CN102712640A - 三环杂环化合物、其组合物和应用方法 - Google Patents

三环杂环化合物、其组合物和应用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供新的具有如下通式的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、X和Y如文中所描述。相应地，所述化合物可以被提供在药学上可接受的组合物中并可用于治疗免疫病症或过增殖性病症。

Description

三环杂环化合物、其组合物和应用方法
发明领域
式I化合物，其为Janus激酶的抑制剂，以及含有这些化合物的组合物，及其应用方法，包括但不限于体外、原位或体内诊断或治疗哺乳动物细胞。
发明背景
细胞因子通路介导大量的生物功能，包括炎症和免疫的许多方面。Janus激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其是与I型和II型细胞因子受体相关且调节细胞因子信号转导的细胞质蛋白激酶。细胞因子与同源受体的契合引发受体相关JAK的活化，这导致信号传导子及转录激活子(STAT)蛋白的JAK-介导的酪氨酸磷酸化，并最终导致特定基因组的转录活化(Schindler等，2007，J Biol.Chem.282：20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3的表达仅限于白细胞。细胞因子受体通常作为异二聚体起作用，结果，超过一种类型的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物相关。在许多情况下通过遗传研究已测定了与不同细胞因子受体复合物相关的特定JAK，并且通过其它实验证据确证。
JAK1最先在新激酶的筛选中被鉴定(Wilks A.F.，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86：1603-1607)。遗传和生物化学研究显示JAK1与I型干扰素(例如，IFNα)、II型干扰素(例如，INFγ)、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物功能上和物理上相关(Kisseleva等，2002，gene 285：1-24；Levy等，2005，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3：651-662；O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.)：S121-S131)。JAK1敲除小鼠在产期死亡，这是由于LIF受体信号的缺失(Kisseleva等，2002，gene 285：1-24；O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.)：S121-S131)。对衍生自JAK1敲除小鼠的组织的表征证实了这一激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的重要作用。最近欧洲委员会批准靶向IL-6通路的人源化单克隆抗体(Tocilizumab)用于治疗中度至重度类风湿性关节炎(Scheinecker等，2009，Nat.Rev.Drug Discov.8：273-274)。
生物化学和遗传研究已显示JAK2和单链(例如EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族相关(Kisseleva等，2002，gene 285：1-24；Levy等，2005，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3：651-662；O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.)：S121-S131)。与这相一致，JAK2敲除小鼠由于贫血死亡(O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.)：S121-S131)。JAK2中的激酶活化突变(例如，JAK2V617F)与人骨髓增殖性疾病(MPD)相关。
JAK3仅与存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中的γ共有细胞因子受体链相关。JAK3对于淋巴细胞发育和增殖至关重要，并且JAK3中的突变导致重度联合免疫缺陷症(SCID)(O’Shea等，2002，Cell，109(suppl.)：S121-S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，已靶向JAK3和JAK3介导的通路用于免疫抑制适应证(例如，移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等，2005，Arthritis & Rheumatism52：2686-2692；Changelian等，2003，Science 302：875-878)。
TYK2与I型干扰素(例如，IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12及IL-23细胞因子受体复合物相关(Kisseleva等，2002，gene 285：1-24；Watford，W.T.& O’Shea，J.J.，2006，Immunity 25：695-697)。与这相一致，从TYK2缺陷的人获得的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号中存在缺陷。欧洲委员会最近批准了靶向IL-12和IL-23细胞因子共有的p40亚单位的完全人单克隆抗体(Ustekinumab)，用于治疗中度至重度斑块状银屑病(Krueger等，2007，N.Engl.J.Med.356：580-92；Reich等，2009，Nat.Rev.Drug Discov.8：355-356)。此外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体进行了用于治疗克罗恩氏病的临床试验(Mannon等，2004，N.Engl.J.Med.351：2069-79)。
发明概述
一个方面包括式I化合物：
Figure BDA00001880540100031
其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，其中X、Y、R1、R2和R3在文中进行定义。
另一个方面包括药物组合物，其包含式I化合物和药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。
另一个方面包括在患者中治疗对JAK1激酶活性的抑制有反应的疾病或疾患、或减轻其严重程度的方法。所述方法包括将治疗有效量的式I化合物施用至所述患者。
另一方面包括了用于治疗的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
另一方面包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗对JAK1激酶活性的抑制有反应的疾病的药物中的用途。
另一方面包括了用于治疗对JAK1激酶的抑制有反应的疾病或病症的药盒(kit)。该药盒包括包含式I化合物的第一药物组合物及使用说明书。
发明详述
定义
“酰基”意指由式-C(O)-R代表的含羰基取代基，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、环烷基-取代的烷基或杂环基-取代的烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基和杂环基如本文所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基(例如，吡啶甲酰基)。
术语“烷基”是指饱和直链或者支链单价烃基，其中烷基可任选独立地被一个或者多个文中描述的取代基取代。在一实例中，烷基具有一至十八个碳原子(C1-C18)。在另外实例中，烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基是指键。烷基的实例包括甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳碳双键)的直链或者支链单价烃基，其中所述烯基可任选独立地被一个或多个文中描述的取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。在一个实例中，烯基具有二至十八个碳原子(C2-C18)。在其他实例中，烯基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1，3-二烯基。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链单价基团，其中R是烷基、烯基、炔基或环烷基，其可进一步如文中描述的那样任选地被取代。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、单-、二-和三氟甲氧基和环丙氧基。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳碳叁键)的直链或者支链单价烃基，其中所述炔基可任选独立地被一个或多个文中描述的取代基取代。在一个实例中，炔基具有两个至十八个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，炔基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。
“亚烷基”是指通过从母体烷的相同或两个不同碳原子移除两个氢原子而衍生得到的具有两个单价基团中心的饱和支链或者直链烃基。在一个实例中，二价亚烷基具有一至十八个碳原子(C1-C18)。在其它实例中，二价亚烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。基团C0亚烷基是指键。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、1，1-乙基(-CH(CH3)-)、(1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、2，2-丙基(-C(CH3)2-)、1，2-丙基(-CH(CH3)CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，1-二甲基乙-1，2-基(-C(CH3)2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指通过从母体烯的相同或两个不同碳原子移除两个氢原子而衍生得到的具有两个单价基团中心的不饱和支链或者直链烃基。在一个实例中，亚烯基具有两个至十八个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，亚烯基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。示例性亚烯基包括：1，2-亚乙基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指通过从母体炔的相同或两个不同碳原子移除两个氢原子而衍生得到的具有两个单价基团中心的不饱和支链或者直链烃基。在一个实例中，亚炔基具有两个至十八个碳原子(C2-C18)。在其它实例中，亚炔基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。示例亚炔基包括：乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“脒”表示基团-C(NH)-NHR，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基和杂环基如文中所定义。一特别的脒是基团-NH-C(NH)-NH2。
“氨基”表示伯(即-NH2)、仲(即-NRH)和叔(即-NRR)胺，其可任选地被取代，其中R是烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基和杂环基如文中所定义。特别的仲和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺，其中所述烷基如文中所定义且任选被取代。特别的仲和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
文中所用的“氨基保护基团”是指当在化合物的其它官能团上进行反应时，普遍用于阻滞或保护氨基的基团衍生物。这类保护基团的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基与芳基、亚胺以及很多N-杂原子衍生物，它们可以被除去而再生所需的胺基团。具体的氨基保护基团是Pmb(对甲氧基苯苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴甲氧羰基)和Cbz(苄氧羰基)。这些基团的其它实例参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groupsin Organic Synthesis”，第2版.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，第7章；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，编辑，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，以及T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981.。术语“保护的氨基”是指被上述氨基保护基团之一取代的氨基。
“芳基”当单独或者作为另一术语的一部分使用时意指碳环芳族基团，无论是否与一个或多个基团稠合，其具有所指明的碳原子数，或者如果没有指明数量则具有至多14个碳原子。一个实例包括具有6-14个碳原子的芳基。另一实例包括具有6-10个碳原子的芳基。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基、1，2，3，4-四氢萘基、1H-茚基、2，3-二氢-1H-茚基等(例如参见Lang’s Handbook of Chemistry(Dean，J.A.，编辑)第13编.表7-2[1985])。一具体的芳基是苯基。取代的苯基或取代的芳基意指被一个、两个、三个、四个或五个、例如1-2、1-3或1-4个选自文中指明基团的取代基取代的苯基或芳基。在一个实例中，芳基上的任选取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄氧基、羧基、保护的羧基、羧基甲基、保护的羧基甲基、羟基甲基、保护的羟基甲基、氨基甲基、保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氨基烷基、杂环基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基烷基、杂环基、芳基或者其它指明的基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)可以继而被与上述那些相似的基团取代。术语“取代的苯基”的实例包括单-或二(卤代)苯基，诸如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；单-或二(羟基)苯基，诸如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、其保护的羟基衍生物等；硝基苯基，诸如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；单-或二(低级烷基)苯基，诸如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单-或二(烷氧基)苯基，例如3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单-或二羧基苯基或者(保护的羧基)苯基，诸如4-羧基苯基；单-或二(羟基甲基)苯基或者(保护的羟基甲基)苯基，诸如3-(保护的羟基甲基)苯基或3，4-二(羟基甲基)苯基；单-或二(氨基甲基)苯基或者(保护的氨基甲基)苯基，诸如2-(氨基甲基)苯基或2，4-(保护的氨基甲基)苯基；或者单-或二(N-(甲基磺酰氨基))苯基，诸如3-(N-甲基磺酰氨基)苯基。而且，术语“取代的苯基”还表示其中取代基不同的二取代的苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，以及其中取代基不同的三取代的苯基，例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰氨基，和其中取代基不同的四取代的苯基，诸如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰氨基。具体的取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-6-甲基磺酰氨基苯基。稠合的芳基环也可以被任何(例如1、2或3个)文中指明的取代基以与取代的烷基相同的方式取代。
术语“癌症(cancer)”和“癌的”、“瘤”、“肿瘤”是指或描述哺乳动物中典型地以不受调节的细胞生长为特征的生理学病症。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌、肛门癌、阴茎癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤、脑以及头颈部癌以及相关的转移灶。
“化疗剂”是可用于治疗给定病症，例如癌症或炎性病症的物质。化疗剂的实例包括NSAID；激素，诸如糖皮质激素；皮质甾类诸如氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安奈德、曲安西龙(triamcinolone alcohol)、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟轻松、肤轻松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸aclometasone、倍他米松戊酸酯、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、特戊酸氟可龙和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics，LLC)；抗风湿药(anti-rheumatic drugs)，诸如咪唑硫嘌呤、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯奎、来氟米特、甲氨蝶呤(MTX)、米诺环素、柳氮磺胺吡啶、环磷酰胺、肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂，诸如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、certolizumab pegol(Cimzia)、golimumab(Simponi)，白细胞介素1(IL-1)阻断剂诸如阿那白滞素(Kineret)、抗B细胞单克隆抗体诸如利妥昔单抗
Figure BDA00001880540100091
T细胞共刺激阻断剂诸如阿巴西普(abatacept)(Orencia)、白细胞介素6(IL-6)阻断剂诸如tocilizumab
Figure BDA00001880540100092
白细胞介素13(IL-13)阻断剂，诸如lebrikizumab；干扰素α(IFN)阻断剂，诸如Rontalizumab；β7整联蛋白阻断剂，诸如rhuMAb β7；IgE通路阻断剂，诸如抗-M1引物(prime)；分泌的同型三聚体LTa3和膜结合异三聚体LTa1/β2阻断剂，诸如抗-淋巴毒素α(LTa)；激素拮抗剂，诸如他莫昔芬、非那雄胺或LHRH拮抗剂；放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；混杂试验药(miscellaneous investigational agents)，诸如thioplatin、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749，L-744832)；多酚，诸如槲皮素、白藜芦醇、白皮杉醇(piceatannol)、表没食子儿茶素(epigallocatechine gallate)、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；自体吞噬抑制剂，诸如氯喹；烷化剂，诸如噻替哌(thiotepa)和环磷酰胺烷基磺酸酯，诸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；acetogenin(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，
Figure BDA00001880540100094
)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱类(colchicines)；白桦脂酸(betulinic acid)；喜树碱(包括合成类似物托泊替康CPT-11(伊立替康，
Figure BDA00001880540100096
)、乙酰喜树碱、scopolectin和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他丁(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、chlorophosphamide、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧化氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素类，诸如烯二炔类(enediyne)抗生素(如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(参见例如Nicolaou等，Angew.Chem Intl.Ed.Engl.，33：183-186(1994))；CDP323，一种口服α-4整联蛋白抑制剂；dynemicin，包括dynemicin A；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二偶氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯烷子基-多柔比星、盐酸多柔比星脂质体注射剂
Figure BDA00001880540100102
脂质体多柔比星TLC D-99聚乙二醇化(peglylated)脂质体多柔比星
Figure BDA00001880540100104
和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、依达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨喋呤、吉西他滨
Figure BDA00001880540100111
替加氟
Figure BDA00001880540100112
卡培他滨
Figure BDA00001880540100113
epothilone和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟尿啶(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；epothilone；依托格鲁；硝酸镓；羟脲；香菇多糖(lentinan)；lonidainine；maytansinoids，诸如美坦辛(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamol)；硝氨丙吖啶(nitracrine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
Figure BDA00001880540100114
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2’-三氯三乙胺；单端孢菌烯类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛
Figure BDA00001880540100115
达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；噻替哌；紫杉烷类(taxoid)，例如紫杉醇
Figure BDA00001880540100121
紫杉醇的白蛋白改造纳米颗粒制剂(ABRAXANETM)和多西他塞
Figure BDA00001880540100122
苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨喋呤；铂剂，诸如顺铂、奥沙利铂(例如，
Figure BDA00001880540100123
)和卡铂；阻止微管蛋白聚合形成微管的长春花生物碱(vincas)，包括长春碱
Figure BDA00001880540100124
长春新碱
Figure BDA00001880540100125
长春地辛
Figure BDA00001880540100126
和长春瑞滨
Figure BDA00001880540100127
依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；亚叶酸钙(leucovorin)；诺消灵(novantrone)；依达曲沙；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素(retinoids)，诸如芬维A胺(fenretinide)、维A酸，包括贝沙罗汀(bexarotene)
Figure BDA00001880540100128
二膦酸盐类，诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如
Figure BDA00001880540100129
或
Figure BDA000018805401001210
)、依替膦酸盐(etidronate)
Figure BDA000018805401001211
NE-58095、唑来膦酸(zoledronic acid)/唑来膦酸盐(zoledronate)
Figure BDA000018805401001212
阿仑膦酸盐(alendronate)
Figure BDA000018805401001213
pamidronate
Figure BDA000018805401001214
替鲁膦酸盐(tiludronate)
Figure BDA000018805401001215
或利塞膦酸盐(risedronate)曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是那些抑制异常细胞增殖涉及的信号通路中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如例如PKC-α、Ralf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如
Figure BDA000018805401001217
疫苗和基因疗法疫苗，例如
Figure BDA000018805401001218
疫苗、疫苗和
Figure BDA000018805401001220
疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如
Figure BDA000018805401001221
)；rmRH(例如
Figure BDA000018805401001222
)；BAY439006(索拉非尼；Bayer)；SU-11248(舒尼替尼(sunitinib)，
Figure BDA000018805401001223
Pfizer)；哌立福辛，COX-2抑制剂(例如塞来考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib))，蛋白体抑制剂(例如PS341)；硼替佐米
Figure BDA000018805401001224
CCI-779；tipifarnib(R11577)；orafenib，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如oblimersen sodium
Figure BDA000018805401001225
pixantrone；EGFR抑制剂(见下文定义)；法呢酰基转移酶抑制剂，诸如lonafarnib(SCH 6636，SARASARTM)；及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙联合治疗的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸钙(leucovorin)的治疗方案的缩写)。
文中定义的其它化疗剂还包括“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，其调节、减少、阻断或抑制激素的能够促进癌症生长的作用。它们可以是激素本身，包括但不限于：具有混合的激动剂/拮抗剂特性的抗雌激素类，包括他莫昔芬
Figure BDA00001880540100131
4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬
Figure BDA00001880540100132
艾多昔芬(idoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、雷洛昔芬曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene，及选择性雌激素受体调节剂(SERM)，诸如SERM3；没有激动剂特性的纯抗雌激素，诸如氟维司群
Figure BDA00001880540100134
和EM800(此类物质可阻断雌激素受体(ER)二聚化，抑制DNA结合，提高ER周转，和/或遏制ER水平)；芳香酶抑制剂，包括甾体芳香酶抑制剂，诸如福美坦和依西美坦
Figure BDA00001880540100135
及非甾体芳香酶抑制剂，诸如阿那曲唑来曲唑
Figure BDA00001880540100137
和氨鲁米特，及其它芳香酶抑制剂，包括伏氯唑(vorozole)
Figure BDA00001880540100138
醋酸甲地孕酮
Figure BDA00001880540100139
法倔唑、4(5)-咪唑类；促黄体生成(lutenizing)激素释放激素激动剂，包括亮丙瑞林(
Figure BDA000018805401001310
和)、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林；性类固醇类，包括妊娠素类(progestines)诸如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮，雌激素，诸如己烯雌酚和倍美力(premarin)，及雄激素/类视色素(retinoids)，诸如氟甲睾酮、全反式维A酸和芬维A胺(fenretinide)；奥那司酮(onapristone)；抗孕酮类；雌激素受体下调剂(ERD)；抗雄激素类，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide)。
其它的化疗剂包括治疗性抗体，比如阿仑珠单抗(alemtuzumab)(Campath)、贝伐珠单抗(
Figure BDA000018805401001312
Genentech)；西妥昔单抗Imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(
Figure BDA000018805401001314
Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(
Figure BDA000018805401001316
2C4，Genentech)、曲妥珠单抗Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin，
Figure BDA00001880540100142
Wyeth)。具有作为与本发明的化合物联用的活性剂的治疗潜力的其它人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、bivatuzumab mertansine、cantuzumabmertansine、西利珠单抗(cedelizumab)、certolizumab pegol、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、非维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumab tetraxetan、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、Tucotuzumab西莫白介素(tucotuzumabcelmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)，以及抗白细胞介素-12(ABT-874/J695，WyethResearch and Abbott Laboratories)，其为经遗传修饰以识别白细胞介素-12p40蛋白的重组专有人序列全长IgG1λ抗体。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其指结合EGFR或以其它方式直接与EGFR相互作用，并抑制或降低其信号活性的化合物，其另外还称为“EGFR拮抗剂”。此类物质的实例包括结合EGFR的抗体和小分子。结合EGFR的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCCCRL 8509)(参见Mendelsohn等人的US专利4,943,533)及其变体诸如嵌合的225(C225或西妥昔单抗；
Figure BDA00001880540100151
)和改造的人225(H225)(参见WO96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，其为完全的人EGFR靶向抗体(Imclone)；结合II型突变体EGFR的抗体(美国专利5,212,290)；结合EGFR的人源化和嵌合抗体，如美国专利5,891,996中所述；以及结合EGFR的人抗体，例如BX-EGF或Panitumumab(参见Abgenix/Amgen的WO98/50433)；EMD 55900(Stragliotto等，Eur.J.Cancer 32A：636-640(1996))；EMD7200(matuzumab)，其为针对EGFR且与EGF和TGF-α竞争EGFR结合的人源化EGFR抗体(EMD/Merck)；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3且描述在US 6,235,883中的完全人抗体；MDX-447(MedarexInc.)；及mAb 806或人源化mAb 806(Johns等，J.Biol.Chem.279(29)：30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒性剂缀合，由此产生免疫缀合物(参见例如EP 659,439A2，Merck num="FF- GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，诸如美国专利5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498以及PCT公开WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037中描述的化合物。具体的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼(erlotinib)，
Figure BDA00001880540100152
Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺(propenamide)，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，Pfizer Inc.)；ZD 1839，吉非替尼(IRESSAJ)4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如lapatinib(
Figure BDA00001880540100161
GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺酰基]乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺。
化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，其包括前段中提到的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从Takeda购买的TAK165；CP-724，714，其为一种口服ErbB2受体酪氨酸激酶选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过表达细胞的双重HER抑制剂，诸如EKB-569(可从Wyeth获得)；lapatinib(GSK572016；可从Glaxo-SmithKline获得)，其为一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从Novartis获得)；pan-HER抑制剂，诸如canertinib(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，诸如可从ISISPharmaceuticals获得的、抑制Raf-1信号传导的反义物质ISIS-5132；非-HER靶向TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(GLEEVECJ，可从GlaxoSmithKline获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂诸如舒尼替尼(
Figure BDA00001880540100162
可从Pfizer获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如vatalanib(PTK787/ZK222584，可从Novartis/Schering AG获得)；MAPK胞外调控激酶I抑制剂CI-1040(可从Pharmacia获得)；喹唑啉类，诸如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶类；姜黄素(二阿魏酰甲烷，4，5-双(4-氟苯胺基)-酞酰亚胺)；含硝基噻吩部分的tyrphostines；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如那些与编码HER的核酸结合的反义分子)；喹喔啉类(美国专利5,804,396)；tryphostins(美国专利5,804,396)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；pan-HER抑制剂，诸如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼(GLEEVECJ)；PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)；雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA00001880540100171
)；或下列任何专利出版物中所描述的：美国专利5,804,396；WO 1999/09016(American Cyanamid)；WO 1998/43960(AmericanCyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO 1999/06378(WarnerLambert)；WO 1999/06396(Warner Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer，Inc)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO 1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
术语“NSAID”和术语“非甾体抗炎药物”是指具有镇痛、解热和抗炎作用的治疗剂。NSAID包括环氧合酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林；丙酸衍生物，诸如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦(oxaprozin)和萘普生；乙酸衍生物，诸如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸；烯醇酸衍生物，诸如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈喜康、氯诺昔康和伊索昔康；芬那酸(fenamic acid)衍生物，诸如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸；以及COX-2抑制剂，诸如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔以及伐地考昔(valdecoxib)。NSAID可以被指明用于以下疾病的症状缓解：类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病、强直性脊椎炎、牛皮癣关节炎、莱特尔氏(Reiter′s)综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤导致的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻以及肾绞痛。
此外，化疗剂包括文中描述的任何化疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物，以及它们中的两种或更多种的组合。
“环烷基”是指非芳族的、饱和或部分不饱和的烃环基团，其中该环烷基可任选独立地被一个或多个文中描述的取代基所取代。在一个实施例中，环烷基具有3至12个碳原子(C3-C12)。在其它实施例中，环烷基是C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其它实施例中，作为单环的环烷基是C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一实施例中，作为双环的环烷基是C7-C12。在另一实施例中，作为螺系统的环烷基是C5-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。具有7至12个环原子的二环环烷基的示例性排布包括但不限于[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]环系统。示例性桥连二环环烷基包括但不限于二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。
