JP2023501989A - 治療用化合物および使用方法 - Google Patents
治療用化合物および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023501989A JP2023501989A JP2022526325A JP2022526325A JP2023501989A JP 2023501989 A JP2023501989 A JP 2023501989A JP 2022526325 A JP2022526325 A JP 2022526325A JP 2022526325 A JP2022526325 A JP 2022526325A JP 2023501989 A JP2023501989 A JP 2023501989A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cancer
- carcinoma
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 291
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 546
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 209
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 205
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 189
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 188
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 182
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 182
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 172
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 131
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 112
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 86
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 70
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 33
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 201000004253 NUT midline carcinoma Diseases 0.000 claims description 32
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 32
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 32
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 32
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 32
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 28
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 25
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 20
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 18
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 18
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 17
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 17
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 16
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 16
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 16
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 16
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 16
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 16
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 16
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 16
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 16
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 16
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 claims description 16
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 claims description 16
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 16
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000015534 lymphangioendothelioma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 16
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 claims description 16
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 16
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 16
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 16
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 15
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 15
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 15
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 15
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 15
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 15
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002381 testicular Effects 0.000 claims description 15
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 4
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 4
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000000331 Testicular germ cell cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 102100027548 WW domain-containing transcription regulator protein 1 Human genes 0.000 description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 15
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 13
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 12
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 11
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 10
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000004655 Hippo pathway Effects 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 6
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 5
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 5
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 206010035059 pineocytoma Diseases 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 208000010485 smooth muscle tumor Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 4
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229940122558 EGFR antagonist Drugs 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034671 L-lactate dehydrogenase A chain Human genes 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 108010088350 Lactate Dehydrogenase 5 Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000017945 hippo signaling cascade Effects 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-6-yl]prop-2-enamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 JZZFDCXSFTVOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 108091006108 transcriptional coactivators Proteins 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004899 14-3-3 Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101710112812 14-3-3 protein Proteins 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038778 Amphiregulin Human genes 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKAYDXGCNRFERL-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)C(C)(F)F)NC(=O)C1OC1 Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)C(C)(F)F)NC(=O)C1OC1 UKAYDXGCNRFERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTCMQGASIFNITQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)NC(=O)C1(OC1)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)NC(=O)C1(OC1)C RTCMQGASIFNITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNXAUJPOBZILFN-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)NC(=O)C1OC1 Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)NC(=O)C1OC1 LNXAUJPOBZILFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSAAOIOFAQQFGV-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)NC(=O)C1OC1 Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)NC(=O)C1OC1 SSAAOIOFAQQFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102100024997 MOB kinase activator 1B Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- BTYYWOYVBXILOJ-UHFFFAOYSA-N N-{4-[(3-bromophenyl)amino]quinazolin-6-yl}but-2-ynamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C#CC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 BTYYWOYVBXILOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 229940029303 fibroblast growth factor-1 Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- FYGUBWKMMCWIKB-UHFFFAOYSA-N spiro[2.3]hexane Chemical compound C1CC11CCC1 FYGUBWKMMCWIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N tyrphostin AG 1478 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHVYAFMTMFKBA-PZJWPPBQSA-N (+)-catechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- NFBCSWGEYDCCDW-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(N)=CC=C3N=CN=2)=C1 NFBCSWGEYDCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150115284 BIRC5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- RNSVMTPTZNVJNR-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)N(C(=O)NC#N)C Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)N(C(=O)NC#N)C RNSVMTPTZNVJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYKMGUYEDLOOIW-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)NC(N(C)C#N)=O Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)NC(N(C)C#N)=O DYKMGUYEDLOOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUMZIIAUUUCDG-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=C(C=2N=CSC=21)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)NC(C=C)=O Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=2N=CSC=21)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)NC(C=C)=O ZXUMZIIAUUUCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJFYPMSPPMYRA-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=C(C=N1)NC(C(=C)CO)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=N1)NC(C(=C)CO)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F GYJFYPMSPPMYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUZDMODNRXZSM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC Chemical compound C(#N)C1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC YRUZDMODNRXZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPEKVECPUVWNMA-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C(=CC(=NC=1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)(F)F Chemical compound C(#N)C=1C(=CC(=NC=1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)(F)F NPEKVECPUVWNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVZKTMOADWTCRZ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=CC(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC Chemical compound C(#N)C=CC(=O)NC1=NC=C(C(=C1)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC GVZKTMOADWTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCBUKUMJSDELI-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=CC(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C=CC1CCC(CC1)(F)F)OC Chemical compound C(#N)C=CC(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C=CC1CCC(CC1)(F)F)OC FKCBUKUMJSDELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXHFICLEDEMOP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=2CCOC=21)NC(C=C)=O Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=2CCOC=21)NC(C=C)=O FYXHFICLEDEMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKSZJFXZZJYAEJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=NC=1OC)NC(C=C)=O Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=NC=1OC)NC(C=C)=O SKSZJFXZZJYAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWOQSPJWUBCGD-UHFFFAOYSA-N C(C=C)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC)C(=O)N Chemical compound C(C=C)(=O)NC=1C(=NC(=C(C=1)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC)C(=O)N QWWOQSPJWUBCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIRNKQKJALGID-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C(=CC(=N1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=CC(=N1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC XPIRNKQKJALGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQWHFWBAFXKJB-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)CC=CC=1C=C(C=CC=1OC)NC(C=C)=O Chemical compound C1(CCCC1)CC=CC=1C=C(C=CC=1OC)NC(C=C)=O GDQWHFWBAFXKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POIVXUJFCHKNSI-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C(=N1)C1=CC=CC=C1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound COC1=C(C=C(C(=N1)C1=CC=CC=C1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F POIVXUJFCHKNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAURLADVMHQRKS-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F YAURLADVMHQRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDWKBULZWSBVCM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=N1)NC(C#CC)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)NC(C#CC)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F JDWKBULZWSBVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITRFXNDVLMXBZ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=N1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F HITRFXNDVLMXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPFSNTLMUFLMJU-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=N1)NC(C=C)=O)C=CC1COC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)NC(C=C)=O)C=CC1COC(CC1)C(F)(F)F UPFSNTLMUFLMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEUMNQLEMDBLM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=N1)NC(C=C)=O)C=CCC(C)C Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)NC(C=C)=O)C=CCC(C)C IGEUMNQLEMDBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYUMJIOPMXBSHK-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=N1)NC(C=C)=O)COC1CC2(CC2)C1 Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)NC(C=C)=O)COC1CC2(CC2)C1 NYUMJIOPMXBSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVNXXAAMZUVBIC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=N1)NC(C=C)=O)COC1CCC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=N1)NC(C=C)=O)COC1CCC(CC1)C(F)(F)F TVNXXAAMZUVBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQYWJIHIOUWSFF-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(N=N1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound COC1=C(C=C(N=N1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F IQYWJIHIOUWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCSKRGPRVBIBX-UHFFFAOYSA-N COC1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC Chemical compound COC1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC BDCSKRGPRVBIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMXLWXZYOAWDD-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC(=NC=1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound COC=1C(=CC(=NC=1)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F BKMXLWXZYOAWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKMDPBRTFUGBMB-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC(=NC=1C)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F Chemical compound COC=1C(=CC(=NC=1C)NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F NKMDPBRTFUGBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N CP-724714 Chemical compound C12=CC(/C=C/CNC(=O)COC)=CC=C2N=CN=C1NC(C=C1C)=CC=C1OC1=CC=C(C)N=C1 LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 101100518995 Caenorhabditis elegans pax-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- UVAGYMAGJQMBOD-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=CC2=CC(=CC=3CCOC=32)NC(C=C)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=CC2=CC(=CC=3CCOC=32)NC(C=C)=O)C=C1 UVAGYMAGJQMBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 108700040809 Drosophila Mats Proteins 0.000 description 1
- 108700026104 Drosophila Yki Proteins 0.000 description 1
- 108700003561 Drosophila hpo Proteins 0.000 description 1
- 108700020323 Drosophila wts Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- SVCFRNCYEIECNM-UHFFFAOYSA-N FC(C1CCC(CC1)OC1=C2C=C(C=NC2=CC=C1)NC(C=C)=O)(F)F Chemical compound FC(C1CCC(CC1)OC1=C2C=C(C=NC2=CC=C1)NC(C=C)=O)(F)F SVCFRNCYEIECNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWLDXLIJSLVJJ-UHFFFAOYSA-N FC(C1CCC(CC1)OC1=C2C=C(C=NC2=CC=N1)NC(C=C)=O)(F)F Chemical compound FC(C1CCC(CC1)OC1=C2C=C(C=NC2=CC=N1)NC(C=C)=O)(F)F CDWLDXLIJSLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKXISTKNWRYHKI-UHFFFAOYSA-N FC(C1CCC(CC1)OCC1=CC(=CC=2CCOC=21)NC(C=C)=O)(F)F Chemical compound FC(C1CCC(CC1)OCC1=CC(=CC=2CCOC=21)NC(C=C)=O)(F)F GKXISTKNWRYHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPUPXUWOVQFNL-UHFFFAOYSA-N FC1(CC(C1)C=CC=1C=C(C=NC=1OC)NC(C=C)=O)F Chemical compound FC1(CC(C1)C=CC=1C=C(C=NC=1OC)NC(C=C)=O)F ZXPUPXUWOVQFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBCPYDOWMHNKM-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=C(C=2CCOC=21)F)NC(C=C)=O)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=C(C=2CCOC=21)F)NC(C=C)=O)F OXBCPYDOWMHNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUODSKRCWHBZSK-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=CC=2CC(OC=21)C)NC(C=C)=O)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=CC=2CC(OC=21)C)NC(C=C)=O)F MUODSKRCWHBZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULWXTCIGVYXGS-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=CC=2CCOC=21)N(C(C=C)=O)CCO)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=CC=2CCOC=21)N(C(C=C)=O)CCO)F FULWXTCIGVYXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYYEEGWALYBPY-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=CC=2CCOC=21)NC(C=C)=O)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=CC=2CCOC=21)NC(C=C)=O)F RVYYEEGWALYBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFWLGGWOFWQCU-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=CC=2N=COC=21)NC(C=C)=O)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=CC=2N=COC=21)NC(C=C)=O)F QBFWLGGWOFWQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOPNDQJPYNBGJT-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=NC=C1OC)NC(C=C)=O)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C=CC1=CC(=NC=C1OC)NC(C=C)=O)F MOPNDQJPYNBGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSVWZZBMJWJBV-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C=CC1=NC(=NC=C1OC)NC(C=C)=O)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C=CC1=NC(=NC=C1OC)NC(C=C)=O)F KSSVWZZBMJWJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQTAUNLCGLEBDW-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C=CC=1C=C(C=CC=1OC)NC(C=C)=O)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C=CC=1C=C(C=CC=1OC)NC(C=C)=O)F CQTAUNLCGLEBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJWNXUVIAKUSX-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C=CC=1C=C(C=NC=1OC)NC(C(=C)C1=CC=CC=C1)=O)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C=CC=1C=C(C=NC=1OC)NC(C(=C)C1=CC=CC=C1)=O)F FNJWNXUVIAKUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQWNLKFJCIIPO-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)C=CC=1C=C(C=NC=1OC)NC(C=C)=O)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)C=CC=1C=C(C=NC=1OC)NC(C=C)=O)F RUQWNLKFJCIIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXPDDSSVUXIMP-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC(CC1)OCC=1C=C(C=NC=1OC)NC(C=C)=O)F Chemical compound FC1(CCC(CC1)OCC=1C=C(C=NC=1OC)NC(C=C)=O)F HCXPDDSSVUXIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFGOOHLDIHVEPQ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)NC(C=C)=O Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)NC(C=C)=O WFGOOHLDIHVEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010020382 Hepatocyte Nuclear Factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100022057 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100027893 Homeobox protein Nkx-2.1 Human genes 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001115744 Homo sapiens MOB kinase activator 1B Proteins 0.000 description 1
- 101000653735 Homo sapiens Transcriptional enhancer factor TEF-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000650162 Homo sapiens WW domain-containing transcription regulator protein 1 Proteins 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021437 MOB kinase activator 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710106775 MOB kinase activator-like 1A Proteins 0.000 description 1
- 101710106774 MOB kinase activator-like 1B Proteins 0.000 description 1
- 101700059339 MOB1A Proteins 0.000 description 1
- 101700028414 MOB1B Proteins 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100025744 Mothers against decapentaplegic homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100518997 Mus musculus Pax3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UNJGXPHYJOQBRL-UHFFFAOYSA-N NC(CCC1(OC1)C(=O)NC=1C=C(C2=C(CCO2)C=1C#N)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O Chemical compound NC(CCC1(OC1)C(=O)NC=1C=C(C2=C(CCO2)C=1C#N)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O UNJGXPHYJOQBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFEYMIWWWSJILA-UHFFFAOYSA-N OCC(C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC)=C Chemical compound OCC(C(=O)NC=1C=NC(=C(C=1)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC)=C PFEYMIWWWSJILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVVCLSGKSEUNV-UHFFFAOYSA-N OCC1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)NC(C=C)=O Chemical compound OCC1=C(C=C(C2=C1CCO2)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)NC(C=C)=O HFVVCLSGKSEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQXFRJWCEAXVEJ-UHFFFAOYSA-N OCC1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC Chemical compound OCC1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC MQXFRJWCEAXVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWURTRDVPDEVSY-UHFFFAOYSA-N OCCN(C(C=C)=O)C1=NC=C(C(=C1)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC Chemical compound OCCN(C(C=C)=O)C1=NC=C(C(=C1)C=CC1CCC(CC1)C(F)(F)F)OC IWURTRDVPDEVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 101700032040 SMAD1 Proteins 0.000 description 1
- 102000042887 STE20 family Human genes 0.000 description 1
- 108091082301 STE20 family Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150112794 Stk3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010014480 T-box transcription factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100024755 T-box transcription factor TBX5 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057966 Thyroid Nuclear Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 102100029898 Transcriptional enhancer factor TEF-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108700038175 YAP-Signaling Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010088665 Zinc Finger Protein Gli2 Proteins 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005522 bivatuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229950007296 cantuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229950006754 cedelizumab Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- LVJJFMLUMNSUFN-UHFFFAOYSA-N gallocatechin gallate Natural products C1=C(O)C=C2OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LVJJFMLUMNSUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical group 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002944 hormone and hormone analog Substances 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N isis 5132 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(S)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(O)C1 OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)=C1 ZKKVUIPXPPDIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKACRNXVWJWBX-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=NC=2NC=CC=2C=1NC1=CC=CC=C1 YCKACRNXVWJWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000003458 notochord Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000857 p40 protein Proteins 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 239000008191 permeabilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N phosphothreonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHICBFWUYUCFKS-UHFFFAOYSA-N spiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CCCC2 PHICBFWUYUCFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229950004218 talizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229950001788 tefibazumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/27—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
本発明は、がん等のTEADによって媒介される疾患および状態を治療するための化合物および前記化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。【選択図】なし
Description
本出願は、2019年11月13日出願の米国仮出願第62/935,015号および2020年7月24日出願の米国仮出願第63/056,502号の優先権および利益を主張するものであり、これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[0001.1]
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は出典明示により本明細書に援用される。2020年11月11日に作成された上記ASCIIコピーは、P35805-WO_SL.txtという名称であり、サイズは34,037バイトである。
[0001.1]
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は出典明示により本明細書に援用される。2020年11月11日に作成された上記ASCIIコピーは、P35805-WO_SL.txtという名称であり、サイズは34,037バイトである。
開示の分野
本開示は、哺乳動物における治療および/または予防に有用な、特にがんを治療するのに有用なTEADの阻害剤として有用な化合物に関する。
本開示は、哺乳動物における治療および/または予防に有用な、特にがんを治療するのに有用なTEADの阻害剤として有用な化合物に関する。
簡単な説明
Hippo経路は、細胞増殖および細胞死を調節するシグナル伝達経路であり、器官の大きさを決定する。経路は、哺乳動物における腫瘍抑制因子としての役割を担っていると考えられており、経路の障害はしばしば、ヒトのがんにおいて検出される。経路は、幹細胞および前駆細胞の自己複製および分化に関与しており、ならびに/または自己複製および分化を調節する可能性がある。加えて、Hippo経路は、創傷治癒および組織再生に関与する可能性がある。さらに、Hippo経路は、Wnt、Notch、Hedgehog、およびMAPK/ERK等の他のシグナル伝達経路に相互干渉し、このことは、広範な種々の生物学的事象に影響を及ぼす可能性があり、Hippo経路の機能不全ががんに加えて多くのヒト疾患に関与することができたと考えられている。概説については、例えば、Halder et al.,2011,Development 138:9-22、Zhao et al.,2011,Nature Cell Biology 13:877-883;Bao et al.,2011、J.Biochem.149:361-379;Zhao et al.,2010,J.Cell Sci.123:4001-4006を参照されたい。
Hippo経路は、細胞増殖および細胞死を調節するシグナル伝達経路であり、器官の大きさを決定する。経路は、哺乳動物における腫瘍抑制因子としての役割を担っていると考えられており、経路の障害はしばしば、ヒトのがんにおいて検出される。経路は、幹細胞および前駆細胞の自己複製および分化に関与しており、ならびに/または自己複製および分化を調節する可能性がある。加えて、Hippo経路は、創傷治癒および組織再生に関与する可能性がある。さらに、Hippo経路は、Wnt、Notch、Hedgehog、およびMAPK/ERK等の他のシグナル伝達経路に相互干渉し、このことは、広範な種々の生物学的事象に影響を及ぼす可能性があり、Hippo経路の機能不全ががんに加えて多くのヒト疾患に関与することができたと考えられている。概説については、例えば、Halder et al.,2011,Development 138:9-22、Zhao et al.,2011,Nature Cell Biology 13:877-883;Bao et al.,2011、J.Biochem.149:361-379;Zhao et al.,2010,J.Cell Sci.123:4001-4006を参照されたい。
Hippoシグナル伝達経路は、ショウジョウバエから哺乳動物まで保存されている(Vassilev et al.,Genes and Development、2001、15、1229-1241;ZengおよびHong、Cancer Cell,2008,13,188-192)。経路のコアは、2つの転写コアクチベーター、YAP(Yes-Associated Protein)およびTAZ(PDZ結合モチーフまたはタファジンを有する転写コアクチベーター;Zhaoet al.,Cancer Res.,2009,69,1089-1098;Lei et al.,Mol.Cell.Biol.,2008,28,2426-2436)のリン酸化をもたらすキナーゼのカスケード(Hippo-MST 1-2はLat 1-2およびNDRI-2の上流にある)からなる。
Hippoシグナル伝達経路は、動物発生、器官サイズ制御および幹細胞制御の調節因子であるため、がん発生に関与している(Harvey et al.,Nat.Rev.Cancer,2013,13,246-257;Zhao et al.,Genes Dev.,2010,24,862-874の概説)。インビトロでは、哺乳動物上皮細胞におけるYAPまたはTAZの過剰発現は、両タンパク質と転写因子のTEADファミリーとの相互作用を経て、細胞の形質転換を誘導する。YAP/TAZ転写活性の上昇は、上皮間葉転換等の発がん性特性を誘導するので、乳がん細胞に幹細胞特性を与えることも示された。インビボでは、マウス肝臓において、YAPの過剰発現またはその上流調節因子MST1~2の遺伝子ノックアウトは、肝細胞癌腫の発生を惹起する。さらに、腫瘍抑制因子NF2がマウス肝臓において不活性であるとき、肝細胞癌腫の発生は、YAPの共不活性化によって完全に遮断することができる。
Hippo腫瘍抑制因子経路の調節解除は、肺がん(NSCLC;Zhou et al.,Oncogene,2011,30,2181-2186;Wang et al.,Cancer Sci.,2010,101,1279-1285)、乳がん(Chan et al.,Cancer Res.,2008,68,2592-2598;Lamar et al.,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,2012;109,E2441-E2250;Wang et al.,Eur.J.Cancer,2012,48,1227-1234)、頭頸部がん(Gasparotto et al.,Oncotarget.,2011,2,1165-1175;Steinmann et al.,Oncol.Rep.,2009,22,1519-1526)、結腸がん(Angela et al.,Hum.Pathol.,2008,39,1582-1589;Yuen et al.,PLoS One,2013,8,e54211;Avruch et al.,Cell Cycle,2012,11,1090-1096)、卵巣がん(Angela et al.,Hum.Pathol.,2008,39,1582-1589;Chad et al.,Cancer Res.,2010,70,8517-8525;Hall et al.,Cancer Res.,2010,70,8517-8525)、肝臓がん(Jie et al.,Gastroenterol.Res.Pract.,2013,2013,187070;Ahn et al.,Mol.Cancer.Res.,2013,11,748-758;Liu et al.,Expert.Opin.Ther.Targets,2012,16,243-247)、脳がん(Orr et al.,JNeuropathol.Exp.Neurol.2011,70,568-577;Baia et al.,Mol.Cancer Res.,2012,10,904-913;Striedinger et al.,Neoplasia,2008,10,1204-1212)および前立腺がん(Zhao et al.,Genes Dev.,2012,26,54-68;Zhao et al.,Genes Dev.,2007,21,2747-2761)、中皮腫(Fujii et al.,J.Exp.Med.,2012,209,479-494;Mizuno et al.,Oncogene,2012,31,5117-5122;Sekido Y.,Pathol.Int.,2011,61,331-344)、肉腫(Seidel et al.,Mol.Carcinog.,2007,46,865-871)および白血病(Jimenez-Velasco et al.,Leukemia,2005,19,2347-2350)を含むがこれらに限定されない広範囲の悪性腫瘍の発症における主要な事象であると考えられている。
哺乳動物のHippo経路のコア成分のうちの2つは、ショウジョウバエのWarts(Wts)に相同な核Dbf2関連(NDR)ファミリータンパク質キナーゼであるLats1およびLats2である。Lates1/2タンパク質は、ショウジョウバエのMatsに相同な足場タンパク質Mob1A/B(Mps one binder kinase activator-like 1Aおよび1B)との会合によって活性化される。Lats1/2タンパク質はまた、ショウジョウバエのHippoに相同なSTE20ファミリータンパク質キナーゼMst1およびMst2によるリン酸化によって活性化される。Lts1/2キナーゼは、ショウジョウバエのYorkieに相同な下流エフェクタYAP(Yes関連タンパク質)およびTAZ(PDZ結合モチーフを有する転写コアクチベーターWWTR1)をリン酸化する。Lats1/2によるYAPおよびTAZのリン酸化は、Hippoシグナル伝達経路内の重要な事象である。Lats1/2は複数の部位でYAPをリン酸化するが、Ser127のリン酸化はYAP阻害にとって重要である。YAPのリン酸化は、14-3-3タンパク質ファミリーのタンパク質結合モチーフを生成し、これは、14-3-3タンパク質の結合時に細胞の細胞質におけるYAPの保持および/または捕捉をもたらす。同様に、Lats1/2は複数の部位でTAZをリン酸化するが、Ser89のリン酸化はTAZ阻害にとって重要である。TAZのリン酸化は、細胞の細胞質におけるTAZの保持および/または捕捉をもたらす。さらに、YAPおよびTAZのリン酸化は、YAPまたはTAZユビキチン化によって触媒されるリン酸化依存性分解を活性化することによってこれらのタンパク質を不安定化すると考えられている。したがって、Hippo経路が 「オン」 である場合、YAPおよび/またはTAZはリン酸化され、不活性であり、一般的に細胞質に捕捉され、対照的に、Hippo経路が「オフ」である場合、YAPおよび/またはTAZは非リン酸化状態であり、活性であり、一般的に核内に見出される。
非リン酸化活性YAPは、細胞の核内へと移行し、ここでその主要標的転写因子は、TEADドメイン含有ファミリー(TEAD1~TEAD4、総じて「TEAD」)の4つのタンパク質である。YAPは、TEAD(またはSmad1、RUNX、ErbB4およびp73等の他の転写因子)とともに、結合組織成長因子(CTGF)、Gli2、Birc5、Birc2、線維芽細胞成長因子1(FGF1)、およびアンフィレギュリン(AREG)を含む種々の遺伝子の発現を誘導することが示されてきた。YAPと同様、非リン酸化型TAZは、細胞核内へと移動し、細胞核内において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)、甲状腺転写因子1(TTF-1)、Pax3、TBX5、RUNX、TEAD1およびSmad2/3/4等の複数のDNA結合転写因子と相互作用する。YAP/TAZ転写因子複合体によって活性化される遺伝子のうちの多くは、細胞の生存および増殖を媒介する。それゆえ、いくつかの条件下で、YAPおよび/またはTAZはがん遺伝子として作用し、Hippo経路は腫瘍抑制因子として作用する。
このため、TEADの阻害を経たHippoカスケードの薬理学的ターゲティングは、この経路の機能的変化を有するがんの治療のための大切なアプローチであろう。
開示の概要
いくつかの態様において、以下の式(B-1)
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)およびSF5からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
(ii)R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、X3がCHであり、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
(iii)R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R1が、
である場合、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
いくつかの態様において、以下の式(B-1)
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)およびSF5からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
(ii)R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、X3がCHであり、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
(iii)R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R1が、
である場合、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
いくつかの態様において、以下の式(B)
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHであり、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであり、および
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R1が、
である場合、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHであり、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであり、および
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R1が、
である場合、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
本開示のいくつかの態様において、化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩は、以下の式(I):
[式中、
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、R5は、水素、シアノ、ハロ、C(O)NH2、NH(Re)、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシおよびC6~20アリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく、
X3はNまたはCHでありただし、X3がNである場合、X1およびX2のうちの少なくとも1つはNであり、
R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHであり、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
R1は
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリル、および5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群から選択され、式中、**は、R2部分との結合点を示し、*は、分子の残りの部分との結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリールまたはC5~13スピロシクリルであり、ここで、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリールまたはC5~13スピロシクリルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または
-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、ここで、C2~4アルケニルは、NH(Re)により置換されていてもよいか、または、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3はCHであるか、またはR3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールが独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
(ii)R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHであり、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-もしくは-C≡Cであり、ここで、**はR2との結合点を示し、*は分子の残りの部分との結合点を示すか、または
(iii)R3がLの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2との部分結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示し、および
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよい]
のものである。
[式中、
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、R5は、水素、シアノ、ハロ、C(O)NH2、NH(Re)、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシおよびC6~20アリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく、
X3はNまたはCHでありただし、X3がNである場合、X1およびX2のうちの少なくとも1つはNであり、
R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHであり、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
R1は
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリル、および5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群から選択され、式中、**は、R2部分との結合点を示し、*は、分子の残りの部分との結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリールまたはC5~13スピロシクリルであり、ここで、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリールまたはC5~13スピロシクリルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または
-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、ここで、C2~4アルケニルは、NH(Re)により置換されていてもよいか、または、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3はCHであるか、またはR3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールが独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
(ii)R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHであり、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-もしくは-C≡Cであり、ここで、**はR2との結合点を示し、*は分子の残りの部分との結合点を示すか、または
(iii)R3がLの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2との部分結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示し、および
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよい]
のものである。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が、医学的療法における使用のために提供される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が、がん、中皮腫、肉腫または白血病の治療または予防のために提供される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が、がん、中皮腫、肉腫または白血病の治療または予防のための医薬の製造のために提供される。
いくつかの態様において、哺乳動物におけるがん、中皮腫、肉腫または白血病を治療するための方法であって、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの態様において、哺乳動物におけるがん、中皮腫、肉腫または白血病を治療するための方法であって、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を、第2の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩がTEAD活性を調節するために提供される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が、TEAD活性によって媒介される疾患または状態を治療または予防するために提供される。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が、TEAD活性によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬を製造するための使用のために提供される。
いくつかの態様において、TEAD活性を調節するための方法であって、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩をTEADと接触させることを含む、方法が提供される。
いくつかの態様において、哺乳動物におけるTEAD活性によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、本明細書に記載の化合物、例えば式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
詳細な説明
別段に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の具体的な語句は、次のように定義される。
別段に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の具体的な語句は、次のように定義される。
「部分」という用語は、1つまたは複数の化学結合によって別の原子または分子へ結合し、それにより分子の一部を形成する原子または化学的に結合した原子の基を指す。
「置換された」という用語は、前記部分の水素原子のうちの少なくとも1つが他の置換基または部分によって置換されていることを指す。
「アルキル」という用語は、1~20個の炭素原子、例えば1~12個の炭素原子または1~6個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分枝鎖飽和炭化水素部分を指す。アルキル基は置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、単環式、または二環式(架橋二環式を含む)の環および環内に3~10個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の炭素環部分を意味する。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3~8つの炭素原子を含んでいてもよい(すなわち、(C3~C8)シクロアルキル)。他の特定の実施態様において、シクロアルキルは、3~6つの炭素原子を含んでいてもよい(すなわち、(C3~C6)シクロアルキル)。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびそれらの部分不飽和(シクロアルケニル)誘導体(例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル)が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は、スピロシクロプロピル等のスピロ環様式
で結合することができる。
で結合することができる。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の1つまたは複数が、同じまたは異なるハロゲン原子、例えばフルオロ原子によって置換されたアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ-、ジフルオロ-、またはトリフルオロ-メチル、-エチル、または-プロピル、例えば、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、フルオロメチル、またはトリフルオロメチルが挙げられる。ハロアルキル基は置換されていてもよい。
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、本明細書の他の箇所で定義される直鎖または分枝鎖アルキルまたは置換アルキル基を指す。アルケニル基は置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、本明細書の他の箇所で定義される直鎖または分枝鎖アルキルまたは置換アルキル基を指す。アルキニル基は置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、飽和しているか、または部分的に飽和しており、環中に酸素、窒素、および硫黄から選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3または4つ)のヘテロ環員を有し、かつ残りの環原子が炭素である、4、5、6および7員の単環式複素環、または7、8、9および10員の二環式(架橋二環式を含む)複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、窒素または硫黄も酸化形態であってもよく、窒素は置換されていてもよい。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子は置換されていてもよい。このような飽和または部分的に不飽和の複素環の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような飽和または部分不飽和複素環の他の例としては、オキシラニルおよびオキセタニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環という用語はまた、複素環が1つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環に縮合している基、例えばインドリニル、3H-インドリル、クロマニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロインドリルまたはテトラヒドロキノリニルを含む。ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。
用語「アリール」は、5~20個の炭素環原子の、単環式、二環式または三環式芳香環を有する環状芳香族炭化水素部分を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびベンジル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール」にはまた、環状芳香族炭化水素部分の部分的に水素化した誘導体も含まれるが、ただし、環状芳香族炭化水素部分の少なくとも1つの環が芳香族であり、各々が置換されていてもよい。いくつかの態様において、単環式アリール環は、5または6つの炭素環原子を有し得る。アリール基は置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4つのヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、1~20個の環原子の芳香族複素環単環式または二環式環系を指す。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。
用語「オキソ」は、=O部分を指す。
用語「シアノ」は、-C≡N部分を指す。
用語「スピロ環」および「スピロシクリル」は、両方の環が単一の原子を介して結合している、5~15個の炭素原子を含む炭素原性二環式環系を指す。環は、サイズおよび性質が異なっていてもよく、またはサイズおよび性質が同一であってもよい。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げられる。スピロ環中の炭素原子の1つまたは複数は、ヘテロ原子(例えば、O、N、S、またはP)で置換されていてもよく、このような態様では、スピロ環は3から14個の炭素原子を含んでいてもよい。スピロ環基は置換されていてもよい。
用語「環状」は、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、またはスピロシクリル環を含むがこれらに限定されない環のメンバーである部分を指す。例えば、ヘテロアリール環が「2つ以上の環状ヘテロ原子を含む」と記載される場合、ヘテロアリール環の2つ以上の環員はヘテロ原子である。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的にまたはそれ以外の点で望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸、好ましくは塩酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、およびN-アセチルシステイン等の有機酸と共に形成されることができる。加えて、塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製されることができる。無機塩基から得られる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩ならびにこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。有機塩基から得られる塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにイソプロピルアミン樹脂、トリメチルアミン樹脂、ジエチルアミン樹脂、トリエチルアミン樹脂、トリプロピルアミン樹脂、エタノールアミン樹脂、リジン樹脂、アルギニン樹脂、N-エチルピペリジン樹脂、ピペリジン樹脂、およびポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、それらに限定されない。
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けて、本開示の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的方法または生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内にあるとき、本開示の化合物に緩徐に変換することができる。
いくつかのプロドラッグの態様において、プロドラッグは、アミノ酸残基、または2つ以上(例えば、2、3または4つ)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、通常3文字の記号で表される20の天然に存在するアミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ-カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸、スタチン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびtert-ブチルグリシンも含む。
いくつかの他のプロドラッグの態様において、本開示の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。さらに他のプロドラッグの態様において、遊離ヒドロキシ基を含むプロドラッグは、Fleisher,D.et al.,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115に概略されているように、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるが、これらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化されることができる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、アシル基がエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されていてもよいアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである場合も、包含される。この種のプロドラッグについては、J.Med.Chem.,(1996),39:10に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子の、(C1~6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1~6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1~6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1~6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1~6)アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、(C1~6)アルカノイル、アルファ-アミノ(C1~4)アルカノイル、アリールアシル、およびアルファ-アミノアシルまたはアルファ-アミノアシル-アルファ-アミノアシル等の基による置換が挙げられ、ここで、アルファ-アミノアシル基は、独立に、天然に存在するL-アミノ酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1~6)アルキル)2またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタール型からのヒドロキシル基の除去から生じる基)から選択される。
プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、それぞれが参照により本明細書に明示的に援用される、a)Design of Prodrugs、H.Bundgaard編,(Elsevier,1985)and Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396 K.Widder,et al編(Academic Press,1985);b)A Textbook of Drug Design and Developmen、Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編,Chapter 5「Design and Application of Prodrugs」、H.Bundgaard p.113-191(1991)、c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)、d)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)およびe)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)を参照のこと。
加えて、本開示は、本開示の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される「代謝産物」とは、特定の化合物またはその塩の体内で代謝を介して生成される産物を指す。かかる産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、および酵素的切断等から生じ得る。
代謝産物は、典型的には、本開示の化合物の放射性標識(例えば14Cまたは3H)同位体を調製すること、それを検出可能な用量(例えば約0.5mg/kg超)でラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト等の動物に非経口的に投与すること、代謝が起こるのに十分な時間(典型的には約30秒~30時間)を取ること、およびその変換産物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することによって同定される。このような産物は、標識されているため容易に単離される(他のものは、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用により単離される)。代謝産物の構造は、従来の方法、例えばMS、LC/MSまたはNMR分析により決定される。一般的に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それがインビボでは別途認められない限り、本開示の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示のある特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。概して、全ての物理的形態は、本開示によって企図される用途について等価であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、または空間内におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーとは、鏡像異性体ではない、1つまたは複数のキラル中心において逆の立体配置を有する立体異性体である。互いの重ね合わせることのできない鏡像である1つまたは複数の不斉中心を持つ立体異性体を「エナンチオマー」という。化合物が不斉中心を持つ場合、例えば、炭素原子が4つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。鏡像異性体は、その非対称中心(複数可)の絶対配置によって特徴付けることができ、そして、Cahn、Ingold、およびPrelogのR-およびS-配列ルールによって、または分子が偏光面を回転させる方式によって説明され、そして、右旋性または左旋性(すなわち、それぞれ(+)または(-)異性体)と表される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、その混合物としても存在し得る。等比率のエナンチオマーを含む混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。特定の態様において、化合物は、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーで少なくとも約90重量%濃縮されている。他の態様において、化合物は、単一のジアステレオマーまたはエナンチオマーで少なくとも約95重量%、98重量%または99重量%濃縮されている。
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および個々の異性体(例えば分離された光学異性体)は全て、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
本開示の化合物はまた、異なる互変異性形態で存在してもよく、そのような形態は全て本開示の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化等、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
別段に示されない限り、用語「式の化合物(a compound of the formula)」または「式の化合物(a compound of formula)」または「式の化合物(compounds of the formula)」または「式の化合物(compounds of formula)」という用語は、式によって定義されるような化合物の属から選択される任意の化合物を指す。いくつかの実施形態または態様において、この用語は、任意のこのような化合物の薬学的に許容され得る塩またはエステル、このような化合物の立体異性体または互変異性体も含む。
「治療有効量」の化合物という用語は、疾患の症状を予防し、緩和しもしくは寛解するために、治療中の対象の生存を長期化するために有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技術の範囲内である。本開示による化合物の治療有効量または治療有効薬用量は、広範な限界値内で変動することができ、当技術分野で公知の様式で決定することができる。このような用量は、投与中の具体的な化合物、投与経路、治療中の容態、および治療中の患者を含む各特定の症例において、個々の必要条件に対して調整される。概して、体重およそ70kgの成人への経口投与または非経口投与の場合において、約0.1mg~約5,000mg、1mg~約1,000mg、または1mg~100mgの1日用量が適切であるかもしれないが、下限値および上限値は、示されるときに超過していてもよい。1日用量は、単回用量として、または分割用量で、または非経口投与のために投与することができ、持続注入として投与してもよい。
用語「薬学的に許容され得る担体」は、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤、ならびに医薬の投与と適合性のある他の材料および化合物を含む、医薬の投与と適合性のある任意の全ての物質を含むことが意図される。いずれかの従来の媒体または剤が本開示の化合物と不適合である限りは例外として、本開示の組成物におけるその使用は考慮されている。補助的な活性のある化合物はまた、該組成物中に組み込むことができる。
化合物
化合物
本開示のいくつかの態様において、化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩は、以下の式(B-1):
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHであり、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、および
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、および
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)およびSF5からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHであり、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R1が、
である場合、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHであり、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、および
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、および
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)およびSF5からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHであり、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R1が、
である場合、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示のいくつかの態様において、化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩は、以下の式(B):
