JP6847844B2 - 治療用ピリダジン化合物およびその使用 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１５年２月２５日に出願された米国仮出願第６２／１２０，７３２号の優先権を主張する。これにより、この仮出願の全内容が本明細書において参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、ＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１のインヒビターとして有用な化合物に関する。
発明の背景
クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態（凝集型）とユークロマチン（弛緩型）形態に分類される。クロマチンの主な成分はＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチンの機能は、細胞内で適合するようにＤＮＡをより小さな体積にパッケージングし、ＤＮＡを強化して有糸分裂および減数分裂を可能にし、発現およびＤＮＡ複製の調節機構としての機能を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特に、ヒストンＨ３およびＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸長する「ヒストンテール」内）に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用を受けない傾向があり、最も翻訳後修飾を受ける傾向のあるヒストン部分でもある。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特異的残基上にタグを配置する特異的酵素によって書き込まれ、かつ消去され、それにより、エピジェネティック暗号を形成し、次いで、細胞によってクロマチン構造が遺伝子特異的に制御され、それにより転写されるように解釈される。
全てのタンパク質クラスのうち、ヒストンは、翻訳後修飾に対する感受性が最も高い。ヒストン修飾は、特異的刺激に応答して付加または除去することができるので動的な修飾であり、この修飾は、クロマチンの構造を変化させ、遺伝子転写を変化させる。別の酵素クラス（すなわち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６）。
ブロモドメインは、およそ１１０アミノ酸長であり、多数のクロマチン関連タンパク質中に見出され、およそ７０種のヒトタンパク質中で同定されており、しばしば、他のタンパク質モチーフに隣接する（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３；およびＴａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造の変化および遺伝子制御の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、疾患過程（がん、炎症、およびウイルス複製が含まれる）に関与している。例えば、Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）およびＭｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１）を参照のこと。
細胞型に応じて特異性を付与し、組織が適切に機能するためには、その環境に密接に影響を受ける異なる転写プログラムを厳格に調節する必要がある。この転写ホメオスタシスの変化は、多数の疾患状態（最も注目すべきはがん、免疫性炎症、神経学的障害、および代謝性疾患）に直接関連する。ブロモドメインは、特徴的な疾患関連転写経路を調節する働きをする重要なクロマチン修飾複合体内に存在する。かかる複合体の例は、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体であり、この複合体は、遺伝子制御、細胞系譜の特異化、および発生に関与することが報告されており、いくつかのブロモドメイン含有サブユニット（ＢＲＧ１（ＳＭＡＲＣＡ４としても公知）、ＢＲＭ（ＳＭＡＲＣＡ２としても公知）、およびＰＢ１（ＰＢＲＭ１としても公知）が含まれる）を含む（Ｈｏｈｍａｎｎら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３０（８）：３５６−３６３（２０１４）を参照のこと）。ＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットの不活性化変異は、ほぼ２０％のヒトがんで見出されることが報告されており、最近の研究により、ある特定のサブユニット間で合成致死性の相互作用があることが明らかとなっている（同上）。例えば、ＢＲＭは、ＢＲＧ１欠乏がんにおける合成致死性標的として同定されている（Ｈｏｆｆｍａｎら，ＰＮＡＳ，１１１（８）：３１２８−３１３３（２０１４）；Ｏｉｋｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７３（１７）：５５０８−５５１８（２０１３））。さらに、他の研究では、ＳＷＩ／ＳＮＦ変異を欠くある特定のがんがＢＲＧ１阻害に感受性を示すことが示されている。それ故、ある特定のＳＷＩ／ＳＮＦサブユニット（ＢＲＧ１、ＢＲＭ、およびＰＢ１が含まれる）の選択的阻害により、ヒト機能障害（がんが含まれる）の処置のための新規の治療剤の開発において様々な機会が生まれる。
したがって、がんなどの疾患の処置のためのＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１を阻害する化合物、ならびにこれらのブロモドメイン含有サブユニットの薬理学を研究するためのツールとして使用するためのＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１を阻害する化合物が必要である。
Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６ Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３ Ｔａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２ Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２） Ｍｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１） Ｈｏｈｍａｎｎら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３０（８）：３５６−３６３（２０１４） Ｈｏｆｆｍａｎら，ＰＮＡＳ，１１１（８）：３１２８−３１３３（２０１４） Ｏｉｋｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７３（１７）：５５０８−５５１８（２０１３）
発明の概要
１つの態様は、式（Ｉ）：
Figure 0006847844
 （式中、
Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（０）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択される）の化合物またはその塩を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
別の態様は、動物におけるＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、および／またはＰＢ１媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与する工程を含む方法を含む。
別の態様は、医薬療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、ＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、および／またはＰＢ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、および／またはＰＢ１媒介障害の処置のための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、ＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１の研究のための化合物を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示の合成中間体および合成プロセスを含む。
詳細な説明
化合物および定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定する。
別段の定めがある場合を除き、式Ｉの化合物には、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の形態が含まれる。例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、Ｚ型およびＥ型の配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造の全ての互変異性型が含まれる。さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、１つまたは複数の水素を重水素またはトリチウムで、炭素を１３Ｃ炭素または１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄、または３６Ｓ硫黄で、または酸素を１７Ｏ酸素または１８Ｏ酸素で独立して置き換えまたは富化した式Ｉの化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
特定の鏡像異性体を記載する場合、ある特定の実施形態では、この特定の鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、鏡像異性体の混合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）で記載することができる。ある特定の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９０重量％の所与の鏡像異性体（約９０％ｅｅ）から構成されている。他の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の所与の鏡像異性体（約９５％、９８％、または９９％ｅｅ）から構成されている。鏡像異性体およびジアステレオマーを、当業者に公知の任意の方法（一方の立体異性体が他方より溶解性が高い溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離し、次いで、任意の上記方法によって分離するか、または不斉合成によって調製し、任意選択的にさらに富化することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子（例えば、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の四級化形態を含む））から独立して選択される任意の原子を意味する。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
用語「オキソ」は、＝Ｏまたは（＝Ｏ）２をいう。
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３〜２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の環系をいう。カルボシクリルという用語には、単環系、二環系、三環系、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系、ならびにそれらの組合せが含まれる。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３〜１５個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１５）を含む。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが含まれ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。用語カルボシクリルには、本明細書中で定義のアリール環系が含まれる。用語カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単環、二環、またはスピロ環の炭素環）も含まれる。
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和した直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルをいう。１つの実施形態では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合をいう。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれる。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルをいう。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、およびブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）である）によって表される直鎖または分枝鎖の一価のラジカルをいう。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロ基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。
単独または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、単環、二環、または三環の炭素環系（縮合環が含まれる）をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。１つの実施形態では、アリールには、６〜１８個の炭素原子を有する基が含まれる。別の実施形態では、アリールには、６〜１０個の炭素原子を有する基が含まれる。アリール基の例には、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基で置換されても、独立して置換されてもよいフェニル、ナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールには、１つまたは複数の炭素環式環と縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香環上に存在する、アリール環（インダニルまたはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系、または三環系をいう。１つの実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である４〜６員の単環式芳香族基が含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である５〜６員の単環式芳香族基が含まれる。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、およびピリド−２−イルＮ−オキシドが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが１つまたは複数のアリール環、カルボシクリル環、またはヘテロシクリル環と縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環、二環、または三環であり得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２）で置き換えられている、本明細書中に定義の「カルボシクリル」をいう。ヘテロシクリルという用語には、単環系、二環系、三環系、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系、ならびにそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３〜１５員ヘテロシクリル環系をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３〜１２員ヘテロシクリル環系をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和環系（３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系など）をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環系（５〜１４員ヘテロアリール環系など）をいう。ヘテロシクリルは、本明細書中に定義の置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されてよい。ヘテロシクリルという用語には、３〜８個の炭素および１つまたは複数の（１、２、３、または４個の）ヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和の単環系、二環系、またはスピロ環系であるＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルも含まれる。
一例では、ヘテロシクリルは、３〜１２個の環原子を含み、かつ、単環系、二環系、三環系、およびスピロ環系を含み、ここで、環原子が炭素であり、かつ、１〜５個の環原子が窒素、硫黄、または酸素から選択されるヘテロ原子であり、１つまたは複数の基で独立して任意選択的に置換される。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３の二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化型（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）であってよく、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化型（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）であってよい。ヘテロシクリルの例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンイル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルの例は、チアゾリル（チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシドが含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルが含まれる）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルの例には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）、およびテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）が含まれる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、およびベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子および任意選択的な硫黄原子または酸素原子を含む６員ヘテロシクリルの例は、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、およびピラジニル）である。ピリジンＮ−オキシドおよびピリダジンＮ−オキシドならびにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、および１，３，４−トリアジン−２−イルの各基は、ヘテロシクリル基の他の例である。
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいうが、この環部分は芳香族ではない。
本明細書中で使用する場合、用語「多環」は、縮合していても、架橋していても、スピロの関係であってもよい２個またはそれより多くの（例えば、２、３、４、または５個の）環を有する環系をいう。
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でＢＲＧ１、ＢＲＭおよび／またはＰＢ１ブロモドメインに結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０または結合定数は、約５０μＭ未満（ｌｅｓｓ ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）式Ｉの化合物またはその組成物およびかかるブロモドメインを含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物およびその組成物の非存在下でかかるブロモドメインを含む等価なサンプルとの間のＢＲＧ１、ＢＲＭおよび／またはＰＢ１ブロモドメイン活性の測定可能な低下をいう。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書中の化合物または実施例を特定の塩として示す場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩が含まれる）が意図されると理解されたい。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を遅延させる本発明の化合物の量をいう。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数のがんに関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。がん治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、薬物耐性がん細胞または薬物耐性持続がん細胞の活性または数を有意に減少させるのに十分な本明細書中に記載の化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）の量である。
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の出現または再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理的帰結の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善または寛解、処置を受けていない場合および緩解または改善された予後の場合に期待される生存期間を比較したときの生存期間の延長のうちの１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体または状態または障害を防止すべき個体が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、明確に別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。
典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
１つの実施形態では、Ｒ１は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された２−ヒドロキシフェニルである。
１つの実施形態では、Ｒ１は、１つまたは複数のフルオロで任意選択的に置換された２−ヒドロキシフェニルである。
１つの実施形態では、Ｒ１は、２−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ２−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ２−ヒドロキシフェニル、５−フルオロ２−ヒドロキシフェニル、または３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニルである。
１つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはアセチルであり；Ｒ３はＨである。
１つの実施形態では、Ｒ２はＨであり；Ｒ３はＨである。
１つの実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：
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 （式中、示した２−ヒドロキシフェニル基は、１つまたは複数のフルオロで任意選択的に置換される）の化合物である。
１つの実施形態では、Ｒ４は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜１５員ヘテロシクリルである。
１つの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、
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 からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ４は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜１５員Ｎ結合ヘテロシクリルである。
１つの実施形態では、Ｒ４は、
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 からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｏ−Ｒｂである。
１つの実施形態では、Ｒ４は、
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 からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒｂ）２である。
１つの実施形態では、Ｒ４は、
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 からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ４は、−Ｒｂおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ４は、
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 からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ４は、
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 からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ４は、
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 からなる群から選択される。
１つの実施形態では、化合物は、
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 ならびにその塩からなる群から選択される化合物である。
１つの実施形態では、化合物は、
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 またはその塩である。
１つの実施形態では、化合物は、
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 またはその塩である。
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェノールでも、２−（６−（メチルアミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールでもない。
１つの実施形態では、Ｒ２およびＲ３のうちの１つはＨ以外である。
１つの実施形態では、Ｒ４は、水素でも、Ｃ１〜２アルキルでもない。
１つの実施形態では、Ｒ４は、水素でも、Ｃ１〜６アルキルでもない。
１つの実施形態では、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２およびＲ３は、各々がＨであることはない。
１つの実施形態では、Ｒ４が水素またはＣ１〜２アルキルである場合、Ｒ２およびＲ３は、各々がＨであることはない。
１つの実施形態では、Ｒ２が水素でありかつＲ３がメチルである場合、Ｒ４は水素ではない。
１つの実施形態では、Ｒ２が水素でありかつＲ３がメチルである場合、Ｒ４は水素でも、Ｃ１〜２アルキルでもない。
１つの実施形態では、Ｒ２が水素でありかつＲ３がＣ１〜２アルキルである場合、Ｒ４は水素ではない。
１つの実施形態では、Ｒ２が水素でありかつＲ３がＣ１〜２アルキルである場合、Ｒ４は水素でも、Ｃ１〜２アルキルでもない。
使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＢＲＧ１、ＢＲＭおよび／またはＰＢ１ブロモドメインを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、必要とする患者へ投与するために製剤化する。
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩さらにまたは本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分を、腸管のある特定の部分のみにおいて、または腸管のある特定の部分において優先的に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式Ｉの化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組合せ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の式Ｉの化合物またはその塩が提供される量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの）ＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１の阻害のための式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩の使用を含む。
別の実施形態は、動物におけるＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、および／またはＰＢ１媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与する工程を含む、方法を含む。ＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、およびＰＢ１媒介障害には、本明細書中に記載の障害が含まれるがこれらに限定されない。
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与する工程を含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤に対するがん耐性の発生を遅延させるか防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与する工程を含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を、がん治療を受けている動物に投与する工程を含み、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を投与したときのがん治療に対する応答の持続時間が、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を投与しないがん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法を含む。
別の実施形態は、個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、ならびにがん代謝のインヒビターから選択される。１つの実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。１つの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。１つの実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、エルロチニブ）である。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋインヒビターである。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
ＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、およびＰＢ１媒介障害
「ＢＲＧ１媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、発現、重症度、または進行におけるＢＲＧ１の関与によって特徴付けられる。
「ＢＲＭ媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、発現、重症度、または進行におけるＢＲＭの関与によって特徴付けられる。
「ＰＢ１媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、発現、重症度、または進行におけるＰＢ１の関与によって特徴付けられる。
ＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害およびＰＢ１媒介障害にはがんが含まれ、がんには、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨芽球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ （ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｉｃ） ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｃｈａｎｇｅ）（異形成および化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん（ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；バーキットリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ｍｉｄｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および／または黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは肺がんである。ある特定の実施形態では、肺がんはＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、がんは乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは黒色腫である。
ＢＲＭは、最近、ＢＲＧ１欠乏がん（例えば、（例えば、エピジェネティックな変化に起因して）ＢＲＧ１機能喪失型変異を含むがんおよび／または発現が低下しているか発現しないがん）における合成致死性標的と報告されている（Ｈｏｆｆｍａｎら，ＰＮＡＳ，１１１（８）：３１２８−３１３３（２０１４）；Ｏｉｋｅら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，７３（１７）：５５０８−５５１８（２０１３）。具体的には、ＢＲＭ枯渇は、ＢＲＧ１−変異がん細胞の成長を選択的に阻害することが示されている（同上）。
したがって、ある特定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物またはその塩はＢＲＭインヒビターであり（例えば、ＢＲＭブロモドメインを阻害する）、がんはＢＲＧ１欠乏がん（例えば、機能喪失型変異を有し、そして／またはＢＲＧ１発現が減少しているか存在しないがん）である。ある特定の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（肺腺癌など）または扁平上皮癌）、卵巣がん、肝臓がん、子宮内膜がん、膵臓がん、皮膚がん、バーキットリンパ腫、または脳がん（例えば、髄芽腫）である。
