KR20220101138A - 치료적 화합물 및 사용 방법 - Google Patents

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제이슨 로버트 즈비크
제임스 존 크로포드
크리스티안 엔. 커닝햄
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제넨테크, 인크.
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Abstract

본 발명은 암과 같은 TEAD에 의해 매개되는 질환 및 병태를 치료하기 위한 화합물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

치료적 화합물 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 11월 13일 출원된 미국 가출원 제62/935,015호 및 2020년 7월 24일 출원된 미국 가출원 제63/056,502에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 원용된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 원용된다.　2020년 11월 11일자에 생성된 상기 ASCII 사본은 P35805-WO_SL.txt로 명명되고 34,037 바이트의 크기를 갖는다.
발명의 분야
본 개시는 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한, 특히 암 치료에 유용한 TEAD의 억제제로서의 화합물에 관한 것이다.
간단한 설명
Hippo 경로는 세포 증식 및 세포 사멸을 조절하고 장기의 크기를 판단하는 신호 전달 경로이다. 상기 경로는 포유류에서 종양 억제제로서 역할을 하는 것으로 여겨지며, 경로 장애가 종종 인간 암에서 검출된다. 경로는 줄기 세포 및 전구 세포의 자체 재생 및 분화에 관여 및/또는 조절될 수 있다. 또한, Hippo 경로는 상처 치유 및 조직 재생에 관여할 수 있다. 게다가, Hippo 경로가 Wnt, Notch, Hedgehog 및 MAPK/ERK 등의 다른 신호 경로와 교차함에 따라 광범위한 다양한 생물학적 사건에 영향을 줄 수 있으며, 그 기능 장애는 암 뿐만 아니라 많은 인간 질병과도 관련이 있을 것이라고 여겨지고 있다. 검토를 위해서는, 예를 들어 Halder et al., 2011, Development 138: 9-22; Zhao et al., 2011, Nature Cell Biology 13:877-883; Bao et al., 2011, J. Biochem. 149:361-379; Zhao at al., 2010, J. Cell Sci. 123:4001-4006.을 참조한다.
Hippo 신호 전달 경로는 초파리로부터 포유류로 보존된다 (Vassilev et al., Genes and Development, 2001, 15, 1229-1241; Zeng 및 Hong, Cancer Cell, 2008, 13, 188-192). 경로의 핵심은 2개의 전사 보조 활성화제(co-activator), YAP(Yes-Associated Protein) 및 TAZ(PDZ 결합 모티프 또는 타파진을 갖는 전사 보조활성화제; Zhao et al., Cancer Res., 2009, 69, 1089-1098; Lei et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28, 2426-2436)의 인산화로 이어지는 키나제의 캐스케이드(Lats 1-2 및 NDRI-2d의 상류가 되는 Hippo-MST1-2)로 구성된다.
Hippo 신호 전달 경로는 동물 발달, 장기 크기 제어 및 줄기 세포 조절의 조절요인이기 때문에 암 발생에 있어 원인이었다(Harvey et al., Nat. Rev. Cancer, 2013, 13, 246-257; Zhao et al., Genes Dev. 2010, 24, 862-874에서 검토). 시험관 내에서, 유선 상피 세포에서 YAP 또는 TAZ의 과발현은, 이들 두 단백질이 전사 인자들의 TEAD 패밀리와의 상호 작용을 함으로써 세포 형질 전환을 유도한다. 증가된 YAP/TAZ 전사 활성은 상피-중간엽 전이와 같은 발암 특성을 유도하며, 유방암 세포에 줄기 세포 특성을 부여하는 것으로도 나타났다. 생체 내, 마우스의 간에서, YAP의 과발현 또는 그 상류 조절제 MST1-2의 유전자 제거(knockout)는 간세포 암종의 발달을 유발한다. 또한, 종양 억제제 NF2가 마우스의 간에서 비활성화되면, YAP의 공동 비활성화에 의해 간세포 암종의 발달이 완전히 차단될 수 있다.
Hippo 종양 억제제 경로의 조절 완화는, 제한되는 것은 아니지만, 폐암을 포함하여 광범위한 악성 종양의 발달에 있어 주요 사건이라고 여겨지고 있다(NSCLC; Zhou et al., Oncogene, 2011, 30, 2181-2186; Wang et al., Cancer Sci., 2010, 101, 1279-1285), 유방암(Chan et al., Cancer Res., 2008, 68, 2592-2598; Lamar et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 2012; 109, E2441-E2250; Wang et al., Eur. J. Cancer, 2012, 48, 1227-1234), 두경부암(Gasparotto et al., Oncotarget., 2011, 2, 1165-1175; Steinmann et al., Oncol. Rep., 2009, 22, 1519-1526), 대장암(Angela et al., Hum. Pathol., 2008, 39, 1582-1589; Yuen et al., PLoS One, 2013, 8, e54211; Avruch et al., Cell Cycle, 2012, 11, 1090-1096), 난소암(Angela et al., Hum. Pathol., 2008, 39, 1582-1589; Chad et al., Cancer Res., 2010, 70, 8517-8525; Hall et al., Cancer Res., 2010, 70, 8517-8525), 간암(Jie et al., Gastroenterol. Res. Pract., 2013, 2013, 187070; Ahn et al., Mol. Cancer. Res., 2013, 11, 748-758; Liu et al., Expert. Opin. Ther. Targets, 2012, 16, 243-247), 뇌암(Orr et al., J Neuropathol. Exp. Neurol. 2011, 70, 568-577; Baia et al., Mol. Cancer Res., 2012, 10, 904-913; Striedinger et al., Neoplasia, 2008, 10, 1204-1212) 및 전립선암(Zhao et al., Genes Dev., 2012, 26, 54-68; Zhao et al., Genes Dev., 2007, 21, 2747-2761), 중피종(Fujii et al., J. Exp. Med., 2012, 209, 479-494; Mizuno et al., Oncogene, 2012, 31, 5117-5122; Sekido Y., Pathol. Int., 2011, 61, 331-344), 육종(Seidel et al., Mol. Carcinog., 2007, 46, 865-871) 및 백혈병(Jimenez-Velasco et al., Leukemia, 2005, 19, 2347-2350).
LATS1 및 LATS2는 포유류 Hippo 경로의 핵심 성분 중의 2개로서, 이들은 초파리 와츠 유전자(Drosophila Warts; Wts)에 상동성인 핵Dbf2 관련(NDR) 패밀리 단백질 키나제에 해당한다. 상기 LATS1/2 단백질은 스캐 폴드 단백질 MOB1A/B(MPS 원 바인더 키나제 활성화제류의 1A 및 1B)와 관련되어 활성화되며, 이들은 Drosophila Mats 유전자에 상동성이다. 또한, LATS1/2 단백질은 STE20 패밀리 단백질 키나제 MST1 및 MST2에 의한 인산화에 의해 활성화되며, 이들은 Drosophila Hippo에 상동성이다. LATS1/2 키나제는 다운스트림 효과제(effector)인 YAP(Yes-associated protein) 및 TAZ(PDZ-결합 모티프와의 전사 보조활성화제; WWTR1)를 인산화하며, 이들은 Drosophila Yorkie에 상동성이다. LATS1/2에 의한 YAP 및 TAZ의 인산화는 Hippo 신호 전달 경로 내에서 중대한 사건이다. LATS1/2는 다중 부위에서 YAP를 인산화하지만, Ser127의 인산화는 YAP 억제에 중요하다. YAP의 인산화는, 14-3-3 단백질의 결합시, 세포질 내에서 YAP의 보유 및/또는 격리를 야기하는 14-3-3 단백질 패밀리에 대한 단백질 결합 모티프를 생성한다. 마찬가지로, LATS1/2는 다중 부위에서 TAZ를 인산화하지만, Ser89의 인산화는 TAZ 억제에 중요하다. TAZ의 인산화는 세포질 내에서 TAZ의 보유 및/또는 격리를 야기한다. 또한, YAP 및 TAZ의 인산화는 YAP 또는 TAZ 유비퀴틴화에 의해 촉매된 인산화-의존적 분해를 활성화시킴으로써 이들 단백질을 불안정하게 한다고 여겨진다. 따라서, Hippo 경로가 “on” 되면, YAP 및/또는 TAZ는 인산화되고, 비활성화되며, 통상적으로 세포질 내에 격리된다; 반면, Hippo 경로가 “off”이면, YAP 및/또는 TAZ는 비인산화되고, 활성화되며, 통상적으로 핵에서 발견된다.
비인산화되고 활성화된 YAP는 주요 표적 전사 인자들이 TEAD 도메인 함유 패밀리의 4 개 단백질(TEAD1-TEAD4, 집합 적으로 "TEAD")인 세포 핵으로 전위된다. TEAD(또는 Smad1, RUNX, ErbB4 및 p73과 같은 기타의 전사 인자들)와 함께 YAP는 결합 조직 성장 인자(CTGF), Gli2, Birc5, Birc2, 섬유 아세포 성장 인자 1(FGF1) 및 암페어글린(AREG)을 포함한 다양한 유전자의 발현을 유도하는 것으로 나타났다. YAP와 마찬가지로, 비인산화된 TAZ는 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 γ(PPARγ), 갑상선 전사 인자-1(TTF-1), Pax3, TBX5, RUNX, TEAD1 및 Smad2/3/4와 같은 다수의 DNA 결합 전사 인자와 상호 작용하는 세포 핵으로 전위된다. YAP/TAZ-전사 인자 복합체에 의해 활성화된 많은 유전자들은 세포 생존 및 증식을 매개한다. 따라서, 일부 조건에서 YAP 및/또는 TAZ는 종양 유전자로서 작용하고 Hippo 경로는 종양 억제제로서 작용한다.
그러므로, TEAD의 억제를 통한 Hippo 캐스케이드의 약리학적 표적화는 이러 경로의 기능적 변형을 갖는 암을 치료하기 위한 귀중한 접근법이 될 수 있을 것이다.
발명의 요약
일부 양태에서, 하기 화학식 (B-1)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00001
(B-1),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
X1은 N 또는 C-R5이고, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
X1의 상기 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며;
X2는 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 C-H이고,
단, X3이 N이고 R1이
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이면, X1 및 X2 중 하나 이상이 N이며;
R1은:
(i) 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환되며,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(ii) N(Re)(CN)이고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(iii)
Figure pct00004
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되는데, 단, Ra, Rb 및 Rc 중 2개 이상은 H이고,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(iv)
Figure pct00005
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서
R2의 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), O(Re), 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
단, 만약 R2가 C1-12알킬이되 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이며, 또는
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되,
단:
(i) 만약 R3이 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐이 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고,
R1은
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이고,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며,
(ii) 만약 R3이 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, X3은 CH이며,
R1은
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며,
(iii) 만약 R3이 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자, 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고,
R1은
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이면,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
Re 및 Rf는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 경우 독립적으로, H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re 및 Rf의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 하기 화학식 (B)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00012
(B),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
X1은 N 또는 C-R5이고, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
X1의 상기 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3은 CH이며;
X2는 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 C-H이고,
단, X3이 N이고 R1이
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이면, X1 및 X2 중 하나 이상이 N이며;
R1은:
(i) 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(ii) N(Re)(CN)이고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(iii)
Figure pct00015
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되는데, 단, Ra, Rb 및 Rc 중 2개 이상은 H이고,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(iv)
Figure pct00016
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서
R2의 상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
단, 만약 R2가 C1-12알킬이되 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이며, 또는
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되,
단:
(i) 만약 R3이 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐이 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고,
R1은
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(ii) 만약 R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이며,
R1은
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이고,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(iii) 만약 R3이 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자, 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고,
R1은
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이면,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
Re 및 Rf는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 경우 독립적으로, H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re 및 Rf의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 개시의 일부 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00023
(I),
여기서:
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C-R5이며, 여기서 R5는 수소, 시아노, 할로, C(O)NH2, NH(Re), C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6알콕시 및 C6-20아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 CH이며, 단, X3이 N 이면 X1 및 X2 중 하나 이상이 N이고;
R1은
Figure pct00024
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc은 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, 단 Ra, Rb, 및 Rc 중 둘 이상은 H이고, L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
R1은
Figure pct00025
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, L은 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, 또는 C5-13스피로시클릴이고, 여기서 상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, 또는 C5-13스피로시클릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
Re 및 Rf는 각각 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
단, R2가 C1-12알킬이되, 여기서 상기 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되는 경우, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 상기 C2-4알케닐은 NH(Re)로 선택적으로 치환되거나; R3은 X1의 R5 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 단 X3은 CH이거나; R3는 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고,
단:
(i) 만약 R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 상기 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 상기 5-20원 헤테로아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 *-CH2-O-**, -CH=CH- 또는 -C≡C-이며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(ii) 만약 R3이 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하는 경우, 단 X3이 CH이고, R2가 3-10원이 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원이 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(ii) 만약 R3이 L의 *-CH2-O-** 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고, R2가 3-10원이 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 제공한다.
일부 양태에서, 의학 치료용의, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 암, 중피종, 육종 또는 백혈병의 치료 또는 예방용의, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 암, 중피종, 육종 또는 백혈병의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 암, 중피종, 육종 또는 백혈병을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제2의 치료제와 병용하여 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 암, 중피종, 육종 또는 백혈병을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 양태에서, TEAD 활성을 조절하기 위한, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, TEAD 활성에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, TEAD 활성에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조용으로 사용되는, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, TEAD를 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉하는 단계를 포함하는 TEAD를 조절하기 위한 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물과 같은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 TEAD 활성에 의해 매개되는 질병 또는 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
I.정의
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 하기의 용어 및 문구는 다음과 같이 정의된다.
"모이어티"라는 용어는 하나 이상의 화학적 결합에 의해 다른 원자 또는 분자에 부착됨으로써 분자의 일부를 형성하는 원자 또는 화학적으로 결합된 원자의 그룹을 가리킨다.
"치환된"이라는 용어는 수소 원자들 중 하나 이상의 해당 모이어티가 다른 치환기 또는 모이어티로 대체된다는 사실을 가리킨다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자와 같은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 지방족 직선형 또는 분지된 사슬형 포화 탄화수소 모이어티를 가리킨다. 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"이라는 용어는 단일 또는 쌍환식(가교된 쌍환식 포함) 고리와 상기 고리 내에 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄소환식 모이어티를 의미한다. 특정 양태에서, 시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자(즉, (C3-C8)시클로알킬)을 함유할 수 있다. 다른 특정 양태에서, 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자(즉, (C3-C6)시클로알킬)을 함유할 수 있다. 시클로알킬 모이어티의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 시클로 프로필, 시클로 부틸, 시클로 펜실, 시클로 헥실, 시클로 헵틸 및 부분적으로 불포화된 (시클로 알케닐) 유도체(예컨대, 시클로 펜 테닐, 시클로 헥세닐 및 시클로 헵텐일)를 포함한다. 시클로 알킬 모이어티는 스피로시클로프로필 처럼 스피로시클 방식으로 부착될 수 있다:
Figure pct00026
.
"할로알킬"이라는 용어는 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 플루오로 원자처럼, 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 포함한다. 할로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 본원에 정의된 바와 같이 직선형 또는 분지형 사슬 알킬 또는 치환된 알킬기를 지칭한다. 알케닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 본원에 정의된 바와 같이 직선형 또는 분지형 사슬 알킬 또는 치환된 알킬기를 지칭한다. 알키닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"Heterocycle"이라는 용어는 포화되거나 부분적으로 불포화된, 산소, 질소, 황에서 선택되는 하나 이상(예컨대 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로 원자를 가지고 나머지 고리 원자는 탄소인 4, 5, 6 및 7원 단일환식 또는 7, 8, 9 및 10원 쌍환식(가교형 쌍환식 포함) 헤테로시클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로시클의 고리 원자를 참조하여 사용되는 경우, 질소 또는 황 또한 산화된 형태일 수 있고, 질소는 치환될 수 있다. 상기 헤테로시클은 안정적인 구조를 야기하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서도 그 펜던트기에 부착될 수 있으며, 임의의 고리 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화된 헤테로시클의 예에는, 제한되지 않지만, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티엔일, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함할 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화된 헤테로시클의 다른 예에는, 제한되지 않지만, 옥시라닐 및 옥세타닐을 포함한다. 또한, "헤테로시클"이라는 용어에는 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 옥타히드로인돌릴 또는 테트라히드로퀴놀리닐과 같이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리에 헤테로시클이 융합된 기를 포함한다. 헤테로시클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 5 내지 20개의 탄소 고리 원자의 단일환, 쌍환 또는 삼환식 방향족 고리를 갖는 환식 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 아릴 모이어티의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 페닐, 나프틸, 벤질 등을 포함한다. 또한 "아릴"이라는 용어는 환식 방향족 탄화수소 모이어티의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함한다. 단, 상기 환식 방향족 탄화수소 모이어티의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 양태에서, 단환식 아릴 고리는 5 또는 6개의 탄소 고리 원자를 가질 수 있다. 아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 “헤테로아릴”은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 링 원자는 탄소인, 1 내지 20 링 원자의 방향족 헤테로시클릭 모노- 또는 비시클릭 링 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 모이어티의 예에는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐을 포함한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로"및 "할로겐"이라는 용어는 플루오, 클로로, 브로모, 및 요오도를 가리킨다. 일부 양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
"옥소"라는 용어는 =O 모이어티를 가리킨다.
"시아노"라는 용어는 -C≡N 모이어티를 가리킨다.
"스피로시클"및 "스피로시클릴"이라는 용어는 단일 원자를 통해 양측 고리가 연결된 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 카르보제닉 쌍환식 고리계를 가리킨다. 상기 고리는 크기와 성질이 다를 수 있고 크기와 성질이 동일할 수 있다. 예로는 스피로 펜탄, 스피로 헥산, 스피로 헵탄, 스피로 옥탄, 스피로노난 또는 스피로 데칸을 포함한다. 스피로시클에서 하나 이상의 탄소 원자는 헤테로아톰(예컨대, O, N, S 또는 P)으로 치환될 수 있으며, 이러한 양태에서 스피로시클은 3 내지 14개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 스피로시클기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"환형"이라는 용어는, 제한되지 않지만, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 헤테로시클릴 고리 또는 스피로시클릴 고리를 포함하여 고리의 구성원인 모이어티를 가리킨다. 예를 들어, 헤테로아릴 고리가 "2개 이상의 환형 헤테로 원자를 포함하는" 것으로 기재된 경우, 헤테로아릴 고리의 고리 구성원 중 2개 이상이 헤테로 원자일 것이다.
용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 생물학적으로 바람직하지 않거나 또는 달리 바람직하지 않은 경우가 아닌, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, N-아세틸시스테인 등으로써 형성될 수 있다. 또한, 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
"전구약물"라는 용어는 생리학적 조건에서 화학적 변화를 쉽게 받아 본 개시의 화합물을 제공하기 위한 화합물을 지칭한다. 추가적으로, 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 전구약물은 본 개시의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물이 적절한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 경피용 패치 저장소에 배치되는 경우에는 본 개시의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
일부 전구약물 양태에서, 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 개시의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카르복실산기로 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는, 제한되지는 않지만, 통상적으로 3개의 문자 기호로 지정된 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록실리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 술폰 및 tert-부틸글리신을 포함한다.
일부 다른 전구약물 양태에서, 본 개시의 화합물의 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 전구약물 양태에서, Fleisher, D. et al.,(1996) 향상된 경구 약물 전달: 전구 약물의 사용으로 극복된 용해도 제한 Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115에 요약되어 있는 바와 같이, 유리 히드록시기를 포함하는 전구약물은 히드록시기를 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐 기와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 기로 전환함으로써 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 히드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 전구약물도 포함되며, 히드록시기의 탄산염 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 황산염 에스테르도 포함된다. (아실옥시)메틸 및(아실옥시)에틸 에테르로서의 히드록시 기의 유도체화가 또한 포함되는데, 여기서 아실기는 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로 선택적으로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 여기서 아실기는 전술한 바와 같은 아미노산 에스테르이다. 이러한 유형의 전구약물은 J. Med. Chem., (1996), 39:10에 설명되어 있다. 보다 구체적인 예로는 알코올 기의 수소 원자를 (C1-6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알카노일옥시)에틸,(C1-6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일,(C1-6)알카노일, 알파-아미노(C1-4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실 등의 기로 교체하는 것을 포함하되, 여기서 각각의 알파-아미노아실기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실기 제거로 인한 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
전구약물 유도체의 추가 예는 가령 다음을 참조한다: a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard(Elsevier, 1985) 편저 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 편저 (Academic Press, 1985); b) Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 편저 및 H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs,”, H. Bundgaard p. 113-191 (1991) 편저; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); 및 e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984). 이들 각각은 본원에 구체적으로 참조로서 원용된다.
또한, 본 개시는 본 개시의 화합물의 대사산물을 제공한다. “대사산물”은 특정 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성되는 생성물을 지칭한다. 상기 생성물은 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터 비롯될 수 있다.
일반적으로 대사산물은 본 개시의 화합물의 방사성 표지된(예: 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이 또는 인간과 같은 동물에게 검출가능한 용량(예: 약 0.5 mg/kg 초과)으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간(일반적으로 약 30초에서 30시간)을 허용하고, 이의 변환 산물을 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 시료에서 분리함으로써, 확인된다. 이러한 생성물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리된다(다른 생성물들은 대사산물 내에 생존하고 있는 에피토프를 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리됨). 대사산물 구조는 MS, LC/MS 또는 NMR 분석과 같은 종래의 방식으로 판단된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 공지된 종래의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사산물은 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 분석에 있어서 유용하다.
본 개시의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매 형태는 용해되지 않은 형태와 동등하며, 본 개시의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 개시의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시에 의해 고려된 용도와 동등하며, 본 개시의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
분자식이 동일하지만 그 원자들의 결합의 성질이나 서열이 다르거나 공간에서의 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성질체"라고 한다. 공간에서 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 부분입체 이성질체는 거울상 이성질체가 아닌 하나 이상의 키랄 중심에서 반대의 구성을 갖는 입체 이성질체이다. 서로 겹칠 수 없는 거울 이미지들인 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 탄소 원자가 4개의 다른 기에 결합되면, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심 또는 중심들의 절대 구성에 의해 특징지을 수 있으며, Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S- 서열화 규칙에 의해 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 설명되고, 우선성 또는 좌선성으로(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상 이성질체의 동등 비율을 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다. 특정 양태에서 상기 화합물은 단일 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로 적어도 약 90 중량%로 농축된다. 다른 특정 양태에서 상기 화합물은 단일 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로 적어도 약 95 중량%, 98중량% 또는 99%중량%로 농축된다.
본 개시의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심부) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미 화합물, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 레지오 이성질체 및 개별 이성질체(예: 별도의 거울상 이성질체)는 모두 본 개시의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 개시의 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로도 존재할 수 있으며, 그러한 모든 형태는 본 개시의 범위 내에서 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(원자성 호변 이성질체로도 공지)에는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환이 포함된다. 원자가 호변 이성질체는 결합하는 전자의 일부를 재구성하여 상호 변환을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "상기 화학식의 화합물" 또는 "화학식의 화합물" 또는 "상기 화학식의 화합물들" 또는 "화학식의 화합물들"은 해당 화학식에 의해 정의된 바와 같은 화합물의 속으로부터 선택된 임의의 화합물을 지칭한다. 일부 구현예 또는 양태에서, 용어는 또한 화합물 또는 상기 화합물의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함한다.
화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 당업계의 기술 범위 내에서 판단한다. 본 개시에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위한 한계 내에서 변경될 수 있고 당업계에 공지된 방식으로 판단될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료 중인 병태 및 치료 중인 환자를 포함하는 각각의 특정 경우의 개별적인 요구사항에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 체중이 약 70kg인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우에는 1일 약 0.1 mg~약 5,000 mg, 1 mg~약 1,000 mg 또는 1 mg~100 mg이 적당할 수 있지만, 표시된 경우에는 하한 및 상한을 초과할 수 있다. 1일 투여량은 1회 투여 또는 분할 투여할 수 있고, 비경구 투여의 경우 연속 주입이 가능하다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제, 및 약학적 투여와 호환되는 기타 물질 및 화합물을 포함하는 약학 투여와 호환되는 임의의 모든 물질을 포함하도록 의도된다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 본 개시의 화합물과 호환될 수 없는 예외적인 경우가 아닌 한, 본 개시의 조성물에서의 그 사용은 고려된다. 보충 활성 화합물도 조성물에 포함될 수 있다.
화합물
본 개시의 일부 양태에서, 하기 화학식 (B-1)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00027
(B-1),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
X1은 N 또는 C-R5이고, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
X1의 상기 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3은 CH이며;
X2는 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 C-H이고,
단, X3이 N이고 R1이
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이면, X1 및 X2 중 하나 이상이 N이며;
R1은:
(i) 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환되며,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(ii) N(Re)(CN)이고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(iii)
Figure pct00030
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되는데, 단, Ra, Rb 및 Rc 중 2개 이상은 H이고,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(iv)
Figure pct00031
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서
R2의 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), O(Re), 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
단, 만약 R2가 C1-12알킬이되 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이며, 또는
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되,
단:
(i) 만약 R3이 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐이 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고,
R1은
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이고,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(ii) 만약 R3이 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하되, 단 X3은 CH이고,
R1은
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이고,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(iii) 만약 R3이 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자, 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고,
R1은
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
이면,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
Re 및 Rf는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 경우 독립적으로, H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re 및 Rf의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 개시의 일부 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00038
(B),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
X1은 N 또는 C-R5이고, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
X1의 상기 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3은 CH이며;
X2는 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 C-H이고,
단, X3이 N이고 R1이
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
이면, X1 및 X2 중 하나 이상이 N이며;
R1은:
(i) 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(ii) N(Re)(CN)이고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(iii)
Figure pct00041
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되는데, 단, Ra, Rb 및 Rc 중 2개 이상은 H이고,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(iv)
Figure pct00042
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서
R2의 상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
단, 만약 R2가 C1-12알킬이되 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이며, 또는
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되,
단, 만약:
(I) R3이 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐이 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고,
R1은
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이고,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(Ii) R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3은 CH이며,
R1은
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
이고,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(Iii) R3이 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자, 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고,
R1은
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
이면,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
Re 및 Rf는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 경우 독립적으로, H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re 및 Rf의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, X1은 N 또는 C-R5 이고, 여기서 R5는 H, C3-10시클로알킬 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 단 X3가 CH이다.
구현예들에서, X2는 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, X3은 N 또는 C-H이고, 단 X3이 N이고 R1이
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
이면, X1 및 X2 중 하나 이상이 N이다.
구현예들에서, R1은 다음에 해당한다:
(i) 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐(L은 부존재); 또는
(ii) N(Re)(CN)(L은 부존재); 또는
(Iii)
Figure pct00051
, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 각각 H, 시아노, C6-20아릴 및 하이드록실로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, L은 부존재하거나 -CH=CH- 및 *-CH2-O-**로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며; 또는
(iv)
Figure pct00052
, 여기서 Rd는 H이고, L은 -CH=CH-이다.
구현예들에서, R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, C6-20아릴 및 C5-13스피로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며. 여기서 상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, C6-20아릴 및 C5-13스피로시클릴은 할로, C1-6알킬 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며, 단 R2가 C1-12알킬이면 L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이다.
구현예들에서, R3은 시아노 또는 C1-4알콕시이거나; R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하되, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며, 단 X3은 CH이거나; 또는 R3는 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성한다.
구현예들에서, R4은 H이다.
구현예들에서, Re 및 Rf는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 경우 독립적으로, H 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시의 일부 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00053
(I),
여기서:
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C-R5이며, 여기서 R5는 수소, 시아노, 할로, C(O)NH2, NH(Re), C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6알콕시 및 C6-20아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 CH이며, 단, X3이 N 이면 X1 및 X2 중 하나 이상이 N이고;
R1은
Figure pct00054
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc은 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, 단 Ra, Rb, 및 Rc 중 둘 이상은 H이고, L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
R1은
Figure pct00055
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, L은 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, 또는 C5-13스피로시클릴이고, 여기서 상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, 또는 C5-13스피로시클릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
Re 및 Rf는 각각 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
단, R2가 C1-12알킬이되, 여기서 상기 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되는 경우, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 상기 C2-4알케닐은 NH(Re)로 선택적으로 치환되거나; R3은 X1의 R5 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 단 X3은 CH이거나; R3는 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고,
단:
(ii) 만약 R3이 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 상기 C2-4알케닐이 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 *-CH2-O-**, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(ii) 만약 R3이 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하는 경우, 단 X3이 CH이고, R2가 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이되, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(ii) 만약 R3이 L의 *-CH2-O-** 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고, R2가 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이되, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예들에서, 본원은 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성한다. X1의 R3와 R5를 결합하여 형성된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 "5원"이라는 크기 표현은 X1의 R3과 R5를 결합하여 형성된 단일환 고리 모이어티의 크기를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 또한, R3을 결합하여 형성된 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴 및 X1의 R5는 5원 단일환 고리 모이어 티의 화학명으로 언급될 수 있다. 예를 들어, R3이 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴을 형성하여 화학식 (B-1), (B) 또는 (I)의 화합물의 구조가
Figure pct00056
이면 상기 고리 형성은 다음과 같이 설명될 수 있다: "R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 테트라히드로푸라닐을 형성한다".
특정 구현예들에서, 본원은 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴을 형성하되, 단 X3은 CH이다. 일부 구현예들에서, 5원 헤테로시클릴은 비치환된다. 일부 구현예들에서, 5원 헤테로시클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 치환된다. 일부 구현예들에서, 5원 헤테로시클릴은 하나 이상의 메틸로 치환된다. 일부 구현예들에서, 5원 헤테로시클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 환형 헤테로 원자를 포함하며, 여기서, 상기 헤테로 원자는 각각 황, 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, 5원 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 환형 헤테로 원자를 포함한다. 다른 구현예들에서, 5원 헤테로시클릴은 1개의 환형 헤테로 원자를 포함한다.
일부 구현예들에서, 본원은 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴을 형성함으로써, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IA)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 해당한다:
Figure pct00057
(IA).
일부 구현예들에서, 화학식 (IA)의 상기 화합물은
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
, 및
Figure pct00063
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
다른 구현예들에서, 화학식 (IA)의 상기 화합물은
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
, 및
Figure pct00073
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (IA)의 상기 화합물은
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
, 및
Figure pct00077
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예들에서, 본원은 화학식 (IA)의 상기 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X2는 C-R5이다. 일부 구현예들에서, X2의 R5는 시아노이다. 일부 구현예들에서, X2는 C-R5이고, 여기서 X2의 R5는 시아노이고, L은 부존재하고,R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R2의 C6-20아릴은 1개 또는 2개의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, 상기 C1-6알킬은 이소프로필이다. 일부 구현예들에서, 화학식 (IA)의 상기 화합물은 화학식 (IJ)의 화합물이고:
Figure pct00078
(IJ),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (IJ)의 상기 화합물은
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
, 및
Figure pct00084
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예들에서, 화학식 (IJ)의 상기 화합물은
Figure pct00085
및
Figure pct00086
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예들에서, 본원은 화학식 (IJ)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1은 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R1은 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R1은 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R1은 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R1는 옥시라닐이고, 여기서 상기 옥시라닐은 비치환된다. 일부 구현예들에서, R1은 옥시라닐이고, 여기서 상기 옥시라닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예들에서, R1은 옥시라닐이고, 여기서 상기 옥시라닐은 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R1은 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R1은 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥세타닐은 -CH2-CH2-C(O)NH2로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, 본원은 화학식 (IJ)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1은 옥시라닐이고, 여기서 상기 옥시라닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예들에서, 상기 하나 이상의 C1-6알킬은 이소프로필이다. 일부 구현예들에서, 화학식 (B), (IA) 또는 (IJ)의 상기 화합물은 화학식 (IK)의 화합물이고:
Figure pct00087
(IK),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이되, 여기서 Rg은 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, Rg는 H이다. 다른 구현예들에서, Rg는 메틸이다. 다른 구현예들에서, Rg는 -CH2-CH2-C(O)NH2이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (IK)의 상기 화합물은
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
, 및
Figure pct00093
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예들에서, 본원은 화학식 (IJ)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1는 N(Re)(CN)이고, 여기서
Re는 H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 본원은 화학식 (IJ)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 화학식 (IJ)의 상기 화합물은 화학식 (IL)이 화합물이고:
Figure pct00094
(IL),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 구현예들에서, Re는 H이다. 다른 구현예들에서, Re는 C1-6알킬이다. 일부 구현예들에서, Re는 메틸이다.
특정 구현예들에서, R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴을 형성함으로써, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IB)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 해당한다:
Figure pct00095
(IB).
일부 구현예들에서, 본원은 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴을 형성하되, 단 X3은 CH이다. 일부 구현예들에서, 5원 헤테로아릴은 비치환된다. 특정 구현예들에서, 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 치환된다. 일부 구현예들에서, 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸로 치환된다. 일부 구현예들에서, R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로아릴을 형성하되, 단 X3은 CH이고, 여기서 상기 5원 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 환형 헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로 원자는 각각 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예들에서, 5원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 환형 헤테로 원자를 포함한다.
일부 구현예들에서, R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로아릴을 형성함으로써, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IC)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 해당한다:
Figure pct00096
(IC).
일부 구현예들에서, R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로아릴을 형성함으로써, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IC-1)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 해당한다:
Figure pct00097
(IC-1).
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성한다.
일부 구현예들에서, R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 C6아릴을 형성한다. 일부 구현예들에서, R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 C6아릴을 형성함으로써, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (ID)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 해당한다:
Figure pct00098
(ID).
일부 구현예들에서, R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 6원 헤테로아릴을 형성한다. 일부 구현예들에서, 6원 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 환형 헤테로 원자를 포함하며, 여기서, 상기 헤테로 원자는 각각 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에서, 6원 헤테로아릴은 1개의 환형 헤테로 원자를 포함한다.
일부 구현예들에서, R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 6원 헤테로아릴을 형성함으로써, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IE)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 해당한다:
Figure pct00099
(IE).
일부 구현예들에서, 본원은 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R4는 H이다. 다른 구현예들에서, R4는 C1-6알킬이되, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, 본원은 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X3은 CH이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다. 특정 구현예들, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 상기 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (IF)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 해당한다:
Figure pct00100
(IF).
특정 구현예에서, 화학식 (IF)의 화합물은 부가생성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
, 및
Figure pct00109
; 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 개시의 일부 양태에서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1은
Figure pct00110
이다. 일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IG)의 화합물:
Figure pct00111
(IG),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
구현예들에서, 화학식 (IG)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (IG)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 Ra 및 Rb 중 하나가 H이고, Ra 및 Rb 중 다른 하나가 시아노이고, Rc는 H이다. 일부 구현예들에서, Ra는 H이고, Rb는 시아노이고, Rc는 H이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (IG)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 Ra는 H이고, Rb는 H이고, Rc는 C6-20아릴이다. 일부 구현예들에서, 본원은 화학식 (IG)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 Ra는 H이고, Rb는 H이고, Rc는 C6아릴이다. 다른 구현예들에서, 본원은 화학식 (IG)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 Ra는 H이고, Rb는 H이고, Rc는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 치환된다.
