ES2683356T3 - Compuestos peptidomiméticos cíclicos como inmunomoduladores - Google Patents

Compuestos peptidomiméticos cíclicos como inmunomoduladores Download PDF

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Muralidhara Ramachandra
Seetharamaiah Setty Sudarshan Naremaddepalli
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde, R1 representa una cadena lateral de un residuo de aminoácido seleccionado entre Ala, Ser, Thr y Leu; R2 representa una cadena lateral de un residuo de aminoácido seleccionado entre Asp, Glu, Gln y Asn; [Aaa] es un residuo de aminoácido seleccionado entre Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lys, Glu y Thr; R3 es hidrógeno o alquilo; cada uno de R4 y R4' representa independientemente hidrógeno o alquilo; tanto Ra como Ra' representan hidrógeno; o juntos son un grupo oxo (>=O); tanto Rb como Rb' representan hidrógeno; o juntos son un grupo oxo (>=O); L es X es CH2, O o S; R5 es hidrógeno o alquilo; m es un número entero de 1 a 3; y n es un número entero de 2 a 20.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos peptidomimeticos dclicos como inmunomoduladores
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de la India numero 4010/CHE/2013, presentada el 6 de septiembre de 2013.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a compuestos peptidomimeticos dclicos terapeuticamente utiles como inmunomoduladores. La invencion tambien se refiere ademas a las composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos peptidomimeticos dclicos como agentes terapeuticos.
Antecedentes de la invencion
La muerte celular programada-1 (PD-1) es un miembro de la superfamilia de CD28 que entrega senales negativas tras la interaccion con sus dos ligandos, PD-L1 o PD-L2. PD-1 y sus ligandos se expresan ampliamente y ejercen un intervalo mas amplio de funciones inmunorreguladoras en la activacion y la tolerancia de celulas T en comparacion con otros miembros de CD28. PD-1 y sus ligandos estan implicados en atenuar la inmunidad infecciosa y la inmunidad tumoral, y facilitar la infeccion cronica y la progresion tumoral. El significado biologico de PD-1 y sus ligandos sugiere el potencial terapeutico de la manipulacion de la via PD-1 contra diversas enfermedades humanas (Ariel Pedoeem y otros, Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37).
La activacion y la disfuncion de celulas T se basan en receptores directos y modulados. En base a su resultado funcional, las moleculas de co-senalizacion se pueden dividir como co-estimuladores y co-inhibidores, las que controlan positiva y negativamente el cebado, el crecimiento, la diferenciacion y la maduracion funcional de una respuesta de celulas T (Li Shi, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
Los anticuerpos terapeuticos que bloquean la muerte celular programada -1 de la proteina (PD-1) en el punto de regulacion (del ciclo celular) inmune impiden la regulacion de las celulas T y promueven la respuesta inmune contra el cancer. Varios inhibidores de la via PD-1 han demostrado una fuerte actividad en diversas fases de ensayos clinicos en marcha (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014); 96 2, 214-223).
La muerte programada-1 (PD-1) es un co-receptor que es expresado predominantemente por las celulas T. La union de PD-1 con sus ligandos, PD-L1 o PD-L2, es vital para la regulacion fisiologica del sistema inmunologico. Un papel funcional importante de la via de senalizacion de PD-1 es la inhibicion de las celulas T autorreactivas, lo que sirve para proteger contra las enfermedades autoinmunes. La eliminacion de la via de PD-1 puede resultar por lo tanto, en la descomposicion de la tolerancia inmune que al final puede conducir al desarrollo de la autoinmunidad patogena. Por el contrario, las celulas tumorales pueden a veces co-optar la via PD-1 para escapar de los mecanismos de vigilancia inmunologica. Por lo tanto, el bloqueo de la via PD-1 se ha convertido en un objetivo atractivo en la terapia del cancer. Los enfoques actuales incluyen seis agentes que son ya sea PD-1 o PD-L1 dirigidos a anticuerpos neutralizantes o proteinas de fusion. Mas de cuarenta ensayos clinicos estan en marcha para definir mejor el papel de PD-1 bloqueo en la variedad de tipos de tumores. (Hyun-Tak Jin et al., Clinical Immunology (Amsterdam, Paises Bajos) (2014), 153(1), 145-152).
Las solicitudes Internacionales WO 01/14557, WO 02/079499, WO 2002/086083, WO 03/042402, WO 2004/004771, WO 2004/056875, WO2006121168, WO2008156712, WO2010077634, WO2011066389, WO2014055897, WO2014059173, WO2014100079 y la patente de Estados Unidos US08735553 reportan anticuerpos inhibidores o proteinas de fusion de PD-1 o PD-L1.
Adicionalmente, las solicitudes Internacionales, WO2011161699, WO2012/168944, WO2013144704 y WO2013132317 informan sobre peptidos o compuestos peptidomimeticos que son capaces de suprimir y/o inhibir la via de senalizacion de muerte celular programada 1 (PD1).
Todavia hay una necesidad de moduladores inmunitarios mas potentes, mejores y/o selectivos de la via PD-1. La presente invencion proporciona compuestos peptidomimeticos dclicos que son capaces de suprimir y/o inhibir la via de senalizacion de muerte celular programada 1 (PD1).
Compendio de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, los compuestos peptidomimeticos dclicos o un estereoisomero de los mismos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, proporcionados son capaces de suprimir y/o inhibir la via de
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serialization de muerte celular programada 1 (PD1).
En un aspecto, la presente invention proporciona compuestos peptidomimeticos ticlicos de la formula (I):
imagen1
Ri representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Ala, Ser, Thr, y Leu;
R2 representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Asp, Glu, Gln y Asn;
[Aaa] es un residuo de aminoacido seleccionado entre Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lys, Glu y Thr;
R3 es hidrogeno o alquilo;
cada uno de R4 y R4' representa independientemente hidrogeno o alquilo; tanto Ra como Ra' representan hidrogeno; o juntos son un grupo oxo (=O); tanto Rb como Rb' representan hidrogeno; o juntos son un grupo oxo (=O);
L es
imagen2
X es CH2, O o S;
R5 es hidrogeno o alquilo; m es un numero entero de 1 a 3; n es un numero entero de 2 a 20.
En un aspecto adicional de la presente invencion, se refiere a la composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal o un estereoisomero farmaceuticamente aceptables y a los procedimientos para la preparacion de los mismos.
Aun en otro aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso de compuestos peptidomimeticos ciclicos de formula (I) y sus sales y estereoisomeros de los mismos, que son capaces de suprimir y/o inhibir la via de senalizacion de muerte celular programada 1 (PD1).
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos peptidomimeticos ciclicos como agentes terapeuticos utiles para el tratamiento de trastornos a traves de la inmunopotenciacion que comprenden la inhibition de la senal inmunosupresora inducida debido a PD-1, PD-L1 o PD-L2 y las terapias en las que se utilizan.
Cada realization se proporciona en forma de explication de la invention, y no en forma de limitation de la invention. De hecho, resultara evidente para los expertos en la tecnica que varias modificaciones y variaciones se pueden hacer en la presente invencion sin apartarse del alcance o espiritu de la invencion. Por ejemplo, las caracteristicas que se ilustran o describen como parte de una realizacion, se pueden usar en otra realizacion para producir todavia una realizacion 5 adicional. Asi, se preve que la presente invencion cubra tales modificaciones y variaciones siempre que esten dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Otros objetos, caracteristicas y aspectos de la presente invencion se describen en, o son evidentes a partir de, la siguiente description detallada. Se debe entender por un experto en la tecnica que la presente discusion es una descripcion de una realizacion solamente ilustrativa, y no debe interpretarse como limitante de los aspectos mas amplios de la presente invencion.
10 En una realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I)
imagen3
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; en donde;
Ri representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Ala, Ser, Thr o Leu; R2 representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Asp, Glu, Gln o Asn; 15 [Aaa] es un residuo de aminoacido seleccionado entre Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lys, Glu y Thr;
R3 es hidrogeno o alquilo;
cada uno de R4 y R4' representa independientemente hidrogeno o alquilo; tanto Ra como Ra' representan hidrogeno; o juntos son un grupo oxo (=O); tanto Rb como Rb' representan hidrogeno; o juntos son un grupo oxo (=O);
20 L es
R5
I
-C(0)-(CH2)m-(X-CH-CH2)n -NH-.
X es CH2, O o S;
R5 es hidrogeno o alquilo; m es un numero entero seleccionado entre 1 y 3;
25 n es un numero entero seleccionado entre 2 y 20.
En una realizacion concreta de los compuestos de formula (I), la invencion comprende una serie concreta de compuestos de formula (IA):
imagen4
en donde
Ri representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Ala, Ser, Thr, y Leu;
R2 representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Glu, Gln y Asn;
5 [Aaa] es un residuo de aminoacido seleccionado entre Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lys, Glu o Thr;
R3 es hidrogeno o alquilo;
cada uno de R4 y R4' representa independientemente hidrogeno o alquilo;
tanto Ra como Ra' representan hidrogeno; o juntos son un grupo oxo (=O);
tanto Rb como Rb' representan hidrogeno; o juntos son un grupo oxo (=O).
