WO2024002375A1 - 一种用作smarca2/4抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

一种用作smarca2/4抑制剂的化合物及其应用 Download PDF

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WO2024002375A1
WO2024002375A1 PCT/CN2023/105427 CN2023105427W WO2024002375A1 WO 2024002375 A1 WO2024002375 A1 WO 2024002375A1 CN 2023105427 W CN2023105427 W CN 2023105427W WO 2024002375 A1 WO2024002375 A1 WO 2024002375A1
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PCT/CN2023/105427
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徐福明
陈文敏
袁航
高志刚
李晓光
王康华
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甘李药业股份有限公司
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, and specifically relates to a compound used as a SMARCA2/4 inhibitor and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be used to treat diseases caused by SMARCA2/4 mutation or deletion.
  • SMARCA2/4 is an important subunit of the SWI/SNF chromatin remodeling complex, also known as the BAF complex.
  • Chromatin is the carrier of eukaryotic genetic information. It is composed of DNA and nucleosomes and is usually in a highly dense state. When genes at specific sites need to be transcribed, chromatin changes from a dense to a loose state, a process that requires the participation of chromatin remodeling complexes.
  • the chromatin remodeling complex uses the energy of ATP hydrolysis to reposition, assemble, migrate and reorganize nucleosomes, changing the chromatin structure, thereby changing the "accessibility" of transcription factors and cellular proteins to local DNA.
  • chromatin remodeling factors When the chromatin structure becomes looser under the action of chromatin remodeling factors, the accessibility of RNA polymerase II, transcription factors, etc. to chromatin DNA is increased, thereby initiating gene transcription; on the contrary, when the chromatin structure becomes looser, When dense, the accessibility of RNA polymerase II and transcription factors to chromatin DNA is weakened, thereby inhibiting the transcription of related genes.
  • chromatin remodeling plays an important role in the processes of eukaryotic DNA replication, transcription, recombination and DNA repair, thereby controlling cell proliferation, division and maturation.
  • SWI/SNF can alter chromatin deassembly and replacement of nucleosome stabilizing proteins, thereby regulating gene expression.
  • SMARCA4 (encoding BRG1 protein) and SMARCA2 (encoding BRM protein) are two mutually exclusive catalytic subunits that constitute the SWI/SNF complex. They have 75% homology at the protein level, and both have ATPase activity and provide staining. The energy of qualitative reshaping.
  • the ATP-dependent chromatin remodeling activity of SMARCA2 or SMARCA4 is essential, mainly involved in double-strand break and nucleotide excision repair, and plays an important role in double-strand damage repair. Therefore, SMARCA mutations can lead to irreversible or inappropriate repair of DNA damage, constituting a driving factor in tumor occurrence and development.
  • SMARCA2 and SMARCA4 are ATP hydrolases, their functions are different, and their mutation spectrum in malignant tumors is also significantly different, and co-mutations are rare.
  • SMARCA2 deletion is relatively rare and can occur in rhabdoid tumors, esophageal cancer, bladder cancer, and gastric cancer;
  • SMARCA4 is one of the genes frequently mutated in malignant tumors, and is found in ovarian clear cell carcinoma, renal cancer, hematological tumors, and medulloblastoma. Common in tumors, but usually not associated with SMARCA2 mutations. In most SMARCA4-deficient tumors, SMARCA2 is upregulated to supplement the loss of SMARCA4 function.
  • SMARCA4 makes cell proliferation more dependent on its alternative ATPase SMARCA2, making these tumor cells susceptible to SMARCA2 loss.
  • Selective inhibition of SMARCA2 activity proven therapeutic SMARCA4 mutations are an effective way for cancer cells to grow, a relationship known as synthetic lethality.
  • knockdown of SMARCA2 protein expression using RNAi inhibited the growth of SMARCA4 mutant lung cancer tumors.
  • SMARCA protein is a multi-domain protein. In addition to the conserved ATPase catalytic domain, it also contains a bromodomain, which can help the complex bind to specific sites on chromatin by recognizing acetylated residues in histone "tails". Most of the SMARCA2 inhibitors currently under development target the bromodomain, and a few studies target the core ATPase catalytic domain. Although studies have found that the synthetic lethal effect of SMARCA2 and SMARCA4 can be achieved by knocking out SMARCA2 by RNAi or inhibiting ATPase activity, small molecule inhibitors targeting the bromodomain cannot effectively inhibit tumor cell proliferation.
  • the SMARCA2 target contains a bromodomain that is easy to be a drug target but does not play a major role and an ATPase domain that plays a major role but is difficult to be a drug target.
  • This structural feature makes it easier to develop drugs that target SMARCA2. More difficult.
  • SMARCA2/4 and PB1 serve as the SWI/SNF chromatin remodeling complex and together constitute the VIII bromodomain.
  • PFI-3(1) developed by Pfizer and GSK binds to the active pocket of the VIII bromodomain by replacing four conserved water molecules.
  • this compound did not show good selectivity for SMARCA2/4/PB1.
  • it did not show obvious inhibitory activity in 148 types of cancer cells.
  • the chemical stability of acetylene connected to the tertiary amine of this compound is poor, which limits its exposure time in cells (Current Opinion in Chemical Biology, 2016, 33, 58-66; 10.1021/acs.jmedchem ;6b0001210.1021/acs.jmedchem.0c01242).
  • Luo's research group discovered a new SMARCA2 inhibitor through high-throughput screening. Although it shows good selectivity for SMARCA2, its pK D value still needs to be improved. (Acta Pharmacol. Sin. 2018, 39, 1544–1552.).
  • the present invention provides a novel compound used as an inhibitor of SMARCA2/4, which has been verified to be more effective than existing compounds.
  • the novel inhibitor compounds provided by the present invention have higher inhibitory activity.
  • the present invention provides a compound having the structural formula shown in formula IA or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Cy 1 is a saturated or unsaturated cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted with one or more groups each independently selected from the group consisting of halogen, cyano, haloalkyl, haloalkoxy, alkyl, hydroxy, amino and alkylamino , saturated or unsaturated heterocycloalkyl containing heteroatoms selected from N, O and S, aryl, or heteroaryl containing heteroatoms selected from N, O and S substituted;
  • Cy 1 Is unsubstituted or each independently selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl, amino and C 1 -C 6 alkyl Saturated or unsaturated 3-10-membered cycloalkyl substituted by one or more amino groups, saturated or unsaturated 3-10-membered cycloalkyl containing 1-3 hetero
  • R is Wavy lines represent connection points
  • R a is CR aa or N
  • R f is selected from C(R aa ) 2 , CO, O, S and NR aa ;
  • W 1 and W 2 are each independently CR aa or N;
  • R b , R c , R d , and Re is independently selected from C(R aa ) 2 , CO, O, S, and NR aa ;
  • R aa is independently selected from H, deuterium, halogen, alkyl, deuterated alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, Aryl group, heteroaryl group, -N(R g ) 2 , cyano group, -C(O)-N(R g ) 2 , -S(O)-N(R g ) 2 , -S(O) 2 -N(R g ) 2 , -OR g , -SR g , -OC(O)-R g , -C(O)-R g , -C(O)-OR g , -S(O)-R g , -S(O) 2 -R g , -N(R g )-C(O)-R g , -N(R g )-S
  • m1, m2, m3, and m4 are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;
  • R 1 is selected from H, deuterium atom, halogen, alkyl, deuterated alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -N(R g ) 2 , cyano group, -C(O)-N(R g ) 2 , -S(O)-N(R g ) 2 , -S(O) 2 -N(R g ) 2 , -OR g , -SR g , -OC(O)-R g , -C(O)-R g , -C(O)-OR g , -S(O)-R g , -S(O) 2 -R g , -N(R g )-C(O)-R g , -N(R g )-S(O)-R
  • R g is independently selected from H, deuterium, halogen, alkyl, deuterated alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyl, hydroxyl Alkyl, -C(O)- Alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, benzyloxycarbonyl (Cbz), wherein optionally, the alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently selected from halogen, alkyl, heteroalkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro , one of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxyl (-COOH), alkylamino
  • Cy 1 is an aryl or heteroaryl group substituted with hydroxyl, amino or alkylamino, and optionally each independently substituted with a substituent selected from: halogen, cyano, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, and C 1 -C 6 alkyl; preferably, Cy 1 is a 6-10-membered aryl group or contains 1-3 members independently selected from N, O and A 5-10-membered heteroaryl group of the heteroatom of S, the 6-10-membered aryl group and the 5-10-membered heteroaryl group are substituted by hydroxyl, amino or alkylamino, and optionally each is independently selected from the following Substituent substitution: halogen, cyano, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, and C 1 -C 6 alkyl; preferably, Cy 1 is phenyl or contains 1 to 3 of each 5
  • R 1 is selected from H, deuterium atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 deuterated alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkyne group, C 1 -C 6 alkoxy group, 3 to 15 membered cycloalkyl group, 3 to 15 membered heterocycloalkyl group, 6 to 14 membered aryl group, and 5 to 14 membered heteroaryl group, wherein, the 3 to 15 membered heteroaryl group 15-membered cycloalkyl and 3 to 15 Each membered heterocycloalkyl group is independently a monocyclic, condensed ring, bridged ring, or spirocyclic group, and the 6- to 14-membered aryl group and the 5- to 14-membered heteroaryl group are each independently a monocyclic or condensed ring group.
  • the 3- to 15-membered heterocycloalkyl group and the 5- to 14-membered heteroaryl group each independently contain 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms each independently selected from N, O, and S
  • R aa is independently selected from H, deuterium atom, halogen, hydroxyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, cyano, nitro, benzyloxycarbonyl (Cbz), carboxyl (-COOH), NH(CO)R g , acetoxy (AcO) and -N ( Rg ) 2 , wherein optionally, the C 1 -C 3 alkyl and C 1 -C 3 alkoxy groups are each independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 Heteroalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, hydroxyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, cyano, nitro, C 3 -C 6
  • R g is independently selected from H, deuterium atom, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 heteroalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 2 -C 3 alkenyl, C 2 -C 3 alkynyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, -C(O)-C 1 -C 3 alkyl, phenyl , C 5 -C 6 heteroaryl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 3 -C 6 heterocycloalkyl, wherein optionally, the C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 Heteroalkyl, C 2 -C 3 alkenyl, C 2 -C 3 alkynyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclyl
  • Cy 1 is an aryl or heteroaryl group, and the aryl and heteroaryl groups are substituted by at least one hydroxyl, amino, or alkylamino group, and optionally substituted by one or more groups independently selected from the following: Halogen, cyano, haloalkyl, haloalkoxy, alkyl and alkoxy; preferably, Cy 1 is a 6-10 membered aryl group, or contains 1-3 heteroatoms each independently selected from N, O and S 5-10 membered heteroaryl, the 6-10 aryl or heteroaryl is substituted by at least one hydroxyl, amino, or alkylamino, and optionally substituted by one or more groups independently selected from the following: Halogen, cyano, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • R 1 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy and C 1 - C 6 hydroxyalkyl; or, R 1 is an unsubstituted or substituted 3 to 15- membered cycloalkyl group; Cycloalkyl, the 3 to 15-membered cycloalkyl and 3 to 15-membered heterocycloalkyl are each independently a monocyclic, fused ring, bridged ring, or spirocyclic group; or R 1 is unsubstituted or substituted Phenyl, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered aryl group, the 8- to 10-membered aryl group is a monocyclic or condensed ring group; or, R 1 has 1-3 independently selected from N, O and An un
  • Each occurrence of R g is independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl Oxygen, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, 3-15 membered cycloalkyl or 3-15 membered heterocycloalkyl; preferably, each time R g appears, it is independently H, C 1 -C 3 alkyl base, C 2 -C 3 alkenyl, C 2 -C 3 alkynyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 3 -C 8 ring Alkyl or C 3 -C 8 heterocycloalkyl, and
  • Cy 1 is phenyl or 5-6 membered heteroaryl, and the phenyl and 5-6 membered heteroaryl are substituted by at least one hydroxyl, amino, or alkylamino, and optionally by one or more independent Substituted with a group selected from: halogen, cyano, haloalkyl, haloalkoxy, alkyl and alkoxy; preferably Cy 1 is phenyl or 5-6 yuan heteroaryl, the phenyl or heteroaryl is substituted by at least one hydroxyl group, and optionally substituted by one or more groups independently selected from the following groups: halogen, cyano group, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy are preferably optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of: F, Cl, Br, cyano, tris Fluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1 -C 3 alky
  • R 1 is selected from H, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoxy and C 1 - C 4 hydroxyalkyl; or R 1 is an unsubstituted or substituted 3 to 15-membered cycloalkyl group, or R 1 is a 3 to 15-membered heteroatom with 1-2 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • Cycloalkyl, the 3 to 15-membered cycloalkyl and 3 to 15-membered heterocycloalkyl are each independently a monocyclic, fused ring or spirocyclic group; or R 1 is unsubstituted or substituted phenyl, or Substituted or unsubstituted 10-membered aryl group, the 10-membered aryl group is a fused ring group; or, R 1 is a substituted or unsubstituted 5 having 1-2 heteroatoms independently selected from N, O and S to a 6-membered heteroaryl group, or R 1 is an unsubstituted or substituted 8- to 10-membered heteroaryl group having 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S, the 8- to 10-membered heteroaryl group is a fused ring group; wherein, the substituted 3- to 15-membered cycloalkyl, 3- to 15-membered heterocycloalkyl,
  • R 2 and R 3 are each independently H, or C 1 -C 6 alkyl; preferably R 2 and R 3 are each independently H, or C 1 -C 3 alkyl; preferably R 2 and R 3 are each independently It's H.
  • the compound has the structure shown in formula II,
  • R 1 is defined in any one of claims 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 is an unsubstituted or substituted 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or 11-membered cycloalkyl group, or R 1 has 1-2 independently selected from N, O and S 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11-membered heterocycloalkyl of heteroatoms, the cycloalkyl and heterocycloalkyl are each independently a monocyclic, condensed ring or spirocyclic group; Or R 1 is an unsubstituted or substituted phenyl group, or a substituted or unsubstituted 10-membered aryl group, and the 10-membered aryl group is a fused ring group; or R 1 is a group having 1-2 independently selected from N, Unsubstituted or substituted 5- to 6-membered heteroaryl with heteroatoms of O and S, or R 1 is an unsubstituted or substituted 8- to 10-membered heteroaryl with 1-2 heteroatoms independently selected from N, O, and S He
  • R 1 is unsubstituted or substituted 4-membered monocyclic alkyl, 5-membered monocyclic alkyl, 6-membered monocyclic alkyl, 7-membered spirocycloalkyl, 8-membered spirocycloalkyl, 9-membered spirocycle Alkyl, 10-membered spirocycloalkyl, 11-membered spirocycloalkyl, 8-membered fused-ring cycloalkyl, 9-membered fused-ring cycloalkyl, or 10-membered fused-ring cycloalkyl; or R 1 has 1- 2 unsubstituted or substituted heteroatoms independently selected from N, O and S, 4-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5-membered monocyclic heterocycloalkyl, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl, 7-membered spirocycle Heterocycloal
  • R 1 is H, -CH 3 , or -C 4 H 9 ;
  • R1 is selected from the following groups optionally substituted by one or more substituents:
  • n, m' and n' are independently 1 or 2 each time they appear;
  • the one or more substituents are each independently selected from Cl, Br, F, I, oxo group, carboxyl group, hydroxyl group, C 1 -C 3 alkyl group, C 1 -C 3 hydroxyalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, cyano, nitro, benzyloxycarbonyl (Cbz), carboxyl (- COOH), acetoxy (AcO), benzyl (Bn), tert-butoxycarbonyl (Boc), -(CO)H, -NH(CO)-C 1 -C 3 alkyl, containing one nitrogen atom 5- 8-membered heterocycloalkyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); preferably, each is independently selected from Cl, Br, F, I, oxo, hydroxy
  • R 1 is selected from the following groups optionally substituted by one or more substituents:
  • n is independently selected from 1 or 2 each time they appear;
  • the one or more substituents are each independently selected from Cl, Br, F, I, oxo group, carboxyl group, hydroxyl group, C 1 -C 3 alkyl group, C 1 -C 3 hydroxyalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, cyano, nitro, benzyloxycarbonyl (Cbz), carboxyl (- COOH), acetoxy (AcO), benzyl (Bn), tert-butoxycarbonyl (Boc), -(CO)H, -NH(CO)-C 1 -C 3 alkyl, containing one nitrogen atom 5- 8-membered heterocycloalkyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); preferably, each is independently selected from Cl, Br, F, I, oxo, hydroxy
  • Each occurrence of R 4 is independently selected from H, Cl, Br, F, I, oxo, carboxyl, hydroxyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, cyano, nitro, benzyloxycarbonyl (Cbz), carboxyl (- COOH), acetoxy (AcO), benzyl (Bn), tert-butoxycarbonyl (Boc), -(CO)H, -NH(CO)-C 1 -C 3 alkyl, containing one nitrogen atom 5- 8-membered heterocycloalkyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); preferably, R 4 each time it appears is independently H, F, Cl, Br, I, -OH, ox
  • R 5 is independently selected from H, Cl, Br, F, I, carboxyl, hydroxyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 alkoxy , C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy, amino, C 1 -C 3 alkylamino, cyano, nitro, benzyloxycarbonyl (Cbz), carboxyl (-COOH), acetyl Oxygen (AcO), benzyl (Bn), tert-butoxycarbonyl (Boc), -(CO)H, -NH(CO)-C 1 -C 3 alkyl, 5-8 membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom Alkyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); R 5 each time it appears is independently H, C 1 -C 3 alkyl, acetoxy (AcO
  • the compound is selected from the following compounds:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which is characterized in that it contains an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of any of the compounds described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition described above in the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases or conditions mediated by SMARCA2/4.