文中所用的“羧基保护基团”是指对分子其它位置的随后反应条件稳定的那些基团，其可以在合适的时间点被移除而不会破坏该分子的剩余部分，以得到未被保护的羧基。羧基保护基团的实例包括酯基团和杂环基。可应用羧酸基团的酯衍生物来阻断或保护羧酸基团，而在化合物的其它官能团上进行反应。此类酯基团的实例包括：取代的芳基烷基包括取代的苄基诸如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基二苯甲基、2，2’，4，4’-四甲氧基二苯甲基，烷基或取代的烷基酯诸如甲基、乙基、叔丁基烯丙基或叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基，硫代酸酯诸如叔丁基硫代酸酯，甲硅烷基酯诸如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基酯，苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对-甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等基团。羧基保护基团的其它实例是杂环基，诸如1，3-
Figure BDA00001880540100181
唑啉基。这些基团的其它实例可参见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，N.Y.，1991，第5章；E.Haslam，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981，第5章。术语“保护的羧基”是指被上述羧基保护基团之一取代的羧基。
“胍”意指基团-NH-C(NH)-NHR，其中R是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基-取代的烷基或杂环基-取代的烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基和杂环基如文中定义。一种具体的胍是基团-NH-C(NH)-NH2。
文中所用的“羟基保护基团”是指当反应在化合物的其它官能团上进行时，通常用于阻滞或保护羟基的羟基基团衍生物。这类保护基团的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰基氧基、苄基和甲硅烷基醚(例如TBS、TBDPS)基团。这些基团的其它实例参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，JohnWiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，第2-3章；E.Haslam，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，NewYork，NY，1973，第5章，以及T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“保护的羟基”是指被上述羟基保护基团之一取代的羟基。
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”或“杂环基”单独和当作为复杂基团(诸如杂环烷基)中的部分使用时，是可互换使用的，并指任何单、二、三环或螺环、饱和或不饱和的、芳族(杂芳基)或非芳族环系统，其具有3至20个环原子，其中环原子是碳，并且环或环系统中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括3-12个环原子，并且包括单环、二环、三环和螺环系统，其中环原子是碳，并且环或环系统中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括1-4个杂原子。在另一实例中，杂环基包括3至7元单环，其具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一实例中，杂环基包括4至6元单环，其具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一实例中，杂环基包括3元单环。在另一实例中，杂环基包括4元单环。在另一实例中，杂环基包括5-6元单环。在一个实例中，杂环基包括0至3个双键。任何氮或硫杂原子可任选地被氧化(例如NO、SO、SO2)，并且任何氮杂原子可以任选地被季铵化(例如，[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。杂环的实例是环氧乙基、吖丙啶基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1，2-二硫杂环丁基、1，3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、
Figure BDA00001880540100201
嗪烷基、噻嗪烷基、噻烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基(oxazepinyl)、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、二氮杂基(diazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、
Figure BDA00001880540100206
唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，1-二氧代异噻唑烷酮基、
Figure BDA00001880540100207
唑烷酮基、咪唑烷酮基(imidazolidinonyl)、4，5，6，7-四氢[2H]蚓唑基、四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并[d]咪唑基、1，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻嗪基、
Figure BDA00001880540100208
嗪基、噻二嗪基、
Figure BDA00001880540100209
二嗪基、二噻嗪基、二
Figure BDA000018805401002010
嗪基、
Figure BDA000018805401002011
塞嗪基、噻三嗪基(thiatriazinyl)、
Figure BDA000018805401002012
三嗪基(oxatriazinyl)、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2，4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、2-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基、8-氮杂二环[2.2.2]辛基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1，1-二氧代六氢噻喃基。含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5-元杂环的实例是噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基；
Figure BDA00001880540100211
唑基，例如
Figure BDA00001880540100212
唑-2-基；和
Figure BDA00001880540100213
二唑基，诸如1，3，4-二
Figure BDA00001880540100214
唑-5-基和1，2，4-
Figure BDA00001880540100215
二唑-5-基。含有2至4个氮原子的5-元杂环包括咪唑基，诸如咪唑-2-基；三唑基，例如1，3，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基；和四唑基，诸如1H-四唑-5-基。示例苯并-稠合的5-元杂环是苯并
Figure BDA00001880540100216
唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。示例6-元杂环含有一至三个氮原子和任选的硫或氧原子，例如吡啶基，诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，诸如1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基；和吡嗪基。吡啶N-氧化物与哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基是其它示例杂环基团。“任选取代的杂环”的取代基包括羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基。
“杂芳基”单独和当作为复杂基团(诸如杂芳烷基)中的部分使用时，表示任何单、二或三环的环系统，其中至少一个环是含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳环，并且在一个示例性实施方案中，至少一个杂原子是氮。例如参见Lang’s Handbook of Chemistry，同上。在该定义中包括其中任何上述杂芳基环与芳基环稠合的任何二环基团。在一个实施方案中，杂芳基包括4-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是氮、硫或氧。在另一实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是氮、硫或氧。示例杂芳基(取代或未取代的)包括：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA00001880540100217
唑基、异
Figure BDA00001880540100218
唑基、三唑基、噻二唑基、
Figure BDA00001880540100219
二唑基、四唑基、噻三唑基、
Figure BDA000018805401002110
三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、咪唑[1，2-a]嘧啶基和嘌呤基，以及苯并-稠合的衍生物，例如苯并
Figure BDA000018805401002111
唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。“杂芳基”的其它实例是：1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐、1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-羟基-1，3，4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基钠盐、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1，3-
Figure BDA00001880540100221
唑-2-基、1，3，4-
Figure BDA00001880540100222
二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-
Figure BDA00001880540100223
二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1，3，4-
Figure BDA00001880540100224
二唑-5-基、1，2，4-
Figure BDA00001880540100225
二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基钠盐、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐、2-甲基-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、2-甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(n-氧化物)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-不对称-三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5，6-二氧代-不对称-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-不对称三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-不对称-三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-不对称三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-不对称-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-不对称-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-不对称-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2-甲基-不对称-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2，6-二甲基-不对称-三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]-哒嗪-6-基。杂芳基任选地如对于杂环所述的那样被取代。
在具体的实施方案中，杂环基在该杂环基的碳原子上连接。例如，碳键合的杂环基包括在如下位置的键合排布：吡啶环的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶环的2、4、5或6位，吡嗪环的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫茂、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位，
Figure BDA00001880540100226
唑、咪唑或噻唑环的2、4或5位，异
Figure BDA00001880540100227
唑、吡唑或异噻唑环的3、4或5位，吖丙啶环的2或3位，氮杂环丁烷环的2、3或4位，喹啉环的2、3、4、5、6、7或8位，异喹啉环的1、3、4、5、6、7或8位。
在某些实施方案中，杂环基是N-连接的。例如，氮键合的杂环基或杂芳基包括在如下位置的键合排布：吖丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，咔唑或β-咔啉的9位。
“离去基团”是指化学反应中第一反应物的一部分，其在化学反应中从该第一反应物离开。离去基团的实例包括但不限于：卤素原子、烷氧基和磺酰基氧基。示例磺酰基氧基包括但不限于：烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基(甲磺酸酯基团))和三氟甲基磺酰基氧基(三氟甲磺酸酯基))和芳基磺酰基氧基(例如，对甲苯磺酰基氧基(甲苯磺酸酯基团)和对硝基磺酰基氧基(对硝基苯磺酸酯基团))。
除非另外说明，“任选取代的”表示基团可以未被取代或被对所述基团所列举的一个或多个(例如0、1、2、3或4个)取代基所取代，其中所述取代基可以是相同或不同的。在一个实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一实施方案中，任选取代的基团具有3个取代基。
在某些实施方案中，一般地描述二价基团，而没有具体说明键合构型(bonding configurations)，例如在基团-CH2C(O)-中。应当理解，除非另外特别说明，该一般描述意味着包括两种键合构型。例如，在基团R1-R2-R3中，如果基团R2描述为-CH2C(O)-，除非另外特别说明，则应当理解这一基团可以以R1-CH2C(O)-R3和R1-C(O)CH2-R3进行键合。
“包装说明书”用于指通常包括在治疗产品商业包装中的说明书，其含有与使用此治疗产品有关的关于适应证、用途、剂量、施用、禁忌证和/或警告的信息。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指这样的盐，它们保留游离碱的生物学效力和性质，并且在生物学上或其它方面不是不希望的，其是与如下酸生成的：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；有机酸可以选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族(araliphatic)、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸(maloneic acid)、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸(embonicacid)、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”包括从无机碱衍生的那些，诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。具体的碱加成盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括如下碱的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“无菌”制剂是无菌的或没有任何活微生物和它们的孢子。
“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或者基团在空间上的排列不同的化合物。立体异构体包括非对映异构体、对映异构体、构象异构体等。
“手性”是指具有镜像配偶体(mirror image partner)的不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
“非对映异构体”是指具有两个或者更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和生物学活性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作诸如电泳和色谱(诸如HPLC)来进行分离。
“对映异构体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker，编辑，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.及Wilen，S.，“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其手性中心(一或多个)的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或者l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或者d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了互为镜像外，这些立体异构体是相同的。一种具体的立体异构体也可称为一个对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或者外消旋物，当化学反应或者方法中没有立体选择性或者立体专一性时，其可能出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“互变异构体”或者“互变异构形式”是指可通过低能垒(low energybarrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移的互相转化，诸如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
“溶剂化物”是指一种或者多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物(association)或者复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的所述复合物。
“受试者”、“个体”或“患者”是脊椎动物。在某些实施方案中，该脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(诸如奶牛)、运动动物、宠物(诸如猫、狗和马)、灵长类、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物是人。
“治疗有效量”表示(i)治疗或者预防特定疾病、疾患或者病症的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或者消除特定疾病、疾患或者病症中的一种或者多种症状的本发明化合物的量，或者(iii)预防或者延迟文中描述的特定疾病、疾患或者病症的一种或者多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢并且优选停止)癌细胞渗入周围器官中；抑制(即在一定程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或者多种症状。如果药物可达到预防现存的癌细胞的生长和/或者杀死现存的癌细胞程度，则其可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或者细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病恶化时间(TTP)和/或者确定应答率(RR)来测量功效。在免疫疾病的情况下，治疗有效量是足以降低或减轻过敏病症、自身免疫和/或炎性疾病的症状或急性炎症反应(例如哮喘)的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著降低B细胞活性或数量的文中描述的化学实体的量。
“治疗”(和其变形诸如“处理”)是指试图改变待治疗的个体或细胞的自然进程的临床干预，以及可预防地或在临床病理进程期间进行。期望的治疗效果包括预防疾病的发生或复发、减轻症状、减小疾病的任何直接或间接病理后果、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防转移、降低疾病恶化速率、改善或减轻疾病状态、与若未接受治疗的预期生存相比延长生存以及缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明化合物用于延缓疾病或病症的形成，或用于减缓疾病或病症的恶化。需要治疗的那些包括已经患有疾患或者病症的那些以及易患所述疾患或者病症的那些(例如，通过遗传突变)或者待预防所述疾患或者病症的那些。
除非另外指出，术语“本发明的化合物”和“本发明化合物”包括式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、盐(例如药学上可接受的盐)和前药。除非另外指出，文中描述的结构还意图包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚替换，或者一个或多个碳原子被富含13C-或14C-的碳替换的式I、II和III化合物也包括在本发明范围内。
JAK1激酶的抑制剂
本发明的一个方面提供式I化合物：
Figure BDA00001880540100271
其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中
X是N或CR4；
Y是N或CR5；
R1是不存在、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基、C6-14芳基或3-20元杂环基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代；
R2是不存在、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C1-6亚烷基)-、-(C2-6亚烯基)-、-(C2-6亚炔基)-、-(C0-6亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)OC(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRb(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRa(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRb(C0-3亚烷基)-，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代；
R3是不存在、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基或3-20元杂环基，其中R3独立地任选被R6取代；
R4是氢、卤素或C1-3烷基；
R5是氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)NRaRb、-(C0-3亚烷基)ORa、-(C0-3亚烷基)SRa、-(C0-3亚烷基)C(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)Rb、-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)C(O)ORa、-(C0-3亚烷基)OC(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)ORb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2Ra、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2Rb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)C3-12环烷基、-(C0-3亚烷基)C6-14芳基、-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基或-(C0-3亚烷基)C(O)3-12元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代；
R6独立地是氧代、卤素、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)1-2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环或C6-14芳基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代；
每-Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-3亚烷基)C3-6环烷基、-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基、-(C0-3亚烷基)C(O)3-12元杂环基或-(C0-3亚烷基)C6-14芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORe、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-3烷基，其任选被氧代或卤素取代，或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、卤素、ORg或NRgNRh取代；
每一Rc和Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-3亚烷基)C3-6环烷基、-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基、-(C0-3亚烷基)C(O)3-12元杂环基或-(C0-3亚烷基)C6-14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORg、-NRgRh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代，或与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代；且
每一Re、Rf、Rg、Rh独立地是氢或任选被卤素或氧代取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，当R1和R2不存在时，R3、R4和R5之一不是氢。
在某些实施方案中，R1、R2和R3不同时不存在。
在某些实施方案中，当R2和R3不存在时，R1不是C1-12烷基、C1-12烯基和C1-12炔基。在某些实施方案中，当R2和R3不存在时，R5不是OH。
某些实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中
X是N或CR4；
Y是N或CR5；
R1是不存在、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-20元杂环基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代；
R2是不存在、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C1-6亚烷基)-、-(C2-6亚烯基)-、-(C2-6亚炔基)-、-(C1-6亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)OC(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRb(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRa(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRb(C0-3亚烷基)-，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代；
R3是不存在、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、3-12元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基独立地任选被1至4个R6取代；
R4是氢、卤素或C1-3烷基；
R5是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C1-6亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)NRaRb、-(C0-3亚烷基)ORa、-(C0-3亚烷基)C(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)Rb、-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)C(O)ORa、-(C0-3亚烷基)OC(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)ORb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2Ra、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2Rb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)C3-6环烷基、-(C0-3亚烷基)苯基、-(C0-3亚烷基)3-7元杂环基、-(C0-3亚烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代；
R6独立地是氧代、卤素、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-NRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基、5-6元杂芳基或苯基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-6烷基，其任选被卤素取代；
每一Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORe、-NReRf或C1-3烷基，其任选被卤素取代，或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代；
每一Rc和Rd独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORg、-NRgRh或C1-6烷基，其任选被卤素取代，或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代；且
每一Re、Rf、Rg、Rh独立地是氢或任选被卤素或氧代取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，当R1和R2不存在时，R3、R4和R5之一不是氢。
在某些实施方案中，R1、R2和R3不同时不存在。
某些实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中：
X是N或CR4；
Y是N或CR5；
R1是C4-7环烷基或4-7元杂环基，其中所述环烷基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代；
R2是不存在、-(C1-6亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)OC(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRb(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRa(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN或C1-3烷基；
R3是不存在、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基独立地任选被1至4个R6取代；
R4是氢、卤素或C1-3烷基；
R5是氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、-(C0-3亚烷基)C3-7环烷基、-(C0-3亚烷基)苯基、-(C0-3亚烷基)4-6元杂芳基、-(C0-3亚烷基)4-6元杂环基、-(C0-3亚烷基)C(O)4-6元杂环基或-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb，其中所述亚烷基任选被氧代或卤素取代，所述烷基、烯基或炔基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa或-NRaRb，并且所述环烷基、苯基、杂芳基和杂环基独立地任选被下列基团取代：氧代、卤素、C1-3烷基、-ORc或-NRcRd；
R6独立地是氧代、卤素、-CN、-C(O)(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa、-NRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，并且其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc或-NRcRd；
每一Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORe或-NReRf，或与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基；
每一Rc和Rd独立地是氢、任选被卤素、氧代、-CN、-ORg或-NRgRh取代的C1-6烷基，或与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基；且
每一Re、Rf、Rg、Rh独立地是氢或任选被卤素或氧代取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，X是CR4，Y是N，R1和R2不存在，且R3和R4是氢。
在一个实施方案中，X是CR4，Y是CR5，R1和R2不存在，且R3和R4是氢。
在一个实施方案中，X是CR4，Y是CR5，R1和R2不存在，且R3、R4和R5是氢。
在一个实施方案中，X是CR4。在另一个实施方案中，X是N。
在一个实施方案中，Y是CR5。在另一个实施方案中，Y是N。
在一个实施方案中，X是CR4且Y是CR5。
在另一个实施方案中，X是CR4且Y是N。
在另一个实施方案中，X是N且Y是CR5。
在另一个实施方案中，X是N且Y是N。
在一个实施方案中，R1不存在。在一个实施方案中，R1不存在，前提是R1、R2和R3不同时都不存在。
在一个实施方案中R1是任选被下列基团取代的C1-C6烷基：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa或-NRaRb。在一个实施方案中R1是任选被下列基团取代的C1-C6烷基：卤素、氧代、-CN、-ORa或-NRaRb。在一个实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、
Figure BDA00001880540100331
其中波浪线表示在式I中的连接点。在一个实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中R1是3-20元杂环基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中R1是3-12元杂环基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中R1是4-7元杂环基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代，其中所述杂环基选自氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢噻吩基、吡咯烷基、2，3-二氢-1H-吡咯基、咪唑烷基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、六氢嘧啶基、
Figure BDA00001880540100342
嗪烷基、噻嗪烷基、哌啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、氧杂环庚基和氮杂环庚基。在另一个实施方案中，R1是氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吗啉基、哌嗪基、六氢嘧啶基或哌啶基，其中R1任选被下列基团取代：卤素、氧代、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在另一个实施方案中，R1是4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢[2H]吲唑基、
Figure BDA00001880540100343
唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，1-二氧代异噻唑烷基、唑烷酮基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基或咪唑烷酮基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在另一个实施方案中，R1是哌啶基或四氢吡喃基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。
在一个实施方案中R1是3-20元杂环基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代，前提是R5不是氢或-OH。
在另一个实施方案中，R1是3-12元杂环基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在另一个实施方案中，R1是3-12元杂环基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其中所述杂环基选自氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢噻吩基、吡咯烷基、2，3-二氢-1H-吡咯基、咪唑烷基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、六氢嘧啶基、
Figure BDA00001880540100351
嗪烷基、噻嗪烷基、哌啶基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、氧杂环庚基、氮杂环庚基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、八氢-1H-吲哚基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、其中波浪线表示在式I中的连接点。在一个实施方案中，R1是其中波浪线表示在式I中的连接点。在一个实施方案中，R1是
Figure BDA00001880540100354
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在另一个实施方案中，R1是氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其任选被1或2个下列基团取代：卤素、氧代、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在另一个实施方案中，R1是氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其任选被1或2个下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，R1是吗啉基、哌嗪基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基或哌啶基，其任选被1或2个下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在另一个实施方案中，R1是吗啉基、哌嗪基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基或哌啶基，其任选被1或2个下列基团取代：卤素、氧代或C1-6烷基，其任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，R1是哌啶基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在另一个实施方案中，R1是哌啶基，其任选被1或2个下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在另一个实施方案中，R1是哌啶基，其任选被1或2个下列基团取代：卤素、氧代或C1-6烷基。在另一个实施方案中，R1是哌啶基，其任选被下列基团取代：甲基、氧代、氟或甲氧基。在另一个实施方案中，R1是哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-甲基哌啶-3-基或2-甲基哌啶-4-基。在另一个实施方案中，R1是(R)-哌啶-3-基。在另一个实施方案中，R1是(S)-哌啶-3-基。在另一个实施方案中，R1是取代的(R)-哌啶-4-基，其中所述哌啶基被1-3个选自下列的基团取代：氧代、C1-3烷基、卤素或-ORa。在另一个实施方案中，R1是取代的(S)-哌啶-4-基，其中所述哌啶基被1-3个选自下列的基团取代：氧代、C1-3烷基、卤素或-ORa。在另一个实施方案中，R1是(R)-(R)-2-甲基哌啶-4-基、(R)-(S)-2-甲基哌啶-4-基、(S)-(R)-2-甲基哌啶-4-基或(S)-(S)-2-甲基哌啶-4-基。在另一个实施方案中，R1是(R)-(R)-3-氟哌啶-4-基、(R)-(S)-3-氟哌啶-4-基、(S)-(R)-3-氟哌啶-4-基或(S)-(S)-3-氟哌啶-4-基。在另一个实施方案中，R1是哌啶酮基、2-甲基哌啶-4-基、3-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌啶-4-基、2-氟哌啶基、3-氟哌啶-4-基、3，3-二氟哌啶-4-基、3-甲氧基哌啶-4-基或