본 개시의 일부 양태에서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1은
Figure pct00112
이고 R2는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IH)의 화합물:
Figure pct00113
(IH),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
일부 구현예들에서, 화학식 (IH)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 각각의 Rx는, 존재하는 경우, 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, 화학식 (IH)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, 각 Rx는, 존재하는 경우, 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, 화학식 (IH)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1의 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고, n은 1이고, Rx는 C1-6할로알킬이다. 일부 구현예들에서, Rx의 상기 C1-6할로알킬은 CF3이다. 일부 구현예들에서, R1의 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고, n은 2이고, 양측 Rx는 할로이다. 특정 구현예들에서, 양측 Rx는 F이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 CH이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고, X2는 N이고, X3은 CH이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 C1-6알킬이고, X2는 N이고, X3은 CH이다. 또 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 C3-10시클로알킬이고, X2는 N이고, X3은 CH이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 N이고, X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고, X3은 CH이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 N이고, X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 시아노이고, X3은 CH이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 N이고, X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 C6-20아릴이고, X3은 CH이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 N이고, X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 치환된 C1-6알킬이고, X3은 CH이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 N이고, X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 C1-6알콕시이고, X3은 CH이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 N이고, X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 C(O)NH2이고, X3은 CH이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1 및 X2는 모두 C-R5이고, 여기서 각 R5는 H이고, X3은 CH이다. 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고, X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 할로이고, X3은 CH이다. 또 다른 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고, X2는 N이고, X3은 N이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1은
Figure pct00114
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc은 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, 단 Ra, Rb, 및 Rc 중 둘 이상은 H이고, L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1은
Figure pct00115
이다. 일부 구현예들에서, Ra, Rb, 및 Rc는 각각 H이다. 다른 구현예들에서, R1은
Figure pct00116
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc 중 하나는 시아노이다. 일부 구현예들에서, R1은
Figure pct00117
이고, 여기서 Ra는 H이고, Rb는 시아노이고, Rc는 H이다. 다른 구현예들에서, R1은
Figure pct00118
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc 중 하나는 C6-20아릴이다. 일부 구현예들에서, R1은
Figure pct00119
이고, 여기서 Ra는 H이고, Rb는 H이고, Rc는 C6-20아릴이다. 다른 구현예들에서, R1은
Figure pct00120
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc 중 하나는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 치환된다.
일부 구현예들에서, R1은
Figure pct00121
이고, 여기서 Ra는 H이고, Rb는 H이고, Rc는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 치환된다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1은
Figure pct00122
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, 단 Ra, Rb, 및 Rc 중 둘 이상은 H이고, L은 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 특정 구현예들에서, R1은
Figure pct00123
이고, 여기서 Rd는 C1-6알킬로 치환된다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1은
Figure pct00124
이고, L은 부존재이거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 일부 구현예들에서, R1은
Figure pct00125
이고 L은 부존재이다. 일부 구현예들에서, R1은
Figure pct00126
이고 L은 -CH=CH-이다. 다른 구현예들에서, R1은
Figure pct00127
이고 L은 -*CH2-O-**이다. 특정 구현예들에서, R1은
Figure pct00128
이고 L은 -CH=CH-이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1은
Figure pct00129
이고, L은 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1은 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환되며 L은 부존재이거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 특정 구현예들에서, L은 부존재이다. 일부 구현예들에서, R1은 옥시라닐이고, 여기서 상기 옥시라닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R1는 옥시라닐이고, 여기서 상기 옥시라닐은 비치환된다. 일부 구현예들에서, R1은 옥시라닐이고, 여기서 상기 옥시라닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 치환되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예들에서, R1은 옥시라닐이고, 여기서 상기 옥시라닐은 하나 이상의 메틸로 치환된다. 일부 구현예들에서, R1은
Figure pct00130
이다. 다른 구현예들에서, R1은
Figure pct00131
이다. 다른 구현예들에서, R1은
Figure pct00132
이다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R1는 N(Re)(CN)이고, Re는 H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH- 및 -C≡C로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 특정 구현예들에서, L은 부존재이다. 일부 구현예들에서, Re는 H 또는 C1-6알킬이다. 특정 구현예들에서, Re는 H이다. 다른 구현예들에서, Re는 C1-6알킬이다. 일부 구현예들에서, Re는 메틸이다. 특정 구현예들에서, L은 부존재하고 Re는 H이다. 다른 구현예들에서, L은 부존재하고 Re는 C1-6알킬이다. 일부 구현예들에서, L은 부존재하고 Re는 메틸이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 -CH=CH-이다. 특정 구현예들에서, 탄소-탄소 이중 결합은, L 모이어티가
Figure pct00133
가 되도록, trans이다. 다른 구현예들에서, 탄소-탄소 이중 결합은, L 모이어티가
Figure pct00134
가 되도록, cis이다. 특정 구현예들에서, 탄소-탄소 이중 결합은, L 모이어티가
Figure pct00135
가 되도록, E이다. 다른 구현예들에서, 탄소-탄소 이중 결합은, L 모이어티가
Figure pct00136
가 되도록, Z이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R2는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R2는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R2은 시클로헥실이고, 여기서 상기 시클로헥실은 1, 2, 3 또는 4개의 CF3으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R2은 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 할로로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예들에서, R2는 시클로헥실이며, 여기서 상기 시클로헥실은 1, 2, 3 또는 4개의 F로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예들에서, R2는 시클로부틸이며, 여기서 상기 시클로부틸은 1, 2, 3 또는 4개의 F로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R2은 C5-13스피로시클릴이다. 일부 구현예들에서, 상기 C5-13스피로시클릴은
Figure pct00137
이다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R2는 C1-12알킬이고, 여기서 상기 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R2는 메틸이고, 여기서 상기 메틸은 시클로페닐로 치환된다. 일부 구현예들에서, R2은
Figure pct00138
이다. 다른 구현예들에서, R2은
Figure pct00139
이다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예들에서, R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 할로로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 Cl로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R2은 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3 또는 4개의 이소프로필로 치환된다. 일부 구현예들에서, R2은 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3 또는 4개의 SF5로 치환된다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, R2은 테트라히드로피란이고, 여기서 상기 테트라히드로피란은 1, 2, 3 또는 4개의 C1-6할로알킬로 치환된다. 특정 구현예들에서, 상기 C1-6할로알킬은 CF3이다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R2는 CF3으로 치환된 테트라히드로피란이고, 여기서 -L-R2 모이어티의 입체화학은 (3S,6S)이고, 따라서 상기 -L-R2 모이어티는
Figure pct00140
이다. 다른 구현예들에서, R2는 CF3으로 치환된 테트라히드로피란이고, 여기서 -L-R2 모이어티의 상기 입체화학은 (3R,6R)이고, 따라서 상기 -L-R2 모이어티는
Figure pct00141
이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 -CH=CH-이고 R2는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, L은 -CH=CH-이고 R2는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, L은 -CH=CH-이고 R2은 시클로헥실이고, 여기서 상기 시클로헥실은 1, 2, 3 또는 4개의 CF3으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 -CH=CH-이고 R2은 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 할로로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예들에서, L은 -CH=CH-이고 R2는 시클로헥실이며, 여기서 상기 시클로헥실은 1, 2, 3 또는 4개의 F로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예들에서, L은 -CH=CH-이고 R2는 시클로부틸이며, 여기서 상기 시클로부틸은 1, 2, 3 또는 4개의 F로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 *-CH2-O-**이고 R2은 C5-13스피로시클릴이다. 일부 구현예들에서, L은 *-CH2-O-**이고 R2은
Figure pct00142
이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 *-CH2-O-**이고 R2는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, L은 *-CH2-O-**이고 R2는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 C1-6할로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, L은 *-CH2-O-**이고 R2은 시클로헥실이고, 여기서 상기 시클로헥실은 1, 2, 3 또는 4개의 CF3으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 *-CH2-O-**이고 R2은 C3-10시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 할로로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예들에서, L은 *-CH2-O-**이고 R2은 시클로헥실이고, 여기서 상기 시클로헥실은 1, 2, 3 또는 4개의 F로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 부존재하고 R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, L은 부존재하고 R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, L은 부존재하고 R2은 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3 또는 4개의 이소프로필로 치환된다. 일부 구현예들에서, L은 부존재하고 R2은 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 1, 2, 3 또는 4개의 SF5로 치환된다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 -CH=CH-이고 R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, L은 -CH=CH-이고 R2은 테트라히드로피란이고, 여기서 상기 테트라히드로피란은 1, 2, 3 또는 4개의 C1-6할로알킬로 치환된다. 특정 구현예들에서, 상기 C1-6할로알킬은 CF3이다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 -CH=CH-이고 R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예들에서, L은 -CH=CH-이고 R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 할로로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예들에서, L은 -CH=CH-이고 R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 Cl로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고 R2는 C1-12아릴이고, 여기서 상기 C1-12아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 -CH=CH-이고 R2는 C1-12알킬이고, 여기서 상기 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 -C≡C-이고 R2는 C1-12알킬이고, 여기서 상기 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 L은 -CH=CH-이고 R2는 C1-12알킬이고, 여기서 상기 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, SF5, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서 Re 및 Rf 각각은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, L은 -CH=CH-이고 R2는 메틸이고, 여기서 상기 메틸은 시클로페닐로 치환된다. 일부 구현예들에서, L은 -CH=CH-이고 R2은
Figure pct00143
이다. 다른 구현예들에서, L은 -CH=CH-이고 R2은
Figure pct00144
이다.
일부 구현예들에서, R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 NH(Re)로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R3은 C1-4알콕시이다. 특정 구현예에서, R3은 메톡시이다. 다른 구현예들에서, R3은 시아노이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하되, 단 X3은 CH이다.
특정 구현예에서, R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴을 형성하되, 단 X3은 CH이다. 특정 구현예들에서, R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴을 형성하되, 단 X3은 CH이고, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 환형 헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로 원자는 각각 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예들에서, R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴을 형성하되, 단 X3은 CH이고, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴은 단일의 환형 헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로 원자는 산소 또는 질소이다. 특정 구현예들에서, R3은 X1의 R5 및 이들에 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴을 형성하되, 단 X3은 CH이고, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴은 단일의 환형 헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 헤테로 원자는 산소이다.
일부 구현예들에서, R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 상기 C2-4알케닐이 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고; R1는
Figure pct00145
또는
Figure pct00146
이고; R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; L은 *-CH2-O-**, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 전술한 일 구현예에서, R1은
Figure pct00147
이다. 전술한 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00148
이다.
일부 구현예들에서, R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고; X3은 CH이고; R1은
Figure pct00149
또는
Figure pct00150
이고; R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이되, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 전술한 일 구현예에서, R1은
Figure pct00151
이다. 전술한 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00152
이다.
일부 구현예들에서, R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고; R1은
Figure pct00153
또는
Figure pct00154
이고; R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 전술한 일 구현예에서, R1은
Figure pct00155
이다. 전술한 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00156
이다.
일부 구현예들에서, 화학식 (B-1), (B), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물, 경우에 따라, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되, 여기서 R4는 H이다. 다른 구현예들에서, R4는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X3는 C-H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X3는 C-H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X2는 N이고; X3는 C-H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3는 C-H이다.
구현예들에서, R1은
Figure pct00157
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이다.
구현예들에서, L은 -CH=CH-이고; R2는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, O(Re) 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 할로로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, L은 -CH=CH-이고; R2는 C1-6할로알킬로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, L은 -CH=CH-이고; R2는 CF3로 치환된 시클로헥실이다.
구현예들에서, L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 시클로헥실이다.
구현예들에서, R3은 C1-4알콕시이다.
구현예들에서, R3은 메톡시이다.
구현예들에서, R4은 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X3는 C-H이고; R1은
Figure pct00158
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 C1-6할로알킬로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X3는 C-H이고; R1은
Figure pct00159
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 CF3로 치환된 시클로헥실이고; R3은 메톡시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X3는 C-H이고; R1은
Figure pct00160
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 할로로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X3는 C-H이고; R1은
Figure pct00161
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 메톡시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X3는 C-H이고; R1은
Figure pct00162
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 C1-6할로알킬로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X3는 C-H이고; R1은
Figure pct00163
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 CF3로 치환된 시클로헥실이고; R3은 메톡시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X3는 C-H이고; R1은
Figure pct00164
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 할로로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00165
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 메톡시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이고, 여기서 X5는 H이고; X2는 N이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00166
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 C1-6할로알킬로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 H이고; X2는 N이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00167
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 CF3로 치환된 시클로헥실이고; R3은 메톡시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이고, 여기서 X5는 H이고; X2는 N이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00168
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 할로로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이고, 여기서 X5는 H이고; X2는 N이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00169
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 메톡시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00170
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 C1-6할로알킬로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00171
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 CF3로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 메톡시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00172
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 할로로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 N이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00173
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 C3-10시클로알킬이고; R3은 메톡시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, SF5 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-20아릴이고, 여기서 Re는 1 또는 2개의 할로로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이다.
구현예들에서, L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬로 치환된 C6-20아릴이다.
구현예들에서, L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬로 치환된 페닐이다.
구현예들에서, L은 부존재하고; R2는 이소프로필로 치환된 페닐이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 플루오로이고; X3는 C-H이고; R1은
Figure pct00174
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, SF5 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-20아릴이며, 여기서 Re는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환한 C1-6알킬이고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 플루오로이고; X3는 C-H이고; R1은
Figure pct00175
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 C1-6할로알킬로 치환된 C6-20시클로알킬이고; R3은 C1-4알콕시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 N이고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 플루오로이고; X3는 C-H이고; R1은
Figure pct00176
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H이고; L은 부존재하고; R2는 이소프로필로 치환된 페닐이고; R3은 메톡시이고; R4는 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성한다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성한다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성한다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3은 C-H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3은 C-H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3은 C-H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3은 C-H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 선택적으로 히드록실로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 선택적으로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 선택적으로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 선택적으로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 선택적으로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00177
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc은 각각 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 선택적으로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00178
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc은 각각 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 선택적으로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00179
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc은 각각 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; R1은
Figure pct00180
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc은 각각 H이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 선택적으로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00181
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc은 각각 H이고; R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 선택적으로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00182
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc은 각각 H이고; R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 선택적으로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00183
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc은 각각 H이고; R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 히드록실로 선택적으로 치환된 H, 시아노, 할로 또는 C1-6알킬이고; X3은 C-H이고; R1은
Figure pct00184
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc은 각각 H이고; R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이다.
구현예들에서, R1은 N(Re)(CN)이다.
구현예들에서, R1은
Figure pct00185
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H, 시아노, C1-6알킬, 및 C6-20아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되는데, 단, Ra, Rb 및 Rc 중 둘 이상은 H이다.
구현예들에서, R1은
Figure pct00186
이고, 여기서 Rd는 H이다.
구현예들에서, R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; R4는 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, R1는 N(Re)(CN)이고; R4는 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, R1은
Figure pct00187
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H, 시아노, C1-6알킬, 및 C6-20아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되는데, 단, Ra, Rb 및 Rc 중 둘 이상은 H이고; R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 C1-6알킬은 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, R1는
Figure pct00188
이고, 여기서 Rd is H이고; R4는 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬로 치환된 C6-20아릴이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬로 치환된 C6-20아릴이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬로 치환된 C6-20아릴이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬로 치환된 C6-20아릴이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬로 치환된 페닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬로 치환된 페닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬로 치환된 페닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 C1-6알킬로 치환된 페닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 이소프로필로 치환된 페닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 이소프로필로 치환된 페닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 이소프로필로 치환된 페닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 부존재하고; R2는 이소프로필로 치환된 페닐이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, O(Re) 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, O(Re) 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, O(Re) 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, O(Re) 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 시클로헥실이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 5원 헤테로시클릴을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 시클로헥실이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 시클로헥실이다.
구현예들에서, X1은 C-R5이며, 여기서 X1의 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 하나의 메틸로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐을 형성하며; X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 H 또는 시아노이고; X3는 C-H이고; R1은 -C(O)NH2로 선택적으로 더 치환된 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 옥시라닐이고; L은 -CH=CH-이고; R2는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 시클로헥실이다.
구현예들에서, L은 *-CH2-O-**이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고; R2는 C1-6할로알킬로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, L은 *-CH2-O-**이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고; R2는 CF3으로 치환된 시클로헥실이다.
구현예들에서, L은 *-CH2-O-**이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고; R2는 1 또는 2개의 할로로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
구현예들에서, L은 *-CH2-O-**이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고; R2는 1 또는 2개의 플루오로로 치환된 시클로헥실이다.
구현예들에서, L은 *-CH2-O-**이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고; R2는 C5-13스피로시클릴이다.
구현예들에서, L은 *-CH2-O-**이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고; R2는 스피로헥산이다.
구현예들에서, L은 -CH=CH-이고, R2는 C1-12알킬이다.
구현예들에서, L은 -CH=CH-이고, R2는 C3-10시클로알킬로 치환된 C1-12알킬이다.
구현예들에서, L은 -CH=CH-이고, R2는 시클로페닐로 치환된 메틸렌이다.
구현예들에서, L은 -CH=CH-이고, R2는 C1-6할로알킬로 치환된 3-10원 포화 헤테로시클릴이다.
구현예들에서, L은 -CH=CH-이고, R2는 CF3로 치환된 테트라히드로피란이다.
일부 양태에서, 본원에 설명된 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I) 등의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은,
라세미 혼합물, 분해된 이성질체, 호변 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하여 하기의 표 1에 열거된 화합물 중에서 선택된다.
화합물 번호 구조 화학명
1
Figure pct00189
 (E)-3-시아노-N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
2
Figure pct00190
 N-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
3
Figure pct00191
 N-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)부트-2-인아미드
4
Figure pct00192
 (E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6- 메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
5
Figure pct00193
 N-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리다진-3-일)아크릴아미드
6
Figure pct00194
 N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
7
Figure pct00195
 (E)-N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5- 메톡시피리딘-2-일)아크릴아미드
8
Figure pct00196
 N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
9
Figure pct00197
 N-(6-메톡시-5-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드
10
Figure pct00198
 N-(5-(((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)메틸)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
11
Figure pct00199
 N-(6-메톡시-5-((스피로[2.3]헥산-5-일록시)메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드
12
Figure pct00200
 N-(6-시클로프로필-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
13
Figure pct00201
 N-(2-시아노-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
14
Figure pct00202
 (E)-N-(3-(3-시클로펜틸프로프-1-엔-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
15
Figure pct00203
 N-(2-히드록시에틸)-N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
16
Figure pct00204
 N-(4-플루오로-4'-이소프로필-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아크릴아미드
17
Figure pct00205
 (E)-N-(7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아크릴아미드
18
Figure pct00206
 (E)-N-(6-메톡시-5-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
19
Figure pct00207
 (E)-N-(5-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)비닐)-6- 메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
20
Figure pct00208
 (E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐아크릴아미드
21
Figure pct00209
 (E)-3-시아노-N-(5-((E)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
22
Figure pct00210
 N-(4-메톡시-3-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)페닐)아크릴아미드
23
Figure pct00211
 (E)-N-(3-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
24
Figure pct00212
 N-(6-메톡시-2-페닐-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
25
Figure pct00213
 N-(2-(히드록시메틸)-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
26
Figure pct00214
 N-(2,6-디메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
27
Figure pct00215
 (E)-N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5- 메톡시피리미딘-2-일)아크릴아미드
28
Figure pct00216
 3-아크릴아미도-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜린아미드
29
Figure pct00217
 (E)-N-(5-시아노-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)피리딘-2-yl)아크릴아미드
30
Figure pct00218
 2-(히드록시메틸)-N-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
31
Figure pct00219
 N-(6-시아노-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)아크릴아미드
32
Figure pct00220
 (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3- 디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
33
Figure pct00221
 N-(7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
34
Figure pct00222
 N-(7-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
35
Figure pct00223
 (R,E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
36
Figure pct00224
 (S,E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
37
Figure pct00225
 (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드
38
Figure pct00226
 (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-플루오로-2,3- 디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
39
Figure pct00227
 N-(5-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린-3-일)아크릴아미드
40
Figure pct00228
 N-(5-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)-1,6-나프티리딘-3-일)아크릴아미드
41
Figure pct00229
 (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)벤조[d]옥사졸-5-일)아크릴아미드
42
Figure pct00230
 N-(5-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
43
Figure pct00231
 N-(6-메톡시-5-((E)-2-(3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
44
Figure pct00232
 N-(6-메톡시-5-((E)-2-(3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
45
Figure pct00233
 (R)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸옥시란-2-카복사미드
46
Figure pct00234
 (S)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸옥시란-2-카복사미드
47
Figure pct00235
 (S)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드
48
Figure pct00236
 (R)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드
49
Figure pct00237
 3-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1-시아노-1-메틸유레아
50
Figure pct00238
 1-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-3-시아노-1-메틸유레아
51
Figure pct00239
 (S)-N-(4-시아노-7-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드
52
Figure pct00240
 (R)-N-(4-시아노-7-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드
53
Figure pct00241
 (S)-N-(4-시아노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드
54
Figure pct00242
 (R)-N-(4-시아노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드
55
Figure pct00243
 (R)-2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드
56
Figure pct00244
 (S)-2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드
57
Figure pct00245
 N-(4-(하이드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
58
Figure pct00246
 N-[4-(하이드록시메틸)-7-[4-(펜타플루오로-6-술파닐)페닐]-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일]프로프-2-에나미드
59
Figure pct00247
 N-(7-시아노-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-6-일)아크릴아미드
본원은 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
3-시아노-N-(5-메톡시-4-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
N-(6-메톡시-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(6-메톡시-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)부트-2-이나미드;
N-(5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6- 메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(6-메톡시-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
N-(5-메톡시-4-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5- 메톡시피리딘-2-일)아크릴아미드;
N-(5-메톡시-6-메틸-4-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
N-(6-메톡시-5-(((4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(5-(((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)메틸)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(6-메톡시-5-((스피로[2.3]헥산-5-일록시)메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(6-시클로프로필-5-메톡시-4-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
N-(2-시아노-6-메톡시-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(3-(3-시클로펜틸프로프-1-엔-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
N-(2-히드록시에틸)-N-(5-메톡시-4-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
N-(4-플루오로-4'-이소프로필-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아크릴아미드;
N-(7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드;
N-(6-메톡시-5-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(5-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)비닐)-6- 메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐아크릴아미드;
3-시아노-N-(5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(4-메톡시-3-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)페닐)아크릴아미드;
N-(3-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
N-(6-메톡시-2-페닐-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(2-(히드록시메틸)-6-메톡시-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(2,6-디메톡시-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5- 메톡시피리미딘-2-일)아크릴아미드;
3-아크릴아미도-6-메톡시-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜린아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)피리딘-2-yl)아크릴아미드;
2-(히드록시메틸)-N-(6-메톡시-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(6-시아노-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)아크릴아미드;
N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3- 디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드;
N-(7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드;
N-(7-(((트랜스4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드;
N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드;
N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드;
N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-플루오로-2,3- 디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드;
N-(5-((4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린-3-일)아크릴아미드;
N-(5-((4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)-1,6-나프티리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)벤조[d]옥사졸-5-일)아크릴아미드;
N-(5-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(6-메톡시-5-(2-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸옥시란-2-카복사미드;
N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸옥시란-2-카복사미드;
N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드;
N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드;
3-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1-시아노-1-메틸유레아;
1-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-3-시아노-1-메틸유레아;
N-(4-시아노-7-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드;
N-(4-시아노-7-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드;
N-(4-시아노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드;
N-(4-시아노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드;
N-(4-(하이드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드;
2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드;
N-[4-(하이드록시메틸)-7-[4-(펜타플루오로-6-술파닐)페닐]-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일]프로프-2-에나미드; 및
N-(7-시아노-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-6-일)아크릴아미드,
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염. 또한, 본원은, 적용 가능한 경우, 본원에 설명된, 입체 이성질체(예컨대, 시스/트랜스 이성질체 또는 E/Z 이성질체), 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하여 어떠한 비율이든 이들의 혼합물을 포함하는 화합물의 입체 이성질체 일부 및 전부를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시의 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 동위원소 표지된다. 이러한 동위원소 표지된(즉, 방사성 표지된) 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물은 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대, 제한되는 것은 아니지만, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 각각 포함한다. 이러한 동위 원소 표지된 화합물은 예를 들어 작용 부위 또는 방식을 특징화하거나 TEAD에 대한 친화력을 결속함으로써 화합물의 효과를 판단하거나 측정하는 데 도움이 될 수 있다. 식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 이들 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단을 고려하여 이 목적에 특히 유용하다. 예를 들어, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물은 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95, 또는 99 퍼센트의 주어진 동위원소로 농축될 수 있다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 대체는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에서 유용할 수 있다. 식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본원은 본원에 제공된 임의의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르뿐만 아니라, 상기 화합물의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질, 용매화합물, 대사 산물, 동위 원소 또는 전구 약물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
약학적 조성물 및 투여
또한, 본 개시는 전술한 하나 이상의 화합물(입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화합물, 대사 산물, 동위 원소, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 전구 약물 포함) 이외에도, 본 개시의 화합물 또는 그 일 구현예 또는 양태로 이루어진 조성물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물 및 의약품을 제공한다. 상기 개시의 조성물은 환자(예: 인간)의 TEAD를 선택적으로 억제하는데 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물(또는 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화합물, 대사 산물, 동위 원소, 약학적으로 허용 가능한 염 및 전구 약물) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물 또는 의약품을 제공한다. 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물을 포함하는 조성물(또는 의약품)을 제조하기 위해 제공된다. 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 및 본 개시의 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자(예: 인간 환자)에 투여하기 위해 제공된다.
상기 담체는 석유, 예컨대 땅콩 오일, 대두유, 미네랄 오일, 참기름의 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함한 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 물, 식염수, 수성 포도당 및 글리콜은, 특히 (혈액과 등장성을 가질 때) 주사 가능한 용액으로 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어, 정맥 투여를 위한 제제는 본 개시의 고체 화합물을 물에 용해시켜 수용액을 제조하고, 용액을 멸균하여 제조한 본 개시의 화합물의 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 의약품 첨가제로는 녹말, 셀룰로오스, 활석, 포도당, 유당, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 분필, 실리카, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 나트륨, 글리세롤 모노스테아린산, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 있다. 상기 조성물은 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절용 염류, 완충제 등과 같은 종래의 약학적 첨가제를 사용할 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 그 제제는 E. W. 마틴에 의해 레밍턴의 약학 과학에 설명되어 있다. 이러한 조성물은, 어떤 경우에도, 수용자에게 적절한 투여를 위한 적절한 투여 형태를 마련하도록 적합한 담체와 함께 본 개시의 화합물을 유효량으로 함유하여야 한다.
조성물은 양호한 의료 관습과 일치하는 방식으로 제형화, 정량화 및 투여된다. 상기 문맥에서 고려되는 인자들은 치료되는 특정 질병, 치료되는 특정 포유류, 개별 환자의 임상적 상태, 질병의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 전문인에게 공지된 다른 인자들을 포함한다. 투여될 상기 화합물의 유효량은 이를 고려하여 관리되어야 하며, 예를 들어 고통과 같은 원치 않는 질병이나 장애를 예방하거나 치료하기 위해 필요한 TEAD 활성을 억제하는 데 필요한 최소량인 것이다. 예를 들어, 상기 양은 정상 세포 또는 포유류에 대체로 유독한 양보다 적을 수 있다.
일예로, 용량당 경구 투여되는 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01 내지 100 mg/kg 범위일 것이며, 또는 환자 체중의 예컨대 일일 약 0.1 내지 20 mg/kg일 것이며, 사용되는 화합물의 일반적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg일 것이다. 일일 용량은, 특정 양태에서, 일일 1회 용량 또는 일일 2 내지 6회 분할 용량 또는 서방형으로 주어진다. 70kg 성인의 경우, 일반적으로 일일 총 용량은 약 7 mg 내지 약 1,400 mg이다. 이러한 용량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 상기 화합물은 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 일일 1 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
본 개시의 화합물은 임의의 간편한 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 유화액, 패치 등으로도 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제조에서 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 팽화제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
본 개시의 화합물(또는 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매 화합물, 대사 산물, 동위 원소, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 전구 약물을 포함하는 구현예 또는 양태)을 포함하는 상기 조성물은 통상적으로 약학적 조성물로서 표준 의약품 관행에 따라 제제화된다. 통상적인 제제는 본 개시의 화합물과 희석제, 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며, 예컨대 하기에 상세히 설명되어 있다: Ansel, Howard C., et al.의 의약품 투여 형태 및 약물 전달 시스템. 필라델피아: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. 레밍턴: 약학의 과학과 실천. 필라델피아: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C.의 의약품 첨가제 핸드북. 시카고, Pharmaceutical Press, 2005. 또한, 상기 제제는 약물(즉, 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 심미적 외양을 제공하거나 또는 약학적 산물(즉, 의약품)의 제조를 보조하기 위해 하나 이상의 완충액, 안정화제, 계면활성제, 침윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화 작용제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 풍미제 및 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며, 다음을 포함한다: 인산염, 구연산염 및 기타 유기 산 등의 완충액; 아스코르빈산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예를 들면, 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개보다 적은 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 본 개시(예컨대 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 구현예 또는 양태)의 활성 약학적 성분은 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 각각, 예를 들면, 액적형성 기술 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면, 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이러한 기술들은 "레밍턴, 약학의 과학과 실천"에 개시되어 있다. 펜실베이니아주 필라델피아, 리핀콧 윌리엄스 & 윌킨스, 2005년 21번째 개정판 "레밍턴, 약학의 과학과 실천". 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 개시의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라진다. 일반적으로 용매는 당업자가 포유류에 투여 가능한 안전 물질(GRAS)이라고 인식하는 용매를 기반으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매란 물 및 물에 용해되거나 혼합될 수 있는 기타 무독성 용매와 같은 무독성 수성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 400, PEG 300) 등, 그리고 이들의 혼합물을 포함한다.
본 개시의 화합물(예를 들어, 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 식(I), 또는 이들의 구현예 또는 양태의 화합물)의 서방형 조제물이 제조될 수 있다. 서방형 조제물의 적합한 예들에는 화학식 (B-1), 화학식 (B) 또는 식(I), 또는 이들의 구현예 또는 양태의 화합물을 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형된 물품, 예컨대, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방성 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(시드만 et al., Biopolymers, 22:547, 1983), 미분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981), LUPRON DEPO™과 같은 분해성 유산-글리콜산 공중합체(젖산-글리콜산 공중합체와 레우프로라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능 미구체) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시뷰티르산(EP 133,988A)을 포함한다. 또한, 서방성 조성물은 리포좀 포획된 화합물을 포함하며, 이는 그 자체로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다(Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; 미국 특허 제4,485,045호 및 제4,544,545호; 및 EP 102,324A). 일반적으로, 리포좀은 지질 함량이 콜레스테롤 약 30 몰%보다 큰 소형(약 200 내지 800 옹스트롬)의 단일박막 유형이며, 최적의 치료를 위해 선택 비율은 조정된다.
일 예로, 본 개시 또는 그 일 구현예 또는 양태의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH 및 원하는 정도의 순도에서, 생리학적으로 허용 가능한 담체, 즉 생약 투여 형태로 사용되는 용량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합하여 제형화할 수 있다. 상기 제형의 pH는 화합물의 특정 용도 및 농도에 주로 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 일 예로, 본 개시(또는 그 일 구현예 또는 양태)의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충액에 제형화된다. 다른 양태에서, 본 개시 또는 그 구현예의 화합물은 무균이다. 화합물은 예를 들어 고체 또는 무정형 조성물로, 동결건조 제형으로 또는 수용액으로 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 개시의 화합물의 제형은 각각 본 개시의 화합물을 소정량 함유하는 정제, 캡슐, 카세제 또는 타블렛과 같은 이산 단위로 제조될 수 있다.
압축정은 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 본 개시의 화합물을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형정은 불활성 액체 희석제로 습윤된 본 개시의 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있고 이를 통한 본 개시의 화합물의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
정제, 트로치, 로젠, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화제, 경질 캡슐 또는 젤라틴 등의 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르를 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 개시의 화합물의 제제는 당업계에 공지된 의약품 조성물의 제조 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 먹기에 좋게 제조하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 본 개시의 화합물을 포함하는 정제는 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용 가능한 비독성 부형제와 혼합하는 것이 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들어 탄산 칼슘이나 탄산 나트륨, 유당, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화 및 분해제; 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고 또는 마이크로 캡슐화를 포함한 공지된 기술로 코팅되어 위장관에서 분해 및 흡착을 지연시킴으로써 더 오랜 기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
적절한 경구 투여 형태의 예로는, 충진제(예: 약 90 내지 30 mg의 무수 유당 등의 유당), 분해제(예: 약 5 내지 40 mg의 크로스카멜로즈 나트륨 등의 크로스카멜로즈), 중합체(예: 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 셀룰로오스(예: 약 5 내지 30 mg의 PVP, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 코포비돈 등의 HPMC 및/또는 코포비돈), 및 윤활제(예: 약 1 내지 10 mg 등의 스테아린산 마그네슘)와 혼합된 본 개시의 화합물(또는 그 일 구현예 또는 양태)의 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 250 mg, 약 300 mg 및 약 500 mg을 함유하는 정제 형태가 있다. 습식 과립화, 건식 과립화 또는 건식 혼합이 사용될 수 있다. 습식 과립화의 일 양태에서, 분말 성분들은 먼저 함께 혼합된 다음, 중합체(예: PVP)의 용액 또는 현탁액과 혼합된다. 그에 따른 조성물은 기존의 장비를 이용하여 건조되고, 과립화되고, 윤활제와 혼합되어 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는, 본 개시의 화합물, 예를 들어 5 내지 400 mg을 인산염 완충제와 같은 적절한 완충 용액에 용해하고, 필요한 경우, 염화나트륨 등의 강장제를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 상기 용액은 예를 들어 0.2 미크론 필터를 사용하여 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어, 입과 피부의 치료의 경우, 상기 제형은 바람직하게는 본 개시의 화합물을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w의 양으로 도포된다. 연고로 제형화되는 경우 본 개시의 화합물은 파라핀성 또는 물혼화성 연고 기재에 사용될 수 있다. 또는, 본 개시의 화합물은 수중유적형 크림 기재의 크림으로 제형화 될 수 있다. 바람직하게는, 상기 크림 기재의 수상은 다가 알코올, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물과 같은 2개 이상의 히드록시기를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 국소 제형은 피부 또는 기타 영향 받는 영역을 통해 본 개시의 화합물의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 강화제의 예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
국소 제형의 경우, 치료하고자 하는 말초 뉴런에 인접한 표적 영역, 예컨대 피부 표면, 점막 등에 대해 본 개시에 따른 약학적 조성물을 유효량으로 투여하는 것이 바람직하다. 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물의 상기 양은 일반적으로 치료 대상 영역에 따라, 진단, 예방 또는 치료 용도의 여부, 증상의 심각성, 및 사용되는 국소 비히클의 특성에 따라, 도포 당 약 0.0001 mg 내지 약 1 g의 범위에 해당하게 된다. 바람직한 국소 제형은 연고이며, 여기서 본 개시의 화합물은 연고 기재의 cc 당 약 0.001 내지 약 50 mg 사용된다. 상기 약학적 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치("패치")로서 제형화될 수 있다. 이러한 조성물로는, 예를 들어, 백킹, 본 개시 저장소의 화합물, 제어막, 라이너 및 접촉 접착제를 포함한다. 이러한 경피 패치는 바람직하게는 본 개시의 화합물들의 연속적인 박동성 또는 주문형 전달을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
제제는 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀과 바이알에서 포장될 수 있고, 그리고 이용 직전에 주사를 위한 무균 액체 운반체, 예를 들면 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조된 (동결 건조된) 상태에서 보관될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제제는 본원에 전술한 바와 같이 본 개시의 화합물의 일일 투여량 또는 일일 하위 투여량 또는 이들의 적절한 소분을 함유하는 것이다.
본 개시의 특정 양태는 결합 표적이 뇌에 위치하는 경우 혈액-뇌장벽을 가로지르기 위한 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물을 제공한다. 특정 신경퇴행성 질환은 혈액-뇌장벽의 투과성 증가와 관련이 있으며, 따라서 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물이 뇌에 쉽게 유입될 수 있다. 혈액-뇌장벽이 손상되지 않은 상태로 유지되는 경우, 물리적 방법, 지질 기반 방법, 수용체 및 채널 기반 방법을 포함하되 이에 제한되지 않는 몇 가지 공지된 접근법이 존재한다.
본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물을 혈액-뇌장벽을 가로질러 운반하는 물리적 방법에는 혈액-뇌장벽을 완전히 우회하거나 혈액-뇌장벽에 개구부를 생성하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
우회 방법에는, 제한되지 않지만, 뇌 안으로 직접 주사(예컨대 Papanastassiou 외, 유전자 치료법 9:398-406, 2002 참조), 간질 주입/대류 강화 전달(예컨대 Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:2076-2080, 1994 참조), 및 뇌에 전달 장치 이식(예컨대 Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003 및 Gliadel Wafers™, Gildford Pharmaceutical 참조)을 포함한다.