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHであり、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、および
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、および
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基でされていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、および
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであり、および
R1が、
であり、および
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、および
R1が、
である場合、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHであり、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、および
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、および
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基でされていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、および
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであり、および
R1が、
であり、および
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、および
R1が、
である場合、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
実施形態において、X1はNまたはC-R5であり、ここで、R5は、H、C3~10シクロアルキルおよびC1~6アルキルからなる群から選択されるか、またはX1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHである。
実施形態において、X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
実施形態において、R1は、
(i)1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、およびLは、存在しないか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、Lは、存在しないか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、シアノ、C6~20アリール、およびヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルからなる群から選択され、および、Lは、存在しないか、または-CH=CH-および*-CH2-O-**からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、RdはHであり、Lは-CH=CH-である。
(i)1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、およびLは、存在しないか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、Lは、存在しないか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、シアノ、C6~20アリール、およびヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルからなる群から選択され、および、Lは、存在しないか、または-CH=CH-および*-CH2-O-**からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、RdはHであり、Lは-CH=CH-である。
実施形態において、R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、C6~20アリールおよびC5~13スピロシクリルからなる群から選択され、ここで、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、C6~20アリールおよびC5~13スピロシクリルは、独立して、ハロ、C1~6アルキルおよびC1~6ハロアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、ただし、R2がC1~12アルキルである場合、Lは、-CH=CH-または-C≡C-である。
実施形態において、R3は、シアノ、またはC1~4アルコキシであるか、または、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数の C1~6アルキルによって置換されていてもよく、ただし、X3はCHであるか、またはR3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成する。
実施形態において、R4は、Hである。
実施形態では、ReおよびRfは、互いに独立して、かつそれぞれの出現に独立に、HおよびC1~6アルキルからなる群から選択される。
本開示のいくつかの態様において、化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩は、以下の式(I):
[式中、
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、R5は、水素、シアノ、ハロ、C(O)NH2、NH(Re)、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシおよびC6~20アリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく、
X3はNまたはCHでありただし、X3がNである場合、X1およびX2のうちの少なくとも1つはNであり、
R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHであり、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
R1は
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリル、および5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群から選択され、式中、**は、R2部分との結合点を示し、*は、分子の残りの部分との結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリールまたはC5~13スピロシクリルであり、ここで、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリールまたはC5~13スピロシクリルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または
-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、ここで、C2~4アルケニルは、NH(Re)により置換されていてもよいか、または、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3はCHであるか、またはR3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
(ii)R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHであり、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-もしくは-C≡Cであり、ここで、**はR2との結合点を示し、*は分子の残りの部分との結合点を示すか、または
(iii)R3がLの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2との部分結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示し、および
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよい]
のものである。
[式中、
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、R5は、水素、シアノ、ハロ、C(O)NH2、NH(Re)、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシおよびC6~20アリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく、
X3はNまたはCHでありただし、X3がNである場合、X1およびX2のうちの少なくとも1つはNであり、
R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHであり、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
R1は
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリル、および5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群から選択され、式中、**は、R2部分との結合点を示し、*は、分子の残りの部分との結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリールまたはC5~13スピロシクリルであり、ここで、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリールまたはC5~13スピロシクリルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、ReおよびRfは、それぞれ独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または
-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、ここで、C2~4アルケニルは、NH(Re)により置換されていてもよいか、または、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3はCHであるか、またはR3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
(ii)R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHであり、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-もしくは-C≡Cであり、ここで、**はR2との結合点を示し、*は分子の残りの部分との結合点を示すか、または
(iii)R3がLの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2との部分結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示し、および
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよい]
のものである。
特定の実施形態において、R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成する、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中に提供される。R3とX1のR5とを結合することによって形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールの 「5員」 サイズ表記は、R3とX1のR5とを結合することによって形成される単環式部分のサイズを指すことは理解されるべきである。さらに、R3とX1のR5とが結合することによって形成される5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、結果として生じる5員単環式環部分の化学名によって称され得る。例えば、式(B-1)、(B)または(I)の化合物の構造が
であるように、R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成する場合、環形成は以下のように記載され得る:「R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、テトラヒドロフラニルを形成する」。
であるように、R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成する場合、環形成は以下のように記載され得る:「R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、テトラヒドロフラニルを形成する」。
特定の実施形態において、R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ただし、X3がCHである、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中に提供される。いくつかの実施態様において、5員シクロシクリルは、非置換である。特定の実施形態において、5員ヘテロシクリルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されている。いくつかの実施形態において、5員ヘテロシクリルは、1つまたは複数のメチルで置換されている。いくつかの実施形態において、5員ヘテロシクリルは、1、2、3または4つの環状ヘテロ原子を含み、ここで、ヘテロ原子は、それぞれ独立して、硫黄、酸素および窒素からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、5員ヘテロシクリルは、1つまたは2つの環状ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、5員ヘテロシクリルは、1つの環状原子を含む。
いくつかの実施形態において、R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、それにより、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物が式(IA):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中で提供される。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中で提供される。
いくつかの実施形態において、X2がC-R5である式(IA)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中で提供される。特定の実施形態において、X2のR5は、シアノである。いくつかの実施形態において、X2はC-R5であり、ここで、X2のR5はシアノであり、Lは、存在せず、R2はC6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R2のC6~20アリールは、1つまたは2つのC1~6アルキルで置換されていてよい。のいくつかの実施形態において、C1~6アルキルはイソプロピルである。特定の実施形態において、式(IA)の化合物は、式(IJ):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態において、式(IJ)の化合物は、
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、式(IJ)の化合物は、
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、式(IJ)の化合物は、
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態において、R1がオキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい式(IJ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、R1は、オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R1はオキセタニルであり、ここで、オキセタニルは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R1は、オキセタニルであり、ここで、オキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R1はオキシラニルであり、オキシラニルは非置換である。いくつかの実施形態において、R1はオキシラニルであり、ここで、オキシラニルは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されている。いくつかの実施形態において、R1はオキシラニルであり、ここで、オキシラニルは1つまたは複数のメチルで置換されている。いくつかの実施形態において、R1は、オキセタニルであり、ここで、オキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R1はオキセタニルであり、ここで、オキセタニルは-CH2-CH2-C(O)NH2で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、R1がオキシラニルであり、オキシラニルが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、C1-6アルキルが、1つまたは複数の-C(O)NH2により置換されていてもよい、式(IJ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中で提供される。特定の実施形態において、1つまたは複数のC1~6アルキルはイソプロピルである。特定の実施形態において、式(B)、(IA)または(IJ)の化合物は、式(IK):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であり、ここで、RgはHまたはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Rgは、Hである。他の実施形態では、Rgはメチルである。他の実施形態において、Rgは、-CH2-CH2-C(O)NH2である。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であり、ここで、RgはHまたはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Rgは、Hである。他の実施形態では、Rgはメチルである。他の実施形態において、Rgは、-CH2-CH2-C(O)NH2である。
いくつかの実施形態において、R1がN(Re)(CN)であり、ReがH、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ReのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールがそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく式(IJ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中に提供される。
特定の実施形態において、式(IJ)の化合物が式(IL):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、式(IJ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中で提供される。特定の実施形態において、Reは、Hである。他の実施形態において、ReはC1~6アルキルである。特定の実施形態において、R1は、メチルである。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、式(IJ)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中で提供される。特定の実施形態において、Reは、Hである。他の実施形態において、ReはC1~6アルキルである。特定の実施形態において、R1は、メチルである。
特定の実施形態において、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物が、式(IB)
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であるようになる。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であるようになる。
いくつかの実施形態において、R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHである、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、5員ヘテロアリールは非置換である。特定の実施形態では、5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されている。いくつかの実施形態において、5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のメチルで置換されている。いくつかの実施形態において、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3はCHであり、5員ヘテロアリールは1、2、3または4つの環状ヘテロ原子を含み、ヘテロ原子がそれぞれ独立して、酸素および窒素からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、5員ヘテロアリールは、1つまたは2つの環状ヘテロ原子を有する。
いくつかの実施形態において、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物が、式(IC)
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であるようになっている。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であるようになっている。
いくつかの実施形態において、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物が、式(IC-1)
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であるようになっている。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であるようになっている。
いくつかの実施形態では、R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成する、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
いくつかの実施形態において、R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールを形成する。いくつかの実施形態において、R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールを形成し、式(B-1)、式(B)または式(I)の化合物が式(ID)
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であるようになっている。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であるようになっている。
いくつかの実施形態において、R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、6員ヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態において、6員ヘテロアリールは、1、2、3または4つの環状ヘテロ原子を含み、ここで、ヘテロ原子は、それぞれ独立して、酸素および窒素からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、6員ヘテロアリールは、1つの環状ヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、6員ヘテロアリールを形成し、式(B-1)、式(B)または式(I)の化合物が式(IE)
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であるようになっている。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であるようになっている。
いくつかの実施形態では、R4がHである、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、本明細書中で提供される。他の実施形態において、R4はC1~6アルキルであり、C1~6アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、X3がCHであり、Lが-CH=CH-であり、R2が、C3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、R3がC1~4アルコキシであり、R4がHである、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩 が本明細書中で提供される。特定の実施形態において、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩は、式(IF)
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示のいくつかの態様において、R1が
である、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物が、式(IG):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
である、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物が、式(IG):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
実施形態において、Ra、Rb、およびRcがそれぞれHである、式(IG)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、RaおよびRbの一方がHであり、RaおよびRbの他方がシアノであり、RcがHである、式(IG)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、RaはHであり、Rbはシアノであり、RcはHである。他の実施形態において、RaがHであり、RbがHであり、RcがC6~20アリールである、式(IG)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、RaがHであり、RbがHであり、RcがC6アリールである、式(IG)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態では、RaがHであり、RbがHであり、RcがC1~6アルキルであり、C1~6アルキルがヒドロキシルでさらに置換されている、式(IG)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
本開示のいくつかの態様では、R1が
であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfは、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfは、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
いくつかの実施形態において、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物が、式(IH):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
いくつかの実施形態において、nが0、1、2、3、または4であり、各Rxが、存在する場合、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択され、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(IH)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
いくつかの実施形態において、nが0、1または2であり、各Rxが、存在する場合、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択され、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(IH)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
実施形態において、R1のRa、Rb、およびRcがそれぞれHであり、nが1であり、RxがC1~6ハロアルキルである、式(IH)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、RxのC1~6ハロアルキルはCF3である。いくつかの実施形態において、R1のRa、RbおよびRcはそれぞれHであり、nは2であり、両方のRxはハロである。特定の実施形態において、両方のRxは、Fである。
いくつかの実施形態において、X1がNであり、X2がNであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、X1がC-R5であり、R5がHであり、X2がNであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態では、X1がC-R5であり、R5がC1~6アルキルであり、X2がNであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。さらに他の実施形態において、X1がC-R5であり、R5がC3~10シクロアルキルであり、X2がNであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、X1がNであり、X2がC-R5であり、ここで、R5がHであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、X1がNであり、X2がC-R5であり、ここで、R5がシアノであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、X1がNであり、X2がC-R5であり、ここで、R5がC6~20アリールであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態では、X1がNであり、X2がC-R5であり、ここで、R5がヒドロキシルで置換されたC1~6アルキルであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態では、X1がNであり、X2がC-R5であり、ここで、R5がC1~6アルコキシであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、X1がNであり、X2がC-R5であり、ここで、R5がC(O)NH2であり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、X1およびX2がC-R5であり、ここで、R5がそれぞれHであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、X1がC-R5であり、R5がHであり、X2が C-R5であり、ここで、R5がハロであり、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。さらに他の実施形態において、X1がC-R5であり、ここで、R5がHであり、X2がNであり、X3がNである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または適用される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
いくつかの実施形態では、R1が
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルがさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つがHであり、Lが存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、R1が
である、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、Ra、RbおよびRcは、それぞれHである。他の実施形態において、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcのうちの1つはシアノである。いくつかの実施形態において、R1は
であり、ここで、RaはHであり、Rbはシアノであり、RcはHである。他の実施形態において、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcのうちの1つは C6-20アリールである。いくつかの実施形態において、R1は
であり、ここで、RaはHであり、RbはHであり、RcはC6~20アリールである。他の実施形態において、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcのうちの1つはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルはヒドロキシルでさらに置換されている。いくつかの実施形態において、R1は
であり、ここで、RaはHであり、RbはHであり、RcはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されている。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルがさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つがHであり、Lが存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、R1が
である、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、Ra、RbおよびRcは、それぞれHである。他の実施形態において、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcのうちの1つはシアノである。いくつかの実施形態において、R1は
であり、ここで、RaはHであり、Rbはシアノであり、RcはHである。他の実施形態において、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcのうちの1つは C6-20アリールである。いくつかの実施形態において、R1は
であり、ここで、RaはHであり、RbはHであり、RcはC6~20アリールである。他の実施形態において、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcのうちの1つはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルはヒドロキシルでさらに置換されている。いくつかの実施形態において、R1は
であり、ここで、RaはHであり、RbはHであり、RcはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、R1が
であり、ここで、Rdが、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルがさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、Lが、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、R1は、
であり、ここで、Rdは、C1~6アルキルで置換されている。
であり、ここで、Rdが、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルがさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、Lが、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、R1は、
であり、ここで、Rdは、C1~6アルキルで置換されている。
いくつかの実施形態において、R1が
であり、Lが、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、R1は
であり、Lは、存在しない。いくつかの実施形態において、R1は
であり、Lは-CH=CH-である。他の実施形態において、R1は
であり、Lは-*CH2-O-**である。いくつかの実施形態において、R1は
であり、Lは-CH=CH-である。
であり、Lが、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、R1は
であり、Lは、存在しない。いくつかの実施形態において、R1は
であり、Lは-CH=CH-である。他の実施形態において、R1は
であり、Lは-*CH2-O-**である。いくつかの実施形態において、R1は
であり、Lは-CH=CH-である。
いくつかの実施形態において、R1が
であり、Lが、-Oー、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
であり、Lが、-Oー、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
いくつかの実施形態において、R1がオキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルが1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよく、Lが存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-**および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りの部分との結合点を示す、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、Lは、存在しない。いくつかの実施形態において、R1は、オキシラニルであり、ここで、オキシラニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R1はオキシラニルであり、ここでオキシラニルは非置換である。いくつかの実施形態において、R1は、オキシラニルであり、ここで、オキシラニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R1はオキシラニルであり、ここで、オキシラニルは1つまたは複数のメチルで置換されている。いくつかの実施形態において、R1は
である。他の態様において、R1は
である。他の態様において、R1は
である。
である。他の態様において、R1は
である。他の態様において、R1は
である。
特定の実施形態において、R1がN(Re)(CN)であり、ここで、ReがH、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ReのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールがそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Lが存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示す、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、Lは、存在しない。いくつかの実施形態において、Reは、HまたはC1~6アルキルである。特定の実施形態において、Reは、Hである。他の実施形態において、ReはC1~6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチルである。いくつかの実施形態において、Lは、存在せず、ReはHである。他の実施形態において、Lは、存在せず、ReはC1~6アルキルである。いくつかの実施形態において、Lは、存在せず、Reはメチルである。
特定の実施形態において、Lが-CH=CH-である、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、炭素-炭素二重結合は、L部分が
であるように、トランスである。他の実施形態において、炭素-炭素二重結合は、L部分が
であるように、シスである。特定の実施形態において、炭素-炭素二重結合は、L部分が
であるように、Eである。他の実施形態において、炭素-炭素二重結合は、L部分が
であるように、Zである。
であるように、トランスである。他の実施形態において、炭素-炭素二重結合は、L部分が
であるように、シスである。特定の実施形態において、炭素-炭素二重結合は、L部分が
であるように、Eである。他の実施形態において、炭素-炭素二重結合は、L部分が
であるように、Zである。
いくつかの実施形態において、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、R2は、C3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、1、2、3または4つのC1~6ハロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R2は、シクロヘキシルであり、ここで、シクロヘキシルは、1、2、3または4つのCF3で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルが1、2、3、または4つのハロで置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、R2は、シクロヘキシルであり、ここで、シクロヘキシルは、1、2、3または4つのFで置換されていてもよい。他の実施形態において、R2は、シクロブチルであり、ここで、シクロブチルは、1、2、3または4つのFで置換されていてもよい。
特定の実施形態において、R2がC5~13スピロシクリルである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、C5~13スピロシクリルは
である。
である。
特定の実施形態において、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、R2はメチルであり、メチルはシクロペンチルで置換されている。いくつかの実施形態において、R2は
である。他の実施形態において、R2は
である。
である。他の実施形態において、R2は
である。
特定の実施形態において、R2がC6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールがそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、R2は、C6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、1、2、3または4つのハロで置換されていてもよく。特定の実施形態において、R2は、C6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、1、2、3または4つのClで置換されている。他の実施形態において、R2は、C6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、1、2、3または4つのC1~6アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、R2はフェニルであり、ここで、フェニルは、1、2、3または4つのイソプロピルで置換されている。いくつかの実施形態において、R2はフェニルであり、ここで、フェニルは、1、2、3または4つのSF5で置換されている。
特定の実施形態において、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルであり、3~10員飽和ヘテロシクリルが、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールがそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、R2は、テトラヒドロピランであり、ここで、テトラヒドロピランは、1、2、3または4つのC1~6ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態において、C1~6ハロアルキルは、CF3である。
いくつかの実施形態において、R2がCF3により置換されているテトラヒドロピランであり、-L-R2部分の立体化学は、-L-R2部分が
であるように(3S,6S)である、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、R2は、CF3で置換されたテトラヒドロピランであり、ここで、-L-R2部分の立体化学は、-L-R2部分が
であるように、(3R,6R)である。
であるように(3S,6S)である、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、R2は、CF3で置換されたテトラヒドロピランであり、ここで、-L-R2部分の立体化学は、-L-R2部分が
であるように、(3R,6R)である。
いくつかの実施形態において、Lが-CH=CH-であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、R2がC3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールがそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、Lは、-CH=CH-であり、R2は、C3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、1、2、3または4つのC1~6ハロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Lは、-CH=CH-であり、R2は、シクロヘキシルであり、ここで、シクロヘキシルは、1、2、3または4つのCF3で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Lが-CH=CH-であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルが1、2、3、または4つのハロで置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、Lは、-CH=CH-であり、R2は、シクロヘキシルであり、ここで、シクロヘキシルは、1、2、3または4つのFで置換されていてもよい。他の実施形態では、Lは-CH=CH-であり、R2はシクロブチルであり、ここで、シクロブチルは、1、2、3または4つのFで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、Lが*-CH2-O-**であり、R2がC5~13スピロシクリルである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、Lは、*-CH2-O-**であり、R2は、
である。
である。
いくつかの実施形態において、Lが*-CH2-O-**であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、R2がC3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールがそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、Lは、*-CH2-O-**であり、R2は、C3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、1、2、3または4つのC1~6ハロアルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Lは、*-CH2-O-**であり、R2は、シクロヘキシルであり、ここで、シクロヘキシルは、1、2、3または4つのCF3で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Lが*-CH2-O-**であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルが1、2、3、または4つのハロで置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、Lは、*-CH2-O-**であり、R2は、シクロヘキシルであり、ここで、シクロヘキシルは、1、2、3または4つのFで置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Lが存在せず、R2がC6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールがそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、Lは、存在せず、R2はC6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、1、2、3または4つのC1~6アルキルで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Lは、存在せず、R2はフェニルであり、フェニルは1、2、3または4つのイソプロピルで置換されている。いくつかの実施形態において、Lは、存在せず、R2はフェニルであり、フェニルは1、2、3または4つのSF5で置換されている。
特定の実施形態において、Lが-CH=CH-であり、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルであり、3~10員飽和ヘテロシクリルが、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)および O(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールがそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、Lは、-CH=CH-であり、R2は、テトラヒドロピランであり、ここで、テトラヒドロピランは、1、2、3または4つのC1~6ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態において、C1~6ハロアルキルは、CF3である。
特定の実施形態において、Lが-CH=CH-であり、R2がC6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよい、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールがそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。特定の実施形態において、Lは、-CH=CH-であり、R2は、C6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、1、2、3または4つのハロで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Lは、-CH=CH-であり、R2は、C6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、1、2、3または4つのClで置換されている。
特定の実施形態において、Lが-CH=CH-または-C≡C-であり、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
特定の実施形態において、Lが-CH=CH-であり、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
他の実施形態において、Lが-C≡C-であり、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
特定の実施形態において、Lが-CH=CH-であり、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、SF5、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3または4つの置換基で置換されていてもよく、各ReおよびRfが、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。いくつかの実施形態において、Lは、CH=CH-であり、R2は、メチルであり、ここで、メチルは、シクロペンチルで置換されている。いくつかの実施形態において、Lは、-CH=CH-であり、R2は、
である。他の実施形態において、Lは-CH=CH-であり、R2は
である。
である。他の実施形態において、Lは-CH=CH-であり、R2は
である。
いくつかの実施形態において、R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)で置換されていてもよい。特定の実施形態において、R3は、C1~4アルコキシである。特定の実施形態において、R3は、メトキシである。他の実施形態において、R3はシアノである。
いくつかの実施形態において、R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物または許容される場合、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が本明細書中に提供される。
特定の実施形態において、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ただし、X3はCHである。いくつかの実施形態において、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ただし、X3はCHであり、5員ヘテロアリールは1、2、3または4つの環状ヘテロ原子を含み、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、酸素および窒素からなる群から選択される。特定の実施形態において、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ただし、X3はCHであり、5員ヘテロシクリルは1、2、3または4つの環状ヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は酸素または窒素である。特定の実施形態において、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ただし、X3はCHであり、5員ヘテロシクリルは単一の環状ヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は酸素である。
いくつかの実施形態において、R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、ここで、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、R1は
であり、R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示す。上記の一実施形態において、R1は
である。上記の一実施形態において、R1は
である。
であり、R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示す。上記の一実施形態において、R1は
である。上記の一実施形態において、R1は
である。
いくつかの実施形態において、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、X3はCHであり、R2は
であり、R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-もしくは-C≡Cであり、ここで、**はR2との結合点を示し、*は分子の残りの部分との結合点を示す。上記の一実施形態において、R1は
である。上記の一実施形態において、R1は
である。
であり、R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-もしくは-C≡Cであり、ここで、**はR2との結合点を示し、*は分子の残りの部分との結合点を示す。上記の一実施形態において、R1は
である。上記の一実施形態において、R1は
である。
いくつかの実施形態において、R3はLの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、R1は
であり、R2は3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。上記の一実施形態において、R1は
である。上記の一実施形態において、R1は
である。
であり、R2は3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。上記の一実施形態において、R1は
である。上記の一実施形態において、R1は
である。
特定の実施形態において、R4がHである、式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、または、その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩が提供される。他の実施形態において、R4はC1~6アルキルであり、C1~6アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよい。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1はNであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1がC-R5であり、ここで、R5はHであり、X2はNであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1はNであり、X2はNであり、X3はC-Hである。
実施形態において、Lは-CH=CH-であり、R2は、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、O(Re)およびSF5からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのハロで置換されたC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、Lは-CH=CH-であり、R2は、C1~6ハロアルキルで置換されたC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、Lは-CH=CH-であり、R2は、CF3で置換されたシクロヘキシルである。
実施形態において、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたシクロヘキシルである。
実施形態において、R3はC1~4アルコキシである。
実施形態において、R3はメトキシである。
実施形態において、R4は、Hである。
実施形態において、X1は、C-R5であり、ここで、R5はHであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、C1~6ハロアルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、C1~6ハロアルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1は、C-R5であり、ここで、R5はHであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、CF3で置換されたシクロヘキシルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、CF3で置換されたシクロヘキシルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1は、C-R5であり、ここで、R5はHであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのハロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのハロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1は、C-R5であり、ここで、R5はHであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はNであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、C1~6ハロアルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、C1~6ハロアルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はNであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、CF3で置換されたシクロヘキシルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、CF3で置換されたシクロヘキシルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はNであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのハロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのハロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はNであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
実施形態では、X1はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X2はNであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、C1~6ハロアルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、C1~6ハロアルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X2はNであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、CF3で置換されたシクロヘキシルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、CF3で置換されたシクロヘキシルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X2はNであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのハロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのハロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、R5はHであり、X2はNであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はNであり、X2はNであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、C1~6ハロアルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、C1~6ハロアルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はNであり、X2はNであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、CF3で置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、CF3で置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はNであり、X2はNであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのハロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのハロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はNであり、X2はNであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたC3~10シクロアルキルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
実施形態において、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、SF5およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいC6~20アリールであり、ここで、Reは、1つまたは複数のハロで置換されていてもよいC1~6アルキルである。
実施形態において、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたC6~20アリールである。
実施形態において、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたフェニルである。
実施形態において、Lは、存在せず、R2は、イソプロピルで置換されたフェニルである。
実施形態において、X1はNであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHまたはフルオロであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、SF5およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいC6~20アリールであり、ここで、Reは、1つまたは複数のハロで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、SF5およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいC6~20アリールであり、ここで、Reは、1つまたは複数のハロで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はNであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHまたはフルオロであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたC6~20アリールであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたC6~20アリールであり、R3はC1~4アルコキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はNであり、X2はC-R5であり、ここで、R5はHまたはフルオロであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは、存在せず、R2は、イソプロピルで置換されたフェニルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、Lは、存在せず、R2は、イソプロピルで置換されたフェニルであり、R3はメトキシであり、R4はHである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成する。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成する。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成する。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3はC-Hである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3C-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、R4はHまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、R4はHまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、R4はHまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、R4はHまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、R4はHまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、R4はHまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はH、シアノ、ハロまたは、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、X3はC-Hであり、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、R4はHまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれHであり、R4はHまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく。
実施形態において、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルである。
実施形態において、R1は、N(Re)(CN)である。
いくつかの実施形態において、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、シアノ、C1~6アルキル、C6~20アリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHである。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、シアノ、C1~6アルキル、C6~20アリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHである。
実施形態において、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルである。R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
実施形態において、R1は、N(Re)(CN)であり、R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
実施形態において、R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、シアノ、C1~6アルキル、C6~20アリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHであり、R4はHまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよい。
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、シアノ、C1~6アルキル、C6~20アリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHであり、R4はHまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよい。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたC6~20アリールである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたC6~20アリールである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたC6~20アリールである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたC6~20アリールである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたフェニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたC6~20アリールである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたフェニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、C1~6アルキルで置換されたフェニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、イソプロピルで置換されたフェニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、イソプロピルで置換されたフェニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、イソプロピルで置換されたフェニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは、存在せず、R2は、イソプロピルで置換されたフェニルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、O(Re)およびSF5からなる群から選択された1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、O(Re)およびSF5からなる群から選択された1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、O(Re)およびSF5からなる群から選択された1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、O(Re)およびSF5からなる群から選択された1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、ハロからなる群から選択された1つまたは2つの置換基で置換されたC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、ハロからなる群から選択された1つまたは2つの置換基で置換されたC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、およびR1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、ハロからなる群から選択された1つまたは2つの置換基で置換されたC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、およびR1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、ハロからなる群から選択された1つまたは2つの置換基で置換されたC3~10シクロアルキルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、X2はC-R5であり、ここで R5はシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたシクロヘキシルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい5員ヘテロシクリルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたシクロヘキシルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたシクロヘキシルである。
実施形態において、X1はC-R5であり、ここで、X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、1つのメチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルを形成し、X2はC-R5であり、ここで R5はHまたはシアノであり、X3はC-Hであり、R1は、-C(O)NH2でさらに置換されていてもよいC1~6アルキルで置換されていてもよいオキシラニルであり、Lは-CH=CH-であり、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたシクロヘキシルである。
実施形態において、Lは、*-CH2-O-**であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、R2は、C1~6ハロアルキルで置換されたC3~10シクロヘキシルである。
実施形態において、Lは、*-CH2-O-**であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、R2は、CF3で置換されたシクロヘキシルである。
実施形態において、Lは、*-CH2-O-**であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、R2は、1つまたは2つのハロで置換されたC3~10シクロヘキシルである。
実施形態において、Lは、*-CH2-O-**であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、R2は、1つまたは2つのフルオロで置換されたシクロヘキシルである。
実施形態において、Lは、*-CH2-O-**であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、R2は、C5~13スピロシクリルである。
実施形態において、Lは、*-CH2-O-**であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、R2は、スピロヘキサンである。
実施形態において、Lは-CH=CH-であり、R2はC1~12アルキルである。
実施形態において、Lは-CH=CH-であり、R2は、C3~10シクロアルキルで置換されたC1~12アルキルである。
いくつかの実施形態において、Lは、CH=CH-であり、R2は、シクロペンチルで置換されているメチレンである。
実施形態において、Lは、-CH=CH-であり、R2は、C1~6ハロアルキルで置換された3~10員飽和ヘテロシクリルである。
実施形態において、Lは、CH=CH-であり、R2は、CF3で置換されているテトラヒドロピランである。
いくつかの態様では、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物等の本明細書に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩は、そのラセミ混合物、分割異性体、互変異性体、およびその薬学的に許容され得る塩を含む、以下の表1に列挙される化合物から選択される:
3-シアノ-N-(5-メトキシ-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)ブタ-2-イナミド;
N-(5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリダジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(5-メトキシ-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(5-メトキシ-6-メチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(5-(((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ)メチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-((スピロ[2.3]ヘキサン-5-イルオキシ)メチル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-シクロプロピル-5-メトキシ-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(2-シアノ-6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(3-(3-シクロペンチルプロパ-1-エン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(5-メトキシ-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(4-フルオロ-4’-イソプロピル-6-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)アクリルアミド;
N-(7-(4-クロロスチリル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(4-メチルペンタ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(5-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-フェニルアクリルアミド;
3-シアノ-N-(5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(4-メトキシ-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)フェニル)アクリルアミド;
N-(3-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-2-フェニル-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(2,6-ジメトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリミジン-2-イル)アクリルアミド;
3-アクリルアミド-6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピコリンアミド;
N-(5-シアノ-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
2-(ヒドロキシメチル)-N-(6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-シアノ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド;
N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(7-(((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アクリルアミド;
N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(5-((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)キノリン-3-イル)アクリルアミド;
N-(5-((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)-1,6-ナフチリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)アクリルアミド;
N-(5-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(2-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
3-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1-シアノ-1-メチルウレア;
1-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-3-シアノ-1-メチルウレア;
N-(4-シアノ-7-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-(ヒドロキシメチル)-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
2-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-[4-(ヒドロキシメチル)-7-[4-(ペンタフルオロ-6-スルファニル)フェニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]プロパ-2-エンアミド;および
N-(7-シアノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)アクリルアミド、
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物が、本明細書中で提供される。適用可能な場合、その幾何異性体(例えば、シス/トランス異性体またはE/Z異性体)、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ混合物を含む任意の比率の混合物を含む、本明細書に示される化合物の任意および全ての立体異性体も本明細書に提供される。
N-(6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)ブタ-2-イナミド;
N-(5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリダジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(5-メトキシ-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(5-メトキシ-6-メチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(5-(((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ)メチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-((スピロ[2.3]ヘキサン-5-イルオキシ)メチル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-シクロプロピル-5-メトキシ-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(2-シアノ-6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(3-(3-シクロペンチルプロパ-1-エン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(5-メトキシ-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
N-(4-フルオロ-4’-イソプロピル-6-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)アクリルアミド;
N-(7-(4-クロロスチリル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(4-メチルペンタ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(5-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-フェニルアクリルアミド;
3-シアノ-N-(5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(4-メトキシ-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)フェニル)アクリルアミド;
N-(3-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-2-フェニル-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(2,6-ジメトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリミジン-2-イル)アクリルアミド;
3-アクリルアミド-6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピコリンアミド;
N-(5-シアノ-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド;
2-(ヒドロキシメチル)-N-(6-メトキシ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-シアノ-5-(2-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド;
N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(7-(((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アクリルアミド;
N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
N-(5-((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)キノリン-3-イル)アクリルアミド;
N-(5-((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)-1,6-ナフチリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)アクリルアミド;
N-(5-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(6-メトキシ-5-(2-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド;
N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
3-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1-シアノ-1-メチルウレア;
1-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-3-シアノ-1-メチルウレア;
N-(4-シアノ-7-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-シアノ-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-(4-(ヒドロキシメチル)-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド;
2-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド;
N-[4-(ヒドロキシメチル)-7-[4-(ペンタフルオロ-6-スルファニル)フェニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]プロパ-2-エンアミド;および
N-(7-シアノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)アクリルアミド、
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される化合物が、本明細書中で提供される。適用可能な場合、その幾何異性体(例えば、シス/トランス異性体またはE/Z異性体)、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ混合物を含む任意の比率の混合物を含む、本明細書に示される化合物の任意および全ての立体異性体も本明細書に提供される。
いくつかの態様において、本開示の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている1つまたは複数の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された(すなわち、放射性標識された)式(B-1)、式(B)または式(I)の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式(B-1)、式(B)または式(I)の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iが挙げられるが、これらに限定されない。これらの同位体標識化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、またはTEADに対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定または測定するのを助けるのに有用であろう。特定の同位体標識された式(B-1)、式(B)または式(I)の化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬物および/または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、3Hおよび炭素-14、すなわち、14Cは、それらの組込みの容易さおよび即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式(B-1)、式(B)または式(I)の化合物は、所与の同位体の1、2、5、10、25、50、75、90、95または99%で濃縮され得る。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち2H等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、特定の治療的利点が得られ得る。