  • the disease or condition mediated by SMARCA2/4 is cancer; preferably, the cancer is lung cancer, cervical cancer and/or breast cancer.
  • the present invention also provides any compound described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition described above, which is used to treat or prevent diseases or conditions mediated by SMARCA2/4; preferably the disease Or the condition is cancer, preferably the cancer is lung cancer, cervical cancer and/or breast cancer.
  • the present invention also provides methods for treating or preventing diseases or conditions mediated by SMARCA2/4, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of any of the compounds described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above
  • the pharmaceutical composition preferably the disease or condition is cancer, preferably the cancer is lung cancer, cervical cancer and/or breast cancer.
  • the compounds described in the present invention include their stereoisomers, isotopic labels, solvates, polymorphs or prodrugs.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including water compound form. In general, solvated and unsolvated forms are equivalent to each other and are included within the scope of the present invention. Solved forms are generally equivalent to the unsolvated forms and are intended to be included within the scope of this invention. Certain compounds of the present invention may exist in polymorphic or amorphous forms. In general, all physical forms are equivalent for the applications contemplated by this invention and are intended to be included within the scope of this invention.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereoisomers isomer, (D)-isomer, (L)-isomer, atropisomer (or can also be called rotamer), etc., and their racemic mixtures and other mixtures, such as enantiomers Conformationally or diastereomerically enriched mixtures, all such mixtures are within the scope of the present invention.
  • Optically active pure forms can be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral starting materials or chiral reagents.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 (e.g. 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbon atoms, more preferably an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl base, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • alkyl The group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituent may be independently selected from H atoms, D atoms, halogens, alkyl groups. , alkoxy, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl substituted by one or more substituents.
  • heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more -CH2 -s are substituted with heteroatoms selected from NH, O and S or one or more -CH-s are substituted with N atoms; wherein Alkyl is as defined above; heteroalkyl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, said substituents being preferably independently optionally selected from H atoms , one or more of D atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl substituted by substituents.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), where alkyl or cycloalkyl is as defined herein.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from H atoms, D atoms, halogens, alkyl groups, alkoxy groups , substituted by one or more substituents of haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl.
  • alkenyl refers to an alkyl compound containing a carbon-carbon double bond in the molecule, where alkyl is as defined above.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from hydrogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups, halogens, haloalkyl groups, hydroxyl groups, Substituted with one or more substituents of hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl.
  • alkynyl refers to an alkyl compound containing a carbon-carbon triple bond in the molecule, where alkyl is as defined above.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from hydrogen atoms, alkyl groups, alkoxy groups, halogens, haloalkyl groups, hydroxyl groups, Substituted with one or more substituents of hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or multicyclic cyclic hydrocarbon substituent, which includes, for example, monocyclic, fused, bridged or spirocyclic groups.
  • a cycloalkyl ring may contain 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 8 (eg 3, 4, 5, 6, 7 and 8) carbon atoms, more preferably 4 to 7 carbon atoms .
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene base, cyclooctyl, etc.
  • Cycloalkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, which substituents are preferably independently selected from the group consisting of hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, Substituted with one or more substituents from alkoxy, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl.
  • heterocycloalkyl refers to a non-aromatic cyclic group in which one or more atoms constituting the ring are heteroatoms and the remainder are carbons.
  • the heteroatoms include but are not limited to nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, etc.
  • Preferred heterocycloalkyl groups are 3-10 membered saturated heterocycloalkyl groups.
  • a heterocycloalkyl group may be monocyclic ("monocyclic heterocycloalkyl"), or a bicyclic, tricyclic or higher heterocyclic system, which may include and Cyclic (fused), bridged (bridged) or spiro ring systems (e.g., bicyclic ring systems ("bicyclic heterocycloalkyl").
  • Heterocycloalkyl bicyclic ring systems can be in one or include one or more heteroatoms in both rings; and are saturated.
  • Heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, epoxypropanyl, thietanyl, oxa cyclobutyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyranyl, or isomers and stereoisomers thereof.
  • Heterocycloalkyl may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably independently optionally selected from hydrogen atoms, halogens, alkyl Substituted with one or more substituents of base, alkoxy, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (fused polycyclic is a ring that shares adjacent pairs of carbon atoms) group having a conjugated ⁇ electron system, preferably 6 to 10 members , such as phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring includes an aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is an aryl ring.
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably independently selected from the group consisting of hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, alkyl groups, Substituted with one or more substituents of oxygen, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (fused polycyclic is a ring that shares adjacent pairs of carbon atoms) group having a conjugated ⁇ electron system, preferably 6 to 10 members , such as phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring includes an aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is an aryl ring.
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably independently selected from the group consisting of hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, alkyl groups, Substituted with one or more substituents of oxygen, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl.
  • heteroaryl refers to a group containing 1 to 4 (e.g., 1, 2, 3, and 4) heteroatoms, 5 to 14 A heteroaromatic system of ring atoms in which the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 yuan (such as 5, 6, 7, 8, 9 or 10 yuan), more preferably 5 yuan or 6 yuan, such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkyl pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc.
  • the heteroaryl ring includes a heteroaryl group as described above fused to an aryl, heterocycloalkyl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring.
  • Heteroaryl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, which substituents are preferably independently selected from the group consisting of hydrogen atoms, halogens, alkyl groups, Substituted with one or more substituents from alkoxy, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where alkyl is as defined above.
  • monocyclic refers to a monocyclic group having one ring within it. Monocyclic rings may be saturated or partially saturated.
  • bridged ring refers to a polycyclic ring system sharing two or more carbon atoms, which can be divided into bicyclic bridged rings and polycyclic bridged rings.
  • the former is composed of two alicyclic rings sharing more than two carbon atoms; the latter is a bridged ring composed of more than three rings.
  • spiro ring refers to a polycyclic ring system in which two rings share one carbon atom (called a spiro atom).
  • fused ring refers to a polycyclic structure formed by two or more cyclic structures sharing two adjacent ring atoms with each other (ie, sharing one bond).
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more hydroxyl groups, where alkyl is as defined above.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • amino refers to -NH2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO2 .
  • target protein refers to proteins and peptides having any biological function or activity including structural, regulatory, hormonal, enzymatic, genetic, immune, contractile, storage, transport and signal transduction.
  • target proteins include structural proteins, receptors, enzymes, cell surface proteins, proteins associated with integrated functions of the cell, including proteins involved in: catalytic activity, aromatase activity, motor activity, helical activity Enzyme activity, metabolic processes (anabolism and catabolism), antioxidant activity, proteolysis, biosynthesis, proteins with kinase activity, oxidoreductase activity, transferase activity, hydrolase activity, lyase activity, isomerase activity , ligase activity, enzyme regulatory factor activity, signal transduction factor activity, structural molecule activity, binding activity (protein, lipid carbohydrate), receptor activity, cell motility, membrane fusion, cell communication, biological process regulation, development , cell differentiation, stimulus response, behavioral proteins, cell adhesion proteins, white matter involved in cell death, Proteins involved in transport (including protein transport),
  • the proteins include proteins from eukaryotes and prokaryotes, including microorganisms, viruses, fungi, and parasites, as well as numerous others, including humans, microorganisms, viruses, fungi, and Parasites, other animals including domestic animals, microorganisms used as targets for antibiotics and other antimicrobials, plants, even viruses, and many others.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance can but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance does or does not occur.
  • optionally substituted cyclopropyl means that the cyclopropyl group may but need not be substituted, and this description includes both the case where the cyclopropyl group is substituted and the case where the cyclopropyl group is unsubstituted.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, are independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and the person skilled in the art is able to determine possible or impossible substitutions without undue effort (either experimentally or theoretically).
  • salts means a compound that can be converted by conventional methods into a corresponding salt that is chemically or physically compatible with the other ingredients constituting a pharmaceutical dosage form and is physiologically compatible with the receptor.
  • the salts may be acidic and/or basic salts of the compound with inorganic and/or organic acids and/or with inorganic and/or organic bases, also including zwitterion salts (inner salts), and also including quaternary ammonium salts, for example Alkylammonium salt. These salts can be obtained directly from the final isolation and purification of the compounds. It can also be obtained by appropriately mixing the compound of the present invention or its stereoisomer or solvate with a certain amount of acid or base.
  • the salt is preferably a water-soluble pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salt.
  • examples are amino acids with inorganic acids (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid) or with organic acids (such as acetic acid). , oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid), or salts formed by using other methods traditional in the art (such as ion exchange methods).
  • composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration to an organism of the compounds of the present application.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may include one or more pharmaceutically acceptable salts, antioxidants, aqueous and non-aqueous carriers, and/or adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents.
  • the "pharmaceutical composition" of the present invention may also be administered to a patient or subject in need of such treatment in any suitable mode of administration, such as oral, parenteral, rectal, pulmonary or topical administration.
  • the pharmaceutical composition can be made into oral preparations, such as oral solid preparations, such as tablets, capsules, pills, granules, etc.; or oral liquid preparations, such as oral solutions, oral mixtures, etc. Suspensions, syrups, etc.
  • the pharmaceutical preparations may also contain suitable fillers, binders, disintegrants, lubricants, etc.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to those excipients that have no obvious irritating effect on the organism and do not impair the biological activity and performance of the active compound.
  • Suitable excipients are well known to those skilled in the art, for example carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, liposomes, polymers Material micelles or inorganic nanocarriers, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into any pharmaceutically acceptable dosage form for oral, nasal, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal and/or parenteral administration, for example, It can be formulated as tablets, dragees, capsules, pills, solutions, suspensions, syrups, injections, suppositories, inhalers or sprays.
  • an effective amount refers to an amount of an active ingredient (such as a compound) that when administered to a subject to treat a disease or at least one clinical symptom of a disease or disorder is sufficient to affect the response to the disease, This treatment of a disorder or symptom.
  • a “therapeutically effective amount” may vary with the compound, the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the severity of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated and/or the condition to be treated. varies depending on the subject's weight. The appropriate amount in any given situation may be apparent to one of skill in the art, or may be determined by routine experimentation.
  • a “therapeutically effective amount” is at least one compound disclosed herein and/or at least one stereoisomer thereof and/or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof to "treat” (as described above Definition) An amount effective for the subject's disease or disorder.
  • a “therapeutically effective amount” refers to the total amount of the combination effective to treat the disease, disorder or condition.
  • the starting raw materials, chemical reagents, and solvents used in this disclosure are all commercially available and purchased from Anaiji Chemical, Shanghai Bid Pharmaceutical, Beijing Inokai, Jiangsu Aikang, Sinopharm Group, Beijing Bailingwei, and Yunnan Xinlan King and other companies.
  • the structures of the compounds synthesized in this application were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • Mass spectrometry was measured by Waters Acquity Plus device implementation.
  • HPLC preparation was performed using Waters 2489 equipment.
  • the medium pressure rapid preparative chromatograph is COMBIFLASH NEXTGEN 300+.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Silica gel 60 thin layer chromatography silica gel plate (aluminum plate, containing fluorescence).
  • Silica gel (100-200 mesh, 200-300 mesh) used in silica gel thin layer chromatography was purchased from Inokai.
  • the reaction progress in the embodiment is detected by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the developing agent used for monitoring the reaction and the eluent used for purifying the compound by column chromatography include: petroleum ether/ethyl acetate system, dichloromethane /methanol system.
  • compound 1 (100 mg, 1.0 eq), 4-ethynylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (120 mg, 1.2 eq), triethylamine (98 mg, 2.0 eq), iodide Cuprous (9mg, 0.1eq) and bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (34mg, 0.1eq) were dissolved in N,N-dimethylformamide (2mL), and the temperature was raised to 115°C for reaction. 4h. After the reaction was completed, the mixture was purified by preparative liquid phase to obtain 1a as a white solid (102 mg, 63%).
  • compound 1a (100mg, 1.0eq), (2-hydroxyphenyl)boronic acid (123mg, 3.0eq), potassium carbonate (123mg, 3.0eq), and methanesulfonic acid (2-dicyclohexylphosphine)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl Palladium(II)(2'-amino-1,1'-biphenyl)(2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)(27mg,0.1eq) dissolved in water/1,4-dioxane 1:5 (0.4ml/2ml), raise the temperature to 80°C and stir overnight. The resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative liquid phase to obtain 1b as a white solid (38 mg, 32%).
  • compound 1 (100mg, 1.0eq), 3-ethynylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (112mg, 1.2eq), triethylamine (97mg, 2.0eq), iodide Cuprous (9mg, 0.1eq) and bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (34mg, 0.1eq) were dissolved in N,N-dimethylformamide (2mL), and the temperature was raised to 115°C for reaction. 4h. After the reaction was completed, the mixture was purified by preparative liquid phase to obtain 2a as a white solid (77 mg, 49%).
  • compound 2a (70mg, 1.0eq), (2-hydroxyphenyl)boronic acid (89.73mg, 3.0eq), potassium carbonate (89.91mg, 3.0eq), and methane sulfonic acid (2- Dicyclohexylphosphine)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) (2'-amino-1,1'-biphenyl -2-yl)palladium(II) (27mg, 0.1eq) was dissolved in water/1,4-dioxane 1:5 (0.4ml/2ml), and stirred at 80°C overnight. The resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative liquid phase to afford 2b as a white solid (27 mg, 32%).
  • compound 1 (100mg, 1.0eq), 3-ethynylazetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (104mg, 1.2eq), triethylamine (97mg, 2.0eq) , copper iodide (9mg, 0.1eq) and 1,1'-bis(diphenylphosphine)palladium ferrocene(II) dichloride (34mg, 0.1eq) were dissolved in N,N-dimethylmethane In amide (2 mL), the temperature was raised to 115°C and reacted for 4 hours. After the reaction was completed, the mixture was purified by preparative liquid phase to obtain 3a as a white solid (60 mg, 80%).
  • water/1,4-dioxane 1:5 (0.4/2 ml)
  • the resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative liquid phase to afford 3b as a white solid (40 mg, 28%).
  • compound 1a (128mg, 1.0eq), 6-ethynyl-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester (163mg, 1.2eq), triethyl Amine (124 mg, 2.0 eq), copper iodide (12 mg, 0.1 eq) and bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (41 mg, 0.1 eq) were dissolved in N,N-dimethylformamide (2 mL), the temperature was raised to 115°C and reacted for 4 hours. After the reaction was completed, the mixture was purified by preparative liquid phase to obtain 4a as a white solid (120 mg, 56%).
  • compound 4a 80 mg, 1.0 eq
  • (2-hydroxyphenyl)boronic acid 95 mg, 3.0 eq
  • potassium carbonate 95 mg, 3.0 eq
  • the resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative liquid phase to afford 4b as a white solid (30 mg, 32%).
  • compound 1a (100mg, 1.0eq), 7-ethynyl-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester (144mg, 1.2eq), triethyl Amine (97 mg, 2.0 eq), copper iodide (9 mg, 0.1 eq) and bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (34 mg, 0.1 eq) were dissolved in N,N-dimethylformamide (2 mL), the temperature was raised to 115°C and reacted for 4 hours. After the reaction was completed, the mixture was purified by preparative liquid phase to obtain 5a as a white solid (157 mg, 86%).
  • the resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative liquid phase to afford 5b as a white solid (30 mg, 28%).
  • compound 1 (60 mg, 1.0 eq), 9-ethynyl-3-azaspiro[5.5]undecane-3-carboxylic acid tert-butyl ester (96 mg, 1.2 eq), tris Ethylamine (58.26mg, 2.0eq), copper iodide (5mg, 0.1eq) and bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (20mg, 0.1eq) were dissolved in N,N-dimethyl In formamide (2 mL), the temperature was raised to 115°C and reacted for 4 hours. After the reaction was completed, the mixture was purified by preparative liquid phase to obtain 6a as a white solid (84 mg, 72%).
  • compound 6a (65 mg, 1.0 eq), (2-hydroxyphenyl)boronic acid (66 mg, 3.0 eq), potassium carbonate (67 mg, 3.0 eq), and methane sulfonic acid (2-bicyclo Hexylphosphine)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) (2'-amino-1,1'-biphenyl-2 -Palladium (II) (15 mg, 0.1 eq) was dissolved in water/1,4-dioxane 1:5 (0.4 ml/2 ml), and stirred at 80°C overnight. The resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative liquid phase to obtain 6b as a white solid (33 mg, 44%).
  • compound 1 (200mg, 1eq), 3-ethynylpyridine (118mg, 1.2eq), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (67mg, 0.1eq), iodide Cuprous (18mg, 0.1eq) and triethylamine (194mg, 2eq) were dissolved in N,N-dimethylformamide (2ml). The temperature was raised to 115°C and reacted for 4 hours. After the reaction was completed, the mixture was purified by preparative liquid phase to obtain target compound 8a (18 mg, 8%).
