TW202130618A - 治療性化合物及使用方法 - Google Patents

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傑生 羅伯特 賽比格
詹姆士 約翰 奎福特
克莉斯蒂安 Ｎ 坎寧安
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Abstract

本發明係關於用於治療由TEAD介導之疾病及疾患(諸如癌症)之化合物及使用該等化合物之方法，以及含有該等化合物之醫藥組合物。

Description

治療性化合物及使用方法
本揭示案係關於可用於哺乳動物中之治療及/或預防，且尤其作為可用於治療癌症之TEAD抑制劑的化合物。
Hippo路徑為調控細胞增殖及細胞死亡且決定器官大小之信號傳導路徑。據信該路徑在哺乳動物中起腫瘤抑制作用，且在人類癌症中常常偵測到路徑之失調。該路徑涉及到及/或可調控幹細胞及祖細胞之自我更新及分化。另外，Hippo路徑可涉及到創口癒合及組織再生。此外，據信由於Hippo路徑與諸如Wnt、Notch、Hedgehog及MAPK/ERK之其他信號傳導路徑串擾，因此Hippo路徑可影響多種生物學事件，且Hippo路徑之功能障礙可能涉及到除癌症以外之許多人類疾病。對於評述，參見例如Halder等人, 2011, Development 138:9-22；Zhao等人, 2011, Nature Cell Biology 13:877-883；Bao等人, 2011, J. Biochem. 149:361-379；Zhao等人, 2010, J. Cell Sci. 123:4001-4006。
Hippo信號傳導路徑自果蠅至哺乳動物為保守的(Vassilev等人, Genes and Development, 2001, 15, 1229-1241；Zeng及Hong, Cancer Cell, 2008, 13, 188-192)。該路徑之核心由一系列激酶組成(Hippo-MST1-2在Lats 1-2及NDRI-2上游)，使得以下兩個轉錄共活化因子磷酸化：YAP (Yes相關蛋白)及TAZ (具有PDZ結合基元或tafazzin之轉錄共活化因子；Zhao等人, Cancer Res., 2009, 69, 1089-1098；Lei等人, Mol. Cell. Biol., 2008, 28, 2426-2436)。
因為Hippo信號傳導路徑為動物發育、器官大小控制及幹細胞調控之調控因子，所以該路徑已牽涉到癌症發展中(評述於Harvey等人, Nat. Rev. Cancer, 2013, 13, 246-257；Zhao等人, Genes Dev. 2010, 24, 862-874中)。活體外，YAP或TAZ在乳腺上皮細胞中之過表現經由兩種蛋白質與TEAD轉錄因子家族之相互作用而誘導細胞轉型。增加之YAP/TAZ轉錄活性誘導致癌特性，諸如上皮-間質轉化，且亦顯示向乳癌細胞賦予幹細胞特性。活體內，在小鼠肝臟中，YAP之過表現或其上游調控因子MST1-2之基因剔除會觸發肝細胞癌之發展。此外，當腫瘤抑制因子NF2在小鼠肝臟中失活時，可藉由YAP之共失活來完全阻斷肝細胞癌之發展。
據信Hippo腫瘤抑制路徑之失調為大範圍惡性病之發展中的主要事件，該等惡性病包括但不限於肺癌(NSCLC；Zhou等人, Oncogene, 2011, 30, 2181-2186；Wang等人, Cancer Sci., 2010, 101, 1279-1285)、乳癌(Chan等人, Cancer Res., 2008, 68, 2592-2598；Lamar等人, Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 2012; 109, E2441-E2250；Wang等人, Eur. J. Cancer, 2012, 48, 1227-1234)、頭頸癌(Gasparotto等人, Oncotarget., 2011, 2, 1165-1175；Steinmann等人, Oncol. Rep., 2009, 22, 1519-1526)、結腸癌(Angela等人, Hum. Pathol., 2008, 39, 1582-1589；Yuen等人, PLoS One, 2013, 8, e54211；Avruch等人, Cell Cycle, 2012, 11, 1090-1096)、卵巢癌(Angela等人, Hum. Pathol., 2008, 39, 1582-1589；Chad等人, Cancer Res., 2010, 70, 8517-8525；Hall等人, Cancer Res., 2010, 70, 8517-8525)、肝癌(Jie等人, Gastroenterol. Res. Pract., 2013, 2013, 187070；Ahn等人, Mol. Cancer. Res., 2013, 11, 748-758；Liu等人, Expert. Opin. Ther. Targets, 2012, 16, 243-247)、腦癌(Orr等人, J Neuropathol. Exp. Neurol. 2011, 70, 568-577；Baia等人, Mol. Cancer Res., 2012, 10, 904-913；Striedinger等人, Neoplasia, 2008, 10, 1204-1212)及前列腺癌(Zhao等人, Genes Dev., 2012, 26, 54-68；Zhao等人, Genes Dev., 2007, 21, 2747-2761)、間皮瘤(Fujii等人, J. Exp. Med., 2012, 209, 479-494；Mizuno等人, Oncogene, 2012, 31, 5117-5122；Sekido Y., Pathol. Int., 2011, 61, 331-344)、肉瘤(Seidel等人, Mol. Carcinog., 2007, 46, 865-871)及白血病(Jimenez-Velasco等人, Leukemia, 2005, 19, 2347-2350)。
哺乳動物Hippo路徑之核心組分中之兩者為Lats1及Lats2，該等組分為與果蠅Warts (Wts)同源之核Dbf2相關(NDR)家族蛋白激酶。Lats1/2蛋白係藉由締合與果蠅Mats同源之支架蛋白Mob1A/B (Mps一結合子激酶活化因子樣1A及1B)而活化。Lats1/2蛋白亦藉由用與果蠅Hippo同源之STE20家族蛋白激酶Mst1及Mst2磷酸化而活化。Lats1/2激酶使與果蠅Yorkie同源之下游效應子YAP (Yes相關蛋白)及TAZ (具有PDZ結合基元之轉錄共活化因子；WWTR1)磷酸化。Lats1/2使YAP及TAZ磷酸化為Hippo信號傳導路徑內至關重要之事件。Lats1/2在多個位點處使YAP磷酸化，但Ser127之磷酸化對於YAP抑制為關鍵的。YAP之磷酸化產生蛋白質14-3-3家族之蛋白質結合基元，其結合14-3-3蛋白質後，使得YAP保留及/或隔離於細胞質中。同樣地，Lats1/2在多個位點處使TAZ磷酸化，但Ser89之磷酸化對於TAZ抑制為關鍵的。TAZ之磷酸化使得TAZ保留及/或隔離於細胞質中。另外，據信YAP及TAZ之磷酸化藉由活化由YAP或TAZ泛素化催化之磷酸化依賴性降解而使此等蛋白質不穩定。因此，當「Hippo」路徑「開啟」時，YAP及/或TAZ經磷酸化，失活，且一般隔離於細胞質中；相反，當「Hippo」路徑「關閉」時，YAP及/或TAZ為非磷酸化的，有活性，且一般在細胞核中發現。
非磷酸化之活化YAP易位至細胞核中，在細胞核中其主要靶轉錄因子為含TEAD結構域家族之四個蛋白質(TEAD1-TEAD4，統稱為「TEAD」)。已顯示YAP與TEAD (或其他轉錄因子，諸如Smad1、RUNX、ErbB4及p73)一起誘導多種基因之表現，該等基因包括結締組織生長因子(CTGF)、Gli2、Birc5、Birc2、纖維母細胞生長因子1 (FGF1)及雙調蛋白(amphiregulin) (AREG)。如同YAP一般，非磷酸化之TAZ易位至細胞核中，在細胞核中其與多個DNA結合轉錄因子相互作用，該等因子諸如過氧化體增殖因子活化受體γ (PPARγ)、甲狀腺轉錄因子-1 (TTF-1)、Pax3、TBX5、RUNX、TEAD1及Smad2/3/4。由YAP/TAZ轉錄因子復合物活化之許多基因介導細胞存活及增殖。因此，在一些條件下，YAP及/或TAZ充當致癌基因且Hippo路徑充當腫瘤抑制因子。
因此，經由抑制TEAD對Hippo級聯進行藥理學靶向將為用於治療具有此路徑之功能改變之癌症的有價值方法。
在一些態樣中，提供下式(B-1)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
(B-1)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代，或 X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代； X2 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代； X3 為N或C-H， 前提條件為，若X3 為N且R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，則X1 及X2 中之至少一者為N； R1 為： (i)   氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  N(Re )(CN)，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii)
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且 L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iv)
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且 L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中 R2 之C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )、O(Re )及SF5 組成之群的取代基取代， 前提條件為，若R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L為-CH=CH-或-C≡C-； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基， 前提條件為： (i)   若R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，及 (ii)  若R3 與X1 之R5 及其所連接的原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，且X3 為CH，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L不存在或為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，及 (iii) 若R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
， 則R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代； R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代；且 Re 及Rf 彼此獨立地且在每次出現時獨立地選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 及Rf 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在一些態樣中，提供下式(B)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image009
(B)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代，或 X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH； X2 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代； X3 為N或C-H， 前提條件為，若X3 為N且R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，則X1 及X2 中之至少一者為N； R1 為： (i)   氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  N(Re )(CN)，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii)
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且 L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iv)
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且 L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中 R2 之C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 前提條件為，若R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L為-CH=CH-或-C≡C-； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基， 前提條件為： (i)   若R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  若R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L不存在或為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii) 若R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
， 則R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代； R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代；且 Re 及Rf 彼此獨立地且在每次出現時獨立地選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 及Rf 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在本揭示案之一些態樣中，化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽具有下式(I)：
Figure 02_image015
(I)， 其中： X1 及X2 各自獨立地為N或C-R5 ，其中R5 係選自由氫、氰基、鹵基、C(O)NH2 、NH(Re )、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基及C6-20 芳基組成之群，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代； X3 為N或CH，前提條件為，若X3 為N，則X1 及X2 中之至少一者為N； R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 R1 為
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基或C5-13 螺環基，其中該C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基或C5-13 螺環基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代， 前提條件為，若R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L為-CH=CH-或-C≡C-； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經NH(Re )取代；或R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH；或R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基， 前提條件為： (i)   若R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，且R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  若R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH，且R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L不存在或為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii) 若R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基，且R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；且 R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在一些態樣中，提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在一些態樣中，提供如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於醫學療法中。
在一些態樣中，提供如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防癌症、間皮瘤、肉瘤或白血病。
在一些態樣中，提供如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於製備用以治療或預防癌症、間皮瘤、肉瘤或白血病之藥物。
在一些態樣中，提供一種用於治療哺乳動物之癌症、間皮瘤、肉瘤或白血病之方法，該方法包括向哺乳動物投與如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，提供一種用於治療哺乳動物之癌症、間皮瘤、肉瘤或白血病之方法，該方法包括向哺乳動物投與與第二治療劑組合之如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，提供如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於調節TEAD活性。
在一些態樣中，提供如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患。
在一些態樣中，提供如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於製備用以治療或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患之藥物。
在一些態樣中，提供一種用於調節TEAD活性之方法，該方法包括使TEAD與如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，提供一種用於治療哺乳動物之由TEAD活性介導之疾病或疾患的方法，該方法包括向哺乳動物投與如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年11月13日申請之美國臨時專利申請案第62/935,015號及2020年7月24日申請之美國臨時專利申請案第63/056,502號之優先權及權益，該等臨時專利申請案中之每一者之揭示內容藉此以全文引用之方式併入本文中。 序列表
本申請案含有序列表，該序列表已按ASCII格式以電子方式提交且藉此以全文引用之方式併入。該ASCII複本於2020年11月11日創建，命名為P35805-WO_SL.txt且大小為34,037位元組。 定義
除非另有指示，否則在描述及申請專利範圍中使用之以下特定術語及片語定義如下。
術語「部分」係指由一或多個化學鍵連接至另一原子或分子，從而形成分子之一部分的原子或一組化學鍵結之原子。
術語「經取代」係指彼部分之至少一個氫原子經另一取代基或部分置換之事實。
術語「烷基」係指具有1至20個碳原子，諸如1至12個碳原子或1至6個碳原子之脂族直鏈或支鏈飽和烴部分。烷基可視情況經取代。
術語「環烷基」意指具有單環或雙環(包括橋聯雙環)且在環中具有3至10個碳原子之飽和或部分不飽和碳環部分。在特定態樣中，環烷基可含有3至8個碳原子(亦即，(C3 -C8 )環烷基)。在其他特定態樣中，環烷基可含有3至6個碳原子(亦即，(C3 -C6 )環烷基)。環烷基部分之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其部分不飽和(環烯基)衍生物(例如環戊烯基、環己烯基及環庚烯基)。環烷基部分可依螺環方式連接，諸如螺環丙基：
Figure 02_image019
。
術語「鹵烷基」係指其中烷基之一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子，諸如氟原子置換之烷基。鹵烷基之實例包括單氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。鹵烷基可視情況經取代。
術語「烯基」係指具有至少一個碳碳雙鍵之如本文別處所定義之直鏈或支鏈烷基或經取代之烷基。烯基可視情況經取代。
術語「炔基」係指具有至少一個碳碳參鍵之如本文別處所定義之直鏈或支鏈烷基或經取代之烷基。炔基可視情況經取代。
術語「雜環基」及「雜環」係指4、5、6及7員單環或7、8、9及10員雙環(包括橋聯雙環)雜環部分，其為飽和或部分不飽和的且在環中具有一或多個(例如1、2、3或4個)選自氧、氮及硫之雜原子，其餘環原子為碳。當用於指雜環之環原子時，氮或硫亦可呈氧化形式，且氮可經取代。雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，此產生穩定結構且環原子中之任一者可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮雜環庚三烯基、氧氮雜環庚三烯基、硫氮雜環庚三烯基、嗎啉基及奎寧環基(quinuclidinyl)。此類飽和或部分不飽和雜環之其他實例包括但不限於氧雜環丙烷基及氧雜環丁烷基。術語雜環亦包括其中雜環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環烷基環之基團，諸如吲哚基，3H -吲哚基、二氫苯并哌喃基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、八氫吲哚基或四氫喹啉基。雜環基可視情況經取代。
術語「芳基」係指具有5至20個碳環原子之單環、雙環或三環芳環之環狀芳族烴部分。芳基部分之實例包括但不限於苯基、萘基、苯甲基及類似基團。術語「芳基」亦包括環狀芳族烴部分之部分氫化衍生物，前提條件為環狀芳族烴部分之至少一個環為芳族，各環視情況經取代。在一些態樣中，單環芳基環可具有5或6個碳環原子。芳基可視情況經取代。
術語「雜芳基」係指1至20個環原子之芳族雜環單環或雙環系統，其包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。雜芳基可視情況經取代。
術語「鹵基」及「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些態樣中，鹵基為氟或氯。
術語「側氧基」係指=O部分。
術語「氰基」係指-C≡N部分。
術語「螺環」及「螺環基」係指包含介於5個與15個之間的碳原子之碳原性雙環系統，兩個環經單個原子連接。環大小及性質可不同，或大小及性質相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如O、N、S或P)取代，其中在此類態樣中，螺環可包含介於3個與14個之間的碳原子。螺環基可視情況經取代。
術語「環狀」係指作為環之成員的部分，該環包括但不限於環烷基環、環烯基環、芳基環、雜芳基環、雜環基環或螺環基環。舉例而言，若將雜芳基環描述為「包含兩個或更多個環狀雜原子」，則雜芳基環之兩個或更多個環成員將為雜原子。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性之彼等鹽，其在生物學上或其他方面皆合乎需要。鹽可由以下酸形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸，較佳為鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、水楊酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、N -乙醯半胱胺酸及類似酸。另外，可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備鹽。來源於無機鹼之鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽及類似鹽。來源於有機鹼之鹽包括但不限於以下之鹽：一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N -乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂及類似物。
術語「前藥」係指在生理條件下易經歷化學變化以提供本揭示案之化合物的彼等化合物。另外，可在離體環境中藉由化學或生物化學方法使前藥轉化為本揭示案之化合物。舉例而言，當將前藥與適合之酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集器中時，前藥可緩慢轉化為本揭示案之化合物。
在一些前藥態樣中，前藥包括其中胺基酸殘基或兩個或更多個(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經醯胺或酯鍵共價連接至本揭示案之化合物之游離胺基、羥基或羧酸基之化合物。胺基酸殘基包括但不限於通常由三字母符號指定之20種天然存在之胺基酸且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素(isodemosine)、γ-羧基麩胺酸鹽、馬尿酸、八氫吲哚-2-甲酸、抑胃酶胺酸(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺(penicillamine)、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸砜及三級丁基甘胺酸。
在一些其他前藥態樣中，本揭示案之化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷酯。在其他前藥態樣中，包含游離羥基之前藥可藉由使羥基轉化為諸如但不限於磷酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯氧基甲氧基羰基之基團而衍生為前藥，如Fleisher, D.等人, (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，及羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團取代之烷酯，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯。此種類型之前藥描述於J. Med. Chem., (1996), 39:10中。更特定實例包括醇基之氫原子經諸如以下之基團置換：(C1-6 )烷醯氧基甲基、1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6 )烷醯基氧基)乙基、(C1-6 )烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6 )烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-6 )烷醯基、α-胺基(C1-4 )烷醯基、芳醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基，其中各α-胺醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1-6 )烷基)2 或糖基(藉由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基而產生之基團)。
對於前藥衍生物之額外實例，參見例如a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)及Methods in Enzymology, 第42卷, 第309-396頁, K. Widder等人編, (Academic Press, 1985)；b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編, 第5章 「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaard 第113-191頁 (1991)；c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；d) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及e) N. Kakeya等人, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)，各文獻以引用之方式明確併入本文中。
另外，本揭示案提供本揭示案之化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」係指經由體內特定化合物或其鹽之代謝而產生之產物。此類產物可例如藉由所投與之化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶促裂解及類似處理而產生。
典型地藉由製備本揭示案之化合物之放射性標記(例如14 C或3 H)同位素，以可偵測之劑量(例如大於約0.5 mg/kg)向諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴之動物或人類非經腸投與，使其有足夠時間發生代謝(典型地約30秒至30小時)，且自尿液、血液或其他生物樣品中分離其轉化產物來鑑定代謝產物。此等產物由於經標記而容易分離(藉由使用能夠結合代謝物中仍存在之抗原決定基之抗體來分離其他產物)。以常規方式，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析來確定代謝物結構。一般而言，以與熟習此項技術者熟知之常規藥物代謝研究相同之方式進行代謝物分析。只要活體內未另外發現代謝產物，該等代謝產物即可用於本揭示案之化合物之治療性給藥的診斷檢定中。
本揭示案之某些化合物可呈非溶劑合形式以及包括水合形式之溶劑合形式存在。一般而言，溶劑合形式等效於非溶劑合形式且意欲涵蓋於本揭示案之範疇內。本揭示案之某些化合物可呈多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式對於本揭示案所預期之用途而言皆為等效的且意欲處於本揭示案之範疇內。
具有相同分子式，但原子鍵結性質或順序或原子空間排列不同之化合物稱為「異構體」。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。非對映異構體為在一或多個掌性中心具有相反構型之立體異構體，其不為對映異構體。帶有一或多個不對稱中心且彼此為非重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，若碳原子鍵結至四個不同基團，則可能存在一對對映異構體。對映異構體可由其一或多個不對稱中心之絕對構型特徵化，且藉由Cahn、Ingold及Prelog之R及S定序規則來描述，或藉由分子使偏振光平面旋轉之方式來描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)-異構體)。掌性化合物可呈個別對映異構體或其混合物形式存在。含有等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。在某些態樣中，化合物以至少約90重量%富集有單一非對映異構體或對映異構體。在其他態樣中，化合物以至少約95重量%、98重量%或99重量%富集有單一非對映異構體或對映異構體。
本揭示案之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區域異構體及個別異構體(例如單獨對映異構體)全部意欲涵蓋於本揭示案之範疇內。
本揭示案之化合物亦可呈不同互變異構形式存在，且所有此類形式皆包涵於本揭示案之範疇內。術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指經由低能量障壁可相互轉化之具有不同能量之結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括藉由一些鍵結電子之重組而達成之相互轉化。
除非另有指示，否則術語「式之某個化合物」或「某個式化合物」或「式之某些化合物」或「某些式化合物」係指選自由式定義之化合物種類之任何化合物。在一些實施例或態樣中，該術語亦包括任何此種化合物之醫藥學上可接受之鹽或酯、此種化合物之立體異構體或互變異構體。
術語化合物之「治療有效量」意指有效預防、減輕或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活期之化合物的量。治療有效量之確定在此項技術之技能範圍內。根據本揭示案之化合物之治療有效量或劑量可在寬限度內變化且可依此項技術中已知之方式確定。在每種特定情況下，此種劑量將按個別需求進行調整，包括所投與之一或多種特定化合物、投藥途徑、所治療之疾患以及所治療之患者。一般而言，在向體重約70 kg之成年人經口或非經腸投藥之情況下，約0.1 mg至約5,000 mg、1 mg至約1,000 mg或1 mg至100 mg之日劑量可為適當的，不過在指示時可超出下限及上限。日劑量可按單次劑量或分次劑量投與，或者對於非經腸投與，可按連續輸注形式給藥。
術語「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括與醫藥學投藥相容之任何及所有物質，包括溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑，及與醫藥學投藥相容之其他物質及化合物。除非任何常規介質或試劑與本揭示案之化合物不相容，否則預期將其用於本揭示案之組合物中。亦可將補充活性化合物併入組合物中。 化合物
在本揭示案之一些態樣中，化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽具有下式(B-1)：
Figure 02_image001
(B-1)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代，或 X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH； X2 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代； X3 為N或C-H， 前提條件為，若X3 為N且R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，則X1 及X2 中之至少一者為N； R1 為： (i)   氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  N(Re )(CN)，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii)
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且 L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iv)
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且 L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中 R2 之C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )、O(Re )及SF5 組成之群的取代基取代， 前提條件為，若R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L為-CH=CH-或-C≡C-； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基， 前提條件為： (i)   若R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  若R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L不存在或為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii) 若R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
， 則R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代； R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代；且 Re 及Rf 彼此獨立地且在每次出現時獨立地選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 及Rf 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在本揭示案之一些態樣中，化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽具有下式(B)：
Figure 02_image001
(B)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代，或 X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH； X2 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代； X3 為N或C-H， 前提條件為，若X3 為N且R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，則X1 及X2 中之至少一者為N； R1 為： (i)   氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  N(Re )(CN)，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii)
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且 L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iv)
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且 L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中 R2 之C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 前提條件為，若R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L為-CH=CH-或-C≡C-； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基， 前提條件為，若： (i)   R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L不存在或為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii) R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
， 則R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代； R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代；且 Re 及Rf 彼此獨立地且在每次出現時獨立地選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 及Rf 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在實施例中，X1 為N或C-R5 ，其中R5 係選自由H、C3-10 環烷基及C1-6 烷基組成之群，或X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH。
在實施例中，X2 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在實施例中，X3 為N或C-H，前提條件為，若X3 為N且R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，則X1 及X2 中之至少一者為N。
在實施例中，R1 為 (i)   視情況經一或多個C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，且L不存在；或 (ii)  N(Re )(CN)，且L不存在；或 (iii)
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、氰基、C6-20 芳基及視情況經羥基取代之C1-6 烷基組成之群，且L不存在或選自由-CH=CH-及*-CH2 -O-**組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；或 (iv)
Figure 02_image006
，其中Rd 為H，且L為-CH=CH-。
在實施例中，R2 係選自由C1-12 烷基、C3-10 環烷基、C6-20 芳基及C5-13 螺環基組成之群，其中該C1-12 烷基、C3-10 環烷基、C6-20 芳基及C5-13 螺環基獨立地視情況經一或兩個選自由鹵基、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基組成之群的取代基取代，前提條件為，若R2 為C1-12 烷基，則L為-CH=CH-或-C≡C-。
在實施例中，R3 為氰基或C1-4 烷氧基；或R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH；或R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基。
在實施例中，R4 為H。
在實施例中，Re 及Rf 彼此獨立地且在每次出現時獨立地選自由H及C1-6 烷基組成之群。
在本揭示案之一些態樣中，化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽具有下式(I)：
Figure 02_image033
(I)， 其中： X1 及X2 各自獨立地為N或C-R5 ，其中R5 係選自由氫、氰基、鹵基、C(O)NH2 、NH(Re )、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基及C6-20 芳基組成之群，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代； X3 為N或CH，前提條件為，若X3 為N，則X1 及X2 中之至少一者為N； R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 R1 為
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基或C5-13 螺環基，其中該C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基或C5-13 螺環基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代， 前提條件為，若R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L為-CH=CH-或-C≡C-； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經NH(Re )取代；或R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH；或R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基， 前提條件為： (i)   若R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，且R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  若R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH，且R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，L不存在或為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii) 若R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基，且R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；且R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在某些實施例中，本文提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基。應了解，藉由連接R3 與X1 之R5 所形成之雜環基或雜芳基之「 5員」大小描述詞係指藉由連接R3 與X1 之R5 所形成之單環部分之大小。另外，藉由連接R3 與X1 之R5 所形成之5員雜環基或5員雜芳基可由所得5員單環部分之化學名稱來指代。舉例而言，若R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，使得式(B-1)、(B)或(I)之化合物之結構為
Figure 02_image037
，則環形成可描述如下：「R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成四氫呋喃基」。
在某些實施例中，本文提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，前提條件為X3 為CH。在一些實施例中，5員雜環基未經取代。在某些實施例中，5員雜環基經一或多個C1-6 烷基取代。在一些實施例中，5員雜環基經一或多個甲基取代。在一些實施例中，5員雜環基包含1、2、3或4個環狀雜原子，其中該等雜原子各自獨立地選自由硫、氧及氮組成之群。在一些實施例中，5員雜環基包含1或2個環狀雜原子。在其他實施例中，5員雜環基包含1個環狀雜原子。
在一些實施例中，本文提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，使得式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物為式(IA)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image039
(IA)。
在一些實施例中，式(IA)之化合物為選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
及
Figure 02_image051
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，式(IA)之化合物為選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
及
Figure 02_image071
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(IA)之化合物為選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
及
Figure 02_image079
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供式(IA)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X2 為C-R5 。在某些實施例中，X2 之R5 為氰基。在一些實施例中，X2 為C-R5 ，其中X2 之R5 為氰基，L不存在，且R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R2 之C6-20 芳基視情況經一或兩個C1-6 烷基取代。在一些實施例中，C1-6 烷基為異丙基。在某些實施例中，式(IA)之化合物為式(IJ)之化合物：
Figure 02_image081
(IJ)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(IJ)之化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(IJ)之化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供式(IJ)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代。在一些實施例中，R1 為氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代。在一些實施例中，R1 為氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代。在一些實施例中，R1 為氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代。在一些實施例中，R1 為氧雜環丙烷基，其中該氧雜環丙烷基未經取代。在一些實施例中，R1 為氧雜環丙烷基，其中該氧雜環丙烷基經一或多個C1-6 烷基取代。在某些實施例中，R1 為氧雜環丙烷基，其中該氧雜環丙烷基經一或多個甲基取代。在一些實施例中，R1 為氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代。在一些實施例中，R1 為氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丁烷基視情況經-CH2 -CH2 -C(O)NH2 取代。
在一些實施例中，本文提供式(IJ)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氧雜環丙烷基，其中該氧雜環丙烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代。在某些實施例中，一或多個C1-6 烷基為異丙基。在一些實施例中，式(B)、(IA)或(IJ)之化合物為式(IK)之化合物：
Figure 02_image087
(IK)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Rg 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代。在一些實施例中，Rg 為H。在其他實施例中，Rg 為甲基。在其他實施例中，Rg 為-CH2 -CH2 -C(O)NH2 。
在一些實施例中，式(IK)之化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image073
及
Figure 02_image075
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供式(IJ)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為N(Re )(CN)，其中Re 係選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在某些實施例中，本文提供式(IJ)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(IJ)之化合物為式(IL)之化合物：
Figure 02_image093
(IL)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，Re 為H。在其他實施例中，Re 為C1-6 烷基。在一些實施例中，Re 為甲基。
在某些實施例中，R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，使得式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物為式(IB)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image095
(IB)。
在一些實施例中，本文提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜芳基，前提條件為X3 為CH。在一些實施例中，5員雜芳基未經取代。在某些實施例中，5員雜芳基經一或多個C1-6 烷基取代。在一些實施例中，5員雜芳基經一或多個甲基取代。在一些實施例中，R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜芳基，前提條件為X3 為CH，其中該5員雜芳基包含1、2、3或4個環狀雜原子，其中該等雜原子各自獨立地選自由氧及氮組成之群。在某些實施例中，5員雜芳基包含1或2個環狀雜原子。
在一些實施例中，R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜芳基，使得式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物為式(IC)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image097
(IC)。
在一些實施例中，R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜芳基，使得式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物為式(IC-1)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image099
(IC-1)。
在一些實施例中，提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基。
在一些實施例中，R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基。在一些實施例中，R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基，使得式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物為式(ID)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image101
(ID)。
在一些實施例中，R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成6員雜芳基。在一些實施例中，6員雜芳基包含1、2、3或4個環狀雜原子，其中該等雜原子各自獨立地選自由氧及氮組成之群。在一些實施例中，6員雜芳基包含1個環狀雜原子。
在一些實施例中，R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成6員雜芳基，使得式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物為式(IE)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image103
(IE)。
在一些實施例中，本文提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為H。在其他實施例中，R4 為C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在一些實施例中，本文提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X3 為CH；且L為-CH=CH-；R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。在某些實施例中，式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽為式(IF)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image105
(IF)。
在某些實施例中，式(IF)之化合物為選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
及
Figure 02_image123
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在本揭示案之一些態樣中，提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image004
。在一些實施例中，提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物為式(IG)之化合物：
Figure 02_image126
(IG)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，提供式(IG)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H。在其他實施例中，提供式(IG)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 及Rb 中之一者為H，Ra 及Rb 中之另一者為氰基，且Rc 為H。在一些實施例中，Ra 為H，Rb 為氰基，且Rc 為H。在其他實施例中，提供式(IG)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 為H，Rb 為H，且Rc 為C6-20 芳基。在一些實施例中，提供式(IG)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 為H，Rb 為H，且Rc 為C6 芳基。在其他實施例中，提供式(IG)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 為H，Rb 為H，且Rc 為C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基進一步經羥基取代。
在本揭示案之一些態樣中，提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image004
且R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，提供式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物為式(IH)之化合物：
Figure 02_image129
(IH)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供式(IH)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1、2、3或4，且各Rx (若存在)係獨立地選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，提供式(IH)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2，且各Rx (若存在)係獨立地選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，提供式(IH)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 之Ra 、Rb 及Rc 各自為H，n為1，且Rx 為C1-6 鹵烷基。在一些實施例中，Rx 之C1-6 鹵烷基為CF3 。在一些實施例中，R1 之Ra 、Rb 及Rc 各自為H，n為2，且兩個Rx 均為鹵基。在某些實施例中，兩個Rx 均為F。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為N，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C-R5 ，其中R5 為H，X2 為N，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C-R5 ，其中R5 為C1-6 烷基，X2 為N，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C-R5 ，其中R5 為C3-10 環烷基，X2 為N，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為C-R5 ，其中R5 為H，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為C-R5 ，其中R5 為氰基，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為C-R5 ，其中R5 為C6-20 芳基，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為C-R5 ，其中R5 為經羥基取代之C1-6 烷基，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為C-R5 ，其中R5 為C1-6 烷氧基，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為C-R5 ，其中R5 為C(O)NH2 ，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 及X2 均為C-R5 ，其中各R5 為H，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C-R5 ，其中R5 為H，X2 為C-R5 ，其中R5 為鹵基，且X3 為CH。在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C-R5 ，其中R5 為H，X2 為N，且X3 為N。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點。在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image004
。在一些實施例中，Ra 、Rb 及Rc 各自為H。在其他實施例中，R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 中之一者為氰基。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 為H，Rb 為氰基，且Rc 為H。在其他實施例中，R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 中之一者為C6-20 芳基。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 為H，Rb 為H，且Rc 為C6-20 芳基。在其他實施例中，R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 中之一者為C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基進一步經羥基取代。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 為H，Rb 為H，且Rc 為C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基進一步經羥基取代。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點。在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image006
，其中Rd 經C1-6 烷基取代。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image006
且L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image006
且L不存在。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image006
且L為-CH=CH-。在其他實施例中，R1 為
Figure 02_image006
且L為-*CH2 -O-**。在某些實施例中，R1 為
Figure 02_image006
且L為-CH=CH-。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image006
且L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代，且L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點。在某些實施例中，L不存在。在一些實施例中，R1 為氧雜環丙烷基，其中該氧雜環丙烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代。在一些實施例中，R1 為氧雜環丙烷基，其中該氧雜環丙烷基未經取代。在一些實施例中，R1 為氧雜環丙烷基，其中該氧雜環丙烷基經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代。在某些實施例中，R1 為氧雜環丙烷基，其中該氧雜環丙烷基經一或多個甲基取代。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image136
。在其他實施例中，R1 為
Figure 02_image138
。在其他實施例中，R1 為
Figure 02_image140
。
在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為N(Re )(CN)，其中Re 係選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代，且L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點。在某些實施例中，L不存在。在一些實施例中，Re 為H或C1-6 烷基。在某些實施例中，Re 為H。在其他實施例中，Re 為C1-6 烷基。在一些實施例中，Re 為甲基。在一些實施例中，L不存在且Re 為H。在其他實施例中，L不存在且Re 為C1-6 烷基。在一些實施例中，L不存在且Re 為甲基。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-。在某些實施例中，碳碳雙鍵為反式，使得L部分為
Figure 02_image142
。在其他實施例中，碳碳雙鍵為順式，使得L部分為
Figure 02_image144
。在某些實施例中，碳碳雙鍵為E ，使得L部分為
Figure 02_image142
。在其他實施例中，碳碳雙鍵為Z ，使得L部分為
Figure 02_image144
。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基視情況經一個、兩個、三個或四個C1-6 鹵烷基取代。在一些實施例中，R2 為環己基，其中該環己基視情況經一個、兩個、三個或四個CF3 取代。在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基視情況經一個、兩個、三個或四個鹵基取代。在某些實施例中，R2 為環己基，其中該環己基視情況經一個、兩個、三個或四個F取代。在其他實施例中，R2 為環丁基，其中該環丁基視情況經一個、兩個、三個或四個F取代。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C5-13 螺環基。在一些實施例中，C5-13 螺環基為
Figure 02_image148
。
在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R2 為甲基，其中該甲基經環戊基取代。在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image150
。在其他實施例中，R2 為
Figure 02_image152
。
在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。在某些實施例中，R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基視情況經一個、兩個、三個或四個鹵基取代。在一些實施例中，R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基經一個、兩個、三個或四個Cl取代。在其他實施例中，R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基視情況經一個、兩個、三個或四個C1-6 烷基取代。在一些實施例中，R2 為苯基，其中該苯基經一個、兩個、三個或四個異丙基取代。在一些實施例中，R2 為苯基，其中該苯基經一個、兩個、三個或四個SF5 取代。
在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為3-10員飽和雜環基，其中該3-10員飽和雜環基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，R2 為四氫哌喃，其中該四氫哌喃經一個、兩個、三個或四個C1-6 鹵烷基取代。在某些實施例中，C1-6 鹵烷基為CF3 。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為經CF3 取代之四氫哌喃，且其中-L-R2 部分之立體化學為(3S,6S)，使得-L-R2 部分為
Figure 02_image154
。在其他實施例中，R2 為經CF3 取代之四氫哌喃，其中-L-R2 部分之立體化學為(3R,6R)，使得-L-R2 部分為
Figure 02_image156
。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-且R2 為C3-10 環烷基，其中R2 為C3-10 環烷基，獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，L為-CH=CH-且R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基視情況經一個、兩個、三個或四個C1-6 鹵烷基取代。在一些實施例中，L為-CH=CH-且R2 為環己基，其中該環己基視情況經一個、兩個、三個或四個CF3 取代。在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-且R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基視情況經一個、兩個、三個或四個鹵基取代。在某些實施例中，L為-CH=CH-且R2 為環己基，其中該環己基視情況經一個、兩個、三個或四個F取代。在其他實施例中，L為-CH=CH-且R2 為環丁基，其中該環丁基視情況經一個、兩個、三個或四個F取代。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為*-CH2 -O-**且R2 為C5-13 螺環基。在一些實施例中，L為*-CH2 -O-**且R2 為
Figure 02_image148
。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為*-CH2 -O-**且R2 為C3-10 環烷基，其中R2 為C3-10 環烷基，獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，L為*-CH2 -O-**且R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基視情況經一個、兩個、三個或四個C1-6 鹵烷基取代。在一些實施例中，L為*-CH2 -O-**且R2 為環己基，其中該環己基視情況經一個、兩個、三個或四個CF3 取代。在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為*-CH2 -O-**且R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基視情況經一個、兩個、三個或四個鹵基取代。在某些實施例中，L為*-CH2 -O-**且R2 為環己基，其中該環己基視情況經一個、兩個、三個或四個F取代。
在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L不存在且R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。在其他實施例中，L不存在且R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基視情況經一個、兩個、三個或四個C1-6 烷基取代。在一些實施例中，L不存在且R2 為苯基，其中該苯基經一個、兩個、三個或四個異丙基取代。在一些實施例中，L不存在且R2 為苯基，其中該苯基經一個、兩個、三個或四個SF5 取代。
在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-且R2 為3-10員飽和雜環基，其中該3-10員飽和雜環基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，L為-CH=CH-且R2 為四氫哌喃，其中該四氫哌喃經一個、兩個、三個或四個C1-6 鹵烷基取代。在某些實施例中，C1-6 鹵烷基為CF3 。
在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-且R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。在某些實施例中，L為-CH=CH-且R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基視情況經一個、兩個、三個或四個鹵基取代。在一些實施例中，L為-CH=CH-且R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基經一個、兩個、三個或四個Cl取代。
在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-或- C≡C-，且R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-且R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在其他實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-C≡C-，且R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在某些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-且R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、SF5 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群，其中各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。在一些實施例中，L為-CH=CH-且R2 為甲基，其中該甲基經環戊基取代。在一些實施例中，L為-CH=CH-且R2 為
Figure 02_image150
。在其他實施例中，L為-CH=CH-且R2 為
Figure 02_image152
。
在一些實施例中，R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經NH(Re )取代。在某些實施例中，R3 為C1-4 烷氧基。在某些實施例中，R3 為甲氧基。在其他實施例中，R3 為氰基。
在一些實施例中，提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物(如適用)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH。
在某些實施例中，R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，前提條件為X3 為CH。在某些實施例中，R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，前提條件為X3 為CH，其中該5員雜環基包含1、2、3或4個環狀雜原子，其中該等雜原子各自獨立地選自由氧及氮組成之群。在某些實施例中，R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，前提條件為X3 為CH，其中該5員雜環基包含單個環狀雜原子，其中該雜原子為氧或氮。在某些實施例中，R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，前提條件為X3 為CH，其中該5員雜環基包含單個環狀雜原子，其中該雜原子為氧。
在一些實施例中，R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代；R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
；R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代；且L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點。在前述之一個實施例中，R1 為