10 En una realizacion concreta, de los compuestos de formula (I), la invencion comprende una serie concreta de compuestos de formula (IB):
imagen5
en donde,
Ri representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Ala, Ser, Thr o Leu; 15 R2 representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Asp, Glu, Gln, o Asn;
[Aaa] es un residuo de aminoacido seleccionado entre Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lys, Glu o Thr.
En otra realizacion mas de los compuestos de formula (I)
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la invencion comprende una serie concreta de compuestos de formula (IC):
imagen6
en donde,
Ri representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Ala, Ser, Thr, o Leu;
R2 representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Asp, Glu, Gln, o Asn;
[Aaa] es un residuo de aminoacido seleccionado entre Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lys, Glu o Thr.
En otra realization mas, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I), en donde Ri representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Ser, o Thr;
R2 representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Asp, Asn o Glu; [Aaa] es un residuo de aminoacido seleccionado entre Ser, o Thr;
R3, R4 y R4' son independientemente hidrogeno;
tanto Ra como Ra' juntos son un grupo oxo (=O); tanto Rb como Rb' juntos son un grupo oxo (=O); L es -C(O)-(CH2)m-(X- CH2-CH2VNH-;
X es CH2 u O;
m es un numero entero entre 1 y 3; n es un numero entero entre 2 y 20; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Las realizaciones de mas abajo son ilustrativas de la presente invencion.En una realizacion, se proporcionan especificamente compuestos de formula (I), en los que L es
r5
I
-C(0)-CH2-(X-CH-CH2)n -NH-.
en donde X, n y R5 son los mismos definidos en la formula (I).
En otra realizacion, se proporcionan especificamente compuestos de la formula (I), en los que L es
Rs
I
-C(0)-(CH2)m-(0-CH-CH2)n-NH-;
en donde m, n y R5 son los mismos definidos en la formula (I).
En otra realizacion mas, se proporcionan especificamente compuestos de la formula (I), en los que L es -C(O)-(CH2)m- (X-CH2-CH2VNH-; en donde m, n y X son los mismos definidos en la formula (I).
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En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I), en los que L es
imagen7
en donde m, X y R5 son los mismos definidos en la formula (I).
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente los compuestos de la formula (I), en los que L es -C(O)-CH2- (OCH2CH2)2-NH-.
En otra realizacion, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I), (IA), (IB) y (IC) en los que Ri es la cadena lateral de Ser.
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I), (IA), (IB) y (IC) en los que Ri es la cadena lateral de Thr.
En otra realizacion mas, se proporcionan especificamente compuestos de la formula (I), (IA) y (IB) en los que R2 es la cadena lateral de Asp.
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I), (IA), (IB) y (IC) en los que R2 es la cadena lateral de Asn.
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I), (IA), (IB) y (IC) en los que R2 es la cadena lateral de Glu.
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I), (IA), (IB) y (IC) en los que [Aaa] es Ser.
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I), (IA), (IB) y (IC) en los que [Aaa] es Thr.
En otra realizacion mas, se proporcionan especificamente compuestos de la formula (I), (IA) y (IB) en los que [Aaa] es Asp.
En otra realizacion mas, se proporcionan especificamente compuestos de la formula (I), (IA), y (IB) en los que [Aaa] es Lys o Ile.
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I), (IA) y (IB), en los que uno, mas o todos los aminoacidos, son D aminoacidos.
En otra realizacion mas, se proporcionan especificamente compuestos de la formula (I) y (IA), en los que R4' es alquilo Ci-C5tal como metilo.
En otra realizacion mas, se proporcionan especificamente compuestos de la formula (I) y (IA), en los que R4 es alquilo Ci-C5tal como metilo.
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) y (IA), en los que tanto Ra como Ra' son hidrogeno.
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) y (IA), en los que tanto Rb como Rb' son hidrogeno.
En otra realizacion mas, se proporcionan especificamente compuestos de la formula (I) y (IA) en los que tanto Ra como Ra' representan juntos un grupo oxo (=O).
En otra realizacion mas, se proporcionan especificamente compuestos de la formula (I) y (IA) en los que tanto Rb como Rb' representan juntos un grupo oxo (=O).
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) y (IA), en los que tanto R4 como R4' son hidrogeno.
En otra realizacion mas, se proporcionan espedficamente compuestos de la formula (I) y (IA), en los R3 es hidrogeno.
7
En una realization, los compuestos espetificos de la formula (I) sin limitacion se enumeran en la Tabla (1):
TABLA 1
Num. Compuesto
Estructura Num. Compuesto Estructura
1.
o >N ^NH h2c h "nh p r h2? |"Vnh2 H2C MhP °s As h2c. nh H °HO 8. 0—^0 r* V5 HN NH OH °P ip [ HN .NH H0^0 >N------^NH 0 H = '1 o-' Y ° nh2
2.
OH 9 NyNH O ^ HSC h2c nh° k /o h2g nh H ~5"°" 9. r7 V° HN NH OH A iP H° Xm _^NH crw~ri °y nh2
3.
OH >n^-nh / HZC H N. p V h2c pvfJH2 H,C NH O k /o h2c. .nh HzC H o 10. o—/~^o r7 V5 b b ,1 HN .NH nh2
4.
oh A b HO >-N-^rNH °o^Pc nh2 11. 0—^0 r N*0 HN NH OH >P ip / HNV .NH >>■„^NH o \tr< °y OH
5.
O—S^O HN NH OH b ip ^ Xu ^NH °h-tX OyS ° nh2 12. 0—s^q r7 V° HN NH OH A ip ' HN .nh HO V-m _^nh cTN-iY °y 0 OH
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Num. Compuesto
Estructura Num. Compuesto Estructura
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X W0 HN NH OH £ £ cx J HN NH V >N—YNH HO °0Hjt nh2 13. O— r7 V3 HN NH OH £ £ uX HN .NH H0 V-..__^NH y
7.
0-^"0 r V° HN NH OH 3. £ / HN .MH NH; ----rf-HH 0 H = \ V nh2 14. o— r* V° HN NH CH x ° O^OH
o una sal o un estereoisomero farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos descritos en la presente invention se formulan para la administration farmaceutica.
En una realization, la presente invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal o un estereoisomero farmaceuticamente aceptables del mismo, y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion, dicha composicion farmaceutica comprende adicionalmente al menos uno de un agente contra el cancer, un agente quimioterapeutico o un compuesto antiproliferativo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona los compuestos descritos en la presente invencion para su uso como un medicamento.
En una realizacion, la presente invencion proporciona los compuestos descritos en la presente invencion para su uso como un medicamento para el tratamiento del cancer.
En una realizacion, la presente invencion proporciona los compuestos descritos en la presente invencion para su uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa bacteriana, una enfermedad infecciosa viral o una enfermedad infecciosa fungica.
En una realizacion, la presente invencion proporciona los compuestos descritos en la presente invencion para su uso en la preparation de un medicamento para el tratamiento del cancer de mama, cancer de colon, cancer de pulmon, melanoma, cancer de prostata y cancer renal, cancer de hueso, cancer de la cabeza o el cuello, cancer de pancreas, cancer de piel, melanoma maligno cutaneo o intraocular, cancer uterino, cancer ovarico, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer testicular, cancer de utero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cancer de la esofago, cancer del intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroides, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cancer de la uretra, cancer del pene, leucemias cronicas o agudas incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocitica cronica, tumores solidos de la infancia, linfoma linfocitico, cancer de la vejiga, cancer del rinon o ureter, carcinoma de la pelvis, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogenesis del tumor, tumor eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, sarcoma de Kaposi, cancer epidermoide, cancer de celulas escamosas, linfoma de celulas T, canceres
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ambientalmente inducidos incluyendo los inducidos por el asbesto y combinaciones de dichos canceres.
En una realizacion, la presente invencion proporciona los compuestos descritos en la presente invencion para su uso en el tratamiento del cancer.
En una realizacion, la presente invencion proporciona los compuestos descritos en la presente invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa bacteriana, una enfermedad infecciosa viral o una enfermedad infecciosa fungica. Tambien se describe un metodo de tratamiento del cancer, en donde el metodo comprende la administration de una cantidad eficaz del compuesto de la presente invencion al sujeto que lo necesita. Tambien se describe un metodo para inhibir el crecimiento de celulas tumorales y/o las metastasis mediante la administracion de una cantidad eficaz del compuesto de la presente invencion al sujeto que lo necesita.