  • compound 1 (200mg, 1eq), ethynyltrimethylsilane (113mg, 1.2eq), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (67mg, 0.1eq) , copper iodide (18mg, 0.1eq), triethylamine (194mg, 2eq) were dissolved in N,N-dimethylformamide (2ml). The temperature was raised to 115°C and reacted for 4 hours. After the reaction was completed, the mixture was purified by preparative liquid phase to obtain target compound 9a (20 mg, 6%).
  • compound 1 (100 mg, 1.0 eq), 2-ethynyl-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylic acid tert-butyl ester (143.55 mg, 1.2 eq), triethyl Amine (97.09mg, 2.0eq), copper iodide (9.14mg, 0.1eq) and bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (33.67mg, 0.1eq) were dissolved in N,N-dimethyl into methyl formamide (2 mL), and the temperature was raised to 115°C for 4 h. After the reaction was completed, the mixture was purified by preparative liquid phase to obtain 10a as a white solid (157 mg, 86%).
  • water/1,4-dioxane 1:5 (0.4 ml/2 ml)
  • stirred at 80°C overnight The resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative liquid phase to obtain 10b as a white solid (30 mg, 26%).
  • compound 1 Under nitrogen protection, compound 1 (50.0mg, 1.0eq), 5-ethynyl-1H-indole (41mg, 1.2eq), triethylamine (49mg, 2.0eq), copper iodide (5mg , 0.1eq) and bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (17mg, 0.1eq) were dissolved in N,N-dimethylformamide (2mL), and the temperature was raised to 115°C and reacted for 4h. After the reaction was completed, the mixture was purified by preparative liquid phase to obtain 11a as a white solid (48 mg, 74%).
  • compound 11a (50.0mg, 1.0eq), (2-hydroxyphenyl)boronic acid (77mg, 3.0eq), potassium carbonate (77mg, 3.0eq), and methane sulfonic acid (2-di Cyclohexylphosphine)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) (2'-amino-1,1'-biphenyl- 2-yl)palladium (II) (17 mg, 0.1 eq) was dissolved in water/1,4-dioxane 1:5 (0.4 ml/2 ml), and stirred at 80°C overnight. The resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative liquid phase to obtain 11b as a white solid (12 mg, 20%).
  • Step 1 Synthesis of 4-bromo-6-iodopyridazin-3-amine and 4,6-dibromopyridazin-3-amine
  • Step 1 Synthesis of 8-methylene-1,4-dioxaspiro[4.5]decane (intermediate 12a)
  • Step 2 Synthesis of 1,1-dichloro-8,11-dioxadiazole [3.2.4 7 .2 4 ] tridecane-2-one (intermediate 12b)
  • Step 3 Synthesis of 8,11-dioxaspiro[3.2.4 7 .2 4 ]tridecane-2-one (intermediate 12c)
  • Step 4 Synthesis of 2-methyl-8,11-dioxaspiro[3.2.4 7 .2 4 ]tridecane (intermediate 12d)
  • Step 5 Synthesis of: (8,11-dioxaspiro[3.2.47.24]tridecan-2-yl)methanol (intermediate 12e)
  • Step 8 Synthesis of 2-(5-((8,11-dioxabispiro[3.2.47.24]tridecan-2-yl)ethynyl)-6-aminopyridazin-3-yl)phenol ( Intermediate 12h)
  • Step 9 Synthesis of 2-((3-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-4-yl)ethynyl)spiro[3.5]nonan-7-one (compound 12)
  • Step 1 Synthesis of 1,1-dichloro-2-oxospiro[3.5]nonane-7-carboxylic acid ethyl ester (intermediate 13a)
  • Step 2 Synthesis of 2-oxospiro[3.5]nonane-7-carboxylic acid ethyl ester (intermediate 13b)
  • Step 3 Synthesis of 2,2-dimethoxyspiro[3.5]nonane-7-carboxylic acid ethyl ester (intermediate 13c)
  • Step 7 Synthesis of 6-chloro-4-(2,2-dimethoxyspiro[3.5]nonan-7-yl)ethynyl)pyridazin-3-amine (intermediate 13g)
  • Step 8 Synthesis of 2-(6-amino-5-((2,2-dimethoxyspiro[3.5]nonan-7-yl)ethynyl)pyridazin-3-yl)phenol (intermediate 13h)
  • Step 9 Synthesis of 7-((3-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-4-yl)ethynyl)spiro[3.5]nonan-2-one (compound 13)
  • Step 1 Synthesis of compound 6-oxosspiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid methyl ester (intermediate 14a)
  • Step 2 Synthesis of compound 6,6-dimethoxyspiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid methyl ester (intermediate 14b)
  • Step 6 Synthesis of the compound spiro[3.3]heptan-2-one, 6-ethynyl (intermediate 14f)
  • Step 7 Synthesis of 6-((3-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-4-yl)ethynyl)spiro[3.3]heptan-2-one
  • Step 1 Synthesis of 8-((trimethylsilyl)ethynyl)-1,4-dioxacetyl[4.5]decan-8-ol (intermediate 15a)
  • Step 2 Synthesis of ((8-methoxy-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)ethynyl)trimethylsilane (intermediate 15b)
  • Dissolve intermediate 15a (5.00g, 20.63mmol) in a three-necked flask containing tetrahydrofuran (20mL), cool to 0°C, slowly add sodium hydrogen (907.54mg, 22.69mmol), and maintain stirring at 0°C for 0.5h.
  • Methyl iodide (5.86g, 41.26mmol) was slowly added, maintained at 0°C and stirred for 0.5h, then transferred to room temperature, and continued stirring for 1h. After the reaction is completed, cool to 0°C, add purified water to quench, remove excess solvent under reduced pressure, and extract three times with ethyl acetate (20 mL).
  • Step 3 Synthesis of 8-ethynyl-8-methoxy-1,4-dioxaspiro[4.5]decane (intermediate 15c)
  • Step 5 Synthesis of 4-((3-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-4-yl)ethynyl)-4-methoxycyclohexan-1-one (intermediate 15e )
  • Step 6 Synthesis of 2-(6-amino-5-((1-methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)ethynyl)pyridazin-3-yl)phenol (compound 15 )
  • Step 1 Synthesis of cis-1,4-cyclohexanedimethanol (intermediate 16a)
  • Step 2 Synthesis of cis-4-methyl acetate-cyclohexane-1-methanol (intermediate 16b)
  • Step 3 Synthesis of cis-4-methyl acetate-cyclohexane-1-carbaldehyde (intermediate 16c)
  • Step 4 Synthesis of cis-4-ethyne-cyclohexane-1-methanol (intermediate 16d)
  • Step 5 Synthesis of cis-4-((3-amino-6-chloropyridazin-4-yl)ethynyl)cyclohexyl)methanol into (intermediate 16e)
  • Step 6 Synthesis of 2-(6-amino-5-((cis-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)ethynyl)pyridazin-3-yl)phenol (intermediate 16f)
  • Step 7 Synthesis of cis-4-((3-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-4-yl)ethynyl)cyclohexane-1-carbaldehyde (compound 16)
  • Step 1 Synthesis of 6-((3-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-4-yl)ethynyl)spiro[3.3]heptan-2-one
  • Step 1 Synthesis of 2-(5-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)ethynyl)-6-aminopyridazin-3-yl)phenol
  • Step 2 Synthesis of 4-((3-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-4-yl)ethynyl)cyclohexan-1-one
  • Step 1 Synthesis of: (1R, 4R)-4-formylcyclohexane-1-carboxylic acid methyl ester
  • Step 2 Synthesis of: (1R, 4R)-4-ethynylcyclohexane-1-carboxylic acid methyl ester
  • Step 3 Synthesis of (3-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-4-yl)ethynyl)cyclohexane-1-carboxylic acid methyl ester
  • Step 4 (1R, 4R)-4-(3-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-4-yl)ethynyl) Synthesis of cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 (1R, 5S, 6S)-3-(3-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyridazin-4-yl)-3-
  • Dissolve 20b (70 mg, 247.06 ⁇ mol) in a reaction bottle containing methanol (6 mL), add DIEA (141 mg, 1.09 mmol) and formaldehyde aqueous solution (70 ⁇ L, 741.18 ⁇ mol) and react at room temperature for 2 hours. Then NaBH 3 CN (49 mg, 741.18 ⁇ mol) was added to the reaction system and the reaction was continued at room temperature for 12 hours. After the reaction was completed, the crude product was concentrated under reduced pressure and purified by HPLC to obtain compound 20 (39 mg, 50.69%).
  • Dissolve 20b (50mg, 176.47 ⁇ mol), HATU (87.23mg, 229.41 ⁇ mol, 1.3eq), AcOH (13.78mg, 229.41 ⁇ mol, 1.3eq) and DIEA (114.04mg, 882.35 ⁇ mol, 5.0eq) in DCM ( 2 mL) in a reaction flask and react at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the final product 21 (5 mg, 8.71%) was obtained through HPLC purification.
  • Fluorescence polarization experiments were conducted in a 384-well plate (3820, Corning) in the dark, with an excitation light wavelength of 485 nm and an emission light wavelength of 520 nm. Fluorescent probes were used in the experiment, and the buffer was 25mM Bis-Tris, 0.01% Triton X-100, pH 7.5, and the final DMSO concentration after compound addition was less than 1%.
  • the final detection volume of each well is 125 ⁇ l, which contains 50uL of fluorescent probe (final concentration 10nM), 50uL of SMARCA2 BD protein (final concentration of 50nM)/50uL of SMARCA4 BD protein (final concentration of 120nM), and 25uL of compounds of different concentrations (final concentration of 0- 100uM, 3-fold dilution, 11 concentrations set in total).
  • Set up a control group probe + protein
  • a probe control group only probe
  • a blank control group only buffer
  • the anti-proliferative activity of compounds on cells was determined by CCK-8 kit (C0039, Beyotime).
  • A549 (CCL-185 TM , ATCC) and MCF-7 (HTB-22 TM , ATCC) were cultured in F-12K medium (30-2004, ATCC) containing 10% FBS (10099141C, Gibco) and F-12K medium containing 10% FBS, respectively.
  • DMEM medium 11995065, Gibco
  • the blank control group is 100 ⁇ L culture medium.
  • the IC 50 value of the compound provided by the present invention for SMARCA2/4 is significantly smaller compared to the control compound, proving that the compound provided by the present invention has better binding ability for SMARCA2/4, and as shown in Table 1
  • the IC 50 values of the compounds provided by the present invention for A549 and MCF-7 cells are significantly lower than those of the control compounds, proving that the compounds provided by the present invention have better inhibitory effects. control ability.
  • the IC 50 values of the compounds provided by the invention have a high degree of consistency against SMARCA2 and SMARCA4. That is to say, the compounds provided by the invention have good inhibitory activity against both SMARCA2 and SMARCA4 and can be used as bromine inhibitors against SMARCA2/4. Dual inhibitors of structural domains.
  • the antiproliferative activity of the compounds on HeLa cells and SW1573 was determined by CCK-8 kit (C0039, Beyotime). Both Hela (CCL-2 TM , ATCC) and SW1573 (CRL-2170 TM, ATCC) were cultured in DMEM medium (11995065, Gibco) containing 10% FBS (10099141C, Gibco) at 37°C and 5% CO2 . to enter the logarithmic growth phase. Add 2500 cells (Hela)/800 cells (SW1573) to a 96-well plate with a volume of 100 ⁇ L. The control group is 100 ⁇ L of culture medium. Cultivate at 37°C and 5% CO2 for one day.
  • the IC 50 value of the compound provided by the present invention for SMARCA2/4 is significantly smaller compared to the control compound, proving that the compound provided by the present invention has better binding ability for SMARCA2/4, and as shown in Table 2
  • the IC 50 value of the compound provided by the present invention on HeLa and SW1573 cells is significantly lower than that of the control compound, proving that the compound provided by the present invention has better inhibitory ability.
  • the IC 50 values of the compounds provided by the invention have a high degree of consistency against SMARCA2 and SMARCA4. That is to say, the compounds provided by the invention have good inhibitory activity against both SMARCA2 and SMARCA4 and can be used as bromine inhibitors against SMARCA2/4. Dual inhibitors of structural domains.

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Abstract

本发明公开了一种用作SMARCA2/4抑制剂的具有式Ⅰ所示结构式的化合物或其可药用盐。本发明还公开了含有该化合物的药物组合物，以及该化合物及其药物组合物的用途。本发明提供的化合物对SMARCA2/4具有更好的抑制活性，且可以作为SMARCA2/4的双抑制剂。

Description

一种用作SMARCA2/4抑制剂的化合物及其应用 技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种用作SMARCA2/4抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐，其可用于治疗SMARCA2/4突变或缺失导致的病症。
背景技术
SMARCA2/4是SWI/SNF染色质重塑复合物，也称BAF复合体的重要亚基。染色质是真核生物遗传信息的载体，由DNA和核小体组成，通常呈现高度致密的状态。当特定位点的基因需要转录时，染色质由致密转为疏松状态，这一过程需要染色质重塑复合物的参与。染色质重塑复合体会利用ATP水解的能量来重新定位、组装、迁移和重组核小体，改变染色质结构，从而改变转录因子和细胞蛋白对局部DNA的"可及性"。在染色质重塑因子的作用下染色质结构趋于疏松时，则增加了RNA聚合酶Ⅱ、转录因子等对染色质DNA的可接近性，从而启动基因的转录；相反，当染色质结构趋于致密时，RNA聚合酶Ⅱ和转录因子等对染色质DNA的可接近性减弱，从而抑制了相关基因的转录。染色质重塑作为表观遗传调控的重要内容在真核生物DNA复制、转录、重组和DNA修复过程中起到重要的作用，进而控制细胞增殖、分裂和成熟。SWI/SNF可以改变染色质的去组装和核小体稳定蛋白的替换，从而调控基因表达。SMARCA4(编码BRG1蛋白)和SMARCA2(编码BRM蛋白)是构成SWI/SNF复合物的两个相互排斥的催化亚基，两者在蛋白水平具有75％的同源性，均具有ATPase活性，提供染色质重塑的能量。SMARCA2或SMARCA4的ATP依赖染色质重塑活性是必需的，主要参与双链断裂和核苷酸切除修复，对双链损伤修复中发挥重要作用。因此SMARCA突变可导致DNA损伤的无法纠正或不当修复，构成肿瘤发生和发展的驱动因素。虽然SMARCA2和SMARCA4均为ATP水解酶，但其功能存在差别，在恶性肿瘤中的突变谱也明显不同，罕见出现共突变。SMARCA2缺失比较少见，可发生在横纹肌样瘤、食道癌、膀胱癌、胃癌中；而SMARCA4是恶性肿瘤中频繁突变的基因之一，在卵巢透明细胞癌、肾癌、血液系统肿瘤和髓母细胞瘤中常见，但通常不伴随SMARCA2突变。多数SMARCA4缺陷肿瘤中，SMARCA2上调，以补充SMARCA4的功能丢失。SMARCA4的突变使得细胞增殖更加依赖于其可替换的ATP酶SMARCA2，因此这些肿瘤细胞容易受到SMARCA2缺失的影响。选择性抑制SMARCA2活性被证明是治疗 SMARCA4突变癌细胞生长的有效方法，这一关系被称为合成致死。在体外和小鼠异种移植研究中，采用RNAi敲低SMARCA2蛋白表达能够抑制SMARCA4突变型肺癌肿瘤的生长。
SMARCA蛋白是多结构域蛋白，除保守的ATPase催化结构域外，其还含有溴结构域，能够通过识别组蛋白“尾巴”乙酰化的残基，帮助复合体结合在染色质特定位点。目前开发中的SMARCA2抑制剂大多针对溴结构域进行，也有少数研究是作用于核心ATPase催化结构域的。虽然研究发现，SMARCA2与SMARCA4的合成致死效应，可以通过RNAi敲除SMARCA2实现或者抑制ATPase活性实现，然而，针对溴结构域小分子抑制剂却不能有效抑制肿瘤细胞增殖。因此，SMARCA2靶点包含一个易作为药物靶点但不发挥主要功能的溴结构域和一个发挥主要功能但较难以作为药物靶点的ATP酶结构域，这一结构特点使得靶向抑制SMARCA2药物研发较为困难。
SMARCA2/4以及PB1作为SWI/SNF染色质重塑复合物，共同组成了VIII溴结构域。Pfizer以及GSK开发的PFI-3(1)通过取代四个保守水分子与VIII溴结构域活性口袋结合。但是，该化合物并没有表现出较好的SMARCA2/4/PB1的选择性。并且，在148种癌细胞中也没有表现出明显的抑制活性。最为重要的是，该化合物与三级胺相连的丙烯酮化学稳定性较差，限制了其在细胞内的暴露时间(Current Opinion in Chemical Biology,2016,33,58-66；10.1021/acs.jmedchem；6b0001210.1021/acs.jmedchem.0c01242)。Luo课题组通过高通量筛选发现了新型SMARCA2抑制剂，虽然其表现出针对SMARCA2良好的选择性，但其pKD值仍有待提高。(Acta Pharmacol.Sin.2018,39,1544–1552.)。
发明内容
针对上述现有技术中针对SMARCA2/4的抑制剂化合物的稳定性、活性较差的缺陷，本发明提供了一种新型的用作SMARCA2/4抑制剂的化合物，经验证，相对于现有化合物本发明提供的新型抑制剂化合物具有更高的抑制活性。
本发明一方面提供了一种具有式ⅠA所示结构式的化合物或其可药用盐，
其中，
Cy1是未取代或被各自独立选自卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、羟基、氨基和烷基氨基的一个或多个基团取代的饱和或不饱和的环烷基、饱和或不饱和的含有选自N、O和S的杂原子的杂环烷基、芳基、或者含有选自N、O和S的杂原子的杂芳基所取代；优选地，Cy1是未取代或被各自独立选自卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、羟基、氨基和C1-C6烷基氨基的一个或多个基团取代的饱和或不饱和的3-10元环烷基、饱和或不饱和的含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环烷基、6-10元芳基、或者含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基所取代；
R为波形线表示连接点；
Ra为CRaa或N；
Rf选自C(Raa)2、CO、O、S和NRaa；
W1和W2各自独立为CRaa或N；
Rb、Rc、Rd、Re每次出现时各自独立地选自C(Raa)2、CO、O、S和NRaa；
Raa每次出现时各自独立地选自H、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2和-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基，其中任选地，所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被选自卤素、氧代基(＝O)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Raa每次出现时各自独立地选自H、氘原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、-C(O)-C1-C6烷基、硝基、氰基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，-NHRg、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、-N(Rg)2、-NH(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2，其中任选地，所述的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10 杂环基、C6-C10芳基和C5-C10杂芳基各自独立地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、氰基、硝基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、羧基(-COOH)、-NH(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2中的一个或多个取代基所取代；优选地，Raa每次出现时各自独立地选自H、氘原子、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、NH(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2,其中任选地，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自独立地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、氰基、硝基、C3-C8环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、羧基(-COOH)、-NH(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2中的一个或多个取代基所取代；