Figure BDA00001880540100361
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在另一个实施方案中，R1是哌啶基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代，前提是R5不是氢或-OH。
在另一个实施方案中，R1是四氢吡喃基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代，前提是R5不是氢或-OH。在另一个实施方案中，R1是四氢吡喃基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代，且R2和R3都不存在，前提是R5不是氢或-OH。
在另一个实施方案中，R1是(R)-吡咯烷-3-基。在另一个实施方案中，R1是(S)-吡咯烷-3-基。
在一个实施方案中R1是C4-7环烷基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中R1是C4-7环烷基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中R1是C4-7环烷基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，所述环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，R1选自
Figure BDA00001880540100371
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在另一个实施方案中，R1是环己基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在另一个实施方案中，R1是环己基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在另一个实施方案中，R1是环己基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在另一个实施方案中，R1是环己基。在一个实施方案中，R1选自环己基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、二环[2.2.1]庚烷基、2-甲基环己基或4，4-二氟环己基，
其中R1任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代，并且其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R1选自
Figure BDA00001880540100382
且R2-R3选自
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R1选自
Figure BDA00001880540100385
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在某些实施方案中，R2和R3不存在，且R1选自
Figure BDA00001880540100386
其中R10是卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代，并且其中波浪线表示在式I中的连接点。在该段落的另一个实施方案中，R5不是氢或-OH。
在某些实施方案中，R2和R3不存在，且R1选自
Figure BDA00001880540100387
其中R10是-OH、-NH(CH2CF3)、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN或卤素，并且其中波浪线表示在式I中的连接点。在该段落的另一个实施方案中，R5不是氢或-OH。
在另一个实施方案中，R1是环戊基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在另一个实施方案中，R1是环戊基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在另一个实施方案中，R1是环戊基。
在另一个实施方案中，R1是C6-14芳基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在另一个实施方案中，R1是苯基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在另一个实施方案中，R1是苯基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R1是4-氰基苯基。
在另一个实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、4-氰基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环己基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、二环[2.2.1]庚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、2-甲基哌啶-4-基、3-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌啶-4-基、2-氟哌啶基、3-氟哌啶-4-基、3，3-二氟哌啶-4-基、3-甲氧基哌啶-4-基、2，2-二甲基四氢吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环庚基、八氢-1H-吲哚-2-酮基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑酰基(indazoloyl)、1，1-二氧代六氢噻喃基、(1R，5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、
Figure BDA00001880540100391
且其中波浪线表示在式I中的连接点。
在另一个实施方案中，R1选自甲基、亚甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、4-氰基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环己-1-基、2-羟基环己-1-基、3-羟基环己-1-基、4-羟基环己-1-基、二环[2.2.1]庚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、2-甲基哌啶-4-基、3-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌啶-4-基、2-氟哌啶基、3-氟哌啶-4-基、3，3-二氟哌啶-4-基、3-甲氧基哌啶-4-基、2，2-二甲基四氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、氮杂环庚基、八氢-1H-吲哚-2-酮基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、4，5，6，7-四氢苯并咪唑酰基(benzoimdazoloyl)、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑酰基、1，1-二氧代六氢噻喃基、(1R，5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、
Figure BDA00001880540100401
并且其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R2不存在。在一个实施方案中，R2不存在，前提是R1、R2和R3不同时都不存在。
在一个实施方案中，R2和R3不存在。在一个实施方案中，R2和R3不存在，前提是R1、R2和R3不同时都不存在。
在一个实施方案中，R2是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代，且R3不存在。在一个实施方案中，R2是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代，且R3不存在。在一个实施方案中，R2选自-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3和
Figure BDA00001880540100411
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R2是-(C1-6亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C1-6亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C1-6亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN或C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2是亚甲基、亚乙基、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、亚丙基或亚丁基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2选自亚甲基、亚乙基、-C(CH3)2-和
Figure BDA00001880540100412
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R2是-(C0-6亚烷基)CN，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代，且R3不存在。在一个实施方案中，R2是-(C1-6亚烷基)CN，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代，且R3不存在。在另一个实施方案中，R2是-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CN或-CH(CH3)CH2CN，且R3不存在。
在另一个实施方案中，R1是3-20元杂环基或C3-12环烷基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代，R2是-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CN或-CH(CH3)CH2CN，且R3不存在，前提是R5不是氢或-OH。
在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)NRa(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)NRa(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)NRa(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN或C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2是-NH-、-NHCH2-或-NHCH2CH2-。
在-个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)O(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)O(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)O(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN或C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2是-CH2O-、-CH2C(CH2)2O-或-(CH2)2O-。
在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)NRaC(O)(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)C(O)NRa(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)NRaC(O)(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)C(O)NRa(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)NRaC(O)(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)C(O)NRa(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN或C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2是-C(O)NH-、-CH2C(O)NH-或-CH2C(O)N(CH3)-。在另一个实施方案中，R2是-NHC(O)-或-NHC(O)CH2-。
在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)OC(O)NRa(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)NRaC(O)O(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)OC(O)NRa(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)NRaC(O)O(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)OC(O)NRa(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)NRaC(O)O(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN或C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2是-NHC(O)O-、-N(CH3)C(O)O-、-NHC(O)OCH2-或-NHC(O)OCH2CH2-。
在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)C(O)(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)C(O)(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)C(O)(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN或C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2选自：
Figure BDA00001880540100431
其中波浪线代表连接点。
在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)C(O)O(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)OC(O)(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在-个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)C(O)O(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)OC(O)(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)C(O)O(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)OC(O)(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN或C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2选自-C(O)O-。
在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)S(O)1-2(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)S(O)1-2(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)S(O)1-2(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN或C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2选自-C(O)CH2S(O)2、
其中波浪线代表连接点。
在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRa(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRa(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R2是-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRa(C0-3亚烷基)-，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN或C1-3烷基。在另一个实施方案中，R2是-NHS(O)2-、-N(CH3)S(O)2-或-NHS(O)2CH2-。
在一个实施方案中，R2选自不存在、-NHS(O)2-、-N(CH3)S(O)2-、-NHS(O)2CH2-、-C(O)CH2S(O)2、-C(O)O-、-NHC(O)O-、-N(CH3)C(O)O-、-NHC(O)OCH2-、-NHC(O)OCH2CH2-、-C(O)NH-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2-、-CH2O-、-CH2C(CH2)2O-、-(CH2)2O-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CN、-CH(CH3)CH2CN、亚甲基、亚乙基、-C(CH3)2-、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、
Figure BDA00001880540100451
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R2是不存在、亚甲基、亚乙基、-CH(CH3)-、-NH-、-NHCH2-、-(CH2)2O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)O-、-CH2C(O)N(CH3)-、-NHS(O)2-、
Figure BDA00001880540100453
Figure BDA00001880540100454
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R2是不存在、亚甲基、亚乙基、
Figure BDA00001880540100455
Figure BDA00001880540100456
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R3不存在。
在一个实施方案中，R3是氢。
在一个实施方案中，-R2-R3是-CHO。
在一个实施方案中，R2不存在且R3是氢。
在一个实施方案中，R1和R2不存在。
在一个实施方案中，R3是任选被1至3个R6取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中，R3是任选被1至3个下列基团取代的C1-6烷基：氧代、C1-6烷基、卤素、-CN、-S(O)1-2(C1-6烷基)、-ORa、-SRa或-NRaRb。在另一个实施方案中，R3是任选被1至3个下列基团取代的C1-6烷基：氧代、C1-6烷基、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb。在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其任选被下列基团取代：氧代、C1-6烷基、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、一ORa或-NRaRb。在另一个实施方案中，R3选自甲基、乙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH2CH3)CH2OCH3、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CF3)2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CH2CN、-C(CH3)2CN、-CH(CH3)CN、-CH2NH2、-CH(CH3)N(CH3)2和-CH2CH2N(CH3)2。
在一个实施方案中，R3是任选被1至3个R6取代的C3-7环烷基。在一个实施方案中，R3是C3-7环烷基，其任选被1至3个下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-S(O)1-2(C1-6烷基)、-ORa、-SRa、-NRaRb或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代。在一个实施方案中，R3是C3-7环烷基，其任选被1至3个下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa、-NRaRb或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在另一个实施方案中，R3是环丙基，其任选被1至3个下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa、-NRaRb或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在另一个实施方案中，R3选自环丙基、1-氰基环丙-1-基、1-三氟甲基环丙-1-基、1-甲基环丙-1-基、2-氟环丙-1-基、2，2-二甲基环丙-1-基、2-氰基环丙基、环丁基、4-羧基环丁基、1-氰基环丁-1-基、4-氨基环丁基、环戊基、3-氨基环己基、4-氨基环己基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基和2-羟基环己基。
在一个实施方案中，R3是任选被1至3个R6取代的C6-14芳基。在一个实施方案中，R3是C6-14芳基，其任选被1至3个下列基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-S(O)1-2(C1-6烷基)、-ORa、-SRa或-NRaRb。在一个实施方案中，R3是苯基，其任选被1至3个R6取代。在一个实施方案中，R3是苯基，其任选被1至3个下列基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb。在另一个实施方案中，R3是苯基、2-氯-4-氰基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、3-氟苯基或4-甲氧基苯基。
在一个实施方案中，R3是5-6元杂芳基，其任选被1至3个R6取代。在一个实施方案中，R3是5-6元杂芳基，其任选被1至3个下列基团取代：氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-S(O)1-2(C1-6烷基)、-ORa、-SRa或-NRaRb。在一个实施方案中，R3是5-6元杂芳基，其任选被1至3个下列基团取代：氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb。在一个实施方案中，R3是吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、
Figure BDA00001880540100471
唑基、吡唑基、咪唑基，其任选被1至3个下列基团取代：氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb。在一个实施方案中，R3选自吡啶基、吡啶-3-基、6-氰基吡啶基、6-三氟甲基吡啶基、2-氰基吡啶-4-基、4-氰基吡啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、3-氟吡啶-5-基、噻唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、
Figure BDA00001880540100472
唑-2-基、
Figure BDA00001880540100473
唑-4-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基
Figure BDA00001880540100474
Figure BDA00001880540100475
其中波浪线表示在式I中的连接点。在一个实施方案中，R3选自噻唑-5-基和异噻唑-5-基。
在一个实施方案中，R3是3-12元杂环基，其任选被1至3个R6取代。在一个实施方案中，R3是4-7元杂环基，其任选被1至3个R6取代。在一个实施方案中，R3是4-7元杂环基，其任选被1至3个下列基团取代：氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-S(O)1-2Ra、-C(O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRb，其中所述烷基、烯基和炔基任选被下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-ORc或-NRcRd。在一个实施方案中，R3是4-7元杂环基，其任选被1至3个下列基团取代：氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-S(O)2Ra、-C(O)ORa、-ORa或-NRaRb，其中所述烷基、烯基和炔基任选被下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-ORc或-NRcRd。在一个实施方案中，R3是氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基，其任选被1至3个下列基团取代：氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-S(O)2Ra、-C(O)ORa、-ORa或-NRaRb，其中所述烷基、烯基和炔基任选被下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-ORc或-NRcRd。在一个实施方案中，R3选自氧杂环丁-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-2-基、N-甲基吗啉-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、3，3-二氟吡咯烷-2-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、2-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基氰基吡咯烷-2-基、1-环丁基吡咯烷-2-基、吗啉基、吡喃-4-基、N-甲基哌嗪基、
Figure BDA00001880540100482
Figure BDA00001880540100483
其中波浪线表示在式I中的连接点。在一个实施方案中，R3是(S)-1-甲基吡咯烷-2-基。在一个实施方案中，R3选自N-乙基哌啶-2-基、N-(2-甲氧基乙基)哌啶-2-基、N-甲基氮杂环庚-2-基、
Figure BDA00001880540100484
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R3是不存在、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、
Figure BDA00001880540100491
唑基、吡唑基、咪唑基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡喃基或吗啉基，其任选被下列基团取代：氧代、C1-6烷基、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb。
在一个实施方案中，R3是不存在、氢、甲基、-CF3、-CH2CN、-(CH2)2CN、1-氰基环丙-1-基、环丙基、苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、3-氟苯基、6-氰基吡啶基、4-氰基吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、嘧啶-5-基、噻唑-5-基或
Figure BDA00001880540100492
唑-4-基。
在一个实施方案中，R3选自不存在、氢、甲基、乙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH2CH3)CH2OCH3、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CF3)2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CH2CN、-C(CH3)2CN、-CH(CH3)CN、-CH2NH2、-CH(CH3)N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、环丙基、1-氰基环丙-1-基、1-三氟甲基环丙-1-基、1-甲基环丙-1-基、2-氟环丙-1-基、2，2-二甲基环丙-1-基、2-氰基环丙基、环丁基、4-羧基环丁基、1-氰基环丁-1-基、4-氨基环丁基、环戊基、3-氨基环己基、4-氨基环己基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、2-羟基环己基、苯基、2-氯-4-氰基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、吡啶基、吡啶-3-基、6-氰基吡啶基、6-三氟甲基吡啶基、2-氰基吡啶-4-基、4-氰基吡啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、3-氟吡啶-5-基、噻唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、
Figure BDA00001880540100493
唑-2-基、
Figure BDA00001880540100494
唑-4-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基
Figure BDA00001880540100495
氧杂环丁-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-2-基、N-甲基吗啉-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、3，3-二氟吡咯烷-2-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、2-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基氰基吡咯烷-2-基、1-环丁基吡咯烷-2-基、吗啉基、吡喃-4-基、N-甲基哌嗪基、
Figure BDA00001880540100501
Figure BDA00001880540100503
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R4是氢、甲基或F。在另一个实施方案中，R4是氢。
在一个实施方案中，R5是氢。
在某些实施方案中，R5是氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(C0-6亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)NRaRb、-(C0-3亚烷基)ORa、-(C0-3亚烷基)SRa、-(C0-3亚烷基)C(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)Rb、-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)C(O)ORa、-(C0-3亚烷基)OC(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)ORb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2Ra、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2Rb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)C3-6环烷基、-(C0-3亚烷基)C6-14芳基、-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基或-(C0-3亚烷基)C(O)3-12元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2N cRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代，前提是R5不是OH。
在某些实施方案中，R5是卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(C0-6亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)NRaRb、-(C0-3亚烷基)ORa、-(C0-3亚烷基)SRa、-(C0-3亚烷基)C(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)Rb、-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)C(O)ORa、-(C0-3亚烷基)OC(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)ORb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2Ra、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2Rb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)C3-6环烷基、-(C0-3亚烷基)C6-14芳基、-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基或-(C0-3亚烷基)C(O)3-12元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代，前提是R5不是OH。
在一个实施方案中，R5是卤素。在一个实施方案中，R5是F。
在一个实施方案中，R5是C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基，其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自甲基、乙基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丁基、3，3-二氟丁-1-基、异丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、
Figure BDA00001880540100521
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是C1-12烷基，其独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是任选被下列基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、-ORa或-NRaRb。在另一个实施方案中，R5是甲基、乙基、丙基、异丙基或2-甲基丙基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基或与它们所连接的原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基基团。在另一个实施方案中，R5是甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、异丙基或2-甲基丙基。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)CN，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)CN，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C1-6亚烷基)CN，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-CN、-C(CH3)2CN。
在一个实施方案中，R5是-CN。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)ORa或-(C0-3亚烷基)SRa，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)ORa，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)ORa，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2OCH2CH(CH3)2、-CH2OCH2C(CH3)3、
Figure BDA00001880540100531
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)NRaRb，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)NRaRb，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-NHCH2CH2OH、-CF2CH2NH2、-CH2C(O)NH2、其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)C3-12环烷基，其中所述亚烷基和环烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)C3-6环烷基，其中所述亚烷基和环烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-CH2环戊基、-CH2环丙基、-CH2CH2环丙基、环丙基、2，2-二氟环丙基和环丁基。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)C3-7环烷基。在另一个实施方案中，R5是环丙基或环丁基。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NH环戊基、-CH2C(O)N(CH3)(环戊基)、-CH2C(O)NHCH3、-CH(CH3)C(O)NHCH(CH3)2、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4，4-二氟哌啶-1-基)、-CH2C(O)(吗啉基)和
Figure BDA00001880540100551
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb，其中所述亚烷基任选被氧代或卤素取代；且Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基独立地任选被卤素、氧代、-CN、-ORe或-NReRf取代，或与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基。在另一个实施方案中，R5是-CH2C(O)NRaRb、-CH2C(O)NHRa，且Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基独立地任选被卤素、氧代、-CN、-ORe或-NReRf取代，或与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基。在另一个实施方案中，R5是-CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)N(CH3)(环戊基)、-CH2C(O)NH(环戊基)、-CH2C(O)NH(异丙基)、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4，4-二氟哌啶-1-基)、-CH2C(O)(吗啉基)或
Figure BDA00001880540100561
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)NRaC(O)Rb，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)NRaC(O)Rb，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)CH(CH3)2、-CH2NHC(O)CH2CH3、-CH2NHC(O)CH2OCH3、-CH2NHC(O)吡啶-3-基、-CH2NHC(O)吡啶-4-基、