Las celulas tumorales mencionadas incluyen cancer tal como, pero no limitado a, melanoma, cancer renal, cancer de prostata, cancer de mama, cancer de colon y cancer de pulmon, cancer de hueso, cancer pancreatico, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutaneo o intraocular, cancer de utero, cancer de ovario, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer testicular, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello de utero, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, Enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cancer de esofago, cancer de intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroides, cancer de la glandula paratiroidea, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cancer de uretra, cancer de pene, leucemia cronica o aguda incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocitica cronica, tumores solidos de la infancia, linfoma linfocitico, cancer de vejiga, cancer de rinon o ureter, carcinoma de pelvis renal, neoplasia maligna del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario de SNC, angiogenesis tumoral, tumor de la medula espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de pituitaria, sarcoma de Kaposi, cancer epidermoide, cancer de celulas escamosas, linfoma de celulas T, canceres inducidos ambientalmente incluyendo los inducidos por amianto, y combinaciones de dichos canceres. Tambien se describe un metodo de tratamiento de las infecciones a traves de la inmunopotenciacion causada por la inhibition de la senal inmunosupresora inducida por PD-1, PD-L1, o PD-L2, en donde el metodo comprende la administracion de una cantidad eficaz del compuesto de la presente invencion al sujeto que lo necesita.
La enfermedad infecciosa incluye pero sin limitarse a HIV, Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, la infection patogena por el virus de la hepatitis (A, B, & C), virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II, y CMV, virus Epstein Barr), adenovirus, virus de la influenza, flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampion, virus de la rubeola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de encefalitis arboviral, infeccion patogena por la bacterias clamidia, bacterias Rickettsia, micobacteria, estafilococos, estreptococos, pneumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionella, difteria, salmonella, bacilos, colera, tetanos, botulismo, antrax, plaga, leptospirosis, y bacterias de la enfermedad Lymes, infeccion patogena por el hongo Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genero Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum, y infeccion patogena por los parasitos Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar como farmacos sencillos o como un producto farmaceutico en el que el compuesto se mezcla con diversos materiales farmacologicamente aceptables.
La composition farmaceutica normalmente es administrada por via oral o de inhalation, pero se puede administrar por via de administracion parenteral. En la practica de esta invencion, las composiciones se puede administrar, por ejemplo, por via oral, infusion intravenosa, en forma topica, intraperitoneal, intravesical o intratecal. Los ejemplos de la administracion parenteral incluyen pero sin limitarse a la via intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradermica, intraperitoneal, y subcutanea, e incluyen, soluciones de inyeccion isotonicas esteriles acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen a la formulation isotonica con la sangre del destinatario previsto, y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. La administracion oral, la administracion parenteral, la administracion subcutanea y la administracion intravenosa son los metodos preferidos de administracion.
La dosificacion de los compuestos de la presente invencion varia dependiendo de la edad, el peso, los sintomas, la eficacia terapeutica, el regimen de dosificacion y/o el tiempo de tratamiento. Generalmente, se pueden administrar por las vias oral o inhalacion, en una cantidad de 1 mg a 100 mg por unidad de tiempo, diario un par de dias, diario por 3
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d^as, diario por 2 dias, diario dos veces al dia, en el caso de un adulto, o administrarse continuamente por v^a oral o de inhalacion de 1 a 24 horas al d^a. Dado que la dosificacion se ve afectada por diversas condiciones, una cantidad menos que la dosificacion anterior puede a veces funcionar lo suficientemente bien, o una dosificacion mas alta puede ser necesaria en algunos casos.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en combination con otros farmacos para (1) la complementation y/o la mejora de la prevention y/o la eficacia terapeutica del farmaco preventivo y/o terapeutico de la presente invencion, (2) la dinamica, la mejora de la absorcion, la reduction de la dosificacion del medicamento preventivo y/o terapeutico de la presente invencion, y/o (3) la reduccion de los efectos secundarios del farmaco preventivo y/o terapeutico de la presente invencion.
Un medicamento concomitante que comprende los compuestos de la presente invencion y otro farmaco se pueden administrar como una combinacion del preparado en la que ambos componentes estan contenidos en una unica formulation, o administrarse como formulaciones separadas. La administration por formulaciones separadas incluye la administration simultanea y la administracion con algunos intervalos de tiempo. En el caso de la administracion con algunos intervalos de tiempo, el compuesto de la presente invencion se puede administrar primero, seguido por otro farmaco u otro farmaco se puede administrar primero, seguido por el compuesto de la presente invencion. El metodo de administracion de los farmacos respectivos puede ser igual o diferente.
La dosificacion del otro farmaco puede ser adecuadamente seleccionada, basada en una dosificacion que se ha usado clinicamente. La relation de mezcla del compuesto de la presente invencion y el otro farmaco se puede seleccionar adecuadamente de acuerdo con la edad y el peso de un sujeto a administrar, el metodo de administracion, el tiempo de administracion, el trastorno a tratar, los sintomas y la combinacion de estos. Por ejemplo, el otro farmaco se puede usar en una cantidad de 0.01 a 100 partes por masa, basado en 1 parte por masa del compuesto de la presente invencion. El otro farmaco puede ser una combinacion de dos o mas tipos de farmacos arbitrarios en una proportion adecuada. El otro farmaco que complementa y/o mejora la eficacia preventiva y/o terapeutica del compuesto de la presente invencion incluye no solo los que ya han sido descubiertos, sino los que se descubriran en el futuro, basado en el mecanismo anterior.
Enfermedades en que el uso concomitante ejerce un efecto preventivo y/o terapeutico no estan particularmente limitados. El medicamento concomitante se puede usar para cualquier enfermedad, mientras que complementa y/o mejora la eficacia preventiva y/o terapeutica del compuesto de la presente invencion.
El compuesto de la presente invencion se puede usar con un quimioterapeutico existente de forma concomitante o en forma de mezcla. Ejemplos de quimioterapeuticos incluyen un agente de alquilacion, agente de nitrosourea, antimetabolito, antibioticos anticancerosos, alcaloide de origen vegetal, inhibidor de la topoisomerasa, farmaco hormonal, antagonista de la hormona, inhibidor de la aromatasa, un inhibidor de glicoproteina P, derivado del complejo platino, otros farmacos inmunoterapeuticos y otros medicamentos contra el cancer. Ademas, se puede usar con un tratamiento adicional del cancer, tales como un farmaco de tratamiento para la leucopenia (neutropenia), farmaco de tratamiento para la trombocitopenia, farmaco antiemetico y de intervention del dolor del cancer, de forma concomitante o en forma de mezcla.
En una realization, el compuesto(s) de la presente invencion se puede usar con otros inmunomoduladores y/o un agente potenciador concomitante o en forma de mezcla. Los ejemplos del inmunomodulador incluyen diversas citoquinas, vacunas y adyuvantes. Los ejemplos de estas citoquinas, vacunas y adyuvantes que estimulan las respuestas inmunes incluyen, pero sin limitarse a Gm-CSF, M-CSF, G-CSF, interferon-a, p, o y, IL-1, IL-2, IL-3 , IL-12, poli (I:C) y C,pG.
En otra realizacion, los agentes potenciadores incluyen ciclofosfamida y analogos de ciclofosfamida, anti-TGFp e imatinib (Gleevac), un inhibidor de la mitosis, tales como paclitaxel, Sunitinib (Sutent) u otros agentes antiangiogenicos, un inhibidor de aromatasa, tal como letrozol, un antagonista del receptor A2a de adenosina (A2AR), un inhibidor de la angiogenesis, antraciclinas, oxaliplatino, doxorrubicina, antagonistas de TLR4, y antagonistas de IL-18.
A menos que se especifique lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en la presente tienen el mismo significado como se conoce comunmente por aquellos con experiencia en la tecnica a la que pertenece la materia presente en la invencion. Como se usa aqui, las siguientes definiciones se suministran para facilitar la comprension de la presente invencion.
Como se usa aqui, el termino "alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada que incluye solamente atomos de carbono e hidrogeno en la cadena principal, que no contiene ninguna insaturacion, que tiene de uno a veinte atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20) o de uno a diez atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C10) o de uno a cinco atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C5) y que esta anclado al resto de la molecula por un enlace sencillo, p.ej.,
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incluyendo, pero sin limitarse a metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo o neopentilo. A menos que se exponga o se cite lo contrario, todos los grupos alquilo descritos o reivindicados en la presente memoria pueden ser de cadena lineal o ramificados, sustituidos o no sustituidos.
Como se usa aqui, el termino "aminoacido" se refiere a aminoacidos que tienen estereoquimica L o D en el carbono alfa.
Como se usa aqui, el termino 'compuesto(s)' se refiere a los compuestos descritos en la presente invencion.
Como se usa aqui, el termino “comprende“ o “que comprende“ se usa generalmente en el sentido de incluir, es decir permitir la presencia de una o mas caracteristicas o componentes.
Como se usa aqui, el termino "que incluyen“, asi como otras formas, tales como "incluyen", “incluye“, “incluido,“ no es limitante.
“Sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a un ingrediente activo, que comprende un compuesto de la formula (I) en la forma de una de sus sales, particularmente, si esta forma de sal imparte propiedades farmacocineticas mejoradas en el ingrediente activo en comparacion con la forma libre del ingrediente activo o de cualquier otra forma de sal del ingrediente activo que se uso antes. La de forma de la sal farmaceuticamente aceptable del ingrediente activo ademas puede proporcionar este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinetica deseada que no tuvo antes y aun puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.
“Farmaceuticamente aceptable” significa que es util en la preparacion de una composition farmaceutica que generalmente es segura, no-toxica, y no indeseable biologicamente ni de cualquier otra forma, e incluye aquello que es aceptable para uso veterinario asi como para uso farmaceutico humano.
El termino “estereoisomero” se refiere a cualquier enantiomero, diastereoisomero o isomero geometrico de los compuestos de la formula (I), cuando sean quirales o cuando llevan uno o mas dobles enlaces. Cuando el compuestos de la formula (I) y formulas relacionadas son quirales, pueden existir en forma racemica u opticamente activa. Dado que la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos de acuerdo con la invencion puede ser diferente, puede ser deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o aun los productos intermedios se pueden separar en compuestos enantiomericos mediante medidas quimicas o fisicas conocidas por la persona con experiencia en la tecnica o aun emplearse como tal en la sintesis. En el caso de aminas racemicas, diastereomeros se forman a partir de la mezcla por reaction con un agente de resolution opticamente activo. Ejemplos de agentes de resolution adecuados son los acidos opticamente activos, tales como la formas R y S del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos N-protegidos adecuados (por ejemplo N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina), o los diversos acidos alcanforsulfonicos opticamente activos. Ademas es ventajosa la resolucion de enantiomeros por cromatografia con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polimeros de metacrilato derivados suralmente o inmovilizados sobre gel de silice).
El termino “sujeto” incluye los mamiferos (especialmente humanos) y otros animales, tales como los animales domesticos (por ejemplo, mascotas domesticas incluyendo gatos y perros) y animales no domesticos (tal como fauna silvestre).
“Cantidad terapeuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” se refiere a la cantidad suficiente del compuesto(s) de la presente invencion que (i) trata o previene la enfermedad en particular, trastorno o sindrome (ii) atenua, aminora o elimina uno o mas sintomas de la enfermedad, trastorno, sindrome en particular, o (iii) previene o retrasa la aparicion de uno o mas sintomas de la enfermedad, trastorno o sindrome en particular, descrito en la presente invencion. En el caso del cancer, la cantidad terapeuticamente eficaz del farmaco puede reducir el numero de celulas de cancer; reducir el tamano del cancer; inhibir (es decir, disminuir en alguna medida y detener alternativamente) la infiltration de celulas cancerigenas en organos perifericos; suprimir (es decir, disminuir en alguna medida y detener alternativamente) la metastasis del tumor; inhibir, en alguna medida, el crecimiento del tumor, y/o aliviar en alguna medida uno o mas de los sintomas asociados con el cancer. En el caso de estados de enfermedades infecciosas, la cantidad terapeutica eficaz es una cantidad suficiente para disminuir o aliviar las enfermedades infecciosas, los sintomas de las infecciones causadas por bacterias, virus y hongos.
Los aminoacidos de origen natural se identifican en toda la memoria descriptiva por las abreviaturas de tres letras convencionales que se indican en la Tabla 2 mas abajo.
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Nombre
Codigo de 3 letras Nombre Codigo de 3 letras
Alanina
Ala Leucina Leu
Asparragina
Asn Lisina Lys
Acido aspartico
Asp Fenilalanina Phe
Acido glutamico
Glu Serina Ser
Glutamina
Gln Treonina Thr
Isoleucina
Ile Triptofano Trp
Las abreviaturas utilizadas en toda la memoria descriptiva se pueden resumir en la presente invention mas abajo con su significado particular.
oC (grados Celsius); 5 (delta); % (porcentaje); salmuera (solution de NaCl); s ancho (singlete ancho); Bzl (Bencilo); Cbz (Carboxibencilo); Cbz-Cl (Cloroformiato de bencilo); CH2O2/DCM (Diclorometano); Cs2CO3 (Carbonato de cesio); DMF (Dimetil formamida); DMSO (Dimetil sulfoxido); DIPEA/DIEA (N,N-Diisopropil etilamina); DMSo-d6(DMSO deuterado); d (Doblete); EtOAc (Acetato de etilo); Et2NH (Dietilamina); Fmoc (Fluorenilmetiloxicarbonilo); F-moc-Cl (Cloruro de fluorenilmetiloxicarbonilo); g o gr (gramos); H o H2 (Hidrogeno); H2O (agua); HOBt/HOBT (1-hidroxibenzotriazol); HCl (Acido clortndrico); h o hr (Horas); HATU (Hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-
tetrametiluronio/metanaminio; Hz (Hertz); HPLC (cromatografia liquida de alta resolution); LCMS (cromatografia Kquida acoplada a espectroscop^a de masa); MeOH/CH3OH (Metanol); mmol (Milimoles); M (Molar); |jl/|jL (Microlitro); mL (Mililitro); mg (Miligramo); min (Minutos); m (Multiplete); mm (Milimetro); MHz (Megahertz); MS (Es) (Espectroscopia de masa de ionization por electroespray); min (Minutos); Na (Sodio); NaOBu* (terc-Butoxido de sodio); NH2NH2.H2O (Hidrato de hidrazina); Na2SO4 (Sulfato sodico); N2 (Nitrogeno); RMN (Espectroso^a de resonancia magnetica nuclear); NaHCO3 (Bicarbonato de sodio); Pd-C (Paladio sobre carbono); Pd/C al 10% (Paladio activado con carbono al 10%); Pd(OH)2 (Hidroxido de paladio); PD-L1 (Ligando 1 de muerte celular programada); PD-L2 (Ligando 2 de muerte celular programada 1); prep-HPLC/HPLC preparativa (Cromatografia de liquidos de alta resolucion Preparativa); PyBOP (Hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio; RT/rt (Temperatura ambiente); S (Singlete); ‘Bu/tBu (Butilo terciario); TEA/Et3N (Trietil amina); TFA (Acido trifluoroacetico); TLC (Cromatografia de capa fina); THF (Tetrahidrofurano); TFA/CF3COOH (Acido trifluoacetico); t (Triplete); tR = (Tiempo de retention); etc.
Seccion experimental
Una realization de la presente invencion proporciona la preparation de compuestos de la formula (I) de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos siguientes, usando los materiales adecuados. Aquellos con experiencia en la tecnica entenderan que variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos se pueden usar para preparar estos compuestos. Ademas, mediante la utilization de los procedimientos descritos en detalle, un experto en la tecnica puede preparar compuestos adicionales de la presente invencion.
Los materiales de partida estan generalmente disponibles a partir de fuentes comerciales tales como Sigma-Aldrich, Estados Unidos o Alemania; Chem-Impex Estados Unidos; G. L. Biochem, China y Spectrochem, India.
Purificacion y caracterizacion de compuestos
Metodo de HPLC analitica: La HPLC analitica se realizo usando una columna ZIC HILIC 200 A0 (4,6 mm x 250 mm, 5 jim), Regimen de Flujo: 1,0 mL/min. Las condiciones de elucion usadas son: tampon A: 5 mmol de acetato de amonio, Tampon B: acetonitrilo, equilibrado de la columna con 90% de tampon B y elucion por un gradiente de 90% a 40% de tampon B durante 30 min.
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Metodo A de HPLC preparativa: La sustancia bruta se purifico mediante HPLC preparativa utilizando una columna ZIC HILIC 200A° (21,2 mm x 150 mm, 5 jm). Las condiciones de elucion utilizadas son Eluyente: A: 5 mmol de acetato de amonio B: Acetonitrilo, Regimen de flujo: 18 mL/min. El compuesto se hizo eluir mediante elucion con gradiente durante 0-3 min = 90% tampon B, 3-20 min = 90-40% tampon B con una regimen de Flujo de 20 mL/min.
Metodo B de HPLC preparativa: La HPLC preparativa se realizo usando una columna ZIC HILIC 200 A0 (10 mm x 250 mm, 5 |jm), Regimen de Flujo: 5,0 ml/min. Las condiciones de elucion usadas son: Tampon A: 5 mmol de acetato de amonio, Tampon B: Acetonitrilo, Equilibrado de la columna con 90 % de tampon B y elucion en un gradiente de 90 % a 40 % de tampon B durante 20 min.
La LCMS se realizo en AP1 2000 LC/MS/MS cuadrupolo triple (Applied Biosystems) con HPLC Agilent 1100 serie G1315 B DAD, usando una columna de MS Mercury o usando Agilent LC/MSD VL cuadrupolo simple con HPLC Agilent 1100 serie G1315 B DAD, usando una columna Mercury o usando MS Shimadzu LCMs 2020 cuadrupolo simple con un sistema UFLC Prominence con SPD-20 A DAD.
