間で、90%から40%までのバッファーBのグラジエント法により行った。LCMSは、G1315B DADを有するアジレント1100シリーズHPLCを備えたAP1 2000LCMS/MSトリプル四重極システム(アプライドバイオシステムズ社)上で、マーキュリーMSカラムを使用して、またはG1315B DADを有するアジレント1100シリーズHPLCを備えたアジレントLCMSD VL シングル四重極システムを用い、マーキュリーMSカラムを使用して、またはSPD−20A DADを有するプロミネンスUFLCシステムを備えた島津製作所LCMS2020シングル四重極システムを使用して、実施された。
化合物1の合成
ステップ1a
LCMS:433.1(M−OtBu+H)+。CH2Cl2(40.0mL)中の化合物1j(10.0g、20.5mmol)上のFmoc基は、室温で1時間、ジエチルアミン(40.0mL)とともに撹拌することによって脱保護された。得られた溶液は真空中で濃縮され、厚みのある残渣は、中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィ(溶離剤:0−50%酢酸エチルのヘキサン溶液、次いで0−5%メタノールのクロロホルム溶液)によって精製され、3.5gの中間体1k(収率:70%)を産生した。LCMS:266.5(M+H)+。
ステップ2a:
化合物が、実施例1、化合物1lに例示したのと同様の方法を使用し、Fmoc−Thr(tBu)−OHの代わりに、Fmoc−D−Ser(tBu)−OHを使用して合成され、1gの未精製物質2hを産生した。
化合物3の合成
ステップ3a:
反応の進行はTLCによってモニターされた。反応質量はジエチルエーテルおよび水との間で分割された。その後、水層は、3N HCl溶液によって酸性化(pH=3)され、DCM(2×200mL)で抽出された。有機質層は、水、ブラインで洗浄され、Na2SO4上で乾され、減圧下で蒸発させて、50gの純粋な3a(収率:62.1%)を産生した。LCMS:263.0(M+H)+。
この化合物は、実施例1(化合物1k)に例示されるのと同様の方法を用い、Fmoc−Thr(tBu)−(OH)の代わりにFmoc−D−Ser(Bzl)OtBuを使用して合成され、1.5gの化合物3jを産生した。
化合物4の合成
組換えPD−L1存在下でのマウス脾細胞増殖のレスキュー
組換えマウスPD−L1(rm−PDL−1、カタログ番号:1019−B7−100;R&Dシステムズ)が、PD−L1源として使用された。
生後6−8週のC57BL6マウスから採取したマウス脾細胞;RPMI 1640(GIBCO、Cat#11875);高濃度グルコースのDMEM(GIBCO、Cat#D6429);ウシ胎児血清[Hyclone、Cat#SH30071.03];ペニシリン(10000ユニット/ml)−ストレプトマイシン(10,000μg/ml)液(GIBCO、Cat#15140−122);MEMナトリウムピルベート溶液100mM(100×)液(GIBCO Cat#11360);非必須アミノ酸(GIBCO Cat#11140);L−グルタミン(GIBCO、Cat#25030);抗−CD3抗体(eBiosciences−16−0032);抗−CD28抗体(eBiosciences−16−0281);ACK溶解バッファー(1mL)(GIBCO、Cat#−A10492);ヒストパック(密度−1.083gm/mL)(SIGMA 10831);トリパンブルー溶液(SIGMA−T8154);2mLNormJectルアーロック注射器―(Sigma2014−12);40μmナイロンセルストレーナ(BD FASLCON35230);血球計(Bright line−SIGMA Z359629);FACSバッファ−(PBS/0.1%BSA):0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)(SIGMA A7050)およびアジ化ナトリウム(SIGMA 08591)を含む、燐酸塩緩衝食塩水(PBS)pH7.2(HiMedia TS1006);CFSEの5mM貯蔵液:CFSE貯蔵液は、凍結乾燥されたCFSEを、ジメチルスルホキシド(DMSO C2H6SO、SIGMA−D−5879)の180μLで希釈することにより調製され、後の使用のために、チューブへ等分された。作用濃度が10μmから1μmまで滴定された。(eBioscience−650850−85);0.05%トリプシンおよび0.02%EDTA(SIGMA 59417C);96−ウェルフォーマットELISAプレート(コーニングCLS3390);BDファクスカリバー(E6016);組換えマウスB7−H1/PDL1 Fcキメラ(rm−PD−L1Cat番号:1019−B7−100)。
脾細胞の調整および培養:
40μmセルストレーナ内でマウス脾臓を擦り潰すことにより、50mLファルコンチューブ内で培養された脾細胞は、さらに1mlのACK溶解バッファーを用いて室温で5分間処理された。9mLのRPMI完全培地で洗浄した後、細胞は、15mLチューブ中で、3mlの1×PBS中で再懸濁化された。3mLのヒストパックが、チューブの底に、上層の脾細胞懸濁液を乱さないように注意深く加えられた。室温で20分間800×gで遠心分離された後、脾細胞の不透明な層が、層を乱したり/混じり合ったりしないよう、注意深く集められた。脾細胞は、冷えた1×PBSで2度洗浄され、その後、トリパンブルー除去法を使用して、全細胞数計測が行われ、さらに、細胞に基づいた分析にさらに使用された。
CFSEは、細胞内へ受動的に拡散し、細胞内のタンパク質に結合する染料である。採取された脾細胞の1×106細胞/mlが、あらかじめ暖められた1×PBS/0.1%BSA溶液中の、5μmのCFSEで、37℃で10分間処置された。超過CFSEは、細胞に対し5倍量の氷冷培地を用いて急冷し、さらに5分間氷温に保持した。CFSEのラベルが付された脾細胞は、氷冷した完全RPMI培地でさらに3回洗浄した。CFSEラベルの1×105脾細胞は、MDA−MB231細胞(高濃度グルコースDMEM培地で培養された1×105細胞)を含むウェルまたは組換えのヒトPD-L1(100ng/mL)、および試験化合物に加えられた。脾細胞は、抗マウスCD3および抗マウスCD28抗体(各1μg/mL)で刺激され、さらに培養物は、5%炭酸ガスの条件で、37℃72時間保温された。細胞は、採取され、氷冷したFACSバッファーで3回洗浄した。そして%増殖が、流動細胞計測法により、488nmの励起、521nm放射フィルタを用いて、分析された。