逆に、ある特定のがん（ある特定の急性白血病および小細胞肺がんが含まれる）が疾患の進行に関してＢＲＧ１に依存し、且つＢＲＧ１阻害に対して脆弱であることも示されている（Ｈｏｈｍａｎｎら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３０（８）：３５６−３６３（２０１４））。ある特定の実施形態では、がんは、白血病（例えば、急性白血病、例えば、急性骨髄白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｌｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ））、乳がん、小細胞肺がん、または悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）（例えば、ＳＮＦ５欠乏性悪性ラブドイド腫瘍）である。
ＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害およびＰＢ１媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。
ＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害およびＰＢ１媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血−再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、ならびに薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；肥満；異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；ならびに糖尿病性網膜症も含まれる。
化合物および他の薬剤の共投与
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、式（Ｉ）の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患およびがんを処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
用語「共投与」は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるかを判別することができる。
１つの実施形態では、処置方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；およびがん代謝のインヒビターから選択することができる。
「化学療法剤」には、がん処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、およびＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサルＴＭ）など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組合せ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチンＴＭ）を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組合せが含まれる。
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、フォラート（ｆｏｌａｔｅ）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルフ（ｇｒｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−ｌ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩ０−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン、またはＡＥＢ−０７１）、またはメソプラムと共投与することができる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症な関節リウマチの症例では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下と共投与することもできる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−ｌ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−ｌモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、もしくはＣＤ９０またはそのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５またはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター；ＴＮＦ変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（キナーゼインヒビターなど）；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）。
クローン病の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプトＴＭ）インヒビター、またはＰＤＥ４インヒビターと共投与することができる。
炎症性腸疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド（例えば、ブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインの合成または作用を干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；フォラート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チロメサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジドジナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、またはインターフェロン−γと共投与することができる。
多発性硬化症の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−ｌａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−ｌｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｌＡ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびその受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストと共投与することができる。
ＡＩＤＳの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそのリガンドなどの細胞表面分子の抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性のｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ−６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ノイロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、またはＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と共投与することもできる。
強直性脊椎炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ヒューミラ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エンブレル（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（登録商標））と共投与することができる。
喘息の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、塩酸フェノキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／−クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、または硫酸メタプロテレノールと共投与することができる。
ＣＯＰＤの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
乾癬の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタソール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾンジプロプ（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐ ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ ｆｏｒｍｕｌａ）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ ｓｕｂｇａｌ）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、遮光薬（ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ）、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバラート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、セッケン／トリブロムサラン、チロメサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、またはウステキナマブと共投与することができる。
乾癬性関節炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
狼瘡の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞傷害薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキサート）；ＰＤＥ４のインヒビター、またはプリン合成インヒビター（例えば、セルセプト（登録商標））と共投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−ｌ）の合成、産生、または作用を干渉する薬剤、またはカスパーゼインヒビター（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）と共投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）、またはＴ細胞活性化を標的にする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体またはＢ細胞表面分子の抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活化する薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプトＴＭ）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下の１つまたは複数のＡＩＤＳの予防または処置で使用される薬剤と共投与することもできる：ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節薬、または別のレトロウイルス薬。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、およびラルテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩ型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、代謝症候群、または関連障害の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、体内の作用持続時間を改良するように改変されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド、グリキドン、ラパグリニド、ナタグリニド、トラザミド、またはトルブタミドなど）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤（エキサナチド、リラグルチド、またはタスポグルチドなど）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはセプタグリプチンなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する薬剤（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）；インスリン抵抗性を減少させる薬剤（メトホルミンなど）；または小腸内のグルコース吸収を低下させる薬剤（アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなど）と共投与することができる。
急性腎臓障害または慢性腎疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ドーパミン、利尿薬（例えば、フロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナルカルセト、またはバルドキサロンメチルと共投与することができる。
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその塩およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
さらなる治療剤および式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
がんを有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または本明細書中に開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物をスキーム１に例示の一般的手順に従って調製することができる。本明細書中に記載のように、一般的方法には本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
スキーム１
Figure 0006847844
一般に、化合物を、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミンから調製することができる。パラジウム触媒クロスカップリングまたは芳香族求核置換によってＣ−４に置換基を導入し、その後に適切に置換されたオルトフェノールボロン酸とＣ−６でパラジウム触媒クロスカップリングを行うことができる。
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
パイレックス（登録商標）バイアル中で、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４４７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。粗反応物を濃縮乾固し、シリカゲル上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９７．６ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
マイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９７．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、１：１のアセトニトリル：水を添加し（１．５ｍＬ）、反応物から排気し、窒素（ｇ）（３×）でパージし、次いで、１２０℃で０．５時間マイクロ波中で加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮乾固し、シリカゲル上にのせ、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８ｍｇ、７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.21 - 14.11 (m, 1 H), 7.93 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.29 - 7.19 (m, 1 H), 6.93 - 6.84 (m, 2 H), 6.38 (s, 2 H), 3.55 (br.s., 4 H), 3.08 - 2.99 (m, 4 H), 1.50 - 1.34 (m, 9 H).LCMS M/Z (M+H) 372.
実施例２〜７９を、実施例１に類似の様式で（場合によっては工程１でテトラヒドロフランの代わりにアセトニトリルを使用し、場合によっては工程２で１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドの代わりにメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）を使用する）調製した。これらの実施例の調製で使用した市販されていない中間体の合成を、以下の表に記載する。
Figure 0006847844
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Figure 0006847844
前の表中の化合物を調製するために使用した中間体の合成
３−ベンジルピロリジン−３−オール塩酸塩
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
５０ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（４．３５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、それから排気し、窒素（ｇ）（３×）でパージした。テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を添加し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。ベンジルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１５．２９ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１０分間混合し、次いで、周囲温度に加温した。次いで、反応物を４０℃で１２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、１：１：１（１５０ｍＬ）の１Ｎ塩酸、ブライン、水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１．８４１ｇ、２８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｎａ）３００．
工程２：３−ベンジルピロリジン−３−オール塩酸塩
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１．８４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍＬ）に溶解させた。次いで、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１６．６ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１２時間混合した。反応物を、ベンゼン（３×）を使用して濃縮乾固した。塩化メチレン（２×）での濃縮によって固体が形成された。残存溶媒を１時間にわたって高真空下で除去して、３−ベンジルピロリジン−３−オール塩酸塩（１．１６１ｇ、８２％）を褐色固体として得た。これを、以下の反応で粗生成物のままで使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７８．
３−ベンジル−３−メトキシピロリジン塩酸塩
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１．５９８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３４５ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１時間加熱し、次いで、０℃に冷却した。次いで、ヨードメタン（０．４３ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１２時間混合した。反応物を水（１４０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート（１．６８ｇ、１００％）を油状物として得た。これを以下の反応で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシラート（１．７０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）に溶解させた。次いで、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１４．６ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１２時間混合した。反応物を、ベンゼン（２×）を使用して濃縮乾固（ｃｏｎｃｅｔｒａｔｅｄ ｔｏ ｄｒｙｎｅｓｓ）し、塩化メチレンを使用したロータリーエバポレーションによって粉砕した。塩化メチレン（２×）での濃縮によって固体が形成された。残存溶媒を１時間にわたって高真空下で除去して、３−ベンジル−３−メトキシピロリジン塩酸塩（５００ｍｇ、３８％）を褐色固体として得た。これを粗生成物のまま使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９２．
２−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
パイレックス（登録商標）バイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（０．２９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、それから排気し、窒素（ｇ）（３×）でパージした。無水ジオキサン（６ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃で１２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、次いで、濃縮乾固し、塩化メチレンを用いてシリカゲル上に置いた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（６０３ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７６．
工程２：２−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（６０３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（５．５ｍＬ）で希釈した。塩酸（ジオキサン中４Ｍ、５．４８ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で１２時間混合した。反応物を濃縮乾固し、次いで、残存溶媒を高真空下で除去して、２−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４２１ｍｇ、９１％）を固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７６．
８−（ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
パイレックス（登録商標）バイアル中に、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（２７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、それから排気し、窒素（ｇ）（３×）でパージした。無水ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃で１２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、次いで、濃縮乾固し、塩化メチレンを用いてシリカゲル上に置いた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−（ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、２４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９１．
工程２：８−（ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル８−（ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１ｍＬ）で希釈した。塩酸（ジオキサン中４Ｍ、０．８５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で１２時間混合した。反応物を濃縮乾固し、次いで、残存溶媒を高真空下で除去して、８−（ピリミジン−５−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（８０ｍｇ、１００％）を固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９１．
（１Ｒ，５Ｓ）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
Figure 0006847844
工程１：（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
丸底フラスコに、（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１７７６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．２１７６ｇ、１．２３６５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１６９８ｇ、１．７６６４ｍｍｏｌ）、およびスターラーバーを入れた。メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０９８５ｇ、０．１１７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジオキサン（５ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを用いて真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（０．３２ｇ、１．０４１１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０８．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ）−８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させ、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（１．０４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）を得た。これを粗生成物のまま使用した。
８−（ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
Figure 0006847844
工程１：（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
丸底フラスコに、（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１７７６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピラジン（０．１８７２ｇ、１．１７７６ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１６９８ｇ、１．７６６４ｍｍｏｌ）、およびスターラーバーを入れた。メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０９８５ｇ、０．１１７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジオキサン（５ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、セライトを用いて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｅｔｅ）で溶離）によって精製して、表題化合物（０．２１ｇ、０．７２３２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９１．
工程２：８−（ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させた（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（０．２４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に塩酸（ジオキサン中４Ｍ、０．８３ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を得た。これを粗生成物のまま使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９１．
３−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（９８８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロミド（７．７２ｍＬ、２３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度に加温し、２４時間混合した。反応物を０℃に冷却し、次いで、１Ｎ塩酸を添加し（７５ｍＬ）、水溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート（１．１３３ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ−ＯＨ，ｔ−Ｂｕ）２１８．
工程２：３−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート（１．１３３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、９．７２ｍＬ、３８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１２時間混合した。反応物を濃縮乾固して、３−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩（２００ｍｇ、２６％）を固体として得た。これを以下の反応で直接使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９２．
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ），およびトルエン（４ｍＬ）をバイアルに入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の４サイクルを使用して脱気した。反応物を１１０℃で２４時間加熱し、次いで、室温に冷却した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空下で除去した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル／メタノールで溶離）で精製した。表題化合物を固体として得た（３５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９３．
工程２：８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（６ｍＬ）の溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（０．９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応物を濃縮乾固した。生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３回繰り返す）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。表題化合物を精製せずに使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９３．
８−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．２６９４ｇ、１．５３０９ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１７０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０４９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）をバイアルに入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の４サイクルを使用して脱気した。反応物を１１０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空下で除去した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。表題化合物を固体として得た（１３７ｍｇ；収率３８％）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０８．
工程２：８−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（６８８．５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍＬ）の溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（５．６ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、反応物を真空下で濃縮乾固した。生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３回繰り返す）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。表題化合物を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０８．
２−（６−アミノ−５−（４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールを、その各鏡像異性体（実施例８０および８１）に分離した
２−（６−アミノ−５−（４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールの鏡像異性体１および鏡像異性体２
Figure 0006847844
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例８０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.23 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.8 Hz, 2H), 6.95 - 6.64 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.73 - 2.54 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 376.