Figure 02_image004
。在前述之另一個實施例中，R1 為
Figure 02_image006
。
在一些實施例中，R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基；X3 為CH；R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
；R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代；且L不存在或為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點。在前述之一個實施例中，R1 為
Figure 02_image004
。在前述之另一個實施例中，R1 為
Figure 02_image006
。
在一些實施例中，R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基；R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
；且R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代。在前述之一個實施例中，R1 為
Figure 02_image004
。在前述之另一個實施例中，R1 為
Figure 02_image006
。
在一些實施例中，本文提供式(B-1)、(B)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為H。在其他實施例中，R4 為C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中R5 為H；且X2 為C-R5 ，其中R5 為H；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為N；X2 為C-R5 ，其中R5 為H；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中R5 為H；X2 為N；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為N；X2 為N；且X3 為C-H。
在實施例中，R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H。
在實施例中，L為-CH=CH-；R2 為視情況經一或兩個選自由鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O(Re )及SF5 組成之群的取代基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個鹵基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，L為-CH=CH-；R2 為經C1-6 鹵烷基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，L為-CH=CH-；R2 為經CF3 取代之環己基。
在實施例中，L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個氟取代之環己基。
在實施例中，R3 為C1-4 烷氧基。
在實施例中，R3 為甲氧基。
在實施例中，R4 為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中R5 為H；X2 為C-R5 ，其中R5 為H；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經C1-6 鹵烷基取代之C3-10 環烷基；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中R5 為H；X2 為C-R5 ，其中R5 為H；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經CF3 取代之環己基；R3 為甲氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中R5 為H；X2 為C-R5 ，其中R5 為H；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個鹵基取代之C3-10 環烷基；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中R5 為H；X2 為C-R5 ，其中R5 為H；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個氟取代之C3-10 環烷基；R3 為甲氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為N；X2 為C-R5 ，其中R5 為H；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經C1-6 鹵烷基取代之C3-10 環烷基；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為N；X2 為C-R5 ，其中R5 為H；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經CF3 取代之環己基；R3 為甲氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為N；X2 為C-R5 ，其中R5 為H；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個鹵基取代之C3-10 環烷基；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為N；X2 為C-R5 ，其中R5 為H；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個氟取代之C3-10 環烷基；R3 為甲氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中R5 為H；X2 為N；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經C1-6 鹵烷基取代之C3-10 環烷基；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中R5 為H；X2 為N；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經CF3 取代之環己基；R3 為甲氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中R5 為H；X2 為N；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個鹵基取代之C3-10 環烷基；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中R5 為H；X2 為N；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個氟取代之C3-10 環烷基；R3 為甲氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為N；X2 為N；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經C1-6 鹵烷基取代之C3-10 環烷基；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為N；X2 為N；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經CF3 取代之C3-10 環烷基；R3 為甲氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為N；X2 為N；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個鹵基取代之C3-10 環烷基；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為N；X2 為N；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個氟取代之C3-10 環烷基；R3 為甲氧基；且R4 為H。
在實施例中，L不存在；且R2 為視情況經一或兩個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、SF5 及O(Re )組成之群的取代基取代之C6-20 芳基，其中Re 為視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基。
在實施例中，L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之C6-20 芳基。
在實施例中，L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之苯基。
在實施例中，L不存在；且R2 為經異丙基取代之苯基。
在實施例中，X1 為N；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氟；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L不存在；且R2 為視情況經一或兩個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、SF5 及O(Re )組成之群的取代基取代之C6-20 芳基，其中Re 為視情況經一或多個鹵基取代之C1-6 烷基；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為N；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氟；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之C6-20 芳基；R3 為C1-4 烷氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為N；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氟；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；L不存在；且R2 為經異丙基取代之苯基；R3 為甲氧基；且R4 為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；且X3 為C-H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；X3 為C-H；且R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；X3 為C-H；且R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；X3 為C-H；且R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；且R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；且R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；且R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；X3 為C-H；且R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；且R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H、氰基、鹵基或視情況經羥基取代之C1-6 烷基；X3 為C-H；R1 為：
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自為H；且R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在實施例中，R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代。
在實施例中，R1 為N(Re )(CN)。
在實施例中，R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、氰基、C1-6 烷基、C6-20 芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H。
在實施例中，R1 為
Figure 02_image006
，其中Rd 為H。
在實施例中，R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；且R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在實施例中，R1 為N(Re )(CN)；且R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在實施例中，R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、氰基、C1-6 烷基、C6-20 芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H；且R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在實施例中，R1 為
Figure 02_image006
，其中Rd 為H；且R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之C6-20 芳基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之C6-20 芳基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之C6-20 芳基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之C6-20 芳基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之苯基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之苯基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之苯基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經C1-6 烷基取代之苯基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經異丙基取代之苯基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經異丙基取代之苯基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經異丙基取代之苯基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L不存在；且R2 為經異丙基取代之苯基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為視情況經一或兩個選自由鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O(Re )及SF5 組成之群的取代基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為視情況經一或兩個選自由鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O(Re )及SF5 組成之群的取代基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為視情況經一或兩個選自由鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O(Re )及SF5 組成之群的取代基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為視情況經一或兩個選自由鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、O(Re )及SF5 組成之群的取代基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個選自由鹵基組成之群的取代基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個選自由鹵基組成之群的取代基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個選自由鹵基組成之群的取代基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個選自由鹵基組成之群的取代基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代；X2 為C-R5 ，其中R5 為氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個氟取代之環己基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之5員雜環基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個氟取代之環己基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一或多個C1-6 烷基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個氟取代之環己基。
在實施例中，X1 為C-R5 ，其中X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；X2 為C-R5 ，其中R5 為H或氰基；X3 為C-H；且R1 為視情況經C1-6 烷基取代之氧雜環丙烷基，該C1-6 烷基進一步視情況經-C(O)NH2 取代；L為-CH=CH-；R2 為經一或兩個氟取代之環己基。
在實施例中，L為*-CH2 -O-**，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；且R2 為經C1-6 鹵烷基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，L為*-CH2 -O-**，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；且R2 為經CF3 取代之環己基。
在實施例中，L為*-CH2 -O-**，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；且R2 為經一或兩個鹵基取代之C3-10 環烷基。
在實施例中，L為*-CH2 -O-**，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；且R2 為經一或兩個氟取代之環己基。
在實施例中，L為*-CH2 -O-**，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；且R2 為C5-13 螺環基。
在實施例中，L為*-CH2 -O-**，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；且R2 為螺己烷。
在實施例中，L為-CH=CH-，且R2 為C1-12 烷基。
在實施例中，L為-CH=CH-，且R2 為經C3-10 環烷基取代之C1-12 烷基。
在實施例中，L為-CH=CH-，且R2 為經環戊基取代之亞甲基。
在實施例中，L為-CH=CH-，且R2 為經C1-6 鹵烷基取代之3-10員飽和雜環基。
在實施例中，L為-CH=CH-，且R2 為經CF3 取代之四氫哌喃。
在一些態樣中，如本文所述之化合物，諸如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，係選自下表1中所列之化合物，包括其外消旋混合物、經拆分異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽： 表1
化合物編號 結構 化學名稱
1
Figure 02_image169
 (E)-3-氰基-N-(5-甲氧基-4-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
2
Figure 02_image107
 N-(6-甲氧基-5-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
3
Figure 02_image109
 N-(6-甲氧基-5-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丁-2-炔醯胺
4
Figure 02_image173
 (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
5
Figure 02_image111
 N-(6-甲氧基-5-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-基)丙烯醯胺
6
Figure 02_image176
 N-(5-甲氧基-4-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
7
Figure 02_image178
 (E)-N-(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丙烯醯胺
8
Figure 02_image180
 N-(5-甲氧基-6-甲基-4-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
9
Figure 02_image182
 N-(6-甲氧基-5-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
10
Figure 02_image184
 N-(5-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
11
Figure 02_image186
 N-(6-甲氧基-5-((螺[2.3]己-5-基氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
12
Figure 02_image188
 N-(6-環丙基-5-甲氧基-4-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
13
Figure 02_image113
 N-(2-氰基-6-甲氧基-5-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
14
Figure 02_image191
 (E)-N-(3-(3-環戊基丙-1-烯-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
15
Figure 02_image193
 N-(2-羥乙基)-N-(5-甲氧基-4-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
16
Figure 02_image195
 N-(4-氟-4'-異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙烯醯胺
17
Figure 02_image197
 (E)-N-(7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
18
Figure 02_image199
 (E)-N-(6-甲氧基-5-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
19
Figure 02_image201
 (E)-N-(5-(2-(3,3-二氟環丁基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
20
Figure 02_image203
 (E)-N-(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基丙烯醯胺
21
Figure 02_image205
 (E)-3-氰基-N-(5-((E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
22
Figure 02_image207
 N-(4-甲氧基-3-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)苯基)丙烯醯胺
23
Figure 02_image209
 (E)-N-(3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
24
Figure 02_image115
 N-(6-甲氧基-2-苯基-5-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
25
Figure 02_image117
 N-(2-(羥甲基)-6-甲氧基-5-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
26
Figure 02_image119
 N-(2,6-二甲氧基-5-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
27
Figure 02_image214
 (E)-N-(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烯醯胺
28
Figure 02_image121
 3-丙烯醯胺基-6-甲氧基-5-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
29
Figure 02_image217
 (E)-N-(5-氰基-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
30
Figure 02_image219
 2-(羥甲基)-N-(6-甲氧基-5-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
31
Figure 02_image221
 N-(6-氰基-5-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)-2-(羥甲基)丙烯醯胺
32
Figure 02_image043
 (E)-N-(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
33
Figure 02_image045
 N-(7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
34
Figure 02_image047
 N-(7-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
35
Figure 02_image226
 (R,E)-N-(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
36
Figure 02_image228
 (S,E)-N-(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
37
Figure 02_image049
 (E)-N-(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-羥乙基)丙烯醯胺
38
Figure 02_image051
 (E)-N-(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
39
Figure 02_image232
 N-(5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-3-基)丙烯醯胺
40
Figure 02_image234
 N-(5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1,6-萘啶-3-基)丙烯醯胺
41
Figure 02_image236
 (E)-N-(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烯醯胺
42
Figure 02_image238
 N-(5-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
43
Figure 02_image240
 N-(6-甲氧基-5-((E)-2-((3S,6S)-6-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
44
Figure 02_image242
 N-(6-甲氧基-5-((E)-2-((3R,6R)-6-(三氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
45
Figure 02_image053
 (R)-N-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺
46
Figure 02_image055
 (S)-N-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺
47
Figure 02_image057
 (S)-N-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
48
Figure 02_image059
 (R)-N-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
49
Figure 02_image061
 3-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-氰基-1-甲基脲
50
Figure 02_image063
 1-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氰基-1-甲基脲
51
Figure 02_image249
 (S)-N-(4-氰基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
52
Figure 02_image067
 (R)-N-(4-氰基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
53
Figure 02_image069
 (S)-N-(4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
54
Figure 02_image071
 (R)-N-(4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
55
Figure 02_image073
 (R)-2-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
56
Figure 02_image075
 (S)-2-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
57
Figure 02_image077
 N-(4-(羥甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
58
Figure 02_image079
 N -[4-(羥甲基)-7-[4-(五氟-6-硫烷基)苯基]-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]丙-2-烯醯胺
59
Figure 02_image258
 N -(7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑-6-基)丙烯醯胺
本文提供選自由以下組成之群的化合物： 3-氰基-N -(5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺；N -(6-甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(6-甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丁-2-炔醯胺；N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(6-甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-基)丙烯醯胺；N -(5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺；N -(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丙烯醯胺；N -(5-甲氧基-6-甲基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺；N -(6-甲氧基-5-(((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(5-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(6-甲氧基-5-((螺[2.3]己-5-基氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(6-環丙基-5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺；N -(2-氰基-6-甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(3-(3-環戊基丙-1-烯-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺；N -(2-羥乙基)-N -(5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺；N -(4-氟-4'-異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙烯醯胺；N -(7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺；N -(6-甲氧基-5-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(5-(2-(3,3-二氟環丁基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基丙烯醯胺； 3-氰基-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(4-甲氧基-3-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)苯基)丙烯醯胺；N -(3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺；N -(6-甲氧基-2-苯基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(2-(羥甲基)-6-甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(2,6-二甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烯醯胺； 3-丙烯醯胺基-6-甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺；N -(5-氰基-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺； 2-(羥甲基)-N -(6-甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(6-氰基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)-2-(羥甲基)丙烯醯胺；N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺；N -(7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺；N -(7-(((4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺；N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺；N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N -(2-羥乙基)丙烯醯胺；N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺；N -(5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-3-基)丙烯醯胺；N -(5-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1,6-萘啶-3-基)丙烯醯胺；N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d ]噁唑-5-基)丙烯醯胺；N -(5-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(6-甲氧基-5-(2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺；N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺；N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺；N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺；N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺； 3-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-氰基-1-甲基脲； 1-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-氰基-1-甲基脲；N -(4-氰基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺；N -(4-氰基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺；N -(4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺；N -(4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺；N -(4-(羥甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺； 2-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺；N -[4-(羥甲基)-7-[4-(五氟-6-硫烷基)苯基]-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]丙-2-烯醯胺；及N -(7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑-6-基)丙烯醯胺， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。在適用情況下，本文亦提供本文所描繪之化合物之任何及所有立體異構體，包括幾何異構體(例如，順/反異構體或E/Z異構體)、對映異構體、非對映異構體或其以任何比例之混合物，包括外消旋混合物。
在一些態樣中，本揭示案之化合物係藉由將其中一或多個原子用具有不同原子質量或質量數之原子置換而經同位素標記。此類經同位素標記(亦即，放射性標記)之式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物視為處於本揭示案之範疇內。可併入式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如但不限於2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。此等經同位素標記之化合物藉由特徵化例如作用位點或模式或與TEAD之結合親和力，將可用於幫助確定或量測化合物之有效性。某些經同位素標記之式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，例如併有放射性同位素之彼等化合物，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即，3 H)及碳-14 (亦即，14 C)鑒於其併入之容易性及完備之偵測手段而尤其可用於此目的。舉例而言，式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物可富集有1%、2%、5%、10%、25%、50%、75%、90%、95%或99%之給定同位素。
用諸如氘(亦即，2 H)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期)或減少之劑量需求產生之某些治療優勢。
用諸如11 C、18 F、15 O及13 N之正電子發射同位素取代可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究中以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之常規技術或藉由與下文所陳述之實例中所述之彼等類似之製程，使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之非標記試劑製備。
本文亦提供本文所提供之任何化合物之醫藥學上可接受之鹽或酯，以及此種化合物或此種化合物之醫藥學上可接受之鹽的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素或前藥。 醫藥組合物及投藥
除上文所提供之化合物中之一或多者(包括其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)以外，本揭示案亦提供包含本揭示案之化合物或其實施例或態樣及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合物及藥物。本揭示案之組合物可用於選擇性抑制患者(例如人類)中之TEAD。
在一個態樣中，本揭示案提供包含本揭示案之化合物(或其實施例及態樣，包括立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽及前藥)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物或藥物。在另一個態樣中，本揭示案提供製備包含本揭示案之化合物之組合物(或藥物)。在另一個態樣中，本揭示案提供向有需要之患者(例如人類患者)投與本揭示案之化合物及包含本揭示案之化合物之組合物。
載劑可選自各種油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類似油。水、鹽水、右旋糖水溶液及二醇為較佳液體載劑，尤其(當與血液等張時)可注射溶液。舉例而言，用於靜脈內投與之調配物包含本揭示案之化合物之無菌水溶液，其係藉由將本揭示案之固體化合物溶解於水中以產生水溶液，且使溶液無菌製備。適合之醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及類似物。組合物可接受常規醫藥添加劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、用於調節滲透壓之鹽、緩沖劑及類似物。適合之醫藥載劑及其調配描述於E. W. Martin之《雷明頓醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)》中。在任何情況下，此類組合物將含有有效量之本揭示案之化合物以及適合之載劑，以製備用於向接受者適當投與之適當劑型。
以與良好醫學實踐一致之方式調配、計量及投與組合物。在此種情形中考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床狀況、病症起因、藥劑之遞送部位、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知之其他因素。待投與之化合物之有效量將由此類考慮因素決定，且為如預防或治療不當疾病或病症(諸如疼痛)所需而抑制TEAD活性所必需之最小量。舉例而言，此種量可低於對正常細胞或整個哺乳動物有毒之量。
在一個實例中，每劑非經腸投與之本揭示案之化合物的治療有效量將在每天約0.01-100毫克/公斤或者約例如0.1至20毫克/公斤患者體重之範圍內，所用化合物之典型初始範圍為0.3至15毫克/公斤/天。在某些態樣中，日劑量以單次日劑量或以分次劑量每天兩次至六次，或以持續釋放形式給與。在70 kg成年人之情況下，總日劑量一般將為約7 mg至約1,400 mg。可調整此劑量方案以提供最佳治療反應。化合物可按每天1至4次，較佳每天一次或兩次之方案投與。
本揭示案之化合物可依任何便利之投藥形式投與，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此類組合物可含有醫藥製劑中之常規組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
通常根據標準醫藥實踐將包含本揭示案之化合物(或其實施例或態樣，包括立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽及前藥)之組合物調配成醫藥組合物。藉由將本揭示案之化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑混合來製備典型調配物。適合之稀釋劑、載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005中。調配物亦可包含一或多種緩沖劑、穩定劑、表面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、調味劑、稀釋劑，及用以提供藥物(亦即，本揭示案之化合物或其醫藥組合物)之優美外觀或幫助製造醫藥產品(亦即，藥物)之其他已知添加劑。適合之載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六甲雙銨(hexamethonium chloride)；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)；氯化苯索寧(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子性表面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。本揭示案之活性醫藥成分(例如式(B-1)、式(B)或(I)之化合物，或其實施例或態樣)亦可包封於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊中，例如，分別用於膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或巨乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA中。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視本揭示案之化合物所應用之方式及目的而定。一般基於熟習此項技術者公認對向哺乳動物投與而言安全(GRAS)之溶劑來選擇溶劑。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及其他可溶於水或與水可混溶之無毒溶劑。適合之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等，及其混合物。
可製備本揭示案之化合物(例如式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物，或其實施例或態樣)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其實施例或態樣之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物品，例如薄膜或微膠囊之形式。持續釋放基質之實例包括聚酯；水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))；聚乳酸(美國專利第3,773,919號)；L-麩胺酸與γ-乙基 -L-麩胺酸鹽之共聚物(Sidman等人, Biopolymers 22:547, 1983)；不可降解性乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人, J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)；可降解性乳酸-乙醇酸共聚物，諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)組成之可注射微球)；及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦包括脂質體包封之化合物，其可藉由本身已知之方法製備(Epstein等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體為小(約200-800埃)單層型，其中脂質內含物為大於約30莫耳%膽固醇，所選比例針對最佳療法進行調整。
在一個實例中，本揭示案之化合物或其實施例或態樣可藉由在周圍溫度下於適當pH值下及以所需純度與生理學上可接受之載劑，亦即，對接受者無毒之載劑按葛倫投藥形式(galenical administration form)中所採用之劑量及濃度混合來調配。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但較佳在任何情況下處於約3至約8之範圍內。在一個實例中，將本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)於pH 5之乙酸鹽緩衝液中調配。在另一個態樣中，本揭示案之化合物或其實施例為無菌的。化合物可例如以固體或非晶組合物、以凍乾調配物或以水溶液形式儲存。
適合於經口投與之本揭示案之化合物的調配物可製備成離散單位，諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑，各離散單位含有預定量之本揭示案之化合物。
壓製錠劑可藉由在適合之機器中壓製自由流動形式之本揭示案之化合物，諸如粉末或顆粒，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合製備。模製錠劑可藉由在適合之機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之本揭示案之粉末狀化合物之混合物而製成。錠劑可視情況包覆包衣或刻痕，且視情況經調配以提供本揭示案之化合物自其中之緩慢或控制釋放。
可製備錠劑、糖錠、口含錠、水性或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑，以供經口使用。意欲經口使用之本揭示案之化合物的調配物可根據此項技術中已知之用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此類組合物可含有一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供可口製劑。含有本揭示案之化合物與適合於製備錠劑之無毒醫藥學上可接受之賦形劑混合的錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣，或可藉由包括微囊封之已知技術包覆包衣，以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且從而提供經更長時段之持續作用。舉例而言，可採用延時材料，諸如單獨或與蠟一起之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
適合之經口投藥形式之實例為含有約0.1 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約25 mg、約30 mg、約50 mg、約80 mg、約100 mg、約150 mg、約250 mg、約300 mg及約500 mg本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)之錠劑，該等化合物與填充劑(例如乳糖，諸如約90-30 mg無水乳糖)、崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素，諸如約5-40mg交聯羧甲基纖維素鈉)、聚合物(例如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、纖維素(例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)及/或共聚維酮(copovidone)，諸如約5-30 mg PVP、HPMC或共聚維酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂，諸如約1-10 mg)一起混配。可使用濕式製粒、乾式製粒或乾式摻合。在一個濕式製粒態樣中，首先將粉末狀成分混合在一起，接著與聚合物(例如，PVP)之溶液或懸浮液混合。可將所得組合物乾燥，製粒，與潤滑劑混合且使用常規設備壓製成錠劑形式。氣霧劑調配物之實例可藉由將本揭示案之化合物(例如，5-400 mg)溶解於適合之緩衝溶液，例如磷酸鹽緩沖劑中，必要時添加張力劑，例如鹽，諸如氯化鈉製備。可例如使用0.2微米過濾器過濾溶液，以移除雜質及污染物。
為治療眼睛或其他外部組織，例如嘴及皮膚，調配物較佳以局部軟膏或乳膏形式施用，該局部軟膏或乳膏含有例如0.075至20% w/w之量的本揭示案之化合物。當調配成軟膏時，本揭示案之化合物可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起採用。或者，本揭示案之化合物可與水中油乳膏基劑一起調配成乳膏。必要時，乳膏基劑之水相可包括多元醇，亦即，具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可期望地包括增強本揭示案之化合物經皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。此類皮膚滲透增強劑之實例包括二甲亞砜及相關類似物。
對於局部調配物，期望將有效量之根據本揭示案之醫藥組合物投與至與待治療之周圍神經元相鄰之靶區域，例如皮膚表面、黏膜及類似區域。視待治療之區域、用途為診斷性、預防性抑或治療性、症狀嚴重性及所採用之局部媒劑之性質而定，此量一般將在每次施用約0.0001 mg至約1 g本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)之範圍內。較佳局部製劑為軟膏，其中每cc軟膏基劑使用約0.001至約50 mg本揭示案之化合物。醫藥組合物可調配成經皮組合物或經皮遞送裝置(「貼片」)。此類組合物包括例如背襯、本揭示案之化合物儲集器、控制膜、襯裡及接觸黏附劑。此類經皮貼片可用於視需要提供本揭示案之化合物之連續脈衝式或按需遞送。
調配物可封裝於單位劑量或多劑量容器，例如密封安瓿及小瓶中，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，在臨用前僅需要添加用於注射之無菌液體載劑，例如水。即時注射溶液及懸浮液由先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。較佳單位劑量調配物為含有本揭示案之化合物之日劑量或單位每日亞劑量(如上文所列舉)或其適當分數的彼等調配物。
當結合靶位於腦中時，本揭示案之某些態樣提供橫穿血腦障壁之本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)。某些神經退化性疾病與血腦障壁之滲透性增加相關聯，使得本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)可容易地引入腦中。當血腦障壁保持完整時，存在若干此項技術中已知之方法用於跨越血腦障壁轉運分子，該等方法包括但不限於物理方法、基於脂質之方法及基於受體與通道之方法。
跨越血腦障壁轉運本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)之物理方法包括但不限於完全規避血腦障壁，或藉由在血腦障壁中形成開口。
規避方法包括但不限於直接注射至腦中(參見例如Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)、間質輸注/對流增強遞送(參見例如Bobo等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:2076-2080, 1994)，及將遞送裝置植入腦中(參見例如Gill等人, Nature Med. 9:589-595, 2003；及Gliadel Wafers™, Guildford Pharmaceutical)。
在障壁中形成開口之方法包括但不限於超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)，滲透壓(例如，藉由投與高張性甘露糖醇(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, 第1卷及第2卷, Plenum Press, N.Y., 1989))，及由例如緩激肽(bradykinin)或透化劑A-7進行透化(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
跨越血腦障壁轉運本揭示案之式之化合物(或其實施例或態樣)的基於脂質之方法包括但不限於將本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)囊封於偶合至與血腦障壁之血管內皮上之受體結合之抗體結合片段的脂質體中(參見例如美國專利申請公開案第2002/0025313號)，及將本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)包裹於低密度脂蛋白粒子中(參見例如美國專利申請公開案第2004/0204354號)或脂蛋白元E中(參見例如美國專利申請公開案第2004/0131692號)。
跨越血腦障壁轉運本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)的基於受體與通道之方法包括但不限於使用糖皮質激素阻斷劑以增加血腦障壁之滲透性(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號)；抑制ABC藥物轉運體(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號)；用運鐵蛋白包覆本發明之化合物(或其實施例或態樣)及調節一或多種運鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號)；及將抗體陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。
對於腦內使用，在某些態樣中，化合物可藉由輸注至CNS之流體儲集器中而連續投與，不過彈丸注射可能為可接受的。可將抑制劑投與至腦室中或以其他方式引入CNS或脊髓液中。可藉由使用留置導管及諸如泵之連續投與工具進行投與，或者可藉由植入，例如持續釋放運載體之腦內植入來投與。更特定而言，可經由長期植入之套管注射抑制劑，或藉助於滲透微型泵長期輸注抑制劑。皮下泵為可用的，其將蛋白質通過小管遞送至腦室。可重新填充高度複雜之泵通過皮膚，且無需外科干預即可設置其遞送速率。涉及皮下泵裝置或經由完全植入之藥物遞送系統進行連續腦室內輸注之適合投藥方案及遞送系統之實例為用於向阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)患者及帕金森氏病(Parkinson's disease)動物模型投與多巴胺、多巴胺促效劑及膽鹼能促效劑之彼等，如Harbaugh, J. Neural Transm. 增刊 24:271, 1987；及DeYebenes等人, Mov. Disord. 2: 143, 1987所述。 適應症及治療方法
已顯示本揭示案之代表性化合物調節TEAD活性。在一些實施例中，調節TEAD活性之化合物為式(C-1)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
(C-1)， X1 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代，或 X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代； X2 及X3 各自獨立地為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代； X3 為N或C-H， R1 為： (i)   氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代，或 (ii)  N(Re )(CN)，或 (iii)
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，或 (iv)
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代； L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中 R2 之C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )、O(Re )及SF5 組成之群的取代基取代； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基； R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代；且 Re 及Rf 彼此獨立地且在每次出現時獨立地選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 及Rf 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，調節TEAD活性之化合物為式(C)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
(C)， X1 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代，或 X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代； X2 及X3 各自獨立地為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代； X3 為N或C-H， R1 為： (i)   氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，或 (ii)  N(Re )(CN)，或 (iii)
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，或 (iv)
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代； L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中 R2 之C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基； R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代；且 Re 及Rf 彼此獨立地且在每次出現時獨立地選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 及Rf 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
在一些實施例中，調節TEAD活性之化合物為式(A)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image265
(A)。 X1 、X2 及X3 各自獨立地為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中該C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基或C1-6 烷基視情況經取代； R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經取代； L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中該C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經取代； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基獨立地視情況經取代；或R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基；或R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基；且 R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經取代。
在一些實施例中，調節TEAD活性之化合物為如上文所定義之式(B-1)、式(B)或式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，調節TEAD活性之化合物為如上文所定義之式(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)可用作用於治療由TEAD活性介導之疾病及疾患之醫學療法。此類疾病及疾患包括但不限於癌症，包括聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's))；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms' tumor)。
在特定實施例中，本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)可作為醫學療法投與以治療增生性病症，包括聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
在一個特定態樣中，本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)作為醫學療法投與以治療聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
在另一個態樣中，本揭示案提供一種用於治療聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤之方法，該方法包括以下步驟：向有需要之個體投與治療有效量之如本文別處所述之根據式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物(或其實施例或態樣)。
在另一個態樣中，本揭示案提供如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物或(或其實施例或態樣)，其係用於調節TEAD活性。在一些實施例中，本揭示案提供式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物之醫藥學上可接受之鹽，其係用於調節TEAD活性。
在另一個態樣中，本揭示案提供如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物或其實施例或態樣，諸如其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於醫學療法中。
在另一個態樣中，本揭示案提供一種用於治療或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤之方法，該方法包括以下步驟：向有需要之個體投與治療有效量之如本文別處所述之根據式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物(或其實施例或態樣)。
在另一個態樣中，本揭示案提供如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物或其實施例或態樣，諸如其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
在另一個態樣中，本揭示案提供如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物或其實施例或態樣，諸如其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以治療或預防以下疾病之藥物：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
在另一個態樣中，本揭示案提供如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物或其實施例或態樣，諸如其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
在另一個態樣中，本揭示案提供一種用於治療哺乳動物(例如人類)之聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤之方法，該方法包括向哺乳動物投與如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物或其實施例或態樣，諸如其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本揭示案提供一種用於調節TEAD活性之方法，該方法包括使TEAD與如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物，或其實施例或態樣，諸如其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽接觸。
在另一個態樣中，本揭示案提供如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物或其實施例或態樣，諸如其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患。在此實施例之態樣內，疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
在另一個態樣中，本揭示案提供如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物或其實施例或態樣，諸如其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以治療或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患之藥物。在此實施例之態樣內，疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
在一個態樣中，與其他類似物相比，本揭示案之化合物展現更高效力。 組合療法
式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其鹽可單獨或與其他藥劑組合用於治療。舉例而言，醫藥組合調配物或給藥方案之第二種藥劑可與式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)，(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物具有互補活性，以使其彼此不會產生不利影響。化合物可在單一醫藥組合物中一起投與或獨立投與。在一個實施例中，化合物或醫藥學上可接受之鹽可與細胞毒性劑共同投與以治療增生性疾病及癌症。
術語「共同投與」係指同時投與，或以任何方式獨立依序投與式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其鹽，及一或多種其他活性醫藥成分，包括細胞毒性劑及輻射治療。若投藥不同時進行，則在彼此接近之時間內投與化合物。此外，化合物是否以相同劑型投與並不重要，例如，可局部投與一種化合物且可經口投與另一種化合物。
彼等額外藥劑可與含本發明化合物之組合物分開投與，作為多劑量方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物在單一組合物中混合在一起。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此在一段時間內，通常彼此在五小時內呈遞。
如本文所用，術語「組合」、「經組合」及相關術語係指根據本發明之治療劑的同時或依序投與。舉例而言，本發明之化合物可與另一種治療劑以獨立之單位劑型同時或依序投與，或以單一單位劑型一起投與。因此，本發明提供包含式I或式II之化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑物質組合以產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上文所述之額外治療劑之彼等組合物中)兩者之量將視所治療之宿主及特定投藥模式而變化。在某些實施例中，調配本發明之組合物以使得可投與0.01 - 100毫克/公斤體重/天之本發明劑量。
典型地，可共同投與具有對抗所治療之疾病或疾患之活性的任何藥劑。此類藥劑之實例可見於Cancer Principles and Practice of Oncology, V.T. Devita及S. Hellman (編), 第6版 (2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishers中。一般熟習此項技術者將能夠基於藥物之特定特徵及所涉及之疾病來辨別哪些藥劑組合將為有用的。
在一個實施例中，治療方法包括共同投與式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，及至少一種細胞毒性劑。如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻遏細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如，At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 ，及Lu之放射性同位素)；化學治療劑；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；及源於細菌、真菌、植物或動物之毒素，諸如小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。
示例性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A抑制劑；脂肪酸生物合成抑制劑；細胞週期信號傳導抑制劑；HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑；及癌症代謝抑制劑。