Figure BDA00001880540100562
Figure BDA00001880540100563
Figure BDA00001880540100571
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2Rb，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2Rb，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-CH2NHS(O)2CH3、-CH2NHS(O)2CH2CH3、-CH2NHS(O)2CH2CH(CH3)2、-CH2NHS(O)2CH(CH3)2、-CH2NHS(O)2CH(CH3)CH2CH3、-CH2NHS(O)2环丙基、-CH2NHS(O)2环戊基、-CH2N(CH3)2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH2CH3、
Figure BDA00001880540100573
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)5-12元杂芳基，其中所述亚烷基和杂芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)5-6元杂芳基，其中所述亚烷基和杂芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-CH2CH2三唑基、三唑基、吡啶基、-CH2吡唑基、-CH2吡啶基、
Figure BDA00001880540100581
Figure BDA00001880540100582
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)4-6元杂芳基，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)4-6元杂芳基，其中所述亚烷基任选被氧代或卤素取代，并且所述杂芳基任选被下列基团取代：氧代、卤素、C1-3烷基、-ORc或-NRcRd。在一个实施方案中，R5是吡啶基。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基，其中所述亚烷基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)3-7元杂环基，其中所述亚烷基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自氧杂环丁基、1，1-二氧代硫代吗啉基、-CH2CH2(1，1-二氧代硫代吗啉基)、-CH2CH2三唑基、三唑基、-CH2吡唑基、-CH2吡啶基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、-CH2(4-羟基哌啶-1-基)、吗啉基、氮杂环丁基、2-乙酰基吡咯烷-3-基、-CH2四氢吡喃基、-CH2四氢吡喃-4-基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、-CH2四氢呋喃-2-基、-CH2CH2四氢呋喃基、-CH2吗啉基、1-乙酰基哌啶-4-基、-C(O)吗啉基、-CH2C(O)吗啉基、-CH2C(O)(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)、-CH2C(O)吡咯烷基、
Figure BDA00001880540100591
Figure BDA00001880540100592
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)4-6元杂环基，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)4-6元杂环基，其中所述亚烷基任选被氧代或卤素取代，并且所述杂环基任选被下列基团取代：氧代、卤素、C1-3烷基、-ORc或-NRcRd。在一个实施方案中，R5是-CH2C(O)(4-6元杂环基)或-CH2(4-6元杂环基)，其中所述杂环基任选被下列基团取代：氧代、卤素、C1-3烷基、-ORc或-NRcRd。在另一个实施方案中，所述杂环基是氧杂环丁基、吡啶基、吡咯烷基、吡喃基、哌啶基、吗啉基或
Figure BDA00001880540100601
其中波浪线表示在式I中的连接点。在另一个实施方案中，R5是吡啶-3-基、吡咯烷-1-基、吡喃-4-基、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4，4-二氟哌啶-1-基)、-CH2(吗啉基)、-CH2C(O)(吗啉基)、-CH2(吡咯烷-2-酮-1-基)或
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)S(O)1-2Ra，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)S(O)1-2Ra，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-CH2S(O)2CH3。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)C6-12芳基，其中所述亚烷基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)苯基，其中所述亚烷基和苯基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-CH2苯基、苯基、
Figure BDA00001880540100611
Figure BDA00001880540100612
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)苯基，其中所述亚烷基任选被氧代或卤素取代，并且所述苯基任选被下列基团取代：卤素、C1-3烷基、-ORc或-NRcRd。
在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)NRaC(O)ORb，其中所述亚烷基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5是-(C0-3亚烷基)NRaC(O)ORb，其中所述亚烷基任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。在一个实施方案中，R5选自-CH2NHC(O)OCH2CH3和-CH2NHC(O)OCH3。
在一个实施方案中，R5选自氢、氟、甲基、乙基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丁基、异丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CN、-C(CH3)2CN、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2OCH2CH(CH3)2、
Figure BDA00001880540100613
-CF2CH2NH2、-CH2C(O)NH2、
Figure BDA00001880540100621
Figure BDA00001880540100622
-CH2环戊基、-CH2环丙基、-CH2CH2环丙基、环丙基、2，2-二氟环丙基、环丁基、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NH环戊基、-CH2C(O)N(CH3)(环戊基)、-CH2C(O)NHCH3、-CH(CH3)C(O)NHCH(CH3)2、-CH2C(O)(吡咯烷-1-基)、-CH2C(O)(4，4-二氟哌啶-1-基)、-CH2C(O)(吗啉基)、
Figure BDA00001880540100623
-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)CH(CH3)2、-CH2NHC(O)CH2CH3、-CH2NHC(O)CH2OCH3、-CH2NHC(O)吡啶-3-基、-CH2NHC(O)吡啶-4-基、
Figure BDA00001880540100625
-CH2NHS(O)2CH3、-CH2NHS(O)2CH2CH3、-CH2NHS(O)2CH2CH(CH3)2、-CH2NHS(O)2CH(CH3)2、-CH2NHS(O)2CH(CH3)CH2CH3、-CH2NHS(O)2环丙基、-CH2NHS(O)2环戊基、-CH2N(CH3)2S(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH2CH3、
Figure BDA00001880540100626
氧杂环丁基、1，1-二氧代硫代吗啉基、-CH2CH2(1，1-二氧代硫代吗啉基)、-CH2CH2三唑基、三唑基、-CH2吡唑基、-CH2吡啶基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、2-乙酰基吡咯烷-3-基、-CH2四氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、-CH2CH2四氢呋喃基、-CH2吗啉基、1-乙酰基哌啶-4-基、-C(O)吗啉基、-CH2C(O)吗啉基、-CH2C(O)(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)、-CH2C(O)吡咯烷基、
Figure BDA00001880540100631
Figure BDA00001880540100632
-CH2S(O)2CH3、-CH2NHC(O)OCH2CH3、-CH2NHC(O)OCH3、-CH2苯基、苯基、
Figure BDA00001880540100633
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在某些实施方案中，Y是CR5且R5是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氰基、2-甲基丁基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、甲基磺酰基氨基甲基、2-(甲基磺酰基氨基)乙基、环丙基甲基、2-[N-(2-丙基磺酰基)氨基]乙基、2-[N-(环丙基磺酰基)-氨基]乙基、2-(环丙基羰基氨基)乙基、2-(乙酰基氨基)乙基、2-(甲氧基甲基-羰基氨基)乙基、环戊氧基甲基(cyclopentoxymethyl)、环丙基甲氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、环己基、甲基氨基、2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙基、2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)乙基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、1-羟基乙基、N-酰基氨基甲基、2-氨基-1，1-二氟乙基、N，N-二甲基氨基、羟基甲基、甲氧基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲基、(2-羧基环丙基)(羟基)甲基、2-羟基乙基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基甲基、1-羟基丙基、1，2-二羟基乙基、N-(2-甲基丙基)氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、2-(甲氧基羰基氨基)乙基、2，2，2-三氟-1-羟基乙基、叔丁基氨基羰基甲基、环丁基氨基羰基甲基、2-羟基乙氧基、异丙基氨基羰基甲基、N-(N’N’-二甲基氨基羰基甲基)氨基羰基甲基、4，4-二氟环己基-氨基羰基甲基、2，2-二氟乙基氨基羰基甲基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基羰基甲基、环戊基甲基、N-环戊基-N-甲基氨基羰基甲基、2-氨基-1，1-二氟乙基、3-吡啶基、吗啉代甲基、吗啉代羰基甲基、2-氰基-2-甲基乙基、三氟甲基、1-羟基-1-甲基乙基、1-(N-异丙基氨基羰基)乙基、2-羟基-2-甲基丙基、N-(甲基磺酰基)-N-甲基氨基甲基、二氟甲基、2-(2-丁基磺酰基氨基)乙基、2-(4-氟苯基羰基氨基)乙基、2-(环丁基羰基-氨基)乙基、2-(2-甲基丁酰氨基)乙基、2-(苯甲酰基氨基)乙基、2，2-二氟环丙基、3-氰基苄基、2-甲基丙氧基甲基、2-环丙基乙基、3-吡啶基甲基、甲基磺酰基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、3-吡啶基羰基氨基甲基、异丙基磺酰基氨基甲基、2-吡啶基羰基氨基甲基、环丙基磺酰基-氨基甲基、环戊基磺酰基氨基甲基、2-甲基丙酰基氨基甲基、环丙基羰基氨基甲基、2-氟苯甲酰基氨基甲基、3-氟苯甲酰基氨基甲基、1-甲基丙基磺酰基氨基甲基、2-甲基丙基磺酰基氨基甲基、甲氧基乙酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、2-(3，3，3-三氟丙基磺酰基-氨基)乙基、2-(2，2-二氟环丙基羰基氨基)乙基、氟甲基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、1-氨基乙基、2-(乙基磺酰基氨基)乙基、2，2-二甲基丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、叔丁基磺酰基氨基甲基、2，2，2-三氟乙基-氨基甲基、
Figure BDA00001880540100641
Figure BDA00001880540100651
，其中波浪线表示在式I中的连接点。
在某些实施方案中，R6独立地是氧代、卤素、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)1-2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基或C6-14芳基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代。
在一个实施方案中，R6独立地是氧代、卤素、-CN、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-NRaS(O)2(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，R6独立地是氧代、F、Cl、-CN、-OH、-C(O)CH3、-CH2CN、-CH2CH2CN、环丙基、环丁基、-CF3、-NHS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-C(O)OCH3、吡咯烷基或吡咯烷酮基。
在一个实施方案中，R6独立地是氧代、卤素、-CN、-C(O)(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa、-NRaRb、C1-6烷基或C3-6环烷基，并且其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc或-NRcRd。在一个实施方案中，R6是卤素、-S(O)2CH3或-CN。
在一个实施方案中，R3任选被1至3个独立地选自下列基团的R6取代：氧代、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa、-NRaRb和C1-6烷基，并且其中所述烷基、烯基和炔基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc或-NRcRd。
在一个实施方案中，R3任选被1至3个独立地选自下列基团的R6取代：氧代、卤素、-CN、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-NRaS(O)2(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-NRcRd或C1-6烷基，其任选被卤素取代。
在某些实施方案中，每一Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C3-6环烷基、-3-12元杂环基、-C(O)3-12元杂环基或-C6-14芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORe、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-3烷基，其任选被氧代或卤素取代，或与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、卤素、ORg或NRgNRh取代。
在某些实施方案中，每一Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)3-6元杂环基或苯基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和苯基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORe、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-3烷基，其任选被氧代或卤素取代。
在一个实施方案中，每一Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORe、-NReRf或C1-3烷基，其任选被卤素取代。
在一个实施方案中，每一Ra和Rb独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、-CF3、-CH2CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、环丙基、2，2-二氟环丙基、2-氟环丙基、2-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡唑基、N-甲基吡唑基、氮杂环丁基、1，1-二氧代硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡啶基、氰基吡啶基、苯基和氟苯基。
在某些实施方案中，Ra和Rb独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、卤素、ORg或NRgNRh取代。
在一个实施方案中，Ra和Rb独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，所述杂环基是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、吗啉基和1，1-二氧代吗啉基。
在一个实施方案中，Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成选自下列的4-6元杂环基：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基。
在一个实施方案中，Ra和Rb独立地是氢、甲基、异丙基、环丙基或环戊基。
在一个实施方案中，Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成选自下列的4-6元杂环基：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基。
在某些实施方案中，每一Rc和Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C3-6环烷基、-3-12元杂环基、-C(O)3-12元杂环基或-C6-14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORg、-NRgRh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代，或与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代。
在某些实施方案中，每一Rc和Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C3-6环烷基、-3-6元杂环基、-C(O)3-6元杂环基或苯基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和苯基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORg、-NRgRh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代。
在一个实施方案中，每一Rc和Rd独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORg、-NRgRh或C1-6烷基，其任选被卤素取代。
在一个实施方案中，每一Rc和Rd独立地是氢、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、-CF3、-CH2CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、环丙基、2，2-二氟环丙基、2-氟环丙基、2-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡唑基、N-甲基吡唑基、氮杂环丁基、1，1-二氧代硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡啶基、氰基吡啶基、苯基和氟苯基。
在某些实施方案中，Rc和Rd独立地与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代。
在一个实施方案中，每一Rc和Rd独立地是氢、甲基或乙基，其任选被氟或氧代取代。在一个实施方案中，每一Rc和Rd独立地是氢、甲基或乙基。
在一个实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被卤素取代。在一个实施方案中，所述杂环基是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、哌啶酮基、吗啉基和1，1-二氧代吗啉基。
在一个实施方案中，Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地是氢或甲基。
在一个实施方案中，每一Re、Rf、Rg、Rh独立地是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，其任选被下列基团取代：卤素或氧代。在一个实施方案中，每一Re、Rf、Rg、Rh独立地是氢、甲基或乙基。
在另一个实施方案中，X是CR4；
Y是N或CR5；
R1是氮杂环丁基、哌啶基、吡咯烷基或环己基，其任选被下列基团取代：C1-3亚烷基或C1-3烷基；
R2是不存在、C1-3烷基、-NH-、-NHCH2-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-C(O)NH-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-NHC(O)CH2-、-NHC(O)O-、-C(O)O-、-C(O)CH2S(O)2、-NHS(O)2-、-NHS(O)2CH2-、-CH2C(O)-、-(CH2)2C(O)-、-S(O)2-、-CH2S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-；
R3是不存在，
C1-6烷基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb；
C3-7环烷基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa、-NRaRb或C1-6烷基，其任选被卤素取代，
苯基，其任选被下列基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CF3、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb，
5-6元杂芳基，其任选被下列基团取代：氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CF3、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb，或
4-7元杂环基，其任选被下列基团取代：氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CF3、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb；
R4是氢、F或甲基；
R5是氢，
C1-6烷基或C3-6环烷基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa或-NRaRb，
-CH2C(O)NRaRb、-CH2C(O)NHRa、-CH2C(O)(4-6元杂环基)、-CH2(4-6元杂环基)、-(C0-3亚烷基)4-6元杂芳基或-(C0-3亚烷基)苯基，
其中所述亚烷基任选被氧代或卤素取代，并且所述杂环基、杂芳基和苯基独立地任选被下列基团取代：氧代、卤素、C1-3烷基、-ORc或-NRcRd；
每一Ra和Rb独立地是氢、C1-3烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基独立地任选被氧代或卤素取代；或与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素或C1-3烷基；且
每一Rc和Rd独立地是氢或C1-6烷基；或与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素或C1-3-烷基。
在另一个实施方案中，X是CR4；Y是N或CR5；R1是氮杂环丁基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、环戊基或环己基，其任选被下列基团取代：C1-3亚烷基、-CN、-ORa或C1-3烷基；R2是不存在、C1-3烷基、-NH-、-NHCH2-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-C(O)NH-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-NHC(O)CH2-、-NHC(O)O-、-C(O)O-、-C(O)CH2S(O)2、-NHS(O)2-、-NHS(O)2CH2-、-CH2C(O)-、-(CH2)2C(O)-、-S(O)2-、-CH2S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-；
R3是不存在、氢，
C1-6烷基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb；
C3-7环烷基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa、-NRaRb或C1-6烷基，其任选被卤素取代，苯基，其任选被下列基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CF3、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb，5-6元杂芳基，其任选被下列基团取代：氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CF3、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb，或
4-7元杂环基，其任选被下列基团取代：氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CF3、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb；
R4是氢、F或甲基；
R5是氢，
C1-12烷基或C3-12环烷基，其任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa或-NRaRb，
-CH2C(O)NRaRb、-CH2C(O)NHRa、-CH2C(O)(4-6元杂环基)、-CH2(4-6元杂环基)、-(C0-3亚烷基)4-6元杂芳基或-(C0-3亚烷基)苯基，
其中所述亚烷基任选被氧代或卤素取代，并且所述杂环基、杂芳基和苯基独立地任选被下列基团取代：氧代、卤素、C1-3烷基、-ORc或-NRcRd；
每一Ra和Rb独立地是氢、C1-3烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基独立地任选被氧代或卤素取代；或与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素或C1-3烷基；且
每一Rc和Rd独立地是氢或C1-6烷基；或与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素或C1-3-烷基。
在另一个实施方案中，R1是氮杂环丁基、哌啶基、吡咯烷基或环己基，其任选被下列基团取代：C1-3亚烷基或C1-3烷基；R2是不存在；且R3是氢。在另一个实施方案中，R1是氮杂环丁基、哌啶基、吡咯烷基或环己基，其任选被下列基团取代：C1-3亚烷基或C1-3烷基；R2是不存在；R3是氢；且R5是-CN或C1-3烷基，其任选被卤素或氧代取代。
在另一个实施方案中，X是CH；Y是CR5；R1是哌啶基、四氢吡喃基、环戊基或环己基，其中R1任选被下列基团取代：C1-3亚烷基、卤素、-ORa、-CN、-NRaRb或C1-6烷基，其任选被氧代、-ORa、-CN、-NRaRb或卤素取代；R2是不存在；R3是不存在；R5是任选被下列基团取代的C1-12烷基：卤素、氧代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2或-N(CH3)2；且每一Ra和Rb独立地选自C1-3烷基，其任选被氧代或卤素取代。
在另一个实施方案中，X是CH；Y是CR5；R1是哌啶基、四氢吡喃基或环己基，其中R1任选被下列基团取代：C1-3亚烷基、卤素、-OH、-NH2或C1-3烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代；R2是不存在；R3是不存在；且R5是任选被下列基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、-OH、-OCH3、-NH2或-N(CH3)2。
在另一个实施方案中，X是CH；Y是CR5；R1是哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环戊基或环己基，其中R1任选被下列基团取代：C1-3亚烷基、卤素、-OH、-NH2或C1-3烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代；R2不存在；R3不存在；且R5选自
Figure BDA00001880540100731
其中波浪线表示在式I中的连接点。
在另一个实施方案中，R1是哌啶基，其任选被下列基团取代：C1-3亚烷基或C1-3烷基；R2是任选被氧代取代的C1-3烷基；R3是任选被氧代、卤素或-CN取代的C1-6烷基、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基独立地任选被下列基团取代：卤素或-CN。
另一个实施方案包括式IIa-IIc化合物：
Figure BDA00001880540100732
其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。
另一个实施方案包括式IIa-IIf化合物：
其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式II中，R2是不存在、C(O)或S(O)2；且R3是氢或任选被下列基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、-ORc或-NRcRd；或连接在一起的-R2-R3是-CN、-OH或-NH2。
在另一个实施方案中，在式II中，R2是不存在；且R3是氢、-ORa、-NRaRb或任选被下列基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、-ORc或-NRcRd；或连接在一起的-R2-R3是-CN、-OH或-NH2。
在另一个实施方案中，在式IIa-IIf中，Y是CR5；R5是卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)NRaRb、-(C0-3亚烷基)ORa、-(C0-3亚烷基)SRa、-(C0-3亚烷基)C(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)Rb、-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)C(O)ORa、-(C0-3亚烷基)OC(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)ORb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2Ra、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2Rb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)C3-6环烷基、-(C0-3亚烷基)C6-14芳基、-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基或-(C0-3亚烷基)C(O)3-12元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代，前提是R5不是-OH。
在另一个实施方案中，在式II中，Y是CR5；R5是任选被下列基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、-ORa或-NRaRb，且每一Ra和Rb独立地是氢或C1-3烷基，其任选被卤素、氧代或-CN取代，或与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素或C1-3烷基。
另一个实施方案包括式II化合物：
Figure BDA00001880540100751
其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式II中，R2是不存在；且R3是氢。
在另一个实施方案中，在式II中，R2是-C(O)-；且R3是C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基独立地任选被下列基团取代：C1-3烷基、氧代、卤素或-CN。
在另一个实施方案中，在式II中，Y是CR5；R5是任选被下列基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、-ORa或-NRaRb，且Ra和Rb独立地是氢或C1-3烷基，或与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素或C1-3烷基。
在另一个实施方案中，在式II中，Y是N。
另一个实施方案包括式III化合物：
Figure BDA00001880540100761
其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。
另一个实施方案包括式III-IIIa化合物：
Figure BDA00001880540100762
其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式III中，R2不存在；且R3是氢。
在另一个实施方案中，在式III中，R2是-CH2-或-CH2CH2-；且R3是苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述R3独立地任选被下列基团取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN或-S(O)2(C1-3烷基)。
在另一个实施方案中，在式III中，R2是-S(O)2-；且R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述烷基和环烷基独立地任选被下列基团取代：C1-3烷基、氧代、卤素或-CN，并且其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基独立地任选被下列基团取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN或-S(O)2(C1-6烷基)。
在另一个实施方案中，在式III中，R2是不存在；R3是C1-6烷基，其任选被下列基团取代：氧代、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb；且Ra和Rb独立地是氢或C1-3烷基。
在另一个实施方案中，在式III中，R2是不存在；R3是4-7元杂环基，其任选被下列基团取代：氧代、C1-3烷基、卤素、-CN、-S(O)2(C1-3烷基)、-ORa或-NRaRb，其中所述烷基任选被卤素或-CN取代；且Ra和Rb独立地是氢或C1-3烷基。
在另一个实施方案中，在式III中，R2是-C(O)-；R3是苯基、4-6元杂芳基或4-6元杂环基，其中所述杂环基、杂芳基和苯基独立地任选被下列基团取代：氧代、C1-6烷基、卤素、-CN、-S(O)2(C1-6烷基)、-ORa或-NRaRb，其中所述烷基任选被卤素或-CN取代；且Ra和Rb独立地是氢或C1-3烷基。
在另一个实施方案中，在式II中，R2是-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-；且R3是5-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述R3独立地任选被下列基团取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN或-S(O)2(C1-3烷基)。
在另一个实施方案中，在式III-IIIa中，R2是-S(O)2-，R3是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述烷基和环烷基独立地任选被下列基团取代：C1-3烷基、氧代、卤素或-CN，并且其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基独立地任选被下列基团取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN或-S(O)2(C1-6烷基)。Y是CR5，且R5是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-6亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)NRaRb、-(C0-3亚烷基)ORa、-(C0-3亚烷基)SRa、-(C0-3亚烷基)C(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)Rb、-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)C(O)ORa、-(C0-3亚烷基)OC(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)ORb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2Ra、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2Rb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)C3-6环烷基、-(C0-3亚烷基)C6-14芳基、-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基或-(C0-3亚烷基)C(O)3-12元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代，前提是R5不是-OH。
在另一个实施方案中，在式III中，Y是CR5；R5是任选被下列基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、-ORa或-NRaRb，且Ra和Rb独立地是氢或C1-3烷基，或与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素或C1-3烷基。
在另一个实施方案中，在式III中，Y是N。
在某些实施方案中，-R1-R2-R3一起为：
Figure BDA00001880540100781
Figure BDA00001880540100791
Figure BDA00001880540100801
Figure BDA00001880540100811
Figure BDA00001880540100821
Figure BDA00001880540100851
Figure BDA00001880540100861
Figure BDA00001880540100871
Figure BDA00001880540100881
Figure BDA00001880540100891
Figure BDA00001880540100921
Figure BDA00001880540100931
Figure BDA00001880540100941
，其中波浪线表示在式I中的连接点。
另一个实施方案包括选自实施例1-108的化合物。
另一个实施方案包括选自实施例1-578的化合物。
另一个实施方案包括选自实施例1-1014的化合物。
另一个实施方案包括选自以下的化合物：
1-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-[1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙酮；
N-叔丁基-2-[1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙酰胺；
((S)-1-氧杂环丁-3-基-哌啶-2-基)-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(1R，5S，6S)-1-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省；
(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇-d11；
反式[3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺；
异丙基-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-胺；
(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇；和
N-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-甲磺酰胺。