実施例８１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.93 - 6.75 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 2.59 (dd, J = 31.5, 6.4 Hz, 4H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 376.
２−（６−アミノ−５−（３−メチル−４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールを、その各鏡像異性体（実施例８２および８３）に分離した
Figure 0006847844
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例８２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.18 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 3H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.85 - 6.71 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 11.7, 9.4, 4.4 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 362.
実施例８３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.18 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.27 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 362.
（ｔｒａｎｓ−４ａ，８ａ）−２−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）デカヒドロイソキノリン−４ａ−オールを、その各鏡像異性体（実施例８４および８５）に分離した
（ｔｒａｎｓ−４ａ，８ａ）−２−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）デカヒドロイソキノリン−４ａ−オールの鏡像異性体１および鏡像異性体２
Figure 0006847844
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例８４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.31 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.91 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 24.6 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 10.6 Hz, 5H).LCMS M/Z (M+H) 341.
実施例８５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.31 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 1.63 (d, J = 25.5 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 52.9 Hz, 5H).LCMS M/Z (M+H) 341.
２−（６−アミノ−５−（４−（１−モルホリノエチル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールを、その各鏡像異性体（実施例８６および８７）に分離した。
２−（６−アミノ−５−（４−（１−モルホリノエチル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールの鏡像異性体１および鏡像異性体２
Figure 0006847844
Ｃｅｌ−１カラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例８６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.28 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 3.66 - 3.44 (m, 6H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 2.37 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.62 - 1.31 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 384.
実施例８７：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.28 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.71 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 3.69 - 3.44 (m, 6H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.39 - 2.17 (m, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.43 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 384.
実施例８８
５−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピコリン酸
Figure 0006847844
工程１：５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピコリン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、５−ブロモピコリン酸（０．３０９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．２８３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０４９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）をバイアルに入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の４サイクルを使用して脱気した。反応物を１１０℃で３６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空下で除去した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル／メタノールで溶離）によって精製した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３３４．
工程２：メチル５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピコリナート
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピコリン酸（６６６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含むメタノール（６ｍＬ）の溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１２．５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮乾固した。生成物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３回繰り返す）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。表題化合物を精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４８．
工程３：メチル５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピコリナート
メチル５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピコリナート（２３０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（０．２４７ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７６５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（３ｍＬ）を密閉したバイアルに入れ、１００℃に加熱した。２４時間後、シリカゲルを添加し、溶媒を真空下で除去した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。表題化合物を、不純物が混入した状態であるが、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７５．
工程４：５−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピコリン酸
メチル５−（３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピコリナート（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０３６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）をバイアルに入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の４サイクルを使用して脱気した。反応物を９０℃で３時間加熱し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃でさらに２時間後、酢酸（０．５ｍＬ）およびシリカゲルを室温で添加し、溶媒を真空下で除去した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノールで溶離）および逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（５８ｍｇ；収率５４％）として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１９．
実施例８９
５−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピコリンアミド
Figure 0006847844
５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９４４７５９などで調製）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０６４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）をバイアルに入れ、次いで、ＣＯＭＵ（０．０７７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。６時間後、追加のＣＯＭＵ（０．１０２ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０６４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。翌朝に、反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、所望の生成物を塩化メチレン（２回繰り返す）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノールで溶離）および逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２ｍｇ；収率３％）として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１８．
実施例９０
２−（６−アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３０ｍＬ）の溶液に、ピペリジン（４１０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよび石油エーテルで溶離）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。
工程２：６−（２−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
６−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（２１５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６１３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよび石油エーテルで溶離）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。
工程３：２−（６−アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
６−（２−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．２ｍＬ）を−７８℃で添加した。添加後、得られた混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、メタノール（１．０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水／０．１％塩酸で溶離）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 271.
以下の化合物を、実施例９０に類似の様式で調製した。
Figure 0006847844
実施例９２
（Ｓ）−２−（６−アミノ−５−（３−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：（Ｓ）−６−クロロ−４−（３−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
（Ｓ）−６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−３−アミン（１４５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）（以下の実施例Ｇ０２９３９２５０に記載のように調製）を含むテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および酢酸（１８０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃に加熱した。２時間後、反応物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。表題化合物をオフホワイト色の固体（１１５ｍｇ、５６％）として得た。
工程２：（Ｓ）−２−（６−アミノ−５−（３−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングを、実施例Ｇ０２８６１５５１の工程２などでメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）を使用して９０℃で５時間行った。表題化合物をオフホワイト色の固体（９７ｍｇ；収率７２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.18 (br.s., 1H), 7.91 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (t, J = 5.00 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.24 (br.s., 2H), 4.08 (d, J = 13.67 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.23 (d, J = 11.48 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 9.89 Hz, 1H), 2.55 - 2.74 (m, 3H), 2.41 (t, J = 9.40 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 5.62 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 380.
以下の化合物を、（Ｒ）−２−メチルピペラジンから出発して、実施例９２に類似の様式で調製した。
Figure 0006847844
実施例９４
２−［６−アミノ−５−［４−［（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル］フェノール
Figure 0006847844
４ｍＬバイアルに２−（６−アミノ−５−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）フェノール（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（上記、例えば、実施例Ｇ０２９３８８８１に記載のように調製）に、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）を添加し、その後に１−イソプロピルピラゾール−４−カルボアルデヒド（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に蓋をし、５０℃で２時間振盪し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物に蓋をし、５０℃で一晩振盪した。翌朝に反応物を室温に冷却し、２ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機物を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、抽出し、減圧下で乾燥させた。粗残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％水酸化アンモニウムで溶離）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、１８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.45 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 6H).LCMS M/Z (M+H) 394.
以下の化合物を、実施例９４に類似の様式で調製した。
Figure 0006847844
Figure 0006847844
 実施例１０８
２−（６−アミノ−５−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
パイレックス（登録商標）バイアル中で、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ、５体積）に溶解させた。２−メチルピペラジン（１．２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１２時間加熱した。粗反応物を濃縮乾固し、シリカゲル上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離）によって精製して、６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（７３３．１ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９２．
工程２：６−クロロ−４−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（２０７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（７８μＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を０℃で１時間混合した。粗反応物を、シリカゲル上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶離）によって精製して、６−クロロ−４−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（２３６．２ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０６．
工程３：２−（６−アミノ−５−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
パイレックス（登録商標）バイアル中に、６−クロロ−４−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（２３６．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、雰囲気を排気し、窒素（ｇ）（３×）でパージした。ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ、ジオキサン：水の比は２０：１）を添加し、バイアルから排気し、窒素（ｇ）（３×）でパージし、次いで、９０℃で１２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、２当量の塩酸水溶液でクエンチし、１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮乾固した。次いで、残渣をセライト上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶離）によって精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、凍結乾燥させて、２−（６−アミノ−５−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１６９ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.11 (br.s., 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (br.s., 1 H), 7.29 - 7.19 (m, 1 H), 6.90 (br.s., 2 H), 6.36 (br.s., 2 H), 4.11 (br.s., 1 H), 3.73 - 3.60 (m, 1 H), 3.52 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.18 (br.s., 2 H), 3.01 (br.s., 3 H), 2.63 - 2.53 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 364.
以下の化合物を、実施例１０８に類似の様式で調製した。
Figure 0006847844
Figure 0006847844
 実施例１２０
１−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
Figure 0006847844
工程１：３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍｌ）に溶解させ、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、２．９５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（０．４４ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１１３．
工程２：４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリダジン−３−アミン
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（０．４５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルに溶解／懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で２４時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加して溶解度を増大させ、反応物を８５℃で１００時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した後、反応混合物をシリカ上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン、メタノール、および水酸化アンモニウムで溶離）によって精製した。純粋な画分をプールし、真空中で濃縮して、表題化合物（０．３６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）２４０／２４２．
工程３：１−（３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリダジン−３−アミン（１９９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．１２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を真空中で濃縮して、表題化合物（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）３２６／３２８
工程４：１−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
１−（３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（１５０ｍｇ、０．４６０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２７３ｇ、０．９２０８ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０７９４ｇ、０．５７５５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０３１１ｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れ、窒素でパージした。ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素気流で脱気し、混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に浸透させ、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分を真空中で濃縮し、残渣をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（０．０５５ｇ、０．１４３４ｍｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.05 - 14.22 (m, 1H), 7.88 - 7.99 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.16 - 7.31 (m, 1H), 6.82 - 6.97 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.12 - 5.28 (m, 1H), 4.59 - 4.71 (m, 1H), 3.33 - 3.42 (m, 2H), 2.95 - 3.03 (m, 1H), 2.82 - 2.94 (m, 1H), 2.00 - 2.14 (m, 2H), 1.86 - 1.97 (m, 1H), 1.68 - 1.80 (m, 1H), 1.32 (br.s., 6H).LCMS M/Z (M+H) 384.
実施例１２１
３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
Figure 0006847844
工程１：３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリダジン−３−アミン（１４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９４３７６６に記載のように調製）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジメチルカルバミン酸クロリド（０．０６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、５０℃に１６時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分をプールし、真空中で濃縮して、表題化合物（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）３１１／３１３．
工程２：３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド
３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキサミド（１７３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌを密閉可能な管に入れ、窒素でパージした。ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）を添加し、反応混合物を窒素気流で脱気し、混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に浸透させ、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.15 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.34, 8.42 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 (dt, J = 1.71, 7.69 Hz, 1H), 6.83 - 6.93 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.09 (br.s., 2H), 3.36 (dd, J = 2.56, 11.60 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.23 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 1.66 - 1.87 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 369.
実施例１２２
１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
Figure 0006847844
工程２：１−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２８６１５５１に記載のように２−メチルピペラジン（ｍｅｔｈｙｌｉｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）から調製）をテトラヒドロフラン（４．４ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に無水酢酸（０．０４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）２７０／２７２．
工程３：１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン
１−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（８１ｍｇ、０．３００３ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０４９７ｇ、０．３６０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９１３ｇ、０．６６０７ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０２３４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れた。反応容器を窒素でパージした。ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）を添加し、反応混合物を窒素気流で脱気した。反応容器を９５℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物をシリカゲルカラム上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分をプールし、真空中で濃縮した。固体残渣をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（０．０２５ｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ、２５％）を得た。1HNMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.33 (s, 2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.59-3.59 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 2.01-2.06 (m, 3H), 1.23-1.37 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 328.