パーセント脾細胞増殖は、細胞クエストFACSプログラムを使用して分析され、化合物による脾細胞増殖のレスキュー率は、%バックグラウンド増殖値の控除後、(陽性対照)を100%として、刺激された脾細胞増殖%の標準化後に評価された。
バックグラウンド増殖:脾細胞+抗CD3/CD28+PD−L1
刺激脾細胞:脾細胞+抗CD3/CD28刺激
化合物増殖:脾細胞+抗CD3/CD28+PD−L1+化合物
化合物効果は、リガンドの存在下で抗CD3/CD28に刺激された脾細胞に対し、化合物の必要な濃度を加えることにより検査された。(PD−L1)(表5)
CFSEに基づいた分析を使用して、組換えマウスPDL1によって抑制されたマウス脾細胞増殖のレスキュー:
Claims (69)
- 下記化学式(I)で示される化合物であって、
R2 は、Asp,Glu,Glnおよび、Asnから選択されるアミノ酸残基の側鎖を表し;
[Aaa]は、Ser,Asp,Ala,Ile,Phe,Trp,Lys,Gluおよび、Thrから選択されるアミノ酸残基であり;
R3は水素またはアルキルであり;
各R4およびR4’はそれぞれ独立して水素またはアルキルを表し;
RaおよびRa’の両方は水素を表す;または合わさってオキソ基(=O)であり;
RbおよびRb’の両方は水素を表す;または合わさってオキソ基(=O)であり;
Lは下記式で表され;
R5は水素またはアルキルであり;
mは1乃至3の整数であり;且つ
nは2乃至20の整数であることを特徴とする化合物または、その薬学的に許容可能な塩。 - XはOである、請求項1に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- nは2である、請求項1または2に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- 下記化学式(IA)の構造:
- R4がC1−5アルキルである請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4’がC1−5アルキルである請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物。
- 下記化学式(IB)の構造:
- 下記化学式(IC)の構造:
- R 1 は、Serまたは,Thrのアミノ酸残基の側鎖を表す、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- R 2 は、Asn,Aspおよび,Glu、から選択されるアミノ酸残基の側鎖を表す、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- [Aaa]は、Ser,Asp,Ala,Ile,Phe,Trp,Gluおよび、Thrから選択されるアミノ酸残基である、請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- [Aaa]は、Serまたは、Thrのアミノ酸残基である、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- R 3 は、水素である、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- R 4 およびR 4 ’の両方は水素である、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- R a およびR a ’の両方は合わさってオキソ基(=O)である、請求項1乃至14のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- R b およびR b ’の両方は合わさってオキソ基(=O)である、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1に記載の化合物であって、
R 1 は、SerまたはThrのアミノ酸残基の側鎖を表し;
R 2 は、Asn,AspまたはGluから選択されるアミノ酸残基の側鎖であり;
[Aaa]は、Serまたは、Thrのアミノ酸残基であり;
R 3 、R 4 およびR 4 ’は独立して水素であり;
R a およびR a ’の両方は合わさってオキソ基 (=O)であり;
R b およびR b ’の両方は合わさってオキソ基 (=O)であり;
Lは下記式で表され;
mは1乃至3から選択された整数であり;
nは2乃至20から選択された整数であることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R 1 は、Serのアミノ酸残基の側鎖を表す、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- R 1 は、Thrのアミノ酸残基の側鎖を表す、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- R 2 はAspのアミノ酸残基の側鎖を表す、請求項1乃至19のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩。
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- 薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
少なくとも1つの請求項1乃至45のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。 - さらに制癌剤、化学療法作用薬および、抗増殖性化合物から選択される少なくとも1つの薬剤を含む請求項46に記載の医薬組成物。
- PD−1シグナル経路によってもたらされる免疫反応を調節するための薬剤の製造における、請求項1乃至45のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩の使用。
- 癌を処置するための薬剤の製造における、請求項1乃至45のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記癌は、乳癌、結腸癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌および腎臓癌、から成る群から選択される、請求項49に記載の使用。