m1、m2、m3、和m4每次出现时各自独立地选自0、1、2、3、4和5；
R1选自H、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基，其中任选地，所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被选自卤素、氧代基(＝O)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1选自H、氘原子、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、6至14元芳基、和5至14元杂芳基，其中，所述3至15元环烷基和3至15元杂环烷基各自独立地为单环、稠环、桥环、或螺环基团，所述6至14元芳基和5至14元杂芳基各自独立地为单环或稠环基团，且任选地，所述C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、6至14元芳基、和5至14元杂芳基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自卤素、氧代基(＝O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、6至14元芳基、5至14元杂芳基、、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基的取代基取代；
Rg每次出现时各自独立地选自H、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、-C(O)- 烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄氧基羰基(Cbz)，其中任选地，所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被选自卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基(-COOH)、烷基氨基、-NH(CO)H、-NH(CO)烷基和乙酰氧基(AcO)中的一个或多个取代基所取代；优选地，Rg每次出现时各自独立地选自H、氘原子、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C15环烷基和C3-C15杂环烷基，其中任选地，所述的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C15环烷基、C3-C15杂环基、C6-C10芳基和C5-C10杂芳基各自独立地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C3-C15环烷基、C3-C15杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基氨基、-NH(CO)H、-NH(CO)-C1-C6烷基、和乙酰氧基(AcO)中的一个或多个取代基所取代；以及
R2和R3各自独立地选自H、烷基、氘原子、F、Cl、Br、I、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和-C(＝O)-烷基；优选地，R2和R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、氘原子、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基和-C(＝O)-C1-C6烷基。
在其中一个技术方案中，
Cy1是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基被羟基、氨基或烷基氨基取代，且任选各自独立地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、和C1-C6烷基；优选地，Cy1是6-10元芳基或含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，所述6-10元芳基和5-10元杂芳基被羟基、氨基或烷基氨基取代，且任选各自独立地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、和C1-C6烷基；优选地，Cy1是苯基或含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基被羟基、氨基或烷基氨基取代，且任选各自独立地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、和C1-C6烷基；优选地，Cy1是苯基或含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基被羟基、氨基或烷基氨基取代，且任选各自独立地被选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；优选地，Cy1是苯基或含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基被至少一个羟基、氨基或烷基氨基取代，优选被一个羟基、氨基或烷基氨基取代；和/或
R1选自H、氘原子、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、6至14元芳基、和5至14元杂芳基，其中，所述3至15元环烷基和3至15 元杂环烷基各自独立地为单环、稠环、桥环、或螺环基团，所述6至14元芳基和5至14元杂芳基各自独立地为单环或稠环基团，所述3至15元杂环烷基和所述5至14元杂芳基各自独立地包含1、2、3、4、或5个各自独立选自N、O和S的杂原子，任选地，所述C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、6至14元芳基、和5至14元杂芳基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自F、Cl、Br、I、氧代基(＝O)、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C6烷基、含1个、2个或3个独立选自N、O和S杂原子的5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)的取代基取代；和/或
Raa每次出现时各自独立地选自H、氘原子、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、NH(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2,其中任选地，所述的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基各自独立地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3羟烷基、氰基、硝基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、苯基、C5-C6杂芳基、羧基(-COOH)、-N(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2中的一个或多个取代基所取代；和/或
Rg每次出现时各自独立地选自H、氘原子、C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3羟烷基、-C(O)-C1-C3烷基、苯基、C5-C6杂芳基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中任选地，所述的C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基和C5-C10杂芳基各自独立地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3羟烷基、氰基、氨基、硝基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、羧基(-COOH)、C1-C3烷基氨基、-NH(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、和乙酰氧基(AcO)中的一个或多个取代基所取代；和/或
R2和R3各自独立地选自H、C1-C3烷基、氘原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基和-C(＝O)-C1-C3烷基。
在其中一个技术方案中，
所述化合物具有式Ⅰ所示的结构
其中，Cy1是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基被至少一个羟基、氨基、或烷基氨基取代，且任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基和烷氧基；优选地，Cy1是6-10元芳基、或者含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，所述6-10芳基或杂芳基被至少一个羟基、氨基、或烷基氨基取代，且任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
R1选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6羟烷基；或者，R1为未取代或取代的3至15元环烷基或者，R1为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的3至15元杂环烷基，所述3至15元环烷基和3至15元杂环烷基各自独立地为单环、稠环、桥环、或螺环基团；或者R1为未取代或取代的苯基、或者取代或未取代的8至10元芳基，所述8至10元芳基为单环或稠环基团；或者，R1为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5至6元杂芳基，或R1为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的8至10元杂芳基，所述8至10元杂芳基为单环或稠环基团；其中，所述取代的3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、苯基、8至10元芳基、5至6元杂芳基和8至10元杂芳基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自卤素、氧代基(＝O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基的取代基取代；优选地，经一个、两个或更多个独立选自卤素、氧代基(＝O)、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、-NH(CO)-C1-C6烷基、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)的取代基取代；
Rg每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、3-15元环烷基或3-15元杂环烷基；优选地，Rg每次出现时各自独立地为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3羟烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基，以及
R2和R3各自独立地选自H、烷基和-C(＝O)-烷基。
在其中一个技术方案中，其中，
Cy1是苯基或5-6元的杂芳基，所述苯基和5-6元的杂芳基被至少一个羟基、氨基、或烷基氨基取代，且任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基和烷氧基；优选地，Cy1是苯基或 5-6元的杂芳基，所述苯基或杂芳基被至少一个羟基取代，且任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，优选任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；优选Cy1是苯基，且所述苯基被一个羟基取代；和/或
R1选自H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4羟烷基；或者R1为未取代或取代的3至15元环烷基，或者，R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的3至15元杂环烷基，所述3至15元环烷基和3至15元杂环烷基各自独立地为单环、稠环或螺环基团；或者R1为未取代或取代的苯基、或取代或未取代的10元芳基，所述10元芳基为稠环基团；或者，R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的5至6元杂芳基，或R1为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的8至10元杂芳基，所述8至10元杂芳基为稠环基团；其中，所述取代的3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、10元芳基和8至10元杂芳基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自卤素、氧代基(＝O)、羧基、苄氧基羰基(Cbz)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、含一个氮原子5-8元杂环烷基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C6烷基、和硝基的取代基取代，优选地，各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C6烷基、、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代，优选地，各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、氰基、硝基、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代；和/或
R2和R3各自独立地是H、或C1-C6烷基；优选R2和R3各自独立地是H、或C1-C3烷基；优选R2和R3各自独立地是H。
在其中一个技术方案中，所述化合物具有式ⅠI所示的结构，
其中，
R1为权利要求1、2、3或4中任一项所定义；
优选，R1为未取代或取代的4、5、6、7、8、9、10、或11元环烷基，或者，R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的4、5、6、7、8、9、10、或11元杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基各自独立地为单环、稠环或螺环基团；或者R1为未取代或取代的苯基、或取代或未取代的10元芳基，所述10元芳基为稠环基团；或者，R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5至6元杂芳基，或R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的8至10元杂芳基，所述8至10元杂芳基为稠环基团；其中所述取代的环烷基、杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、10元芳基和8至10元杂芳基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羧基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代，优选地，各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、氰基、硝基、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代；
优选地，R1为未取代或取代的4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、、11元螺环烷基、8元稠环环烷基、9元稠环环烷基、或10元稠环环烷基；或者R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、7元螺环杂环烷基、8元螺环杂环烷基、9元螺环杂环烷基、10元螺环杂环烷基、11元螺环杂环烷基、8元稠环杂环烷基、9元稠环杂环烷基、或10元稠环杂环烷基；或者所述取代的环烷基和杂环烷基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代，优选地，各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、氰基、硝基、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代。
在其中一个技术方案中，，R1为H、-CH3、或-C4H9；
或R1选自任选被一个或多个取代基取代的以下基团：
其中，m、n、m’和n’每次出现时各自独立的为1或2；
所述一个或多个取代基各自独立地选自Cl、Br、F、I、氧代基、羧基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选地，各自独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、氰基、硝基、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；和
加粗条形线表示连接点。
在其中一个技术方案中，R1选自任选被一个或多个取代基取代的以下基团：
其中，m、n、m’和n’每次出现时各自独立的选自1或2；
所述一个或多个取代基各自独立地选自Cl、Br、F、I、氧代基、羧基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选地，各自独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、氰基、硝基、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄氧基羰基(Cbz)、 苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；
R4每次出现时各自独立地选自H、Cl、Br、F、I、氧代基、羧基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选地，R4每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-OH、氧代基、甲基、氨基(-NH2)、羧基(-COOH)、甲氧基、羟甲基、二甲基氨基、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基；
R5每次出现时各自独立地选自H、Cl、Br、F、I、羧基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；R5每次出现时独立地为H、C1-C3烷基、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、苄氧基羰基(Cbz)、-(CO)H、叔丁氧羰基(Boc)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)；和
加粗条形线表示连接点。
在其中一个技术方案中，所述化合物选自下述化合物：




本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，其含有有效量如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了前文所述的任一化合物或其可药用盐，或者前文所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由SMARCA2/4介导的疾病或病症的药物中的应用。
在其中一个技术方案中，所述由SMARCA2/4介导的疾病或病症是癌症；优选所述癌症为肺癌、宫颈癌和/或乳腺癌。
本发明还提供了前文所述的任一化合物或其可药用盐，或者前文所述的药物组合物，其用于治疗或预防由SMARCA2/4介导的疾病或病症；优选地所述疾病或病症是癌症，优选地所述癌症为肺癌、宫颈癌和/或乳腺癌。
本发明还提供了治疗或预防由SMARCA2/4介导的疾病或病症的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的前文所述的任一化合物或其可药用盐，或者前文所述的药物组合物；优选地所述疾病或病症是癌症，优选地所述癌症为肺癌、宫颈癌和/或乳腺癌。
定义以及详细说明
本发明所述的化合物包括其立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水 合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。溶剂化形式通常与非溶剂化形式等价，应包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形形式存在。通常，就本发明所考虑的应用而言，所有物理形式是等价的，应包括在本发明范围内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、阻转异构体(或也可以称为旋转异构体)等，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本文所用的术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷 基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂烷基”指烷基中的一个或多个-CH2-被选自NH、O和S的杂原子所取代或者一个或多个-CH-被选N原子取代；其中所述的烷基如上所定义；杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义本文所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环、双环或更多环的环状烃取代基，其包括例如单环、稠环、桥环或螺环基团，环烷基环可以包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含4至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环烷基”指构成环的一个或多个原子是杂原子且其余为碳的非芳香环状基团，所述的杂原子包括而不限于氮原子、氧原子和硫原子等。优选的杂环烷基为3-10元饱和杂环烷基。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基可以是单环的("单环的杂环烷基")，或者是双环、三环或更多环的杂环状体系，其可包括并环的(稠合的)、桥联的(桥环的)或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环烷基”)。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。杂环烷基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基、四氢吡咯基，四氢吡喃基，或者其同分异构体和立体异构体。
杂环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点，被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14 个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“单环”是指其中具有一个环的单环基团。单环可以是饱和的或部分饱和的。
术语“桥环”指的是共用两个或两个以上碳原子的多环体系，可分为二环桥环及多环桥环。前者由两个脂环共用两个以上碳原子所构成；后者是由三个以上的环组成的桥环。
术语“螺环”指的是两个环共用一个碳原子(称螺原子)的多环体系。
术语“稠环”指的是两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的多环结构。
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。在一些实施方案中，靶蛋白质包括结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质，包括以下各者中涉及的蛋白质：催化活性、芳香酶活性、运动活性、螺旋酶活性、新陈代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、剌激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的白质、 转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所述蛋白质包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫以及众多其它者，包括作为药物疗法靶标的人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫，其它动物包括家养动物、用于测定抗生素的靶标的微生物和其它抗微生物药、植物、甚至病毒以及众多其它者。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选地取代的环丙基”意味着环丙基被取代可以但不必须存在，该说明包括环丙基被取代的情形和环丙基不被取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。
术语“可药用盐”是指化合物可以通过传统的方法转化为相应的盐，其在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。该盐可以为化合物与无机和/或有机酸和/或与无机和/或有机碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将本发明的化合物或其立体异构体或溶剂化物，与一定数量的酸或碱适当混合而得到的。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷却干燥制得。具体地，盐优选为水溶性的药学上可接受的无毒酸加成盐，实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中传统的其他方法(例如离子交换法)形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其可药用盐与药学上可接受的载体组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。发明的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体、和/或佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
本发明的所述“药物组合物”还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水、脂质体、聚合物胶束或无机纳米载体等。
本发明的药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，用于经口、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经直肠、经阴道和/或胃肠外给予，例如，可以配制成片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)的如下量，当向受试者施用以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时足以影响对所述疾病、障碍或症状的这种治疗。“治疗有效量”可以随化合物，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定的情况下，适当的量对于本领域技术人员来说可以是清楚的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本申请公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种其可药用盐对“治疗”(如上所定义)受试者的疾病或障碍有效的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
具体实施例
以下实施例针对说明书和合成方案中确定的中间化合物和最终产物。采用以下实施例对本发明化合物的制备进行详细描述，但描述的化学反应根据它们对本发明化合物制备的一般适用性来公开。有时，所述反应可能不能适用于如所述的本发明范围内的每种化合物。本领域技术人员容易识别会发生这种情况的化合物。在这些情况下，所述反应可成功地通过本领域技术人员已知的常规改进进行。在所有制备方法中，所有原料都是已知的或能容易地采用已知原料制备。
本公开所涉及使用的起始原料、化学试剂、溶剂均市售可得，购买自安耐吉化学、上海毕得医药、北京伊诺凯、江苏艾康、国药集团、北京百灵威、云南新蓝景等公司。
本申请中合成的化合物均通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)确定其结构。
核磁共振(NMR)的测定是以Bruke AVANCE-400/600核磁仪实施，所使用的氘代溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
质谱(MS)的测定是通过Waters AcquityPlus设备实施。
高效液相制备利用Waters 2489设备实施。
中压快速制备色谱仪为COMBIFLASH NEXTGEN 300+。
薄层层析硅胶板使用Silica gel 60薄层层析硅胶板(铝板，含荧光)。
硅胶薄层色谱法使用的硅胶(100-200目，200-300目)购买于伊诺凯。
实施例中的反应进程检测采用薄层色谱法(TLC)，监测反应使用的展开剂和采用柱层析法纯化化合物使用的洗脱剂的体系包括：石油醚/乙酸乙酯体系、二氯甲烷/甲醇体系。
实施例1:2-(6-氨基-5-哌啶-4-基乙炔基)哒嗪-3-基苯酚的制备(化合物1c)
1)4-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物1(100mg,1.0eq)，4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg,1.2eq)，三乙胺(98mg,2.0eq)，碘化亚铜(9mg,0.1eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(34mg,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到白色固体1a(102mg,63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),6.78(s,2H),3.10(s,2H),2.94(tt,J＝8.3,3.7Hz,1H),1.99(dq,J＝12.6,6.3,5.4Hz,1H),1.83(ddt,J＝12.5,6.4,3.3Hz,2H),1.60(ddt,J＝13.9,9.2,4.5Hz,2H),1.40(s,9H),1.24(s,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝337.31
2)4-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物1a(100mg,1.0eq)，(2-羟基苯基)硼酸 (123mg,3.0eq)，碳酸钾(123mg,3.0eq)，和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(27mg,0.1eq)溶于水/1,4-二氧六环1:5(0.4ml/2ml)中，升温80℃搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物,通过制备液相纯化,得到白色固体1b(38mg,32％).
