CN114599428A - 双功能化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)的双功能化合物
Description
技术领域
本发明涉及新型双功能化合物，其作用是将靶向蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解，及其制备方法和用途。更具体地，本发明的化合物经由SMARCA2蛋白的靶向泛素化和随后的蛋白酶体降解引起SMARCA2的降解。本发明化合物因此可用于治疗或预防异常细胞增殖，包括肿瘤和癌症。
背景技术
大多数小分子药物将酶或受体结合在紧密而明确定义的口袋中。另一方面，众所周知，蛋白质-蛋白质相互作用难以使用小分子靶向，因为它们的接触面大，且涉及的浅槽或平面接触面。E3泛素连接酶(其中数百种在人类中已知)赋予泛素化底物特异性，因此，由于它们对某些蛋白质底物的特异性，它们比一般蛋白酶体抑制剂更具吸引力。E3连接酶配体的开发已被证明具有挑战性，部分原因是它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用。然而，最近的发展已经提供了与这些连接酶结合的特定配体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶小鼠双微粒体2同源物(MDM2)抑制剂nutlins以来，已经报道了靶向MDM2(即人双微粒体2或HDM2)E3连接酶的另外的化合物(J.Di,等人Current Cancer Drug Targets(2011),11(8),987-994)。
一种具有令人激动的治疗潜力的E3连接酶是von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制剂，该抑制剂是E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基，其也由延伸蛋白B和C，Cul2和Rbxl组成。VHL的主要底物是低氧诱导因子lα(HIF-lα)，这是一种转录因子，其可响应低氧水平上调基因，例如促血管生成生长因子VEGF和红细胞诱导的细胞因子促红细胞生成素。产生了Von Hippel Lindau(VHL)与E3连接酶的底物识别亚基的第一个小分子配体，并获得了晶体结构，证实该化合物模拟了VHL的主要底物转录因子HIF-Ια的结合模式。
在过去几年中，小分子促进的靶向蛋白质降解领域得到了深入研究(例如，Collins等人.,Biochem J,2017,474(7),1127-47)。双功能化合物，例如在美国专利申请公开2016-0235730中描述的那些，用于将内源性蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。
转换/蔗糖不发酵(SWI/SNF)是一种多亚基复合物，其通过两中相互排斥的解旋酶/ATP酶催化亚基SWI/SNF相关、基质相关、染色质的肌动蛋白依赖性调节因子、亚家族A、成员2(SMARCA2、BRAHMA或BRM)和SWI/SNF相关、基质相关、染色质的肌动蛋白依赖性调节因子、亚家族A、成员4(SMARCA4或BRG1)的活性来调节染色体结构。核心和调节亚基将ATP水解与组蛋白-DNA接触的扰动结合起来，从而为促进基因激活和抑制的转录因子和同源DNA元件提供接入点。
在近20％的所有癌症中观察到编码20个典型SWI/SNF亚基的基因突变，在横纹肌瘤、女性癌症(包括卵巢癌、子宫癌、宫颈癌和子宫内膜癌)、肺腺癌、胃腺癌、黑素瘤、食管癌和肾透明细胞癌中观察到的突变频率最高。尽管具有高度的同源性，并且假定它们具有重叠功能，但据报道SMARCA2和SMARCA4在癌症中具有不同的作用。例如，SMARCA4在原发性肿瘤中经常发生突变，而SMARCA2失活在肿瘤发展中并不常见。事实上，许多类型的癌症已被证明与SMARCA4相关(例如，具有SMARCA4突变或SMARCA4缺陷的癌症，例如缺乏表达)，包括例如肺癌(例如非小细胞肺癌)。
SMARCA2已被证明是SMARCA4相关或突变癌细胞系中最重要的基因之一。这是因为SMARCA4缺陷的患者群体或细胞完全依赖于SMARCA2活性——即，SMARCA2更多地掺入复合物中以补偿SMARCA4缺陷。因此，SMARCA2可以靶向SMARCA4相关/缺陷型癌症。导致细胞死亡的两个(或多个)基因表达不足的共同发生被称为合成致死率。因此，合成致死性可用于治疗某些SMARCA2/SMARCA4相关癌症。
对可通过抑制或降解SMARCA2(即BRAHMA或BRM)治疗的疾病的有效治疗的需求一直存在。然而，非特异性作用以及无法靶向和调节SMARCA2仍然是开发有效治疗方法的障碍。因此，靶向SMARCA2并利用或增强VHL底物特异性的小分子治疗剂将非常有用。
发明内容
本发明提供了式(I)的双功能化合物
或其药用盐，其中所述靶向配体、连接基和降解决定子如本文所述。
在另一方面，本发明提供了如本文定义的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文定义的式(I)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供了如本文定义的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗SMARCA2介导的疾病，特别是癌症。
具体实施方式
本发明提供式I化合物及其药用盐、上述化合物的制备、含有其的药品和其制备以及上述化合物在癌症中的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
定义
本说明书中使用的一般术语的下列定义，其应用与所讨论的术语是否单独出现或与其他群体组合出现无关。
除非另外指明，否则本申请书(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。
如本文所用的，术语“靶向配体”(或靶蛋白部分或靶蛋白配体或配体)是指如本文定义的式(TL)的小分子，其能够结合或结合感兴趣的靶蛋白，例如SMARCA2。
如本文所用的，术语“连接基”是指选自如本文定义的式L-1至L-23的化学部分，其用于连接靶向配体与降解决定子。
降解决定子是一种可通过连接基和靶向配体将靶向蛋白质连接到泛素连接酶以进行蛋白酶体降解的化合物。在某些实施例中，降解决定子是能够结合或结合泛素连接酶的化合物。在进一步的实施例中，降解决定子是能够结合或结合E3泛素连接酶的化合物。在进一步的实施例中，降解决定子是能够结合或结合VHL(von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子)的化合物。
术语“SMARCA2”是指转换/蔗糖不发酵(SWI/SNF)相关、基质相关、染色质的肌动蛋白依赖性调节因子、亚家族A、成员2(SMARCA2)(即BRAHMA或BRM)。
术语“烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，代表烃基，其可以是直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1至6个碳原子(C1-6-烷基)，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、异丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1,2-二甲基-丙基等。具体的基团是甲基。
如本文所用，术语“烷基二基”是指具有一至六个碳原子(C1-C6)的饱和直链或支链二价烃基。烷基二基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。烷基二基也可以称为“亚烷基”基团。
如本文所用，术语“炔基二基”是指包含至少一个碳-碳三键的约两个至六个碳原子(C2-C6)的饱和直链或支链二价烃基。炔基二基的实例包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基等。烷基二基也可以称为“亚炔基”基团。
术语“卤代烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指如本文定义的烷基，其经一个或多个卤素特别是1至5个卤素，更特别地是1至3个卤素取代。特别的卤素是氟。实例包括2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
术语“卤代烷氧基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指如本文定义的烷氧基，其经一个或多个卤素特别是1至5个卤素，更特别地是1至3个卤素取代。特别的卤素是氟。实例包括2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基等。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基，特别是3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环意指由两个具有一个或多个共同碳原子的碳环组成，其中一个碳环是饱和的，而另一个碳环可以是芳族的。特别的环烷基基团是单环。单环环烷基的实例是“C3-7环烷基”，例如环丙基、环丁烷基、环戊基、环己基或环庚基。饱和双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。其中一个环是芳族的双环环烷基的实例是1H-茚基或1,2,3,4-四氢萘基。
术语“羟基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指OH。
术语“氨基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指NH2。
术语“氰基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指CN(即腈)。
术语“羰基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指C(＝O)。
术语“卤素”，单独使用或与其他基团组合使用，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。具体的基团是F。
术语“杂芳基”表示具有5个至14个环原子的单价杂环的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基或2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶基。具体实例包括苯并咪唑基、吡啶基、噻唑基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、异吲哚基和喹啉基。
术语“杂环基”表示3至14个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。单环饱和杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、四氢噻唑基、哌啶基、四氢哌喃基、四氢硫吡喃基、哌嗪基、吗福林基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌啶基或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环基的实例包括8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、喹咛环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环基的实例包括二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。具体实例包括哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
应当理解，当在杂环或杂芳族化合物中绘制多点连接时，连接点也可以在杂原子处，特别是在氮原子处。因此，例如以下结构
包括哌嗪环，该哌嗪环通过其两个氮原子与另外的分子实体结合：
术语“烷氧基”，单独使用或与其他基团组合使用，代表-O-C1-6-烷基基团，其可以是直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1至6个碳原子(C1-6-烷氧基)，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(异丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(叔丁氧基)、异戊氧基(异戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体的基团是甲氧基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环体系或双环体系。芳基部分的实例包括苯基(Ph)和萘基。具体的“芳基”是苯基。
术语“药学上可接受的”表示材料的属性，其可用于制备药物组合物，通常是安全无毒的，既不是生物学上不可接受的也不是其他层面上不可接受的，并且是兽医以及人类药物用途可接受的。
术语“药学上可接受的盐”是指适用于与人类和动物组织接触的盐。合适的盐的无机酸和有机酸的示例是但不限于，醋酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、柠檬酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。
当术语“如本文中定义”和“如本文所述”指变量时，该变量通过引用该变量的最广泛定义以及(若有)特别的定义、更特别的定义和最特别的定义而并入。
当术语“治疗”、“接触”和“反应”指化学反应时，意为在适宜条件下加入或混合两种或更多种反应剂以产生所指示的和/或所希望的产物。应认识到，产生所指示的和/或所希望的产物的反应可能不是将最初加入的两种反应剂组合的直接必然结果，即，混合物中可能产生一种或多种中间体，而该中间体最终导致所指示的和/或所希望的产物的形成。
术语“芳族的”表示如文献中定义的芳族的常规概念，特别是在IUPAC-Compendiumof Chemical Terminology，第2版，A.D.McNaught&A.Wilkinson(编辑)中。BlackwellScientific Publications,Oxford(1997)。
术语“治疗惰性载体”表示配制药物产品时使用的不具治疗活性且无毒的任何成分，诸如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
当化学结构中存在手性碳时，意指与该手性碳相关联的所有立体异构体都涵盖于作为纯立体异构体以及其混合物的结构中。
所有独立的实施例均可组合。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所用，术语“癌症”是指特征在于因异常失控的细胞(此类细胞为“癌细胞”)的生长而导致赘生物或肿瘤存在的疾病。如本文所用的，术语癌症明确包括但不限于肝细胞癌、结肠的恶性肿瘤和过度增殖性疾病(结肠癌)、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤和卵巢癌。
本发明的化合物
在第一方面(A1)，本发明提供式(I)化合物
或其药用盐，其中：
所述靶向配体具有式(TL)：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢和卤素；
R3选自羟基和氨基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)-O-；
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
(iv)–O(CH2)nCH(R4)(CH2)p–；或
(v)C2-C6-炔基二基；
Cy1为：
(i)不存在；
(ii)任选地被1-3个取代基R5取代的C6-C10-芳基；
(iii)任选地被1-3个取代基R6取代的C3-C10-环烷基；
(iv)任选地被1-3个取代基R7取代的5-14元杂芳基；或
(v)任选地被1-3个取代基R8取代的3-14元杂环基；
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–C(O)NH-C1-C6-烷基二基–；
(iii)–CH(R9)–；
(iv)C1-C6-烷基二基；
(v)–C1-C6-烷基二基-N(C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基二基-C(O)–；
(vi)–O–；或
(vii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy2为：
(i)不存在；
(ii)任选地被1-3个取代基R10取代的经取代的C6-C10-芳基；或
(iii)任选地被1-3个取代基R11取代的3-14元杂环基；
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；
(iii)C1-C6-烷基二基；
(iv)–O–；或
(v)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy3为：
(i)不存在；或
(ii)任选地被1-3个取代基R12取代的3-14元杂环基；
n和p各自独立地为选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R4和R9独立地选自C1-C6-烷基和C6-C10-芳基；
R5、R6、R7、R8、R10、R11和R12独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基和C6-C10-芳基；并且
波形线指示与连接基的连接点；
所述连接基选自式(L-1)、(L-2)、(L-3)、(L-4)、(L-5)、(L-6)、(L-7)和(L-8)：
其中：
R13、R14、R15和R16独立地选自氢和C1-C6-烷基；
q、r、s、t、u、v、w、x和y独立地为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数；并且
波形线指示与靶向配体或降解决定子的连接点；并且
所述降解决定子具有式(DG-1)或(DG-2)：
其中：
R15、R16、R17和R18独立地选自氢和C1-C6-烷基；并且
波形线指示与连接基的连接点。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1选自氢和卤素；
R2为氢；
R3选自羟基和氨基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)-O-；
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
(iv)–O(CH2)nCH(R4)(CH2)p–；或
(v)C2-C6-炔基二基；
Cy1为：
(i)不存在；
(ii)任选地被R5取代的C6-C10-芳基；
(iii)C3-C10-环烷基；
(iv)5-14元杂芳基；或
(v)任选地被R8取代的3-14元杂环基；
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–C(O)NH-C1-C6-烷基二基–；
(iii)–CH(R9)–；
(iv)C1-C6-烷基二基；
(v)–C1-C6-烷基二基-N(C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基二基-C(O)–；
(vi)–O–；或
(vii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy2为：
(i)不存在；
(ii)C6-C10-芳基；或
(iii)3-14元杂环基；
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；
(iii)C1-C6-烷基二基；或
(iv)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy3为：
(i)不存在；或
(ii)3-14元杂环基；
n和p各自独立地为选自0和1的整数；
R4选自C1-C6-烷基和C6-C10-芳基；
R5为卤素；
R8选自C1-C6-烷基和C6-C10-芳基；
R9为C6-C10-芳基；并且
波形线指示与连接基的连接点。
在一个优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1和R2两者均为氢；
R3为羟基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy1为：
(i)C6-C10-芳基；或
(ii)3-14元杂环基；
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy2为：
(i)不存在；
(ii)C6-C10-芳基；或
(iii)3-14元杂环基；
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy3为：
(i)不存在；或
(ii)3-14元杂环基；并且
波形线指示与连接基的连接点。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1和R2两者均为氢；
R3为羟基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–OCH2CH2–；
Cy1选自由以下项组成的组：
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–OCH2CH2–；
Cy2不存在或选自由以下项组成的组：
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；或
(iii)–OCH2CH2–；并且
Cy3不存在或为
其中波形线指示与Z3或连接基的连接点。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述连接基选自式(L-1)、(L-2)、(L-3)、(L-4)、(L-5)、(L-6)、(L-7)和(L-8)，其中：
R13选自氢和C1-C6-烷基；
R14、R16和R17独立地为C1-C6-烷基；
R15为氢；
q为3；
r为选自5、8和10的整数；
s为选自2、5、6、7、8、9、10和12的整数；
t为选自9和10的整数；
u为选自5、8、10和12的整数；
v为选自1和2的整数；
w为选自1、2和3的整数；
x为选自6和9的整数；
y为7；并且
波形线指示与靶向配体或降解决定子的连接点。
在优选的实施例中，本发明提供了本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中所述连接基具有式(L-1)，其中s为选自5、8、9、10和12的整数；并且波形线指示与靶向配体或降解决定子的连接点。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述降解决定子具有式(DG-1)或(DG-2)，其中：
R15为C1-C6-烷基；
R16选自氢和C1-C6-烷基；
R17为C1-C6-烷基；
R18为氢；并且
波形线指示与连接基的连接点。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述降解决定子具有式(DG-1)，其中：
R15为C1-C6-烷基；
R16选自氢和C1-C6-烷基；并且
波形线指示与连接基的连接点。
在一个特别优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述降解决定子具有式(DG-1)，其中：
R15为叔丁基或异丙基；
R16选自氢和甲基；并且
波形线指示与连接基的连接点。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1选自氢和卤素；
R2为氢；
R3选自羟基和氨基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)-O-；
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
(iv)–O(CH2)nCH(R4)(CH2)p–；或
(v)C2-C6-炔基二基；
Cy1为：
(i)不存在；
(ii)任选地被R5取代的C6-C10-芳基；
(iii)C3-C10-环烷基；
(iv)5-14元杂芳基；或
(v)任选地被R8取代的3-14元杂环基；
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–C(O)NH-C1-C6-烷基二基–；
(iii)–CH(R9)–；
(iv)C1-C6-烷基二基；
(v)–C1-C6-烷基二基-N(C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基二基-C(O)–；
(vi)–O–；或
(vii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy2为：
(i)不存在；
(ii)C6-C10-芳基；或
(iii)3-14元杂环基；
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；
(iii)C1-C6-烷基二基；或
(iv)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy3为：
(i)不存在；或
(ii)3-14元杂环基；
n和p各自独立地为选自0和1的整数；
R4选自C1-C6-烷基和C6-C10-芳基；
R5为卤素；
R8选自C1-C6-烷基和C6-C10-芳基；
R9为C6-C10-芳基；并且
波形线指示与连接基的连接点；
所述连接基选自式(L-1)、(L-2)、(L-3)、(L-4)、(L-5)、(L-6)、(L-7)和(L-8)，其中：
R13选自氢和C1-C6-烷基；
R14、R16和R17独立地为C1-C6-烷基；
R15为氢；
q为3；
r为选自5、8和10的整数；
s为选自2、5、6、7、8、9、10和12的整数；
t为选自9和10的整数；
u为选自5、8、10和12的整数；
v为选自1和2的整数；
w为选自1、2和3的整数；
x为选自6和9的整数；
y为7；并且
波形线指示与靶向配体或降解决定子的连接点；并且
所述降解决定子具有式(DG-1)或(DG-2)，其中：
R15为C1-C6-烷基；
R16选自氢和C1-C6-烷基；
R17为C1-C6-烷基；
R18为氢；并且
波形线指示与连接基的连接点。
在一个优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1和R2两者均为氢；
R3为羟基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy1为：
(i)C6-C10-芳基；或
(ii)3-14元杂环基；
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy2为：
(i)不存在；
(ii)C6-C10-芳基；或
(iii)3-14元杂环基；
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy3为：
(i)不存在；或
(ii)3-14元杂环基；并且
波形线指示与连接基的连接点；
所述连接基具有式(L-1)，其中s为选自5、8、9、10和12的整数；
并且
波形线指示与靶向配体或降解决定子的连接点；并且
所述降解决定子具有式(DG-1)，其中：
R15为C1-C6-烷基；
R16选自氢和C1-C6-烷基；并且
波形线指示与连接基的连接点。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1和R2两者均为氢；
R3为羟基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–OCH2CH2–；
Cy1选自由以下项组成的组：
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–OCH2CH2–；
Cy2不存在或选自由以下项组成的组：
(i)不存在；
(ii)羰基；或
(iii)–OCH2CH2–；并且
Cy3不存在或为
其中波形线指示与Z3或连接基的连接点；
所述连接基具有式(L-1)，其中s为选自5、8、9、10和12的整数；
并且
波形线指示与靶向配体或降解决定子的连接点；并且
所述降解决定子具有式(DG-1)，其中：
R15为叔丁基或异丙基；
R16选自氢和甲基；并且
波形线指示与连接基的连接点。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自实例1至111。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自实例11、32、33、37、45、48、56、58、78、79、96和101。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐或酯。在一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的根据式(I)化合物的药用盐。在另一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用的酯。在又一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物。
此外，本发明包括式I化合物的全部光学异构体，即，非对映异构体、非对映异构混合物、外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或互变异构体以及其溶剂化物。
式I化合物含有一个或多个不对称中心，并可因此作为外消旋体、外消旋混合物、单个对映异构体、非对映异构混合物和个体非对映异构体出现。根据分子上各种取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个此类不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意图是呈混合物形式和作为纯化合物或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体都包括在本发明内。本发明意在涵盖这些化合物的所有此类异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的那样通过对本文公开的方法的适当修改来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学测定，如果需要，所述结晶产物或结晶中间体用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离单独的对映异构体。分离可以通过本领域熟知的方法进行，诸如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体纯的化合物以形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法诸如分级结晶或色谱法分离单独的非对映异构体。
在提供光学纯对映异构体的实施例中，光学纯对映异构体意指化合物含有>处90重量％的所需异构体，特别是>95重量％的所需异构体，或更特别是>99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的异构体的总重量计。手性纯或手性富集的化合物可以通过手性选择性合成或通过对映异构体的分离来制备。可以对终产物，或者可替代地对合适的中间体进行对映异构体的分离。
在一些实施例中，式(I)的化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)的化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)的化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)的化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)的化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重同位素(诸如氘，即2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实施例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
制造过程
本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。
如果起始物质、中间体或式(I)化合物之一含有一种或多种在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基(如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，第5版，2014年，John Wiley&Sons,N.Y.)。此类保护基可在合成的后期使用文献中所述的标准方法去除。
如果起始物质或中间体含有立体中心，则可以获得作为非对映异构体或对映异构体的混合物的式(I)化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性HPLC、手性SFC或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映体盐分离为相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可以分离含有立体中心的起始物质和中间体，以得到非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体。在式(I)化合物的合成中使用此类非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体通常将得到相应的非对映异构体/对映异构体富集的式(I)化合物。
本领域的技术人员将认识到，在式(I)化合物的合成中(如果不希望如此)将应用“正交保护基策略”，其允许每次裂解多个保护基而不影响分子中的其他保护基。正交保护的原理是本领域中众所周知的，并且也已经见诸文献报道(例如，Barany和R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.1977，99，7363；H.Waldmann等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，2056)。
本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。
更详细地，式(I)化合物可以通过下面给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似方法来制备。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,第2版,RichardC.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.1999。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内进行上述反应。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常将足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，而是取决于起始物质及其相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。
如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于接近的类似物的现有制备方法或按照实验部分的概述进行制备。
式(I)的双功能蛋白质降解分子，或其药用盐、多晶型物、前药、溶剂化物形式和含有同位素的其衍生物，可以通过下文描述的一般方法(方案1)连同有机化学领域已知的合成方法、或本领域普通技术人员熟悉的修饰和衍方法制备。式(I)化合物可以通过将靶向配体(TL)与连接基偶联然后与降解决定子偶联以模块化方式制备(方案2)。
方案1
靶向配体、连接基和降解决定子含有具有合适反应基团的部分的，这对于使合成化学方法能够经由共价键形成化学方法将靶向配体、连接基和降解决定子连接在一起形成式(I)的双功能降解分子来说是必要的。这些化学反应取决于具体的反应基团，包括但不限于酰胺形成、酯形成、氨基甲酸酯形成、脲形成、醚形成、胺形成、磺酰胺形成和各种C-C、C＝C键形成。方案1和方案2中的阶段1和阶段2转化可能涉及1个或多个合成步骤。这些是本领域已知的常规方法，例如在标准参考书目中公开的那些方法，例如Compendium of OrganicSynthetic Methods，第I-VI卷(Wiley-Interscience)；或R.C.Larock的ComprehensiveOrganic Transformations(Wiley-Interscience)。除非另有说明，方案中的取代基如上文所定义。产物的分离和纯化是通过具有普通技术的化学家已知的标准程序来完成的。
用于制备式(I)的双功能蛋白质降解分子的偶联顺序可以颠倒，如下所示(方案2)。
方案2
作为该一般概念的实例，实例1的合成在以下方案3中以应用连接基(L-1)和降解决定子(DG-1)的一般方式描述。
方案3
靶配体在活化试剂(例如HATU)存在下与二酸(连接基(L-1))偶联，最终在非极性溶剂(例如二氯甲烷或DMF)中在冷却(在冰浴)下或降低温度下与碱(例如hünig碱)偶联。用降解决定子重复该程序以产生通式(I)的化合物。
式(TL)的靶向配体可以根据方案4制备，其中CA是结构单元BB与哒嗪环的连接原子。CA可能经由单键连接到BB，或者可能是BB环体系的一部分。方案4中的阶段1、2和阶段3转化可能涉及1个或多个合成步骤。
方案4
在某些实例中，对于方案4中描述的化学方法，CA是氮原子。在典型的程序中，3-氨基-4-溴-6-氯-哒嗪与含有伯胺或仲胺的中间体在合适的溶剂中反应。合适的溶剂包括但不限于水、醚类，诸如THF、甘醇二甲醚等；氯化溶剂，诸如DCM、1,2-二氯乙烷(DCE)或CHCl3等；甲苯、苯等；DMF、NMP、DMSO MeCN。如果需要，可以使用这些溶剂的混合物。为了促进反应，可以添加碱。合适的碱包括但不限于Cs2CO3、K2CO3等；TEA、DIPEA等。上述过程可以在约20℃和约200℃之间的温度下进行。优选地，该反应在约50℃和约130℃之间进行。
胺可以是如方案5中所述的杂环的一部分，其可以另外用保护基团PG保护。在如上所述的亲核芳族取代之后，在钯催化下，在碱存在下，最终在配体如膦或亚磷酸酯的存在下，在惰性有机溶剂中在升高的温度下进行与适当的经取代的苯基硼酸的suzuki反应。随后的脱保护可以提供靶向配体(TL)。这些杂环的非限制性实例描述于方案5a和5b中。
方案5a
方案5b
得到的化合物(方案5a、b)可以通过酰胺形成、烷基化(方案6a、b)、氨基甲酸酯形成、脲形成、磺酰胺形成和各种C-N键形成进一步细化为不同的靶向配体(TL)。
方案6a
方案6b
通过合适的芳基卤化物与受保护的双氨基杂环基团的钯或铜催化偶联，并在脱保护后随后进行亲核取代和铃木反应引入N-芳基取代的杂环部分(方案7)。
方案7
方案7中使用的起始芳基溴化物可以使用标准化学方法制备，例如如方案8所示。
方案8
出口运载体Ra不仅可以位于芳环上，如方案8所示，还可以存在于杂环化合物上，如方案9和10所述。
方案9
方案10
在方案10中描述的合成中用作胺起始材料的非限制性实例在方案11中描述。
方案11
芳族环可以经由连接基X连接到杂环体系(方案12)。
方案12
合成这类杂环体系的非限制性实例描述在方案13a、b、c中。
方案13a
方案13b
方案13c
杂环胺可以具有作为出口载体的环外保护氨基基团，如方案14中所述。
方案14