以下の化合物を、実施例１２２に類似の様式で調製した（適切に置換したピペリジンを使用し、および場合によってアシル化剤としての適切な酸塩化物を使用するか、またはアミド結合形成のためのＨＡＴＵおよび適切なカルボン酸を使用する）。
Figure 0006847844
Figure 0006847844
Figure 0006847844
Figure 0006847844
実施例１４７
２−（（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート
（Ｒ）−６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（３７０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３９２５０に記載のように調製）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモプロパノアート（０．４４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃に７２時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（０．４２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５６．
工程２：２−（（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート（３６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解させ、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１．０１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させて、表題化合物（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）３００／３０２．
工程３：２−（（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
２−（（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩（３８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。メタンアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．０２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃に１時間加温した。反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムとの間で分配し、有機層を単離し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製し、純粋な画分を真空中で濃縮して、表題化合物（１２１ｍｇ、３８６μｍｏｌ）をジアステレオマーの混合物として収率３８％で得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１３．０／３１５．０．
工程４：２−（（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
２−（（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れ、窒素でパージした。ジオキサン（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。有機上清を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。揮発物の蒸発後、回収した材料をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジアステレオマーの混合物として収率２６％で得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７１．
実施例１４８
（Ｒ）−２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 0006847844
工程１：（Ｒ）−２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｒ）−６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（２７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３９２５０に記載のように調製）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（３８７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を得た。
工程２：（Ｒ）−２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｒ）−２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３８７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬフラスコに入れた。フラスコを窒素でパージした。ジオキサン（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を窒素で脱気した。反応容器に冷却器を取り付け、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に浸透させ、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。残渣をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２工程で２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.21 (br.s., 1H), 7.92 (dd, J = 1.59, 8.42 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (dt, J = 1.46, 7.69 Hz, 1H), 6.70 - 6.98 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 3.32 - 3.37 (m, 1H), 3.23 (d, J = 16.11 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 10.13 Hz, 1H), 2.79 - 2.89 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.52 - 2.70 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.10 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 357.
１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）エタノンを、その各鏡像異性体（実施例１４９および１５０）に分離した
１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−ベンジルピペラジン−１−イル）エタノンの鏡像異性体１および鏡像異性体２
Figure 0006847844
Ｗｈｅｌｋｏ−１（Ｓ，Ｓ）カラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびエタノール、０．１％水酸化アンモニウムで溶離）によって分離した。
実施例１４９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.14 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.12 (m, 6H), 6.94 - 6.75 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 0H), 4.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 0H), 3.79 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.85 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.59 (s, 2H).LCMS M/Z (M+H) 404.
実施例１５０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.14 (d, J = 22.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.02 (m, 5H), 6.95 - 6.76 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.01 - 4.25 (m, 2H), 4.08 (d, J = 115.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.55 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 0H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.45 - 2.22 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.59 (s, 1H).LCMS M/Z (M+H) 404.
１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、その各鏡像異性体（実施例１５１および１５２）に分離した
Figure 0006847844
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例１５１：ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７０．
実施例１５２：ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３７０．
（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピリミジン−４−イル）メタノンを、その各鏡像異性体（実施例１５３および１５４）に分離した
（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピリミジン−４−イル）メタノンの鏡像異性体１および鏡像異性体２
Figure 0006847844
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例１５３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.10 (s, 1H), 9.40 - 9.12 (m, 1H), 9.00 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 28.5 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 49.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 392.
実施例１５４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.10 (s, 1H), 9.36 - 9.16 (m, 1H), 9.00 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 28.5 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 49.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 1H), 3.49 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 392.
４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノンを、その各鏡像異性体（実施例１５５および１５６）に分離した
Figure 0006847844
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例１５５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.11 (s, 1H), 8.74 - 8.57 (m, 2H), 7.96 - 7.80 (m, 2H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.38 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 - 3.04 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 391.
実施例１５６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.11 (s, 1H), 8.75 - 8.49 (m, 2H), 7.98 - 7.75 (m, 2H), 7.63 - 7.43 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.72 (m, 2H), 6.38 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 391.
２−アミノ−１−（（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを、その各鏡像異性体（実施例１５７および１５８）に分離した。
Figure 0006847844
Ｃｅｌ−１カラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例１５７：ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８５．
実施例１５８：ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８５．
２−（（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドを、その各ジアステレオマー（実施例１５９および１６０）に分離した
Figure 0006847844
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例１５９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 3.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 1.07 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 6H).LCMS M/Z (M+H) 371.
実施例１６０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.80 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 4H), 2.61 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 371.
実施例１６１および１６２
１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）エタノンおよび１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバマート
ジメチルホルムアミドに溶解させた６−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（３６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３９２５０などで調製）に、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）酢酸（０．４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した後、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（０．５１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）３９９／４０１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバマート（５１０ｍｇ、１．２７８６ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１９４ｇ、１．４０６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４１８ｇ、３．１９６５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０８１３ｇ、０．１０２３ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れ、窒素でパージした。ジオキサン（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素気流で脱気し、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物をシリカ上に浸透させ、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（０．４０１ｇ、０．８７８３ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５７
工程３：１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバマート（４０１ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間撹拌した。材料の一部をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン、メタノール、および水酸化アンモニウムで溶離）によって精製した。純粋な画分を回収し、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（実施例１６１）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (br.s., 1H), 7.78 - 7.95 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 1H), 6.76 - 6.95 (m, 2H), 6.34 (s, 2H), 4.61 - 4.82 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.96 Hz, 1H), 3.24 - 3.50 (m, 2H), 3.20 (d, J = 11.72 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.85 - 2.20 (m, 1H), 1.12 - 1.47 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 357.
工程４：１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン
１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）エタノン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（前の反応由来）をメタノールに溶解させた。ホルムアルデヒド（０．０１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌後、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン、メタノール、および水酸化アンモニウムで溶離）によって精製した。純粋な画分を回収し、真空中で濃縮し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（実施例１６２）（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.15 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.47, 8.30 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (ddd, J = 1.46, 7.20, 8.18 Hz, 1H), 6.81 - 6.94 (m, 2H), 6.33 (br.s., 2H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 4.14 - 4.29 (m, 1H), 3.87 - 4.03 (m, 1H), 3.64 - 3.76 (m, 1H), 3.58 (br.s., 1H), 2.89 - 3.26 (m, 4H), 2.19 (br.s., 6H), 1.16 - 1.49 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 371.
実施例１６３
２−（６−アミノ−５−（１−フェニルエトキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：６−クロロ−４−（１−フェニルエトキシ）ピリダジン−３−アミン
パイレックス（登録商標）バイアル中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、２８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた。１−フェニルエタノール（８７μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で０．５時間加熱した。４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１２時間撹拌した。粗反応物を濃縮乾固し、シリカゲル上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶離）によって精製して、６−クロロ−４−（１−フェニルエトキシ）ピリダジン−３−アミン（６０．８ｍｇ、５１％）を無色透明の油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５０．
工程２：２−（６−アミノ−５−（１−フェニルエトキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール
マイクロ波用バイアルに６−クロロ−４−（１−フェニルエトキシ）ピリダジン−３−アミン（６０．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、１：１のアセトニトリル：水を添加した（１．５ｍＬ）。反応物から排気し、窒素（ｇ）（３×）でパージした後、マイクロ波中にて１２０℃で０．５時間加熱した。反応物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、２−（６−アミノ−５−（１−フェニルエトキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール（１３．１ｍｇ、１７％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.24 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.47 (m, 3 H), 7.43 - 7.34 (m, 2 H), 7.32 - 7.17 (m, 2 H), 6.92 - 6.82 (m, 2 H), 6.67 (s, 2 H), 6.03 (q, J = 6.2 Hz, 1 H), 1.66 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 308.
以下の化合物を、類似の様式で調製した（場合により、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）を、工程２で、１，１ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドの代わりに使用した）。
Figure 0006847844
Figure 0006847844
Figure 0006847844
実施例１８６
２−（６−アミノ−５−フェニルピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：６−クロロ−４−フェニルピリダジン−３−アミン
フェニルボロン酸（３８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９．５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を使い捨ての反応管に入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の４サイクルを使用して脱気した。反応物を１００℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物をベージュ色の固体（３５５ｍｇ；収率７２％）として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０６．
工程２：２−（６−アミノ−５−フェニルピリダジン−３−イル）フェノール
マイクロ波用バイアルに、６−クロロ−４−フェニルピリダジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．７２９４ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．２０１２ｇ、１．４５８８ｍｍｏｌ）、（０．０４７５ｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２０１６ｇ、１．４５８８ｍｍｏｌ）、およびスターラーバーを入れた。１：１のアセトニトリル：水（２ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波中で１２０℃に２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、セライトを用いて真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン、酢酸エチル、およびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物を黄色無定形固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.56, 8.04 Hz, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 6.45 (s, 2H).LCMS M/Z (M+H) 264.
以下の化合物を、適切なボロン酸またはトリ−ブチルスタンナンカップリング試薬およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、実施例１８６に類似の様式で調製した。
Figure 0006847844
 実施例１８７〜１９４中の化合物を調製するために使用した中間体の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート
Figure 0006847844
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）に炭酸セシウム（５．２５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後にｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモプロパノアート（２．８３ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５日間撹拌した。反応混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（２．４３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２３．
１−（１−フェニルエチル）−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0006847844
工程１：４−ヨード−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール
丸底フラスコに、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（０．８８４ｇ、４．５５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１１３ｇ、９．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに蓋をし、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、雰囲気を真空にして窒素で３回パージした。（１−ブロモエチル）ベンゼン（８８４ｍｇ、４．７７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、４−ヨード−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．９５４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、６７％）を透明な黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９８．８．
工程２：１−（１−フェニルエチル）−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール
テトラヒドロフラン中１．３Ｍのイソ−プロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム（３．０７ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール（９５４ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に−７８℃で滴下して添加した。２時間の撹拌後、トリブチルクロロスタンナン（１．３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間の撹拌後、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を粗残渣として得た。これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５９．０／４６１．０／４６３．０／４６５．０（Ｍ＋Ｈ、Ｓｎパターン）．
２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミドを、その各鏡像異性体（実施例１９５および１９６）に分離した
Figure 0006847844
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびイソプロパノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例１９５：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 8.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 353.
実施例１９６：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 8.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 353.
実施例１９７
２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
Figure 0006847844
工程１：（ｒａｃ）−エチル２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノアート
丸底フラスコに、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（２．２９ｇ、１１．８０６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加した。雰囲気を排気し、窒素で３回パージした。水素化ナトリウム（０．５９ｇ、１４．７５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物２５℃で１０分間撹拌した。エチル２−ブロモプロパノアート（２．２０１ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×１２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物を透明な黄色油状物として得た（２．８２９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、８１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９５．
工程２：エチル２−（４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノアート
イソ−プロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１．２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を、エチル２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノアート（２．８５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）の溶液に−７８℃で滴下して添加した。２時間の撹拌後、トリブチルクロロスタンナン（３．３ｍＬ、１２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間の撹拌後、溶液を真空中で濃縮した。エチル２−（４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノアートを得た。粗生成物を、その後の工程でさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｓｎパターン）４５７．０／４５９．０／４６１．０．
工程３：エチル２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノアート
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２．００５９ｇ、９．６２３ｍｍｏｌ）および粗エチル２−（４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノアート（４．４ｇ、９．６２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を、窒素を使用して脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８３３ｇ、０．９６２３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８８９１ｇ、０．７６９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を９５℃で１８時間撹拌した。粗反応混合物をシリカ上に浸透させ、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（０．４５７ｇ、１．５４５４ｍｍｏｌ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｓｎパターン）２９６／２９８．
工程４：２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸
エチル２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノアート（２６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をメタノール：テトラヒドロフラン（１：１ｍｌ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（６Ｍ水溶液、０．８８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で中和し、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
工程５：２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。粗反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分を真空中で濃縮して、表題化合物（０．０２７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｓｎパターン）２９５／２９７．
工程６：２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（２７ｍｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０１７１ｇ、０．１２３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２７８ｇ、０．２０１５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．００７３ｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を、密閉可能な管に入れた。反応容器の雰囲気を窒素でパージした。ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）を添加し、反応混合物を窒素で脱気後、９５℃で１６時間撹拌した。有機上清を単離し、シリカ上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分を回収し、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（０．００５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５３．
実施例１９８
２−（６−アミノ−５−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
 工程１：２−（６−アミノ−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−３−イル）フェノール
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）−１，３−ジオキソラン（０．１７７ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）（（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−スチリル−１，３，２−ジオキサボロランが混入）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５６ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９８９ｇ、１．４３９１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）をバイアルに入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の４サイクルを使用して脱気した。反応物を１００℃で一晩加熱し、次いで、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０２０ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１３２ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を添加した。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応物を１００℃に９０分間加熱した。反応物を室温に冷却後、所望の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）および逆相分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製した。スチルベン副生成物を表題化合物から分離することができなかった。
工程２：２−（６−アミノ−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−３−イル）フェノール
（Ｅ）−２−（６−アミノ−５−スチリルピリダジン−３−イル）フェノール／２−（６−アミノ−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−３−イル）フェノール（分離不可能な混合物）を含む塩化メチレン／ｔ−ブタノール（１：３）（４ｍＬ）の溶液に、４−メチルモルホリン ４−オキシド（０．０８１ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、オスミウム（ＶＩＩＩ）オキシド（２滴の４ｗ／ｗ％水溶液）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノールで溶離）によって２回精製した。表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３．８ｍｇ；収率３％）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０４．
実施例１９９
２−（６−アミノ−５−ベンジルピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８８ｍｇ、８６４μｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３．１５ｍｇ、７１．９６μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）をバイアルに入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の４サイクルを使用して脱気した。反応物を１００℃で一晩加熱した。翌朝に、追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３．１５ｍｇ、７１．９６μｍｏｌ）を添加した。２日後、追加の２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８８．３ｍｇ、８６３．５μｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間加熱し、次いで、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１９８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応物を１００℃に加熱した。５時間後、反応物を室温に冷却し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（２ｍｇ；収率１％）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７８．
実施例２００
（Ｅ）−２−（６−アミノ−５−（３−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
（Ｅ）−（３−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）ボロン酸（０．４６６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．１５ｍＬ）をバイアルに入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の３サイクルを使用して脱気した。反応物を９０℃で加熱した。３時間後、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０８１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．５２９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応物を９０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノールで溶離）によって精製した。表題化合物を淡褐色固体として得た（３４ｍｇ；収率６％）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０４．
実施例２０１
１−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３−フェニルプロパン−１，２−ジオール）
Figure 0006847844
（Ｅ）−２−（６−アミノ−５−（３−フェニルプロパ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９４０３４６に記載のように調製）および４−メチルモルホリン４−オキシド（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）／水（２ｍＬ）の溶液に、オスミウム（ＶＩＩＩ）オキシド（５滴の４ｗ／ｗ％水溶液）を室温で添加した。２時間後、追加のオスミウム（ＶＩＩＩ）オキシド（５滴）を添加した。室温でさらに３時間後、反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。所望の生成物を酢酸エチル（３回繰り返す）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。反応を繰り返し、２バッチを合わせた後、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２５ｍｇ；収率３５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (br.s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.34, 8.42 Hz, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 3H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.24 (dt, J = 1.80, 7.80 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.57 Hz, 2H), 6.48 (br.s, 2H), 5.48 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.39 Hz, 1H), 3.91 - 4.00 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 2.32, 14.77 Hz, 1H), 2.51 - 2.58 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 338.