장벽에 개구부를 생성하는 방법에는, 초음파(예: 미국 특허 공개 제2002/0038086호 참조), 삼투압(예컨대 하이퍼토닉 마니톨 투여에 의한 삼투압(Neuwelt, E. A.의 Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1-2, Plenum Press, N.Y., 1989)) 및 브래디키닌 또는 투과제 A-7 등에 의한 투과화(예컨대 미국 특허 제5,112,596호, 제5,268,164호, 제5,506,206호 및 제5,686,416호 참조)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
혈액-뇌장벽을 가로질러 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화학식의 화합물을 수송하는 지질-기반 방법은 혈액-뇌장벽의 혈관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링된 리포솜 내에 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물을 캡슐화하는 단계(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2002/0025313호 참조), 및 저밀도 지질단백질 입자(예: 미국 특허출원공개 제2004/0204354호 참조) 또는 아포지질단백질 E(예: 미국 특허출원공개 제2004/0131692호 참조)에 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물을 코팅하는 단계를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
혈액-뇌장벽을 가로질러 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물을 수송하는 수용체 및 채널 기반 방법은 혈액-뇌장벽의 투과성을 증가시키기 위해 글루코콜티코이드 차단제를 사용하는 것(예: 미국 특허출원공개 제2002/0065259호, 제2003/0162695호 및 제2005/0124533호 참조); 칼륨 채널을 활성화하는 것(예: 미국 특허출원 공개 제2005/0089473호 참조); ABC 약물 수송제를 억제하는 것(예: 미국 특허출원공개 제2003/0073713호 참조); 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물을 트랜스페린으로 코팅하고 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절하는 것(예: 미국 특허출원공개 제2003/0129186호 참조) 및 항체를 양이온화하는 것(예: 미국 특허 제5,004,697호 참조)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 뇌내 사용의 경우에는, 볼러스 주사가 허용되더라도 화합물을 CNS의 유체 저장소 내에 주입함으로써 지속적으로 투여할 수 있다. 억제제는 뇌실 내에 투여되거나 그렇지 않으면 CNS 또는 척수액 내로 유입될 수 있다. 투여는 유치 카테터 및 펌프 등의 연속 투여 수단을 사용하여 수행될 수 있고, 또는 서방형 비히클의 뇌내 이식과 같은 이식에 의해 투여될 수도 있다. 더 구체적으로, 억제제는 만성적으로 이식되는 캐뉼라를 통해 주입되거나 삼투압 미니 펌프의 보조를 통해 만성적으로 주입될 수 있다. 작은 관을 통해 단백질을 뇌실로 전달하는 피하 펌프를 이용할 수 있다. 매우 정교한 펌프는 피부를 통해 리필 가능하며 외과적 개입 없이도 전달 속도를 설정할 수 있다. 피하 펌프 장치 또는 완전히 이식된 약물 전달 시스템을 통한 지속적인 뇌실 내 주입을 포함하는 적절한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는, Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; 및 DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987에 기재된 바와 같이, 알츠하이머병 환자와 파킨슨병 동물 모델에 대한 도파민, 도파민 작용제 및 콜린성 작용제의 투여에 사용되는 것이다.
적응증 및 치료 방법
본 개시의 대표 화합물은 TEAD 활성을 조절하는 것으로 나타났다. 일부 구현예들에서, TEAD 활성을 조절하는 화합물은 화학식 (C-1)의 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure pct00248
(C-1),
X1은 N 또는 C-R5이고, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
X1의 상기 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 C-H이고,
R1은:
(i) 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환되며, 또는
(ii) N(Re)(CN)이고, 또는
(iii)
Figure pct00249
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 더 치환되고, 또는
(iv)
Figure pct00250
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 더 치환되고;
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서
R2의 상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), O(Re), 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이며, 또는
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고;
R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
Re 및 Rf는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 경우 독립적으로, H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re 및 Rf의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 각각 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, TEAD 활성을 조절하는 화합물은 화학식 (C)의 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00251
(C),
X1은 N 또는 C-R5이고, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
X1의 상기 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 C-H이고,
R1은:
(i) 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 또는
(ii) N(Re)(CN)이고, 또는
(iii)
Figure pct00252
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 더 치환되고, 또는
(iv)
Figure pct00253
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 더 치환되고;
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서
R2의 상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이며, 또는
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고;
R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
Re 및 Rf는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 경우 독립적으로, H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re 및 Rf의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, TEAD 활성을 조절하는 화합물은 화학식 (A)의 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00254
(A).
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬은 선택적으로 치환되며;
R1는
Figure pct00255
또는
Figure pct00256
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴은 독립적으로 선택적으로 치환되고;
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴, 또는 5-20원 헤테로아릴이며, 상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴, 또는 5-20원 헤테로아릴은 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐 독립적으로 선택적으로 치환되거나; R3은 X1의 R5 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하거나; 또는 R3는 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 선택적으로 치환된다.
일부 구현예들에서, TEAD 활성을 조절하는 화합물은 전술한 바와 같은 화학식 (B-1), 화학식 (B) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예들에서, TEAD 활성을 조절하는 화합물은 전술한 바와 같은 화학식 (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK) 또는 (IL)의 화합물 또는 그 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물은 TEAD 활성에 의해 매개되는 질병 및 병태를 치료하기 위한 의료 요법으로서 유용하다. 상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종종종종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양을 포함하는 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물은 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양을 포함하는 증식성 장애를 치료하기 위한 의학적 요법으로서 투여될 수 있다.
특정 일 양태에서, 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물은 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양을 치료하기 위한 의학적 요법으로서 투여된다.
다른 양태에서, 본 개시는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양을 치료하기 위한 방법을 제공하되, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)(또는 그 구현예 또는 양태)에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시는 TEAD 활성을 조절하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), 또는 (I)의 화합물(또는 그 구현예 또는 양태)을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 TEAD 활성을 조절하기 위한 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 의학적 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 구현예 또는 양태를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하되, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 따른 화합물(또는 그 구현예 또는 양태)의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 구현예 또는 양태를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조를 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 구현예 또는 양태의 사용을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 구현예 또는 양태의 사용을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 포유류(예를 들어, 인간)의 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양을 치료하기 위한 방법을 제공하되, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 구현예 또는 양태를 포유류에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 구현예 또는 양태와 TEAD를 접촉시키는 단계를 포함하는 TEAD 활성을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 TEAD 활성에 의해 매개된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 구현예 또는 양태를 제공한다. 이러한 구현예의 양태에서, 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 TEAD 활성에 의해 매개된 질병 또는 병태의 치료 또는 예방용의 의약품의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 구현예 또는 양태의 사용을 제공한다. 이러한 구현예의 양태에서, 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양이다.
일 양태에서, 본 개시의 화합물은 다른 유사체와 비교하여 더 높은 효능을 나타낸다.
병용 요법
화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물 또는 이들의 염은 단독으로 또는 다른 치료용 보조제와 조합하여 사용될 수 있다. 예컨대, 약학적 복합 제형 또는 투여 요법의 제2 제제는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물에 대해 상보적 활성을 가질 수 있고, 따라서 이들은 서로 부정적인 영향을 미치지 않는다. 화합물은 단일 약학적 조성물로 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 세포독성제와 공동 투여될 수 있다.
"공동 투여"라는 용어는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물 또는 이들의 염, 및 세포독성제 및 방사선 치료를 포함하는 추가적인 활성 약학 성분 또는 성분의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별적인 순차 투여를 지칭한다. 투여가 동시적이지 않은 경우, 화합물은 서로 근접한 시간에 투여된다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지 여부는 중요하지 않으며, 예를 들어, 하나의 화합물은 국소 투여될 수 있고 다른 화합물은 경구 투여될 수 있다.
이러한 추가적인 보조제들은 본 발명의 화합물-함유 조성물과 별도로 다중 투여 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 또는, 이들 보조제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로 투여되는 경우, 2가지 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로에 대해 통상 5시간 이내에 일정 기간 내에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 별도의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 추가 치료제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 (전술한 바와 같은 추가 치료제를 포함하는 조성물에서의) 추가 치료제의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정 방식에 따라 달라지게 된다. 특정 구현예들에서, 본 발명의 조성물은 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화된다.
통상적으로, 치료 중의 질환 또는 병태에 대한 활성을 갖는 임의의 보조제가 공동 투여될 수 있다. 이러한 보조제의 예는 V.T의 Cancer Principles and Practice of Oncology(Devita 및 S. Hellman(편집자), 제6판(2001년 2월 15일), Lippincott Williams & Wilkins Publishers)에서 찾을 수 있다. 당업자는 관련된 약물 및 질병의 특정 특성에 기초하여 어떤 제제의 조합이 유용할 것인지를 구별할 수 있을 것이다.
일 구현예에서, 치료 방법에는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 세포독성제를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 억제 또는 방지하고/하거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 세포독성 작용제는 방사성동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성동위원소); 화학요법제; 성장 저해제; 효소 및 이들의 단편, 예컨대 핵산분해 효소; 그리고 독소, 예컨대 소형 분자 독소, 또는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소뿐만 아니라 이들의 단편 및/또는 변이체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
예시적인 세포독성 작용제는 항미소관 작용제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 국소이성화효소 II 저해제, 대사길항물질, 국소이성화효소 I 저해제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 저해제, 비-수용체 티로신 키나아제 혈관신생 저해제, 면역치료제, 친아폽토시스성 작용제, LDH-A의 저해제, 지방산 생합성의 저해제, 세포 주기 신호전달 저해제, HDAC 저해제, 프로테아좀 저해제, 그리고 암 물질대사의 저해제에서 선택될 수 있다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물을 포함한다. 화학요법제의 예는 엘로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉(VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG(겔다나마이신), 라디시콜, 젖산 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 수니티브(SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), 피나수네이트(VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU(5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신(Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제, 예를 들어, 티오테파 및 CYTOXAN® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예를 들어, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예를 들어, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 부신피질호르몬제 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함하는 5a-환원효소); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예를 들어, 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예를 들어, 에네다이인 항생제 (예를 들어, 칼리케아마이신, 특히, 칼리케아마이신 γ1I 및 칼리케아마이신 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 에베롤리무스, 소트라타우린, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항대사물질; 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄과 같은 항부신; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 안사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (무-크레모포어), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기 어느 하나의 약학상 허용되는 염, 산 및 유도체; 뿐만 아니라 상기 둘 이상의 복합물, 예를 들어, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 복합 요법의 약어 CHOP, 및 옥살리플라틴 (ELOXATINTM)을 5-FU 및 류코보린과 복합하여 사용하는 치료 요법의 약어 FOLFOX를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
화학요법제는 또한, (i) 예를 들면, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 구연산염 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리녹시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON® (토레미핀 구연산염)을 비롯하여, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 저해하는 작용을 하는 항호르몬 작용제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERMs); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 저해하는 아로마타아제 저해제, 예컨대 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세트산염), AROMASIN® (엑세메스테인; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis) 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트립테렐린, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루오시메스테론, 모든 트랜스레티노산, 펜레티나이드뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 저해제; (v) 지질 키나아제 저해제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 일탈적 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자, 예컨대 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras의 발현을 저해하는 것들; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 저해제 (예를 들면, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 저해제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; 국소이성화효소 1 저해제 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; 그리고 (ix) 전술한 것들 중 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.
화학요법제는 또한 항체들, 가령, 알렘투주맙 (캄파스), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, A mgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (Bexxar, Corixia), 및 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가마이신 (MYLOTARG®, Wyeth)을 포함한다. 본원 발명의 화합물과 병용으로 작용제로서 치료 잠재력을 갖는 추가의 인간화 단일클론 항체는 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신, 이플리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트라제탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모루킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 그리고 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 재조합, 배타적으로 인간-서열, 전장 IgG1 λ 항체인 항-인터류킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)를 포함한다.
화학요법제는 또한 EGFR에 결합하거나 이와 다른 방식으로 직접적으로 상호작용하여, 그 신호전달 활성을 방해 또는 감소시키는 화합물을 지칭하는 "EGFR 억제제"를 포함하고, 이는 대안적으로 "EGFR 길항제"로 지칭된다. 이러한 제제들의 예들에는 EGFR에 결합하는 항체들 및 소형 분자들이 포함된다. EGFR에 결합하는 항체들의 예는 MAb 579(ATCC CRL HB 8506), MAb 455(ATCC CRL HB8507), MAb 225(ATCC CRL 8508), MAb 528(ATCC CRL 8509)(미국 특허 제4,943,533호, Mendelsohn et al. 참조) 및 이의 변이체, 예컨대, 키메라화 225(C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX®) 및 재성형된 인간 225(H225)(WO 96/40210, 임클론 시스템즈(Imclone Systems Inc.) 참조); 완전한 인간 EGFR-표적 항체인 IMC-11F8(임클론); II형 돌연변이 EGFR에 결합하는 항체(미국 특허 제5,212,290호); 미국 특허 제5,891,996호에 기재된 바와 같이 EGFR에 결합하는 인간화 및 키메라 항체; 및 EGFR에 결합하는 인간 항체, 예컨대, ABX-EGF 또는 파니투무맙(WO98/50433, 어브제닉스(Abgenix)/암젠을 참조); EMD 55900(Stragliotto et al. Eur. Cancer 32A:636--640 (1996)); EMD7200 (마투주맙) EGFR 결합 (EMD/Merck)을 위하여 EGF 및 TGF-알파 둘 모두와 경쟁하는 EGFR에 대하여 지향된, 인간화된 EGFR 항체; 및 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (GenMab); 완전 인간 항체 (하기로 공지됨: E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6.3으로 3 및 US 6,235,883에 기재; MDX-447 (Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화된 mAb 806 (Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004) 참조). 항-EGFR 항체는 세포독성제와 접합되어, 면역접합체를 생성할 수 있다 (예컨대, EP659,439A2, Merck Patent GmbH 참조). EGFR 길항제는 하기를 포함한다: 하기에 기술된 화합물과 같은 소분자: 미국 특허 번호 미국 특허 번호 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008, 및 5,747,498, 뿐만 아니라 하기의 PCT 공보: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016, 및 WO99/24037에 기재된 화합물과 같은 소분자를 포함한다. 특정 소분자 EGFR 길항제는 OSI-774(CP-358774, 에를로티닙, 타쎄바® 제넨텍/OSI 제약); PD 183805(CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴린일)프로폭시]-6-퀴나졸린일]-, 디히드로클로라이드, 화이자 사); ZD1839, 게피티닙(이레사®) 4-(3’-클로로-4’-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린, 아스트라제네카); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, 제네카); BIBX-1382(N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)); PKI-166((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드; EKB-569(N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드)(와이어쓰); AG1478(화이자); AG1571(SU 5271; 화이자); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙(타이커브®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민)을 포함한다.
화학치료제들은 또한 선행하는 단락에 나타낸 EGFR-표적화된 약물을 포함한 “티로신 키나제 억제제"; 소분자 HER2 티로신 키나제 억제제, 예컨대, 다케다(Takeda)로부터 입수 가능한 TAK165(; CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 키나제의 경구 선택적 억제제(화이자 및 OSI); 이중-HER 억제제, 예컨대, EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포 둘다를 억제하는 EKB-569(와이어쓰로부터 입수 가능함); 라파티닙(GSK572016; 글락소-스미스클라인(Glaxo-SmithKline)으로부터 입수 가능함), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나제 억제제; PKI-166 (노바르티스(Novartis)로부터 입수 가능함); 범-HER 억제제, 예컨대, 카네르티닙(CI-1033; 파마시아(Pharmacia)); Raf-1 신호전달을 억제하는 Raf-1 억제제, 예컨대, ISIS 파마슈티컬스(ISIS Pharmaceuticals)로부터 입수 가능한 안티센스 제제 ISIS-5132; 비-HER 표적화된 TK 억제제, 예컨대, 이마티닙 메실레이트(글리벡®, 글락소-스미스클라인으로부터 입수 가능함); 다중-표적화된 티로신 키나제 억제제, 예컨대, 수니티닙(수텐트(SUTENT)®, 화이자로부터 입수 가능함); VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대, 바탈라닙(PTK787/ZK222584, 노바르티스/쉐링(Schering) AG로부터 입수 가능함); MAPK 세포외 조절된 키나제 I 억제제 CI-1040(파마시아로부터 입수 가능함); 퀴나졸린, 예컨대, PD 153035,4-(3-클로로아닐리노)퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대, CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 커큐민(디페룰로일 메탄, 4,5-비스(4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 함유한 티르포스틴; PD-0183805(워너-램버트(Warner-Lamber)); 안티센스 분자(예컨대, HER-부호화 핵산에 결합하는 안티센스 분자); 퀴녹살린(미국 특허 제 5,804,396호); 트리포스틴(미국 특허 제 5,804,396호); ZD6474(아스트라제네카); PTK-787(노바르티스/쉐링 AG); 범-HER 억제제, 예컨대, CI-1033(화이자); 아피니탁(ISIS 3521; 이시스/릴리(Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트(글리벡®); PKI 166(노바르티스); GW2016(글락소-스미스클라인); CI-1033(화이자); EKB-569(와이어쓰); 세막시닙(화이자); ZD6474(아스트라제네카); PTK-787(노바르티스/쉐링 AG); INC-1C11(임클론), 라파마이신(시롤리무스, 라파뮨®); 또는 하기의 특허 공보들: 미국 특허 제 5,804,396호; WO 1999/09016(아메리칸 사이나미드(American Cyanamid)); WO 1998/43960(아메리칸 사이나미드); WO 1997/38983(워너-램버트); WO 1999/06378(워너-램버트); WO 1999/06396(워너-램버트); WO 1996/30347(화이자 사); WO 1996/33978(제네카); WO 1996/3397(제네카) 및 WO 1996/33980(제네카) 중 임의의 것에 기재된 바를 포함한다.
화학요법제는 또한 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 시클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 아미포스틴, 아르세닉 트라이옥사이드, 아스파라기나제, 생 BCG, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다르베포에틴 알파, 데닐루킨, 덱스라족세인, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파- 2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도마이드, 레바미솔, 메스나, 메톡살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 다이소듐, 플리마카이신, 포르피머 소듐, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로마이드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트, 및 졸레드로닉 애시드, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학치료제들은 또한 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노나이드, 부데소니드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베타메타손 인산나트륨, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 플루오코르톨론, 히드로코르티손-17- 부티레이트, 히드로코르티손-17- 발레레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항염증 펩티드(ImSAID), 예컨대, 페닐알라닌-글루타민-글리신(FEG) 및 이의 D-이성질체 형태(feG)(이뮬란 바이오세라퓨틱스(IMULAN BioTherapeutics), LLC); 항-류마티스 약물, 예컨대, 아자티오프린, 시클로스포린(시클로스포린 A), D-페니실라민, 금염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노미드미노시클린, 설파살라진, 종양 괴사 인자 알파(TNFα) 차단제, 예컨대, 에타네셉트(엔브렐(Enbrel)), 인플릭시맵(레미케이드(Remicade)), 아달리무맙(휴미라(Humira)), 세르톨리주맙 페골(심지아(Cimzia)), 골리무맙(심포니(Simponi)), 인터루킨 1(IL-1) 차단제, 예컨대, 아나킨라(키네렛(Kineret)), T 세포 공자극 차단제, 예컨대, 아바타셉트(오렌시아(Orencia)), 인터루킨 6(IL-6) 차단제, 예컨대, 토실리주맙(악테메라(ACTEMERA)®); 인터루킨 13(IL-13) 차단제, 예컨대, 레브리키주맙; 인터페론 알파(IFN) 차단제, 예컨대, 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제, 예컨대, 류맙(rhuMAb) 베타7; IgE 경로 차단제, 예컨대, 안티-M1 프라임; 분비된 동형삼량체 LTa3 및 막결합 이종삼합체 LTa1/β2 차단제, 예컨대, 항-림포톡신 알파(LTa); 방사성 동위 원소(예컨대, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 루테튬(Lu)의 방사성 동위 원소); 기타 임상시험용 제제, 예컨대, 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18-OCH3, 또는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(L-739749, L-744832); 폴리페놀, 예컨대, 케르세틴, 레스베라트롤, 피세아타놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산, 및 이의 유도체; 자가 포식 억제제, 예컨대, 클로로퀸; 델타-9-테트라히드로칸나비놀(드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 아세틸캄토테신, 스코폴 렉틴, 및 9-아미노캄토테신); 포도필로톡신; 테가푸르(유프토랄(UFTORAL)®); 벡사로텐(타그레틴(TARGRETIN)®); 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트(예를 들어, 보네포스(BONEFOS)® 또는 오스탁(OSTAC)®), 에티드로네이트(디드로칼(DIDROCAL)®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트(조메타(ZOMETA)®), 알렌드로네이트(포사맥스(FOSAMAX)®), 파미드로네이트(아레디아(AREDIA)®), 틸루드로네이트(스켈리드(SKELID)®, 또는 리세드로네이트(악토넬(ACTONEL)®); 및 표피 성장 인자 수용체(EGF-R); 백신, 예컨대, 테라토프(THERATOPE)® 백신; 페리포신, COX-2 억제제(예컨대, 셀레콕십 또는 에토리콕십), 프로테오좀 억제제(예컨대, PS341); CCI-779; 티피파르닙(R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제, 예컨대, 오블리머센 나트륨(제나센스(GENASENSE)®; 픽산트론; 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예컨대, 로나파르닙(SCH 6636, 사라사르(SARASAR)TM); 및 상기 화학치료제들 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 화학치료제들 중 둘 이상의 조합, 예컨대, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 조합 요법의 약어인 CHOP; 및 5-FU 및 류코보린과 병용으로 한 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN)TM)을 사용한 치료 요법의 약어인 폴폭스(FOLFOX)를 포함한다.
화학요법제는 또한 진통 해열, 및 항-염증 효과를 가진 비-스테로이드 항-염증 약물을 포함한다. NSAID는 상기 효소 시클로옥시게나제의 비-선택적 억제제를 포함한다. NSAID의 구체적 예들에는 아스피린, 프로피온산 유도체, 가령, 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세틱 애시드 유도체, 가령, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 디클로페낙 애시드 유도체, 가령, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 아이속시캄, 페나믹 애시드 유도체, 가령, 메페나믹 애시드, 메클로페나믹 애시드, 플루페나믹 애시드, 톨페나믹 애시드, 및 COX-2 억제제, 가령, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 로페콕시브, 및 발데콕시브가 포함된다. NSAIDs는 질환 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경곤란증, 전이성 뼈 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 손상에 기인한 경등도 내지 중등도 통증, 열병, 일레우스, 그리고 신장 산통의 증후 경감을 위해 처방될 수 있다.
특정 구현예들에서, 화학요법제는 독소루비신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 인터페론, 백금 유도체, 택산(예: 파크리키탁셀, 도세탁셀), 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴), 안트라시클린(예: 독소루비신), 에피포도필로톡신(예: 에토포사이드), 시스플라틴, mTOR 억제제(예: 라파마이신), 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜히친, 트리메트렉세이트, 메토프리네 시클로스포린, 다우노루비신, 페니포사이드, 암포테리신 알킬화제(예: 클로람부실), 5-메타우라실, 캄프토테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, 및 기타의 것들 중에서 이미티니브 메실레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 구현예들에서, 본 발명의 화합물은 베바시주맙 또는 파니투맙과 같은 생물학적 제제와 조합하여 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 아바렐릭스, 알데슬류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인 알로퓨리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘 BCG 라이브, 베바쿠지맙, 플루오로유라실, 벡사로틴, 브레오마이신, 보르테조미브, 부설판,칼루스테론, 카페시타빈, 캄푸토테신, 카르보플라틴, 카무스틴, 세투시맙, 클로람부실, 클래드리빈, 클로파라바인, 시클로포스파미드, 시타라빈, 닥티노마이신, 다비페틴 알파, 다우노루비신, 데닐류킨, 덱라독산, 도세탁셀, 독소루비신(중성), 염산 독소루비신, 프로피오네이트 드로모스타놀론 에피루비신, 에포에틴 알파 엘로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 인산염, 에토포사이드, 엑세메스테인, 필그라스트림, 플록수리딘, 플루다바인, 풀베스트란트 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 아세트산 고세릴린, 아세트산 히스릴린 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 레우프로라이드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 6-MP, 메스나 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론 난드롤론, 넬라라바인, 노페투모맙, 오프렐브킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리퍼민, 파미드로네이트, 페가데메즈, 페가스팔가스, 페그필그래스팀, 페메트렉시드 디소듐, 펜토스타틴, 피포브로맨 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프로카르바진 키나크린 라스부리카제 리툭시맙, 사그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레인산, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 페니포사이드, VM-26, 테스토락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미페네,토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 유라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸드로네이트, 또는 졸데론산 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 항증식제 또는 화학요법제와 조합하여 투여된다.
또한, 화학요법제는 도네페질 염산염 및 리바스티그민과 같은 알츠하이머병 치료제;
L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘과 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예: Avonex® 및 Rebif®), 글라티라머 아세테이트 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 몬테루카스트 나트륨과 같은 천식 치료제; 자이프렉사(zyprexa), 리스페달(risperdal), 세로켈(seroquel) 및 할로페리돌(haloperidol)과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 시클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절제 및 면역억제제; 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병 제제와 같은 신경영양 인자; 베타 차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자와 같은 혈액 장애 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 장애 치료제를 포함한다.
추가로, 화학요법제는 임의의 화학요법제의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 화학요법제의 유도체, 뿐만 아니라 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, PD-1 축 결합 길항제와 조합하여 암을 치료하기 위해 본원 또는 그 구현예 또는 양태에 기재된 화학식 (A) (B), (B-1), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID ), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하기 위한 방법을 제공한다.
용어 "PD-1 축 결합 길항제"는, T-세포 기능(예컨대, 증식, 사이토카인 생성, 표적 세포 사멸)을 복구하거나 증진시키는 결과를 갖는, PD-1 신호전달 축 상의 신호전달로부터 유발된, T-세포 기능이상을 제거하기 위하여, 이의 결합 상대 중 하나 또는 그 이상과의 PD-1 축 결합 상대의 상호작용을 억제하는 분자를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제, 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.
용어 “PD-1 결합 길항제”는, 이의 결합 상대, 예컨대 PD-L1, PD-L2 중 하나 이상과의 PD-1의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 구현예들에 있어서, PD-1 결합 길항제는 PD-1이 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 특정 양상에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 PD-1이 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 것을 억제한다. 예를 들어, PD-1 결합 길항제들은 PD-L1 및/또는 PD-L2 와의 PD-1의 상호작용으로부터 유발된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 방해하는, 항 PD-1 항체, 이의 항원-결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 기타 분자를 포함한다. 일 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공자극 신호를 감소시켜, 기능 장애 T 세포의 기능 장애를 줄여준다(예컨대, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 증진시킨다). 일부 구현예들에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제는 항 PD-1 항체이다. PD-1 결합 길항제의 구체적인 예들은 아래에 제공된다.
용어 “PD-L1 결합 길항제”는, 이의 결합 상대, 예컨대 PD-1, B7-1 중 하나 또는 그 이상과의 PD-L1의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 구현예들에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 특정 양상에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 PD-1 및/또는 B7-1에 결합하는 것을 억제한다. 일부 구현예들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는, 이의 결합 상대, 예컨대 PD-1, B7-1 중 하나 이상과의 PD-L1의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 방해하는 항-PD-L1 항체, 이의 항원-결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 기타 분자들을 포함한다. 일 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개된 음성 공통자극 신호를 감소시켜, 기능 장애 T-세포의 기능 장애를 줄여 준다(예컨대, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 증진시킨다). 일부 구현예들에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항 PD-L1 항체이다. PD-L1 결합 길항제의 구체적인 예들은 아래에 제공된다.
용어 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2가 이의 결합 짝들 중 하나 또는 그 이상, 예컨대 PD-1과 상호작용하는 것으로부터 유발된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 구현예들에서, PD-L2 결합 길항제는 이의 결합 짝들 중 하나 이상에 대한 PD-L2의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, 상기 PD-L2 결합 길항제는 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 억제한다. 일부 구현예들에서, 상기 PD-L2 길항제들은, 이의 결합 상대, 예컨대 PD-L1 중 하나 또는 그 이상과의 PD-L2의 상호작용으로부터 유발된 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 방해하는 항-PD-L2 항체, 이의 항원-결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 기타 분자들을 포함한다. 일 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2를 통해 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개되는 음성 공자극 신호를 감소시켜, 기능 장애 T 세포의 기능 장애를 줄여준다(예컨대, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 증진시킨다). 일부 구현예들에서, PD-L2 결합 길항제는 면역접합체이다.
PD-1 축 결합 길항제
본원에 기재된 화학식 (A) (B), (B-1), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID ), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 PD-1 축 결합 길항제의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체의 암 치료 방법이 제공된다. 또한, 본원에 기재된 화학식 (A) (B), (B-1), (I), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID ), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 PD-1 축 결합 길항제의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체(암 보유 개체 등)의 면역 기능 또는 반응을 증진시키기 위한 방법이 제공된다.
상기 방법에서, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PDL1 결합 길항제 및/또는 PDL2 결합 길항제를 포함한다. "PD-1"에 대한 대안적인 명칭은 CD279 및 SLEB2를 포함한다. “PDL1”에 대한 대안적인 명칭은 B7-H1, B7-4, CD274, 및 B7-H를 포함한다. “PDL2”에 대한 대안적인 명칭은 B7-DC, Btdc, 및 CD273을 포함한다. 일부 구현예들에서, PD-1, PDL1, 및 PDL2 는 인간 PD-1, PDL1 및 PDL2이다.
일부 구현예들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 리간드 결합 짝(들)에 대한 PD-1의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-1 리간드 결합 짝은 PDL1 및/또는 PDL2이다. 다른 구현예에서, PDL1 결합 길항제는 결합 짝(들)에 대한 PDL1의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PDL1 결합 짝(들)는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 다른 구현예에서, 상기 PDL2 결합 길항제는 결합 짝(들)에 대한 PDL2의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PDL2 결합 짝은 PD-1이다. 길항제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 또는 소분자일 수 있다. 상기 길항제가 항체인 경우, 일부 구현예들에서 상기 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 불변 영역을 포함한다.
항 PD-1 항체
일부 구현예들에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제는 항 PD-1 항체이다. 다양한 항 PDL1 항체가 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 본원의 구현예들 중 임의의 것에서, 상기 PD-1 항체는 인간 PD-1 또는 이의 변이체에 결합할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 Fab, Fab’-SH, Fv, scFv, 및 F(ab’)2 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 단편이다. 일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 키메라 또는 인간화 항체이다. 다른 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 인간 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 니볼루맙(CAS 등록 번호: 946414-94-4). MDX-1106-04, MDX-1106, ONO-4538, BMS-936558, 및 OPDIVO®로도 공지된 니볼루맙(브리스톨-마이어스-스퀴브/오노(Bristol-Myers Squibb/Ono))은 WO2006/121168에 기재된 항 PD-1 항체이다. 니볼루맙은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 상기 중쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00257
(서열 번호:1), 및
(b) 상기 경쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00258
(서열 번호: 2).
일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 서열 번호 1 및 서열 번호 2의 6개의 HVR 서열(예컨대, 서열 번호 1의 3개의 중쇄 HVR 및 서열 번호 2의 3개의 경쇄 HVR)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 서열 번호 1의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 펨브로리주맙(CAS 등록 번호: 1374853-91-4). MK-3475, 머크(Merck) 3475, 람브롤리주맙, SCH-900475 및 KEYTRUDA®로도 공지되어 있는 펨브롤리주맙(머크)은 WO2009/114335에 기재되어 있는 항 PD-1 항체이다. 펨브롤리주맙은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 상기 중쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00259
(서열 번호:3), 및
(b) 상기 경쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00260
(서열 번호: 4).
일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 서열 번호 3 및 서열 번호 4의 6개의 HVR 서열(예컨대, 서열 번호 3의 3개의 중쇄 HVR 및 서열 번호 4의 3개의 경쇄 HVR)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 서열 번호 3의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 4의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 MEDI-0680(AMP-514; 아스트라제네카(AstraZeneca))이다. MEDI-0680은 인간화 IgG4 항 PD-1 항체이다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 PDR001 (CAS 등록 번호 1859072-53-9; Novartis)이다. PDR001은 PD-1에 대한 PDL1 및 PDL2의 결합을 차단하는 인간화 IgG4 항 PD-1 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 REGN2810(리제네론(Regeneron))이다. REGN2810는 인간 항 PD1 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 BGB-108(베이진(BeiGene)이다. 일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 BGB-A317(베이진(BeiGene)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 JS-001(상하이 준시(Shanghai Junshi))이다. JS-001은 인간화 항 PD1 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 STI-A1110(소렌토(Sorrento))이다. STI-A1110는 인간 항 PD1 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 INCSHR-1210(인사이트(Incyte))이다. INCSHR-1210은 인간 IgG4 항 PD1 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 PF-06801591(화이자(Pfizer))이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 TSR-042(ANB011; 테사로/아납티스바이오(Tesaro/AnaptysBio)로도 공지됨)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 AM0001(ARMO 바이오사이언스(Biosciences))이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 ENUM 244C8(이뉴머럴 바이오메디컬 홀딩스)이다. ENUM 244C8은 PD-1에 대한 PDL1의 결합을 차단하지 않고 PD-1 기능을 억제하는 항 PD-1 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 ENUM 388D4(이뉴머럴 바이오메디컬 홀딩스)이다. ENUM 388D4는 PD-1에 대한 PDL1의 결합을 경쟁적으로 억제하는 항 PD-1 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PD-1 항체는 WO2015/112800(출원인: 리제네론), WO2015/112805(출원인: 리제네론), WO2015/112900(출원인: 노바르티스), US20150210769(노바르티스에 배정), WO2016/089873(출원인: 셀진(Celgene)), WO2015/035606(출원인: 베이진), WO2015/085847(출원인: 상하이 항서 파마슈티컬스(Shanghai Hengrui Pharmaceutical)/중국 항서 제약(Jiangsu Hengrui Medicine)), WO2014/206107(출원인: 상하이 준시 바이오사이언스(Shanghai Junshi Biosciences)/준명 바이오사이언스(Junmeng Biosciences)), WO2012/145493(출원인: 앰플리뮨(Amplimmune)), US9205148(메드이뮨(MedImmune)에 배정), WO2015/119930(출원인: 화이자/머크), WO2015/119923(출원인: 화이자/머크), WO2016/032927(출원인: 화이자/머크), WO2014/179664(출원인: 아납티스바이오), WO2016/106160(출원인: 이뉴머럴), 및 WO2014/194302(출원인: 소렌토)에 기재된 PD-1 항체로부터 6개의 HVR 서열(예컨대, 3개의 중쇄 HVR 및 3개의 경쇄 HVR) 및/또는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
항 PDL1 항체
일부 구현예들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 항 PDL1 항체이다. 다양한 항 PDL1 항체가 본원에서 고려되고 설명된다. 본원의 구현예들 중 임의의 것에서, 상기 분리된 항 PDL1 항체는 인간 PDL1, 예를 들어 유니프롯KB/스위스-프롯(UniProtKB/Swiss-Prot) 수탁 번호 Q9NZQ7.1에 나타낸 인간 PDL1 또는 이의 변이체에 결합할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 PDL1 및 PD-1 사이의 및/또는 PDL1 및 B7-1 사이의 결합을 억제할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항 PDL1 항체는 Fab, Fab’-SH, Fv, scFv, 및 F(ab’)2 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 단편이다. 일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 키메라 또는 인간화 항체이다. 일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 인간 항체이다. 본 발명의 방법에 유용한 항-PDL1 항체의 예 및 이들의 제조 방법은 PCT 특허 출원 WO 2010/077634 A1 및 미국 특허 제8,217,149에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참조로 원용된다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 아테졸리주맙(CAS 등록 번호: 1422185-06-5). MPDL3280A로도 공지된 아테졸리주맙(제넨텍)은 항 PDL1 항체이다.
아테졸리주맙은 다음을 포함한다:
(a) GFTFSDSWIH(서열 번호:5), WISPYGSTYADSVKG(서열 번호:6) 및 RHPGGFDY(서열 번호:7) 각각의 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열, 및
(a) RASQDVSTAVA(서열 번호:8), SASFLYS(서열 번호:9) 및 QQYLYHPAT(서열 번호:10) 각각의 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열.