Ejemplo 1: Smtesis del Compuesto 1
Etapa 1a :
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Se anadieron hidroxido de sodio (12,2 g, 305 mmol) y Cbz-Cl (12,5 g, 73 mmol) a una solucion del compuesto 1a (10,0 g, 61 mmol) en agua (100 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. La integridad de la reaccion se confirmo por analisis de TLC.
La masa de reaccion se repartio entre solucion de acido crtrico y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para obtener 11 g del compuesto 1b (Rendimiento: 61,1%). LCMS: 298,0 (M+H)+.
Etapa 1b :
° X'OtBu
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Se anadio lentamente DIPEA (3,5 g, 26,8 mmol) a una solucion agitada de compuesto 1b (4,0 g, 13,4 mmol) y HATU (5,6 g, 14,7 mmol) en DMF (50 mL) y se dejo en agitacion a la temperatura ambiente durante 5 minutos mas. A la mezcla de reaccion anterior se le anadio lentamente L-Ser(tBu)-OMe HCl (3,5 g, 20,1 mmol) y se agito a la temperatura ambiente durante 12 h. La integridad de la reaccion se confirmo mediante analisis de TLC. La mezcla de reaccion se sofoco con hielo, el solido precipitado se filtro y se recristalizo en CH2Cl2 para proporcionar 6 g del compuesto 1c, LCMS: 454,8(M+H)+.
Etapa 1c:
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Se anadio lentamente solucion de hidrato de hidrazina al 99% (10 mL) a una solucion agitada del compuesto 1c (6 g) en metanol (50 mL) y se agito a la temperatura ambiente durante 2 h. La integridad de la reaccion se confirmo mediante TLC. La mezcla de reaccion al evaporarse a presion reducida proporciono 5,8 g del compuesto 1d. LCMS: 455,0 (M+H)+.
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Se anadio lentamente DIPEA (3,3 g, 25,4 mmol) a una solucion agitada del compuesto 1d (5,8 g, 12,7 mmoles), HATU (5,8 g, 15,2 mmol) en DMF (50 mL) y se dejo en agitacion a la temperatura ambiente durante 5 min. Se anadio adicionalmente Fmoc-L-Asn-OH (4,9 g, 14,0 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito a la temperatura ambiente durante 12 h. La integridad de la reaccion se confirmo mediante analisis de TLC. La mezcla de reaccion se sofoco a continuation con hielo, el solido precipitado se filtro y se recristalizo en CH2Cl2 para proporcionar 5,9 g de compuesto 1e, LCMS: 791,0 (M+H)+.
Etapa 1e:
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El grupo Fmoc del compuesto 1e [(5,9 g en CH2O2 (60 mL)] se desprotegio utilizando dietilamina (60 mL) y la integridad de la reaccion se confirmo mediante analisis de TLC. La mezcla de reaccion al evaporarse a presion reducida proporciono 1,6 g del compuesto 1f. LCMS: 568,8 (M+H)+.
Etapa 1f:
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Se disolvieron el compuesto 1l (1,3 g, 3,0 mmol) y el compuesto 1f (1,60 g, 2,8 mmol) en THF (10 mL) y se agitaron a la temperatura ambiente. El acoplamiento se inicio mediante la adicion de trietilamina (0,57 g, 5,6 mmol) a la mezcla de reaccion anterior y la reaccion se dejo en agitacion durante 12 ha la temperatura ambiente. La integridad de la reaccion se confirmo mediante analisis de tLc. La capa organica se lavo con NaHCO3, solucion de acido citrico, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar 0,45 g del compuesto 1g.
Etapa 1g:
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Se llevo a cabo la desproteccion del grupo Cbz y el ester bencilico en el compuesto 1g (0,45 g) en metanol utilizando hidroxido de paladio (0,5 g) durante 1 h a la temperatura ambiente. La integridad de la reaccion se confirmo mediante analisis de TLC. Se elimino el hidroxido de paladio mediante filtration en un lecho de celite® y el producto filtrado se evaporo a presion reducida para proporcionar 0,34 g del compuesto 1h. LCMS: 636,0 (M+H)+.
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Se llevo a cabo la ciclacion del compuesto 1h (0,1 g, 0,15 mmol) utilizando HOBT (0,06 g, 0,47 mmol) y PyBOP (0,24 g, 0,47 mmol) en THF (50 mL). La reaccion se inicio mediante la adicion lenta de DIPEA (0,06 g, 0,47 mmol) y adicionalmente se agito a la temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se evaporo y se lavo con eter dietilico para proporcionar 0,05 g del compuesto 1i. LCMS: 617,9 (M+H)+.
Etapa 1i:
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El grupo protector sensible a los acidos del compuesto 1i [(0,08 g) en CH2O2 (0,9 mL)] se elimino utilizando TFA (0,9 mL). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 4 h, seguido de evaporacion y lavado con eter dietilico proporcionando 0,05 g del compuesto 1 bruto. La materia solida bruta se purifico utilizando el metodo A de HPLC preparativa descrito en condiciones experimentales (rendimiento: 9 mg). LCMS: 506,4 (M+H)+; HPLC: tR=12,3 min.
Smtesis del compuesto 1l (NO2-C6H4-OCO-Thr(*Bu)-OBzl):
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A una solucion de Fmoc-Thr(*Bu)-OH (15,0 g, 37,7 mmol) en 100,0 mL de DMF, se le anadio Cs2CO3 (14,8 g, 45,2 mmol) y la mezcla resultante se enfrio a 0°C. A la mezcla de reaccion enfriada se le anadio bromuro de bencilo (7,74 g, 345,2 mmol) y la solucion se agito durante 30 min a la temperatura de refrigeration con hielo seguido de temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se concentro adicionalmente a presion reducida y se diluyo con acetato de etilo (150 mL). La capa organica se lavo con agua (2 x 100 mL), salmuera (1 x 100 mL) y se seco sobre Na2SO4. La solucion filtrada se concentro y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (Eluyente: acetato de etilo en hexano al 0-30%) para proporcionar 18,5 g del intermedio 1j en forma de un solido de color blanco. LCMS: 433.1 (M- O‘Bu+H)+.
El grupo Fmoc del compuesto 1j (10,0 g, 20,5 mmol) en CH2O2 (40,0 mL) se desprotegio mediante agitation con dietilamina (40,0 mL) durante 1 h a la temperatura ambiente. La solucion resultante se concentro a vacio y el residuo espeso se purifico mediante cromatografia en columna sobre alumina neutra (Eluyente: acetato de etilo en hexano al 0-
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50%, despues metanol en cloroformo al 0-5%) para proporcionar 3,5 g del intermedio 1k (Rendimiento: 70%). LCMS: 266,5 (M+H)+.
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Se anadio TEA (1,2 g, 12,0 mmol) a una solucion agitada del intermedio 1k (1,6 g, 6,0 mmol) en CH2Cl2 (30 mL). Se anadio soluciOn de cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,3 g, 6,6 mmol) en CH2O2 (10 mL) a la soluciOn agitada anterior y la reacciOn se dejO continuar durante 12 h a la temperatura ambiente. La integridad de la reacciOn se confirmO mediante analisis de TLC. Una vez completada la reacciOn, la mezcla de reacciOn se diluyO con CH2Cl2 (50 mL) y se lavO con 1,0 M de bisulfato de sodio (50 mL * 2) y carbonato de sodio 1,0 M (50 mL * 2), se secO sobre Na2SO4, y se evaporO a presiOn reducida para proporcionar el compuesto 1l bruto, que se purificO adicionalmente mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluyente: acetato de etilo en hexano al 0-20%) para proporcionar 0,8 g del compuesto 1l. RMN- H1 (DMSO-da, 300 MHz): 5 1,04 (s, 9H), 1,16 (d, 3H), 4,11 (m, 1H), 5,11 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 8,10 (d, 2H), 8,26 (s ancho, 1H).
Ejemplo 2: Smtesis del compuesto 2 Etapa 2a:
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Se anadiO lentamente DIPEA (2,71 g, 21 mmol) a una soluciOn agitada del compuesto 1b (3,12 g, 10,5 mmol), HATU (4,41 g, 11,6 mmol) en DMF (30 mL) y se dejO en agitaciOn a la temperatura ambiente durante 5 min. A la mezcla de reacciOn anterior se le anadiO lentamente D-Thr(*Bu)-OMe-HCl (2,0 g, 10,5 mmol) y se agitO a la temperatura ambiente durante 12 h. La integridad de la reacciOn se confirmO mediante analisis de TLC. La mezcla de reacciOn se sofocO a continuaciOn con hielo, el producto precipitado se filtrO y se recristalizO en CH2O2 para proporcionar 4,2 g del compuesto 2a. LCMS: 491,2 (M+Na)+.