「化學治療劑」包括可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA® ，Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(bortezomib) (VELCADE® ，Millennium Pharm.)；二硫龍(disulfiram)；表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)；鹽孢菌素A (salinosporamide A)；卡非佐米(carfilzomib)；17-AAG (格爾德黴素(geldanamycin))；根赤殼菌素(radicicol)；乳酸去氫酶A (LDH-A)；氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX® ，AstraZeneca)；舒尼替尼(sunitib) (SUTENT® ，Pfizer/Sugen)；來曲唑(letrozole) (FEMARA® ，Novartis)；甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (GLEEVEC® .，Novartis)；菲那舒那(finasunate) (VATALANIB® ，Novartis)；奧沙利鉑(oxaliplatin) (ELOXATIN® ，Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；雷帕黴素(Rapamycin) (西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE® ，Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib) (TYKERB® ，GSK572016，Glaxo Smith Kline)；洛那法尼(Lonafamib) (SCH 66336)；索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR® ，Bayer Labs)；吉非替尼(gefitinib) (IRESSA® ，AstraZeneca)；AG1478；烷基化劑，諸如噻替哌(thiotepa)及CYTOXAN® 環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)及脲多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基密胺，包括六甲密胺(altretamine)、三伸乙基密胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基密胺；番荔枝內酯(acetogenin) (尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包括拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；腎上腺皮質類固醇(包括潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone))；醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)；5α-還原酶，包括非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride))；伏立諾他(vorinostat)；羅米地辛(romidepsin)；帕比司他(panobinostat)；丙戊酸；莫西司他(mocetinostat)；海兔毒素(dolastatin)；阿地介白素(aldesleukin)；滑石；倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯瑪法辛(chlomaphazine)、氯磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、甲氮芥氧化物鹽酸鹽、黴法蘭(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫斯汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(authramycin)、氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (小紅莓(doxorubicin))、(N-嗎啉基)-小紅莓、氰基(N-嗎啉基)-小紅莓、2-(N-吡咯啉基)-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏本美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他滨(ancitabine)、氮雜胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺格魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；胺苯吖啶(amsacrine)；比曲比新(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗米新(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足叶草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴嗪(procarbazine)；PSK® 多糖複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、疣孢菌素A (verracurin A)、漆斑菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏瑞沙(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加胞嘧啶(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；紫杉醇(taxoid)，例如TAXOL (太平洋紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (無克列莫佛(Cremophor-free))、白蛋白工程改造之太平洋紫杉醇奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE® (多烯紫杉醇(docetaxel)、多西他賽(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；GEMZAR® (吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；长春鹼(vinblastine)；依托泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine) (XELODA® )；依班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇(retinoid)，諸如視黃酸(retinoic acid)；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括(i)用以調控或抑制對腫瘤之激素作用之抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX® ；檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、酮昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制調控腎上腺中之雌激素產生之芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺格魯米特、MEGASE® (醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN® (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美坦(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏氯唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑；Novartis)，及ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、倍美力(premarin)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、所有反式維甲酸、芬尼替尼(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其抑制異常細胞增殖中所牽涉之信號傳導路徑中之基因表現的彼等，諸如PKC-α、Ralf及H-Ras；(ⅶ)核酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME® )及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN® 、LEUVECTIN® 及VAXID® ；PROLEUKIN® 、rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN® ；ABARELIX® rmRH；及(ix)上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括抗體，諸如阿崙單抗(alemtuzumab) (Campath)、貝伐單抗(bevacizumab) (AVASTIN®，Genentech)、西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX®，Imclone)、帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(tositumomab) (Bexxar，Corixia)，及抗體藥物接合物吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®，Wyeth)。具有作為與本發明之化合物組合之藥劑之治療潛力的額外人源化單株抗體包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿特利单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、比伐单抗美登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠单抗美登素(cantuzumab mertansine)、西地珠单抗(cedelizumab)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、西斯妥珠單抗(cidfusituzumab)、西妥珠單抗(cidtuzumab)、達西珠單抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、艾法珠單抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、艾利珠單抗(erlizumab)、非维珠单抗(felvizumab)、弗妥利珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧唑米星、奥英妥珠单抗奧唑米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫妥珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾維珠單抗(nolovizumab)、努維珠單抗(numavizumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、培斯妥珠單抗(pecfusituzumab)、培妥珠單抗(pectuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、拉維珠單抗(ralivizumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、瑞維珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、瑞賽珠單抗(resyvizumab)、洛維珠單抗(rovelizumab)、魯利珠單抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西匹珠單抗(siplizumab)、索妥珠單抗(sontuzumab)、他珠单抗四氢西泮(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、替巴珠單抗(tefibazumab)、托利珠單抗(tocilizumab)、妥拉珠單抗(toralizumab)、圖克珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、圖西妥單抗(tucusituzumab)、烏玛珠單抗(umavizumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、烏司奴单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)，及作為經遺傳修飾以識別介白素-12 p40蛋白質之重組僅人類序列之全長IgG1 λ抗體的抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指結合至EGFR或以其他方式直接與EGFR相互作用且阻遏或降低其信號傳導活性之化合物，且替代地稱作「EGFR拮抗劑」。此類藥劑之實例包括結合至EGFR之抗體及小分子。結合至EGFR之抗體之實例包括MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見美國專利第4,943, 533號，Mendelsohn 等人)及其變異體，諸如嵌合225 (C225或西妥昔單抗；ERBUTIX® )及改形人類225 (H225) (參見WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，完全人類EGFR靶向抗體(Imclone)；結合II型突變體EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；結合EGFR之人源化及嵌合抗體，如美國專利第5,891,996號中所述；及結合EGFR之人類抗體，諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto等人,Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，針對EGFR且與EGF及TGF-α兩者競爭EGFR結合(EMD/Merck)之人源化EGFR抗體；人類EGFR抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；完全人類抗體，稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3且描述於US 6,235,883中；MDX-447 (Medarex Inc.)；及mAb 806或人源化mAb 806 (Johns等人,J. Biol. Chem . 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒性劑接合，由此產生免疫接合物(參見例如EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子，諸如以下文獻中所述之化合物：美國專利第5,616,582號、第5,457,105號、第5,475,001號、第5,654,307號、第5,679,683號、第6,084,095號、第6,265,410號、第6,455,534號、第6,521,620號、第6,596,726號、第6,713,484號、第5,770,599號、第6,140,332號、第5,866,572號、第6,399,602號、第6,344,459號、第6,602,863號、第6,391,874號、第6,344,455號、第5,760,041號、第6,002,008號及第5,747,498號，以及下列PCT公開案：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及WO99/24037。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774 (CP-358774，埃羅替尼，TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(IRESSA®) 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶- 4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(TYKERB®，GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，其包括前一段中所提及之EGFR靶向藥物；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如可獲自Takeda之TAK165；CP-724,714，ErbB2受體酪胺酸激酶之口服選擇性抑制劑(Pfizer及OSI)；雙重HER抑制劑，諸如EKB-569 (可獲自Wyeth)，其優先結合EGFR，但抑制HER2及EGFR過度表現細胞；拉帕替尼(GSK572016；可獲自Glaxo-SmithKline)，口服HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可獲自Novartis)；泛HER抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如抑制Raf-1信號傳導之反義藥劑ISIS-5132，可獲自ISIS Pharmaceuticals；非HER靶向TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可獲自Glaxo SmithKline)；多重靶向酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (SUTENT®，可獲自Pfizer)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787/ZK222584，可獲自Novartis/Schering AG)；MAPK細胞外調控激酶I抑制劑CI-1040 (可獲自Pharmacia)；喹唑啉，諸如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(curcumin) (二阿魏醯甲烷(diferuloyl methane)，4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺)；含有硝基噻吩部分之酪弗斯汀(tyrphostine)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子(例如，結合至HER編碼核酸之彼等)；喹噁啉(美國專利第5,804,396號)；酪胺酸磷酸化抑制劑(tryphostin) (美國專利第5,804,396號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛HER抑制劑，諸如CI-1033 (Pfizer)；阿非尼克(Affinitac) (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬沙尼(Semaxinib) (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)；雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®)；或如下列專利公開案中之任一者所述：美國專利第5,804,396號；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc.)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca)；及WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑亦包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼(colchicine)、氯苯胺啶(metoprine)、環孢菌素(cyclosporine)、兩性黴素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿崙單抗、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、胺磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活BCG、貝伐單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替依莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、維甲酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽(zoledronate)及唑來膦酸(zoledronic acid)，及其醫藥學上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫皮質酮(hydrocortisone)、醋酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、醋酸皮質酮(cortisone acetate)、新戊酸替可的鬆(tixocortol pivalate)、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、莫米鬆(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地索奈德(desonide)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、貝皮質醇(betamethasone)、貝皮質醇磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、地塞米松、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、氟可龍(fluocortolone)、氫皮質酮-17-丁酸鹽(hydrocortisone-17-butyrate)、氫皮質酮-17-戊酸鹽(hydrocortisone-17-valerate)、二丙酸阿氯米鬆(aclometasone dipropionate)、戊酸貝皮質醇(betamethasone valerate)、二丙酸貝皮質醇(betamethasone dipropionate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、可洛貝他松-17-丁酸鹽(clobetasone-17-butyrate)、倍氯松-17-丙酸鹽(clobetasol-17-propionate)、己酸氟可龍(fluocortolone caproate)、新戊酸氟可龍(fluocortolone pivalate)及醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；免疫選擇性消炎肽(ImSAID)，諸如苯丙胺酸-麩醯胺-甘胺酸(FEG)及其D-異構體形式(feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢素(ciclosporin) (環孢菌素A)、D-青黴胺、金鹽、羥氯喹(hydroxychloroquine)、來氟米特米諾環素(leflunomideminocycline)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；腫瘤壞死因子α (TNFα)阻斷劑，諸如依那西普(etanercept) (Enbrel)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade)、阿達木單抗(adalimumab) (Humira)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(Cimzia)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi)；介白素1 (IL-1)阻斷劑，諸如阿那白滯素(anakinra) (Kineret)；T細胞共刺激阻斷劑，諸如阿巴西普(abatacept) (Orencia)；介白素6 (IL-6)阻斷劑，諸如托利珠單抗(ACTEMERA®)；介白素13 (IL-13)阻斷劑，諸如利勃珠單抗(lebrikizumab)；干擾素α (IFN)阻斷劑，諸如羅那珠單抗(Rontalizumab)；β7整合素阻斷劑，諸如rhuMAb β7；IgE路徑阻斷劑，諸如抗M1 prime；分泌性同源三聚LTa3及膜結合異源三聚體LTa1/β2阻斷劑，諸如抗淋巴毒素α (LTa)；放射性同位素(例如，At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 ，及Lu之放射性同位素)；各種研究性藥劑，諸如硫鉑(thioplatin)、PS-341、苯基丁酸鹽、ET-18-OCH3 或法尼基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor) (L-739749、L-744832)；多酚，諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸(betulinic acid)及其衍生物；自體吞噬抑制劑，諸如氯喹(chloroquine)；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕酚(lapachol)；秋水仙鹼；樺木酸；乙醯喜樹鹼(acetylcamptothecin)、東莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin))；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur) (UFTORAL®)；貝沙羅汀(TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate) (DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate) (FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate) (SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate) (ACTONEL®)；及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)或依托昔布(etoricoxib))、蛋白酶體抑制劑(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib) (R11577)；奧拉非尼(orafenib)，ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森納(oblimersen sodium) (GENASENSE®)；匹杉瓊(pixantrone)；法尼基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(lonafarnib) (SCH 6636，SARASARTM )；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述兩者或更多者之組合，諸如CHOP，環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及潑尼松龍之組合療法之縮寫；及FOLFOX，奧沙利鉑(ELOXATINTM )與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案之縮寫。
化學治療劑亦包括具有鎮痛、解熱及消炎作用之非類固醇消炎藥。NSAID包括環氧化酶之非選擇性抑制劑。NSAID之特定實例包括阿司匹靈(aspirin)；丙酸衍生物，諸如伊布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)及萘普生(naproxen)；乙酸衍生物，諸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac)；烯醇酸衍生物，諸如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)及伊索昔康(isoxicam)；芬那酸(fenamic acid)衍生物，諸如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)；及COX-2抑制劑，諸如塞來昔布、依托昔布、羅美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、羅非昔布及伐地昔布(valdecoxib)。NSAID可適用於以下疾患之症狀緩解：諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、炎性關節病、僵直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、急性痛風、痛經、轉移性骨痛、頭痛及偏頭痛、術後疼痛、因炎症及組織損傷所致之輕度至中度疼痛、發熱、腸阻塞及腎絞痛。
在某些實施例中，化學治療劑尤其包括但不限於小紅莓、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、氟尿嘧啶、拓撲替康、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇)、長春花生物鹼(例如長春鹼)、蒽環黴素(anthracycline) (例如小紅莓)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin) (例如依托泊苷)、順鉑、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素)、胺甲喋呤、放線菌素D、海兔毒素10、秋水仙鹼、三甲曲沙、氯苯胺啶、環孢菌素、柔紅黴素、替尼泊苷、兩性黴素、烷基化劑(例如苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼、順鉑、甲硝唑及甲磺酸伊馬替尼。在其他實施例中，本發明之化合物與諸如貝伐單抗或帕尼單抗之生物劑組合投與。
在某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物與選自以下任一者或多者之抗增殖劑或化學治療劑組合投與：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素、阿崙單抗、阿利維甲酸、別嘌呤醇、六甲密胺、胺磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬醯胺酶、氮雜胞苷、活BCG、貝伐單抗、氟尿嘧啶、貝沙羅汀、博萊黴素、硼替佐米、白消安、卡魯睪酮、卡培他濱、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、放線菌素D、阿法達貝泊汀、柔紅黴素、地尼介白素、右雷佐生、多烯紫杉醇、小紅莓(中性)、鹽酸小紅莓(doxorubicin hydrochloride)、丙酸屈他雄酮、表柔比星、阿法依泊汀、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟達拉濱、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林、羥基脲、替依莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康、來那度胺、來曲唑、甲醯四氫葉酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、黴法蘭、巰基嘌呤、6-MP、美司鈉、胺甲喋呤、甲氧沙林、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍、奈拉濱、諾非單抗、奧普瑞介白素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、培非格司亭、培美曲塞二鈉、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素、卟吩姆鈉、丙卡巴嗪、奎納克林、拉布立酶、利妥昔單抗、沙格司亭、索拉非尼、鏈脲佐菌素、順丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睪內酯、硫鳥嘌呤、6-TG、噻替哌、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸、ATRA、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、唑來膦酸鹽或唑來膦酸。
化學治療劑亦包括用於阿茲海默氏病之治療，諸如鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride)及卡巴拉汀(rivastigmine)；用於帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/碳度巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角克普汀(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及金剛烷胺(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如，Avonex® 及Rebif® )、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)及米托蒽醌；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特鈉(montelukast sodium)；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金菩薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟派醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤，環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節劑及免疫抑制劑，諸如環孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及斯他汀類藥物(statins)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇，抗白血病劑及生長因子；及用於治療免疫缺乏病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
另外，化學治療劑包括本文所述之化學治療劑中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物，以及其中兩者或更多者之組合。
在另一個實施例中，提供使用如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或其實施例或態樣以與PD-1軸結合拮抗劑組合治療癌症之方法。
術語「PD-1軸結合拮抗劑」係指抑制PD-1軸結合搭配物與其結合搭配物中之一或多者相互作用之分子，從而消除由PD-1信號傳導軸上之信號傳導所致之T細胞功能障礙 - 結果為恢復或增強T細胞功能(例如，增殖、細胞激素產生、靶細胞殺傷)。如本文所用，PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。
術語「PD-1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-L1、PD-L2)相互作用引起之信號轉導之分子。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其結合搭配物中之一或多者結合之分子。在特定態樣中，PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。舉例而言，PD-1結合拮抗劑包括抗PD-1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽，及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與PD-L1及/或PD-L2相互作用引起之信號轉導之其他分子。在一個實施例中，PD-1結合拮抗劑減少藉由或經由T淋巴細胞上表現之介導PD-1信號傳導之細胞表面蛋白介導之負共刺激信號，從而使功能障礙性T細胞具有較少功能障礙(例如，增強對抗原識別之效應子反應)。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。下文提供PD-1結合拮抗劑之特定實例。
術語「PD-L1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-1、B7-1)相互作用引起之信號轉導之分子。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1與其結合搭配物結合之分子。在特定態樣中，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1及/或B7-1之結合。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑包括抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽，及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-1、B7-1)相互作用引起之信號轉導之其他分子。在一個實施例中，PD-L1結合拮抗劑減少藉由或經由T淋巴細胞上表現之介導PD-L1信號傳導之細胞表面蛋白介導之負共刺激信號，從而使功能障礙性T細胞具有較少功能障礙(例如，增強對抗原識別之效應子反應)。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。下文提供PD-L1結合拮抗劑之特定實例。
術語「PD-L2結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-1)相互作用引起之信號轉導之分子。在一些實施例中，PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2與其結合搭配物中之一或多者結合之分子。在特定態樣中，PD-L2結合拮抗劑抑制PD-L2與PD-1之結合。在一些實施例中，PD-L2拮抗劑包括抗PD-L2抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽，及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-1)相互作用引起之信號轉導之其他分子。在一個實施例中，PD-L2結合拮抗劑減少藉由或經由T淋巴細胞上表現之介導PD-L2信號傳導之細胞表面蛋白介導之負共刺激信號，從而使功能障礙性T細胞具有較少功能障礙(例如，增強對抗原識別之效應子反應)。在一些實施例中，PD-L2結合拮抗劑為免疫黏附素。 PD-1軸結合拮抗劑
本文提供用於治療個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑及如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供增強個體(例如患有癌症之個體)之免疫功能或反應的方法，該方法包括向該個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑及如本文別處所述之式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在此類方法中，PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PDL1結合拮抗劑及/或PDL2結合拮抗劑。「PD-1」之替代名稱包括CD279及SLEB2。「PDL1」之替代名稱包括B7-H1、B7-4、CD274及B7-H。「PDL2」之替代名稱包括B7-DC、Btdc及CD273。在一些實施例中，PD-1、PDL1及PDL2為人類PD-1、PDL1及PDL2。
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其一或多種配位體結合搭配物結合之分子。在特定態樣中，PD-1配位體結合搭配物為PDL1及/或PDL2。在另一個實施例中，PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1與其一或多種結合搭配物結合之分子。在特定態樣中，一或多種PDL1結合搭配物為PD-1及/或B7-1。在另一個實施例中，PDL2結合拮抗劑為抑制PDL2與其一或多種結合搭配物結合之分子。在特定態樣中，PDL2結合搭配物為PD-1。拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。若拮抗劑為抗體，則在一些實施例中，抗體包含選自由IgG1、IgG2、IgG3及IgG4組成之群的人類恆定區。 抗PD-1抗體
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。在本文所揭示之方法中可利用多種抗PDL1抗體。在本文之實施例中之任一者中，PD-1抗體可結合至人類PD-1或其變異體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為選自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2 片段組成之群的抗體片段。在一些實施例中，抗PD-1抗體為嵌合或人源化抗體。在其他實施例中，抗PD-1抗體為人類抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗(nivolumab) (CAS登記號：946414-94-4)。納武單抗(Bristol-Myers Squibb/Ono)，亦稱為MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558及OPDIVO®，為WO2006/121168中所述之抗PD-1抗體。納武單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)  重鏈包含胺基酸序列。 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:1)，及 (b)  輕鏈包含胺基酸序列： EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO:1及SEQ ID NO:2之六個HVR序列(例如，來自SEQ ID NO:1之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO:2之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO:1之重鏈可變結構域及來自SEQ ID NO:2之輕鏈可變結構域。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗(pembrolizumab) (CAS登記號：1374853-91-4)。派姆單抗(Merck)，亦稱為MK-3475、Merck 3475、蘭洛利珠單抗(lambrolizumab)、SCH-900475及KEYTRUDA®，為WO2009/114335中所述之抗PD-1抗體。派姆單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)  重鏈包含胺基酸序列： QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:3)，及 (b)  輕鏈包含胺基酸序列： EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:4)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO:3及SEQ ID NO:4之六個HVR序列(例如，來自SEQ ID NO:3之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO:4之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO:3之重鏈可變結構域及來自SEQ ID NO:4之輕鏈可變結構域。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為MEDI-0680 (AMP-514；AstraZeneca)。MEDI-0680為人源化IgG4抗PD-1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為PDR001 (CAS登記號1859072-53-9；Novartis)。PDR001為阻斷PDL1及PDL2與PD-1結合之人源化IgG4抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為REGN2810 (Regeneron)。REGN2810為人類抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為BGB-108 (BeiGene)。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BGB-A317 (BeiGene)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為JS-001 (Shanghai Junshi)。JS-001為人源化抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為STI-A1110 (Sorrento)。STI-A1110為人類抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為INCSHR-1210 (Incyte)。INCSHR-1210為人類IgG4抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為PF-06801591 (Pfizer)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為TSR-042 (亦稱為ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為AM0001 (ARMO Biosciences)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8為抑制PD-1功能而不阻斷PDL1與PD-1結合之抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體為ENUM 388D4 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 388D4為競爭性抑制PDL1與PD-1結合之抗PD1抗體。
在一些實施例中，PD-1抗體包含來自以下文獻中所述之PD-1抗體之六個HVR序列(例如，三個重鏈HVR及三個輕鏈HVR)及/或重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域：WO2015/112800 (申請者：Regeneron)、WO2015/112805 (申請者：Regeneron)、WO2015/112900 (申請者：Novartis)、US20150210769 (轉讓予Novartis)、WO2016/089873 (申請者：Celgene)、WO2015/035606 (申請者：Beigene)、WO2015/085847 (申請者：Shanghai Hengrui Pharmaceutical/Jiangsu Hengrui Medicine)、WO2014/206107 (申請者：Shanghai Junshi Biosciences/Junmeng Biosciences)、WO2012/145493 (申請者：Amplimmune)、US9205148 (轉讓予MedImmune)、WO2015/119930 (申請者：Pfizer/Merck)、WO2015/119923 (申請者：Pfizer/Merck)、WO2016/032927 (申請者：Pfizer/Merck)、WO2014/179664 (申請者：AnaptysBio)、WO2016/106160 (申請者：Enumeral)及WO2014/194302 (申請者：Sorrento)。 抗PDL1抗體
在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑為抗PDL1抗體。本文預期並描述多種抗PDL1抗體。在本文之實施例中之任一者中，經分離之抗PDL1抗體可結合至人類PDL1，例如UniProtKB/Swiss-Prot入藏號Q9NZQ7.1所示之人類PDL1，或其變異體。在一些實施例中，抗PDL1抗體能夠抑制PDL1與PD-1之間及/或PDL1與B7-1之間的結合。在一些實施例中，抗PDL1抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體為選自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2 片段組成之群的抗體片段。在一些實施例中，抗PDL1抗體為嵌合或人源化抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體為人類抗體。在本發明之方法中有用之抗PDL1抗體及其製備方法之實例描述於PCT專利申請案WO 2010/077634及美國專利第8,217,149號中，兩者均併入本文中。
在一些實施例中，抗PDL1抗體為阿特珠單抗(atezolizumab) (CAS登記號：1422185-06-5)。阿特珠單抗(Genentech)，亦稱為MPDL3280A，為抗PDL1抗體。
阿特珠單抗包含： (a)  分別為GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:5)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:6)及RHWPGGFDY (SEQ ID NO:7)之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，及 (b)  分別為RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:8)、SASFLYS (SEQ ID NO:9)及QQYLYHPAT (SEQ ID NO:10)之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。
阿特珠單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)  重鏈可變區序列包含胺基酸序列： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:11)，及 (b)  輕鏈可變區序列包含胺基酸序列： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 12)。
阿特珠單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)  重鏈包含胺基酸序列： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:13)，及 (b)  輕鏈包含胺基酸序列： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:14)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體為阿維魯單抗(avelumab) (CAS登記號：1537032-82-8)。阿維魯單抗，亦稱為MSB0010718C，為人類單株IgG1抗PDL1抗體(Merck KGaA, Pfizer)。阿維魯單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)  重鏈包含胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:15)，及 (b)  輕鏈包含胺基酸序列： QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:16)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:15及SEQ ID NO:16之六個HVR序列(例如，來自SEQ ID NO:15之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO:16之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:15之重鏈可變結構域及來自SEQ ID NO:16之輕鏈可變結構域。
在一些實施例中，抗PDL1抗體為德瓦魯單抗(durvalumab) (CAS登記號：1428935-60-7)。德瓦魯單抗，亦稱為MEDI4736，為WO2011/066389及US2013/034559中所述之Fc最佳化之人類單株IgG1 κ抗PDL1抗體(MedImmune, AstraZeneca)。德瓦魯單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)  重鏈包含胺基酸序列： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:17)，及 (b)  輕鏈包含胺基酸序列： EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:18)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:17及SEQ ID NO:18之六個HVR序列(例如，來自SEQ ID NO:17之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO:18之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO:17之重鏈可變結構域及來自SEQ ID NO:18之輕鏈可變結構域。
在一些實施例中，抗PDL1抗體為MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)。MDX-1105，亦稱為BMS-936559，為WO2007/005874中所述之抗PDL1抗體。
在一些實施例中，抗PDL1抗體為LY3300054 (Eli Lilly)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體為STI-A1014 (Sorrento)。STI-A1014為人類抗PDL1抗體。
在一些實施例中，抗PDL1抗體為KN035 (Suzhou Alphamab)。KN035為自駱駝噬菌體展示文庫產生之單結構域抗體(dAB)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含可裂解部分或連接子，該可裂解部分或連接子當裂解(例如 ，由腫瘤微環境中之蛋白酶)時，活化抗體抗原結合結構域以使該結構域結合其抗原，例如，藉由移除非結合性位阻部分。在一些實施例中，抗PDL1抗體為CX-072 (CytomX Therapeutics)。
在一些實施例中，PDL1抗體包含來自以下文獻中所述之PDL1抗體之六個HVR序列(例如，三個重鏈HVR及三個輕鏈HVR)及/或重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域：US20160108123 (轉讓予Novartis)、WO2016/000619 (申請者：Beigene)、WO2012/145493 (申請者：Amplimmune)、US9205148 (轉讓予MedImmune)、WO2013/181634 (申請者：Sorrento)及WO2016/061142 (申請者：Novartis)。
在又一個特定態樣中，PD-1或PDL1抗體具有降低或最小之效應子功能。在又一個特定態樣中，最小效應子功能來自於「無效應子之Fc突變」或無糖基化突變。在又一個實施例中，無效應子之Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。在一些實施例中，經分離之抗PDL1抗體為無糖基化的。抗體之糖基化典型地為N-連接或O-連接的。N-連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基之側鏈連接。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X為除脯胺酸以外之任何胺基酸)為將碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈酶促連接之識別序列。因此，多肽中此等三肽序列中任一者之存在形成潛在糖基化位點。O-連接糖基化係指糖類N-乙醯半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者與羥基胺基酸(最通常為絲胺酸或蘇胺酸)之連接，不過亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。藉由改變胺基酸序列以移除上述三肽序列中之一者(對於N-連接糖基化位點)，可方便地實現自抗體移除糖基化位點。可藉由將糖基化位點內之天冬醯胺、絲胺酸或蘇胺酸殘基用另一個胺基酸殘基取代(例如，甘胺酸、丙胺酸或保守取代)來進行改變。 其他PD-1拮抗劑
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為免疫黏附素(例如，包含融合至恆定區(例如，免疫球蛋白序列之Fc區)之PDL1或PDL2之細胞外或PD-1結合部分之免疫黏附素)。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為AMP-224。AMP-224 (CAS登記號：1422184-00-6；GlaxoSmithKline/MedImmune)，亦稱為B7-DCIg，為WO2010/027827及WO2011/066342中所述之PDL2-Fc融合可溶性受體。
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為肽或小分子化合物。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為AUNP-12 (PierreFabre/Aurigene)。參見例如WO2012/168944、WO2015/036927、WO2015/044900、WO2015/033303、WO2013/144704、WO2013/132317及WO2011/161699。
在一些實施例中，PDL1結合拮抗劑為抑制PD-1之小分子。在一些實施例中，PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1之小分子。在一些實施例中，PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1及VISTA之小分子。在一些實施例中，PDL1結合拮抗劑為CA-170 (亦稱為AUPM-170)。在一些實施例中，PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1及TIM3之小分子。在一些實施例中，小分子為WO2015/033301及WO2015/033299中所述之化合物。
在一些實施例中，治療方法包括共同投與式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其立體異構體或互變異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及至少一種促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑。在一些實施例中，治療方法包括共同投與式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其立體異構體或互變異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及至少一種RAS/MAPK路徑抑制劑。在一些實施例中，治療方法包括共同投與式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)或(IL)之化合物或其立體異構體或互變異構體或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及至少一種表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。在一些實施例中，RAS/MAPK路徑抑制劑為KRAS抑制劑、RAF抑制劑(諸如BRAF單體或RAF二聚體抑制劑)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、EGFR抑制劑或MAPK抑制劑，或其任何組合。在某些實施例中，RAS/MAPK路徑抑制劑為EGFR抑制劑或MAPK抑制劑或其組合。EGFR抑制劑、MAPK抑制劑及/或RAS/MAPK路徑抑制劑之實例揭示於以引用之方式併入本文中之Moore, A.R., Rosenberg, S.C., McCormick, F.等人, RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged?.Nat Rev Drug Discov (2020)中，且包括但不限於：索托拉貝(sotorasib) (AMG 510，來自Amgen)、MRTX849 (來自Mirati Therapeutics)、JNJ-74699157/ARS-3248 (來自J&J Wellspring Biosciences)、LY3499446 (來自Eli Lilly)、GDCBI 1701963 (來自Boehringer Ingelheim)、mRNA-5671 (來自Moderna Therapeutics)、G12D抑制劑(來自Mirati Therapeutics)、RAS(ON)抑制劑(來自Revolution Medicines)、BBP-454 (來自BridgeBio Pharma)、SP600125、PLX4032、GW5074、AZD6244、PD98059、辛伐他汀(simvastatin)、阿利色替(alisertib)、特立氟胺(teriflunomide)、NSC95397、PD325901、PD98059、洛伐他汀(lovastatin)、索拉非尼(NEXAVAR® ，Bayer Labs)、維羅非尼(vermurafenib) (ZELBORAF® ，Hoffman La Roche Inc.)、達拉非尼(dabrafenib) (TAFLINAR® ，Novartis Pharmaceuticals Corportation)、司美替尼(selumetinib) (KOSELUGO™，AstraZeneca Pharmaceuticals LP)、曲美替尼(trametinib) (MEKINIST® ，Novartis Pharmaceuticals Corporation)、優立替尼(ulixertinib)、水飛薊素(silimarin)、西羅莫司(RAPAMUNE® ，PV Prism CV)、拉帕替尼(TYKERB® /TYVERB® ，GlaxoSmithKline)、克唑替尼(crizotinib) (XALKORI® ，PF Prism CV)、他塞司貝(taselisib) (Roche)、PF-0491502、PF502、腸內酯(enterolactone)、PLX4720、PD0325901、PD184352、SC-514、阿利特貝(alisterib) (MLN8237)、SB415286、PLX4720、奧塔克拉(obtaoclax) (GX15-070)、匹瑪特貝(pimasterib)、維奈托克(venetoclax) (ABT-199/VENCLEXTA® /VENCLYXTO® )、普恩塔泊(eprenetapopt) (APR-246)、吉西他濱(GEMZAR® )、比瑞那帕(birinapant) (TL32711)、培美替尼(pexmetinib) (ARRY-614)、阿呋塞替尼(afuresertib)、雷利米替尼(ralimetinib) (LY2228820，Eli Lilly)、考比替尼(cobimetinib) (COTELLIC® ，Exelixis/Genentech)、普沙替尼(prexasertib) (LY2606368)、埃羅替尼(TARCEVA® ，OSI Pharmaceuticals)、貝伐單抗(AVASTIN® , Genentech)、貝瓦芬尼(belvarafenib) (Hanmi Pharm./Genentech, Inc.)及比美替尼(binimetinib) (MEKTOVI® ，Array Biopharma Inc.)。
如本文所用，「組合」係指一或多種本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)與一或多種本揭示案之其他化合物或一或多種額外治療劑之任何混合物或排列。除非上下文另有明確說明，否則「組合」可包括同時或依序遞送本揭示案之化合物與一或多種治療劑。除非上下文另有明確說明，否則「組合」可包括本揭示案之化合物與另一種治療劑之劑型。除非上下文另有明確說明，否則「組合」可包括本揭示案之化合物與另一種治療劑之投藥途徑。除非上下文另有明確說明，否則「組合」可包括本揭示案之化合物與另一種治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括但不限於本文所述之彼等。 列舉之實施例
以下列舉之實施例代表本發明之一些態樣。 1.    式(I)之化合物：
Figure 02_image033
(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 及X2 各自獨立地為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代； X3 為N或CH， 前提條件為，若X3 為N，則X1 及X2 中之至少一者為N； R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；或 R1 為
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中 該C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中 各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中 該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代； 前提條件為， 若R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L為-CH=CH-或-C≡C-； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH，或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基； 前提條件為： (i)   若R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，且R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  若R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH，且R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L不存在或為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii) 若R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基，且R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；且 R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。 2.    如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為C-R5 ，其中R5 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或NH(Re )，且 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，前提條件為X3 為CH。 3.    如實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)之化合物為式(IA)之化合物：
Figure 02_image272
(IA)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 4.    如實施例3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IA)之化合物為選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
及
Figure 02_image051
，或其醫藥學上可接受之鹽。 5.    如實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)之化合物為式(IB)之化合物：
Figure 02_image280
(IB)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 6.    如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為C-R5 ，其中R5 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或NH(Re )，且 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜芳基，前提條件為X3 為CH。 7.    如實施例6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)之化合物為式(IC)之化合物：
Figure 02_image282
(IC)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 8.    如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為*-CH2 -O-**，且 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基。 9.    如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)之化合物為式(ID)之化合物：
Figure 02_image101
(ID)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 10.  如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為*-CH2 -O-**，且 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成6員雜芳基。 11.  如實施例10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)之化合物為式(IE)之化合物：
Figure 02_image103
(IE)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 12.  如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X3 為CH， L為-CH-CH-， R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， R3 為C1-4 烷氧基，且 R4 為H。 13.  如實施例12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)之化合物為式(IF)之化合物：
Figure 02_image105
(IF)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 14.  如實施例13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IF)之化合物為選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
及
Figure 02_image123
，或其醫藥學上可接受之鹽。 15.  如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點。 16.  如實施例15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)之化合物為式(IG)之化合物：
Figure 02_image297
(IG)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 17.  如實施例15或16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-且R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代。 18.  如實施例17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)之化合物為式(IH)之化合物：
Figure 02_image299
(IH)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2，且 各Rx (若存在)係獨立地選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群。 19.  如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，且L為-CH=CH-或-C≡C-。 20.  如實施例19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為 -CH=CH-。 21.  如實施例19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為 -C≡C-。 22.  一種化合物，其係選自由以下組成之群：
1
Figure 02_image169
 23
Figure 02_image209
2
Figure 02_image107
 24
Figure 02_image115
3
Figure 02_image109
 25
Figure 02_image117
4
Figure 02_image173
 26
Figure 02_image119
5
Figure 02_image111
 27
Figure 02_image214
6
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 28
Figure 02_image121
7
Figure 02_image178
 29
Figure 02_image217
8
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 30
Figure 02_image123
9
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 31
Figure 02_image316
10
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 32
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11
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 33
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12
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 34
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13
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 35
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14
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 36
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15
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 37
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16
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 38
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17
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 39
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18
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 40
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19
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20
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21
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22
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 44
Figure 02_image242
23.  一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如實施例1-22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 24.  如實施例1-22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於醫學療法中。 25.  如實施例1-22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 26.  一種用於治療哺乳動物之癌症的方法，該方法包括向該哺乳動物投與如實施例1-22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 27.  如實施例1-22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於調節TEAD活性。 28.  如實施例1-22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患。 29.  如實施例28之用途之化合物，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 30.  如實施例1-22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以治療或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患之藥劑。 31.  如實施例30之用途，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 32.  一種用於調節TEAD活性之方法，該方法包括使TEAD與如實施例1-22中任一項所述之化合物或其鹽接觸。 33.  一種用於治療哺乳動物之由TEAD活性介導之疾病或疾患的方法，該方法包括向該哺乳動物投與如實施例1-22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 34.  如實施例33之方法，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 35.  如實施例1-22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於調節TEAD活性。 36.  如實施例1-22中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療及/或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患。 37.  如實施例36之用途，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 38.  一種用於製備式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法