在某些实例中，对于方案15中描述的化学方法，CA是碳原子。在典型的程序中，3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪与含硼部分反应，优选芳基硼酸(方案16)、杂芳基硼酸(方案17)或乙烯基硼酸(方案15)、硼酸酯或硼酸盐在合适的溶剂中在金属催化下优选钯催化剂(Suzuki偶联)。合适的溶剂包括但不限于水、醚类，诸如THF、甘醇二甲醚等；氯化溶剂，诸如DCM、1,2-二氯乙烷(DCE)或CHCl3等；甲苯、苯等；甲醇、乙醇、异丙醇等；DMF、NMP、DMSO、MeCN。如果需要，可以使用这些溶剂的混合物。将碱添加至该反应。合适的碱包括但不限于叔丁酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠等。上述过程最终可在微波炉中在20℃和约150℃之间的温度下进行。优选地，该反应在60℃和120℃之间进行。
方案16
方案17
在某些实例中，对于方案18中描述的化学方法，CA是作为末端炔基的一部分的碳原子(Stille偶联)。在典型的程序中，3-氨基-4-溴-6-氯-哒嗪与含有芳基部分的炔烃在合适的溶剂中，在金属催化剂(优选钯催化剂)下，存在或不存在铜盐(例如CuI)，存在活不存在碱(优选叔胺)时反应(方案18)。合适的溶剂包括但不限于水、醚类，诸如THF、甘醇二甲醚等；氯化溶剂，诸如DCM、1,2-二氯乙烷(DCE)或CHCl3等；甲苯、苯等；甲醇、乙醇、异丙醇等；DMF、NMP、DMSO、MeCN。如果需要，可以使用这些溶剂的混合物。上述过程最终可在微波炉中在20℃和约150℃之间的温度下进行。优选地，该反应在60℃和120℃之间进行。
方案18
方案19a、b中描述了具有合适的出口运载体Ra的可能起始材料的合成。
方案19a
方案19b
在某些实例中，对于方案20中描述的化学，CA是氧原子。在典型的程序中，3-氨基-4-溴-6-氯-哒嗪与含醇的中间体在合适的溶剂中在强碱(如氢化钠、六甲基二硅氮烷钾或叔丁醇钾)的存在下，在0摄氏度、室温或升高的温度反应。合适的溶剂包括但不限于醚类，例如THF、甘醇二甲醚等；DMF、NMP、DMSO、MeCN等。
方案20
方案21a、b、c中描述了具有合适的出口运载体Ra的这些伯醇的合成实例。
方案21a
方案21b
方案21c
一种合适的经取代仲醇(方案22)可以以与上述类似的方式用于该化学方法中。
方案22
方案23中描述了具有合适的出口运载体Ra的合适底物的合成。
方案23
仲醇可以是如方案24中所述的杂环的一部分。
方案24
另外，该杂环可以进一步被通过原子Z与杂环连接的芳环体系取代。
芳族基团被合适的出口运载体Ra取代(方案25)。
方案25
在方案26a、b、c中描述了具有合适的出口运载体Ra的非限制性合适底物的合成。
方案26a
方案26b
方案26c
仲醇可以是具有环外氨基的杂环的一部分，其用作如方案27中所述的连接基和连接酶部分的连接点。
方案27
应当理解，本发明中的通式I的化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
使用本发明的化合物
式I化合物可以有效量用于治疗受SMARCA2介导的疾病影响的宿主，包括人类。更特别地，式I化合物可以以有效量用于治疗受癌症影响的受试者，特别是人类。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗SMARCA2介导的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者中SMARCA2介导的疾病的方法，该方法包括向受试者施用如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗受试者中SMARCA2介导的疾病的方法。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗受试者中SMARCA2介导的疾病的药物中的用途。
术语“SMARCA2介导的疾病”的特征在于SMARCA2蛋白参与一种或多种症状或疾病标志物的开始、表现、疾病的严重性或进展。
SMARCA2介导的疾病包括癌症，其包括但不限于听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性，粒细胞性，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤因氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肝癌，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏病；伯基特淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，恶性横纹肌样瘤(MRT)，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌、华氏巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
式(I)化合物与其他药剂的共同施用
式(I)化合物或其盐，或本文所公开的化合物或其药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(I)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可以与细胞毒性剂共同施用以治疗增殖性疾病和癌症。
术语“共同施用”是指式(I)化合物或其盐或本文所公开的化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括细胞毒性剂和放疗)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以局部施用，而另一种化合物可以口服施用。
通常，可以共同施用对被治疗的SMARCA2介导的疾病或病症具有活性的任何药剂。此类药物的实例可见于Cancer Principles and Practice of Oncology(V.T.Devita和S.Heilman编辑)，第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams&Wilkins Publishers。基于所涉及的药物和疾病的特定特征，本领域普通技术人员将能够辨别哪种药剂组合将是有用的。
在一个方面，本发明提供了本文描述的药物组合物，该药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为化学治疗剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为细胞毒性剂。
如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化疗剂；生长抑制剂；酶及其片段，诸如溶核酶；以及毒素，诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体。
示例性细胞毒性剂可以选自抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂；脂肪酸生物合成抑制剂；细胞周期信号传导抑制剂；HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
“化疗剂”包括可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括厄洛替尼(TARCEVA
,Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(VELCADE
,Millennium Pharm.)、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢子酰胺A、卡非佐米、17-AAG(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(FASLODEX
，阿斯利康(AstraZeneca))、舒尼替布(SUTENT
，辉瑞(Pfizer)/Sugen)、来曲唑(FEMARA
，诺华(Novartis))、甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC
.，诺华)、非那沙酯(VATALANIB
，诺华)、奥沙利铂(ELOXATIN
，赛诺菲(Sanofi))、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，RAPAMUNE
，惠氏(Wyeth))、拉帕替尼(TYKERB
，GSK572016，葛兰素史克(Glaxo Smith Kline))、罗纳法米(SCH66336)、索拉非尼(NEXAVAR
，拜耳实验室(Bayer Labs))、吉非替尼(IRESSA
，阿斯利康)、AG1478；烷基化剂诸如噻替派和CYTOXAN
环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯类(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素I和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5a-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)、多拉他汀(dolastatin)；阿地白介素、滑石、杜卡霉素(包括合成类似KW-2189和CBI-TM I)；五加苷素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、氯苯哌嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracilmustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫斯汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ
I和加利车霉素coll(Angew Chem.Inti.Ed.Engl.1994 33:183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯佩拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCIN
(多柔比星)(吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、紫菜霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物类，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类，诸如卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；贝斯布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵；埃博霉素；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰胼；甲基苄肼；PSK
多糖复合物(JHS NaturalProducts,Eugene,Oreg.)；雷佐生；利索新(rhizoxin)；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类(taxoids)，例如，TAXOL(紫杉醇；Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE
(不含Cremophor)、经白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,111.)和TAXOTERE
(多西紫杉醇、多西他赛；赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis))；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；GEMZAR
(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；NAVELBINE
(长春瑞滨)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(XELODA
)；伊班膦酸盐；CPT-I I；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维甲酸类，诸如视黄酸；以及以上任一项的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括：(i)起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括诸如他莫昔芬(包括NOLVADEX
；枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)、iodoxyfene、4-羟基他莫昔芬、曲奥昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬盐酸盐(keoxifene)、LYl 17018、奥那司酮(onapristone)和FARESTON
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香化酶的芳香化酶抑制剂，该酶可调节肾上腺的雌激素产生，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、MEGASE
(醋酸甲地孕酮)、AROMASIN
(依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR
(伏洛唑(vorozole))、FEMARA
(来曲唑；Novartis)和ARIMIDEX
(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、所有反式视黄酸、维甲酰酚胺(fenretinide)以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制与异常细胞增殖有关的信号传导途径中的基因表达的寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，例如VEGF表达抑制剂(如ANGIOZYME
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，诸如ALLOVECTIN
、LEUVECTIN
和VAXID
；PROLEUKIN
、rIL-2；拓扑异构酶I抑制剂，例如LURTOTECAN
；ABARELIX
rmRH；以及(ix)任何上述的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括抗体，例如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(AVASTIN
，Genentech)；西妥昔单抗(ERBITUX
，Imclone)；帕尼单抗(VECTIBIX
，Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(RITUXAN
，Genentech/Biogen Idee)、帕妥珠单抗(OMNITARG
，2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(HERCEPTIN
，Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物、吉妥珠单抗奥佐米星(MYLOTARG
，Wyeth)。与本发明的化合物联用作为试剂具有治疗潜力的另外的人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿替珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、西地珠单抗(cedelizumab)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄立珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、帕妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、兰尼单抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、乌玛珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)和抗白介素12(ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)，这是一种经基因修饰以识别白介素12p40蛋白的重组的专门用于人类序列的全长IgGiλ抗体。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，是指与EGFR结合或直接相互作用并且阻止或降低其信号传导活性的化合物，并且替代地称为“EGFR拮抗剂”。此类试剂的实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的示例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见，美国专利号4,943,533，Mendelsohn等人)及其变体，例如嵌合的225(C225或西妥昔单抗；ERBUTIX
)和重塑的人225(H225)(参见，WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一种靶向EGFR的完全人抗体(Imclone)；结合II型突变EGFR的抗体(美国专利号5,212,290)；如美国专利号5,891,996中所述结合EGFR的人源化和嵌合抗体；以及结合EGFR的人抗体，卡诸如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，安尼克斯(Abgenix)/Amgen)；EMD 55900(Stragliotto等人Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗)，一种针对EGFR的人源化EGFR抗体，与EGF和TGF-α竞争而与EGFR结合(EMD/默克公司(Merck))；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；完全人抗体，称为El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6。3和E7.6.3，并在US 6,235,883中进行了描述；MDX-447(梅达雷克斯公司(Medarex Inc))；以及mAb 806或人源化mAb 806(Johns等人,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。可以将抗EGFR抗体与细胞毒性剂缀合，从而生成免疫缀合物(参见，例如，EP659,439A2，默克专利公司(Merck Patent GmbH))。EGFR拮抗剂包括小分子，例如美国专利号5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498，以及以下PCT出版物：W098/14451、W098/50038、W099/09016和WO99/24037中所述描述的化合物。特定的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼，TARCEVA
，Genentech/OSIPharmaceuticals)；PD 183805(Cl 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，辉瑞公司)；ZD1839，吉非替尼(IRESSA
)4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，阿斯利康)；ZM 105180(6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，捷利康公司(Zeneca))；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(l-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；PKI-166((R)-4-[4-[(I-苯乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(l-苯乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(惠氏)；AG1478(辉瑞)；AG1571(SU 5271；辉瑞)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(TYKERB
，GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[(2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括上段所述的EGFR靶向药物；小分子FIER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从武田制药公司(Takeda)获得的TAK165；CP-724,714，一种ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(辉瑞和OSI)；双重HER抑制剂，诸如EKB-569(可从惠氏获得)，其可优先结合EGFR但同时抑制过表达HER2和EGFR的细胞；拉帕替尼(GSK572016；可从葛兰素史克公司获得)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从诺华公司获得)；泛HER抑制剂，诸如卡那替尼(CI-1033；法玛西亚公司(Pharmacia))；Raf-I抑制剂，诸如可从ISIS制药公司获得的抑制Raf-I信号传导的反义剂ISIS-5132；非HER靶向的TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC
，可从葛兰素史克公司获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(SUTENT
，可从辉瑞获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584，可从诺华/先灵公司(Schering AG)获得)；MAPK细胞外调节的激酶I抑制剂Cl-1040(可从法玛西亚公司获得)；喹唑啉类，诸如PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP 59326、CGP60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；姜黄素(二氟甲酰甲烷，4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸；PD-0183805(华纳-兰伯特公司(Wamer-Lamber))；反义分子(例如与HER编码核酸结合的分子)；喹噁啉类(美国专利号5,804,396)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利号5,804,396)；ZD6474(阿斯利康)；PTK-787(诺华/先灵公司)；泛HER抑制剂，诸如CI-1033(辉瑞)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/礼来制药公司(Lilly))；甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC
)；PKI 166(诺华公司)；GW2016(葛兰素史克公司)；CI-1033(辉瑞)；EKB-569(惠氏)；塞马替尼(辉瑞)；ZD6474(阿斯利康)；PTK-787(诺华/先灵公司)；INC-ICl I(Imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，RAPAMUNE
)；或以下任何专利出版物中所述：美国专利号5,804,396、WO 1999/09016(American Cyanamid)、WO 1998/43960(American Cyanamid)、WO 1997/38983(Warner Lambert)、WO 1999/06378(Warner Lambert)、WO 1999/06396(Warner Lambert)、WO 1996/30347(Pfizer,Inc)、WO1996/33978(Zeneca)、WO 1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。
化疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、氯苯氨啶(metoprine)、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活BCG、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、依泊汀α(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑、美司钠(mesna)、甲氧沙林、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸钠(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、光辉霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)及其药用盐。
化疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、特戊酸硫氢可的松、曲安奈德、曲安奈德醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟氢松、肤轻松、倍他米松、磷酸倍他米松钠、地塞米松、磷酸地塞米松钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、氟可龙戊酸酯和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(PEG)及其D-异构体形式(feG)(伊姆兰生物治疗剂有限公司(IMULAN BioTherapeutics，LLC))；抗风湿药物，诸如硫唑嘌呤、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特、米诺环素、柳氮磺吡啶；肿瘤坏死因子α(TNFa)阻断剂，诸如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)；白介素I(IL-I)阻断剂，诸如阿那白滞素(Kineret)；T细胞共刺激阻断剂，诸如阿巴西普(Orencia)；白介素6(IL-6)阻断剂，诸如托珠单抗(ACTEMERA
)；白介素13(IL-13)阻断剂，诸如来瑞珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻断剂，诸如罗那珠单抗；β7整联蛋白阻断剂，诸如rhuMAbβ7；IgE通路阻断剂，诸如抗Ml引物；分泌的同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTaI/β2阻断剂，诸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；各种各样的试验药剂，诸如硫铂、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749,L-744832)；多酚类物质，诸如槲皮素、白藜芦醇、苦味酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，MARINOL
)；β-拉帕酮；拉帕酚；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟(UFTORAL
)；贝沙罗汀(TARGRETIN
)；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如，BONEFOS
或OSTAC
)、依替膦酸盐(DIDROCAL
)、NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐(ZOMETA
)、阿仑膦酸盐(FOSAMAX
)、帕米膦酸盐(AREDIA
)、替罗膦酸盐(SKELID
)或利塞膦酸盐(ACTQNEL
)；和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如THERATOPE
疫苗；哌立福辛；COX-2抑制剂(例如，塞来昔布或依托昔布)；蛋白体抑制剂(例如，PS341)；CCI-779；替吡法尼(R11577)；奥拉非尼，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥利美森钠(oblimersen sodium)(GENASENSE
)；匹杉琼(pixantrone)；法呢基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafamib)(SCH 6636,SARASARTM)；以及以上任一项的药用盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写)；以及FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸钙组合治疗方案的缩写)。
药物组合物和施用
式I化合物及药用盐可用作治疗活性物质，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，施用也可例如以栓剂的形式通过直肠进行，或例如以注射溶液的形式通过胃肠外进行。
式I化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，以用于生产药物制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的特性，软明胶胶囊中经常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有药学上可接受的佐剂物质诸如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
本发明也提供包含式I化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其生产方法，该方法包括使一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起形成盖伦制剂施用形式。
剂量可以在很宽的限值内变化，当然，必须根据每种特定情况下的个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成年人的剂量可从每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药用盐改变。日剂量可作为单一剂量施用或以多个分割剂量施用，此外，当发现有指示可超过上限时，也可超过上限。
以下实例例证而不限制本发明，而仅作为本发明的代表。药物制剂便利地包含约1-500mg，特别是1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例是：
实例A
以下组合物的片剂按常规方式进行生产：
表2：可能的片剂组成
生产程序
1.将成分1、2、3和4混合并用纯净水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.让颗粒通过合适的研磨设备。
4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
实例B-1
生产以下组合物的胶囊：
表3：可能的胶囊成分组成
生产程序
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.添加成分4和5并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
首先在混合器中将式I化合物与乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中混合。使混合物返回混合器；向其中加入滑石粉，并且混合充分。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实例B-2
制造具有以下组成的软明胶胶囊：
表4：可能的软明胶胶囊成分组成
| 成分 | mg/胶囊 |
| 明胶 | 75 |
| 甘油85％ | 32 |
| Karion 83 | 8(固形物) |
| 二氧化钛 | 0.4 |
| 氧化铁黄 | 1.1 |
| 总计 | 116.5 |
表5：可能的软明胶胶囊组成
生产程序
将式I化合物溶解在其他成分的温热熔体中，并将混合物填充到适宜尺寸的软明胶胶囊中。根据一般程序处理填充的软明胶胶囊。
实例C
制造具有以下组成的栓剂：
| 成分 | mg/栓 |
| 式(I)化合物 | 15 |
| 栓基质 | 1285 |
| 总计 | 1300 |
表6：可能的栓剂组成
生产程序
在玻璃或钢容器中将栓基质熔融，混合充分并冷却至45℃。此时，向其中加入式I化合物的细粉末并搅拌，直到该化合物完全分散为止。将混合物倒入合适尺寸的栓模具内，静置冷却；然后从模具中移除栓剂并独立包装在蜡纸或金属箔中。
实例D
生产以下组合物的注射液：
| 成分 | mg/注射溶液 |
| 式(I)化合物 | 3 |
| 聚乙二醇400 | 150 |
| 乙酸 | 适量添加至pH为5.0 |
| 注射溶液用水 | 添加至1.0ml |
表7：可能的注射溶液组成
生产程序
将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当的过量投料(overage)将其填充到小瓶中并灭菌。
实例E
制造具有以下组成的袋剂：
表8：可能的袋剂组成
生产程序
将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯基吡咯烷酮在水中的混合物一起造粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填充到袋内。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC或手性HPLC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另外说明，所有反应实例和中间体在氮气气氛下制备。
SMARCA2 HiBiT和SMARCA4降解测定(细胞)
稳定表达SMARCA2 HiBiT或SMARC4 HiBiT的HT1080细胞系的产生
对于此处描述的双功能降解分子介导的靶蛋白降解的定量细胞降解，HiBiT是使用通过Promega描述的CRISPR介导的HiBiT标记技术在HT1080亲本细胞系中附加到靶向蛋白质SMARCA2或SMARCA4的基因序列。
RNP复合物装配和递送。如前所述，将RNA复合物装配并通过电穿孔递送到细胞中。简而言之，将16g(100pmol)Cas9和10.8g sgRNA在室温下孵育10-15分钟。将细胞重新悬浮在20L SF 4D-nucleofector溶液(Amaxa SF细胞系4D Nucleofector X试剂盒(Lonza，V4XC-2032)中。使用FF-113程序(Amaxa 4D Nucleofector)将RNP复合物和16.6pmol DNA寡核苷酸电穿孔到细胞中。电穿孔后，将细胞在室温下孵育5分钟，然后转移到六孔板中进行培养。在电穿孔后24-48小时，使用Nano-Glo
HiBiT裂解检测系统分析细胞的插入情况。
裂解HiBiT检测。Nano-Glo
HiBiT裂解检测系统用于评估每个测试的指导RNA的发光(ACS Chem.Biol.2018,13,467-474)。未经编辑的细胞用作背景的阴性对照。在池中成功检测到HiBiT发光信号后，对细胞池进行单细胞分选(SH800S细胞分选仪，SonyBiotechnology)。仅在细胞培养中进一步扩增产生最高HiBiT发光信号的克隆，并用于SMARCA2 HiBiT和SMARCA4 HiBiT降解测定(细胞)。
1.1材料
SMARCA2 HiBiT和SMARCA4 HiBiT HT1080细胞系如本文所述在内部产生。HT1080亲代细胞系，以及SMARCA2 HiBiT HT1080和SMARCA4 HiBiT HT1080细胞系在以下培养基中常规培养：Earle`s MEM(Gibco,#41090)含有10％的血清(VWR,#97068-085)，并且只能传到第20代。对于该测定，将SMARCA2 HiBiT HT1080和SMARCA4 HiBiT HT1080细胞铺板在含有10％血清(VWR,#97068-085)和1x Glutamax(Gibco,#35050-038)的Earle`s MEM(Gibco,#51200)中进行处理。使用的测定板是Corning
384孔平底透明白色聚苯乙烯TC处理的微孔板(Corning#3765)。用于裂解的细胞在Nano-Glo
HiBiT裂解试剂,Nano-Glo
HiBiTLytic Detection System,Promega,(#N3050)中。
1.3SMARCA2 HiBiT和SMARCA4 HiBiT降解测定(细胞)
简而言之，在化合物处理前一天，将细胞以1500个细胞/孔的密度接种到含有10％血清(VWR,#97068-085)和1x Glutamax(Gibco,#35050-038)的Earle`s MEM(Gibco,#51200)的384孔板上。次日，将测试化合物从10μM的最高浓度添加至384孔板，11个点，一式两份半对数滴定。此外，阴性对照细胞仅用媒介物处理。在测定期间(6小时或16小时)将板在37℃和5％CO2下孵育。在所需的孵育时间后，通过添加Nano-Glo
HiBiT Lytic Reagent(根据制造商的建议制备并以1:1(v/v)的比例添加到细胞中)裂解细胞。将微孔板在板振荡器上以400rpm的速度摇动2分钟，然后在黑暗中在室温下再孵育10分钟。读数前将白色反光膜贴在384孔板的底部。最后，使用PHERAstar
FSX读板器(BMG Labtech，德国)获取发光信号。
在化合物存在下测量的发光响应的量化被标准化为高信号/无降解对照(未经处理的细胞+裂解检测试剂)和低信号/完全降解对照(未经处理的细胞，无裂解检测试剂)。使用4参数逻辑拟合分析数据以生成S型剂量反应曲线。DC50是总细胞SMARCA2或SMARCA4正好有50％被降解时的化合物浓度。Emax，或每种化合物的最大作用，代表化合物处理后残留在细胞中的残余蛋白质的量。
表1
a)不同的HIBIT SMARCA2克隆
化合物合成
连接酶1a：(2S,4R)-2-[(4-溴苯基)甲基氨基甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔
丁酯
在25℃，向N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸(60g,259.46mmol,1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(135.58mL,778.38mmol,3.0eq)在DMF(500mL)中的溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(118.39g,311.35mmol,1.2eq)。搅拌0.5h后，在0℃，将4-溴苄基胺(53.1g,285.41mmol,1.1eq)添加至混合物。然后在25℃搅拌混合物0.5h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥。在甲基叔丁醚(500mL)中研磨产物以得到标题化合物(80g，201mmol，产率77％)，其为黄色固体。MS(ESI)：421.0([M+Na]+)。