아테졸리주맙은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 상기 중쇄 가변 영역 서열은 하기의 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00261
(서열 번호:11), 및
(b) 상기 경쇄 가변 영역 서열은 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00262
(서열 번호: 12).
아테졸리주맙은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 상기 중쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00263
(서열 번호:13), 및
(b) 상기 경쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00264
(서열 번호: 14).
일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 아벨루맙(CAS 등록 번호: 1537032-82-8). MSB0010718C로도 공지된 아벨루맙은 인간 단클론성 IgG1 항 PDL1 항체(머크 KGaA, 화이자)이다. 아벨루맙은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하고, 여기서:
(a) 상기 중쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00265
(서열 번호:15), 및
(b) 상기 경쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00266
(서열 번호: 16).
일부 구현예들에서, 상기 항-PDL1 항체는 서열 번호 15 및 서열 번호 16의 6개의 HVR 서열(예컨대, 서열 번호 15의 3개의 중쇄 HVR 및 서열 번호 16의 3개의 경쇄 HVR)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PDL1 항체는 서열 번호 15의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 16의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 더발루맙(CAS 등록 번호: 1428935-60-7). MEDI4736으로도 공지된 더발루맙은 WO2011/066389 및 US2013/034559에 기재된 Fc 최적화 인간 단클론성 IgG1 카파 항 PDL1 항체(메드이뮨, 아스트라제네카)이다. 더발루맙은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하고, 여기서:
(a) 상기 중쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00267
(서열 번호:17), 및
(b) 상기 경쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00268
(서열 번호: 18).
일부 구현예들에서, 상기 항-PDL1 항체는 서열 번호 17 및 서열 번호 18의 6개의 HVR 서열(예컨대, 서열 번호 17의 3개의 중쇄 HVR 및 서열 번호 18의 3개의 경쇄 HVR)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PDL1 항체는 서열 번호 17의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 18의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 MDX-1105(브리스톨 마이어스 스퀴브)이다. BMS-936559로도 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항 PDL1 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 LY3300054(엘리 릴리(Eli Lilly))이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 STI-A1014(소렌토(Sorrento))이다. STI-A1014는 인간 항 PDL1 항체이다.
일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 KN035(쑤저우 알파맙(Suzhou Alphamab))이다. KN035는 낙타 파지 디스플레이 라이브러리로부터 생성된 단일 도메인 항체(dAB)이다.
일부 구현예들에서, 상기 항-PDL1 항체는 절단될 때(예컨대, 종양 미세 환경에서 프로테아제에 의해) 항체 항원 결합 도메인을 활성화하여, 예컨대 비결합 입체 모이어티를 제거함으로써 이의 항원에 결합하도록 하는 절단성 모이어티 또는 링커를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항 PDL1 항체는 CX-072(사이톰엑스 테라퓨틱스(CytomX Therapeutics))이다.
일부 구현예들에서, 상기 PDL1 항체는 US20160108123(노바티스에 배정), WO2016/000619(출원인: 베이진), WO2012/145493(출원인: 앰플리뮨(Amplimmune)), US9205148(메드이뮨(MedImmune)에 배정), WO2013/181634(출원인: 소렌토), 및 WO2016/061142(출원인: 노바티스)에 기재된 PDL1 항체로부터 6개의 HVR 서열(예컨대, 3개의 중쇄 HVR 및 3개의 경쇄 HVR) 및/또는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 추가의 특정 양태에서, 상기 PD-1 또는 PDL1 항체는 감소된 또는 최소의 효과기 기능을 가진다. 다른 추가의 특정한 양상에서, 최소 작동체 기능은 “작동체-없는 Fc 돌연변이” 또는 비글리코실화 돌연변이로부터 발생한다. 다른 추가의 구현예에서, 상기 효과기 없는 Fc 변이는 불변 영역 내에서의 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다. 일부 구현예들에서, 상기 분리된 항 PDL1 항체는 비당화된다. 항체들의 당화는 전형적으로 N-연결 또는 O-연결된다. N 연결은 탄수화물 모이어티가 아스파라긴 잔기의 측쇄에 부착되는 것을 의미한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 탄수화물 모이어티를 아스파라긴 측쇄에 효소적으로 부착하기 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에 상기 트리펩티드 서열들 중 어느 하나의 존재는 가능한 당화 부위를 생성한다. O 연결된 당화는 히드록시아미노산, 가장 일반적으로는 세린 또는 트레오닌으로의 당 N 아세틸갈락토사민, 갈락토오스 또는 자일로스의 부착을 의미하지만, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신이 또한 사용될 수 있다. 항체의 당화부위의 제거는 전술된 트리펩티드 서열들(N-연결 당화 부위의 경우) 중 하나가 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 용이하게 달성된다. 상기 변경은 당화 부위 내의 아스파라긴, 세린 또는 트레오닌 잔기의 또 다른 아미노산 잔기의 치환(예컨대, 글리신, 알라닌 또는 보존적 치환)에 의해 이루어질 수 있다.
기타 PD-1 길항제
일부 구현예들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는, 면역접합체(예컨대, 불변 영역(예컨대, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PDL1 또는 PDL2의 세포외 또는 PD-1 결합부를 포함하는 면역접합체)이다. 일부 구현예들에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. B7-DCIg로도 공지된 AMP-224(CAS 등록 번호 1422184-00-6; 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)/메드이뮨)는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재된 PDL2-Fc 융합 가용성 수용체이다.
일부 구현예들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 펩티드 또는 소분자 화합물이다. 일부 구현예들에서, 상기 PD-1 결합 길항제는 AUNP-12(피에르 파브르(PierreFabre)/오리진(Aurigene))이다. 예를 들어, WO2012/168944, WO2015/036927, WO2015/044900, WO2015/033303, WO2013/144704, WO2013/132317 및 WO2011/161699를 참조하라.
일부 구현예들에서, 상기 PDL1 결합 길항제는 PD-1을 억제하는 소분자이다. 일부 구현예들에서, 상기 PDL1 결합 길항제는 PDL1을 억제하는 소분자이다. 일부 구현예들에서, 상기 PDL1 결합 길항제는 PDL1 및 VISTA를 억제하는 소분자이다. 일부 구현예들에서, 상기 PDL1 결합 길항제는 CA-170(AUPM-170으로도 공지된)이다. 일부 구현예들에서, 상기 PDL1 결합 길항제는 PDL1 및 TIM3을 억제하는 소분자이다. 일부 구현예들에서, 상기 소분자는 WO2015/033301 및 WO2015/033299에 기재된 화합물이다.
일부 구현예들에서, 치료 방법에는 전술한 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 미토젠 활성화 단백질 키나제(MAPK) 억제제를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 치료 방법에는 전술한 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 RAS/MAPK 경로 억제제를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 치료 방법에는 전술한 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), (IA), (IB), (IC), (IC-1), (ID), (IE), (IF), (IH), (IJ), (IK), 또는 (IL)의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 표피성장인자수용체(EGFR) 억제제를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, RAS/MAPK 경로의 억제제는 KRAS 억제제, RAF 단량체 또는 RAF 이량체 억제제 등의 RAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, EGFR 억제제 또는 MAPK 억제제 또는 이들의 조합이다. 특정 구현예들에서, RAS/MAPK 경로의 억제제는 EGFR 억제제 또는 MAPK 억제제 또는 이들의 조합이다. EGFR 억제제, MAPK 억제제 및/또는 RAS/MAPK 경로 억제제의 예는 Moore, A.R., Rosenberg, S.C., McCormick, F.　et al.의 "RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged?"(Nat Rev Drug Discov　(2020))에 개시되어 있고, 본원에 참조로서 원용되며, 제한되지 않지만 다음을 포함한다: 소토라시브(A mgen의 A mg 510), MRTX849(미라티 치료제), JNJ-74699157/ARS-3248(J&J Wellspring Biosciences), LY3499446(Eli Lilly), GDCBI 1701963(Boehringer Ingelheim), mRNA-5671(Moderna Therapeutics), G12D 억제제(Mirati Therapeutics), RAS(ON) 억제제(Revolution Medicines), BBP-454 (BridgeBio Pharma), SP600125, PLX4032, GW5074, AZD6244, PD98059, 심바스타틴, 알리세르티브, 테리플루노마이드, NSC95397, PD325901, PD98059, 로바스타틴, 소라페닙(NEXAVAR®, Bayer Labs), 베르무라페닙 (ZELBORAF®, Hoffman La Roche Inc.), 다브라페닙 (TAFLINAR®, Novartis 제약회사), 셀루메티닙 (KOSELUGO™, AstraZeneca 제약 LP), 트라데티닙(MEKINIST®, Novartis 제약회사), 울릭세르티닙, 실리마린, 시롤리무스(RAPAMUNE®, PV Prism CV), 라파티닙(TYKERB®/TYVERB®, GlaxosmithKline), 크리조티닙(XALKORI®, PF Prism CVLine), 타셀리십 (Roche), PF-0491502, PF502, 엔테로락톤, PLX4720, PD0325901, PD184352, SC-514, 아리스테립( mLN8237), SB415286, PLX4720, 오브타오클락스(GX15-070), 피마스테립, 베네토클락스(ABT-199/VENCLEXTA®/VENCLYXTO®), 에프레네타포프트(APR-246), 젬시타빈(GEMZAR®), 비리나판트(TL32711), 펙스메티닙(ARRY-614), 아퓨데세르팁, 랄리메티닙(LY2228820, Eli Lily), 코비메티닙(COTELLIC®, Exelixis/Genentech), 프렉사세르팁(LY2606368), 에를로티닙(TARCEVA®, OSI 제약), 베바치주맙(AVSTIN®, Genentech), 벨바라페닙(Hanmi Pharm./Genentech Inc.), 및 비니메티닙(MEKTOVI®, Array Biopharma Inc.)
본 명세서에서 사용되는 "조합"은 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 하나 이상의 화합물과 본 개시의 하나 이상의 기타 화합물 또는 하나 이상의 추가적 치료제의 임의의 혼합물 또는 순열을 의미한다. 문맥상 달리 명시하지 않는 한, "조합"은 하나 이상의 치료제와 동시에 또는 순차적으로 본 발명의 화합물을 전달하는 것을 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명시하지 않는 한, "조합"은 하나 이상의 치료제와 본 발명의 화합물의 용량 형태를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명시하지 않는 한, "조합"은 하나 이상의 치료제와 본 개시의 화합물의 투여 경로를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명시하지 않는 한, "조합"은 하나 이상의 치료제와 본 개시의 화합물의 제형을 포함할 수 있다. 용량 형태, 투여 경로 및 약학적 조성물은 본 명세서에 기재된 내용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
열거된 구현예들
하기의 열거된 구현예들은 본 발명의 일부 양태들을 대표한다.
1. 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00269
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
X1 및 X2은 각각 독립적으로 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 CH이고,
단, X3이 N 이면 X1 및 X2 중 하나 이상이 N이고;
R1은
Figure pct00270
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc은 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, 단 Ra, Rb, 및 Rc 중 둘 이상은 H이고, L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
R1은
Figure pct00271
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, L은 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서
상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서
각각의 Re 및 Rf는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서
상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
단,
만약 R2가 C1-12알킬이되 상기 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
R3이 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하되, 단 X3은 CH이고, 또는
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고;
단:
(i) 만약 R3이 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 상기 C2-4알케닐이 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(ii) 만약 R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하되, 단 X3은 CH이고, R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(iii) 만약 R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고, R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
2. 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 NH(Re)이고,
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴을 형성하되, 단 X3은 CH이다.
3. 구현예 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IA)의 화합물이고:
Figure pct00272
(IA),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
4. 구현예 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (IA)의 상기 화합물은 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고:
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
, 및
Figure pct00278
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
5. 구현예 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IB)의 화합물이고:
Figure pct00279
(IB),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
6. 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 NH(Re)이고,
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로아릴을 형성하되, 단 X3은 CH이다.
7. 구현예 6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IC)의 화합물이고:
Figure pct00280
(IC),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
8. 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
L은 *-CH2-O-**이고,
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 C6아릴을 형성한다.
9. 구현예 8의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (ID)의 화합물이고:
Figure pct00281
(ID),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
10. 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
L은 *-CH2-O-**이고,
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 6원 헤테로아릴을 형성한다.
11. 구현예 10의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IE)의 화합물이고:
Figure pct00282
(IE),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
12. 구현예 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
X3은 CH이고, L은 -CH-CH-이고,
R2가 C3-10알킬이되, 여기서 상기 C3-10알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
R3은 C1-4알콕시이고,
R4는 H이다.
13. 구현예 12의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IF)의 화합물이고:
Figure pct00283
(IF),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
14. 구현예 13의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (IF)의 상기 화합물은 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고:
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
, 및
Figure pct00292
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
15. 구현예 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, R1은
Figure pct00293
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc은 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, 단 Ra, Rb, 및 Rc 중 둘 이상은 H이고, L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
16. 구현예 15의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IG)의 화합물이고:
Figure pct00294
(IG),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
17. 구현예 15 또는 16의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, L이 -CH=CH-이고 R2가 C3-10시클로알킬이되, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
18. 구현예 17의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (I)의 상기 화합물은 화학식 (IH)의 화합물이고:
Figure pct00295
(IH),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 여기서
n은 0, 1 또는 2이고,
각각의 Rx는, 존재한다면, 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
19. 구현예 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, R2가 C1-12알킬이되, 여기서 상기 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이다.
20. 구현예 19에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, L은 -CH=CH-이다.
21. 구현예 19에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, L은 -C≡C-이다.
22. 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
23. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
24. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, 의학 요법에 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
25. 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양의 치료 및/또는 예방에 사용되는 구현예 1 내지 22의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
26. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 암 치료 방법.
27. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, TEAD 활성을 조절하기 위해 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
28. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, TEAD 활성에 의해 매개된 질병 또는 병태의 치료 및/또는 예방에 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
29. 구현예 28의 사용을 위한 화합물에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양이다.
30. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, TEAD 활성에 의해 매개된 질병 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
31. 구현예 30의 상기 사용에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양이다.
32. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그 염과 TEAD를 접촉시키는 단계를 포함하는 TEAD 활성을 조절하기 위한 방법.
33. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 TEAD 활성에 의해 매개된 질병 또는 병태를 치료하기 위한 방법.
34. 구현예 33의 상기 방법에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양이다.
35. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같이 TEAD 활성을 조절하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
36. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 기재된 바와 같이 TEAD 활성에 의해 매개된 질병 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
37. 구현예 36의 상기 사용에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양이다.
38. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법으로서,
Figure pct00300
(I), 여기서:
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 C-R5이며, 여기서 R5는 수소, 시아노, 할로, C(O)NH2, NH(Re), C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C1-6알콕시 및 C6-20아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 CH이며, 단, X3이 N 이면 X1 및 X2 중 하나 이상이 N이고;
R1은
Figure pct00301
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc은 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, 단 Ra, Rb, 및 Rc 중 둘 이상은 H이고, L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
R1은
Figure pct00302
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, L은 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, 또는 C5-13스피로시클릴이고, 여기서
상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, 또는 C5-13스피로시클릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, 여기서
각각의 Re 및 Rf는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서
상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 상기 C2-4알케닐은 NH(Re)로 선택적으로 치환되고; 또는
R3이 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하되, 단 X3은 CH이고; 또는
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
39. 구현예 38의 방법에 의해 제조된 화합물.
40. 화학식 (B)의 화합물:
Figure pct00303
(B),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
X1은 N 또는 C-R5이고, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
X1의 상기 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3은 CH이며;
X2는 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되며;
X3은 N 또는 C-H이고,
단, X3이 N이고 R1이
Figure pct00304
또는
Figure pct00305
이면, X1 및 X2 중 하나 이상이 N이며;
R1은:
(i) 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(ii) N(Re)(CN)이고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
-CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(iii)
Figure pct00306
이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되는데, 단, Ra, Rb 및 Rc 중 2개 이상은 H이고,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
(iv)
Figure pct00307
이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고,
L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서
R2의 상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
단, 만약 R2가 C1-12알킬이되 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며;
R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이며, 또는
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되,
단, 만약:
(I) R3이 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐이 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고,
R1은
Figure pct00308
또는
Figure pct00309
이고,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(ii) R3이 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하되, 단 X3은 CH이고,
R1은
Figure pct00310
또는
Figure pct00311
이고,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 또는
(Iii) R3이 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자, 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고,
R1은
Figure pct00312
또는
Figure pct00313
이면,
R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
Re 및 Rf는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 경우 독립적으로, H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re 및 Rf의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 선택적으로 치환된다.
41. 구현예 40에 따른 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서:
X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 NH(Re)이고,
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이다.
42. 구현예 40 또는 41의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (B)의 상기 화합물은 화학식 (IA)의 화합물이고:
Figure pct00314
(IA),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
43. 구현예 42의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (IA)의 상기 화합물은 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고:
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
, 및
Figure pct00326
, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
44. 구현예 43의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L은 부존재하고 R2는 C6-20아릴이고, 여기서 상기 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
45. 구현예 44에 따른 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 X2는 C-R5이고, 여기서 R5는 시아노이다.
46. 구현예 45의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (IA)의 상기 화합물은 화학식 (IJ)의 화합물이고:
Figure pct00327
(IJ),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
47. 구현예 46의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (IJ)의 상기 화합물은
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
, 및
Figure pct00333
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
48. 구현예 46의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, R1은 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된다.
49. 구현예 48의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (IJ)의 상기 화합물은 화학식 (IK)의 화합물이고:
Figure pct00334
(IK),
여기서, Rg는 H 또는 C1-6알킬, 또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
50. 구현예 46에 따른 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1은 N(Re)(CN)이다.
51. 구현예 50의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 화학식 (IJ)의 상기 화합물은 화학식 (IL)의 화합물이고:
Figure pct00335
(IL),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
52. 구현예 51에 따른 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 Re는 H 또는 C1-6알킬이다.
53. 구현예 41의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (B)의 상기 화합물은 화학식 (IB)의 화합물이고:
Figure pct00336
(IB),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
54. 구현예 40에 따른 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서:
X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 NH(Re)이고,
R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 상기 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3는 CH이다.
55. 구현예 54의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (B)의 상기 화합물은 화학식 (IC)의 화합물이고:
Figure pct00337
(IC),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
56. 구현예 40에 따른 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서:
L은 *-CH2-O-**이고,
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 C6아릴을 형성한다.
57. 구현예 56의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (B)의 상기 화합물은 화학식 (ID)의 화합물이고:
Figure pct00338
(ID),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
58. 구현예 40에 따른 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서:
L은 *-CH2-O-**이고,
R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 6원 헤테로아릴을 형성한다.
59. 구현예 58의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (B)의 상기 화합물은 화학식 (IE)의 화합물이고:
Figure pct00339
(IE),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
60. 구현예 40에 따른 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서:
X3은 CH이고, L은 -CH=CH-이고,
R2가 C3-10알킬이되, 여기서 상기 C3-10알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
R3은 C1-4알콕시이고,
R4는 H이다.
61. 구현예 60의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (B)의 상기 화합물은 화학식 (IF)의 화합물이고:
Figure pct00340
(IF),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
62. 구현예 61의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (IF)의 상기 화합물은
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
, 및
Figure pct00347
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
63. 구현예 40 내지 42, 44 내지 46, 및 53 내지 61의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, R1은
Figure pct00348
이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc은 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고, 단 Ra, Rb, 및 Rc 중 둘 이상은 H이고, L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
64. 구현예 63의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (B)의 상기 화합물은 화학식 (IG)의 화합물이고:
Figure pct00349
(IG),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
65. 구현예 64의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, L이 -CH=CH-이고 R2가 C3-10시클로알킬이되, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
66. 구현예 65의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (B)의 상기 화합물은 화학식 (IH)의 화합물이고:
Figure pct00350
(IH),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
n은 0, 1 또는 2이고,
각각의 Rx는, 존재한다면, 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
67. 구현예 66의 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 화학식 (IH)의 상기 화합물은 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고:
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
, 및
Figure pct00376
, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
68. 구현예 40의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, R2가 C1-12알킬이되, 여기서 상기 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이다.
69. 구현예 68에 따른 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L은 -CH=CH-이다.
70. 구현예 69에 따른 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 L은 -C≡C-이다.
71. 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
, 및
Figure pct00428
, 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
72. (i) 구현예 40 내지 71 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
73. 구현예 40 내지 71 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, 의학 요법에 사용되는 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
74. 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 구현예 40 내지 71의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
75. 구현예 40 내지 71 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 암 치료 방법.
76. 구현예 40 내지 71 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, TEAD 활성을 조절하기 위한 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
77. 구현예 40 내지 71 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, TEAD 활성에 의해 매개된 질병 또는 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
78. 구현예 77의 상기 사용을 위한 화합물에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양이다.
79. 구현예 40 내지 71 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, TEAD 활성에 의해 매개된 질병 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조용 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
80. 구현예 79의 상기 사용에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양이다.
81. 구현예 40 내지 71 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 TEAD를 접촉시키는 단계를 포함하는 TEAD 활성을 조절하기 위한 방법.
82. 구현예 40 내지 71 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 TEAD 활성에 의해 매개된 질병 또는 병태를 치료하기 위한 방법.
83. 구현예 82의 상기 방법에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양이다.
84. 구현예 40 내지 71 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, TEAD 활성을 조절하기 위한 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
85. 구현예 40 내지 71 중 어느 하나에 기재된 바와 같은, TEAD 활성에 의해 매개된 질병 또는 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
86. 구현예 85의 상기 사용에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스톰의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양이다.
87. 화학식 (C)의 화합물을 제조하는 방법:
Figure pct00429
(C),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 염화 아실 화합물을 사용하여 아미노(NH2)기를 아미드(NHC(O)R1)기로 변환하는 단계를 포함하는 방법
Figure pct00430
.
88. 구현예 87의 방법에 의해 제조된 화합물.
화합물의 제조
일반식 및 실시예에 상세히 기재된 하기의 합성 반응식은 본 개시(또는 그 일 구현예 또는 양태)의 화합물을 합성할 수 있는 방법 중 일부를 단지 예시할 뿐이다. 이들 합성 반응식에 대한 다양한 수정이 이루어질 수 있으며, 본 출원에 포함된 개시 내용을 참조한 당업자에게 제시될 수 있을 것이다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질과 시약은 일반적으로 Aldrich Chemical Co.와 같은 상업적인 공급 업체에서 구하거나, 하기에 참조로 원용된 절차들을 따르는 당업자에게 공지된 방법으로 제조한다: Fieser 및 Fieser의 "유기 합성을 위한 시약(Reagents for Organic Synthes)", Wiley & Sons: New York, 1991, 1권 내지 15권; Rodd의 "탄소화합물의 화학(Chemistry of Carbon Compounds)", Elsvier 과학 출판사, 1989, 1-5권 및 부록; 및 "유기 반응(Organic Reactions)", Wiley & Sons: New York, 1991년, Volumes 1권 내지 40권.
상기 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 이용하여 필요에 따라 분리 및 정제될 수 있다. 이들 재료는 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 기존의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압의 불활성 분위기 하에서, 바람직하게는 약 -78°C 내지 약 150°C, 더 바람직하게는 약 0°C 내지 약 125°C의 반응 온도 범위에서 실시한다.
본 명세서에서 특정 예시적인 구현예들이 설명되지만, 본 개시(또는 그 구현예 또는 양태)의 화합물은 본 명세서에 일반적으로 설명된 방법들 및/또는 당업자가 이용 가능한 방법에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
중간체 및 최종 화합물은 플래시 크로마토그래피 및/또는 역상 분취 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및/또는 초임계 유체 크로마토그래피 및/또는 분취 박층 크로마토그래피(Prep TLC)를 사용하여 정제하였다.
질량분석(MS)은 (1) ES+ 모드에서 Sciex 15 분광계를 사용하거나, (2) ESI+ 모드에서 시마즈 액체 크로마토그래피-질량분석(LCMS) 2020 분광계를 사용하여 수행되었다. 달리 명시되지 않은 한, 질량 스펙트럼 데이터는 일반적으로 부모 이온만을 나타낸다. MS 또는 HRMS 데이터는 표시된 경우의 특정 중간체 또는 화합물에 대해 제공된다.
핵 자기 공명 분광법(NMR)은 (1) Bruker AV III 300 NMR 분광계, (2) Bruker AV III 400 NMR 분광계 또는 (3) Bruker AV III 500 NMR 분광계를 사용하여 수행되었으며, 테트라메틸실란을 참조했다.　NMR 데이터는 표시된 경우의 특정 중간체 또는 화합물에 대해 제공된다.
공기에 민감한 시약과 관련된 모든 반응은 불활성 분위기에서 실시했다. 달리 언급되지 않는 한, 시약은 상업적 공급 업체로부터 받아 사용했다.
하기 일반식은 본 개시의 화합물, 중간체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위해 사용된다. 개시된 화합물 및 중간체는 표준 유기 합성 기술과 시판되는 출발 물질 및 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 개시된 화합물 및 중간체의 제조에 사용되는 합성 절차는 화합물 또는 중간체에 존재하는 특정 치환기에 따라 달라지며, 유기 합성에서 표준적인 다양한 보호, 탈보호 및 전환 단계가 요구될 수 있으나, 하기의 일반식에는 예시되지 않을 수 있다는 것을 유의하여야 한다. 또한, 하기 일반식 중 어느 하나에 도시된 단계들은 원하는 중간체 또는 개시된 화합물을 구현하기 위해 화학적으로 실현 가능한 임의의 조합 및 임의의 순서로 사용될 수 있다는 것도 이해되어야 한다.
반응식 1
Figure pct00431
반응식 1은 포스페이트 화합물 및 알데히드 화합물을 사용하여 -CH2-할로기를 -CH=CHR2 모이어티로 전환시키는 일반적인 합성 경로를 기술한다. R2, R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. 할로는 모든 할로겐을 나타낸다. 일부 구현예에서, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다. 일부 구현예에서, 포스페이트 화합물은 P(ORy)3이고, Ry는 예를 들어 C1-8 알킬을 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 특정 변형예에서, 포스페이트 화합물은 P(OEt)3 이다. 상기
Figure pct00432
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 -NRsRt를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이며, 여기서 Rs 및 Rt는 예를 들어 보호기를 포함하는 각각 독립적인 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일부 변형예에서 Rs와 Rt는 상이하다. 다른 변형예에서 Rs와 Rt는 동일하다. 일 구현예에서, -NRsRt는 -NO2이다.
반응식 2
Figure pct00433
반응식 2은 포스페이트 화합물 및 알데히드 화합물을 사용하여 -CH2-OH기를 -CH=CHR2 모이어티로 전환시키는 일반적인 합성 경로를 기술한다. R2, R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. 할로는 모든 할로겐을 나타낸다. 일부 구현예에서, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다. 일부 구현예에서, 포스페이트 화합물은 P(ORy)3이고, Ry는 예를 들어 C1-8알킬을 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 특정 변형예에서, 포스페이트 화합물은 P(OEt)3이다. 상기
Figure pct00434
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 -NRsRt를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이며, 여기서 Rs 및 Rt는 예를 들어 보호기를 포함하는 각각 독립적인 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일부 변형예에서 Rs와 Rt는 상이하다. 다른 변형예에서 Rs와 Rt는 동일하다. 일 구현예에서, -NRsRt는 -NO2이다.
반응식 3
Figure pct00435
반응식 3은 보론산 또는 보론산 에스테르 화합물을 사용하여 할로겐(할로)기를 -CH=CHR2 모이어티로 전환시키는 일반적인 합성 경로를 기술한다. 할로는 모든 할로겐을 나타낸다. 일부 구현예에서, 할로겐기는 염소, 브롬 또는 요오드이다. R2, R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. R"은 예를 들어 수소를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기일 수 있다. 특정 구현예에서, R" 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 고리 구조를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식
Figure pct00436
의 화합물은
Figure pct00437
이다. 상기
Figure pct00438
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 -NRsRt를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이며, 여기서 Rs 및 Rt는 예를 들어 보호기를 포함하는 각각 독립적인 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일부 변형예에서 Rs와 Rt는 상이하다. 다른 변형예에서 Rs와 Rt는 동일하다. 일 구현예에서, -NRsRt는 -NO2이다.
반응식 4
Figure pct00439
반응식 4는 할로 화합물을 사용하여 할로겐(할로)기를 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), 또는 (I)에 대해 위에서 정의한 -L-R2 모이어티로 전환하기 위한 일반적인 합성 경로를 기술한다. 할로는 모든 할로겐을 나타낸다. 일부 구현예에서, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다. R2, R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. 상기
Figure pct00440
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 -NRsRt를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이며, 여기서 Rs 및 Rt는 예를 들어 보호기를 포함하는 각각 독립적인 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일부 변형예에서 Rs와 Rt는 상이하다. 다른 변형예에서 Rs와 Rt는 동일하다. 일 구현예에서, -NRsRt는 -NO2이다.
반응식 5
Figure pct00441
반응식 5는 보론산 또는 보론산 에스테르 화합물을 사용하여 할로겐(할로)기를 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), 또는 (I)에 대해 위에서 정의한 R2 모이어티로 전환하기 위한 일반적인 합성 경로를 기술한다. 할로는 모든 할로겐을 나타낸다. 일부 구현예에서, 할로겐기는 염소, 브롬 또는 요오드이다. R2, R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. R"은 예를 들어 수소를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기일 수 있다. 상기
Figure pct00442
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 -NRsRt를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이며, 여기서 Rs 및 Rt는 예를 들어 보호기를 포함하는 각각 독립적인 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일부 변형예에서 Rs와 Rt는 상이하다. 다른 변형예에서 Rs와 Rt는 동일하다. 일 구현예에서, -NRsRt는 -NO2이다.
반응식 6
Figure pct00443
반응식 6은 할로 화합물을 사용하여 -CH2-할로기를 -CH2-O-R2 모이어티로 전환시키는 일반적인 합성 경로를 기술한다. 할로는 모든 할로겐을 나타낸다. 일부 구현예에서, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다. R2, R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. 상기
Figure pct00444
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 -NRsRt를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이며, 여기서 Rs 및 Rt는 예를 들어 보호기를 포함하는 각각 독립적인 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일부 변형예에서 Rs와 Rt는 상이하다. 다른 변형예에서 Rs와 Rt는 동일하다. 일 구현예에서, -NRsRt는 -NO2이다.
반응식 7
Figure pct00445
반응식 7은 할로겐(할로)기를 아미노(NH2)로 전환시키는 일반적인 합성 경로를 기술한다. 할로는 모든 할로겐을 나타낸다. 일부 구현예에서, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다. R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. 상기
Figure pct00446
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 -L-R2 모이어티를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일 구현예에서, 할로겐(할로)기는 CuI와 같은 적합한 촉매, K3PO4 및 NH3·H2O와 같은 적합한 염기, 및 N 1 ,N 2 -비스(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥살아미드의 존재하에 아미노(NH2) 모이어티로 전환된다.
반응식 8
Figure pct00447
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 염화 아실 화합물을 사용하여 아미노(NH2)기를 아미드(NHC(O)R1)기로 변환하는 단계를 포함하는 방법 R1, R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. 상기
Figure pct00448
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 -L-R2 모이어티를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다.
반응식 9
Figure pct00449
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 염화 아실 화합물을 사용하여 아미노(NH2)기를 아미드(NHC(O)R1)기로 변환하는 단계를 포함하는 방법 R1, R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. 상기
Figure pct00450
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 -L-R2 모이어티를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다.
반응식 10
Figure pct00451
반응식 10은 이민 화합물을 이용하여 할로겐(할로)기를 아미노(NH2)기로 전환시키는 일반적인 합성 경로를 기술한다. R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. R'는 예를 들어 C6-20아릴을 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 상기
Figure pct00452
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 -L-R2 모이어티를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다.
반응식 11
Figure pct00453
반응식 11은 아미노(NH2)기를 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의한
Figure pct00454
모이어티로 전환하기 위한 일반적인 합성 경로를 기술한다. R3, X1, X2, 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 바와 같다. 상기
Figure pct00455
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 -L-R2 모이어티를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일 구현예에서, 아미노(NH2) 모이어티는
Figure pct00456
,
Figure pct00457
, 및 N-메틸모르폴린의 존재 하에
Figure pct00458
모이어티로 전환된다.
반응식 12
Figure pct00459
반응식 12는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물을 형성하기 위한 일반적인 합성 경로를 기술하는 것으로서, 여기서 R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 5원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 X3은 CH이다. X2 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의한 바와 같다. 상기
Figure pct00460
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 -L-R2 모이어티를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 상기
Figure pct00461
모이어티는 예를 들어 다음을 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기일 수 있다: H; 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 -NRsRt, 여기서 Rs 및 Rt는 예를 들어 보호기를 포함하는 각각 독립적인 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일부 변형예에서 Rs와 Rt는 상이하다. 다른 변형예에서 Rs와 Rt는 동일하다. 일 구현예에서, -NRsRt는 -NO2이다. 일 구현예에서, 반응식 12에 요약된 세 단계는 (i)
Figure pct00462
와 같은 적합한 친전자체, (ii) 디에틸알루미늄 클로라이드와 같은 적합한 산, 및 (iii) 알루미늄 트리플루오로메탄술포네이트(알루미늄 트리플레이트)와 같은 적합한 산의 존재하에 순차적으로 수행된다.
반응식 13
Figure pct00463
반응식 13는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물을 형성하기 위한 일반적인 합성 경로를 기술하는 것으로서, 여기서 R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 5원 헤테로시클릴을 형성하며, 여기서 X3은 CH이다. X2 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의한 바와 같다. 상기
Figure pct00464
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의된 -L-R2 모이어티를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 상기
Figure pct00465
모이어티는 예를 들어 다음을 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기일 수 있다: H; 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 -NRsRt, 여기서 Rs 및 Rt는 예를 들어 보호기를 포함하는 각각 독립적인 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일부 변형예에서 Rs와 Rt는 상이하다. 다른 변형예에서 Rs와 Rt는 동일하다. 일 구현예에서, -NRsRt는 -NO2이다. 일 구현예에서, 반응식 13에 요약된 세 단계는 (i) 2-브로모-1,1-디에톡시에탄과 같은 적합한 친전자체, (ii) 페닐프로판올아민(PPA)과 같은 적합한 산, 및 (iii) Rh/C와 같은 적합한 촉매의 존재하에 순차적으로 수행된다.
반응식 14
Figure pct00466
반응식 14는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)의 화합물을 형성하기 위한 일반적인 합성 경로를 기술하는 것으로서, 여기서 R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 X3은 CH이다. X2 및 X3은 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 대해 위에서 정의한 바와 같다. 상기
Figure pct00467
모이어티는 예를 들어 다음을 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기일 수 있다: 메틸과 같은 C1-6알킬; 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1), 또는 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 -L-R2 모이어티. 상기
Figure pct00468
모이어티는 예를 들어 다음을 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기일 수 있다: H; 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 또는 -NRsRt, 여기서 Rs 및 Rt는 예를 들어 보호기를 포함하는 각각 독립적인 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일부 변형예에서 Rs와 Rt는 상이하다. 다른 변형예에서 Rs와 Rt는 동일하다. 일 구현예에서, -NRsRt는 -NO2이다. 일 구현예에서, 반응식 14에 요약된 세 단계는 (i) HNO3와 같은 적합한 산 (ii) Fe와 같은 적합한 촉매, 및 (iii) NH4Cl와 같은 적합한 친전자체의 존재하에 순차적으로 수행된다.
반응식 15
Figure pct00469
반응식 15는 R1이 옥세타닐이고, 옥세타닐이 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 화학식 B 또는 C의 화합물을 형성하기 위한 일반적인 합성 경로를 기술한다. 일부 구현예들에서, Rc는 H이다. 다른 구현예에서, Rd는 메틸이다. H+는 예를 들어 트리플루오로아세트산(TFAA)을 포함하는 임의의 적합한 산이다.