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.09(s,1H),7.73(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.26–7.23(m,1H),6.93–6.89(m,2H),3.34(s,1H),2.19(t,J＝7.6Hz,1H),2.03(d,J＝6.0Hz,1H),1.98–1.94(m,2H),1.47(s,9H),1.28(s,4H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝395.42
3)2-(6-氨基-5-(哌啶-4-基乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚
将化合物1b(20mg,1.0eq)溶于2ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸室温搅拌2h，将混合物冷却至室温并过滤。通过制备液相纯化,得到白色固体化合物1c(13mg,87％).
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.39(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(dt,J＝7.2,2.9Hz,2H),3.46(ddd,J＝12.2,6.1,3.7Hz,2H),3.27–3.18(m,3H),2.29–2.25(m,1H),2.06(dq,J＝14.1,5.3Hz,2H),1.34–1.31(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝295.33
实施例2:2-6-氨基-5-(吡咯烷-3-基乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚的制备(化合物2c)
1)3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物1(100mg,1.0eq)，3-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(112mg,1.2eq)，三乙胺(97mg,2.0eq)，碘化亚铜(9mg,0.1eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(34mg,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到白色固体2a(77mg,49％)。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝323.28
2)3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物2a(70mg,1.0eq)，(2-羟基苯基)硼酸(89.73mg,3.0eq)，碳酸钾(89.91mg,3.0eq)，和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(27mg,0.1eq)溶于水/1,4-二氧六环1:5(0.4ml/2ml)中，80℃条件下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，通过制备液相纯化,得到白色固体2b(27mg,32％)。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝381.44
3)2-(6-氨基-5-(吡咯烷-3-基乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚
将化合物2b(20mg,1.0eq)溶于2ml二氯甲烷中，加入2ml HCl/1,4-二氧六环室温搅拌，将混合物冷却至室温并过滤。通过制备液相纯化，得到白色固体(化合物2c)(12mg,81％)
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.36(s,1H),7.70–7.68(m,1H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(dt,J＝7.1,2.9Hz,2H),3.69(ddd,J＝19.0,12.3,7.2Hz,2H),3.55(ddt,J＝16.6,11.2,5.2Hz,2H),3.47–3.42(m,1H),2.50(dt,J＝14.1,6.9Hz,1H),2.34(dd,J＝13.6,6.7Hz,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝281.29
实施例3:2-(6-氨基-5-(氮杂环丁烯基-3-亚乙基炔基)哒嗪-3-基)苯酚(化合物3c)
1)3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物1(100mg,1.0eq)，3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(104mg,1.2eq)，三乙胺(97mg,2.0eq)，碘化亚铜(9mg,0.1eq)和1,1’-双(二苯基膦)二氯化钯二茂铁(II)(34mg,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到白色固体3a(60mg,80％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.01(s,2H),4.15–4.11(m,2H),4.00–3.95(m,2H),3.75(ddd,J＝8.8,6.3,2.6Hz,1H),1.39(s,9H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝309.26
2)3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物3a(120mg,1.0eq)，(2-羟基苯基)硼酸(161mg,3.0eq)，碳酸钾(161mg,3.0eq)，和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(35mg,0.1eq)溶于水/1,4-二氧六环1:5(0.4/2ml)中，80℃条件下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，通过制备液相纯化，得到白色固体3b(40mg,28％)。
LC-MS(ESI):[M+H]+＝367.40
3)2-(6-氨基-5-(氮杂环丁烯基-3-亚乙基炔基)哒嗪-3-基)苯酚
将化合物1c(27mg,1.0eq)溶于2ml二氯甲烷中，加入HCl/1,4-二氧六 环(2ml)室温搅拌，将混合物冷却至室温并过滤。反应完成后，通过制备液相纯化，得到白色固体化合物3c(12mg,61％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.68(s,1H),7.68–7.64(m,1H),7.53–7.49(m,1H),7.13(q,J＝8.2,7.8Hz,3H),4.67(p,J＝8.0Hz,1H),4.60(t,J＝9.8Hz,2H),4.52(t,J＝9.4Hz,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝267.26
实施例4:(5-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚(化合物4c)
1)6-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物1a(128mg,1.0eq)，6-乙炔基-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(163mg,1.2eq)，三乙胺(124mg,2.0eq)，碘化亚铜(12mg,0.1eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(41mg,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到白色固体4a(120mg,56％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),6.81–6.77(m,2H),3.88(s,2H),3.81(s,2H),3.23(q,J＝8.4Hz,1H),2.54(d,J＝3.0Hz,1H),2.43–2.39(m,2H),1.99(dt,J＝18.6,6.8Hz,1H),1.36(s,9H).
LC-MS(ESI):[M-H]+＝349.33
2)6-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物4a(80mg,1.0eq)，(2-羟基苯基)硼酸(95mg,3.0eq)，碳酸钾(95mg,3.0eq)，和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(21mg,0.1eq)溶于水/1,4-二氧六环1:5(0.4/2ml)中，80℃条件下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，通过制备液相纯化,得到白色固体4b(30mg,32％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.17(s,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.26–7.23(m,1H),6.92–6.84(m,4H),3.87(d,J＝39.3Hz,4H),3.27(q,J＝8.3Hz,1H),2.59–2.55(m,2H),2.47–2.43(m,2H),1.37(s,9H).
LC-MS(ESI):[M-H]+＝407.41
3)2-(5-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚
将化合物4b(30mg,1.0eq)溶于2ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸,室温搅拌，将混合物冷却至室温并过滤。通过制备液相纯化,得到白色固体化合物4c(10mg,44％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.32(s,1H),7.69–7.65(m,1H),7.41–7.36(m,1H),7.03–6.97(m,2H),4.19(s,2H),4.12(s,2H),3.44–3.39(m,1H),2.82–2.77(m,2H),2.63(ddd,J＝10.7,8.4,2.2Hz,2H).
LC-MS(ESI):[M-H]+＝307.31
实施例5:(6-(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚(化合物5c)
1)7-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物1a(100mg,1.0eq)，7-乙炔基-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(144mg,1.2eq)，三乙胺(97mg,2.0eq)，碘化亚铜(9mg，0.1eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(34mg,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到白色固体5a(157mg,86％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.03(s,2H),3.49(d,J＝23.1Hz,4H),2.70(s,1H),1.81(d,J＝9.5Hz,4H),1.53(q,J＝10.9,10.4Hz,4H),1.38(s,9H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝405.45
2)7-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物5a(90mg,1.0eq)，(2-羟基苯基)硼酸(99mg,3.0eq)，碳酸钾(99mg,3.0eq)，和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(22mg,0.1eq)溶于水/1,4-二氧六环1:5(0.4/2.0ml)中，80℃条件下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，通过制备液相纯化,得到白色固体5b(30mg,28％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.73–7.70(m,1H),7.33–7.31(m,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(t,J＝7.5Hz,1H),3.53(s,5H),3.10(qd,J＝7.3,4.8Hz,1H),1.84(d,J＝10.1Hz,4H),1.61–1.53(m,4H),1.38(s, 9H),1.22–1.16(m,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝435.42
3)2-(5-((2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚
将化合物5b(20mg,1.0eq)溶于2ml二氯甲烷中，加入HCl/1,4-二氧六环(2ml)室温搅拌，将混合物冷却至室温并过滤。通过制备液相纯化,得到白色固体化合物5c(10mg,64％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.30(s,1H),7.69–7.67(m,1H),7.39–7.36(m,1H),7.00(dt,J＝7.3,3.0Hz,2H),3.88(s,2H),3.82(s,2H),2.86(s,1H),2.13–2.09(m,2H),2.03–1.97(m,2H),1.73(dt,J＝21.6,10.2Hz,4H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝335.31
实施例6：(5-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚(化合物6c)
1)9-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物1(60mg,1.0eq)，9-乙炔基-3-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(96mg,1.2eq)，三乙胺(58.26mg,2.0eq)，碘化亚铜(5mg，0.1eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(20mg,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到白色固体6a(84mg,72％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),6.73(s,2H),3.29(s,4H),2.70–2.67(m,1H),1.80–1.74(m,4H),1.62(q,J＝10.3,9.3Hz,6H),1.40(s,2H),1.39(s,9H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝405.45
2)9-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物6a(65mg,1.0eq)，(2-羟基苯基)硼酸(66mg,3.0eq)，碳酸钾(67mg,3.0eq)，和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg,0.1eq)溶于水/1,4-二氧六环1:5(0.4ml/2ml)中，80℃条件下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，通过制备液相纯化,得到白色固体6b(33mg,44％).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝463.44
3)2-(5-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚
将化合物6b(30mg,1.0eq)溶于2ml二氯甲烷中，加入HCl/1,4-二氧六环(2ml)室温搅拌，将混合物冷却至室温并过滤。通过制备液相纯化,得到白色固体化合物6c(14mg,59％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.32(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.02–6.99(m,2H),3.21–3.18(m,4H),2.86(s,1H),2.05(q,J＝6.3Hz,1H),2.00–1.96(m,2H),1.80(d,J＝21.6Hz,5H),1.67(s,2H),1.43(t,J＝11.7Hz,2H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝363.83
实施例7：2-(6-氨基-5-(苯乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚(化合物7c)
1)6-氯-4-(苯乙炔基)哒嗪-3-胺
在氮气保护的条件下，将化合物1(200mg,1eq)、苯乙炔(117mg,1.2eq)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(67mg,0.1eq)、碘化亚铜(18mg,0.1eq)、三乙胺(194mg,2eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)。升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到目标化合物7a(51mg,23％)
LCMS M/Z(M+H)230.16/232.13.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.10–8.07(m,2H),7.97(s,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,2H),7.53–7.50(m,1H),7.05(d,J＝1.9Hz,1H).
2)2-(6-氨基-5-(苯乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚
在氮气保护的条件下，将化合物7a(46mg,1.0eq)、2-羟基苯基硼酸(82mg,3.0eq)、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(18mg,0.1eq)、碳酸钾(82mg,3.0eq)溶于水/1,4-二氧六环＝0.6mL/3mL的混合溶剂，80℃条件下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，通过制备液相纯化,得到目标化合物7b(15mg,26％).
LCMS M/Z(M+H)288.21.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.57(d,J＝37.7Hz,2H),8.64(d,J＝1.2Hz,1H),8.21–8.16(m,2H),7.91–7.86(m,1H),7.65–7.58(m,3H),7.43–7.32(m,2H),7.09–7.01(m,2H).
实施例8：2-(6-氨基-5-(吡啶-3-乙烯基)哒嗪-3-基)苯酚的制备(化合物8b)
1)6-氯-4-(吡啶-3-乙烯基)哒嗪-3-胺
在氮气保护的条件下，将化合物1(200mg,1eq)、3-乙炔吡啶(118mg，1.2eq)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(67mg,0.1eq)、碘化亚铜(18mg,0.1eq)、三乙胺(194mg,2eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)。升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到目标化合物8a(18mg,8％)。
LCMS M/Z(M+H)231.16/233.12.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.69(d,J＝4.7Hz,1H),8.18(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.56(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.23(s,2H).
2)2-(6-氨基-5-(吡啶-3-乙烯基)哒嗪-3-基)苯酚
在氮气保护的条件下，将化合物8a(100mg,1.0eq)、2-羟基苯基硼酸(180mg,3.0eq)、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(36mg,0.1eq)、碳酸钾(180mg,3.0eq)溶于水/1,4-二氧六环＝0.6mL/3mL的混合溶剂，80℃条件下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，通过制备液相纯化,得到目标化合物8b(15mg,26％)。
LCMS M/Z(M+H)289.19.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,2H),9.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.77–8.73(m,1H),8.71(s,1H),8.55(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.42–7.35(m,1H),7.07–7.00(m,2H).
实施例9：2-(6-氨基-5-乙炔基哒嗪-3-基)苯酚的制备(化合物9b)
1)6-氯-4-(吡啶-3-乙烯基)哒嗪-3-胺
在氮气保护的条件下，将化合物1(200mg,1eq)、乙炔基三甲基甲硅烷(113mg,1.2eq)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(67mg,0.1eq)、碘化亚铜(18mg,0.1eq)、三乙胺(194mg,2eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中。升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到目标化合物9a(20mg,6％)。
LCMS M/Z(M+H)226.20/228.15.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),6.83(s,2H),0.27(s,9H).
2)2-(6-氨基-5-乙炔基哒嗪-3-基)苯酚
在氮气保护的条件下，将化合物9a(60mg,1.0eq)、2-羟基苯基硼酸(110mg,3.0eq)、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(36mg,0.1eq)、碳酸钾(110mg,3.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中。，80℃条件下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，通过制备液相纯化,得到目标化合物9b(5mg，8％).
LCMS M/Z(M+H)212.20.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.05–6.98(m,2H),6.81(s,1H),6.72(q,J＝4.3Hz,2H),6.60(dd,J＝5.9,3.7Hz,2H).
实施例10(5-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚(化合物10c)
1)2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物1(100mg，1.0eq)，2-乙炔基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(143.55mg,1.2eq)，三乙胺(97.09mg,2.0eq)，碘化亚铜(9.14mg,0.1eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(33.67mg,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到白色固体10a(157mg,86％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.49(d,J＝23.1Hz,4H),1.81(d,J＝9.5Hz,4H),1.53(q,J＝10.9,10.4Hz,4H),1.38(s,9H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝377.34
2)2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
在氮气保护的条件下，将化合物10a(100mg,1.0eq)，(2-羟基苯基)硼酸(110mg,3.0eq)，碳酸钾(110mg,3.0eq)，和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(24mg,0.1eq)溶于水/1,4-二氧六环1:5(0.4ml/2ml)中，80℃条件下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，通过制备液相纯化,得到白色固体10b(30mg,26％).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝435.43
3):2-(5-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚
将化合物10b(25mg,1.0eq)溶于2ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸室温搅拌2h，将混合物冷却至室温并过滤。通过制备液相纯化,得到白色固体10c(12mg,62％).
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.38(s,1H),7.66(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.41–7.38(m,1H),7.01(dt,J＝7.3,3.0Hz,2H),3.53(p,J＝8.7Hz,1H),3.19–3.17(m,2H),3.14–3.11(m,2H),2.46–2.42(m,2H),2.27–2.23(m,2H),1.93(q,J＝4.8Hz,4H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝335.32.
实施例11：2-(5-(1H-吲哚-5-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚(化合物11b)
1)4-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-6-氯吡啶-3-胺
在氮气保护的条件下，将化合物1(50.0mg,1.0eq)，5-乙炔基-1H-吲哚(41mg,1.2eq)，三乙胺(49mg,2.0eq)，碘化亚铜(5mg,0.1eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(17mg,0.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，升温至115℃反应4h。反应完成后，混合物通过制备液相纯化，得到白色固体11a(48mg,74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),11.42(d,J＝17.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.84(s,1H),7.79(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),6.92(d,J＝1.7Hz,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝269.22
2)2-(5-(1H-吲哚-5-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚
在氮气保护的条件下，将化合物11a(50.0mg,1.0eq)，(2-羟基苯基)硼酸(77mg,3.0eq)，碳酸钾(77mg,3.0eq)，和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(17mg,0.1eq)溶于水/1,4-二氧六环1:5(0.4ml/2ml)中，80℃条件下搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，通过制备液相纯化,得到白色固体11b(12mg,20％).
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.40(s,2H),7.87(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.65–7.59(m,2H),7.48(td,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H).
LC-MS(ESI):[M+H]+＝327.33
实施例12、中间体18的合成
第一步：4-溴-6-碘哒嗪-3-胺和4,6-二溴哒嗪-3-胺的合成
将4-溴-6-碘哒嗪-3-胺(5.00g,22.62mmol)溶于盛有乙腈(100mL)的单口瓶中，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(4.03g,22.62mmol)，搅拌1h。待反应完毕后，用硫代硫酸钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到中间体18a和中间体18b的混合物，为黄色固体化合物(2.02g)。
第二步：2-(6-氨基-5-溴哒嗪-3-基)苯酚的合成
将中间体18a和中间体18b的混合物(555.00mg,1.85mmol),(2-羟基苯基)硼酸(204.20mg,1.48mmol)，四三苯基膦钯(213.86mg,185.06mmol)，和碳酸钾(639.41mg,4.63mmol)，溶于1，4-二氧六环(7mL)和纯化水(1mL)，氮气保护后，反应在80℃下搅拌3小时。反应结束后，减压除去多余溶剂，加入纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体中间体18(147mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.82(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),6.92(t,J＝8.2Hz,2H).