実施例２０３
２−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
６−クロロピリダジン−３−アミン（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．３２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、およびジクロロ１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのアセトニトリルおよび２ｍＬの水の混合物を、マイクロ波の下、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.30, 7.78 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 1.69, 7.07, 8.37 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.85 - 6.94 (m, 2H), 6.74 (s, 2H).LCMS M/Z (M+H) 188.
実施例２０４
２−（６−（メチルアミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリダジン−３−イル）カルバマート
６−クロロピリダジン−３−アミン（１．００ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬの１，４−ジオキサンに、触媒量のジメチルアミノピリジンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．５３ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。アセトニトリルおよびさらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを添加した。８０℃で１８時間後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、モノ保護アミンおよびビス保護アミンを得た。混合物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、これに炭酸カリウム（２００ｍｇ）を添加した。ＬＣＭＳによってビス保護材料が認められなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を真空中で濃縮し、次の工程で粗生成物のまま使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリダジン−３−イル）（メチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリダジン−３−イル）カルバマート（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのテトラヒドロフランに、水素化ナトリウム（油中６０％、０．０３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後にヨードメタン（０．１２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル／塩化アンモニウム（飽和水溶液）で抽出し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリダジン−３−イル）（メチル）カルバマート（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬの１，４−ジオキサンに、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）、および水（５０μＬ）を添加した。混合物を窒素でパージし、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル（ｓｉｌｉｃａｔ ｇｅｌ）クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
工程４：２−（６−（メチルアミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）カルバマート（０．０４８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレンに、過剰量のトリフルオロ酢酸を添加した。０．５時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）との間で分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (br.s., 1H), 8.10 (d, J = 9.63 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.63 Hz, 1H), 6.84 - 6.95 (m, 2H), 2.91 (d, J = 5.04 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 202.
実施例２０５
Ｎ−（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド
Figure 0006847844
工程１：Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）アセトアミド
６−クロロピリダジン−３−アミン（０．２０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの塩化メチレンに、過剰量の無水酢酸、ピリジン、および触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した。３日後、酢酸エチルを添加し、固体を濾過して表題化合物を白色固体（１８７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７２．
工程２：Ｎ−（６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびジクロロ１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのアセトニトリルおよび２ｍＬの水の混合物を、マイクロ波の下、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって２回精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.45 (d, J = 3.37 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 1.56, 8.04 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.56, 8.30 Hz, 1H), 6.74 - 7.08 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).LCMS M/Z (M+H) 230.
実施例２０６
２−（６−アミノ−５−フェニルピリダジン−３−イル）−６−フルオロフェノール
Figure 0006847844
工程１：６−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン−３−アミン
６−クロロ−４−フェニルピリダジン−３−アミン（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２８５８９２５に記載のように調製）、（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／水（１４ｍＬ、６／１）の混合物を、１１０℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物をショートセライトパッドで濾過した。濾液をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよび石油エーテルで溶離）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率９５％）を淡緑色油状物として得た。
工程２：２−（６−アミノ−５−フェニルピリダジン−３−イル）−６−フルオロフェノール
６−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン−３−アミン（２８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍＬ）の溶液に、三臭化ホウ素（１ｍＬ）を−７８℃で添加した。添加後、混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、メタノール（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水／０．１％塩酸で溶離）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率１６．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.35-7.19 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 1H); LCMS M/Z (M+H) 282.
実施例２０７
２−（６−アミノ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：メチル３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−カルボキシラート
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのメタノールに、ＸａｎＰｈｏｓ ｐｒｅｃａｔ Ｇ３（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．９７ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物から排気し、一酸化炭素で充填し戻した後、７０℃で撹拌した。１８時間後、混合物を、セライトを用いて真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物および出発物質の混合物を得た。
工程２：２−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）プロパン−２−オール
メチル３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−カルボキシラート（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのテトラヒドロフランに、−７８℃でメチルマグネシウムクロリドの３Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．２７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分割した。得られた混合物を抽出し、有機層をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
工程３：２−（６−アミノ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
２−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．０１４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）、および水（７５μＬ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 (s, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.16 - 7.29 (m, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 1.57 (s, 6H).LCMS M/Z (M+H) 246.
実施例２０８
２−（６−アミノ−５−（ベンジルスルホニル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：４−（ベンジルチオ）−６−クロロピリダジン−３−アミン
フェニルメタンチオール（０．２９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのアセトニトリルに、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（０．４０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で加熱した。１８時間後、反応混合物を、セライトを用いて真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、親化合物（２２０ｍｇ）を得た。
工程２：４−（ベンジルスルホニル）−６−クロロピリダジン−３−アミン
４−（ベンジルスルホニル）−６−クロロピリダジン−３−アミン（０．２２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン／メタノールの１／１混合物に、出発物質の残存が認められなくなるまで（ＬＣＭＳによって決定した場合）、過剰量のオキソン水溶液を添加した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水で抽出し、有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）による精製によって表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
工程３：２−（６−アミノ−５−（ベンジルスルホニル）ピリダジン−３−イル）フェノール
４−（ベンジルスルホニル）−６−クロロピリダジン−３−アミン（０．０１７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含む１．５ｍＬの１，４−ジオキサンに、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）、および水（７５μＬ）を添加した。混合物を窒素でパージし、９０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 - 7.85 (m, 1H), 7.21 - 7.39 (m, 6H), 7.18 (br.s., 2H), 6.94 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H).LCMS M/Z (M+H) 342.
実施例２０９
２−（６−アミノ−５−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：６−クロロ−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（３０４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５１３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／水（３０ｍＬ／５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で５時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩酸水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。分離した水層を炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（３５０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。
工程２：２−（６−アミノ−５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
６−クロロ−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（３５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６５０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４６１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル／水（５ｍＬ／５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下、１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２２％）を黄色油状物として得た。
工程３：２−（６−アミノ−５−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）フェノール
２−（６−アミノ−５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および１０％水酸化パラジウム（２０ｍｇ）炭素を含むメタノール（２０ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間水素化した（１５ｐｓｉ）。混合物をショートセライトパッドで濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水／０．１％塩酸で溶離）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.05-1.87 (m, 4H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.59-1.38 (m, 5H); LCMS M/Z (M+H) 270.
以下の化合物を、実施例２０９に類似の様式で調製した。
Figure 0006847844
実施例２１５
２−（６−アミノ−５−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩
Figure 0006847844
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２５２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３９２４５に記載のように調製）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１．７７ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物をベンゼンと共に２回濃縮し、次いで、エーテルと共に濃縮した。残存溶媒を真空中で除去して、表題化合物（２０７ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br.s., 2 H), 8.43 (br.s., 2 H), 8.21 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.31 (m, 2 H), 7.06 (dd, J = 0.7, 8.3 Hz, 1 H), 6.99 - 6.91 (m, 1 H), 3.76 - 3.58 (m, 2 H), 3.34 (qd, J = 5.9, 11.7 Hz, 2 H), 3.28 - 3.18 (m, 1 H), 2.48 - 2.38 (m, 1 H), 1.97 (qd, J = 7.9, 13.0 Hz, 1 H).LCMS M/Z (M+H) 257.
実施例２１６
２−（６−アミノ−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール２，２，２−トリフルオロアセタート
Figure 0006847844
パイレックス（登録商標）バイアル中で、２−（６−アミノ−５−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９４０６８３に記載のように調製）を、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．１３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．５ｍＬ、１３．２５ｍｍｏｌ）で希釈した。溶液を６５℃で１２時間加熱した。次いで、反応物を、６Ｍ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）にて周囲温度で１２時間処理した。粗混合物を濃縮し、残渣を、塩化メチレンを用いてシリカゲル上に置き、次いで、シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離）および逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／水酸化アンモニウムで溶離）によって精製した。生成物の画分をプールし、凍結乾燥させて、２−（６−アミノ−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール２，２，２−トリフルオロアセタート（１２ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７１．
実施例２１７
２−（６−アミノ−５−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、２−（６−アミノ−５−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９４０６８３に記載のように調製）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１１２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド（３５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。粗生成物を、シリカゲルと共に真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶離）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、次いで、凍結乾燥させて、２−（６−アミノ−５−（１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（６９ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (br.s., 1 H), 7.86 - 7.76 (m, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 7.66 - 7.48 (m, 3 H), 7.30 - 7.19 (m, 1 H), 6.96 - 6.84 (m, 2 H), 6.71 (s, 2 H), 3.68 (dd, J = 7.0, 9.9 Hz, 1 H), 3.48 - 3.23 (m, 4 H), 2.28 - 2.15 (m, 1 H), 2.04 - 1.90 (m, 1 H).LCMS M/Z (M+H) 397.
実施例２１８
２−（６−アミノ−５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：２−（６−アミノ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９２５６８５のために使用した様式に類似の様式でｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートから調製）を含むメタノールの溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（０．１６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、固体残渣を高真空に供して、表題化合物（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７１．
工程２：２−（６−アミノ−５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール２，２，２−トリフルオロアセタート
２−（６−アミノ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール二塩酸塩（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、ベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールに再度溶解させ、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製した。純粋な画分をプールし、凍結し、凍結乾燥させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (br.s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 5H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.00-3.03 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 361.
実施例２１９
２−（６−アミノ−５−（１−トシルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた２−（６−アミノ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール二塩酸塩（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３８４９１に記載のように調製）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を塩化メチレンに溶解させ、予めコンディショニングを行ったシリカカラム（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）に注入した。純粋な画分をプールし、真空中で濃縮して、残渣を得た。これをアセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.27 - 7.14 (m, 1 H), 6.83 - 6.95 (m, 2 H), 6.63 (s, 2 H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.57 (t, J = 10.9 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.13 - 2.36 (m, 2 H), 1.74 - 2.03 (m, 4 H).LCMS M/Z (M+H) 425.