Etapa 2b:
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Se anadiO lentamente soluciOn de hidrato de hidrazina al 99% (5 mL) a una soluciOn agitada del compuesto 2a (4,2 g) en metanol (40 mL) y la integridad de la reacciOn se confirmO mediante analisis de TLC. La mezcla de reacciOn al evaporarse a presiOn reducida proporcionO 4,2 g del compuesto 2b (Rendimiento: 90%). LCMS: 469,4 (M+H)+.
Etapa 2c:
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Se anadiO lentamente DIPEA (2,7 mL, 20,9 mmol) a una soluciOn agitada del compuesto 2b (4,9 g, 10,5 mmol), HATU (4,8 g, 12,5 mmol) en DMF (50 mL). A la soluciOn agitada anterior, se le anadiO Fmoc-D-Asn(Trt)-OH (6,2 g, 10,5 mmol) y se agitO adicionalmente a la temperatura ambiente durante 12 h. La integridad de la reacciOn se confirmO mediante analisis de TLC. La mezcla de reacciOn se diluyO con EtOAc (30 mL) y se lavO con carbonato de sodio 1,0 M (20 mL * 2), acido citrico al 10% (20 mL * 2), agua (20 mL * 2), se secO sobre Na2SO4 y se evaporO a presiOn reducida para proporcionar 10 g del intermedio bruto 2c y adicionalmente se purificO mediante cromatografia en columna de gel de silice (eluyente: MeOH en EtOAc al 0-5%) para proporcionar 5 g del compuesto 2c. LCMS: 1047,7 (M+H)+.
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La desproteccion de Fmoc del compuesto 2c [(3,2 g) en CH2CI2 (10 mL)] se llevo a cabo utilizando dietilamina (10 mL). La integridad de la reaccion se confirmo mediante analisis de TLC. La solucion resultante al evaporarse a presion reducida proporciono 1,2 g del compuesto 2d.
Etapa 2e:
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Se anadio lentamente trietilamina (0,32 g, 3,2 mmol) para iniciar el acoplamiento del compuesto 2d (1,3 g, 1,6 mmol) y el compuesto 2h (0,79 g, 1,9 mmol) en THF (20 mL). La solucion resultante se dejo adicionalmente en agitacion durante 12 h a la temperatura ambiente y la integridad de la reaccion se confirmo mediante analisis de TLC. La capa organica se lavo con NaHCO3, solucion de acido cictrico, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar 1,3 g del compuesto 2e.
Etapa 2f:
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Se llevo a cabo la desproteccion del grupo Cbz y el ester bencilico en el compuesto 2e (1,3 g) en metanol utilizando hidroxido de paladio (1,0 g) durante 1 h a la temperatura ambiente. La integridad de la reaccion se confirmo mediante analisis de tLc. El hidroxido sobre paladio se elimino mediante filtracion en un lecho de celite® y el producto filtrado se evaporo a presion reducida para proporcionar 0,45 g del compuesto 2f. LCMS: 878,4 (M+H)+.
Etapa 2g:
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Se anadio lentamente DIPEA (0,2 g, 1,5 mmol) a una solucion agitada del compuesto 2f (0,45 g, 0,51 mmol), HOBT (0,21 g, 1,53 mmol) y PyBOP (0,8 g, 1,53 mmol) en THF (200 mL). La mezcla de reaccion se agito adicionalmente a la temperatura ambiente durante 12 h. La integridad de la reaccion se confirmo mediante analisis de TLC. La mezcla de reaccion se evaporo y se lavo con eter dietilico para proporcionar 0,41 g del intermedio 2g. LCMS: 860,7 (M+H)+.
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A una solucion del compuesto 2g (0,4 g) en CH2CI2 (5 mL), se le anadieron acido trifluoroacetico (5 mL) y una cantidad catalttica de triisopropilsilano y se agitaron durante 3 h a la temperatura ambiente. La solucion resultante se concentro a vacio para proporcionar 0,2 del compuesto bruto 2. El material solido bruto se purifico (rendimiento: 10 mg,) utilizando el metodo B de HPLC preparativa descrito en las condiciones experimentales. LCMS: 506,6 (M+H)+; HPLC: tR = 12,4 min.
Smtesis de 2h (NO2-C6Hi4-OCO-D-Ser('Bu)-OBzl):
El compuesto se sintetizo utilizando un procedimiento similar al ilustrado en (ejemplo 1, compuesto 1l) utilizando Fmoc- D-Ser(*Bu)-OH en lugar de Fmoc-Thr(*Bu)-OH para proporcionar 1 g de material bruto de 2h.
Ejemplo 3: Smtesis del compuesto 3
Etapa 3a:
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A una solucion agitada del compuesto 1a (5,0 g, 30,6 mmol) en 1,4-Dioxano (50 mL), se le anadieron carbonato de sodio (8,12 g, 76,5 mmol, disueltos en 10 mL de agua) y (Boc)2O (9,98 mL, 45,7 mmol) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC. La masa de reaccion se repartio entre eter dietilico y agua. A continuacion la capa acuosa se volvio acida (pH = 3) por medio de una solucion de HCl 3N y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar 50 g de 3a puro (Rendimiento: 62,1%). LCMS: 263,0 (M+H)+.
Etapa 3b:
FmocHN',^Nu^ 3b °
■OtBu OH
H,N.
3c I
NCbz
EDCI, HOBt DIPEA, THF
X^OtBu r H
FmocHN y NCbz
3d
Se anadio lentamente DIPEA (6,5 mL, 37,8 mmol) a una solucion agitada del compuesto 3b (5 g, 12,6 mmol), el compuesto 3c (2,72 g, 15 mmol), HOBt (2,55 g, 18,9 mmol) y EDC.HCl (3,62 g, 18,9 mmol) en DMF (75 mL) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito adicionalmente a la temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reaccion se confirmo mediante analisis de TLC. La masa de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar un producto bruto. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia en columna con gel de silice (malla 60-120) utilizando hexano/acetato de etilo (40:60) como eluyente para proporcionar 5,2 g del compuesto 3d, (Rendimiento: 71,0 %). LCMS: 560,6 (M+H)+.
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A una solucion agitada del compuesto 3d (5 g, 8,9 mmol) en DCM seco, se le anadio gota a gota dietilamina (50 mL) a - 10°C y se agito durante 1 h a la temperatura ambiente. Una vez completada la reaccion, la mezcla se evaporo a presion reducida para proporcionar un compuesto bruto. El compuesto bruto se purifico con un lavado de n-pentano/eter diefilico (1:1), y se seco a alto vacio para proporcionar 3,5 g del compuesto 3e. LCMS: 338,58 (M+H)+.
Etapa 3d:
2 H
X KJ
H2N Y "NCbz o 1
3e
3a, HATU.NMM DMF, R.T,12 h
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Se anadio lentamente NMM (1,4 mL, 14,0 mmol) a una solucion agitada del compuesto 3a (3 g, 11,3 mmol), el compuesto 3e (4,3 g, 12,9 mmol) y HATU (6,5 g, 17,1 mmol) en DMF (75 mL) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito adicionalmente durante 6 h a la temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC. Una vez completada, la masa de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar un compuesto bruto. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (Eluyente: hexano en acetato de etilo al 50%) para proporcionar 4,8 g del compuesto 3f, LCMS: 583,7 (M+H)+.
Etapa 3e:
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A una solucion agitada del compuesto 3f (4,5 g, 7,7 mmol) en MeOH, se le anadio lentamente Pd/C (2,0 g) y se agitaron en atmosfera de H2 durante 4 h a la temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC. Una vez completada, la masa de reaccion se filtro a traves de celite® y se lavo con MeOH (2 * 150 mL). El producto filtrado resultante se evaporo a presion reducida para proporcionar 3 g del compuesto 3g LCMS: 448,6 (M+H)+.
Etapa 3f:
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A una solucion agitada de Cbz-D-Asn-OH (1,78 g, 6,7 mmol) y compuesto 3g (3,0 g, 6,8 mmol) en DMF (75 mL), se le anadieron lentamente DCC (4,12 g, 20,3 mmol) y HOBT (1,8 g, 13,5 mmol) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito durante 48 h a la temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC. Una vez completada, la masa de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar el compuesto bruto. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (malla 60-120) (Eluyente: MeOH en DCM al 4%) para proporcionar 2,5 g del Compuesto 3h, LCMS: 697,50 (M+H)+.
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A una solucion agitada del compuesto 3h (2,5 g, 3,6 mmol) en MeOH (50 mL), se le anadio Pd/C (1,2 g) y se agito en atmosfera de H2 durante 4 h a la temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC. Una vez completada, la masa de reaccion se filtro a traves de celite® y se lavo con MeOH (2 x 150 mL). El producto filtrado resultante se evaporo a presion reducida para proporcionar 1,5 g del compuesto 3i, LCMS: 563,6 (M+H)+.