实施例13、2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)螺[3.5]壬-7-酮的合成(化合物12)
合成方案
第一步：8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成(中间体12a)
将甲基三苯基溴化膦(354.53g,992.44mmol)溶于盛有四氢呋喃(500mL)的三口瓶中，氮气保护下降温至0℃，缓慢加入LHMDS的四氢呋喃溶液(992.44mL，992.44mmol)，维持0℃搅拌1h。将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(50.00g,320.14mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入三口瓶中,维持0℃搅拌0.5h。转移至室温，继续搅拌过夜。待反应完毕后，使用纯化水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次(100mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到无色油状中间体12a(40.0g,11.43％)。
第二步：1,1-二氯-8,11-二恶二唑[3.2.47.24]十三烷-2-酮的合成(中间体12b)
将12a(20g,129.69mmol)和Zn-Cu试剂(33.44g,259.39mmol)溶于盛有DME(200mL)的单口瓶中，降温至0℃,缓慢加入三氯乙酰氯(28.95mL,259.39mmol)，维持0℃搅拌0.5h。转移至室温，继续搅拌3h。待反应完毕后，冷却至0℃，使用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次(100mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到中间体12b粗品。粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第三步：8,11-二氧六螺[3.2.47.24]十三烷-2-酮的合成(中间体12c)
将中间体12b粗品(68.77g,259.39mmol)和氯化铵(41.62g,778.17mmol)溶于盛有甲醇(300mL)的单口瓶中，降温至0℃,缓慢加入锌粉(67.84g,1.04mol)，维持0℃搅拌0.5h。转移至室温，继续搅拌3h。待反应完毕后，冷却至0℃，使用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次(100mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到黄色油状中间体12c(16g,30.37％)。
第四步：2-甲基-8,11-二氧六螺[3.2.47.24]十三烷的合成(中间体12d)
将甲基三苯基溴化膦(32.77g,91.72mmol)溶于盛有四氢呋喃(60mL)的三口瓶中，氮气保护下降温至0℃，缓慢加入LHMDS的四氢呋喃溶液(91.72mL,91.72mmol)，维持0℃搅拌1h。将中间体12c(6.00g,30.57mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液加入三口瓶中,维持0℃搅拌0.5h。转移至室温，继续搅拌过夜。待反应完毕后，使用纯化水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次(100mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到无色油状中间体12d(5.59g,94.11％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.81–4.79(m,2H),3.94(s,4H),2.41(t,J＝2.3Hz,4H),1.69–1.65(m,4H),1.59–1.57(m,4H).
第五步：(8,11-二氧六螺[3.2.47.24]十三烷-2-基)甲醇的合成(中间体12e)
将中间体12d(5.59g,28.77mmol)溶于盛有四氢呋喃(50mL)的三口瓶中，氮气保护下降温至0℃,缓慢加入二甲硫醚的四氢呋喃溶液(17.26mL,34.53mmol)，维持0℃搅拌1h。将氢氧化钠(3.45g,86.32mmol)加入三口瓶中,缓慢加入双氧水溶液(8.90g,86.32mmol)，维持0℃搅拌0.5h。转移至室温，继续搅拌3h。待反应完毕后，冷却至0℃，使用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次(100mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到无色油状中间体12e(2.35g,38.47％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.93(s,4H),3.59(d,J＝6.7Hz,2H),2.43(dt,J＝8.1,6.9Hz,1H),1.91–1.87(m,2H),1.69(dd,J＝7.7,4.7Hz,2H),1.63–1.57(m,4H),1.54–1.47(m,4H).
第六步：8,11-二氧六螺[3.2.47.24]十三烷-2-甲醛的合成(中间体12f)
将中间体12e(2.35g,11.07mmol)溶于盛有二氯甲烷(40mL)的单口瓶中，降温至0℃,缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(9.39g,22.14mmol)。转移至室温，继续搅拌1h。待反应完毕后，使用氯化铵水溶液淬灭，减压除去多余溶剂，并用乙酸乙酯萃取三次(100mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到无色油状中间体12f(2.20g,94.54％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.75(d,J＝1.8Hz,1H),3.93(s,4H),3.12–3.09(m,1H),2.24–2.20(m,2H),2.16(dd,J＝7.3,4.8Hz,2H),2.05–1.99(m,8H).
第七步：2-乙炔基-8,11-二恶二唑[3.2.47.24]十三烷的合成(中间体12g)
将中间体12f(2.20g,10.46mmol)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3.01g,15.69mmol)溶于盛有甲醇(20mL)的单口瓶中，降温至0℃,缓慢加入碳酸钾(2.89g,20.93mmol)，维持0℃搅拌0.5h。转移至室温，继续搅拌1h。待反应完毕后，减压除去多余溶剂，加入纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到无色油状中间体12g(510mg,22.74％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.92(s,4H),3.13(s,1H),2.97–2.91(m,1H),2.18–2.14(m,2H),1.91–1.87(m,2H),1.68(dd,J＝7.6,4.9Hz,2H),1.63(dd,J＝7.6,4.3Hz,2H),1.59–1.56(m,2H),1.53(s,2H).
第八步：2-(5-((8,11-二恶二螺[3.2.47.24]十三烷-2-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚的合成(中间体12h)
将中间体12g(217.00mg,815.49μmol)，SM-I-CH-007(185.05mg,897.04μmol)，双三苯基膦二氯化钯(57.24mg,81.55,μmol)，碘化亚铜(15.53mg,81.55μmol)和三乙胺(226.71μL,1.63mmol)溶于盛有DMF(2mL)的三口瓶中，氮气保护后，升温至80℃搅拌过夜。待反应完毕后，加入纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体中间体12h(140mg,43.85％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),8.17(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.92–6.87(m,2H),6.82(s,2H),3.83(s,4H),3.37(d,J＝8.7Hz,1H),2.21(dd,J＝11.6,9.3Hz,2H),2.02(dd,J＝11.7,8.5Hz,2H),1.63(dd,J＝11.7,4.9Hz,4H),1.52(d,J＝6.4Hz,2H),1.48–1.45(m,2H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝392.36
第九步：2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)螺[3.5]壬-7-酮的合成(化合物12)
将中间体12h(140mg,357.63μmol)和溶于盛有二氯甲烷(2.5mL)的三口瓶中，加入三氟乙酸(2.5mL)，搅拌1h。待反应完毕后，减压除去多余溶剂，加入纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体化合物12(61mg,49.09％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),6.98(s,2H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝6.8Hz,1H),2.62–2.60(m,1H),2.36(d,J＝9.4Hz,2H),2.26(d,J＝5.9Hz,2H),2.20(dd,J＝13.0,7.6Hz,4H),1.91–1.87(m,4H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝348.3
实施例14、7-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)螺[3.5]壬烷-2-酮的合成(化合物13)
第一步：1，1-二氯-2-氧代螺[3.5]壬烷-7-羧酸乙酯的合成(中间体13a)
将4-亚甲基环己烷-1-羧酸乙酯(10g,59.44mmol)溶于乙二醇二甲醚(100mL)中，加入锌铜试剂(10g,154mmol)，冰水浴冷却下将三氯乙酰氯(25mL,224mmol)缓慢滴加至反应体系，室温下反应过夜。待反应完毕后，冰浴下缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应体系，硅藻土过滤固体，并用乙酸乙酯萃取滤液三次(100mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到褐色油状粗品中间体13a(16.6g)。粗品不经提纯直接进行下一步反应。
第二步：2-氧代螺[3.5]壬烷-7-羧酸乙酯的合成(中间体13b)
将中间体13a(16.6g,59.46mmol)，氯化铵固体(12.72g,237.86mmol)溶甲醇(160mL)中，冰水浴下分批缓慢加入锌粉(38g,594mmol)，反 应过夜。待反应完毕后，硅藻土过滤固体，将滤液浓缩，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到无色油状液体中间体13b(10.45g,83.57％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ4.06(q,J＝7.1Hz,2H),2.74(s,4H),2.36–2.31(m,1H),1.83–1.79(m 2H),1.76–1.65(m,2H),1.60–1.55(m,2H),1.44–1.38(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
第三步：2，2-二甲氧基螺[3.5]壬烷-7-羧酸乙酯的合成(中间体13c)
将中间体13b(10.45g,50mmol)，原甲酸三甲酯(67mL,612mmol)对甲苯磺酸吡啶盐(3.75g,15mmol)溶于甲醇(100mL)中，75℃下反应过夜。待反应完毕后，蒸去溶剂，加入5mL水，用乙酸乙酯30mL萃取三次，干燥浓缩后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到黄色油状液体中间体13c(12g,94.19％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.01(s,6H),2.28–2.16(m,1H),1.80(d,J＝7.7Hz,4H),1.70–1.65(m,2H),1.64–1.54(m,2H),1.40–1.29(m,4H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
第四步：2，2-二甲氧基螺[3.5]壬烷-7-甲醇的合成(中间体13d)
将中间体13c(12g,46mmol)，溶于四氢呋喃(120mL)中,冰浴下缓慢分批加入四氢铝锂(2.67g,70mmol)。室温下反应四个小时，待反应完毕后，冰水浴下加入少许水淬灭反应体系，硅藻土过滤，干燥浓缩滤液，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到无色透明液体中间体13d(7.7g,76.75％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ4.33(t,J＝5.3Hz,1H),3.17(dd,J＝6.4,5.3Hz,2H),3.00(s,6H),1.79–1.77(m,4H),1.65–1.48(m,4H),1.31–1.20(m,3H),0.95–0.79(m,2H).
第五步：2，2-二甲氧基螺[3.5]壬烷-7-甲醛的合成(中间体13e)
将中间体13d(15.4g,71.86mmol)，碳酸氢钠(30g,355mmol)戴斯马丁试剂(45.72g,107.8mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中,室温下反应两个小时，待反应完毕后，冰水浴下加入少许水淬灭反应体系，硅藻土过滤，干燥浓缩滤液，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到无色透明液体中间体13e(10.35g,67.85％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),3.01(s,6H),2.22(tt,J＝9.9,3.9Hz,1H),1.82–1.76(m,4H),1.73–1.66(m,2H),1.59–1.53(m,2H),1.40–1.34(m,2H),1.33–1.25(m,2H).
第六步：7-乙炔基-2，2-二甲氧基螺[3.5]壬烷的合成(中间体13f)
将中间体13e(6.33g,29.82mmol)，溶于甲醇(60mL)中，加入碳酸钾(12.36g,89.45mmol)，冰浴下滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(7.45g,38.76mmol),室温下反应过夜，待反应完毕后，浓缩反应液，经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到无色透明液体中间体13f(3.02g,48.62％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.00(s,6H),2.83(d,J＝2.4Hz,1H),2.32(s,1H),1.79(dd,J＝15.7,1.5Hz,4H),1.65–1.57(m,4H),1.37–1.31(m,4H).
第七步：6-氯-4-(2，2-二甲氧基螺[3.5]壬烷-7-基)乙炔基)哒嗪-3-胺的合成(中间体13g)
将中间体13f(3g,14.4mmol)，3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(2.5g,12mmol)，双三苯基膦二氯化钯(842mg,1.2mmol)，碘化亚铜(228mg,1.2mmol)和三乙胺(6.26mL,4.8mmol)溶于盛有DMF(100mL)的三口瓶中，氮气保护后，升温至110℃反应两个小时。待反应完毕后，硅藻土过滤，滤液中加入400mL纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(30mL x 3)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到黄色固体中间体13g(2.37g,58.84％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),6.71(s,2H),3.02(s,6H),2.67(s,1H),1.85–1.81(m,4H),1.79–1.72(m,2H),1.68–1.61(m,2H),1.57–1.47(m,2H),1.41–1.37(m,2H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝336.35
第八步：2-(6-氨基-5-((2，2-二甲氧基螺[3.5]壬烷-7-基)乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(中间体13h)
将中间体13g(3.5g,10.42mmol)，2-羟基苯硼酸(4.31g,31.27mmol)，甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(94.5mg,1.04mmol),碳酸钾(4.32g,31.2mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)和水(4mL)中，氮气保护后，升温至80℃搅拌 过夜。反应完毕后，硅藻土过滤，浓缩滤液，粗品经经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到黄色固体中间体13h(2.23g,58.84％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.15(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.93–6.86(m,2H),6.78(s,2H),3.02(s,6H),2.71(s,1H),1.88–1.82(m,4H),1.80(s,2H),1.70–1.63(m,2H),1.60–1.51(m,2H),1.45–1.38(m,2H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝394.39
第九步：7-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)螺[3.5]壬烷-2-酮的合成(化合物13)
将中间体13h(100mg,254.14μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加三氟乙酸(375μL,5.08mmol)反应2h。反应完毕后，直接浓缩反应液得到黄色固体化合物13(76mg,91.83％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.39(td,J＝7.7,7.3,1.6Hz,1H),7.01(dd,J＝7.9,6.5Hz,2H),2.82(dt,J＝13.0,1.9Hz,4H),2.12–1.85(m,5H),1.82–1.66(m,4H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝348.35
实施例15、6-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)螺[3.3]庚烷-2-酮的合成(化合物14)
合成方案：
第一步：合成化合物6-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(中间体14a)
将6-氧代螺[3.3]庚烷-2-羧酸(5.00g，32.43mmol)溶于盛有DMF(50mL)的单口瓶中，依次加入碘甲烷(4.60g，32.43mmol)和碳酸钾(4.48g，32.43mmol)，室温搅拌5h。待反应完毕后，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次(50mL)使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(0-20％乙酸乙酯)得到无色油状中间体14a(3.83g)。
第二步：合成化合物6，6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(中间体14b)
将中间体14a(3.00g，17.84mmol)溶于盛有MeOH(30mL)的单口瓶中，依次加入原甲酸三甲酯(5.68g，53.51mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(896.48mg，3.57mmol)，室温搅拌5h。待反应完毕后，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次(50mL)使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(0-30％乙酸乙酯)得到无色油状中间体14b(2.93g)。
第三步：合成化合物6，6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2-甲醇(中间体14c)
将6，6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(3.00g，14.00mmol)溶于盛有四氢呋喃(30mL)的单口瓶中，降温至0℃,缓慢加入四氢铝锂(1.06g，28.00mmol)，维持0℃搅拌0.5h。转移至室温，继续搅拌5h。待反应完毕后，冷却至0℃，使用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次(40mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(0-50％乙酸乙酯)得到无色油状中间体14c(2.35g)。
第四步：合成化合物6，6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2-甲醛(中间体14d)
将6，6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2-羧酸甲酯(2.17g，11.65mmol)溶于盛有乙腈(30mL)的单口瓶中，缓慢加入2-碘酰苯甲酸(6.52g，23.30mmol)，N2氛围下，80℃搅拌2h。待反应完毕后，冷却至室温，过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(0-20％乙酸乙酯)得到无色油状中间体14d(1.63g)。第五步：合成化合物6-乙炔基-2，2-二甲氧基螺[3.3]庚烷(中间体14e)
将6，6-二甲氧基螺[3.3]庚烷-2-甲醛(2.15g，11.67mmol)溶于盛有甲醇(20mL)的单口瓶中，降温至0℃,缓慢加入碳酸钾(3.23g，23.34mmol)，维持0℃搅拌10min。加入1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3.36g，17.50mmol)，继续搅拌4h。待反应完毕后，过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(0-20％乙酸乙酯)得到无色油状中间体14e(1.03g)。
第六步：合成化合物螺[3.3]庚烷-2-酮，6-乙炔基(中间体14f)
将6-乙炔基-2，2-二甲氧基螺[3.3]庚烷(1.00g，5.55mmol)溶于盛有二氯甲烷(12mL)的玻璃瓶中，缓慢加入三氟乙酸(3ml)，室温搅拌2h。待反应完毕后，过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(0-20％乙酸乙酯)得到无色油状化合物中间体14f(836.00mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.11(d,J＝2.1Hz,2H),3.06(t,J＝2.8Hz,2H),3.01(d,J＝2.2Hz,1H),2.99(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),2.50–2.46(m,3H),2.30–2.24(m,1H).
第七步：6-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)螺[3.3]庚烷-2-酮的合成
将中间体18(100mg,375μmol)，6-乙炔基螺[3.3]庚烷-2-酮(60.51mg,451μmol)，双三苯基膦二氯化钯(26.38mg,37.5μmol)，碘化亚铜(7.16mg,37.5μmol)和三乙胺(208μL，1.5mmol)溶于有DMF(4mL)中，氮气保护后，升温至110℃反应两个小时。待反应完毕后，硅藻土过滤，滤液中加入16mL纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(4mL x 3)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到黄色固体化合物14(42mg,35％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.09(d,J＝12.8Hz,1H),7.80–7.69(m,1H),7.31–7.23(m,1H),6.94(t,J＝7.1Hz,2H),3.45(p,J＝8.4Hz,1H),3.24–3.13(m,3H),2.86–2.46(m,4H),1.51–1.19(m,4H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝320.30
实施例16、2-(6-氨基-5-((1-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)环己基)乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物15)
合成方案
第一步：8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1,4-二氧乙酰基[4.5]癸-8-醇的合成(中间体15a)
将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(5.00g，32.01mmol)和三甲基硅基乙炔(4.72g，48.02mmol)溶于盛有四氢呋喃(20mL)的三口瓶中，氮气保护后，降温至0℃,缓慢加入LDA(22.41mL，44.41mmol)，维持0℃搅拌0.5h。转移至室温，继续搅拌1h。待反应完毕后，降温至0℃，加入纯化水淬灭，减压除去多余溶剂，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到无色油状中间体15a(5.4g,66.3％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.94(s,4H),2.04(s,1H),1.97–1.94(m,2H),1.91–1.86(m,2H),1.78(t,J＝4.9Hz,4H),0.16(s,9H).
第二步：((8-甲氧基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙炔基)三甲基硅烷的合成(中间体15b)
将中间体15a(5.00g，20.63mmol)溶于盛有四氢呋喃(20mL)的三口瓶中，降温至0℃,缓慢加入钠氢(907.54mg，22.69mmol)，维持0℃搅拌0.5h。缓慢加入碘甲烷(5.86g，41.26mmol)，维持0℃搅拌0.5h后转移至室温，继续搅拌1h。待反应完毕后，降温至0℃，加入纯化水淬灭，减压除去多余溶剂，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到无色油状中间体15b(4.8g,90.98％)。
第三步：8-乙炔基-8-甲氧基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的合成(中间体15c)
将中间体15b(4.80g，17.88mmol)和碳酸钾(4.94g，35.76mmol)溶于盛有甲醇(20mL)的三口瓶中，搅拌1h。待反应完毕后，减压除去多余溶剂，加入纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到无色油状中间体15c(2.7g,76.94％)。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ3.94(s,4H),2.73(s,1H),1.94(dd,J＝12.3,6.2Hz,2H),1.91–1.83(m,2H),1.80–1.73(m,4H),0.15(s,9H).