実施例２２０および２２１
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−カルボキシラート
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（０．１５５ｇ、０．７４３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−カルボキシラート（０．２４５ｇ、０．７３０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１０２８ｇ、０．７４３６ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れた。反応容器を窒素でパージした。ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８５９ｇ、０．０７４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素気流で脱気後、密閉し、９５℃で１６時間撹拌した。有機上清を減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分をプールし、真空中で濃縮して、表題化合物（０．１５ｇ、０．４４５３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、クロリドパターン）３３７／３３９．
工程２：４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル）−６−クロロピリダジン−３−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させ、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（０．９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌後、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）２３７／２３９．
工程３：１−（３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−イル）エタノン
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−３−イル）−６−クロロピリダジン−３−アミン二塩酸塩（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に無水酢酸（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（０．０９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）２７９／２８１．
工程４：１−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−イル）エタノン
１−（３−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−イル）エタノン（０．０９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０６２ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９９ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０３０ｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れ、その管を窒素でパージした。ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素気流で脱気し、９５℃で１６時間撹拌した。有機上清を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５７．
工程５：１−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン（２異性体）
１−（３−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−イル）エタノンをメタノール：酢酸エチル（１ｍＬ：１ｍＬ）に溶解させた。パラジウム担持チャコール（５％湿気添加）を添加し、反応容器を密閉し、反応容器を密閉し、真空／水素サイクルを使用して水素雰囲気下においた。反応混合物を１６時間撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル（ｓｉｌｉｃ ｇｅｌ）クロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。第１の溶離ピーク：実施例２２０（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）（立体化学の任意の割り当て）、収率１１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (br.s., 1H), 7.96 (dd, J = 1.22, 8.30 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 1H), 6.81 - 6.93 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 4.50 - 4.60 (m, 1H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 3.11 - 3.27 (m, 1H), 2.04 - 2.08 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 2.00 (m, 1H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 1.56 - 1.85 (m, 4H) LCMS M/Z (M+H) 339.第２の溶離ピーク：実施例２２１（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（立体化学の任意の割り当て）、収率１９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 1H), 6.84 - 6.96 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 4.57 (t, J = 7.57 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.38 - 2.47 (m, 1H), 2.19 - 2.33 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.61 - 1.99 (m, 5H), 1.45 - 1.58 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 339.
実施例２２２
２−（６−アミノ−５−（１−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
 工程１：２−（６−アミノ−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを使用して実施例Ｇ０２９２５６８５に記載のように調製）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（１．０８ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌後、減圧下で蒸発させた。固体を高真空下で２時間乾燥させて、表題化合物（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６９．０
工程２：２−（６−アミノ−５−（１−トシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
２−（６−アミノ−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール二塩酸塩（８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で４５分間撹拌した。粗反応混合物をシリカ上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分を真空中で濃縮した。固体残渣をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１８％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.64 (s, 1 H), 7.78 - 7.94 (m, 2 H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.72 - 7.03 (m, 2 H), 6.51 (s, 2 H), 5.94 (br.s., 1 H), 3.66 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 3.26 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.45 - 2.48 (m, 2 H), 2.29 - 2.46 (s, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 423.
実施例２２３
２−（６−アミノ−５−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
２−（６−アミノ−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３８８９０に記載のように調製）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に（ブロモメチル）ベンゼン（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン、メタノール、および水酸化アンモニウムで溶離）によって精製した。純粋な画分を真空中で濃縮し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1 H), 7.77 - 8.02 (m, 2 H), 7.29 - 7.41 (m, 3 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 6.79 - 6.98 (m, 2 H), 6.47 (s, 3 H), 6.05 (br.s., 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.11 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.45 (br.s., 2 H).LCMS M/Z (M+H) 359.
実施例２２４
Figure 0006847844
工程１：２−（６−アミノ−５−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
２−（６−アミノ−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール二塩酸塩（９９．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３８８９０に従って調製）をテトラヒドロフランに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで６０℃で撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をその後の反応で粗生成物として使用した。
工程２：２−（６−アミノ−５−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
２−（６−アミノ−５−（１−（フェニルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールの粗残渣をテトラヒドロフラン：メタノール：酢酸エチル（１：１：１）に溶解させ、パラジウム担持チャコール（５％、湿性）を添加した（１００ｍｇ）。反応フラスコをセプタムで栓をし、真空／水素サイクル（３×）を使用して水素雰囲気下に置き、水素雰囲気下で１６時間激しく撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して表題化合物を得た。これをアセトニトリルおよび水から凍結乾燥させた（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、２７％）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１１．
実施例２２５および２２６
２−（６−アミノ−５−（（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−イル）フェノールおよびｃｉｓ−２−（６−アミノ−５−（（１，４−ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：６−クロロ−４−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（０．３６８８ｇ、１．７６９２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３９３ｍｇ、１．７６９２ｍｍｏｌ）（特許ＷＯ２００５０９２８６３号および同第２０１１０３２２７７号に見出される手順を使用して４−メチルシクロヘキサノンから調製）、およびリン酸カリウム（０．７５１１ｇ、３．５３８４ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れた。反応容器の雰囲気を窒素でパージした。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素気流で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。冷却後、有機上清を単離し、シリカ上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分の真空中での濃縮により、６−クロロ−４−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（０．２６４ｇ、１．１８０１ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２４．
工程４：２−（６−アミノ−５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
１−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（８１ｍｇ、０．３００３ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０４９７ｇ、０．３６０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９１３ｇ、０．６６０７ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０２３４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れた。反応容器の雰囲気を窒素でパージした。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素気流で脱気した。反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。これを、その後の反応で粗生成物として使用した。
工程５：２−（６−アミノ−５−（４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−イル）フェノール；２異性体
前の工程由来の粗残渣（２−（６−アミノ−５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させた。水酸化パラジウム（チャコール上に２０％）を添加した（２０ｍｇ）。反応容器から排気し、水素を複数回充填し戻した。不均一な混合物を４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノールで溶離）によって２つの親化合物が得られ、これらを任意に割り当てた。早い方の溶離画分：２−（６−アミノ−５−（（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１２．００ｍｇ、４２．３４μｍｏｌ、２工程で収率３．５％）として任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (dt, J = 1.95, 7.69 Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 1.97-1.99 (m, 1H), 1.64-1.85 (m, 4H), 1.38-1.62 (m, 4H), 1.12-1.21 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.35 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 284.遅い方の溶離画分：２−（６−アミノ−５−（（１，４−ｃｉｓ）−４−メチルシクロヘキシル）ピリダジン−３−イル）フェノール（３７．００ｍｇ、１３０．５μｍｏｌ、２工程で収率１１％）として任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.21-7.25 (dt, J = 1.95 Hz, 7.96 Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 2.52-2.61 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 4H), 1.48-1.59 (m, 4H), 1.06-1.11 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.35 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 284.
実施例２２７
１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（０．５３２３ｇ、２．５５３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．９８７ｇ、３．１９２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．０８４１ｇ、５．１０７２ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れ、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させた。管を密閉し、窒素雰囲気下においた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０６６ｇ、０．１７８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。有機上清を単離し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製した。純粋な画分をプールし、真空中で濃縮して、表題化合物（０．４５ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１０．９．
工程２：６−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）に溶解させ、撹拌し、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、１．４５ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、表題化合物（０．４３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１１／２１３．
工程３：１−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
６−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に無水酢酸（０．０９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（０．１７５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５３／２５５
工程４：１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１７５ｍｇ、０．６９２５ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１１４６ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９１４ｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０４６９ｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れ、その管を窒素でパージした。ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で脱気した。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。有機上清を単離し、シリカ上に浸透させ、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分を真空中で濃縮して、表題化合物（０．０９７ｇ、０．３１２５ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１１．
工程５：１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
マグネチックスターラーバーを備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中で、１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１：１：１のメタノール：酢酸エチル：テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた。パラジウム担持チャコール（５％、湿性）を添加し（９０ｍｇ）、反応容器を密閉し、真空／水素サイクルを使用して水素雰囲気下においた。反応混合物を１６時間撹拌後、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（ｓｉｌｉｃ ｇｅｌ）クロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分を真空中で濃縮し、アセトニトリル／水から凍結乾燥させて、表題化合物（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.34, 7.93 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H), 6.75 (br.s, 2H), 4.57 (d, J = 13.18 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.67 Hz, 1H), 3.08-3.25 (m, 1H), 2.81-2.97 (m, 1H), 2.54-2.70 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.69 (dd, J =3.78, 12.09 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 4.15, 12.21 Hz, 1H).LCMS M/Z (M+H) 313.
実施例２２８
２−（６−アミノ−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：６−クロロ−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン
２−（６−アミノ−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール二塩酸塩（１８９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３９６７５に従って調製）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（０．０８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２８８．９．
工程２：２−（６−アミノ−５−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
６−クロロ−４−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン（８９ｍｇ、０．３０８２ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０４２５ｇ、０．３０８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４２６ｇ、０．３０８２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れ、窒素でパージした。ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）を添加し、容器を窒素で脱気し、９５℃で１６時間撹拌した。有機上清をシリカ上に浸透させ、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（０．０８８ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４６．９．
工程３：２−（６−アミノ−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
１：１：１の（メタノール：酢酸エチル：テトラヒドロフラン、総量３ｍＬ）に溶解させた２−（６−アミノ−５−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、パラジウム担持チャコール（５％負荷、湿性）を添加した。容器を、真空／水素サイクルを使用して水素雰囲気下に置き、１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1 H), 8.07 - 7.82 (m, 2 H), 7.30 - 7.11 (m, 1 H), 6.97 - 6.80 (m, 2 H), 6.74 (s, 2 H), 3.73 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.92 - 2.80 (m, 2 H), 2.78 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.05 - 1.96 (m, 1 H), 1.96 - 1.87 (m, 1 H), 1.90 - 1.70 (m, 2 H).LCMS M/Z (M+H) 349.
実施例２２９
１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
Figure 0006847844
工程１：１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
２−（６−アミノ−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール二塩酸塩（０．１２３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３９６７５に従って調製）をジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）に溶解させ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（０．１１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物（０．０９５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５５．
工程２：１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン
１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよびメタノールに溶解させ、パラジウム（チャコール上に５％、５５ｍｇ）を添加した。反応容器を、真空／水素サイクルを使用して水素雰囲気下に置き、１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。純粋な画分をプールし、真空中で濃縮し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥させて、表題化合物（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1 H), 7.99 - 7.92 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.29 - 7.17 (m, 1 H), 6.96 - 6.84 (m, 2 H), 6.74 (s, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 5.15 - 4.28 (m, 4 H), 2.99 - 2.80 (m, 1 H), 1.85 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.76 - 1.52 (m, 2 H), 1.35 (s, 6 H).LCMS M/Z (M+H) 357.
実施例２３０
Figure 0006847844
工程１：６−クロロ−４−フェニルピリダジン−３−アミン
フェニルボロン酸（３８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９．５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を使い捨ての反応管に入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の４サイクルを使用して脱気した。反応物を１００℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（３５５ｍｇ；収率７２％）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０６．
工程２：２−（６−アミノ−５−フェニルピリダジン−３−イル）−４−フルオロフェノール
６−クロロ−４−フェニルピリダジン−３−アミン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０８５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．３１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、および水（０．１ｍＬ）をバイアルに入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の３サイクルを使用して脱気した。反応物を９０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空下で除去した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。表題化合物を淡褐色固体として得た（６７ｍｇ；収率６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 3.17, 10.50 Hz, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.49 - 7.60 (m, 3H), 7.09 (dt, J = 3.05, 8.48 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.13, 9.03 Hz, 1H), 6.55 (br.s, 2H).LCMS M/Z (M+H) 282.
以下の化合物を、実施例２３０に類似の様式で調製した。
Figure 0006847844
実施例２３３
２−（６−アミノ−５−フェニルピリダジン−３−イル）−３−フルオロフェノール
Figure 0006847844
工程１：６−クロロ−４−フェニルピリダジン−３−アミン
フェニルボロン酸（３８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９．５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）を使い捨ての反応管に入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の４サイクルを使用して脱気した。反応物を１００℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。表題化合物をベージュ色の固体として得た（３５５ｍｇ；収率７２％）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２０６．
工程２：６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン−３−アミン
（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（０．０９３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−フェニルピリダジン−３−アミン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、および水（０．１ｍＬ）を使い捨ての反応管に入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の３サイクルを使用して脱気した。反応物を１００℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。表題化合物をベージュ色の固体として得た（１０５ｍｇ；収率９７％）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９６．
工程３：２−（６−アミノ−５−フェニルピリダジン−３−イル）−３−フルオロフェノール
−７８℃の６−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−フェニルピリダジン−３−アミン（１０５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（３．５ｍＬ）の溶液に、三臭化ホウ素溶液（塩化メチレン中１Ｍ）（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温した。室温で３時間後、反応物を水でクエンチし、所望の生成物を酢酸エチル（３回繰り返す）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。表題化合物を淡褐色固体として得た（７４ｍｇ；収率７４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (br.s., 1H), 7.41 - 7.69 (m, 6H), 7.26 (q, J = 7.60 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.55, 11.23 Hz, 1H), 6.49 (br.s., 2H).LCMS M/Z (M+H) 282.