11C、18F、15Oおよび13N等の陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用であり得る。同位体標識された式(B-1)、式(B)または式(I)の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
本明細書で提供される任意の化合物の薬学的に許容され得る塩またはエステル、ならびにそのような化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体またはプロドラッグ、またはそのような化合物の薬学的に許容され得る塩も本明細書中に提供される。
医薬組成物および投与
医薬組成物および投与
上記で提供される化合物の1つまたは複数(立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容され得る塩またはそのプロドラッグを含む)に加えて、本開示はまた、本開示の化合物またはその実施形態もしくは態様および少なくとも1つの薬学的に許容され得る担体を含む、組成物および医薬を提供する。本開示の組成物は、患者(例えば、ヒト)のTEADを選択的に阻害するために使用することができる。
一態様において、本開示は、本開示の化合物(または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグを含む、その実施形態および態様)および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物または医薬を提供する。他の態様において、本開示は、本開示の化合物を含む組成物(または医薬)の調製を提供する。他の実施形態において、本開示は、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者(例えば、ヒト患者)に投与することを提供する。
担体は、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のものを含む種々の油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、およびこれらに類するものから選択することができる。水、塩類溶液、デキストロース水溶液、およびグリコールは、特に(血液と等張性であるとき)液剤注射剤にとって好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、水溶液を製造するために水に固体化合物を溶解し、溶液を滅菌することによって調製された、本開示の化合物の滅菌水溶液を含む。適切な医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、粉類、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、およびこれらに類するものが含まれる。組成物は、防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤およびこれらに類するもの等、従来の医薬添加物に供してもよい。適切な医薬担体およびその製剤は、E.W.MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて説明されている。このような組成物は、いかなる事象においても、レシピエントへの適切な投与のために適切な剤形を調製するように、適切な担体と一緒に、有効量の本開示の化合物を含むことになる。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、このような考慮によって管理され、望ましくない疾患または障害、例えば、疼痛等を予防または治療するために必要とされる、TEAD活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、用量あたり非経口投与される本開示の化合物の治療有効量は、約0.01~100mg/kg、代替的に、例えば、1日あたり患者の体重の約0.1~20mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3~15mg/kg/日である。特定の態様において、一日用量は、1日1回の投与もしくは1日2~6回の分割投与、または徐放性の形態で投与される。70kgの成人の場合、総1日投与量は、一般的に約7mg~約1400mgであろう。この投与レジメンは、最適な治療応答を与えるように調節することができる。化合物は、1日1~4回、好ましくは1日1~2回のレジメンで投与することができる。
本開示の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、充填剤およびさらなる活性剤を含む。
本開示の化合物(またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグを含む、その実施形態もしくは態様)を含む組成物は、通常、医薬組成物として標準的な製薬慣行に従って製剤化される。典型的な製剤は、本開示の化合物と希釈剤、担体、または賦形剤とを混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel,Howard C.,et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004;Gennaro,Alfonso R.,et al.Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000;およびRowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物(すなわち、本開示の化合物またはその医薬組成物)の的確な提示を提供する、または医薬品(すなわち、医薬)の製造を補助するために、1種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。適切な担体、希釈剤、担体、および賦形剤は、当技術分野の当業者には周知のものであり、リン酸、クエン酸およびメチオニン等のバッファーおよび他の有機酸;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルバラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール等);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン等のアミノ酸;単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含むその他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えばZn-タンパク質複合体)、および/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)もしくはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。本開示の活性な薬学的成分(例えば、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその実施形態もしくは態様)はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセルおよびポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル)またはマクロエマルジョンに封入され得る。かかる技法は、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy」(2005年)、第21版、Lippincott Williams&Wilkins、Philadelphia,PAに記載されている。使用される特定の担体、希釈剤または添加物は、本開示の化合物が適用されている手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与することが安全(GRAS)であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等、およびそれらの混合物を含む。
本開示の化合物(例えば、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその実施形態もしくは態様)の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例としては、式(B-1)、式(B)もしくは式(I)の化合物、またはその実施形態もしくは態様を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは成形物品、例えばフィルムもしくはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L-グルタミン酸とガンマ-エチル-L-グルタメートとのコポリマー(Sidman et al.,Biopolymers 22:547,1983)、非分解性エチレン-酢酸ビニル(Langer et al.,J.Biomed.15:167,1981)、LUPRON DEPOT(商標)等の分解性の乳酸-グリコール酸コポリマー(乳酸-グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア)、ならびにポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸(欧州特許第133,988号)が挙げられる。徐放性組成物はまた、それ自体公知の方法(Epstein et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985;Hwang et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980;米国特許第4,485,045号および第4,544,545号、欧州特許第102,324A号明細書)によって調製することができるリポソーム封入化合物を含む。通常、リポソームは、脂質含有量が約30mol%コレステロールを超える小さな(約200~800オングストローム)単層型であり、選択された比率は最適な治療のために調整されている。
一例では、本開示の化合物またはその実施形態もしくは態様は、生理学的に許容される担体、すなわち生薬の投与形態に使用される用量と濃度でレシピエントに対して毒性でない担体と、適切なpHと所望の純度で、周囲温度で混合することにより製剤化され得る。製剤のpHは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約3~約8の範囲である。一例では、本開示の化合物(またはその実施形態もしくは態様)は、pH 5の酢酸緩衝液中で製剤化される。他の態様において、本開示の化合物またはその実施形態は、無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
経口投与に適した本開示に記載の化合物の製剤は、ピル、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤等の個別単位として調製され得、各々、所定の量の本開示の化合物を含む。
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤、または分散剤と任意に混合された、粉末または顆粒等の自由流動形態で本開示の化合物を圧縮することより調製し得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿潤化した粉末化した本開示の化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製し得る。錠剤は、任意にコーティングされるか、または溝を入れられてもよく、任意にそこからの本開示の化合物の遅延化された放出、または徐放を提供するように製剤化し得る。
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本開示の化合物の製剤は、医薬組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む1つまたは複数の剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合した本開示の化合物を含む錠剤が許容され得る。これらの添加物は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等の顆粒化剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独で、またはワックスと共に用いることができる。
適切な経口投与形態の例は、充填剤(例えば、ラクトース、例えば約90~30mgの無水ラクトース)、崩壊剤(例えば、クロスカルロース、例えば約5~40mgのクロスカルメロースナトリウム)、ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン(PVP)、セルロース(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および/またはコポビドン、例えば約5~30mgのPVP、HPMCまたはコポビドン)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、例えば約1~10mg)と配合された約0.1mg、約1mg、約5mg、約10mg、約25mg、約30mg、約50mg、約80mg、約100mg、約150mg、約250mg、約300mgおよび約500mgの本開示の化合物(またはその実施形態もしくは態様)を含む錠剤である。湿式造粒、乾式造粒または乾式ブレンドを使用することができる。1つの湿式造粒態様において、粉末化した成分を最初に一緒に混合し、次いでポリマーの溶液または懸濁液(例えば、PVP)と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、潤滑剤と混合し、従来の装置を使用して圧縮して錠剤形態にすることができる。エアロゾル製剤の例は、例えば5~400mgの本開示の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望する場合、等張化剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製し得る。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、0.2ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけてもよい。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、0.075~20w/w%の量の本開示の化合物を含む局所軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏で製剤化される場合、本開示の化合物は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、本開示の化合物は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化し得る。所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール(PEG400を含む)およびこれらの混合物等、2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した本開示の化合物の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。
局所用途については、有効量の本開示による医薬組成物を、治療される末梢ニューロンに隣接する標的領域、例えば、皮膚表面、および粘膜等に投与することが望ましい。この量は、一般的に、使用が診断、予防、または治療であるかにかかわらず、治療される領域、症状の重症度および用いられる局所用ビヒクルの性質により、適用あたり約0.0001mg~約1gの範囲の本開示の化合物である。好ましい局所用調製物は軟膏であり、ここで、約0.001~約50mgの本開示の化合物が軟膏基剤の1ccあたりに使用される。医薬組成物は、経皮用組成物または経皮送達デバイス(「パッチ」)として製剤化し得る。かかる組成物としては、例えば、バッキング、本開示の化合物のリザーバー、制御膜、ライナーおよび接触接着剤が挙げられる。かかる経皮パッチは、所望に応じて、本発明の化合物の持続的拍動、または要求に応じた送達を提供するために使用され得る。
製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルにパッケージすることができ、使用直前に注射のために滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位剤形は、本開示の化合物の本明細書に上述した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含むものである。
結合標的が脳内に位置する場合、本開示の特定の態様は、血液脳関門を横断するための本開示の化合物(またはその実施形態または態様)を提供する。特定の神経変性疾患は、血液-脳関門の透過性の増加に関連するため、本開示の化合物(またはその実施形態または態様)は容易に脳に導入され得る。血液脳関門がインタクトのままである場合、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体およびチャネルに基づく方法を含むがこれらに限定されない、血液脳関門越えて分子を輸送するためのいくつかの技術的に既知のアプローチが存在する。
本開示の化合物(またはその実施形態または態様)を血液脳関門を越えて輸送する物理的方法は、限定されるものではないが、血液脳関門を完全に回避すること、または血液脳関門に開口部を作り出すことを含む。
回避方法には、脳内への直接注射(例えば、Papanastassiou et al.,Gene Therapy 9:398-406,2002を参照)、間質注入/対流強化送達(例えば、Bobo et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994参照)、および脳内への送達装置の埋め込み(例えば、Gill et al.,Nature Med.9:589-595,2003およびGliadel Wafers(商標),Guildford Pharmaceutical参照)が挙げられるが、これらに限定されない。
関門に開口部を形成する方法としては、限定されないが、超音波(例えば、米国特許出願公開第2002/0038086号を参照)、浸透圧(例えば、高張マンニトールの投与による(Neuwelt,E.A.「Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation」、第1巻および第2巻、Plenum Press、ニューヨーク(1989年))、および例えば、ブラジキニンまたは透過剤A-7による透過処理(例えば、米国特許第5,112,596号、同第5,268,164号、同第5,506,206号、および同第5,686,416号を参照)が挙げられる。
本開示の化合物(またはその実施形態または態様)を血液脳関門を越えて輸送する、脂質に基づく方法は、限定されないが、本開示の化合物(またはその実施形態または態様)を、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合するリポソームに封入すること(例えば米国特許公開第2002/0025313号参照)と、本開示の化合物(またはその実施形態または態様)を低密度リポタンパク質粒子(例えば米国特許公開第2004/0204354号参照)またはアポリポタンパク質E(例えば米国特許公開第2004/0131692号参照)中でコーティングすることとを含む。
本開示の化合物(またはその実施形態または態様)を血液脳関門を越えて輸送する、受容体およびチェネルに基づく方法は、限定されないが、グルココルチコイドブロッカーを用いて血液脳関門の透過性を増加させること(例えば、米国特許公開第2002/0065259号、第2003/0162695号、および第2005/0124533号参照);カリウムチャネルを活性化させること(例えば米国特許公開第2005/0089473号参照)、ABC薬物トランスポーターを阻害すること(例えば米国特許公開第2003/0073713号参照)、本開示の化合物(またはその実施形態または態様)をトランスフェリンでコーティングすること、および1種以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること(例えば米国特許公開第2003/0129186号参照)、および抗体をカチオン化すること(例えば米国特許第5004697号参照)を含む。
脳内使用のために、特定の態様において、化合物はCNSの流体リザーバーに注入することによって持続投与され得るが、ボーラス注射も容認され得る。阻害剤は、脳室内に投与することができ、さもなければ、CNSまたは脊髄液に導入することができる。投与は、留置カテーテルの使用およびポンプ等の連続投与手段によって行うことができ、または、埋め込み、例えば徐放性ビヒクルの脳内埋め込みによって投与することができる。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注射するか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入することができる。小さな管を通して脳室にタンパク質を送り込むために、皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して補充することができ、それらの送達速度は、外科的介入なしで設定することができる。皮下ポンプ装置または完全に埋め込まれた薬物送達システムを介した持続脳室内注入を含む適切な投与プロトコルおよび送達システムの例は、Harbaugh,J.Neural Transm.Suppl.24:271,1987;および DeYebenes et al,Mov.Disord.2:143,1987に記載されているように、アルツハイマー病患者およびパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミンアゴニスト、およびコリン作動性アゴニストの投与のために使用されるものである。
適応症および治療方法
適応症および治療方法
本開示の代表的な化合物は、TEAD活性を調節することが示されている。いくつかの実施形態において、TEAD活性を調節する化合物は、式(C-1):
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
X2およびX3は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよいか、または
(ii)N(Re)(CN)であるか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよいか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)およびSF5からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
X2およびX3は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよいか、または
(ii)N(Re)(CN)であるか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよいか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)およびSF5からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態において、TEAD活性を調節する化合物は、式(C):
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
X2およびX3は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいか、または
(ii)N(Re)(CN)であるか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよいか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
X2およびX3は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよいか、または
(ii)N(Re)(CN)であるか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよいか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態において、TEAD活性を調節する化合物は、式(A):
[式中、
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールまたはC1~6アルキルは、置換されていてもよく、
R1は、
であって、ここで、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、
*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールは、独立して、置換されていてもよく、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、ここで、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、またはC2~4アルケニルは、置換されていてもよいか、または、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成するか、またはR3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
[式中、
X1、X2およびX3は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールまたはC1~6アルキルは、置換されていてもよく、
R1は、
であって、ここで、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、
*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールは、独立して、置換されていてもよく、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、ここで、C1~6アルキル、C1~4アルコキシ、またはC2~4アルケニルは、置換されていてもよいか、または、R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成するか、またはR3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
いくつかの実施形態において、TEAD活性を調節する化合物は、上記式(B-1)、式(B)または式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。他の実施形態において、TEAD活性を調節する化合物は、上記式(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)または(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である。
本開示の化合物(またはその実施形態もしくは態様)は、TEAD活性によって媒介される疾患および状態を治療するための医学的療法として有用である。このような疾患または状態としては、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍を含むがんが挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本開示の化合物(またはその実施形態または態様)は、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍を含む増殖性障害の医学的療法として投与し得る。
一態様において、本開示の化合物(またはその実施形態または態様)は、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍を治療するための医学的療法として投与される。
他の態様において、本開示は、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書の他の箇所に記載される式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、または(I)に記載の化合物(またはその実施形態もしくは態様)を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
他の態様において、本開示は、TEAD活性を調節するための、本明細書の他の箇所に記載される式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)の化合物または(またはその実施形態もしくは態様)を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、TEAD活性を調節するための式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)の化合物の薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の態様において、医学的療法における使用のための、本明細書の他の箇所に記載される式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)の化合物またはその実施形態もしくは態様、例えばその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の態様において、本開示は、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍を治療または予防するための方法であって、治療有効量の本明細書の他の箇所に記載される式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、または(I)に記載の化合物(またはその実施形態もしくは態様)を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
他の態様において、本開示は、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍の治療または予防における使用のための、本明細書の他の箇所に記載される、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)の化合物、またはその実施形態もしくは態様、例えばその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
他の態様において、本開示は、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍の治療または予防のための医薬の調製のための、本明細書の他の箇所に記載される、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)の化合物、またはその実施形態もしくは態様、例えばその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
他の態様において、本開示は、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍の治療または予防のための、本明細書の他の箇所に記載される、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)の化合物、またはその実施形態もしくは態様、例えばその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
他の態様において、本開示は、哺乳動物(例えばヒト)における音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍を治療するための方法であって、本明細書の他の箇所に記載される、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)の化合物、またはその実施形態もしくは態様、例えばその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
他の態様において、本開示は、TEAD活性を調節するための方法であって、本明細書の他の箇所に記載される式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)の化合物、またはその実施形態もしくは態様、例えばその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩をTEADに接触させることを含む、方法を提供する。
他の態様において、TEAD活性によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための、本明細書の他の箇所に記載される式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)の化合物、またはその実施形態もしくは態様、例えばその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。本実施形態の態様内において、疾患または状態は、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である。
他の態様において、TEAD活性によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の調製のための、本明細書の他の箇所に記載される式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)の化合物、またはその実施形態もしくは態様、例えばその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。本実施形態の態様内において、疾患または状態は、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である。
一態様において、本開示の化合物は、他のアナログと比較してより高い効力を示す。
組合せ療法
組合せ療法
式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物またはその塩は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用し得る。例えば、組合せ医薬製剤または投与レジメンの第2の剤は、互いに悪影響を及ぼさないように、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物に対して相補的活性を有し得る。化合物は、1つの薬学的組成物内で一緒にまたは別々に投与し得る。一実施形態において、化合物または薬学的に許容され得る塩は、増殖性疾患およびを治療するために細胞傷害剤と共投与することができる。
用語「共投与すること」は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物またはその塩、および細胞傷害剤および放射治療を含む、さらなる薬学的活性成分の、同時投与、または任意の方法の別個の連続的な投与のいずれかを指す。投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは重要でなく、例えば1つの化合物が局所投与され、他の化合物が経口投与されてよい。
これらのさらなる剤は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物とは別に投与し得る。あるいは、これらの剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部であり得る。複数の投与レジメンの一部として投与される場合、2つの活性剤は、同時に、連続的に、または互いにある期間内に、通常は互いに5時間以内に提示され得る。
本明細書で使用される場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連する用語は、本発明による治療剤の同時投与または連続的投与を指す。例えば、本発明の化合物は、他の治療剤と同時にもしくは連続的に別々の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に投与し得る。したがって、本発明は、式Iまたは式IIの化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
単一剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる本発明の化合物および追加の治療剤(上記の追加の治療剤を含む組成物中)の両方の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の0.01~100mg/kg体重/日の用量が投与され得るように製剤化される。
典型的には、治療されている疾患または状態に対して活性を有する任意の剤を共投与し得る。そのような剤の例は、V.T.DevitaおよびS.Heilman(編集)、第6版(2001年2月15日)、Lippincott Williams&Wilkins PublishersによるCancer Principles and Practice of Oncologyに見出すことができる。当業者は、薬物および関与する疾患の特定の特徴に基づいて、どの剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。
一実施形態において、治療方法は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、および少なくとも1つの細胞傷害剤の共投与を含む。本明細書で使用される「細胞傷害剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは防止し、および/または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤には、放射性同位体(例えば At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、およびLuの放射性同位体)、化学療法剤、成長阻害剤、核分解酵素等の酵素およびその断片、ならびに細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的に活性な毒素等の毒素(その断片および/またはバリアントを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な細胞傷害剤は、抗微小管薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、LDH-A阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに代謝阻害剤から選択され得る。
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物を含む。化学療法剤およびその誘導体の例としては、以下のものが挙げられる:エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、Millennium Pharm.)、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドA、カーフィルゾミブ、17-AAG(ゲルダナマイシン)、ラジコール、乳酸脱水素酵素A(LDH-A)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、AstraZeneca)、スニチブ(SUTENT(登録商標)、Pfizer/Sugen)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標)、Novartis)、フィナサン酸塩(VATALANIB(登録商標)、Novartis)、オキサリプラチン((登録商標)、Sanofi)、5-FU(5-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファミブ(SCH66336)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標)、Bayer Labs)、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、AstraZeneca)、AG1478、チオテパ、CYTOXAN(登録商標)シクロホスファミド等のアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホネート;ベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドーパ、ウレドパ等のアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン;アセトゲニン(特にブラタシンとブラタシノン);カンプトテシン(トポテカンとイリノテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);アドレノコルチコステロイド(プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む);酢酸シプロテロン;フィナステリドおよびデュタステリドを含む5α-レダクターゼ);ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン;アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189およびCB1-TM1を含む);エレタロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンのようなニトロソウレア;エニジン系抗生物質のような抗生物質(例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ1Iおよびカリチェマイシンω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.199433:183-186);ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;クロドロネート等のビスホスホネート;エスペラマイシンと同様に、ネオカルジノスタチン発色団および関連する発色団エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、2-ピロリノドキソルビシン、デオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC等のマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトゾシン、ツベルクリジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU)等の抗メタボローム剤;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸アナログ;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリンアナログ。アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類縁体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗アドレナール;フロリン酸等の葉酸補充剤;エースグラトン;アルドホスファミド配糖体;アミノレブリン酸;エニルラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジキオン;エルフォミチン;酢酸エリプチン;アンエポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンティナン;ロニダイニン;メイタンシン、アンサミトシン等のメイタンシノイド類 ミトグアゾン;マイトキサントロン;モピダムノール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジキオン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT-2毒素、ベラキュリンA、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;マイトブロニトール;マイトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOL(パクリタキセル;Bristol-Myers Squibb Oncology、ニュージャージー州プリンストン)、ABRAXANE(登録商標)(クレモフォフリー)、パクリタキセルのアルブミン設計ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、イリノイ州シャウンバーグ)、およびTAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル、ドクセタキセル(doxetaxel);Sanofi-Aventis)、クロランブシル、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金アナログ;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イボスファミド;マイトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)(vinorelbine);ノバンドロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標));イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸等のレチノイド;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体。
また、化学療法剤としては、以下が挙げられる:(i)抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)等、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)を含む;クエン酸タモキシフェン)、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびFARESTON(登録商標)(クエン酸トレミフィン);(ii)副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(酢酸メグストロール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、フォルメスタニー、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボルゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール;Novartis)、ARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール;AstraZeneca)等の抗アンドロゲン剤、(iii)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、およびゴセレレリン等の抗アンドロゲン剤;ブセレリン、トリプレリン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオン酸、フェンレチニドと並んでトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体);(iv)プロテインキナーゼ阻害剤;(v)脂質キナーゼ阻害剤;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えばPKC-α、RalfおよびH-Ras;;(vii)VEGF発現阻害剤(例えばANGIOZYME(登録商標))およびHER2発現阻害剤等のリボザイム;(viii)遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)およびVAXID(登録商標)等のワクチン;PROLEUKIN(登録商標)、rIL-2;LURTOTECAN(登録商標)等のトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(登録商標)rmRH;ならびに(ix)上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸および誘導体。
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、Genentech)、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標)、Imclone)、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標)、Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標)、Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(OMNITARG(登録商標)、2C4、Genentech)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)、Genentech)、トシツモマブ(Bexxar、Corixia)、および抗体-薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(登録商標)、Wyeth)も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン(bivatuzumab mertansine)、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、およびインターロイキン12 p40タンパク質を認識するように遺伝的に改変された、組換え型で専らヒト配列の完全長IgG1λ抗体である、抗インターロイキン-12(ABT-874/J695、Wyeth Research and Abbott Laboratories)が挙げられる。
化学療法剤としては、それに結合するか、またはさもなければそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止または低減する化合物を指し、代替的に「EGFRアンタゴニスト」とも称される「EGFR阻害剤」も挙げられる。このような剤の例としては、EGFRに結合する抗体および低分子が挙げられる。EGFRに結合する抗体の例としては、以下のものが挙げられる:MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参照、米国特許第4,943,533号、Mendelsohn et al.)およびそのバリアント、例えばキメラ化225(C225またはセツキシマブ;ERBUTIX(登録商標))およびリシェイプヒト225(H225)(国際公開第96/40210号、Imclone Systems Inc.参照)、完全ヒト、EGFR標的化抗体IMC-11F8(Imclone)、II型変異EGFRに結合する抗体(米国特許第5,212,290号)、米国特許第5,891,996号に記載されているようなEGFRに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体およびABX-EGFまたはPanitumumab(国際公開第98/50433号、Abgenix/Amgen参照)のようなEGFRと結合するヒト抗体、EMD 55900(Stragliottoet al.Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))、EGFR結合についてEGFおよびTGF-αの両方と競合するEGFRに対するヒト化EGFR抗体であるEMD7200(マツズマブ)、ヒトEGFR抗体、HuMax-EGFR(GenMab)、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3 およびE7.6.3として知られ得る、および米国特許第6,235,883号に記載の完全ヒト抗体、MDX-447(Medarex Inc.)およびmAb 806またはヒ化mAb 806(Johns et al.,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。抗EGFR抗体は、細胞傷害剤にコンジュゲートされ、それによりイムノコンジュゲートを生成し得る(例えば、欧州特許第659,439A2号、Merck Patent GmbH参照)。EGFRアンタゴニストとしては、米国特許第5,616,582号、同第5,457,105号、同第5,475,001号、同第5,654,307号、同第5,679,683号、同第6,084,095号、同第6,265,410号、同第6,455,534号、同第6,521,620号、同第6,596,726号、同第6,713,484号、同第5,770,599号、同第6,140,332号、同第5,866,572号、同第6,399,602号、同第6,344,459号、同第6,602,863号、同第6,391,874号、同第6,344,455号、同第5,760,041号、同第6,002,008号、および同第5,747,498号、ならびに以下のPCT公報:国際公開第98/14451号、同第98/50038号、同第99/09016号、および同第99/24037号に記載の化合物等の低分子が挙げられる。特定の低分子EGFRアンタゴニストとしては、OSI-774(CP-358774、エルロチニブ、TARCEVA(登録商標)、Genentech/OSI Pharmaceuticals)、PD183805(CI1033、2-プロペンアミド、N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]-6-キナゾリニル]-、二塩酸塩、Pfizer Inc.)、ZD1839、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))4-(3’-クロロ-4’-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン、AstraZeneca)、ZM105180((6-アミノ-4-(3-メチルフェニル-アミノ)-キナゾリン、Zeneca)、BIBX-1382(N8-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン、Boehringer Ingelheim)、PKI-166((R)-4-[4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェノール)、(R)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン)、CL-387785(N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド)、EKB-569(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル]-4-(ジメチルアミノ)-2-ブチンアミド)(Wyeth)、AG1478(Pfizer)、AG1571(SU5271、Pfizer)、および二重EGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016またはN-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]-6[5[[[2メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]-2-フラニル]-4-キナゾリンアミン)が挙げられる。
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のEGFR標的薬物;低分子HER2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Takedaから入手可能なTAK165;ErbB2受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるCP-724,714(PfizerおよびOSI);二重HER阻害剤、例えば、EGFRに優先的に結合するが、HER2およびEGFR過剰発現細胞の両方を阻害するEKB-569(Wyethから入手可能);ラパチニブ(GSK572016、Glaxo-SmithKlineから入手可能);経口HER2およびEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;PKI-166(Novartisから入手可能);pan-HER阻害剤、例えば、カネルチニブ(CI-1033、Pharmacia);Raf-1阻害剤、例えば、Raf-1シグナル伝達を阻害するISIS Pharmaceuticalsから入手可能なアンチセンス剤ISIS-5132;非HER標的TK阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標)、Glaxo SmithKlineから入手可能);多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、Pfizerから入手可能);VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ(PTK787/ZK222584、Novartis/Schering AGから入手可能);MAPK細胞外制御キナーゼI阻害剤CI-1040(Pharmaciaから入手可能);キナゾリン、例えば、PD 153035,4-(3-クロロアニリノ)キナゾリン;ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;ピロロピリミジン、例えば、CGP 59326、CGP 60261、およびCGP 62706;ピラゾロピリミジン、4-(フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン、4,5-ビス(4-フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン;PD-0183805(Warner-Lamber);アンチセンス分子(例えば、HERコード核酸に結合するもの)、キノキサリン(米国特許第5,804,396号);トリホスチン(tryphostin)(米国特許第5,804,396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);pan-HER阻害剤、例えば、CI-1033(Pfizer);Affinitac(ISIS 3521、Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標));PKI 166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI-1033(Pfizer);EKB-569(Wyeth);セマキシニブ(Pfizer);ZD6474(AstraZeneca);PTK-787(Novartis/Schering AG);INC-1C11(Imclone)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標);または以下の特許公報:米国特許第5,804,396号、国際公開第1999/09016号(American Cyanamid)、国際公開第1998/43960号(American Cyanamid)、国際公開第1997/38983号(Warner Lambert)、国際公開第1999/06378号(Warner Lambert)、国際公開第1999/06396号(Warner Lambert)、国際公開第1996/30347号(Pfizer,Inc)、国際公開第1996/33978号(Zeneca)、国際公開第1996/3397号(Zeneca)、および国際公開第1996/33980号(Zeneca)のうちのいずれかに記載のものも挙げられる。
化学療法剤としてはまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生BCG、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、VM-26、6-TG、トレミフェン、トレチノイン、ATRA、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、ならにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。
また、化学療法剤としては、以下が挙げられる:ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウムリン酸塩、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムリン酸塩、フルオコルトン、ヒドロコルチゾン-17-ブチレート、ヒドロコルチゾン-17-バレレート、アクロメタゾンジプロピオン酸塩、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンジプロピオン酸塩、プレドニカルベート、クロベタゾン-17-ブチレート、クロベタゾール-17-プロピオン酸塩、フルオコルトンカプロエート、フルオコルトンピバル酸塩およびフルプレドニデンアセテート、フェニルアラニン-グルタミン-グリシン(FEG)およびそのD異性体形態(feG)等の免疫選択的抗炎症ペプチド(ImSAID)(IMULAN BioTherapeutics,LLC);アザチオプリン、シクロスポリン(シクロスポリンA)、D-ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミデミノサイクリン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬;エタネルセプト(エンブレル)、インフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セルトリズマブペゴール(チムジア)、ゴリムマブ(シンポニ)、アナキンラ(キネレ)等のインターロイキン1(IL-1)遮断薬、アバタセプト(オレンシア)等のT細胞共刺激ブロッカー、トシリズマブ(ACTEMERA(登録商標))等のインターロイキン6(IL-6)ブロッカー、レブリキズマブ等のインターロイキン13(IL-13)遮断薬;ロンタリズマブ等のインターフェロンアルファ(IFN)ブロッカー;rhuMAb Beta7等のBeta7インテグリンブロッカー;抗M1 prime等のIgE経路ブロッカー、分泌されたホモ三量体LTa3および抗リンホトキシンアルファ(LTa)等の膜結合ヘテロ三量体LTa1 /β2ブロッカー;放射性同位元素(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212およびLuの放射性同位体);チオプラチン、PS-341、フェニルブチレート、ET-18-OCH3、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(L-739749、L-744832)等のその他の治験薬;ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびそれらの誘導体等のポリフェノール;クロロキン等のオートファジー阻害剤;デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標));ベータラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸およびその誘導体;アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および9-アミノカンプトテシン);ポドフィロトキシン;テガフール(UFTORAL(登録商標));ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標));クロドロネート(例えば、BONEFOS(登録商標)またはOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロネート(AREDIA(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))等のビスホスホネート)、またはリセドロネート(ACTONEL(登録商標));ならびに上皮成長因子受容体(EGF-R);THERATOPE(登録商標)ワクチン等のワクチン;ペリホシン、COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ)、プロテオソーム阻害剤(例えば、PS341);CCI-779;ティピファルニブ(R11577);オラフェニブ、ABT510;オブリメルセンナトリウム(GENASENSE(登録商標))等のBcl-2阻害剤:ピキサントロン;ロナファルニブ(SCH 6636、SARASAR(商標))等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体;ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロンの併用療法の略であるCHOP、および5-FUとロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATIN(商標))の治療レジメンの略であるFOLFOXのような上記の2つ以上の組合せ。
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。NSAIDは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。NSAIDの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ならびにCOX-2阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが挙げられる。NSAIDは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織損傷に起因する軽度~中程度の疼痛、発熱、腸閉塞症、ならびに腎疝痛等の状態の症状軽減に適応し得る。
特定の実施形態において、化学療法剤としては、これらに限定されないが、特に、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、シスプラチン、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)、メトトレキサート、アクチノマイシンD、ドラスタチン10、コルヒチン、トリメトレキセート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤(例えば、クロラムブシル)、5-フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾールおよびメシル酸イマチニブが挙げられる。他の実施形態において、本発明の化合物は、ベバシズマブもしくはパニツムマブ等の生物学的剤と組み合わせて投与される。
特定の実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る組成物は、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生BCG、ベバキシマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチン、ダウネチン、デナイルキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン(中性)、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、メシル酸インターフェロンアルファ-2 a、インターフェロンアルファ-2b、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、6-MP、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、VM-26、テストラクトン、チオグアニン、6-TG、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ATRA、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸の任意の1つまたは複数から選択される抗増殖または化学療法剤と組み合わせて投与される。
化学療法剤としてはまた、塩酸ドネペジルおよびリバスチグミン等のアルツハイマー病の治療、L-DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン等のパーキンソン病の治療、ベータインターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、酢酸グラチラマーおよびミトキサントロン等の多発性硬化症(MS)を治療するための剤、アルブテロールおよびモンテルカストナトリウム等の喘息の治療、ジプレキサ、リスペルダル、セロケル、ハロペリドール 等の統合失調症を治療するための剤、コルチコステロイド、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン等の抗炎症剤、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン等の免疫調節剤および免疫抑制剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン剤等の神経栄養因子、β遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチン等の心血管疾患を治療するための剤、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤等の肝疾患を治療するための剤、コルチコステロイド等、血液障害を治療するための剤、抗白血病剤および成長因子、および免疫不全障害を治療するための剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
さらに、化学療法剤としては、本明細書に記載する任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、および、これらの2つ以上の組合せが挙げられる。
他の実施形態において、PD-1軸結合アンタゴニストと組み合わせてがんを治療するために、本明細書の他の箇所に記載される、式(A)、(B)、(B-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、またはその実施形態もしくは態様を使用する方法が提供される。
用語「PD-1軸結合アンタゴニスト」とは、PD-1シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するT細胞機能不全を除去するために、PD-1軸結合パートナーとその1つまたは複数の結合パートナーとの相互作用を阻害する分子を意味し、その結果、T細胞機能(例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷)を回復または増強することになる。本明細書で使用される場合、PD-1軸結合アンタゴニストは、PD-1結合アンタゴニスト、PD-L1結合アンタゴニスト、およびPD-L2結合アンタゴニストを含む。
「PD-1結合アンタゴニスト」という用語は、PD-1とその結合パートナーのうちの1つまたは複数、例えば、PD-L1、PD-L2との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、PD-1のその結合パートナーのうちの1つまたは複数への結合を阻害する分子である。特定の態様では、PD-1結合アンタゴニストは、PD-1のPD-L1および/またはPD-L2への結合を阻害する。例えば、PD-1結合アンタゴニストは、抗PD-1抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにPD-1とPD-L1および/またはPD-L2との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、PD-1を介するシグナル伝達を媒介したTリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害T細胞の機能障害性をより低くする(例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する)。いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、抗PD-1抗体である。PD-1結合アンタゴニストの具体例を以下に示す。
「PD-L1結合アンタゴニスト」という用語は、PD-L1とその結合パートナーのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、PD-1、B7-1との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、PD-L1結合アンタゴニストは、PD-L1の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、PD-L1結合アンタゴニストは、PD-L1のPD-1および/またはB7-1への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、PD-L1結合拮抗薬は、抗PD-L1抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびPD-L1とその結合パートナーのうちの1つまたは複数、例えば、PD-1、B7-1との相互作用に起因するシグナル伝達を低減する、遮断する、阻害する、消失させる、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、PD-L1結合アンタゴニストは、PD-L1を介するシグナル伝達を媒介したTリンパ球上で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全のT細胞の機能不全状態を軽減する(例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する)。いくつかの実施形態では、PD-L1結合アンタゴニストは、抗PD-L1抗体である。PD-L1結合アンタゴニストの具体例を以下に示す。
用語「PD-L2結合アンタゴニスト」、PD-L2とPD-1等の1つまたは複数の結合パートナーのいずれかとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させたり、遮断したり、阻害したり、妨害したりする分子を指す。いくつかの実施形態では、PD-L2結合アンタゴニストは、PD-L2のその結合パートナーのうちの1つまたは複数への結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、PD-L2結合アンタゴニストは、PD-L2のPD-1への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、PD-L2アンタゴニストは、抗PD-L2抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびPD-L2とその結合パートナーのうちのいずれか1つまたは複数、例えば、PD-1との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態において、PD-L2結合アンタゴニストは、PD-L2を介するシグナル伝達を媒介したTリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害T細胞の機能障害性をより低くする(例えば、抗原認識へのエフェクタ応答を増強する)。いくつかの実施形態では、PD-L2結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
PD-1軸結合アンタゴニスト
他の実施形態において、有効量のPD-1軸結合アンタゴニストと、本明細書の他の箇所に記載される、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を個体に投与することを含む、がんを治療するための方法が本明細書中に提供される。有効量のPD-1軸結合アンタゴニストと、本明細書の他の箇所に記載される、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を個体に投与することを含む、個体(例えばがんを有する個体)における免疫機能または応答を増強する方法もまた本明細書中に提供される。
そのような方法において、PD-1軸結合アンタゴニストとしては、PD-1結合アンタゴニスト、PDL1結合アンタゴニストおよび/またはPDL2結合アンタゴニストが挙げられる。「PD-1」の代替名としては、CD279およびSLEB2が挙げられる。「PDL1」の別名には、B7-H1、B7-4、CD274、およびB7-Hが含まれる。「PDL2」の別名には、B7-DC、Btdc、およびCD273が含まれる。いくつかの実施形態では、PD-1、PDL1、およびPDL2は、ヒトPD-1、PDL1、およびPDL2である。
いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、PD-1のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、PD-1のリガンド結合パートナーは、PDL1および/またはPDL2である。他の実施形態では、PDL1結合アンタゴニストは、PDL1のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な一態様では、PDL1の結合パートナーは、PD-1および/またはB7-1である。他の実施形態において、PDL2結合アンタゴニストは、PDL2のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な一態様において、PDL2の結合パートナーは、PD-1である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、免疫アデシン、融合タンパク質、オリゴペプチドまたは低分子であってもよい。アンタゴニストが抗体である場合、いくつかの実施形態では、抗体は、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されるヒト定常領域を含む。
抗PD-1抗体
いくつかの実施形態において、PD-1結合アンタゴニストは、抗PD-1抗体である。本明細書に開示される方法において、様々な抗PDL1抗体を利用することができる。本明細書の実施形態のいずれにおいても、PD-1抗体は、ヒトPD-1またはそのバリアントに結合することができる。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、および(Fab’)2断片からなる群より選択される抗体断片である。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体はヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、ニボルマブ(CAS登録番号 946414-94-4)である。ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb/Ono)、別名、MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558、およびOPDIVO(登録商標)は、国際公開第2006/121168号に記載の抗PD-1抗体である。ニボルマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、ここで、
(a)重鎖は、アミノ酸配列:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWY DGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号1)を含み、および
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号2)を含む。
(a)重鎖は、アミノ酸配列:
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWY DGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号1)を含み、および
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号2)を含む。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、配列番号1および配列番号2からの6つのHVR配列を含む(例えば、配列番号1の3つの重鎖HVRおよび配列番号2の3つの軽鎖HVR)。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、配列番号1からの重鎖可変ドメインおよび配列番号2からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体はペンブロリズマブ(CAS登録番号:1374853-91-4)である。ペンブロリズマブ(Merck)は、MK-3475、Merck 3475、ラムブロリズマブ、KEYTRUDA(登録商標)、およびSCH-900475としても知られており、国際公開第2009/114335号に記載の抗PD-1抗体である。ペンブロゾリズマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、ここで、
(a)重鎖は、アミノ酸配列:
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGG INPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCP APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号3)を含み、および
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:
EIVLTQSPAT LSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLES GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号4)を含む。
(a)重鎖は、アミノ酸配列:
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGG INPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCP APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号3)を含み、および
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:
EIVLTQSPAT LSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLES GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号4)を含む。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、配列番号3および配列番号4からの6つのHVR配列を含む(例えば、配列番号3の3つの重鎖HVRおよび配列番号4の3つの軽鎖HVR)。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、配列番号3からの重鎖可変ドメインおよび配列番号4からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、MEDI-0680(AMP-514;AstraZeneca)である。MEDI-0680はヒト化IgG4抗PD-1抗体である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、PDR001(CAS登録番号1859072-53-9、Novartis)である。PDR001は、PD-1へのPDL1およびPDL2の結合をブロックする、ヒト化IgG4抗PD-1抗体である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、REGN2810(Regeneron)である。REGN2810はヒト抗PD1抗体である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、BGB-108(BeiGene)である。いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、BGB-A317(BeiGene)である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、JS-001(Shanghai Junshi)である。JS-001はヒト化抗PD1抗体である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、STI-A1110(Sorrento)である。STI-A1110はヒト抗PD1抗体である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、INCSHR-1210(Incyte)である。INCSHR-1210は、ヒトIgG4抗PD1抗体である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、PF-06801591(Pfizer)である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、TSR-042(ANB011としても知られている、Tesaro/AnaptysBio)である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、AM0001(ARMO Biosciences)である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、ENUM 244C8(Enumeral Biomedical Holdings)である。ENUM 244C8は、PDL1のPD-1に対する結合をブロックすることなく、PD-1の機能を阻害する抗PD-1抗体である。
いくつかの実施形態において、抗PD-1抗体は、ENUM 388D4(Enumeral Biomedical Holdings)である。ENUM 388D4は、PDL1のPD-1に対する結合を競合的に阻害する抗PD-1抗体である。
いくつかの実施形態において、PD-1抗体は、国際公開第2015/112800号(出願人:Regeneron)、国際公開第2015/112805号(出願人:Regeneron)、国際公開第2015/112900号(出願人:Novartis)、米国特許出願公開第20150210769号(Novartisに譲渡)、国際公開第2016/089873号(出願人:Celgene)、国際公開第2015/035606号(出願人:Beigene)、国際公開第2015/085847号(出願人:Shanghai Hengrui Pharmaceutical/Jiangsu Hengrui Medicine)、国際公開第2014/206107号(出願人:Shanghai Junshi Biosciences/Junmeng Biosciences)、国際公開第2012/145493号(出願人:Amplimmune)、米国特許第9205148号(MedImmuneに譲渡)、国際公開第2015/119930号(出願人:Pfizer/Merck)、国際公開第2015/119923号(出願人:Pfizer/Merck)、国際公開第2016/032927号(出願人:Pfizer/Merck)、国際公開第2014/179664号(出願人:AnaptysBio)、国際公開第2016/106160号(出願人:Enumeral)、および国際公開第2014/194302号(出願人:Sorrento)に記載されるPD-1抗体由来の6つのHVR配列(例えば、3つの重鎖HVRおよび3つの軽鎖HVR)および/または重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
抗PDL1抗体
いくつかの実施形態において、PD-1軸結合アンタゴニストは、抗PDL1抗体である。本明細書では、様々な抗PDL1抗体が企図され、記載されている。本明細書における任意の実施形態において、単離された抗PDL1抗体は、ヒトPDL1、例えば、UniProtKB/Swiss-Prot受託番号Q9NZQ7.1に示されるヒトPDL1、またはそのバリアントに結合することができる。いくつかの実施形態において、抗PDL1抗体は、PDL1とPD-1との間の結合および/またはPDL1とB7-1との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態において、抗PDL1抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗PDL1抗体は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFvおよび(Fab’)2断片からなる群より選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗PDL1抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗PDL1抗体は、ヒト抗体である。本発明の方法に有用な抗PDL1抗体の例、およびその作製方法は、PCT特許出願第2010/077634号および米国特許第8,217,149号に記載されており、これらは共に本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、抗PDL1抗体はアテゾリズマブ(CAS登録番号:1422185-06-5)である。MPDL3280Aとしても知られるアテゾリズマブ(Genentech)は、抗PDL1抗体である。
アテゾリズマブは、
(a)それぞれGFTFSDSWIH(配列番号5)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号6)、およびRHWPGGFDY(配列番号7)の、HVR-H1、HVR-H2、およびHVR-H3配列、
(b)それぞれRASQDVSTAVA(配列番号8)、SASFLYS(配列番号9)、およびQQYLYHPAT(配列番号10)の、HVR-L1、HVR-L2、およびHVR-L3配列を含む。
(a)それぞれGFTFSDSWIH(配列番号5)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号6)、およびRHWPGGFDY(配列番号7)の、HVR-H1、HVR-H2、およびHVR-H3配列、
(b)それぞれRASQDVSTAVA(配列番号8)、SASFLYS(配列番号9)、およびQQYLYHPAT(配列番号10)の、HVR-L1、HVR-L2、およびHVR-L3配列を含む。
アテゾリズマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、ここで、
(a)重鎖可変領域配列は、アミノ酸配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号11)を含み、および
(b)軽鎖可変領域配列は、アミノ酸配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号12)を含む。
(a)重鎖可変領域配列は、アミノ酸配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号11)を含み、および
(b)軽鎖可変領域配列は、アミノ酸配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号12)を含む。
アテゾリズマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、ここで、
(a)重鎖は、アミノ酸配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号13)を含み、および
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号14)を含む。
(a)重鎖は、アミノ酸配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号13)を含み、および
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号14)を含む。
いくつかの実施形態において、抗PDL1抗体はアベルマブ(CAS登録番号:1537032-82-8)である。MSB0010718Cとしても知られるアベルマブは、ヒトモノクローナルIgG1抗PDL1抗体(Merck KGaA、Pfizer)である。アテゾリズマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、ここで、
(a)重鎖は、アミノ酸配列:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号15)を含み、および
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号16)を含む。
(a)重鎖は、アミノ酸配列:
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号15)を含み、および
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号16)を含む。
いくつかの実施形態では、抗PDL1抗体は、配列番号15および配列番号16からの6つのHVR配列を含む(例えば、配列番号15の3つの重鎖HVRおよび配列番号16の3つの軽鎖HVR)。いくつかの実施形態では、抗PDL1抗体は、配列番号15からの重鎖可変ドメインおよび配列番号16からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、抗PDL1抗体は、デュルバルマブ(CAS登録番号:1428935-60-7)MEDI4736としても知られるデュルバルマブは、国際公開第2011/066389号および米国特許出願公開第2013/034559号に記載されている、Fc最適化ヒトモノクローナルIgG1カッパ抗PDL1抗体(MedImmune、AstraZeneca)である。デュルバルマブは、重鎖および軽鎖配列を含み、ここで、