第四步：2-(6-氨基-5-((8-甲氧基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(中间体15d)
将中间体15c(2.35g，8.83mmol)，SM-I-XL-006(1.73g，8.83mmol)，双三苯基膦二氯化钯(619.87mg，883.13μmol)，碘化亚铜(168.19mg，883.13μmol)和三乙胺(1.79g，17.66mmol)溶于盛有DMF(20mL)的三口瓶中，氮气保护后，升温至80℃搅拌过夜。待反应完毕后，加入纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体中间体15d(630mg,13.79％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.5,7.2,1.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.98–6.92(m,1H),5.37(s,2H),4.00(d,J＝1.9Hz,4H),3.47(s,3H),2.21–2.08(m,4H),1.89(ddd,J＝13.6,7.9,5.8Hz,2H),1.82–1.71(m,2H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝382.19
第五步：4-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)-4-甲氧基环己烷-1-酮的合成(中间体15e)
将中间体15d(630mg，1.65mmol)和溶于盛有二氯甲烷(2.5mL)的三口瓶中，加入三氟乙酸(2.5mL)，搅拌1h。待反应完毕后，减压除去多余溶剂，加入纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体化合物15e(425mg,76.26％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(s,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33(ddd,J＝8.5,7.2,1.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.99–6.91(m,1H),5.39(s,2H),3.57(s,3H),2.72–2.58(m,2H),2.46(ddt,J ＝15.7,9.9,4.5Hz,4H),2.32–2.21(m,2H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝338.29
第六步：2-(6-氨基-5-((1-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)环己基)乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物15)
将15e(40mg,118.58μmol,1.0eq)，吡咯(10.12mg,142.27μmol)，AcOH(6d)和Et3N(6d)溶于盛有DCE/DMSO(1/1mL)的反应瓶中，在室温下反应2小时，再加入NaBH(OAc)3(75.38mg,355.68μmol,3.0eq)在室温下反应过夜。反应完毕后，经HPLC纯化得到终产物15(16mg,36.10％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.48(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),6.98(t,J＝7.3Hz,2H),6.59(s,1H),3.41(s,3H),3.12(s,3H),2.51(d,J＝10.1Hz,2H),2.16(d,J＝7.0Hz,2H),2.06(d,J＝26.5Hz,5H),1.92(t,J＝9.5Hz,4H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝393.40
实施例17、(1s,4s)-4-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)环己烷-1-甲醛的合成(化合物16)
第一步：顺-1,4-环己烷二甲醇的合成(中间体16a)
将顺-1,4-环己烷二甲酸(15.0g,87.12mmol)溶于盛有THF(500mL)的反应瓶中，在冰水浴下向反应瓶中逐滴加入LiAlH4(9.92g，261.35mmol)，滴加完毕，在室温下反应过夜。反应完成，加入Na2SO4·10H2O溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取有机相，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到无色油状中间体16a(9.15g,72.83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.55(d,J＝6.9Hz,4H),1.74–1.67(m,2H),1.55(ddt,J＝13.0,6.8,2.6Hz,6H),1.43(dd,J＝11.6,5.7Hz,4H).
第二步：顺-4-乙酸甲酯-环己烷-1-甲醇的合成(中间体16b)
将顺-1,4-环己烷二甲醇(9.10g,63.10mmol)溶于盛有THF(150mL)的反应瓶中，在冰水浴下向反应瓶中加入NaH(2.52g,60％dispersion in mineral oil)，在0℃下反应半小时后逐渐滴加乙酰氯，加料完成后在室温下反应3小时。反应完毕，加入纯化水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取有机相，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到淡黄色油状中间体16b(6.30g,53.61％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.99(d,J＝7.3Hz,2H),3.53(d,J＝6.9Hz,2H),2.06(d,J＝1.2Hz,3H),1.87(ddq,J＝10.1,7.0,2.9Hz,1H),1.68(pt,J＝7.1,4.1Hz,1H),1.54(ddp,J＝13.5,9.5,4.8Hz,4H),1.42(tdd,J＝12.6,10.7,8.8,5.3Hz,4H),1.25(s,1H).
第三步：顺-4-乙酸甲酯-环己烷-1-甲醛的合成(中间体16c)
将DMSO(6.61g,84.56mmol)溶于盛有DCM(50mL)的三口反应瓶中，在-78℃下向反应瓶中滴加草酰氯(5.51g,40.59mmol)，其次将溶于DCM(30mL)的顺-4-乙酸甲酯-环己烷-1-甲醇(6.30g,33.83mmol)在-78℃下滴入反应瓶中在反应1小时后，将三乙胺(17.11g,169.13mmol)加入反应瓶中反应半小时，反应全程在氮气氛围中。反应完毕，从冷槽移出反应瓶，并在-10℃下加入盐酸溶液(1M)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机相并浓缩得到黄色油状粗品中间体16c(6.2g)。此化合物无稳定，无需纯化，可直接用于下一步反应。
第四步：顺-4-乙炔-环己烷-1-甲醇的合成(中间体16d)
将顺-4-乙酸甲酯-环己烷-1-甲醛(6.20g,33.82mmol)溶于盛有甲醇(60mL)的反应瓶中，在0℃下向反应瓶中滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(8.45g,43.96mmol)，其次将碳酸钾(14.02g,101.45mmol)加入反应液中，并在室温下反应过夜。反应完毕后，用乙酸乙酯萃取有机相并浓缩得到粗品，粗品经柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：5)得到无色油状中间体16d(3.86g,62.59％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.49(d,J＝6.1Hz,3H),3.45(d,J＝6.3Hz,1H),2.81–2.76(m,1H),2.05(d,J＝2.4Hz,3H),1.82(d,J＝12.9Hz,4H),1.63(dt,J＝12.0,3.7Hz,4H),1.25(s,6H).
第五步：顺-4-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基)环己基)甲醇的合 成(中间体16e)
将3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(5.10g,24.47mmol)，顺-4-乙炔-环己烷-1-甲醇(4.06g,29.36mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(1.72g,2.45mmol)，CuI(1.40g,7.34mmol)和DIEA(15.81g,122.34mmol)溶于盛有DMSO(100mL)的反应瓶中，在氮气氛围中80℃下反应3小时。反应完毕后，经饱和食盐水洗涤和乙酸乙酯萃取有机相并浓缩得到粗品，粗品经柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到无色油状中间体16e(3.14g,48.29％)。
LCMS(ESI):[M+H]+＝266.37
第六步：2-(6-氨基-5-((顺-4-(羟甲基)环己基)乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(中间体16f)
将中间体16e(3.14g,11.82mmol)，2-羟基苯硼酸(4.89g,35.45mmol)，BrettPhO3Pd G3(1.07g,1.18mmol)和K2CO3(4.90g,35.45mmol)溶于盛有1,4-Dioxane/H2O＝5/1(84mL)的反应瓶中，在氮气氛围中80℃下反应过夜。反应完毕后，经饱和食盐水洗涤和乙酸乙酯萃取有机相并浓缩得到粗品，粗品经柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)得到无色油状中间体16f(1.40g,36.64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.80(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),6.96–6.86(m,2H),4.25(d,J＝6.1Hz,1H),3.22(d,J＝6.2Hz,2H),2.08(dt,J＝13.0,7.4Hz,2H),1.86–1.82(m,1H),1.80–1.72(m,2H),1.49(ddd,J＝15.6,10.1,3.9Hz,2H),1.37(tq,J＝8.8,3.4,2.8Hz,1H),0.96(qd,J＝13.1,3.5Hz,2H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝324.02
第七步：顺-4-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)环己烷-1-甲醛的合成(化合物16)
将中间体16f(100mg,309.22μmol)，IBX(173.17g,618.44μmol)溶于盛有THF(10mL)的反应瓶中，在50℃下反应2小时。反应完毕后，经过滤得到化合物16。
LCMS(ESI):[M+H]+＝322.30
实施例18、2-(6-氨基-5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物17)
第一步：6-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)螺[3.3]庚烷-2-酮的合成
将中间体18(33mg,125μmol)，1-乙炔基-4-甲氧基苯(20mg,150μmol)，双三苯基膦二氯化钯(8.78mg,12.5μmol)，碘化亚铜(2.38mg,12.5μmol)和三乙胺(70μL，0.5mmol)溶于有DMF(1mL)中，氮气保护后，升温至110℃反应40分钟。待反应完毕后，硅藻土过滤，滤液中加入4mL纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(4mL x 3)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到固体化合物17(10mg,25％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.41(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,3H),7.40(s,1H),7.12–6.87(m,4H),3.88(s,3H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝318.28
实施例19、4-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)环己烷-1-酮的合成(化合物18)
第一步：2-(5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙炔基)-6-氨基哒嗪-3-基)苯酚的合成
将中间体18(500mg,1.88mmol)，8-乙炔基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(374.8mg,2.25mmol)，双三苯基膦二氯化钯(131.89mg,187.90μmol)，碘化亚铜(35.8mg,187.90μmol)和三乙胺(970μL，7.52mmol)溶于有DMF(20mL)中，氮气保护后，升温至110℃反应两小时。待反应完毕后， 硅藻土过滤，滤液中加入80mL纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(20mL x 3)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到固体化合物18a(404mg,61.18％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.08(s,1H),7.78–7.73(m,1H),7.27(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.94(t,J＝7.4Hz,2H),3.97(d,J＝2.7Hz,4H),2.87(dp,J＝8.4,3.7Hz,1H),2.08–2.01(m,2H),1.88(tdd,J＝12.6,8.4,3.7Hz,4H),1.66(ddd,J＝13.6,10.3,4.0Hz,2H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝352.30
第二步：4-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)环己烷-1-酮的合成
将中间体18a(404mg,1.15mmol)，溶解于6mL四氢呋喃中，加入2mL浓盐酸和1mL水反应过夜。旋干体系内的四氢呋喃，加入适量水和碳酸氢钠固体调节pH至弱碱性。并用乙酸乙酯萃取三次(20mL x 3)有机相用使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2；1)得到固体化合物18(250mg,79.24％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.18–8.10(m,1H),7.75(dt,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.28(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.98–6.91(m,2H),3.29(dq,J＝7.9,3.9Hz,1H),2.62(dt,J＝13.5,6.1Hz,1H),2.47(ddd,J＝14.5,9.0,5.4Hz,1H),2.29(ddt,J＝12.9,9.6,5.1Hz,1H),2.19–2.08(m,1H),1.97(ddt,J＝16.5,13.1,4.8Hz,2H),1.88–1.74(m,1H),1.67(dq,J＝19.1,9.6,8.3Hz,1H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝308.38
实施例20、(1R，4R)-4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)环己烷-1-羧酸的合成(化合物19)
第一步：(1R，4R)-4-甲酰基环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(1R，4R)-4-羟甲基环己烷-1-羧酸甲酯(500mg,2.9mmol)，2-碘酰基苯甲酸(1.63g,5.81mmol)溶于有乙腈(5mL)中，氮气保护后，升温至80℃反应一小时。待反应完毕后，过滤浓缩得到粗品19a(506mg,102.4％)。
第二步：(1R，4R)-4-乙炔基环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将19a(506mg,2.97mmol)，溶于甲醇(5mL)中，加入碳酸钾(821.72mg,5.95mmol)，冰浴下滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(742.45mg，3.86mmol),室温下反应过夜，待反应完毕后，浓缩反应液，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到白色晶状固体19b(389.4mg,78.80％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ3.66(d,J＝0.7Hz,3H),2.39–2.34(m,1H),2.33(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),2.30–2.24(m,1H),2.04–1.96(m,4H),1.49–1.38(m,4H).
第三步：(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将中间体18(50mg,188μmol)，19b(37.38mg,225.5μmol)，双三苯基膦二氯化钯(13mg,18.8μmol)，碘化亚铜(3.58mg,18.80μmol)和三乙胺(104μL，751.6μmol)溶于有DMF(2mL)中，氮气保护后，升温至110℃反应一小时。待反应完毕后，硅藻土过滤，滤液中加入8mL纯化水，并用乙酸乙酯萃取三次(2mL x 3)有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2；1)得到固体19c(32mg,48.46％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.08(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.8Hz,2H),3.78–3.60(m,3H),2.69(t,J＝11.5Hz,1H),2.42(d,J＝11.6Hz,1H),2.19(d,J＝12.7Hz,2H),2.12–1.99(m,2H),1.58(dq,J＝44.3,12.2Hz,4H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝352.39
第四步：(1R，4R)-4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基) 环己烷-1-羧酸的合成
将19c(118.2mg,336μmol)，LiOH(80.55mg,3.36mmol)溶于有THF/H2O＝1:1(4mL)中，室温搅拌一小时。反应完毕后，滴加稀盐酸调节pH至4，有固体析出，过滤即得黄色固体化合物19(113.8mg,100.28％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.10(d,J＝24.5Hz,1H),7.76(dd,J＝15.1,7.9Hz,1H),7.32–7.23(m,1H),6.94(t,J＝7.5Hz,2H),3.76–3.72(m,1H),2.20(dd,J＝13.1,4.1Hz,1H),2.08(ddd,J＝14.3,9.4,5.0Hz,1H),2.04–1.92(m,2H),1.89(td,J＝11.3,9.0,5.7Hz,2H),1.80(ddt,J＝14.3,10.8,3.7Hz,1H),1.66–1.48(m,3H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝338.29
实施例21、2-(6-氨基-5-((1R，5S，6s)-6-(二甲基氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(化合物20)
第一步：(1R，5S，6S)-3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3-
氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将中间体18(200mg,751.60μmol),(1R,5S,6S)-rel-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(447mg,2.25mmol)和DIEA(398mg,3.08mmol)溶于盛有乙腈(5mL)的反应瓶中，在80℃下反应12小时。反应完毕后，经柱层析色谱纯化得到20a(148mg,51.35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.52(s,1H),7.98–7.87(m,1H),7.23(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),6.87(t,J＝7.3Hz,2H),6.01(s,2H),4.11(q,J＝5.3Hz,1H),3.82(d,J＝10.1Hz,2H),3.17(d,J＝5.0Hz,2H),1.74(d,J＝2.6Hz,2H),1.40(s,9H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝384.49
第二步：2-(6-氨基-5-((1R，5S，6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
将20a(100mg,260.8μmol)溶于盛有四氢呋喃(5mL)的反应瓶，向其中加入HCl(1mL,4M in dioxane)并在室温下反应12小时。反应完 毕后，经减压浓缩得到20b(72mg,97.43％)。粗产品不经纯化，直接进行下一步反应。
LCMS(ESI):[M+H]+＝284.28
第三步：2-(6-氨基-5-((1R，5S，6s)-6-(二甲基氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)哒嗪-3-基)苯酚的合成
将20b(70mg,247.06μmol)溶于盛有甲醇(6mL)的反应瓶，向其中加入DIEA(141mg,1.09mmol)和甲醛水溶液(70μL，741.18μmol)并在室温下反应2小时。然后向反应体系中加入NaBH3CN(49mg，741.18μmol)并在室温下继续反应12小时。反应完毕后，减压浓缩得到粗产品经经HPLC纯化得到化合物20(39mg,50.69％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.55(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.48–7.43(m,1H),7.08–7.03(m,3H),4.23(d,J＝11.3Hz,2H),3.87–3.82(m,2H),3.05(s,6H),2.92(d,J＝2.4Hz,1H),2.48(q,J＝2.2Hz,2H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝312.28
实施例22、N-((1R，5S，6s)-3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰胺的合成
将20b(50mg,176.47μmol),HATU(87.23mg,229.41μmol,1.3eq),AcOH(13.78mg,229.41μmol,1.3eq)和DIEA(114.04mg,882.35μmol,5.0eq)溶于盛有DCM(2mL)的反应瓶中，在室温下反应3小时。反应完毕后，经HPLC纯化得到终产物21(5mg,8.71％)。
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(s,1H),6.93(t,J＝7.8Hz,2H),3.99(d,J＝10.1Hz,2H),3.39(d,J＝9.7Hz,2H),2.77(s,1H),1.94(s,3H),1.86(s,2H).