実施例２３４
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 0006847844
工程２：３−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−クロロピリダジン−４−カルボキサミド
フェニルメタンアミン（０．３１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびジメチルアセトアミド（４ｍＬ）をバイアルに入れた。反応物を、一酸化炭素の連続流下（反応混合物中にバブリング）、１００℃で加熱し、２時間後に反応物を室温に冷却した。粗混合物を次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６３．
工程２：３−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−クロロピリダジン−４−カルボキサミドの粗混合物に、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１５８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０３２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、および水（０．１５ｍＬ）を添加した。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の３サイクルを使用して脱気した。反応物を１００℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製した。表題化合物を黄色固体として得た（４３ｍｇ；収率１４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 9.59 (t, J = 5.74 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.34, 8.18 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 4H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 4.53 (d, J = 5.86 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H) 321.
実施例２３５
３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 0006847844
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン（０．７６７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６６ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を使い捨ての反応管に入れた。上部の空間を窒素でフラッシュし、反応混合物を、真空および窒素補充の３サイクルを使用して脱気した。反応物を、一酸化炭素の連続流下（反応混合物中にバブリング）、８５℃で加熱し、９０分後に反応物を室温に冷却した。上部の空間を窒素でフラッシュし、次いで、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．３９７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ）、および水（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、真空および窒素補充の３サイクルを使用して脱気し、１００℃で加熱した。３時間後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、所望の生成物を酢酸エチル（３回繰り返す）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。所望の生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１６ｍｇ、収率３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 9.24 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.59, 7.93 Hz, 1H), 7.36 (br.s, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 3H), 7.16 - 7.21 (m, 3H), 6.93 - 6.99 (m, 2H), 3.05 (sxt, J = 4.00 Hz, 1H), 2.13 - 2.21 (m, 1H), 1.34 - 1.42 (m, 1H), 1.25 - 1.33 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 347.
実施例２３６
（ｒａｃ）−２−（６−アミノ−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：トリブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタンナン
２，３−ジヒドロフラン（０．４２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。ペンタン中のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、３．４９ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下して添加した。無色から黄色への変色が観察された。反応混合物を０℃に加温し、その温度で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。トリブチルクロロスタンナン（１．９３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して添加し、その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に加温し、揮発物を減圧下で除去して表題化合物を粗残渣として得た。これを次の工程で直接使用した。
工程２：６−クロロ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリダジン−３−アミン
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（０．４６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化リチウム（０．１４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後にトリブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタンナン（１．２１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素気流を使用して脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密閉し、９０℃に一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）との間で分配した。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製して、表題化合物を得た（０．３６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
工程３：２−（６−アミノ−５−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
６−クロロ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（３６７ｍｇ、１．８５７１ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．３０７４ｇ、２．２２８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５１３３ｇ、３．７１４２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．１４４８ｇ、０．１８５７ｍｍｏｌ）を密閉可能な管に入れた。反応容器を窒素でパージした。ジオキサン（５ｍｌ）および水（１．２ｍｌ）を添加し、反応混合物を窒素で脱気した。反応容器を密閉し、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に置き、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノールで溶離）によって精製して表題化合物を得た。
工程４：（ｒａｃ）−２−（６−アミノ−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
２−（６−アミノ−５−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールをメタノール：酢酸エチル：テトラヒドロフラン（１：１：１）に溶解させ、パラジウム（チャコール上の５％）を添加し（８０ｍｇ）、混合物を、真空／水素ガスサイクルを使用して水素雰囲気下においた。４時間の撹拌後、混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルおよびメタノールで溶離）によって精製した。アセトニトリルおよび水からの凍結乾燥により、表題化合物を得た（０．０９９ｇ、０．３８４８ｍｍｏｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 - 7.89 (m, 1H), 7.07 - 7.29 (m, 1H), 6.79 - 6.95 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 4.90 (t, J = 6.96 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 5.74, 7.63 Hz, 1H), 3.68 - 4.02 (m, 1H), 2.28 - 2.48 (m, 1H), 1.78 - 2.13 (m, 2H), 1.49 - 1.76 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 258.
以下の化合物を、実施例２３６に類似の様式で調製した。
Figure 0006847844
２−（６−アミノ−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールを、その各鏡像異性体（実施例２３８および２３９）に分離した
Figure 0006847844
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤカラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例２３８：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.90 (ddd, J = 7.5, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.86 (dt, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.64 (ddt, J = 12.1, 7.8, 6.7 Hz, 1H).LCMS M/Z (M+H) 258.
実施例２３９：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.86 (dt, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.82 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H).LCMS M/Z (M+H) 258.
２−（６−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールを、その各鏡像異性体（実施例２４０および２４１）に分離した。
２−（６−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３−イル）フェノールの鏡像異性体１および鏡像異性体２
Figure 0006847844
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムを使用したＳＦＣクロマトグラフィ（二酸化炭素およびメタノール、０．１％水酸化アンモニウムでの溶離）によって分離した。
実施例２４０：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.10 (dt, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.28 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 272.
実施例２４１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.83 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 1H), 3.59 (td, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 3H), 1.54 - 1.29 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 272.
２−（６−アミノ−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３−イル）フェノールを、その各ジアステレオマーおよび鏡像異性体（実施例２４２、２４３、および２４４）に分離した。
２−（６−アミノ−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
実施例２４２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.17 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.72 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.21 (td, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H).LCMS M/Z (M+H) 301.
２−（６−アミノ−５−（（ｔｒａｎｓ−２，６）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３−イル）フェノールの鏡像異性体１および鏡像異性体２
Figure 0006847844
実施例２４３：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 6.34 (s, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.38 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 12.1, 10.1 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6H).LCMS M/Z (M+H) 301.
実施例２４４：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.17 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 1H), 6.98 - 6.77 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.21 (td, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 12.0, 3.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H).LCMS M/Z (M+H) 301.
実施例２４５
２−（６−アミノ−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌後、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（０．５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を７０℃で１２時間加熱した。冷却後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチルを含む石油エーテルで溶離）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、５１％）を淡赤色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２０５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／水（１０ｍＬ、１：１）の混合物を、マイクロ波条件下、１００℃で３０分間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗表題化合物（４００ｍｇ、８６％）を褐色油状物として得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程３：２−（６−アミノ−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、塩酸（酢酸エチル中４Ｎ、３．５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌後、真空中で濃縮して、粗表題化合物を塩酸塩として得た（２００ｍｇ、６７％）。粗材料の一部（５０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水／水酸化アンモニウムで溶離）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.15 -2.03 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 287.
実施例２４６
２−（６−アミノ−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール
Figure 0006847844
２−（６−アミノ−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３８７６３に記載のように調製）およびホルムアルデヒド（１ｍＬ、３０％水溶液）を含む塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水／０．１％水酸化アンモニウムで溶離）によって精製して、表題化合物（７ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 4H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 301.
実施例２４７
１−（３−（（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 0006847844
２−（６−アミノ−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル）フェノール塩酸塩（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３８７６３に記載のように調製）およびトリエチルアミン（７９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル／水／０．１％水酸化アンモニウムで溶離）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 2H).LCMS M/Z (M+Na) 351.
実施例２４８
Ｎ−（１５−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド２，２，２トリフルオロアセタート
Figure 0006847844
密閉可能な管に、２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（０．０６６２ｇ、０．２４４１ｍｍｏｌ）（実施例Ｇ０２９３８８８１に記載のように調製）および１７−オキソ−２１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザヘニコサン−１−酸（１００ｍｇ、０．２０３４ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を入れ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（０．０６３４ｍＬ、０．４０６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール３−オキシドヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０９２６ｇ、０．２４４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。溶液を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶離）によって精製した。純粋な生成物を含む画分を凍結し、凍結乾燥させて、表題化合物（７３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）７４５．
実施例２４９
Ｎ−（１５−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）−６−カルボキサミド−Ｘ−ローダミン
Figure 0006847844
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１５−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）カルバマート２，２，２−トリフルオロアセタート
使い捨ての反応管に、２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（６８ｍｇ、０．２４８８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−５−アザイコサン−２０−酸（１００ｍｇ、０．２７３７ｍｍｏｌ）、およびスターラーバーを入れ、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８６ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１１４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配で溶離）によって精製した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の無定形固体（７０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）６１９．
工程２：１−アミノ−１５−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オン
使い捨ての管に、ｔｅｒｔ−ブチル（１５−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）カルバマート２，２，２−トリフルオロアセタート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３ｍＬ）を入れた後、ジオキサン中塩化水素（４Ｎ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌後、溶媒を真空中で除去した。残渣をジオキサンから凍結乾燥させて、表題化合物を無定形固体（定量的収率）として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５１９．
工程３：Ｎ−（１５−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）−６−カルボキサミド−Ｘ−ローダミン 使い捨ての反応管に、１−アミノ−１５−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オン二塩酸塩（２３ｍｇ ０．０３９５ｍｍｏｌ）、６−カルボキシ−Ｘ−ローダミン，スクシンイミジルエステル（５ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）、およびスターラーバーを入れ、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１４ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で７２時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配で溶離）によって精製した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物を濃紫色の無定形固体（３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋２Ｈ／２）５１８．
実施例２５０
生物学的アッセイ
ＢＲＧ１に対する代表的な化合物の阻害活性を、公知の方法または以下のアッセイプロトコルを使用して評価することができる。
ＢＲＧ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ−ＢＲＧ１（Ａ１４４８−Ｓ１５７５；Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ Ｐ５１５３２；ｍｈｈｈｈｈｈｇｓｌｖｐｒ＼ｇｓＡＥＫＬＳＰＮＰＰ ＮＬＴＫＫＭＫＫＩＶＤＡＶＩＫＹＫＤＳＳＳＧＲＱＬＳＥＶＦＩＱＬＰＳＲＫＥＬＰＥＹＹＥＬＩＲＫＰＶＤＦＫＫＩＫＥＲＩＲＮＨＫＹＲＳＬＮＤＬＥＫＤＶＭＬＬＣＱＮＡＱＴＦＮＬＥＧＳＬＩＹＥＤＳＩＶＬＱＳＶＦＴＳＶＲＱＫＩＥＫＥＤＤＳＥＧＥＥＳ 配列番号１）をクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＢＲＧ１の結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化小分子リガンド（実施例２４８）と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下、Ｈｉｓ−ＢＲＧ１（４ｎＭ最終）をビオチン化リガンド（４０ｎＭ最終）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と合わせた。室温で２０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４ Ａｎｔｉ−６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔＴＭストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＲ１３０−１００）との混合物を、最終濃度が０．２ｎＭの抗体および５０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣにそれぞれ添加した。６０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。上記の実施例２４８の化合物およびＢＲＧ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイは本発明のさらなる実施形態を示す。
ＢＲＭに対する代表的な化合物の阻害活性を、公知の方法または以下のアッセイプロトコルを使用して評価することができる。
ＢＲＭ ＳＭ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
ヒスチジンエピトープタグ化ＢＲＭ（イソ型２）ブロモドメイン１３７７−１４８６（Ｓ１３７７−Ｑ１４８６；Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ Ｐ５１５３１−２；ｍｈｈｈｈｈｈｇｓｌｖｐｒ＼ｇｓＳＰＮＰＰＫＬＴＫＱＭＮＡＩＩＤＴＶＩＮＹＫＤＳＳＧＲＱＬＳＥＶＦＩＱＬＰＳＲＫＥＬＰＥＹＹＥＬＩＲＫＰＶＤＦＫＫＩＫＥＲＩＲＮＨＫＹＲＳＬＧＤＬＥＫＤＶＭＬＬＣＨＮＡＱＴＦＮＬＥＧＳＱＩＹＥＤＳＩＶＬＱＳＶＦＫＳＡＲＱ 配列番号２）をクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＢＲＭ−ＢＤの結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化小分子リガンド（実施例２４８）と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下、Ｈｉｓ−ＢＲＭ−ＢＤ（０．３ｎＭ最終）をビオチン化リガンド（３０ｎＭ最終）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と合わせた。室温で２０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４ Ａｎｔｉ−６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔＴＭストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＲ１３０−１００）との混合物を、最終濃度が０．２ｎＭの抗体および５０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣにそれぞれ添加した。６０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。上記の実施例２４８の化合物およびＢＲＭ ＳＭ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイは本発明のさらなる実施形態を示す。
ＰＢ１に対する代表的な化合物の阻害活性を、公知の方法または以下のアッセイプロトコルを使用して評価することができる。
ポリブロモドメイン−１ ブロモドメイン−５（ＰＢ１−ＢＤ５）ＳＭ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
ヒスチジン−Ｆｌａｇ−ＰＢ１−ＢＤ５ブロモドメイン６４５−７６６（Ｓ６４５−Ｄ７６６；Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ Ｑ８６Ｕ８６；ｍｈｈｈｈｈｈａｓｄｙｋｄｄｄｄｋｇｓｌｖｐｒ＼ｇｓＳＧＩＳＰＫＫＳＫＹＭＴＰＭＱＱＫＬＮＥＶＹＥＡＶＫＮＹＴＤＫＲＧＲＲＬＳＡＩＦＬＲＬＰＳＲＳＥＬＰＤＹＹＬＴＩＫＫＰＭＤＭＥＫＩＲＳＨＭＭＡＮＫＹＱＤＩＤＳＭＶＥＤＦＶＭＭＦＮＮＡＣＴＹＮＥＰＥＳＬＩＹＫＤＡＬＶＬＨＫＶＬＬＥＴＲＲＤＬＥＧＤ 配列番号３）をクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＰＢ１−ＢＤ５−ＢＤの結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化小分子リガンド（実施例２４８）と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下、Ｈｉｓ−Ｆｌａｇ−ＰＢ１−ＢＤ５−ＢＤ（１ｎＭ最終）をビオチン化リガンド（３０ｎＭ最終）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と合わせた。室温で２０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４ Ａｎｔｉ−６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔＴＭストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＲ１３０−１００）との混合物を、最終濃度が０．２ｎＭの抗体および５０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣにそれぞれ添加した。６０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形フィットを使用してＩＣ５０を算出した。上記の実施例２４８の化合物およびＰＢ１−ＢＤ５ ＳＭ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイは本発明のさらなる実施形態を示す。
３つの上記アッセイ由来の代表的な式（Ｉ）の化合物のデータを、以下の表に提供する。
Figure 0006847844
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多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 0006847844