(a)重鎖は、アミノ酸配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号17)を含み、および
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号18)を含む。
(a)重鎖は、アミノ酸配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号17)を含み、および
(b)軽鎖は、アミノ酸配列:
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号18)を含む。
いくつかの実施形態では、抗PDL1抗体は、配列番号17および配列番号18からの6つのHVR配列を含む(例えば、配列番号17の3つの重鎖HVRおよび配列番号18の3つの軽鎖HVR)。いくつかの実施形態において、抗PDL1抗体は、配列番号17からの重鎖可変ドメインおよび配列番号18からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、抗PDL1抗体は、MDX-1105(Bristol Myers Squibb)である。BMS-936559としても知られるMDX-1105は、国際公開第2007/005874号に記載の抗PDL1抗体である。
いくつかの実施形態において、抗PDL1抗体は、LY3300054(Eli Lilly)である。
いくつかの実施形態において、抗PDL1抗体は、STI-A1014(Sorrento)である。STI-A1014はヒト抗PDL1抗体である。
いくつかの実施形態において、抗PDL1抗体はKN035(Suzhou Alphamab)である。KN035は、ラクダファージディスプレイライブラリーから生成されたシングルドメイン抗体(dAB)である。
いくつかの実施形態において、抗PDL1抗体は、(例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって)切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合性立体部位を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする、切断可能な部位またはリンカーから構成される。いくつかの実施形態では、抗PDL1抗体はCX-072(CytomX Therapeutics)である。
いくつかの実施形態では、PDL1抗体は、6つのHVR配列(例えば、3つの重鎖HVRおよび3つの軽鎖HVR)、ならびに/または米国特許出願公開第20160108123号(Novartisに譲渡)、国際公開第2016/000619号(出願人:Beigene)、同第2012/145493号(出願人:Amplimmune)、米国特許第9205148号(MedImmuneに譲渡)、国際公開第2013/181634号(出願人:Sorrento)、および同第2016/061142号(出願人:Novartis)に記載されたPDL1抗体からの重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
なおさらなる具体的な一態様では、PD-1またはPDL1抗体は、低減されたまたは最小のエフェクタ機能を有する。さらなる具体的な一態様において、最小のエフェクタ機能は、「エフェクタのないFc突然変異」またはグリコシル化突然変異から生じる。なおさらなる一実施形態において、エフェクタなしのFc変異は、定常領域内のN297AまたはD265A/N297A置換である。いくつかの実施形態では、単離された抗PDL1抗体は、アグリコシル化される。抗体のグリコシル化は、典型的には、N結合型またはO結合型のいずれかである。N結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン-X-セリンおよびアスパラギン-X-トレオニン(式中、Xは、プロリン以外の任意のアミノ酸である)は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。O結合型グリコシル化とは、糖類、N-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの1つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの結合を指すが、5-ヒドロキシプロリンまたは5-ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、(N結合型グリコシル化部位について)上述のトリペプチド配列のうちの1種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはトレオニン残基の別のアミノ酸残基(例えば、グリシン、アラニンまたは保存的置換)との置換によって行われ得る。
他のPD-1アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のFc領域に融合したPDL1またはPDL2の細胞外またはPD-1結合部分を含むイムノアドヘシン)である。いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストはAMP-224である。B7-DCIgとしても知られるAMP-224(CAS登録番号1422184-00-6;GlaxoSmithKline/MedImmune)は、国際公開第2010/027827号および同第2011/066342号に記載されているPDL2-Fc融合可溶性受容体である。
いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、ペプチドまたは低分子化合物である。いくつかの実施形態では、PD-1結合アンタゴニストは、AUNP-12(PierreFabre/Aurigene)である。例えば、国際公開第2012/168944号、同第2015/036927号、同第2015/044900号、同第2015/033303号、同第2013/144704号、同第2013/132317号および同第2011/161699を参照。
いくつかの実施形態では、PDL1結合アンタゴニストは、PD-1を阻害する低分子である。いくつかの実施形態では、PDL1結合アンタゴニストは、PDL1を阻害する低分子である。いくつかの実施形態では、PDL1結合アンタゴニストは、PDL1およびVISTAを阻害する低分子である。いくつかの実施形態では、PDL1結合アンタゴニストは、CA-170(AUPM-170としても知られている)である。いくつかの実施形態では、PDL1結合アンタゴニストは、PDL1およびTIM3を阻害する低分子である。いくつかの実施形態では、低分子は、国際公開第2015/033301号および同第2015/033299号に記載されている化合物である。
いくつかの実施形態において、治療方法は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または上述のいずれか薬学的に許容され得る塩、および少なくとも1つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)阻害剤の共投与を含む。いくつかの実施形態において、治療方法は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または上述のいずれか薬学的に許容され得る塩、および少なくとも1つのRAS/MAPK経路の阻害剤の共投与を含む。いくつかの実施形態において、治療方法は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)もしくは(IL)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または上述のいずれか薬学的に許容され得る塩、および少なくとも1つの上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤の共投与を含む。いくつかの実施形態において、RAS/MAPK経路の阻害剤は、KRAS阻害剤、RAF阻害剤、例えばBRAFモノマーもしくはRAFダイマー阻害剤、MEK阻害剤、ERK阻害剤、EGFR阻害剤、またはMAPK阻害剤、またはそれらの任意の組合せである。特定の実施形態において、RAS/MAPK経路の阻害剤は、EGFR阻害剤もしくはMAPK阻害剤、またはそれらの組合せである。EGFR阻害剤、MAPK阻害剤、および/またはRAS/MAPK経路阻害剤の例は、参照により本明細書に組み入れられる、Moore,A.R.,Rosenberg,S.C.,McCormick,F.et al.RAS-targeted therapies:is the undrugggable drugged? Nat Rev Drug Discov(2020)に記載されており、限定されるものではないが、以下が挙げられる:ソトラシブ(AmgenのAMG 510)、MRTX 849(Mirati Therapeutics)、JNJ-74699157/ALS-3248(J&J Wellspring Biosciences)、LY 3499446(Eli Lilly)、GDCBI 1701963(Boehringer Ingelheim)、mRNA-5671(Moderna Therapeutics)、G12D阻害剤(Mirati Therapeutics)、RAS(ON)阻害剤(Revolution Medicines)、BBP-454(BridgeBio Pharma)、SP600125、PLX 4032、GW5074、AZD6244、PD98059、シンバスタチン、アリセルチブ、テリフルノミド、NSC95397、PD325901、PD98059、ロバスタチン、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標)、Bayer Labs)、ベルムラフェニブ(ZELBORAF(登録商標)、Hoffman La Roche Inc.)、ダブラフェニブ(TAFLINAR(登録商標)、Novatris Pharmaceuticals Corportation)、セルメチニブ(KOSELUGO(商標)、AstraZeneca Pharmaceuticals LP)、トラメチニブ(MEKINIST(登録商標)、Novartis Pharmaceuticals Corporation))、ウリキセルチニブ、シリマリン、シロリムス(RAPAMUNE(登録商標)、PV Prism CV)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)/TYVERB(登録商標)、GlaxoSmithKline)、クリゾチニブ(XALKORI(登録商標)、PFプリズムCV)、タセリシブ(Roche)、PF-0491502、PF 502、エンテロラクトン、PLX4720、PD0325901、PD184352、SC-514、アリステリブ(MLN8237)、SB415286、PLX4720、オブタオクラックス(GX15-070)、ピマステリブ、ベネトクラックス(ABT-199/VENCLEXTA(登録商標)/VENCLYXTO(登録商標))、エプレネタプト(APR-246)、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))、ビリナパント(TL32711)、ペキセメチニブ(ARRY-614)、アフレセルチブ、ラリメチニブ(LY2228820、Eli Lilly)、コビメチニブ(COTELLIC(登録商標)、Exelixis/Genentech)、プレキサセルチブ(LY2606368)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、OSI Pharmaceuticals)、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、Genentech)、ベルバラフェニブ(Hanmi Pharm./Genentech,Inc)、およびビニメチニブ(MEKTOVI(登録商標)、Array Biopharma Inc.)。
本明細書中で使用される「組合せ」とは、本開示の1つまたは複数の化合物と、本開示の1つまたは複数の他の化合物、または1つまたは複数の追加の治療剤との任意の混合または置換を指す。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組合せ」には、本発明の化合物と1つまたは複数の治療剤の同時または順次送達が含まれ得る。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組合せ」には、本開示の化合物と他の治療剤の剤形が含まれ得る。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組合せ」には、本開示の化合物と他の治療剤の投与経路が含まれ得る。文脈上そうでないことが明らかでない限り、「組合せ」には、本開示の化合物と他の治療剤の製剤が含まれ得る。投与形態、投与経路、および医薬組成物には、限定されないが、本明細書に記載のものが含まれる。
列挙される実施形態
列挙される実施形態
以下に列挙される実施形態は、本発明のいくつかの態様を代表するものである。
1.式(I):
[式中、
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)でさらに置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNである場合、X1およびX2のうちの少なくとも1つはNであり、
R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHであり、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
R1は
であり、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリル、および5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群から選択され、式中、**は、R2部分との結合点を示し、*は、分子の残りの部分との結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、N2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
各ReおよびRfは、H、
独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、
R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHである、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルが場合によりN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールが、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)R3がX1の R5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3はCHであり、R2は3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)R3がLの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよい]
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
2.X1がC-R5であり、ここで、R5がC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、またはNH(Re)であり、
R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ただし、X3がCHである、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
3.式(I)の化合物が、式(IA):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
4.式(I)の化合物が、以下:
またはその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
5.式(I)の化合物が、式(IB):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
6.X1がC-R5であり、ここで、R5がC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、またはNH(Re)であり、
R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHである、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
7.式(I)の化合物が、式(IC):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態6に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
8.Lが*-CH2-O-**であり、
R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールを形成する、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
9.式(I)の化合物が、式(ID):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態8に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
10.Lが*-CH2-O-**であり、
R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、6員ヘテロアリールを形成する、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
11.式(I)の化合物が、式(IE):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態10に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
12.X3がCHであり、
Lが-CH-CH-であり、
R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R3が、C1~4アルコキシであり、
R4がHである、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
13.式(I)の化合物が、式(IF):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態12に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
14.式(IF)の化合物が、以下:
またはその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、実施形態13に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
15.R1が
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルがさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つがHであり、Lが存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
16.式(I)の化合物が、式(IG):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態15に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
17.Lが-CH=CH-であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、実施形態15または16に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
18.式(I)の化合物が、式(IH):
[式中、
nが、0、1、または2であり、
各Rxが、存在する場合、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される]
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態17に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
19.R2がC1~12アルキルであり、ここで、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、Lが-CH=CH-または-C≡C-である、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
20.Lが、-CH=CH-である、実施形態19に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
21.Lが、-C≡C-である、実施形態19に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
22.
[表]
からなる群から選択される化合物。
23.実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤とを含む、医薬組成物。
24.医学的療法における使用のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
25.音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍の治療および/または予防における使用のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
26.哺乳動物におけるがんを治療するための方法であって、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
27.TEAD活性の調節における使用のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
28.TEAD活性によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防における使用のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
29.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態28に記載の使用のための化合物。
30.TEAD活性によって媒介される疾患または状態を予防する治療のための医薬の調製のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
31.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態30に記載の使用。
32.TEAD活性を調節するための方法であって、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩をTEADに接触させることを含む、方法。
33.哺乳動物におけるTEAD活性によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
34.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態33に記載の方法。
35.TEAD活性を調節するための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
36.TEAD活性によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
37.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態36に記載の使用。
38.式(I)
[式中、
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、R5は、水素、シアノ、ハロ、C(O)NH2、NH(Re)、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシおよびC6~20アリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく、
X3はNまたはCHでありただし、X3がNである場合、X1およびX2のうちの少なくとも1つはNであり、
R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHであり、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
であり、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリル、および5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群から選択され、式中、**は、R2部分との結合点を示し、*は、分子の残りの部分との結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、またはC5~13スピロシクリルであり、ここで、
C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、またはC5~13スピロシクリルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、N2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されていてもよく、
各ReおよびRfは、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)で置換されていてもよいか、または
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHである、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、および
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセス。
39.実施形態38に記載のプロセスによって調製される化合物。
40.式(B):
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHであり、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、および
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、および
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、および
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHであり、および
R1が、
であり、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、および
R1は、
であり、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1または2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
41.X1がC-R5であり、ここで、R5がC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、またはNH(Re)であり、
R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHである、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
42.式(B)の化合物が、式(IA):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態40または41に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
43.式(IA)の化合物が、以下:
からなる群から選択される、実施形態42に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
44.Lが存在せず、R2がC6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい、実施形態43に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
45.X2がC-R5であり、R5がシアノである、実施形態44に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
46.式(IA)の化合物が、式(IJ):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態45に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
47.式(IJ)の化合物が、
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、実施形態46に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
48.R1がオキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい、実施形態46に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩。
49.式(IJ)の化合物が、式(IK):
[式中、Rgは、HまたはC1~6アルキルである]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態48に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
50.R1がN(Re)(CN)である、実施形態46に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
51.式(IJ)の化合物が、式(IL):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態50に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
52.ReがHまたはC1~6アルキルである、実施形態51に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容され得る塩。
53.式(B)の化合物が、式(IB):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態41に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
54.X1がC-R5であり、ここで、R5がC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、またはNH(Re)であり、
R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHである、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
55.式(B)の化合物が、式(IC):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態54に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
56.Lが*-CH2-O-**であり、および
R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールを形成する、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
57.式(B)の化合物が、式(ID):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態56に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
58.Lが*-CH2-O-**であり、および
R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、6員ヘテロアリールを形成する、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
59.式(B)の化合物が、式(IE):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態58に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
60.X3がCHであり、
Lが-CH=CH-であり、
R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R3が、C1~4アルコキシであり、
R4がHである、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
61.式(B)の化合物が、式(IF):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態60に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
62.式(IF)の化合物が、
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態61に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
63.R1が
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルがさらににヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つがHであり、Lが存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、実施形態40~42、44~46および53~61のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
64.式(B)の化合物が、式(IG):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態63に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
65.Lが-CH=CH-であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、実施形態64に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
66.式(B)の化合物が、式(IH):
[式中、
nが、0、1、または2であり、
各Rxが、存在する場合、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される]
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態65に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
67.式(IH)の化合物が、以下:
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、実施形態66に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
68.R2がC1~12アルキルであり、ここで、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、Lが-CH=CH-または-C≡C-である、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
69.Lが-CH=CH-である、実施形態68に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
70.Lが-C≡C-である、実施形態69に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
71.
またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩。
72.(i)実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、および(ii)薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
73.医学的療法における使用のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
74.音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍の治療および/または予防における使用のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
75.哺乳動物のがんを治療するための方法であって、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
76.TEAD活性の調節における使用のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
77.TEAD活性によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防における使用のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
78.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態77に記載の使用のための化合物。
79.TEAD活性によって媒介される疾患または状態を予防する治療のための医薬の調製のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体(automer)もしくは薬学的に許容され得る塩の使用。
80.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態79に記載の使用。
81.TEAD活性を調節するための方法であって、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩をTEADに接触させることを含む、方法。
82.哺乳動物におけるTEAD活性によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
83.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態82に記載の方法。
84.TEAD活性を調節するための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩の使用。
85.TEAD活性によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩の使用。
86.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態85に記載の使用。
87.式(C):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスであって、塩化アシル化合物を使用して、アミノ(NH2)基をアミド(NHC(O)R1)基に変換すること
を含む、プロセス。
88.実施形態87に記載のプロセスによって調製される化合物。
化合物の調製
1.式(I):
[式中、
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)でさらに置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNである場合、X1およびX2のうちの少なくとも1つはNであり、
R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHであり、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
R1は
であり、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリル、および5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群から選択され、式中、**は、R2部分との結合点を示し、*は、分子の残りの部分との結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、N2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
各ReおよびRfは、H、
独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ただし、
R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHである、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルが場合によりN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールが、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)R3がX1の R5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3はCHであり、R2は3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)R3がLの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、R2が3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよい]
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
2.X1がC-R5であり、ここで、R5がC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、またはNH(Re)であり、
R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ただし、X3がCHである、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
3.式(I)の化合物が、式(IA):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
4.式(I)の化合物が、以下:
またはその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、実施形態3に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
5.式(I)の化合物が、式(IB):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
6.X1がC-R5であり、ここで、R5がC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、またはNH(Re)であり、
R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHである、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
7.式(I)の化合物が、式(IC):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態6に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
8.Lが*-CH2-O-**であり、
R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールを形成する、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
9.式(I)の化合物が、式(ID):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態8に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
10.Lが*-CH2-O-**であり、
R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、6員ヘテロアリールを形成する、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
11.式(I)の化合物が、式(IE):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態10に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
12.X3がCHであり、
Lが-CH-CH-であり、
R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R3が、C1~4アルコキシであり、
R4がHである、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
13.式(I)の化合物が、式(IF):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態12に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
14.式(IF)の化合物が、以下:
またはその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、実施形態13に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
15.R1が
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルがさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つがHであり、Lが存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
16.式(I)の化合物が、式(IG):
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態15に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
17.Lが-CH=CH-であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、実施形態15または16に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
18.式(I)の化合物が、式(IH):
[式中、
nが、0、1、または2であり、
各Rxが、存在する場合、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される]
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態17に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
19.R2がC1~12アルキルであり、ここで、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、Lが-CH=CH-または-C≡C-である、実施形態1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
20.Lが、-CH=CH-である、実施形態19に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
21.Lが、-C≡C-である、実施形態19に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
22.
[表]
からなる群から選択される化合物。
23.実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤とを含む、医薬組成物。
24.医学的療法における使用のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
25.音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍の治療および/または予防における使用のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
26.哺乳動物におけるがんを治療するための方法であって、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
27.TEAD活性の調節における使用のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
28.TEAD活性によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防における使用のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
29.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態28に記載の使用のための化合物。
30.TEAD活性によって媒介される疾患または状態を予防する治療のための医薬の調製のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
31.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態30に記載の使用。
32.TEAD活性を調節するための方法であって、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩をTEADに接触させることを含む、方法。
33.哺乳動物におけるTEAD活性によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
34.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態33に記載の方法。
35.TEAD活性を調節するための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
36.TEAD活性によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防のための、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
37.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態36に記載の使用。
38.式(I)
[式中、
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、R5は、水素、シアノ、ハロ、C(O)NH2、NH(Re)、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシおよびC6~20アリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく、
X3はNまたはCHでありただし、X3がNである場合、X1およびX2のうちの少なくとも1つはNであり、
R1は
であり、ここで、Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つはHであり、Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分との結合点を示し、*は分子の残りとの結合点を示すか、または
であり、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリル、および5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換されていてもよく、Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-、および-C≡C-からなる群から選択され、式中、**は、R2部分との結合点を示し、*は、分子の残りの部分との結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、またはC5~13スピロシクリルであり、ここで、
C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、またはC5~13スピロシクリルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、N2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されていてもよく、
各ReおよびRfは、独立して、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリールおよび3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)で置換されていてもよいか、または
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHである、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、および
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセス。
39.実施形態38に記載のプロセスによって調製される化合物。
40.式(B):
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHであり、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、および
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、
-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、および
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、および
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHであり、および
R1が、
であり、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、および
R1は、
であり、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1または2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、および
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
41.X1がC-R5であり、ここで、R5がC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、またはNH(Re)であり、
R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHである、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
42.式(B)の化合物が、式(IA):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態40または41に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
43.式(IA)の化合物が、以下:
からなる群から選択される、実施形態42に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
44.Lが存在せず、R2がC6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい、実施形態43に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
45.X2がC-R5であり、R5がシアノである、実施形態44に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
46.式(IA)の化合物が、式(IJ):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態45に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
47.式(IJ)の化合物が、
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、実施形態46に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
48.R1がオキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい、実施形態46に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩。
49.式(IJ)の化合物が、式(IK):
[式中、Rgは、HまたはC1~6アルキルである]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態48に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
50.R1がN(Re)(CN)である、実施形態46に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
51.式(IJ)の化合物が、式(IL):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態50に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
52.ReがHまたはC1~6アルキルである、実施形態51に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容され得る塩。
53.式(B)の化合物が、式(IB):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態41に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
54.X1がC-R5であり、ここで、R5がC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、またはNH(Re)であり、
R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHである、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
55.式(B)の化合物が、式(IC):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態54に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
56.Lが*-CH2-O-**であり、および
R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールを形成する、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
57.式(B)の化合物が、式(ID):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態56に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
58.Lが*-CH2-O-**であり、および
R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、6員ヘテロアリールを形成する、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
59.式(B)の化合物が、式(IE):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態58に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
60.X3がCHであり、
Lが-CH=CH-であり、
R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R3が、C1~4アルコキシであり、
R4がHである、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
61.式(B)の化合物が、式(IF):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態60に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
62.式(IF)の化合物が、
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態61に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
63.R1が
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルがさらににヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つがHであり、Lが存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、実施形態40~42、44~46および53~61のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
64.式(B)の化合物が、式(IG):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態63に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
65.Lが-CH=CH-であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、実施形態64に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
66.式(B)の化合物が、式(IH):
[式中、
nが、0、1、または2であり、
各Rxが、存在する場合、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される]
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩である、実施形態65に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
67.式(IH)の化合物が、以下:
またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、実施形態66に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
68.R2がC1~12アルキルであり、ここで、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、Lが-CH=CH-または-C≡C-である、実施形態40に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
69.Lが-CH=CH-である、実施形態68に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
70.Lが-C≡C-である、実施形態69に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
71.
またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩。
72.(i)実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、および(ii)薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
73.医学的療法における使用のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
74.音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍の治療および/または予防における使用のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
75.哺乳動物のがんを治療するための方法であって、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
76.TEAD活性の調節における使用のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
77.TEAD活性によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防における使用のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
78.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態77に記載の使用のための化合物。
79.TEAD活性によって媒介される疾患または状態を予防する治療のための医薬の調製のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体(automer)もしくは薬学的に許容され得る塩の使用。
80.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態79に記載の使用。
81.TEAD活性を調節するための方法であって、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩をTEADに接触させることを含む、方法。
82.哺乳動物におけるTEAD活性によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
83.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態82に記載の方法。
84.TEAD活性を調節するための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩の使用。
85.TEAD活性によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防のための、実施形態40~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩の使用。
86.疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、実施形態85に記載の使用。
87.式(C):
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスであって、塩化アシル化合物を使用して、アミノ(NH2)基をアミド(NHC(O)R1)基に変換すること
を含む、プロセス。
88.実施形態87に記載のプロセスによって調製される化合物。
化合物の調製
一般的スキームおよび実施例に詳述されている以下の合成反応スキームは、本開示の化合物(またはその実施形態もしくは態様)を合成することができる方法のいくつかの単なる例示である。これらの合成反応スキームに対する様々な変更を行うことができ、本出願に含まれる開示を参照した当技術分野の当業者に提示されるであろう。
これらの化合物の調製に使用される出発物質および試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給業者から入手可能であるか、またはFieserおよびFieserのReagents for Organic Synthesis、Wiley&Sons:New York、1991、1~15巻;Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,1巻~5巻および追記、およびOrganic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,1巻~40巻に記載されている以下の手法に従って、当技術分野の当業者に公知の方法によって調製される。
合成反応スキームの出発物質および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない、従来技術を使用する場合に、単離および所望により精製することができる。このような物質は、物理的定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して同定することができる。
別段に記載されないかぎり、本明細書で記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧にて、約-78℃~約150℃、より好ましくは約0℃~約125℃の範囲の反応温度にて、実施されるのが好ましい。
特定の例示的な実施形態を本明細書に図示および記載しているが、本開示の化合物(またはその実施形態もしくは態様)は、本明細書に一般的に記載の方法に従って適切な出発物質を使用して、および/または当業者が利用可能な方法によって調製することができる。
中間体および最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって、および/または逆相分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)によって、および/または超臨界流体クロマトグラフィーおよび/または分取薄層クロマトグラフィー(分取TLC)のいずれかによって精製した。
質量分析(MS)は、(1)ES+モードのSciex15質量分析計、または(2)ESI+モードのShimadzu液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)2020質量分析計を使用して行った。質量スペクトルデータは概して、別段の記述がない限り、親イオンを示すに過ぎない。MSデータまたはHRMSデータは、示す場合、特定の中間体または化合物が提供される。
核磁気共鳴分光法(NMR)は、(1)Bruker AV III 300 NMR分光計、(2)Bruker AV III 400 NMR分光計、または(3)Bruker AV III 500 NMR分光計を用いて実施し、テトラメチルシランに対して言及された。NMRデータは、示す場合、詳細な中間体または化合物が提供される。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、市販供給業者の物をそのまま使用した。
以下の一般化スキームを使用して、本開示の化合物、中間体およびその薬学的に許容され得る塩を調製する。開示される化合物および中間体は、標準的な有機合成技術を使用して、商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製し得る。本開示の化合物および中間体の調製に使用される合成手順は、化合物または中間体に存在する特定の置換基に依存し、有機合成において標準的である様々な保護、脱保護、および変換工程が必要とされ得るが、以下の一般的なスキームには示されない場合もあることは理解されよう。以下の一般的スキームのいずれかに示される工程のいずれも、所望の中間体または本開示の化合物を達成するために化学的に実行可能な任意の組合せおよび任意の順序で使用され得ることも理解されるべきである。
スキーム1は、リン酸化合物およびアルデヒド化合物を使用して-CH2-ハロ基を-CH=CHR2部分に変換するための一般的な合成経路を記載する。R2、R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。ハロは、任意のハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素である。いくつかの実施形態において、リン酸化合物はP(ORy)3であり、ここで、Ryは、例えばC1~8アルキルを含む任意の適切な原子または基である。特定の変形例において、リン酸化合物はP(OEt)3である。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
スキーム2は、リン酸化合物およびアルデヒド化合物を使用して-CH2-OH基を-CH=CHR2部分に変換するための一般的な合成経路を記載する。R2、R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。ハロは、任意のハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素である。いくつかの実施形態において、リン酸化合物はP(ORy)3であり、ここで、Ryは、例えばC1~8アルキルを含む任意の適切な原子または基である。特定の変形例において、リン酸化合物はP(OEt)3である。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
スキーム3は、ボロン酸またはボロン酸エステル化合物を使用してハロゲン(ハロ)基を-CH=CHR2部分に変換するための一般的な合成経路を記載する。ハロは、任意のハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン基は、塩素、臭素またはヨウ素である。R2、R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。R’’は、例えば、水素を含む任意の適切な原子または基であり得る。特定の実施形態において、R’’置換基は、それらが結合している原子と一緒に、環構造を形成し得る。いくつかの実施形態において、式
の化合物は
である。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
の化合物は
である。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
スキーム4は、ハロ化合物を使用して、ハロゲン(ハロ)基を式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上で定義される-L-R2部分に変換するための一般的な合成経路を記載する。ハロは、任意のハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素である。R2、R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
スキーム5は、ボロン酸またはボロン酸エステル化合物を使用して、ハロゲン(ハロ)基を式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上で定義されるR2部分に変換するための一般的な合成経路を記載する。ハロは、任意のハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン基は、塩素、臭素またはヨウ素である。R2、R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。R’’は、例えば、水素を含む任意の適切な原子または基であり得る。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
スキーム6は、ハロ化合物を使用して-CH2-ハロ基を-CH2-O-R2部分に変換するための一般的な合成経路を記載する。ハロは、任意のハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素である。R2、R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRt(式中、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である)を含む、任意の適切な原子または基であり得る。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
スキーム7は、ハロゲン(ハロ)基をアミノ(NH2)部分に変換するための一般的な合成経路を記載する。ハロは、任意のハロゲンを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素である。R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。一実施形態において、ハロゲン(ハロ)基を、CuI等の適切な触媒、K3PO4およびNH3・H2O、およびN1,N2-ビス(5-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)オキサルアミド等の適切な塩基の存在下でアミノ(NH2)部分に変換する。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。一実施形態において、ハロゲン(ハロ)基を、CuI等の適切な触媒、K3PO4およびNH3・H2O、およびN1,N2-ビス(5-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)オキサルアミド等の適切な塩基の存在下でアミノ(NH2)部分に変換する。
スキーム8は、塩化アシル化合物を使用して、アミノ(NH2)基をアミド(NHC(O)R1)基に変換するための一般的な合成経路を記載する。R1、R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
スキーム9は、塩化アシル化合物を使用して、アミノ(NH2)基をアミド(NHC(O)R1)基に変換するための一般的な合成経路を記載する。R1、R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
スキーム10は、イミン化合物を使用してハロゲン(ハロ)基をアミノ(NH2)部分に変換するための一般的な合成経路を記載する。R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。R’は、例えば、C6~20アリールを含む任意の適切な原子または基である。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
スキーム11は、アミノ(NH2)基を式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上で定義される
部分に変換するための一般的な合成経路を記載する。R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。一実施形態において、アミノ(NH2)部分は、
およびN-メチルモルホリンの存在下において
部分に変換される。
部分に変換するための一般的な合成経路を記載する。R3、X1、X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。一実施形態において、アミノ(NH2)部分は、
およびN-メチルモルホリンの存在下において
部分に変換される。
スキーム12は、R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ただし、X3がCHである、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)の化合物を形成するための一般的な合成経路を記載する。X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
部分は、例えば:H、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRtを含む任意の適切な原子または基であってよく、ここで、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。一実施形態において、スキーム12に概説されている3つの工程は、
(i)適切な求電子剤、例えば
(ii)利用可能な酸、例えば、ジエチルアルミニウムクロリド、および(iii)適切な酸、例えば、アルミニウムトリフルオロメタンスルホネート(アルミニウムトリフレート)の存在下で順次行われる。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
部分は、例えば:H、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRtを含む任意の適切な原子または基であってよく、ここで、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。一実施形態において、スキーム12に概説されている3つの工程は、
(i)適切な求電子剤、例えば
(ii)利用可能な酸、例えば、ジエチルアルミニウムクロリド、および(iii)適切な酸、例えば、アルミニウムトリフルオロメタンスルホネート(アルミニウムトリフレート)の存在下で順次行われる。
スキーム13は、R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ただし、X3がCHである、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)の化合物を形成するための一般的な合成経路を記載する。X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
部分は、例えば:H、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRtを含む任意の適切な原子または基であってよく、ここで、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。一実施形態において、スキーム13に概説される3つの工程は、(i)2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン等の適切な求電子剤、(ii)フェニルプロパノールアミン(PPA)等の適切な酸、および(iii)Rh/C等の適切な触媒の存在下で連続的に実施される。
部分は、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
部分は、例えば:H、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRtを含む任意の適切な原子または基であってよく、ここで、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。一実施形態において、スキーム13に概説される3つの工程は、(i)2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン等の適切な求電子剤、(ii)フェニルプロパノールアミン(PPA)等の適切な酸、および(iii)Rh/C等の適切な触媒の存在下で連続的に実施される。
スキーム14は、R3がX1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHである、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)の化合物を形成するための一般的な合成経路を記載する。X2およびX3は、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)について上に定義される通りである。
部分は、例えば:C1~6アルキル、例えばメチル、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
部分は、例えば:H、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRtを含む任意の適切な原子または基であってよく、ここで、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。一実施形態では、スキーム14に概説されている3つの工程は、(i)HNO3等の適切な酸、(ii)Fe等の適切な触媒、および(iii)NH4Cl等の適切な求核剤の存在下で順次行われる。
部分は、例えば:C1~6アルキル、例えばメチル、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)もしくは(I)について上で定義される-L-R2部分を含む、任意の適切な原子または基であり得る。
部分は、例えば:H、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または-NRsRtを含む任意の適切な原子または基であってよく、ここで、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。一実施形態では、スキーム14に概説されている3つの工程は、(i)HNO3等の適切な酸、(ii)Fe等の適切な触媒、および(iii)NH4Cl等の適切な求核剤の存在下で順次行われる。
スキーム15は、R1がオキセタニルであり、オキセタニルが任意に1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されている式(B)または式(C)の化合物を形成するための一般的な合成経路を記載する。いくつかの実施形態では、RcはHである。他の実施形態において、Rcはメチルである。H+は、例えばトリフルオロ酢酸(TFAA)を含む任意の適切な酸である。
スキーム16は、R1がオキセタニルであり、オキセタニルが任意に1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されている式(B)または式(C)の化合物を形成するための一般的な合成経路を記載する。いくつかの実施形態では、RcはHである。他の実施形態において、Rcはメチルである。
スキーム17は、R1がN(CN)(Re)である式(B)または式(C)の化合物を形成するための一般的な合成経路を記載する。いくつかの実施形態において、ReはHである。他の実施形態において、ReはC1~6アルキルである。さらに別の実施形態において、Reはメチルである。例えば、水酸化ナトリウムを含む任意の許容され得る塩基を使用し得る。
式(II):
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を含む特定の中間体が本明細書に開示される。Ryは、例えば、C1~8アルキルを含む任意の適切な原子または基である。特定の実施形態において、Ryは、エチルである。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)に記載の-NHC(O)R1部分、または-NRsRtを含む任意の適切な原子または基であってよく、ここで、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を含む特定の中間体が本明細書に開示される。Ryは、例えば、C1~8アルキルを含む任意の適切な原子または基である。特定の実施形態において、Ryは、エチルである。
部分は、例えば、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)または(I)に記載の-NHC(O)R1部分、または-NRsRtを含む任意の適切な原子または基であってよく、ここで、RsおよびRtは、それぞれ独立して、例えば、保護基を含む任意の適切な原子または基である。いくつかの変形例において、RsおよびRtは異なる。他の変形例において、RsおよびRtは同じである。一実施形態において、-NRsRtは-NO2である。
他の実施形態において、以下の実施例に記載される中間体A~Mが本明細書に開示される。
中間体A
trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルバルデヒドの調製
trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルバルデヒドの調製
trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(50.0g、0.250mol)およびDMF 1滴のDCM(500mL)中の混合物に、塩化オキサリル(33.0mL、0.380mol)を0℃で滴加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロリド(54.0g、99%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(73.6g、0.750mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(35.8g、0.270mmol)のDCM(500mL)中の混合物に、DCM(100mL)中のtrans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロリド(54.0g、0.250mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで、反応混合物を飽和クエン酸水溶液(500mL)で希釈し、DCM(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~30% EtOAc)によって精製して、白色固体として表題化合物(56.0g、93%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.71(s,3H),3.19(s,3H),2.68-2.65(m,1H),2.08-2.02(m,3H),1.93-1.89(m,2H),1.59-1.53(m,2H),1.40-1.36(m,2H).
trans-N-メトキシ-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキサミド(5.00g、20.9mmol)のDCM(50mL)中の混合物に、DIBAL-H(トルエン中1.0M、62.7mL、62.7mmol)を-78℃で滴加し、次いで、-78℃でさらに2時間撹拌した。反応物を次いでMeOH(5.0mL)および水(5.0mL)でクエンチした。反応混合物を室温に加温し、MgSO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.80g、74%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.72-9.53(m,1H),2.29-1.95(m,6H),1.44-1.21(m,4H).
中間体B
中間体B
4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドの調製
エチル4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート(10.0g、52.0mmol)のDCM(200mL)中の撹拌溶液に、DIBAL-H(トルエン中1.0M、47.0mL、47.0mmol)を-78℃で滴加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応物をMeOH(5.0mL)および水(5.0mL)でクエンチした。反応混合物を室温に加温し、Mg2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、表題化合物(8.00g、83%)を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.66(s,1H),2.33-2.28(m,1H),2.02-1.94(m,4H),1.88-1.79(m,4H).
中間体C
中間体C
2-クロロ-5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジンの調製
6-クロロピリジン-3-オール(89.0g、0.69mol)のDMF(500mL)中の溶液に、NaH(鉱油中60wt%、40.0g、1.00mol)を0℃で添加した。反応溶液を0℃で30分間撹拌し、ヨードメタン(49.0mL、0.79mol)のDMF(50.0mL)中の溶液を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、その時点で、反応物を飽和NH4Cl水溶液(500mL)でクエンチし、EtOAc(400mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水(300mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~10% EtOAc)によって精製して、無色油状物として表題化合物(82.0g、83%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.04(d,J=2.8Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),3.83(s,3H);LCMS(ESI):m/z 143.8(M+H)+.
2-クロロ-5-メトキシ-ピリジン(25.0g、0.17mol)のTHF(250mL)中の混合物に、LDA(THF中2.0M、175mL、0.35mol)を-78℃で添加した。反応物を-78℃で20分間撹拌した。反応混合物に、-78℃でDMF(27.0mL、0.35mol)を添加し、混合物をさらに1時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(400mL×3)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(24.0g、80%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.41(s,1H),8.28(s,1H),7.59(s,1H),4.05(s,3H).
フラスコに2-クロロ-5-メトキシイソニコチンアルデヒド(26.0g、0.150mol)を入れ、メタノール(250mL)で希釈し、0℃に冷却した。この時点で、NaBH4(7.00g、0.190mol)をゆっくり添加し、反応混合物を3時間撹拌した。反応溶液を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mLx3)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(24.0g、91%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.97(s,1H),7.45(s,1H),4.87(s,2H),3.93(s,3H).