반응식 16
Figure pct00470
반응식 16는 R1이 옥세타닐이고, 옥세타닐이 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 화학식 B 또는 C의 화합물을 형성하기 위한 일반적인 합성 경로를 기술한다. 일부 구현예들에서, Rc는 H이다. 다른 구현예들에서, Rc는 메틸이다.
반응식 17
Figure pct00471
반응식 17은 R1이 N(CN)(Re)인 화학식 B 또는 C의 화합물을 형성하기 위한 일반적인 합성 경로를 기술한다. 특정 구현예들에서, Re는 H이다. 다른 구현예들에서, Re는 C1-6알킬이다. 다른 구현예들에서, Re는 메틸이다. 예를 들어, 수산화나트륨을 포함하는 임의의 허용가능한 염기가 사용될 수 있다.
본원에 개시되는 것은 화학식 II의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 특정 중간체들이다:
Figure pct00472
(II),
또는 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염. Ry는 예를 들어 C1-8알킬을 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 특정 변형예에서, Ry는 메틸이다. 상기
Figure pct00473
모이어티는 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 화학식 (A), (B), (B-1), (C), (C-1) 또는 (I)에 기재된 바와 같은 -NHC(O)R1 모이어티; 또는 -NRsRt를 포함하는 임의의 적합한 원자 또는 기이며, 여기서 Rs 및 Rt는 예를 들어 보호기를 포함하는 각각 독립적인 임의의 적합한 원자 또는 기이다. 일부 변형예에서 Rs와 Rt는 상이하다. 다른 변형예에서 Rs와 Rt는 동일하다. 일 구현예에서, -NRsRt는 -NO2이다.
다른 구현예에서, 하기 실시예에 기재된 바와 같은 중간체 A-M이 개시되어 있다.
실시예
중간체 A
트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르브알데히드의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00474
단계 1: 트랜스-N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복사미드
Figure pct00475
DCM(500 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실산(50.0 g, 0.250 mol) 및 DMF 1 방울의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(33.0 mL, 0.380 mol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르보닐 클로라이드(54.0 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. DCM(500 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(73.6 g, 0.750 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(35.8 g, 0.270 mmol)의 혼합물에 DCM(100 mL)에 용해된 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르보닐 클로라이드(54.0 g, 0.250 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 포화 시트르산 수용액(500 mL)으로 희석하고 DCM(500 mL × 2)으로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(56.0 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.71 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 3H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 2H).
단계 2: 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르브알데히드
Figure pct00476
DCM(50 mL) 중 트랜스-N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복사미드(5.00 g, 20.9 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0 M, 62.7 mL, 62.7 mmol)를 -78℃에서 적가한 다음, -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응을 MeOH(5.0 mL) 및 물(5.0 mL)로 중지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(2.80 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72 - 9.53 (m, 1H), 2.29 - 1.95 (m, 6H), 1.44 - 1.21 (m, 4H).
중간체 B
4,4-디플루오로시클로헥산카르브알데히드의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00477
DCM(200 mL) 중 에틸 4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트(10.0 g, 52.0 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0 M, 47.0 mL, 47.0 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH(5.0 mL) 및 물(5.0 mL)로 중지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, mg2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(8.00 g, 83%)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.66 (s, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 4H).
중간체 C
2-클로로-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00478
단계 1: 2-클로로-5-메톡시피리딘
Figure pct00479
DMF(500 mL) 중 6-클로로피리딘-3-올(89.0 g, 0.69 mol)의 용액에 NaH(광유 중 60 중량%, 40.0 g, 1.00 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고 DMF(50.0 mL) 중 요오도메탄(49.0 mL, 0.79 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에서 반응을 NH4Cl　포화 수용액(500 mL)으로 중지시키고 EtOAc(400 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 물(300 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다(82.0 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 3.83 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 143.8 (M+H)+.
단계 2: 2-클로로-5-메톡시이소니코틴알데히드
Figure pct00480
THF(250 mL) 중 2-클로로-5-메톡시-피리딘(25.0 g, 0.17 mol)의 혼합액에 LDA(THF 중 2.0 M, 175 mL, 0.35 mol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. DMF(27.0 mL, 0.35 mol)를 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 수용액(100 mL)으로 중지시키고, EtOAc(400 mL × 3)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(24.0 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
단계 3: (2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)메탄올
Figure pct00481
플라스크를 2-클로로-5-메톡시이소니코틴알데히드(26.0 g, 0.150 mol)로 채우고, 메탄올(250 mL)로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. 이 시점에서 NaBH4(7.00 g, 0.190 mol)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(24.0 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.97 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
단계 4: 4-(브로모메틸)-2-클로로-5-메톡시피리딘
Figure pct00482
DCM(240 mL) 중 (2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)메탄올(24.0 g, 0.140 mol)의 혼합물에 트리브로모 포스핀(4.50 mL, 47.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(18.0 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
단계 5: 디에틸((2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)메틸)포스포네이트
Figure pct00483
4-(브로모메틸)-2-클로로-5-메톡시피리딘(23.0 g, 97.3 mmol) 및 트리에틸 포스파이트(30.0 mL, 0.51 mol)의 혼합물을 환류 하에 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~50% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(27.0 g, 95%)을 무색의 오일로서 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.19 (d, J = 22.8 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 6: 2-클로로-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘
Figure pct00484
톨루엔(180 mL) 중 디에틸((2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)메틸)포스포네이트(12.0 g, 40.8 mmol)의 용액에 나트륨 tert-펜트옥사이드(5.85 g, 53.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, THF(180 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르브알데히드(14.7 g, 81.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, NH4Cl 포화 수용액(200 mL)에 붓고 EtOAc(200 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(12 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 5H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 2H).
중간체 D
5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-아민의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00485
단계 1: 5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-아민
Figure pct00486
DMSO(40 mL) 중 2-클로로-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘(4.00 g, 12.51 mmol)의 용액에 CuI(239 mg, 1.25 mmol), K3PO4(1.00 g, 37.53 mmol), NH3.H2O(1.9 mL, 101.53 mmol, 25 중량%) 및 N1,N2-비스(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥살아미드(526 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 용액을 110°C에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다.　반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~50% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.80 g, 75%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.75 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 4H).
중간체 E
(E)-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00487
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
단계 1: (E)-2-클로로-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리딘
Figure pct00488
표제 화합물(4.00 g, 81%)이 무색 오일로서 제공되었다. 디에틸((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)포스포네이트 디에틸((2-클로로-5-메톡시피리딘-4-일)메틸)포스포네이트(5.00 g, 17.0 mmol) 및 4,4-디플루오로시클로헥산카르브알데히드(중간체 2, 5.00 g, 34.0 mmol)로부터 중간체 C, 단계 6에 대해 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.30 - 2.29　(m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.88 - 1.84　(m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H).
단계 2: (E)-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00489
표제 화합물(250 mg, 53%)이 갈색 고체로서 제공되었다. (E)-2-클로로-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리딘(500 mg, 1.74 mmol)으로부터 중간체 D에 대해 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.23 (br s , 2H), 3.83 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H).
중간체 F
6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-아민의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00490
단계 1: 5-브로모-2-메톡시-3-((E)-2-(트랜스-4(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘
Figure pct00491
톨루엔(15.0 mL) 중 디에틸((5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)포스포네이트(1.15 g, 3.41 mmol)의 용액에 나트륨 tert-펜트옥사이드(0.490 g, 4.43 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, THF(15.0 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르브알데히드(중간체 1, 1.23 g, 6.81 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(50 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.04 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H).
단계 2: 6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-아민
Figure pct00492
DMSO(16 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-3-((E)-2-(트랜스-4(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘(930 mg, 2.55 mmol)의 용액에 CuI(48.0 mg, 0.26 mmol), K3PO4(2.04g, 7.66 mmol), NH3.H2O(0.570 mL, 7.66 mmol, 25 중량%) 및 N1,N2-비스(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥살아미드(107 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고, 취합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~2% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(620 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 5H), 1.44 - 1.09 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z 301.2 (M+H)+.
중간체 G
(E)-5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-아민의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00493
단계 1: (E)-5-브로모-3-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메톡시피리딘
Figure pct00494
표제 화합물(2.66 g, 78%)이 백색 고체로서 제공되었다. 디에틸((5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)포스포네이트(3.00 g, 8.90 mmol) 및 4,4-디플루오로시클로헥산카르브알데히드(중간체 2, 2.64 g, 17.8 mmol)로부터 중간체 F, 단계 1에 대해 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ　8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J =　16.4, 7.2　Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 2H).
단계 2: (E)-5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-아민
Figure pct00495
표제 화합물(544 mg, 67%)이 백색 고체로서 제공되었다. (E)-5-브로모-3-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메톡시피리딘(1.00 g, 3.01 mmol)으로부터 중간체 F, 단계 2에 대해 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J =　16.0, 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 1H),　1.86 - 1.74 (m, 3H), 1.51 - 1.31 (m, 2H).
중간체 H
(E)-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리딘-2-아민의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00496
CCl4(20 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-3-메틸피리딘(3.00 g, 14.93 mmol)의 혼합물에 (E)-2,2'-(디아젠-1,2-디일)비스(2-메틸프로판니트릴)(36 mg, 0.22 mmol) NBS(2.92 g, 16.42 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(2.70 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
중간체 I
4,4,5,5-테트라메틸-2-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
LiTMP 원액의 제조: THF(50 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(11.76 g, 83.25 mmol)의 용액에 n-BuLi(33.3 mL, 83.25 mmol, 2.5 mol/L)를 -78oC에서 적가하였다.
THF(100 mL) 중 비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메탄(17.85 g, 66.6 mmol)의 용액에 LiTMP 용액을 -78oC에서 적가하였다. 혼합물을 -78°C에서 30분 동안 교반하였다. THF(30 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르브알데히드(중간체 1, 10.0 g, 55.5 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 ??칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~2% 에틸 아세테이트)의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(9.2 g, 55%, ~10% cis 이성질체). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.54 (dd, J = 18.4, 6.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 6H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.18 - 1.08 (m, 2H).
중간체 J
7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-아민의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00497
단계 1: 1,3-디브로모-2-(2-브로모에톡시)벤젠의 제조
Figure pct00498
물(1.5 L) 중 2,6-디브로모페놀(525 g, 2.08 mol), NaOH(91.7 g, 2.29 mol) 및 1,2-디브로모에탄(180.43 mL, 2.08 mol)의 혼합물을 100oC에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 오일 생성물을 분리 깔때기를 통해 분리하고, NaOH(1 M)(200 mL × 2)로 세척하여 출발 물질을 제거하였다. 생성물을 석유 에테르(800 mL)에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켜 표제 화합물(520 g, 69%)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.68 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
단계 2: 7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란의 제조
Figure pct00499
THF(1.5 L) 중 1,3-디브로모-2-(2-브로모에톡시)벤젠(200 g, 557.34 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(헥산 중 227.39 mL, 568.48 mmol, 2.5 mol/L)를 -78°C에서 적가하였다. 혼합물을 -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물(500 mL)로 중지시켰다. 혼합물을 물(1 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트(1 L × 2)로 추출하고 유기층을 조합하였다.　조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다(100 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 3: 7-브로모-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란의 제조
Figure pct00500
0°C에서 DCM(1 L) 중 7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란(100 g, 502.41 mmol)의 혼합물에 H2SO4 농축 수용액(70 mL) 및 HNO3 농축 수용액(68.6 mL)의 혼합 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)로 중지시키고 25% NaOH 용액을 사용하여 pH를 9로 조심스럽게 조정하고 EtOAc(1 L × 3)로 추출하였다. 유기층을 물(1 L × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켜 표제 화합물(98 g, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 4: 7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-아민의 제조
Figure pct00501
물:에탄올(1:1)(2.5 L) 중 7-브로모-5-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란(100 g, 409.77 mmol), NH4Cl(110 g, 2.05 mol) 및 철 분말(115 g, 2.05 mol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다.　실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다.　그런 다음, 혼합물을 EtOAc(500 mL × 3)로 추출하고 유기층을 물(500 mL × 5)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 조 물질을 DCM(200 mL)에 용해시킨 다음, 석유 에테르(400 mL)를 첨가하였다. 고체를 수집하여 표제 화합물(70.2 g, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 5: 7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-아민의 제조
Figure pct00502
1,4-디옥산(1 L) 및 물(100 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-아민(100 g, 467.16 mmol), (4-이소프로필페닐)보론산(78.15 g, 476.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(17.09 g, 23.36 mmol), Na2CO3(149 g, 1.41 mol)의 혼합물을 100oC에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(116 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 254.1 (M+H)+.
중간체 K
4-브로모-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-아민의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00503
단계 1: N-(7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00504
DCM(1.5 L) 중 7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-아민(150 g, 592.09 mmol) 및 TEA(99.03 mL, 710.51 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(46.31 mL, 651.3 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(200 mL)로 중지시키고 디클로로메탄(1 L × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 헥산(1:10)으로 연마하고 여과하여 표제 화합물(222 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.24 ( t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 296.1 (M+H)+.
단계 2: N-(4-브로모-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00505
아세트산(500 mL) 중 N-(7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아세트아미드(100 g, 338.55 mmol) 및 브롬(19.08 mL, 372.4 mmol)의 혼합물을 50°C에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 L)로 희석하고 2 M NaOH 수용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(1 L × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다.　잔사를 DCM(200 mL)에 용해시키고 침전물이 나타날 때까지 MTBE를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 0°C 까지 20분 동안 냉각하였다. 그런 다음, 침전물을 여과하여 표제 화합물(38 g, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 374.1 (M+H)+.
단계 3: 4-브로모-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-아민의 제조
Figure pct00506
에탄올(1.5 L) 중 12 M 염산 수용액(334 mL, 4.01 mol) 및 N-(4-브로모-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아세트아미드(150 g, 400.78 mmol)의 혼합물을 80°C에서 5시간 동안 교반하였다.　실온으로 냉각한 후, 용액을 감압하에 제거하였다. 잔사를 물로 희석하고 2 M NaOH 수용액을 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(1 L × 3)로 추출한 다음, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물(124 g, 93%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 332.1 (M+H)+.
중간체 L
5-아미노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보니트릴의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00507
N,N-디메틸아세트아미드(1 L) 중 t-BuXPhos Pd G3(19.0 g, 23.92 mmol), Zn(CN)2(176.7 g, 1.51 mol) 및 4-브로모-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조푸란-5-아민(100 g, 301 mmol)의 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 물(2 L)과 함께 첨가하였다. 혼합 용액을 여과하고 필터 케이크를 물(2 L)로 세척하였다. 필터 케이크를 EtOAc(2 L)에 용해시키고, mgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 80 g의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM:헥산(1:10)으로 연마하고 여과하여 표제 화합물(59g, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.64 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.95 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 279.1 (M+H)+.
중간체 M
5-아미노-7-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보니트릴의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00508
단계 1: 4-브로모-1-클로로-2-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠의 제조
Figure pct00509
DMF(900 mL) 중 5-브로모-2-클로로-페놀(90 g, 433.8 mmol), K2CO3(90 g, 650.8 mmol) 및 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(94 g, 477.2 mmol)의 혼합 용액을 135°C에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(600 mL)로 희석하고 염수(500 mL × 5)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켜 표제 화합물(140 g, 99%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2: 4-브로모-7-클로로벤조푸란의 제조
Figure pct00510
톨루엔(1.4 L) 중 4-브로모-1-클로로-2-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠(140 g, 432.6 mmol) 및 PPA(140 g)의 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중지시키고 EtOAc(1.0 L × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 100%)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(44.0 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J =　8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J =　2.0 Hz, 1H).
단계 3: 4-브로모-7-클로로-2,3-디히드로벤조푸란의 제조
Figure pct00511
EtOH(440 mL) 중 Rh/C(10.0 g, 95.0 mmol) 및 4-브로모-7-클로로벤조푸란(44.0 g, 190 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2(15 psi) 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과액을 농축시켰다.　잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 100%)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(33.0 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01　(d, J　= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J　= 8.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J　= 8.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 4: 4-브로모-7-클로로-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란의 제조
Figure pct00512
TFA(300 mL) 중 4-브로모-7-클로로-2,3-디히드로벤조푸란(30.0 g, 128.5 mmol)의 혼합물에 HNO3(11.4 mL, 257.0 mmol)을 0°C에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 1 M NaOH 수용액으로 중지시키고 혼합물을 EtOAc(1.0 L × 3)로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(27.0 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ　7.97 (s, 1H), 4.88 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 5: 7-클로로-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00513
DMF(100 mL) 중 4-브로모-7-클로로-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란(12.0 g, 43.1 mmol)의 용액에 CuCN(8.0 g, 86.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 중지시키고 EtOAC(500 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(300 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.3 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 4.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 6: 5-아미노-7-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00514
HOAc(50 mL) 중 7-클로로-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보니트릴(5.3 g, 23.6 mmol)의 혼합물에 Fe(6.6 g, 118.0 mmol)를 첨가하였다.　혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 pH=8로 조정하고 EtOAc(300 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켰다.　잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(4.0 g, 87%).　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.58 (s, 1H), 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 195.0 (M+H)+.
중간체 N
메틸 5-아미노-7-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실레이트의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00515
단계 1: 4-브로모-1-클로로-2-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠의 제조
Figure pct00516
DMF(900 mL) 중 5-브로모-2-클로로페놀(90.0 g, 433.8 mmol), K2CO3(90 g, 650.8 mmol) 및 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(94.0 g, 477.2 mmol)의 반응 혼합물을 135°C에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(1 L)로 희석하고 염수(1 L × 5)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켜 표제 화합물(140.0 g, 99%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2: 4-브로모-7-클로로벤조푸란의 제조
Figure pct00517
톨루엔(1.4 L) 중 4-브로모-1-클로로-2-(2,2-디에톡시에톡시)벤젠(140.0 g, 432.6 mmol) 및 PPA(140 g)의 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중지시키고 EtOAc(1 L × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 100%)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(44.0 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 3: 4-브로모-7-클로로-2,3-디히드로벤조푸란의 제조
Figure pct00518
EtOH(440 mL) 중 Rh/C(10.0 g, 95.0 mmol) 및 4-브로모-7-클로로벤조푸란(44.0 g, 190 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2(15 psi) 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 100%)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(33.0 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 4: 4-브로모-7-클로로-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란의 제조
Figure pct00519
TFA(300 mL) 중 4-브로모-7-클로로-2,3-디히드로벤조푸란(30.0 g, 128.5 mmol)의 혼합물에 HNO3(11.4 mL, 257.0 mmol)을 0°C에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH 포화 수용액으로 중지시키고, 혼합물을 EtOAc(1 L × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(27.0 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 4.88 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 5: 메틸 7-클로로-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00520
DMF(5 mL) 및 MeOH(5 mL) 중 4-브로모-7-클로로-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란(1.0 g, 3.59 mmol), Pd(OAc)2(80 mg, 0.36 mmol), Na2CO3(1.14 g, 10.77 mmol) 및 잔포스(Xantphos, 208 mg, 0.36 mmol)를 CO(15 psi) 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(200 mL)로 중지시키고, EtOAc(200 mL)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~20% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(300 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 4.88 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 6: 메틸 5-아미노-7-클로로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00521
HOAc(5 mL) 중 메틸 7-클로로-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실레이트(300 mg, 1.16 mmol)의 용액에 Fe 분말(326 mg, 5.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -50°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 2 M NaOH 용액을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~50% EtOAc)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(196 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.55 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
실시예 1
(E)-3-시아노-N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00522
단계 1: (E)-메틸 4-아미노-4-옥소부트-2-에노에이트
(2E)-4-메톡시-4-옥소-2-부텐산(20.0 g, 153 mmol) 및 티오닐클로라이드(25.0 mL, 344 mmol)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였고, 이 시점에서 반응 혼합물이 농축되었다.　잔사를 톨루엔(100 mL)으로 희석하고 농축하여 메틸(E)-메틸 4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트(20.0 g, 87%)를 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. 암모니아(15.0 g, 21 mmol)는 -78°C에서 THF(300 mL)로 축합되었으며, 이 시점에서 반응물을 0°C로 가온하였다. 그런 다음, THF(30 mL) 중 (E)-메틸 4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트(20.0 g, 134 mmol)를 0℃의 반응 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조 물질을 EtOAc(300 mL)에 희석하고 여과하고 농축하여 표제 화합물(5.00 g, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).
단계 2: (E)-메틸 3-시아노아크릴레이트
(E)-메틸 4-아미노-4-옥소부트-2-에노에이트(4.00 g, 31.0 mmol)를 피리딘(34.0 mL)에 0℃에서 질소 분위기 하에 용해시킨 다음, 인 옥시클로라이드(4.40 mL, 47.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)로 중지시키고 DCM(100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 HCl(2.0 M, 100 mL)에 이어서 NaHCO3 포화 수용액(50 mL)으로 세척한 다음, 유기상을 농축하여 표제 화합물(1.50 g, 44%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 3: (E)-3-시아노아크릴산
디에틸아연. 물(1.0 mL) 및 THF(2.0 mL) 중 메틸(E)-3-시아노프로프-2-에노에이트(500 mg, 4.5 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(800 mg, 19.0 mmol)을 첨가하였다.　반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)에 희석하고 HCl(1.0 M)을 사용하여 pH = 6.0으로 조정하였다. 용액을 EtOAc(40 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(270 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H).
단계 4: (E)-3-시아노-N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
DMF(10 mL) 중 (E)-3-시아노프로프-2-에노산(130 mg, 1.33 mmol), HATU(760 mg, 2 mmol) 및 5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-아민(중간체 D, 200 mg, 0.67 mmol)에 DIPEA(1.0 mL, 5.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 물(40 mL)에 희석하고, EtOAc(40 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다.　잔사를 분취 TLC(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하고 SFC(다이셀 키랄셀(daicel chiralcel) OD(250 mm*30 mm,10 um), Neu-EtOH, 20%-20%) 및 분취 TLC(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(6.29 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.57 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 5H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 380.2 (M+H)+.
실시예 2
N-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00523
디클로로메탄(2.0 mL) 중 6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-아민(중간체 F, 200 mg, 0.670 mmol) 및 DIPEA(0.500 mL, 3.00 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(0.120 mL, 1.47 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그리고 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 DCM(40 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(석유 에테르 중 25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(58.37 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.18 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 - 6.35 (m, 2H), 6.31 - 6.17 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 355.2 (M+H)+.
실시예 3
N-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)부트-2-인아미드의 제조
Figure pct00524
디클로로메탄(2.0 mL) 중 부트-2-이노산(70.0 mg, 0.83 mmol) 및 N-메틸모르폴린(152 mg, 1.50 mmol)의 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트(109 mg, 0.80 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-아민(중간체 F, 100 mg, 0.33 mmol), 피리딘(1.0 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.00 mg, 0.01 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O(20 mL)로 중지시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(50 mL × 2)로 희석하고, H2O(100 mL × 2)로 세척하였다.　유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(44.11 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 8H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 367.1 (M+H)+.
실시예 4
(E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00525
표제 화합물(97.9 mg, 41%)이 백색 고체로서 제공되었다. E)-5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-아민(200 mg, 0.75 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(60.29 uL, 0.75 mmol)로부터 실시예 2에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 분취 HPLC(보스톤 그린(Boston Green) ODS 150*30 mm*5 um, 물(0.2% FA)-ACN, 60~90%)로 정제하여 표제 화합물(97.9 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ　10.18 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.36　(dd, J = 16.0, 10.0 Hz, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 2H), 5.77 (dd, J =　12.0, 1.6　Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 323.2 (M+H)+.
실시예 5
N-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리다진-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00526
단계 1: 6-클로로-3-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리다진
Figure pct00527
표제 화합물(2.70 g, 83%)이 백색 고체로서 제공되었다. 디에틸((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)포스포네이트(3.00 g, 10.18 mmol) 및 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르브알데히드(중간체 A, 3.70 g, 20.36 mmol)로부터 중간체 C, 단계 6에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 5H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 2H).
단계 2: 6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리다진-3-아민
Figure pct00528
표제 화합물(300 mg, 32%)이 황색 고체로서 제공되었다. 6-클로로-3-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리다진(1.00 g, 3.12 mmol)으로부터 중간체 D에 대해 개략된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (ESI): m/z 302.2 (M+H)+.
단계 3: N-아크릴로일-N-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리다진-3-일)아크릴아미드
Figure pct00529
DCM(6.0 mL) 중 6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리다진-3-아민(200 mg, 0.660 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.700 mL, 3.87 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.120 mL, 1.32 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 N2(15 psi) 하에 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 화합물(270 mg)을 갈색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI): m/z 410.2 (M+H)+.
단계 4: N-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리다진-3-일)아크릴아미드
Figure pct00530
THF(3.0 mL) 중 N-아크릴로일-N-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리다진-3-일)아크릴아미드(270 mg, 0.66 mmol)의 용액에 수산화나트륨 용액(2.0 M, 3.0 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기층들을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취 HPLC(물 중 아세토니트릴 45-75/0.2% FA, 엑스티메이트(Xtimate) C18 150*40 mm*10 um)로 정제하여 표제 화합물(28.2 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 10.23 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 5H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 356.2 (M+H)+.
실시예 6
N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00531
단계 1: N-아크릴로일-N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure pct00532
표제 화합물(81.0 mg)이 황색 오일로서 제공되었다. 5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-아민(중간체 D, 60.0 mg, 0.20 mmol) LCMS (ESI): m/z 409.2 (M+H)+.
단계 2: N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure pct00533
표제 화합물(9.82 mg, 14%)이 백색 고체로서 제공되었다. N-아크릴로일-N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드(81 mg, 0.20 mmol)로부터 실시예 5, 단계 4에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz 1H), 6.54 - 6.44 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 4H), 1.48 - 1.26 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 355.2 (M+H)+.
실시예 7
(E)-N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00534
단계 1: (E)-N-아크릴로일-N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure pct00535
표제 화합물(210 mg)이 황색 오일로서 제공되었다. 4-[(E)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐]-5-메톡시-피리딘-2-아민(중간체 E, 150 mg, 0.560 mmol)으로부터 실시예 5, 단계 3에 개략된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (ESI): m/z 377.2 (M+H)+.
단계 2: (E)-N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure pct00536
표제 화합물(51.2 mg, 40%)이 백색 고체로서 제공되었다. (E)-N-아크릴로일-N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리딘-2-일)아크릴아미드(210 mg, 0.560 mmol)로부터 실시예 5, 단계 4에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 분취 TLC(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하고 SFC(다이셀 키랄셀 AD-H(250 mm*30 mm,5 um), 0.1% NH3H2O-EtOH, 30%-30%)로 추가 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.41 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.30 - 2.29 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 323.2 (M+H)+.
실시예 8
N-(5-메톡시-6-메틸-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00537
단계 1: 6-클로로-3-메톡시-2-메틸-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘
Figure pct00538
THF(5 mL) 중 2-클로로-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘(중간체 C, 300 mg, 0.94 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(THF 중 2.5 M, 0.52 mL, 1.03 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, MeI(266 mg, 1.88 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL × 2)로 희석하였다. 생성된 용액을 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하고 유기층을 조합하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 분취 TLC(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 6.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 5H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H).
단계 2: 5-메톡시-6-메틸-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-아민
Figure pct00539
표제 화합물(75 mg, 80%)이 백색 고체로서 제공되었다. 6-클로로-3-메톡시-2-메틸-4-((E)-2-(-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘(100 mg, 0.30 mmol)으로부터 중간체 D에 대해 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.26 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 5H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H).
단계 3: 5-메톡시-6-메틸-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-아민
Figure pct00540
표제 화합물(25.7 mg, 30%)이 백색 고체로서 제공되었다. 0°C에서 DCM(4.4 mL) 중 5-메톡시-6-메틸-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-아민(70 mg, 0.22 mmol)으로부터 아크릴로일 클로라이드(0.015 mL, 0.28 mmol)를 적가하여 제조하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 DCM(30 mL × 3)으로 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(12.29 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 그런 다음, 분취 HPLC(엑스티메이트 C18 150*40 mm*10 um; 물(0.2% HCO2H)-ACN; 48/78)로 정제하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 16.0, 10.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 5H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 369.2 (M+H)+.
실시예 9
N-(6-메톡시-5-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00541
단계 1: 5-브로모-2-메톡시-3-(((트랜스-4(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘
Figure pct00542
THF(8.0 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산올(300 mg, 1.78 mmol)의 교반된 용액에 NaH(광유 중 60%, 43 mg, 1.78 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘(550 mg, 1.96 mmol)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 중지시키고, EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 취합하고 염수(20 mL)로 세척하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 조 물질을 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~2.5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(360 mg, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 4H).
단계 2: 6-메톡시-5-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-아민
Figure pct00543
표제 화합물(150 mg, 62%)이 갈색 고체로서 제공되었다. 5-브로모-2-메톡시-3-(((트랜스-4(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘(360 mg, 0.80 mmol)으로부터 중간체 D에 대해 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 5H).
단계 3: N-(6-메톡시-5-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00544
표제 화합물(113 mg, 64%)이 백색 고체로서 제공되었다. 6-메톡시-5-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)피리딘-3-아민(150 mg, 0.49 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.050 mL, 0.59 mmol)로부터 실시예 2에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.17 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 2.29 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 2H), 1.89 - 1.87 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 359.1 (M+H)+.
실시예 10
N-(5-(((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)메틸)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00545
단계 1: 5-브로모-3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)메틸)-2-메톡시피리딘
Figure pct00546
표제 화합물(775 mg, 79%)이 무색 오일로서 제공되었다. 4,4-디플루오로시클로헥산올(400 mg, 2.94 mmol) 및 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘(908 mg, 3.23 mmol)으로부터 실시예 9, 단계 1에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 6H).
단계 2: 5-(((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)메틸)-6-메톡시피리딘-3-아민
Figure pct00547
표제 화합물(340 mg, 70%)이 백색 고체로서 제공되었다. 5-브로모-3-(((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)메틸)-2-메톡시피리딘(600 mg, 1.78 mmol)으로부터 중간체 D에 대해 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 6H).
단계 3: N-(5-(((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)메틸)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00548
표제 화합물(135 mg, 75%)이 백색 고체로서 제공되었다. 5-(((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)메틸)-6-메톡시피리딘-3-아민(150.0 mg, 0.550 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.05 mL, 0.660 mmol)로부터 실시예 2에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 분취 HPLC(엑스티메이트 C18 150*40 mm*10 um, 물(0.2%FA)-ACN, 35~65%)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.19 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 2.07 - 1.74 (m, 8H). LCMS (ESI): m/z 327.1 (M+H)+.
실시예 11
N-(6-메톡시-5-((스피로[2.3]헥산-5-일옥시)메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00549
단계 1: 스피로[2.3]헥산-5-올
Figure pct00550
MeOH(2.5 mL) 및 THF(5.0 mL) 중 스피로[2.3]헥산-5-온(500 mg, 5.2 mmol)의 용액에 NaBH4(393 mg, 10.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 ??칭하고 EtOAC(50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(490 mg, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.57 - 4.50 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 4H), 0.45 - 0.36 (m, 4H).
단계 2: 5-브로모-2-메톡시-3-((스피로[2.3]헥산-5-일옥시)메틸)피리딘
Figure pct00551
표제 화합물(380 mg, 50%)이 무색 오일로서 제공되었다. 스피로[2.3]헥산-5-올(250 mg, 2.55 mmol) 및 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-메톡시피리딘(787 mg, 2.80 mmol)으로부터 실시예 9, 단계 1에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 2H).
단계 3: 6-메톡시-5-((스피로[2.3]헥산-5-일옥시)메틸)피리딘-3-아민
Figure pct00552
표제 화합물(220 mg, 73%)이 갈색 오일로서 제공되었다. 5-브로모-2-메톡시-3-((스피로[2.3]헥산-5-일옥시)메틸)피리딘(380 mg, 1.27 mmol)으로부터 중간체 D에 대해 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 0.49 - 0.44 (m, 2H), 0.42 - 0.37 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 235.0 (M+H)+.
단계 4: N-(6-메톡시-5-((스피로[2.3]헥산-5-일옥시)메틸)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00553
표제 화합물(88.0 mg, 68%)이 백색 고체로서 제공되었다. 6-메톡시-5-((스피로[2.3]헥산-5-일옥시)메틸)피리딘-3-아민(100 mg, 0.43 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.05 mL, 0.64 mmol)로부터 실시예 2에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 2.0, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 4H), 0.47 - 0.42 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 289.2 (M+H)+.
실시예 12
N-6-시클로프로필-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00554
단계 1: 6-클로로-2-요오도-3-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘
Figure pct00555
THF(10 mL) 중 2-클로로-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘(중간체 C, 500 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 n-BuLi(THF 중 2.5 M, 0.80 mL, 2.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 N2 하에 30분 동안 교반하였다. THF(5.0 mL) 중 I2(400 mg, 1.58 mmol)를 -78℃에서 반응물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(100 mL)로 ??칭시켰다. 용액을 EtOAc(200 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔의 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 72%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.69 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.40 - 1.20 (m, 4H).
단계 2: 6-클로로-2-시클로프로필-3-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘
Figure pct00556
톨루엔(12 mL) 중 6-클로로-2-요오도-3-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘(500 mg, 1.12 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(25.0 mg, 0.11 mmol), K3PO4(715 mg, 3.37 mmol), Cy3P(32.0 mg, 0.11 mmol) 및 시클로프로필보론산(200 mg, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 두고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07 (s, 1H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.28 - 2.25　(m, 1H), 2.16 - 2.08　(m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.215 - 1.20 (m, 2H), 1.05 - 0.98　(m, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 2H).
단계 3: 6-시클로프로필-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-아민
Figure pct00557
표제 화합물(40.0 mg, 12%)이 갈색 고체로서 제공되었다. 6-클로로-2-시클로프로필-3-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘(350 mg, 0.970 mmol)으로부터 중간체 D에 대해 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 5H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.21　(m, 2H), 0.99 -　0.98　(m, 2H), 0.89 - 0.86　(m, 2H).
단계 4: N-(6-시클로프로필-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure pct00558
0°C에서 DCM(3 mL) 중 화합물 6-시클로프로필-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-아민(40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.010 mL, 0.15 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 DCM(30 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(12.29 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.37 (m, 2H), 6.32 - 6.16 (m, 1H), 5.80 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 2.15　(m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 5H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 395.2 (M+H)+.
실시예 13
N-(2-시아노-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00559
단계 1: 5-브로모-2-메톡시-3-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00560
DCM(145 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-3-메틸피리딘(14.5 g, 71.76 mmol)의 혼합물에 3-클로로벤조퍼옥소산(58.3 g, 287.06 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 실리카겔(30 g)로 여과하여 실리카겔로 조 화합물을 흡수시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0~4% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(2.20 g, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 217.9 (M+H)+.
단계 2: 3-브로모-6-메톡시-5-메틸피콜리노니트릴
Figure pct00561
아세토니트릴(20 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-3-메틸피리딘 1-옥사이드(2.00 g, 9.17 mmol)의 용액에 트리메틸실란카르보니트릴(3.60 g, 36.69 mmol) 및 트리에틸아민(3.81 mL, 27.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.18 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 227.8 (M+H)+ .
단계 3: 3-브로모-5-(브로모메틸)-6-메톡시피콜리노니트릴
Figure pct00562
CCl4(20 mL) 중 3-브로모-6-메톡시-5-메틸피콜리노니트릴(1.18 g, 5.20 mmol)의 혼합물에 (E)-2,2'-(디아젠-1,2-디일)비스(2-메틸프로판니트릴)(9 mg, 0.050 mmol) 및 NBS(924 mg, 5.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 용액에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~2% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(820 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 306.8 (M+H)+.
단계 4: 디에틸((5-브로모-6-시아노-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)포스포네이트
Figure pct00563
3-브로모-5-(브로모메틸)-6-메톡시피콜리노니트릴(820 mg, 2.26 mmol)　및 트리에틸 포스파이트(1.55 mL, 21.20 mmol)의 혼합물을 130°C에서 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.35 g, 70% 순도)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 362.9 (M+H)+.