Etapa 3h:
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El compuesto 3i (1,3 g, 2,3 mmol), TEA (0,43 mL, 3,5 mmol) en DMF (25 mL) se anadieron gota a gota a una solucion de 3j (1,1 g, 2,6 mmol) a -10°C. La mezcla se agito adicionalmente a la temperatura ambiente durante 2h. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC. Una vez completada, la masa de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con NaHCO3, solucion de acido crtrico, salmuera, a continuation la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (malla 60-120) (hexano/acetato de etilo (10:90) como eluyente) para proporcionar 1,2 g del compuesto 3k. LCMS: 840,6 (M+H)+.
Etapa 3i:
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A una solucion del compuesto 3k (1,0 g, 1,2 mmol) en CH2Cl2 (10 mL), se le anadieron acido trifluoroacetico (10 mL) y una cantidad catalitica de triisopropilsilano y se agitaron durante 3 h a la temperatura ambiente para eliminar los grupos protectores sensibles a los acidos. La solucion resultante se concentro a vacio y se lavo con eter dietilico para proporcionar 1,0 g del compuesto bruto 3l, LCMS: 628,65 (M+H)+.
Etapa 3j:
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A una solucion agitada del compuesto 3l (1,0 g, 1,5 mmol) en THF, se le anadieron lentamente PyBOP (2,4 g, 4,7 mmol), HOBT (0,6, 4,7 mmol) y DIPEA (0,8 mL, 4,7 mmol) y se agitaron durante 12 h a la temperatura ambiente. La masa de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar un compuesto bruto. El compuesto bruto se lavo con eter dietilico para proporcionar 0,8 g del compuesto 3m, LCMS: 610,5 (M+H)+.
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A una solucion agitada del compuesto 3m (0,8 g, 1,3 mmol) en MeOH (30 mL), se le anadio Pd(OH)2 (0,4 g) y se agitaron en atmosfera de H2 durante 4 h a la temperatura ambiente. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC. Una vez completada, la masa de reaccion se filtro a traves de celite® y se lavo con MeOH (2 x 150 mL). El producto filtrado resultante se evaporo a presion reducida para proporcionar 0,7 g del compuesto 3. LCMS: 520,5 (M+H)+; HPLC: tR = 9,9 min.
Smtesis del intermedio 3c:
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A una solucion agitada del compuesto 3n (4 g, 88,3 mmol) y el compuesto 3o (10,2 mL, 71,2 mmol) en DCM (150 mL), se le anadio gota a gota TEA (14,4 mL, 105 mmol) a -78°C. Se dejo que la mezcla de reaccion alcanzara la temperatura ambiente y se agito durante 12 h. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC. Una vez completada, la masa de reaccion se repartio entre agua y DCM. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para proporcionar un compuesto bruto y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (malla 60-120) (Eluyente: acetato de etilo en hexano al 80%) para proporcionar 10 g del Compuesto 3c, LCMS: 181,18 (M+H)+.
Smtesis de 3j (NO2-C6H4-OCO-D-Ser(Bzl)-OtBu):
El compuesto se sintetizo utilizando un procedimiento similar al ilustrado en (ejemplo 1, compuesto 1k) utilizando Fmoc- D-Ser(Bzl)-O*Bu en lugar de Fmoc-Thr(*Bu)-OH para proporcionar 1,5 g del compuesto 3j.
Ejemplo 4: Sintesis del compuesto 4
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El compuesto se sintetizo utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 (compuesto 2) utilizando acido 7-aminoheptanoico en lugar del compuesto 1a para proporcionar 0,3 g del material bruto del compuesto del titulo. El material solido bruto se purifico utilizando la HpLC preparativa descrita en condiciones experimentales. LCMS: 488,2 (M+H)+; HPLC: tR= 11,9 min.
Los compuestos de la siguiente tabla 3 se prepararon basandose en los procedimientos experimentales descritos anteriormente.
Num. Compuesto
Estructura LCMS (M+H)+ HPLC (tR en min.)
5.
0^-0 r V3 HN NH OH d £ / HN ,NH 0 nh2 518,2 9,7
6.
o—/"~o r V° HN NH OH £ A-/ H0 o^- o nh2 534,2 12,4
7.
A V5 A £ nh2 >-n___/NH O H : <' °r 0 nh2 532,9
8.
0—/"'"‘O r7 V3 HN NH OH i £ [ HN ,NH HO-^o >N—<NH ° H - X V nh2 520,2 9,03
9.
O—/'■''C) r7 V0 HN NH OH “1 £ , HN. .NH o^- 0 nh2 492,1 12,9
Num. Compuesto
Estructura LCMS (M+H)+ HPLC (tR en min.)
10.
0—/'"'Cl HN NH OH 7 b HN NH H0 7m _--nh nh2 520,2 11,23
11.
r7 V0 HN NH OH 7 7 ,1 HN .NH "° 7tVh V OH 507,2 11,96
12.
o—y^-o rv V° HN NH OH 7 7 , I HN .NH H0 7m Gy'’ OH 493,2 8,35
13.
o~^o r V3 HN NH OH 7 7 ,1 HN .NH H° 7m _^NH X O OH 521,3 12,2
14.
0-^-0 ^ VfO HN NH 0H 7 7 ,,J HN .NH 0^“ / CT^OH 535,4 11,2
Los compuestos que se muestran en la tabla 4 de mas abajo, que pueden prepararse siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente con una modificacion adecuada conocida por los expertos en la tecnica tambien estan incluidos en el alcance de la presente solicitud.
Tabla 4
Num. Compuesto
Estructura Num. Compuesto Estructura
15.
C—/''O r7 V0 HN NH OH $ 9 I HN NH HO K, _^-NH / ° O^OH 21. o CL HjC^h NHNH H2Cf V° Hk V’Vnh2 h2c nhd h2c /□ H,a VNH H °HO
16.
p—^0 HN NH OH £ ,,/ HN ,nh ch-1-C f OM3H 22. OH Ov J_ H.0^ N“nh ? Y h2c Pynh2 H2C NH0 K A0 H2C NH H?C»m ^ W“5 "0H
17.
OH 0 1___ >-K| 'NH HnC H "NH 9 X H’<? V'Vnh2 HjC NhO <\ Ao H2C. NH h2c ^ H °HO 23. OH >N ^NH H2c h NH 9 \ H2C Y-*yNH2 H2C nh° K Ao H2Cv NH H2C-.W—^ 2 H
18.
o >N ^NH H2C h NH 9 \ Hj? I'VnH; H;C NhP 0 /o H2c, -NH H °HO 24. OH h2c'^"h N'nh 9 XL h2c rVNH- HjC NH° 0 A, H2a NH trr'-°H
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Num. Compuesto
Estructura Num. Compuesto Estructura
19.
0 ft h2c>H NV 9 Y H2? V VNH2 h2c m-0 Ao H?C. NH H °HO 25. OH ^n^nh H:C H NH H,C V° h2c pirNH2 h2c nh° Ao h2c. nh H iC ^ h“o OH ; y
20.
O ft/ 9 V° H2? V'Ynh, H2C NH3 0, A> h2c. ^.nh H °HO - _
Ejemplo 5: Rescate de la proNferacion de esplenocitos de raton en presencia del PD-L1 recombinante:
Se utilizaron PD-L1de raton recombinante (rm-PDL-1, num. cat: 1019-B7-100 R&D Systems) como fuente de PD-L1. Requisitos:
Esplenocitos de raton cosechados de ratones C57 BL6 de 6-8 semanas de edad; RPMI 1640 (GIBCO, Num. de Cat. 11875); DMEM con alto contenido de glucosa (GIBCO, Num. de Cat. D6429); Suero bovino fetal [Hyclone, Num. de Cat. SH3007l.03]; Penicilina (10.000 unidades/ml)-Estreptomicina (10.000 |jg/ml) Liquido (GIBCO, Num. de Cat. 15140-122); MEM con solucion de piruvato sodico 100 mM (100x), Liquido (GIBCO, Num. de Cat. 11360); Aminoacidos no esenciales (GIBCO, Num. de Cat. 11140); L-Glutamina (GIBCO, Num. de Cat. 25030); anticuerpo Anti-CD3 (eBiosciences - 16-0032); anticuerpo Anti-CD28 (eBiosciences - 16-0281); ACK tampon de lisis (1mL) (GIBCO, Num. de Cat. -A10492); Histopaque (densidad-1.083 gm/mL) (SIGMA 10831); solucion Azul tripan (SIgMa-T8154); jeringa Luer Lock Norm Ject de 2 mL (Sigma 2014-12); filtro de celulas de nailon 40 jm (BD FALcOn 35230); Hemocitometro (Bright Line-SIGMA Z359629); tampon FACS (pBS/BSA al 0,1%): Solucion salina tamponada con fosfato (PBS) pH 7,2 (HiMedia TS1006) con albumina de suero bovino al 0,1% (BSA) (SIGMA A7050) y azida sodica (SIGMA 08591); solucion de partida de CFSE 5 mM: la solucion de partida de CFSE se preparo diluyendo CFSE liofilizado con 180 jL de dimetil sulfoxido (DMSO C2H6SO, SIGMA-D-5879) y se dividio en alicuotas en tubos para su posterior uso. Las concentraciones de trabajo se titularon de 10 jM a 1 jM. (eBioscience-650850-85); Tripsina al 0,05% y EDTA al 0,02% (SIGMA 59417C); placas de ELISA en formato de 96 pocillos (Corning CLS3390); calibre BD FACS (E6016); quimera de Fc de B7- H1/PDL1 recombinante de raton, (rm-PD-L1 Num. de Cat.: 1019-B7-100).