Figure 02_image033
(I)，其中： X1 及X2 各自獨立地為N或C-R5 ，其中R5 係選自由氫、氰基、鹵基、C(O)NH2 、NH(Re )、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基及C6-20 芳基組成之群，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代； X3 為N或CH，前提條件為，若X3 為N，則X1 及X2 中之至少一者為N； R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點；或 R1 為
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基或C5-13 螺環基，其中 該C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基或C5-13 螺環基獨立地視情況經一個、兩個、三個或四個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，其中 各Re 及Rf 係獨立地選自由H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中 該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經NH(Re )取代；或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH；或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基；且 R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代。 39.  一種化合物，其係藉由如實施例38之方法製備。 40.  式(B)之化合物：
Figure 02_image001
(B)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代，或 X1 之R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH； X2 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代； X3 為N或C-H， 前提條件為，若X3 為N，且R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，則X1 及X2 中之至少一者為N； R1 為： (i)   氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  N(Re )(CN)，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii)
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且 L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iv)
Figure 02_image006
，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且 L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中 R2 之C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 前提條件為，若R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L為-CH=CH-或-C≡C-； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基， 前提條件為，若： (i)   R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (ii)  R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L不存在或為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點，或 (iii) R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基，且 R1 為
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
， 則R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代； R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代；且 Re 及Rf 彼此獨立地且在每次出現時獨立地選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 及Rf 之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。 41.  如實施例40之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為C-R5 ，其中R5 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或NH(Re )，且 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH。 42.  如實施例40或實施例41之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(B)之化合物為式(IA)之化合物：
Figure 02_image354
(IA)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 43.  如實施例42之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(IA)之化合物為選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image197
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
及
Figure 02_image372
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 44.  如實施例43之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L不存在且R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代。 45.  如實施例44之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X2 為C-R5 ，其中R5 為氰基。 46.  如實施例45之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(IA)之化合物為式(IJ)之化合物：
Figure 02_image374
(IJ)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 47.  如實施例46之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(IJ)之化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 48.  如實施例46之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代。 49.  如實施例48之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(IJ)之化合物為式(IK)之化合物：
Figure 02_image382
(IK)， 其中Rg 為H或C1-6 烷基，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 50.  如實施例46之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為N(Re )(CN)。 51.  如實施例50之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(IJ)之化合物為式(IL)之化合物：
Figure 02_image384
(IL)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 52.  如實施例51之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Re 為H或C1-6 烷基。 53.  如實施例41之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(B)之化合物為式(IB)之化合物：
Figure 02_image386
(IB)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 54.  如實施例40之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為C-R5 ，其中R5 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或NH(Re )，且 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH。 55.  如實施例54之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(B)之化合物為式(IC)之化合物：
Figure 02_image388
(IC)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 56.  如實施例40之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為*-CH2 -O-**，且 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基。 57.  如實施例56之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(B)之化合物為式(ID)之化合物：
Figure 02_image390
(ID)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 58.  如實施例40之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為*-CH2 -O-**，且 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成6員雜芳基。 59.  如實施例58之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(B)之化合物為式(IE)之化合物：
Figure 02_image392
(IE)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 60.  如實施例40之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X3 為CH， L為-CH=CH-， R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， R3 為C1-4 烷氧基，且 R4 為H。 61.  如實施例60之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(B)之化合物為式(IF)之化合物：
Figure 02_image394
(IF)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 62.  如實施例61之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(IF)之化合物為選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 63.  如實施例40-42、44-46及53-61中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
Figure 02_image004
，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與分子之其餘部分之連接點。 64.  如實施例63之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(B)之化合物為式(IG)之化合物：
Figure 02_image404
(IG)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 65.  如實施例64之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-且R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代。 66.  如實施例65之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(B)之化合物為式(IH)之化合物：
Figure 02_image406
(IH)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2，且 各Rx (若存在)係獨立地選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群。 67.  如實施例66之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中式(IH)之化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image169
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image176
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Figure 02_image178
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Figure 02_image180
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Figure 02_image188
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Figure 02_image113
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Figure 02_image193
、
Figure 02_image203
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Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
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Figure 02_image209
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
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Figure 02_image119
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Figure 02_image214
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Figure 02_image121
、
Figure 02_image217
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Figure 02_image043
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Figure 02_image226
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Figure 02_image228
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Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
及
Figure 02_image236
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 68.  如實施例40之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，且L為-CH=CH-或-C≡C-。 69.  如实施例68之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-。 70.  如實施例69之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-C≡C-。 71.  一種化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
Figure 02_image169
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
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Figure 02_image173
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Figure 02_image111
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Figure 02_image176
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Figure 02_image178
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Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
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Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
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Figure 02_image188
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Figure 02_image113
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Figure 02_image325
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Figure 02_image193
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Figure 02_image195
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Figure 02_image197
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Figure 02_image199
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Figure 02_image201
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Figure 02_image203
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Figure 02_image205
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Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image115
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Figure 02_image117
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Figure 02_image119
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Figure 02_image214
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Figure 02_image121
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Figure 02_image217
、
Figure 02_image043
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Figure 02_image045
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Figure 02_image047
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Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
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Figure 02_image049
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Figure 02_image051
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Figure 02_image232
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Figure 02_image234
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Figure 02_image236
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Figure 02_image238
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Figure 02_image240
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Figure 02_image242
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Figure 02_image055
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Figure 02_image057
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Figure 02_image059
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Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
及
Figure 02_image071
，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 72.  一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含(i)如實施例40-71中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，及(ii)醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 73.  如實施例40-71中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於醫學療法中。 74.  如實施例40-71中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 75.  一種用於治療哺乳動物之癌症的方法，該方法包括向該哺乳動物投與如實施例40-71中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。 76.  如實施例40-71中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於調節TEAD活性。 77.  如實施例40-71中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患。 78.  如實施例77之用途之化合物，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 79.  如實施例40-71中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以治療或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患之藥物。 80.  如實施例79之用途，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 81.  一種用於調節TEAD活性之方法，該方法包括使TEAD與如實施例40-71中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽接觸。 82.  一種用於治療哺乳動物之由TEAD活性介導之疾病或疾患的方法，該方法包括向該哺乳動物投與如實施例40-71中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 83.  如實施例82之方法，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 84.  如實施例40-71中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於調節TEAD活性。 85.  如實施例40-71中任一項所述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療及/或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患。 86.  如實施例85之用途，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 87.  一種用於製備式(C)之化合物：
Figure 02_image001
(C)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包括使用醯氯化合物將胺基(NH2 )基團轉化為醯胺(NHC(O)R1 )基團
Figure 02_image481
。 88.  一種化合物，其係藉由如實施例87之方法製備。 化合物之製備
一般流程及實例中詳述之以下合成反應流程僅說明可合成本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)之一些方法。參照本申請案中所含之揭示內容，可對此等合成反應流程進行各種修改且將為熟習此項技術者所想到。
用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般可獲自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或者藉由熟習此項技術者已知之方法按照參考文獻中所陳述之程序來製備，該等參考文獻諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis ; Wiley & Sons: New York, 1991, 第1-15卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds , Elsevier Science Publishers, 1989, 第1-5卷及增刊；及Organic Reactions , Wiley & Sons: New York, 1991, 第1-40卷。
必要時，可使用常規技術分離及純化合成反應流程之起始物質及中間物，該等技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及類似技術。可使用包括物理常數及光譜數據之常規方式對此類物質進行特徵化。
除非有相反規定，否則本文所述之反應較佳在惰性氛圍下於大氣壓下在約-78℃至約150℃、更佳約0℃至約125℃之反應溫度範圍內進行。
儘管本文描繪及描述某些示例性實施例，但可根據本文一般性描述之方法及/或藉由一般熟習此項技術者可利用之方法使用適當起始物質來製備本揭示案之化合物(或其實施例或態樣)。
藉由急驟層析及/或藉由逆相製備型HPLC (高效液相層析)及/或藉由超臨界流體層析及/或藉由製備型薄層層析(製備型TLC)來純化中間物及最終化合物。
使用(1) ES+模式之Sciex 15質譜儀，或(2) ESI+模式之Shimadzu液相層析-質譜(LCMS) 2020質譜儀進行質譜法(MS)。除非另有說明，否則質譜數據一般僅指示母離子。在指示之處提供特定中間物或化合物之MS或HRMS數據。
使用(1) Bruker AV III 300 NMR光譜儀，(2) Bruker AV III 400 NMR光譜儀，或(3) Bruker AV III 500 NMR光譜儀進行核磁共振光譜法(NMR)，且以四甲基矽烷為參考。在指示之處提供特定中間物或化合物之NMR數據。
在惰性氛圍下進行涉及空氣敏感性試劑之所有反應。除非另有說明，否則試劑按照自商業供應商接收時原樣使用。
以下通用流程用於製備所揭示之化合物、中間物及其醫藥學上可接受之鹽。可使用標準有機合成技術且自可商購之起始物質及試劑來製備所揭示之化合物及中間物。應了解，製備所揭示之化合物及中間物中採用之合成程序將視化合物或中間物中存在之特定取代基而定，且可能需要有機合成中標準之各種保護、去保護及轉化步驟，但在以下一般流程中可能未作說明。亦應了解，以下一般流程中之任一者中所示之任何步驟可依化學上可行之任何組合及任何次序使用，以得到所需中間物或所揭示之化合物。 流程1
Figure 02_image483
流程1描述使用磷酸酯化合物及醛化合物將-CH2 -鹵基轉化為-CH=CHR2 部分之一般合成途徑。R2 、R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素為氯、溴或碘。在一些實施例中，磷酸酯化合物為P(ORy )3 ，其中Ry 為任何適合之原子或基團，包括例如C1-8 烷基。在某些變型中，磷酸酯化合物為P(OEt)3 。
Figure 02_image485
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合之原子或基團，包括例如保護基。在一些變型中，Rs 及Rt 不同。在其他變型中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 為-NO2 。 流程2
Figure 02_image487
流程2描述使用磷酸酯化合物及醛化合物將-CH2 -OH基團轉化為-CH=CHR2 部分之一般合成途徑。R2 、R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素為氯、溴或碘。在一些實施例中，磷酸酯化合物為P(ORy )3 ，其中Ry 為任何適合之原子或基團，包括例如C1-8 烷基。在某些變型中，磷酸酯化合物為P(OEt)3 。
Figure 02_image485
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合之原子或基團，包括例如保護基。在一些變型中，Rs 及Rt 不同。在其他變型中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 為-NO2 。 流程3
Figure 02_image489
流程3描述使用硼酸或硼酸酯化合物將鹵素(鹵基)基團轉化為-CH=CHR2 部分之一般合成途徑。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素基團為氯、溴或碘。R2 、R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。R"可為任何適合之原子或基團，包括例如氫。在某些實施例中，R"取代基與其所連接之原子一起可形成環結構。在一些實施例中，式
Figure 02_image491
之化合物為
Figure 02_image493
。
Figure 02_image485
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合之原子或基團，包括例如保護基。在一些變型中，Rs 及Rt 不同。在其他變型中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 為-NO2 。 流程4
Figure 02_image496
流程4描述使用鹵基化合物將鹵素(鹵基)基團轉化為上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之-L-R2 部分之一般合成途徑。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素為氯、溴或碘。R2 、R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。
Figure 02_image485
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合之原子或基團，包括例如保護基。在一些變型中，Rs 及Rt 不同。在其他變型中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 為-NO2 。 流程5
Figure 02_image498
流程5描述使用硼酸或硼酸酯化合物將鹵素(鹵基)基團轉化為上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之R2 部分之一般合成途徑。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素基團為氯、溴或碘。R2 、R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。R"可為任何適合之原子或基團，包括例如氫。
Figure 02_image485
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合之原子或基團，包括例如保護基。在一些變型中，Rs 及Rt 不同。在其他變型中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 為-NO2 。 流程6
Figure 02_image500
流程6描述使用鹵基化合物將-CH2 -鹵基轉化為-CH2 -O-R2 部分之一般合成途徑。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素為氯、溴或碘。R2 、R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。
Figure 02_image485
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合之原子或基團，包括例如保護基。在一些變型中，Rs 及Rt 不同。在其他變型中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 為-NO2 。 流程7
Figure 02_image502
流程7描述將鹵素(鹵基)基團轉化為胺基(NH2 )部分之一般合成途徑。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素為氯、溴或碘。R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。
Figure 02_image504
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之-L-R2 部分。在一個實施例中，在適合之催化劑，諸如CuI，適合之鹼，諸如K3 PO4 及NH3 ·H2 O，及N 1 ,N 2 -雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺存在下將鹵素(鹵基)基團轉化為胺基(NH2 )部分。 流程8
Figure 02_image506
流程8描述使用醯氯化合物將胺基(NH2 )基團轉化為醯胺(NHC(O)R1 )基團之一般合成途徑。R1 、R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。
Figure 02_image504
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之-L-R2 部分。 流程9
Figure 02_image509
流程9描述使用醯氯化合物將胺基(NH2 )基團轉化為醯胺(NHC(O)R1 )基團之一般合成途徑。R1 、R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。
Figure 02_image504
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之-L-R2 部分。 流程10
Figure 02_image511
流程10描述使用亞胺化合物將鹵素(鹵基)基團轉化為胺基(NH2 )基團之一般合成途徑。R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。R'為任何適合之原子或基團，包括例如C6-20 芳基。
Figure 02_image504
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之-L-R2 部分。 流程11
Figure 02_image513
方案11描述將胺基(NH2 )基團轉化為如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之
Figure 02_image006
部分之一般合成途徑。R3 、X1 、X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。
Figure 02_image504
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之-L-R2 部分。在一個實施例中，在
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
及N -甲基嗎啉存在下將胺基(NH2 )部分轉化為
Figure 02_image006
部分。 流程12
Figure 02_image521
流程12描述形成式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物之一般合成途徑，其中R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，前提條件為X3 為CH。X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。
Figure 02_image504
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之-L-R2 部分。
Figure 02_image485
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：H；鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合之原子或基團，包括例如保護基。在一些變型中，Rs 及Rt 不同。在其他變型中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 為-NO2 。在一個實施例中，流程12中所概述之三個步驟在(i)適合之親電子劑，諸如
Figure 02_image524
，(ii)適合之酸，諸如氯化二乙基鋁，及(iii)適合之酸，諸如三氟甲烷磺酸鋁(三氟甲磺酸鋁)存在下依序進行。 流程13
Figure 02_image526
流程13描述形成式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物之一般合成途徑，其中R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，前提條件為X3 為CH。X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。
Figure 02_image504
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之-L-R2 部分。
Figure 02_image485
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：H；鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合之原子或基團，包括例如保護基。在一些變型中，Rs 及Rt 不同。在其他變型中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 為-NO2 。在一個實施例中，流程13中所概述之三個步驟在(i)適合之親電子劑，諸如2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，(ii)適合之酸，諸如苯基丙醇胺(PPA)，及(iii)適合之催化劑，諸如Rh/C存在下依序進行。 流程14
Figure 02_image529
流程14描述形成式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)之化合物之一般合成途徑，其中R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜芳基，前提條件為X3 為CH。X2 及X3 如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義。
Figure 02_image504
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：C1-6 烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯、溴或碘；或如上文對於式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)所定義之-L-R2 部分。
Figure 02_image485
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：H；鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合之原子或基團，包括例如保護基。在一些變型中，Rs 及Rt 不同。在其他變型中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 為-NO2 。在一個實施例中，流程14中所概述之三個步驟在(i)適合之酸，諸如HNO3 ，(ii)適合之催化劑，諸如Fe，及(iii)適合之親核劑，諸如NH4 Cl存在下依序進行。 流程15
Figure 02_image531
流程15描述形成式(B)或式(C)之化合物之一般合成途徑，其中R1 為氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代。在一些實施例中，Rc 為H。在其他實施例中，Rc 為甲基。H+ 為任何適合之酸，包括例如三氟乙酸(TFAA)。 流程16
Figure 02_image533
流程16描述形成式(B)或式(C)之化合物之一般合成途徑，其中R1 為氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代。在一些實施例中，Rc 為H。在其他實施例中，Rc 為甲基。 流程17
Figure 02_image535
流程17描述形成式(B)或式(C)之化合物之一般合成途徑，其中R1 為N(CN)(Re )。在一些實施例中，Re 為H。在其他實施例中，Re 為C1-6 烷基。在其他實施例中，Re 為甲基。可使用任何可接受之鹼，包括例如氫氧化鈉。
本文揭示某些中間物，包括具有式(II)結構之化合物：
Figure 02_image537
(II)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。Ry 為任何適合之原子或基團，包括例如C1-8 烷基。在某些變型中，Ry 為乙基。
Figure 02_image485
部分可為任何適合之原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；如式(A)、(B)、(B-1)、(C)、(C-1)或(I)中所述之-NHC(O)R1 部分；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合之原子或基團，包括例如保護基。在一些變型中，Rs 及Rt 不同。在其他變型中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 為-NO2 。
在其他實施例中，本文揭示如以下實例中所述之中間物A-M。 實例 中間物A 製備反-4-(三氟甲基)環己烷甲醛
一般反應流程如下：
Figure 02_image539
步驟1：反-N -甲氧基-N -甲基-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺
Figure 02_image541
在0℃下，向反-4-(三氟甲基)環己烷甲酸(50.0 g，0.250 mol)及1滴DMF於DCM (500 mL)中之混合物中添加草醯氯(33.0 mL，0.380 mol)。在0℃下攪拌所得混合物2小時。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之反-4-(三氟甲基)環己烷羰基氯(54.0 g，99%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。在0℃下，向N ,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(73.6 g，0.750 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(35.8 g，0.270 mmol)於DCM (500 mL)中之混合物中逐滴添加溶解於DCM (100 mL)中之反-4-(三氟甲基)環己烷羰基氯(54.0 g，0.250 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物3小時，接著用飽和檸檬酸水溶液(500 mL)稀釋反應混合物，且用DCM (500 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 30% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(56.0 g，93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 3.71 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 3H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 2H)。 步驟2：反-4-(三氟甲基)環己烷甲醛
Figure 02_image543
在-78℃下向反-N -甲氧基-N -甲基-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺(5.00 g，20.9 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物中逐滴添加DIBAL-H (1.0 M，於甲苯中，62.7 mL，62.7 mmol)，接著在-78℃下再攪拌2小時。接著用MeOH (5.0 mL)及水(5.0 mL)淬滅反應物。將反應混合物升溫至室溫，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(2.80 g，74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 9.72 - 9.53 (m, 1H), 2.29 - 1.95 (m, 6H), 1.44 - 1.21 (m, 4H)。 中間物B 製備4,4-二氟環己烷甲醛
一般反應流程如下：
Figure 02_image545
在-78℃下，向含4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(10.0 g，52.0 mmol)於DCM (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (1.0 M，於甲苯中，47.0 mL，47.0 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。用MeOH (5.0 mL)及水(5.0 mL)淬滅反應物。將反應混合物升溫至室溫，經Mg2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(8.00 g，83%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 9.66 (s, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 4H)。 中間物C 製備2-氯-5-甲氧基-4-((E )-2-(反-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶
一般反應流程如下：
Figure 02_image547
步驟1：2-氯-5-甲氧基吡啶
Figure 02_image549
在0℃下，向6-氯吡啶-3-醇(89.0 g，0.69 mol)於DMF (500 mL)中之溶液中添加NaH (60重量%，於礦物油中，40.0 g，1.00 mol)。在0℃下攪拌反應溶液30分鐘，且添加碘甲烷(49.0 mL，0.79 mol)於DMF (50.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時，屆時用飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)淬滅反應物，且用EtOAc (400 mL × 3)萃取。合併有機層，用水(300 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮至乾。藉由矽膠急驟管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(82.0 g，83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.04 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 3.83 (s, 3H)；LCMS (ESI): m/z 143.8 (M+H)+ 。 步驟2：2-氯-5-甲氧基異菸鹼醛
Figure 02_image551
在-78℃下，向2-氯-5-甲氧基-吡啶(25.0 g，0.17 mol)於THF (250 mL)中之混合物中添加LDA (2.0 M，於THF中，175 mL，0.35 mol)。在-78℃下攪拌反應物20分鐘。在-78℃下將DMF (27.0 mL，0.35 mol)添加至反應混合物中，且再攪拌混合物1小時。用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅反應物，用EtOAc (400 mL × 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 25% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(24.0 g，80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 10.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.05 (s, 3H)。 步驟3：(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇
Figure 02_image553
向燒瓶中裝入2-氯-5-甲氧基異菸鹼醛(26.0 g，0.150 mol)，用甲醇(250 mL)稀釋且冷卻至0℃。屆時緩慢添加NaBH4 (7.00 g，0.190 mol)，且攪拌反應混合物3小時。用水(200 mL)稀釋反應溶液且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(24.0 g，91%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD):δ 7.97 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。 步驟4：4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基吡啶
Figure 02_image555
在0℃下，向(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(24.0 g，0.140 mol)於DCM (240 mL)中之混合物中添加三溴膦(4.50 mL，47.4 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析(含0 - 20% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(18.0 g，55%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。 步驟5：((2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲基)膦酸二乙酯
Figure 02_image557
在130℃下於回流下，將4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基吡啶(23.0 g，97.3 mmol)及亞磷酸三乙酯(30.0 mL，0.51 mol)之混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(含0 - 50% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(27.0 g，95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.93 (s, 1H), 7.24 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.19 (d,J = 22.8 Hz, 2H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。 步驟6：2-氯-5-甲氧基-4-((E )-2-(反-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶
Figure 02_image559
在0℃下，向((2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲基)膦酸二乙酯(12.0 g，40.8 mmol)於甲苯(180 mL)中之溶液中添加三級戊醇鈉(5.85 g，53.1 mmol)。在0℃下攪拌混合物20分鐘後，逐滴添加反-4-(三氟甲基)環己烷甲醛(14.7 g，81.7 mmol)於THF (180mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。反應完成後，將其傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(200 mL)中且用EtOAc (200 mL × 2)萃取。合併有機層，用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(12 g，92%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.93 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.54 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.33 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 5H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 2H)。 中間物D 製備5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-胺
一般反應流程如下：
Figure 02_image561
步驟1：5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-胺
Figure 02_image563
向2-氯-5-甲氧基-4-((E )-2-(反-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(4.00 g，12.51 mmol)於DMSO (40 mL)中之溶液中添加CuI (239 mg，1.25 mmol)、K3 PO4 (1.00 g，37.53 mmol)、NH3 . H2 O (1.9 mL，101.53 mmol，25重量%)及N1 ,N2 -雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(526 mg，1.25 mmol)。在氮氣氛圍下於110℃下攪拌溶液16小時。用水(100 ml)稀釋反應混合物，且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 50% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.80 g，75%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 7.75 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.46 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 4H)。 中間物E 製備(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-胺
Figure 02_image565
一般反應流程如下： 步驟1：(E )-2-氯-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶
Figure 02_image567
得到呈無色油狀之標題化合物(4.00 g，81%)。按照中間物C步驟6所概述之程序自((6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)膦酸二乙酯((2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲基)膦酸二乙酯(5.00 g，17.0 mmol)及4,4-二氟環己烷甲醛(中間物2，5.00 g，34.0 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.96 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.30 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H)。 步驟2：(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-胺
Figure 02_image569
得到呈棕色固體狀之標題化合物(250 mg，53%)。按照中間物D所概述之程序自(E )-2-氯-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶(500 mg，1.74 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.59 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.30 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.23 (br s , 2H), 3.83 (s, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H)。 中間物F 製備6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-胺
一般反應流程如下：
Figure 02_image571
步驟1：5-溴-2-甲氧基-3-((E )-2-(反-4 (三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶
Figure 02_image573
在0℃下，向((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯(1.15 g，3.41 mmol)於甲苯(15.0 mL)中之溶液中添加三級戊醇鈉(0.490 g，4.43 mmol)。在0℃下攪拌20分鐘後，逐滴添加反-4-(三氟甲基)環己烷甲醛(中間物1，1.23 g，6.81 mmol)於THF (15.0 ml)中之溶液，且在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.04 g，83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.20 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H)。 步驟2：6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-胺
Figure 02_image575
向5-溴-2-甲氧基-3-((E )-2-(反-4(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(930 mg，2.55 mmol)於DMSO (16 mL)中之溶液中添加CuI (48.0 mg，0.26 mmol)、K3 PO4 (2.04 g，7.66 mmol)、NH3 . H2 O (0.570 ml，7.66 mmol，25重量%)及N1 ,N2 -雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(107 mg，0.26 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物16小時。用水(50 mL)稀釋反應物，用EtOAc (50 mL × 3)萃取，且經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 2% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(620 mg，80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.52 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.14 (d,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 5H), 1.44 - 1.09 (m, 4H)；LCMS (ESI):m/z 301.2 (M+H)+ 。 中間物G 製備(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺
一般反應流程如下：
Figure 02_image577
步驟1：(E )-5-溴-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧基吡啶
Figure 02_image579
得到呈白色固體狀之標題化合物(2.66 g，78%)。按照中間物F步驟1所概述之程序自((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯(3.00 g，8.90 mmol)及4,4-二氟環己烷甲醛(中間物2，2.64 g，17.8 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.21 (dd,J = 16.4, 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 2H)。 步驟2：(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺
Figure 02_image581
得到呈白色固體狀之標題化合物(544 mg，67%)。自(E )-5-溴-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧基吡啶(1.00 g，3.01 mmol)且按照中間物F步驟2所概述之程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 7.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.16 (dd,J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 3H), 1.51 - 1.31 (m, 2H)。 中間物H 製備(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-胺
一般反應流程如下：
Figure 02_image583
向5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(3.00 g，14.93 mmol)於CCl4 (20 mL)中之混合物中添加(E )-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈) (36 mg，0.22 mmol) NBS (2.92 g，16.42 mmol)。在80℃下攪拌反應物2小時。接著過濾反應物且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.70 g，64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.15 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。 中間物I 製備4,4,5,5-四甲基-2-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼烷
製備LiTMP儲備溶液：在-78℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(11.76 g，83.25 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加n -BuLi (33.3 mL，83.25 mmol，2.5 mol/L)。
在-78℃下，向雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)甲烷(17.85 g，66.6 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加LiTMP溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘。在-78℃下逐滴添加含反-4-(三氟甲基)環己烷甲醛(中間物1，10.0 g，55.5 mmol)之THF (30 mL)。在-78℃下攪拌混合物2小時。用水(200 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(含0 - 2%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.2 g，55%，約10%順式異構體)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.54 (dd,J = 18.4, 6.4 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 6H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.18 - 1.08 (m, 2H)。 中間物J 製備7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
一般反應流程如下：
Figure 02_image585
步驟1：製備1,3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯
Figure 02_image587
在100℃下，將2,6-二溴苯酚(525 g，2.08 mol)、NaOH (91.7 g，2.29 mol)及1,2-二溴乙烷(180.43 mL，2.08 mol)於水(1.5L)中之混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，經由分液漏斗分離油狀產物，用NaOH (1M) (200 mL × 2)洗滌以移除起始物質。將產物溶解於石油醚(800 mL)中，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色液體狀之標題化合物(520 g，69%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 7.68 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 7.07 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (t,J = 5.6 Hz, 2H)。 步驟2：製備7-溴-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image589
在-78℃下，向1,3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(200 g，557.34 mmol)於THF (1.5 L)中之混合物中逐滴添加n -BuLi (227.39 mL，568.48 mmol，2.5 mol/L，於己烷中)。在-78℃下攪拌混合物1小時。用水(500 mL)淬滅反應物。用水(1 L)稀釋混合物，用乙酸乙酯(1 L × 2)萃取且合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(100 g，90%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (dd,J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟3：製備7-溴-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image591
在0℃下，向7-溴-2,3-二氫苯并呋喃(100 g，502.41 mmol)於DCM (1 L)中之混合物中添加濃H2 SO4 水溶液(70 mL)及濃HNO3 水溶液(68.6 mL)之混合物溶液。在0℃下攪拌混合物30分鐘。用水(500 mL)淬滅混合物，用25% NaOH溶液小心地將pH值調節至9，且用EtOAc (1 L × 3)萃取。用水(1 L × 3)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(98 g，80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.85 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.43 (t,J = 8.8 Hz, 1H)。 步驟4：製備7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image593
在80℃下，將7-溴-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃(100 g，409.77 mmol)、NH4 Cl (110 g，2.05 mol)及鐵粉(115 g，2.05 mol)於水:乙醇(1:1) (2.5 L)中之溶液攪拌3小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且濃縮。接著用EtOAc (500 mL × 3)萃取混合物，且用水(500 mL × 5)洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥有機物，過濾且濃縮。將粗物質溶解於DCM (200 mL)中，接著添加石油醚(400 mL)。收集固體，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70.2 g，80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.64 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.59 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.23 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟5：製備7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image595
在N2 氛圍下於100℃下，將7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(100 g，467.16 mmol)、(4-異丙基苯基)硼酸(78.15 g，476.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (17.09 g，23.36 mmol)、Na2 CO3 (149 g，1.41 mol)於1,4-二噁烷(1L)及水(100 mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(含0 - 30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(116 g，98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.18 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 254.1 (M+H)+ 。 中間物K 製備4-溴-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
一般反應流程如下：
Figure 02_image597
步驟1：製備N -(7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙醯胺
Figure 02_image599
在-78℃下，向7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(150 g，592.09 mmol)及TEA (99.03 mL，710.51 mmol)於DCM (1.5 L)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(46.31 mL，651.3 mmol)。在-78℃下攪拌反應物2小時。用水(200 mL)淬滅反應物，且用二氯甲烷(1 L × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。將殘餘物與DCM及己烷(1:10)一起濕磨且過濾，得到呈白色固體狀之標題化合物(222 g，83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.60 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.24 ( t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.27 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 296.1 (M+H)+ 。 步驟2：製備N -(4-溴-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙醯胺