단계 5: 3-브로모-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜리노니트릴
Figure pct00564
톨루엔(10 mL) 중 디에틸((5-브로모-6-시아노-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)포스포네이트(1.35 g, 3.72 mmol)의 용액에 나트륨 tert-펜트옥사이드(0.54 g, 4.82 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이 시점에서 THF(10 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르브알데히드(1.35 g, 7.44 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, NH4Cl 포화 수용액(100 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~4% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(850 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.24 - 2.22(m, 1H), 2.21 - 2.20 (m, 1H),2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.43 - 1.39 (m, 2 H), 1.27 - 1.23 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 389.1 (M+H)+.
단계 6: 3-((디페닐메틸렌)아미노)-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜리노니트릴
Figure pct00565
1,2-디메톡시에탄(30 mL) 중 3-브로모-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜리노니트릴(640 mg, 1.64 mmol)의 혼합물에 디페닐메탄이민(0.83 mL, 4.93 mmol), K3PO4(1.4 g, 6.58 mmol), t-BuXphos(69 mg, 0.16 mmol) 및 Pd2(dba)3(150 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80°C에서 3시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 물(80 mL)을 반응물에 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(80 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~2% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(800 mg, 99%). LCMS (ESI): m/z 490.7 (M+H)+.
단계 7: 3-아미노-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜리노니트릴
Figure pct00566
THF(8 mL) 중 3-((디페닐메틸렌)아미노)-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜리노니트릴(800 mg, 1.63 mmol)의 용액에 2 N HCl 수용액(1.0 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 pH 8로 조정하고, EtOAc(60 mL × 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~8% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(310 mg, 58%). LCMS (ESI): m/z 326.0 (M+H)+.
단계 8: N-(2-시아노-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00567
DCM(2 mL) 중 DIPEA(0.030 mL, 0.20 mmol) 및 3-아미노-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜리노니트릴(50 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(0.010 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 DCM(40 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(석유 에테르 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.61 - 6.43 (m, 3H), 6.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 380.2 (M+H)+.
실시예 14
(E)-N-(3-(3-시클로펜틸프로프-1-엔-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00568
단계 1: (E)-2-(3-시클로펜틸프로프-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
HZrCp2Cl(602 mg, 2.34 mmol), 프로프-2-인-1-일시클로펜탄(1.23 mL, 8.6 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.13 mL, 7.81 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~20% 에틸 아세테이트)을 통해 여과하여 표제 화합물(100 mg, 10% 순도)을 무색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: (E)-3-(3-시클로펜틸프로프-1-엔-1-일)-4-메톡시아닐린
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 Pd(dppf)Cl2(54 mg, 0.070 mmol), (E)-2-(3-시클로펜틸프로프-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(351 mg, 1.48 mmol), Cs2CO3(726 mg, 2.23 mmol) 및 3-브로모-4-메톡시아닐린(150 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 취합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 232.3 (M+H)+.
단계 3: (E)-N-(3-(3-시클로펜틸프로프-1-엔-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
0°C에서 DCM(2 mL) 중 (E)-3-(3-시클로펜틸프로프-1-엔-1-일)-4-메톡시아닐린(20 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.030 mL, 0.17 mmol)를 첨가한 다음, 아크릴로일 클로라이드(10 uL, 0.13 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 물(20 mL)로 중지시켰다.　생성된 용액을 DCM(30 mL × 2)으로 추출하고 유기층을 취합하였다.　유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다.　잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 - 6.19 (m, 2H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 286.2 (M+H)+.
실시예 15
N-(2-히드록시에틸)-N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00569
단계 1: 2-((5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아미노)에탄올
Figure pct00570
DMSO(25 mL) 중 2-클로로-5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘(2.0 g, 6.25 mmol)의 혼합물에 2-아미노에탄올(0.56 mL, 9.38 mmol), N 1 ,N 2 -비스(2,4,6-트리메톡시페닐)옥살아미드(132 mg, 0.31 mmol), CuI(60 mg, 0.31 mmol) 및 K3PO4(1.33 g, 6.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130°C에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL× 2)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 46%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H).
단계 2: N-(2-히드록시에틸)-N-(5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure pct00571
DCM(6 mL) 중 2-((5-메톡시-4-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아미노)에탄올(240 mg, 0.70 mmol)의 용액에 DIPEA(0.23 mL, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 아크릴로일 클로라이드(70 uL, 0.84 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0°C에서 1시간 동안 교반하고 물(40 mL)로 중지시켰다. 생성된 용액을 DCM(40 mL × 2)으로 추출하고 유기층을 취합하였다.　유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축시켰다.　잔사를 분취 TLC(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피(페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) NX-C18(75*30 mm*3 um); 물(0.2% FA)-ACN; 35/75)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 6%)을 무색 오일로서 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.63 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.30 (m, 2H), 6.15 - 6.11 (m, 1H), 5.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.93 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 5H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 399.2 (M+H)+.
실시예 16
N-(4-플루오로-4'-이소프로필-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00572
단계 1: 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤젠 및 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠
Figure pct00573
MeOH(100 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로-벤젠(12.1 g, 50.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 MeOH(12 mL, 53.4 mmol, 12 mL) 중 25% 나트륨 메톡사이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔사를 iPrOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: iPrOAc/헵탄)로 정제하여 10.9 g(86% 수율)의 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤젠 및 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠의 혼합물(~2:1 비율)을 수득하였다. 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤젠: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 2: 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시아닐린 및 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시아닐린
Figure pct00574
EtOH(162 mL)에 용해된 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤젠 및 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠(~2:1 비율)의 혼합물(6.1 g, 24.3 mmol)에 물(49 mL) 중 염화암모늄(13.0 g, 243.2 mmol)을 첨가한 다음, 철 분말(6.8 g, 121.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과하였다. 패드를 DCM 및 EtOH로 잘 헹구었다. 여액을 NaHCO3 포화 수용액으로 pH ~7이 될 때까지 염기성화한 다음, iPrOAc(3x)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: iPrOAc/헵탄)로 정제하여 3.3 g(61% 수율)의 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시아닐린에 이어서 2.0 g(36% 수율)의 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시아닐린을 회수하였다. 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시아닐린: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 220 (M+H)+. 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시아닐린: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 220 (M+H)+.
단계 3: 2-플루오로-5-(4-이소프로필페닐)-4-메톡시-아닐린
Figure pct00575
나사식 상부 플라스크에 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시-아닐린(700 mg, 3.2 mmol), (4-이소프로필페닐)보론산(678 mg, 4.1 mmol), 인산칼륨(1.4 g, 6.4 mmol), SPhos 전촉매 G3(248 mg, 0.32 mmol), SPhos(234 mg, 0.54 mmol), 톨루엔(10 mL) 및 물(1 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 진공 퍼지하고/질소로 다시 채웠다(3X). 플라스크를 뚜껑으로 단단히 조이고, 반응 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 iPrOAc로 희석하고 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 패드를 추가 iPrOAc로 헹구었다. 여액을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: iPrOAc/헵탄)로 정제하여 2-플루오로-5-(4-이소프로필페닐)-4-메톡시-아닐린(825 mg, 86.5% 수율)을 회수하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 260 (M+H)+.
단계 4: N-(4-플루오로-4'-이소프로필-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아크릴아미드
Figure pct00576
무수 DMF(3.5 mL) 중 2-플루오로-5-(4-이소프로필페닐)-4-메톡시-아닐린(90 mg, 0.347 mmol), 아크릴산(50.5 mg, 0.69 mmol, 0.05 mL) 및 HATU(296 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 DIPEA(224 mg, 1.7 mmol, 224 mg, 0.30 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 iPrOAc로 희석하고, 유기층을 물, 50% 염수(2X), 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: iPrOAc/헵탄)에 이어 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 32 mg(29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 314.2 (M+H)+.
실시예 17
(E)-N-(7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00577
단계 1: (E)-5-브로모-7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조푸란
Figure pct00578
무수 THF(55 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르브알데히드(2.50 g, 11.0 mmol) 1-클로로-4-(디에톡시포스포릴메틸)벤젠(5.78 g, 22 mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡사이드(3.7 g, 33.0 mmol, 3743.9 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 제거하고, 조 잔류물을 iPrOAc로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: iPrOAc/헵탄)로 정제하여 (E)-5-브로모-7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조푸란(3.70 g, 91.3%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.18 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H). LCMS (ESI): m/z 335 (M+H)+.
단계 2: (E)-7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조푸란-5-아민
Figure pct00579
20 mL 바이알에 5-브로모-7-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-2,3-디히드로벤조푸란(257 mg, 0.77 mmol), 디페닐메탄이민(194 mg, 1.1 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(147 mg, 1.54 mmol), 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르(41 mg, 0.076 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(35 mg, 0.04 mmol)을 넣었다. 탈기된 톨루엔(11 mL)을 첨가하였다. 바이알을 진공 퍼지하고/질소로 다시 채우고(3X) 뚜껑을 씌웠다. 반응 혼합물을 120°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 iPrOAc 및 물로 희석한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 2상 층을 분리하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2:iPrOAc/헵탄)로 정제하여 중간체 (E)-N-(7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-1,1-디페닐메탄이민을 오일로서 수득하였다. THF(7.6 mL)에 용해된 (E)-N-(7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-1,1-디페닐메탄이민에 1 N HCl(3.8 mL, 3.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM으로 희석하고, pH 8에 도달할 때까지 NaHCO3 포화 수용액으로 염기성화하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: iPrOAc/헵탄)로 정제하여 ((E)-7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(208 mg, 63%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 -3.00 (s, 2H), 3.15 (t, J = 8.6 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 272 (M+H)+.
단계 3: (E)-N-(7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
Figure pct00580
표제 화합물(41 mg, 38.5%)이 백색 고체로서 제공되었다. (E)-7-(4-클로로스티릴)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(34 mg, 0.13 mmol) 및 아크릴산(45 mg, 0.63 mmol, 0.04 mL)으로부터 실시예 16, 단계 4에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.47 (br s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 326.1 (M+H)+.
실시예 18
(E)-N-(6-메톡시-5-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00581
단계 1: (E)-5-브로모-2-메톡시-3-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)피리딘
Figure pct00582
(E)-5-브로모-2-메톡시-3-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)피리딘(633 mg, 91%)을 디에틸((5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)포스포네이트(873 mg, 2.6 mmol) 및 3-메틸부탄알(667 mg, 7.8 mmol)로부터 실시예 17, 단계 1에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 15.9, 1.4 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 332 (M+H)+.
단계 2: (E)-6-메톡시-5-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00583
(E)-6-메톡시-5-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)피리딘-3-아민(148 mg, 51%)을 (E)-5-브로모-2-메톡시-3-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)피리딘(380 mg, 1.4 mmol)으로부터 실시예 17, 단계 2에 개략된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (ESI): m/z 207 (M+H)+.
단계 3: (E)-N-(6-메톡시-5-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00584
표제 화합물(9.1 mg, 8.7%)이 백색 고체로서 제공되었다. (E)-6-메톡시-5-(4-메틸펜트-1-엔-1-일)피리딘-3-아민(83 mg, 0.40 mmol) 및 아크릴산(146 mg, 2.0 mmol) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.0, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.35 - 6.20 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 261.2 (M+H)+.
실시예 19
(E)-N-(5-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)비닐)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00585
단계 1: (E)-5-브로모-3-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)비닐)-2-메톡시피리딘
Figure pct00586
(E)-5-브로모-3-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)비닐)-2-메톡시피리딘(630 mg, 96.5%)을 디에틸((5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)메틸)포스포네이트(700 mg, 2.1 mmol) 및 3,3-디플루오로시클로부탄카르브알데히드(2486 mg, 20.7 mmol)로부터 실시예 17, 단계 1에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.0, 1.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 304 (M+H)+.
단계 2: (E)-5-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)비닐)-6-메톡시피리딘-3-아민
Figure pct00587
(E)-5-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)비닐)-6-메톡시피리딘-3-아민(210 mg, 58%)을 (E)-5-브로모-3-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)비닐)-2-메톡시피리딘(456 mg, 1.5 mmol)으로부터 실시예 17, 단계 2에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 15.9, 1.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 15.9, 7.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 241 (M+H)+.
단계 3: (E)-N-(5-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)비닐)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00588
표제 화합물(21 mg, 28.7%)이 백색 고체로서 제공되었다. (E)-5-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸)비닐)-6-메톡시피리딘-3-아민(60 mg, 0.25 mmol) 및 아크릴산(91 mg, 1.3 mmol)으로부터 실시예 17, 단계 3에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.35 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 295.2 (M+H)+.
실시예 20
(E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00589
단계 1: 2-페닐아크릴로일 클로라이드
Figure pct00590
디클로로메탄(5 mL) 중 2-페닐아크릴산(500 mg, 3.37 mmol) 및 DMF 한 방울의 혼합물에 (COCl)2(0.57 mL, 6.75 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(400 mg, 71%). 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (E)-N-(5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-일)-2-페닐아크릴아미드
Figure pct00591
디클로로메탄(2 mL) 중 (E)-5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-아민(중간체 G, 150 mg, 0.56 mmol), DIPEA(0.28 mL, 1.68 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(3.42 mg, 0.03 mmol)의 혼합물에 0℃에서 2-페닐아크릴로일 클로라이드(400 mg, 2.40 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O(20 mL)로 중지시켰다. 생성된 용액을 EtOAc(20 mL × 2)로 희석하고, H2O(10 mL × 2)로 세척하였다.　그리고 취합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다.　잔사를 분취용 HPLC(보스톤 그린 ODS 150*30 mm*5 um, 물(0.2% FA)-ACN, 65~95%)로 정제하여 표제 화합물(30.52 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.22 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 6.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 4H), 1.52 - 1.34 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 399.2 (M+H)+.
실시예 21
(E)-3-시아노-N-(5-((E)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00592
표제 화합물(75.05 mg, 39%)이 백색 고체로서 제공되었다. (E)-5-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-6-메톡시피리딘-3-아민(중간체 G, 150 mg, 0.56 mmol) 및 (E)-3-시아노아크릴산(100 mg, 1.03 mmol)으로부터 실시예 1, 단계 4에 개략된 절차에 따라 제조하였다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.51 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.35 - 2.22　(m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 348.1 (M+H)+.
실시예 22
N-(4-메톡시-3-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)페닐)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00593
단계 1: 디에틸 5-브로모-2-메톡시벤질포스포네이트
Figure pct00594
4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠(4.0 g, 14.29 mmol)　및 트리에틸 포스파이트(9.00 mL, 155.17 mmol)의 혼합물을 130°C에서 3시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(5.3 g, 88% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.41 - 7.38 (m, 2H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.18 (d, J = 22.0, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2: 4-브로모-1-메톡시-2-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)벤젠
Figure pct00595
톨루엔(10 mL) 중 디에틸 5-브로모-2-메톡시벤질포스포네이트(500 mg, 1.48 mmol)의 용액에 나트륨 tert-펜트옥사이드(71 mg, 2.97 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르브알데히드(중간체 A, 267 mg, 1.48 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(20 mL)에 붓고 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~5% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(540 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 4H), 1.34 - 1.20 (m, 4H).
단계 3: 1-(4-클로로벤질)-3-메틸-6-니트로-1H-인돌
Figure pct00596
DMSO(2 mL) 중 4-브로모-1-메톡시-2-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)벤젠(540 mg, 1.49 mmol)의 용액에 CuI(29 mg, 0.15 mmol), K3PO4(1188 mg, 4.46 mmol), NH3 .H2O(0.27 mL, 3.57 mmol)　및 N 1 ,N 2 -비스(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥살아미드(62 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 120°C, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하고, 취합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~2% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 67%)을 갈색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.72 - 6.63 (m, 2H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 5.99 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 4H).
단계 4: N-(4-메톡시-3-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)페닐)아크릴아미드
Figure pct00597
표제 화합물(90.6 mg, 77%)이 백색 고체로서 제공되었다. 4-메톡시-3-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)아닐린(200 mg, 0.75 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.06 mL, 0.75 mmol)로부터 실시예 2에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 분취용 TLC(석유 에테르 중 3% EtOAc)를 통해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.01 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 15.6, 10.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 4H), 1.35 - 1.22 (m, 4H).　LCMS (ESI): m/z 354.1 (M+H)+.
실시예 23
(E)-N-(3-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-메톡시페닐)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00598
단계 1: (E)-4-브로모-2-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-1-메톡시벤젠
Figure pct00599
표제 화합물(140 mg, 14%)이 무색 오일로서 제공되었다. 디에틸 5-브로모-2-메톡시벤질포스포네이트(1.0 g, 2.97 mmol) 및 4,4-디플루오로시클로헥산카르브알데히드(중간체 B, 880 mg, 2.97 mmol)로부터 실시예 22, 단계 2에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.44 - 1.38 (m, 2H).
단계 2: (E)-3-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-메톡시아닐린
Figure pct00600
표제 화합물(50 mg, 41%)이 갈색 고체로서 제공되었다. (E)-4-브로모-2-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-1-메톡시벤젠(140 mg, 0.45 mmol)으로부터 실시예 22, 단계 3에 개략된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (ESI): m/z 268.2 (M+H)+.
단계 3: (E)-N-(3-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pct00601
표제 화합물(32.41 mg, 54%)이 백색 고체로서 제공되었다. (E)-3-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-메톡시아닐린(50 mg, 0.19 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.02 mL, 0.22 mmol)로부터 실시예 22, 단계 4에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.0, 10.0 Hz, 1H, 1H), 6.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 322.1 (M+H)+.
실시예 24
N-(6-메톡시-2-페닐-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00602
단계 1: 5-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-아민
Figure pct00603
DMF(20 mL) 중 6-메톡시-3-니트로피리딘-2-아민(1.0 g, 5.91 mmol) 및 NCS(870 mg, 6.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 83%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 4.03 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 204.0 (M+H)+.
단계 2: 2-브로모-5-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘
Figure pct00604
MeCN(80 mL) 중 5-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-아민(800 mg, 3.93 mmol) 및 CuBr2(1.5 g, 6.68 mmol)의 용액에 t-BuONO(810 mg, 7.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(560 mg, 53%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 4.15 (s, 3H).
단계 3: 3-클로로-2-메톡시-5-니트로-6-페닐피리딘
Figure pct00605
1,4-디옥산(30 mL) 및 물(6 mL) 중 2-브로모-5-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(500 mg, 1.87 mmol), 페닐보론산(273 mg, 2.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(137 mg, 0.19 mmol), Na2CO3(594 mg, 5.61 mmol)의 혼합물을 100°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고, 취합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(407 mg, 82%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 4.15 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 264.9 (M+H)+.
단계 4: 2-메톡시-5-니트로-6-페닐-3-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘
Figure pct00606
1,4-디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 중 3-클로로-2-메톡시-5-니트로-6-페닐피리딘(570 mg, 2.15 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)-1,3,2-디옥사보롤란(790 mg, 2.58 mmol), K3PO4(1.37 g, 6.46 mmol), Xphos(103 mg, 0.22 mmol) 및 Xphos Pd G3(182 mg, 0.22 mmol)의 용액을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하고, 취합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.45 (m, 3H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 5H), 1.43 - 1.39 (m, 2 H), 1.27 - 1.23 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 407.1 (M+H)+.
단계 5: 6-메톡시-2-페닐-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-아민
Figure pct00607
THF(15 mL) 및 물(15 mL) 중 2-메톡시-5-니트로-6-페닐-3-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘(300 mg, 0.74 mmol) 및 NH4Cl(390 mg, 7.38 mmol)의 용액에 철 분말(21 mg, 3.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 16시간 동안 교반하였다.여과 후, 여액을 EtOAc(50 mL × 2) 및 물 (50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(250 mg, 90%). LCMS (ESI): m/z 377.2 (M+H)+.
단계 6: N-(6-메톡시-2-페닐-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00608
DCM(30 mL) 중 6-메톡시-2-페닐-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-아민(150 mg, 0.40 mmol) 및 TEA(0.11 mL, 0.80 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(43 mg, 0.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 중지시키고 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um, 물(0.2%FA)-ACN, 75/100)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(32.1 mg, 18%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 s, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.33 (m, 2H), 6.15 - 6.13 (dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 431.2 (M+H)+.
실시예 25
N-(2-히드록시메틸)-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00609
단계 1: 메틸 5-클로로-6-메톡시-3-니트로콜리네이트
Figure pct00610
메탄올(150 mL) 중 2-브로모-5-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(3.0 g, 11.22 mmol), Pd(dppf)Cl2(410 mg, 0.56 mmol) 및 TEA(5.67 g, 56.08 mmol)의 혼합물을 CO(15 Psi) 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 61%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H).
단계 2: 메틸 3-아미노-5-클로로-6-메톡시피콜리네이트
Figure pct00611
THF(100 mL) 및 물(100 mL) 중 메틸 메틸 5-클로로-6-메톡시-3-니트로콜리네이트(2.0 g, 8.11 mmol) 및 NH4Cl(4.34 g, 81.1 mmol)의 혼합물에 철 분말(2.26 g, 40.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하고 농축하여 표제 화합물(1.5 g, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 217.0 (M+H)+.
단계 3: (3-아미노-5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00612
THF(30 mL) 중 메틸 메틸 3-아미노-5-클로로-6-메톡시피콜리네이트(400 mg, 1.85 mmol) 및 LiAlH4(210 mg, 5.54 mmol)의 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(0.2 mL), 15% NaOH 용액(0.2 mL), H2O(0.2 mL)로 중지시켰다. 용액을 mgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(330 mg, 95%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.12 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.43 (s, 1H).
단계 4: (3-아미노-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00613
표제 화합물(280 mg, 53%)이 갈색 오일로서 제공되었다. (3-아미노-5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올(300 mg, 1.59 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)-1,3,2-디옥사보롤란(580 mg, 1.91 mmol)으로부터 실시예 24, 단계 4에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 1.96 (m, 5H), 1.42 - 1.38 (m, 2 H), 1.27 - 1.24 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 331.1 (M+H)+.
단계 5: N-(2-(히드록시메틸)-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00614
표제 화합물(7.46 mg, 6%)이 백색 고체로서 제공되었다. (3-아미노-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)메탄올(100 mg, 0.30 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(33 mg, 0.36 mmol)로부터 실시예 24, 단계 6에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 분취용 HPLC(보스톤 그린 ODS 150*30 mm*5 um; 물(0.2% FA)-ACN; 60/90)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.53 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 2H), 5.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 385.1 (M+H)+.
실시예 26
N-(2,6-디메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00615
단계 1: 3-클로로-2,6-디메톡시-5-니트로피리딘
Figure pct00616
0.5 N HCl/MeOH(25 mL) 중 5-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘-2-아민(1.0 g, 4.91 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuONO(2.5 g, 24.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.　반응 용액을 농축시켰다. 다음, 물(100 mL)을 잔사에 첨가하였다. pH를 1　M NaOH를 사용하여 9로 조정하고, EtOAc(100 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(400 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.13 (s, 3H).
단계 2: 5-클로로-2,6-디메톡시피리딘-3-아민
Figure pct00617
THF(20 mL) 및 물(20 mL) 중 3-클로로-2,6-디메톡시-5-니트로피리딘(400 mg, 1.83 mmol) 및 NH4Cl(980 mg, 18.3 mmol)의 혼합물에 철 분말(510 mg, 9.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 EtOAc(30 mL × 3)로 세척하였다. 유기층을 H2O(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(300 mg, 87%). LCMS (ESI): m/z 188.9 (M+H)+.
단계 3: 2,6-디메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-아민
Figure pct00618
표제 화합물(300 mg, 57%)이 황색 고체로서 제공되었다. 5-클로로-2,6-디메톡시-피리딘-3-아민(300 mg, 1.59 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)-1,3,2-디옥사보롤란(580 mg, 1.91 mmol)으로부터 실시예 24, 단계 4에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07 (s, 1H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 1.94 (m, 5H), 1.43 - 1.36 (m, 2 H), 1.27 - 1.19 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 331.1 (M+H)+.
단계 4: N-(2,6-디메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00619
표제 화합물(84.64 mg, 47%)이 백색 고체로서 제공되었다. 2,6-디메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-아민(150 mg, 0.45 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(49 mg, 0.54 mmol)로부터 실시예 24, 단계 6에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 분취용 HPLC(보스톤 그린 ODS 150*30 mm*5 um; 물(0.2% FA)-ACN; 70/100)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 s, 1H), 7.48 s, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.0 Hz, 6.8 Hz, 1H),　5.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 385.1 (M+H)+.
실시예 27
(E)-N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리미딘-2-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00620
단계 1: 2-클로로-5-메톡시-4-메틸피리미딘
Figure pct00621
THF(50 mL) 중 화합물 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(5.0g, 27.9 mmol) 및 Fe(acac)3(1.0g, 2.8 mmol)의 용액에 메틸마그네슘브로마이드(18.6 mL, 55.9 mmol, 2-메틸테트라히드로퓨란 중 3.0 mol/L)를 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석하였고 혼합물을 EtOAc (300 mL× 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.9 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
단계 2: 4-(브로모메틸)-2-클로로-5-메톡시피리미딘
Figure pct00622
CCl4(60 mL) 중 AIBN(100 mg, 0.63 mmol), NBS(3.1g, 17.6 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시-4-메틸-피리미딘(2.0g, 12.6 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 80°C로 16시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 용액에 첨가하고 혼합물을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(석유 에테르 중 0-20% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.7 g, 50% 순도, 잔류 출발 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
단계 3: 디에틸((2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)메틸)포스포네이트
Figure pct00623
4-(브로모메틸)-2-클로로-5-메톡시피리딘(2.6 g, 5.5 mmol) 및 트리에틸 포스파이트(1.0 mL, 17.2 mmol)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~30% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 4H), 3.46 (d, J = 26.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.34 - 1.31 (m, 6H).
단계 4: (E)-2-클로로-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리미딘
Figure pct00624
0℃에서 톨루엔(20 mL) 중 디에틸((2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)메틸)포스포네이트(1.2g, 4.07 mmol)의 용액에 나트륨 tert-펜타옥사이드(600 mg, 5.45 mmol)을 첨가하였다. 0°C에서 20분간 교반한 후, THF(20 mL) 중 4,4-디플루오로시클로헥산카르발데히드(중간체 B, 1.2 g, 8.14 mmol)의 용액을 적가하였고 반응 혼합물을 0°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(50 mL)의 포화 수용액에 붓고, EtOAc(100 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~20% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(700 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.36 - 3.34　(m, 1H), 2.17 - 2.15　(m, 2H), 1.94 - 1.90　(m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H).
단계 5: (E)-tert-부틸(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리미딘-2-일)카바메이트
Figure pct00625
1,4-디옥산(20 mL) 중 (E)-2-클로로-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리미딘(200 mg, 0.69 mmol), tert-부틸카바메이트(243 mg, 2.08 mmol), K2CO3(287 mg, 2.08 mmol), Pd(OAC)2(16 mg, 0.07 mmol), Xantphos(80 mg, 0.14 mmol)를 120°C로 16시간 동안 교반하였다.　반응 용액을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL× 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(50 mg, 16%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 370.1 (M+H)+.
단계 6: (E)-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리미딘-2-아민
Figure pct00626
DCM(3 mL) 중 (E)-tert-부틸(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리미딘-2-일)카바메이트(50 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 0°C에서 첨가하였다. 용액을 0°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조물질 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(40 mg, 86%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.56 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z 270.1 (M+H)+.
단계 7: (E)-N-아크릴로일-N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리미딘-2-일)아크릴아미드
Figure pct00627
DCM(7.5 mL) 중 (E)-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리미딘-2-아민(30 mg, 0.11 mmol)과 TEA(0.05 mL, 0.33 mmol)의 혼합물에 염화 아크릴로일(31, 0 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(30 mL)에 붓고 DCM(30 mL ×　2)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조물질 표제 화합물을 다음 단계에서 직접 사용하기 위한 갈색 고체로서 수득하였다(20 mg, 48%). LCMS (ESI): m/z 378.1 (M+H)+.
단계 8: (E)-N-(4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리미딘-2-일)아크릴아미드
Figure pct00628
THF (2 mL) 중 (E)-N-아크릴로일-N-(4-(2-(4-(4-디플루오로시클로헥실)비닐)-5-메톡시피리미딘-2-일)아크릴아미드(20 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 용액(2.0 M, 3.0 mL, 6.0 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기층들을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물은 prep-HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um; 물(0.2%FA)-ACN, 40/70)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.11 mg, 12%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δs, 1Hs, 1H7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.50 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), s, 3H 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.56 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z 324.1 (M+H)+.
실시예 28
3-Acrylamido-6-methoxy-5-(E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00629
단계 1: 3-아미노-6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜린아미드
Figure pct00630
MeOH(10 mL) 및 DMSO(1 mL) 중 3-아미노-6-메톡시-5-(E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜리노니트릴(100 mg, 0.31 mmol) 용액에 NaOH (139 mg, 1.23 mmol), H2O2 (0.15 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 2시간 동안 교반했다. 생성된 용액을 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하고 유기층을 조합하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(90 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 5H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 2H).
단계 2: 3-아크릴아미도-6-메톡시-5-(E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜린아마이드
Figure pct00631
DCM (6 mL) 중 3-아미노-6-메톡시-5-(E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜린아미드(90 mg, 0.26 mmol), TEA(0.07 mL, 0.52 mmol)의 혼합물에 아크릴로일클로일염화물(0.02 mL, 0.26 mmol)을 -78°C에서 첨가하였다. 혼합물을 -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 ??칭시켰다.　생성된 용액을 DCM(30 mL × 2)으로 추출하고 유기층을 취합하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um, 물(0.2%FA)-ACN, 70/100)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(30.0 mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.53 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.42 - 6.31 (m, 2H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.42 - 1.19 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 398.1 (M+H)+.
실시예 29
(E)-N-(5-시아노-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00632
단계 1: 6-아미노-4-클로로니코티노니트릴
Figure pct00633
NMP(5 mL) 중 4-클로로-5-아이오도피리딘-2-아민(500 mg, 1.96 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(127 mg, 1.08 mmol) 및 Pd(PPH3)4(341 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에서 130°C로 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL× 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(240 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.61 (s, 1H).
단계 2: (E)-6-아미노-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)니코티노니트릴
Figure pct00634
1,4-디옥산(6 mL) 및 물(1.2 mL) 중 (E)-2-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (156 mg, 0.57 mmol), Xphos(25 mg, 0.05 mmol), K3PO4(332 mg, 1.56 mmol), Pd(OAC)2(12 mg, 0.05 mmol) 및 6-아미노-4-클로로니코티노니트릴(80 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(40 mL × 2)으로 추출하고 유기층을 취합하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 분취용 TLC(DCM 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(60 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.36 - 2.34 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H).
단계 3: (E)-N-아크릴로일-N-(5-시아노-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure pct00635
DCM(4 mL) 중 (E)-6-아미노-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)니코티노니트릴(45 mg, 0.17 mmol), DIPEA(0.06 mL, 0.34 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 아크릴로일 클로라이드(0.01 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 DCM(20 mL × 2)으로 추출하고 유기층을 취합하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 분취용 TLC(디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 79%). LCMS (ESI): m/z 372.1 (M+H)+.
단계 4: (E)-N-(5-시아노-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure pct00636
THF(4 mL) 중 (E)-N-아크릴로일-N-(5-시아노-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)피리딘-2-일)아크릴아미드(50 mg, 0.13 mmol))의 혼합물에 수산화나트륨 용액(2.0 M, 2.0 mL, 6.0 mmol)을 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기층들을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물은 분취용 HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um; 물(0.2%FA)-ACN, 60/90)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(15.5 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 2H), 6.53 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 318.1 (M+H)+.
실시예 30
2-(6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아미노)메틸)아크릴산의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00637
DCM (20 mL) 중 DIPEA(0.42 mL, 2.5 mmol), 6-메톡시-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-아민(중간체 D, 500 mg, 1.66 mmol) 및 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아크릴산(1.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 HATU(696 mg, 1.83 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 ??칭하고 EtOAC(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층들을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 생성된 잔류물은 prep-HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um, 물(0.2%FA)-ACN, 52%-82%)로 정제하여 30 mg의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물은 분취용 TLC(DCM에서 10% MeOH)에 의해 추가로 정제되어 백색 고체로서 표제 화합물(9.6 mg, 2%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 5.89 ( s, 1H), 5.38 ( s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.33 - 1.20 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 385.2 (M+H)+.
실시예 31
2-(((6-시아노-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아미노)메틸)아크릴산의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00638
단계 1: 5-아미노-3-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜리노니트릴
Figure pct00639
4,4,5,5-테트라메틸-2-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)-1,3,2-디옥사보롤란(396 mg, 1.3 mmol), K3PO4(829 mg, 3.91 mmol), Xphos Pd G3(55 mg, 0.07 mmol), Xphos(31 mg, 0.07 mmol), 5-아미노-3-클로로피콜리노니트릴(200 mg, 1.3 mmol)의 혼합물 및 1,4-디옥산 중 (6 mL)과 물(1 mL)을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(30 mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~30% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(350 mg, 91%). LCMS (ESI): m/z 296.1 (M+H)+.
단계 2: 2-(((6-시아노-5-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피리딘-3-일)아미노)메틸)아크릴산
Figure pct00640
에틸 아세테이트(3 mL) 중 DMAP(8 mg, 0.07 mmol), 5-아미노-3-((E)-2-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)비닐)피콜리노니트릴(200 mg, 0.68 mmol), 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아크릴산(439 mg, 2.03 mmol) 및 T3P(1.29 g, 2.03 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)를 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 ??칭하고 EtOAC(100 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~15% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 100 g의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물은 분취용 HPLC(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um, 물(0.2%FA)-ACN, 60%-90%)에 의해 추가로 정제되어 백색 고체로서 표제 화합물(27.5 mg, 11%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 5H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 380.2 (M+H)+.
실시예 32
(E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00641
단계 1: 7-브로모-5-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란
Figure pct00642
TFA(20 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로벤조퓨란(2.0g, 10.05 mmol)의 빙냉 용액에 질산(2.0 mL, 44.44 mmol)을 0°C에서 적가했다. 30분 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.　혼합물을 물(100 mL)로 ??칭하고 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~15% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(2.0 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 2: 7-브로모-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00643
에탄올(10 mL) 및 물(2 mL) 중 7-브로모-5-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란(1.0g, 4.1 mmol)의 용액에 철 분말(2.3g, 40.98 mmol) 및 NH4Cl( 2.2g, 40.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 에탄올(10 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~35% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(770 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.49 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 3: (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00644
1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(200 mg, 0.93 mmol), (E)-2-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(305 mg, 1.12 mmol), Pd(dppf)Cl2(68 mg, 0.09 mmol) 및 K2CO3(387 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.38 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.4, 6.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.44 - 1.31 (m, 2H).
단계 4: (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
Figure pct00645
DCM 중 (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(150 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(0.19 mL, 1.07 mmol)의 혼합물에 (3 mL)　아크릴로일 클로라이드(0.04 mL, 0.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 ??칭시켰다. 혼합물을 DCM(30 mL × 2)으로 추출하고 물(10 mL × 3)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 분취용 HPLC(물(0.2%FA)-ACN, 55%-85%)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(127.55 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.96 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.43 - 6.18 (m, 4H), 5.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 334.1 (M+H)+.
실시예 33
N-(7-(4- 이소프로필페닐 )-2,3- 디히드로벤조퓨란 -5-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00646
단계 1: 7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00647
1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(200 mg, 0.93 mmol), (4-이소프로필페닐)붕소산(184 mg, 1.12 mmol), Pd(dppf)Cl2(68 mg, 0.09 mmol), K2CO3(387 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 N2하에 100°C에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(180 mg, 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2: N-(7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
Figure pct00648
DCM(3 mL) 중 7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민180 mg, 0.71 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.42 mmol)의 혼합물에 (3 mL)　아크릴로일 클로라이드(0.05 mL, 0.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 ??칭시켰다. 혼합물을 DCM(30 mL × 2)으로 추출하고 물(20 mL × 3)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 분취용 HPLC(물(0.2%FA)-ACN, 60%-90%)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(93.51 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.01 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 308.1 (M+H)+.