(2-クロロ-5-メトキシピリジン-4-イル)メタノール(24.0g、0.140mol)のDCM(240mL)中の混合物に、0℃でトリブロモホスフィン(4.50mL、47.4mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20% EtOAc)によって精製し、表題化合物(18.0g、55%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.01(s,1H),7.31(s,1H),4.40(s,2H),3.99(s,3H).
4-(ブロモメチル)-2-クロロ-5-メトキシピリジン(23.0g、97.3mmol)およびトリエチルホスファイト(30.0mL、0.51mol)の混合物を130℃で3時間、還流下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50% EtOAc)によって精製し、表題化合物(27.0g、95%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.93(s,1H),7.24(d,J=2.8Hz,1H),4.07-4.00(m,4H),3.93(s,3H),3.19(d,J=22.8Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,6H).
ジエチル((2-クロロ-5-メトキシピリジン-4-イル)メチル)ホスホネート(12.0g、40.8mmol)のトルエン(180mL)中の溶液に、ナトリウムtert-ペントキシド(5.85g、53.1mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で20分間撹拌した後、trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルバルデヒド(14.7g、81.7mmol)のTHF(180mL)中の溶液を滴加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応完了時に、飽和NH4Cl水溶液(200mL)に注ぎ入れ、EtOAc(200mLX2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(12g、92%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.93(s,1H),7.24(s,1H),6.54(d,J=16.0Hz,1H),6.33(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.17-2.13(m,1H),2.04-1.95(m,5H),1.43-1.36(m,2H),1.24-1.20(m,2H).
中間体D
中間体D
5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-アミンの調製
2-クロロ-5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン(4.00g、12.51mmol)のDMSO(40mL)中の溶液に、CuI(239mg、1.25mmol)、K3PO4(1.00g、37.53mmol)、NH3
・H2O(1.9mL、101.53mmol、25wt%)およびN1,N2-ビス(5-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)オキサルアミド(526mg、1.25mmol)を添加した。溶液を、110℃で16時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50% EtOAc)によって精製し、褐色固体として表題化合物(2.80g、75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.75(s,1H),6.52(s,1H),6.46(d,J=16.4Hz,1H),6.26(dd,J=16.4,6.8Hz,1H),5.39(s,2H),3.71(s,3H),2.23-2.13(m,2H),1.92-1.83(m,4H),1.34-1.21(m,4H).
中間体E
中間体E
一般的な反応スキームは、以下の通りであった:
表題化合物(4.00g、81%)を無色油状物として得た。これは、中間体C、工程6について概説した手順に従って、ジエチル((6-クロロ-3-メトキシピリダジン-4-イル)メチル)ホスホネートジエチル((2-クロロ-5-メトキシピリジン-4-イル)メチル)ホスホネート(5.00g、17.0mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド(中間体2、5.00g、34.0mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.96(s,1H),7.29(s,1H),6.61(d,J=16.0Hz,1H),6.38(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.30-2.29(m,1H),2.18-2.12(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.63-1.57(m,2H).
表題化合物(250mg、53%)を褐色固体として得た。これは、中間体Dについて概説した手順に従って、(E)-2-クロロ-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリジン(500mg、1.74mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.27-7.23(m,2H),6.59(d,J=16.0Hz,1H),6.30(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),4.23(br s,2H),3.83(s,3H),2.43-2.35(m,1H),2.35-2.23(m,2H),2.16-2.13(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.65-1.51(m,2H).
中間体F
中間体F
6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-アミンの調製
ジエチル((5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ホスホネート(1.15g、3.41mmol)のトルエン(15.0mL)中の溶液に、ナトリウムtert-ペントキシド(0.490g、4.43mmol)を0℃で添加した。0℃で20分間撹拌した後、trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルバルデヒド(中間体1、1.23g、6.81mmol)のTHF(15.0ml)中の溶液を滴加し、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(100mLX2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(1.04g、83%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),6.48(d,J=16.0Hz,1H),6.20(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.16-2.10(m,1H),2.08-1.92(m,5H),1.48-1.33(m,2H),1.31-1.16(m,2H).
5-ブロモ-2-メトキシ-3-((E)-2-(trans-4(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン(930mg、2.55mmol)のDMSO(16mL)中の溶液に、CuI(48.0mg、0.26mmol)、K3PO4(2.04g、7.66mmol)、NH3
・H2O(0.570ml、7.66mmol、25wt%)およびN1,N2-ビス(5-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)オキサルアミド(107mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~2% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(620mg、80%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.52(d,J=2.4Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),6.14(d,J=16.0,6.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.32(s,2H),2.10-2.05(m,1H),2.03-1.91(m,5H),1.44-1.09(m,4H);LCMS(ESI):m/z 301.2(M+H)+.
中間体G
中間体G
(E)-5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-アミンの調製
表題化合物(2.66g、78%)を白色固体として得た。これは、中間体F、工程1について概説した手順に従って、ジエチル((5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ホスホネート(3.00g、8.90mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド(中間体2、2.64g、17.8mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),6.51(d,J=16.4Hz,1H),6.21(dd,J=16.4,7.2 Hz,1H),3.95(s,3H),2.32-2.22(m,1H),2.21-2.04(m,2H),1.93-1.82(m,4H),1.63-1.54(m,2H).
表題化合物(544mg、67%)を白色固体として得た。これは、中間体F、工程2について概説した手順に従って、(E)-5-ブロモ-3-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メトキシピリジン(1.00g、3.01mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),6.44(d,J=16.0Hz,1H),6.16(dd,J=16.0,8.0Hz,1H),4.71(s,2H),3.74(s,3H),2.36-2.29(m,1H),2.12-1.96(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.86-1.74(m,3H),1.51-1.31(m,2H).
中間体H
中間体H
(E)-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリジン-2-アミンの調製
5-ブロモ-2-メトキシ-3-メチルピリジン(3.00g、14.93mmol)のCCl4(20mL)中の混合物に、(E)-2,2’-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(36mg、0.22mmol)NBS(2.92g、16.42mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間撹拌した。次いで、反応物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(2.70g、64%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.15(d,J=2.4Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),4.42(s,2H),3.99(s,3H).
中間体I
中間体I
4,4,5,5-テトラメチル-2-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)-1,3,2-ジオキサボロランの調製
LiTMPの原液の調製:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(11.76g、83.25mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、n-BuLi(33.3mL、83.25mmol、2.5mol/L)を-78℃で滴加した。
ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メタン(17.85g、66.6mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、溶液LiTMPを-78℃で滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルバルデヒド(中間体1、10.0g、55.5mmol)のTHF(30mL)中の溶液を-78℃で滴加した。混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応物を水(200 mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(200ml×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~2% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(9.2g、55%、約10%cis異性体)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.54(dd,J=18.4,6.4Hz,1H),5.41(d,J=18.4Hz,1H),2.01-1.87(m,6H),1.40-1.33(m,2H),1.27(s,12H),1.18-1.08(m,2H).
中間体J
中間体J
7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミンの調製
2,6-ジブロモフェノール(525g、2.08mol)、NaOH(91.7g、2.29mol)および1,2-ジブロモエタン(180.43mL、2.08mol)の水(1.5L)中の混合物を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、油状生成物を分離漏斗を介して分離し、NaOH(1M)(200mL×2)で洗浄して出発物質を除去した。生成物を石油エーテル(800mL)に溶解し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、表題化合物(520g、69%)を黄色液体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.68(dd,J=8.0,2.4Hz,2H),7.07(t,J=8.0Hz,1H),4.28(t,J=5.6Hz,2H),3.85(t,J=5.6Hz,2H).
1,3-ジブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(200g、557.34mmol)のTHF(1.5L)中の混合物に、n-BuLi(ヘキサン中227.39mL、568.48mmol、2.5 mol/L)を-78℃で滴加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を水(500mL)でクエンチした。混合物を水(1L)で希釈し、酢酸エチル(1Lx2)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物(100g、90%)を無職油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.30-7.23(m,1H),7.10(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),6.71(t,J=7.6Hz,1H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),3.30(t,J=8.8Hz,2H).
DCM(1L)中の7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(100g、502.41mmol)の混合物に、0℃で濃H2SO4水溶液(70mL)および濃HNO3水溶液(68.6mL)の混合溶液を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を水(500mL)でクエンチし、25%NaOH溶液でpHを9に慎重に調整し、EtOAc(1L×3)で抽出した。有機層を水(1L×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物(98g、80%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.30(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),4.85(t,J=8.8Hz,2H),3.43(t,J=8.8Hz,1H).
7-ブロモ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(100g、409.77mmol)、NH4Cl(110g、2.05mol)および鉄粉(115g、2.05mol)の水:エタノール(1:1)(2.5L)中の溶液を80℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をフィルタにかけ、濃縮した。次いで、混合物をEtOAc(500mL×3)で抽出し、有機層を水(500mL×5)で洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗製生成物をDCM(200mL)に溶解した後、石油エーテル(400mL)を添加した。固体を回収し、表題化合物(70.2g、80%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.64(s,1H),6.53(s,1H),4.59(t,J=8.8Hz,2H),3.42(br s,2H),3.23(t,J=8.8Hz,2H).
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(100g、467.16mmol)、(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸(78.15g、476.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.09g、23.36mmol)、Na2CO3(149g、1.41mol)の1,4-ジオキサン(1L)および水(100mL)中の混合物を100℃で2時間、N2雰囲気下で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(116g、98%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),6.66(d,J=2.4Hz,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),4.56(t,J=8.8Hz,2H),3.18(t,J=8.8Hz,2H),3.00-2.92(m,1H),1.30(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 254.1(M+H)+.
中間体K
中間体K
4-ブロモ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミンの調製
7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(150g、592.09mmol)およびTEA(99.03mL、710.51mmol)のDCM(1.5L)中の溶液に、塩化アセチル(46.31mL、651.3mmol)を-78℃で滴加した。反応物を-78℃で2時間撹拌した。反応物を水(200mL)でクエンチし、ジクロロメタン(1Lx2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCMおよびヘキサン(1:10)で粉砕し、フィルタにかけて、表題化合物(222g、83%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),3.24(t,J=8.8Hz,2H),2.96-2.90(m,1H),2.16(s,3H),1.27(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 296.1(M+H)+.
酢酸(500mL)中のN-(7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アセトアミド(100g、338.55mmol)および臭素(19.08mL、372.4mmol)の混合物を50℃で10分間撹拌した。反応混合物を水(1L)で希釈し、2M NaOH水溶液でpHを7に調整した。混合物をEtOAc(1L×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM(200mL)に溶解し、沈殿が現れるまでMTBEを添加した。不均一な混合物を0℃に20分間冷却した。次いで、沈殿物をフィルタにかけ、表題化合物(38g、30%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.09(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),3.28(t,J=8.8Hz,2H),2.93-2.88(m,1H),2.22(s,3H),1.28(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 374.1(M+H)+.
エタノール(1.5L)中の12M塩酸水溶液(334mL、4.01mol)およびN-(4-ブロモ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アセトアミド(150g、400.78mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、2M NaOH水溶液でpHを9に調整した。混合物をEtOAc(1L×3)で抽出し、次いで、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(124g、93%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),6.72(s,1H),4.58(t,J=8.8Hz,2H),3.78(s,2H),3.23(t,J=8.8Hz,2H),2.93-2.89(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 332.1(M+H)+.
中間体L
中間体L
5-アミノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリルの調製
t-BuXPhos Pd G3(19.0g、23.92mmol)、Zn(CN)2(176.7g、1.51mol)および4-ブロモ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(100g、301mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(1L)中の混合物を140℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を水(2L)に添加した。混合物溶液をフィルタにかけ、フィルタケーキを水(2L)で洗浄した。フィルタケーキをEtOAc(2L)に溶解し、MgSO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50% EtOAc)によって精製し、粗製生成物80gを得た。粗製生成物をDCM:ヘキサン(1:10)を用いて粉砕し、フィルタにかけ、表題化合物(59g、70%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.59(dd,J=8.0,1.6Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),6.68(s,1H),4.64(t,J=8.8Hz,2H),4.08(br s,2H),3.36(t,J=8.8Hz,2H),2.97-2.95(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 279.1(M+H)+.
中間体M
中間体M
5-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリルの調製
5-ブロモ-2-クロロ-フェノール(90g、433.8mmol)、K2CO3(90g、650.8mmol)および2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(94g、477.2mmol)のDMF(900mL)中の混合溶液を135℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(600mL)で希釈し、ブライン(500mL×5)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物(140g、99%)を褐色油状物として得た。粗製物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.87(t,J=5.2Hz,1H),4.05(d,J=5.2Hz,2H),3.87-3.76(m,2H),3.73-3.62(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,6H).
トルエン(1.4L)中の4-ブロモ-1-クロロ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)ベンゼン(140g、432.6mmol)およびPPA(140g)の反応混合物を110℃で5時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(1.0Lx3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル100%)によって精製し、白色固体として表題化合物(44.0g、44%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H).
Rh/C(10.0g、95.0mmol)および4-ブロモ-7-クロロベンゾフラン(44.0g、190mmol)のEtOH(440mL)中の混合物を、H2(15psi)の雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル100%)によって精製し、白色固体として表題化合物(33.0g、74%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),4.72(t,J=8.8Hz,2H),3.30(t,J=8.8Hz,2H).
4-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(30.0g、128.5mmol)のTFA(300mL)中の混合物に、HNO3(11.4mL、257.0mmol)を0℃でゆっくり滴加した。反応混合物を2時間撹拌した。この時点で、反応混合物を1M NaOH水溶液でクエンチし、混合物をEtOAc(1.0L×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~10% EtOAc)によって精製して、白色固体として表題化合物(27.0g、76%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.97(s,1H),4.88(t,J=8.8Hz,2H),3.42(t,J=8.8Hz,2H).
4-ブロモ-7-クロロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(12.0g、43.1mmol)のDMF(100mL)中の溶液に、CuCN(8.0g、86.2mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)でクエンチし、EtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(5.3g、55%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.26(s,1H),4.98(t,J=8.8Hz,2H),3.64(t,J=8.8Hz,2H).
7-クロロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(5.3g、23.6mmol)のHOAc(50mL)中の混合物に、Fe(6.6g、118.0mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、EtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーゲル(石油エーテル中0~10%EtOAc)によって精製し、表題化合物(4.0g、87%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.58(s,1H),4.68(t,J=8.8Hz,2H),4.10(s,2H),3.38(t,J=8.8Hz,2H).LCMS(ESI):m/z 195.0(M+H)+.
中間体N
メチル5-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレートの調製
5-ブロモ-2-クロロフェノール(90.0g、433.8mmol)、K2CO3(90g、650.8mmol)および2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(94.0g、477.2mmol)のDMF(900mL)中の反応混合物を135℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(1L)で希釈し、ブライン(1L×5)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物(140.0g、99%)を褐色油状物として得た。粗製生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.87(t,J=5.2Hz,1H),4.05(d,J=5.2Hz,2H),3.83-3.76(m,2H),3.73-3.68(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,6H).
4-ブロモ-1-クロロ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)ベンゼン(140.0g、432.6mmol)およびPPA(140g)のトルエン(1.4L)中の反応混合物を110℃で5時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(1Lx3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル100%)によって精製し、白色固体として表題化合物(44.0g、44%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H).
Rh/C(10.0g、95.0mmol)および4-ブロモ-7-クロロベンゾフラン(44.0g、190mmol)のEtOH(440mL)中の混合物を、H2(15psi)の雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル100%)によって精製し、白色固体として表題化合物(33.0g、74%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),4.72(t,J=8.8Hz,2H),3.30(t,J=8.8Hz,2H).
4-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(30.0g、128.5mmol)のTFA(300mL)中の混合物に、HNO3(11.4mL、257.0mmol)を0℃でゆっくり滴加した。次いで、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaOH水溶液でクエンチし、混合物をEtOAc(1L×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(27.0g、76%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.97(s,1H),4.88(t,J=8.8Hz,2H),3.42(t,J=8.8Hz,2H).
4-ブロモ-7-クロロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(1.0g、3.59mmol)、Pd(OAc)2(80mg、0.36mmol)、Na2CO3(1.14g、10.77mmol)およびキサントホス(208mg、0.36mmol)のDMF(5mL)およびMeOH(5mL)中の溶液を、CO(15psi)雰囲気下にて80℃で16時間撹拌した。反応溶液を水(200mL)でクエンチし、EtOAc(200mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20% EtOAc)によって精製し、褐色固体として表題化合物(300mg、32%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.02(s,1H),4.88(t,J=8.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.42(t,J=8.8Hz,2H).
メチル7-クロロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート(300mg、1.16mmol)のHOAc(5mL)中の溶液に、Fe粉末(326mg、5.82mmol)を添加した。反応物を50℃にて1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、2M NaOH水溶液でpHを8に調整した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(196mg、74%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.55(s,1H),5.39(s,2H),4.59(t,J=8.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.53(t,J=8.8Hz,2H).
実施例1
実施例1
(E)-3-シアノ-N-(5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミドの調製
工程1:(E)-メチル4-アミノ-4-オキソブタ-2-エノエート
(2E)-4-メトキシ-4-オキソ-2-ブテン酸(20.0g、153mmol)および塩化チオニル(25.0mL、344mmol)の混合物を、80℃、窒素雰囲気下で48時間撹拌し、その時点で反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン(100mL)で希釈して濃縮し、メチル(E)-メチル4-クロロ-4-オキソブタ-2-エノエート(20.0g、87%)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。アンモニア(15.0g、21mmol)を-78℃でTHF(300mL)中に濃縮し、その時点で反応物を0℃に加温した。次いで、反応温度を0℃に維持しながら、THF(30mL)中の(E)-メチル4-クロロ-4-オキソブタ-2-エノエート(20.0g、134mmol)を滴加した。添加が完了すると、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をEtOAc(300mL)で希釈し、フィルタにかけて濃縮し、表題化合物(5.00g、29%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.91(s,1H),7.52(s,1H),6.97(d,J=15.6Hz,1H),6.57(d,J=15.6Hz,1H),3.72(s,3H).
工程2:(E)-メチル3-シアノアクリレート
(E)-メチル4-アミノ-4-オキソブタ-2-エノエート(4.00g、31.0mmol)を窒素雰囲気下、0℃でピリジン(34.0mL)に溶解し、次いで、オキシ塩化リン(4.40mL、47.2mmol)をゆっくり添加した。1時間後、混合物をさらに1.5時間室温に加温した。反応混合物を氷水(100mL)でクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出した。有機層をHCl(2.0M、100mL)、次いで、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、次いで、有機相を濃縮し、表題化合物(1.50g、44%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.72(d,J=16.4Hz,1H),6.51(d,J=16.4Hz,1H),3.85(s,3H).
工程3:(E)-3-シアノアクリル酸
ジエチル亜鉛メチル(E)-3-シアノプロパ-2-エノエート(500mg、4.5mmol)の水(1.0mL)およびTHF(2.0mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(800mg、19.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、HCl(1.0M)でpH6.0に調整した。溶液をEtOAc(40mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物(270mg、62%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 6.94(d,J=16.4Hz,1H),6.73-6.61(m,1H).
工程4:(E)-3-シアノ-N-(5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド
(E)-3-シアノプロパ-2-エン酸(130mg、1.33mmol)、HATU(760mg、2mmol)および5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-アミン(中間体D、200mg、0.67mmol)のDMF(10mL)中の混合物に、DIPEA(1.0mL、5.94mmol)を添加した。反応物を0℃にて2時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中50% EtOAc)によって精製し、さらにSFC(daicel chiralcel OD(250mm*30mm、10um)、Neu-EtOH、20%-20%)および分取TLC(石油エーテル中50% EtOAc)によって精製して、表題化合物(6.29mg、2%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.69(s,1H),8.33(s,1H),7.90(s,1H),6.90(d,J=16.0Hz,1H),6.71-6.57(m,2H),6.48(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),3.94(s,3H),2.25-2.14(m,1H),2.06-1.95(m,5H),1.46-1.35(m,2H),1.30-1.23(m,2H).LCMS(ESI):m/z 380.2(M+H)+.
実施例2
実施例2
6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-アミン(中間体F、200mg、0.670mmol)およびDIPEA(0.500ml、3.00mmol)のジクロロメタン(2.0ml)中の混合物に、塩化アクリロイル(0.120ml、1.47mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、DCM(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中25%EtOAc)により精製し、表題化合物(58.37mg、23%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.18(s,1H),8.27(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),8.10(d,J=2.4Hz,1H),6.53-6.35(m,2H),6.31-6.17(m,2H),5.76(dd,J=12.0,2.0Hz,1H),3.86(s,3H),2.21-2.14(m,2H),1.90-1.83(m,4H),1.32-1.20(m,4H).LCMS(ESI):m/z 355.2(M+H)+.
実施例3
実施例3
ブタ-2-イン酸(70.0mg、0.83mmol)およびN-メチルモルホリン(152mg、1.50mmol)のジクロロメタン(2.0mL)中の混合物に、クロロギ酸イソブチル(109mg、0.80mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を、6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-アミン(中間体F、100mg、0.33mmol)、ピリジン(1.0mL)および4-ジメチルアミノピリジン(1.00mg、0.01mmol)の混合物に添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、これをH2O(20mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(50mL×2)で抽出し、H2O(100mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中20%EtOAc)により精製し、表題化合物(44.11mg、35%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.38(s,1H),6.52(d,J=16.0Hz,1H),6.22(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),3.95(s,3H),2.20-2.10(m,1H),2.05-1.94(m,8H),1.45-1.33(m,2H),1.28-1.16(m,2H);LCMS(ESI):m/z 367.1(M+H)+.
実施例4
実施例4
表題化合物(97.9mg、41%)を白色固体として得た。これは、実施例2について概説した手順に従って、E)-5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(200mg、0.75mmol)および塩化アクリロイル(60.29uL、0.75mmol)から調製した。これを分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um、水(0.2% FA)-ACN、60~90%)によって精製し、表題化合物(97.9mg、41%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.18(s,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=2.4Hz,1H),6.52(d,J=16.0Hz,1H),6.36(dd,J=16.0,10.0Hz,1H),6.31-6.22(m,2H),5.77(dd,J=12.0,1.6 Hz,1H),3.87(s,3H),2.37-2.30(m,1H),2.09-1.99(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.88-1.80(m,3H),1.49-1.37(m,2H).LCMS(ESI):m/z 323.2(M+H)+.
実施例5
実施例5
表題化合物(2.70g、83%)を白色固体として得た。これは、中間体C、工程6について概説した手順に従って、ジエチル((6-クロロ-3-メトキシピリダジン-4-イル)メチル)ホスホネート(3.00g、10.18mmol)およびTrans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルバルデヒド(中間体A、3.70g、20.36mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34(s,1H),6.51(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),6.43(d,J=16.0Hz,1H),4.15(s,3H),2.28-2.16(m,1H),2.06-1.96(m,5H),1.43-1.37(m,2H),1.28-1.22(m,2H).
表題化合物(300mg、32%)を黄色固体として得た。これは、中間体Dについて概説した手順に従って、6-クロロ-3-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリダジン(1.00g、3.12mmol)から調製した。LCMS(ESI):m/z 302.2(M+H)+。
6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリダジン-3-アミン(200mg、0.660mmol)のDCM(6.0mL)中の混合物に、DIPEA(0.700mL、3.87mmol)および塩化アクリロイル(0.120mL、1.32mmol)を0℃で添加した。反応物をN2下(15psi)、0℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製化合物(270mg)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS(ESI):m/z 410.2(M+H)+.
N-アクリロイル-N-(6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリダジン-3-イル)アクリルアミド(270mg、0.66mmol)のTHF(3.0mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液(2.0M、3.0mL、6.0mmol)を添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(水中アセトニトリル45~75/0.2%、Xtimate C18 150*40mm*10um)によって精製し、表題化合物(28.2mg、11%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 10.23(s,1H),8.65(s,1H),6.90(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),6.62(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),6.57-6.46(m,2H),5.83(d,J=10.8Hz,1H),4.14(s,3H),2.30-2.14(m,1H),2.08-1.94(m,5H),1.47-1.36(m,2H),1.30-1.20(m,2H).LCMS(ESI):m/z 356.2(M+H)+.
実施例6
実施例6
表題化合物(81.0mg)を黄色油状物として得た。これは、実施例5、工程3について概説した手順に従って、5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-アミン(中間体D、60.0mg、0.20mmol)から調製した。LCMS(ESI):m/z 409.2(M+H)+.
表題化合物(9.82mg、14%)を白色固体として得た。これは、実施例5、工程4について概説した手順に従って、N-アクリロイル-N-(5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド(81mg、0.20mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.21(s,1H),7.98(s,1H),6.68(d,J=16.0 Hz 1H),6.54-6.44(m,2H),6.40(dd,J=16.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.22-2.08(m,2H),2.06-1.91(m,4H),1.48-1.26(m,4H).LCMS(ESI):m/z 355.2(M+H)+.
実施例7
実施例7
(E)-N-(4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)アクリルアミドの調製
表題化合物(210mg)を黄色油状物として得た。これは、実施例5、工程3について概説した手順に従って、4-[(E)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル]-5-メトキシピリジン-2-アミン(中間体E、150mg、0.560mmol)から調製した。LCMS(ESI):m/z 377.2(M+H)+.
表題化合物(51.2mg、40%)を白色固体として得た。これは、実施例5、工程4について概説した手順に従って、(E)-N-アクリロイル-N-(4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリジン-2-イル)アクリルアミド(210mg、0.560mmol)から調製した。これを分取TLC(石油エーテル中50% EtOAc)によって精製し、さらにSFC(daicel chiralpak AD-H(250mm*30mm、5um)、0.1% NH3H2O-EtOH、30%-30%)によって精製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.39(s,1H),8.05(s,1H),7.88(s,1H),6.69(d,J=16.4Hz,1H),6.60-6.41(m,2H),6.26(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.81(d,J=10.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.30-2.29(m,1H),2.21-2.09(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.67-1.55(m,2H).LCMS(ESI):m/z 323.2(M+H)+.
実施例8
実施例8
N-(5-メトキシ-6-メチル-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミドの調製
2-クロロ-5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン(中間体C、300mg、0.94mmol)のTHF(5mL)中の混合物に、n-BuLi(THF中2.5M、0.52 mL、1.03mmol)を-78℃で滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで、MeI(266mg、1.88mmol)を混合物に添加した。反応物を室温まで加温し、1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL×2)で希釈した。得られた溶液をEtOAc(50mL×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%EtOAc)により精製し、表題化合物(220mg、70%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.20(s,1H),6.55(d,J=16.4Hz,1H),6.36(dd,J=16.4,7.2Hz,1H),3.71(s,3H),2.48(s,3H),2.25-2.21(m,1H),2.08-1.93(m,5H),1.50-1.35(m,2H),1.30-1.19(m,2H).
表題化合物(75mg、80%)を白色固体として得た。これは、中間体Dについて概説した手順に従って、6-クロロ-3-メトキシ-2-メチル-4-((E)-2-(-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン(100mg、0.30mmol)から調製した。1H NMR(400 MHz、CDCl3):δ6.53(d,J=16.0Hz,1 H)、6.39(s,1 H)、6.26(dd,J=16.0,7.2Hz,1 H)、4.16(s,2 H)、3.64(s,3 H)、2.37(s,3 H)、2.26-2.13(m、1 H)、2.07-1.93(m、5H)、1.47-1.34(m、2 H)、1.29-1.17(m、2 H).
表題化合物(25.7mg、30%)を白色固体として得た。これは、0℃でDCM(4.4mL)中の5-メトキシ-6-メチル-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-アミン(70mg、0.22mmol)から調製し、塩化アクリロイル(0.015mL、0.28mmol)を滴加えした。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中10%EtOAc)により精製し、表題化合物(12.29mg、27%)を白色固体として得た。次いで、これを分取HPLC(Xtimate C18 150*40mm*10μm;水(0.2% HCO2H)-ACN;48/78)によって精製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.25(s,1H),8.01(s,1H),6.60(d,J=16.0Hz,1H),6.52-6.42(m,2H),6.24(dd,J=16.0,10.0Hz,1H),5.81(d,J=10.0Hz,1H),3.71(s,3H),2.43(s,3H),2.28-2.14(m,1H),2.07-1.93(m,5H),1.48-1.35(m,2H),1.31-1.18(m,2H).LCMS(ESI):m/z 369.2(M+H)+.
実施例9
実施例9
N-(6-メトキシ-5-(((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノール(300mg、1.78mmol)のTHF(8.0mL)中の攪拌溶液に0℃でNaH(鉱油中60%、43mg、1.78mmol)を添加した。10分後、5-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-メトキシピリジン(550mg、1.96mmol)を反応物に添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(10ml)でクエンチし、EtOAc(20mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄した。反応混合物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~2.5% EtOAc)によって精製し、表題化合物(360mg、45%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),4.50(s,2H),3.93(s,3H),3.39-3.31(m,1H),2.24-2.21(m,2H),2.08-1.99(m,3H),1.40-1.29(m,4H).
表題化合物(150mg、62%)を褐色固体として得た。これは、中間体Dについて概説した手順に従って、5-ブロモ-2-メトキシ-3-((((trans-4(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン(360mg、0.80mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),4.75(s,2H),4.38(s,2H),3.73(s,3H),3.33-3.30(m,1H),2.35-2.19(m,1H),2.13-2.10(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.35-1.19(m,5H).
表題化合物(113mg、64%)を白色固体として得た。これは、実施例2について概説した手順に従って、6-メトキシ-5-(((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)ピリジン-3-アミン(150mg、0.49mmol)および塩化アクリロイル(0.050mL、0.59mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.17(s,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),6.40(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.25(d,J=16.8,2.0Hz,1H),5.76(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),4.48(s,2H),3.85(s,3H),3.33-3.30(m,1H),2.29-2.26(m,1H),2.15-2.13(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.34-1.20(m,4H).LCMS(ESI):m/z 359.1(M+H)+.
実施例10
実施例10
N-(5-(((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ)メチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
表題化合物(775mg、79%)を無色油状物として得た。これは、実施例9、工程1について概説した手順に従って、4,4-ジフルオロシクロヘキサノール(400mg、2.94mmol)および5-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-メトキシピリジン(908mg、3.23mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),4.45(s,2H),3.93(s,3H),3.65-3.62(m,1H),2.15-2.05(m,2H),1.95-1.82(m,6H).
表題化合物(340mg、70%)を白色固体として得た。これは、中間体Dについて概説した手順に従って、5-ブロモ-3-(((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ)メチル)-2-メトキシピリジン(600mg、1.78mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.57(d,J=2.8Hz,1H),7.17(d,J=2.8Hz,1H),4.45(s,2H),3.88(s,3H),3.68-3.58(m,1H),3.39(s,2H),2.21-2.04(m,2H),1.99-1.82(m,6H).
表題化合物(135mg、75%)を白色固体として得た。これは、実施例2について概説した手順に従って、5-(((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ)メチル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(150.0mg、0.550mmol)および塩化アクリロイル(0.05mL、0.660mmol)から調製した。これを分取HPLC(Xtimate C18 150*40 mm*10um、水(0.2%FA)-ACN、35~65%)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.19(s,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),6.41(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.25(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.76(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),4.46(s,2H),3.85(s,3H),3.65-3.63(m,1H),2.07-1.74(m,8H).LCMS(ESI):m/z 327.1(M+H)+.
実施例11
実施例11
N-(6-メトキシ-5-((スピロ[2.3]ヘキサン-5-イルオキシ)メチル)ピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
スピロ[2.3]ヘキサン-5-オン(500mg、5.2mmol)のMeOH(2.5ml)およびTHF(5.0ml)中の溶液に、NaBH4(393mg、10.4mmol)を0℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(490mg、96%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.57-4.50(m,1H),2.29-2.17(m,4H),0.45-0.36(m,4H).
表題化合物(380mg、50%)を無色油状物として得た。これは、実施例9、工程1について概説した手順に従って、スピロ[2.3]ヘキサン-5-オール(250mg、2.55mmol)および5-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2メトキシピリジン(787mg、2.80mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.81(d,J=2.4Hz,1H),4.38(s,2H),4.36-4.31(m,1H),3.93(s,3H),2.33-2.26(m,2H),2.24-2.17(m,2H),0.50-0.44(m,2H),0.43-0.38(m,2H).
表題化合物(220mg、73%)を褐色油状物として得た。中間体Dについて概説した手順に従って、5-ブロモ-2-メトキシ-3-(((スピロ[2.3]ヘキサン-5-イルオキシ)メチル)ピリジン(380mg、1.27mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ7.54(d,J=2.4Hz,1H)、7.25(d,J=2.4Hz,1H)、4.35(s,2H)、4.32-4.26(m,1H)、3.85(s,3H)、2.31-2.24(m,2 H)、2.22-2.14(m,2H)、0.49-0.44(m,2H)、0.42-0.37(m,2H)。LCMS(ESI):m/z235.0(M+H)+.
表題化合物(88.0mg、68%)を白色固体として得た。実施例2について概説した手順に従って、6-メトキシ-5-((スピロ[2.3]ヘキサン-5-イルオキシ)メチル)ピリジン-3-アミン(100mg、0.43mmol)および塩化アクリロイル(0.05mL、0.64mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.20(s,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),6.41(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.26(dd,J=16.8,2.0,1H),5.77(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.32-4.26(m,1H),3.86(s,3H),2.24-2.17(m,4H),0.47-0.42(m,2H),0.41-0.35(m,2H).LCMS(ESI):m/z 289.2(M+H)+.
実施例12
実施例12
N-6-シクロプロピル-5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミドの調製
2-クロロ-5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン(中間体C、500mg、1.56mmol)のTHF(10mL)中の混合物に、n-BuLi(THF中2.5 M、0.80mL、2.0mmol)を-78℃で添加した。混合物をN2下、-78℃で30分間撹拌した。THF(5.0mL)中のI2(400mg、1.58mmol)を反応物に-78℃で添加した。反応物をN2下、-78℃にて2時間撹拌した。反応物を水(100 mL)でクエンチした。溶液をEtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~10% EtOAc)によって精製し、黄色油状物として表題化合物(500mg、72%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.69(s,1H),6.75(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),6.46(d,J=16.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.31-2.16(m,2H),1.98-1.80(m,4H),1.40-1.20(m,4H).
6-クロロ-2-ヨード-3-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン(500mg、1.12mmol)のトルエン(12mL)中の溶液に、Pd(OAc)2(25.0mg、0.11mmol)、K3PO4(715mg、3.37mmol)、Cy3P(32.0mg、0.11mmol)およびシクロプロピルボロン酸(200mg、2.33mmol)を添加した。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下に置き、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~10% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(350mg、86%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.07(s,1H),6.57(d,J=16.0Hz,1H),6.34(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),3.78(s,3H),2.28-2.25(m,1H),2.16-2.08(m,1H),1.97-1.86(m,4H),1.42-1.27(m,3H),1.215-1.20(m,2H),1.05-0.98(m,2H),0.95-0.88(m,2H).
表題化合物(40.0mg、12%)を褐色固体として得た。中間体Dについて概説した手順に従って、6-クロロ-2-シクロプロピル-3-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン(350mg、0.970mmol)から調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.55(d,J=16.0Hz,1H),6.29(s,1H),6.25(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.72(s,3H),2.34-2.25(m,1H),2.18-2.16(m,1H),2.07-1.95(m,5H),1.47-1.35(m,2H),1.25-1.21(m,2H),0.99-0.98(m,2H),0.89-0.86(m,2 H).
化合物6-シクロプロピル-5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-アミン(40mg、0.12 mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、0℃で塩化アクリロイル(0.010 mL、0.15 mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中10%EtOAc)により精製して、表題化合物(12.29mg、収率27%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.13(s,1H),7.66(s,1H),6.63(d,J=16.0Hz,1H),6.51-6.37(m,2H),6.32-6.16(m,1H),5.80(d,J=11.6Hz,1H),3.78(s,3H),2.40-2.31(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.07-1.92(m,5H),1.47-1.36(m,2H),1.27-1.23(m,2H),1.00-0.93(m,4H).LCMS(ESI):m/z 395.2(M+H)+.
実施例13
実施例13
N-(2-シアノ-6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
DCM(145mL)中の5-ブロモ-2-メトキシ-3-メチルピリジン(14.5g、71.76mmol)の混合物に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(58.3g、287.06mmol)を分割して添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応溶液をフィルタにかけ、固体を除去した。濾液をシリカゲル(30g)でフィルタにかけ、シリカゲルを用いて粗製化合物を吸収した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM中0~4% MeOH)によって精製し、白色固体として表題化合物(2.20g、14%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),7.22(s,1H),4.14(s,3H),2.28(s,3H);LCMS(ESI):m/z217.9(M+H)+.
5-ブロモ-2-メトキシ-3-メチルピリジン1-オキシド(2.00g、9.17mmol)のアセトニトリル(20mL)中の溶液に、トリメチルシランカルボニトリル(3.60g、36.69 mmol)およびトリエチルアミン(3.81mL、27.52mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で16時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~10% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(1.18 g、56%)を得た。LCMS(ESI):m/z 227.8(M+H)+.
3-ブロモ-6-メトキシ-5-メチルピコリノニトリル(1.18g、5.20mmol)のCCl4(20mL)中の混合物に、(E)-2,2’-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(9mg、0.050mmol)およびNBS(924mg、5.20mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間撹拌した。水(50mL)を溶液に添加し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~2% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(820mg、51%)を得た。LCMS(ESI):m/z 306.8(M+H)+.
3-ブロモ-5-(ブロモメチル)-6-メトキシピコリノニトリル(820mg、2.26mmol)およびトリエチルホスファイト(1.55mL、21.20mmol)の混合物を還流下、130℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30% EtOAc)によって精製し、表題化合物(1.35 g、純度70%)を得た。LCMS(ESI):m/z 362.9(M+H)+.
ジエチル((5-ブロモ-6-シアノ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ホスホネート(1.35g、3.72mmol)のトルエン(10mL)中の溶液に、ナトリウムtert-ペントキシド(0.54g、4.82mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で20分間撹拌し、その時点で、trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルバルデヒド(1.35g、7.44mmol)のTHF(10mL)中の溶液を0℃で滴加した。反応混合物を0℃でさらに1.5時間撹拌した。反応完了時に、飽和NH4Cl水溶液(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~4% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(850mg、58%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.82(s,1H),6.50(d,J=16.4Hz,1H),6.36(dd,J=16.4,6.8Hz,1H),3.99(s,3H),2.24-2.22(m,1H),2.21-2.20(m,1H),2.19-2.00(m,4H),1.43-1.39(m,2H),1.27-1.23(m,2H);LCMS(ESI):m/z 389.1(M+H)+.