连接酶1b：(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡
咯烷-1-甲酸叔丁酯
在120℃，将连接酶1a(40g,100.18mmol,1.0eq)、4-甲基噻唑(39.7g,400.72mmol,4.0eq)、乙酸钯(II)(1.1g,5.01mmol,0.05eq)和乙酸钾(39.3g,400.72mmol,4.0eq)在NMP(200mL)中的混合物在N2气氛下搅拌16h。冷却至环境温度下，添加水并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干燥。纯化残余物，以得到标题化合物(40g，96mmol，产率95％)。MS(ESI)：418.1([M+H]+)。
连接酶1c：(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲
酰胺
向连接酶1b(40.0g,95.8mmol,1.0eq)在甲醇(100mL)和DCM(100mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷(200mL)中的4N盐酸。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物在真空中浓缩以得到白色固体，将其在DCM中研磨以得到标题化合物，其为盐酸盐(23g，72mmol，产率75％)，其为白色固体。MS(ESI)：318.1([M+H]+)。
连接酶1d：((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰
基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(13g,56.21mmol,1.0eq)、DIPEA(29.37mL,168.62mmol,3.0eq)在DMF(150mL)中的溶液中添加HATU(25.65g,67.45mmol,1.2eq)。搅拌0.5h后，将连接酶1c(17.84g,56.21mmol,1.0eq)添加至混合物并将其在25℃搅拌1.5h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。将有机相在真空中浓缩，以得到标题化合物(20g，37mmol，产率65％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：531.5([M+H]+)。
连接酶1：(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻
唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
向连接酶1d(15g，28.27mmol，1.0eq)在甲醇(100mL)中的溶液中添加HCl在1,4-二噁烷中的溶液(50mL,4N)。将混合物在环境温度下搅拌2h。浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(13g，27.8mmol，产率78％)，其为浅黄色油状物，盐酸盐。MS(ESI)：431.3([M+H]+)。
连接酶2a：8-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基
氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛酸甲酯
向连接酶1盐酸盐(400mg,0.860mmol,1.0eq)、三乙胺(0.48mL,3.43mmol,4.0eq)和辛二酸单甲酯(193.45mg,1.03mmol,1.2eq)在DMF(10mL)中的溶液中添加1-丙基磷酸酐(1.09g,1.71mmol,2.0eq)并将其在25℃搅拌2h。将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相在真空中浓缩，以得到标题化合物(100mg，0.17mmol，产率16％)。MS(ESI)：601.4([M+H]+)。
连接酶2：8-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨
基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-8-氧代-辛酸
在25℃，将连接酶2a(100mg,0.170mmol,1.0eq)和氢氧化锂(10mg,0.420mmol,2.5eq)在THF/H2O(20mL,1:1)中的溶液搅拌2h。将混合物倒入HCl溶液(0.5N)中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，以得到标题化合物(60mg，0.10mmol，产率58％)。MS(ESI)：587.4([M+H]+)。
连接酶3：7-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨
基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚酸
在25℃，将连接酶1盐酸盐(500mg,1.07mmol,1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(0.28mL,1.61mmol,1.5eq)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(407mg,1.07mmol,1.0eq)和庚二酸(343mg,2.14mmol,2.0eq)在DMF(10mL)中的溶液搅拌2h。将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，以得到标题化合物(50mg，0.09mmol，产率2.4％)。MS(ESI)：573.3([M+H]+)。
连接酶4：10-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基
氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-10-氧代-癸酸
类似于连接酶3，使用癸二酸制备标题化合物(50mg，0.080mmol，产率7％)。MS(ESI)：615.4([M+H]+)。
连接酶5：11-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基
氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一酸
类似于连接酶3，使用十一烷二酸制备标题化合物(50mg，0.080mmol，产率2.4％)。MS(ESI)：615.4([M+H]+)。
连接酶6a：2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄腈
在110℃，将乙酸钯(II)(1.3g,5.81mmol,0.05eq)、2-溴-4-羟基-苄腈(23g,116.15mmol,1.0eq)、4-甲基噻唑(23g,232.3mmol,2.0eq)、乙酸钾(14.52mL,232.3mmol,2.0eq)在1-甲基-2-吡咯烷酮(300mL)中的混合物搅拌3h。将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相在真空中浓缩，然后通过硅胶柱纯化以得到标题化合物(20g，92.48mmol，产率46％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：217.2([M+H]+)。
连接酶6b：2-(氨基甲基)-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯酚
在0℃，将氢化铝锂(9.48g,249.7mmol,3.0eq)和连接酶6a(18g,83.23mmol,1.0eq)在THF(400mL)中的混合物搅拌3h。向混合物中添加水(10mL)，随后添加15％NaOH(10mL)并再次添加水(30mL)。然后将混合物过滤并在真空下浓缩，以得到标题化合物(15g，68.0mmol，产率73％)，其为红色油状物。MS(ESI)：221.1([M+H]+)。
连接酶6c：(2S,4R)-4-羟基-2-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲 酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在25℃，将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(7.78g,20.47mmol,1.1eq)、连接酶6b(4.1g,18.61mmol,1.0eq)、Boc-Hyp-OH(4.3g,18.61mmol,1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(7.2g,55.84mmol,3.0eq)在DMF(40mL)中的混合物搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，然后通过快速色谱纯化以得到标题化合物(3g，6.9mmol，产率13％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：434.3([M+H]+)。
连接酶6d：(2S,4R)-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯
烷-2-甲酰胺
在25℃，将连接酶6c(100mg,0.230mmol,1.0eq)和含4M盐酸盐的二噁烷(5.0mL,20mmol,86.7eq)在DCM(10mL)中的混合物搅拌1h。然后将混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(20mg，0.060mmol，产率26％)。MS(ESI)：334.3([M+H]+)。
连接酶6e：(2S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酸
在80℃，将L-缬氨酸(4.37g,37.28mmol,1.0eq)、邻苯二甲醛(5.0g,37.28mmol,1.0eq)在MeCN(300mL)中的混合物搅拌5h。5h后，由母液沉淀出白色固体，过滤混合物以得到标题化合物(2g，8.5mmol，产率23％)，其为黄色固体。
连接酶6f：(2S,4R)-4-羟基-N-[[2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-
[(2S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺
在25℃，将连接酶6e(49mg,0.210mmol,1.0eq)、连接酶6d(70mg,0.210mmol,1.0eq)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(96mg,0.250mmol,1.2eq)、和N,N-二异丙基乙胺(81mg,0.630mmol,3.0eq)在DMF(5mL)中的混合物搅拌2h。然后将混合物在真空中浓缩，将残余物通过快速色谱纯化以得到标题化合物(60mg，0.110mmol，产率52％)，其为黄色固体。MS(ESI)：549.4([M+H]+)。
连接酶6g：11-羟基十一酸苄酯
在50℃，将11-羟基十一酸(500mg,2.47mmol,1.0eq)和碳酸钾(512mg,3.71mmol,1.5eq)在乙腈(10mL)中的混合物搅拌12h。然后将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，以得到标题化合物(700mg，2.39mmol，96％)，其为黄色油状物。
连接酶6h：11-甲基磺酰基氧基十一酸苄酯
在0℃，将连接酶6g(742mg,2.54mmol,1.0eq)、甲磺酰氯(0.29mL,3.81mmol,1.5eq)和三乙胺(0.53mL,3.81mmol,1.5eq)在DCM(30mL)中的混合物搅拌1h。然后将混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(400mg，1.08mmol，产率42.5％)，其为黄色油状物。
连接酶6i：11-[2-[[[(2S,4R)-4-羟基-1-[(2S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-
基)丁酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十一酸苄酯
在80℃，将连接酶6f(50mg,0.090mmol,1.0eq)、连接酶6h(25mg,0.070mmol,0.74eq)和碳酸钾(25mg,0.180mmol,2.0eq)在DMF(10mL)中的混合物搅拌12h。然后将混合物通过快速色谱纯化以得到标题化合物(50mg，0.06mmol，产率9.3％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：823.5([M+H]+)。
连接酶6：11-[2-[[[(2S,4R)-4-羟基-1-[(2S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-
基)丁酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯氧基]十一酸
在25℃，将连接酶6i(40mg,0.050mmol,1.0eq)和氢氧化锂(10mg,0.420mmol,8.59eq)在THF(10mL)中的混合物搅拌12h。然后将混合物通过快速色谱纯化以得到标题化合物(30mg，0.040mmol，产率46％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：733.3([M+H]+)。
连接酶7：11-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯
基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-11-氧代十一酸
将十一烷二酸(150mg,0.700mmol,1.5eq)、DIPEA(300mg,2.32mmol,5.0eq)和HATU(212mg,0.560mmol,1.2eq)在DMF(3mL)中的混合物在25℃搅拌0.5h，然后添加连接酶1(200mg,0.460mmol,1.0eq)并将反应混合物在25℃搅拌1.5h。将反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(10mg,0.016mmol,3.4％产率)，其为白色固体。MS(ESI)：629.8([M+H]+)。
连接酶8a：(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯
基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-7-氧代庚基)
氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向7-((叔丁氧羰基)氨基)庚酸(331mg,1.35mmol,3.0eq)、DIPEA(290mg,2.25mmol,5.0eq)、HATU(256mg,0.670mmol,1.5eq)在DMF(5mL)中的溶液中添加连接酶1(200mg,0.450mmol,1.0eq)。将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物通过制备型-HPLC纯化以得到标题化合物(100mg，0.148mmol，产率38.8％)，其为白色固体。MS(ESI)：672.4([M+H]+)。
连接酶8：(2S,4R)-1-((S)-2-(7-氨基庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-
((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
将连接酶8a(100mg,0.150mmol,1.0eq)在含4M HCl的二噁烷(2.0mL,8mmol,53eq)和DCM(10mL)中的混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到标题化合物(60mg，0.105mmol，产率70.5％)，其为白色盐酸盐。MS(ESI)：572.4([M+H]+)。
连接酶9a：(10-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯
基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-10-氧代癸基)
氨基甲酸叔丁酯
在25℃，向10-(叔丁氧羰基氨基)癸酸(78mg,0.270mmol,1.2eq)、DIPEA(145mg,1.12mmol,5.0eq)、HATU(128.29mg,0.340mmol,1.5eq)在DMF(5mL)中的溶液中添加连接酶1(100mg,0.220mmol,1.0eq)，将混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(60mg，0.084mmol，产率37％)，其为白色固体。MS(ESI)：714.2([M+H]+)。
连接酶9：(2S,4R)-1-((S)-2-(10-氨基癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-
N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺
类似于连接酶8，制备标题化合物(30mg，0.049mmol，产率53％)，其为白色固体。MS(ESI)：614.5([M+H]+)。
连接酶10：9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲
酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-9-氧代壬酸(CAS:2172819-76-
8)
连接酶11：7-氧代-7-[[(1S)-2,2-二甲基-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-
(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]庚酸(CAS:
2229976-21-8)。
连接酶12：12-氧代-12-[[(1S)-2,2-二甲基-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-
[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]十二酸
类似于连接酶3，使用十二烷二酸制备标题化合物。
连接酶13：14-氧代-14-[[(1S)-2,2-二甲基-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-
[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]十四酸
类似于连接酶3，使用十四烷二酸制备标题化合物。
连接酶14：3-[2-[3-氧代-3-[[(1S)-2,2-二甲基-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-
1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]丙氧基]乙
氧基]丙酸
类似于连接酶3，使用-[2-(2-羧基乙氧基)乙氧基]丙酸制备标题化合物。
连接酶15：10-氧代-10-[[(1S)-2,2-二甲基-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-
[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]癸酸
类似于连接酶3，使用癸二酸制备标题化合物。
连接酶16：3-[3-氧代-3-[[(1S)-2,2-二甲基-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-
[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]丙氧基]丙酸
类似于连接酶3，使用3-(2-羧基乙氧基)丙酸制备标题化合物。
连接酶17：11-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)
苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一酸
类似于连接酶3，使用十一烷二酸制备标题化合物。
连接酶18：4-氧代-4-[[(1S)-2,2-二甲基-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-
(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]丁酸
类似于连接酶3，使用丁二酸制备标题化合物。
连接酶19：3-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1SR)-1-[4-(4-甲基噻
唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧代-丙氧
基]乙氧基]乙氧基]丙酸
类似于连接酶3，使用3-[2-[2-(2-羧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙酸制备标题化合物。
连接酶20：12-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1SR)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)
苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-12-氧代-十二酸
类似于连接酶3，使用十二烷二酸制备标题化合物。
连接酶21：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(8-(哌嗪-1-基)辛烷氨基)丁酰基)-
4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
中间体2a：4-[2-(3-溴苯氧基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-溴苯酚(1.5g,8.67mmol,1.0eq)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2g,9.54mmol,1.1eq)和三苯基膦(2.5g,9.54mmol,1.1eq)在THF(25mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(2.2g,9.54mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入EtOAc中并用H2O和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-50)纯化，以得到标题化合物(2.93g，7.6mmol，产率88％)，其为无色油状物。MS(ESI)：387.1([M+H]+)。
中间体2b：1-[2-(3-溴苯氧基)乙基]哌嗪
将中间体2a(16g,41.53mmol,1.0eq)在HCl/二噁烷(50.0mL,41.53mmol,1.0eq)中的溶液在25℃搅拌2h。将反应混合物浓缩。将粗产物用NaHCO3溶液碱化至pH＝7，用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩得到标题化合物(11g，38.57mmol，产率93％)，其为浅黄色液体。
中间体2c：4-[2-(3-溴苯氧基)乙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向中间体2b(11g,38.57mmol,1.0eq)、三乙胺(16.13mL,115.72mmol,3.0eq)在DCM(200mL)中的溶液中添加氯甲酸苄酯(7.9g,46.29mmol,1.2eq)。将反应在25℃搅拌15h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以得到标题化合物(13.3g，31.72mmol，产率82％)，其为黄色油状物。
中间体13a：4-[(3-溴苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-溴苄基溴(6.2g,24.81mmol,1.0eq)和亚磷酸三乙酯(4.68mL,27.29mmol,1.1eq)混合物在90℃加热12h，冷却至0℃。添加DME(40mL)、1-Boc-4-哌啶酮(5.73g,28.78mmol,1.16eq)和含氢化钠60％的油(1.19g,29.77mmol,1.2eq)并在20℃搅拌2h。将混合物浓缩以除去溶剂，倒入水并用EtOAc萃取，浓缩并通过硅胶(PE/EtOAc＝20:1)纯化以得到标题化合物(11.3g，32.08mmol，产率65％)，其为无色油状物。
中间体13b：4-[(3-溴苯基)亚甲基]哌啶盐酸盐
在20℃，向盐酸在甲醇(20.0mL,80mmol,5.64eq)中的溶液中添加中间体13a(10.0g,14.19mmol,1.0eq)并搅拌4h。将溶液浓缩并通过MTBE/MeOH(100mL,9:1)洗涤以得到标题化合物(3.16g，10.95mmol，产率77％)，其为白色固体。
中间体13c：4-[(3-溴苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸苄酯
向中间体13b(3.16g,10.95mmol,1.0eq)和碳酸氢钠(2.3g,27.37mmol,2.5eq)在EtOAc(40mL)/水(40mL)中的溶液中添加氯甲酸苄酯(1.7mL,12.04mmol,1.1eq)at 0℃并搅拌2h。将有机层分离，用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱(PE/EtOAc 98/2)纯化以得到标题化合物(3.24g，8.3mmol，产率77％)，其为无色油状物。
中间体55a：4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在0℃-5℃，向2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(4.5g,4.24ml,34.6mmol,1.0eq)和Et3N(3.5g,4.82mL,34.6mmol,1.0eq)在四氢呋喃(150mL)中的搅拌溶液中经15min逐滴添加氯甲酸苄酯(5.9g,4.87mL,34.6mmol,1.0eq)。将反应混合物在0℃-5℃搅拌35min并然后允许温热至室温。然后将反应混合物再搅拌5小时。产生白色悬浮液。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(DCM:MeOH 0-5)纯化，以得到标题化合物(3.046g，11.5mmol，产率33％)，其为无色油状物。MS(ESI)：265.0([M+H]+)。
中间体55b：4-(2-(2-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在室温下向2-溴苯酚(1.44g,965μl,8.32mmol,1.1eq)、中间体55a(2g,7.57mmol,1.0eq)和三苯基膦(2.18g,8.32mmol,1.1eq)在四氢呋喃(25.2mL)中的搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(1.92g,8.32mmol,1.1eq)。将反应混合物搅拌4h。将反应混合物在乙酸乙酯和水/盐水(1:1)之间分配。分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(DCM:MeOH0-60)纯化，以得到所需产物和TPPO的混合物。添加20mL乙醚和20mL戊烷。通过过滤去除固体。用一半量的溶剂重复该过程。将粗物质通过快速色谱(DCM:MeOH 0-5)纯化，以得到标题化合物(2.28g，5.44mmol，产率72％)，其为无色油状物。MS(ESI)：420.9([M+H]+)。
中间体68a：4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在萃取和快速色谱(DCM/MeOH 0-4)后，类似于中间体68a，使用4-溴苯酚(5g,28.9mmol,Eq:1)和中间体55a，制备标题化合物(8.96g，21.4mmol，产率72％)，其为无色油状物。MS(ESI)：421.2([M+H]+)。
中间体102a：4-(3-溴苄基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在100mL圆底烧瓶中，将1-溴-3-(溴甲基)苯(6g,24mmol,1.0eq)与THF(120mL)合并。然后添加三乙胺(3.64g,5.02mL,36mmol,1.5eq)，随后添加哌嗪-1-甲酸苄酯(6.35g,5.56mL,28.8mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-100)纯化，以得到标题化合物(9.26g，23.8mmol，产率99％)，其为无色油状物。MS(ESI)：391.0874([M+H]+)。
中间体2d：8-[3-[2-(4-苄基氧基羰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
将3-Boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(11695.16mg,55.09mmol,1.1eq)、Brettphos Pd G3(2147.18mg,2.5mmol,0.05eq)、中间体2c(21g,50.08mmol,1.0eq)和碳酸钾(13843.34mg,100.16mmol,2.0eq)在叔丁醇(100mL)中的混合物在N2在85℃加热16h。将混合物过滤并通过制备型HPLC(碱)纯化，以得到标题化合物(12g，21.79mmol，产率33％)。
中间体13d：8-[3-[(1-苄基氧基羰基-4-哌啶亚基)甲基]苯基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
在萃取和快速色谱(PE/EA＝5:1)后，类似于中间体2d，使用3-Boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和中间体13c制备标题化合物(2.11g，4.08mmol，产率50％)，其为无色油状物。
中间体3a：8-[3-[[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基甲基]苯基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
在萃取和快速色谱(PE/EA＝10:1)后，类似于中间体2d，使用3-Boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和(3-溴苯基)甲氧基-叔丁基-联苯-硅烷制备标题化合物(6.1g，10.96mmol，产率23％)，其为浅黄色油状物。
中间体20a：8-[3-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基苯基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-甲酸叔丁酯
在萃取和快速色谱(PE/EA＝10:1)后，类似于中间体2d，使用3-Boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和(3-溴苯氧基)-叔丁基-联苯-硅烷制备标题化合物(6.9g，12.71mmol，产率35％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：543.2([M+H]+)。
中间体52a：4-[3-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-1-氧杂-4,9-二氮
杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸苄酯
将乙酸钯(II)(33mg,147μmol,0.2eq)和Ruphos(34.3mg,73.4μmol,0.10eq)在氩气下在脱气甲苯(4mL)中合并。将反应混合物加热至50℃并搅拌20min。在单独的用氩气冲洗的烧瓶中，将中间体2a(283mg,734μmol,Eq:1)、1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸苄酯盐酸盐(300mg,734μmol,Eq:1)和叔丁醇钠(212mg,2.2mmol,3.0eq)在氩气下在脱气甲苯(4mL)中合并。将反应混合物加热至50℃并经由注射器添加催化剂反应混合物。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3中，并且用EtOAc萃取。合并有机层并用H2O和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0至100)纯化，以得到标题化合物(330mg，555μmol，产率68％)，其为浅棕色油状物。MS(ESI)：595.4([M+H]+)。
中间体55c：(1R,5S)-8-(2-(2-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-
3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
在萃取和两次快速色谱(庚烷/EtOAc；DCM/MeOH 98:2)后，类似于中间体52a，使用(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯和中间体55b制备标题化合物(1.18g，2.13mmol，产率51％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：551.4([M+H]+)。
中间体68b：(1R,5S)-8-(4-(2-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-
3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
在萃取和快速色谱(DCM/MeOH 0-5)后，类似于中间体52a，使用(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯和中间体68a制备标题化合物(1.45g，2.63mmol，产率76％)，其为橙色油状物。MS(ESI)：551.4([M+H]+)。
中间体102b：8-(3-((4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3,8-二氮杂双
环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
将中间体102a(3g,7.71mmol,1.0eq)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(2.45g,11.6mmol,1.5eq)和叔丁醇钠(1.11g,11.6mmol,1.5eq)与甲苯(30mL)合并。通过用氩气吹扫使反应容器脱气。添加RuPhos Pd G3 95％(173mg,771μmol,0.1eq)。将反应混合物加热至110℃并搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将粗物质通过硅胶快速色谱(庚烷/EtOAc 0-100)纯化，以得到标题化合物(3g，5.76mmol，产率74％)，其为无色油状物。MS(ESI)：391.0874([M+H]+)。
中间体2e：4-[2-[3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-
甲酸苄酯
在N2中，将中间体2a(3000mg,5.45mmol,1.0eq)和含4M HCl的二噁烷(20.0mL,5.45mmol,1.0eq)在甲醇(100mL)中的混合物在85℃加热16h。将混合物过滤并通过制备型HPLC(碱)纯化，以得到标题化合物(2.5g，5.55mmol，产率101％)。
中间体102c：4-[[3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲
酸苄酯
将中间体102b(3g,5.76mmol,1.0eq)溶解于二噁烷(20mL)并添加含盐酸的甲醇(20mL,80mmol,13.9eq)。将反应混合物在室温搅拌2小时。过滤混合物，用母液洗涤固体沉淀物并用乙醚洗涤一次。将沉淀干燥，以得到标题化合物(2.96g，6.48mmol，产率112％)，其为白色盐酸盐。MS(ESI)：421.2615([M+H]+)。
中间体3b：[3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基]甲醇
类似于中间体102b，使用中间体3a并用MTBE沉淀制备标题化合物(3.4g，13.35mmol，产率86％)，其为白色盐酸盐。
中间体13e：4-[[3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基]亚甲基]哌啶-1-甲
酸苄酯
类似于中间体102b，使用中间体13d制备标题化合物(1.43g，3.15mmol，产率76％)，其为白色盐酸盐。
中间体68c：4-(2-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯氧基)乙
基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在室温向中间体68b(10.02g,18.2mmol,1.0eq)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌悬浮液中添加含4M氯化氢的1,4-二噁烷(45.5ml,182mmol,10.0eq)。将反应混合物搅拌16h。通过过滤经Sartorius过滤器收集产物，用四氢呋喃和乙酸乙酯洗涤，并在真空中干燥以得到标题化合物(8.667g,15.5mmol,85％产率)，其为灰白色三盐酸盐。MS(ESI)：451.4([M+H]+)。
中间体55d：4-(2-(2-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯氧基)乙
基)哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体68c，由中间体55c制备标题化合物(1.00g，1.79mmol，产率89％)，其为白色三盐酸盐。MS(ESI)：451.2([M+H]+)。
中间体94a：4-[3-(1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基苯基]哌嗪-1-甲酸苄酯
将1-Boc-3-碘氮杂环丁烷(5438.15mg,19.21mmol,1.2eq)、4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(5000mg,16.01mmol,1.0eq)、Cs2CO3(7823.18mg,24.01mmol,1.5eq)在DMF(100mL)中的混合物在80℃搅拌12h。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题化合物(6000mg，12.83mmol，产率80％)，其为黄色油状物。