실시예 34
N-(7-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00649
단계 1: 7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조퓨란
Figure pct00650
MeCN(60 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로벤조퓨란(6.0 g, 30.14 mmol) 및 NCS(4.0 g, 30.14 mmol)의 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반했다. 혼합 반응물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~5% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(6.5 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.64 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 2: 5-클로로-2,3-디히드로벤조퓨란-7-카르브알데히드
Figure pct00651
건조 THF(40 mL) 중 7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로벤조퓨란(3.0 g, 12.85 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(6.17 mL, 15.42 mmol, 헥산 중 2.5M 용액)를 -78°C에서 10분에 걸쳐 적가하고 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에 DMF(2.97 mL, 38.55 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출했다. 조합한 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~15% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.5 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.14 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, b = 2.0 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 3: (5-클로로-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)메탄올
Figure pct00652
MeOH(40 mL) 중 5-클로로-2,3-디히드로벤조퓨란-7-카브알데하이드(1.5 g, 8.21 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NaBH4(1.56 g, 41.07 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 용액(50 mL)으로 ??칭했다. 이후, 물(50 mL)을 첨가하고 수성층을 EtOAc(100 mL × 2)로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~20% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.4 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 4H), 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 4: 7-(브로모메틸)-5-클로로-2,3-디히드로벤조퓨란
Figure pct00653
DCM(7 mL) 중 (5-클로로-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)메탄올(700 mg, 3.79 mmol)의 혼합물에 PBr3(0.14 mL, 1.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 NaHCO3 용액(5 mL)으로 ??칭했다. 혼합물을 DCM(100 mL × 2)으로 추출하고 물(30 mL × 3)로 세척했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(720 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 5: 5-클로로-7-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조퓨란
Figure pct00654
DMF(5 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산올(326 mg, 1.94 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(광유 중 60%, 78 mg, 3.23 mmol)를 첨가했다. 이후 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반했다.　이어서, 7-(브로모메틸)-5-클로로-2,3-디히드로벤조퓨란(400 mg, 1.62 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고 EtOAc(100 mL × 2)로 희석하고 물(100 mL × 2)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~5% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(450 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.17　(m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 3H), 1.42 - 1.29 (m, 4H).
단계 6: 7-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00655
DMSO(5 mL) 중 5-클로로-7-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조퓨란(450 mg, 1.34 mmol), CuI(26 mg, 0.13 mmol), NH3 .H2O (0.49 mL, 4.03 mmol), N 1 ,N 2 -비스(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥살아미드(57 mg, 0.13 mmol) 및 K3PO4(856 mg, 4.03 mmol)의 용액을 120°C에서 3시간 동안 교반했다.　반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 염수(100 mL × 2)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(석유 에테르 중 0-50% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(170 mg, 40%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.55 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 4H), 3.48 - 3.28 (m, 3H), 3.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.15　(m, 2H),　2.05 - 1.95　(m, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z 316.1 (M+H)+.
단계 7: N-(7-(((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
Figure pct00656
DCM (4 mL) 중 7-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)메틸)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(170 mg, 0.54 mmol), 및 DIPEA(70 mg, 0.54 mmol)의 용액을 0°C에서 15분간 교반하였다. 그 후, 염화 아크릴로일(59 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 0°C에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물은 HPLC(3_Phenomenex Luna C1875*30mm*3um, 물(0.2%FA)-ACN, 60-90%)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(99.85 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 ( s, 1H), 7.35　(s, 1H), 7.14 ( s, 1H), 6.40 (　d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.20 ( t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.15　(m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z 370.1 (M+H)+.
실시예 35
(R,E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드와 (S,E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-디닐아크릴아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00657
단계 1: 1-(알릴옥시)-2-브로모벤젠
Figure pct00658
아세토니트릴(250 mL) 중 2-브로모페놀(25.0 g, 144.5 mmol)과 Cs2CO3(94.0 g, 289 mmol)의 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔(21.0 g, 173.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.　반응물을 물(500 mL)로 ??칭하고, EtOAc(1.0 L)로 희석한 후, 물(500 mL×2)로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 무색 액체로서 표제 화합물(30.0 g, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H).
단계 2: 2-아릴-6-브로모페놀
Figure pct00659
헥산(100 mL) 중 1-(알릴옥시)-2-브로모벤젠(10.0 g, 46.93 mmol)의 혼합물에 상온에서 디에틸알루미늄 클로라이드(46.93 mL, 46.93 mmol, 헥산 중 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 ??칭하고, EtOAc(300 mL)로 희석한 후, 물(150 mL×2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 100%)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.0 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 - 5.93 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.14 - 5.11 (m, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 3: 7-브로모-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란
Figure pct00660
CH3NO2(80 mL) 중 2-알릴-6-브로모페놀(5.0g, 23.47 mmol) 및 Al(OTf)3(556 mg, 1.17 mmol)의 용액을 100°C에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(100 mL)로 ??칭하고 EtOAC(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 100%)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.0 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 4: 7-브로모-2-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란
Figure pct00661
TFA(10 mL) 중 7-브로모-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란(1.0g, 4.69 mmol)의 빙냉 용액에 질산(2.0 mL, 9.39 mmol)을 0°C에서 적가했다. 30분 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.　혼합물을 물(100 mL)로 ??칭하고 EtOAC(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~15% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.0 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.28 - 5.15 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 16.0, 9.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
단계 5: 7-브로모-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00662
에탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 중 7-브로모-2-메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란(1.0g, 3.87 mmol)의 용액에 철(2.2g, 38.75 mmol) 및 NH4Cl(2.1g, 38.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 에탄올(10 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고 염수(30 mL × 3)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~35% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(850 mg, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 3.49, (s, 2H), 3.33 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 6: (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00663
1,4-디옥산(8 mL) 및 물(2 mL) 중 7-브로모-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(400 mg, 1.75 mmol), (E)-2-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(573 mg, 2.1 mmol), Pd(dppf)Cl2( 128 mg, 0.18 mmol) 및 K2CO3(727 mg, 5.26 mmol)의 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(450 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.18　(m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.69 (m, 4H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 7: (R,E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민 및 (S,E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00664
Figure pct00665
(E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민 (450 mg, 1.53 mmol)을 SFC(daicel chiralpak ad-h(250mm*30mm, 5um), 0.1% NH3·H2O MeOH, 40%-40%)으로 분리하여, 무색 오일로서 (R,E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민 및 무색 오일로서 (S,E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민을 수득하였다. SFC의 제1 용리액 = 거울상 이성질체 A(180 mg, 40%) 및 SFC의 제2 용리액 = 거울상 이성질체 B(180 mg, 40%).
단계 8: (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드, 거울상 이성질체 C
DCM(2 mL) 중 거울상 이성질체 A(180 mg, 0.61 mmol) 및 DIPEA(79 mg, 0.61 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반했다. 그 후, 염화 아크릴로일(56 mg, 0.61 mmol)을 0°C에 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물은 분취용 HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um, 물(0.2%FA)-ACN, 62-92%)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(144.3 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 2H), 6.35 - 6.27 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.20　(m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 348.1 (M+H)+.
단계 9: (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드, 거울상 이성질체 D
DCM(2 mL) 중 DIPEA(79.3 mg, 0.61 mmol) 및 거울상 이성질체 B(180 mg, 0.61 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 아크릴로일 클로라이드(56 mg, 0.61 mmol)를 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물은 분취용 HPLC (Boston Green ODS 150*30mm*5um, 물(0.2%FA)-ACN, 62-92%)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(128.46 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 2H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.20　(m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 348.1 (M+H)+.
실시예 36
(E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00666
단계 1: (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00667
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(300 mg, 1.4 mmol), 2-[(E)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(458 mg, 1.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(102 mg, 0.14 mmol), 및 K2CO3(581 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 N2하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(350 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.49 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.11 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 280.2 (M+H)+.
단계 2: (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-N-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00668
DMF (3 mL) 중 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란(150 mg, 0.72 mmol), 탄산칼륨(198 mg, 1.43 mmol), 요오드화나트륨(107 mg, 0.72 mmol) 및 (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(200 mg, 0.72 mmol)의 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후 H2O(20 mL)으로 ??칭했다. 생성된 용액을 EtOAc(50 mL × 2)로 희석하고, H2O(20 mL × 2)로 세척하였다.　유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~17% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.49 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 10H), 1.35 - 1.22 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 408.3 (M+H)+.
단계 3: (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시)에틸)아크릴아미드
Figure pct00669
DCM(2 mL) 중 (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-N-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(100 mg, 0.25 mmol) 및 TEA(0.04 mL, 0.27 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(0.02 mL, 0.25 mmol)를 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 DCM(40 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(70 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.40 - 6.27 (m, 3H), 6.14 - 6.04 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 10H), 1.54 - 1.44 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 485.2 (M+Na)+.
단계 4: (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드
Figure pct00670
THF(3 mL) 및 용액 HCl(1 mL, 1 mmol) 중 (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)아크릴아미드(65 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 용리하고 EtOAC(20 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(36 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.47 - 6.29 (m, 3H), 6.09 (dd, J =16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 3.43 ( s, 1H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 378.1 (M+H)+.
실시예 37
(E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00671
단계 1: 1-클로로-2-(2,2-디에톡시에톡시)-4-플루오로벤젠
Figure pct00672
DMF(200 mL) 중 2-클로로-5-플루오로페놀(20.0g, 136 mmol), K2CO3(28.3g, 204 mmol), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(29.6g, 150 mmol)의 반응 혼합물을 135°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc(600 mL)로 희석하고 염수(500 L × 5)로 세척하였다. 유기층을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물(31 g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 6H).
단계 2: 7-클로로-4-플루오로벤조퓨란
Figure pct00673
톨루엔(500 mL) 중 1-클로로-2-(2,2-디에톡시에톡시)-4-플루오로벤젠(30.0g, 114 mmol) 및 PPA(30.0g)의 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수용액 NaHCO3(800 mL)로 ??칭하고, EtOAc(1L × 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 100%)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(9.0 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H).
단계 3: 7-클로로-4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란
Figure pct00674
에탄올(120 mL) 중 7-클로로-4-플루오로벤조퓨란(9.0g, 52.0 mmol) 및 10% Rh/C(5.0g, 4.86 mmol)의 반응 혼합물을 H2(15psi) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~5% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(6.0 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.08 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 8.4 Hz 1H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 4: 7-클로로-4-플루오로-5-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란
Figure pct00675
TFA(2 mL) 중 7-클로로-4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란(200 mg, 1.16 mmol)의 빙냉 용액에 질산(0.18 mL, 2.67 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 30분 후, 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 ??칭하고 EtOAC(50 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 5: 7-클로로-4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00676
THF(2 mL) 및 물(1 mL) 중 7-클로로-4-플루오로-5-니트로-2,3-디히드로벤조퓨란(200 mg, 0.92 mmol) 및 NH4Cl(490 mg, 9.19 mmol)의 혼합물에 철(260 mg, 4.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과했다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAC(50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(160 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 6: (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민
Figure pct00677
1,4-디옥산(3 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (E)-2-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(232 mg, 0.85 mmol), Xphos Pd G3(36 mg, 0.04 mmol), Xphos(20 mg, 0.04 mmol), K3PO4(543 mg, 2.56 mmol) 및 7-클로로-4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(160 mg, 0.85 mmol)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 ??칭하고 EtOAC(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 물(50 mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(150 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz 1H), 6.19 (dd, J = 16.0 Hz, 6.8 Hz 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz 2H), 3.38 (s, 2H), 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 2H).
단계 7: (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
Figure pct00678
DCM(3 mL) 중 TEA(0.11 mL, 0.76 mmol) 및 (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)-4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란-5-아민(150 mg, 0.50 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(0.041 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 -78°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 ??칭하고 DCM(50 mL × 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물은 분취용 HPLC(Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um, 물(0.2%FA)-ACN, 59-89%)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(108 mg, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.72 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.16 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.96 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.48 - 1.31 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 352.2 (M+H)+.
실시예 38
N-(5-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00679
단계 1: 5-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀론
Figure pct00680
0°C에서의 THF(15 mL) 중 퀴놀린-5-올(1.0g, 6.89 mmol), 시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산올(1.2g, 6.89 mmol), PPh3(3.6g, 13.78 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, DIAD(2.8g, 13.78 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석했다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~20% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(340 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H).
단계 2: 5-((trans-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린 1-옥사이드
Figure pct00681
DCM(5 mL) 중 m-CPBA(273 mg, 1.27 mmol, 85wt%) 및 5-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린(340 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 ??칭했다. 생성된 용액을 디클로로메탄(40 mL x 2)로 추출하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(320 mg, 89%).　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 4H).
단계 3: 3-니트로-5-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린 1-옥사이드
Figure pct00682
1,2-디클로로에탄(5 mL) 중 tert-부틸 아질산염(0.31 mL, 2.57 mmol)의 용액, 이후 5-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린 1-옥사이드(320 mg, 1.03 mmol)을 적가하였고, 생성된 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다.　혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 ??칭한 후 EtOAC(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(190 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).
단계 4: 5-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린-3-아민
Figure pct00683
HOAC(4 mL) 중 3-니트로-5-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린 1-옥사이드(160 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 철분(150 mg, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60°C에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과했다. 그런 다음, 유기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(120 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 4H).
단계 5: N-(5-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린-3-일)아크릴아미드
Figure pct00684
DCM(2 mL) 중 5-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)퀴놀린-3-아민(70 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.07 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 0°C에서 5분간 교반하였다. 0°C의 상기 혼합물에 염화 아크릴로일(0.03 mL, 0.34 mmol)을 첨가하여 반응물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, DCM(30 mL × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물은 분취용 HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um, 물(0.2%FA)-ACN, 50/80)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(48 mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz 1H), 5.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 1.66 - 1.50 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 365.1 (M+H)+.
실시예 39
N-(5-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)-1,6-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00685
단계 1: 3-브로모-1,6-나프티리딘-5(6H)-원
Figure pct00686
DMSO(80 mL) 중 에틸 5-브로모-2-메틸니코틴산염(8.0 g, 32.77 mmol) 및 1,3,5-트리아진(2.9 g, 36.05 mmol)의 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, t-BuOK(12.8 g, 39.33 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출한 후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.2 g, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 2: 3-브로모-5-클로로-1,6-나프티리딘
Figure pct00687
POCl3(2.49 mL, 26.66 mmol)를 3-브로모-1,6-나프티리딘-5(6H)-1(1.0 g, 4.44 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100°C에서 3시간 동안 교반했다. 과량의 POCl3는 감압 하에 농축되었다. 잔사를 물(50 mL)로 ??칭하였다.　이후, 상기 용액을 1N NaOH 용액을 이용하여 pH = 8로 조절하였다.　생성된 용액을 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물(1.0 g, 92%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 2.0,　0.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 6.0,　0.8 Hz, 1H).
단계 3: 3-브로모-5-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)-1,6-나프티리딘
Figure pct00688
DMF (8 mL) 중 3-브로모-5-클로로-1,6-나프티리딘(400 mg, 1.64 mmol), 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥사놀(414 mg, 2.46 mmol)의 혼합물에 NaH(광물유 중 60%, 131 mg, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　반응물을 물(30 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다.　잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(450 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.16 (m, 1H), 2.40 - 2.38 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 4H).
단계 4: 5-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)-1,6-나프티리딘-3-아민
Figure pct00689
DMSO(5 mL) 중 3-브로모-5-(트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)-1,6-나프티리딘(200 mg, 0.53 mmol)의 용액에 CuI(10 mg, 0.05 mmol), K3PO4(426 mg, 1.6 mmol), NH3 .H2O(0.04 mL, 1.07 mmol, 25wt%) 및 N 1 ,N 2 -비스(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥살아미드(22 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120°C에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출한 후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다.　잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(150 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.29 - 5.12 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 4H).
단계 5: N-(5-((trans-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)-1,6-나프티리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00690
DCM(4 mL) 중 5-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)옥시)-1,6-나프티리딘-3-아민(150 mg, 0.48 mmol), DIPEA(0.13 mL, 0.96 mmol)의 용액에 아세릴로일 클로라이드(0.04 mL, 0.48 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78oC에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 물(20 mL)로 ??칭시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(30 mL x 2)로 추출하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물은 분취용 HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um, 물(0.2%FA)-ACN, 55/85)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(89 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.44 - 4.99 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 366.0 (M+H)+.
실시예 40
(E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)벤조[d]옥사졸-5-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00691
단계 1: 4-브로모-2-메틸-6-니트로페놀
Figure pct00692
0oC에서 빙하 아세트산 (200 mL) 중 4-브로모-2-메틸페놀(23.0 g, 122.97 mmol)의 혼합물에 질산(7.09 mL, 159.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉수로 켄칭하고 디클로로메탄(200 mL × 2)으로 추출하고 유기 층을 Na2SO4에 걸쳐 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(100% 석유 에테르)의 컬럼 크로마토 그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(14.0 g, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
단계 2: 2-아미노-4-브로모-6-메틸페놀
Figure pct00693
THF(170 mL) 중 4-브로모-2-메틸-6-니트로페놀(8.5 g, 36.63 mmol), NH4Cl(19.6 g, 366.33 mmol)의 혼합물에 철 분말(20.0 g, 366.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40oC에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과했다. 여과액을 농축하여 갈색 고체로서 표제 화합물(7.4 g, 100%)을 수득하였다. 조 물질은 다음 단계에 직접 사용되었다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 3: 5-브로모-7-메틸 벤조[d]옥사졸
Figure pct00694
2-아미노-4-브로모-6-메틸페놀(7.4 g, 36.62 mmol), 트리에톡시메탄(6.1 mL, 36.62 mmol) 및 Ga(OTf)3(1.9 g, 3.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4.8 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
단계 4: 5-브로모-7-(브로모메틸)벤조[d]옥사졸
Figure pct00695
CCl4(40 mL) 중 AIBN(310 mg, 1.89 mmol), NBS(3.4 g, 18.86 mmol) 및 5-브로모-7-메틸벤조 [d]옥사졸(4.0 g, 18.86 mmol)의 혼합물을 80oC에서 6시간 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 희석하고, EtOAc(200 mL x 3)로 추출하고, 취합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~5% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.5 g, 27%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H).
단계 5: 디에틸((5-브로모벤조[d]옥사졸-7-일)메틸)포스포네이트
Figure pct00696
5-브로모-7-(브로모메틸)벤조[d]옥사졸(1.4 g, 4.81 mmol) 및 트리에틸 포스 파이트(0.83 mL, 4.81 mmol)의 혼합물을 120oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~100% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.87 g, 52%)을 백색의 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 4H), 3.41 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 6: (E)-5-브로모-7-(2-(4,4-디플루오로 시클로헥실)비닐)벤조[d]옥사졸
Figure pct00697
0OC에서 톨루엔(10 mL) 중의 디에틸(5-브로모벤조[d]옥사졸-7-일)메틸)포스포 네이트(800 mg, 2.3 mmol) 용액에 나트륨 tert-펜톡시드(329 mg, 2.99 mmol)를 첨가하였다.　혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, THF(16 mL) 중의 4,4-디플루오로시클로헥산카르빌데히드(중간체 B, 3.0 g, 3.45 mmol)의 용액을 적가하고 상기 혼합물을 0OC에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면, 포화 수성 NH4Cl 용액(50 mL)에 붓고 EtOAC (50 mL × 2)로 추출 하였다. 유기 층을 식염수 (50 mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(300 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H).
단계 7: (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)벤조[d]옥사졸-5-아민
Figure pct00698
DMSO(5 mL) 중의 (E)-5-브로모-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)벤조[d]옥사졸(150 mg, 0.44 mmol) 용액에 CuI(8 mg, 0.04 mmol)와 K3PO4(350 mg, 1.32 mmol), NH3H2O(0.03 mL, 0.88 mmol, 25중량%) 및 N 1 ,N 2 -비스(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥살아미드(18 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 용액을 120°C에서 1시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다.　반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg, 8%). LCMS (ESI): m/z 279.1 (M+H)+.
단계 8: (E)-N-(7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)벤조[d]옥사졸-5-일)아크릴아미드
Figure pct00699
DCM (2 mL) 중의 (E)-7-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실)비닐)벤조[d]옥사졸-5-아민(20 mg, 0.07 mmol), TEA (0.02 mL, 0.14 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(0.01 mL, 0.07 mmol)을 -78oC에서 첨가하였다. 혼합물을 -78oC에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 물(20 mL)로 ??칭시켰다. 이에 따른 용액을 DCM(20 mL × 2)으로 추출하고 유기층을 NA2SO4에 걸쳐 건조시키고 농축시켰다.　잔사를 분취용 HPLC(YMC Triard C18 150*25mm*5UM, 물(10mm NH4HCO3)-ACN; 51/81)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1 mg, 4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 333.0 (M+H)+.
실시예 41
N-(5-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00700
단계 1: 3-(4-이소프로필페닐)-2-메톡시-5-니트로피리딘
바이알에는 3-브로모-2-메톡시-5-니트로피리딘(284 mg, 1.2 mmol), (4-이소프로필페닐)보론산(260 mg, 1.6 mmol), 인산칼륨(95 mg, 2.4 mmol), SPhos 예비촉매 G3(95 mg, 0.12 mmol), SPhos(90, 0.17 mmol), 톨루엔(10 mL) 및 물(1 mL)을 충전하였다. 이후, 반응 혼합물을 N2(3X)로 진공 퍼징하고 다시 채웠다. 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 95℃에서 22시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 iPrOAc로 희석하고 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 패드를 추가 iPrOAc로 헹구었다. 여액을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: i PrOAc/헵탄)로 정제하여 3-(4-이소프로필페닐)-2-메톡시-5-니트로피리딘(312 mg, 수율 91.3%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 273 (M+H)+.
단계 2: 5-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시피리딘-3-아민
EtOH(22 mL)에 용해된 3-(4-이소프로필페닐)-2-메톡시-5-니트로-피리딘(298 mg, 1.09 mmol)의 혼합물에 염화암모늄(585 mg, 10.9 m mL)을 물(4.4 mL)과 첨가한 후 철분말(306 mg, 547 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 역류에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과하였다. 패드를 DCM 및 EtOH로 잘 헹구었다. 여과물은 포화 수성 NaHCO3 용액으로 pH ~7까지 염기화한 후 i PrOAc (3x)로 추출하였다. 취합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2: i PrOAc/헵탄)로 정제하여 196 mg(745 수율)의 5-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시피리딘-3-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 243 (M+H)+.
단계 3: N-(5-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴아미드
무수 DMF(3.44 mL) 중의 5-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시피리딘-3-아민(83 mg, 0.34 mmol), 아크릴산(125 mg, 1.72 mmol, 0.12 mL) 및 HATU(266 mg, 0.69 mL)의 혼합물에 DIPEA (444 mg, 3.43 mmol, 0.60 mL)를 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물 RT에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 iPrOAc로 희석하고, 유기층을 물, 50% 염수(2X), 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: i PrOAc/헵탄)로 정제한 후 역상 분취 HPLC로 백색 고체로서의 표제 화합물 31 mg(30.3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 297 (M+H)+.
실시예 42
N-(6-메톡시-5-((E)-2-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드 (화합물 43) 및 N-(6-메톡시-5-((E)-2-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드 (화합물 44)의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00701
단계 1: (E)-5-브로모-2-메톡시-3-(2-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘
Figure pct00702
무수 THF(30 mL) 중 5-브로모-3-(디에톡시포스포릴메틸)-2-메톡시-피리딘(500 mg, 1.48 mmol), 트랜스-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-카르브알데히드(539 mg, 2.97 mmol)의 혼합물에 나트륨 tert-부톡시드(686 mg, 5.92 mmol, 3743.9 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 조건의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 제거하고, 조 잔류물을 iPrOAc로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: i PrOAc/헵탄)로 정제하여 오일로서의 (E)-5-브로모-2-메톡시-3-(2-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘(253 mg, 46.7%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 16.3, 1.3 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 16.2, 7.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.29 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 366 (M+H)+.
단계 2: (E)-6-메톡시-5-(2-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-아민
Figure pct00703
20- mL 바이알에 (E)-5-브로모-2-메톡시-3-(2-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘(113 mg, 0.31 mmol)
), 디페닐메탄이민(84 mg, 0.46 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(59 mg, 0.62 mmol), 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르(17 mg, 0.03 mmol) 및 트리스(디벤질리덴테액톤)디팔라듐(0)(14 mg, 0.015 mmol)을 넣었다. 탈기된 톨루엔(2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 N2로(3x) 진공 정화 및 역으로 채우고 캡핑하였다. 반응 혼합물을 120°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 iPrOAc 및 물로 희석한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 2상 층을 분리하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: i PrOAc/헵탄)에 의해 정제하여 중간체 (E)-N-(6-메톡시-5-(2-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)-1,1-디페닐메타니민을 수득하였다. 이를 THF(5.6 mL)에 용해하였고 1N HCl(1.4 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 휘발성 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 잔사를 DCM으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 pH ~8까지 염기화한 후 DCM(3x)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2: i PrOAc/헵탄)로 정제하여 (E)-6-메톡시-5-(2-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-아민(85.3 mg, 수율 78.4%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 303 (M+H)+.
단계 3: N-(6-메톡시-5-((E)-2-((3S,6S)-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드 및 N-(6-메톡시-5-((E)-2-((3R,6R)-6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00704
무수 DMF(2.4 mL) 중의 (E)-6-메톡시-5-(2-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-아민(73 mg, 0.24 mmol), 아크릴산(88 mg, 1.21 mmol, 0.084 mL), 및 HATU(188 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 DIPEA(313 mg, 2.42 mmol, 0.42 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물 RT에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 iPrOAc로 희석하고, 유기층을 물, 50% 염수(2X), 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피(SiO2: i PrOAc/헵탄)에 의해 정제되어 라세미 (E)-N-(6-메톡시-5-(2-(6-(트리플루오로메틸))테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드를 수득하였다. 이를 키랄 SFC(Chiralpak AD 컬럼, 15% MeOH, 0.1% NH4OH)를 실시하여 22.7 mg (26.3%)의 N-(6-메톡시-5-(E)-2-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드, 거울상 이성질체 A(유지시간 0.796분) 및 11 mg(수율 12.9%)의 N-(6-메톡시-5-(E)-2-(6-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)비닐)피리딘-3-일)아크릴아미드, 및 거울상 이성질체 B (유지시간 0.964분)를 수득하였다.
거울상 이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.17 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 16.3, 1.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.2, 7.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 357.2 (M+H)+.
거울상 이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.17 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 16.3, 1.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.2, 7.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 357.2 (M+H)+.
실시예 43
(R)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸옥시란-2-카복사미드 및 (S)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2-히드로벤조카르본아미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00705
단계 1: N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)메타크릴아미드의 제조
Figure pct00706
에틸 아세테이트(5 mL)　중 5-아미노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(500 mg, 1.80 mmol), 메타크릴산(464 mg, 5.39 mmol), TEA(0.55g, 5.39 mmol), DMAP(20 mg, 0.18 mmol) 및 T3P(1.72 g, 5.40 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)의 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응이 집중되었다. 잔사를 분취용 HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um; 물(0.2%FA)-ACN; 55/85)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(340 mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (ESI): m/z 347.1 (M+H)+.
단계 2: N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸옥시란-2-카복사미드의 제조
Figure pct00707
DCM(14 mL) 중의 N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)메타크릴아미드(210 mg, 0.61 mmol)의 혼합물에 H2O2(0.24 mL, 2.42 mmol)와 TFFA(0.43 mL, 3.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물은 포화 수성 Na2SO3 용액(5 mL)으로 세척한 후 포화 수성 NaHCO3 용액(3 mL)로 세척하였다.　반응물을 물(20 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(40 L × 2)으로 추출하였다.　조합된 유기물을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(62 mg, 28%). LCMS (ESI): m/z 385.0 (M+Na)+.
단계 3: (R)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸옥시란-2-카복사미드 및 (S)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2-히드로벤조카르본아미드의 제조
Figure pct00708
N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸옥시란-2-카복사미드(60 mg, 0.17 mmol)는 키랄 SFC(DAICEL CHIRAL CHIRAL PAK AD(250mm*30mm,10um)에 의해 분리되어, 백색 고체로서 표제 화합물(R)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸옥시란-2-카복사미드 및 (S)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸옥시란-2-카복사미드를 수득하였다.
SFC 상의 제1 피크 = 거울상 이성질체 A: 수율 2.74 mg, 4%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.71 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H),　3.03 - 3.00 (m, 2H),　2.93 - 2.89 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 385.0 (M+Na)+.
SFC 상의 제2 피크 = 거울상 이성질체 B: 수율 8.51 mg, 14%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.70 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H);　LCMS (ESI): m/z 363.0 (M+H)+.
실시예 44
(S)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00709
단계 1: (2S)-옥시란-2-카복실산, 나트륨염의 제조
Figure pct00710
MeOH(10 mL) 중의 (S)-메틸옥시란-2-카복실레이트(500 mg, 4.90 mmol)의 혼합물에 NaOH(205 mg, 5.1 mmol)를 0°C에서 첨가하였고, 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다.　상기 유기층을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(460 mg, 85%)을 수득하였고, 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (S)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드의 제조
Figure pct00711
EtOAc(5 mL) 중의 DMAP(11 mg, 0.09 mmol), 5-아미노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(250 mg, 0.90 mmol), (2S)-옥시란-2-카복실산나트륨(148 mg, 1.35 mmol), Et3N(0.38 mL, 2.69 mmol) 및 T3P(1.7 g, 2.7 mmol, 아세테이트 에틸 50%)의 용액을 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔(석유 에테르 중 0~25% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(32 mg, 10%).　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 -3.62 (m, 1H), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 349.0 (M+H)+.
실시예 45
(R)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00712
단계 1: (2R)-옥시란-2-카복실산, 나트륨염
Figure pct00713
MeOH(20 mL) 중의 (R)-메틸옥시란-2-카복실레이트(1.0 g, 9.8 mmol)의 혼합물에 NaOH(411 mg, 10.29 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하였다.　상기 유기층을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(900 mg, 84%)을 수득하였고, 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (R)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드의 제조
Figure pct00714
EtOAc(5 mL) 중의 DMAP(9 mg, 0.07 mmol), 5-아미노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(200 mg, 0.72 mmol), (2R)-옥시란-2-카복실산 나트륨염(119 mg, 1.08 mmol), Et3N(0.3 mL, 2.16 mmol) 및 T3P(1.4 g, 2.16 mmol, 아세테이트 에틸 50%)의 용액을 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔(석유 에테르 중 0~25% 에틸 아세테이트)의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(33 mg, 13%).　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 -3.62 (m, 1H), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 349.0 (M+H)+.
실시예 46
1-시아노-3-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1-메틸유레아의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00715
단계 1: N-메틸시아나미드의 제조
Figure pct00716
THF(100 mL) 중의 시안 브롬화물(8.88 g, 83.84 mmol) 및 Na2CO3(19.62 g, 185.13 mmol)의 용액에 메타민 염화물(5.0 g, 74.05 mmol)을 -78°C에서 첨가하였다. 반응 용액을 -20°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-이소시아나토-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00717
디클로로메탄(10 mL) 중 5-아미노-7-(4-이소프로필페닐)-2, 3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(200 mg, 0.72 mmol)과 TEA(0.3 mL, 2.16 mmol)의 혼합물에 비스(트리클로메틸)카보네이트(450, 1.52 mL)를 첨가하였고, 혼합물을 0°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 황색 고체로서 조표제 화합물(200 mg)을 수득하여 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 1-시아노-3-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-1-메틸유레아의 제조
Figure pct00718
디클로로메탄(10 mL) 중 5-이소시아나토-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(200 mg, 0.66 mmol)과 트리에틸아민(199 mg, 1.97 mmol)의 혼합물에 THF(10 mL) 중 0.7 M의 N-메틸시아나미드를 첨가하였고, 혼합물을 0°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 염수(10 mL)로 세척하고 농축하였다. 잔사를 Prep-HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um; 물(0.2%FA)-ACN; 60/90)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(43.17 mg, 18%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 361.0 (M+H)+.
실시예 47
3-시아노-1-[4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일]-1-메틸-유레아의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00719
단계 1: 1-시아노-3-[4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일]우레아의 제조
Figure pct00720
물(2 mL) 중 수산화나트륨(107 mg, 2.66 mmol)의 용액에 시안아미드(298 mg, 7.1 mmol)를 첨가했다. 이후, 디클로로메탄(5 mL) 중 5-이소시아네이토-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(540 mg, 1.77 mmol)을 실온에서 10분에 걸쳐 적가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 2 M의 HCl (5 mL)로 ??칭하였다. EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(500 mg, 81%)을 수득하여 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): m/z 347.1 (M+H)+.
단계 2: 3-시아노-1-[4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일]-1-메틸-유레아의 제조
Figure pct00721
1-시아노-3-[4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일]우레아(200 mg, 0.66 mmol)와 물(2 mL)에서의 수산화나트륨(27 mg, 0.66 mmol)의 용액에 디메틸 황산염(0.56 mL, 0.66 mL)을 디클로로메탄(3 mL)에 첨가하였다.　생성된 용액을 0°C에서 2시간 동안 교반했다.　반응 혼합물을 prep-HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um, 물(0.2%FA)-CAN, 56%-86%)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(21 mg, 10%)을 수득하였고, 이는 2D-NMR(HMBC)에 의해 확인되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.76 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 361.2 (M+H)+.
실시예 48
(S)-N-(4-시아노-7-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00722
단계 1: 5-아미노-7-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴
Figure pct00723
1,4-다이옥산(5 mL) 중 5-아미노-7-클로로-2, 3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(500 mg, 2.6 mmol) 용액에 아세트산칼륨(504 mg, 5.2 mmol), Xphos Pd G2(202 mg, 0.26 mmol), Xphos(122 mg, 0.26 mmol), 및 2-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1033 mg, 3.9 mmol)를 첨가하였다.　생성된 혼합물을 80°C에서 N2 분위기하에 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% EtOAc)의 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(300 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 18.4 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 301.1 (M+H)+.
단계 2: (S)-N-(4-시아노-7-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드의 제조
Figure pct00724
EtOAc(1 mL) 중 DMAP(4 mg, 0.03 mmol),　5-아미노-7-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(100 mg, 0.33 mmol),　나트륨 (S)-옥시란-2-카복실레이트(73 mg, 0.66 mmol), TEA(0.14 mL, 1.00 mmol) 및 T3P(636 mg, 1.00 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(10 mL)로 희석하고 물(10 mL × 3)로 세척하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC(석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(36.47 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.19 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.03　(m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 1.99 (t, J = 18.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 371.0 (M+H)+.
실시예 49
(R)-N-(4-시아노-7-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00725
EtOAc(1 mL) 중 DMAP(4 mg, 0.03 mmol),　5-아미노-7-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(100 mg, 0.33 mmol),　나트륨 (R)-옥시란-2-카복실레이트(73 mg, 0.66 mmol), TEA(0.14 mL, 1.0 mmol) 및 T3P(636 mg, 1.0 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(5 mL)로 희석하고 물(10 mL × 3)로 세척하고, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 prep-TLC(석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(36.56 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.19 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.56　(m, 1H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.02　(m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 1.99 (t, J = 18.8 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z 371.0 (M+H)+.
실시예 50
(S)-N-(4-시아노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카르복사미드의 제조
전반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00726
에틸 아세테이트(3 mL) 중 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴 (80 mg, 0.25 mmol), (2S)-옥시란-2-카르복실산 나트륨 염(83 mg, 0.75 mmol), DMAP(4 mg, 0.02 mmol), TEA(0.1 mL, 0.75 mmol) 및 T3P(477 mg, 0.75 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 용액을 prep-HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um; 물(0.2%FA)-ACN; 55/85)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(8.84 mg, 9%)을 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.20 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 391.0 (M+H)+.
실시예 51
(R)-N-(4-시아노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00727
표제 화합물(33.6 mg, 53%)이 백색 고체로서 제공되었다. 실시예 50의 개략적인 절차에 따라 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(50 mg, 0.16 mmol), (2R)-옥시란-2-카복실산 나트륨염(26 mg, 0.23 mmol)으로 제조하였다. 잔사를 prep-HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um; 물(0.2%FA)-ACN; 55/85)로 정제하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.20 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 391.0 (M+H)+.