另一个实施方案包括选自以下的化合物：
顺式4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲腈；
反式(R)-1-{1-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇；
反式{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-乙腈；
(1R，3R)-3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇；
反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈；
反式4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲腈；
1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省；
(R)-1-[(S)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇；和
(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇。
另一个实施方案包括选自以下的化合物：
1-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省；
2-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙醇；
3-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-丙腈；
N-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺；
异丙基-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-胺；
反式3-{[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-甲基}-苄腈；
1-苯基-2-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省；和
3-[4-(2-异丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈。
另一个实施方案包括选自以下的化合物：
[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙腈；
3-[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙腈；
(R)-1-[1-(4-甲磺酰基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇；
N-[2-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基]-乙酰胺；
1-环己基-2-((R)-1-甲氧基-乙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省；
(R)-1-(1-环戊基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇；
(R)-1-[1-(1-丁-3-炔基-哌啶-4-基)-1，6-氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇；
2-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇；和
2-甲基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。
本发明化合物可含有一个或多个不对称碳原子。因此，所述化合物可作为非对映异构体、对映异构体或其混合物存在。化合物的合成可利用外消旋物、非对映异构体或对映异构体作为原料或者作为中间体。可经色谱或结晶方法分离特定的非对映异构化合物的混合物或者使其就一种或多种特定的非对映异构体富集。类似地，可利用相同的技术或者本领域已知的其它技术分离对映异构体混合物或者使其进行对映异构体富集。每个不对称碳或氮原子可以是R或S构型，并且这两种构型都在本发明的范围内。
另一个方面包括式I化合物的前药，其包含已知的氨基保护基团或者羧基保护基团，该基团可以在生理条件下被释放例如被水解，以产生式I化合物。前药的具体类别是如下的化合物，其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基基团中的氮原子被羟基(OH)基团、烷基羰基(-CO-R)基团、烷氧基羰基(-CO-OR)、酰基氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)取代，其中R是一价或二价基团，例如烷基、亚烷基或芳基或者具有式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团，其中P1和P2是相同或不同的，并且P1和P2是氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、烷基或芳基。在一特定的实施方案中，氮原子是式I化合物的脒基基团的氮原子之一。可通过使式I化合物与活化的基团例如酰基基团反应，从而使例如式I化合物中的氮原子键合至所述示例性的活化酰基基团的羰基上来制备前药。活化羰基化合物的示例是那些含有键合至羰基基团的离去基团的化合物，并且包括例如酰卤、酰基胺、酰基吡啶盐、酰基烷氧化物、酰基酚氧化物(例如对硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基)。反应通常在惰性溶剂中于减低的温度例如-78℃至大约50℃进行。反应还可在无机碱例如碳酸钾或碳酸氢钠或者有机碱例如胺包括吡啶、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺等存在下进行。
JAK1抑制剂化合物的合成
可通过文中所述的合成途径合成式I化合物。在一些实施方案中，除了文中包含的描述或者根据文中包含的描述，可使用化学领域公知的方法。原料通常获自商业来源例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wis.)或者可利用本领域技术人员公知的方法容易地制备(例如通常用Louis F.Fieser和Mary Fieser，有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)，第1-19卷，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)，Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.Ed.Springer-Verlag，柏林，包括增刊(还可通过Beilstein在线数据库得到)中一般描述的方法制备)或者利用Comprehensive HeterocyclicChemistry，编辑Katrizky和Rees，Pergamon Press，1984的方法制备。
式I化合物可单个地制备或者作为化合物库制备，所述化合物库含有至少2个、例如5-1,000个化合物或者10-100个式I化合物。利用本领域技术人员公知的方法，可通过组合的“分开和混合(split and mix)”方法或者通过多步平行合成利用液相或固相化学来制备式I化合物的库。因此，根据本发明的另一方面，提供含有至少2个式I化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐的化合物库。
为了解释的目的，下文描述的反应流程1-22提供合成本发明化合物和关键中间体的途径。对于个体反应步骤的更详细的描述，参见下文的实施例部分。本领域技术人员应该理解可使用其它合成途径来合成本发明化合物。尽管特定的原料和试剂描述在流程中并在下文讨论，但是其它原料和试剂可容易地取代，以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，可根据本文公开内容利用本领域技术人员公知的常规化学将根据下文描述的方法制备的许多化合物进一步修饰。
在本发明化合物的制备中，中间体中的远离(remote)官能团(例如伯胺或者仲胺)的保护可能是必须的。所述保护的需求将根据远离官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯磺酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。所述保护的需求可由本领域技术人员容易地决定。对于保护基的一般描述及其用途，参见T.W.Greene，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，NewYork，1991。
本发明化合物可利用下文反应流程1-22所阐明的一般方法，从易得的原料来制备。
反应流程1
Figure BDA00001880540100991
可按照反应流程1所示那样合成式I化合物。例如，可用适当的氨基保护基(Pg)保护可商业获得的4-取代氮杂吲哚(其中X是CR4)或咪唑并吡啶(其中X是N)(Lg是离去基团，例如氯)，以得到氨基-保护的1.2。1.2硝化产生硝基化合物1.3。可在碱存在下，用适当取代的胺(其中R1、R2和R3是文中所定义的)处理化合物1.3而制备化合物1.4。化合物1.4可通过两条不同的途径环合，以得到三环衍生物。在一个途径中，还原化合物1.4、用三乙基原甲酰基衍生物(其中R5是文中所定义的)环合并脱保护产生化合物1.5。在另一途径中，还原化合物1.4、用亚硝酸正丁酯环合，并脱保护产生化合物1.7。用适当的裂解条件，独立处理化合物1.5或1.7产生化合物1.6或1.8。
反应流程2
Figure BDA00001880540101001
还可按照反应流程2所示那样合成式I化合物。例如，可以使氮杂吲哚(其中X是CR4)或咪唑并吡啶(其中X是N)1.3与取代的胺例如-NH2R1在碱存在下反应，以产生化合物2.1。独立的还原、环合和脱保护分别产生化合物2.2或2.3。化合物2.2或2.3进一步独立地衍生化产生化合物2.4或2.5。
反应流程2a
Figure BDA00001880540101011
还可按照反应流程2a所示那样合成式I化合物。例如，可以使氮杂吲哚(其中X是CR4)或咪唑并吡啶(其中X是N)1.3在碱存在下与取代的胺例如-NH2R1反应，以得到化合物2.1a。还原后，可利用两种一般方法实现咪唑形成。i)在适当偶联剂例如EDCI或HATU存在下，用酰氯或者羧酸处理而形成酰胺键从而产生酰胺，然后可将其用试剂例如冰醋酸处理脱水环合。脱保护将得到化合物2.3a。ii)用亚氨酸酯(imidate)处理，接着脱保护将得到化合物2.3a。化合物2.3a进一步独立衍生化，得到化合物2.4a。
反应流程3
Figure BDA00001880540101021
还可按照反应流程3所示那样合成式I化合物。例如，可将氮杂吲哚(其中X是CR4)或咪唑并吡啶(其中X是N)1.4还原，以产生胺3.1。可例如用丙二酰氯化物使化合物3.1环合，并脱保护以产生化合物3.2。用取代的胺(其中Ra和Rb是文中所定义的)使3.2酰胺化，产生化合物3.3。还原3.2产生醇3.4。醇3.4可进行胺化以产生化合物3.5，或者用Ra-Lg(其中Lg是离去基团)进一步衍生化以产生化合物3.6。
反应流程4
Figure BDA00001880540101031
还可按照反应流程4所示那样合成式I化合物。例如，可将化合物3.1例如用乙酸2-氯-2-氧代乙基酯环合，脱保护和水解，以产生三环醇化合物4.1。醇4.1可进行胺化以产生化合物4.2，或者用Ra-Lg(其中Lg是离去基团)进一步衍生化以产生化合物4.3。
反应流程5
可按照反应流程5所示那样合成式I化合物例如5.7。例如，可在4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)和三乙胺存在下，将可商购的4-氯氮杂吲哚用苯磺酰氯保护，以产生磺酰胺5.1。可将化合物5.1用硝酸四丁基铵和三氟乙酸酐(TFAA)硝化，以产生硝基化合物5.2。在碱例如二异丙基乙胺存在下，可用具有式H2N[R1-R2-(R3-(R6)n)](其中n是0-4)的胺例如可商购的(R)-1-苄基-3-氨基哌啶(其中R1是哌啶基，R2是亚甲基，R3是苯基且n是0)将化合物5.2衍生化。在氯化铵存在下，用铁还原化合物5.3得到二胺化合物5.4。在对甲苯磺酸存在下，用R5-取代的原甲酸酯例如原甲酸三乙酯(其中R5是氢)环合化合物5.4产生1，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶化合物5.5。用氢氧化钠水溶液在甲醇中水解化合物5.5产生化合物5.6。在适当的催化剂例如氢氧化钯(II)存在下，在回流的甲醇中，用适当的氢源例如甲酸铵处理化合物5.6产生化合物5.7。
反应流程6
Figure BDA00001880540101051
反应流程6图示说明式I化合物例如化合物6.5的合成。可在碱例如二异丙基乙胺存在下，用适当保护的二胺例如可商购的1-Boc-3-氨基氮杂环丁烷处理化合物5.2制备化合物6.1。在钯碳存在下用氢还原化合物6.1产生二胺化合物6.2。在对甲苯磺酸存在下，用R5-取代的原甲酸酯例如原甲酸三乙酯(其中R5是氢)环合化合物6.2产生三环化合物6.3。用氢氧化钠水溶液在甲醇/四氢呋喃(THF)中水解化合物6.3产生化合物6.4。用酸例如三氟乙酸将6.4脱保护产生化合物6.5。
反应流程7
Figure BDA00001880540101061
反应流程7图示说明式I化合物例如化合物7.4的合成。可在溴化铜(II)存在下，用亚硝酸正丁酯将保护的3，4-二氨基氮杂吲哚5.4环合，以产生1，6-二氢吡咯并[2，3-b][1，2，3]三唑并[4，5-d]吡啶化合物7.1。利用氢氧化钠水溶液在甲醇中将化合物7.1脱保护产生化合物7.2。用甲酸铵和氢氧化钯(II)在回流的甲醇中处理化合物7.2产生化合物7.3。可通过在合适的偶联试剂例如N-羟基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和DMAP存在下在二氯甲烷(DCM)中与式Lg-R2-R3化合物(其中Lg是离去基团)例如式R3CO2H(其中R2是-C(O)-)的羧酸反应将化合物7.3衍生化。
反应流程8
Figure BDA00001880540101071
反应流程8图示说明化合物8.5的合成。例如，可在碱例如三乙胺存在下，将保护的3，4-二氨基氮杂吲哚5.4用丙二酸乙酯酰氯处理，然后在乙酸存在下环合，以产生咪唑并化合物8.1。可将化合物8.1用还原剂例如氢化锂铝还原，以产生醇8.2。利用氢氧化钠水溶液在甲醇中将化合物8.2脱保护产生化合物8.3。用甲酸铵和氢氧化钯(II)在回流的甲醇中处理化合物8.3产生化合物8.4。可在合适的偶联试剂例如HOBt和EDCI存在下在DCM中将化合物8.4转化，以产生化合物8.5。
反应流程9
Figure BDA00001880540101072
反应流程9图示说明化合物9.4的合成。可在加热回流的乙醇中用2-取代的乙烯将氨基化合物例如5.7烷基化，以产生化合物9.1。在合适的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下、在有乙酸或者无乙酸存在情况下，利用适当的醛(其中R″是氢)或酮(其中R″是C1-3烷基)或者氧代-取代的化合物例如O＝R2-R3，可将化合物5.7烷基化，以产生化合物9.3。或者，在碱例如碳酸钾存在下在THF中，可用适当的卤代烷(其中Lg是离去基团例如卤素)将化合物5.7烷基化，以产生化合物9.4。
反应流程10
Figure BDA00001880540101081
反应流程10图示说明化合物10.2和10.3的合成。例如，可在碱例如三乙胺存在下，将氨基化合物10.1用不同官能化的磺酰氯处理，以产生化合物10.2。可在碱例如三乙胺存在下，使化合物10.1与不同酰氯偶联，以产生化合物10.3。
反应流程11
Figure BDA00001880540101082
反应流程11图示说明化合物11.1和11.2的合成。可在碱例如二异丙基乙胺存在下，用合适的杂芳基氯化物例如4-氯吡啶处理氨基化合物10.1，以产生化合物11.1。可在乙酸铜(II)存在下(有或者无氧气气氛)，利用适当的溶剂例如二氯甲烷，将化合物10.1与芳基或杂芳基硼酸偶联，以产生化合物11.2。
反应流程12
Figure BDA00001880540101091
反应流程12图示说明化合物12.5的合成。可在适当的溶剂例如乙醇存在下，利用适当的脒将适当保护的3，4-二氨基氮杂吲哚例如化合物12.1环合，以产生取代的咪唑并化合物12.2。可利用碱例如氢氧化锂水溶液在相容溶剂如THF中的溶液，将化合物12.2水解，以产生酸盐化合物12.3。可在适当的偶联试剂例如HATU存在下，在相容溶剂如DMF中，利用适当的伯或仲胺从化合物12.3制备化合物12.4。可利用氢氧化钠水溶液水解化合物12.4，以产生化合物12.5。
反应流程13
Figure BDA00001880540101092
反应流程13图示说明化合物12.5的备选合成。可在相容溶剂例如乙醇中在升高的温度下，将化合物14用适当的胺例如甲胺处理，直接产生酰胺化合物12.4。可利用氢氧化钠水溶液将化合物12.4水解，产生化合物12.5。
反应流程14
Figure BDA00001880540101101
反应流程14图示说明化合物14.2的合成。可在催化剂对甲苯磺酸存在下，在持续加热下，用三乙基原烷烃例如原乙酸三乙酯将保护的3，4-二氨基氮杂吲哚如化合物12.1环合，以产生取代的咪唑并化合物14.1。用氢氧化钠水溶液在甲醇中水解化合物14.1产生化合物14.2。
反应流程15
反应流程15图示说明化合物15.3的合成。在碱例如三乙胺存在下，可将适当保护的3，4-二氨基氮杂吲哚例如化合物12.1用乙酰氧基乙酰氯处理，然后在乙酸存在下环合，以产生取代的咪唑并化合物15.1。可利用碱例如氢氧化锂的水溶液在相容溶剂例如THF中水解化合物15.1，以产生醇化合物15.2。用氢氧化钠水溶液在甲醇中水解化合物15.2产生化合物15.3。
反应流程16
Figure BDA00001880540101111
反应流程16图示说明化合物16.2的合成。例如，在适当的碱如三乙胺存在下，将醇化合物15.2用甲磺酰氯处理，并可在适当的碱例如氢化钠存在下，将得到的产物用适合的胺或者内酰胺例如2-吡咯烷酮处理，以产生化合物16.1。将化合物16.1用氢氧化钠水溶液水解产生化合物16.2。
反应流程17
Figure BDA00001880540101121
反应流程17图示说明化合物17.7的合成。先前已描述了化合物17.1的制备(参见Itoh等人，J.heterocyclic Chem.，19，513-517(1982))。在适当的碱例如三乙胺存在下，将化合物17.1用甲磺酰氯处理，以产生化合物17.2。在三氟乙酸酐存在下，利用硝酸四丁基铵硝化17.2产生化合物17.3。可将化合物17.3与适当的伯胺反应，以产生化合物17.4，然后，可将化合物17.4在氯化铵存在下用还原试剂例如铁处理，以产生苯胺17.5。可将化合物17.5环合，以产生咪唑17.6，然后，将咪唑17.6用氢氧化钠水溶液水解，以产生化合物17.7。
反应流程18
Figure BDA00001880540101131
反应流程18图示说明化合物18.6的合成。可将化合物5.2用溴化试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺处理，以产生化合物18.1，然后，可将化合物18.1用适当的伯胺处理，以产生中间体18.2。在氯化铵存在下，可将化合物18.2用还原剂例如铁处理，以产生苯胺18.3，然后，可将其环合，以产生咪唑18.4。在[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和碳酸氢钠存在下，可将化合物18.4用烷基化试剂例如甲基氯化锌和四(三苯基膦)钯(0)或者三甲基环三硼氧烷处理，以产生烷基化的化合物18.5。然后，可将化合物18.5用氢氧化钠水溶液水解，以产生化合物18.6。
反应流程19
反应流程19图示说明化合物19.5的合成。可将化合物5.2用氟化试剂例如Select-Fluor处理，以产生化合物19.1，然后，可将其用适当的伯胺处理，以产生中间体19.2。然后，在氯化铵存在下，可将化合物19.2用还原剂例如铁处理，以产生苯胺19.3，然后，可将苯胺19.3环合，以产生咪唑19.4。可将化合物19.4用氢氧化钠水溶液水解，以产生化合物19.5。
反应流程20
Figure BDA00001880540101142
反应流程20图示说明化合物20.2的合成。例如，可将化合物20.1用氟化试剂例如Select-Fluor处理，直接产生化合物20.2。
反应流程21
Figure BDA00001880540101151
可从21.1型化合物通过例如用原甲酸三乙酯的环合而合成21.4和21.5型化合物。例如用适当的碱如二异丙基氨基锂处理21.2，然后用适当的卤素源如N-卤代琥珀酰亚胺淬灭，可实现21.2的卤化。可通过用适当的亲核试剂例如甲醇钠置换21.3中的卤素而制备21.4型化合物。类似地，可通过用适当的胺例如乙醇胺置换21.3中的卤素而制备21.5型化合物。
反应流程22
Figure BDA00001880540101161
通过与试剂例如二氯亚甲基-二甲基氯化铵反应，可直接从22.1型化合物制备22.3型化合物。或者，可通过首先使22.1型化合物与试剂例如异硫氰酸烷基酯反应而制备22.3型化合物。可通过与试剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应而环合22.2型化合物来制备22.3型化合物。
应该理解：当适当的官能基团存在时，可通过一种或多种标准合成方法利用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应，将它们的制备中的各式化合物或者任何中间体进一步衍生化。具体的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联方法。
在另外的实例中，可通过酰化将伯胺或者仲胺基团转化成酰胺基团(-NHCOR’或-NRCOR’)。酰化可如下实现：在碱例如三乙胺存在下，在适当的溶剂例如二氯甲烷中，与适当的酰氯反应；或者在适当的偶联剂例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)存在下，在适当的溶剂例如二氯甲烷中，与适当的羧酸反应。类似地，通过在适当的碱例如三乙胺存在下、在适当的溶剂例如二氯甲烷中与适当的磺酰氯反应可将胺基团转化成磺酰胺基团(-NHSO2R’或-NR”SO2R’)。通过在适当的碱例如三乙胺存在或不存在情况下、在适当的溶剂例如二氯甲烷中与适当的异氰酸酯反应，可将伯胺或仲胺基团转化成脲基团(-NHCONR’R”或-NRCONR’R”)。
胺(-NH2)可通过硝基(-NO2)的还原而得到，例如通过在溶剂例如乙酸乙酯或者醇如甲醇中、在金属催化剂(例如在载体如碳上的钯)存在下利用例如氢的催化氢化来进行。或者，在酸例如盐酸存在下，通过利用例如金属如锡或铁的化学还原可实现上述转化。
在另一实例中，胺(-CH2NH2)基团可通过还原腈基(-CN)而获得，例如在溶剂例如醚如环醚例如四氢呋喃中，于适当的温度例如大约-78℃至溶剂的回流温度下，在金属催化剂(例如在载体如碳上的钯)存在下例如利用氢的催化氢化或者用兰尼镍来进行还原。
在另一实例中，通过转化成相应的酰基叠氮化合物(-CON3)、Curtius重排和得到的异氰酸酯(-N＝C＝O)的水解，可从羧酸基团(-CO2H)得到胺(-NH2)基团。
通过利用胺和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠，在溶剂例如卤化烃如二氯甲烷或者醇例如甲醇中，当需要时，在酸例如乙酸存在下，于大约环境温度，进行还原胺化，可将醛基团(-CHO)转化成胺基团(-CH2NR’R”))。
在另一实例中，通过应用Wittig或Wadsworth-Emmons反应，利用适当的正膦或膦酸酯/盐，在本领域技术人员已知的标准条件下，可将醛基团转化成烯基基团(-CH＝CHR’)。
在适当的溶剂例如甲苯中，利用二异丁基氢化铝，可通过酯基(例如-CO2Et)或腈(-CN)的还原来得到醛基团。或者，可利用本领域技术人员已知的任何适当的氧化剂，通过醇基团的氧化来得到醛基团。
根据R的性质，通过酸-或者碱-催化的水解，可将酯基团(-CO2R’)转化成相应的酸基团(-CO2H)。如果R是叔丁基，酸-催化的水解可例如如下实现：在含水溶剂中用有机酸例如三氟乙酸处理，或者在含水溶剂中用无机酸例如盐酸处理。
在适当的偶联剂例如HATU存在下，于适当的溶剂例如二氯甲烷中，通过与适当的胺反应，可将羧酸基团(-CO2H)转化成酰胺(CONHR’或-CONR’R”)。
在另一个实例中，通过转化成相应的酰氯(-COCl)，接着进行Arndt-Eistert合成，可将羧酸延长一个碳进行同系化(homologated)(即-CO2H到-CH2CO2H)。
在另一个实例中，利用例如络合的金属氢化物如乙醚或四氢呋喃中的氢化锂铝或者在溶剂如甲醇中的硼氢化钠，经还原，可自相应的酯(例如-CO2R’)或醛(-CHO)产生-OH基团。或者，可利用例如在溶剂如四氢呋喃中的氢化锂铝或者在溶剂如四氢呋喃中的硼烷，经相应酸(-CO2H)还原制备醇。
利用本领域技术人员已知的条件，可将醇基团转化成离去基团，例如卤素原子或者磺酰氧基例如烷基磺酰氧基如三氟甲基磺酰氧基或者芳基磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基。例如，可使醇在卤化烃(例如二氯甲烷)中与亚硫酰氯反应，以产生相应的卤化物。在该反应中还可使用碱(例如三乙胺)。
在另一实例中，可在膦例如三苯基膦和活化剂例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二甲酯存在下、在溶剂例如四氢呋喃中，通过使苯酚或酰胺与醇偶联而将醇、苯酚或者酰胺基团烷基化。或者，可通过利用适当的碱例如氢化钠脱质子化，随后加入烷基化剂例如烷基卤化物而实现烷基化。
任选在低温例如大约-78℃，在溶剂例如四氢呋喃中，通过用碱例如锂碱如正丁基锂或者叔丁基锂处理，可使化合物中的芳族卤素取代基进行卤素-金属交换，然后用亲电子试剂淬灭，以引入期望的取代基。因此，例如，可利用N，N-二甲基甲酰胺作为亲电子试剂而引入甲酰基基团。或者，可使芳族卤素取代基进行金属(例如钯或铜)催化的反应，以引入例如酸、酯、氰基、酰胺、芳基、杂芳基、烯基、炔基、硫基-(thio-)或氨基取代基。可利用的适当方法包括Heck、Suzuki、Stille、Buchwald或Hartwig描述的那些。
与适当的亲电子试剂例如胺或者醇反应后，芳族卤素取代基还可进行亲核置换。有利地是，所述反应可在微波辐射下于升高的温度进行。
分离方法
在各个示例性流程中，将反应产物相互分离和/或将反应产物与原料分离可能是有利的。利用本领域的常规技术，将各个步骤或者步骤系列的预期产物分离和/或纯化(下文的分离)至需要的同质程度。通常，所述分离涉及多相萃取、结晶或者从溶剂或者溶剂混合物中研磨、蒸馏、升华或者色谱。色谱可涉及多种方法，包括例如反相和正相；尺寸排阻；离子交换；超临界流体；高、中和低压液相色谱方法和设备；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或者厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法涉及用选择地键合至期望产物、未反应的原料、反应副产物等的试剂处理混合物或者用以其它方式可使期望产物、未反应的原料、反应副产物等分离的试剂处理混合物。所述试剂包括吸附剂或者吸收剂例如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，对碱性物质而言，所述试剂可以是酸；对酸性物质而言，所述试剂可以是碱；所述试质可以是结合试剂例如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂例如冠醚、液体/液体离子萃取试剂(LIX)等。
根据所涉及的物质的性质选择适当的分离方法。示例性分离方法包括蒸馏和升华中的沸点和分子量、色谱中极性官能团的有或无、多相萃取中的酸性和碱性介质中的物质稳定性等。本领域技术人员将应用最可能的技术实现期望的分离。
根据其物理化学差异，利用本领域技术人员众所周知的方法例如色谱和/或分步结晶，可将非对映异构体混合物拆分成其单独的非对映异构体。通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或者Mosher酰氯)反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯的对映异构体，从而分离对映异构体。并且，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)，并认为其是本发明的一部分。还可利用手性HPLC柱或者超临界流体色谱分离对映异构体。
通过利用例如用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法来拆分外消旋混合物，可得到基本无它的立体异构体的单一立体异构体，例如对映异构体(Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds，JohnWiley & Sons，Inc.，纽约，1994；Lochmuller，C.H.，J.Chromatogr.，113(3)：283-302(1975))。可通过任何适当的方法分离和拆分本发明手性化合物的外消旋混合物，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子化的、非对映异构体盐，并经分步结晶或其它方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，并转化成纯的立体异构体；和(3)直接在手性条件下分离基本纯的或者富集的立体异构体。参见：Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology，Irving W.Wainer编，MarcelDekker，Inc.，纽约(1993)。
通过使对映异构体纯的手性碱例如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯丙胺)等与带有酸性官能团例如羧酸和磺酸的不对称化合物反应可形成非对映异构体盐。可引入非对映异构体盐，以通过分步结晶或离子色谱分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离来讲，手性羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸的加入可致使非对映异构体盐形成。
或者，可将要拆分的底物与手性化合物的一个对映异构体反应，以形成非对映异构体对(Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds，John Wiley & Sons，Inc.，纽约，1994，第322页)。通过使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生化试剂例如薄荷基衍生物反应可形成非对映异构体化合物，接着分离非对映异构体并水解，以产生纯的或富集的对映异构体。测定光学纯度的方法涉及在碱存在下制备外消旋混合物的手性酯例如薄荷基酯如(-)氯甲酸薄荷酯或者Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob，J.Org.Chem.47：4165(1982))，并就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在分析NMR谱。可按照分离阻转异构的萘基-异喹啉化合物的方法(WO 96/15111)，通过正-和反-相色谱分离和分得阻转异构化合物的稳定非对映异构体。通过方法(3)，利用手性固定相，经色谱可分离两种对映异构体的外消旋混合物(Chiral LiquidChromatography W.J.Lough编，Chapman and Hall，纽约，(1989)；Okamoto，J.of Chromatogr.513：375-378(1990))。可通过用于区别其它具有不对称碳原子的手性分子的方法例如旋光和圆二色谱来区别富集的或者纯化的对映异构体。可通过x-射线晶体学来测定手性中心和对映异构体的绝对立体化学。
可通过鉴定方法例如NMR和分析型HPLC来观察式I化合物及其合成中间体的位置异构体例如E和Z形式。对于互变能垒足够高的某些化合物，可例如通过制备型HPLC分离E和Z异构体。
药物组合物及施用
另一个实施方案提供含有本发明化合物和治疗惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或者药物，以及利用本发明化合物制备所述组合物和药物的方法。在一实例中，通过在环境温度、于适当的pH和以需要的纯度与生理学可接受的载体(即对受试者是无毒的载体)以用于盖仑施用形式的剂量和浓度混合来配制式I化合物。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但优选是大约3至大约8。在一实例中，将式I化合物配制于pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一实施方案中，式I化合物是无菌的。可将化合物例如作为固体或者无定形组合物、作为冻干制剂或者作为水溶液贮存。
用与良好医疗实践一致的方式将组合物配制、给药和施用。在本文中要考虑的因素包括要治疗的具体病症、要治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的起因、物质递送的位置、施用方法、施用安排和医学从业者已知的其它因素。
在一实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量是大约0.01-100mg/kg患者体重/天、或者大约0.1-20mg/kg患者体重/天，所用化合物的典型起始范围是0.3-15mg/kg/天。在另一实施方案中，口服单位剂型例如片剂和胶囊剂包含大约5mg至大约100mg本发明化合物。
可将本发明化合物以任何适当方式施用，所述适当方式包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内、吸入和硬膜外和鼻内施用，以及内部施用(如果需要用于局部治疗)。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或者皮下施用。
可将本发明化合物以任何常规施用形式例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、气雾剂(vapors)、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用。所述组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH改性剂、增甜剂、填充剂和其它活性剂。
通过将本发明化合物和载体或赋形剂混合来制备典型制剂。适当的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并将其详细描述于例如Ansel，Howard C.，等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems.费城：Lippincott，Williams & Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.费城：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbookof Pharmaceutical Excipients.芝加哥，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的填加剂，以提供药物的精致外观(即本发明化合物或其药物组合物)或者以有助于药品(即药物)的制备。
适当的口服剂型的实例是含有与大约95-30mg无水乳糖、大约5-40mg交联羧甲纤维素钠、大约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和大约例如1-10mg硬脂酸镁混合的大约2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂。首先，将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。将得到的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，并利用常规设备压成片剂形式。可通过将例如5-400mg本发明化合物溶解于适当的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，如果需要，加入张度剂(tonicifier)例如盐如氯化钠，来制备气雾剂制剂的实例。可例如利用0.2微米滤器，将溶液过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一实施方案包括药物组合物，该药物组合物包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。另一实施方案包括药物组合物，该药物组合物包含式I化合物、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
另一实施方案包括用于治疗过增殖疾病的药物组合物，该药物组合物包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。另一实施方案包括用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。另一实施方案包括用于治疗免疫病症的药物组合物，该药物组合物包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。另一实施方案包括用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病(IBD)或哮喘的药物组合物，该药物组合物包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。另一实施方案包括用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD和移植排斥的药物组合物，该药物组合物包含式I化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
使用JAK1抑制剂的治疗方法及JAK1抑制剂的用途
式I化合物抑制JAK1激酶活性。因此，式I化合物抑制通过JAK1激酶的信号传导蛋白与转录激活物(STATs)的磷酸化，以及STAT介导的细胞因子的产生。经细胞因子途径例如IL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL-9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNα、IFNβ或IFNγ途径，式I化合物可用于抑制细胞中的JAK1激酶活性。可将式I化合物用于治疗由异常的IL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL-9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNα、IFNβ或IFNγ细胞因子信号传导驱动的免疫病症。
另一个实施方案包括治疗或者减轻对患者中JAK1激酶活性抑制有响应的疾病或疾患的严重性的方法。所述方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物的步骤。
在一实施方案中，疾病或疾患是癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、多发性硬化症、阿尔茨海默病、囊肿性纤维化、病毒疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、变态反应性疾病、炎症、神经性障碍、激素相关的疾病、与器官移植相关的疾患、免疫缺陷病症、破坏性骨病症、增殖性病症、传染性疾病、与细胞死亡相关的疾患、凝血酶诱导的血小板聚集、肝脏疾病、与T细胞活化相关的病理性免疫疾患、CNS病症或者骨髓增殖性病症。
在一实施方案中，疾病或疾患是癌症。
在一实施方案中，疾病是骨髓增殖性病症。
在一实施方案中，骨髓增殖性病症是真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化或慢性髓细胞性白血病(CML)。
在一实施方案中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌、生殖泌尿道癌、精原细胞瘤、食道癌、喉癌、胃癌、胃部癌、胃肠癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、滤胞癌、黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺鳞状癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、乳突癌、膀胱癌、肝癌、胆道癌、肾癌、骨癌、骨髓病症、淋巴病症、毛细胞癌、口腔和咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、咽癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、大肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、脑癌、中枢神经系统癌、腹膜癌、肝细胞癌、头癌、颈癌、霍奇金病(Hodgkin′s)或白血病。
在一实施方案中，心血管疾病是再狭窄、心脏扩大症、动脉粥样硬化、心肌梗塞或充血性心衰。
在一实施方案中，神经退行性疾病是阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病和脑缺血，以及由创伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性或缺氧引起的神经退行性疾病。
在一实施方案中，炎症疾病是类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、炎性肠病、接触性皮炎或者迟发型过敏反应。
在一实施方案中，自身免疫疾病是狼疮或多发性硬化症。
在一实施方案中，对JAK1激酶抑制有响应的疾病或疾患是类风湿性关节炎。
在一实施方案中，对JAK1激酶抑制有响应的疾病或疾患是类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD或者移植排斥。
另一个实施方案包括在需要所述治疗的哺乳动物中治疗癌症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其用于治疗。在另一个实施方案中，治疗是免疫病症例如类风湿性关节炎的治疗。在另一个实施方案中，治疗是癌症的治疗。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其用于治疗选自下列的疾病：类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD和移植排斥。
另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗文中描述的疾病(例如癌症和免疫病症)的药物中的用途。
联合治疗