中间体94b：4-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]哌嗪-1-甲酸苄酯
将中间体94a(6000mg,12.83mmol,1.0eq)在TFA(50mL,12.83mmol,1.0eq)和DCM(200mL)中的混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到标题化合物(4000mg，10.89mmol，产率84％)，其为黄色油状物，其为TFA盐。
中间体103a：4-(4-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向4-羟基苯甲酸(10g,72.4mmol,1.0eq)在DMF(140mL)中的溶液中添加1-Cbz-哌嗪(16g,72.4mmol,1.0eq)、HATU(31g,79.64mmol,1.1eq)和三乙胺(20mL,144.8mmol,2.0eq)，并且然后将反应在25℃搅拌2h。将混合物用水(120mL)稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 25-50)纯化，以得到标题化合物(18g，52.88mmol，产率73％)，其为棕色液体。MS(ESI)：341.1([M+H]+)。
中间体103b：4-[4-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基苯甲酰基]哌嗪-1-甲
酸苄酯
向中间体103a(12g,35.26mmol,1.0eq)在DMF(140mL)中的溶液中添加1-Boc-3-碘氮杂环丁烷(12g,42.31mmol,1.2eq)和碳酸铯(14g,42.31mmol,1.2eq)并将反应在80℃搅拌12h。将残余物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 25-50)纯化，以得到标题化合物(10g，20.18mmol，产率57％)，其为黄色液体。MS(ESI)：440.1([M-56+H]+)。
中间体103c：4-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向中间体103b(10g,20.18mmol,1.0eq)在DCM(50mL)中的溶液中添加三氟乙酸(50.0mL)并将反应在25℃搅拌1h。将反应溶液浓缩以得到标题化合物(7g，17.7mmol，产率87％)。
中间体52b：4-[2-[3-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)苯氧基]乙基]哌 嗪-1-甲酸叔丁酯向中间体52a(500mg,841μmol,1.0eq)在甲醇(5mL)中的溶液中添加10％钯/碳(89.5mg,84.1μmol,0.1eq)。在H2(气球)下，将反应混合物在回流温度下搅拌3h。通过过滤收集催化剂，用甲醇洗涤。浓缩滤液，以得到标题化合物(390mg，840μmol，产率100％)，其为浅棕色油状物。MS(ESI)：461.4([M+H]+)。
中间体20b：叔-丁基-[3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯氧基]-联苯-硅
烷
向中间体20a(6.9g,12.71mmol,1.0eq)在甲醇(50mL)中的混合物中添加含4M盐酸盐的二噁烷(50.0mL,200mmol,15.73eq)并在10℃搅拌16h。将混合物浓缩并通过快速柱(FA)纯化以得到标题化合物(2.9g，6.05mmol，产率47％)，其为浅黄色盐酸盐。MS(ESI)：443.3([M+H]+)。
中间体83a：3-(3-甲酰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将1-Boc-3-碘氮杂环丁烷(6.03g,21.29mmol,1.3eq)、3-羟基苯甲醛(2g,16.38mmol,1.0eq)和碳酸铯(9.6g,29.48mmol,1.8eq)在DMF(15mL)中的混合物在微波条件下在150℃搅拌1h。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物(2g，7.22mmol，产率44％)，其为黄色油状物。
中间体83b：4-(3-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸
苄酯
将1-Cbz-哌嗪(1.9g,8.65mmol,1.2eq)、中间体83a(2g,7.21mmol,1.0eq)和乙酸(0.5mL,7.21mmol,1.0eq)在DME(50mL)中的混合物在25℃搅拌1h。然后添加氰基硼氢化钠(906mg,14.42mmol,2.0eq)，将反应混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在真空中浓缩并且然后直接通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(2g，4.1mmol，产率57％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：482.4([M+H]+)。
中间体83c：4-(3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将中间体83b(2g,4.15mmol,1.0eq)在三氟乙酸(5.0mL,44.85mmol,11.0eq)和DCM(20mL)中的混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(1.5g，3.9mmol，产率94％)，其为黄色油状物，其为TFA盐。MS(ESI)：382.3([M+H]+)。
中间体99a：4-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基氨基甲酰基]-4-苯基-哌啶-1-甲
酸苄酯
向1-((苄基氧基)羰基)-4-苯基哌啶-4-羧酸(300mg,884μmol,1.0eq)、HATU(420mg,1.1mmol,1.25eq)和Hunig碱(571mg,772μL,4.42mmol,5.0eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(227mg,224μL,1.06mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-100)纯化以得到标题化合物(450mg，841μmol，产率95％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：536.5([M+H]+)。
中间体99b：4-[[(4-苯基哌啶-4-羰基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向中间体99a(580mg,1.08mmol,1.0eq)在甲醇(6mL)中的溶液中添加10％钯/碳(115mg,108μmol,0.1eq)。在H2(气球)下，将反应混合物在回流温度下搅拌24h。通过过滤收集催化剂，用甲醇洗涤。浓缩滤液，以得到标题化合物(95mg，180μmol，产率91％)，其为白色固体。MS(ESI)：402.4([M+H]+)。
中间体101a：4-(3-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在25℃，向1-Cbz-哌嗪(7.97g,36.2mmol,1.0eq)和3-羟基苯甲酸(5g,36.2mmol,1.0eq)在DCM(50mL)中的混合物中添加HATU(16.52g,43.44mmol,1.2eq)和三乙胺(6.05mL,43.44mmol,1.2eq)。然后将混合物在25℃搅拌15h。将混合物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化残余物，以得到标题化合物(8g，23.5mmol，产率65％)，其为白色固体。MS(ESI)：341.1([M+H]+)。
中间体101b：4-[3-(1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸
苄酯
在25℃，向中间体101a(8g,23.5mmol,1.0eq)和1-Boc-3-碘氮杂环丁烷(8g,28.2mmol,1.2eq)在DMF(30mL)中的混合物中添加碳酸铯(9.19g,28.2mmol,1.2eq)。将混合物在80℃搅拌4h。向混合物中添加水并将其用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化残余物，以得到标题化合物(6g，12.11mmol，产率26％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：496.3([M+H]+)。
中间体101c：4-[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
在25℃，向中间体101b(6.0g,6.05mmol,1.0eq)在DCM(20mL)中的混合物中添加三氟乙酸(10.0mL,129.8mmol,21eq)。将混合物在25℃搅拌4h并且然后在真空中浓缩以得到标题化合物(4g，7.85mmol，产率66％)，其为棕色粘稠油状物，其为TFA盐。MS(ESI)：396.1([M+H]+)。
中间体110a：3-(3-苄基氧基苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向1-(苄基氧基)-3-溴苯(5g,19mmol,1.0eq)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4.24g,20mmol,1.05eq)在t-BuOH(30mL)中的悬浮液中添加K2CO3(5.25g,38mmol,2.0eq)。将反应用氩气脱气5min。添加RuPhos Pd G3(1.34g,1.6mmol,0.0843eq)。将反应混合物在120℃搅拌过夜。通过过滤除去催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将残余物倒入EtOAc/THF 2:1并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化(在庚烷中的0％至18％EtOAc)以得到标题化合物(3.4g，8.62mmol，产率45％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：395.2358([M+H]+)。
中间体110b：3-(3-羟基苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向中间体110a(3.4g,8.62mmol,1.0eq)在甲醇(200mL)中的溶液中添加甲酸铵(10.9g,172mmol,20.0eq)。将反应混合物用氩气脱气10min。添加Pd-C 10％(917mg,862μmol,0.1eq)。将反应混合物在70℃搅拌2h。将反应混合物通过sartorius漏斗过滤，并且在真空中浓缩。将反应混合物倒入AcOEt/THF 1:1并用H2O和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以得到标题化合物(2.57g，8.44mmol，产率98％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：305.1893([M+H]+)。
中间体110c：3-[3-[2-(4-苄基氧基羰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-3,8-二氮杂双
环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
向中间体110b(2.56g,8.41mmol,1.0eq)和4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2.38g,9mmol,1.07eq)在THF(20mL)中的溶液中添加4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2.38g,9mmol,1.07eq)。在70℃，将反应混合物搅拌2h过夜。添加2-(三甲基膦亚基)乙腈0.5M的THF(20mL,10mmol,1.19eq)。在70℃，将反应混合物搅拌2h。将反应混合物倒入THF/AcOEt 3:1并用H2O/盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过快速色谱纯化粗物质，以得到标题化合物(3.66g，6.65mmol，产率79％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：551.3228([M+H]+)。
中间体110d：4-[2-[3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯氧基]乙基]哌嗪-
1-甲酸苄酯
向中间体110c(3.6g,6.54mmol,1.0eq)在DCM(25mL)中的溶液中添加TFA(14.8g,10mL,130mmol,1.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，倒入AcOEt/THF 1:2中并用NaOH 1N/盐水1:1洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到标题化合物(3.773g，8.37mmol，产率128％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：451.2742([M+H]+)。
中间体29a：3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸
叔丁酯
向3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.02g,4.8mmol,1.0eq)在二噁烷(5.5mL)中的溶液中添加4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.0g,4.8mmol,1.0eq)和DIPEA(1.24g,1.68mL,9.6μmol,2.0eq)。将反应混合物加热至100℃持续48h。将反应混合物在真空中浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(使用乙酸乙酯/甲醇(0-10％)作为洗脱剂)以得到标题化合物(1.39g，4.1mmol，产率85％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：340.1([M+H]+)。
中间体2f：4-[2-[3-[3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛
烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
将4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(1279.67mg,6.14mmol,1.3eq)、中间体2e(2.3g,4.72mmol,1.0eq)和三乙胺(1.32mL,9.45mmol,2.0eq)在DMF(10mL)中的混合物在85℃加热16h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，在真空中浓缩并将残余物通过硅胶柱(DCM/EtOAc 2:1)纯化以得到标题化合物(2g，3.46mmol，产率69％)，其为浅黄色固体。
中间体3c：[3-[3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-
基]苯基]甲醇
在90℃，类似于中间体2f，由中间体3b(DCM/EtOAc 1:1)制备标题化合物(5.5g，15.9mmol，产率65％)，其为黄色固体。
中间体4a：4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体2f，由2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.5eq)(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(154mg，0.47mmol，产率49％)，其为棕色固体。MS(ESI)：328.1([M+H]+)。
中间体6a：9-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁
酯
类似于中间体2f，由3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1.1eq)、三乙胺(3eq)(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(5g，13.09mmol，产率66％)。MS(ESI)：382.3([M+H]+)。
中间体13f：4-[[3-[3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-
8-基]苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酸苄酯
类似于中间体2f，由中间体13e、三乙胺(3eq)(PE/EA 1:1)制备标题化合物(1.17g，2.15mmol，产率73％)，其为黄色固体。
中间体20c：4-[8-[3-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基苯基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基]-6-氯-哒嗪-3-胺
类似于中间体2f，由中间体20b、三乙胺(10eq)制备标题化合物(2g，3.51mmol，产率58％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：570.2([M+H]+)。
中间体83d：4-(3-((1-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苄基)哌
嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体2f，由中间体83c、三乙胺(3eq)制备标题化合物(1.5g，2.95mmol，产率54％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：509.3([M+H]+)。
中间体94c：4-[3-[1-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]哌
嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体2f，由中间体94b、三乙胺(3eq)制备型HPLC制备标题化合物(2g，产率49％)，其为黄色油状物。
中间体101d：4-[4-[1-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基苯甲酰
基]哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体2f，由中间体101c、三乙胺(2.5eq)制备型HPLC制备标题化合物(800mg，1.53mmol，产率38％)，其为棕色固体。MS(ESI)：523.1/525.1([M+H]+)。
中间体103d：4-[4-[1-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基苯甲酰
基]哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体2f，由中间体103c、三乙胺(4eq)(PE/EtOAc 67-100)制备标题化合物(4g，7.65mmol，产率43％)，其为棕色胶状物。MS(ESI)：523.2([M+H]+)。
中间体12a：9-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-
甲酸叔丁酯
向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(600mg,2.88mmol,1.0eq)和1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(812mg,3.17mmol,1.1eq)在DMA(8mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.19g,8.64mmol,3.0eq)。将反应混合物加热至110℃并搅拌20h。将该反应混合物倒入H2O中，并且用EtOAc萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-100)纯化，以得到标题化合物(1.02g，2.66mmol，产率92％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：384.2([M+H]+)。
中间体16a：7-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁
酯
类似于中间体12a，由4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(1.05eq)(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(230mg，668μmol，产率47％)，其为棕色固体。MS(ESI)340.2([M+H]+)。
中间体19a：3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸
叔丁酯
类似于中间体12a，由3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(1eq)、K2CO3(1.5eq)(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(97mg，0.27mmol，产率12％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：354.2([M+H]+)。
中间体52c：4-[2-[3-[9-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]
十一烷-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体12a，由中间体52b(1eq)、K2CO3(2eq)(DCM/MeOH 0-10)制备标题化合物(340mg，578μmol，产率57％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：588.4([M+H]+)。
中间体97a：4-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-1-苯基-哌嗪-2-甲酸钾
类似于中间体12a，由1-苯基哌嗪-2-羧酸二盐酸盐(1eq)、K2CO3(2eq)(粗品)制备标题化合物(600mg，1.80mmol，产率94％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：334.2([M+H]+)。
中间体55e：4-(2-(2-((1R,5S)-3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在110℃，向中间体55d(300mg,536μmol,1.0eq)和K2CO3(370mg,2.68mmol,5.0eq)在DMSO(3mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(123mg,589μmol,1.1eq)。将反应混合物在110℃下搅拌30h。将反应混合物在乙酸乙酯/THF(1:2)和水/盐水(1:1)之间分配。分离各层。将水层用乙酸乙酯/THF(1:1)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(DCM/MeOH 0-10)纯化，以得到标题化合物(285.8mg，494μmol，产率92％)，其为橙色油状物。MS(ESI)：578.3([M+H]+)。
中间体68d：4-(2-(4-((1R,5S)-3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体55e，由中间体68c(DCM/MeOH 0-10)制备标题化合物(817mg，1.41mmol，产率40％)，其为橙色固体。MS(ESI)：578.2([M+H]+)。
中间体89a：N-[3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲
酸叔丁酯
类似于中间体55e，由N-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(562mg，1.59mmol，产率72％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：354.2([M+H]+)。
中间体99c：4-[[[1-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-4-苯基-哌啶-4-羰基]氨基]甲
基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体55e，由中间体99b(DCM/MeOH 0-10)制备标题化合物(365mg，691μmol，产率70％)，其为棕色固体。MS(ESI)：529.4([M+H]+)。
中间体102d：4-[[3-[3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛
烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体55e，由中间体102c(EtOAc/MeOH 0-10)制备标题化合物(1.9g，3.29mmol，产率46％)，其为浅棕色泡沫。MS(ESI)：548.2542([M+H]+)。
中间体110e：4-[2-[3-[8-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛
烷-3-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
向中间体110d(3.773g,6.78mmol,1.0eq)和4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.7g,8.14mmol,1.2eq)在DMSO(12mL)中的溶液中添加K2CO3(4.69g,33.9mmol,5.0eq)。在110℃，将反应混合物搅拌16h。将反应混合物倒入THF/AcOEt 2:1并用H2O/盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(硅胶，80g，含0％至5％MeOH的DCM)纯化，以得到标题化合物(2.74g，4.55mmol，产率67％)，其为棕色泡沫。MS(ESI)：578.2665([M+H]+)。
中间体75a：2-苯基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-
吡唑-1-基)乙酸甲酯
在25℃，向4-吡唑硼酸频哪醇酯(5g,25.77mmol,1.0eq)、碳酸钾(7.12g,51.54mmol,2.0eq)在乙腈(10mL)中的溶液中添加α-溴苯基乙酸甲酯(5.9g,25.77mmol,1.0eq)。将反应在80℃搅拌12h。将反应混合物浓缩并将粗品通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(5g，14.5mmol，产率56％)，其为黄色固体。MS(ESI)：343.2([M+H]+)。
中间体17a：4-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(500mg,2.4mmol,1.0eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(742mg,2.4mmol,1.0eq)、四(三苯基膦)钯(0)(222mg,192μmol,0.08eq)和碳酸钠(508mg,4.8mmol,2.0eq)在脱气二噁烷(30mL)和H2O(5mL)中的混合物中的溶液在110℃搅拌5h。将反应混合物倒入饱和NH4Cl中并用EtOAc萃取。将有机层合并，用H2O和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-70)纯化，以得到标题化合物(434mg，1.4mmol，产率58％)，其为棕色固体。MS(ESI)：311.2([M+H]+)。
中间体74a：(3-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-氟苯基)甲醇
类似于中间体17a，由(2-氟-3-(羟甲基)苯基)硼酸(1.3eq)、K2CO3(2eq)(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(246mg，0.97mmol，产率39％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：254.0/255.9([M+H]+)。
中间体75b：2-(4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙酸甲酯
类似于中间体17a，由中间体75a(1.3eq)、Pd(dppf)Cl2(0.1eq)、制备型HPLC制备标题化合物(200mg，0.58mmol，产率33.1％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：344.1/346.1([M+H]+)。
中间体87a：4-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)苯甲醛
类似于中间体17a，由(4-甲酰基苯基)硼酸(1.05eq)、Pd(dppf)Cl2(0.1eq)、(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(791mg，3.39mmol，产率70％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：344.1/346.1([M+H]+)。
中间体21a：3-氨基-2-苯基丙-1-醇
在氮气气氛下，在0℃，缓慢向氢化铝锂(10g,264.3mmol)在乙醚(200mL)中的悬浮液添加2-氰基-2-苯基-乙酸乙酯(10g,52.9mmol)在乙醚(50mL)中的溶液并将反应混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物用饱和硫酸钠溶液猝灭，通过硅藻土床过滤并用乙醚和甲醇-二氯甲烷(0％-5％)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(8g，42.33mmol，产率80％)。MS(ESI)：152.1([M+H]+)。
中间体21b：(3-羟基-2-苯基丙基)氨基甲酸乙酯
在氮气气氛下在0℃，向中间体21a(8g,52.9mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液在添加氯甲酸乙酯(8.6g,79.36mmol)和三乙胺(13.4g,132.3mmol,18.44mL)并将反应混合物在0℃搅拌10min。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-40)纯化，以得到标题化合物(4.5g，19.75mmol，产率37％)。MS(ESI)：224.1([M+H]+)。
中间体21c：3-(甲基氨基)-2-苯基丙-1-醇
在0℃，向中间体21b(2.5g,10.45mmol)在乙醚(50mL)中的溶液缓慢分批添加氢化铝锂(2.45g,62.7mmol)持续5min并将反应混合物在室温下搅拌30min，并且然后加热至38℃持续5h。将反应混合物冷却至室温，用硫酸钠溶液淬灭，通过硅藻土床并用二氯甲烷和甲醇洗涤。将滤液经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到标题化合物(1.5g，8.90mmol，产率85％)。MS(ESI)：166.0([M+H]+)。
中间体21d：(3-羟基-2-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体21c(3g,18.2mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加三乙胺(4.6g,45.4mmol,6.3mL)和叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(6g,27.3mmol,6.3mL)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 0-20)纯化，以得到标题化合物(2.7g，10.0mmol，产率55％)。MS(ESI)：166.0([(M-Boc)+H]+)。
中间体26a：4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯胺
在0℃，向2-(4-氨基苯基)乙醇(25.0g,182.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加咪唑(13.5g,200mmol)和叔丁基二甲基硅烷基氯(33g,219mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到标题化合物(28.0g，109.1mmol，产率59％)，其为淡黄色液体。MS(ESI)：252.1([M+H]+)。
中间体26b：(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)氨基甲酸乙酯
在0℃，向中间体26a(1.5g,5.97mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中缓慢添加三乙胺(905mg,8.95mmol,1.25mL)，随后添加氯甲酸乙酯(1.43g,13.20mmol,1.26mL)持续10min并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 0-30)纯化，以得到标题化合物(0.5g，1.51mmol，产率25％)。MS(ESI)：324.3([M+H]+)。
中间体26c：2-(4-(甲基氨基)苯基)乙烷-1-醇
在0℃，向中间体26b(0.5g,1.42mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中缓慢分批添加氢化铝锂(54mg,1.42mmol)持续5min并将反应混合物在室温下搅拌30min，并将反应混合物加热至60℃持续2h。将反应混合物冷却至0℃，在氮气气氛下用硫酸钠溶液淬灭并通过硅藻土床，用二氯甲烷和甲醇洗涤。将滤液经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到标题化合物(0.17g，865umol，产率60％)。MS(ESI)：152.2([M+H]+)。
中间体26d：(3-((4-(2-羟乙基)苯基)(甲基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体26c(6.9g,39.9mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中添加乙酸(3.2g,53.17mmol,3.1mL)，并将反应混合物在室温下搅拌30min随后添加氰硼氢化钠(3.35g,53.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h，在减压下浓缩。将粗反应混合物溶解于二氯甲烷中并用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(DCM/EtOAc 5-20)纯化，以得到标题化合物(3.2g，5.56mmol，产率20％)。MS(ESI)：232.3([M+H]+)。
中间体57a：3-(2-羟乙基)苯酚
在0℃，在30min内，向2-(3-羟基苯基)乙酸(0.5g,3.29mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加含1M硼烷-四氢呋喃复合物的THF(3.3mL,3.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌12h。在0℃，将反应通过逐滴添加浓缩HCl(0.5mL)淬灭并搅拌15min。用氨中和反应混合物。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 0-30)纯化，以得到标题化合物(0.25g，1.81mmol，产率55％)，其为淡黄色液体。MS(ESI)：137.2([M-H]+)。
中间体57b：4-(2-(3-(2-羟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向中间体57a(0.25g,1.81mmol)在丙酮(2.5mL)中的溶液中添加4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(636mg,2.17mmol)和碳酸钾(625mg,4.52mmol)，将反应混合物加热至60℃持续12h。将反应冷却至环境温度通过硅藻土床，用乙酸乙酯洗涤并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 10-90)纯化，以得到标题化合物(0.36g，1.03mmol，产率56％)，其为淡黄色液体。MS(ESI)：351.2([M+H]+)。
中间体105a：3-(2-羟乙基)苯甲醛
在N2下在-70℃，向N,N,N',N'-四甲基乙二胺(15.0mL,49.74mmol,1.0eq)和二甲基甲酰胺(40mL,497.36mmol,10.0eq)在THF(150mL)中溶液中添加正丁基锂(40mL,99.47mmol,2.0eq)并在-20℃搅拌1h。然后在-70℃向反应混合物中添加3-溴苯乙醇(10g,6.7mL,49.74mmol,1.0eq)并缓慢升温至25℃并搅拌2h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc 16-25)纯化，以得到标题化合物(4g，26.64mmol，产率53％)，其为黄色油状物。
中间体105b：4-[[3-(2-羟乙基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体105a(2.0g,13.32mmol,1.0eq)、1-Boc-哌嗪(5g,26.64mmol,2.0eq)和乙酸(0.5mL,13.32mmol,0.1eq)在DME(100mL)中的溶液在25℃搅拌1h。然后向反应混合物中添加氰基硼氢化钠(1.67g,26.64mmol,2.0eq)并在25℃搅拌11h。向残余物中添加水并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 25-50)纯化，以得到标题化合物(4g，12.48mmol，产率93％)，其为黄色液体。