- 前記癌は、骨癌、頭または頚部の癌、膵臓癌、皮膚癌、皮膚か眼内の悪性黒色腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟繊維の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む、慢性または急性白血病、幼年期の固体の腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、CNSの原発リンパ腫、腫瘍血管新生、脊柱の軸椎腫瘍、脳幹部グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、T細胞性リンパ腫、石綿によって誘発されたものを含む環境誘発性癌、および前記癌の組み合わせから選択される、請求項49に記載の使用。
- 感染症を処置するための薬剤の製造における、請求項1乃至45のいずれか1項に記載の化合物または、その薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症または真菌類感染症である、請求項52に記載の使用。
- 前記感染症は、HIV、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア症、マラリア、リーシュマニア症、肝炎ウイルス(A、BおよびC)、ヘルペスウィルス(VZV、HSV−I、HAV−6、HSV−IIおよびCMVおよび、エプスタイン−バーウイルスを含む)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウィルス、コロナウイルス、RSウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウィルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、乳頭腫ウイルス、軟疣ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルスおよびアルボウィルス脳炎ウイルスによる病原性の感染、バクテリア・クラミジア、リケッチア属のバクテリア、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺球菌(pneumonococci)、髄膜炎菌およびコノコッキ(conococci)、クレブシェラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ菌、バチルス、コレラ菌、破傷風、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ、およびライム病原菌による病原性の感染、真菌カンディダ(アルビカンス、クルーセイ、グラブラータ、トロピカリスを含む)、クリプトコックス・ネオフォルマンス、アスペルギルス属(フミガタス(fumigatus)、ニガー(niger)など)、ケカビ属(ムコール(mucor)、アブシディア(absidia)、リゾフス(rhizophus))、スポロトリクスシェンキー、ブラストミセス・デルマティティディス、バラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラスマ・カプスラーツムによる病原性の感染、および寄生虫赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、髄膜脳炎原因アメーバ、アカントアメーバsp、ジアルジア・ランビア、クリプトスポリジウムsp、ニューモシスティス・カリニ、三日熱マラリア原虫、ネズミバベシア、ブルセイトリパノソーマ、クルーズ・トリパノソーマ、ドノヴァンリーシュマニア、トキソプラズマ原虫、またはブラジル鉤虫による病原性の感染から選択される、請求項53に記載の使用。
- 以下のスキームに従って化合物を調整する方法であって:
R 2 は、アルキルまたはアラルキルで随意に置換されたAsp,Glu,Glnおよび、Asnから選択されるアミノ酸の側鎖を表し;
[Aaa]は、アルキルまたはアラルキルで随意に置換されたSer,Asp,Ala,Ile,Phe,Trp,Lys,Gluおよび、Thrから選択されるアミノ酸残基であり、ここでそれらのC末端は、自由末端であるか、アミド化または、エステル化されており;
R 3 は水素またはアルキルであり;
各R 4 およびR 4 ’は独立して水素またはアルキルを表し;
R a およびR a ’の両方は水素を表す;または合わさってオキソ基(=O)であり;
R b およびR b ’の両方は水素を表す;または合わさってオキソ基(=O)であり;
Lは下記式で表され;
nは2乃至20の整数であり;
Zは、−C(O)O(アリールアルキル)または、−C(O)O(アルキル)である、方法。 - nは2である、請求項55に記載の方法。
- [Aaa]は、Ile,Glu,Lys,Asp,Ser,および、Thrから選択されるアミノ酸残基であり、それらのC末端は、エステル化されている、請求項55に記載の方法。
- R 1 は、アルキルで置換されたSerおよび,Thrから選択されるアミノ酸の側鎖を表す、請求項55に記載の方法。
- R 2 は、トリチルを含むアラルキルで置換されたGlnおよび、Asnから選択されるアミノ酸の側鎖を表す、請求項55に記載の方法。
- R 2 は、アルキルで随意に置換されたAspおよび,Gluから選択されるアミノ酸の側鎖を表す、請求項55に記載の方法。
- R 3 は水素である、請求項55に記載の方法。
- R 4 およびR 4 ’の両方は水素である、請求項55に記載の方法。
- R a およびR a ’の両方は合わさってオキソ基(=O)である、請求項55に記載の方法。
- R b およびR b ’の両方は合わさってオキソ基(=O)である、請求項55に記載の方法。
- XはOである、請求項55に記載の方法。
- Zは、−C(O)O(アリールアルキル)である、請求項55に記載の方法。
- Zは、−C(O)O(アルキル)である、請求項55に記載の方法。
- 塩基はトリエチルアミンである、請求項55に記載の方法。
- 溶媒は、テトラヒドロフランまたは、ジメチルホルムアミドである、請求項55に記載の方法。
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