3-ブロモ-6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピコリノニトリル(640mg、1.64mmol)の1,2-ジメトキシエタン(30mL)中の混合物に、ジフェニルメタンイミン(0.83mL、4.93mmol)、K3PO4(1.4g、6.58mmol)、t-BuXphos(69mg、0.16mmol)およびPd2(dba)3(150mg、0.16mmol)を添加した。溶液を窒素雰囲気下にて80℃で3時間撹拌した。水(80mL)を反応物に添加し、得られた混合物をEtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~2% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(800mg、99%)を得た。LCMS(ESI):m/z 490.7(M+H)+.
3-((ジフェニルメチレン)アミノ)-6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピコリノニトリル(800mg、1.63mmol)のTHF(8ml)中の溶液に、2N HCl水溶液(1.0mL、2.00mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH8に調整し、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~8% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(310mg、58%)を得た。LCMS(ESI):m/z 326.0(M+H)+.
DIPEA(0.030ml、0.20mmol)および3-アミノ-6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピコリノニトリル(50mg、0.15mmol)のDCM(2mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(0.010ml、0.18mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、DCM(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中20%EtOAc)により精製し、表題化合物(23mg、36%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.08(s,1H),6.61-6.43(m,3H),6.31(d,J=16.8Hz,1H),5.86(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.24-2.14(m,2H),1.92-1.81(m,4H),1.35-1.19(m,4H).LCMS(ESI):m/z 380.2(M+H)+.
実施例14
実施例14
(E)-N-(3-(3-シクロペンチルプロパ-1-エン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製
工程1:(E)-2-(3-シクロペンチルプロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
HZrCp2Cl(602mg、2.34mmol)、プロパ-2-イン-1-イルシクロペンタン(1.23mL、8.6mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.13mL、7.81mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。残渣をシリカゲル(石油エーテル中0~20%酢酸エチル)を通してフィルタにかけ、表題化合物(100mg、純度10%)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程2:(E)-3-(3-シクロペンチルプロパ-1-エン-1-イル)-4-メトキシアニリン
Pd(dppf)Cl2(54mg、0.070mmol)、(E)-2-(3-シクロペンチルプロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(351mg、1.48mmol)、Cs2CO3(726mg、2.23mmol)および3-ブロモ-4-メトキシアニリン(150mg、0.74mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の混合物を、窒素雰囲気下にて80℃で16時間撹拌した。得られた溶液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%EtOAc)により精製し、表題化合物(30mg、18%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z 232.3(M+H)+.
工程3:(E)-N-(3-(3-シクロペンチルプロパ-1-エン-1-イル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミド
(E)-3-(3-シクロペンチルプロパ-1-エン-1-イル)-4-メトキシアニリン(20mg、0.09mmol)のDCM(2mL)中の混合物に、0℃でDIPEA(0.030mL、0.17mmol)を添加し、次いで、塩化アクリロイル(10uL、0.13mmol)を混合物に添加した。反応物を2時間撹拌した後、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(30mL×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%EtOAc)により精製し、表題化合物(6mg、23%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.59(d,J=2.4Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),6.67(d,J=16.4Hz,1H),6.43(d,J=16.4Hz,1H),6.28-6.19(m,2H),5.76(d,J=10.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.26-2.21(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.56-1.49(m,2H),1.24-1.15(m,2H);LCMS(ESI):m/z 286.2(M+H)+.
実施例15
実施例15
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミドの調製
2-クロロ-5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン(2.0g、6.25mmol)のDMSO(25mL)中の混合物に、2-アミノエタノール(0.56mL、9.38mmol)、N1,N2-ビス(2,4,6-トリメトキシフェニル)オキサルアミド(132mg、0.31mmol)、CuI(60mg、0.31mmol)およびK3PO4(1.33g、6.25mmol)を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、130℃で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。この有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0~70% EtOAc)によって精製し、表題化合物(1.0 g、46%)を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.68(s,1H),6.55(d,J=16.0Hz,1H),6.50(s,1H),6.28(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),4.56(s,1H),3.81(s,3H),3.80-3.77(m,2H),3.50-3.44(m,2H),2.22-2.11(m,1H),2.05-1.95(m,5H),1.46-1.33(m,2H),1.28-1.16(m,2H).
2-((5-メトキシ-4-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アミノ)エタノール(240mg、0.70mmol)のDCM(6mL)中の混合物に、DIPEA(0.23mL、1.39mmol)を添加した。混合物を0℃で5分間撹拌した後、塩化アクリロイル(70 uL、0.84 mmol)を混合物に添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、水(40mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(40mLX2)で抽出し、有機層を合わせた。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30% EtOAc)によって精製して粗製生成物を得、これを逆相クロマトグラフィー(Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3 um);水(0.2% FA)-ACN;35/75)によってさらに精製し、表題化合物(18mg、6%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.07(s,1H),7.17(s,1H),6.63(d,J=16.4Hz,1H),6.50-6.30(m,2H),6.15-6.11(m,1H),5.65(d,J=10.8Hz,1H),4.95-4.93(m,1H),4.03-3.99(m,2H),3.98(s,3H),3.88-3.83(m,2H),2.27-2.14(m,1H),2.07-1.96(m,5H),1.47-1.34(m,2H),1.30-1.17(m,2H);LCMS(ESI):m/z399.2(M+H)+.
実施例16
実施例16
N-(4-フルオロ-4’-イソプロピル-6-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)アクリルアミドの調製
1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロ-ベンゼン(12.1g、50.8mmol)のMeOH(100mL)中の攪拌溶液に、0℃でMeOH(12mL、53.4mmol、12mL)中25%ナトリウムメトキシドを添加し、反応混合物を0℃で2時間、次いで室温で20時間攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をiPrOAcと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼンおよび1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼンの混合物10.9g(収率86%)を得た(約2:1の比率)。1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=12.3Hz,1H),4.00(s,3H).1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=7.1Hz,1H),6.89(d,J=9.8Hz,1H),3.97(s,3H).
EtOH(162mL)に溶解した1-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼンおよび1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼン(約2:1の比率)(6.1g、24.3mmol)の混合物に、水(49mL)中の塩化アンモニウム(13.0g、243.2mmol)、次いで鉄粉(6.8g、121.6mmol)を添加した。反応混合物を還流で20時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Celite(登録商標)のパッドを通してフィルタにかけた。パッドをDCMおよびEtOHで十分にすすいだ。濾液を飽和NaHCO3水溶液で約pH7になるまで塩基性化した後、iPrOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、5-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシアニリン3.3g(収率61%)、次いで5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシアニリン2.0g(収率36%)を得た。5-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシアニリン:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.00(d,J=9.3Hz,1H),6.66(d,J=12.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.47(s,2H);MS(ESI+)m/z 220(M+H)+.5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシアニリン:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.82(d,J=6.9Hz,1H),6.61(d,J=10.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.68(s,2H);MS(ESI+)m/z 220(M+H)+.
ねじ付き上部フラスコに、5-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシ-アニリン(700mg、3.2mmol)、(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸(678mg、4.1mmol)、リン酸カリウム(1.4g、6.4mmol)、SPhosプレ触媒G3(248mg、0.32mmol)、SPhos(234mg、0.54mmol)、トルエン(10mL)および水(1mL)を入れた。反応混合物を真空パージ/窒素で再充填した(3×)。フラスコをキャップで密栓し、反応混合物を95℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物をiPrOAcで希釈し、Celite(登録商標)のパッドを通してフィルタにかけた。パッドを追加のiPrOAcですすいだ。濾液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、2-フルオロ-5-(4-イソプロピルフェニル)-4-メトキシ-アニリン(825mg、収率86.5%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46-7.41(m,2H),7.32-7.27(m,2H),6.80(d,J=10.1Hz,1H),6.74(d,J=12.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.48(s,2H),3.03-2.91(m,1H),1.32(d,J=6.9Hz,6H);MS(ESI+)m/z 260(M+H)+.
2-フルオロ-5-(4-イソプロピルフェニル)-4-メトキシ-アニリン(90mg、0.347mmol)、アクリル酸(50.5mg、0.69mmol、0.05mL)およびHATU(296mg、0.76mmol)の無水DMF(3.5mL)中の混合物に、DIPEA(224mg、1.7mmol、224mg、0.30mL)を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をiPrOAcで希釈し、有機層を水、50%ブライン(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)、続いて逆相分取HPLCによって精製し、表題化合物32mg(収率29%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.84(s,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.31-7.24(m,2H),7.10(d,J=12.8Hz,1H),6.56(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.23(dd,J=17.1,2.0Hz,1H),5.74(dd,J=10.2,2.0Hz,1H),3.77(s,3H),2.97-2.85(m,1H),1.23(d,J=6.9Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 314.2(M+H)+.
実施例17
実施例17
(E)-N-(7-(4-クロロスチリル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミドの調製
5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルバルデヒド(2.50g、11.0mmol)1-クロロ-4-(ジエトキシホスホリルメチル)ベンゼン(5.78g、22mmol)の無水THF(55mL)中の混合物に、カリウムtert-ブトキシド(3.7g、33.0mmol、3743.9mg)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。揮発性溶媒を除去し、粗製残渣をiPrOAcで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、(E)-5-ブロモ-7-(4-クロロスチリル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(3.70g、91.3%)を油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.39(m,2H),7.36(d,J=2.1Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.24(d,J=16.5Hz,1H),7.18(q,J=1.4Hz,1H),7.00(d,J=16.5Hz,1H),4.66(t,J=8.8Hz,2H),3.22(t,J=8.7Hz,2H).LCMS(ESI):m/z 335(M+H)+.
20mLバイアルに、5-ブロモ-7-[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン(257mg、0.77mmol)、ジフェニルメタンイミン(194mg、1.1mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(147mg、1.54mmol)、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(41mg、0.076mmol)およびトリス(ジベンジリデンテアクトン)ジパラジウム(0)(35mg、0.04mmol)を入れた。脱気したトルエン(11mL)を添加した。バイアルを真空パージ/窒素で再充填(3×)し、蓋をした。反応混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物をiPrOAcおよび水で希釈し、次いで、Celite(登録商標)のパッドを通してフィルタにかけた。二相層を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、中間体(E)-N-7-(4-クロロスチリル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミンを油状物として得た。THF(7.6mL)に溶解した(E)-N-(7-(4-クロロスチリル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミンに、1 N HCl(3.8mL、3.8mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をDCMで希釈し、pH8に達するまで飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、((E)-7-(4-クロロスチリル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(208mg、収率63%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.39(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.21(d,J=16.4Hz,1H),7.03(d,J=16.4Hz,1H),6.60(d,J=2.4Hz,1H),6.53(d,J=2.3Hz,1H),4.58(t,J=8.6Hz,2H),3.80-3.00(s,2H),3.15(t,J=8.6Hz,2H);LCMS(ESI):m/z 272(M+H)+.
表題化合物(41mg、38.5%)を白色固体として得た。実施例16、工程4について概説した手順に従って、(E)-7-(4-クロロスチリル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(34mg、0.13mmol)およびアクリル酸(45mg、0.63mmol、0.04mL)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),7.64-7.56(m,3H),7.47(br s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.26(d,J=16.4Hz,1H),7.15(d,J=16.4Hz,1H),6.42(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.23(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.72(dd,J=10.1,2.1Hz,1H),4.63(t,J=8.7Hz,2H),3.21(t,J=8.7Hz,2H);LCMS(ESI):m/z 326.1(M+H)+.
実施例18
実施例18
(E)-N-(6-メトキシ-5-(4-メチルペンタ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
(E)-5-ブロモ-2-メトキシ-3-(4-メチルペンタ-1-エン-1-イル)ピリジン(633mg、91%)を、実施例17、工程1について概説した手順に従って、ジエチル((5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ホスホネート(873mg、2.6mmol)および3-メチルブタナール(667mg、7.8mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,J=2.5Hz,1H),7.71(dd,J=2.5,0.5Hz,1H),6.45(dt,J=15.9,1.4Hz,1H),6.27(dt,J=15.9,7.3Hz,1H),3.94(s,3H),2.14-2.09(m,2H),1.79-1.67(m,1H),0.94(d,J=6.7Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 332(M+H)+.
(E)-6-メトキシ-5-(4-メチルペンタ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-アミン(148mg、51%)を、実施例17、工程2について概説した手順に従って、(E)-5-ブロモ-2-メトキシ-3-(4-メチルペンタ-1-エン-1-イル)ピリジン(380mg、1.4mmol)から調製した。LCMS(ESI):m/z 207(M+H)+.
表題化合物(9.1mg、8.7%)を白色固体として得た。これは、実施例17、工程3について概説した手順に従って、(E)-6-メトキシ-5-(4-メチルペンタ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-アミン(83mg、0.40mmol)およびアクリル酸(146mg、2.0mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.15(s,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H),8.08(d,J=2.5Hz,1H),6.47(d,J=16.0,1H),6.40(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.35-6.20(m,2H),5.76(dd,J=10.1,2.1Hz,1H),3.87(s,3H),2.14-2.08(m,2H),1.80-1.65(m,1H),0.91(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 261.2(M+H)+.
実施例19
実施例19
(E)-N-(5-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
(E)-5-ブロモ-3-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ビニル)-2-メトキシピリジン(630mg、96.5%)を、実施例17、工程1について概説した手順に従って、ジエチル((5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ホスホネート(700mg、2.1mmol)および3,3-ジフルオロシクロブタンカルバルデヒド(2486mg、20.7mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),6.48(dd,J=16.0,1.0Hz,1H),6.33(dd,J=15.9,7.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.02-2.90(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.56-2.40(m,2H);LCMS(ESI):m/z 304(M+H)+.
(E)-5-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(210mg、58%)を、実施例17、工程2について概説した手順に従って、(E)-5-ブロモ-3-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ビニル)-2-メトキシピリジン(456mg、1.5mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(d,J=2.8Hz,1H),7.09(dd,J=2.9,0.6Hz,1H),6.53(dd,J=15.9,1.1Hz,1H),6.29(dd,J=15.9,7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.35(s,2H),3.02-2.90(m,1H),2.90-2.76(m,2H),2.57-2.40(m,2H);LCMS(ESI):m/z 241(M+H)+.
表題化合物(21mg、28.7%)を白色固体として得た。これは、実施例17、工程3について概説した手順に従って、(E)-5-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(60mg、0.25mmol)およびアクリル酸(91mg、1.3mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),8.13(d,J=2.6Hz,1H),6.55(d,J=15.9Hz,1H),6.48-6.35(m,2H),6.26(dd,J=17.0,2.0Hz,1H),5.77(dd,J=10.1,2.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.07-2.94(m,1H),2.90-2.76(m,2H),2.60-2.45(m,2H);LCMS(ESI):m/z 295.2(M+H)+.
実施例20
実施例20
(E)-N-(5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-2-フェニルアクリルアミドの調製
2-フェニルアクリル酸(500mg、3.37 mmol)および1滴のDMFのジクロロメタン(5mL)中の混合物に、(COCl)2(0.57mL、6.75mmol)を0℃で滴加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物(400mg、71%)を無色油状物として得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
(E)-5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(中間体G、150mg、0.56mmol)、DIPEA(0.28mL、1.68mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(3.42mg、0.03mmol)のジクロロメタン(2mL)中の混合物に、2-フェニルアクリロイルクロリド(400mg、2.40mmol)を0℃で滴加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。溶液をH2O(20mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(20mL×2)で抽出し、H2O(10mL×2)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30 mm*5 um、水(0.2% FA)-ACN、65~95%)によって精製し、表題化合物(30.52mg、14%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.22(s,1H),8.33(d,J=2.0Hz,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.43-7.33(m,3H),6.53(d,J=16.0Hz,1H),6.28(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),5.94(s,1H),5.79(s,1H),3.88(s,3H),2.41-2.30(m,1H),2.11-1.98(m,2H),1.97-1.77(m,4H),1.52-1.34(m,2H).LCMS(ESI):m/z 399.2(M+H)+.
実施例21
実施例21
表題化合物(75.05mg、39%)を白色固体として得た。これは、実施例1、工程4について概説した手順に従って、(E)-5-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(中間体G、150mg、0.56mmol)および(E)-3-シアノアクリル酸(100mg、1.03mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.11(d,J=2.4Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.45(s,1H),6.88(d,J=16.0Hz,1H),6.72-6.51(m,2H),6.26(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),3.98(s,3H),2.35-2.22(m,1H),2.19-2.10(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.59-1.51(m,2H).LCMS(ESI):m/z 348.1(M+H)+.
実施例22
実施例22
N-(4-メトキシ-3-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)フェニル)アクリルアミドの調製
4-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1-メトキシベンゼン(4.0g、14.29mmol)およびトリエチルホスファイト(9.00mL、155.17mmol)の混合物を130℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50% EtOAc)によって精製し、表題化合物(5.3g、88%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.41-7.38(m,2H),6.97-6.95(m,1H),3.98-3.89(m,4H),3.78(s,3H),3.18(d,J=22.0,2H),1.16(t,J=7.2Hz,6H).
ジエチル5-ブロモ-2-メトキシベンジルホスホネート(500mg、1.48mmol)のトルエン(10mL)中の溶液に0℃でナトリウムtert-ペントキシド(71mg、2.97mmol)を添加した。0℃で20分間撹拌した後、trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルバルデヒド(中間体A、267mg、1.48mmol)のTHF(10mL)中溶液を滴加し、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~5% EtOAc)によって精製し、表題化合物(540mg、90%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(d,J=2.4Hz,1H),7.35(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.54(d,J=16.0Hz,1H),6.26(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),3.78(s,3H),2.31-2.17(m,1H),2.17-2.06(m,1H),1.91-1.82(m,4H),1.34-1.20(m,4H).
4-ブロモ-1-メトキシ-2-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ベンゼン(540mg、1.49mmol)のDMSO(2mL)中の溶液に、CuI(29mg、0.15mmol)、K3PO4(1188mg、4.46mmol)、NH3
・H2O(0.27mL、3.57mmol)およびN1,N2-ビス(5-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)オキサルアミド(62mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物をN2下、120℃で16時間攪拌した。反応物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~2% EtOAc)によって精製し、表題化合物(300mg、67%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 6.72-6.63(m,2H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),6.46-6.39(m,1H),5.99(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),4.58(s,2H),3.64(s,3H),2.31-2.17(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.92-1.82(m,4H),1.34-1.23(m,4H).
表題化合物(90.6mg、77%)を白色固体として得た。これは、実施例2について概説した手順に従って、4-メトキシ-3-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)アニリン(200mg、0.75mmol)および塩化アクリロイル(0.06mL、0.75mmol)から調製した。これを分取TLC(石油エーテル中3% EtOAc)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.01(s,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.60(d,J=15.6Hz,1H),6.35(dd,J=15.6,10.0Hz,1H),6.20(d,J=16.0Hz,1H),6.07(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),5.72(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.21-2.07(m,2H),1.91-1.84(m,4H),1.35-1.22(m,4H).LCMS(ESI):m/z 354.1(M+H)+.
実施例23
実施例23
(E)-N-(3-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4-メトキシフェニル)アクリルアミドの調製
表題化合物(140mg、14%)を無色油状物として得た。これは、実施例22、工程2について概説した手順に従って、ジエチル5-ブロモ-2-メトキシベンジルホスホネート(1.0g、2.97mmol)および4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド(中間体B、880mg、2.97mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.35(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.58(d,J=16.0Hz,1H),6.32(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),3.78(s,3H),2.32-2.28(m,1H),2.05-1.99(m,2H),1.92-1.78(m,4H),1.44-1.38(m,2H).
表題化合物(50mg、41%)を褐色固体として得た。これは、実施例22、工程3について概説した手順に従って、(E)-4-ブロモ-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-1-メトキシベンゼン(140mg、0.45mmol)から調製した。LCMS(ESI):m/z 268.2(M+H)+.
表題化合物(32.41mg、54%)を白色固体として得た。これは、実施例22、工程4について概説した手順に従って、(E)-3-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4-メトキシアニリン(50mg、0.19mmol)および塩化アクリロイル(0.02mL、0.22mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.00(s,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.64(d,J=16.0Hz,1H),6.38(dd,J=16.0,10.0Hz,1H,1H),6.20(d,J=16.0Hz,1H),6.10(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),5.71(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.33-2.30(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.91-1.80(m,4H),1.46-1.37(m,2H).LCMS(ESI):m/z 322.1(M+H)+.
実施例24
実施例24
N-(6-メトキシ-2-フェニル-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン(1.0g、5.91mmol)およびNCS(870mg、6.5mmol)のDMF(20mL)中の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20% EtOAc)によって精製し、褐色固体として表題化合物(1.0g、83%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),4.03(s,3H);LCMS(ESI):m/z 204.0(M+H)+.
5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン(800mg、3.93mmol)およびCuBr2(1.5g、6.68mmol)のMeCN(80mL)中の溶液に、t-BuONO(810mg、7.86mmol)を添加した。反応溶液を60℃で2時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20% EtOAc)によって精製し、表題化合物(560mg、53%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.30(s,1H),4.15(s,3H).
2-ブロモ-5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(500mg、1.87mmol)、フェニルボロン酸(273mg、2.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(137mg、0.19mmol)、Na2CO3(594mg、5.61mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)および水(6mL)中の混合物を100℃で1時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~15% EtOAc)によって精製し、表題化合物(407mg、82%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.50-7.46(m,3H),4.15(s,3H);LCMS(ESI):m/z 264.9(M+H)+.
3-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロ-6-フェニルピリジン(570mg、2.15mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(790mg、2.58mmol)、K3PO4(1.37g、6.46mmol)、Xphos(103mg、0.22mmol)およびXphos Pd G3(182mg、0.22mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)および水(4mL)中の溶液を100℃で2時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~15% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(700mg、80%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.18(s,1H),7.57-7.55(m,2H),7.46-7.45(m,3H),6.55(d,J=16.0Hz,1H),6.36(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),4.09(s,3H),2.24-2.22(m,1H),2.21-1.98(m,5H),1.43-1.39(m,2 H),1.27-1.23(m,2H);LCMS(ESI):m/z 407.1(M+H)+.
2-メトキシ-5-ニトロ-6-フェニル-3-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン(300mg、0.74mmol)およびNH4Cl(390mg、7.38mmol)のTHF(15mL)および水(15mL)中の溶液に、鉄粉(21mg、3.69mmol)を添加した。混合物を70℃で16時間撹拌した。フィルタにかけた後、濾液をEtOAc(50mL×2)および水(50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、表題化合物(250mg、90%)を褐色固体として得た。LCMS(ESI):m/z 377.2(M+H)+.
6-メトキシ-2-フェニル-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-アミン(150mg、0.40mmol)およびTEA(0.11mL、0.80mmol)のDCM(30mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(43mg、0.48mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、DCM(30mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm×5μm;水(0.2%FA)-ACN;75/100)で精製し、表題化合物(32.1mg、18%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.58 s,1H),7.65-7.63(m,2H),7.52-7.44(m,3H),6.59(d,J=16.0Hz,1H),6.40-6.33(m,2H),6.15-6.13(dd,J=16.8,10.8Hz,1H),5.75(d,J=10.8Hz,1H),3.99(s,3H),2.19-2.16(m,1H),2.04-1.97(m,5H),1.42-1.35(m,2H),1.30-1.23(m,2H);LCMS(ESI):m/z 431.2(M+H)+.
実施例25
実施例25
N-(2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
2-ブロモ-5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(3.0g、11.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(410mg、0.56mmol)およびTEA(5.67g、56.08mmol)のメタノール(150mL)中の混合物を、CO(15Psi)下、60℃で16時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20% EtOAc)によって精製し、表題化合物(1.7g、61%)を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.43(s,1H),4.16(s,3H),4.02(s,3H).
メチル5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピコリネート(2.0g、8.11mmol)およびNH4Cl(4.34g、81.1mmol)のTHF(100mL)および水(100mL)中の混合物に、鉄粉(2.26g、40.55mmol)を添加し、混合物を70℃で16時間撹拌した。反応溶液をフィルタにかけ、EtOAc(50mL×2)で抽出し、濃縮し、表題化合物(1.5g、85%)を褐色固体として得た。LCMS(ESI):m/z 217.0(M+H)+.
メチル3-アミノ-5-クロロ-6-メトキシピコリネート(400mg、1.85mmol)およびLiAlH4(210mg、5.54mmol)のTHF(30mL)中の混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応溶液を水(0.2mL)、15% NaOH溶液(0.2mL)、H2O(0.2mL)でクエンチした。溶液をMgSO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、表題化合物(330mg、95%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(s,1H),4.62(s,2H),3.98(s,3H),3.49(s,2H),3.43(s,1H).
表題化合物(280mg、53%)を褐色油状物として得た。これは、実施例24、工程4について概説した手順に従って、(3-アミノ-5-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(300mg、1.59mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(580mg、1.91mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.10(s,1H),6.52(d,J=16.0Hz,1H),6.14(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),4.61(d,J=2.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.81(s,1H),3.33(s,2H),2.24-2.22(m,1H),2.21-1.96(m,5H),1.42-1.38(m,2H),1.27-1.24(m,2H);LCMS(ESI):m/z 331.1(M+H)+.
表題化合物(7.46mg、6%)を白色固体として得た。これは、実施例24、工程6について概説した手順に従って、(3-アミノ-6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)メタノール(100mg、0.30mmol)および塩化アクリロイル(33mg、0.36mmol)から調製した。これを分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm×5μm;水(0.2%FA)-ACN;60/90)によって精製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),7.99(s,1H),6.53(d,J=16.4Hz,1H),6.44(d,J=16.4Hz,1H),6.31-6.22(m,2H),5.81(d,J=10.0Hz,1H),4.73(s,2H),3.96(s,3H),3.16(s,1H),2.16-2.10(m,1H),2.09-1.94(m,5H),1.42-1.35(m,2H),1.30-1.20(m,2H);LCMS(ESI):m/z 385.1(M+H)+.
実施例26
実施例26
N-(2,6-ジメトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
5-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン(1.0g、4.91mmol)の0.5N HCl/MeOH(25mL)中の溶液に、t-BuONO(2.5g、24.56mmol)を0℃で添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。次いで、水(100mL)を残渣に添加した。1M NaOHでpHを9に調整し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(400mg、37%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.45 s,1H),4.14(s,3H),4.13(s,3H).
3-クロロ-2,6-ジメトキシ-5-ニトロピリジン(400mg、1.83mmol)およびNH4Cl(980mg、18.3mmol)のTHF(20mL)および水(20mL)中の混合物に、鉄粉(510mg、9.15mmol)を添加した。混合物を70℃で16時間撹拌した。反応溶液をフィルタにかけ、EtOAc(30mL×3)で洗浄した。有機層をH2O(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(300mg、87%)を褐色油状物として得た。LCMS(ESI):m/z 188.9(M+H)+.
表題化合物(300mg、57%)を黄色固体Iとして得た。これは、実施例24、工程4について概説した手順に従って、5-クロロ-2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-アミン(300mg、1.59mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(580mg、1.91mmol)から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(s,1H),6.49(d,J=16.0Hz,1H),5.94(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.37(s,2H),2.24-2.22(m,1H),2.21-1.94(m,5H),1.43-1.36(m,2H),1.27-1.19(m,2H);LCMS(ESI):m/z 331.1(M+H)+.
表題化合物(84.64mg、47%)を白色固体として得た。これは、実施例24、工程6について概説した手順に従って、2,6-ジメトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-アミン(150mg、0.45mmol)および塩化アクリロイル(49mg、0.54mmol)から調製した。これを分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm×5μm;水(0.2% FA)-ACN;70/100)で精製し、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.77 s,1H),7.48 s,1H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),6.43(d,J=16.8Hz,1H),6.29(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),6.10(dd,J=16.0Hz,6.8Hz,1H),5.77(d,J=10.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),2.16-2.10(m,1H),2.09-1.93(m,5H),1.42-1.35(m,2H),1.30-1.19(m,2H);LCMS(ESI):m/z 385.1(M+H)+.
実施例27
実施例27
(E)-N-(4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリミジン-2-イル)アクリルアミドの調製
化合物2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン(5.0g、27.9mmol)およびFe(acac)3(1.0g、2.8mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、0℃でメチルマグネシウムブロミド(18.6mL、55.9mmol、2-メチルテトラヒドロフラン中3.0mol/L)を滴加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。混合物を水(300mL)で希釈し、混合物をEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(2.9g、66%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.07(s,1H),3.93(s,3H),2.46(s,3H).
AIBN(100mg、0.63mmol)、NBS(3.1g、17.6mmol)および2-クロロ-5-メトキシ-4-メチル-ピリミジン(2.0g、12.6mmol)のCCl4(60mL)中の混合物をN2下、80℃で16時間撹拌した。水(30mL)を溶液に添加し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20% EtOAc)によって精製し、表題化合物(2.7g、純度50%、残留出発物質)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.26(s,1H),4.46(s,2H),4.02(s,3H).
4-(ブロモメチル)-2-クロロ-5-メトキシ-ピリミジン(2.6g、5.5mmol)およびトリエチルホスファイト(1.0mL、17.2mmol)の混合物を130℃で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30% EtOAc)によって精製し、表題化合物(1.5g、93%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.17(s,1H),4.17-4.12(m,4H),3.46(d,J=26.8Hz,2H),2.77(s,3H),1.34-1.31(m,6H).
ジエチル((2-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イル)メチル)ホスホネート(1.2g、4.07mmol)のトルエン(20mL)中溶液に、0℃でナトリウムtert-ペントキシド(600mg、5.45mmol)を添加した。0℃で20分間撹拌した後、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド(中間体B、1.2g、8.14mmol)のTHF(20mL)中溶液を滴加し、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20% EtOAc)によって精製し、表題化合物(700mg、60%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.22(dd,J=15.6,6.8Hz,1H),6.74(d,J=15.6Hz,1H),3.95(s,3H),2.36-3.34(m,1H),2.17-2.15(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.70-1.62(m,2H).
(E)-2-クロロ-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリミジン(200mg、0.69mmol)、tert-ブチルカルバメート(243mg、2.08mmol)、K2CO3(287mg、2.08mmol)、Pd(OAc)2(16mg、0.07mmol)およびキサントホス(80mg、0.14mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中の混合物を120℃で16時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)に注ぎ入れ、EtAOc(50mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%EtOAc)によって精製し、表題化合物(50mg、16%)を無色油状物として得た。LCMS(ESI):m/z 370.1(M+H)+.
(E)-tert-ブチル(4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリミジン-2-イル)カルバメート(50mg、0.17mmol)のDCM(3mL)中の混合物に、TFA(1mL)を0℃で添加した。溶液を0℃で3時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗製表題化合物(40mg、86%)を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.97(s,1H),7.04-7.00(m,1H),6.71(d,J=15.6Hz,1H),4.70(s,2H),3.83(s,3H),2.40-2.35(m,1H),2.22-2.15(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.90-1.56(m,4H);LCMS(ESI):m/z 270.1(M+H)+.
(E)-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリミジン-2-アミン(30mg、0.11mmol)およびTEA(0.05mL、0.33mmol)をのDCM(7.5mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(31mg、0.33mmol)を0℃で添加した。反応溶液を2時間撹拌した。反応溶液を水(30mL)に注ぎ入れ、DCM(30mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗製表題化合物(20mg、48%)を褐色固体として次工程のために直接得た。LCMS(ESI):m/z 378.1(M+H)+.
(E)-N-アクリロイル-N-(4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-5-メトキシピリミジン-2-イル)アクリルアミド(20mg、0.05mmol)のTHF(2mL)中の混合物に、水酸化ナトリウム(2.0M、3.0mL、6.0mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。これを分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um、水(0.2% FA)-ACN、40/70)によって精製し、表題化合物(2.11mg、12%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.15-7.10(m,1H),6.79-6.70(m,2H),6.50(d,J=16.8Hz,1H),5.86-5.82(m,1H),3.97(s,3H),2.40-2.35(m,1H),2.22-2.15(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.90-1.56(m,4H);LCMS(ESI):m/z 324.1(M+H)+.
実施例28
実施例28
3-アクリルアミド-6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)の調製
3-アミノ-6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピコリノニトリル(100mg、0.31mmol)のMeOH(10mL)およびDMSO(1mL)中の溶液に、NaOH(139mg、1.23mmol)、H2O2(0.15mL、0.15mmol)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc(50mL×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(90mg、85%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.60(s,1H),7.07(s,1H),6.50(d,J=16.0Hz,1H),6.26(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),5.57(s,2H),5.31(s,1H),3.90(s,3H),2.23-2.10(m,1H),2.03-1.92(m,5H),1.47-1.35(m,2H),1.25-1.14(m,2H).
3-アミノ-6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピコリンアミド(90mg、0.26mmol)、TEA(0.07mL、0.52mmol)のDCM(6mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(0.02mL、0.26mmol)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(30mL×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm×5μm;水(0.2%FA)-ACN;70/100)で精製し、表題化合物(30.0mg、29%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(s,1H),9.07(s,1H),8.26(s,1H),8.01(s,1H),6.53(d,J=16.4Hz,1H),6.42-6.31(m,2H),6.25(d,J=16.8Hz,1H),5.84(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),3.97(s,3H),2.31-2.14(m,2H),1.98-1.82(m,4H),1.42-1.19(m,4H).LCMS(ESI):m/z 398.1(M+H)+.
実施例29
実施例29
(E)-N-(5-シアノ-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミドの調製
4-クロロ-5-ヨードピリジン-2-アミン(500mg、1.96mmol)のNMP(5mL)中の溶液に、Zn(CN)2(127mg、1.08mmol)およびPd(PPh3)4(341mg、0.29mmol)を添加した。混合物を、N2下、130℃で5時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、得られた混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50mL×2)、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(240mg、80%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.39(s,1H),7.38(s,2H),6.61(s,1H).
(E)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(156mg、0.57mmol)、Xphos(25mg、0.05mmol)、K3PO4(332mg、1.56mmol)、Pd(OAc)2(12mg、0.05mmol)および6-アミノ-4-クロロニコチノニトリル(80mg、0.52mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)および水(1.2mL)中の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(40mL×2)、有機層を合わせた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM中10% MeOH)によって精製し、表題化合物(60mg、44%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.33(s,1H),6.61-6.53(m,2H),6.46(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),4.87(s,2H),2.36-2.34(m,1H),2.22-2.11(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.66-1.58(m,2H).
(E)-6-アミノ-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)ニコチノニトリル(45mg、0.17mmol)、DIPEA(0.06mL、0.34mmol)のDCM(4mL)中の混合物に、-78℃で塩化アクリロイル(0.01mL、0.17mmol)を添加した。混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈した。得られた溶液をDCM(20mL×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(ジクロロメタン中10%メタノール)によって精製し、表題化合物(50mg、79%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z 372.1(M+H)+.
(E)-N-アクリロイル-N-(5-シアノ-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド(50mg、0.13mmol))のTHF(4mL)中の混合物に、水酸化ナトリウム溶液(2.0M、2.0mL、6.0mmol)を添加し、0℃で30分間撹拌した。反応物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm×5μm;水(0.2%FA)-ACN;60/90)で精製し、表題化合物(15.5mg、36%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.58(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),6.80-6.64(m,2H),6.53(d,J=16.8Hz,1H),6.29(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.92(d,J=10.4Hz,1H),2.44-2.31(m,1H),2.24-2.12(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.88-1.72(m,2H),1.70-1.64(m,2H).LCMS(ESI):m/z 318.1(M+H)+.
実施例30
実施例30
2-(((6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アミノ)メチル)アクリル酸の調製
DIPEA(0.42mL、2.5mmol)、6-メトキシ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-アミン(中間体D、500mg、1.66mmol)および2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)アクリル酸(1.0g、4.5mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、HATU(696mg、1.83mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30 mm*5um、水(0.2% FA)-ACN、52%~82%)によって精製し、30mgの粗製生成物を得た。粗製生成物を分取TLC(DCM中10%MeOH)によってさらに精製し、表題化合物(9.6mg、2%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.35(d,J=2.8Hz,1H),7.09(d,J=2.8Hz,1H),6.40(d,J=16.0Hz,1H),6.16(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),5.89(s,1H),5.38(s,1H),3.82(s,2H),3.74(s,3H),2.24-2.20(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.90-1.80(m,4H),1.33-1.20(m,4H).LCMS(ESI):m/z 385.2(M+H)+.
実施例31
実施例31
2-(((6-シアノ-5-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピリジン-3-イル)アミノ)メチル)アクリル酸の調製
4,4,5,5-テトラメチル-2-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(396mg、1.3mmol)、K3PO4(829mg、3.91mmol)、Xphos Pd G3(55mg、0.07mmol)、Xphos(31mg、0.07mmol)、5-アミノ-3-クロロピコリノニトリル(200mg、1.3mmol)および1,4-ジオキサン(6mL)および水(1mL)中の混合物を100℃で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(350mg、91%)を得た。LCMS(ESI):m/z 296.1(M+H)+.
DMAP(8mg、0.07mmol)、5-アミノ-3-((E)-2-(trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ビニル)ピコリノニトリル(200mg、0.68mmol)、2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)アクリル酸(439mg、2.03mmol)およびT3P(1.29g、2.03mmol、酢酸エチル中50%)の酢酸エチル(3mL)中の混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層を水(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~15% EtOAc)によって精製し、100mgの粗製生成物を得た。粗製生成物を分取HPLC(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um、水(0.2% FA)-ACN、60%~90%)によってさらに精製し、表題化合物(27.5mg、11%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.95(d,J=2.4Hz,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),6.63(d,J=16.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.29(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),5.92(s,1H),4.73(s,1H),4.14(s,2H),2.28-2.18(m,1H),2.10-1.97(m,5H),1.51-1.34(m,2H),1.32-1.14(m,2H).LCMS(ESI):m/z 380.2(M+H)+.
実施例32
実施例32
(E)-N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミドの調製
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(2.0g、10.05mmol)のTFA(20mL)中の氷冷溶液に、硝酸(2.0mL、44.44mmol)を0℃で滴加した。30分後、氷浴を取り除き、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を水(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~15%酢酸エチル)によって精製し、黄色固体として表題化合物(2.0g、82%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=1.6Hz,1H),4.85(t,J=8.8Hz,2H),3.43(t,J=8.8Hz,2H).