の化合物またはその塩であって、式中、
Ｒ １ は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ １〜３ アルキル、およびＣ １〜３ アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ３ は、ＨまたはＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ４ は、−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（０） ２ Ｒ ｂ 、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ からなる群から選択され；
各Ｒ ｂ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒ ｃ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒ ｄ から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲ ｃ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜３ アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ ｄ は、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ−Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｅ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ 、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒ ｅ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ−Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｅ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｅ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ １〜３ アルキル）−からなる群から独立して選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、２−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェノールでも、２−（６−（メチルアミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールでもないことを条件とする、
化合物またはその塩。
（項目２）
Ｒ １ は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された２−ヒドロキシフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ は、１つまたは複数のフルオロで任意選択的に置換された２−ヒドロキシフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ は、２−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ２−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ２−ヒドロキシフェニル、５−フルオロ２−ヒドロキシフェニル、または３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ２ は、Ｈ、メチル、またはアセチルであり；Ｒ ３ はＨである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ２ はＨであり、Ｒ ３ はＨである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ４ は、Ｒ ｃ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換された３〜１５員ヘテロシクリルである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ４ は、Ｈ、
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からなる群から選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ４ は、Ｒ ｃ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＮ結合３〜１５員ヘテロシクリルである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ４ は、
Figure 0006847844
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からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ４ は−Ｏ−Ｒ ｂ である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ４ は、
Figure 0006847844
からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ４ は−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ である、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ４ は、
Figure 0006847844
からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ４ は、−Ｒ ｂ および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ４ は、
Figure 0006847844
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からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ４ は、
Figure 0006847844
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からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ４ は、
Figure 0006847844
からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
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ならびにそれらの塩からなる群から選択される化合物である、項目１の化合物。
（項目２０）
化合物：
Figure 0006847844
 またはその塩。
（項目２１）
化合物：
Figure 0006847844
またはその塩。
（項目２２）
式（Ｉ）：
Figure 0006847844
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む薬学的組成物であって、式中、
Ｒ １ は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ １〜３ アルキル、およびＣ １〜３ アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ３ は、ＨまたはＣ １〜６ アルキルであり；
Ｒ ４ は、−Ｒ ｂ 、−Ｏ−Ｒ ｂ 、−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ 、−Ｓ（０） ２ Ｒ ｂ 、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ） ２ からなる群から選択され；
各Ｒ ｂ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒ ｃ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｃ 、−Ｓ−Ｒ ｃ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｃ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｃ 、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｃ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒ ｄ から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲ ｃ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜３ アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ ｄ は、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ−Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｅ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ 、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒ ｅ 、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｅ 、−Ｓ−Ｒ ｅ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｅ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｅ 、−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｅ からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｅ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ １〜３ アルキル）−からなる群から独立して選択される、
薬学的組成物。
（項目２３）
項目１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
（項目２４）
さらなる治療剤をさらに含む項目２２または２３に記載の組成物。
（項目２５）
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、項目２４に記載の組成物。
（項目２６）
動物におけるＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、および／またはＰＢ１媒介障害を処置する方法であって、項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
（項目２７）
前記障害ががんである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
前記がんがＢＲＧ１欠乏がんである、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記がんが、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、肝臓がん、子宮内膜がん、膵臓がん、皮膚がん、バーキットリンパ腫、または脳がんである、項目２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記がんが、肺がん（例えば、小細胞肺がん）、乳がん、白血病、および悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
医薬療法における使用のための、項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３３）
ＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、および／またはＰＢ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３４）
動物におけるＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、および／またはＰＢ１媒介障害の処置のための医薬を調製するための、項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目３５）
動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与することを含む、方法。
（項目３６）
前記細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
動物における細胞毒性剤に対するがん耐性の発生を遅延させるか防止する方法であって、項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与することを含む、方法。
（項目３８）
動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、該方法は、項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該がん治療を受けている動物に投与することを含み、該式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときの該がん治療に対する応答の持続時間が、該式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与しない該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法。
（項目３９）
個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を該個体に投与することを含む、方法。
（項目４０）
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびがん代謝のインヒビターから選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記細胞毒性剤がタキサンである、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記細胞毒性剤が白金製剤である、項目３９に記載の方法。
（項目４４）
前記細胞毒性剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、項目３９に記載の方法。
（項目４５）
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記細胞毒性剤がＲＡＦインヒビターである、項目３９に記載の方法。
（項目４７）
前記ＲＡＦインヒビターが、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記細胞毒性剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、項目３８に記載の方法。
（項目５０）
ＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１の阻害を必要とする動物においてＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１を阻害する方法であって、項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与することを含む、方法。
（項目５１）
ＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１を阻害するための、項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５２）
ＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１の阻害を必要とする動物においてＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１を阻害するための医薬を調製するための、項目１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

Claims (48)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006847844
     の化合物またはその塩であって、式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
    各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
    （Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択され；
    但し、式（Ｉ）の化合物は、２−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェノール、２−（６−（メチルアミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール、
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
    または
    Figure 0006847844
    ではないことを条件とする、
    化合物またはその塩。
  2. Ｒ１は、ハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換された２−ヒドロキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、１つまたは複数のフルオロで任意に置換された２−ヒドロキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、２−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ２−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ２−ヒドロキシフェニル、５−フルオロ２−ヒドロキシフェニル、または３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２は、Ｈ、メチル、またはアセチルであり；Ｒ３はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ４は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換された３〜１５員ヘテロシクリルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ４は、Ｈ、
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
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    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
     からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ４は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＮ結合３〜１５員ヘテロシクリルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ４は、
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
     からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ４は−Ｏ−Ｒｂである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ４は、
    Figure 0006847844
     からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ４は−Ｎ（Ｒｂ）２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ４は、
    Figure 0006847844
     からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ４は、−Ｒｂおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ４は、
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
     からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ４は、
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
     からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ４は、
    Figure 0006847844
     からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Figure 0006847844
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
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    Figure 0006847844
    Figure 0006847844
     またはそれらの塩からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  20. 化合物：
    Figure 0006847844
     またはその塩。
  21. 化合物：
    Figure 0006847844
     またはその塩。
  22. 式（Ｉ）：
    Figure 0006847844
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む薬学的組成物であって、式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
    各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）
    −Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択され、
    但し、該式（Ｉ）の化合物は、４−（６−アミノ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェノールではない、
    薬学的組成物。
  23. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、もしくは式（Ｉ）：
    Figure 0006847844
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む薬学的組成物であって、式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
    各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルから
    なる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択され、
    但し、式（Ｉ）の化合物は、２−（６−アミノピリダジン−３−イル）フェノール、２−（６−（メチルアミノ）ピリダジン−３−イル）フェノールまたは４−（６−アミノ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェノールではない、
    薬学的組成物。
  24. さらなる治療剤をさらに含む請求項２２または２３に記載の組成物。
  25. 前記さらなる治療剤が化学療法剤である、請求項２４に記載の組成物。
  26. 動物におけるＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、および／またはＰＢ１媒介障害を処置するための組成物であって、請求項１〜１９および２２のいずれか１項に記載の化合物、もしくは式（Ｉ）：
    Figure 0006847844
     の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含み、式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
    各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択される、
    組成物。
  27. 前記障害ががんである、請求項２６に記載の組成物。
  28. 前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユー
    イング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項２７に記載の組成物。
  29. 前記がんがＢＲＧ１欠乏がんである、請求項２７に記載の組成物。
  30. 前記がんが、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、卵巣がん、肝臓がん、子宮内膜がん、膵臓がん、皮膚がん、バーキットリンパ腫、または脳がんである、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
  31. 前記がんが、肺がん（例えば、小細胞肺がん）、乳がん、白血病、および悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）から選択される、請求項２７に記載の組成物。
  32. 医薬療法における使用のための、請求項１〜１９および２２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
  33. ＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、および／またはＰＢ１媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜１９および２２のいずれか１項に記載の化合物、もしくは式（Ｉ）：
    Figure 0006847844
     の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
    各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−
    Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択される、
    組成物。
  34. 動物におけるＢＲＧ１媒介障害、ＢＲＭ媒介障害、および／またはＰＢ１媒介障害の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１９および２２のいずれか１項に記載の化合物、もしくは式（Ｉ）：
    Figure 0006847844
     の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
    各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択される、
    使用。
  35. 個体におけるがんを処置するための組成物であって、請求項１〜１９および２２のいずれか１項に記載の化合物、もしくは式（Ｉ）：
    Figure 0006847844
     の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含み、該組成物が細胞毒性剤と共に投与されることを特徴とし、式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
    各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任
    意に置換され；
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択される、
    組成物。
  36. 前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびがん代謝のインヒビターから選択される、請求項３５に記載の組成物。
  37. 前記細胞毒性剤がタキサンである、請求項３５に記載の組成物。
  38. 前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項３７に記載の組成物。
  39. 前記細胞毒性剤が白金製剤である、請求項３５に記載の組成物。
  40. 前記細胞毒性剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項３５に記載の組成物。
  41. 前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項４０に記載の組成物。
  42. 前記細胞毒性剤がＲＡＦインヒビターである、請求項３５に記載の組成物。
  43. 前記ＲＡＦインヒビターが、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、請求項４２に記載の組成物。
  44. 前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、請求項４２に記載の組成物。
  45. 前記細胞毒性剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、請求項３５に記載の組成物。
  46. ＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１の阻害を必要とする動物においてＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１を阻害するための組成物であって、請求項１〜１９および２２のいずれか１項に記載の化合物、もしくは式（Ｉ）：
    Figure 0006847844
     の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含み、式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
    各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択される、
    組成物。
  47. ＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１を阻害するための、請求項１〜１９および２２のいずれか１項に記載の化合物、もしくは式（Ｉ）：
    Figure 0006847844
     の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
    各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択される、
    組成物。
  48. ＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１の阻害を必要とする動物においてＢＲＧ１、ＢＲＭ、および／またはＰＢ１を阻害するための医薬を調製するための、請求項１〜１９および２２のいずれか１項に記載の化合物、もしくは式（Ｉ）：
    Figure 0006847844
     の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシで置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
    各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルの各々は、Ｒｄから独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、任意のＣ
    １〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリル、および３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
    各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）−からなる群から独立して選択される、
    使用。
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