Figure 02_image601
在50℃下，將N -(7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙醯胺(100 g，338.55 mmol)及溴(19.08 mL，372.4 mmol)於乙酸(500 mL)中之混合物攪拌10分鐘。用水(1 L)稀釋反應混合物，且用2M NaOH水溶液將pH值調節至7。用EtOAc (1 L × 3)萃取混合物，經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。將殘餘物溶解於DCM (200 mL)中且添加MTBE直至沈澱物出現。將異質混合物冷卻至0℃持續20分鐘。接著過濾沈澱物，得到呈白色固體狀之標題化合物(38 g，30%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.09 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.28 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 374.1 (M+H)+ 。 步驟3：製備4-溴-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image603
在80℃下，將12 M鹽酸水溶液(334 mL，4.01 mol)及N -(4-溴-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙醯胺(150 g，400.78 mmol)於乙醇(1.5 L)中之混合物攪拌5小時。冷卻至室溫後，減壓移除溶劑。用水稀釋殘餘物，且用2 M NaOH水溶液將pH值調節至9。用EtOAc (1 L × 3)萃取混合物，接著經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且蒸發，得到呈棕色固體狀之標題化合物(124 g，93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.54 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.58 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.23 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 1.25 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 332.1 (M+H)+ 。 中間物L 製備5-胺基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈
一般反應流程如下：
Figure 02_image605
在140℃下，將t -BuXPhos Pd G3 (19.0 g，23.92 mmol)、Zn(CN)2 (176.7 g，1.51 mol)及4-溴-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(100 g，301 mmol)於N ,N -二甲基乙醯胺(1 L)中之混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，將反應溶液添加至水(2 L)中。過濾混合物溶液且用水(2 L)洗滌濾餅。將濾餅溶解於EtOAc (2 L)中，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含0 - 50%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到80 g粗產物。將粗產物與DCM:己烷(1:10)一起濕磨且過濾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(59 g，70%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.59 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.64 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.36 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.95 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 279.1 (M+H)+ 。 中間物M 製備5-胺基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈
一般反應流程如下：
Figure 02_image607
步驟1：製備4-溴-1-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯
Figure 02_image609
在135℃下，將5-溴-2-氯-苯酚(90 g，433.8 mmol)、K2 CO3 (90 g，650.8 mmol)及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(94 g，477.2 mmol)於DMF (900 mL)中之混合物溶液加熱16小時。濃縮反應混合物，且用EtOAc (600 mL)稀釋，且用鹽水(500 mL × 5)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(140 g，99%)。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.87 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。 步驟2：製備4-溴-7-氯苯并呋喃
Figure 02_image611
在110℃下，將4-溴-1-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(140 g，432.6 mmol)及PPA (140 g)於甲苯(1.4 L)中之反應混合物加熱5小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，且用EtOAc (1.0 L × 3)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(100%石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(44.0 g，44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.74 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。 步驟3：製備4-溴-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image613
在H2 (15 psi)氛圍下於室溫下，將Rh/C (10.0 g，95.0 mmol)及4-溴-7-氯苯并呋喃(44.0 g，190 mmol)於EtOH (440 mL)中之混合物攪拌2小時。過濾反應物且濃縮濾液。藉由矽膠層析(100%石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(33.0 g，74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟4：製備4-溴-7-氯-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image615
在0℃下，向4-溴-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃(30.0 g，128.5 mmol)於TFA (300 mL)中之混合物中逐滴緩慢添加HNO3 (11.4 mL，257.0 mmol)。攪拌反應混合物2小時。此時，用1M NaOH水溶液淬滅反應混合物，且用EtOAc (1.0 L × 3)萃取混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(27.0 g，76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.97 (s, 1H), 4.88 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟5：製備7-氯-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈
Figure 02_image617
向4-溴-7-氯-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃(12.0 g，43.1 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加CuCN (8.0 g，86.2 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。用水(200 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAC (500 mL × 2)萃取。用鹽水(300 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.3 g，55%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.26 (s, 1H), 4.98 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟6：製備5-胺基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈
Figure 02_image619
向7-氯-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(5.3 g，23.6 mmol)於HOAc (50 mL)中之混合物中添加Fe (6.6 g，118.0 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。用飽和NaHCO3 水溶液將反應物調節至pH = 8且用EtOAc (300 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機物，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.0 g，87%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.58 (s, 1H), 4.68 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.38 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。LCMS (ESI):m/z 195.0 (M+H)+ 。 中間物N 製備5-胺基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯
一般反應流程如下：
Figure 02_image621
步驟1：製備4-溴-1-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯
Figure 02_image609
在135℃下，將5-溴-2-氯苯酚(90.0 g，433.8 mmol)、K2 CO3 (90 g，650.8 mmol)及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(94.0 g，477.2 mmol)於DMF (900 mL)中之反應混合物加熱16小時。濃縮反應混合物，且用EtOAc (1 L)稀釋，用鹽水(1 L × 5)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(140.0 g，99%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.87 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。 步驟2：製備4-溴-7-氯苯并呋喃
Figure 02_image611
在110℃下，將4-溴-1-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(140.0 g，432.6 mmol)及PPA (140 g)於甲苯(1.4 L)中之反應混合物加熱5小時。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物，用EtOAc (1 L × 3)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(100%石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(44.0 g，44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.74 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。 步驟3：製備4-溴-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image613
在H2 (15 psi)氛圍下於室溫下，將Rh/C (10.0 g，95.0 mmol)及4-溴-7-氯苯并呋喃(44.0 g，190 mmol)於EtOH (440 mL)中之混合物攪拌2小時。過濾反應物且濃縮濾液。藉由矽膠層析(100%石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(33.0 g，74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟4：製備4-溴-7-氯-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image626
在0℃下，向4-溴-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃(30.0 g，128.5 mmol)於TFA (300 mL)中之混合物中緩慢逐滴添加HNO3 (11.4 mL，257.0 mmol)。接著攪拌反應混合物2小時。用飽和NaOH水溶液淬滅反應混合物，且用EtOAc (1 L × 3)萃取混合物，經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(27.0 g，76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.97 (s, 1H), 4.88 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟5：製備7-氯-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯
Figure 02_image628
在CO (15 psi)氛圍下於80℃下，將4-溴-7-氯-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃(1.0 g，3.59 mmol)、Pd(OAc)2 (80 mg，0.36 mmol)、Na2 CO3 (1.14 g，10.77 mmol)及Xantphos (208 mg，0.36 mmol)於DMF (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液攪拌16小時。用水(200 mL)淬滅反應溶液，用EtOAc (200 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含0 - 20%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(300 mg，32%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.02 (s, 1H), 4.88 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.42 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟6：製備5-胺基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯
Figure 02_image630
向7-氯-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯(300 mg，1.16 mmol)於HOAc (5 mL)中之溶液中添加Fe粉(326 mg，5.82 mmol)。在50℃下攪拌反應物1小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物，且用2M NaOH溶液將pH值調節至8。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物，經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且真空濃縮。藉由矽膠層析(含0 - 50% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(196 mg，74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.55 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.59 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 實例1 製備(E )-3-氰基-N -(5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
反應流程如下：
Figure 02_image632
步驟1：(E )-4-胺基-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯
在氮氣氛圍下於80℃下，將(2E )-4-甲氧基-4-側氧基-2-丁烯酸(20.0 g，153 mmol)及亞硫醯氯(25.0 mL，344 mmol)之混合物攪拌48小時，屆時濃縮反應混合物。用甲苯(100 mL)稀釋殘餘物且濃縮，得到呈棕色油狀之(E )-4-氯-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(20.0 g，87%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。在-78℃下將氨(15.0 g，21 mmol)冷凝至THF (300 mL)中，屆時將反應物升溫至0℃。接著逐滴添加含(E )-4-氯-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(20.0 g，134 mmol)之THF (30mL)，同時維持0℃之反應溫度。添加完成後，在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮反應混合物，且將粗物質於EtOAc (300 mL)中稀釋，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.00 g，29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.97 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)。 步驟2：(E )-3-氰基丙烯酸甲酯
在氮氣氛圍下於0℃下將(E)-4-胺基-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(4.00 g，31.0 mmol)溶解於吡啶(34.0 mL)中，接著緩慢添加氧氯化磷(4.40 mL，47.2 mmol)。1小時後，將混合物升溫至室溫再持續1.5小時。用冰水(100 mL)淬滅反應混合物，且用DCM (100 mL × 3)萃取。用HCl (2.0 M，100 mL)，接著用飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌有機層，接著濃縮有機相，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.50 g，44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.72 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。 步驟3：(E )-3-氰基丙烯酸
二乙基鋅 向(E )-3-氰基丙-2-烯酸甲酯(500 mg，4.5 mmol)於水(1.0 mL)及THF (2.0 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(800 mg，19.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物於水(40 mL)中稀釋，且用HCl (1.0 M)調節至pH 6.0。用EtOAc (40 mL × 2)萃取溶液。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(270 mg，62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 6.94 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H)。 步驟4：(E )-3-氰基-N -(5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
向(E )-3-氰基丙-2-烯酸(130 mg，1.33 mmol)、HATU (760 mg，2 mmol)及5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-胺(中間物D，200 mg，0.67 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加DIPEA (1.0 mL，5.94 mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時。將反應混合物於水(40 mL)中稀釋，用EtOAc (40 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由製備型TLC (含50% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，且藉由SFC (daicel chiralcel OD (250mm×30mm，10um)，Neu-EtOH，20% - 20%)及製備型TLC (含50% EtOAc之石油醚)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.29 mg，2%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.90 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.57 (m, 2H), 6.48 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 5H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 380.2 (M+H)+ 。 實例2 製備N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image107
在0℃下，向6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-胺(中間物F，200 mg，0.670 mmol)及DIPEA (0.500 ml，3.00 mmol)於二氯甲烷(2.0 ml)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.120 ml，1.47 mmol)。且在0℃下攪拌反應物2小時。用水(40 mL)稀釋反應混合物，且用DCM (40 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由製備型TLC (含25% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(58.37 mg，23%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 10.18 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 - 6.35 (m, 2H), 6.31 - 6.17 (m, 2H), 5.76 (dd,J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 4H)。LCMS (ESI):m/z 355.2 (M+H)+ 。 實例3 製備N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丁-2-炔醯胺
Figure 02_image109
在0℃下，向丁-2-炔酸(70.0 mg，0.83 mmol)及N -甲基嗎啉(152 mg，1.50 mmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中之混合物中逐滴添加氯甲酸異丁酯(109 mg，0.80 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物15分鐘。將反應混合物添加至6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-胺(中間物F，100 mg，0.33 mmol)、吡啶(1.0 mL)及4-二甲基胺基吡啶(1.00 mg，0.01 mmol)之混合物中。在室溫下攪拌反應物2小時，接著用H2 O (20 mL)淬滅。用EtOAc (50 mL × 2)萃取所得溶液，用H2 O (100 mL × 2)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由製備型TLC (含20% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(44.11 mg，35%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.04 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.52 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.22 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 8H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H)；LCMS (ESI): m/z 367.1 (M+H)+ 。 實例4 製備(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image173
得到呈白色固體狀之標題化合物(97.9 mg，41%)。按照實例2所概述之程序自(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(200 mg，0.75 mmol)及丙烯醯氯(60.29 uL，0.75 mmol)製備。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um，水(0.2%FA)-ACN，60-90%)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(97.9 mg，41%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.18 (s, 1H), 8.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.36 (dd,J = 16.0, 10.0 Hz, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 2H), 5.77 (dd,J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H)。LCMS (ESI): m/z 323.2 (M+H)+ 。 實例5 製備N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image637
步驟1：6-氯-3-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪
Figure 02_image639
得到呈白色固體狀之標題化合物(2.70 g，83%)。按照中間物C步驟6所概述之程序自((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)膦酸二乙酯(3.00 g，10.18 mmol)及反-4-(三氟甲基)環己烷甲醛(中間物A，3.70 g，20.36 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.34 (s, 1H), 6.51 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 5H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 2H)。 步驟2：6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-胺
Figure 02_image641
得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，32%)。按照中間物D所概述之程序自6-氯-3-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪(1.00 g，3.12 mmol)製備。LCMS (ESI): m/z 302.2 (M+H)+ 。 步驟3：N -丙烯醯基-N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image643
在0℃下，向6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-胺(200 mg，0.660 mmol)於DCM (6.0 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.700 mL，3.87 mmol)及丙烯醯氯(0.120 mL，1.32 mmol)。在N2 (15 psi)下於0℃下攪拌反應物30分鐘。減壓移除溶劑，得到呈棕色固體狀之粗化合物(270 mg)，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI): m/z 410.2 (M+H)+ 。 步驟4：N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image645
向N -丙烯醯基-N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-基)丙烯醯胺(270 mg，0.66 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉溶液(2.0 M，3.0 mL，6.0 mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘。用水(10 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (10 mL × 2)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (乙腈45-75/含0.2% FA之水，Xtimate C18 150×40mm×10um)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.2 mg，11%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.23 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 5H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H)。LCMS (ESI): m/z 356.2 (M+H)+ 。 實例6 製備N -(5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image647
步驟1：N -丙烯醯基-N -(5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image649
得到呈黃色油狀之標題化合物(81.0 mg)。按照實例5步驟3所概述之程序自5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-胺(中間物D，60.0 mg，0.20 mmol)製備。LCMS (ESI):m/z 409.2 (M+H)+ 。 步驟2：N -(5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image651
得到呈白色固體狀之標題化合物(9.82 mg，14%)。按照實例5步驟4所概述之程序自N -丙烯醯基-N -(5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺(81 mg，0.20 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.68 (d,J = 16.0 Hz1 H), 6.54 - 6.44 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 4H), 1.48 - 1.26 (m, 4H)。LCMS (ESI): m/z 355.2 (M+H)+ 。 實例7 製備(E )-N -(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丙烯醯胺
反應流程如下：
Figure 02_image653
步驟1：(E )-N -丙烯醯基-N-(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image655
得到呈黃色油狀之標題化合物(210 mg)。按照實例5步驟3所概述之程序自4-[(E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-5-甲氧基-吡啶-2-胺(中間物E，150 mg，0.560 mmol)製備。LCMS (ESI): m/z 377.2 (M+H)+ 。 步驟2：(E )-N -(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image657
得到呈白色固體狀之標題化合物(51.2 mg，40%)。按照實例5步驟4所概述之程序自(E )-N -丙烯醯基-N-(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)丙烯醯胺(210 mg，0.560 mmol)製備。藉由製備型TLC (含50% EtOAc之石油醚)純化，且藉由SFC (daicel chiralpak AD-H (250mm×30mm，5um)，0.1% NH3 H2 O-EtOH，30% - 30%)進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.69 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.41 (m, 2H), 6.26 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.30 - 2.29 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H)。LCMS (ESI): m/z 323.2 (M+H)+ 。 實例8 製備N -(5-甲氧基-6-甲基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
反應流程如下：
Figure 02_image659
步驟1：6-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶
Figure 02_image661
在-78℃下，向2-氯-5-甲氧基-4-((E)-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(中間物C，300 mg，0.94 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中逐滴添加n -BuLi (2.5 M，於THF中，0.52 mL，1.03 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘。接著將MeI (266 mg，1.88 mmol)添加至混合物中。將混合物升溫至室溫且攪拌1小時。用水(50 mL × 2)稀釋反應混合物。用EtOAc (50 mL × 2)萃取所得溶液且合併有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由製備型TLC (含30% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，70%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.20 (s, 1H), 6.55 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.36 (dd,J = 16.4, 7.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 5H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H)。 步驟2：5-甲氧基-6-甲基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-胺
Figure 02_image663
得到呈白色固體狀之標題化合物(75 mg，80%)。按照中間物D所概述之程序自6-氯-3-甲氧基-2-甲基-4-((E )-2-(-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(100 mg，0.30 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 6.53 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.26 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 5H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H)。 步驟3：5-甲氧基-6-甲基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-胺
Figure 02_image665
得到呈白色固體狀之標題化合物(25.7 mg，30%)。自以下製備：在0℃下，向含5-甲氧基-6-甲基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-胺(70 mg，0.22 mmol)之DCM (4.4 mL)中逐滴添加丙烯醯氯(0.015 mL，0.28 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物4小時。用水(30 mL)稀釋混合物，且用DCM (30 mL × 3)萃取所得混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (含10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.29 mg，27%)。接著藉由製備型HPLC (Xtimate C18 150×40mm×10um；水(0.2% HCO2 H)-ACN；48/78)純化。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.60 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 6.24 (dd,J = 16.0, 10.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 5H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H)。LCMS (ESI): m/z 369.2 (M+H)+ 。 實例9 製備N -(6-甲氧基-5-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image667
步驟1：5-溴-2-甲氧基-3-(((反-4 (三氟甲基)環己基)氧基)甲基)吡啶
Figure 02_image669
在0℃下，向反-4-(三氟甲基)環己醇(300 mg，1.78 mmol)於THF (8.0 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (60%，於礦物油中，43 mg，1.78 mmol)。10分鐘後，將5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(550 mg，1.96 mmol)添加至反應物中，且在60℃下攪拌混合物3小時。用H2 O (10 ml)淬滅混合物，用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥反應混合物且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 2.5% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(360 mg，45%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 4H)。 步驟2：6-甲氧基-5-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-胺
Figure 02_image671
得到呈棕色固體狀之標題化合物(150 mg，62%)。按照中間物D所概述之程序自5-溴-2-甲氧基-3-(((反-4(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)吡啶(360 mg，0.80 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.38 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 5H)。 步驟3：N -(6-甲氧基-5-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image673
得到呈白色固體狀之標題化合物(113 mg，64%)。遵循實例2所概述之程序自6-甲氧基-5-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)吡啶-3-胺(150 mg，0.49 mmol)及丙烯醯氯(0.050 mL，0.59 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.17 (s, 1H), 8.40 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 2.29 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 2H), 1.89 - 1.87 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 4H)。LCMS (ESI): m/z 359.1 (M+H)+ 。 實例10 製備N -(5-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image675
步驟1：5-溴-3-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶
Figure 02_image677
得到呈無色油狀之標題化合物(775 mg，79%)。按照實例9步驟1所概述之程序自4,4-二氟環己醇(400 mg，2.94 mmol)及5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(908 mg，3.23 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 6H)。 步驟2：5-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-胺
Figure 02_image679
提供呈白色固體狀之標題化合物(340 mg，70%)。按照中間物D所概述之程序自5-溴-3-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-2-甲氧基吡啶(600 mg，1.78 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.57 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 6H)。 步驟3：N -(5-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image681
得到呈白色固體狀之標題化合物(135 mg，75%)。按照實例2所概述之程序自5-(((4,4-二氟環己基)氧基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(150.0 mg，0.550 mmol)及丙烯醯氯(0.05 mL，0.660 mmol)製備。藉由製備型HPLC (Xtimate C18 150×40mm×10um，水(0.2%FA)-ACN，35-65%)純化。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.19 (s, 1H), 8.43 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 2.07 - 1.74 (m, 8H)。LCMS (ESI): m/z 327.1 (M+H)+ 。 實例11 製備N -(6-甲氧基-5-((螺[2.3]己-5-基氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image683
步驟1：螺[2.3]己-5-醇
Figure 02_image685
在0℃下，向螺[2.3]己-5-酮(500 mg，5.2 mmol)於MeOH (2.5 ml)及THF (5.0 ml)中之溶液中添加NaBH4 (393 mg，10.4 mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物3小時。用水(100 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。用Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(490 mg，96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 4.57 - 4.50 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 4H), 0.45 - 0.36 (m, 4H)。 步驟2：5-溴-2-甲氧基-3-((螺[2.3]己-5-基氧基)甲基)吡啶
Figure 02_image687
得到呈無色油狀之標題化合物(380 mg，50%)。按照實例9步驟1所概述之程序自螺[2.3]己-5-醇(250 mg，2.55 mmol)及5-溴-3-(溴甲基)-2甲氧基吡啶(787 mg，2.80 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD):δ 8.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 0.50 - 0.44 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 2H)。 步驟3：6-甲氧基-5-((螺[2.3]己-5-基氧基)甲基)吡啶-3-胺
Figure 02_image689
得到呈棕色油狀之標題化合物(220 mg，73%)。按照中間物D所概述之程序自5-溴-2-甲氧基-3-((螺[2.3]己-5-基氧基)甲基)吡啶(380 mg，1.27 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD):δ 7.54 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 0.49 - 0.44 (m, 2H), 0.42 - 0.37 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 235.0 (M+H)+ 。 步驟4：N -(6-甲氧基-5-((螺[2.3]己-5-基氧基)甲基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image691
得到呈白色固體狀之標題化合物(88.0 mg，68%)。按照實例2所概述之程序自6-甲氧基-5-((螺[2.3]己-5-基氧基)甲基)吡啶-3-胺(100 mg，0.43 mmol)及丙烯醯氯(0.05 mL，0.64 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.20 (s, 1H), 8.43 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (dd,J = 16.8, 2.0, 1H), 5.77 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 4H), 0.47 - 0.42 (m, 2H), 0.41 - 0.35 (m, 2H)。LCMS (ESI): m/z 289.2 (M+H)+ 。 實例12 製備N -6-環丙基-5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image693
步驟1：6-氯-2-碘-3-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶
Figure 02_image695
在-78℃下，向2-氯-5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(中間物C，500 mg，1.56 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加n -BuLi (2.5M，於THF中，0.80 mL，2.0 mmol)。在N2 下於-78℃下攪拌反應物30分鐘。在-78℃下，將含I2 (400 mg，1.58 mmol)之THF (5.0 mL)添加至反應物中。在N2 下於-78℃下攪拌反應物2小時。用水(100 mL)淬滅反應物。用EtOAc (200 mL × 3)萃取溶液。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(500 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 7.69 (s, 1H), 6.75 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.40 - 1.20 (m, 4H)。 步驟2：6-氯-2-環丙基-3-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶
Figure 02_image697
向6-氯-2-碘-3-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(500 mg，1.12 mmol)於甲苯(12 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2 (25.0 mg，0.11 mmol)、K3 PO4 (715 mg，3.37 mmol)、Cy3 P (32.0 mg，0.11 mmol)及環丙基硼酸(200 mg，2.33 mmol)。接著將反應混合物置於氮氣氛圍下且在100℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(350 mg，86%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.07 (s, 1H), 6.57 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.34 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.215 - 1.20 (m, 2H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 2H)。 步驟3：6-環丙基-5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-胺
Figure 02_image699
得到呈棕色固體狀之標題化合物(40.0 mg，12%)。按照中間物D所概述之程序自6-氯-2-環丙基-3-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(350 mg，0.970 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.55 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.25 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 5H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 0.99 - 0.98 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 2H)。 步驟4：N -(6-環丙基-5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image701
在0℃下，向化合物6-環丙基-5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-胺(40 mg，0.12 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.010 mL，0.15 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物4小時。用水(30 mL)稀釋混合物，且用DCM (30 mL × 3)萃取所得混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (含10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.29 mg，27%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.63 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.37 (m, 2H), 6.32 - 6.16 (m, 1H), 5.80 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 5H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 4H)。LCMS (ESI):m/z 395.2 (M+H)+ 。 實例13 製備N -(2-氰基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image703
步驟1：5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶1-氧化物
Figure 02_image705
向5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(14.5 g，71.76 mmol)於DCM (145 mL)中之混合物中分批添加3-氯过氧苯甲酸(58.3 g，287.06 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。過濾反應溶液以移除固體。經矽膠(30 g)過濾濾液以用矽膠吸收粗化合物。藉由矽膠管柱層析(含0 - 4% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.20 g，14%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.19 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)；LCMS (ESI):m/z 217.9 (M+H)+ 。 步驟2：3-溴-6-甲氧基-5-甲基氰吡啶
Figure 02_image707
向5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶1-氧化物(2.00 g，9.17 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷甲腈(3.60 g，36.69 mmol)及三乙胺(3.81 mL，27.52 mmol) 。在80℃下攪拌所得溶液16小時。接著減壓濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.18 g，56%)。LCMS (ESI):m/z 227.8 (M+H)+ 。 步驟3：3-溴-5-(溴甲基)-6-甲氧基氰吡啶
Figure 02_image709
向3-溴-6-甲氧基-5-甲基氰吡啶(1.18 g，5.20 mmol)於CCl4 (20 mL)中之混合物中添加(E )-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈) (9 mg，0.050 mmol)及NBS (924 mg，5.20 mmol)。在80℃下攪拌反應物2小時。將水(50 mL)添加至溶液中，且用EtOAc (50 mL × 2)萃取混合物。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，用Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 2% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(820 mg，51%)。LCMS (ESI):m/z 306.8 (M+H)+ 。 步驟4：((5-溴-6-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯
Figure 02_image711
在回流下於130℃下，將3-溴-5-(溴甲基)-6-甲氧基氰吡啶(820 mg，2.26 mmol)及亞磷酸三乙酯(1.55 mL，21.20 mmol)之混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(含0 - 30% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到標題化合物(1.35 g，70%純度)。LCMS (ESI):m/z 362.9 (M+H)+ 。 步驟5：3-溴-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)氰吡啶
Figure 02_image713
在0℃下，向((5-溴-6-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯(1.35 g，3.72 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加三級戊醇鈉(0.54 g，4.82 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物20分鐘，屆時在0℃下逐滴添加反-4-(三氟甲基)環己烷甲醛(1.35 g，7.44 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在0℃下再攪拌反應混合物1.5小時。反應完成後，將其傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)中且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 4% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(850 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.82 (s, 1H), 6.50 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.36 (dd,J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.24 - 2.22(m, 1H), 2.21 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.43 - 1.39 (m, 2 H), 1.27 - 1.23 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 389.1 (M+H)+ 。 步驟6：3-((二苯基亞甲基)胺基)-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)氰吡啶
Figure 02_image715
向3-溴-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)氰吡啶(640 mg，1.64 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30 mL)中之混合物中添加二苯基甲亞胺(0.83 mL，4.93 mmol)、K3 PO4 (1.4 g，6.58 mmol)、t -BuXphos (69 mg，0.16 mmol)及Pd2 (dba)3 (150 mg，0.16 mmol)。在氮氣氛圍下於80℃下攪拌溶液3小時。將水(80 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (80 mL × 2)萃取所得混合物。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，用Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 2% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg，99%)。LCMS (ESI):m/z 490.7 (M+H)+ 。 步驟7：3-胺基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)氰吡啶
Figure 02_image717
向3-((二苯基亞甲基)胺基)-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)氰吡啶(800 mg，1.63 mmol)於THF (8 ml)中之溶液中添加2N HCl水溶液(1.0 mL，2.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。用飽和NaHCO3 水溶液將混合物調節至pH 8，且用EtOAc (60 mL × 3)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 8% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(310 mg，58%)。LCMS (ESI):m/z 326.0 (M+H)+ 。 步驟8：N -(2-氰基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image719
向DIPEA (0.030 ml，0.20 mmol)及3-胺基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)氰吡啶(50 mg，0.15 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.010 ml，0.18 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物30分鐘。用水(40 mL)稀釋反應混合物，且用DCM (40 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由製備型TLC (含20% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(23 mg，36%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 10.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.61 - 6.43 (m, 3H), 6.31 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.86 (dd,J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 4H), 1.35 - 1.19 (m, 4H)。LCMS (ESI):m/z 380.2 (M+H)+ 。 實例14 製備(E )-N -(3-(3-環戊基丙-1-烯-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image721
步驟1：(E )-2-(3-環戊基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
在氮氣氛圍下於60℃下，將HZrCp2 Cl (602 mg，2.34 mmol)、丙-2-炔-1-基環戊烷(1.23 mL，8.6 mmol)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.13 mL，7.81 mmol)之混合物攪拌16小時。經矽膠(含0 - 20%乙酸乙酯之石油醚)過濾殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(100 mg，10%純度)，其未經任何進一步純化即直接用於下一步驟。 步驟2：(E )-3-(3-環戊基丙-1-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺
在氮氣氛圍下於80℃下，將Pd(dppf)Cl2 (54 mg，0.070 mmol)、(E )-2-(3-環戊基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(351 mg，1.48 mmol)、Cs2 CO3 (726 mg，2.23 mmol)及3-溴-4-甲氧基苯胺(150 mg，0.74 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌16小時。用水(100 mL)稀釋所得溶液且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC (含30% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，18%)。LCMS (ESI):m/z 232.3 (M+H)+ 。 步驟3：(E )-N -(3-(3-環戊基丙-1-烯-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
在0℃下向(E )-3-(3-環戊基丙-1-烯-1-基)-4-甲氧基苯胺(20 mg，0.09 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.030 mL，0.17 mmol)，接著將丙烯醯氯(10 uL，0.13 mmol)添加至混合物中。攪拌反應混合物2小時，接著用水(20 mL)淬滅。用DCM (30 mL × 2)萃取所得溶液，且合併有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且真空濃縮。藉由製備型TLC (含30% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(6 mg，23%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.59 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 - 6.19 (m, 2H), 5.76 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 286.2 (M+H)+ 。 實例15 製備N -(2-羥乙基)-N -(5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image723
步驟1：2-((5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)胺基)乙醇
Figure 02_image725
向2-氯-5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(2.0 g，6.25 mmol)於DMSO (25 mL)中之混合物中添加2-胺基乙醇(0.56 mL，9.38 mmol)、N1 ,N2 -雙(2,4,6-三甲氧基苯基)草醯胺(132 mg，0.31 mmol)、CuI (60 mg，0.31 mmol)及K3 PO4 (1.33 g，6.25 mmol)。在氮氣氛圍下於130℃下攪拌混合物16小時。用水(100 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (50 mL× 2)萃取所得混合物。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含0 - 70% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(1.0 g，46%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.68 (s, 1H), 6.55 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.28 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H)。 步驟2：N -(2-羥乙基)-N -(5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image727
向2-((5-甲氧基-4-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)胺基)乙醇(240 mg，0.70 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.23 mL，1.39 mmol)。在0℃下攪拌混合物5分鐘，接著將丙烯醯氯(70 uL，0.84 mmol)添加至混合物中。在0℃下攪拌反應物1小時且用水(40 mL)淬滅。用DCM (40 mL × 2)萃取所得溶液，且合併有機層。經Na2 SO4 乾燥有機物且真空濃縮。藉由製備型TLC (含30% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到粗產物，藉由逆相層析(Phenomenex Gemini NX-C18 (75×30mm×3um)；水(0.2% FA)-ACN；35/75)進一步純化，得到呈無色油狀之標題化合物(18 mg，6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.07 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.63 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.30 (m, 2H), 6.15 - 6.11 (m, 1H), 5.65 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.93 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 5H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 399.2 (M+H)+ 。 實例16 製備N -(4-氟-4'-異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image729
步驟1：1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯及1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯
Figure 02_image731
在0℃下向1-溴-2,4-二氟-5-硝基-苯(12.1 g，50.8 mmol)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加含25%甲醇鈉之MeOH (12 mL，53.4 mmol，12 mL)，且在0℃下攪拌反應混合物2小時，接著在室溫下攪拌20小時。減壓移除揮發性溶劑，且將所得殘餘物在i PrOAc與水之間分配。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗產物，得到10.9 g (86%產率) 1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯與1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(約2:1比率)之混合物。1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.16 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。 步驟2：5-溴-2-氟-4-甲氧基苯胺及5-溴-4-氟-2-甲氧基苯胺
Figure 02_image733
向1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯及1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(約2:1比率) (6.1 g，24.3 mmol)溶解於EtOH (162 mL)中之混合物中添加含氯化銨(13.0 g，243.2 mmol)之水(49 mL)，繼而添加鐵粉(6.8 g，121.6 mmol)。在回流下攪拌反應混合物20小時。將反應混合物冷卻至室溫且經Celite®襯墊過濾。用DCM及EtOH充分沖洗襯墊。用飽和NaHCO3 水溶液鹼化濾液直至pH值約為7，接著用 i PrOAc (3x)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗產物，回收3.3 g (61%產率) 5-溴-2-氟-4-甲氧基苯胺，繼而回收2.0 g (36%產率) 5-溴-4-氟-2-甲氧基苯胺。5-溴-2-氟-4-甲氧基苯胺：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.00 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (s, 2H)；MS (ESI+)m/z 220 (M+H)+ 。5-溴-4-氟-2-甲氧基苯胺：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.82 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H)；MS (ESI+)m/z 220 (M+H)+ 。 步驟3：2-氟-5-(4-異丙基苯基)-4-甲氧基-苯胺
Figure 02_image735
向螺口燒瓶中裝入5-溴-2-氟-4-甲氧基-苯胺(700 mg，3.2 mmol)、(4-異丙基苯基)硼酸(678 mg，4.1 mmol)、磷酸鉀(1.4 g，6.4 mmol)、SPhos預催化劑G3 (248 mg，0.32 mmol)、SPhos (234 mg，0.54 mmol)、甲苯(10 mL)及水(1 mL)。將反應混合物真空吹掃/用氮氣回填(3X)。將燒瓶用蓋擰緊，且在95℃下攪拌反應混合物18小時。用 i PrOAc稀釋冷卻之反應混合物且經Celite®襯墊過濾。再用 i PrOAc沖洗襯墊。用水及鹽水洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗產物，回收2-氟-5-(4-異丙基苯基)-4-甲氧基-苯胺(825 mg，86.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；MS (ESI+)m/z 260 (M+H)+ 。 步驟4：N -(4-氟-4'-異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image737