可将式I化合物单独使用或与其它用于治疗的化疗剂联合使用。可将本发明化合物与一种或多种其它药物联合使用，所述其它药物例如抗过度增殖剂、抗癌剂、细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、抗炎剂或化疗剂。药物组合制剂或给药方案中的第二种化合物优选对本发明化合物具有互补活性，从而它们互相不起相反作用。所述活性剂以对于预期目的的有效量而适当存在于组合中。可将所述化合物在单一药物组合物一起施用或将所述化合物单独施用，并且当单独施用时，可同时施用或者依次施用。所述依次施用在时间上可以是间隔近或者间隔远的。在一实施方案中，将本发明化合物与细胞生长抑制化合物联合使用，所述细胞生长抑制化合物选自顺铂、多柔比星、紫杉醇、泰素帝(taxotere)和丝裂霉素C。在另一实施方案中，细胞生长抑制化合物是多柔比星。在另一实施方案中，将本发明化合物与选自NSAID和皮质醇的抗炎剂联合施用。在另一实施方案中，将本发明化合物与抗类风湿剂(在一个实例中为
Figure BDA00001880540101261
)联合施用。在另一实施方案中，将本发明化合物与化疗剂联合施用，所述化疗剂选自依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol，Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)；白细胞介素1(IL-1)阻断剂例如阿那白滞素(Kineret)、抗B细胞单克隆抗体例如利妥昔单抗
Figure BDA00001880540101262
T细胞共同刺激阻断剂例如阿巴他塞(Orencia)、白细胞介素6(IL-6)阻断剂例如托珠单抗(tocilizumab)
Figure BDA00001880540101263
白细胞介素13(IL-13)阻断剂例如lebrikizumab；干扰素α(IFN)阻断剂例如Rontalizumab；β7整联蛋白阻断剂例如rhuMAb β7；IgE途径阻断剂例如Anti-M1prime；分泌的同源三聚体LTa3和膜键合的异源三聚体LTa1/β2阻断剂例如抗淋巴毒素α(LTa)。
还可将本发明化合物与放疗联合使用。短语“放疗”指肿瘤治疗中应用电磁或微粒放射。放射疗法向靶面积递送足够高的致使肿瘤和正常组织中的再生细胞死亡的辐射剂量。通常根据辐射吸收剂量(rad)、时间和分级(fractionation)来确定辐射剂量方案，并且辐射剂量方案必须由肿瘤学专家仔细确定。患者接受的辐射量将取决于各种原因，但是两种最重要的原因是肿瘤相对于身体其它重要结构或器官的位置，以及肿瘤扩散的程度。Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，in Principles I andPractice of Oncology，24875(Devita等人，第4版，第1卷，1993)中提供了放疗剂的示例。放疗的替代形式包括三维适形外线束辐射(three-dimensional conformal external beam radiation)、调强放射疗法(IMRT)、立体定向放射外科和近距离放射疗法(间质放射治疗)，后者直接将辐射源作为植入“种子”置于肿瘤中。这些替代治疗模式向肿瘤递送更大剂量的辐射，当与标准外线束放射疗法相比时，这致使产生增强的疗效。
制备主题(ARTICLES)
另一实施方案包括制备式I化合物的方法。该方法包括：(a)使式i化合物
Figure BDA00001880540101271
其中R1、R2、R3和X如式I中所定义，并且Z是氢或氨基保护基与式ii化合物在足够形成式iii化合物的条件下反应
CR5(Lg)3，
ii
其中R5是式I中所定义的，并且Lg是离去基团，
Figure BDA00001880540101272
(b)任选将所述氨基保护基脱保护，形成式I化合物。
另一实施方案包括制备式I化合物的方法。所述方法包括：(a)使式iv化合物
Figure BDA00001880540101273
其中R1、R2、R3和X如式I中所定义，且Z是氢或氨基保护基与铁粉、甲酸和卤化物盐接触，以形成式v化合物：
(b)任选将所述氨基保护基脱保护，以形成式I化合物。在一实施方案中，所述接触步骤不使用矿物酸例如HBr、HCl和H2SO4。在一实施方案中，所述接触步骤还包括将反应物加热至大约50-120℃的温度。在另一实施方案中，所述接触步骤还包括溶剂例如选自乙醇、异丙醇、丁醇、己醇或环己醇的质子溶剂。在一实施方案中，所述醇是异丙醇。在一实施方案中，所述醇是1-丁醇。在一实施方案中，所述卤化物盐选自NaI、LiBr、LiCl、NaCl和NH4Cl。在一实施方案中，所述卤化物盐是NH4Cl。在一实施方案中，所述接触步骤还包括10当量的所述铁粉、10当量的所述卤化物盐例如NH4Cl、甲酸：溶剂例如甲酸：异丙醇或者甲酸：1-丁醇的1∶1混合物，和将反应物加热至大约60-80℃或者80-120℃的温度。
另一实施方案包括制备式vi-i或vi-ii化合物和其盐的方法，
Figure BDA00001880540101282
其中Rx和Ry独立地选自氨基保护基团、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)1-2Ra、-S(O)1-2NRaRb、C3-6环烷基、3-12元的杂环基或C6-10芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基任选独立地被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORg、-NRgRh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代；并且Ra、Rb、Rg和Rh如式I中所定义。在一实施方案中，Rx和Ry独立地是氢、甲基或氨基保护基团。在一实施方案中，基团-NRxRy是-NHC(O)O叔丁基。在一实施方案中，基团-NRxRy是-NH2。
所述方法包括在醚形成条件下，使式vii-i化合物或式vii-ii化合物反应，以形成式vi-i化合物或式vi-ii化合物。
Figure BDA00001880540101291
在一实施方案中，所述醚形成条件包括(a)在足够形成vi-i或vi-ii化合物的条件下，使式P(Rv)3化合物与式RwN＝NRz化合物和选自式vii-i或vii-ii的化合物接触，其中Rv、Rw和Rz独立地选自氢、卤素、-ORg、-SRg、-NRgRh、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元的杂环基或C6-14芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基任选独立地被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORg、-NRgRh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元的杂环基、苯基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代；且Ra、Rb、Rg和Rh如式I中所定义。
在一实施方案中，式P(Rv)3化合物选自膦、甲基二苯基膦、三氟膦、三甲基亚磷酸酯、三乙基亚磷酸酯、三丙基亚磷酸酯、三环戊基膦、三环己基膦、三苯基膦(triphenylphosine)、三甲苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦和三丁基膦。
在一实施方案中，式RwN＝NRz化合物选自偶氮二甲酸二-对氯苄酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮甲酸二乙酯、偶氮二羰基二哌啶、偶氮二甲酸二苄酯、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺、四异丙基偶氮二甲酰胺和4，4′-偶氮吡啶。
在一实施方案中，足够的条件包括溶剂例如选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和乙醚的溶剂。
在一实施方案中，所述醚形成条件包括使式vii-i化合物与三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯接触，以形成式vi-i化合物，在vii-i化合物中Rx是氢，且Ry是氨基保护基。在一实施方案中，在足够除去所述的氨基保护基的条件下，使其中Rx或Ry是氨基保护基的式vi-i化合物进一步反应，并形成其中Rx和Ry是氢的式vi-i化合物。
另一实施方案包括用于治疗对JAK1激酶抑制有响应的疾病或病症的药盒。该药盒包括：
(a)包含式I化合物的第一种药物组合物；和
(b)使用说明。
在另一实施方案中，所述药盒还包括：
(c)第二种药物组合物，其包含化疗剂。
在一实施方案中，所述说明描述将所述第一种和第二种药物组合物向需要其的患者同时、依次或单独施用。
在一实施方案中，将第一种和第二种组合物包含于单独的(分开的)容器中。
在一实施方案中，将第一种和第二种组合物包含于同一容器中。
使用的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。可用各种材料例如玻璃或塑料形成容器。所述容器包含有效治疗所述疾患的式I化合物或其制剂，并且容器可具有无菌进入口(例如容器可以是具有可被皮下注射针头穿透的塞子的静脉溶液袋或者小瓶)。容器包含含有至少一种式I化合物的组合物。标签或者包装说明书指明将组合物用于治疗选择的疾患例如癌症。在一实施方案中，标签或者包装说明书指明可将含有式I化合物的组合物用于治疗病症。此外，标签或者包装说明书可指明要治疗的患者是具有以活动过度或者不规则激酶活性为特征的病症的患者。标签或者包装说明书还可指明可将所述组合物用于治疗其它病症。
制备主题可包括(a)其中含有式I化合物的第一种容器；和(b)其中含有第二种药物制剂的第二种容器，其中第二种药物制剂包含化疗剂。本发明该实施方案的制备主题还可包括包装说明书，其指明：可将第一种和第二种化合物用于治疗具有患中风、血栓或血栓形成病症风险的患者。替代地或另外地，制备主题还可包括含有药学上可接受缓冲剂例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲的盐水、林格氏液和葡萄糖溶液的第二种(或者第三种)容器。其还可包含从商业和使用者角度来说合乎需要的其它物质，所述物质包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头和注射器。
为了阐明本发明，包括了下述的实施例。然而，应该理解：这些实施例不限制本发明，并且仅旨在表明实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到：可容易地对所述的化学反应进行修改，以制备其它的式I化合物，并且制备式I化合物的替换方法在本发明的范围内。例如，通过对于本领域技术人员而言显而易见的修饰例如通过适当的保护干扰基团、通过利用已描述的试剂之外的其它本领域已知的适合试剂和/或通过对反应条件进行常规修饰，可成功实现根据本发明的非示例性化合物的合成。或者，将认识到文中公开的或本领域已知的其它反应适用于制备本发明的其它化合物。
实施例
参照下面的实施例，将更充分地理解本发明。然而，不应将它们解释为限制本发明的范围。文中所用的缩写如下：
缩写：
aq.      含水的
Bn       苄基
Boc2O    二碳酸二-叔丁酯
CDCl3    氘代氯仿
DCM      二氯甲烷
DIAD     偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA     二异丙基乙胺
DMAP      4-(二甲基氨基)吡啶
DMAW 90   DCM/MeOH/AcOH/H2O(90∶18∶3∶2)
DMAW 240  DCM/MeOH/AcOH/H2O(240∶20∶3∶2)
DMSO      二甲基亚砜
DMSO-d6   氘代DMSO
DME       1，2-二甲氧基乙烷
DMF       二甲基甲酰胺
EDCI      1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
eq       当量
ESI      电喷雾
Et       乙基
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
Et3N     三乙胺
Et2O     乙醚
h        小时
hr       小时
HATU     2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸
         盐
HCl      盐酸
HM-N     
Figure BDA00001880540101321
HM-N是硅藻土的改良形式
HOBt     羟基苯并三唑
HPLC     高效液相色谱
IMS      工业用甲醇变性酒精(Industrial methylated spirit)
IPA      异丙醇
LDA      二异丙基氨基锂
LiOH     氢氧化锂
min     分钟
MeOH    甲醇
MeOD    氘代甲醇
MgSO4   硫酸镁
NaH     氢化钠
NaOH    氢氧化钠
Na2SO4  硫酸钠
NaHCO3  碳酸氢钠
NaOH    氢氧化钠
NEt3    三乙胺
NH3     氨
NH4Cl   氯化铵
p-TsOH  对甲苯磺酸
RT      保留时间(分钟)
SCX-2   基于具有化学键合的丙磺酸官能团的硅胶吸附剂的预装
        
Figure BDA00001880540101331
SFC     超临界液体色谱
Si-SPE  预装
Figure BDA00001880540101332
硅胶快速色谱柱
Si-ISCO  预装
Figure BDA00001880540101333
硅胶快速色谱柱
TBAF     四丁基氟化铵
TBS      四丁基二甲基甲硅烷基
TBDMS-OTf三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TEA      三乙胺
TFA      三氟乙酸
TFAA     三氟乙酸酐
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱
TMSCl    三甲基氯硅烷
一般试验条件：
所有温度是摄氏度(℃)。除非另外说明，在室温或环境温度(18-25℃)进行操作。
除非另外说明，在制备实施例化合物中所用的溶剂是可商购的无水级别溶剂，并且不需进一步干燥或纯化即使用。
在环境温度或在80℃记录1H NMR谱，其中指明利用下述的仪器之一：具有三共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪，具有三共振5mm探头的Bruker Avance DRX400(400MHz)光谱仪，装备有用于检测1H和13C的标准5mm双频探头的Bruker Avance DPX 300(300MHz)，利用BBI宽带倒置5mm探头的Bruker AVIII(400MHz)或者利用QNP(四核检测)5mm探头的Bruker AVIII(500MHz)。相对于内标：四甲基硅烷(ppm＝0.00)，以ppm表示化学位移。还可使用下述缩写：br＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
利用下述方法之一，进行高压液相色谱-质谱(LCMS)试验，以测定保留时间(RT)和相关的质量离子(m+H)：
方法A：在与配有PDA UV检测器的Waters Acquity UPLC系统相连的Waters Micromass ZQ2000四极杆质谱仪上完成试验。质谱仪具有在正离子和负离子模式运行的电喷雾源。所述系统使用维持于40℃的AcquityBEH C181.7um 100x 2.1mm柱子或者维持于40℃的Acquity BEHShield RP18 1.7μm 100x 2.1mm柱子和0.4ml/分钟流速。前0.4分钟，起始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后，在接下来的5.6分钟，梯度变至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持0.8分钟后，在接下来的1.2分钟返回95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间是8分钟。
方法B：在 与配有UV二极管阵列检测器和自动进样器的HewlettPackard 1050LC系统相连的Finnigan AQA单一四极杆质谱仪上完成试验。质谱仪具有在正离子模式运行的电喷雾源。利用Sedex 65蒸发光散射检测仪完成其它的检测。所述系统使用在环境温度和2.0ml/分钟流速的Luna 3微米C18(2)30x4.6mm柱子。前0.5分钟的起始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的甲醇(溶剂B)，随后，在接下来的4.0分钟，梯度变至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持1.0分钟后，在接下来的0.5分钟返回95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间是6分钟。
方法C：
方法D：
Figure BDA00001880540101352
Figure BDA00001880540101361
方法E：
Figure BDA00001880540101362
方法F：
Figure BDA00001880540101363
方法G：HPLC仪器：Waters Acquity UPLC；流动相A：含有0.1％甲酸的H2O；流动相B：含有0.1％甲酸的CH3CN；柱子：Acquity UPLCBEH C18，1.7um，2.1x30mm；柱温：80℃；LC梯度：1.4min内5-95％B，0.3min内95％；LC流速：800uL/min；UV波长：220nm和254nm；质谱仪：Waters SQ检测器；离子化：ESI+；扫描范围：100-800amu。
方法H：在与配有二极管阵列检测器和100位自动进样器的HewlettPackard 1100LC系统相连的Waters Platform LC四极杆质谱仪上完成试验。该质谱仪具有在正离子和负离子模式运行的电喷雾源。利用Sedex 85蒸发光散射检测器完成其它的检测。所述系统利用在环境温度的Phenomenex Luna 3微米C18(2)30x4.6mm柱子和2.0ml/分钟的流速。前0.5分钟的起始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后，在接下来的4分钟，梯度变至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持1分钟后，在接下来的0.5分钟变回至95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间是6分钟。
方法I：在与配有Waters 996二极管阵列检测器的Waters 1525LC系统相连的Waters ZMD四极杆质谱仪上完成试验。质谱仪具有在正离子和负离子模式运行的电喷雾源。利用Sedex 85蒸发光散射检测器完成其它的检测。所述系统使用在环境温度的Luna 3微米C18(2)30x 4.6mm柱子和2.0ml/分钟的流速。前0.5分钟的起始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后，在接下来的4分钟，梯度变至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持1分钟后，在接下来的0.5分钟变回至95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间是6分钟。
方法J：
Figure BDA00001880540101371
Figure BDA00001880540101381
方法K：
Figure BDA00001880540101382
方法L：
Figure BDA00001880540101383
Figure BDA00001880540101391
方法M：
Figure BDA00001880540101392
方法N：
Figure BDA00001880540101393
方法O：
Figure BDA00001880540101394
Figure BDA00001880540101401
方法P：
Figure BDA00001880540101402
方法Q：利用下述条件分析化合物：在由与配有UV二极管阵列检测器和100位自动进样器的Hewlett Packard HP1100LC系统相连的WatersZMD单四极杆质谱仪构成的系统上完成试验。质谱仪具有在正离子和负离子模式运行的电喷雾源。所述系统使用在环境温度的Luna 3微米C18(2)30x4.6mm柱子和2.0ml/分钟的流速。前0.5分钟的起始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后，在接下来的4分钟，梯度变至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持1分钟后，在接下来的0.5分钟变回至95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间是6分钟。
方法R：利用下述条件分析化合物：在由与配有二极管阵列检测器和100位自动进样器的Hewlett Packard HP1050LC系统相连的VG PlatformII四极杆谱仪上完成试验。该谱仪具有在正离子和负离子模式运行的电喷雾源。利用Sedex 85蒸发光散射检测器完成其它检测。所述系统使用在环境温度的Luna 3微米C18(2)30x 4.6mm柱子和2.0ml/分钟的流速。前0.5分钟的起始溶剂系统是95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，随后，在接下来的4分钟，梯度变至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持1分钟后，在接下来的0.5分钟变回至95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间是6分钟。
除非另外说明，利用下述方法之一完成分析型手性超临界流体色谱(SFC)实验，以测定保留时间(RT)：
方法A1：
系统：Berger Analytical SFC
柱子：4.6x100mm，5μm，来自Chiral Technologies的Chiralpak AD
流速：5mL/min
溶剂A：CO2
溶剂B：甲醇
方法：35％B，历经3分钟
压力：120Bar
温度：40℃
检测：UV，230nm
方法A2：
Figure BDA00001880540101411
Figure BDA00001880540101421
方法A3：
仪器：Berger analytical和Waters ZQ
柱子：Phenomenex Lux Cellulose-2，4.6x100mm，5μm
检测：UV 220nm
流动相：含有0.1％TEA的30％EtOH，70％CO2
流速：5g/min
运行时间：3分钟
回压设置(Back pressure setting)：120bar
温度：40℃
方法A4：
流动相A：CO2
流动相B：含有0.1％二甲胺的甲醇
用30％流动相B的等度条件
流速：200mL/min
柱子：Lux Cellulose-1，3x25cm，5μM
出口压力：100Bar
温度：40℃
系统：Thar 350
Uv：230nm
运行时间：5.2分钟
当指出时，将反相高效液相色谱(HPLC)用于纯化化合物。除非另外说明，条件是：在作为固定相的Phenomenex Gemini C18柱子(250x21.2mm，5微米)上洗脱，并利用所指明的流动相，在18ml/min流速运行，使用Gilson UV/Vis-155双通道检测器和Gilson GX-271自动化液体处理器。
利用Biotage Initiator 2.0(400W
Figure BDA00001880540101431
)完成微波实验，该仪器利用单模共振器和动态场调谐(dynamic field tuning)。可达到40-250℃的温度，并达到高达20bar的压力。
生物学实施例
之前的研究已显示在体外激酶测试中，人JAK1、JAK2、JAK3或TYK2的分离的激酶结构域磷酸化肽底物(Saltzman等，Biochem.Biophys.Res.Commun.246：627-633(2004))。从感染有编码人JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶结构域(根据GenBank序列登录号P23458编号的JAK1氨基酸残基N852-D1154；根据GenBank序列登录号NP_004963.1编号的JAK2氨基酸残基D812-G1132；根据GenBank序列登录号P52333编号的JAK3氨基酸残基S783-S1124；根据GenBank序列登录号P29597编号的TYK2氨基酸残基N873-C1187)的重组杆状病毒表达载体的SF9昆虫细胞提取物中纯化人JAK1、JAK2、JAK3或TYK2的催化活性激酶结构域。JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶结构域的活性可通过数种直接或间接方法测得，包括定量衍生自人JAK3蛋白的肽底物的磷酸化(Saltzman等，Biochem.Biophys.Res.Commun.246：627-633(2004))。JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶结构域的活性通过应用Caliper LabChip技术监测JAK3衍生的肽的磷酸化而在体外测得。
实施例A
JAK2抑制测试方案
通过应用Caliper LabChip技术(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)监测在N-端用5-羧基荧光素荧光标记的衍生自JAK3的肽(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr)的磷酸化来测量分离的JAK2激酶结构域的活性。为确定抑制常数(Ki)，在DMSO中系列稀释化合物，并添加至50μL含有0.2nM纯化的JAK2酶、100mM HepespH7.2、0.015％Brij-35、1.5μM肽底物、25μM ATP、10mM MgCl2、4mM DTT的激酶反应液中，至2％的终DMSO浓度。在384孔聚丙烯微量滴定板中在22℃温育反应30分钟，然后通过添加25μL含EDTA溶液(100mM Hepes pH 7.2、0.015％Brij-35、150mM EDTA)终止反应，得到50mM的终EDTA浓度。终止激酶反应后，应用Caliper LabChip 3000根据生产商的说明，作为总肽底物的分数确定磷酸化产物的比例。然后应用Morrison紧密结合模型确定Ki值。Morrison，J.F.，Biochim.Biophys.Acta.185：269-296(1969)；William，J.W.和Morrison，J.F.，Meth.Enzymol.，63：437-467(1979)。
实施例B
JAK1和TYK2抑制测试方案
通过应用Caliper LabChip技术(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)监测在N-端用5-羧基荧光素荧光标记的衍生自JAK3的肽(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr)的磷酸化来测量分离的JAK1或TYK2激酶结构域的活性。为确定抑制常数(Ki)，在DMSO中系列稀释化合物，并添加至50μL含有1.5nM JAK1或1nM纯化的TYK2酶、100mM Hepes pH7.2、0.015％Brij-35、1.5μM肽底物、25μMATP、10mM MgCl2、4mM DTT的激酶反应液中，至2％的终DMSO浓度。在384孔聚丙烯微量滴定板中在22℃温育反应30分钟，然后通过添加25μL含EDTA溶液(100mM Hepes pH 7.2、0.015％Brij-35、150mMEDTA)终止反应，得到50mM的终EDTA浓度。终止激酶反应后，应用Caliper LabChip 3000根据生产商的说明，作为总肽底物的分数确定磷酸化产物的比例。然后应用Morrison紧密结合模型(Morrison，J.F.，Biochim.Biophys.Acta.185：269-296(1969)；William，J.W.和Morrison，J.F.，Meth.Enzymol.，63：437-467(1979))确定Ki值。
实施例C
JAK3抑制测试方案
通过应用Caliper LabChip技术(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)监测在N-端用5-羧基荧光素荧光标记的衍生自JAK3的肽(Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Arg)的磷酸化来测量分离的JAK3激酶结构域的活性。为确定抑制常数(Ki)，在DMSO中系列稀释化合物，并添加至50μL含有5nM纯化的JAK3酶、100mM Hepes pH7.2、0.015％Brij-35、1.5μM肽底物、5μM ATP、10mM MgCl2、4mM DTT的激酶反应液中，至2％的终DMSO浓度。在384孔聚丙烯微量滴定板中在22℃温育反应30分钟，然后通过添加25μL含EDTA溶液(100mMHepes pH 7.2、0.015％Brij-35、150mM EDTA)终止反应，得到50mM的终EDTA浓度。终止激酶反应后，应用Caliper LabChip 3000根据生产商的说明，作为总肽底物的分数确定磷酸化产物的比例。然后应用Morrison紧密结合模型(Morrison，J.F.，Biochim.Biophys.Acta.185：269-296(1969)；William，J.W.和Morrison，J.F.，Meth.Enzymol.，63：437-467(1979))确定Ki值。
实施例D
基于细胞的药理学测试
在设计以测量JAK2-依赖性信号传导或增殖的基于细胞的测试中确定化合物活性。在DMSO中系列稀释化合物，并在96孔微量滴定板中在RPMI培养基中与表达JAK2V617F突变蛋白的Set-2细胞(GermanCollection of Microorganisms and Cell Cultures(DSMZ)；Braunschweig，Germany)一起在37℃温育1小时，最终细胞密度为100,000细胞/孔，以及终DMSO浓度为0.57％。然后应用Meso Scale Discovery(MSD)技术(Gaithersburg，Maryland)根据生产商的方案在温育细胞的裂解液中测量化合物介导的对STAT5磷酸化的作用，并确定EC50值。备选地，将系列稀释的化合物添加至384孔微量滴定板中的含有10％胎牛血清(InvitrogenCorp.；Carlsbad，CA)的RPMI培养基中，终细胞密度为2500细胞/孔，终DMSO浓度为0.3％，并在37℃温育72小时。然后应用
Figure BDA00001880540101451
Luminescent细胞活力测试根据生产商的方案(Promega；Madison，WI)确定细胞活力，并确定EC50值。
在设计以测量TYK2-依赖性信号传导的基于细胞的测试中确定化合物活性。在DMSO中系列稀释化合物，并在96孔微量滴定板中在RPMI培养基中与NK92细胞(美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection)(ATCC)；Manassas，VA)一起温育，最终细胞密度为100,000细胞/孔，以及终DMSO浓度为0.57％。以10ng/mL的终浓度将人重组IL-12(R&D systems；Minneapolis，MN)添加至含NK92细胞和化合物的微量滴定板中，并在37℃温育微量滴定板1小时。应用Meso Scale Discovery(MSD)技术(Gaithersburg，Maryland)根据生产商的方案在温育细胞的裂解液中测量化合物介导的对STAT4磷酸化的作用，并确定EC50值。
在设计以测量JAK1或JAK2-依赖性信号传导的基于细胞的测试中确定化合物活性。在DMSO中系列稀释化合物，并在384孔微量滴定板中在无酚红OptiMEM培养基、1％炭/葡聚糖处理的FBS、0.1mM NEAA、1mM丙酮酸钠(Invitrogen Corp.；Carlsbad，CA)中与TF-1细胞(美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)(ATCC)；Manassas，VA)一起温育，最终细胞密度为100,000细胞/孔，以及终DMSO浓度为0.2％。然后分别以30ng/mL或10单位/mL的终浓度将人重组IL-6(R&D systems；Minneapolis，MN)或EPO(Invitrogen Corp.；Carlsbad，CA)添加至含TF-1细胞和化合物的微量滴定板中，并在37℃将微量滴定板温育30分钟。应用Meso Scale Discovery(MSD)技术(Gaithersburg，Maryland)根据生产商的方案在分别存在IL-6或EPO的情况下温育的细胞的裂解液中测量化合物介导的对STAT3或STAT5磷酸化的作用，并确定EC50值。
实施例E
备选的基于细胞的药理学测试
在设计以测量TYK2-依赖性信号传导的基于细胞的测试中确定化合物活性。在DMSO中系列稀释化合物，并在384孔微量滴定板中在RPMI培养基中与NK92细胞(美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection)(ATCC)；Manassas，VA)一起温育，最终细胞密度为50,000细胞/孔，以及终DMSO浓度为0.2％。以30ng/mL的终浓度将人重组IL-12(R&D systems；Minneapolis，MN)添加至含NK92细胞和化合物的微量滴定板中，并在37℃温育微量滴定板45分钟。应用Meso Scale Discovery(MSD)技术(Gaithersburg，Maryland)根据生产商的方案在温育的细胞的裂解液中测量化合物介导的对STAT4磷酸化的作用，并确定EC50值。
测试了实施例1-3、5-28和30-1014化合物的抑制JAK1激酶活性的能力。发现实施例1-3、5-28和30-1014的化合物在JAK1激酶活性测试(实施例B)中具有低于约500nM的Ki。实施例1、5-12、14、17-23、25、26、28-32、34-38、40-54、57-65和67-108在JAK1激酶活性测试(实施例B)中具有低于约100nM的Ki。因此本发明的化合物可用作JAK1激酶的抑制剂。
制备实施例
实施例F
Figure BDA00001880540101481
(3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基胺
N-(3-氟-吡啶-4-基)-苯甲酰胺
将3-氟吡啶-4-胺(2.20kg，19.6mol)的无水四氢呋喃(25L)溶液冷却至-5℃，并用氮气冲洗。向该溶液添加三乙胺(3.99kg/5.5L，39.4mol)。经加液漏斗，历经2小时滴加苯甲酰氯(3.173kg/2.62l，22.57mol)，期间将内温维持于-5℃-5℃，并将反应混合物再静置2小时。然后，将反应混合物过滤，并用干燥四氢呋喃(5×20L)洗涤。将四氢呋喃溶液真空浓缩，得到粗产物，将所述粗产物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，过滤并干燥，得到N-(3-氟-吡啶-4-基)-苯甲酰胺，3.90kg，(92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(1H，t，J＝5.46Hz)，8.45(1H，d，J＝2.34Hz)，8.39(1H，d，J＝5.46Hz)，8.30(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.20Hz)，7.62(1H，t，J＝7.03Hz)，7.53(2H，t，J＝7.81Hz).
4-苯甲酰氨基-1-乙基-3-氟-吡啶
Figure BDA00001880540101482
碘化物
将N-(3-氟-吡啶-4-基)-苯甲酰胺(1.95kg，9.0mol)的无水二甲基甲酰胺(10L)溶液置于氮气气氛下，并在70℃加热。通过滴加，向加热的溶液中添加碘乙烷(1.55kg/0.795L，9.9mol)，同时监测温度。加入引起放热，这使在加入期间内部反应器温度升至110℃。将100℃的温度再维持2小时，然后将反应物冷却至室温。将反应混合物倒入乙酸乙酯(50L，预冷却至5℃)中，并搅拌1小时。经过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯(3×10L)洗涤。将微黄色固体4-苯甲酰氨基-1-乙基-3-氟-吡啶
Figure BDA00001880540101483
碘化物在50℃在托盘真空干燥箱中干燥，得到3.25kg(97％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.37(1H，s)，9.41(1H，dd，J＝5.86，1.56Hz)，8.88(1H，dd，J＝7.03，1.56Hz)，8.73(1H，t，J＝7.42Hz)，7.99(2H，d，J＝8.20Hz)，7.72(1H，t，J＝7.42Hz)，7.61(2H，t，J＝8.20Hz)，4.52(2H，q，J＝7.42Hz)，1.54(3H，t，J＝7.42Hz).
N-(1-乙基-3-氟-1，2，5，6-四氢-吡啶-4-基)苯甲酰胺历经5-6小时，通过分批加入，向4-苯甲酰氨基-1-乙基-3-氟-吡啶
Figure BDA00001880540101491
碘化物(6.45kg，17.3mol)的甲醇(40L)溶液中添加硼氢化钠(1.82kg，43.3mol)，维持内部反应温度-5℃至10℃。加完后，加入饱和的氯化铵水溶液(10L)，并将反应混合物搅拌1h，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(12L)，并将混合物放置过夜。真空除去甲醇，并将得到的水溶液用乙酸乙酯(3×30L)萃取，用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩的有机层产生3.36kgN-(1-乙基-3-氟-1，2，5，6-四氢-吡啶-4-基)苯甲酰胺(78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(2H，d，J＝7.7Hz)，7.48(4H，dq，J＝14.9，7.4Hz)，3.17(2H，s)，2.89(2H，s)，2.65(2H，t，J＝5.6Hz)，2.55(2H，q，J＝7.1Hz)，1.13(3H t，J＝7.2Hz).
N-((3S，4R)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯甲酰胺
向10L Schlenck瓶中添加[Ru(COD)(CF3CO2)2](52.6g，121mmol)和(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(CAS#：155830-69-6，68.8g，127mmol)，并进行5次真空-氩气填充循环。经插管，向反应物中加入干燥和脱气的甲醇(4.0L)和二氯甲烷(2.5L)，并将得到的混悬液在40℃搅拌45min，然后冷却至室温。
将50L高压釜用氮气冲洗。将N-(1-乙基-3-氟-1，2，5，6-四氢-吡啶-4-基)苯甲酰胺(6.00kg，24.16mol)溶解于甲醇(19L)和二氯甲烷(1L)中，并转移至所述惰性高压釜中。4次高真空-氮气填充循环后，将准备的催化剂溶液(6.5L)加到高压釜中。将反应物用氢气加压至20bar，并在室温于1000rpm放置20h，加热至40℃，保持7h，然后冷却至25℃。氮气冲洗后，用甲醇(2.0L)将高压釜内含物转移至60L反应器中。加入Deloxan THPII(2.4kg，40质量％)，并在室温于500rpm下搅拌3天。利用高真空，将混悬液经Arbocel(0.7kg)过滤，滤饼用甲醇(5.0L)洗涤，并将溶剂在20mbar和45℃蒸发。得到6.58kg N-((3S，4R)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯甲酰胺，其不需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.83(2H，t，J＝9.1Hz)，7.53(1H，t，J＝7.3Hz)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，4.84(1H，d，J＝49.28Hz)，4.25-3.91(1H，m)，3.37-3.22(2H，m)，3.10-2.95(1H，m)，2.60-2.39(2H，m)，2.32-2.02(3H，m)，1.79(1H，d，J＝12.3Hz)，1.11(3H，t，J＝7.2Hz).
(3S，4R)-1-乙基-3-氟哌啶-4-胺二盐酸盐
将N-((3S，4R)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基)苯甲酰胺(6.58kg，24.16mol)在盐酸水溶液(35L，209mol)中的溶液加热至130℃外温，保持10小时，然后，将其在室温放置过夜。将沉淀的固体过滤，并用水(2L)洗涤。将滤液浓缩，并在60℃加入乙醇(20L)。将溶液缓慢冷却至室温过夜，产生结晶，并将黄色的混悬液冷却至0℃，保持1h，经玻璃釉料(glass frit)过滤，用冷却的乙醇(10L，0℃)和乙醚(5L)洗涤。从滤器移出黄褐色的固体，并在真空炉中干燥，产生4.70kg(3S，4R)-1-乙基-3-氟哌啶-4-胺二盐酸盐(85％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ5.35(d，J＝47.2Hz，1H)，4.32-3.43(m，4H)，3.32(s，3H)，2.32(s，2H)，1.40(s，3H)，1.16(d，J＝6.1Hz，2H).
实施例G
Figure BDA00001880540101501
1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基胺
将1-苄基-5，5-二氟-4-羟基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸乙酯(59.46g，0.2mol，根据EP2123651A1制备的)的乙酸乙酯(600ml)溶液脱气，并添加乙醛(13.22g，0.3mol)和10％的活性碳上的钯(6g)。将混合物在大气气氛下搅拌3小时，然后经硅藻土过滤，用大量甲醇洗涤，并真空浓缩，得到1-乙基-5，5-二氟-4-羟基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸乙酯，将其立即溶取在3N盐酸溶液(470ml)中，并加热回流4小时。完成后，将反应物冷却至室温并真空浓缩，得到为浅黄色粉末的43.5g 1-乙基-3，3-二氟-4，4-二羟基-哌啶
Figure BDA00001880540101502
(100％)LCMS(方法F)：RT＝0.13min，m+H＝182.01H NMR(400MHz，DMSO)δ10.84(s，1H)，6.93(s，2H)，3.82(s，1H)，3.60-3.32(m，2H)，3.15(d，J＝41.5，2H)，3.09(s，1H)，2.07(dd，J＝30.7，17.4，2H)，1.25(t，J＝7.2，3H).