中间体69a：4-(2-(3-碘苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向密封管中充入3-碘苯酚(2.0g,9.09mmol)、碳酸钾(3.14g,22.73mmol,1.37mL)、4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.20g,10.91mmol)和丙酮(20mL)。将反应混合物加热至60℃持续12h。将反应混合物冷却至室温，在硅藻土床上过滤并用乙酸乙酯洗涤并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 0-30)作为洗脱剂纯化，以得到标题化合物(2.5g，5.78mmol，产率63％)。MS(ESI)：433.1([M+H]+)。
中间体69b：4-(2-(3-(3-羟基哌啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向密封管中充入中间体69a(1.0g,2.31mmol)、哌啶-3-醇(585mg,5.78mmol)、无水磷酸三钾(1.47g,6.94mmol)和L-脯氨酸(133mg,1.16mmol)和DMF(15mL)。将反应混合物用氮气吹扫15分钟并添加碘化铜(I)(220mg,1.16mmol,39.20μL)，再继续吹扫5分钟并将反应混合物加热至100℃保持持续16h。将反应冷却至室温，通过硅藻土床，用乙酸乙酯洗涤并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 0-90)纯化，以得到标题化合物(0.41g，1.01mmol，产率43％)。MS(ESI)：406.3([M+H]+)。
中间体77a：4-(2-(4-碘苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体69a，由4-碘苯酚(PE/EtOAc 0-50)制备标题化合物(9.5g，21.98mmol，产率80％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：433.0([M+H]+)。
中间体77b：4-(2-(4-(3-羟基哌啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体69b，由中间体77a(PE/EtOAc 0-90)制备标题化合物(4.5g，11.1mmol，产率50％)。MS(ESI)：406.0([M+H]+)。
中间体90a：1-(3-碘苯基)哌嗪
向3-碘苯胺(1.0g,4.57mmol)在丁醇(10mL)中的溶液中添加碳酸钠(1.21g,11.41mmol,478.18μL)和2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺(650mg,4.57mmol)并将反应混合物加热至120℃持续36h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物(0.8g，2.08mmol，产率45％)。MS(ESI)：289.0([M+H]+)。
中间体90b：4-(3-碘苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向中间体90a(10.0g,34.71mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加三乙胺(8.78g,86.77mmol,12.09mL)、二碳酸二叔丁酯(7.57g,34.71mmol,7.96mL)，将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 0-10)纯化，以得到标题化合物(10g，25.76mmol，产率74％)。MS(ESI)：389.1([M+H]+)。
中间体90c：4-(3-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体69b，由中间体90b(PE/EtOAc 0-80)制备标题化合物(5.0g，13.8mmol，产率53％)。MS(ESI)：362.3([M+H]+)。
中间体31a：4-(4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体69b，由4-(4-碘苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(PE/EtOAc 0-100)制备标题化合物(837mg，2.32mmol，产率23％)，其为棕色固体。MS(ESI)：362.3([M+H]+)。
中间体38a：4-(4-((3-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下在氮气气氛下，向4-(4-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g,5.17mmol)和哌啶-3-醇(522mg,5.1mmol)在乙醇(15.0mL)中的溶液中添加异丙氧基钛(IV)、95％(2.95g,10.4mmol,3.07mL)并将反应混合物在80℃加热3h。将反应混合物冷却至室温并依次添加硼氢化钠(293mg,7.75mmol,274uL)和三乙胺(1.05g,10.33mmol,1.44mL)。将反应混合物在80℃加热8h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 20-80)纯化，以得到标题化合物(1.45g，3.86mmol，产率74％)，其为灰白色半固体。MS(ESI)：376.3([M+H]+)。
中间体82a：4-(3-乙酰基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3-氯甲基苯乙酮(5g,29.65mmol,1.0eq)、1-boc-哌嗪(7.73g,41.51mmol,1.4eq)和碳酸钾(9.66g,29.65mmol,1.0eq)在DMF(10mL)中的混合物在80℃搅拌12h。将混合物通过硅胶纯化以得到标题化合物(5g，15.7mmol，产率42％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：319.4([M+H]+)。
中间体82b：4-(3-(1-羟乙基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在80℃，将中间体82a(1730mg,5.43mmol,1.0eq)和硼氢化钠(616mg,16.3mmol,3.0eq)在乙醇(10mL)中的混合物搅拌12h。将混合物通过硅胶纯化以得到标题化合物(500mg，1.56mmol，产率28％)，其为黄色油状物，MS(ESI)：321.4([M+H]+)。
中间体21e：(3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)-2-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸叔
丁酯
在0℃，向中间体21d(0.3g,1.13mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加氢化钠(40.7mg,1.70mmol)并将其搅拌30min。向该反应混合物添加含4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(190mg,905umol)的二甲基甲酰胺(1mL)并将其在室温下搅拌4h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(PE/EtOAc 10-60)纯化，以得到标题化合物(0.1g，254.5umol，产率22％)。MS(ESI)：393.5([M+H]+)。
中间体26e：(3-((4-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)乙基)苯基)(甲基)氨基)
丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体21e，由中间体26d(DCM/EtOac 10-50)制备标题化合物(0.1g，177.79umol，产率17％)。MS(ESI)：450.2([M+H]+)。
中间体31b：4-(4-(3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)哌嗪-1-
甲酸叔丁酯
在80℃，类似于中间体21e，由中间体31a、NaH(3eq)、溴化物(2eq)(PE/EtOAc 20-80)制备标题化合物(0.6g，1.23mmol，产率36％)。MS(ESI)：489.2([M+H]+)。
中间体38b：4-(4-((3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)哌
嗪-1-甲酸叔丁酯
在80℃，类似于中间体21e，由中间体38a、NaH(3eq)、溴化物(4eq)(PE/EtOAc 50-90)制备标题化合物(0.85g，1.69mmol，产率43％)，其为浅棕色半固体。MS(ESI)：503.3([M+H]+)。
中间体50a(3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)-2-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下向3-氨基-2-苯基丙-1-醇(500mg,3.14mmol,1.36eq)在DMF(5mL)中的无色溶液中分批添加用冰浴冷却的氢化钠(126mg,3.15mmol,1.37eq)。将反应在0℃下搅拌30分钟。不再观察到气体逸出。将灰白色悬浮液温热至室温并添加4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(500mg,2.3mmol,1.0eq)。反应物立即变为棕色并在室温下搅拌5h。在室温下添加一部分二碳酸二叔丁酯(704mg,749μL,3.22mmol,1.4eq)并将反应混合物搅拌过夜。将水添加至反应混合物并且随后在添加盐水后用EtOAc/THF(1:2)萃取。将水层用EtOAc/THF(1:1)萃取。然后将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗混合物加载至硅胶上并通过快速色谱(庚烷/EtOAc0-100)纯化，以得到标题化合物(648.9mg，1.7mmol，产率74％)，其为橙色油状物。MS(ESI)：379.0/381.0([M+H]+)。
中间体57c：4-(2-(3-(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4基)氧基)乙基)苯氧基)乙基)哌
嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体21e，由中间体57b(CH2Cl2/MeOH 0-5)制备标题化合物(0.2g，418.42umol，产率40％)，褐色液体。MS(ESI)：478.2([M+H]+)。
中间体62a：(2-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，向2-氨基-2-苯乙烷-1-醇(494mg,3.6mmol,1.5eq)在DMF(5mL)中的橙色溶液中分批添加冰浴冷却的氢化钠在矿物油中的60％的分散液(144mg,3.6mmol,1.5eq)。将反应在0℃搅拌30分钟。不再观察到气体逸出。将橙色悬浮液升温至室温并且在该温度下添加4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(500mg,2.4mmol,1.0eq)。反应物变红并在室温下将其再搅拌2h。添加二碳酸二叔丁酯(785mg,3.6mmol,1.5eq)并将反应在室温下搅拌过夜。添加水并将反应物用THF/乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物用庚烷蒸发几次以除去DMF并用THF和甲醇蒸发以除去水以得到标题化合物(1.32g，3.6mmol，产率90％)，其为浅棕色油状物。MS(ESI)：365.2/367.1([(M+H)+]，MS(ESI)：409.3/411.3([(M+HCO2-)-]。
中间体64a：外消旋-(3R,5R)-3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)-5-苯基哌啶-1-
甲酸叔丁酯
类似于中间体21e，由外消旋-(3R,5R)-3-羟基-5-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4eq)(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(250mg，0.62mmol，44％产率)，其为橙色泡沫。MS(ESI)：405.1/407.1([M+H]+)。
中间体66a：外消旋-(3R,5S)-3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)-5-苯基哌啶-1-
甲酸叔丁酯
类似于中间体21e，由外消旋-(3R,5S)-3-羟基-5-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4eq)(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(261mg，0.64mmol，46％产率)，其为橙色胶状物。MS(ESI)：405.1/407.1([M+H]+)。
中间体69c：4-(2-(3-(3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯氧基)乙
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在90℃3h，类似于中间体21e，由外消旋-(3R,5S)-3-羟基-5-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4eq)、NaH(3eq)、溴化物(2.5eq)(PE/EtOAc 50-90)制备标题化合物(261mg，0.64mmol，产率46％)，其为橙色胶状物。MS(ESI)：533.1([M+H]+)。
中间体77c：4-(2-(4-(3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯氧基)乙
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在90℃3h，类似于中间体21e，由中间体77b、NaH(3eq)、溴化物(2.5eq)(庚烷/EtOAc 50-90)制备标题化合物(1.7g，2.92mmol，产率26％)。MS(ESI)：533.2([M+H]+)。
中间体82c：4-(3-(1-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在70℃12h，类似于中间体21e，由中间体82b制备型HPLC制备标题化合物(600mg，1.34mmol，产率42％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：448.2([M+H]+)。
中间体90d：4-(3-(3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)哌嗪-1-
甲酸叔丁酯
在90℃4h，类似于中间体21e，由中间体90c、NaH(1eq)、溴化物(3eq)(PE/EtOAc40-90)制备标题化合物(2.4g，4.91mmol，产率35％)。MS(ESI)：489.3([M+H]+)。
中间体95a：外消旋-((1r,3r)-3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲
酸叔丁酯
类似于中间体21e，由外消旋-((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯、NaH(1.3eq)、溴(1eq)，室温过夜(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(2.4g，4.91mmol，产率35％)。MS(ESI)：315.2/317.2(100/50)([M+H]+)。
中间体105c：4-[[3-[2-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)氧基乙基]苯基]甲基]哌嗪-1- 甲酸叔丁酯
在50℃2h，类似于中间体21e，由中间体105b、NaH(1.2eq)(PE/EtOAc 25-50)制备标题化合物(2.4g，4.91mmol，产率35％)。MS(ESI)：448.2([M+H]+)。
中间体35a：4-(2-(3-乙炔基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3-乙炔基苯酚(1g,8.46mmol,1.0eq)与含4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.14g,9.31mmol,1.1eq)和三苯基膦(2.44g,9.31mmol,1.1eq)的四氢呋喃(20mL)在室温下合并以得到棕色溶液。添加偶氮基二甲酸二叔丁酯(2.14g,9.31mmol,1.1eq)并将棕色溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入乙酸乙酯并用水和盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-100)纯化，以得到标题化合物(1.987g，6.01mmol，产率71％)，其为浅黄色液体。MS(ESI)：331.1([M+H]+)。
中间体53a：4-(3-乙炔基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下将3-乙炔基苯甲醛(1g,7.68mmol,1.0eq)与哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.86g,9.99mmol,1.3eq)和乙酸(600mg,572μL,9.99mmol,1.3eq)在1,2-二氯乙烷(20mL)合并。将黄色溶液搅拌1h。分三部分添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.51g,30.7mmol,4.0eq)(略放热)并将黄色悬浮液搅拌3h。小心添加NaHCO3饱和水溶液直至pH＝8(强烈的气体逸出！)。将该混合物用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-100)纯化，以得到标题化合物(2.16g，7.2mmol，产率94％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：301.1([M+H]+)。
中间体35b：b)4-(2-(3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-
甲酸叔丁酯
在室温下将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.25g,6mmol,1.0eq)与中间体35a(1.98g,6mmol,1.0eq)、PdCl2(PPh3)2(168mg,240μmol,0.04eq)和三乙胺(6.07g,8.36mL,60mmol,10.0eq)在四氢呋喃(12mL)中合并。将反应加热至60℃并搅拌2h。将溶剂蒸发并将粗残余物通过快速色谱((庚烷/EtOAc0-100)作为洗脱剂)纯化以得到标题化合物(1.98g，4.32mmol，产率72％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：478.1955([M+H]+)。
中间体53b：4-(3-((3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)乙炔基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体35b，由中间体53a(PE/EtOAc 0-100)制备标题化合物(2.14g，5mmol，产率69.5％)，其为浅棕色泡沫。MS(ESI)：428.4([M+H]+)。
中间体29b：6-氯-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哒嗪-3-胺
向中间体29a(580mg,1.71mmol,1.0eq)在DCM(6mL)中的冷却(0℃)溶液中添加含HCl 4M的二噁烷(1.28ml,5.12mmol,3.0eq)。允许反应混合物达到室温并搅拌7h。将反应混合物过滤并将固体在真空中干燥以得到标题化合物(460mg，1.67mmol，产率98％)，其为棕色盐酸盐。MS(ESI)：240.0([M+H]+)。
中间体29c：4-[(3-甲酰基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-(溴甲基)苯甲醛(200mg,1mmol,1.0eq)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(206mg,1.11mmol,1.1eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(278mg,2.01mmol,2.0eq)。将所得的黄色悬浮液在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3并用EtOAc萃取。将有机层合并，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗物质通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-60)纯化，以得到标题化合物(300mg，983μmol，产率98％)，其为棕色固体。MS(ESI)：305.3([M+H]+)。
中间体29d：4-[[3-[[3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛
烷-8-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向中间体29b(180mg,576μmol,1.0eq)和Hunig碱(149mg,201μl,1.15mmol,2.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中添加中间体29c(193mg,633μmol,1.1eq)在DCM(4mL)中的溶液。将得到的悬浮液在室温搅拌10min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(244mg,1.15mmol,2.0eq)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3并用DCM萃取。将有机层混合，用盐水洗涤，用Na2SO4使其干燥，然后进行浓缩。将粗物质通过快速色谱(DCM/MeOH 0-10)纯化，以得到标题化合物(230mg，435μmol，产率75％)，其为棕色固体。MS(ESI)：528.5([M+H]+)。
中间体20d：3-[3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-
基]苯酚
将中间体20c(2g,3.51mmol,1.0eq)和氟化钾(1.02g,17.54mmol,5.0eq)在DMF(20mL)中的混合物在60℃加热16h。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层在真空下浓缩，并且通过制备型硅胶柱(PE/EA＝10:1)纯化残余物，以得到标题化合物(0.5g，1.51mmol，产率43％)，其为黄色固体。MS(ESI)：332.1([M+H]+)。
中间体20e：10-[3-[3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-
8-基]苯氧基]癸酸甲酯
向中间体20d(300mg,0.900mmol,1.0eq)、三苯基膦(474mg,1.81mmol,2.0eq)、10-羟基癸酸甲酯(274.35mg,1.36mmol,1.5eq)在THF(20mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(314.92mg,1.81mmol,2.0eq)并将其在15℃搅拌16h。将混合物浓缩并通过快速柱纯化以得到标题化合物(170mg，0.330mmol，产率36％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：516.3([M+H]+)。
中间体3d：3-[3-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]
苯甲醛
向中间体3c(5.5g,15.9mmol,1.0eq)在DCM(100mL)中的溶液中添加ed二氧化锰(6.91g,79.52mmol,5.0eq)并将其在35℃搅拌120h。将混合物过滤，浓缩并通过硅胶柱(DCM/EtOAC＝2:1)纯化以得到标题化合物(4.4g，12.8mmol，产率80％)，其为黄色固体。
中间体97b：4-[[[4-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-1-苯基-哌嗪-2-羰基]氨基]甲
基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向中间体97a(400mg,1.2mmol,1.0eq)、HATU(684mg,1.8mmol,1.5eq)和Hunig碱(774mg,1.05ml,5.99mmol,5.0eq)在DMF(5ml)中的溶液中添加4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(385mg,1.8mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-100)纯化以得到标题化合物(500mg，945μmol，产率79％)，其为棕色固体。MS(ESI)：530.0([M+H]+)。
中间体98a：N-[2-[[4-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-1-苯基-哌嗪-2-羰基]氨基]乙
基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体97b，由(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(430mg，878μmol，产率84％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：490.4([M+H]+)。
中间体84a：3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛
烷-8-甲酸叔丁酯
向中间体29a(1.39g,4.09mmol,1.0eq)在二噁烷(15mL)、DMA(0.75mL)和水(1.5mL)的混合物中的溶液在添加(2-羟基苯基)硼酸(1.41g,10.2mmol,2.5eq)和碳酸钾(1.7g,12.3mmol,3.0eq)。通过用氩气吹扫使溶液脱气，添加RuPhos Pd G3(0.17g,0.21mmol,0.05eq)后将反应混合物在90℃搅拌2h。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-100)纯化，以得到标题化合物(0.83g，2.1mmol，产率51％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：398.3([M+H]+)。
中间体2g：4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
将2-羟基苯基硼酸(35.79mg,0.260mmol,1.5eq)、Brettphos Pd G3(14.83mg,0.020mmol,0.1eq)、碳酸钠(36.67mg,0.350mmol,2.0eq)和中间体2f(0.1g,0.170mmol,1.0eq)在叔丁醇(3mL)中的混合物在氮气下在90℃搅拌16h。将混合物通过快速色谱纯化以得到标题化合物(60mg，0.090mmol，产率54％)。
中间体3e：3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]
辛烷-8-基]苯甲醛
将中间体3d(4.3g,12.51mmol,1.0eq)、2-羟基苯基硼酸(2.59g,18.76mmol,1.5eq)、碳酸钠(2.65g,25.01mmol,2.0eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(915.15mg,1.25mmol,0.1eq)在1,4-二噁烷(50mL)/水(5mL)中的混合物在N2在85℃搅拌40h。将混合物浓缩并通过制备型TPC(DCM/EtOAc 1:1)纯化以得到标题化合物(2.2g，5.48mmol，产率43％)，其为浅黄色固体。
中间体4b：4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体4a(154mg,470μmol,1.0eq),(2-羟基苯基)硼酸(64.8mg,470μmol,1.0eq)和碳酸钾(104mg,752μmol,1.6eq)与二噁烷(5.02mL)和水在氩气下合并。添加Brettphos Pd G3(17mg,18.8μmol,0.04eq)。将反应混合物加热至110℃并搅拌20h。将反应混合物用EtOAc和水稀释并通过涡卷筒过滤。将其用EtOAc洗涤。将粗反应混合物在真空中浓缩并通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-60)纯化以得到标题化合物(91mg，0.24mmol，产率50％)，其为黄色固体。MS(ESI)：386.2([M+H]+)。
中间体6b：9-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-
3-甲酸叔丁酯
将中间体6a(5.0g,13.09mmol,1.0eq)、2-羟基苯基硼酸(2708.76mg,19.64mmol,1.5eq)、Brettphos-Pd-G3(561.31mg,0.650mmol,0.05eq)和碳酸钠(2775.28mg,26.18mmol,2.0eq)在1,4-二噁烷(40mL)和水(4mL)中的混合物在N2下在80℃搅拌16h。将混合物浓缩并通过硅胶柱(DCM/EtOAc 3:1)纯化以得到标题化合物(1.4g，3.19mmol，产率14％)，其为黄色固体。MS(ESI)：440.1([M+H]+)。
中间体12b：9-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]
十一烷-4-甲酸叔丁酯
将中间体12a(1.02g,2.66mmol,1.0eq)、(2-羟基苯基)硼酸(733mg,5.31mmol,2.0eq)、K2CO3(1.1g,7.97mmol,3.0eq)和Ruphos Pd G3(111mg,133μmol,0.05eq)在脱气的二噁烷(10mL)和H2O(1mL)的混合物中的悬浮液在氩气下在120℃搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3，并且用EtOAc萃取。将有机层合并，用H2O和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱(庚烷/EtOAc 0-100)纯化，以得到标题化合物(860mg，1.95mmol，产率73％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：442.4([M+H]+)。
中间体13g：4-[[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酸苄酯
类似于中间体6b，由中间体13f(DCM/EtOAc 3:1)制备标题化合物(800mg，1.33mmol，产率62％)，其为黄色固体。
中间体16b：7-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-
甲酸叔丁酯
类似于中间体12b，由中间体16a(DCM/MeOH 0-10)制备标题化合物(200mg，503μmol，产率74％)，其为棕色固体。MS(ESI)：398.3([M+H]+)。
中间体17b：4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸
叔丁酯
类似于中间体12b，由中间体17a(DCM/MeOH 0-10)制备标题化合物(451mg，1.2mmol，产率88％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：369.3([M+H]+)。
中间体19b：3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬
烷-9-甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体19a、2eq硼酸(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(16.9mg，41μmol，产率29％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：412.4([M+H]+)。
中间体20f：10-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]癸酸甲酯
类似于中间体6b，由中间体20e(DCM/EtOAc 3:1)和制备型HPLC制备标题化合物(41mg，0.070mmol，产率21％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：574.5([M+H]+)。
中间体21f：(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)-2-苯基丙基)(甲基)
氨基甲酸叔丁酯
在密封小管中，将中间体21e(0.15g,381.8umol)、(2-羟基苯基)硼酸(58mg,420umol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II),与二氯甲烷(32mg,38.2umol)和碳酸钾(160mg,1.2mmol)复合并添加1,4-二噁烷(4mL)和水(0.2mL)并将反应混合物用氮气脱气10min，并加热至100℃持续16h。将反应冷却至室温，通过硅藻土床，用乙酸乙酯洗涤并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(庚烷/EtOAc 10-80)作为洗脱剂纯化，以得到标题化合物(0.08g，177.57umol，产率46％)。MS(ESI)：451.2([M+H]+)。
中间体29e：4-[[3-[[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体29d(DCM/MeOH 0-5)和制备型HPLC制备标题化合物(200mg，341μmol，产率78％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：586.6([M+H]+)。
中间体31c：4-(4-(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体21f，由中间体31b(PE/MeOH 10-80)制备标题化合物(0.52g，951μmol，产率47％)，其为棕色固体。MS(ESI)：547.3([M+H]+)。
中间体26f：(3-((4-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苯基)
(甲基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体21f，由中间体26e(PE/MeOH 10-50)制备标题化合物(0.22g，407umol，产率23)，棕色固体。MS(ESI)：508.3([M+H]+)。
中间体35c：4-(2-(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)苯氧基)乙
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体35b(EtOAc/MeOH 0-10)制备标题化合物(0.94g，1.82mmol，产率43.9％)，其为黄色固体。MS(ESI)：516.2([M+H]+)。
中间体38c：4-(4-((3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲
基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体21f，由中间体38b(PE/EtOAc 10-90)制备标题化合物(600mg，1.07mmol，产率63％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：561.3([M+H]+)。
中间体50b：(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)-2-苯基丙基)氨基甲
酸叔丁酯
类似于中间体84a，在二噁烷/水中，由中间体50a(DCM/MeOH 0-10)制备标题化合物(425mg，0.97mmol，产率56％)，其为橙色胶状物。MS(ESI)：437.4([M+H]+)。
中间体52d：4-[2-[3-[9-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-氧杂-4,9-二氮
杂螺[5.5]十一烷-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，在二噁烷/水中，由中间体52c(DCM/MeOH 0-5)制备标题化合物(120mg，186μmol，产率29％)，其为黄色固体。MS(ESI)：646.5([M+H]+)。
中间体53c：4-(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)乙炔基)苄基)哌嗪-1-甲
酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体53b(EtOAc/MeOH 0-10)制备标题化合物(1.48g，3.05mmol，产率60％)，其为黄色固体。MS(ESI)：486.3([M+H]+)。
中间体55f：4-(2-(2-((1R,5S)-3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3,8-二
氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体84a，由中间体55e(氨基改性的硅胶庚烷/EtOAc 0-65)制备标题化合物(287mg，451μmol，产率33％)，其为黄色固体。MS(ESI)：636.4([M+H]+)。
中间体57d：4-(2-(3-(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苯氧
基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体21f，由中间体57c(PE/EtOAc 0-80)制备标题化合物(0.4g，746.78umol，产率54％)，褐色半固体。MS(ESI)：536.3([M+H]+)。