실시예 52
(R)-2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복실아미드 및 (S)-2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00728
단계 1: 1,1-디벤질 3-테르트-부틸 프로판-1,1,3-트리카복실산염의 제조
Figure pct00729
THF(100 mL) 중 디벤질말론산염(22.18 g, 78.02 mmol) 용액에 NaH(312 mg, 7.8 mmol)를 0°C에서 천천히 첨가하여 혼합물을 0°C에서 30분간 교반하였다. 그런 다음 THF(50 mL) 중 tert-부틸 아크릴레이트(10.0 g, 78.02 mmol) 용액을 0°C에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응은 포화 수성 NH4Cl(300 mL)로 ??칭하여 EtOAc(500 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(200 mL×2)로 세척했고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~10% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다(30.0 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.29 (m, 10H), 5.16 (s, 4H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: 2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)말론산의 제조
Figure pct00730
THF(300 mL) 중 1,1-디벤질 3-tert-부틸프로판-1,1,3-트리카복실레이트 및 10% Pd/C(0.77 g, 7.27 mmol)의 용액을 H2(15 psi) 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과 및 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득했다(16.0 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.9 (s, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 3: 5-(tert-부톡시)-2-메틸렌-5-옥소펜탄산의 제조
Figure pct00731
2-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)말론산(16.0 g, 68.9 mmol), 포름알데히드(80.0 mL, 344.49 mmol, H2O 내 37 중량%) 및 디에틸아민(10.0 g, 137.79 mmol)의 용액을 100°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1M HCl 용액으로 pH 1로 조절하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAC(300 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 물(200 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(9.0 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.34 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: tert-부틸4-((4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)카바모일)펜트-4-에노에이트의 제조
Figure pct00732
에틸 아세테이트(10 mL) 중 5-아미노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르보니트릴(1.0 g, 3.59 mmol), 5-(tert-부톡시)-2-메틸렌-5-옥소펜타노산(1.08 g, 5.39 mmol), DMAP(44 mg, 0.39 mmol), TEA (2.5 mL, 17.96 mmol) 및 T3P (3.42 g, 5.39 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)의 용액을 50°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 ??칭하고 EtOAC(200 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~25% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서의 표제 화합물을 수득하였다(1.0 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 405.1 (M-56+H)+.
단계 5: 4-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)카바모일 펜트-4-에노산의 제조
Figure pct00733
HFIP(헥사플루오로이소프로판올, 20 mL) 중 tert-부틸4-((4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)카바모일)펜트-4-에노에이트(1.0 g, 2.17 mmol) 및 5% TFA의 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다(700 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 6: N1-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸렌펜탄디아미드의 제조
Figure pct00734
DMF (5 mL) 중 4-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)카바모일)펜트-4-에노산(500 mg, 1.24 mmol), NH4Cl(661 mg, 12.36 mmol) 및 DIPEA(2.39 g, 18.54 mmol)의 혼합물에 HATU (705 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물은 prep-HPLC(Boston Uni C18 40*150*5um, 물(0.225%FA)-ACN, 50-80%)로 의해 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(220 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.97 - 5.87 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 4.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 404.1 (M+H)+.
단계 7: 2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드의 합성
Figure pct00735
DCM(13 mL) 중 N1-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2, 3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2-메틸렌펜탄디아미드(650 mg, 1.61 mmol)의 혼합물에 30% H2O2(0.65 mL, 6.44 mmol) 및 TFAA(1.14 mL, 8.06 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 ??칭하고 EtOAC(200 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 물(100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 혼합물은 prep-HPLC(Boston Uni C18 40*150*5um, 물(0.2%FA)-ACN, 42-72%)로 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(200 mg, 30%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 420.2 (M+H)+.
단계 8: (R)-2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복실아미드 및 (S)-2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카복사미드의 제조
Figure pct00736
2-(3-아미노-3-옥소프로필)-N-(4-시아노-7-(4-이소프로필페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)옥시란-2-카르복사미드(200 mg, 0.48 mmol)를 SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5um), 0.1% NH3H2O, MEOH, 45-45%)로 분리하여, 백색 고체로서 제1 용리 거울상 이성질체 A(64.38 mg, 29%) 및 백색 고체로서 제2 용리 거울상 이성질체 B(45.25 mg, 21%)를 수득하였다.
거울상 이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 420.1 (M+H)+.
거울상 이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 420.1 (M+H)+.
실시예 53
N-(4-(히드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00737
단계 1: 메틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00738
1,4-디옥산(5 mL) 및 물(0.50 mL) 중 메틸 5-아미노-7-클로로-2, 3-디히드로벤조퓨란-4-카복실레이트(196 mg, 0.86 mmol), (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산(177 mg, 0.86 mmol), Xphos Pd G2(72 mg, 0.09 mmol), Xphos(40.09 mmol) 및 KOAc (254 mg, 2.58 mmol)의 용액을 80°C에서 3시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 ??칭하여 EtOAC(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC(석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 녹색 오일로서 표제 화합물(250 mg, 66%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 353.9 (M+H)+.
단계 2: (5-아미노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00739
THF(4 mL) 중 메틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2, 3-디히드로벤조퓨란-4-카복실레이트(250 mg, 0.57 mmol)의 용액에 LiAlH4(64 mg, 1.7 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1 mL) 및 1 M NaOH 용액(1 mL)으로 ??칭시키고, mgSO4 상에서 건조하여, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC(석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(150 mg, 82%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 326.1 (M+H)+.
단계 3: (5-아크릴아미도-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)메틸아크릴레이트의 제조
Figure pct00740
DCM(2 mL) 중 (5-아미노-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)메탄올(100 mg, 0.31 mmol)과 DIPEA(0.08 mL, 0.46 mmol)의 용액을 -78°C로 냉각하고, 온도를 -78°C로 유지하면서 염화 아크릴로일(0.04 mL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78°C에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물은 물(1 mL)로 ??칭하고, Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과 및 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um; 물(0.225%FA)-CAN; 65-90%)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(40 mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.73 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.4, 1.6 Hz, 1H), 6.25 - 6.13 (m, 2H), 5.95 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
단계 4: N-(4-(하이드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)아크릴아미드
Figure pct00741
THF(1 mL) 중 (5-아크릴아미도-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)메틸 아크릴레이트(40 mg, 0.10 mmol)의 용액에 1 M의 수성 수산화리튬 일수화물(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔사를 prep-HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um; 물(0.225%FA)-CAN; 45-75%)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(9.07 mg, 24%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.61 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 362.0 (M-H2O+H)+.
실시예 54
N-[4-(히드록시메틸)-7-[4-(펜타플루오로-6-술파닐)페닐]-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일]프로프-2-에나미드의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00742
단계 1: 메틸 5-아미노-7-[4-(펜타플루오로-6-술파닐)페닐]-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카복실레이트의 제조
Figure pct00743
1,4-디옥산(5 mL)과 물(0.5 mL) 중 Xphos Pd G2(81 mg, 0.10 mmol), KOAc (285 mg, 2.90 mmol), 메틸 5-아미노-7-클로로-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카복실레이트(220 mg, 0.97 mmol), 펜타플루오로-[4-(4,4,5,5-메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)페닐]-6-메탄(383 mg, 1.16 mmol), 및 Xphos(45 mg, 0.10 mmol)의 용액을 80°C에서 N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(20 mL)로 희석하고 아세테이트 에틸(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기물은 염수(10 mL × 2)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중 50% DCM)로 정제하여 녹색 오일로서 표제 화합물(130 mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 - 7.76 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.56 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.52 (d, J = 8.8 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 396.0 (M+H)+.
단계 2: [5-아미노-7-[4-(펜타플루오로-6-술파닐)페닐]-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일]메탄올의 제조
Figure pct00744
THF(4 mL) 중 메틸 5-아미노-7-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-2, 3-디히드로벤조퓨란-4-카복실레이트(130 mg, 0.33 mmol)의 용액에 LiAlH4(38 mg, 0.99 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(1 mL), 1M NaOH(1 mL) 수용액 및 물(1 mL)로 ??칭하고, mgSO4 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하여 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(70 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 - 7.74 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 2 H); LCMS (ESI): m/z 368.0 (M+H)+.
단계 3: N-[4-(히드록시메틸)-7-[4-(펜타플루오로-6-술파닐)페닐]-2,3-디히드로벤조퓨란-5-일]프로프-2-에나미드의 제조
Figure pct00745
DCM(2 mL) 중 [5-아미노-7-[4-(펜타플루오로-6-술파닐)페닐]-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일]메탄올(70 mg, 0.19 mmol)의 용액에 DIPEA(0.05 mL, 0.29 mmol)와 염화 아크릴로일(0.02 mL, 0.19 mmol)을 -78oC에서 첨가하였다. 혼합물을 -78oC에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 물(10 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(30 L × 3)으로 추출하였다. 유기물을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC(석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(6.81 mg, 9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.63 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 444.1 (M+Na)+.
실시예 55
N-(7-시아노-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-6-일)아크릴아미드의 제조
일반적인 반응식은 하기와 같았다:
Figure pct00746
단계 1: 4-브로모-6-니트로벤조[d]티아졸의 제조
Figure pct00747
H2SO4(50 mL) 중 6-니트로벤조[d]티아졸(10.0 g, 55.5 mmol)의 용액에 0°C에서 NBS(10.87 g, 61.05 mmol)를 첨가하였다. 다음으로, 혼합물을 60°C에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)로 ??칭하고 EtOAc(1 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 물(500 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAC(50 mL)로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(10 g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.37 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 2: 6-니트로-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸의 제조
Figure pct00748
1,4-디옥산(50 mL) 및 물(5 mL) 중 4-브로모-6-니트로벤조[d]티아졸(4.90 g, 18.91 mmol), (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산(4.67 g, 22.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.38 g, 1.89 mmol) 및 K2CO3(7.84 g, 56.74 mmol)의 혼합물을 100°C에서 N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~25% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(5.0 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.32 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.13 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H); LCMS (ESI): m/z 341.0 (M+H)+.
단계 3: 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-6-아민의 제조
Figure pct00749
에탄올(100 mL) 중 6-니트로-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸(5.0 g, 14.69 mmol) 및 10% Pd/C(1.56 g, 14.69 mmol)의 용액을 H2(15 psi) 하에 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득했다(4.2 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 311.0 (M+H)+.
단계 4: 7-브로모-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-6-아민의 제조
Figure pct00750
DCM(50 mL) 중 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-6-아민(4.2 g, 13.54 mmol)과 NBS(2.41 g, 13.54 mmol)의 용액을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~25% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3.8 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.31 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 389.0 (M+H)+.
단계 5: 6-아미노-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-7-카르보니트릴의 제조
Figure pct00751
DMA (20 mL) 중 7-브로모-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-6-아민(2.0 g, 5.14 mmol), t-BuXphos Pd G3(408 mg, 0.51 mmol) 및 Zn(CN)2(3.02 g, 25.69 mmol)의 혼합물을 135°C에서 N2 분위기에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(200 mL)로 중지시키고, EtOAc(200 mL)로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(석유 에테르 중 0~25% 에틸 아세테이트)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.3 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.74 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 335.9 (M+H)+.
단계 6: N-(7-시아노-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-6-일)아크릴아미드의 제조
Figure pct00752
DCM 중 6-아미노-4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)벤조[d]티아졸-7-카르보니트릴(120 mg, 0.36 mmol)과 DIPEA (0.12 mL, 0.72 mmol)의 혼합물에 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(0.06 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(2 mL)로 ??칭하고, mgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um; 물(0.225%FA)-CAN; 58-88%)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(29.43 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.82 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H); LCMS (ESI): m/z 389.9 (M+H)+.
실시예 56
His 태그된 TEAD 단백질은 실온에서 30분 동안 TEAD 프로젝트 화합물과 함께 사전 배양된다. 이후, TEAD/화합물 혼합물에 비오틴화된 지질 포켓 프로브를 첨가하고 실온에서 60분 동안 배양한다. 지질 포켓 프로브는 평형에 도달할 때까지 TEAD 지질 포켓에 대한 시험 화합물과 경쟁한다. 60분 후, Europium 표지된 항-His(Perkin Elmer # AD0110) 및 스트렙타비딘(CIS Bio 610SAX) 표지된 XL665은 TEAD/시험 화합물/지질 포켓 혼합물에 첨가되어 30분 동안 배양된다. 이후, EnVision 다중 표지 플레이트 판독기(Perkin Elmer Cat# 2104-0010A)를 사용하여 TR-FRET 값을 측정한다. 지질 포켓 프로브가 기대대로 TEAD에 결합하면, TR-FRET 신호는 항-His Eu 및 XL665의 근접으로 인해 발생한다. TEAD 지질 포켓 바인더가 TEAD 지질 포켓 프로브를 예컨대 결합하고 대체하는 경우, 테드:프로브 상호 작용이 방해되어 TR-FRET 신호가 감소하는 결과를 초래한다. TEAD 지질 포켓 바인더로서의 화합물의 효능은 비선형 4 파라미터 곡선 맞춤을 사용하여 생성된 IC50 값에 의해 결정된다. 이러한 분석 형식은 TR-FRET 분석 형식에 필요한 TEAD 단백질의 농도 감소로 인해 전술한 TEAD 지질 포켓 FP 분석보다 지질 포켓 친연성에 대한 보다 민감한 판단을 가능하게 한다.
실시예 1 내지 51에서의 화합물에 대한 결과는 하기의 표 2에 제시되어 있다.
화합물 지질 HTRF TEAD1 IC50 [uM] 지질 HTRF TEAD2 IC50 [uM] 지질 HTRF TEAD3 IC50 [uM] 지질 HTRF TEAD4 IC50 [uM]
실시예 1로부터의 최종 생성물 0.79 0.05 0.19 0.02
실시예 2로부터의 최종 생성물 0.26 0.13 1.13 0.28
실시예 3으로부터의 최종 생성물 1.55 0.64 18.00 1.15
실시예 4로부터의 최종 생성물 0.12 0.26 0.28 0.46
실시예 5로부터의 최종 생성물 0.03 0.02 0.07 0.01
실시예 6으로부터의 최종 생성물 0.07 0.04 0.21 0.04
실시예 7로부터의 최종 생성물 0.06 0.23 0.13 0.12
실시예 8로부터의 최종 생성물 0.04 0.09 0.20 0.02
실시예 9로부터의 최종 생성물 0.23 0.54 1.30 1.10
실시예 10으로부터의 최종 생성물 1.50 6.30 8.30 17.00
실시예 11로부터의 최종 생성물 1.20 1.75 3.60 5.70
실시예 12로부터의 최종 생성물 0.59 1.05 2.45 0.40
실시예 13으로부터의 최종 생성물 0.12 0.17 0.33 0.03
실시예 14로부터의 최종 생성물 0.04 0.03 0.06 0.07
실시예 15로부터의 최종 생성물 2.20 0.73 4.10 0.34
실시예 16으로부터의 최종 생성물 0.14 0.54 0.09 0.28
실시예 17로부터의 최종 생성물 0.71 1.30 5.30 0.47
실시예 18로부터의 최종 생성물 0.22 0.21 0.43 0.76
실시예 19로부터의 최종 생성물 1.35 2.55 3.15 5.75
실시예 20으로부터의 최종 생성물 0.12 0.54 0.41 0.04
실시예 21로부터의 최종 생성물 0.08 0.36 0.16 0.06
실시예 22로부터의 최종 생성물 0.19 0.25 0.45 0.12
실시예 23으로부터의 최종 생성물 0.05 0.41 0.08 0.17
실시예 24로부터의 최종 생성물 1.60 0.21 >50.00 0.56
실시예 25로부터의 최종 생성물 0.04 0.01 0.36 0.04
실시예 26으로부터의 최종 생성물 0.24 0.15 1.00 0.08
실시예 27로부터의 최종 생성물 0.20 0.53 0.16 0.07
실시예 28로부터의 최종 생성물 0.23 1.40 0.56 0.10
실시예 29로부터의 최종 생성물 0.05 0.04 0.04 0.02
실시예 30으로부터의 최종 생성물 0.58 0.27 1.25 0.14
실시예 31로부터의 최종 생성물 4.80 1.70 0.97 1.50
실시예 32로부터의 최종 생성물 0.08 0.20 0.78 0.08
실시예 33으로부터의 최종 생성물 0.27 0.37 2.60 0.20
실시예 34로부터의 최종 생성물 2.40 5.00 31.00 1.20
실시예 35로부터의 거울상 이성질체 C 0.06 2.20 0.22 2.10
실시예 35로부터의 거울상 이성질체 D 0.04 3.50 0.09 1.10
실시예 36으로부터의 최종 생성물 17.00 0.61 >50.00 0.23
실시예 37로부터의 최종 생성물 0.05 0.09 0.13 0.05
실시예 38로부터의 최종 생성물 0.09 0.07 0.09 0.10
실시예 39로부터의 최종 생성물 0.06 0.05 0.07 0.04
실시예 40으로부터의 최종 생성물 0.09 0.85 0.16 0.76
실시예 41로부터의 최종 생성물 0.27 1.00 0.69 1.50
실시예 42로부터의 거울상 이성질체 A 2.00 0.98 8.40 2.50
실시예 42로부터의 거울상 이성질체 B 2.10 1.10 7.50 2.70
실시예 43으로부터의 거울상 이성질체 A 36.00 >50.00 >50.00 6.60
실시예 43으로부터의 거울상 이성질체 B 0.27 0.29 1.30 0.35
실시예 44로부터의 최종 생성물 0.04 0.03 0.14 0.04
실시예 45로부터의 최종 생성물 2.90 2.80 36.00 0.64
실시예 46으로부터의 최종 생성물 0.17 0.18 1.40 0.07
실시예 47로부터의 최종 생성물 2.90 2.70 30.00 0.84
실시예 48로부터의 최종 생성물 0.05 0.06 0.18 0.09
실시예 49로부터의 최종 생성물 2.90 4.10 9.10 1.10
실시예 50으로부터의 최종 생성물 0.03 0.04 0.11 0.05
실시예 51으로부터의 최종 생성물 11.00 4.20 >50.00 2.20
실시예 52로부터의 거울상 이성질체 A 1.30 0.62 0.87 6.30
실시예 52로부터의 거울상 이성질체 B 6.00 >50.00 >50.00 >50.00
실시예 57
His 태그된 TEAD 2 또는 4 단백질은 실온에서 4시간 동안 TEAD 프로젝트 화합물과 함께 사전 배양된다. 이후, TEAD/화합물 혼합물에 비오틴화된 지질 포켓 프로브를 첨가하고 실온에서 60분 동안 배양한다. 지질 포켓 프로브는 평형에 도달할 때까지 TEAD 지질 포켓에 대한 시험 화합물과 경쟁한다. 60분 후, Europium 표지된 항-His(Perkin Elmer # AD0110) 및 스트렙타비딘(CIS Bio 610SAX) 표지된 XL665은 TEAD/시험 화합물/지질 포켓 혼합물에 첨가되어 30분 동안 배양된다. 이후, EnVision 다중 표지 플레이트 판독기(Perkin Elmer Cat# 2104-0010A)를 사용하여 TR-FRET 값을 측정한다. 지질 포켓 프로브가 기대대로 TEAD에 결합하면, TR-FRET 신호는 항-His Eu 및 XL665의 근접으로 인해 발생한다. TEAD 지질 포켓 바인더가 TEAD 지질 포켓 프로브를 예컨대 결합하고 대체하는 경우, 테드:프로브 상호 작용이 방해되어 TR-FRET 신호가 감소하는 결과를 초래한다. TEAD 지질 포켓 바인더로서의 화합물의 효능은 비선형 4 파라미터 곡선 맞춤을 사용하여 생성된 IC50 값에 의해 결정된다.
실시예 53 내지 55에서의 화합물에 대한 결과는 하기의 표 4에 제시되어 있다.
화합물 TEAD2 지질 +4시간 HTRF WUXI
IC50 [μM]		 TEAD4 지질 +4시간 HTRF WUXI
IC50 [μM]
실시예 53으로부터의 최종 생성물 0.0034 0.00355
실시예 54로부터의 최종 생성물 0.0086 0.00719
실시예 55로부터의 최종 생성물 0.0189 0.0151
기재된 설명은 최상의 모드를 비롯한 본 발명을 개시하고, 또한 임의의 장치 또는 시스템을 제조 및 사용하고, 임의의 포함된 방법을 수행하는 것을 비롯하여 어떠한 당업자라도 본 발명을 실행할 수 있도록, 예시를 사용한다. 본 발명의 특허 가능한 범위는 청구 범위에 의해 정의되며, 당업자에게 발생하는 다른 예시를 포함할 수 있다 이러한 다른 예시는, 청구 범위의 문자 언어와 상이하지 않은 구조적 요소를 가지는 경우, 또는 청구 범위의 문자 언어와 비실질적 차이를 포함하는 균등한 구조적 요소를 포함하는 경우, 청구 범위의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
특정 구현예 및 양태의 변형이 이루어질 수 있고 이는 여전히 첨부된 청구 범위에 속하므로, 본 발명은 본 개시의 특정 구현예 및 양태에 제한되지 않는다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 본원에 인용되거나 의존하는 모든 문서는 참조로 명시적으로 원용된다.
SEQUENCE LISTING <110> GENENTECH, INC. <120> THERAPEUTIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE <130> P35805-WO <140> <141> <150> 63/056,502 <151> 2020-07-24 <150> 62/935,015 <151> 2019-11-13 <160> 18 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 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245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 14 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 14 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys 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<400> 18 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (53)

  1. 화학식 (B-1)의 화합물:
    Figure pct00753
    (B-1),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서:
    X1은 N 또는 C-R5이고, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
    X1의 상기 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3은 CH이며;
    X2는 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되며;
    X3은 N 또는 C-H이고,
    단, X3이 N이고 R1이
    Figure pct00754
    또는
    Figure pct00755
    이면, X1 및 X2 중 하나 이상이 N이며;
    R1은:
    (i) 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환되며,
    L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
    -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
    (ii) N(Re)(CN)이고,
    L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
    (iii)
    Figure pct00756
    이고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되는데, 단, Ra, Rb 및 Rc 중 2개 이상은 H이고,
    L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며, 또는
    (iv)
    Figure pct00757
    이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되고,
    L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**, -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
    R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서
    R2의 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), O(Re), 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
    단, 만약 R2가 C1-12알킬이되 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이며;
    R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
    R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이며, 또는
    R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하되,
    단:
    (i) R3이 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐이 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고,
    R1은
    Figure pct00758
    또는
    Figure pct00759
    이고,
    R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
    L은 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며,
    (ii) R3이 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여, 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하되, 단 X3은 CH이고,
    R1은
    Figure pct00760
    또는
    Figure pct00761
    이고,
    R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되면,
    L은 부존재하거나 *-CH2-O-**, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고, *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며,
    (iii) R3이 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자, 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고,
    R1은
    Figure pct00762
    또는
    Figure pct00763
    이면,
    R2는 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 3-10원 포화 헤테로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며;
    R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
    Re 및 Rf는, 서로 독립적으로 그리고 각각의 경우 독립적으로, H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re 및 Rf의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 NH(Re)이고,
    R3은 X1의 R5, 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는(단 X3은 CH), 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 (B-1)의 상기 화합물은 화학식 (IA)의 화합물:
    Figure pct00764
    (IA),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    화학식 (IA)의 상기 화합물은
    Figure pct00765
    ,
    Figure pct00766
    ,
    Figure pct00767
    ,
    Figure pct00768
    ,
    Figure pct00769
    ,
    Figure pct00770
    ,
    Figure pct00771
    ,
    Figure pct00772
    ,
    Figure pct00773
    ,
    Figure pct00774
    ,
    Figure pct00775
    ,
    Figure pct00776
    ,
    Figure pct00777
    ,
    Figure pct00778
    ,
    Figure pct00779
    , 및
    Figure pct00780
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서,
    L은 부존재하고, R2는 C6-20아릴이며, 여기서 상기 C6-20아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    X2는 C-R5이며, 여기서 R5는 시아노인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    화학식 (IA)의 상기 화합물은 화학식 (IJ)의 화합물:
    Figure pct00781
    (IJ),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    화학식 (IJ)의 상기 화합물은
    Figure pct00782
    ,
    Figure pct00783
    ,
    Figure pct00784
    ,
    Figure pct00785
    ,
    Figure pct00786
    ,
    Figure pct00787
    ,
    Figure pct00788
    , 및
    Figure pct00789
    , 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제7항에 있어서,
    R1은 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    화학식 (IJ)의 상기 화합물은 화학식 (IK)의 화합물:
    Figure pct00790
    (IK),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 Rg는 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제7항에 있어서,
    R1은 N(Re)(CN)인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    화학식 (IJ)의 상기 화합물은 화학식 (IL)의 화합물:
    Figure pct00791
    (IL),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    Re는 H 또는 C1-6알킬인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제2항에 있어서,
    화학식 (B-1)의 상기 화합물은 화학식 (IB)의 화합물:
    Figure pct00792
    (IB),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    X1은 C-R5이고, 여기서 R5는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 NH(Re)이고,
    R3은 X1의 R5 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 상기 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는(단 X3은 CH), 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서,
    화학식 (B-1)의 상기 화합물은 화학식 (IC)의 화합물:
    Figure pct00793
    (IC),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제15항에 있어서,
    화학식 (B-1)의 상기 화합물은 화학식 (IC-1)의 화합물:
    Figure pct00794
    (IC-1),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항에 있어서,
    L은 *-CH2-O-**이고,
    R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 C6아릴을 형성하는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제18항에 있어서,
    화학식 (B-1)의 상기 화합물은 화학식 (ID)의 화합물:
    Figure pct00795
    (ID),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항에 있어서, L은 *-CH2-O-**이고,
    R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착되는 원자와 함께 취하여 6원 헤테로아릴을 형성하는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제20항에 있어서,
    화학식 (B-1)의 상기 화합물은 화학식 (IE)의 화합물:
    Figure pct00796
    (IE),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항에 있어서,
    X3은 CH이고, L은 -CH=CH-이고,
    R2가 C3-10시클로알킬이되, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
    R3은 C1-4알콕시이고,
    R4는 H인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제22항에 있어서,
    화학식 (B-1)의 상기 화합물은 화학식 (IF)의 화합물:
    Figure pct00797
    (IF),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제23항에 있어서,
    화학식 (IF)의 상기 화합물은
    Figure pct00798
    ,
    Figure pct00799
    ,
    Figure pct00800
    ,
    Figure pct00801
    ,
    Figure pct00802
    ,
    Figure pct00803
    , 및
    Figure pct00804
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제7항, 및 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00805
    이고, 여기서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 더 선택적으로 치환되며, 단 Ra, Rb 및 Rc 중 2개 이상은 H이고 L은 존재하지 않거나 *-CH2-O-**, *- O-CH2-**, -CH=CH- 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제25항에 있어서,
    화학식 (B-1)의 상기 화합물은 화학식 (IG)의 화합물:
    Figure pct00806
    (IG),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제26항에 있어서,
    L은 -CH=CH-이고 R2는 C3-10시클로알킬이며, 여기서 상기 C3-10시클로알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제27항에 있어서,
    화학식 (B-1)의 상기 화합물은 화학식 (IH)의 화합물:
    Figure pct00807
    (IH),
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서
    n은 0, 1 또는 2이고,
    각각의 Rx는, 존재한다면, 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제28항에 있어서,
    화학식 (IH)의 상기 화합물은
    Figure pct00808
    ,
    Figure pct00809
    ,
    Figure pct00810
    ,
    Figure pct00811
    ,
    Figure pct00812
    ,
    Figure pct00813
    ,
    Figure pct00814
    ,
    Figure pct00815
    ,
    Figure pct00816
    ,
    Figure pct00817
    ,
    Figure pct00818
    ,
    Figure pct00819
    ,
    Figure pct00820
    ,
    Figure pct00821
    ,
    Figure pct00822
    ,
    Figure pct00823
    ,
    Figure pct00824
    ,
    Figure pct00825
    ,
    Figure pct00826
    ,
    Figure pct00827
    ,
    Figure pct00828
    ,
    Figure pct00829
    ,
    Figure pct00830
    ,
    Figure pct00831
    ,
    Figure pct00832
    , 및
    Figure pct00833
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항에 있어서,
    R2는 C1-12알킬이고, 여기서 상기 C1-12알킬은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf) 및 O(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며, L은 -CH=CH- 또는 -C≡C-인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제30항에 있어서,
    L은 -CH=CH-인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제31항에 있어서,
    L은 -C≡C-인, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00834
    ,
    Figure pct00835
    ,
    Figure pct00836
    ,
    Figure pct00837
    ,
    Figure pct00838
    ,
    Figure pct00839
    ,
    Figure pct00840
    ,
    Figure pct00841
    ,
    Figure pct00842
    ,
    Figure pct00843
    ,
    Figure pct00844
    ,
    Figure pct00845
    ,
    Figure pct00846
    ,
    Figure pct00847
    ,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    ,
    Figure pct00850
    ,
    Figure pct00851
    ,
    Figure pct00852
    ,
    Figure pct00853
    ,
    Figure pct00854
    ,
    Figure pct00855
    ,
    Figure pct00856
    ,
    Figure pct00857
    ,
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    ,
    Figure pct00860
    ,
    Figure pct00861
    ,
    Figure pct00862
    ,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    ,
    Figure pct00872
    ,
    Figure pct00873
    ,
    Figure pct00874
    ,
    Figure pct00875
    ,
    Figure pct00876
    ,
    Figure pct00877
    ,
    Figure pct00878
    ,
    Figure pct00879
    ,
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    ,
    Figure pct00883
    ,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    ,
    Figure pct00886
    ,
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    ,
    Figure pct00889
    ,
    Figure pct00890
    ,
    Figure pct00891
    , 및
    Figure pct00892
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00893
    ,
    Figure pct00894
    ,
    Figure pct00895
    ,
    Figure pct00896
    ,
    Figure pct00897
    ,
    Figure pct00898
    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
    Figure pct00901
    ,
    Figure pct00902
    ,
    Figure pct00903
    ,
    Figure pct00904
    ,
    Figure pct00905
    ,
    Figure pct00906
    ,
    Figure pct00907
    ,
    Figure pct00908
    ,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    ,
    Figure pct00912
    ,
    Figure pct00913
    ,
    Figure pct00914
    ,
    Figure pct00915
    ,
    Figure pct00916
    ,
    Figure pct00917
    ,
    Figure pct00918
    ,
    Figure pct00919
    ,
    Figure pct00920
    ,
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    ,
    Figure pct00923
    ,
    Figure pct00924
    ,
    Figure pct00925
    ,
    Figure pct00926
    ,
    Figure pct00927
    ,
    Figure pct00928
    ,
    Figure pct00929
    ,
    Figure pct00930
    ,
    Figure pct00931
    ,
    Figure pct00932
    ,
    Figure pct00933
    ,
    Figure pct00934
    ,
    Figure pct00935
    ,
    Figure pct00936
    ,
    Figure pct00937
    ,
    Figure pct00938
    ,
    Figure pct00939
    ,
    Figure pct00940
    ,
    Figure pct00941
    ,
    Figure pct00942
    ,
    Figure pct00943
    , 및
    Figure pct00944
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제33항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00945
    ,
    Figure pct00946
    ,
    Figure pct00947
    ,
    Figure pct00948
    ,
    Figure pct00949
    ,
    Figure pct00950
    ,
    Figure pct00951
    ,
    Figure pct00952
    ,
    Figure pct00953
    ,
    Figure pct00954
    ,
    Figure pct00955
    ,
    Figure pct00956
    ,
    Figure pct00957
    ,
    Figure pct00958
    ,
    Figure pct00959
    ,
    Figure pct00960
    ,
    Figure pct00961
    ,
    Figure pct00962
    ,
    Figure pct00963
    ,
    Figure pct00964
    ,
    Figure pct00965
    ,
    Figure pct00966
    ,
    Figure pct00967
    ,
    Figure pct00968
    ,
    Figure pct00969
    ,
    Figure pct00970
    ,
    Figure pct00971
    ,
    Figure pct00972
    ,
    Figure pct00973
    ,
    Figure pct00974
    ,
    Figure pct00975
    ,
    Figure pct00976
    ,
    Figure pct00977
    ,
    Figure pct00978
    ,
    Figure pct00979
    ,
    Figure pct00980
    ,
    Figure pct00981
    ,
    Figure pct00982
    ,
    Figure pct00983
    ,
    Figure pct00984
    ,
    Figure pct00985
    ,
    Figure pct00986
    ,
    Figure pct00987
    , 및
    Figure pct00988
    또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. (i) 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  37. 의학적 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구성 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스트롬의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 포유류에 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 암을 치료하는 방법.
  40. TEAD 활성 조절에 사용하기 위한 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. TEAD 활성에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스트롬의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양인, 사용을 위한 화합물.
  43. TEAD 활성에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 예방 치료용 의약품을 제조하기 위한 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스트롬의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양인, 사용.
  45. TEAD를 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, TEAD 활성을 조절하는 방법.
  46. 포유류에 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 TEAD 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스트롬의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양인, 방법.
  48. TEAD 활성을 조절하기 위한 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  49. TEAD 활성에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 질병 또는 병태는 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 선암종, 혈관육종, 성상 세포종, 골수단핵구 및 전골수구), 급성 T 세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암종, 자궁 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 악화증식성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피암종, 적혈구 백혈병, 식도암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판 혈증, 유잉의 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관 육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비호지킨), 방광, 가슴, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성 종양 및 과증식성 장애, T 세포 또는 B 세포 기원의 림프성 악성 종양, 수질암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경 모세포종, NUT 정중선 암종(NMC), 비소세포폐암, 희소돌기아교세포종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 송과종, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포폐암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평 세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암, 발덴스트롬의 거대 글로불린 혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름즈 종양인, 사용.
  51. 화학식 (C-1)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법으로서,
    Figure pct00989
    (C-1),
    여기서:
    X1은 N 또는 C-R5이고, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
    X1의 상기 R5는 R3 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되며;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 C-R5이며, 여기서 각각의 R5는 H, 시아노, 할로, C(O)NH2, N(Re)(Rf), C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, C6-20아릴, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5의 C1-6알킬은 히드록실 또는 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되며;
    X3은 N 또는 C-H이고,
    R1은:
    (i) 옥시라닐 또는 옥세타닐이고, 여기서 상기 옥시라닐 또는 옥세타닐은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6알킬은 하나 이상의 -C(O)NH2로 선택적으로 치환되며, 또는
    (ii) N(Re)(CN)이고, 또는
    (iii)
    Figure pct00990
    이고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 각각 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 더 치환되고, 또는
    (iv)
    Figure pct00991
    이고, 여기서 Rd는 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C6-20아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 5-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 더 치환되고;
    L은 부존재하거나 -O-, *-CH2-O-**, *-O-CH2-**,
    -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 **는 R2 모이어티에 대한 부착점을 나타내고 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내며;
    R2는 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴이고, 여기서
    R2의 상기 C1-12알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, C6-20아릴, C5-13스피로시클릴 또는 5-20원 헤테로아릴은 시아노, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-10시클로알킬, NO2, N(Re)(Rf), O(Re), 및 SF5로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R3은 시아노, C1-6알킬, C1-4알콕시 또는 C2-4알케닐이고, 여기서 C2-4알케닐은 N(Re)(Rf)로 선택적으로 치환되고, 또는
    R3은 X1의 R5 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 상기 5원 헤테로시클릴 또는 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬로 선택적으로 치환되는데, 단 X3가 CH이며, 또는
    R3은 L의 *-CH2-O-**의 탄소 원자 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 C6아릴 또는 6원 헤테로아릴을 형성하고;
    R4는 H 또는 C1-6알킬이며, 여기서 상기 C1-6알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되며;
    Re 및 Rf는 서로 독립적으로 그리고 각 경우에 독립적으로, H, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Re 및 Rf의 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, C1-6알킬-C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, C6-20아릴, 및 3-20원 헤테로아릴은 각각 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 할로, NO2, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고,
    염화 아실 화합물을 사용하여 아미노(NH2)기를 아미드(NHC(O)R1)기로 변환하는 단계를 포함하는, 방법
    Figure pct00992
    .
  52. 제51항의 방법으로 제조된 화합물.
  53. 전술한 바와 같은 본 발명.
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