1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-酮肟
向1-乙基-3，3-二氟-4，4-二羟基-哌啶
Figure BDA00001880540101511
(10.213g，46.93mmol)的乙醇(80ml)混悬液中添加羟胺水溶液(50重量％，3.58ml，58.4mmol)，并放置过夜。加入乙醇(20ml)并加热以将浓稠的沉淀物溶解。然后，将溶液冷却至室温，然后置于冰上。然后，经过滤收集沉淀的固体，并真空干燥，得到8.27g 1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-酮肟(99％)，LCMS(方法F)：RT＝0.14min，m+H＝179.01H NMR(400MHz，D2O)δ4.07-3.82(m，2H)，3.53(s，2H)，3.38(q，J＝7.3Hz，2H)，3.13(s，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H).
1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基胺
将1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-酮肟(6.186g，34.72mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液在冰浴上冷却至0℃，并添加1M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(69.4ml，69.4mmol)，并放置过夜，逐渐温热至室温。加入1N酒石酸钾钠的水溶液(70ml)淬灭反应，并再搅拌过夜。将白色的浆状物用乙酸乙酯(50ml)萃取两次，并用二氯甲烷(50ml)萃取两次，并用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到4.71g 1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基胺(83％)，LCMS(方法F)：RT＝0.14min，m+H＝179.0；1H NMR(400MHz，D2O)δ4.07-3.82(m，2H)，3.53(s，2H)，3.38(q，J＝7.3Hz，2H)，3.13(s，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例H
Figure BDA00001880540101512
(S)-(四氢-吡喃-3-基)胺盐酸盐
(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊二酸二甲酯
在0℃，缓慢向MeOH(7L)中加入TMSCl，并将混合物搅拌30min，然后向混合物中加入L-谷氨酸(700g，4.76mol)。将混合物在室温搅拌，直到观察到完全反应(经TLC监测)。冷却至0℃后，向反应溶液中依次缓慢加入Et3N(3130g，31mol)和Boc2O(1142g，5，23mol)，同时保持内部温度低于25℃，并将得到的溶液搅拌16h。浓缩后，将残留物倒入5L水中，并用乙酸乙酯(10L)萃取。将有机相用4L 20％的柠檬酸和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，得到为浅黄色油状物的粗(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊二酸二甲酯。
(S)-1，5-二羟基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯
向20L反应器中添加10L干燥的THF和LiBH4(400g)，并冷却至0℃。然后，滴加(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊二酸二甲酯的THF溶液(1000g/3.63mol，溶解于2L的干燥THF中)，并保持内部温度低于15℃。将混合物缓慢温热至室温，并搅拌16h。冷却至0℃，然后向反应混合物中滴加MeOH(10L)，以淬灭过量的还原剂。浓缩，并将残留物倒入5L水中。用乙酸乙酯萃取后，将合并的有机相用Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到730g为浅黄色油状物的粗(S)-1，5-二羟基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯。
(S)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯
向装配有机械搅拌器的20-L反应器中添加(S)-1，5-二羟基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(950g，4.33mol)、Ph3P(2272g，8.66mol)和DCM(10L)。然后，向反应溶液中滴加DIAD(1751g，8.66mol)。将溶液在室温搅拌48h，直到反应完成。过滤和真空浓缩后，将残留物经柱色谱用石油醚作为洗脱剂纯化，得到550g为白色固体的(S)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.77(m，1H)，3.78(d，J＝11.1Hz，1H)，3.63(d，J＝8.8Hz，3H)，3.38(m，1H)，1.88(td，J＝8.4，3.8Hz，1H)，1.74(ddd，J＝10.4，9.1，4.9Hz，1H)，1.65-1.51(m，2H)，1.45(s，9H).
(S)-(四氢-吡喃-3-基)胺盐酸盐
在室温，将中间体(S)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(414g，2.06mol)加入到6N HCl的MeOH溶液(4L)中，并搅拌反应混合物，直到反应完全(经TLC监测)。真空浓缩后，得到283g为白色固体的(S)-(四氢-吡喃-3-基)胺盐酸盐(产率99.8％，对映异构体过量＞99％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，3H)，3.87-3.72(m，1H)，3.70-3.57(m，1H)，3.54-3.38(m，2H)，3.12(d，J＝2.1Hz，1H)，2.05-1.89(m，1H)，1.81-1.60(m，2H)，1.49(dtd，J＝12.5，8.3，4.3Hz，1H).
通过用D-谷氨酸代替L-谷氨酸，还将上述步骤用于合成(R)-(四氢-吡喃-3-基)胺盐酸盐。
按照下文所述测量产物的对映异构体过量。
(S)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)肉桂酰胺
在0℃，向(S)-(四氢-吡喃-3-基)胺盐酸盐(0.65g，4.7mmol，1.0eq)的30mlDCM溶液中，依次滴加酰氯6(1.2g，7.2mmol，1.5eq)和Et3N(1.43g，14.4mmol，3.0eq)，并将混合物在室温搅拌2h。然后，将反应混合物用盐水洗涤，并将有机相用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将残留物经柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到1.0g为白色固体的(S)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)肉桂酰胺(产率，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝15.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.4，1.9Hz，2H)，7.42-7.30(m，3H)，6.41(d，J＝15.6Hz，1H)，5.99(m，1H)，4.22-4.08(m，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.68-3.51(m，2H)，1.98-1.70(m，4H)，1.68-1.52(m，1H).
用于(R)-和(S)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)肉桂酰胺e.e.分析的手性HPLC条件：
柱子：CHlRALPAK IA 0.46cm×25cm，5μm
流动相：正庚烷/EtOH＝80/20v/v％
检测器：UV 214nm
流速：0.7mL/min
柱温环境温度
(S)异构体的保留时间：10.2分钟
(R)异构体的保留时间：13.4分钟
实施例1
Figure BDA00001880540101541
1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在环境温度，将搅拌的4-氯-7-氮杂吲哚(1.00g，6.55mmol)在二氯甲烷(DCM)(50ml)中的混悬液用4-(二甲基氨基)吡啶(80.0mg，0.66mmol)、三乙胺(1.36ml，9.83mmol)和苯磺酰氯(0.93ml，7.21mmol)处理。将混合物放置过夜，然后用DCM稀释，并用1M HCl水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到粗产物。研磨(乙醚)得到1.59g(83％)的1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.48min，m+H＝293.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.31(d，1H)，8.18(m，2H)，7.78(m，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.20(m，1H)，6.72(m，1H).
1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在-5℃，将溶解于DCM(5ml)中的四丁基硝酸铵(381mg，1.25mmol)滴加到搅拌的1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(293mg，1.00mmol)的DCM(5ml)溶液中。加入三氟乙酸酐(180μl，1.29mmol)，并保持反应温度低于0℃。然后，将混合物在-5℃搅拌30分钟，在环境温度搅拌5小时，随后，加入0.25eq的四丁基硝酸铵和三氟乙酸酐，并将得到的混合物在环境温度放置18小时。加入DCM，并将混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-25％的乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化得到266mg(79％)的1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.57min，m+H＝338.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.00(s，1H)，8.23-8.17(m，2H)，7.94(dd，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，6.88-6.85(m，1H)。
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(260mg，0.77mmol)、(R)-1-苄基-3-氨基哌啶(175mg，0.92mmol)、二异丙基乙胺(197μl，1.16mmol)在丙-2-醇(5ml)中的混合物在120℃在微波反应器中加热10分钟。将所述混合物用DCM稀释，然后经硅胶柱色谱(梯度：0-40％的乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化，得到429mg(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)胺，不需进一步纯化，将其用于下一步骤。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.58min，m+H＝492.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.53(br s，1H)，9.10(s，1H)，8.19-8.15(m，2H)，7.69-7.33(m，9H)，6.68-6.61(m，1H)，4.24-4.15(br m，1H)，3.54(s，2H)，2.77-2.27(br m，4H)，1.88-1.74(br m，3H)，1.69-1.52(br m，1H).
1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)胺(大约0.77mmol)、铁粉(129mg，2.31mmol)和氯化铵(206mg，3.85mmol)在乙醇/水(8ml，3∶1)中的混合物加热回流4小时。冷却后，将混合物经硅藻土过滤，用乙醇充分洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并，并真空浓缩。将得到的残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配，并将有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％的甲醇的DCM溶液)纯化得到残留物，将其经硅胶柱色谱(梯度：0-5％的甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到303mg(84％)的1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.48-2.68min，m+H＝462.6；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12-8.08(m，2H)，7.79(s，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.37-7.22(m，5H)，6.47(s，1H)，5.32-5.26(br m，1H)，4.00-3.87(br m，1H)，3.58-3.46(br m，2H)，2.94-2.28(br m，6H)，1.82-1.67(br m，2H).
6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(50.0mg，108μmol)、原甲酸三乙酯(45.0μl，271μmol)和对甲苯磺酸一水合物(催化的)在甲苯(1ml)中的混合物加热回流18小时。冷却后，加入乙酸乙酯，并将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-100％的乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到45.0mg(88％)的6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.22min，m+H＝472.6；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.88(s，1H)，8.31(br s，1H)，8.22-8.18(m，2H)，7.72(d，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.35-7.26(m，5H)，6.62(d，1H)，4.65(br s，1H)，3.68-3.48(br m，2H)，3.12-3.03(br m，1H)，2.79-2.69(br m，1H)，2.63-2.43(br m，2H)，2.23-2.12(br m，1H)，2.03-1.90(br m，1H)，1.88-1.69(br m，2H).
1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在环境温度，将6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(40.0mg，85.0μmol)用氢氧化钠(6.80mg，170μmol)在甲醇(1ml)中处理，2小时后，加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)，并再搅拌5小时。将混合物在真空条件下部分浓缩，并将得到的混悬液用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并真空浓缩，剩下残留物。经硅胶柱色谱(用2.5-5％甲醇的DCM溶液洗脱)纯化，得到22.0mg(78％)的1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.92min，m+H＝332.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.95(s，1H)，8.81(s，1H)，8.29(s，1H)，7.39-7.31(m，5H)，7.31-7.22(m，1H)，6.63(d，1H)，4.86-4.77(m，1H)，3.65(dd，2H)，3.20(m，1H)，2.78(m，1H)，2.66(m，1H)，2.50(m，1H)，2.25(m，1H)，2.15-1.94(m，1H)，1.92-1.80(m，2H).
实施例2
(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(125mg，0.38mmol)、氢氧化钯(20wt％在碳上，26.0mg，40.0μmol)和甲酸铵(239mg，3.80mmol)在甲醇(10ml)中的混合物加热回流11/2小时。冷却后，将混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼，并真空浓缩。经硅胶柱色谱(用5-10％在DCM中的2M NH3甲醇溶液洗脱)纯化得到70.0mg(76％)的(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝0.86min，m+H＝242.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.34(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，6.79(m，1H)，4.64-4.54(m，1H)，3.27(m，1H)，2.95(m，1H)，2.87(dd，1H)，2.58(m，1H)，2.23(m，1H)，2.09(m，1H)，1.81-1.74(m，1H)，1.72-1.60(m，1H).
实施例3
Figure BDA00001880540101572
3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
按照对于(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-胺的制备所述的方法(但是用1-Boc-3-氨基氮杂环丁烷代替(R)-1-苄基-3-氨基哌啶)来制备431mg(88％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.79min，m+H＝474.6；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.23(d，1H)，9.12(s，1H)，8.20(m，2H)，7.66-7.60(m，2H)，7.56-7.50(m，2H)，6.58(d，1H)，4.75(m，1H)，4.42(dd，2H)，3.91(dd，2H)，1.45(s，9H).
3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氢气气氛下，将含有钯(10％在碳上，95.0mg，90.0μmol)的3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(425mg，898μmol)的THF(15ml)溶液在环境温度搅拌24小时。将混合物经硅藻土过滤，将滤饼用THF充分洗涤，并将合并的滤液真空浓缩，得到498mg 3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其不需进一步纯化即使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.04min，m+H＝444.4.
3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在密封管中，将3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(假定是898μmol)、原甲酸三乙酯(373μl，2.25mmol)和对甲苯磺酸一水合物(17.0mg，90.0μmol)在甲苯(10ml)中的混合物于110℃加热2小时。冷却后，加入乙酸乙酯，并将产生的固体经过滤分离，用乙酸乙酯洗涤，并在50℃真空干燥，得到292mg(72％)的3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。将过滤液的滤液残留物经硅胶色谱纯化(梯度：0-100％乙酸乙酯的DCM溶液)，又分离得到另外的76mg标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.45min，m+H＝454.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.75(s，1H)，8.66(s，1H)，8.15-8.11(m，2H)，8.00(d，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.16(d，1H)，5.67(m，1H)，4.48(m，2H)，4.29(m，2H)，1.43(s，9H).
3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度，将3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(355mg，0.78mmol)在甲醇(10ml)和THF(10ml)中的混悬液用1M NaOH水溶液(10ml)处理90小时。将混合物在真空条件下部分浓缩，并将得到的含水残留物用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，真空浓缩，并经硅胶色谱纯化(梯度：0-10％的甲醇的DCM溶液)，得到215mg(88％)的3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.00min，m+H＝314.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.91(s，1H)，8.60(s，1H)，8.43(s，1H)，7.49(t，1H)，6.72(dd，1H)，5.68(m，1H)，4.50(m，2H)，4.35(m，2H)，1.45(s，9H).
实施例4
Figure BDA00001880540101591
1-氮杂环丁-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在环境温度，将3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(185mg，0.59mmol)的DCM(5ml)溶液用TFA(5ml)处理1小时。真空除去溶剂，并利用
Figure BDA00001880540101592
SCX-2柱子纯化残留物(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到118mg(94％)的1-氮杂环丁-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法B，ESI)：RT＝0.36min，m+H＝214.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.84(s，1H)，8.58(s，1H)，8.36(s，1H)，7.46(t，1H)，6.94(dd，1H)，5.61-5.54(m，1H)，4.00(m，4H).
实施例5
Figure BDA00001880540101601
3-氧代-3-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
在0℃，向搅拌的(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(34.0mg，140μmol)的DCM(8ml)溶液中，加入氰基乙酸(13.0mg，150μmol)、N-羟基苯并三唑(23.0mg，170μmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(26.0mg，210μmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(41.0mg，210μmol)。然后，将混合物在环境温度搅拌24小时。将得到的混悬液过滤，并研磨(DCM)分得的固体，得到27.0mg(63％)的3-氧代-3-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.93min，m+H＝309.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.87(s，1H)，8.60(s，1H)，8.30(d，1H)，7.51-7.47(m，1H)，6.95-6.82(m，1H)，4.90-4.38(m，2H)，4.17(s，1H)，4.07-3.94(m，1H)，3.77-3.57(m，1H)，3.23-2.67(m，2H)，2.36-2.05(m，2H)，1.93-1.63(m，2H).
实施例6
Figure BDA00001880540101602
苯基-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
在环境温度，将苯甲酰氯(26.0μl，0.22mmol)加入到搅拌的(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(50.0mg，0.21mmol)和三乙胺(57.0μl，0.41mmol)的DCM(1ml)混悬液中。然后，将混合物搅拌30分钟，接着真空除去溶剂。将残留物混悬于环己烷中18小时，并轻轻倒出溶剂。将剩余的固体经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-5％甲醇的DCM溶液)，得到黄色固体。研磨(水)产生粘稠的胶状物，将其溶解于DCM中，用硫酸镁干燥并浓缩，得到12.8mg(18％)的苯基-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.62min，m+H＝346.1；1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ：11.44(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，7.44-7.32(m，6H)，6.75(s，1H)，4.77-4.70(m，1H)，4.46(m，1H)，3.95(m，1H)，3.48(t，1H)，3.26-3.17(m，1H)，2.37-2.28(m，2H)，1.90-1.75(m，2H).
实施例7
Figure BDA00001880540101611
2-苯基-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(48.0mg，0.20mmol)加入到搅拌的苯乙酸(33.0mg，0.24mmol)、HATU(91.0mg，0.24mmol)和二异丙基乙胺(75.0μl，0.44mmol)的DMF(1ml)溶液中。将得到的混合物在环境温度搅拌60小时。将溶剂真空蒸发，并将残留物经硅胶色谱纯化(梯度：0-5％在DCM中的2M NH3甲醇溶液)，得到47.5mg(66％)的2-苯基-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.73min，m+H＝360.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.85(s，1H)，8.57(s，1H)，8.24(s，1H)，7.46(t，1H)，7.36-7.21(m，5H)，6.71(dd，1H)，4.91-4.80(m，1H)，4.64(m，1H)，4.19(m，1H)，3.81(dd，2H)，3.37(m，1H)，2.92(m，1H)，2.12(m，2H)，2.04-1.77(m，2H).
实施例8
Figure BDA00001880540101621
1-((R)-1-
Figure BDA00001880540101622
唑-4-基甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在环境温度，将(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(50.0mg，210μmol)、
Figure BDA00001880540101623
唑-4-甲醛(40.0mg，414μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(88mg，414μmol)在1，2-二氯乙烷/甲醇(5ml，4∶1)中的混合物搅拌过夜。将混合物装载到
Figure BDA00001880540101624
SCX-2柱上(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，并将主要产物合并，并真空浓缩。将得到的残留物经硅胶柱色谱纯化(梯度：5-10％的甲醇的DCM溶液)，得到32.0mg(48％)的1-((R)-1-
Figure BDA00001880540101625
唑-4-基甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.26min，m+H＝323.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.83(s，1H)，8.57(s，1H)，8.43(s，1H)，8.32(s，1H)，8.01(s，1H)，7.44(t，1H)，6.58(m，1H)，4.76-4.69(m，1H)，3.61-3.48(q，2H)，3.11(m，1H)，2.77(m，1H)，2.60(m，1H)，2.43(m，1H)，2.17-2.10(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.74(m，2H).
实施例9
Figure BDA00001880540101626
1-((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在环境温度，将甲磺酰氯(17.0μl，220μmol)加入到搅拌的(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(50.0mg，210μmol)和三乙胺(57.0μl，410μmol)的DCM(1ml)混悬液中。将搅拌持续30分钟，然后真空除去溶剂。将残留物经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-5％甲醇的DCM溶液)，得到粗固体。研磨(水)得到42.7mg(64％)的1-((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.18min，m+H＝320.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.89(s，1H)，8.60(s，1H)，8.34(s，1H)，7.50-7.47(t，1H)，6.75(dd，1H)，4.85-4.76(m，1H)，3.96(m，1H)，3.59(m，1H)，3.19(dd，1H)，3.02-2.91(m+s，4H)，2.34-2.14(m，2H)，1.97-1.78(m，2H).
实施例10
Figure BDA00001880540101631
3-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将丙烯腈(12.5μl，208μmol)和(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(10.0mg，41.0μmol)在乙醇(1ml)中的混合物于80℃加热5小时。冷却后，真空除去溶剂，并将残留物经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-10％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)，得到10.0mg(83％)的3-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.80min，m+H＝295.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.06(s，1H)，8.84-8.79(m，1H)，8.31(s，1H)，7.45(d，1H)，6.80(d，1H)，4.88-4.80(m，1H)，3.31(m，1H)，2.89-2.74(m，3H)，2.68(m，1H)，2.61-2.49(m，3H)，2.32(m，1H)，2.14-1.85(m，3H).
实施例11
Figure BDA00001880540101632
2-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]乙酰胺
向搅拌的(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(50.0mg，210μmol)的THF(3ml)溶液中，加入2-溴乙酰胺(32.0mg，220μmol)和碳酸钾(86.0mg，620μmol)。将混合物在环境温度搅拌18小时，然后加热至50℃，保持24小时。将溶液用THF稀释、过滤，并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化残留物(梯度：0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液)，且随后在45℃真空干燥分得的产物，得到7.50mg(12％)的2-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.09min，m+H＝299.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.83(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50(s，1H)，7.46(m，2H)，7.13(s，1H)，6.80(dd，1H)，4.88-4.79(m，1H)，3.10(m，1H)，2.99(s，2H)，2.74(m，2H)，2.42(m，1H)，2.14(m，1H)，2.09-1.89(m，1H)，1.84-1.73(m，2H).
实施例12
Figure BDA00001880540101641
1-((R)-1-苯基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省将苯基硼酸(50.0mg，414μmol)、乙酸铜(II)一水合物(4.00mg，20.7μmol)和
Figure BDA00001880540101642
分子筛在DCM(3ml)中的混悬液于密封瓶中搅拌5分钟。加入(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(50.0mg，210μmol)，并将混合物在氧气气氛下于40℃加热78小时。冷却后，加入DCM，并将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，留下残留物。经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)得到6.00mg(9％)的1-((R)-1-苯基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.34min，m+H＝318.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.88(s，1H)，8.60(s，1H)，8.38(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.02(d，2H)，6.84-6.78(t，1H)，6.68(dd，1H)，4.89-4.81(m，1H)，3.96(m，1H)，3.66(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.01-2.92(m，1H)，2.33-2.15(m，2H)，1.98-1.86(m，2H).
实施例13
Figure BDA00001880540101651
(R)-1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向5ml的微波瓶中添加(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(50.0mg，210μmol)、4-氯吡啶盐酸盐(39.0mg，259μmol)、二异丙基乙胺(89.0μl，518μmol)和丙-2-醇(4ml)。将混合物在微波反应器中于150℃加热20分钟，随后在180℃加热1小时。加入另外的4-氯吡啶盐酸盐(0.5eq)和二异丙基乙胺(0.5eq)，并将混合物在微波反应器中在180℃加热1小时。真空除去溶剂，并将分得的残留物在DCM和水之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥，并浓缩至干。经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-10％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)得到残留物，将其研磨(乙醚)，得到28.0mg(42％)的(R)-1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.70min，m+H＝319.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.88(s，1H)，8.60(s，1H)，8.33(s，1H)，8.17(m，2H)，7.46(t，1H)，6.90(m，2H)，6.68(dd，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.23(m，1H)，3.96(m，1H)，3.47(dd，1H)，3.14-3.05(m，1H)，2.32-2.21(m，2H)，1.94-1.81(m，2H).
实施例14
Figure BDA00001880540101652
1-((R)-1-嘧啶-4-基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
1-[(R)-1-(6-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在环境温度，将(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(50.0mg，210μmol)、4，6-二氯嘧啶(39.0mg，259μmol)和三乙胺(43.0μl，311μmol)在DCM(5ml)中的混合物搅拌6小时，并放置72小时。加入DCM，并将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，剩下黄色固体。经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)得到65.0mg(89％)的1-[(R)-1-(6-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.31min，m+H＝354.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.10(s，1H)，8.84(s，1H)，8.45(s，1H)，8.09(s，1H)，7.45(d，1H)，6.83(d，1H)，6.65(s，1H)，4.99(m，1H)，4.75-4.69(m，1H)，4.24(m，1H)，3.45(dd，1H)，3.25(m，1H)，2.56(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，2.11(m，1H)，1.91-1.85(m，1H).
1-((R)-1-嘧啶-4-基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将含有钯(10％在炭上，19.0mg，18.0μmol)的1-[(R)-1-(6-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(62.0mg，175μmol)的乙醇(6ml)溶液在氢气气氛下于环境温度搅拌18小时。向混合物再添加钯(10％在炭上，19.0mg，18.0μmol)，并将搅拌持续24小时。将混合物经硅藻土过滤，并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)得到23.0mg(41％)的1-((R)-1-嘧啶-4-基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.64min，m+H＝320.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.87(s，1H)，8.61(s，1H)，8.54(s，1H)，8.34(s，1H)，8.24(s，1H)，7.47(t，1H)，6.96(d，1H)，6.83(dd，1H)，4.84(m，1H)，4.77-4.67(m，1H)，4.36(m，1H)，3.47(dd，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.36(m，2H)，1.93(m，1H)，1.85-1.74(m，1H).
实施例15
Figure BDA00001880540101671
2-[1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇
[6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙酸乙酯
在0℃，向搅拌的1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(350mg，0.76mmol)的DCM(20ml)溶液中，滴加三乙胺(126μl，0.91mmol)，随后滴加丙二酸乙酯酰氯(100μl，0.80mmol)。将混合物搅拌1小时，并真空除去溶剂。将得到的残留物溶解于乙酸(10ml)中，并加热至110℃，保持22小时。除去溶剂后，将残留物用饱和的碳酸氢钠溶液碱化，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，浓缩至干，并经硅胶柱色谱(用40％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)纯化，得到310mg(73％)的[6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙酸乙酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.64min，m+H＝558.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.83(s，1H)，8.23(d，2H)，7.80(d，1H)，7.59-7.45(m，3H)，7.36-7.27(m，5H)，6.97(s，1H)，4.63-4.42(m，1H)，4.17-4.04(m，5H)，3.74-3.51(m，2H)，3.16-2.67(m，3H)，2.40-2.15(m，2H)，2.12-1.69(m，2H)，1.29-1.18(m，3H).
2-[6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇
在-10℃，将氢化铝锂(1M的THF溶液，404μl，404μmol)加入到搅拌的[6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙酸乙酯(300mg，538μmol)的THF(10ml)溶液中。历经3小时，将混合物温热至环境温度。TLC表明未完全转化，因此，将混合物再冷却至-10℃，并用另外的氢化铝锂(269μl，269μmol)处理，并再搅拌1小时。加入水(大约0.5ml)小心地将反应淬灭，加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液，并将得到的混合物过滤和浓缩至干。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到110mg(40％)的2-[6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.13-3.27min，m+H＝516.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.79(s，1H)，8.22(d，2H)，7.79(d，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.30(m，5H)，6.90(m，1H)，4.81-4.48(m，1H)，4.21-3.89(m，3H)，3.78-3.43(m，2H)，3.20-2.58(m，4H)，2.45-1.80(m，5H).