7-ブロモ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(1.0g、4.1mmol)のエタノール(10mL)および水(2mL)中溶液に、鉄粉(2.3g、40.98mmol)およびNH4Cl(2.2g、40.98mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、エタノール(10mL)で洗浄し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、ブライン(20mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~35%酢酸エチル)によって精製し、黄色固体として表題化合物(770mg、88%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 6.49(s,1H),6.47(s,1H),4.76(s,2H),4.43(t,J=8.8Hz,2H),3.14(t,J=8.8Hz,2H).
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(200mg、0.93mmol)、(E)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(305mg、1.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(68mg、0.09mmol)およびK2CO3(387mg、2.8mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)および水(1mL)中の混合物をN2下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30%酢酸エチル)によって精製し、黄色固体として表題化合物(200mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 6.38(s,1H),6.35(s,1H),6.26(d,J=16.4Hz,1H),6.17(dd,J=16.4,6.4Hz,1H),4.49(s,2H),4.40(t,J=8.8Hz,2H),3.01(t,J=8.4Hz,2H),2.30-2.20(m,1H),2.08-1.96(m,2H),1.95-1.77(m,4H),1.44-1.31(m,2H).
(E)-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(150mg、0.54mmol)およびDIPEA(0.19mL、1.07mmol)のDCM(3mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(0.04mL、0.48mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で15分間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(30mL×2)で抽出し、水(10mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.2%FA)-ACN、55%~85%)によって精製し、表題化合物(127.55mg、71%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.96(s,1H),7.43(s,1H),7.40(s,1H),6.43-6.18(m,4H),5.69(d,J=2.4Hz,1H),4.54(t,J=8.8Hz,2H),3.15(t,J=8.8Hz,2H),2.35-2.27(m,1H),2.09-1.97(m,2H),1.96-1.79(m,4H),1.46-1.34(m,2H);LCMS(ESI):m/z 334.1(M+H)+.
実施例33
実施例33
N-(7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミドの調製
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(200mg、0.93mmol)、(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸(184mg、1.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(68mg、0.09mmol)、K2CO3(387mg、2.8mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)および水(1mL)中の混合物をN2下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30%酢酸エチル)によって精製し、黄色固体として表題化合物(180mg、76%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),6.50(s,1H),6.49(s,1H),4.60(s,2H),4.40(t,J=8.8Hz,2H),3.08(t,J=8.8Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,6H).
7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(180mg、0.71mmol)およびDIPEA(0.25mL、1.42mmol)のDCM(3mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(0.05mL、0.64mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で15分間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(30mL×2)で抽出し、水(20mL×3)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.2%FA)-ACN、60%~90%)によって精製し、表題化合物(93.51mg、42%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.01(s,1H),7.54-7.51(m,4H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),6.42(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.23(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.71(d,J=10.0Hz,1H),4.51(t,J=8.8Hz,2H),3.19(t,J=8.8Hz,2H),2.92-2.82(m,1H),1.19(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 308.1(M+H)+.
実施例34
実施例34
N-(7-(((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミドの調製
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(6.0g、30.14mmol)およびNCS(4.0g、30.14mmol)のMeCN(60mL)中の混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~5% EtOAc)によって精製し、黄色油状物として表題化合物(6.5g、92%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.25(s,1H),7.17(s,1H),4.64(t,J=8.8Hz,2H),3.31(t,J=8.8Hz,2H).
7-ブロモ-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(3.0g、12.85mmol)の無水THF(40mL)中の攪拌溶液に、n-BuLi(6.17mL、15.42mmol、ヘキサン中2.5 M溶液)を-78℃で10分間にわたって滴加し、同じ温度で1時間攪拌した。この反応混合物に、DMF(2.97mL、38.55mmol)を-78℃で滴加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液(20mL)を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~15%酢酸エチル)によって精製し、黄色固体として表題化合物(1.5g、64%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.14(s,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.36(d,b=2.0Hz,1H),4.77(t,J=8.8Hz,2H),3.26(t,J=8.8Hz,2H).
5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルバルデヒド(1.5g、8.21mmol)のMeOH(40mL)中の攪拌溶液に、NaBH4(1.56g、41.07mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をNH4Cl溶液(50mL)でクエンチした。次いで、水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(1.4g、92%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.10(s,1H),7.10(s,1H),4.65-4.60(m,4H),3.21(t,J=8.8Hz,2H),2.07(t,J=5.6Hz,1H).
(5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)メタノール(700mg、3.79mmol)のDCM(7mL)中の混合物に、0℃でPBr3(0.14mL、1.52mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をNaHCO3溶液(5mL)でクエンチした。混合物をDCM(100mL×2)で抽出し、水(30mL×3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(720mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.11(s,1H),7.11(s,1H),4.67(t,J=8.8Hz,2H),4.42(s,2H),3.22(t,J=8.8Hz,2H).
trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノール(326mg、1.94mmol)のDMF(5mL)中溶液に、0℃でNaH(鉱油中60%、78mg、3.23mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、7-(ブロモメチル)-5-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(400mg、1.62mmol)を添加し、混合物を60℃で30分間撹拌した。混合物を水(10 mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×2)で希釈し、水(100mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~5%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(450mg、83%)を無色液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.15(s,1H),7.08(s,1H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),4.49(s,2H),3.37-3.29(m,1H),3.20(t,J=8.8Hz,2H),2.24-2.17(m,2H),2.04-1.97(m,3H),1.42-1.29(m,4H).
5-クロロ-7-(((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン(450mg、1.34mmol)、CuI(26mg、0.13mmol)、NH3
.H2O(0.49mL、4.03mmol)、N1,N2-ビス(5-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)オキサラミド(57mg、0.13mmol)およびK3PO4(856mg、4.03mmol)のDMSO(5mL)中溶液を120℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(100mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50% EtOAc)によって精製し、表題化合物(170mg、40%)を褐色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.55(s,1H),6.55(s,1H),4.54-4.47(m,4H),3.48-3.28(m,3H),3.13(t,J=8.4Hz,2H),2.25-2.15(m,2H),2.05-1.95(m,3H),1.43-1.28(m,4H);LCMS(ESI):m/z 316.1(M+H)+.
7-(((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)メチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(170mg、0.54mmol)、DIPEA(70mg、0.54mmol)のDCM(4mL)中溶液を0℃で15分間攪拌した。次いで、これに塩化アクリロイル(59mg、0.65mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLC(3_Phenomenex Luna C 18 75*30 mm*3um、水(0.2% FA)-ACN、60~90%)によって精製し、表題化合物(99.85mg、50%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.57(s,1H),7.35(s,1H),7.14(s,1H),6.40(d,J=16.8Hz,1H),6.22(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.73(d,J=10.4Hz,1H),4.58(t,J=8.8Hz,2H),4.51(s,2H),3.40-3.28(m,1H),3.20(t,J=8.8Hz,2H),2.25-2.15(m,2H),2.04-1.95(m,3H),1.39-1.26(m,4H);LCMS(ESI):m/z 370.1(M+H)+.
実施例35
実施例35
(R,E)-N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミドおよび(S,E)-N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミドの調製
2-ブロモフェノール(25.0g、144.5mmol)およびCs2 CO3(94.0g、289mmol)のアセトニトリル(250mL)中の混合物に、3-ブロモプロパ-1-エン(21.0g、173.4mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を水(500mL)でクエンチし、EtOAc(1.0L)で希釈し、水(500mL×2)で洗浄した。有機層をNa 2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、表題化合物(30.0g、97%)を無色液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.60-7.48(m,1H),7.29-7.19(m,1H),6.95-6.78(m,2H),6.13-6.01(m,1H),5.56-5.44(m,1H),5.36-5.25(m,1H),4.66-4.57(m,2H).
1-(アリルオキシ)-2-ブロモベンゼン(10.0g、46.93mmol)のヘキサン(100mL)中の混合物に、ジエチルアルミニウムクロリド(46.93mL、46.93mmol、ヘキサン中1.0M溶液)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(300mL)で希釈し、水(150mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル100%)によって精製し、表題化合物(7.0g、70%)を無色液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.77(t,J=7.6Hz,1H),6.08-5.93(m,1H),5.60(s,1H),5.14-5.11(m,1H),5.10-5.07(m,1H),3.45(d,J=6.4Hz,2H).
2-アリル-6-ブロモフェノール(5.0g、23.47mmol)およびAl(OTf)3(556mg、1.17mmol)のCH3NO2(80mL)中の溶液を100℃で3時間撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層を水(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル100%)によって精製し、表題化合物(2.0g、40%)を無色液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.26(d,J=7.2Hz,1H),7.08(d,J=7.2Hz,1H),6.71(t,J=7.6Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),3.41(dd,J=15.6,8.8Hz,1H),2.92(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),1.52(d,J=6.0Hz,3H).
7-ブロモ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン(1.0g、4.69mmol)のTFA(10mL)中の氷冷溶液に、硝酸(0.65mL、9.39mmol)を0℃で滴加した。30分後、氷浴を取り除き、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAC(100mL×3)で抽出した。有機層を水(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~15% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(1.0g、83%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.29(d,J=1.2Hz,1H),8.01(d,J=1.2Hz,1H),5.28-5.15(m,1H),3.52(dd,J=16.0,9.2Hz,1H),3.01(dd,J=16.0,7.6Hz,1H),1.58(d,J=5.6Hz,3H).
7-ブロモ-2-メチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(1.0g、3.87mmol)のエタノール(5mL)および水(5mL)中の溶液に、鉄(2.2g、38.75mmol)およびNH4Cl(2.1g、38.75mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、エタノール(10mL)で洗浄し、濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、ブライン(30mL×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~35%酢酸エチル)によって精製し、黄色液体として表題化合物(850mg、96%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.64(d,J=1.2Hz,1H),6.49(d,J=1.2Hz,1H),5.01-4.87(m,1H),3.49,(s,2H),3.33(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),2.83(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),1.49(d,J=6.0Hz,3H).
7-ブロモ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(400mg、1.75mmol)、(E)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(573mg、2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(128mg、0.18mmol)、K2CO3(727mg、5.26mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)および水(2mL)中の混合物をN2下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30%酢酸エチル)によって精製し、黄色液体として表題化合物(450mg、87%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.50(d,J=2.4Hz,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.39(d,J=16.0Hz,1H),6.24(dd,J=16.0,6.4Hz,1H),4.93-4.81(m,1H),3.36(s,2H),3.20(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),2.73(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),2.28-2.18(m,1H),2.17-2.07(m,2H),1.96-1.69(m,4H),1.56-1.50(m,2H),1.46(d,J=6.4Hz,3H).
工程7:(R,E)-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミンおよび(S,E)-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン
(E)-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(450mg、1.53mmol)をSFC(daicel chiralpak ad-h(250mm*30mm、5um)、0.1% NH3
・H2O MeOH、40%-40%)によって分離し、無色油状物として(R,E)-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン、および無色油状物として(S,E)-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミンを得た。SFCからの第1の溶出物=エナンチオマーA(180mg、40%)およびSFCからの第2の溶出物=エナンチオマーB(180mg、40%)。
工程8:(E)-N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド、エナンチオマーC
エナンチオマーA(180mg、0.61mmol)およびDIPEA(79mg、0.61mmol)のDCM(2mL)の溶液を室温で5分間撹拌した。次いで、その中に塩化アクリロイル(56mg、0.61mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30 mm*5um、水(0.2% FA)-ACN、62~92%)によって精製し、表題化合物エナンチオマーC(144.3mg、67%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35(s,1H),7.23(s,1H),7.16(s,1H),6.46-6.37(m,2H),6.35-6.27(m,1H),6.22(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.75(d,J=10.0Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),3.29(dd,J=15.6,8.8Hz,1H),2.80(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),2.17-2.08(m,2H),1.92-1.70(m,4H),1.58-1.50(m,2H),1.48(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI):m/z 348.1(M+H)+.
工程9:(E)-N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミド、エナンチオマーD
DIPEA(79.3mg、0.61mmol)およびエナンチオマーB(180mg、0.61mmol)のDCM(2mL)中の溶液を室温で5分間撹拌し、次いで、その中に塩化アクリロイル(56mg、0.61mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30 mm*5um、水(0.2% FA)-ACN、62~92%)によって精製し、表題化合物エナンチオマーD(128.46mg、60%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35(s,1H),7.23(s,1H),7.16(s,1H),6.46-6.37(m,2H),6.34-6.27(m,1H),6.22(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),5.75(d,J=10.0Hz,1H),5.01-4.90(m,1H),3.29(dd,J=15.6,8.8Hz,1H),2.80(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),2.18-2.07(m,2H),1.91-1.69(m,4H),1.58-1.51(m,2H),1.48(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI):m/z 348.1(M+H)+.
実施例36
実施例36
(E)-N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アクリルアミドの調製
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(300mg、1.4mmol)、2-[(E)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(458mg、1.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(102mg、0.14mmol)およびK2CO3(581mg、4.2mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の混合物をN2下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30%酢酸エチル)によって精製し、黄色固体として表題化合物(350mg、89%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.49(s,1H),6.49(s,1H),6.37(d,J=16.0Hz,1H),6.28(dd,J=16.0Hz,6.8Hz,1H),4.54(t,J=8.8Hz,2H),3.12(t,J=8.8Hz,2H),2.24-2.20(m,1H),2.11-2.10(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.85-1.69(m,4H).LCMS(ESI):m/z 280.2(M+H)+.
2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(150mg、0.72mmol)、炭酸カリウム(198mg、1.43mmol)、ヨウ化ナトリウム(107mg、0.72mmol)および(E)-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(200mg、0.72mmol)のDMF(3mL)中の反応混合物を60℃で16時間撹拌した。次いで、これをH2O(20mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(50mL×2)で抽出し、H2O(20mL×2)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~17% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(200mg、68%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.49(s,1H),6.44(s,1H),6.39(d,J=16.0Hz,1H),6.29(dd,J=16.0Hz,6.8Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),4.54(t,J=8.8Hz,2H),3.96-3.86(m,2H),3.69-3.65(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.29-3.26(m,2H),3.14(t,J=8.8Hz,2H),2.24-2.20(m,1H),2.14-2.10(m,2H),1.93-1.65(m,10H),1.35-1.22(m,2H);LCMS(ESI):m/z 408.3(M+H)+.
工程3:(E)-N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)アクリルアミド
(E)-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-N-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(100mg、0.25mmol)およびTEA(0.04mL、0.27mmol)のDCM(2mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(0.02mL、0.25mmol)をN2下、0℃で滴加した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、DCM(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%EtOAc)により精製し、表題化合物(70mg、62%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.98(s,1H),6.90(s,1H),6.40-6.27(m,3H),6.14-6.04(m,1H),5.50(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),4.67(t,J=8.8Hz,2H),4.61-4.58(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.94-3.76(m,3H),3.73-3.60(m,1H),3.54-3.41(m,1H),3.21(t,J=8.8Hz,2H),2.26-2.24(m,1H),2.19-2.05(m,2H),1.92-1.67(m,10H),1.54-1.44(m,2H).LCMS(ESI):m/z 485.2(M+Na)+.
(E)-N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-N-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エチル)アクリルアミド(65mg、0.14mmol)のTHF(3mL)およびHCl溶液(1mL、1mmol)中の溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を水(20 mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中50%EtOAc)により精製し、表題化合物(36mg、68%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.93(s,1H),6.89(s,1H),6.47-6.29(m,3H),6.09(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),5.56(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),4.68(t,J=8.8Hz,2H),3.97-3.89(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.43(s,1H),3.23(t,J=8.8Hz,2H),2.26-2.24(m,1H),2.19-2.05(m,2H),1.90-1.76(m,4H),1.65-1.50(m,2H).LCMS(ESI):m/z 378.1(M+H)+.
実施例37
実施例37
(E)-N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミドの調製
2-クロロ-5-フルオロフェノール(20.0g、136mmol)、K2CO3(28.3g、204mmol)、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(29.6g、150mmol)のDMF(200mL)中の反応混合物を135℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(600mL)で希釈し、ブライン(500mL×5)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、表題化合物(31g、86%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.30-7.23(m,1H),6.67(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),6.64-6.56(m,1H),4.85(t,J=5.2Hz,1H),4.01(d,J=5.2Hz,2H),3.79-3.76(m,2H),3.68-3.66(m,2H),1.26-1.20(m,6H).
1-クロロ-2-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-フルオロベンゼン(30.0g、114mmol)およびPPA(30.0g)のトルエン(500mL)中の反応混合物を110℃で5時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液(800mL)でクエンチし、EtOAc(1 L×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル100%)によって精製し、表題化合物(9.0g、46%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.71(d,J=2.4Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.00-6.91(m,2H).
7-クロロ-4-フルオロベンゾフラン(9.0g、52.0mmol)および10% Rh/C(5.0g、4.86mmol)のエタノール(120mL)中の反応混合物をH2(15psi)下で2時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~5% EtOAc)によって精製し、表題化合物(6.0g、66%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.08(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),6.53(t,J=8.4 Hz 1H),4.73(t,J=8.8Hz,2H),3.33(t,J=8.8Hz,2H).
7-クロロ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(200mg、1.16mmol)のTFA(2mL)中の氷冷溶液に、硝酸(0.18mL、2.67mmol)を0℃で滴加した。30分後、氷浴を取り除き、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(50mL)でクエンチし、EtOAC(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中10%EtOAc)により精製し、表題化合物(200mg、82%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.04(d,J=6.8Hz,1H),4.89(t,J=8.8Hz,2H),3.43(t,J=8.8Hz,2H).
7-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(200mg、0.92mmol)およびNH4Cl(490mg、9.19mmol)のTHF(2mL)および水(1mL)中の混合物に、鉄(260mg、4.60mmol)を添加した。混合物をN2下、80℃で2時間撹拌した。混合物をフィルタにかけた。濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(160mg、93%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.59(d,J=8.0Hz,1H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),3.45(s,2H),3.30(t,J=8.8Hz,2H).
(E)-2-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(232mg、0.85mmol)、Xphos Pd G3(36mg、0.04mmol)、Xphos(20mg、0.04mmol)、K3PO4(543mg、2.56mmol)および7-クロロ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(160mg、0.85mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)および水(0.5mL)中の溶液を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を水(50 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(150mg、59%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.58(d,J=8.8Hz,1H),6.32(d,J=16.0 Hz 1H),6.19(dd,J=16.0Hz,6.8 Hz 1H),4.60(t,J=8.8 Hz 2H),3.38(s,2H),3.21(t,J=8.8Hz,2H),2.27-2.17(m,1H),2.16-2.07(m,2H),1.92-1.67(m,4H),1.57-1.48(m,2H).
TEA(0.11mL、0.76mmol)および(E)-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)-4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(150mg、0.50mmol)のDCM(3mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(0.041mL、0.55mmol)を添加した。反応物をN2下、-78℃にて4時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3um、水(0.2% FA)-ACN、59~89%)によって精製して、表題化合物(108mg、61%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.72(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),6.51(dd,J=17.2,10.0Hz,1H),6.41-6.16(m,3H),5.74(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),4.67(t,J=8.8Hz,2H),3.24(t,J=8.8Hz,2H),2.31-2.96(m,1H),2.07-1.98(m,2H),1.96-1.77(m,4H),1.48-1.31(m,2H).LCMS(ESI):m/z 352.2(M+H)+.
実施例38
実施例38
N-(5-((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシルオキシ)キノリン-3-イル)アクリルアミドの調製
キノリン-5-オール(1.0g、6.89mmol)、cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノール(1.2g、6.89mmol)、PPh3(3.6g、13.78mmol)のTHF(15mL)中の混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、DIAD(2.8g、13.78mmol)を0℃の混合物に添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(50mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(340mg、17%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.91(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),8.57(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),4.54-4.35(m,1H),2.44-2.36(m,2H),2.21-2.08(m,3H),1.59-1.50(m,2H),1.35-1.23(m,2H).
m-CPBA(273mg、1.27mmol、85wt%)および5-((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)キノリン(340mg、1.15mmol)のDCM(5mL)中の混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(40mL×2)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0~10%メタノール)によって精製し、表題化合物(320mg、89%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.53(d,J=6.0Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.65(t,J=8.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),2.44-2.36(m,2H),2.19-2.09(m,3H),1.62-1.48(m,4H).
亜硝酸tert-ブチル(0.31mL、2.57mmol)の1,2-ジクロロエタン(5mL)中の溶液、次いで、5-((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)キノリン1-オキシド(320mg、1.03mmol)を滴加し、得られた混合物を60℃で24時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。溶液を水(30mL)でクエンチし、次いで、EtOAc(30mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30%酢酸エチル)によって精製し、黄色固体として表題化合物(190mg、52%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.26(d,J=2.0Hz,1H),8.92(d,J=1.2Hz,1H),8.31(d,J=9.2Hz,1H),7.86(t,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),4.57-4.45(m,1H),2.45-2.39(m,2H),2.22-2.12(m,3H),1.75-1.65(m,2H),1.63(m,2H).
3-ニトロ-5-((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)キノリン1-オキシド(160mg、0.45mmol)のHOAc(4mL)中の混合物に、鉄粉(150mg、2.69mmol)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、フィルタにかけた。次いで、有機混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(120mg、86%)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ 8.40(d,J=2.4Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),4.50-4.37(m,1H),2.39-2.32(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.12-2.02(m,2H),1.65-1.50(m,4H).
5-((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)キノリン-3-アミン(70mg、0.23mmol)のDCM(2mL)中の混合物に、DIPEA(0.07mL、0.45mmol)を添加し、混合物を0℃で5分間撹拌した。塩化アクリロイル(0.03mL、0.34mmol)を0℃で混合物に添加し、反応物を0℃で2時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30 mm*5um、水(0.2% FA)-ACN、50/80)によって精製し、表題化合物(48mg、57%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.06(s,1H),8.91(s,1H),7.78(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.54(d,J=16.8Hz,1H),6.35(dd,J=16.8,10.0 Hz 1H),5.86(d,J=10.0Hz,1H),4.46-4.34(m,1H),2.39-2.36(m,2H),2.18-2.05(m,3H),1.66-1.50(m,4H).LCMS(ESI):m/z 365.1(M+H)+.
実施例39
実施例39
N-(5-((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)-1,6-ナフチリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
エチル5-ブロモ-2-メチルニコチネート(8.0g、32.77mmol)、1,3,5-トリアジン(2.9g、36.05mmol)のDMSO(80mL)中の混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、t-BuOK(12.8g、39.33mmol)を混合物に添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30%酢酸エチル)によって精製し、白色固体として表題化合物(1.2g、16%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),6.62(d,J=7.6Hz,1H).
POCl3(2.49mL、26.66mmol)を3-ブロモ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(1.0g、4.44mmol)に添加した。混合物を100℃で3時間撹拌した。過剰のPOCl3を減圧下で濃縮した。残渣を氷水(50mL)でクエンチした。次いで、溶液を1N NaOH溶液でpH=8に調整した。得られた溶液をEtOAc(50mL×2)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(1.0g、92%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.30(d,J=2.0Hz,1H),8.87(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),8.61(d,J=6.0Hz,1H),8.00(dd,J=6.0,0.8Hz,1H).
3-ブロモ-5-クロロ-1,6-ナフチリジン(400mg、1.64mmol)、trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノール(414mg、2.46mmol)のDMF(8mL)中の混合物に、NaH(鉱油中60%、131mg、3.29mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10%酢酸エチル)によって精製し、白色固体として表題化合物(450mg、73%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.02(d,J=2.4Hz,1H),8.66(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.21(d,J=6.0Hz,1H),7.44(dd,J=6.0,0.8Hz,1H),5.39-5.16(m,1H),2.40-2.38(m,2H),2.15-2.06(m,3H),1.59-1.49(m,4H).
3-ブロモ-5-((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)-1,6-ナフチリジン(200mg、0.53mmol)のDMSO(5mL)中の溶液に、CuI(10mg、0.05mmol)およびK3PO4(426mg、1.6mmol)、NH3
・H2O(0.04mL、1.07mmol、25wt%)およびN1,N2-ビス(5-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)オキサルアミド(22mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を120℃で4時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(150mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.59(d,J=2.8Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.61(d,J=2.8Hz,1H),7.34(d,J=6.0Hz,1H),5.29-5.12(m,1H),4.01(s,2H),2.40-2.37(m,2H),2.17-2.06(m,3H),1.58-1.46(m,4H).
5-((trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)オキシ)-1,6-ナフチリジン-3-アミン(150mg、0.48mmol)、DIPEA(0.13mL、0.96mmol)のDCM(4mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(0.04mL、0.48 mmol)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(30mL×2)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm×5μm;水(0.2%FA)-ACN;55/85)で精製し、表題化合物(89mg、50%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.76(s,1H),9.16(d,J=2.4Hz,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=6.0Hz,1H),7.40(dd,J=6.0,0.8Hz,1H),6.48(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.35(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.86(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),5.44-4.99(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.35-2.23(m,2H),1.99(m,2H),1.70-1.41(m,4H).LCMS(ESI):m/z 366.0(M+H)+.
実施例40
実施例40
(E)-N-(7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)アクリルアミドの調製
4-ブロモ-2-メチルフェノール(23.0g、122.97mmol)の氷酢酸(200mL)中の混合物に、0℃で硝酸(7.09mL、159.87mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を冷水でクエンチし、ジクロロメタン(200mL×2)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル100%)によって精製し、黄色固体として表題化合物(14.0g、49%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 10.83(s,1H),8.11(s,1H),7.56(s,1H),2.34(s,3H).
4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロフェノール(8.5g、36.63mmol)、NH4Cl(19.6g、366.33mmol)のTHF(170mL)中の混合物に、鉄粉(20.0 g、366.33mmol)を添加した。混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、表題化合物(7.4g、100%)を褐色固体として得た。粗製生成物を次の工程に直接使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),4.68(s,1H),3.66(s,2H),2.20(s,3H).
2-アミノ-4-ブロモ-6-メチルフェノール(7.4g、36.62mmol)、トリエトキシメタン(6.1mL、36.62mmol)およびGa(OTf)3(1.9g、3.66mmol)の混合物を室温で30分間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30%酢酸エチル)によって精製し、白色固体として表題化合物(4.8g、62%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.09(s,1H),7.77(s,1H),7.34(s,1H),2.54(s,3H).
AIBN(310mg、1.89mmol)、NBS(3.4g、18.86mmol)および5-ブロモ-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール(4.0g、18.86mmol)のCCl4(40mL)中の混合物を80℃で6時間撹拌した。反応物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出し、合わせた有機層を Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~5%酢酸エチル)によって精製し、白色固体として表題化合物(1.5g、27%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.15(s,1H),7.91(d,J=1.2Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H),4.69(s,2H).
5-ブロモ-7-(ブロモメチル)ベンゾ[d]オキサゾール(1.4g、4.81mmol)およびトリエチルホスファイト(0.83mL、4.81mmol)の混合物を120℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~100% EtOAc)によって精製し、表題化合物(0.87g、52%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.12(s,1H),7.84(s,1H),7.51(s,1H),4.11-4.05(m,4H),3.41(d,J=21.6Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,6H).
ジエチル((5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ホスホネート(800mg、2.3mmol)のトルエン(10mL)中の溶液に、0℃でナトリウムtert-ペントキシド(329mg、2.99mmol)を添加した。混合物を0℃で20分間撹拌した後、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド(中間体B、3.0g、3.45mmol)のTHF(16mL)中の溶液を滴加し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応完了時に、飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(300mg、38%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.13(s,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),6.67(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),6.50(d,J=16.0Hz,1H),2.40-2.29(m,1H),2.23-2.12(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.89-1.74(m,2H),1.70-1.61(m,2H).
(E)-5-ブロモ-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)ベンゾ[d]オキサゾール(150mg、0.44mmol)のDMSO(5mL)中の溶液に、CuI(8mg、0.04mmol)およびK3PO4(350mg、1.32mmol)、NH3
.H2O(0.03mL、0.88mmol、25wt%)およびN1,N2-ビス(5-メチル-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)オキサルアミド(18mg、0.04mmol)を添加した。溶液を、120℃で1時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(10mg、8%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z 279.1(M+H)+.
(E)-7-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)ベンゾ[d]オキサゾール-5-アミン(20mg、0.07mmol)、TEA(0.02mL、0.14mmol)のDCM(2mL)中の混合物に、塩化アクリロイル(0.01mL、0.07mmol)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(20mL×2)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(YMC Triart C18 150*25 mm*5um、水(10mM NH4HCO3)-ACN;51/81)によって精製し、表題化合物(1mg、4%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.14(s,1H),7.81(s,1H),7.67(s,1H),7.41(s,1H),6.66(dd,J=16.0,6.8Hz,1H),6.56(d,J=16.0Hz,1H),6.48(d,J=16.4Hz,1H),6.28(dd,J=16.4,10.4Hz,1H),5.82(d,J=10.4Hz,1H),2.33(s,1H),2.24-2.10(m,2H),1.93(m,2H),1.88-1.73(m,2H),1.70-1.62(m,2H).LCMS(ESI):m/z 333.0(M+H)+.
実施例41
実施例41
N-(5-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミドの調製
工程1:3-(4-イソプロピルフェニル)-2-メトキシ-5-ニトロピリジン
バイアルに、3-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン(284mg、1.2mmol)、(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸(260mg、1.6mmol)、リン酸カリウム(95mg、2.4mmol)、SPhosプレ触媒G3(95mg、0.12mmol)、SPhos(90mg、0.17mmol)、トルエン(10mL)および水(1mL)を入れた。次いで、反応混合物を真空パージ/N2(3×)で再充填した。バイアルに蓋をし、反応混合物を95℃で22時間撹拌した。冷却した反応混合物をiPrOAcで希釈し、Celite(登録商標)のパッドを通してフィルタにかけた。パッドを追加のiPrOAcですすいだ。濾液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)で精製し、3-(4-イソプロピルフェニル)-2-メトキシ-5-ニトロピリジン(312mg、収率91.3%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(d,J=2.7Hz,1H),8.40(d,J=2.7Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.36-7.32(m,2H),4.09(s,3H),3.04-2.91(m,1H),1.30(d,J=6.9Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 273(M+H)+.
工程2:5-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン
EtOH(22mL)に溶解した3-(4-イソプロピルフェニル)-2-メトキシ-5-ニトロ-ピリジン(298mg、1.09mmol)の混合物に、水(4.4mL)中の塩化アンモニウム(585mg、10.9mmol)次いで、鉄粉(306mg、5.47mmol)を添加した。反応混合物を還流下で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Celite(登録商標)のパッドを通してフィルタにかけた。パッドをDCMおよびEtOHで十分にすすいだ。濾液を飽和NaHCO3水溶液で約pH7になるまで塩基性化した後、iPrOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、5-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン196mg(収率74%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64(d,J=2.8Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,2H),7.27(d,J=7.9Hz,2H),7.08(d,J=2.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.40(s,2H),3.01-2.87(m,1H),1.28(d,J=6.9Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 243(M+H)+.
工程3:N-(5-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アクリルアミド
5-(4-イソプロピルフェニル)-6-メトキシピリジン-3-アミン(83mg、0.34mmol)、アクリル酸(125mg、1.72mmol、0.12mL)およびHATU(266mg、0.69mmol、)の無水DMF(3.4mL)中の混合物に、DIPEA(444mg、3.43mmol、0.60mL)を添加し、反応混合物を室温で4日間撹拌した。反応混合物をiPrOAcで希釈し、有機層を水、50%ブライン(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)、続いて逆相分取HPLCによって精製し、表題化合物31mg(収率30.3%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.24(s,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.36-7.28(m,2H),6.42(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.26(dd,J=16.9,2.0Hz,1H),5.78(dd,J=10.0,2.1Hz,1H),3.86(s,3H),2.99-2.87(m,1H),1.24(d,J=6.9Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 297(M+H)+.
実施例42
実施例42
N-(6-メトキシ-5-((E)-2-((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド(化合物43)およびN-(6-メトキシ-5-((E)-2-((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド(化合物44)の調製
5-ブロモ-3-(ジエトキシホスホリルメチル)-2-メトキシ-ピリジン(500mg、1.48mmol)、trans-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド(539mg、2.97mmol)の無水THF(30mL)中の混合物に、ナトリウムtert-ブトキシド(686mg、5.92mmol、3743.9mg)を添加し、反応混合物をN2下、室温で3時間撹拌した。揮発性溶媒を除去し、粗製残渣をiPrOAcで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、(E)-5-ブロモ-2-メトキシ-3-(2-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン(253mg、46.7%)を油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.69(d,J=2.5Hz,1H),6.54(dd,J=16.3,1.3Hz,1H),6.04(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.95(s,3H),3.75-3.65(m,1H),3.29(t,J=11.2Hz,1H),2.60-2.48(m,1H),2.10(m,1H),1.90(m,1H),1.69(m,1H),1.50(m,1H);LCMS(ESI):m/z 366(M+H)+.
20mLバイアルに、(E)-5-ブロモ-2-メトキシ-3-(2-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン(113mg、0.31mmol)、ジフェニルメタンイミン(84mg、0.46mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(59mg、0.62mmol)、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(17mg、0.03mmol)およびトリス(ジベンジリデンテアクトン)ジパラジウム(0)(14mg、0.015mmol)を入れた。脱気したトルエン(2mL)を添加した。バイアルを真空パージ/N2(3×)で再充填し、蓋をした。反応混合物を120℃で18時間撹拌した。反応混合物をiPrOAcおよび水で希釈し、次いで、Celite(登録商標)のパッドを通してフィルタにかけた。二相層を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、中間体(E)-N-(6-メトキシ-5-(2-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジフェニルメタンイミンを得た。次いで、これをTHF(5.6mL)に溶解し、1N HCl(1.4mL、1.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、粗製残渣をDCMで希釈した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でpHが約8になるまで塩基性化し、次いで、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、(E)-6-メトキシ-5-(2-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-アミン(85.3mg、収率78.4%)を油状物として得た。LCMS(ESI):m/z 303(M+H)+.
工程3:N-(6-メトキシ-5-((E)-2-((3S,6S)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミドおよびN-(6-メトキシ-5-((E)-2-((3R,6R)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(E)-6-メトキシ-5-(2-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-アミン(73mg、0.24mmol)、アクリル酸(88mg、1.21mmol、0.084mL)およびHATU(188mg、0.48mmol、)の無水DMF(2.4mL)中の混合物に、DIPEA(313mg、2.42mmol、0.42mL)を添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物をiPrOAcで希釈し、有機層を水、50%ブライン(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:iPrOAc/ヘプタン)によって精製し、ラセミ(E)-N-(6-メトキシ-5-(2-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミドを得た。これをキラルSFC(Chiralpak ADカラム、15% MeOH w/0.1% NH4OH)に供し、N-(6-メトキシ-5-((E)-2-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド、エナンチオマーA、22.7mg(収率26.3%)(保持時間0.796分)およびN-(6-メトキシ-5-((E)-2-(6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ビニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド、エナンチオマーB、11mg(収率12.9%)(保持時間0.964分)を得た。
エナンチオマーA:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.17(s,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),8.12(d,J=2.6Hz,1H),6.57(dd,J=16.3,1.3Hz,1H),6.40(dd,J=17.0,10.0Hz,1H),6.25(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),6.12(dd,J=16.2,7.3Hz,1H),5.77(dd,J=10.0,2.1Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),3.88(s,3H),3.33(t,J=11.1Hz,2H),2.04-1.94(m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.63-1.47(m,2H);LCMS(ESI):m/z 357.2(M+H)+.
エナンチオマーB:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.17(s,1H),8.27(d,J=2.5Hz,1H),8.12(d,J=2.5Hz,1H),6.57(dd,J=16.3,1.2Hz,1H),6.40(dd,J=16.9,10.0Hz,1H),6.25(dd,J=17.0,2.0Hz,1H),6.12(dd,J=16.2,7.3Hz,1H),5.77(dd,J=10.0,2.1Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),3.88(s,3H),3.33(t,J=11.1Hz,2H),2.04-1.94(m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.63-1.47(m,2H);LCMS(ESI):m/z 357.2(M+H)+.
実施例43
実施例43
(R)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミドおよび(S)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミドの調製
5-アミノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(500mg、1.80mmol)、メタクリル酸(464mg、5.39mmol)、TEA(0.55g、5.39mmol)、DMAP(20mg、0.18mmol)およびT3P(1.72g、5.40mmol、酢酸エチル中50%)の酢酸エチル(5mL)中の溶液を室温で16時間撹拌した。この時点で、反応物を濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm×5μm;水(0.2% FA)-ACN;55/85)によって精製し、表題化合物(340mg、55%)を黄色がかった固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),7.83(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),5.94(s,1H),5.56(d,J=1.6Hz,1H),4.73(t,J=8.8Hz,2H),3.45(t,J=8.8Hz,2H),2.98-2.92(m,1H),2.12(s,3H),1.28(d,J=6.8Hz,6H).LCMS(ESI):m/z 347.1(M+H)+.
N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタクリルアミド(210mg、0.61mmol)のDCM(14mL)中の混合物に、H2O2(0.24mL、2.42mmol)およびTFFA(0.43mL、3.03mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を飽和Na2SO3水溶液(5mL)、次いで、飽和NaHCO3水溶液(3mL)で洗浄した。反応物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(62mg、28%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z 385.0(M+Na)+.
工程3:(R)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミドおよび(S)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミドの調製
N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミド(60mg、0.17mmol)をキラルSFC(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10 um);Neu-IPA、35%)によって分離し、表題化合物(R)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミドおよび(S)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチルオキシラン-2-カルボキサミドを白色固体として得た。
SFC上の第1のピーク=エナンチオマーA:収量2.74mg、4%;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.68(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.34(s,1H),4.71(t,J=8.8Hz,2H),3.42(t,J=8.8Hz,2H),3.03-3.00(m,2H),2.93-2.89(m,1H),1.54(s,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 385.0(M+Na)+.
SFC上の第2のピーク=エナンチオマーB:収量8.51mg、14%;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.67(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.33(s,1H),4.70(t,J=8.8Hz,2H),3.41(t,J=8.8Hz,2H),3.06-3.01(m,2H),2.96-2.89(m,1H),1.53(s,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 363.0(M+H)+.
実施例44
実施例44
(S)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミドの調製
(S)-メチルオキシラン-2-カルボキシレート(500mg、4.90mmol)のMeOH(10mL)中の混合物に、0℃でNaOH(205mg、5.1mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。有機層を濃縮し、表題化合物(460mg、85%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
DMAP(11mg、0.09mmol)、5-アミノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(250mg、0.90mmol)、(2S)-オキシラン-2-カルボン酸ナトリウム塩(148mg、1.35mmol)、Et3N(0.38mL、2.69mmol)およびT3P(1.7g、2.7mmol、酢酸エチル中50%)のEtOAc(5mL)中の溶液を80℃で3時間撹拌した。反応溶液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(32mg、10%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),4.73(t,J=8.8Hz,2H),3.65-3.62(m,1H),3.44(t,J=8.8Hz,2H),3.18-3.15(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.96-2.88(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 349.0(M+H)+.