向2-氟-5-(4-異丙基苯基)-4-甲氧基-苯胺(90 mg，0.347 mmol)、丙烯酸(50.5 mg，0.69 mmol，0.05 mL)及HATU (296 mg，0.76 mmol)於無水DMF (3.5 mL)中之混合物中添加DIPEA (224 mg，1.7 mmol，224 mg，0.30 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物20小時。用 i PrOAc稀釋反應混合物，且用水、50%鹽水(2X)、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)繼之以逆相製備型HPLC純化粗產物，得到32 mg (29%產率)呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 314.2 (M+H)+ 。 實例17 製備(E )-N -(7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image739
步驟1：(E )-5-溴-7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image741
向5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛(2.50 g，11.0 mmol)、1-氯-4-(二乙氧基磷醯基甲基)苯(5.78 g，22 mmol)於無水THF (55 mL)中之混合物中添加三級丁醇鉀(3.7 g，33.0 mmol，3743.9 mg)，且在氮氣氛圍下於室溫下攪拌反應混合物16小時。移除揮發性溶劑，且用 i PrOAc稀釋粗殘餘物。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗產物，得到呈油狀之(E )-5-溴-7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃(3.70 g，91.3%) 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.18 (q,J = 1.4 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 4.66 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.22 (t,J = 8.7 Hz, 2H)。LCMS (ESI):m/z 335 (M+H)+ 。 步驟2：(E )-7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image743
向20-mL小瓶中置放5-溴-7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-2,3-二氫苯并呋喃(257 mg，0.77 mmol)、二苯基甲亞胺(194 mg，1.1 mmol)、三級丁醇鈉(147 mg，1.54 mmol)、雙(2-二苯基膦基苯基)醚(41 mg，0.076 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (35 mg，0.04 mmol)。添加脫氣之甲苯(11 mL)。將小瓶真空吹掃/用氮氣回填(3x)且加蓋。在120℃下攪拌反應混合物18小時。用 i PrOAc及水稀釋反應混合物，接著經Celite®襯墊過濾。分離兩相層。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ：iPrOAc/庚烷)純化粗物質，獲得呈油狀之中間物(E )-N -(7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺。向溶解於THF (7.6 mL)中之(E )-N -(7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺中添加1N HCl (3.8 mL，3.8 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。減壓移除揮發性溶劑。用DCM稀釋粗產物，用飽和NaHCO3 水溶液鹼化直至達到pH 8，且用DCM (3x)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗物質，得到呈固體狀之((E )-7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(208 mg，63%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 4.58 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.00 (s, 2H), 3.15 (t,J = 8.6 Hz, 2H)；LCMS (ESI):m/z 272 (M+H)+ 。 步驟3：(E )-N -(7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
Figure 02_image745
得到呈白色固體狀之標題化合物(41 mg，38.5%)。按照實例16步驟4所概述之程序自(E )-7-(4-氯苯乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(34 mg，0.13 mmol)及丙烯酸(45 mg，0.63 mmol，0.04 mL)製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.00 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.47 (br s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H)；LCMS (ESI):m/z 326.1 (M+H)+ 。 實例18 製備(E )-N -(6-甲氧基-5-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image747
步驟1：(E )-5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶
Figure 02_image749
按照實例17步驟1所概述之程序自((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯(873 mg，2.6 mmol)及3-甲基丁醛(667 mg，7.8 mmol)製備(E )-5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶(633 mg，91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.02 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 6.45 (dt,J = 15.9, 1.4 Hz, 1H), 6.27 (dt,J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 0.94 (d,J = 6.7 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 332 (M+H)+ 。 步驟2：(E )-6-甲氧基-5-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶-3-胺
Figure 02_image751
按照實例17步驟2所概述之程序自(E )-5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶(380 mg，1.4 mmol)製備(E )-6-甲氧基-5-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶-3-胺(148 mg，51%)。LCMS (ESI):m/z 207 (M+H)+ 。 步驟3：(E )-N -(6-甲氧基-5-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image753
得到呈白色固體狀之標題化合物(9.1 mg，8.7%)。按照實例17步驟3所概述之程序自(E )-6-甲氧基-5-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶-3-胺(83 mg，0.40 mmol)及丙烯酸(146 mg，2.0 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.15 (s, 1H), 8.29 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d,J = 16.0, 1H), 6.40 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.35 - 6.20 (m, 2H), 5.76 (dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 0.91 (d,J = 6.6 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 261.2 (M+H)+ 。 實例19 製備(E )-N -(5-(2-(3,3-二氟環丁基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image755
步驟1：(E )-5-溴-3-(2-(3,3-二氟環丁基)乙烯基)-2-甲氧基吡啶
Figure 02_image757
按照實例17步驟1所概述之程序自((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯(700 mg，2.1 mmol)及3,3-二氟環丁烷甲醛(2486 mg，20.7 mmol)製備(E )-5-溴-3-(2-(3,3-二氟環丁基)乙烯基)-2-甲氧基吡啶(630 mg，96.5%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.0, 1.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 15.9, 7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 304 (M+H)+ 。 步驟2：(E )-5-(2-(3,3-二氟環丁基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺
Figure 02_image759
按照實例17步驟2所概述之程序自(E )-5-溴-3-(2-( 3,3-二氟環丁基)乙烯基)-2-甲氧基吡啶(456 mg，1.5 mmol)製備(E )-5-(2-(3,3-二氟環丁基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(210 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 15.9, 1.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 15.9, 7.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 241 (M+H)+ 。 步驟3：(E )-N-(5-(2-(3,3-二氟環丁基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image761
得到呈白色固體狀之標題化合物(21 mg，28.7%)。按照實例17步驟3所概述之程序自(E )-5-(2-(3,3-二氟環丁基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(60 mg，0.25 mmol)及丙烯酸(91 mg，1.3 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.18 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.35 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 295.2 (M+H)+ 。 實例20 製備(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image763
步驟1：2-苯基丙烯醯氯
Figure 02_image765
在0℃下，向2-苯基丙烯酸(500 mg，3.37 mmol)及一滴DMF於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中逐滴添加(COCl)2 (0.57 mL，6.75 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物，得到呈無色液體狀之標題化合物(400 mg，71%)。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基丙烯醯胺
Figure 02_image767
在0℃下，向(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(中間物G，150 mg，0.56 mmol)、DIPEA (0.28 mL，1.68 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(3.42 mg，0.03 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中逐滴添加2-苯基丙烯醯氯(400 mg，2.40 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物2小時。用H2 O (20 mL)淬滅溶液。用EtOAc (20 mL × 2)萃取所得溶液，用H2 O (10 mL × 2)洗滌。且經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um，水(0.2% FA)-ACN，65 - 95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.52 mg，14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 10.22 (s, 1H), 8.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 6.53 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 4H), 1.52 - 1.34 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 399.2 (M+H)+ 。 實例21 製備(E )-3-氰基-N -(5-((E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image769
得到呈白色固體狀之標題化合物(75.05 mg，39%)。按照實例1步驟4所概述之程序自(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(中間物G，150 mg，0.56 mmol)及(E )-3-氰基丙烯酸(100 mg，1.03 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.88 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.51 (m, 2H), 6.26 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 348.1 (M+H)+ 。 實例22 製備N -(4-甲氧基-3-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)苯基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image771
步驟1：5-溴-2-甲氧基苯甲基膦酸二乙酯
Figure 02_image773
在130℃下，將4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯(4.0 g，14.29 mmol)及亞磷酸三乙酯(9.00 mL，155.17 mmol)之混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(含0 - 50% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(5.3 g，88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 7.41 - 7.38 (m, 2H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.18 (d,J = 22.0, 2H), 1.16 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。 步驟2：4-溴-1-甲氧基-2-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)苯
Figure 02_image775
在0℃下，向5-溴-2-甲氧基苯甲基膦酸二乙酯(500 mg，1.48 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加三級戊醇鈉(71 mg，2.97 mmol)。在0℃下攪拌20分鐘後，逐滴添加反-4-(三氟甲基)環己烷甲醛(中間物A，267 mg，1.48 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)中且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 5% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(540 mg，90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 7.57 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.26 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 4H), 1.34 - 1.20 (m, 4H)。 步驟3：1-(4-氯苯甲基)-3-甲基-6-硝基-1H -吲哚
Figure 02_image777
向4-溴-1-甲氧基-2-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)苯(540 mg，1.49 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加CuI (29 mg，0.15 mmol)、K3 PO4 (1188 mg，4.46 mmol)、NH3 . H2 O (0.27 mL，3.57 mmol)及N1 ,N2 -雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(62 mg，0.15 mmol)。在N2 下於120℃下攪拌反應混合物16小時。用水(10 mL)稀釋反應物，用EtOAc (20 mL × 3)萃取，且用Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 2% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(300 mg，67%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 6.72 - 6.63 (m, 2H), 6.51 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 5.99 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 4H)。 步驟4：N -(4-甲氧基-3-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image779
得到呈白色固體狀之標題化合物(90.6 mg，77%)。按照實例2所概述之程序自4-甲氧基-3-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)苯胺(200 mg，0.75 mmol)及丙烯醯氯(0.06 mL，0.75 mmol)製備。經由製備型TLC (含3% EtOAc之石油醚)純化。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 10.01 (s, 1H), 7.74 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 15.6, 10.0 Hz, 1H), 6.20 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.07 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 4H), 1.35 - 1.22 (m, 4H)。LCMS (ESI):m/z 354.1 (M+H)+ 。 實例23 製備(E )-N -(3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image781
步驟1：(E )-4-溴-2-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-1-甲氧基苯
Figure 02_image783
得到呈無色油狀之標題化合物(140 mg，14%)。按照實例22步驟2所概述之程序自5-溴-2-甲氧基苯甲基膦酸二乙酯(1.0 g，2.97 mmol)及4,4-二氟環己烷甲醛(中間物B，880 mg，2.97 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 7.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.32 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.44 - 1.38 (m, 2H)。 步驟2：(E )-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-甲氧基苯胺
Figure 02_image785
得到呈棕色固體狀之標題化合物(50 mg，41%)。按照實例22步驟3所概述之程序自(E )-4-溴-2-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-1-甲氧基苯(140 mg，0.45 mmol)製備。LCMS (ESI):m/z 268.2 (M+H)+ 。 步驟3：(E )-N -(3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image787
得到呈白色固體狀之標題化合物(32.41 mg，54%)。按照實例22步驟4所概述之程序自(E )-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-甲氧基苯胺(50 mg，0.19 mmol)及丙烯醯氯(0.02 mL，0.22 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 10.00 (s, 1H), 7.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 16.0, 10.0 Hz, 1H, 1H), 6.20 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.10 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 322.1 (M+H)+ 。 實例24 製備N -(6-甲氧基-2-苯基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image789
步驟1：5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺
Figure 02_image791
在80℃下，將6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(1.0 g，5.91 mmol)及NCS (870 mg，6.5 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物攪拌2小時。將反應溶液傾倒至水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 20% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.0 g，83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.39 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)；LCMS (ESI):m/z 204.0 (M+H)+ 。 步驟2：2-溴-5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶
Figure 02_image793
向5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(800 mg，3.93 mmol)及CuBr2 (1.5 g，6.68 mmol)於MeCN (80 mL)中之溶液中添加t -BuONO (810 mg，7.86 mmol)。在60℃下攪拌反應溶液2小時。將反應溶液傾倒至水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 20% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(560 mg，53%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.30 (s, 1H), 4.15 (s, 3H)。 步驟3：3-氯-2-甲氧基-5-硝基-6-苯基吡啶
Figure 02_image795
在100℃下，將2-溴-5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(500 mg，1.87 mmol)、苯基硼酸(273 mg，2.24 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (137 mg，0.19 mmol)、Na2 CO3 (594 mg，5.61 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及水(6 mL)中之混合物攪拌1小時。用水(50 mL)稀釋反應物，用EtOAc (50 mL × 3)萃取，且經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 15% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(407 mg，82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.25 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 4.15 (s, 3H)；LCMS (ESI):m/z 264.9 (M+H)+ 。 步驟4：2-甲氧基-5-硝基-6-苯基-3-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶
Figure 02_image797
在100℃下，將3-氯-2-甲氧基-5-硝基-6-苯基吡啶(570 mg，2.15 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(790 mg，2.58 mmol)、K3 PO4 (1.37 g，6.46 mmol)、Xphos (103 mg，0.22 mmol)及Xphos Pd G3 (182 mg，0.22 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之溶液攪拌2小時。用水(50 mL)稀釋反應物，用EtOAc (50 mL × 3)萃取，且經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 15% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.18 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.45 (m, 3H), 6.55 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.36 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 5H), 1.43 - 1.39 (m, 2 H), 1.27 - 1.23 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 407.1 (M+H)+ 。 步驟5：6-甲氧基-2-苯基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-胺
Figure 02_image799
向2-甲氧基-5-硝基-6-苯基-3-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(300 mg，0.74 mmol)及NH4 Cl (390 mg，7.38 mmol)於THF (15 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加鐵粉(21 mg，3.69 mmol)。在70℃下攪拌混合物16小時。過濾後，用EtOAc (50 mL × 2)及水(50 mL)萃取濾液。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(250 mg，90%)。LCMS (ESI):m/z 377.2 (M+H)+ 。 步驟6：N -(6-甲氧基-2-苯基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image801
在0℃下，向6-甲氧基-2-苯基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-胺(150 mg，0.40 mmol)及TEA (0.11 mL，0.80 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(43 mg，0.48 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。用水(20 mL)淬滅反應物，用DCM (30 mL × 2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層且真空濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；75/100)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.1 mg，18%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.58 (s, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 6.59 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.33 (m, 2H), 6.15 - 6.13 (dd,J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 431.2 (M+H)+ 。 實例25 製備N -(2-(羥甲基)-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image803
步驟1：5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image805
在CO (15 Psi)下於60℃下，將2-溴-5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(3.0 g，11.22 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (410 mg，0.56 mmol)及TEA (5.67 g，56.08 mmol)於甲醇(150 mL)中之混合物攪拌16小時。濃縮反應溶液。藉由矽膠層析(含0 - 20% EtOAc之石油醚)純化殘留物，得到呈棕色油狀之標題化合物(1.7 g，61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.43 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H)。 步驟2：3-胺基-5-氯-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image807
向5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶甲酸甲酯(2.0 g，8.11 mmol)及NH4 Cl (4.34 g，81.1 mmol)於THF (100 mL)及水(100 mL)中之混合物中添加鐵粉(2.26 g，40.55 mmol)，在70℃下攪拌混合物16小時。過濾反應溶液且用EtOAc (50 mL × 2)萃取，濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.5 g，85%)。LCMS (ESI):m/z 217.0 (M+H)+ 。 步驟3：(3-胺基-5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image809
在0℃下，將3-胺基-5-氯-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯(400 mg，1.85 mmol)及LiAlH4 (210 mg，5.54 mmol)於THF (30 mL)中之混合物攪拌0.5小時。用水(0.2 mL)、15% NaOH溶液(0.2 mL)、H2 O (0.2 mL)淬滅反應溶液。經MgSO4 乾燥溶液，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(330 mg，95%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 7.12 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.43 (s, 1H)。 步驟4：(3-胺基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image811
得到呈棕色油狀之標題化合物(280 mg，53%)。按照實例24步驟4所概述之程序自(3-胺基-5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(300 mg，1.59 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼環(580 mg，1.91 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.10 (s, 1H), 6.52 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.61 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 1.96 (m, 5H), 1.42 - 1.38 (m, 2 H), 1.27 - 1.24 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 331.1 (M+H)+ 。 步驟5：N -(2-(羥甲基)-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image813
得到呈白色固體狀之標題化合物(7.46 mg，6%)。按照實例24步驟6所概述之程序自(3-胺基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)甲醇(100 mg，0.30 mmol)及丙烯醯氯(33 mg，0.36 mmol)製備。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；60/90)純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.53 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 2H), 5.81 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 385.1 (M+H)+ 。 實例26 製備N -(2,6-二甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image815
步驟1：3-氯-2,6-二甲氧基-5-硝基吡啶
Figure 02_image817
在0℃下，向5-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(1.0 g，4.91 mmol)於0.5 N HCl/MeOH (25 mL)中之溶液中添加t -BuONO (2.5 g，24.56 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液16小時。濃縮反應溶液。接著將水(100 mL)添加至殘餘物中。用1 M NaOH將pH值調節至9且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，37%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.45 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.13 (s, 3H)。 步驟2：5-氯-2,6-二甲氧基吡啶-3-胺
Figure 02_image819
向3-氯-2,6-二甲氧基-5-硝基吡啶(400 mg，1.83 mmol)及NH4 Cl (980 mg，18.3 mmol)於THF (20 mL)及水(20 mL)中之混合物中添加鐵粉(510 mg，9.15 mmol)。在70℃下攪拌混合物16小時。過濾反應溶液且用EtOAc (30 mL × 3)洗滌。用H2 O (50 mL)萃取有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(300 mg，87%)。LCMS (ESI):m/z 188.9 (M+H)+ 。 步驟3：2,6-二甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-胺
Figure 02_image821
得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，57%)。按照實例24步驟4所概述之程序自5-氯-2,6-二甲氧基-吡啶-3-胺(300 mg，1.59 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(580 mg，1.91 mmol)製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.07 (s, 1H), 6.49 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.94 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 1.94 (m, 5H), 1.43 - 1.36 (m, 2 H), 1.27 - 1.19 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 331.1 (M+H)+ 。 步驟4：N -(2,6-二甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image823
得到呈白色固體狀之標題化合物(84.64 mg，47%)。按照實例24步驟6所概述之程序自2,6-二甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-胺(150 mg，0.45 mmol)及丙烯醯氯(49 mg，0.54 mmol)製備。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；70/100)純化，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.77 s, 1H), 7.48 s, 1H), 6.51 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.10 (dd,J = 16.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 385.1 (M+H)+ 。 實例27 製備(E )-N -(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image825
步驟1：2-氯-5-甲氧基-4-甲基嘧啶
Figure 02_image827
在0℃下，向化合物2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(5.0 g，27.9 mmol)及Fe(acac)3 (1.0 g，2.8 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(18.6 mL，55.9 mmol，3.0 mol/L，於2-甲基四氫呋喃中)。在0℃下攪拌反應混合物4小時。用水(300 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (300 mL × 3)萃取混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.9 g，66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.07 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。 步驟2：4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基嘧啶
Figure 02_image829
在N2 下於80℃下，將AIBN (100 mg，0.63 mmol)、NBS (3.1 g，17.6 mmol)及2-氯-5-甲氧基-4-甲基-嘧啶(2.0 g，12.6 mmol)於CCl4 (60 mL)中之混合物攪拌16小時。將水(30 mL)添加至溶液中，且用EtOAc (30 mL × 2)萃取混合物。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 20% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.7 g，50%純度，殘餘起始物質)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.26 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。 步驟3：((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)甲基)膦酸二乙酯
Figure 02_image831
在130℃下，將4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基-嘧啶(2.6 g，5.5 mmol)及亞磷酸三乙酯(1.0 mL，17.2 mmol)之混合物攪拌3小時。濃縮反應物，且藉由矽膠管柱層析(含0 - 30% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.5 g，93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.17 (s, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 4H), 3.46 (d,J = 26.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.34 - 1.31 (m, 6H)。 步驟4：(E )-2-氯-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶
Figure 02_image833
在0℃下，向((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)甲基)膦酸二乙酯(1.2 g，4.07 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加三級戊醇鈉(600 mg，5.45 mmol)。在0℃下攪拌20分鐘後，添加4,4-二氟環己烷甲醛(中間物B，1.2 g，8.14 mmol)於THF (20 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中，且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 20% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(700 mg，60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.14 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd,J =15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.36 - 3.34 (m, 1H), 2.17 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H)。 步驟5：(E )-(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image835
在120℃下，將(E )-2-氯-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶(200 mg，0.69 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(243 mg，2.08 mmol)、K2 CO3 (287 mg，2.08 mmol)、Pd(OAc)2 (16 mg，0.07 mmol)及Xantphos (80 mg，0.14 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物攪拌16小時。將反應溶液傾倒至水(50 mL)中且用EtAOc (50 mL × 2)萃取。用鹽水(50 mL × 2)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (含30% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(50 mg，16%)。LCMS (ESI):m/z 370.1 (M+H)+ 。 步驟6：(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-胺
Figure 02_image837
在0℃下，向(E )-(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.17 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (1 mL)。在0℃下攪拌溶液3小時。濃縮反應溶液，得到呈棕色油狀之粗標題化合物(40 mg，86%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 7.97 (s, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.71 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.56 (m, 4H)；LCMS (ESI):m/z 270.1 (M+H)+ 。 步驟7：(E )-N -丙烯醯基-N -(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image839
在0℃下，向(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-胺(30 mg，0.11 mmol)及TEA (0.05 mL，0.33 mmol)於DCM (7.5 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(31 mg，0.33 mmol)。攪拌反應溶液2小時。將反應溶液傾倒至水(30 mL)中且用DCM (30 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮，得到呈棕色固體狀之粗標題化合物(20 mg，48%)，其直接用於下一步驟。LCMS (ESI):m/z 378.1 (M+H)+ 。 步驟8：(E )-N -(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image841
在0℃下，向(E )-N -丙烯醯基-N -(4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)丙烯醯胺(20 mg，0.05 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加氫氧化鈉溶液(2.0 M，3.0 mL，6.0 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。用水(10 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (10 mL × 2)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；40/70)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.11 mg，12%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.50 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.86 - 5.82 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.56 (m, 4H)；LCMS (ESI):m/z 324.1 (M+H)+ 。 實例28 製備3-丙烯醯胺基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)
總體反應流程如下：
Figure 02_image843
步驟1：3-胺基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)氰吡啶
Figure 02_image845
向3-胺基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)氰吡啶(100 mg，0.31 mmol)於MeOH (10 mL)及DMSO (1 mL)中之溶液中添加NaOH (139 mg，1.23 mmol)、H2 O2 (0.15 mL，0.15 mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時。用EtOAc (50 mL × 2)萃取所得溶液且合併有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，85%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.60 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.26 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 5H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 2H)。 步驟2：3-丙烯醯胺基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image847
在-78℃下，向3-胺基-6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺(90 mg，0.26 mmol)、TEA (0.07 mL，0.52 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.02 mL，0.26 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時。用水(20 mL)淬滅反應物。用DCM (30 mL × 2)萃取所得溶液，且合併有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；70/100)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.0 mg，29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 12.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.53 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.42 - 6.31 (m, 2H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.42 - 1.19 (m, 4H)。LCMS (ESI):m/z 398.1 (M+H)+ 。 實例29 製備(E )-N -(5-氰基-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image849
步驟1：6-胺基-4-氯菸鹼甲腈
Figure 02_image851
向4-氯-5-碘吡啶-2-胺(500 mg，1.96 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液中添加Zn(CN)2 (127 mg，1.08 mmol)及Pd(PPh3 )4 ( 341 mg，0.29 mmol)。在N2 下於130℃下攪拌混合物5小時。用水(100 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (20 mL × 3)萃取所得混合物。有機層為鹽水(50 mL × 2)，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 50%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(240 mg，80%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.61 (s, 1H)。 步驟2：(E )-6-胺基-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)菸鹼甲腈
Figure 02_image853
在100℃下，將(E )-2-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(156 mg，0.57 mmol)、Xphos (25 mg，0.05 mmol)、K3 PO4 (332 mg，1.56 mmol)、Pd(OAc)2 (12 mg，0.05 mmol)及6-胺基-4-氯菸鹼甲腈(80 mg，0.52 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(1.2 mL)中之混合物攪拌2小時。用水(40 mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(40 mL × 2)萃取所得溶液，且合併有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由製備型TLC (含10% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.33 (s, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 6.46 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.36 - 2.34 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H)。 步驟3：(E )-N -丙烯醯基-N -(5-氰基-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image855
在-78℃下，向(E )-6-胺基-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)菸鹼甲腈(45 mg，0.17 mmol)、DIPEA (0.06 mL，0.34 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.01 mL，0.17 mmol)。在-78℃下攪拌混合物2小時。用水(20 mL)稀釋反應混合物。用DCM (20 mL × 2)萃取所得溶液，且合併有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由製備型TLC (含10%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，79%)。LCMS (ESI):m/z 372.1 (M+H)+ 。 步驟4：(E )-N -(5-氰基-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺
Figure 02_image857
向(E )-N -丙烯醯基-N -(5-氰基-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-2-基)丙烯醯胺(50 mg，0.13 mmol)於THF (4 mL)中之混合物中添加氫氧化鈉溶液(2.0 M，2.0 mL，6.0 mmol)，在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下攪拌反應物30分鐘。用水(10 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (10 mL × 2)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；60/90)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.5 mg，36%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 2H), 6.53 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.92 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 318.1 (M+H)+ 。 實例30 製備2-(((6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)胺基)甲基)丙烯酸
總體反應流程如下：
Figure 02_image859
在室溫下，向DIPEA (0.42 mL，2.5 mmol)、6-甲氧基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-胺(中間物D，500 mg，1.66 mmol)及2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)丙烯酸(1.0 g，4.5 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (696 mg，1.83 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘。用水(50 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL × 2)萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um，水(0.2%FA)-ACN，52%-82%)純化所得殘餘物，得到30mg粗產物。藉由製備型TLC (含10% MeOH之DCM)進一步純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.6 mg，2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 7.35 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.16 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 5.89 ( s, 1H), 5.38 ( s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.33 - 1.20 (m, 4H)。LCMS (ESI):m/z 385.2 (M+H)+ 。 實例31 製備2-(((6-氰基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)胺基)甲基)丙烯酸
總體反應流程如下：
Figure 02_image861
步驟1：5-胺基-3-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)氰吡啶
Figure 02_image863
在100℃下，將4,4,5,5-四甲基-2-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(396 mg，1.3 mmol)、K3 PO4 (829 mg，3.91 mmol)、Xphos Pd G3 (55 mg，0.07 mmol)、Xphos (31 mg，0.07 mmol)、5-胺基-3-氯氰吡啶(200 mg，1.3 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(1 mL)中之混合物攪拌3小時。用EtOAc (50 mL)稀釋混合物，且用水(30 mL)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 30% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(350 mg，91%)。LCMS (ESI):m/z 296.1 (M+H)+ 。 步驟2：2-(((6-氰基-5-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)胺基)甲基)丙烯酸
Figure 02_image865
在80℃下，將DMAP (8 mg，0.07 mmol)、5-胺基-3-((E )-2-(反-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)氰吡啶(200 mg，0.68 mmol)、2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)丙烯酸(439 mg，2.03 mmol)及T3 P (1.29 g，2.03 mmol，50%，於乙酸乙酯中)於乙酸乙酯(3 mL)中之混合物攪拌16小時。用水(100 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。用水(100 mL × 3)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0-15% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到100 mg粗產物。藉由製備型HPLC (3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um，水(0.2%FA)-ACN，60%-90%)進一步純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(27.5 mg，11%)。1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ):δ 7.95 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.29 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 5H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 380.2 (M+H)+ 。 實例32 製備(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image867
步驟1：7-溴-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image869
在0℃下，向7-溴-2,3-二氫苯并呋喃(2.0 g，10.05 mmol)於TFA (20 mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加硝酸(2.0 mL，44.44 mmol)。30分鐘後，移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物3小時。用水(100 mL)淬滅混合物，且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。用水(100 mL × 3)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 15%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.0 g，82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.85 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.43 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟2：7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image871
向7-溴-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃(1.0 g，4.1 mmol)於乙醇(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加鐵粉(2.3 g，40.98 mmol)及NH4 Cl (2.2 g，40.98 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物，用乙醇(10 mL)洗滌且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中，用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 35%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(770 mg，88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 6.49 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.43 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟3：(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image873
在N2 下於100℃下，將7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(200 mg，0.93 mmol)、(E )-2-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(305 mg，1.12 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (68 mg，0.09 mmol)及K2 CO3 (387 mg，2.8 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物攪拌3小時。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(含0 - 30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，77%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 6.38 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.26 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 16.4, 6.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.01 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.44 - 1.31 (m, 2H)。 步驟4：(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
Figure 02_image875
在0℃下，向(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(150 mg，0.54 mmol)及DIPEA (0.19 mL，1.07 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.04 mL，0.48 mmol)。在0℃下攪拌反應物15分鐘。用水(20 mL)淬滅反應物。用DCM (30 mL × 2)萃取混合物，且用水(10 mL × 3)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機相且濃縮。藉由製備型HPLC (水(0.2%FA)-ACN，55% - 85%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(127.55 mg，71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 9.96 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.43 - 6.18 (m, 4H), 5.69 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.54 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 334.1 (M+H)+ 。 實例33 製備N -(7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image877
步驟1：7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image879
在N2 下於100℃下，將7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(200 mg，0.93 mmol)、(4-異丙基苯基)硼酸(184 mg，1.12 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (68 mg，0.09 mmol)、K2 CO3 (387 mg，2.8 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物攪拌3小時。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟管柱層析(含0 - 30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg，76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.08 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 步驟2：N -(7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
Figure 02_image881
在0℃下，向7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(180 mg，0.71 mmol)及DIPEA (0.25 mL，1.42 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.05 mL，0.64 mmol)。在0℃下攪拌反應物15分鐘。用水(20 mL)淬滅反應物。用DCM (30 mL × 2)萃取混合物，且用水(20 mL × 3)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機相且濃縮。藉由製備型HPLC (水(0.2%FA)-ACN，60%至90%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(93.51 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.01 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 4H), 7.27 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.42 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.51 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.19 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 308.1 (M+H)+ 。 實例34 製備N -(7-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image883
步驟1：7-溴-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image885
在80℃下，將7-溴-2,3-二氫苯并呋喃(6.0 g，30.14 mmol)及NCS (4.0 g，30.14 mmol)於MeCN (60 mL)中之混合物攪拌16小時。濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(含0 - 5% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(6.5 g，92%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD):δ 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.64 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.31 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟2：5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛
Figure 02_image887
在-78℃下經10分鐘向7-溴-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃(3.0 g，12.85 mmol)於無水THF (40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n -BuLi (6.17 mL，15.42 mmol，2.5 M溶液，於己烷中)，且在相同溫度下攪拌1小時。在-78℃下，向此反應混合物中逐滴添加DMF (2.97 mL，38.55 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。減壓濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱層析(含0 - 15%乙酸乙酯之石油醚)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 10.14 (s, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d,b = 2.0 Hz, 1H), 4.77 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.26 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟3：(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)甲醇