中间体62b：(2-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)-1-苯基乙基)氨基甲
酸叔丁酯
类似于中间体21f，由中间体62a(EtOAc/MeOH 0-10)制备标题化合物(100mg，0.24mmol，产率10％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：486.3([M+H]+)。
中间体64b：外消旋-(3R,5R)-3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)-5-
苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体21f，由中间体64a(DCM/MeOH 0-4)制备标题化合物(210mg，0.45mmol，产率73％)，其为棕色固体。MS(ESI)：463.4([M+H]+)。
中间体66b：外消旋-(3R,5S)-3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)-5-
苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体21f，由中间体66a(DCM/MeOH 0-4)制备标题化合物(190mg，0.41mmol，产率65％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：463.4([M+H]+)。
中间体68e：4-(2-(4-((1R,5S)-3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3,8-二
氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体84a，由中间体68d(DCM/MeOH 0-5)制备标题化合物(309mg，486μmol，产率34％)，其为黄色固体。MS(ESI)：636.3([M+H]+)。
中间体69d：4-(2-(3-(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)
苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体21f，由中间体69c(PE/EtOAc 0-90)制备标题化合物((0.2g，264.43μmol，产率35％)。MS(ESI)：591.3([M+H]+)。
中间体74b：2-(6-氨基-5-(2-氟-3-(羟甲基)苯基)哒嗪-3-基)苯酚
类似于中间体84a，由中间体74a(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(192mg，0.62mmol，产率57％)，其为橙色固体。MS(ESI)：312.1([M+H]+)。
中间体75：2-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-苯基乙
酸
将BrettPhos-Pd-G3(227mg,0.150mmol,0.1eq)、碳酸钠(462mg,4.36mmol,3.0eq)、中间体75b(500mg,1.45mmol,1.0eq)、2-羟基苯基硼酸(301mg,2.18mmol,1.5eq)在DMSO(10mL)和水(1mL)中的混合物在N2气氛下在70℃搅拌12h。通过制备型HPLC纯化反应混合物，以得到标题化合物(30mg，0.077mmol，产率5％)，其为白色固体。MS(ESI)：388.2([M+H]+)。
中间体77d：4-(2-(4-(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)
苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体21f，由中间体77c(EtOAc/MeOH 0-3)制备标题化合物(1.1g，1.64mmol，产率51％)，其为浅棕色半固体。MS(ESI)：590.0([M+H]+)。
中间体82d：4-(3-(1-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)乙基)苄基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体82c制备型HPLC制备标题化合物(300mg，0.59mmol，产率85％)，其为黄色固体。MS(ESI)：506.4([M+H]+)。
中间体83e：4-(3-((1-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧
基)苄基)哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体84a，由中间体83d制备型-HPLC制备标题化合物(300mg，0.53mmol，产率89％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：567.4([M+H]+)。
中间体87b：4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苯甲醛
类似于中间体84a，由中间体87a(EtOAc/MeOH 0-10)制备标题化合物(151mg，518μmol，产率60％)，其为黄色固体。MS(ESI)：292.0([M+H]+)。
中间体89b：N-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛
烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体89a(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(150mg，0.36mmol，产率27％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：412.3([M+H]+)。
中间体90e：4-(3-(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体21f，由中间体90d(DCM/MeOH 0-3)制备标题化合物(1.2g，2.20mmol，产率44％)。MS(ESI)：547.2([M+H]+)。
中间体94d：4-[3-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧
基苯基]哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体84a，由中间体94c制备型HPLC制备标题化合物(300mg，0.540mmol，产率52％)，其为白色固体。
中间体95b：外消旋-((1r,3r)-3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)环
丁基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体95a(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物((27mg，产率22％)，其为灰白色粉末。MS(ESI)：373.3 6([M+H]+)。
中间体97c：4-[[[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-苯基-哌嗪-2-羰基]
氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体97b(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(35mg，60μmol，产率53％)，其为黄色固体。MS(ESI)：588.5([M+H]+)。
中间体98b：N-[2-[[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-苯基-哌嗪-2-羰
基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体98a(DCM/MeOH 0-10)制备标题化合物(55mg，100μmol，产率15％)，其为棕色泡沫。MS(ESI)：548.2([M+H]+)。
中间体99d：4-[[[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-4-苯基-哌啶-4-羰基]
氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体99c(DCM/MeOH 0-5)制备标题化合物(300mg，512μmol，产率75％)，其为棕色泡沫。MS(ESI)：476.4([M+H]+)。
中间体101：[3-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基
苯基]-哌嗪-1-基-甲酮
类似于中间体84a，由中间体101d通过制备型HPLC(NH3)制备标题化合物(350mg，0.780mmol，产率50％)，其为黄色固体。MS(ESI)：447.1([M+H]+)。
中间体103：[4-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基
苯基]-哌嗪-1-基-甲酮
类似于中间体84a，由中间体103d制备型HPLC制备标题化合物(60mg，0.130mmol，产率14％)，其为黄色固体。MS(ESI)：447.2([M+H]+)。
中间体105d：4-[[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]苯基]甲 基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体105c(PE/EtOAc 67-100)制备标题化合物(600mg，1.19mmol，产率59％)，其为黄色固体。MS(ESI)：506.2([M+H]+)。
中间体107a：4-[[3-[3-[3-氨基-6-(5-氟-2-羟基-苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂
双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体84a，由中间体102d和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(EtOAc/MeOH 0-10)制备标题化合物(827mg，1.33mmol，产率72％)，其为黄色固体。MS(ESI)：624.3([M+H]+)。
中间体108a：4-(4-(3-((3-氨基-6-(5-氟-2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-
基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体31b和(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(482mg，794μmol，产率38％)，其为棕色泡沫。MS(ESI)：563.2([M+H]+)。
中间体100a：4-(4-(3-((3-氨基-6-(2-氨基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
类似于中间体84a，由中间体31b和(2-氨基苯基)硼酸(庚烷/EtOAc 0-100)制备标题化合物(345mg，632μmol，产率77％)，其为浅棕色泡沫。MS(ESI)：546.3([M+H]+)。
中间体102e：4-[[3-[3-[3-氨基-6-(2-氨基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸苄酯
类似于中间体84a，由中间体102d和(2-氨基苯基)硼酸(EtOAc/MeOH0-10)制备标题化合物(427mg，706μmol，产率77％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：605.3([M+H]+)。
中间体110f：4-[2-[3-[8-[3-氨基-6-(5-氟-2-羟基-苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮
杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸苄酯
将中间体110e(400mg,692μmol,1.0eq)与含(5-氟-2-羟基苯基)硼酸(216mg,1.38mmol,2.0eq)和碳酸钾(239mg,1.73mmol,2.5eq)的二噁烷(3mL)、DMA(600μL)和水(200μL)搅拌。向反应中通入氩气2分钟。然后添加RuPhos Pd G3(28.9mg,34.6μmol,0.05eq)。将反应混合物在密封容器中在130℃搅拌过夜。将粗材料通过柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯/甲醇(0-10％甲醇)作为洗脱剂)以得到标题化合物(231mg，339μmol，产率49％)，其为深棕色泡沫，MS(ESI):654.3228([M+H]+)。
中间体84b：2-[6-氨基-5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哒嗪-3-基]苯酚
将中间体84a(0.83g,2.1mmol,1.0eq)溶解于DCM(12mL)并缓慢添加HCl(5.2mL,20.9mmol,10.0eq；含4M溶液的二噁烷)。将反应混合物在环境温度下搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(0.70g，2.35mmol，产率100％)，其为灰白色盐酸盐。MS(ESI)：298.2([M+H]+)。
中间体74c：2-(6-氨基-5-(3-(氯甲基)-2-氟苯基)哒嗪-3-基)苯酚
在氩气下，在0℃，向中间体74b(190mg,610μmol,1.0eq)和三乙胺(124mg,170μL,1.22mmol,2.0eq)在无水THF(4mL)的溶液中逐滴添加Mesyl-Cl(165mg,112μL,1.42mmol,1.5eq)。在0℃搅拌5分钟后，除去水/冰浴以允许反应混合物温热至室温。1h后，将反应混合物冷却至0℃，进一步添加三乙胺(14.5mg,20μL,143μmol,0.235eq)和Mesyl-Cl(14.7mg,10μL,128μmol,0.21eq)。将反应混合物温热至室温，并且再搅拌1小时。随后将反应混合物冷却至0℃，进一步添加Mesyl-Cl(58.8mg,40μL,513μmol,0.841eq)。在30min后，将反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(536mg，1.62mmol，产率99％)，其为粗橙色油状物。MS(ESI)：330.1/332.1([M+H]+)。
中间体74d：4-(3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸
叔丁酯
将DIPEA(157mg,212μL,1.21mmol,2.0eq)添加至中间体74c(200mg,607μmol,1.0eq)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(136mg,728μmol,1.2eq)在乙腈(2.5mL)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌。搅拌4h后，添加另外部分的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(56.5mg,303μmol,0.5eq)和DIPEA(78.4mg,106μL,607μmol,1.0eq)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将粗混合物加载到硅胶上并通过快速色谱(SiO2，12g，含30％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(130mg，0.27mmol，产率44％)，其为黄色固体。MS(ESI)：480.4([M+H]+)，380.3([M+H-Boc]+)
中间体20：10-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]癸酸
将中间体20f(41mg,0.070mmol,1.0eq)和氢氧化锂(17mg,0.710mmol,10.0eq)在水(1mL)和THF(1mL)中的混合物在15℃搅拌16h。将混合物倒入水(10mL)中并用HCl溶液(0.5N)酸化至pH＝3。然后将其用EtOAc萃取，用盐水洗涤并浓缩以得到标题化合物(39mg，0.070mmol，产率97％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：560.2([M+H]+)。
中间体2：2-[6-氨基-5-[8-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基]哒嗪-3-基]苯酚
将中间体2g(400mg,0.630mmol,1.0eq)和钯碳(0.07mL,0.060mmol,0.1eq)在甲醇(10mL)中的混合物在H2下在20℃搅拌16h。过滤混合物，浓缩并通过快速柱(TFA)纯化以得到标题化合物(316mg，0.510mmol，产率82％)，其为黄色固体，其为三氟乙酸。
中间体21：2-(6-氨基-5-(3-(甲基氨基)-2-苯基丙氧基)哒嗪-3-基)苯酚
在0℃，向中间体21f(0.08g,177.6umol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(296.00mg,2.60mmol,0.2mL)并在室温下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，并与二氯甲烷共蒸馏以得到标题化合物(60mg，171.23umol，产率96％)。MS(ESI)：351.5([M+H]+)。
中间体31：2-(6-氨基-5-((1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-3-基)氧基)哒嗪-3-基)
苯酚
在0℃，向中间体31c(125mg,228.66μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(260mg,2.29mmol,176.16μL)并在室温下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，并与二氯甲烷共蒸馏以得到标题化合物(100mg，223.94μmol，产率97％)。MS(ESI)：447.5([M+H]+)。
中间体90：2-(6-氨基-5-((1-(3-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-3-基)氧基)哒嗪-3-基)
苯酚
在0℃，向中间体90e(150mg,274.39μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(313mg,2.74mmol,211.39μL)。将反应混合物升温至室温并搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，用氯仿(2x 20mL)蒸馏以得到标题化合物(120mg，268.73μmol，产率97％)。MS(ESI)：447.8([M+H]+)。
中间体105：2-[6-氨基-5-[2-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]乙氧基]哒嗪-3-基]苯酚
向中间体105d(300mg,0.590mmol,1.0eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL,64.89mmol,36.0eq)并将反应在25℃搅拌1h。将反应溶液浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(50mg，0.120mmol，产率20％)，其为白色固体。MS(ESI)：406.3([M+H]+)。
中间体13：2-[6-氨基-5-[8-[3-(4-哌啶亚基甲基)苯基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基]哒嗪-3-基]苯酚
向中间体13g(100mg,0.170mmol,1.0eq)在甲醇(10mL)/EtOAc(10mL)中的混合物中添加钯活性炭(0.02mL,0.020mmol,0.1eq)并在H2(1520mmHg)下在20℃搅拌16h。将混合物过滤并浓缩以得到标题化合物(90mg，0.190mmol，产率115％)，其为黄色油状物。
中间体3f：4-[[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体3e(330.0mg,0.820mmol,1.0eq)和1-Boc-哌嗪(306.19mg,1.64mmol,2.0eq)在1,2-二氯乙烷(10mL)/甲醇(10mL)中的混合物在25℃搅拌0.5h，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(348.43mg,1.64mmol,2.0eq)添加至该反应并将其在10℃搅拌16h。将混合物浓缩以除去溶剂，倒入水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并最终浓缩以得到标题化合物(400mg，0.70mmol，产率85％)，其为黄色固体。
中间体55：2-(6-氨基-5-((1R,5S)-8-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-3,8-二
氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚
向100ml双颈圆底烧瓶中充入中间体55f(287mg,451μmol,1.0eq)、甲醇(30mL)和THF(15mL)。将烧瓶抽真空至大约120mbar，直到溶剂开始轻轻起泡，然后在60秒后用氩气回填。该过程重复两次。添加催化剂10％钯活性炭(48mg,45.1μmol,0.1eq)后，将烧瓶抽真空至120mbar，然后用氢气回填并在约1bar的氢气的气氛下搅拌15h。通过Sartorius过滤器过滤除去催化剂并用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液，以得到标题化合物(202mg，403μmol，产率89％)，其为黄色固体。MS(ESI)：502.3([M+H]+)。
中间体68：2-(6-氨基-5-((1R,5S)-8-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-3,8-二
氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚
类似于中间体55，由中间体68e制备标题化合物(234mg，466μmol，产率96％)，其为黄色固体。MS(ESI)：502.3([M+H]+)。
中间体83：2-(6-氨基-5-(3-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)哒
嗪-3-基)苯酚
将中间体83e(300mg,0.53mmol,1.0eq)和10％活性炭上的钯(100mg)在甲醇(10mL)中的混合物在25℃在H2气氛(15psi)下搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(150mg，0.35mmol，产率65％)，其为白色固体。MS(ESI)：433.3([M+H]+)。
中间体94：2-[6-氨基-5-[3-(3-哌嗪-1-基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]哒嗪-3-基]
苯酚
类似于中间体83，由中间体94d制备标题化合物(120mg，0.290mmol，产率62％)，其为白色固体。
中间体95：外消旋-2-(6-氨基-5-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)哒嗪-3-基)苯酚二
盐酸盐
(ELN028111-152,RO7281710-001-001)
在室温向中间体95b(22mg,59.1μmol,Eq:1)在DCM(500μL)中的溶液中添加HCl(4M在二噁烷中)(500μL,2mmol,Eq:33.9)。将反应混合物搅拌1小时，然后在真空中除去溶剂。获得标题化合物，其为灰白色粉末(20mg,98％)。MS ISP(m/e)：273.2[(M+H)+]。
中间体102：6-(2-氨基苯基)-4-[8-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基]哒嗪-3-胺
在氢气氛下在甲醇(12mL)和THF(2.4mL)中在室温下，将中间体102e(422mg,698μmol,1.0eq)与Pd-C(74.3mg,698μmol,1.0eq)搅拌过夜。将催化剂滤出并将溶剂在减压下蒸发然后在高真空下干燥以得到标题化合物(330mg，701μmol，产率100％)，其为灰白色泡沫。MS(ESI)：471.2([M+H]+)。
中间体107：2-[6-氨基-5-[8-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基]哒嗪-3-基]-4-氟-苯酚
类似于中间体102f，由中间体107a制备标题化合物(323mg，485μmol，产率36％)，其为白色固体。MS(ESI)：490.2712([M+H]+)。
中间体3：2-[6-氨基-5-[8-[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]
辛烷-3-基]哒嗪-3-基]苯酚
将中间体3f(0.9g,1.57mmol,1.0eq)和含盐酸的MeOH(10mL,1.57mmol,1.0eq)在甲醇(10mL)中的混合物在25℃搅拌16h。向混合物中添加MTBE(30mL)并将固体过滤以得到标题化合物(780mg，1.54mmol，产率97％)，其为白色盐酸盐。
中间体6：2-[6-氨基-5-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)哒嗪-3-基]苯酚
在25℃，向中间体6b(400mg,0.910mmol,1.0eq)在甲醇(4mL)中的溶液中添加含4MHCl的二噁烷(3.0mL)持续16h。将混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(200mg，0.590mmol，产率60％)，其为盐酸盐。MS(ESI)：340.1([M+H]+)。
中间体12：2-[6-氨基-5-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哒嗪-3-基]
苯酚
向中间体12b(330mg,747μmol,1.0eq)在DCM(4mL)中的冷却(0℃)溶液中添加含HCl 4M的二噁烷(934μL,3.74mmol,5.0eq)。允许反应混合物达到室温并搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(303mg，732μmol，产率97％)，其为白色盐酸盐。MS(ESI)：342.3([M+H]+)。
中间体17c：2-[6-氨基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基]苯酚
类似于中间体12，由中间体17b、3eq HCl制备标题化合物(50mg，150μmol，产率99％)，其为白色固体盐酸盐。MS(ESI)：298.2([M+H]+)。
中间体16c：2-[6-氨基-5-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)哒嗪-3-基]苯酚
类似于中间体12，由中间体16b、3eq HCl制备标题化合物(50mg，150μmol，产率99％)，其为白色固体盐酸盐。MS(ESI)：298.2([M+H]+)。
中间体19：2-[6-氨基-5-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)哒嗪-3-基]苯酚
类似于中间体12，由中间体19b、10eq二噁烷中的HCl制备标题化合物(9.5mg，30.5μmol，产率70％)，其为灰白色固体盐酸盐。MS(ESI)：312.3([M+H]+)。
中间体29：2-[6-氨基-5-[8-[[3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]甲基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-3-基]哒嗪-3-基]苯酚
向中间体29e(175mg,299μmol,1.0eq)在DCM(3mL)中的冷却(0℃)溶液中添加含4MHCl的二噁烷(224μL,896μmol,4.0eq)。允许反应混合物达到室温并搅拌24h。将反应混合物过滤并将固体在真空中干燥以得到标题化合物(150mg，269μmol，产率90％)，其为白色盐酸盐。MS(ESI)：486.5([M+H]+)。
中间体35：2-(6-氨基-5-((3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)
苯酚
类似于中间体12，由中间体35c制备标题化合物(0.94g，1.92mmol，产率106％)，其为浅黄色二盐酸盐。MS(ESI)：416.21([M+H]+)。
中间体50：2-(6-氨基-5-(3-氨基-2-苯基丙氧基)哒嗪-3-基)苯酚
类似于中间体12，由中间体50b、16eq HCl制备标题化合物(354mg，1.05mmol，产率97％)，其为灰白色盐酸盐。MS(ESI)：337.2([M+H]+)。
中间体52：2-[6-氨基-5-[4-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-1-氧杂-4,9-二氮杂
螺[5.5]十一烷-9-基]哒嗪-3-基]苯酚
类似于中间体12，由中间体52d、3eq HCl制备标题化合物(100mg，183μmol，产率95％)，其为白色固体盐酸盐。MS(ESI)：546.4([M+H]+)。
中间体53：2-(6-氨基-5-((3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)苯酚
类似于中间体12，由中间体53c制备标题化合物(1.69g，3.28mmol，产率114％)，其为黄色二盐酸盐。MS(ESI)：386.3([M+H]+)。
中间体62：2-(6-氨基-5-(2-氨基-2-苯基乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚
类似于中间体12，由中间体62b、16.5eq HCl制备型HPLC制备标题化合物(120mg，0.37mmol，产率25％)，其为白色固体。MS(ESI)：323.2([M+H]+)。
中间体64：外消旋-2-(6-氨基-5-(((3R,5R)-5-苯基哌啶-3-基)氧基)哒嗪-3-基)
苯酚
类似于中间体12，由中间体64b、19eq HCl悬浮于乙醚中，过滤制备标题化合物(172mg，433μmol，产率98％)，其为灰白色盐酸盐。MS(ESI)：363.1([M+H]+)。
中间体66：外消旋-2-(6-氨基-5-(((3R,5S)-5-苯基哌啶-3-基)氧基)哒嗪-3-基)
苯酚
在室温下向中间体66b(184mg,398μmol,1.0eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加含4MHCl的二噁烷(2mL,8mmol,20.1eq)。搅拌5分钟后形成白色沉淀。将反应混合物搅拌一个周末，然后在真空中除去溶剂。反应不完全，因此添加另外量的DCM(2mL)和含4M HCl的二噁烷(2mL,8mmol,20.1eq)并将反应在室温下搅拌。反应进行缓慢，可能是由于溶解度问题。在真空中除去溶剂并随后将残余物溶解于DCM(1mL)和TFA(1.48g,1mL,13mmol,32.6eq)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中除去溶剂，以得到标题化合物(238mg，0.4mmol，产率100％)，其为棕色双(2,2,2-三氟乙酸)盐。MS(ESI)：363.1([M+H]+)。
中间体69e：
e)缺少第5步(去除Boc)
中间体74：2-(6-氨基-5-(2-氟-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)哒嗪-3-基)苯酚
类似于中间体12，由中间体74d、16eq HCl制备标题化合物(140mg，310μmol，产率98％)，其为白色二盐酸盐。MS(ESI)：380.3([M+H]+)。
中间体89：2-[6-氨基-5-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哒嗪-3-基]苯
酚
类似于中间体12，由中间体89b、10eq HCl制备标题化合物(115mg，0.33mmol，产率100％)，其为灰白色盐酸盐。MS(ESI)：312.2([M+H]+)。
中间体97：4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-苯基-N-(4-哌啶基甲基)哌
嗪-2-甲酰胺
类似于中间体12，由中间体97c制备标题化合物(70mg，133μmol，产率100％)，其为白色盐酸盐。MS(ESI)：488.4([M+H]+)。
中间体98：4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1-苯
基-哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于中间体12，由中间体98b制备标题化合物(40mg，82μmol，产率91％)，其为白色盐酸盐。MS(ESI)：448.4([M+H]+)。
中间体99：1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-4-苯基-N-(4-哌啶基甲基)哌
啶-4-甲酰胺
类似于中间体12，由中间体99d、4eq HCl制备标题化合物(200mg，383μmolμmol，75％产率)，其为白色盐酸盐。MS(ESI)：487.4([M+H]+)。
中间体100：6-(2-氨基苯基)-4-((1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-3-基)氧基)哒
嗪-3-胺
将中间体100a(340mg,623μmol,1.0eq)在二噁烷(3mL)中与含4M HCl的二噁烷(1.5mL,6mmol,9.63eq)在室温下搅拌3h。将沉淀的固体滤出用乙醚洗涤并在高真空下干燥以得到标题化合物(342mg，660μmol，产率106％)，其为浅棕色二盐酸盐。MS(ESI)：446.2([M+H]+)。
中间体108：2-(6-氨基-5-((1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-3-基)氧基)哒嗪-3-
基)-4-氟苯酚
类似于中间体100，由中间体108a制备标题化合物(540mg，985μmol，产率116％)，其为灰白色二盐酸盐。MS(ESI)：465.2([M+H]+)。
中间体26：2-(6-氨基-5-(4-(甲基(3-(甲基氨基)丙基)氨基)苯乙氧基)哒嗪-3-
基)苯酚
在0℃，向中间体26f(70mg,137.90umol)在DCM(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(47mg,413.5umol,31.87uL)并在室温下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，并与二氯甲烷共蒸馏以得到标题化合物(0.06g，101.59umol，产率73％)。MS(ESI)：408.1([M+H]+)。
中间体38：2-(6-氨基-5-((1-(4-(哌嗪-1-基)苄基)哌啶-3-基)氧基)哒嗪-3-基)
苯酚
类似于中间体26g，由中间体38c制备标题化合物(200mg)。MS(ESI)：461.3([M+H]+)。
中间体57：2-(6-氨基-5-(3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚
类似于中间体26g，由中间体57d制备标题化合物(0.16g，367umol，产率98％)。MS(ESI)：436.2([M+H]+)。
中间体77：2-(6-氨基-5-((1-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-3-基)氧基)
哒嗪-3-基)苯酚
类似于中间体26g，由中间体77d制备标题化合物(375mg，764μmol，产率98％)，其为浅棕色半固体。MS(ESI)：491.2([M+H]+)。
中间体82：2-(6-氨基-5-(1-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙氧基)哒嗪-3-基)苯酚
将中间体81d(300mg,0.58mmol,1.0eq)在TFA(3mL)和DCM(3mL)中的混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(200mg，0.49mmol，产率85％)，其为黄色TFA盐。MS(ESI)：406.2([M+H]+)。
中间体87c：N-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁
酯
将中间体87b(145mg,498μmol,1.0eq)与甲基甘氨酸叔丁酯(79.5mg,548μmol,1.1eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(148mg,697μmol,1.4eq)在1,2-二氯乙烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3溶液并用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗物质通过柱色谱纯化，以得到标题化合物(91mg，216μmol，产率43％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：421.2243([M+H]+)。
中间体87：N-(4-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)苄基)-N-甲基甘氨酸
将中间体87c(81mg,193μmol,1.0eq)与2,2,2-三氟乙酸(22mg,500μL,193μmol,1.0eq)在二氯甲烷(1mL)在室温下搅拌过夜。添加水。通过添加饱和NaHCO3溶液将pH设置为中性并用二氯甲烷萃取。大量产物保留在水中，因此将所有相合并并蒸发并通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(27mg，74.1μmol，产率38％)，其为白色固体。MS(ESI)：365.1622([M+H]+)。
中间体1：10-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酸