LCMS(ESI):[M+H]+＝326.28
试验例1荧光偏振实验检测
一、原核表达纯化获得纯度>90％的目的蛋白进行荧光偏振实验：
His-SMARCA2BD(S1377-Q1486；Swiss Prot P51531-2)：
His-SMARCA4BD(A1448-S1575；Swiss Prot P51532)：
二、荧光偏振实验在384孔板(3820，康宁)中避光进行，激发光波长485nm，发射光波长520nm。实验中使用荧光探针，缓冲液为25mM Bis-Tris，0.01％Triton X-100，pH7.5，化合物添加后DMSO终浓度小于1％。每孔最终检测体积为125μl，其中含荧光探针50uL(终浓度10nM)，SMARCA2BD蛋白50uL(终浓度50nM)/SMARCA4BD蛋白50uL(终浓度120nM)，及不同浓度化合物25uL(终浓度0-100uM，3倍稀释，共设置11个浓度)。设置对照组(探针+蛋白)，探针对照组(只有探针)，空白对照组(只有缓冲液)，室温摇床孵育2h后通过酶标仪(SPARK m1000pro，TECAN)读取荧光值。根据每孔平行和垂直方向的荧光值计算偏振值mP，再依据mP值计算抑制率：
将抑制率数据在GraphPad Prism 8.0软件中绘制，计算IC50值。
试验例2细胞增殖活性检测
通过CCK-8试剂盒(C0039，碧云天)测定化合物对细胞的抗增殖活性。A549(CCL-185TM，ATCC)和MCF-7(HTB-22TM，ATCC)分别用含10％FBS(10099141C，Gibco)的F-12K培养基(30-2004，ATCC)和含10％FBS的DMEM培养基(11995065，Gibco)，在37℃，5％CO2条件下培养至进入对数生长期。在96孔板中加入2800个细胞(A549)/1000个细胞(MCF-7)，体积100μL，空白对照组为100uL培养基，37℃，5％CO2培养一天后加入不同浓度的化合物100μL(终浓度0-100μM，3倍稀释，共9个浓度)，对 照组加入100μL培养基，继续培养4天(A549)/7天(MCF-7)。根据制造商说明，加入20μL CCK-8溶液，37℃反应2h(A549)/4h(MCF-7)后用酶标仪(SPARK m1000pro，TECAN)检测其450nm处的吸光度。
根据各孔OD值计算不同浓度下化合物对细胞的抑制率，并将抑制率数据在GraphPad Prism 8.0软件中绘制，计算IC50值。
以根据上述实施例制备的化合物1c、2c、3c、4c、5c、6c、10c为实验化合物，并参照PCT专利申请WO2016138114中实施例4制备对照化合物，对照化合物结构式如下所示：
实验结果如表1所示：
表1抑制剂结合力(FP)及活性(CCK8)数据
如表1所示的，本发明提供的化合物相对于对照化合物对SMARCA2/4的IC50值显著更小，证明本发明提供的化合物对于SMARCA2/4具有更好的结合力，并且由表1所可以看到，本发明提供的化合物对于A549和MCF-7细胞的IC50值显著低于对照化合物，证明本发明提供的化合物具有更好的抑 制能力。同时，本发明提供的化合物对SMARCA2和SMARCA4的IC50值具有高度的一致性，也就是说，本发明的提供的化合物对于SMARCA2和SMARCA4均有很好的抑制活性，可以作为针对SMARCA2/4溴结构域的双抑制剂。
通过CCK-8试剂盒(C0039，碧云天)测定化合物对Hela细胞和SW1573的抗增殖活性。Hela(CCL-2TM，ATCC)和SW1573(CRL-2170TM，ATCC)均用含10％FBS(10099141C，Gibco)的DMEM培养基(11995065，Gibco)，在37℃，5％CO2条件下培养至进入对数生长期。在96孔板中加入2500个细胞(Hela)/800个细胞(SW1573)，体积100μL，对照组为100μL培养基，37℃，5％CO2培养一天后加入不同浓度的化合物100μL(终浓度0-100μM，3倍稀释，共9个浓度)，对照组加入100μL培养基，继续培养3天(Hela)/7天(SW1573)。加入20μL CCK-8溶液，37℃反应1.5h(Hela)/2.5h(SW1573)后用酶标仪(SPARK m1000pro，TECAN)检测其450nm处的吸光度。
根据各孔OD值计算不同浓度下化合物对细胞的抑制率，并将抑制率数据在GraphPad Prism 8.0软件中绘制，计算IC50值。
以根据上述实施例制备的化合物1c、2c、3c、4c、5c、6c、10c为实验化合物，并参照PCT专利申请WO2016138114中实施例4制备对照化合物，对照化合物结构式如下所示：
实验结果如表2所示：
表2抑制剂结合力(FP)及活性(CCK8)数据

从表2可以看出，本发明提供的化合物相对于对照化合物对SMARCA2/4的IC50值显著更小，证明本发明提供的化合物对于SMARCA2/4具有更好的结合力，并且由表2所可以看到，本发明提供的化合物对于Hela和SW1573细胞的IC50值显著低于对照化合物，证明本发明提供的化合物具有更好的抑制能力。同时，本发明提供的化合物对SMARCA2和SMARCA4的IC50值具有高度的一致性，也就是说，本发明的提供的化合物对于SMARCA2和SMARCA4均有很好的抑制活性，可以作为针对SMARCA2/4溴结构域的双抑制剂。
本发明已经通过上述实施例进行了说明，但应当理解的是，上述实施例只是用于举例和说明的目的，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明并不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多种的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内。本发明的保护范围由附属的权利要求书及其等效范围所界定。

Claims (13)

  1. 一种具有式ⅠA所示结构式的化合物或其可药用盐，
    其中，
    Cy1是未取代或被各自独立选自卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、羟基、氨基和烷基氨基的一个或多个基团取代的饱和或不饱和的环烷基、饱和或不饱和的含有选自N、O和S的杂原子的杂环烷基、芳基、或者含有选自N、O和S的杂原子的杂芳基所取代；优选地，Cy1是未取代或被各自独立选自卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、羟基、氨基和C1-C6烷基氨基的一个或多个基团取代的饱和或不饱和的3-10元环烷基、饱和或不饱和的含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环烷基、6-10元芳基、或者含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基所取代；
    R为波形线表示连接点；
    Ra为CRaa或N；
    Rf选自C(Raa)2、CO、O、S和NRaa；
    W1和W2各自独立为CRaa或N；
    Rb、Rc、Rd、Re每次出现时各自独立地选自C(Raa)2、CO、O、S和NRaa；
    Raa每次出现时各自独立地选自H、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2和-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基，其中任选地，所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被选自卤素、氧代基(＝O)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Raa每次出现时各自独立地选自H、氘原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、-C(O)-C1-C6烷基、硝基、氰基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，-NHRg、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、-N(Rg)2、-NH(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2，其中任选地，所述的C1-C6烷基、 C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基和C5-C10杂芳基各自独立地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、氰基、硝基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、羧基(-COOH)、-NH(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2中的一个或多个取代基所取代；优选地，Raa每次出现时各自独立地选自H、氘原子、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、NH(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2,其中任选地，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自独立地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、氰基、硝基、C3-C8环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、羧基(-COOH)、-NH(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2中的一个或多个取代基所取代；
    m1、m2、m3、和m4每次出现时各自独立地选自0、1、2、3、4和5；
    R1选自H、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基，其中任选地，所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被选自卤素、氧代基(＝O)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1选自H、氘原子、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、6至14元芳基、和5至14元杂芳基，其中，所述3至15元环烷基和3至15元杂环烷基各自独立地为单环、稠环、桥环、或螺环基团，所述6至14元芳基和5至14元杂芳基各自独立地为单环或稠环基团，且任选地，所述C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、6至14元芳基、和5至14元杂芳基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自卤素、氧代基(＝O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、6至14元芳基、5至14元杂芳基、、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基的取代基取代；
    Rg每次出现时各自独立地选自H、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂 烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、-C(O)-烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄氧基羰基(Cbz)，其中任选地，所述的烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被选自卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基(-COOH)、烷基氨基、-NH(CO)H、-NH(CO)烷基和乙酰氧基(AcO)中的一个或多个取代基所取代；优选地，Rg每次出现时各自独立地选自H、氘原子、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、-C(O)-C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C15环烷基和C3-C15杂环烷基，其中任选地，所述的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C15环烷基、C3-C15杂环基、C6-C10芳基和C5-C10杂芳基各自独立地被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟烷基、氰基、氨基、硝基、C3-C15环烷基、C3-C15杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基氨基、-NH(CO)H、-NH(CO)-C1-C6烷基、和乙酰氧基(AcO)中的一个或多个取代基所取代；以及
    R2和R3各自独立地选自H、烷基、氘原子、F、Cl、Br、I、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和-C(＝O)-烷基；优选地，R2和R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、氘原子、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基和-C(＝O)-C1-C6烷基。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
    Cy1是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基被羟基、氨基或烷基氨基取代，且任选各自独立地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、和C1-C6烷基；优选地，Cy1是6-10元芳基或含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，所述6-10元芳基和5-10元杂芳基被羟基、氨基或烷基氨基取代，且任选各自独立地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、和C1-C6烷基；优选地，Cy1是苯基或含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基被羟基、氨基或烷基氨基取代，且任选各自独立地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、和C1-C6烷基；优选地，Cy1是苯基或含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基被羟基、氨基或烷基氨基取代，且任选各自独立地被选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；优选地，Cy1是苯基或含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基被至少一个羟基、氨基或烷基氨基取代，优选被一个羟基、氨基或烷基氨基取代；和/或
    R1选自H、氘原子、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、6 至14元芳基、和5至14元杂芳基，其中，所述3至15元环烷基和3至15元杂环烷基各自独立地为单环、稠环、桥环、或螺环基团，所述6至14元芳基和5至14元杂芳基各自独立地为单环或稠环基团，所述3至15元杂环烷基和所述5至14元杂芳基各自独立地包含1、2、3、4、或5个各自独立选自N、O和S的杂原子，任选地，所述C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、6至14元芳基、和5至14元杂芳基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自F、Cl、Br、I、氧代基(＝O)、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C6烷基、含1个、2个或3个独立选自N、O和S杂原子的5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)的取代基取代；和/或
    Raa每次出现时各自独立地选自H、氘原子、卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、NH(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2,其中任选地，所述的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基各自独立地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3羟烷基、氰基、硝基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、苯基、C5-C6杂芳基、羧基(-COOH)、-N(CO)Rg、乙酰氧基(AcO)和-N(Rg)2中的一个或多个取代基所取代；和/或
    Rg每次出现时各自独立地选自H、氘原子、C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C1-C3烷氧基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3羟烷基、-C(O)-C1-C3烷基、苯基、C5-C6杂芳基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，其中任选地，所述的C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、芳基和C5-C10杂芳基各自独立地被选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3羟烷基、氰基、氨基、硝基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、羧基(-COOH)、C1-C3烷基氨基、-NH(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、和乙酰氧基(AcO)中的一个或多个取代基所取代；和/或
    R2和R3各自独立地选自H、C1-C3烷基、氘原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基和-C(＝O)-C1-C3烷基。
  3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ⅰ所示的结构
    其中，Cy1是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基被至少一个羟基、氨基、或烷基氨基取代，且任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基和烷氧基；优选地，Cy1是6-10元芳基、或者含有1-3个各自独立选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，所述6-10芳基或杂芳基被至少一个羟基、氨基、或烷基氨基取代，且任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
    R1选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6羟烷基；或者，R1为未取代或取代的3至15元环烷基或者，R1为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的3至15元杂环烷基，所述3至15元环烷基和3至15元杂环烷基各自独立地为单环、稠环、桥环、或螺环基团；或者R1为未取代或取代的苯基、或者取代或未取代的8至10元芳基，所述8至10元芳基为单环或稠环基团；或者，R1为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5至6元杂芳基，或R1为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的8至10元杂芳基，所述8至10元杂芳基为单环或稠环基团；其中，所述取代的3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、苯基、8至10元芳基、5至6元杂芳基和8至10元杂芳基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自卤素、氧代基(＝O)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、3-15元环烷基、3-15元杂环烷基、-N(Rg)2、氰基、-C(O)-N(Rg)2、-S(O)-N(Rg)2、-S(O)2-N(Rg)2、-O-Rg、-S-Rg、-O-C(O)-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)-ORg、-S(O)-Rg、-S(O)2-Rg、-N(Rg)-C(O)-Rg、-N(Rg)-S(O)-Rg、-N(Rg)-C(O)-N(Rg)2、-N(Rg)-S(O)2-Rg和硝基的取代基取代；优选地，经一个、两个或更多个独立选自卤素、氧代基(＝O)、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、-NH(CO)-C1-C6烷基、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)的取代基取代；
    Rg每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、3-15元环烷基或3-15元杂环烷基；优选地，Rg每次出现时各自独立地为H、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3羟烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基，以及
    R2和R3各自独立地选自H、烷基和-C(＝O)-烷基。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，
    Cy1是苯基或5-6元的杂芳基，所述苯基和5-6元的杂芳基被至少一个羟基、氨基、或烷基氨基取代，且任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基和烷氧基；优选地，Cy1是苯基或5-6元的杂芳基，所述苯基或杂芳基被至少一个羟基取代，且任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，优选任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；优选Cy1是苯基，且所述苯基被一个羟基取代；和/或
    R1选自H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4羟烷基；或者R1为未取代或取代的3至15元环烷基，或者，R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的3至15元杂环烷基，所述3至15元环烷基和3至15元杂环烷基各自独立地为单环、稠环或螺环基团；或者R1为未取代或取代的苯基、或取代或未取代的10元芳基，所述10元芳基为稠环基团；或者，R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的5至6元杂芳基，或R1为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的8至10元杂芳基，所述8至10元杂芳基为稠环基团；其中，所述取代的3至15元环烷基、3至15元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、10元芳基和8至10元杂芳基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自卤素、氧代基(＝O)、羧基、苄氧基羰基(Cbz)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、含一个氮原子5-8元杂环烷基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、羟基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C6烷基、和硝基的取代基取代，优选地，各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C6烷基、、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代，优选地，各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、氰基、硝基、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代；和/或
    R2和R3各自独立地是H、或C1-C6烷基；优选R2和R3各自独立地是H、或C1-C3烷基；优选R2和R3各自独立地是H。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有式ⅠI所示的结构，
    其中，
    R1为权利要求1、2、3或4中任一项所定义；
    优选，R1为未取代或取代的4、5、6、7、8、9、10、或11元环烷基，或者，R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的4、5、6、7、8、9、10、或11元杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基各自独立地为单环、稠环或螺环基团；或者R1为未取代或取代的苯基、或取代或未取代的10元芳基，所述10元芳基为稠环基团；或者，R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5至6元杂芳基，或R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的8至10元杂芳基，所述8至10元杂芳基为稠环基团；其中所述取代的环烷基、杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、10元芳基和8至10元杂芳基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羧基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代，优选地，各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、氰基、硝基、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代；
    优选地，R1为未取代或取代的4元单环烷基、5元单环烷基、6元单环烷基、7元螺环烷基、8元螺环烷基、9元螺环烷基、10元螺环烷基、、11元螺环烷基、8元稠环环烷基、9元稠环环烷基、或10元稠环环烷基；或者R1为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、7元螺环杂环烷基、8元螺环杂环烷基、9元螺环杂环烷基、10元螺环杂环烷基、11元螺环杂环烷基、8元稠环杂环烷基、9元稠环杂环烷基、或10元稠环杂环烷基；或者所述取代的环烷基和杂环烷基各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代，优选地，各自独立地经一个、两个或更多个独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、 氰基、硝基、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)取代基取代。
  6. 如权利要求1-4任一所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，R1为H、-CH3、或-C4H9；
    或R1选自任选被一个或多个取代基取代的以下基团：

    其中，m、n、m’和n’每次出现时各自独立的为1或2；
    所述一个或多个取代基各自独立地选自Cl、Br、F、I、氧代基、羧基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选地，各自独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、氰基、硝基、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；和
    加粗条形线表示连接点。
  7. 如权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，R1选自任选被一个或多个取代基取代的以下基团：
    其中，m、n、m’和n’每次出现时各自独立的选自1或2；
    所述一个或多个取代基各自独立地选自Cl、Br、F、I、氧代基、羧基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代 烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选地，各自独立选自Cl、Br、F、I、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、氰基、硝基、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；
    R4每次出现时各自独立地选自H、Cl、Br、F、I、氧代基、羧基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；优选地，R4每次出现时各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-OH、氧代基、甲基、氨基(-NH2)、羧基(-COOH)、甲氧基、羟甲基、二甲基氨基、-(CO)H、-NH(CO)-CH3、含一个氮原子5-6元杂环烷基；
    R5每次出现时各自独立地选自H、Cl、Br、F、I、羧基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3烷基氨基、氰基、硝基、苄氧基羰基(Cbz)、羧基(-COOH)、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)、-(CO)H、-NH(CO)-C1-C3烷基、含一个氮原子5-8元杂环烷基和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；R5每次出现时独立地为H、C1-C3烷基、乙酰氧基(AcO)、苄基(Bn)、苄氧基羰基(Cbz)、-(CO)H、叔丁氧羰基(Boc)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)；和
    加粗条形线表示连接点。
  8. 如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自下述化合物：




  9. 药物组合物，其特征在于，其含有有效量如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。
  10. 如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其可药用盐，或者如权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由SMARCA2/4介导的疾病或病症的药物中的应用。
  11. 如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述由SMARCA2/4介导的疾病或病症是癌症；优选所述癌症为肺癌、宫颈癌和/或乳腺癌。
  12. 如权利要求1-8所述的化合物或其可药用盐，或如权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗或预防由SMARCA2/4介导的疾病或病症；优选地所述疾病或病症是癌症，优选地所述癌症为肺癌、宫颈癌和/或乳腺癌。
  13. 治疗或预防由SMARCA2/4介导的疾病或病症的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-8所述的化合物或其可药用盐，或如权利要求9所述的药物组合物；优选地所述疾病或病症是癌症，优选地所述癌症为肺癌、宫颈癌和/或乳腺癌。
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