Figure 02_image889
在室溫下，向5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醛(1.5 g，8.21 mmol)於MeOH (40 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH4 (1.56 g，41.07 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用NH4 Cl溶液(50 mL)淬滅混合物。接著添加水(50 mL)，且用EtOAc (100 mL × 2)萃取水層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 20% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.4 g，92%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.10 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 4H), 3.21 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.07 (t,J = 5.6 Hz, 1H)。 步驟4：7-(溴甲基)-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image891
在0℃下，向(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)甲醇(700 mg，3.79 mmol)於DCM (7 mL)中之混合物中添加PBr3 (0.14 mL，1.52 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。用NaHCO3 溶液(5 mL)淬滅反應物。用DCM (100 mL × 2)萃取混合物，且用水(30 mL × 3)洗滌。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(720 mg，77%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.11 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.67 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.22 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟5：5-氯-7-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image893
在0℃下，向反-4-(三氟甲基)環己醇(326 mg，1.94 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (60%，於礦物油中，78 mg，3.23 mmol)。此後，在0℃下攪拌混合物30分鐘。接著添加7-(溴甲基)-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃(400 mg，1.62 mmol)，且在60℃下攪拌混合物30分鐘。用水(10 mL)淬滅混合物，用EtOAc (100 mL × 2)稀釋，且用水(100 mL × 2)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 5%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物(450 mg，83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.60 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.20 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 3H), 1.42 - 1.29 (m, 4H)。 步驟6：7-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image895
在120℃下，將5-氯-7-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃(450 mg，1.34 mmol)、CuI (26 mg，0.13 mmol)、NH3 . H2 O (0.49 mL，4.03 mmol)、N1 ,N2 -雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(57 mg，0.13 mmol)及K3 PO4 (856 mg，4.03 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液攪拌3小時。用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，且用鹽水(100 mL × 2)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 50% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(170 mg，40%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.55 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 4H), 3.48 - 3.28 (m, 3H), 3.13 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 4H)；LCMS (ESI):m/z 316.1 (M+H)+ 。 步驟7：N -(7-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
Figure 02_image897
在0℃下，將7-(((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(170 mg，0.54 mmol)、DIPEA (70 mg，0.54 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液攪拌15分鐘。接著將丙烯醯氯(59 mg，0.65 mmol)添加至其中，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。用水(30 mL)稀釋反應混合物，且用DCM (30 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由HPLC (3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um，水(0.2%FA)-ACN，60-90%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(99.85 mg，50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 ( s, 1H), 6.40 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.22 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.73 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.58 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.20 ( t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 4H)；LCMS (ESI):m/z 370.1 (M+H)+ 。 實例35 製備(R ,E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺及(S ,E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image899
步驟1：1-(烯丙氧基)-2-溴苯
Figure 02_image901
向2-溴苯酚(25.0 g，144.5 mmol)及Cs2 CO3 (94.0 g，289 mmol)於乙腈(250 mL)中之混合物中添加3-溴丙-1-烯(21.0 g，173.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。用水(500 mL)淬滅反應物，且用EtOAc (1.0 L)稀釋，用水(500 mL × 2)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且真空蒸發，得到呈無色液體狀之標題化合物(30.0 g，97%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.56 - 5.44 (m, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H)。 步驟2：2-烯丙基-6-溴苯酚
Figure 02_image903
在室溫下，向1-(烯丙氧基)-2-溴苯(10.0 g，46.93 mmol)於己烷(100 mL)中之混合物中添加氯化二乙基鋁(46.93 mL，46.93 mmol，1.0 M溶液，於己烷中)。在室溫下攪拌混合物1小時。用水(100 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (300 mL)稀釋，且用水(150 mL × 2)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(100%石油醚)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物(7.0 g，70%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 - 5.93 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.14 - 5.11 (m, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 3.45 (d,J = 6.4 Hz, 2H)。 步驟3：7-溴-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image905
在100℃下，將2-烯丙基-6-溴苯酚(5.0 g，23.47 mmol)及Al(OTf)3 (556 mg，1.17 mmol)於CH3 NO2 (80 mL)中之溶液攪拌3小時。用水(100 mL)淬滅混合物，且用EtOAC (100 mL × 3)萃取。用水(100 mL × 3)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(100%石油醚)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物(2.0 g，40%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.26 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 3.41 (dd,J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 2.92 (dd,J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 1.52 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。 步驟4：7-溴-2-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image907
在0℃下，向7-溴-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃(1.0 g，4.69 mmol)於TFA (10 mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加硝酸(0.65 mL，9.39 mmol)。30分鐘後，移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物3小時。用水(100 mL)淬滅混合物，且用EtOAC (100 mL × 3)萃取。用水(100 mL × 3)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 15% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.0 g，83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.29 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.28 - 5.15 (m, 1H), 3.52 (dd,J = 16.0, 9.2 Hz, 1H), 3.01 (dd,J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 1.58 (d,J = 5.6 Hz, 3H)。 步驟5：7-溴-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image909
向7-溴-2-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃(1.0 g，3.87 mmol)於乙醇(5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵(2.2 g，38.75 mmol)及NH4 Cl (2.1 g，38.75 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物，用乙醇(10 mL)洗滌且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中，用鹽水(30 mL × 3)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 35%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之標題化合物(850 mg，96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.64 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 3.49, (s, 2H), 3.33 (dd,J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dd,J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。 步驟6：(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image911
在N2 下於100℃下，將7-溴-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(400 mg，1.75 mmol)、(E )-2-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(573 mg，2.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (128 mg，0.18 mmol)、K2 CO3 (727 mg，5.26 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌3小時。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(含0 - 30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之標題化合物(450 mg，87%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.50 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.20 (dd,J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.73 (dd,J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.69 (m, 4H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟7：(R ,E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺及(S ,E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image913
Figure 02_image915
藉由SFC (daicel chiralpak ad-h (250mm×30mm，5um)，0.1% NH3 . H2 O MeOH，40%-40%)分離(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(450 mg，1.53 mmol)，得到呈無色油狀之(R ,E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺及呈無色油狀之(S ,E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺。來自SFC之第一溶離液=對映異構體A (180 mg，40%)且來自SFC之第二溶離液=對映異構體B (180 mg，40%)。 步驟8：(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺，對映異構體C
在室溫下，將對映異構體A (180 mg，0.61 mmol)及DIPEA (79 mg，0.61 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液攪拌5分鐘。接著在0℃下將丙烯醯氯(56 mg，0.61 mmol)添加至其中。在0℃下攪拌混合物15分鐘。用水(30 mL)稀釋反應混合物，且用DCM (30 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um，水(0.2%FA)-ACN，62-92%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物，對映異構體C (144.3 mg，67%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 2H), 6.35 - 6.27 (m, 1H), 6.22 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 3.29 (dd,J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 2.80 (dd,J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.48 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；LCMS (ESI):m/z 348.1 (M+H)+ 。 步驟9：(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺，對映異構體D
在室溫下將DIPEA (79.3 mg，0.61 mmol)及對映異構體B (180 mg，0.61 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液攪拌5分鐘，接著在0℃下將丙烯醯氯(56 mg，0.61 mmol)添加至其中。在0℃下攪拌混合物2小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物，且用DCM (30 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um，水(0.2%FA)-ACN，62-92%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物，對映異構體D (128.46 mg，60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 2H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 6.22 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 3.29 (dd,J = 15.6, 8.8 Hz, 1H), 2.80 (dd,J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；LCMS (ESI):m/z 348.1 (M+H)+ 。 實例36 製備(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N -(2-羥乙基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image917
步驟1：(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image919
在N2 下於100℃下，將7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(300 mg，1.4 mmol)、2-[(E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(458 mg，1.7 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (102 mg，0.14 mmol)、K2 CO3 (581 mg，4.2 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌3小時。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟管柱層析(含0 - 30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(350 mg，89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.49 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 16.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.54 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.12 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.11 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 4H)。LCMS (ESI):m/z 280.2 (M+H)+ 。 步驟2：(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-N -(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image921
在60℃下，將2-(2-溴乙氧基)四氫-2H -哌喃(150 mg，0.72 mmol)、碳酸鉀(198 mg，1.43 mmol)、碘化鈉(107 mg，0.72 mmol)及(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(200 mg，0.72 mmol)於DMF (3 mL)中之反應混合物攪拌16小時。接著用H2 O (20 mL)淬滅。用EtOAc (50 mL × 2)萃取所得溶液，用H2 O (20 mL × 2)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 17% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.49 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 16.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.54 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.14 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 10H), 1.35 - 1.22 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 408.3 (M+H)+ 。 步驟3：(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N -(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)丙烯醯胺
Figure 02_image923
在N2 下於0℃下，向(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-N -(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(100 mg，0.25 mmol)及TEA (0.04 mL，0.27 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中逐滴添加丙烯醯氯(0.02 mL，0.25 mmol)。用水(40 mL)稀釋反應混合物，且用DCM (40 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由製備型TLC (含30% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，62%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.40 - 6.27 (m, 3H), 6.14 - 6.04 (m, 1H), 5.50 (dd,J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.21 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 10H), 1.54 - 1.44 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 485.2 (M+Na)+ 。 步驟4：(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N -(2-羥乙基)丙烯醯胺
Figure 02_image925
在室溫下，將(E)-N- (7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N -(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)丙烯醯胺(65 mg，0.14 mmol)於THF (3 mL)及HCl溶液(1 mL，1 mmol)中之溶液攪拌2小時。用水(20 mL)稀釋混合物，用EtOAc (20 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (含50% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(36 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.93 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.47 - 6.29 (m, 3H), 6.09 (dd,J =16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.56 (dd,J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 3.43 ( s, 1H), 3.23 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 378.1 (M+H)+ 。 實例37 製備(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image927
步驟1：1-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯
Figure 02_image929
在135℃下，將2-氯-5-氟苯酚(20.0 g，136 mmol)、K2 CO3 (28.3 g, 204 mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(29.6 g，150 mmol)於DMF (200 mL)中之反應混合物攪拌16小時。濃縮反應混合物，且用EtOAc (600 mL)稀釋，用鹽水(500 mL × 5)洗滌。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(31 g，86%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.67 (dd,J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 4.85 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.01 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 6H)。 步驟2：7-氯-4-氟苯并呋喃
Figure 02_image931
在110℃下，將1-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯(30.0 g，114 mmol)及PPA (30.0 g)於甲苯(500 mL)中之反應混合物攪拌5小時。用NaHCO3 水溶液(800 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (1 L × 3)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(100%石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(9.0 g，46%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.71 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H)。 步驟3：7-氯-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image933
在H2 (15 psi)下，將7-氯-4-氟苯并呋喃(9.0 g，52.0 mmol)及10% Rh/C (5.0 g，4.86 mmol)於乙醇(120 mL)中之反應混合物攪拌2小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(含0 - 5% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(6.0 g，66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.08 (dd,J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 6.53 (t,J = 8.4 Hz 1H), 4.73 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.33 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟4：7-氯-4-氟-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃
Figure 02_image935
在0℃下，向7-氯-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃(200 mg，1.16 mmol)於TFA (2 mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加硝酸(0.18 mL，2.67 mmol)。30分鐘後，移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物3小時。用水(50 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用水(100 mL × 3)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (含10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.04 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.89 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.43 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟5：7-氯-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image937
向7-氯-4-氟-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃(200 mg，0.92 mmol)及NH4 Cl (490 mg，9.19 mmol)於THF (2 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加鐵(260 mg，4.60 mmol)。在N2 下於80℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物。用水(50 mL)稀釋濾液，用EtOAc (50 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (含30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(160 mg，93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.59 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟6：(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺
Figure 02_image939
在80℃下，將(E )-2-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(232 mg，0.85 mmol)、Xphos Pd G3 (36 mg，0.04 mmol)、Xphos (20 mg，0.04 mmol)、K3 PO4 (543 mg，2.56 mmol)及7-氯-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(160 mg，0.85 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.5 mL)中之溶液攪拌5小時。用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。用水(50 mL)洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，59%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 16.0 Hz 1H), 6.19 (dd,J = 16.0 Hz, 6.8 Hz 1H), 4.60 (t,J = 8.8 Hz 2H), 3.38 (s, 2H), 3.21 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.67 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 2H)。 步驟7：(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
Figure 02_image941
向TEA (0.11 mL，0.76 mmol)及(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺(150 mg，0.50 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.041 mL，0.55 mmol)。在N2 下於-78℃下攪拌反應物4小時。用水(10 mL)淬滅反應混合物，用DCM (50 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um，水(0.2%FA)-ACN，59-89%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(108 mg，61%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 9.72 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.16 (m, 3H), 5.74 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.24 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.96 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.48 - 1.31 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 352.2 (M+H)+ 。 實例38 製備N -(5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image943
步驟1：5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉酮
Figure 02_image945
在0℃下將喹啉-5-醇(1.0 g，6.89 mmol)、順-4-(三氟甲基)環己醇(1.2 g，6.89 mmol)、PPh3 (3.6 g，13.78 mmol)於THF (15 mL)中之混合物攪拌5分鐘，接著在0℃下將DIAD (2.8 g，13.78 mmol)添加至混合物中。在室溫下攪拌混合物12小時。接著用水(50 mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取所得溶液，且經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 20%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(340 mg，17%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.91 (dd,J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.57 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H)。 步驟2：5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉1-氧化物
Figure 02_image947
在室溫下，將m -CPBA (273 mg，1.27 mmol，85重量%)及5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉(340 mg，1.15 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物攪拌16小時。用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅反應物。用二氯甲烷(40 mL × 2)萃取所得溶液，且經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10%甲醇之二氯甲烷)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(320 mg，89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.53 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 4H)。 步驟3：3-硝基-5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉1-氧化物
Figure 02_image949
逐滴添加亞硝酸三級丁酯(0.31 mL，2.57 mmol)於1,2-二氯乙烷(5 mL)中之溶液，接著逐滴添加5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉1-氧化物(320 mg，1.03 mmol)，且在60℃下攪拌所得混合物24小時。真空濃縮混合物。用水(30 mL)淬滅溶液，接著用EtOAc (30 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(190 mg，52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 9.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。 步驟4：5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-3-胺
Figure 02_image951
向3-硝基-5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉1-氧化物(160 mg，0.45 mmol)於HOAc (4 mL)中之混合物中添加鐵粉(150 mg，2.69 mmol )。在60℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。接著減壓濃縮有機混合物。藉由製備型TLC (含30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，86%)。1 H NMR (400 MHz,CD3 OD):δ 8.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 4H)。 步驟5：N -(5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image953
向5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-3-胺(70 mg，0.23 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.07 mL，0.45 mmol)，且在0℃下攪拌混合物5分鐘。在0℃下將丙烯醯氯(0.03 mL，0.34 mmol)添加至混合物中，且在0℃下攪拌反應物2小時。用水(30 mL)稀釋混合物，且用DCM (30 mL × 3)萃取所得混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；50/80)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(48 mg，57%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz 1H), 5.86 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 1.66 - 1.50 (m, 4H)。LCMS (ESI):m/z 365.1 (M+H)+ 。 實例39 製備N -(5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1,6-萘啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image955
步驟1：3-溴-1,6-萘啶-5(6H )-酮
Figure 02_image957
在室溫下，將5-溴-2-甲基菸鹼酸乙酯(8.0 g，32.77 mmol)、1,3,5-三嗪(2.9 g，36.05 mmol)於DMSO (80 mL)中之混合物攪拌30分鐘。接著將t -BuOK (12.8 g，39.33 mmol)添加至混合物中。在80℃下攪拌混合物2小時。用水(500 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，16%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 9.00 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 7.6 Hz, 1H)。 步驟2：3-溴-5-氯-1,6-萘啶
Figure 02_image959
將POCl3 (2.49 mL，26.66 mmol)添加至3-溴-1,6-萘啶-5(6H )-酮(1.0 g，4.44 mmol)中。在100℃下攪拌混合物3小時。減壓濃縮過量POCl3 。用冰水(50 mL)淬滅殘餘物。接著用1N NaOH溶液將溶液調節至pH = 8。用EtOAc (50 mL × 2)萃取所得溶液，且經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.0 g，92%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ):δ 9.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (dd,J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 6.0, 0.8 Hz, 1H)。 步驟3：3-溴-5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1,6-萘啶
Figure 02_image961
向3-溴-5-氯-1,6-萘啶(400 mg，1.64 mmol)、反-4-(三氟甲基)環己醇(414 mg，2.46 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物中添加NaH (60%，於礦物油中，131 mg，3.29 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用水(30 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取所得溶液，且經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(450 mg，73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 9.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (dd,J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.16 (m, 1H), 2.40 - 2.38 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 4H)。 步驟4：5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1,6-萘啶-3-胺
Figure 02_image963
向3-溴-5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1,6-萘啶(200 mg，0.53 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加CuI (10 mg，0.05 mmol)及K3 PO4 (426 mg，1.6 mmol)、NH3 . H2 O (0.04 mL，1.07 mmol，25重量%)及N1 ,N2 -雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(22 mg，0.05 mmol)。在120℃下攪拌反應混合物4小時。用水(50 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取，且經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由製備型TLC (含30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，90%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.59 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.29 - 5.12 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 4H)。 步驟5：N -(5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1,6-萘啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image965
在-78℃下，向5-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-1,6-萘啶-3-胺(150 mg，0.48 mmol)、DIPEA (0.13 mL，0.96 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.04 mL，0.48 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時。用水(20 mL)淬滅反應物。用二氯甲烷(30 mL × 2)萃取所得溶液，且經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；55/85)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(89 mg，50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 10.76 (s, 1H), 9.16 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.95 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.44 - 4.99 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 4H)。LCMS (ESI):m/z 366.0 (M+H)+ 。 實例40 製備(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image967
步驟1：4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚
Figure 02_image969
在0℃下，向4-溴-2-甲基苯酚(23.0 g，122.97 mmol)於冰醋酸(200 mL)中之混合物中添加硝酸(7.09 mL，159.87 mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。接著用冷水淬滅混合物且用二氯甲烷(200 mL × 2)萃取，且經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(100%石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(14.0 g，49%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 10.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.34 (s, 3H)。 步驟2：2-胺基-4-溴-6-甲基苯酚
Figure 02_image971
向4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚(8.5 g，36.63 mmol)、NH4 Cl (19.6 g，366.33 mmol)於THF (170 mL)中之混合物中添加鐵粉(20.0 g，366.33 mmol) 。在40℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(7.4 g，100%)。粗物質直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.77 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。 步驟3：5-溴-7-甲基苯并[d ]噁唑
Figure 02_image973
在室溫下，將2-胺基-4-溴-6-甲基苯酚(7.4 g，36.62 mmol)、三乙氧基甲烷(6.1 mL，36.62 mmol)及Ga(OTf)3 (1.9 g，3.66 mmol)之混合物攪拌30分鐘，接著濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(含0 - 30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.8 g，62%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.54 (s, 3H)。 步驟4：5-溴-7-(溴甲基)苯并[d ]噁唑
Figure 02_image975
在80℃下，將AIBN (310 mg，1.89 mmol)、NBS (3.4 g，18.86 mmol)及5-溴-7-甲基苯并[d ]噁唑(4.0 g，18.86 mmol)於CCl4 (40 mL)中之混合物攪拌6小時。用水(200 mL)稀釋反應物，用EtOAc (200 mL × 3)萃取，且用Na2 SO4 乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 5%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5 g，27%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.15 (s, 1H), 7.91 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H)。 步驟5：((5-溴苯并[d ]噁唑-7-基)甲基)膦酸二乙酯
Figure 02_image977
在120℃下，將5-溴-7-(溴甲基)苯并[d ]噁唑(1.4 g，4.81 mmol)及亞磷酸三乙酯(0.83 mL，4.81 mmol)之混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(含0 - 100% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.87 g，52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 4H), 3.41 (d,J = 21.6 Hz, 2H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。 步驟6：(E )-5-溴-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d ]噁唑
Figure 02_image979
在0℃下，向((5-溴苯并[d ]噁唑-7-基)甲基)膦酸二乙酯(800 mg，2.3 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加三級戊醇鈉(329 mg，2.99 mmol)。在0℃下攪拌混合物20分鐘後，逐滴添加4,4-二氟環己烷甲醛(中間物B，3.0 g，3.45 mmol)於THF (16 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌混合物1.5小時。反應完成後，將其傾倒至飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中，且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，38%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H)。 步驟7：(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d ]噁唑-5-胺
Figure 02_image981
向(E )-5-溴-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d ]噁唑(150 mg，0.44 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加CuI (8 mg，0.04 mmol)及K3 PO4 (350 mg，1.32 mmol)、NH3 . H2 O (0.03 mL，0.88 mmol，25重量%)及N1 ,N2 -雙(5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)草醯胺(18 mg，0.04 mmol)。在氮氣氛圍下於120℃下攪拌溶液1小時。用水(30 ml)稀釋反應混合物，且用EtOAc (30 mL × 2)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (含30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，8%)。LCMS (ESI):m/z 279.1 (M+H)+ 。 步驟8：(E )-N -(7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d ]噁唑-5-基)丙烯醯胺
Figure 02_image983
在-78℃下，向(E )-7-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)苯并[d ]噁唑-5-胺(20 mg，0.07 mmol)、TEA (0.02 mL，0.14 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.01 mL，0.07 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時。用水(20 mL)淬滅反應物。用DCM (20 mL × 2)萃取所得溶液，且經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由製備型HPLC (YMC Triart C18 150×25mm×5um，水(10mM NH4HCO3)-ACN；51/81)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1 mg，4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.14 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.66 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 5.82 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H)。LCMS (ESI):m/z 333.0 (M+H)+ 。 實例41 製備N -(5-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image985
步驟1：3-(4-異丙基苯基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶
向小瓶中裝入3-溴-2-甲氧基-5-硝基吡啶(284 mg，1.2 mmol)、(4-異丙基苯基)硼酸(260 mg，1.6 mmol)、磷酸鉀(95 mg，2.4 mmol)、SPhos預催化劑G3 (95 mg，0.12 mmol)、SPhos (90 mg，0.17 mmol)、甲苯(10 mL)及水(1 mL)。接著將反應混合物真空吹掃/用N2 回填(3X)。將小瓶加蓋，且在95℃下攪拌反應混合物22小時。用 i PrOAc稀釋冷卻之反應混合物且經Celite®襯墊過濾。再用 i PrOAc沖洗襯墊。用水及鹽水洗滌濾液，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗產物，獲得3-(4-異丙基苯基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶(312 mg，91.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 273 (M+H)+ 。 步驟2：5-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺
向3-(4-異丙基苯基)-2-甲氧基-5-硝基-吡啶(298 mg，1.09 mmol)溶解於EtOH (22 mL)中之混合物中添加含氯化銨(585 mg，10.9 mmol)之水(4.4 mL)，繼而添加鐵粉(306 mg，5.47 mmol)。在回流下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且經Celite®襯墊過濾。用DCM及EtOH充分沖洗襯墊。用飽和NaHCO3 水溶液鹼化濾液直至pH值約為7，接著用 i PrOAc (3x)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗產物，獲得196 mg (74%產率) 5-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 243 (M+H)+ 。 步驟3：N -(5-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺
向5-(4-異丙基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(83 mg，0.34 mmol)、丙烯酸(125 mg，1.72 mmol，0.12 mL)及HATU (266 mg，0.69 mmol)於無水DMF (3.4 mL)中之混合物中添加DIPEA (444 mg，3.43 mmol，0.60 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物4天。用 i PrOAc稀釋反應混合物，且用水、50%鹽水(2X)、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)繼之以逆相製備型HPLC純化粗產物，得到31mg (30.3%產率)呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.24 (s, 1H), 8.41 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.42 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (dd,J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 1.24 (d,J = 6.9 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 297 (M+H)+ 。 實例42 製備N -(6-甲氧基-5-((E )-2-((3S ,6S )-6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物43)及N -(6-甲氧基-5-((E )-2-((3R ,6R )-6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物44)
總體反應流程如下：
Figure 02_image987
步驟1：(E )-5-溴-2-甲氧基-3-(2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶
Figure 02_image989
向5-溴-3-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲氧基-吡啶(500 mg，1.48 mmol)、反-6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-甲醛(539 mg，2.97 mmol )於無水THF (30 mL)中之混合物中添加三級丁醇鈉(686 mg，5.92 mmol，3743.9 mg)，且在N2 下於室溫下攪拌反應混合物3小時。移除揮發性溶劑，且用 i PrOAc稀釋粗殘餘物。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗產物，得到呈油狀之(E )-5-溴-2-甲氧基-3-(2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶(253 mg，46.7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 16.3, 1.3 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 16.2, 7.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.29 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)；LCMS (ESI):m/z 366 (M+H)+ 。 步驟2：(E )-6-甲氧基-5-(2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-胺
Figure 02_image991
向20-mL小瓶中置放(E )-5-溴-2-甲氧基-3-(2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶(113 mg，0.31 mmol)、二苯基甲亞胺(84 mg，0.46 mmol)、三級丁醇鈉(59 mg，0.62 mmol)、雙(2-二苯基膦基苯基)醚(17 mg，0.03 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (14 mg，0.015 mmol)。添加脫氣之甲苯(2 mL)。將小瓶真空吹掃/用N2 回填(3x)且加蓋。在120℃下攪拌反應混合物18小時。用 i PrOAc及水稀釋反應混合物，接著經Celite®襯墊過濾。分離兩相層。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗物質，獲得中間物(E )-N -(6-甲氧基-5-(2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲亞胺。接著將其溶解於THF (5.6 mL)中，且添加1N HCl (1.4 mL，1.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。減壓移除揮發性溶劑，且用DCM稀釋粗殘餘物。接著用飽和NaHCO3 水溶液鹼化反應混合物直至pH值約為8，接著用DCM (3x)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗物質，得到呈油狀之(E )-6-甲氧基-5-(2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-胺(85.3 mg，78.4%產率)。LCMS (ESI): m/z 303 (M+H)+ 。 步驟3：N -(6-甲氧基-5-((E )-2-((3S ,6S )-6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺及N -(6-甲氧基-5-((E )-2-((3R ,6R )-6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺
Figure 02_image993
向(E )-6-甲氧基-5-(2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-胺(73 mg，0.24 mmol)、丙烯酸(88 mg，1.21 mmol，0.084 mL)及HATU (188 mg，0.48 mmol)於無水DMF (2.4 mL)中之混合物中添加DIPEA (313 mg，2.42 mmol，0.42 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2天。用 i PrOAc稀釋反應混合物，且用水、50%鹽水(2X)、鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ： i PrOAc/庚烷)純化粗產物，得到外消旋(E )-N -(6-甲氧基-5-(2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺。對其進行掌性SFC (Chiralpak AD管柱，15% MeOH w/0.1% NH4 OH)，得到22.7 mg (26.3%產率)N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺，對映異構體A (滯留時間為0.796分鐘)及11 mg (12.9%產率)N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(6-(三氟甲基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)丙烯醯胺，對映異構體B (滯留時間為0.964分鐘)。
對映異構體A：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.17 (s, 1H), 8.27 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.57 (dd,J = 16.3, 1.3 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 16.2, 7.3 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 357.2 (M+H)+ 。
對映異構體B：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.17 (s, 1H), 8.27 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd,J = 16.3, 1.2 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 16.2, 7.3 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H)；LCMS (ESI):m/z 357.2 (M+H)+ 。 實例43 製備(R )-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺及(S )-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image995
步驟1：製備N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基丙烯醯胺
Figure 02_image997
在室溫下，將5-胺基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(500 mg，1.80 mmol)、甲基丙烯酸(464 mg，5.39 mmol)、TEA (0.55 g，5.39 mmol)、DMAP (20 mg，0.18 mmol)及T3 P (1.72 g，5.40 mmol，50%，於乙酸乙酯中)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液攪拌16小時。屆時，濃縮反應物。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；55/85)純化殘餘物，得到呈微黃色固體狀之標題化合物(340 mg，55%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.29 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.56 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.73 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS (ESI):m/z 347.1 (M+H)+ 。 步驟2：製備N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺
Figure 02_image999
向N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基丙烯醯胺(210 mg，0.61 mmol)於DCM (14 mL)中之混合物中添加H2 O2 (0.24 mL，2.42 mmol)及TFFA (0.43 mL，3.03 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。用飽和Na2 SO3 水溶液(5 mL)，接著用飽和NaHCO3 水溶液(3 mL)洗滌反應物。用水(20 mL)稀釋反應物，且用二氯甲烷(40 mL × 2)萃取。用鹽水(20 mL × 2)洗滌合併之有機物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含0 - 10%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(62 mg，28%)。LCMS (ESI):m/z 385.0 (M+Na)+ 。 步驟3：製備(R )-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺及(S )-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺
Figure 02_image1001
藉由掌性SFC (DAICEL CHIRALPAK AD (250mm×30mm，10um)；Neu-IPA，35%)分離N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺(60 mg，0.17 mmol)，得到呈白色固體狀之標題化合物(R )-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺及(S )-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-甲基氧雜環丙烷-2-甲醯胺。
SFC上之第一個峰=對映異構體A：產量2.74 mg，4%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 9.68 (s, 1H), 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.71 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.23 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 385.0 (M+Na)+ 。
SFC上之第二個峰=對映異構體B：產量8.51 mg，14%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 9.67 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.70 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.41 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 363.0 (M+H)+ 。 實例44 製備(S )-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image1003
步驟1：製備(2S )-氧雜環丙烷-2-甲酸鈉鹽
Figure 02_image1005
在0℃下向(S )-氧雜環丙烷-2-甲酸甲酯(500 mg，4.90 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加NaOH (205 mg，5.1 mmol)，在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮有機層，得到呈白色固體狀之標題化合物(460 mg，85%)且未經任何進一步純化即使用。 步驟2：製備(S )-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