向2-(6-氨基-5-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基)苯酚(100mg,0.370mmol,1.0eq,CAS:1997319-92-2)在二氯甲烷(5mL)溶液中添加癸二酸(74.54mg,0.370mmol,1.0eq)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(V)(168.17mg,0.440mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(0.26mL,1.47mmol,4.0eq)。将溶液在0℃搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，然后通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(51mg，112umol，产率26％)，其为黄色固体。MS(ESI)：456.2([M+H]+)。
中间体3i：9-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双
环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-9-氧代-壬酸
类似于中间体1，由中间体3h和壬二酸制备标题化合物(60mg，0.070mmol，产率35％)，其为黄色固体。MS(ESI)：672.3([M+H]+)。
中间体4：2-[6-氨基-5-(3-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]苯酚
将中间体4b(77mg,200μmol,1.0eq)和TFA(1.48g,1000μL,13mmol,65.0eq)与DCM(5mL)合并。将反应混合物在23℃搅拌20h。将粗反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物(76mg，190mmol，产率95％)，其为黄色油状物，2,2,2-三氟乙酸盐。
中间体18a：4-(3-(((1R,5S)-3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3,8-二氮
杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(3-(溴甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg,313μmol,1.29eq)、2-(6-氨基-5-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚2,2,2-三氟乙酸酯(100mg,243μmol,1.0eq)和DIPEA(740mg,1mL,5.73mmol,23.6eq)与DMF(3mL)合并。将反应混合物加热至23℃并搅拌20h。将粗反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(20mg，产率12％)，其为浅黄色粉末。
中间体18：(3-((3-(3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮
将中间体18a(20mg,33.3μmol,1.0eq)和含4M HCl的二噁烷(500μl,2mmol,60.0eq)与MeOH(1mL)合并以得到浅黄色溶液。将反应混合物搅拌2h。将粗反应混合物在真空中浓缩以得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。
中间体110g：2-[6-氨基-5-[3-[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-基]哒嗪-3-基]-4-氟-苯酚
将中间体110f(225mg,344μmol,1.0eq)与含钯(36.6mg,34.4μmol,0.1eq)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(2mL)在氢气气氛下在室温搅拌过夜。滤出催化剂并将溶剂在减压下蒸发，然后在高真空下干燥以得到标题化合物(166mg，300μmol，产率87％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：518.2676([M-H]-)。
实例1
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
在螺帽管中，将中间体1(43mg,94.4μmol,1.0eq)、连接酶1盐酸盐(44.1mg,94.4μmol,1.0eq)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(V)(53.8mg,142μmol,1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(48.8mg,65.9μl,378μmol,4eq)与二甲基甲酰胺(984μl)合并以得到黄色溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化反应混合物，以得到标题化合物(50.7mg，58.4umol，产率61％)，其为无色泡沫。MS(ESI)：912.8([M+H+甲酸酯]+)。
实例2
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[9-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-9-氧代-壬酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体2h制备标题化合物(17.2mg，0.016mmol，产率34％)，其为黄色固体。MS(ESI)：1128.9([M-H+甲酸酯]-)，1083.9([M-H]-)。
实例3
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[9-[4-[[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-9-氧代-壬酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体3和连接酶10制备标题化合物(22.4mg，0.021mmol，产率63％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：352.6([M/3+H]+)，1055.0([M+H]+)。
实例4
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体4和连接酶4制备标题化合物(18mg，0.02mmol，产率11％)，其为白色粉末。MS(ESI)：882.6([M+H]+)。
实例5
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由连接酶4和2-(6-氨基-5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哒嗪-3-基)苯酚制备标题化合物(31mg，0.035mmol，产率20％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：894.7([M+H]+)。
实例6
(2S,4R)-1-[(2R)-2-[[8-[9-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-8-氧代-辛酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
在0℃，向中间体6(28.93mg,0.090mmol,1.0eq)、三乙胺(0.05mL,0.340mmol,4.0eq)和连接酶2(50.0mg,0.090mmol,1.0eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加含1-丙基磷酸酐的EtOAc(108mg,0.170mmol,2.0eq)，然后将混合物在25℃搅拌2h。然后混合物倒入水(2mL)中，然后在真空中浓缩以得到残余物，将其通过制备型HPLC(FA)纯化以得到标题化合物(10mg，0.010mmol，产率13％)，其为黄色固体。MS(ESI)：908.5([M+H]+)。
实例7
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[11-[4-[[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-11-氧代-十一酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由连接酶5和中间体3制备标题化合物(11mg，10.2μmol，产率27％)，其为浅黄色泡沫。MS(ESI)：362.1([M/3+H]+)，542.3([M/2+H]+)，1083.2([M+H]+)。
实例8
(2S,4R)-1-[(2R)-2-[[8-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-8-氧代-辛酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体2和连接酶2制备标题化合物(5mg，0.005mmol，产率15％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：536.1([M/2+H]+)。
实例9
(2S,4R)-1-[(2R)-2-[[7-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由连接酶3和中间体2制备标题化合物(6.6mg，0.010mmol，产率20％)，其为白色固体。MS(ESI)：1056.5([M+H]+)。
实例10
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由连接酶4和中间体2制备标题化合物(6.7mg，0.010mmol，产率20％)，其为白色固体。MS(ESI)：1120.7([M+Na]+)。
实例11
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[11-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-11-氧代-十一酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由连接酶5和中间体2制备标题化合物(6.8mg，0.010mmol，产率20％)，其为白色固体。MS(ESI)：1112.8([M+H]+)。
实例12
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[9-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体12和连接酶4制备标题化合物(35mg，0.037mmol，产率29％)，其为棕色固体。MS(ESI)：938.8([M+H]+)。
实例13
(2S,4S)-1-[(2S)-2-[[9-[4-[[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]甲基]-1-哌啶基]-9-氧代-壬酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体13和连接酶10制备标题化合物(16.5mg，15.7μmol，产率36％)，其为黄色固体。MS(ESI)：1053.7([M+H]+)。
实例14
(2S,4S)-1-[(2S)-2-[[7-[4-[[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]甲基]-1-哌啶基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体13和连接酶3制备标题化合物(5.7mg，5.6μmol，产率11％)，其为黄色固体。MS(ESI)：1025.7([M+H]+)。
实例15
(2S,4S)-1-[(2S)-2-[[11-[4-[[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]甲基]-1-哌啶基]-11-氧代-十一酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体13和连接酶5制备标题化合物(3mg，2.8μmol，产率6％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：1081.7([M+H]+)。
实例16
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[7-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体16和连接酶4制备标题化合物(20mg，0.022mmol，产率90％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：894.8([M+H]+)。
实例17
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体17和连接酶4制备标题化合物(9mg，0.010mmol，产率10％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：865.7([M+H]+)。
实例18
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[11-[4-[3-[[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-11-氧代-十一酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体18和连接酶5制备标题化合物(13.1mg，11.8μmol，产率31％)，其为浅黄色粘稠油状物。MS(ESI)：1111.6([M+H]+)。
实例19
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体19和连接酶4制备标题化合物(39.5mg，43.5μmol，产率48％)，其为白色固体，2,2,2-三氟乙酸盐。MS(ESI)：908.4([M+H]+)。
实例20
(2S,4R)-1-[(2R)-2-[10-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]癸酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体20和连接酶1制备标题化合物(1.4mg，1.4μmol，产率2％)，其为浅黄色固体。MS ISP(m/e)：941.5([M+H]+)。
实例21
N'-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-2-苯基-丙基]-N'-甲基-N-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]庚二酰胺
类似于实例1，由中间体21和连接酶11制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：919.95([M+H]+)。
实例22
N'-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-2-苯基-丙基]-N'-甲基-N-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]十二烷二酰胺
类似于实例1，由中间体21和连接酶20制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：999.27([M+H]+)。
实例23
N'-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-2-苯基-丙基]-N'-甲基-N-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]十四烷二酰胺
类似于实例1，由中间体21和连接酶13制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1017.3([M+H]+)。
实例24
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[3-[2-[3-[[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-2-苯基-丙基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体21和连接酶14制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：965.1([M+H]+)。
实例25
N'-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-2-苯基-丙基]-N'-甲基-N-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]癸二酰胺
类似于实例1，由中间体21和连接酶15制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：961.2([M+H]+)。
实例26
N'-[3-[4-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]-N-甲基-苯胺基]丙基]-N'-甲基-N-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]庚二酰胺
类似于实例1，由中间体26和连接酶11制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：977.0([M+H]+)。
实例27
N'-[3-[4-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]-N-甲基-苯胺基]丙基]-N'-甲基-N-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]十二烷二酰胺
类似于实例1，由中间体26和连接酶20制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1047.1([M+H]+)。
实例28
N'-[3-[4-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]-N-甲基-苯胺基]丙基]-N'-甲基-N-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]癸二酰胺
类似于实例1，由中间体26和连接酶15制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1019.1([M+H]+)。
实例29
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[[3-[[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体29和连接酶4制备标题化合物(32mg，0.029mmol，产率52％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：1082.8([M+H]+)。
实例30
(2S,4R)-N-[[2-[11-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-11-氧代-十一氧基]-4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-4-羟基-1-[(2S)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由连接酶6和中间体2制备标题化合物(5.9mg，0.005mmol，产率15％)，其为白色固体。MS(ESI)：1217.7([M+H]+)。
实例31
(2R,4S)-1-((2R)-2-(3-(3-(4-(4-(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)丙烷氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((R)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺：
类似于实例1，由中间体31和连接酶16制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1018.0([M+H]+)。
实例32
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[7-[4-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体31和连接酶11制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1016.0([M+H]+)。
实例33
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[10-[4-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体31和连接酶15制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1058.4([M+H]+)。
实例34
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[3-[2-[3-[4-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体31和连接酶14制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1062.0([M+H]+)。
实例35
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[2-[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体35和连接酶4制备标题化合物(43.7mg，43.2μmol，产率52％)，其为黄色固体。MS(ESI)：1012.51([M+H]+)。
实例36
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[12-[4-[2-[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-12-氧代-十二酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体35和连接酶12制备标题化合物(65mg，62.5μmol，产率76％)，其为黄色固体。MS(ESI)：1040.54([M+H]+)。
实例37
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[11-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-11-氧代-十一酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体4和连接酶17制备标题化合物(25.5mg，0.023mmol，产率68％)，其为白色固体。MS(ESI)：1127.3([M+H]+)。
实例38
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[3-[3-[4-[4-[[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]甲基]苯基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体38和连接酶16制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1031.9([M+H]+)。
实例39
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[4-[4-[4-[[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]甲基]苯基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体38和连接酶18制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：987.8([M+H]+)。
实例40
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[7-[4-[4-[[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]甲基]苯基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体38和连接酶11制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1029.9([M+H]+)。
实例41
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[10-[4-[4-[[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]甲基]苯基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体38和连接酶15制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1072.0([M+H]+)。
实例42
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[4-[9-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]-4-氧代-丁酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体12和连接酶18制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：868.7([M+H]+)。
实例43
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[7-[9-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体12和连接酶11制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：910.8([M+H]+)。
实例44
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[12-[9-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]-12-氧代-十二酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体12和连接酶20制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：980.8([M+H]+)。
实例45
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[14-[9-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]-14-氧代-十四酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体12和连接酶13制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1008.9([M+H]+)。
实例46
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[3-[2-[2-[3-[4-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体31和连接酶19制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1105.8([M+H]+)。
实例47
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[4-[4-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体31和连接酶18制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：973.7([M+H]+)。
实例48
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[12-[4-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-12-氧代-十二酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体31和连接酶20制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1085.8([M+H]+)。
实例49
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[3-[3-[[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-2-苯基-丙基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙氧基]丙酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体21和连接酶16制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：922.7([M+H]+)。
实例50
N1-(3-((3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基)氧基)-2-苯基丙基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)癸二酰胺
类似于实例1，由中间体50和连接酶3制备标题化合物(24.3mg，产率43％)，其为白色粉末，三氟乙酸盐。MS ISP(m/e)：467.5[((M/2)+H)+]；311.9[((M/3)+H)+]。
实例51
N-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-2-苯基-丙基]-N'-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]癸二酰胺
类似于实例1，由中间体50和连接酶4制备标题化合物(24.3mg，26μmol，产率43％)，其为白色固体，三氟乙酸盐。MS(ESI)：467.5([(M/2)+H]+)；311.9([(M/3)+H]+)。
实例52
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[2-[3-[9-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体52和连接酶4制备标题化合物(12mg，9.55μmol，产率33％)，其为灰白色固体，三氟乙酸盐。MS(ESI)：1142.8([M+H]+)。
实例53
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体53和连接酶4制备标题化合物(11mg，9.09μmol，产率16％)，其为黄色固体，双三氟乙酸盐。MS(ESI)：980.4857([M-H]-)。
实例54
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[12-[4-[[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-12-氧代-十二酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体53和连接酶12制备标题化合物(26mg，21μmol，产率38％)，其为黄色固体，双三氟乙酸盐。MS(ESI)：1010.53([M+H]+)。
实例55
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[2-[2-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体55和连接酶4制备标题化合物(16mg，14.6μmol，产率17％)，其为白色固体，双三氟乙酸盐。MS(ESI)：1096.5([M-H]-)。
实例56
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[11-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-11-氧代-十一酰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体2和连接酶7制备标题化合物(25.5mg，0.020mmol，产率68％)，其为白色固体。MS(ESI)：1112.8([M+H]+)。
实例57
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[7-[4-[2-[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体57和连接酶11制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1005.0([M+H]+)。
实例58
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[2-[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体57和连接酶15制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1047.0([M+H]+)。
实例59
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[12-[4-[2-[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-12-氧代-十二酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体57和连接酶20制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1075.0([M+H]+)。
实例60
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[14-[4-[2-[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-14-氧代-十四酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体57和连接酶13制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1103.0([M+H]+)。
实例61
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[7-[4-[[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体53和连接酶3制备标题化合物(28mg，24μmol，产率43％)，其为黄色固体，双三氟乙酸盐。MS(ESI)：940.456([M+H]+)。
实例62
N-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-苯基-乙基]-N'-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]庚二酰胺
类似于实例1，由中间体62和连接酶3制备标题化合物(21.1mg，24μmol，产率34％)，其为白色冻干粉，三氟乙酸盐。MS(ESI)：877.6([M+H]+)；439.4([(M/2)+H]+)；293.2([(M/3)+H]+)。
实例63
N-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-苯基-乙基]-N'-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]癸二酰胺
类似于实例1，由中间体62和连接酶4制备标题化合物(33.7mg，36.6μmol，产率52％)，其为白色冻干粉，三氟乙酸盐。MS(ESI)：460.5([(M/2)+H]+)；307.3([(M/3)+H]+)。
实例64
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[外消旋-(2S)-2-[[10-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-5-苯基-1-哌啶基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体64和连接酶3制备标题化合物(17.4mg，18.9μmol，产率30％)，其为白色冻干粉，三氟乙酸盐。MS(ESI)：459.5([(M/2)+H]+)；306.6([(M/3)+H]+)。
实例65
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[外消旋-(2S)-2-[[10-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-5-苯基-1-哌啶基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体64和连接酶4制备标题化合物(10.6mg，11.0μmol，产率19％)，其为白色冻干粉，三氟乙酸盐。MS(ESI)：480.5([(M/2)+H]+)；320.7([(M/3)+H]+)。
实例66
反式外消旋-(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[外消旋-(2S)-2-[[7-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-5-苯基-1-哌啶基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体66和连接酶3制备标题化合物(30.8mg，33.5μmol，产率56％)，其为白色冻干粉，三氟乙酸盐。MS(ESI)：459.6([(M/2)+H]+)。
实例67
反式外消旋-(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[外消旋-(2S)-2-[[10-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-5-苯基-1-哌啶基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体66和连接酶4制备标题化合物(24.6mg，25.6μmol，产率44％)，其为白色冻干粉，三氟乙酸盐。MS(ESI)：480.7([(M/2)+H]+)；320.7([(M/3)+H]+)。
实例68