Protocolo
Preparacion y cultivo de esplenocitos:
Los esplenocitos se cultivaron en un tubo falcon de 50 mL por maceracion del bazo de raton en un filtro celular de 40 jm y se trataron adicionalmente con 1 ml de tampon de lisis ACK durante 5 min a temperatura ambiente. Despues de lavar con 9 mL de medio RPMI completo, las celulas se re-suspendieron en 3 ml de 1x PBS en un tubo de 15 mL. Se anadieron cuidadosamente 3 mL de Histopaque a la parte inferior del tubo sin alterar la suspension de esplenocitos superpuestos. Despues de centrifugar a 800 xg durante 20 min a temperatura ambiente, la capa opaca de esplenocitos se recogio cuidadosamente sin alterar/mezclar las capas. Los esplenocitos se lavaron dos veces con 1x PBS frio seguido de un recuento total de celulas usando el metodo de exclusion de Azul Tripan y se usaron adicionalmente para los ensayos basados en celulas.
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Los esplenocitos se cultivaron en medio RPMI completo (RPMI + suero bovino fetal al 10% + piruvato de sodio 1 mM + 10.000 unidades/ml de penicilina y 10.000 |jg/ml de estreptomicina) y se mantuvieron en una incubadora de CO2 con CO2 al 5% a 370C.
Ensayo de proliferacion CFSE:
CFSE es un colorante que se difunde pasivamente en las celulas y se une a las proteinas intracelulares. Se trataron 1x106 celulas/mL de esplenocitos cultivadas con 5 jM de CFSE en solucion pre-calentada de 1xPBS/BSA al 0,1% durante 10 min a 37°C. El exceso de CFSE se sofoco con 5 volumenes de medio de cultivo enfriado con hielo anadido a las celulas y se incubo en hielo durante 5 min. A los esplenocitos marcados con CFSE se les dieron tres lavados adicionales con medio RPMI completo enfriado con hielo. Los 1x105 esplenocitos marcados con CFSE se anaden a los pocillos que contenian ya sea las celulas MDA-MB231 (1x105 celulas cultivadas en medio DMEM rico en glucosa) o PDL-1 humano recombinante (100 ng/mL) y compuestos de prueba. Los esplenocitos se estimularon con anticuerpo anti- CD3 de raton y anticuerpo anti-CD28 de raton (1 jg/mL cada uno), y el cultivo se incubo adicionalmente durante 72 h a 37°C con CO2 al 5%. Las celulas se cultivaron y se lavaron tres veces con tampon FACS enfriado con hielo y se analizo el % de proliferacion por medio de citometria de flujo con filtros de excitacion de 488 nm y de emision de 521 nm.
Compilacion de datos, procesamiento e inferencia:
El porcentaje de proliferacion de esplenocitos se analizo mediante el programa FACS Cell Quest y el porcentaje de rescate de la proliferacion de esplenocitos por el compuesto se estimo despues de la deduccion del % de valor de proliferacion inicial y la normalization al % de proliferacion de esplenocitos estimulados (control positivo) como 100%.
Proliferacion de Fondo: Esplenocitos + anti-CD3/CD28 + PD-L1
Esplenocitos estimulados: esplenocitos + estimulacion anti-CD3/CD28
Proliferacion del compuesto: Esplenocitos + anti-CD3/CD28 + PD-L1 + compuesto
El efecto del compuesto se examina mediante la adicion de la concentration requerida del compuesto a los esplenocitos estimulados con anti-CD3/CD28 en presencia del ligando (PDL-1) (Tabla 5)
Tabla 5: Rescate de la proliferacion de esplenocitos de raton inhibida por PDL1 recombinante de raton utilizando el ensayo basado en CFSE
Tabla 5
Num. Compuesto
Porcentaje de rescate de proliferacion de esplenocitos (@ 100 nM concentracion de compuesto)
1.
95
2.
94
3.
58
4.
49
5.
53
8.
68
9.
73
10.
89
12.
91

Claims (38)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
    5 en donde,
    Ri representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Ala, Ser, Thr y Leu; R2 representa una cadena lateral de un residuo de aminoacido seleccionado entre Asp, Glu, Gln y Asn; [Aaa] es un residuo de aminoacido seleccionado entre Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Lys, Glu y Thr;
    R3 es hidrogeno o alquilo;
    10 cada uno de R4 y R4' representa independientemente hidrogeno o alquilo; tanto Ra como Ra' representan hidrogeno; o juntos son un grupo oxo (=O); tanto Rbcomo Rb' representan hidrogeno; o juntos son un grupo oxo (=O);
    L es
    Rs
    -C(0)-(CH2)m-(X-CH-CH2)n -NH-.
    !
    15 X es CH2, O o S;
    R5 es hidrogeno o alquilo; m es un numero entero de 1 a 3; y n es un numero entero de 2 a 20.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde X es O.
    20 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde n es 2.
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R4 es alquilo C1-C5.
  4. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R4' es alquilo C1-C5.
    5 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la estructura de formula (IB):
    imagen3
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 8. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene una estructura de formula (IC):
    imagen4
    10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 representa la cadena lateral del residuo de aminoacido Ser o Thr.
  7. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R2 representa la cadena lateral del residuo de aminoacido seleccionado entre Asn, Asp, y Glu.
    5
    10
    15
    20
    25
  8. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde [Aaa] es un residuo de aminoacido seleccionado entre Ser, Asp, Ala, Ile, Phe, Trp, Glu y Thr.
  9. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde [Aaa] es el residuo de aminoacido Ser o Thr.
  10. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R3 es hidrogeno.
  11. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde tanto R4 como R4' son hidrogeno.
  12. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde tanto Ra como Ra' juntos son un grupo oxo (=O).
  13. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde tanto Rb como Rb' junto son un grupo oxo (=O).
  14. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde:
    R1 representa la cadena lateral del residuo de aminoacido Ser o Thr;
    R2 representa la cadena lateral del residuo de aminoacido seleccionado entre Asn, Asp, y Glu;
    [Aaa] es el residuo de aminoacido Ser o Thr;
    R3, R4 y R4' son independientemente hidrogeno; tanto Ra como Ra' juntos son un grupo oxo (=O); tanto Rb como Rb' juntos son un grupo oxo (=O); y X es CH2 o O.
  15. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 representa la cadena lateral del residuo de aminoacido Ser.
  16. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 representa la cadena lateral del residuo de aminoacido Thr.
  17. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R2 representa la cadena lateral del residuo de aminoacido Asp.
  18. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    •un
    u _*>N
    NH
    H2C H
    NH
    O
    \°
    H2C
    r'VNH;
    Hj-C
    nho
    \ H2V
    /o NH
    H O
    HO
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  19. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen5
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  20. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen6
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen7
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  21. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen8
    10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  22. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen9
    imagen10
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  23. 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen11
    5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  24. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    o—'"'■'-o
    Y V‘
    HN Nl „
    A K
    .0
    NH OH
    HN, .NH
    H° bN. -NH
    O H
    Y 0
    nh2 ■
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  25. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen12
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    imagen13
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  26. 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen14
    OH
    5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  27. 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen15
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  28. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen16
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5
    imagen17
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  29. 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen18
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  30. 37. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    .OH
    imagen19
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  31. 38. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen20
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5
    imagen21
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  32. 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen22
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  33. 41. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen23
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  34. 42. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    imagen24
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    imagen25
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  35. 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    o \
    LJ
    H2C H
    /
    0 h2c
    V
    h2c
    NH
    °v
    /o
    h2c^
    NH
    H O
    '-OH
    fNH2
    5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  36. 45. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente estructura:
    OH
    £U.
    h2c
    h2c
    h2c
    h2c
    h2cv
    H O
    ^NH
    NH
    VvNH2
    A
    ^NH
    -OH
    NH 0
    ’O
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  37. 46. Una composicion farmaceutica que comprende un portador o excipiente farmaceuticamente aceptables y al menos 10 un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-45 o una sal farmaceuticamente aceptable del
    mismo.
  38. 47. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 46, que comprende adicionalmente al menos uno de un agente anticanceroso, un agente quimioterapeutico y un compuesto antiproliferativo.
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