Figure 02_image1007
在80℃下，將DMAP (11 mg，0.09 mmol)、5-胺基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(250 mg，0.90 mmol)、(2S )-氧雜環丙烷-2-甲酸鈉鹽(148 mg，1.35 mmol)、Et3 N (0.38 mL，2.69 mmol)及T3 P (1.7 g，2.7 mmol，50%，於乙酸乙酯中)於EtOAc (5 mL)中之溶液攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析(含0 - 25%乙酸乙酯之石油醚)純化反應溶液，得到呈白色固體狀之標題化合物(32 mg，10%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 -3.62 (m, 1H), 3.44 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 349.0 (M+H)+ 。 實例45 製備(R )-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image1009
步驟1：(2R )-氧雜環丙烷-2-甲酸鈉鹽
Figure 02_image1011
向(R )-氧雜環丙烷-2-甲酸甲酯(1.0 g，9.8 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加NaOH (411 mg，10.29 mmol)，在室溫下攪拌混合物16小時。真空濃縮有機層。濃縮有機層，得到呈白色固體狀之標題化合物(900 mg，84%)且未經任何進一步純化即使用。 步驟2：製備(R )-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
Figure 02_image1013
在80℃下，將DMAP (9 mg，0.07 mmol)、5-胺基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(200 mg，0.72 mmol)、(2R )-氧雜環丙烷-2-甲酸鈉鹽(119 mg，1.08 mmol)、Et3 N (0.3 mL，2.16 mmol)及T3 P (1.4 g，2.16 mmol，50%，於乙酸乙酯中)於EtOAc (5 mL)中之溶液攪拌3小時。藉由矽膠管柱層析(含0 - 25%乙酸乙酯之石油醚)純化反應溶液，得到呈白色固體狀之標題化合物(33 mg，13%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 -3.62 (m, 1H), 3.44 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 349.0 (M+H)+ 。 實例46 製備1-氰基-3-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-甲基脲
總體反應流程如下：
Figure 02_image1015
步驟1：製備N -甲基氰胺
Figure 02_image1017
在-78℃下，向溴化氰(8.88 g，83.84 mmol)及Na2 CO3 (19.62 g，185.13 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(5.0 g，74.05 mmol)。在-20℃下攪拌反應溶液3小時。過濾反應溶液，且該溶液直接用於下一步驟。 步驟2：製備5-異氰酸基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈
Figure 02_image1019
向5-胺基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(200 mg，0.72 mmol)及TEA (0.3 mL，2.16 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物中添加碳酸雙(三氯甲基)酯(450 mg，1.52 mmol)，在0℃下攪拌混合物3小時。濃縮反應溶液，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物(200 mg)，其直接用於下一步驟。 步驟3：製備1-氰基-3-(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-甲基脲
Figure 02_image1021
向5-異氰酸基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(200 mg，0.66 mmol)、三乙胺(199 mg，1.97 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物中添加含0.7 MN -甲基氰胺之THF (10 mL，7 mmol)，在0℃下攪拌混合物3小時。用鹽水(10 mL)洗滌反應溶液且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；60/90)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(43.17 mg，18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 9.89 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.72 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 3.44 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；LCMS (ESI):m/z 361.0 (M+H)+ 。 實例47 製備3-氰基-1-[4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]-1-甲基-脲
總體反應流程如下：
Figure 02_image1023
步驟1：製備1-氰基-3-[4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]脲
Figure 02_image1025
向氫氧化鈉(107 mg，2.66 mmol)於水(2 mL)中之溶液中添加氰胺(298 mg，7.1 mmol)。接著在室溫下經10分鐘將含5-異氰酸基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(540 mg，1.77 mmol)之二氯甲烷(5 mL)逐滴添加至其中。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。用2 M HCl (5 mL)淬滅混合物。用EtOAc (50 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，81%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI):m/z 347.1 (M+H)+ 。 步驟2：製備3-氰基-1-[4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]-1-甲基-脲
Figure 02_image1027
向1-氰基-3-[4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]脲(200 mg，0.66 mmol)及氫氧化鈉(27 mg，0.66 mmol)於水(2 mL)中之溶液中添加含硫酸二甲酯(0.56 mL，0.66 mmol)之二氯甲烷(3 mL)。在0℃下攪拌所得溶液2小時。藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150×25mm×5um，水(0.2%FA)-CAN，56%-86%)純化反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(21 mg，10%)，此藉由2D-NMR (HMBC)確認。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 11.76 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.62 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 1.24 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 361.2 (M+H)+ 。 實例48 製備(S )-N -(4-氰基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image1029
步驟1：5-胺基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈
Figure 02_image1031
向5-胺基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(500 mg，2.6 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(504 mg，5.2 mmol)、Xphos Pd G2 (202 mg，0.26 mmol)、Xphos (122 mg，0.26 mmol)及2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1033 mg，3.9 mmol)。在N2 氛圍下於80℃下攪拌所得混合物4小時。用水(20 mL)稀釋混合物，且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且真空濃縮。藉由矽膠層析(含0 - 10% EtOAc之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.66 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.38 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 1.95 (t,J = 18.4 Hz, 3H)；LCMS (ESI):m/z 301.1 (M+H)+ 。 步驟2：製備(S )-N -(4-氰基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
Figure 02_image1033
在室温下，将DMAP (4 mg，0.03 mmol)、5-胺基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(100 mg，0.33 mmol)、(S )-氧雜環丙烷-2-甲酸鈉(73 mg，0.66 mmol)、TEA (0.14 mL，1.00 mmol)及T3 P (636 mg，1.00 mmol，50%，於乙酸乙酯中)於EtOAc (1 mL)中之溶液攪拌1小時。用EtOAc (10 mL)稀釋反應溶液，且用水(10 mL × 3)洗滌。經Na2 SO4 乾燥合併之有機物且濃縮。藉由製備型TLC (含30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題物(36.47 mg，30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ):δ 10.19 (s, 1H), 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.74 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.43 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 1.99 (t,J = 18.8 Hz, 3H)。LCMS (ESI):m/z 371.0 (M+H)+ 。 實例49 製備(R )-N -(4-氰基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image1035
在室溫下，將DMAP (4 mg，0.03 mmol)、5-胺基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(100 mg，0.33 mmol)、(R )-氧雜環丙烷-2-甲酸鈉(73 mg，0.66 mmol)、TEA (0.14 mL，1.0 mmol)及T3 P (636 mg，1.0 mmol，50%，於乙酸乙酯中)於EtOAc (1 mL)中之溶液攪拌1小時。用EtOAc (5 mL)稀釋反應溶液，且用水(10 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥有機物且濃縮。藉由製備型TLC (含30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(36.56 mg，30%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ):δ 10.19 (s, 1H), 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.74 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 1.99 (t,J = 18.8 Hz, 3H)；LCMS (ESI):m/z 371.0 (M+H)+ 。 實例50 製備(S )-N -(4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
總體反應流程如下：
Figure 02_image1037
在室溫下，將5-胺基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(80 mg，0.25 mmol)、(2S )-氧雜環丙烷-2-甲酸鈉鹽(83 mg，0.75 mmol)、DMAP (4 mg，0.02 mmol)、TEA (0.1 mL，0.75 mmol)及T3 P (477 mg，0.75 mmol，50%，於乙酸乙酯中)於乙酸乙酯(3 mL)中之溶液攪拌3小時。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；55/85)純化反應溶液，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.84 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.20 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.73 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 3.45 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H)；LCMS (ESI):m/z 391.0 (M+H)+ 。 實例51 製備(R )-N -(4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
Figure 02_image1039
得到呈白色固體狀之標題化合物(33.6 mg，53%)。按照實例50所概述之程序自5-胺基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(50 mg，0.16 mmol)，(2R )-氧雜環丙烷-2-甲酸鈉鹽(26 mg，0.23 mmol)製備。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um；水(0.2%FA)-ACN；55/85)純化殘餘物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.20 (s, 1H), 7.83 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.8 Hz, 3H), 4.74 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.45 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H)；LCMS (ESI):m/z 391.0 (M+H)+ 。 實例52 製備(R )-2-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺及(S )-2-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
一般反應流程如下：
Figure 02_image1041
步驟1：製備丙烷-1,1,3-三甲酸1,1-二苯甲酯3-三級丁酯
Figure 02_image1043
在0℃下向丙二酸二苯甲酯(22.18 g，78.02 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (312 mg，7.8 mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。接著在0℃下緩慢添加丙烯酸三級丁酯(10.0 g，78.02 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。添加後，在室溫下攪拌反應混合物5小時。用飽和NH4 Cl水溶液(300 mL)淬滅反應物，且用EtOAc (500 mL × 2)萃取。用鹽水(200 mL × 2)洗滌合併之有機層，且經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含0 - 10%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(30.0 g，93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.35 - 7.29 (m, 10H), 5.16 (s, 4H), 3.56 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟2：製備2-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)丙二酸
Figure 02_image1043
在H2 (15 psi)氛圍下，將丙烷-1,1,3-三甲酸1,1-二苯甲酯3-三級丁酯及10% Pd/C (0.77 g，7.27 mmol)於THF (300 mL)中之溶液攪拌16小時。過濾混合物溶液且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(16.0 g，95%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 12.9 (s, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。 步驟3：製備5-(三級丁氧基)-2-亞甲基-5-側氧基戊酸
Figure 02_image1045
在100℃下，將2-(3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基)丙二酸(16.0 g，68.9 mmol)、甲醛(80.0 mL，344.49 mmol，37重量%，於H2 O中)及二乙胺(10.0 g，137.79 mmol)之溶液攪拌3小時。用1M HCl水溶液將反應混合物調節至pH 1。接著用EtOAC (300 mL × 3)萃取混合物。用水(200 mL × 3)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含0 - 50%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.0 g，65%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.34 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.61 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。 步驟4：製備4-((4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)胺甲醯基)戊-4-烯酸三級丁酯
Figure 02_image1047
在50℃下，將5-胺基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲腈(1.0 g，3.59 mmol)、5-(三級丁氧基)-2-亞甲基-5-側氧基戊酸(1.08 g，5.39 mmol)、DMAP (44 mg，0.36 mmol)、TEA (2.5 mL，17.96 mmol)及T3 P (3.42 g，5.39 mmol，50%，於乙酸乙酯中)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液攪拌3小時。用水(100 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。用水(100 mL × 3)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含0 - 25%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物(1.0 g，60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.72 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 405.1 (M-56+H)+ 。 步驟5：製備4-((4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)胺甲醯基)戊-4-烯酸
Figure 02_image1049
在室溫下，將4-((4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)胺甲醯基)戊-4-烯酸三級丁酯(1.0 g，2.17 mmol)及5% TFA於HFIP (六氟異丙醇，20 mL)中之混合物攪拌16小時。濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟層析(含0 - 50%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(700 mg，79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.72 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.44 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 步驟6：製備N 1 -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-亞甲基戊二醯胺
Figure 02_image1051
向4-((4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)胺甲醯基)戊-4-烯酸(500 mg，1.24 mmol)、NH4 Cl (661 mg，12.36 mmol)及DIPEA (2.39 g，18.54 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (705 mg，1.85 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物16小時。藉由製備型HPLC (Boston Uni C18 40×150×5um，水(0.225%FA)-ACN，50-80%)直接純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.97 - 5.87 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 4.72 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.44 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.78 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 404.1 (M+H)+ 。 步驟7：合成2-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
Figure 02_image1053
向N 1 -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-亞甲基戊二醯胺(650 mg，1.61 mmol)於DCM (13 mL)中之混合物中添加30% H2 O2 (0.65 mL，6.44 mmol)及TFAA (1.14 mL，8.06 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物16小時。用水(100 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。用水(100 mL × 3)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Uni C18 40×150×5um，水(0.2%FA)-ACN，42-72%)純化混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，30%)。LCMS (ESI):m/z 420.2 (M+H)+ 。 步驟8：製備(R )-2-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺及(S )-2-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺
Figure 02_image1055
藉由SFC (DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm×30mm，5um)，0.1% NH3 H2 O，MEOH，45-45%)分離2-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N -(4-氰基-7-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)氧雜環丙烷-2-甲醯胺(200 mg，0.48 mmol)，得到呈白色固體狀之第一溶離對映異構體A (64.38 mg，29%)及呈白色固體狀之第二溶離對映異構體B (45.25 mg，21%)。
對映異構體A：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.74 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 420.1 (M+H)+ 。
對映異構體B：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.74 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；LCMS (ESI):m/z 420.1 (M+H)+ 。 實例53 製備N -(4-(羥甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
一般反應流程如下：
Figure 02_image1057
步驟1：製備5-胺基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1059
在N2 氛圍下於80℃下，將5-胺基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯(196 mg，0.86 mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(177 mg，0.86 mmol)、Xphos Pd G2 (72 mg，0.09 mmol)、Xphos (40 mg，0.09 mmol)及KOAc (254 mg，2.58 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.50 mL)中之溶液攪拌3小時。用水(50 mL)淬滅反應溶液，用EtOAc (50 mL × 2)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (含30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈綠色油狀之標題化合物(250 mg，66%)。LCMS (ESI):m/z 353.9 (M+H)+ 。 步驟2：製備(5-胺基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲醇
Figure 02_image1061
在0℃下，向5-胺基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯(250 mg，0.57 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (64 mg，1.7 mmol)。接著在0℃下攪拌反應混合物1小時。用水(1 mL)、1 M NaOH溶液(1 mL)淬滅混合物，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (含50%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，82%)。LCMS (ESI):m/z 326.1 (M+H)+ 。 步驟3：製備丙烯酸(5-丙烯醯胺基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲酯
Figure 02_image1063
將(5-胺基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲醇(100 mg，0.31 mmol)及DIPEA (0.08 mL，0.46 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且添加丙烯醯氯(0.04 mL，0.62 mmol)，同時將溫度維持於-78℃。在-78℃下攪拌所得混合物1小時。接著用水(1 mL)淬滅反應物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um，水(0.225%FA)-CAN，65-95%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 9.73 (s, 1 H), 7.78 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1 H), 6.47 (d,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.33 (dd,J = 16.4, 1.6 Hz, 1H), 6.25 - 6.13 (m, 2H), 5.95 (dd,J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.63 (t,J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟4：N -(4-(羥甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙烯醯胺
Figure 02_image1065
向丙烯酸(5-丙烯醯胺基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲酯(40 mg，0.10 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加1M單水合氫氧化鋰水溶液(1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um，水(0.225%FA)-CAN，45-75%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.07 mg，24%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 9.61 (s, 1H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (dd,J = 17.2, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd,J = 17.2, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (d,J = 8.8 Hz, 2H)； LCMS (ESI):m/z 362.0 (M-H2 O+H)+ 。 實例54 製備N -[4-(羥甲基)-7-[4-(五氟-6-硫烷基)苯基]-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]丙-2-烯醯胺
一般反應流程如下：
Figure 02_image1067
步驟1：製備5-胺基-7-[4-(五氟-6-硫烷基)苯基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1069
在N2 氛圍下於80℃下，將Xphos Pd G2 (81 mg，0.10 mmol)、KOAc (285 mg，2.90 mmol)、5-胺基-7-氯-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯(220 mg，0.97 mmol)、五氟-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基]-6-硫烷(383 mg，1.16 mmol)及Xphos (45 mg，0.10 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液攪拌3小時。用水(20 mL)稀釋反應溶液，且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。用鹽水(10mL × 2)洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (含50% DCM之石油醚)純化殘餘物，得到呈綠色油狀之標題化合物(130 mg，34%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.82 - 7.76 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.56 (t,J = 8.8 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.52 (d,J = 8.8 Hz, 2 H)；LCMS (ESI):m/z 396.0 (M+H)+ 。 步驟2：製備[5-胺基-7-[4-(五氟-6-硫烷基)苯基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-基]甲醇
Figure 02_image1071
在0℃下，向5-胺基-7-[4-(五氟-6-硫烷基)苯基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯(130 mg，0.33 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (38 mg，0.99 mmol)。接著在0℃下攪拌反應混合物1小時。用水(1 mL)、1M NaOH水溶液(1 mL)及水(1 mL)淬滅混合物，經MgSO4 乾燥，過濾混合物且濃縮。藉由製備型TLC (含30%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.80 - 7.74 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.60 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.26 (t,J = 8.8 Hz, 2 H)；LCMS (ESI):m/z 368.0 (M+H)+ 。 步驟3：製備N -[4-(羥甲基)-7-[4-(五氟-6-硫烷基)苯基]-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]丙-2-烯醯胺
Figure 02_image1073
在-78℃下，向[5-胺基-7-[4-(五氟-6-硫烷基)苯基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-基]甲醇(70 mg，0.19 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.05 mL，0.29 mmol)及丙烯醯氯(0.02 mL，0.19 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時。用水(10 mL)稀釋反應物，且用二氯甲烷(30 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL × 2)洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (含50%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.81 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 9.63 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.49 (dd,J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.14 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.47 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (t,J = 8.8 Hz, 2H)；LCMS (ESI):m/z 444.1 (M+Na)+ 。 實例55 製備N -(7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑-6-基)丙烯醯胺
一般反應流程如下：
Figure 02_image1075
步驟1：製備4-溴-6-硝基苯并[d ]噻唑
Figure 02_image1077
在0℃下，向6-硝基苯并[d ]噻唑(10.0 g，55.5 mmol)於H2 SO4 (50 mL)中之溶液中添加NBS (10.87 g，61.05 mmol)。接著在60℃下攪拌混合物5小時。用水(500 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (1 L × 3)萃取。用水(500 mL × 3)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。用EtOAc (50 mL)洗滌殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 g，69%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 9.37 (s, 1H), 8.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。 步驟2：製備6-硝基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑
Figure 02_image1079
在N2 氛圍下於100℃下，將4-溴-6-硝基苯并[d ]噻唑(4.90 g，18.91 mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(4.67 g，22.7 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.38 g，1.89 mmol)及K2 CO3 (7.84 g，56.74 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)及水(5 mL)中之混合物攪拌2小時。接著真空濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟層析(含0 - 25%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.0 g，78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 9.32 (s, 1H), 8.92 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.13 (m, 2H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 2H)；LCMS (ESI):m/z 341.0 (M+H)+ 。 步驟3：製備4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑-6-胺
Figure 02_image1081
在H2 (15 psi)下於室溫下，將6-硝基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑(5.0 g，14.69 mmol)及10% Pd/C (1.56 g，14.69 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.2 g，92%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.75 (s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H)；LCMS (ESI):m/z 311.0 (M+H)+ 。 步驟4：製備7-溴-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑-6-胺
Figure 02_image1083
在0℃下，將4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑-6-胺(4.2 g，13.54 mmol)及NBS (2.41 g，13.54 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液攪拌1小時。藉由用(含0 - 25%乙酸乙酯之石油醚)溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.8 g，72%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.79 (s, 1H), 7.79 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.31 (s, 2H)；LCMS (ESI):m/z 389.0 (M+H)+ 。 步驟5：製備6-胺基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑-7-甲腈
Figure 02_image1085
在N2 氛圍下於135℃下，將7-溴-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑-6-胺(2.0 g，5.14 mmol)、t -BuXphos Pd G3 (408 mg，0.51 mmol)及Zn(CN)2 (3.02 g，25.69 mmol)於DMA (20 mL)中之混合物攪拌16小時。用水(200 mL)淬滅反應溶液，用EtOAc (200 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含0 - 25%乙酸乙酯之石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.3g，75%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.82 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.74 (s, 2H)；LCMS (ESI):m/z 335.9 (M+H)+ 。 步驟6：製備N -(7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑-6-基)丙烯醯胺
Figure 02_image258
在0℃下，向6-胺基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d ]噻唑-7-甲腈(120 mg，0.36 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.72 mmol)於DCM中之混合物中添加丙烯醯氯(0.06 mL，0.72 mmol)。接著在0℃下攪拌反應物1小時。用水(2 mL)淬滅反應溶液，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30mm×5um，水(0.225%FA)-CAN，58-88%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(29.43 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.82 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.02 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d,J = 10.4, 1.2 Hz, 1H)；LCMS (ESI):m/z 389.9 (M+H)+ 。 實例56
在室溫下，將His標記之TEAD蛋白與TEAD工程化合物一起預培育30分鐘。接著將生物素化脂質袋探針添加至TEAD/化合物混合物中，且在室溫下培育60分鐘。脂質袋探針與測試化合物競爭TEAD脂質袋，直至達到平衡。60分鐘後，將銪標記之抗His (Perkin Elmer編號AD0110)及XL665標記之抗生蛋白鏈菌素(CIS Bio 610SAXAC)添加至TEAD/測試化合物/脂質袋混合物中，且培育30分鐘。接著使用EnVision多標記盤讀取器(Perkin Elmer目錄號2104-0010A)量測TR-FRET值。若脂質袋探針按預期結合至TEAD，則由於抗His Eu及XL665之接近性而產生TR-FRET信號。若TEAD脂質袋結合劑諸如結合並置換脂質袋探針，則TEAD:探針相互作用之破壞會引起TR-FRET信號降低。由使用非線性4參數曲線擬合生成之IC50 值來確定化合物作為TEAD脂質袋結合劑之效力。歸因於TR-FRET檢定格局所需之TEAD蛋白之濃度降低，此檢定格局能夠比前述TEAD脂質袋FP檢定更靈敏地確定脂質袋親和力。
下表2中呈現實例1-51之化合物之結果。 表2
化合物 脂質HTRF TEAD1 IC50 [uM] 脂質HTRF TEAD2 IC50 [uM] 脂質HTRF TEAD3 IC50 [uM] 脂質HTRF TEAD4 IC50 [uM]
實例1之最終產物 0.79 0.05 0.19 0.02
實例2之最終產物 0.26 0.13 1.13 0.28
實例3之最終產物 1.55 0.64 18.00 1.15
實例4之最終產物 0.12 0.26 0.28 0.46
實例5之最終產物 0.03 0.02 0.07 0.01
實例6之最終產物 0.07 0.04 0.21 0.04
實例7之最終產物 0.06 0.23 0.13 0.12
實例8之最終產物 0.04 0.09 0.20 0.02
實例9之最終產物 0.23 0.54 1.30 1.10
實例10之最終產物 1.50 6.30 8.30 17.00
實例11之最終產物 1.20 1.75 3.60 5.70
實例12之最終產物 0.59 1.05 2.45 0.40
實例13之最終產物 0.12 0.17 0.33 0.03
實例14之最終產物 0.04 0.03 0.06 0.07
實例15之最終產物 2.20 0.73 4.10 0.34
實例16之最終產物 0.14 0.54 0.09 0.28
實例17之最終產物 0.71 1.30 5.30 0.47
實例18之最終產物 0.22 0.21 0.43 0.76
實例19之最終產物 1.35 2.55 3.15 5.75
實例20之最終產物 0.12 0.54 0.41 0.04
實例21之最終產物 0.08 0.36 0.16 0.06
實例22之最終產物 0.19 0.25 0.45 0.12
實例23之最終產物 0.05 0.41 0.08 0.17
實例24之最終產物 1.60 0.21 ＞50.00 0.56
實例25之最終產物 0.04 0.01 0.36 0.04
實例26之最終產物 0.24 0.15 1.00 0.08
實例27之最終產物 0.20 0.53 0.16 0.07
實例28之最終產物 0.23 1.40 0.56 0.10
實例29之最終產物 0.05 0.04 0.04 0.02
實例30之最終產物 0.58 0.27 1.25 0.14
實例31之最終產物 4.80 1.70 0.97 1.50
實例32之最終產物 0.08 0.20 0.78 0.08
實例33之最終產物 0.27 0.37 2.60 0.20
實例34之最終產物 2.40 5.00 31.00 1.20
實例35之對映異構體C 0.06 2.20 0.22 2.10
實例35之對映異構體D 0.04 3.50 0.09 1.10
實例36之最終產物 17.00 0.61 ＞50.00 0.23
實例37之最終產物 0.05 0.09 0.13 0.05
實例38之最終產物 0.09 0.07 0.09 0.10
實例39之最終產物 0.06 0.05 0.07 0.04
實例40之最終產物 0.09 0.85 0.16 0.76
實例41之最終產物 0.27 1.00 0.69 1.50
實例42之對映異構體A 2.00 0.98 8.40 2.50
實例42之對映異構體B 2.10 1.10 7.50 2.70
實例43之對映異構體A 36.00 ＞50.00 ＞50.00 6.60
實例43之對映異構體B 0.27 0.29 1.30 0.35
實例44之最終產物 0.04 0.03 0.14 0.04
實例45之最終產物 2.90 2.80 36.00 0.64
實例46之最終產物 0.17 0.18 1.40 0.07
實例47之最終產物 2.90 2.70 30.00 0.84
實例48之最終產物 0.05 0.06 0.18 0.09
實例49之最終產物 2.90 4.10 9.10 1.10
實例50之最終產物 0.03 0.04 0.11 0.05
實例51之最終產物 11.00 4.20 ＞50.00 2.20
實例52之對映異構體A 1.30 0.62 0.87 6.30
實例52之對映異構體B 6.00 ＞50.00 ＞50.00 ＞50.00
實例57
在室溫下，將His標記之TEAD2或4蛋白與TEAD工程化合物一起預培育4小時。接著將生物素化脂質袋探針添加至TEAD/化合物混合物中，且在室溫下培育60分鐘。脂質袋探針與測試化合物競爭TEAD脂質袋，直至達到平衡。60分鐘後，將銪標記之抗His (Perkin Elmer編號AD0110)及XL665標記之抗生蛋白鏈菌素(CIS Bio 610SAXAC)添加至TEAD/測試化合物/脂質袋混合物中，且培育30分鐘。接著使用EnVision多標記盤讀取器(Perkin Elmer目錄號2104-0010A)量測TR-FRET值。若脂質袋探針按預期結合至TEAD，則由於抗His Eu及XL665之接近性而產生TR-FRET信號。若TEAD脂質袋結合劑諸如結合並置換脂質袋探針，則TEAD:探針相互作用之破壞會引起TR-FRET信號降低。由使用非線性4參數曲線擬合生成之IC50值來確定化合物作為TEAD脂質袋結合劑之效力。
下表4中呈現實例53-55之化合物之結果。 表3
化合物 TEAD2脂質+4小時HTRF WUXI IC50 [μM] TEAD4脂質+4小時HTRF WUXI IC50 [μM]
實例53之最終產物 0.0034 0.00355  
實例54之最終產物 0.0086 0.00719  
實例55之最終產物 0.0189 0.0151  
此書面描述使用實例來揭示本發明，包括最佳模式，且亦使熟習此項技術者能夠實踐本發明，包括製造及使用任何裝置或系統以及執行任何所併入之方法。本發明之專利範疇由申請專利範圍界定，且可包括熟習此項技術者所想到之其他實例。若此類其他實例具有與申請專利範圍之字面語言無差異之結構要素，或者若此類其他實例包括與申請專利範圍之字面語言無實質性差異之等效結構要素，則該等實例意欲處於申請專利範圍之範疇內。
應了解，本發明不限於上文所述之本揭示案之特定實施例及態樣，因為可對特定實施例及態樣作出改變且仍處於隨附申請專利範圍之範疇內。本文引用或依賴之所有文獻皆以引用之方式明確併入。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
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Figure 12_A0101_SEQ_0010
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Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 109139563-A0101-11-0001-1

Claims (53)

  1. 一種式(B-1)之化合物：
    Figure 03_image001
    (B-1)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之該C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代，或 X1 之該R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH； X2 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之該C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代； X3 為N或C-H， 前提條件為，若X3 為N，且R1 為
    Figure 03_image004
    或
    Figure 03_image006
    ，則X1 及X2 中之至少一者為N； R1 為： (i)      氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與該分子之其餘部分之連接點，或 (ii)     N(Re )(CN)，且 L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與該R2 部分之連接點且*指示與該分子之其餘部分之連接點，或 (iii)
    Figure 03_image004
    ，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且 L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與該R2 部分之連接點且*指示與該分子之其餘部分之連接點，或 (iv)
    Figure 03_image006
    ，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，且 L係選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與該R2 部分之連接點且*指示與該分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中 R2 之該C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )、O(Re )及SF5 組成之群的取代基取代， 前提條件為，若R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，則L為-CH=CH-或-C≡C-； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基， 前提條件為： (i)      若R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，且 R1 為
    Figure 03_image004
    或
    Figure 03_image006
    ，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與該R2 部分之連接點且*指示與該分子之其餘部分之連接點，及 (ii)     若R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，前提條件為X3 為CH，且 R1 為
    Figure 03_image004
    或
    Figure 03_image006
    ，且 R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， 則L不存在或為*-CH2 -O-**、-CH=CH-或-C≡C-，其中**指示與該R2 部分之連接點且*指示與該分子之其餘部分之連接點，及 (iii)    若R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基，且 R1 為
    Figure 03_image004
    或
    Figure 03_image006
    ， 則R2 為3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基，其中該3-10員飽和雜環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代； R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代；且 Re 及Rf 彼此獨立地且在每次出現時獨立地選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 及Rf 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代。
  2. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為C-R5 ，其中R5 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或NH(Re )，且 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基，其中該5員雜環基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(B-1)之化合物為式(IA)之化合物：
    Figure 03_image354
    (IA)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(IA)之化合物為選自由以下組成之群的化合物：
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    及
    Figure 03_image079
    ，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項3之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L不存在且R2 為C6-20 芳基，其中該C6-20 芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代。
  6. 如請求項5之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X2 為C-R5 ，其中R5 為氰基。
  7. 如請求項6之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(IA)之化合物為式(IJ)之化合物：
    Figure 03_image374
    (IJ)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(IJ)之化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image073
    及
    Figure 03_image075
    ，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項7之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代。
  10. 如請求項9之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(IJ)之化合物為式(IK)之化合物：
    Figure 03_image382
    (IK)， 其中Rg 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項7之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為N(Re )(CN)。
  12. 如請求項11之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(IJ)之化合物為式(IL)之化合物：
    Figure 03_image384
    (IL)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Re 為H或C1-6 烷基。
  14. 如請求項2之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(B-1)之化合物為式(IB)之化合物：
    Figure 03_image386
    (IB)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為C-R5 ，其中R5 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或NH(Re )，且 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜芳基，其中該5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH。
  16. 如請求項15之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(B-1)之化合物為式(IC)之化合物：
    Figure 03_image388
    (IC)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項15之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(B-1)之化合物為式(IC-1)之化合物：
    Figure 03_image1125
    (IC-1)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為*-CH2 -O-**，且 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基。
  19. 如請求項18之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(B-1)之化合物為式(ID)之化合物：
    Figure 03_image390
    (ID)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： L為*-CH2 -O-**，且 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成6員雜芳基。
  21. 如請求項20之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(B-1)之化合物為式(IE)之化合物：
    Figure 03_image392
    (IE)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： X3 為CH， L為-CH=CH-， R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代， R3 為C1-4 烷氧基，且 R4 為H。
  23. 如請求項22之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(B-1)之化合物為式(IF)之化合物：
    Figure 03_image394
    (IF)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項23之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(IF)之化合物為選自由以下組成之群的化合物：
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    及
    Figure 03_image119
    ，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項1-3、5-7及14-23中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image004
    ，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，前提條件為Ra 、Rb 及Rc 中之至少兩者為H，且L不存在或選自由*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與該R2 部分之連接點且*指示與該分子之其餘部分之連接點。
  26. 如請求項25之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(B-1)之化合物為式(IG)之化合物：
    Figure 03_image404
    (IG)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項26之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-且R2 為C3-10 環烷基，其中該C3-10 環烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代。
  28. 如請求項27之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(B-1)之化合物為式(IH)之化合物：
    Figure 03_image406
    (IH)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2，且 各Rx (若存在)係獨立地選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群。
  29. 如請求項28之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該式(IH)之化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    及
    Figure 03_image236
    ，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1-12 烷基，其中該C1-12 烷基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )及O(Re )組成之群的取代基取代，且L為-CH=CH-或-C≡C-。
  31. 如請求項30之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH=CH-。
  32. 如請求項31之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中L為-C≡C-。
  33. 一種化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    及
    Figure 03_image258
    ，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項33之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    及
    Figure 03_image071
    ，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項33之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
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    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image316
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    及
    Figure 03_image242
    ，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  36. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含(i)如請求項1-35中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，及(ii)醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  37. 如請求項1-35中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於醫學療法中。
  38. 如請求項1-35中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's))；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms' tumor)。
  39. 一種用於治療哺乳動物之癌症的方法，該方法包括向該哺乳動物投與如請求項1-35中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  40. 如請求項1-35中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於調節TEAD活性。
  41. 如請求項1-35中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患。
  42. 如請求項41之用途之化合物，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
  43. 一種如請求項1-35中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以治療或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患之藥劑。
  44. 如請求項43之用途，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
  45. 一種用於調節TEAD活性之方法，該方法包括使TEAD與如請求項1-35中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽接觸。
  46. 一種用於治療哺乳動物之由TEAD活性介導之疾病或疾患的方法，該方法包括向該哺乳動物投與如請求項1-35中任一項之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  47. 如請求項46之方法，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
  48. 一種如請求項1-35中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於調節TEAD活性。
  49. 一種如請求項1-35中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療及/或預防由TEAD活性介導之疾病或疾患。
  50. 如請求項49之用途，其中該疾病或疾患為聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病(單核細胞、髓母細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、髓單核細胞及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症；源於T細胞或B細胞之淋巴惡性病、髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌瘤、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睪丸瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
  51. 一種用於製備式(C-1)之化合物：
    Figure 03_image001
    (C-1)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的方法，其中： X1 為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之該C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代，或 X1 之該R5 與R3 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代； X2 及X3 各自獨立地為N或C-R5 ，其中各R5 係獨立地選自由H、氰基、鹵基、C(O)NH2 、N(Re )(Rf )、C3-10 環烷基、C1-6 烷氧基、C6-20 芳基及C1-6 烷基組成之群，其中R5 之該C1-6 烷基視情況經羥基或N(Re )(Rf )取代； X3 為N或C-H， R1 為： (i)      氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基，其中該氧雜環丙烷基或氧雜環丁烷基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，其中該C1-6 烷基視情況經一或多個-C(O)NH2 取代，或 (ii)     N(Re )(CN)，或 (iii)
    Figure 03_image004
    ，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代，或 (iv)
    Figure 03_image006
    ，其中Rd 係選自由H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C6-20 芳基、3-10員雜環基及5-20員雜芳基組成之群，其中該C1-6 烷基進一步視情況經羥基取代； L不存在或選自由-O-、*-CH2 -O-**、*-O-CH2 -**、-CH=CH-及-C≡C-組成之群，其中**指示與R2 部分之連接點且*指示與該分子之其餘部分之連接點； R2 為C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基，其中 R2 之該C1-12 烷基、C3-10 環烷基、3-10員飽和雜環基、C6-20 芳基、C5-13 螺環基或5-20員雜芳基獨立地視情況經一或兩個選自由氰基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、NO2 、N(Re )(Rf )、O(Re )及SF5 組成之群的取代基取代； R3 為氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基或C2-4 烯基，其中該C2-4 烯基視情況經N(Re )(Rf )取代，或 R3 與X1 之R5 及其所連接之原子一起形成5員雜環基或5員雜芳基，其中該5員雜環基或5員雜芳基視情況經一或多個C1-6 烷基取代，前提條件為X3 為CH，或 R3 與L之*-CH2 -O-**之碳原子及其所連接之原子一起形成C6 芳基或6員雜芳基； R4 為H或C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況經羥基取代；且 Re 及Rf 彼此獨立地且在每次出現時獨立地選自由H、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基組成之群，其中Re 及Rf 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、C1-6 烷基-C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C6-20 芳基及3-20員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個選自由C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、氰基、鹵基、NO2 及羥基組成之群的取代基取代， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，該方法包括使用醯氯化合物將胺基(NH2 )基團轉化為醯胺(NHC(O)R1 )基團
    Figure 03_image481
    。
  52. 一種化合物，其係藉由如請求項51之方法製備。
  53. 本發明，其係如前文所述。
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