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[2-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体68和连接酶4制备标题化合物(17.8mg，13.4μmol，产率22％)，其为黄色固体，双三氟乙酸盐。MS(ESI)：1098.6([M+H]+)。
实例69
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[4-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
MS(ESI)：1018.0([M+H]+)。
实例70
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[7-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体69和连接酶11制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1060.0([M+H]+)。
实例71
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[10-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体69和连接酶15制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1102.0([M+H]+)。
实例72
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[12-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-12-氧代-十二酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体69和连接酶20制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1130.1([M+H]+)。
实例73
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[4-[4-[2-[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-4-氧代-丁酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体69和连接酶18制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：963.0([M+H]+)。
实例74
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-2-氟-苯基]甲基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体74和连接酶4制备标题化合物(28.3mg，28.9μmol，产率42.5％)，其为白色冻干粉，双三氟乙酸盐。MS(ESI)：489.1([(M/2)+H]+)，326.5([(M/3)+H]+)。
实例75
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[7-[[2-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]吡唑-1-基]-2-苯基-乙酰基]氨基]庚酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体75和连接酶8制备标题化合物(5.8mg，0.006mmol，产率15％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：941.5([M+H]+)。
实例76
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[14-[4-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-14-氧代-十四酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体31和连接酶13制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1114.0([M+H]+)。
实例77
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[7-[4-[2-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体77和连接酶11制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1060.1([M+H]+)。
实例78
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[10-[4-[2-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体77和连接酶15制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1102.1([M+H]+)。
实例79
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[12-[4-[2-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-12-氧代-十二酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体77和连接酶20制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1130.1([M+H]+)。
实例80
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[14-[4-[2-[4-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-14-氧代-十四酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体77和连接酶13制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1158.2([M+H]+)。
实例81
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[14-[4-[2-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-14-氧代-十四酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
MS(ESI)：1158.1([M+H]+)
实例82
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[10-[4-[[3-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体82和连接酶15制备标题化合物(6.1mg,0.010mmol)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：509.3([M/2+H]+)。
实例83
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[7-[4-[[3-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体83和连接酶11制备标题化合物(6.5mg，0.006mmol，产率12％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：1001.6([M+H]+)。
实例84
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[12-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-12-氧代-十二酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体84和连接酶12制备标题化合物(44mg，42.5μmol，产率47％)，其为白色固体，三氟乙酸盐。MS(ESI)：922.5([M+H]+)。
实例85
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[7-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体84和连接酶3制备标题化合物(46.3mg，47.9μmol，产率53％)，其为白色固体，三氟乙酸盐。MS(ESI)：852.4([M+H]+)。
实例86
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[[3-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]甲基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体83和连接酶15制备标题化合物(5.2mg，4.9μmol，产率9％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：522.7([M/2+H]+)。
实例87
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[8-[4-[2-[[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]苯基]甲基-甲基-氨基]乙酰基]哌嗪-1-基]辛酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体87和连接酶21制备标题化合物(7mg，6.36μmol，产率17％)，其为白色固体，三氟乙酸盐。MS(ESI)：987.5301([M+H]+)。
实例88
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[10-[[2-[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]吡唑-1-基]-2-苯基-乙酰基]氨基]癸酰基氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体75和连接酶9制备标题化合物(4mg，0.004mmol，产率10％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：983.7([M+H]+)。
实例89
N-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-N'-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]癸二酰胺
类似于实例1，由中间体89和连接酶4制备标题化合物(23mg，40.5μmol，产率31％)，其为灰白色固体，三氟乙酸盐。MS(ESI)：455.2([M+2H]2+)。
实例90
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[7-[4-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体90和连接酶11制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1016.1([M+H]+)。
实例91
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[10-[4-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体90和连接酶15制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1058.1([M+H]+)。
实例92
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[12-[4-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-12-氧代-十二酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体90和连接酶20制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1086.1([M+H]+)。
实例93
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-1-[外消旋-(2S)-2-[[14-[4-[3-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-14-氧代-十四酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[外消旋-(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体90和连接酶13制备标题化合物，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：1114.2([M+H]+)。
实例94
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[7-[4-[3-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体94和连接酶11制备标题化合物(产率6％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：987.6([M+H]+)。
实例95
N-[3-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基环丁基]-N'-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]癸二酰胺
类似于实例1，由中间体95和连接酶4制备标题化合物(27.8mg，产率51％)，其为白色冻干粉。MS ISP(m/e)：869.8(5％)[(M+H)+]；435.5(100％)[((M+2H)2+]。
实例96
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[3-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体94和连接酶15制备标题化合物(4.8mg，0.004mmol，产率12％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：515.6([(M/2)+H]+)。
实例97
4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-N-[[1-[10-氧代-10-[[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基]癸酰基]-4-哌啶基]甲基]-1-苯基-哌嗪-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体97和连接酶4制备标题化合物(6mg，5μmol，产率17％)，其为浅棕色固体，三氟乙酸盐。MS ISP(m/e)：1084.9([M+H]+)。
实例98
N'-[2-[[4-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-1-苯基-哌嗪-2-羰基]氨基]乙基]-N'-甲基-N-[外消旋-(1S)-2,2-二甲基-1-[外消旋-(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]丙基]癸二酰胺
类似于实例1，由中间体98和连接酶4制备标题化合物(6mg，5μmol，产率16％)，浅棕色固体，三氟乙酸盐。MS ISP(m/e)：1044.9([M+H]+)。
实例99
1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]-N-[[1-[10-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-10-氧代-癸酰基]-4-哌啶基]甲基]-4-苯基-哌啶-4-甲酰胺
类似于实例1，由中间体99和连接酶4制备标题化合物(15mg，0.012mmol，产率43％)，其为灰白色固体，三氟乙酸盐。MS ISP(m/e)：1084.0([M+H]+)。
实例100
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[4-[3-[3-氨基-6-(2-氨基苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体100和连接酶4制备标题化合物(16mg，12.6μmol，产率13％)，其为白色固体，三氟乙酸盐。MS ISP(m/e)：1042.5692([M+H]+)。
实例101
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[3-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体101和连接酶15制备标题化合物(10.5mg，0.010mmol，产率13％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：1057.4([M+H]+)。
实例102
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[11-[4-[[3-[3-[3-氨基-6-(2-氨基苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-11-氧代-十一酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体102和连接酶5制备标题化合物(13.5mg，10.3μmol，产率12％)，其为浅黄色固体，双三氟乙酸盐。MS ISP(m/e)：1079.6031([M-H]-)。
实例103
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[7-[4-[4-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体103和连接酶11制备标题化合物(6.2mg，0.010mmol，产率10％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：1015.5([M+H]+)。
实例104
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[4-[1-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氧基苯甲酰基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体103和连接酶15制备标题化合物(14.5mg，0.010mmol，产率24％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：1057.5([M+H]+)。
实例105
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[7-[4-[[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体105和连接酶11制备标题化合物(33.7mg，0.030mmol，产率52％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：974.5([M+H]+)。
实例106
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟基苯基)哒嗪-4-基]氧基乙基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例6，由中间体105和连接酶15制备标题化合物(14.8mg，0.010mmol，产率23％)，其为白色固体。MS ISP(m/e)：1016.6([M+H]+)。
实例107
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[10-[4-[[3-[3-[3-氨基-6-(5-氟-2-羟基-苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体107和连接酶4制备标题化合物(15.1mg，10.7μmol，产率10％)，其为浅黄色固体，双三氟乙酸盐。MS ISP(m/e)：1086.5768([M+H]+)。
实例108
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[外消旋-(2S)-2-[[10-[4-[4-[3-[3-氨基-6-(5-氟-2-羟基-苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-10-氧代-癸酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体108和连接酶4制备标题化合物(47.2mg，36.6μmol，产率39％)，其为浅蓝色固体，三氟乙酸盐。MS ISP(m/e)：1059.5299([M+H]+)。
实例109
外消旋-(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-[外消旋-(2S)-2-[[7-[4-[4-[3-[3-氨基-6-(5-氟-2-羟基-苯基)哒嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]苯基]哌嗪-1-基]-7-氧代-庚酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体108和连接酶3制备标题化合物(54.8mg，37.8μmol，产率40％)，其为浅蓝色固体，三氟乙酸盐。MS ISP(m/e)：1019.4961([M+H]+)。
实例110
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[11-[4-[2-[3-[8-[3-氨基-6-(5-氟-2-羟基-苯基)哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]-11-氧代-十一酰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
类似于实例1，由中间体110g和连接酶5制备标题化合物(26mg，19.8μmol，产率25％)，其为白色固体，三氟乙酸盐。MS(ESI)：1130.6040([M+H]+)。
Claims (26)
1.一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
所述靶向配体具有式(TL)：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢和卤素；
R3选自羟基和氨基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)-O-；
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
(iv)–O(CH2)nCH(R4)(CH2)p–；或
(v)C2-C6-炔基二基；
Cy1为：
(i)不存在；
(ii)任选地被1-3个取代基R5取代的C6-C10-芳基；
(iii)任选地被1-3个取代基R6取代的C3-C10-环烷基；
(iv)任选地被1-3个取代基R7取代的5-14元杂芳基；或
(v)任选地被1-3个取代基R8取代的3-14元杂环基；
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–C(O)NH-C1-C6-烷基二基–；
(iii)–CH(R9)–；
(iv)C1-C6-烷基二基；
(v)–C1-C6-烷基二基-N(C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基二基-C(O)–；
(vi)–O–；或
(vii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy2为：
(i)不存在；
(ii)任选地被1-3个取代基R10取代的经取代的C6-C10-芳基；或
(iii)任选地被1-3个取代基R11取代的3-14元杂环基；
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；
(iii)C1-C6-烷基二基；
(iv)–O–；或
(v)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy3为：
(i)不存在；或
(ii)任选地被1-3个取代基R12取代的3-14元杂环基；
n和p各自独立地为选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R4和R9独立地选自C1-C6-烷基和C6-C10-芳基；
R5、R6、R7、R8、R10、R11和R12独立地选自卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基和C6-C10-芳基；并且
波形线指示与连接基的连接点；
所述连接基选自式(L-1)、(L-2)、(L-3)、(L-4)、(L-5)、(L-6)、(L-7)和(L-8)：
其中：
R13、R14、R15和R16独立地选自氢和C1-C6-烷基；
q、r、s、t、u、v、w、x和y独立地为选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数；并且
波形线指示与所述靶向配体或降解决定子的连接点；并且
所述降解决定子具有式(DG-1)或(DG-2)：
其中：
R15、R16、R17和R18独立地选自氢和C1-C6-烷基；并且
波形线指示与所述连接基的连接点。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1选自氢和卤素；
R2为氢；
R3选自羟基和氨基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)-O-；
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
(iv)–O(CH2)nCH(R4)(CH2)p–；或
(v)C2-C6-炔基二基；
Cy1为：
(i)不存在；
(ii)任选地被R5取代的C6-C10-芳基；
(iii)C3-C10-环烷基；
(iv)5-14元杂芳基；或
(v)任选地被R8取代的3-14元杂环基；
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–C(O)NH-C1-C6-烷基二基–；
(iii)–CH(R9)–；
(iv)C1-C6-烷基二基；
(v)–C1-C6-烷基二基-N(C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基二基-C(O)–；(vi)–O–；或
(vii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy2为：
(i)不存在；
(ii)C6-C10-芳基；或
(iii)3-14元杂环基；
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；
(iii)C1-C6-烷基二基；或
(iv)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy3为：
(i)不存在；或
(ii)3-14元杂环基；
n和p各自独立地为选自0和1的整数；
R4选自C1-C6-烷基和C6-C10-芳基；
R5为卤素；
R8选自C1-C6-烷基和C6-C10-芳基；
R9为C6-C10-芳基；并且
波形线指示与所述连接基的连接点。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1和R2两者均为氢；
R3为羟基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy1为：
(i)C6-C10-芳基；或
(ii)3-14元杂环基；
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy2为：
(i)不存在；
(ii)C6-C10-芳基；或
(iii)3-14元杂环基；
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy3为：
(i)不存在；或
(ii)3-14元杂环基；并且
波形线指示与所述连接基的连接点。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中
R1和R2两者均为氢；
R3为羟基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–OCH2CH2–；
Cy1选自由以下项组成的组：
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–OCH2CH2–；
Cy2不存在或选自由以下项组成的组：
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；或
(iii)–OCH2CH2–；并且
Cy3不存在或为
其中波形线指示与Z3或所述连接基的连接点。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述连接基选自式(L-1)、(L-2)、(L-3)、(L-4)、(L-5)、(L-6)、(L-7)和(L-8)，其中
R13选自氢和C1-C6-烷基；
R14、R16和R17独立地为C1-C6-烷基；
R15为氢；
q为3；
r为选自5、8和10的整数；
s为选自2、5、6、7、8、9、10和12的整数；
t为选自9和10的整数；
u为选自5、8、10和12的整数；
v为选自1和2的整数；
w为选自1、2和3的整数；
x为选自6和9的整数；
y为7；并且
波形线指示与所述靶向配体或所述降解决定子的连接点。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述连接基具有式(L-1)，其中s为选自5、8、9、10和12的整数；并且
波形线指示与所述靶向配体或所述降解决定子的连接点。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述降解决定子具有式(DG-1)或(DG-2)，其中：
R15为C1-C6-烷基；
R16选自氢和C1-C6-烷基；
R17为C1-C6-烷基；
R18为氢；并且
波形线指示与所述连接基的连接点。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述降解决定子具有式(DG-1)，其中：
R15为C1-C6-烷基；
R16选自氢和C1-C6-烷基；并且
波形线指示与所述连接基的连接点。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述降解决定子具有式(DG-1)，其中：
R15为叔丁基或异丙基；
R16选自氢和甲基；并且
波形线指示与所述连接基的连接点。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1选自氢和卤素；
R2为氢；
R3选自羟基和氨基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)-O-；
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
(iv)–O(CH2)nCH(R4)(CH2)p–；或
(v)C2-C6-炔基二基；
Cy1为：
(i)不存在；
(ii)任选地被R5取代的C6-C10-芳基；
(iii)C3-C10-环烷基；
(iv)5-14元杂芳基；或
(v)任选地被R8取代的3-14元杂环基；
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–C(O)NH-C1-C6-烷基二基–；
(iii)–CH(R9)–；
(iv)C1-C6-烷基二基；
(v)–C1-C6-烷基二基-N(C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基二基-C(O)–；
(vi)–O–；或
(vii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy2为：
(i)不存在；
(ii)C6-C10-芳基；或
(iii)3-14元杂环基；
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；
(iii)C1-C6-烷基二基；或
(iv)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy3为：
(i)不存在；或
(ii)3-14元杂环基；
n和p各自独立地为选自0和1的整数；
R4选自C1-C6-烷基和C6-C10-芳基；
R5为卤素；
R8选自C1-C6-烷基和C6-C10-芳基；
R9为C6-C10-芳基；并且
波形线指示与所述连接基的连接点；
所述连接基选自式(L-1)、(L-2)、(L-3)、(L-4)、(L-5)、(L-6)、(L-7)和(L-8)，其中：
R13选自氢和C1-C6-烷基；
R14、R16和R17独立地为C1-C6-烷基；
R15为氢；
q为3；
r为选自5、8和10的整数；
s为选自2、5、6、7、8、9、10和12的整数；
t为选自9和10的整数；
u为选自5、8、10和12的整数；
v为选自1和2的整数；
w为选自1、2和3的整数；
x为选自6和9的整数；
y为7；并且
波形线指示与所述靶向配体或所述降解决定子的连接点；并且
所述降解决定子具有式(DG-1)或(DG-2)，其中：
R15为C1-C6-烷基；
R16选自氢和C1-C6-烷基；
R17为C1-C6-烷基；
R18为氢；并且
波形线指示与所述连接基的连接点。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1和R2两者均为氢；
R3为羟基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy1为：
(i)C6-C10-芳基；或
(ii)3-14元杂环基；
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy2为：
(i)不存在；
(ii)C6-C10-芳基；或
(iii)3-14元杂环基；
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；或
(iii)–O-C1-C6-烷基二基–；
Cy3为：
(i)不存在；或
(ii)3-14元杂环基；并且
波形线指示与所述连接基的连接点；
所述连接基具有式(L-1)，其中s为选自5、8、9、10和12的整数；并且
波形线指示与所述靶向配体或所述降解决定子的连接点；并且
所述降解决定子具有式(DG-1)，其中：
R15为C1-C6-烷基；
R16选自氢和C1-C6-烷基；并且
波形线指示与所述连接基的连接点。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：
R1和R2两者均为氢；
R3为羟基；
Z1为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–OCH2CH2–；
Cy1选自由以下项组成的组：
Z2为：
(i)不存在；
(ii)–O–；或
(iii)–OCH2CH2–；
Cy2不存在或选自由以下项组成的组：
Z3为：
(i)不存在；
(ii)羰基；或
(iii)–OCH2CH2–；并且
Cy3不存在或为
其中波形线指示与Z3或所述连接基的连接点；
所述连接基具有式(L-1)，其中s为选自5、8、9、10和12的整数；并且
波形线指示与所述靶向配体或所述降解决定子的连接点；并且
所述降解决定子具有式(DG-1)，其中：
R15为叔丁基或异丙基；
R16选自氢和甲基；并且
波形线指示与所述连接基的连接点。
13.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自实例1至111。
14.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自实例11、32、33、37、45、48、56、58、78、79、96和101。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
17.根据权利要求16所述的组合物，其进一步包含另外的治疗剂。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述另外的治疗剂为化疗剂。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗SMARCA2介导的疾病。
20.根据权利要求19所述使用的化合物，其中所述SMARCA2介导的疾病为癌症。
21.根据权利要求20所述使用的化合物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性，粒细胞性，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，髓单核细胞性和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤因氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肝癌，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞性白血病，淋巴瘤(霍奇金氏病和非霍奇金氏病；伯基特淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，恶性横纹肌样瘤(MRT)，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌、华氏巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
22.根据权利要求20所述使用的化合物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：肝细胞癌、结肠的恶性肿瘤和过度增殖性疾病(例如结肠癌)、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤和卵巢癌。
23.一种治疗受试者中SMARCA2介导的疾病的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐。
24.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐在根据权利要求23所述的方法中的用途。
25.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗受试者中SMARCA2介导的疾病的药物中的用途。
26.如前文所述的本发明。
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