実施例45
実施例45
(R)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミドの調製
メチル(R)-メチルオキシラン-2-カルボキシレート(1.0g、9.8mmol)のMeOH(20mL)中の混合物に、NaOH(411mg、10.29mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。有機層を真空下で濃縮した。有機層を濃縮し、表題化合物(900mg、84%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
DMAP(9mg、0.07mmol)、5-アミノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(200mg、0.72mmol)、(2R)-オキシラン-2-カルボン酸ナトリウム塩(119mg、1.08mmol)、Et3N(0.3mL、2.16mmol)およびT3P(1.4g、2.16mmol、酢酸エチル中50%)のEtOAc(5mL)中の溶液を80℃で3時間撹拌した。反応溶液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(33mg、13%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),4.73(t,J=8.8Hz,2H),3.65-3.62(m,1H),3.44(t,J=8.8Hz,2H),3.18-3.15(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.96-2.88(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 349.0(M+H)+.
実施例46
1-シアノ-3-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1-メチルウレアの調製
臭化シアン酸(8.88g、83.84mmol)およびNa2CO3(19.62g、185.1 3mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、メタンアミン塩酸塩(5.0g、74.05mmol)を-78℃で添加した。反応混合物を-20℃で3時間撹拌した。反応溶液をフィルタにかけ、溶液を次の工程に直接使用した。
5-アミノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(200mg、0.72mmol)およびTEA(0.3mL、2.16mmol)のジクロロメタン(10mL)中の混合物に、ビス(トリクロロメチル)カーボネート(450mg、1.52mmol)を添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して、黄色固体として粗製表題化合物(200mg)を得、これを次の工程に直接使用した。
5-イソシアナト-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(200mg、0.66mmol)、トリエチルアミン(199mg、1.97mmol)のジクロロメタン(10mL)中の混合物に、THF(10mL、7mmol)中の0.7M N-メチルシアナミドを添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。反応溶液をブライン(10mL)で洗浄し、濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm×5μm;水(0.2% FA)-ACN;60/90)によって精製し、表題化合物(43.17mg、18%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.89(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,2H),7.41(s,1H),7.35(d,J=7.6Hz,2H),4.72(t,J=8.4Hz,2H),3.44(d,J=8.4Hz,2H),3.29(s,3H),2.96-2.86(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H);LCMS(ESI):m/z 361.0(M+H)+.
実施例47
実施例47
3-シアノ-1-[4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]-1-メチル-ウレアの調製
水酸化ナトリウム(107mg、2.66mmol)の水(2mL)中の溶液に、シアナミド(298mg、7.1mmol)を添加した。次いで、ジクロロメタン(5mL)中の5-イソシアナト-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(540mg、1.77mmol)を室温で10分間にわたってその中に滴加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。混合物を2M HCl(5mL)でクエンチした。EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、表題化合物(500mg、81%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS(ESI):m/z 347.1(M+H)+.
1-シアノ-3-[4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]ウレア(200mg、0.66mmol)および水酸化ナトリウム(27mg、0.66mmol)の水(2mL)中の溶液に、ジクロロメタン(3mL)中の硫酸ジメチル(0.56mL、0.66mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um、水(0.2% FA)-CAN、56%-86%)によって精製し、表題化合物(21mg、10%)を黄色固体として得て、これを2D-NMR(HMBC)によって確認した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.76(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.08(s,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.61(t,J=8.8Hz,2H),2.96-2.93(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 361.2(M+H)+.
実施例48
実施例48
(S)-N-(4-シアノ-7-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミドの調製
5-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(500mg、2.6mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中の溶液に、酢酸カリウム(504mg、5.2mmol)、Xphos Pd G2(202mg、0.26mmol)、Xphos(122mg、0.26mmol)および2-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1033mg、3.9mmol)を添加した。得られた混合物をN2雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(300mg、39%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),6.69(s,1H),4.66(t,J=8.8Hz,2H),4.12(s,2H),3.38(t,J=8.8Hz,2H),1.95(t,J=18.4Hz,3H);LCMS(ESI):m/z 301.1(M+H)+.
DMAP(4mg、0.03mmol)、5-アミノ-7-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(100mg、0.33mmol)、ナトリウム(S)-オキシラン-2-カルボキシレート(73mg、0.66mmol)、TEA(0.14mL、1.00mmol)およびT3P(636mg、1.00mmol、酢酸エチル中50%)のEtOAc(1mL)中の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10 mL×3)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル)によって精製し、表題(36.47mg、30%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.19(s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.47(s,1H),4.74(t,J=8.8Hz,2H),3.70-3.58(m,1H),3.43(t,J=8.8Hz,2H),3.12-3.03(m,1H),2.97-2.87(m,1H),1.99(t,J=18.8Hz,3H).LCMS(ESI):m/z 371.0(M+H)+.
実施例49
実施例49
(R)-N-(4-シアノ-7-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミドの調製
DMAP(4mg、0.03mmol)、5-アミノ-7-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(100mg、0.33mmol)、ナトリウム(R)-オキシラン-2-カルボキシレート(73mg、0.66mmol)、TEA(0.14mL、1.0mmol)およびT3P(636mg、1.0mmol、酢酸エチル中50%)のEtOAc(1mL)中の溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液をEtOAc(5 mL)で希釈し、水(10mL×3)で洗浄し、有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(36.56mg、30%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.19(s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.48(s,1H),4.74(t,J=8.8Hz,2H),3.70-3.56(m,1H),3.45(t,J=8.8Hz,2H),3.10-3.02(m,1H),2.99-2.89(m,1H),1.99(t,J=18.8Hz,3H);LCMS(ESI):m/z 371.0(M+H)+.
実施例50
(S)-N-(4-シアノ-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミドの調製
5-アミノ-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(80mg、0.25mmol)、(2S)-オキシラン-2-カルボン酸ナトリウム塩(83mg、0.75mmol)、DMAP(4mg、0.02mmol)、TEA(0.1mL、0.75mmol)およびT3P(477mg、0.75mmol、酢酸エチル中50%)の酢酸エチル(3mL)中の溶液を室温で3時間撹拌した。反応溶液を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm×5μm;水(0.2% FA)-ACN;55/85)で精製して、表題化合物(8.84mg、9%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.20(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.47(s,1H),4.73(t,J=8.8Hz,2H),3.65-3.64(m,1H),3.45(t,J=8.8Hz,2H),3.10-3.02(m,1H),2.94-2.92(m,1H);LCMS(ESI):m/z 391.0(M+H)+.
実施例51
実施例51
表題化合物(33.6mg、53%)を白色固体として得た。これは、実施例50について概説した手順に従って、5-アミノ-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(50mg、0.16mmol)、(2R)-オキシラン-2-カルボン酸ナトリウム塩(26mg、0.23mmol)から調製した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm×5μm;水(0.2% FA)-ACN;55/85)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),7.83(dd,J=8.8,2.0Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,3H),4.74(t,J=8.8Hz,2H),3.47-3.43(m,1H),3.45(t,J=8.8Hz,2H),3.10-3.06(m,1H),2.95-2.92(m,1H);LCMS(ESI):m/z 391.0(M+H)+.
実施例52
実施例52
(R)-2-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミドおよび(S)-2-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミドの調製
マロン酸ジベンジル(22.18g、78.02mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、NaH(312mg、7.8mmol)を0℃でゆっくり添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、tert-ブチルアクリレート(10.0g、78.02mmol)のTHF(50mL)中の溶液を0℃でゆっくり添加した。添加後、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(300mL)でクエンチし、EtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×2)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10% EtOAc)によって精製し、無色油状物として表題化合物(30.0g、93%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35-7.29(m,10H),5.16(s,4H),3.56(t,J=7.2Hz,1H),2.33-2.26(m,2H),2.25-2.19(m,2H),1.43(s,9H).
1,1-ジベンジル3-tert-ブチルプロパン-1,1,3-トリカルボキシレートおよび10% Pd/C(0.77g、7.27mmol)のTHF(300mL)中の溶液を、H2(15psi)の雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮して、標題化合物(16.0g、95%)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 12.9(s,2H),3.27-3.23(m,1H),2.25-2.21(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.39(s,9H).
2-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)マロン酸(16.0g、68.9mmol)、ホルムアルデヒド(80.0mL、344.49mmol、H2O中37wt%)およびジエチルアミン(10.0g、137.79mmol)の溶液を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液でpH1に調整した。次いで、混合物をEtOAC(300mL×3)で抽出した。有機層を水(200mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(9.0g、65%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.34(s,1H),5.73(s,1H),2.61(t,J=7.6Hz,2H),2.46(t,J=7.6Hz,2H),1.45(s,9H).
5-アミノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボニトリル(1.0g、3.59mmol)、5-(tert-ブトキシ)-2-メチレン-5-オキソペンタン酸(1.08g、5.39mmol)、DMAP(44mg、0.36mmol)、TEA(2.5mL、17.96mmol)およびT3P(3.42g、5.39mmol、酢酸エチル中50%)の酢酸エチル(10mL)中の溶液を50℃で3時間撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層を水(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(1.0g、60%)を無色液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),5.90(s,1H),5.55(s,1H),4.72(t,J=8.8Hz,2H),3.45(t,J=8.8Hz,2H),3.00-2.90(m,1H),2.77-2.68(m,2H),2.56-2.48(m,2H),1.46(s,9H),1.28(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 405.1(M-56+H)+.
tert-ブチル4-((4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)カルバモイル)ペンタ-4-エノエート(1.0g、2.17mmol)および5% TFAのHFIP(ヘキサフルオロイソプロパノール、20 mL)中の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(700mg、79%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.13(s,1H),7.97(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),5.89(s,1H),5.59(s,1H),4.72(t,J=8.8Hz,2H),3.44(t,J=8.8Hz,2H),3.00-2.90(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.70-2.65(m,2H),1.28(d,J=6.8Hz,6H).
4-((4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)カルバモイル)ペンタ-4-エン酸(500mg、1.24mmol)、NH4Cl(661mg、12.36mmol)およびDIPEA(2.39g、18.54mmol)のDMF(5mL)中の混合物に、HATU(705mg、1.85mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を分取HPLC(Boston Uni C18 40*150*5um、水(0.225% FA)-ACN、50~80%)によって直接精製し、表題化合物(220mg、44%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),5.97-5.87(m,3H),5.60(s,1H),4.72(t,J=8.8Hz,2H),3.44(t,J=8.8Hz,2H),3.01-2.92(m,1H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.57(t,J=6.8Hz,2H),1.28(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 404.1(M+H)+.
N1-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-メチレンペンタンジアミド(650mg、1.61mmol)のDCM(13mL)中の混合物に、30% H2O2(0.65mL、6.44mmol)およびTFAA(1.14mL、8.06mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層を水(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。混合物を分取HPLC(Boston Uni C18 40*150*5um、水(0.2% FA-ACN、42~72%)によって精製し、表題化合物(200mg、30%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z 420.2(M+H)+.
工程8:(R)-2-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミドおよび(S)-2-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミドの調製
2-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-N-(4-シアノ-7-(4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)オキシラン-2-カルボキサミド(200mg、0.48 mmol)をSFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm×30mm、5um)、0.1% NH3H2O、MEOH、45~45%)によって分離し、第1の溶出エナンチオマーA(64.38mg、29%)を白色固体として得、第2の溶出エナンチオマーB(45.25mg、21%)を白色固体として得た。
エナンチオマーA:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.35(s,1H),7.88(s,1H),7.64(d,J=6.8Hz,2H),7.31(d,J=6.8Hz,2H),5.72(s,1H),5.32(s,1H),4.74(t,J=8.8Hz,2H),3.45(t,J=8.8Hz,2H),3.13-3.07(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.59-2.49(m,2H),2.13-2.01(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 420.1(M+H)+.
エナンチオマーB:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.35(s,1H),7.88(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),5.73(s,1H),5.31(s,1H),4.74(t,J=8.8Hz,2H),3.45(t,J=8.8Hz,2H),3.13-3.07(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.59-2.49(m,2H),2.13-2.01(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(ESI):m/z 420.1(M+H)+.
実施例53
実施例53
N-(4-(ヒドロキシメチル)-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)アクリルアミドの調製
メチル5-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート(196mg、0.86mmol)、(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(177mg、0.86mmol)、Xphos Pd G2(72mg、0.09mmol)、Xphos(40mg、0.09mmol)およびKOAc(254mg、2.58mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)および水(0.50mL)中の溶液を、N2雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。この有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(250mg、66%)を緑色油状物として得た。LCMS(ESI):m/z 353.9(M+H)+.
メチル5-アミノ-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート(250mg、0.57mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、LiAlH4(64mg、1.7mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(1mL)、1M NaOH溶液(1mL)でクエンチし、MgSO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(150mg、82%)を白色固体として得た。LCMS(ESI):m/z 326.1(M+H)+.
(5-アミノ-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メタノール(100mg、0.31mmol)およびDIPEA(0.08mL、0.46mmol)のDCM(2mL)中の溶液を-78℃に冷却し、温度を-78℃に維持しながら塩化アクリロイル(0.04mL、0.62mmol)を添加した。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、反応物を水(1mL)でクエンチし、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um、水(0.225%FA)-CAN、65~95%)によって精製し、表題化合物(40mg、30%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.73(s,1 H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.36(s,1 H),6.47(d,J=16.8,10.4Hz,1H),6.33(dd,J=16.4,1.6Hz,1H),6.25-6.13(m,2H),5.95(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),5.12(s,2H),4.63(t,J=8.8Hz,2H).
(5-アクリルアミド-7-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)メチルアクリレート(40mg、0.10mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、1M水酸化リチウム一水和物水溶液(1mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um、水(0.225%FA)-CAN、45~75%)によって精製し、表題化合物(9.07mg、24%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.61(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),6.47(dd,J=17.2,10.0Hz,1H),6.21(dd,J=17.2,2.0Hz,1H),5.71(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),5.12(t,J=5.2Hz,1H),4.62(t,J=8.8Hz,2H),4.46(d,J=5.2Hz,2H),3.31(d,J=8.8Hz,2H);LCMS(ESI):m/z 362.0(M-H2O+H)+.
実施例54
実施例54
N-[4-(ヒドロキシメチル)-7-[4-(ペンタフルオロ-6-スルファニル)フェニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル]プロパ-2-エナミドの調製
Xphos Pd G2(81mg、0.10mmol)、KOAc(285mg、2.90mmol)、メチル5-アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート(220mg、0.97mmol)、ペンタフルオロ-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-6-スルファン(383mg、1.16mmol)およびXphos(45mg、0.10mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)中の溶液に、N2雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。反応溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機物をブライン(10mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中50%DCM)によって精製し、表題化合物(130mg、34%)を緑色油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.82-7.76(m,4H),6.63(s,1H),5.41(s,2H),4.56(t,J=8.8Hz,2 H),3.91(s,3 H),3.52(d,J=8.8Hz,2 H);LCMS(ESI):m/z 396.0(M+H)+.
メチル5-アミノ-7-[4-(ペンタフルオロ-6-スルファニル)フェニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-カルボキシレート(130mg、0.33mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、LiAlH4(38mg、0.99mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(1mL)、1M NaOH水溶液(1mL)および水(1mL)によってクエンチし、MgSO4上で乾燥させ、混合物をフィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中30%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(70mg、58%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.80-7.74(m,4H),6.68(s,1H),4.73(s,2H),4.60(t,J=8.8Hz,2H),3.26(t,J=8.8Hz,2 H);LCMS(ESI):m/z 368.0(M+H)+.
[5-アミノ-7-[4-(ペンタフルオロ-6-スルファニル)フェニル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル]メタノール(70mg、0.19mmol)のDCM(2mL)中の溶液に、DIPEA(0.05mL、0.29mmol)および塩化アクリロイル(0.02mL、0.19mmol)を-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機物をブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(6.81mg、9%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.63(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,2H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.58(s,1H),6.49(dd,J=16.8,10.0Hz,1H),6.23(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),5.75(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),5.14(t,J=5.2Hz,1H),4.65(t,J=8.8Hz,2H),4.47(d,J=5.2Hz,2H),3.30(t,J=8.8Hz,2H);LCMS(ESI):m/z 444.1(M+Na)+.
実施例55
N-(7-シアノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)アクリルアミドの調製
6-ニトロベンゾ[d]チアゾール(10.0g、55.5mmol)のH2 SO4(50mL)中の溶液に、0℃でNBS(10.87g、61.05mmol)を添加した。混合物を60℃で5時間撹拌した。混合物を水(500 mL)でクエンチし、EtOAc(1L×3)で抽出した。有機層を水(500mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で洗浄して、表題化合物(10g、69%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.37(s,1H),8.89(d,J=2.0Hz,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H).
4-ブロモ-6-ニトロベンゾ[d]チアゾール(4.90g、18.91mmol)、(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(4.67g、22.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.38g、1.89mmol)およびK2CO3(7.84g、56.74mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)および水(5mL)中の混合物を、N2雰囲気下にて100℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(5.0g、78%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.32(s,1H),8.92(d,J=2.4Hz,1H),8.48(d,J=2.4Hz,1H),7.94-7.13(m,2H),7.41(d,J=8.0Hz,2H);LCMS(ESI):m/z 341.0(M+H)+.
6-ニトロ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール(5.0g、14.69mmol)および10% Pd/C(1.56g、14.69mmol)のエタノール(100mL)中の溶液をH2(15psi)下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濃縮し、表題化合物(4.2g、92%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.75(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),3.93(s,2H);LCMS(ESI):m/z 311.0(M+H)+.
4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(4.2g、13.54mmol)およびNBS(2.41g、13.54mmol)のDCM(50mL)中の溶液を0℃で1時間撹拌した。残渣を、(石油エーテル中0~25%酢酸エチル)で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(3.8g、72%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.79(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.00(s,1H),4.31(s,2H);LCMS(ESI):m/z 389.0(M+H)+.
7-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-アミン(2.0 g、5.14mmol)、t-BuXphos Pd G3(408mg、0.51mmol)およびZn(CN)2(3.02g、25.69mmol)のDMA(20mL)中の混合物を、N2雰囲気下、135℃で16時間撹拌した。反応溶液を水(200mL)でクエンチし、EtOAc(200mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25% EtOAc)によって精製し、黄色固体として表題化合物(1.3g、75%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.82(s,1H),7.85-7.78(m,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),6.93(s,1H),4.74(s,2H);LCMS(ESI):m/z 335.9(M+H)+.
6-アミノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール-7-カルボニトリル(120mg、0.36mmol)およびDIPEA(0.12mL、0.72mmol)のDCM中の混合物に、0℃で塩化アクリロイル(0.06mL、0.72mmol)を添加した。次いで、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応溶液を水(2mL)でクエンチし、MgSO4上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um、水(0.225%FA)-CAN、58~88%)によって精製し、表題化合物(29.43mg、21%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.82(s,1H),9.57(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.94(s,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),6.60(dd,J=16.8,10.4Hz,1H),6.37(dd,J=16.8,1.2Hz,1H),5.91(d,J=10.4,1.2Hz,1H);LCMS(ESI):m/z 389.9(M+H)+.
実施例56
実施例56
Hisタグ化TEADタンパク質をTEADプロジェクト化合物と室温で30分間プレインキュベートする。次いで、ビオチン化脂質ポケットプローブをTEAD/化合物混合物に添加し、室温で60分間インキュベートする。脂質ポケットプローブは、平衡に達するまでTEAD脂質ポケットについて試験化合物と競合する。60分後、ユウロピウム標識抗His(Perkin Elmer#AD 0110)およびXL665標識ストレプトアビジン(CIS Bio 610 SAXAC)をTEAD/試験化合物/脂質ポケット混合物に添加し、30分間インキュベートする。次いで、EnVisionマルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmerカタログ番号2104-0010 A)を使用してTR-FRET値を測定する。脂質ポケットプローブが予想通りTEADに結合する場合、TR-FRETシグナルは、抗His EuおよびXL665の近接に起因する。例えば、TEAD脂質ポケット結合剤が脂質ポケットのプローブに結合して置換する場合、TEAD:プローブ相互作用の破壊は、TR-FRETシグナルの低下をもたらす。TEAD脂質ポケット結合剤としての化合物の効力は、非線形4パラメータ曲線適合を使用して生成されたIC50値によって決定される。このアッセイフォーマットは、TR-FRETアッセイフォーマットに必要なTEADタンパク質の濃度が低いため、前述のTEAD脂質ポケットFPアッセイよりも高感度の脂質ポケット親和性の測定を可能にする。
Hisタグ化TEAD2または4タンパク質をTEADプロジェクト化合物と室温で4時間プレインキュベートする。次いで、ビオチン化脂質ポケットプローブをTEAD/化合物混合物に添加し、室温で60分間インキュベートする。脂質ポケットプローブは、平衡に達するまでTEAD脂質ポケットについて試験化合物と競合する。60分後、ユウロピウム標識抗His(Perkin Elmer#AD 0110)およびXL665標識ストレプトアビジン(CIS Bio 610 SAXAC)をTEAD/試験化合物/脂質ポケット混合物に添加し、30分間インキュベートする。次いで、EnVisionマルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmerカタログ番号2104-0010 A)を使用してTR-FRET値を測定する。脂質ポケットプローブが予想通りTEADに結合する場合、TR-FRETシグナルは、抗His EuおよびXL665の近接に起因する。例えば、TEAD脂質ポケット結合剤が脂質ポケットのプローブに結合して置換する場合、TEAD:プローブ相互作用の破壊は、TR-FRETシグナルの低下をもたらす。TEAD脂質ポケット結合剤としての化合物の効力は、非線形4パラメータ曲線適合を使用して生成されたIC50値によって決定される。
この明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、かつ任意の当業者による任意のデバイスまたはシステムの作製および使用、ならびに任意の組み込まれる方法の実行を含む、本発明の実施を可能にするために、実施例を使用する。本発明の特許取得の対象となる範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者に想起される他の実施例を含み得る。このような他の実施例が特許請求の範囲の文字通りの言葉と異ならない構造要素を有する場合、または、それらが特許請求の範囲の文字通りの言葉と実質的な差異がなく等価な構造要素を含む場合には、このような他の実施例は特許請求の範囲内であることを意図している。
本開示は、上述した本開示の特定の実施形態および態様に限定されず、特定の実施形態および態様の変形が行われてもよく、依然として添付の特許請求の範囲内に入ることは理解されるべきである。本明細書に引用または依拠される全ての文献は、参照により明示的に組み込まれる。
Claims (53)
- 式(B-1)
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または、
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHであり、
X2は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
ただし、X3がNであり、R1が、
である場合、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(ii)N(Re)(CN)であり、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも2つはHであり、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示すか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、
Lは、-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリル、または5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)およびSF5からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
ただし、R2がC1~12アルキルであり、C1~12アルキルが、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、Lは-CH=CH-または-C≡C-であり、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3はCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
ただし、
(i)R3が、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、C2~4アルケニルがN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールが、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
(ii)R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ただし、X3がCHであり、
R1が、
であり、
R2が、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールが、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい場合、
Lは、存在しないか、または*-CH2-O-**、-CH=CH-または-C≡C-であり、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
(iii)R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R1が、
である場合、
R2は、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、3~10員飽和ヘテロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく、
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。 - X1がC-R5であり、ここで、R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、またはNH(Re)であり、
R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。 - Lが存在せず、R2がC6~20アリールであり、ここで、C6~20アリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- X2がC-R5であり、ここで、R5はシアノである、請求項5に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- R1がオキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- R1がN(Re)(CN)である、請求項7に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- Reが水素またはC1~6アルキルである、請求項12に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- X1がC-R5であり、ここで、R5は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、またはNH(Re)であり、
R3が、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロアリールを形成し、ここで、前記5員ヘテロアリールが1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。 - Lが*-CH2-O-**であり、
R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールを形成する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。 - Lが*-CH2-O-**であり、
R3が、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、6員ヘテロアリールを形成する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。 - X3がCHであり、
Lが-CH=CH-であり、
R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R3がC1~4アルコキシであり、
R4がHである、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。 - R1が
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルがさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、ただし、Ra、RbおよびRcの少なくとも2つがHであり、Lが存在しないか、または*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示す、請求項1~3、5~7および14~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。 - Lが-CH=CH-であり、R2がC3~10シクロアルキルであり、ここで、C3~10シクロアルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、請求項26に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- R2がC1~12アルキルであり、ここで、C1~12アルキルは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)およびO(Re)からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、Lが-CH=CH-または-C≡C-である、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- Lが-CH=CH-である、請求項30に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- Lが-C≡C-である、請求項31に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- (i)請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、および(ii)薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医学療法に使用するための、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- 音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍の治療および/または予防に使用するための、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- 哺乳動物のがんを治療するための方法であって、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
- TEAD活性の調節に使用するための、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- TEAD活性によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防における使用のための、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
- 疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、請求項41に記載の使用のための化合物。
- TEAD活性によって媒介される疾患または状態を予防する処置のための医薬を調製するための、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体(automer)もしくは薬学的に許容され得る塩の使用。
- 疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、請求項43に記載の使用。
- TEAD活性を調節するための方法であって、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩をTEADと接触させることを含む、方法。
- 哺乳動物におけるTEAD活性によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、請求項46に記載の方法。
- TEAD活性を調節するための、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩の使用。
- TEAD活性によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防のための、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩の使用。
- 疾患または状態が、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌腫、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖異常変化(異形成および化生)、胚性癌腫、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖疾患、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、NUT正中線癌腫(NMC)、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚がん、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫および肉腫)、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がんおよびウィルムス腫瘍である、請求項49に記載の使用。
- 式(C-1):
[式中、
X1は、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
X1のR5は、R3およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、
X2およびX3は、それぞれ独立して、NまたはC-R5であり、ここで、各R5は、独立して、H、シアノ、ハロ、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、C6~20アリールおよびC1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、R5のC1~6アルキルは、ヒドロキシルまたはN(Re)(Rf)で置換されていてもよく、
X3は、NまたはC-Hであり、
R1は、
(i)オキシラニルまたはオキセタニルであり、ここで、オキシラニルまたはオキセタニルは、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ここで、C1~6アルキルは、1つまたは複数の-C(O)NH2で置換されていてもよいか、または
(ii)N(Re)(CN)であるか、または
(iii)
であり、ここで、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよいか、または
(iv)
であり、ここで、Rdは、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C6~20アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび5~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、C1~6アルキルはさらにヒドロキシルで置換されていてもよく、
Lは、存在しないか、または-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH=CH-および-C≡C-からなる群から選択され、ここで、**はR2部分への結合点を示し、*は分子の残りの部分への結合点を示し、
R2は、C1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールであり、ここで、
R2のC1~12アルキル、C3~10シクロアルキル、3~10員飽和ヘテロシクリル、C6~20アリール、C5~13スピロシクリルまたは5~20員ヘテロアリールは、独立して、シアノ、ハロ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~10シクロアルキル、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)およびSF5からなる群から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、シアノ、C1~6アルキル、C1~4アルコキシまたはC2~4アルケニルであり、ここで、C2~4アルケニルはN(Re)(Rf)で置換されていてもよいか、または
R3は、X1のR5およびそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールを形成し、ここで、5員ヘテロシクリルまたは5員ヘテロアリールは1つまたは複数のC1~6アルキルで置換されていてもよく、ただし、X3がCHであるか、または
R3は、Lの*-CH2-O-**の炭素原子およびそれらが結合している原子と一緒になって、C6アリールまたは6員ヘテロアリールを形成し、
R4は、HまたはC1~6アルキルであり、ここで、C1~6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよく、
ReおよびRfは、互いに独立し、かつそれぞれの出現に独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ReおよびRfのC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルキル-C3~10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6~20アリール、および3~20員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロ、NO2、およびヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を調製するための方法であって、アミノ(NH2)基をアミド(NHC(O)R1)基に塩化アシル化合物を用いて変換すること
を含む、方法。 - 請求項51に記載の方法によって調製される化合物。
- 上述の発明。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962935015P | 2019-11-13 | 2019-11-13 | |
US62/935,015 | 2019-11-13 | ||
US202063056502P | 2020-07-24 | 2020-07-24 | |
US63/056,502 | 2020-07-24 | ||
PCT/US2020/060264 WO2021097110A1 (en) | 2019-11-13 | 2020-11-12 | Therapeutic compounds and methods of use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023501989A true JP2023501989A (ja) | 2023-01-20 |
Family
ID=73839079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022526325A Pending JP2023501989A (ja) | 2019-11-13 | 2020-11-12 | 治療用化合物および使用方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220281819A1 (ja) |
EP (1) | EP4058435A1 (ja) |
JP (1) | JP2023501989A (ja) |
KR (1) | KR20220101138A (ja) |
CN (1) | CN114728905A (ja) |
AU (1) | AU2020381458A1 (ja) |
CA (1) | CA3155989A1 (ja) |
CR (1) | CR20220207A (ja) |
IL (1) | IL292810A (ja) |
MX (1) | MX2022005775A (ja) |
TW (1) | TW202130618A (ja) |
WO (1) | WO2021097110A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220030222A (ko) | 2019-05-31 | 2022-03-10 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Tead 억제제 및 이의 용도 |
CN114502540A (zh) | 2019-05-31 | 2022-05-13 | 医肯纳肿瘤学公司 | Tead抑制剂和其用途 |
CN117015531A (zh) * | 2020-12-02 | 2023-11-07 | 医肯纳肿瘤学公司 | Tead抑制剂及其用途 |
CN117337193A (zh) * | 2021-05-19 | 2024-01-02 | 基因泰克公司 | 组合疗法 |
CA3230505A1 (en) * | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Novartis Ag | Crystalline forms of biaryl yap/taz-tead protein-protein interaction inhibitors |
TW202327569A (zh) | 2021-09-01 | 2023-07-16 | 瑞士商諾華公司 | 包含tead抑制劑的藥物組合及其用於癌症治療之用途 |
WO2023097194A2 (en) * | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2023209651A1 (en) * | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Dong-A St Co., Ltd. | Bicycle compounds as tead inhibitor |
Family Cites Families (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4943A (en) | 1847-01-26 | Harness-buckle | ||
US533A (en) | 1837-12-26 | Truss for hermta | ||
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
EP0102324A3 (de) | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
DE69025946T2 (de) | 1989-09-08 | 1996-10-17 | Univ Johns Hopkins | Modifikationen der struktur des egf-rezeptor-gens in menschlichen glioma |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EP0652775B1 (en) | 1992-07-27 | 2000-04-19 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Targeting of liposomes to the blood-brain barrier |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE69428764T2 (de) | 1993-12-24 | 2002-06-20 | Merck Patent Gmbh | Immunokonjugate |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US5679683A (en) | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
EP0772609B1 (en) | 1994-07-21 | 1999-02-24 | Akzo Nobel N.V. | Cyclic ketone peroxide formulations |
US5804396A (en) | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
CA2216796C (en) | 1995-03-30 | 2003-09-02 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
AU6267896A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors |
KR100437582B1 (ko) | 1995-07-06 | 2004-12-17 | 노파르티스 아게 | 피롤로피리미딘및그들의제조방법 |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
CA2249446C (en) | 1996-04-12 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
WO1998002434A1 (en) | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
WO1998050038A1 (en) | 1997-05-06 | 1998-11-12 | American Cyanamid Company | Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
WO1999024037A1 (en) | 1997-11-06 | 1999-05-20 | American Cyanamid Company | Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps |
PT1131304E (pt) | 1998-11-19 | 2003-04-30 | Warner Lambert Co | N-¬4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-il|-acrilamida um inibidor irreversivel de tirosino quinases |
US6514221B2 (en) | 2000-07-27 | 2003-02-04 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Blood-brain barrier opening |
WO2002017930A2 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability |
US7034036B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-04-25 | Pain Therapeutics, Inc. | Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier |
DE10121982B4 (de) | 2001-05-05 | 2008-01-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO2003009815A2 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
US20030162695A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-08-28 | Schatzberg Alan F. | Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability |
AU2003302676A1 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Artificial low-density lipoprotein carriers for transport of substances across the blood-brain barrier |
WO2005025511A2 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier |
PL2439273T3 (pl) | 2005-05-09 | 2019-08-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku programowanej śmierci komórki 1(pd-1) oraz metody leczenia nowotworów z wykorzystaniem przeciwciał anty-pd-1 samodzielnie lub w połączeniu z innymi immunoterapeutykami |
RS54271B1 (en) | 2005-07-01 | 2016-02-29 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | HUMAN MONOCLONIC ANTIBODIES FOR LIGAND PROGRAMMED DEATH 1 (PD-L1) |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
KR20110074850A (ko) | 2008-08-25 | 2011-07-04 | 앰플리뮨, 인크. | Pd-1 길항제 및 그의 사용 방법 |
CN114835812A (zh) | 2008-12-09 | 2022-08-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
US20130017199A1 (en) | 2009-11-24 | 2013-01-17 | AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
LT3279215T (lt) | 2009-11-24 | 2020-04-10 | Medimmune Limited | Tiksliniai surišantys agentai prieš b7-h1 |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
DK2699264T3 (en) | 2011-04-20 | 2018-06-25 | Medimmune Llc | ANTIBODIES AND OTHER MOLECULES BINDING B7-H1 AND PD-1 |
WO2012168944A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Therapeutic compounds for immunomodulation |
CN104080774B (zh) * | 2012-01-17 | 2017-02-22 | 安斯泰来制药株式会社 | 吡嗪甲酰胺化合物 |
WO2013132317A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Peptidomimetic compounds as immunomodulators |
EP2831108A1 (en) | 2012-03-29 | 2015-02-04 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunomodulating cyclic compounds from the bc loop of human pd1 |
EP3553086A1 (en) | 2012-05-31 | 2019-10-16 | Sorrento Therapeutics Inc. | Antigen binding proteins that bind pd-l1 |
LT2992017T (lt) | 2013-05-02 | 2021-02-25 | Anaptysbio, Inc. | Antikūnai nukreipti prieš programuotos žūties baltymą-1 (pd-1) |
WO2014194302A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antigen binding proteins that bind pd-1 |
CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
EP3041468B1 (en) | 2013-09-06 | 2018-06-13 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators |
SI3041828T1 (sl) | 2013-09-06 | 2018-10-30 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,3,4-oksadiazolni in 1,3,4-tiadiazolni derivati kot imunomodulatorji |
AU2014316682B2 (en) | 2013-09-06 | 2018-11-22 | Aurigene Discovery Technologies Limited | 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators |
WO2015036927A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunomodulating peptidomimetic derivatives |
CN112552401B (zh) | 2013-09-13 | 2023-08-25 | 广州百济神州生物制药有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
WO2015044900A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Therapeutic immunomodulating compounds |
ME03527B (me) | 2013-12-12 | 2020-04-20 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antitijelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primjena |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
US10570202B2 (en) | 2014-02-04 | 2020-02-25 | Pfizer Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR inhibitor for treating cancer |
ES2783026T3 (es) | 2014-02-04 | 2020-09-16 | Pfizer | Combinación de un antagonista de PD-1 y un agonista de 4-1BB para el tratamiento de cáncer |
US10544225B2 (en) | 2014-07-03 | 2020-01-28 | Beigene, Ltd. | Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
EP3185866A1 (en) | 2014-08-25 | 2017-07-05 | Pfizer Inc. | Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer |
EP4245376A3 (en) | 2014-10-14 | 2023-12-13 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
US20170326234A1 (en) | 2014-12-02 | 2017-11-16 | Celgene Corporation | Combination therapies |
WO2016106160A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Enumeral Biomedical Holdings, Inc. | Methods for screening therapeutic compounds |
-
2020
- 2020-11-12 CN CN202080078714.8A patent/CN114728905A/zh active Pending
- 2020-11-12 WO PCT/US2020/060264 patent/WO2021097110A1/en unknown
- 2020-11-12 CR CR20220207A patent/CR20220207A/es unknown
- 2020-11-12 AU AU2020381458A patent/AU2020381458A1/en active Pending
- 2020-11-12 CA CA3155989A patent/CA3155989A1/en active Pending
- 2020-11-12 EP EP20825024.1A patent/EP4058435A1/en active Pending
- 2020-11-12 MX MX2022005775A patent/MX2022005775A/es unknown
- 2020-11-12 TW TW109139563A patent/TW202130618A/zh unknown
- 2020-11-12 KR KR1020227019656A patent/KR20220101138A/ko unknown
- 2020-11-12 JP JP2022526325A patent/JP2023501989A/ja active Pending
-
2022
- 2022-05-07 IL IL292810A patent/IL292810A/en unknown
- 2022-05-12 US US17/743,408 patent/US20220281819A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CR20220207A (es) | 2022-06-06 |
TW202130618A (zh) | 2021-08-16 |
US20220281819A1 (en) | 2022-09-08 |
AU2020381458A1 (en) | 2022-05-12 |
MX2022005775A (es) | 2022-06-09 |
KR20220101138A (ko) | 2022-07-19 |
CA3155989A1 (en) | 2021-05-20 |
EP4058435A1 (en) | 2022-09-21 |
IL292810A (en) | 2022-07-01 |
WO2021097110A1 (en) | 2021-05-20 |
CN114728905A (zh) | 2022-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112805267B (zh) | 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物 | |
JP2023501989A (ja) | 治療用化合物および使用方法 | |
JP6862495B2 (ja) | Jak及びpi3k阻害剤併用によるb細胞悪性腫瘍の処置 | |
JP6669744B2 (ja) | ブロモドメインのインヒビターとしての置換ピロロピリジン | |
JP6636031B2 (ja) | 治療用化合物およびその使用 | |
JP6639497B2 (ja) | ブロモドメインインヒビターおよびその使用 | |
JP6847844B2 (ja) | 治療用ピリダジン化合物およびその使用 | |
JP6669745B2 (ja) | ブロモドメインのインヒビターとしての置換ピロロピリジン | |
JP2020037590A (ja) | ピラゾロ化合物及びその使用 | |
JP6767969B2 (ja) | がんの処置における使用のためのpcafおよびgcn5阻害剤としての式(i)のフタラジン誘導体 | |
JP6659703B2 (ja) | ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用 | |
JP2023516645A (ja) | Tead阻害剤としてのヘテロ二官能性分子 | |
JP6709792B2 (ja) | 治療用化合物およびその使用 | |
JP6814730B2 (ja) | 治療用化合物およびその使用 | |
US11787775B2 (en) | Therapeutic compounds and methods of use | |
TW202332429A (zh) | 治療性化合物及其使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231110 |