2-[1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇
在环境温度，将2-[6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇(105mg，204μmol)的甲醇(5ml)溶液用2M NaOH水溶液(3ml)处理21/2小时。将混合物在真空下部分浓缩，并将含水的残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，真空浓缩，并经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到61mg(80％)的2-[1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.91min，m+H＝376.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.91(s，1H)，8.70(s，1H)，7.40-7.20(m，6H)，6.82(s，1H)，4.84-4.26(m，2H)，4.25-4.16(m，2H)，3.74-3.59(m，2H)，3.23-3.02(m，5H)，2.37(m，2H)，2.09-1.81(m，3H).
实施例16
Figure BDA00001880540101681
2-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)乙醇
按照对于制备(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所述的方法，但用2-[1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇来制备93mg(71％)的标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝0.93min，m+H＝286.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.84(s，1H)，8.53(s，1H)，7.52-7.49(m，1H)，6.87(dd，1H)，4.95-4.89(m，1H)，4.59(s，1H)，3.91(dd，2H)，3.22-3.14(m，2H)，3.11-3.00(m，2H)，2.82-2.68(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.03(d，1H)，1.91(d，1H)，1.77-1.66(m，1H).
实施例17
Figure BDA00001880540101691
3-{(R)-3-[2-(2-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
在0℃，向搅拌的(2-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)乙醇(48.0mg，168μmol)的DCM(10ml)溶液中，加入氰基乙酸(16.0mg，185μmol)、N-羟基苯并三唑(27.0mg，202μmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(27.0mg，210μmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(41.0mg，210μmol)。将混合物在环境温度搅拌18小时。将粗反应混合物经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)，并用
Figure BDA00001880540101692
SCX-2柱子(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)再纯化，得到39.0mg(66％)的3-{(R)-3-[2-(2-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-3-氧代丙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.92min，m+H＝353.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.86(s，1H)，8.52(d，1H)，7.48(d，1H)，6.78(d，1H)，5.01-4.81(m，1H)，4.81-4.47(m，2H)，4.24-3.74(m，6H)，3.45-2.85(m，4H)，2.12-1.58(m，3H).
实施例18
Figure BDA00001880540101701
1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省
6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省
将搅拌的1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(300mg，0.65mmol)的乙腈(6ml)溶液用溴化铜(II)(174mg，0.78mmol)和亚硝酸正丁酯(114μl，0.97mmol)处理，然后加热至70℃，保持2小时。冷却后，加入1M的HCl水溶液(大约5ml)淬灭反应，并搅拌5分钟。将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，留下棕色的残留物。经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-60％乙酸乙酯的环己烷溶液)得到200mg(65％)的为棕色残留物的6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6五氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.38min，m+H＝473.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.18(s，1H)，8.21(m，2H)，7.82(d，1H)，7.57(m，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.30(s，5H)，6.75(d，1H)，4.88(m，1H)，3.61(dd，2H)，3.25(m，1H)，3.03(m，1H)，2.57(m，1H)，2.39-2.17(m，3H)，2.10-1.87(m，2H).
1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省
在环境温度，将6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省(195mg，0.41mmol)用1M NaOH水溶液(5ml)和甲醇(5ml)处理4小时。将混合物在真空下部分浓缩，并用乙酸乙酯(3x)萃取含水残留物。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，剩下橙色残留物。经硅胶柱色谱纯化(用50-80％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)得到玻璃状物质(78mg)。随后研磨(乙醚)得到31mg(23％)的1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.42min，m+H＝333.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.34(s，1H)，8.99(s，1H)，7.55(t，1H)，7.34-7.17(m，5H)，6.78(dd，1H)，5.10-5.00(m，1H)，3.72-3.49(m，2H)，3.22(m，1H)，2.95(m，1H)，2.57-2.50(m，1H)，2.32(m，1H)，2.26-2.09(m，2H)，1.98-1.83(m，2H).
实施例19
Figure BDA00001880540101711
3-氧代-3-[(R)-3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]丙腈
(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省
按照对于制备(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所述的方法，但是利用1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省来制备77mg(76％)的标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝0.39min，m+H＝243.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.18(s，1H)，9.11(m，1H)，7.45(m，1H)，6.90(m，1H)，4.96(m，1H)，3.55(m，1H)，3.44(dd，1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.88(m，1H)，2.48-2.40(m，2H)，2.02-1.94(m，1H)，1.86-1.71(m，1H).
3-氧代-3-[(R)-3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]丙腈
在0℃，向搅拌的(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省(72mg，297μmol)的DCM(15ml)溶液中，加入氰基乙酸(30.0mg，357μmol)、N-羟基苯并三唑(56.0mg，416μmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(58.0mg，475μmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(91.0mg，475μmol)。然后，将混合物在环境温度搅拌18小时。经硅胶柱色谱(梯度：0-6％甲醇的DCM溶液)纯化粗反应混合物，得到82mg(92％)的3-氧代-3-[(R)-3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]丙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.73min，m+H＝310.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(s，1H)，9.02(s，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.12(m，1H)，5.28-4.96(m，1H)，4.81-4.31(m，1H)，4.20-3.70(m，3H)，3.36-2.96(m，2H)，2.44-1.68(m，4H).
实施例20
Figure BDA00001880540101721
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-乙氧基-2-甲基-1，2，3，6-四氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(500mg，1.08mmol)、原乙酸三乙酯(394μl，2.16mmol)和对甲苯磺酸一水合物(20.0mg，108μmol)的甲苯(10ml)混合物加热回流2小时。冷却后，加入乙酸乙酯，并将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-50％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化得到481mg(88％)的6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-乙氧基-2-甲基-1，2，3，6-四氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.30min，m+H＝532.4.
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-乙氧基-2-甲基-1，2，3，6-四氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(375mg，705μmol)和对甲苯磺酸一水合物(催化的)在甲苯(10ml)中的混合物加热回流18小时。冷却后，加入乙酸乙酯，并将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-7.5％甲醇的DCM溶液)纯化得到282mg(82％)的6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.16min，m+H＝486.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.79(s，1H)，8.23(d，2H)，7.85(d，1H)，7.42-7.39(m，9H)，4.48-4.28(m，1H)，3.62(s，2H)，3.24-3.03(m，2H)，2.75-2.48(m，5H)，2.29-2.15(m，2H)，1.93-1.76(m，2H).
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(275mg，566μmol)在甲醇(20ml)中的混合物用1M NaOH水溶液(5ml)处理，并在环境温度放置18小时。将混合物在真空下部分浓缩，并将得到的混悬液用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)纯化得到残留物，将其研磨(乙醚)，得到137mg(70％)的1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.83min，m+H＝346.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.78(s，1H)，8.46(s，1H)，7.51(t，1H)，7.40-7.40(m，4H)，7.28-7.27(m，1H)，6.96(s，1H)，4.48(s，1H)，3.62(s，2H)，3.04(d，2H)，2.62(s，3H)，2.57(d，2H)，2.23(t，2H)，1.88(d，2H).
实施例21
2-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-N-甲基乙酰胺
2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-N-甲基乙酰胺
向25ml的微波瓶中添加[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙酸乙酯(250mg，448μmol)和甲胺(33重量％的乙醇溶液，5ml)。将混合物在150℃、微波反应器中加热30分钟，并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)纯化得到231mg(定量产率)的2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-N-甲基乙酰胺。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.19min，m+H＝543.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.83(s，1H)，8.23(d，2H)，7.89(d，1H)，7.57-7.27(m，9H)，7.00(br s，1H)，4.62-4.49(m，1H)，3.93(s，2H)，3.61(s，2H)，3.16-3.06(m，2H)，2.83-2.77(d，3H)，2.66-2.50(m，2H)，2.29-2.16(m，2H)，1.89-1.79(m，2H).
2-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-N-甲基乙酰胺
将2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-N-甲基乙酰胺(250mg，460μmol)在甲醇(10ml)中的混合物用1M NaOH水溶液(5ml)处理，并在环境温度放置8小时。将混合物在真空下部分浓缩，并将得到的混悬液用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-12％甲醇的DCM溶液)纯化得到残留物，将其研磨(乙醚)，得到163mg(88％)的2-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-N-甲基乙酰胺。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.92min，m+H＝403.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.82(s，1H)，8.49(s，1H)，8.19(d，1H)，7.53(t，1H)，7.41-7.39(m，4H)，7.28(t，1H)，7.01(s，1H)，4.56-4.54(m，1H)，3.95(s，2H)，3.61(s，2H)，3.04(d，2H)，2.66-2.52(m，5H)，2.17(t，2H)，1.91(d，2H).
实施例22
Figure BDA00001880540101751
[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]甲醇
乙酸6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯
将1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(250mg，540μmol)和三乙胺(97.0μl，700μmol)在DCM(6ml)中的混合物经滴加乙酰氧基乙酰氯(64.0μl，596μmol)进行处理，并在环境温度搅拌1小时。将混合物真空浓缩，溶取在乙酸(3ml)中，并在密封管中于100℃加热18小时。冷却后，真空除去乙酸，并将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-100％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化得到219mg(75％)的乙酸6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.30min，m+H＝544.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.90(s，1H)，8.23(d，2H)，7.89(d，1H)，7.58-7.27(m，9H)，5.40(s，2H)，4.50-4.37(m，1H)，3.62(s，2H)，3.13(d，2H)，2.68-2.52(m，2H)，2.26-2.16(m，2H)，2.11(s，3H)，1.92-1.82(m，2H).
[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]甲醇
将乙酸6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯(215mg，395μmol)的THF(4ml)溶液用1M LiOH水溶液(514μl，514μmol)处理，并在环境温度剧烈搅拌45分钟。将混合物用水稀释，并萃取进乙酸乙酯(2x)中。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)纯化得到158mg(80％)的[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]甲醇。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.11min，m+H＝502.4；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.69(s，1H)，8.20-8.09(m，3H)，7.76-7.57(m，3H)，7.44-7.33(m，6H)，5.74(t，1H)，4.83-4.67(m，3H)，3.62(s，2H)，3.04(d，2H)，2.46-2.30(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，1.99-1.86(m，2H).
[1-(1-苄基哌啶4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]甲醇
将[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]甲醇(75.0mg，150μmol)在甲醇/THF(1∶1，10ml)中的混合物用1M NaOH水溶液(5ml)处理，并在环境温度放置8小时。将混合物在真空下部分浓缩，并将得到的混悬液用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)纯化得到残留物，将其研磨(乙醚)，得到34mg(63％)的[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]甲醇。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.85min，m+H＝362.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.86(s，1H)，8.54(s，1H)，7.54(t，1H)，7.41-7.39(m，4H)，7.29-7.27(m，1H)，6.99(s，1H)，5.65(t，1H)，4.80-4.67(m，3H)，3.62(s，2H)，3.06(d，2H)，2.71-2.49(m，2H)，2.21-2.18(m，2H)，1.95-1.85(m，2H).
实施例23
2-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-1-吗啉-4-基-乙酮
[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙酸乙酯
将1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(2.00g，4.33mmol)和3-乙氧基-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.54g，13.0mmol)在乙醇(30ml)中的混合物加热回流18小时。冷却后，真空除去溶剂，并将得到的残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-100％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化得到2.08g(86％)的[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙酸乙酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.48min，m+H＝558.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.84(s，1H)，8.23(d，2H)，7.88(s，1H)，7.60-7.35(m，9H)，4.42-4.23(m，1H)，4.18(q，2H)，4.07(s，2H)，3.61(s，2H)，3.18-3.07(m，2H)，2.71-2.52(m，2H)，2.27-2.11(m，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.25(t，3H).
[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙酸锂
将[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙酸乙酯(200mg，360μmol)的THF(5ml)溶液用1M氢氧化锂水溶液(430μl，430μmol)处理，并在环境温度剧烈搅拌45分钟。将混合物真空浓缩，并将残留物与甲苯(2x)共沸，得到205mg(定量产率)的[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙酸锂。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.34min，m+H＝530.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s，1H)，8.16-8.00(m，3H)，7.71-7.64(m，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.49-7.27(m，6H)，4.62-4.42(m，1H)，3.64-3.53(m，4H)，3.06-2.90(m，2H)，2.40-2.23(m，2H)，2.18-2.06(m，2H)，2.05-1.94(m，2H).
2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-1-吗啉-4-基-乙酮
将[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙酸锂(200mg，360μmol)的DMF(5ml)溶液用吗啉(47.0μl，540μmol)、DIPEA(277μl，1.62mmol)和HATU(205mg，540μmol)处理，并在环境温度搅拌2小时。将混合物用水稀释，并萃取进乙酸乙酯(3x)中。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)纯化得到231mg(定量产率)的2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-1-吗啉-4-基-乙酮。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.23min，m+H＝599.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.81(s，1H)，8.24(d，2H)，7.88(d，1H)，7.60-7.26(m，9H)，4.81-4.68(m，1H)，4.10(s，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.63-3.51(m，8H)，3.15-3.05(m，2H)，2.67-2.50(m，2H)，2.32-2.18(m，2H)，1.93-1.80(m，2H).
2-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-1-吗啉-4-基-乙酮
将2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-1-吗啉-4-基-乙酮(216mg，360μmol)在甲醇/THF(4∶1，8ml)中的混合物用2M NaOH水溶液(5ml)处理，并在环境温度放置3小时。将混合物在真空下部分浓缩，并将得到的混悬液用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，留下橙色残留物。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)纯化得到残留物，将其研磨(乙醚)，得到109mg(66％)的2-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-1-吗啉-4-基-乙酮。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.08min，m+H＝459.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.82(s，1H)，8.50(s，1H)，7.54(t，1H)，7.41-7.39(m，4H)，7.28-7.27(m，1H)，7.01(s，1H)，4.48-4.33(m，1H)，4.25(s，2H)，3.67-3.52(m，8H)，3.51-3.44(m，2H)，3.08-2.99(m，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.21-2.11(m，2H)，1.95-1.84(m，2H).
实施例24
Figure BDA00001880540101791
1-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-吡咯烷-2-酮
甲磺酸6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯
在0℃，将[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇(70.0mg，140μmol)和三乙胺(48.0μl，350μmol)的混合物用甲磺酰氯(22.0μl，280μmol)处理。1小时后，将混合物用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，剩下87mg(定量产率)甲磺酸6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯，其不需要纯化，即用于下一个步骤。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.42min，m+H＝580.3.
1-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-吡咯烷-2-酮
将2-吡咯烷酮(18.0mg，212μmol)的THF(1ml)溶液用氢化钠(60％的矿物油混悬液，8.00mg，212μmol)处理，并在环境温度搅拌30分钟。加入含有甲磺酸6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯(82.0mg，141μmol)的THF(4ml)溶液，并再搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)纯化得到53mg(66％)的1-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-吡咯烷-2-酮。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.26min，m+H＝569.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.24(d，2H)，7.89(d，1H)，7.56-7.27(m，9H)，4.82-70(m，3H)，3.59(s，2H)，3.33(t，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.63-2.50(m，2H)，2.40(t，2H)，2.30-2.21(m，2H)，2.02-1.90(m，2H)，1.73-1.64(m，2H).
1-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-吡咯烷-2-酮
将1-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-吡咯烷-2-酮(50.0mg，88.0μmol)在甲醇/THF(3∶1，6ml)中的混合物用2M NaOH水溶液(5ml)处理，并在环境温度放置3小时。将混合物在真空下部分浓缩，并将得到的混悬液用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的DCM溶液)纯化得到残留物，将其研磨(乙醚)，得到15.0mg(40％)的为灰白色固体的1-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-吡咯烷-2-酮。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.18min，m+H＝429.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.49(s，1H)，8.77(s，1H)，7.45(d，3H)，7.37(t，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.22(br s，1H)，4.86(s，2H)，4.81-4.69(m，1H)，3.63(s，2H)，3.37(t，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.88-2.71(m，2H)，2.43(t，2H)，2.37-2.24(m，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.77-1.67(m，2H).
通常按照上述的实施例，并且当需要时，进行非决定性改变来制备表1中所示的实施例25-108。指明了各化合物所用的一般合成方法。
表1
Figure BDA00001880540101811
Figure BDA00001880540101821
Figure BDA00001880540101831
Figure BDA00001880540101841
Figure BDA00001880540101851
Figure BDA00001880540101861
Figure BDA00001880540101871
Figure BDA00001880540101881
Figure BDA00001880540101891
Figure BDA00001880540101901
Figure BDA00001880540101911
Figure BDA00001880540101921
Figure BDA00001880540101931
Figure BDA00001880540101941
Figure BDA00001880540101951
Figure BDA00001880540101961
Figure BDA00001880540101971
实施例109
Figure BDA00001880540101972
2-甲基-1-(S)-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
(S)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.6769g，2.004mmol)、(S)-3-氨基-1-Boc-哌啶(0.4269g，2.132mmol)和二异丙基乙胺(0.45ml，2.6mmol)在丙-2-醇(12ml)中的混合物在微波反应器中于110℃加热20分钟。将溶剂真空蒸发，然后经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到853.7mg(85％)的(S)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法F，ESI)：RT＝1.19min，m+H＝502.3.
6-苯磺酰基-2-甲基-1-(S)-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向(S)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3036g，0.6053mmol)和铁粉(0.3399g，6.086mmol)的混合物中加入乙酸(4mL)和4.0M氯化氢的1，4-二氧六环溶液(0.80ml，3.2mmol)。将反应物在密封瓶中于100℃搅拌20小时。经过滤收集固体，然后再溶解于浓的HCl水溶液(2mL)和乙酸(2mL)中。将所述混合物在微波反应器中于120℃加热30分钟，然后在油浴中在100℃保持15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥、过滤，并真空蒸发，得到68.5mg(29％)的6-苯磺酰基-2-甲基-1-(S)-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，其不需要纯化即可进一步使用。LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.53min，m+H＝396.2.
2-甲基-1-(S)-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向6-苯磺酰基-2-甲基-1-(S)-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(68.5mg，0.173mmol)的甲醇(2mL)溶液中，加入5.0M氢氧化钠的水溶液(0.20mL，1.0mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1.5小时，然后将溶剂真空蒸发。将粗的残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，并将水层用二氯甲烷萃取4次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥、过滤，并真空蒸发。经制备型HPLC纯化，得到6.4mg(14％)的2-甲基-1-(S)-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.05min，m+H＝256.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.76(s，1H)，8.45(s，1H)，7.45(t，J＝3.0Hz，1H)，6.86-6.76(m，1H)，4.49(s，1H)，3.10-2.92(m，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.63(s，3H)，2.45-2.30(m，2H)，2.01(d，J＝12.1Hz，1H)，1.85(d，J＝12.3Hz，1H)，1.77-1.60(m，1H).
实施例110和110a
单一对映异构体
Figure BDA00001880540101981
1-氮杂环庚-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.6981g，2.067mmol)、3-氨基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.4752g，2.217mmol)和二异丙基乙胺(0.50mL，2.9mmol)在丙-2-醇(12mL)中的混合物在微波反应器中于120℃加热20分钟。将溶剂真空蒸发，然后经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到0.8869g(83％)的3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法E，ESI)：RT＝2.07min，m+H＝516.2.
3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-氮杂环庚烷-1-甲醛
将3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(470.9mg，0.9133mmol)、铁粉(0.5187g，9.288mmol)、氯化铵(0.4985g，9.319mmol)、甲酸(8mL，200mmol)和1-丁醇(8mL，90mmol)的混合物在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土过滤，以除去铁粉和无机固体，用乙醇洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥、过滤，并真空蒸发，得到371.3mg 3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-氮杂环庚烷-1-甲醛，其不需要纯化即可进一步使用。LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.56min，m+H＝396.2.
1-氮杂环庚-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-氮杂环庚烷-1-甲醛(0.913mmol)的甲醇(8mL)溶液中，加入10.0M氢氧化钠水溶液(1.0mL，10mmol)。将反应混合物在50℃搅拌20小时。将甲醇真空蒸发，并将粗的残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，并将水层用二氯甲烷萃取4次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥、过滤，并真空蒸发。经制备型HPLC，随后经手性SFC纯化，得到1-氮杂环庚-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的分开的对映异构体(13.5mg和15.7mg)。
第一个流出的对映异构体：LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.13min，m+H＝256.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.79(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(s，1H)，7.44(t，J＝3.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝3.3，1.9Hz，1H)，4.80(dq，J＝10.1，5.2Hz，1H)，3.26-3.22(m，1H)，3.22-3.11(m，2H)，2.98(dt，J＝8.9，4.7Hz，1H)，2.85-2.71(m，1H)，2.21(dd，J＝13.6，6.6Hz，1H)，2.12(t，J＝10.4Hz，1H)，1.86-1.73(m，2H)，1.73-1.60(m，2H).
第二个流出的对映异构体：LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.17min，m+H＝256.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.79(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(s，1H)，7.44(t，J＝3.0Hz，1H)，6.79(dd，J＝3.3，1.9Hz，1H)，4.79(dq，J＝10.1，5.2Hz，1H)，3.24(d，J＝4.9Hz，1H)，3.22-3.12(m，2H)，2.98(dt，J＝12.2，4.6Hz，1H)，2.87-2.73(m，1H)，2.29-2.16(m，1H)，2.10(dd，J＝21.5，11.0Hz，1H)，1.79(d，J＝6.8Hz，2H)，1.72-1.60(m，2H).
实施例111
Figure BDA00001880540102001
外消旋的，顺式
6-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-八氢-吲哚-2-酮
N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-氯-乙酰胺
在0℃，向2，4-二甲氧基苄基胺(1.50mL，10.0mmol)和三乙胺(2.00mL，14.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入氯乙酰氯(0.80mL，10mmol)。然后，将反应物在0℃搅拌3小时。将粗反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，并将有机层用盐水和硫酸镁干燥、过滤，并真空蒸发，得到2.2074g(91％)的N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-氯-乙酰胺，其不需要纯化即可进一步使用。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.43min，m+H＝244.2
N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-碘-乙酰胺
向N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-氯-乙酰胺(2.2074g，9.0584mmol)的丙酮(20mL)溶液中，加入碘化钠(4.121g，27.49mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时，然后过滤，以除去无机盐。将滤液真空蒸发，再悬浮于乙酸乙酯中，并再过滤。将滤液真空蒸发，得到4.01g N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-碘-乙酰胺，其不需要纯化即可进一步使用。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.46min，m+H＝336.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17(d，J＝8.2，1H)，6.55(s，1H)，6.47(d，J＝2.2，1H)，6.44(dd，J＝8.2，2.3，1H)，4.36(d，J＝5.8，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，3.68(s，2H).
N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-乙氧基-2-氧代-环己-3-烯基)-乙酰胺
向-78℃的1.0M六甲基二硅基氨基锂的THF溶液(0.90mL)的4.0mLTHF溶液中加入3-乙氧基-2-环己烯-1-酮(0.100mL，0.687mmol)。在-78℃搅拌40分钟后，加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.0mL，8.3mmol)。5分钟后，加入N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-碘-乙酰胺(0.342g，1.02mmol)的2.0mL THF溶液。将反应物在-78℃保持1小时，然后用水淬灭，并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥、过滤，并真空蒸发。经硅胶柱色谱纯化(梯度：0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)得到133.5mg(56％)的N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-乙氧基-2-氧代-环己-3-烯基)-乙酰胺。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.57min，m+H＝336.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47-6.39(m，2H)，6.35(s，1H)，5.32(s，1H)，4.38-4.30(m，2H)，3.90(dd，J＝13.5，6.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，2.77(dd，J＝14.3，5.6Hz，1H)，2.68(dt，J＝10.6，5.5Hz，1H)，2.59-2.48(m，1H)，2.37(ddd，J＝12.0，6.3，2.9Hz，1H)，2.17(ddd，J＝13.1，11.2，4.6Hz，2H)，1.72(ddd，J＝25.0，12.6，4.9Hz，1H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H).
N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-氧代-环己-2-烯基)-乙酰胺
在-78℃，向N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-乙氧基-2-氧代-环己-3-烯基)-乙酰胺(549mg，1.58mmol)的THF(10mL)溶液中，加入1.0M二异丁基氢化铝的庚烷溶液(2.0mL)。然后，将反应混合物在0℃搅拌1小时。加入5M氯化氢的水溶液(2.0mL)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配，并将有机层用盐水和硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发，得到471.8mg(98％)的N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-氧代-环己-2-烯基)-乙酰胺，其不需要纯化即可进一步使用。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.23min，m+H＝304.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(ddd，J＝10.2，2.6，1.3Hz，1H)，6.45(dt，J＝8.2，2.2Hz，2H)，5.97(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，5.88(s，1H)，4.38(d，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.02(s，1H)，2.51-2.36(m，2H)，2.36-2.27(m，1H)，2.23(dd，J＝14.5，7.6Hz，1H)，2.19-2.08(m，1H)，1.76-1.62(m，1H).
1-(2，4-二甲氧基-苄基)-六氢-吲哚-2，6-二酮
向N-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-氧代-环己-2-烯基)-乙酰胺(469.8mg，1.549mmol)的THF(15ml)溶液中，加入氢化钠(60重量％在矿物油中，245mg，6.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。然后，将混合物用二氯甲烷萃取两次，并将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到365.0mg(78％)的1-(2，4-二甲氧基-苄基)-六氢-吲哚-2，6-二酮。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.22min，m+H＝304.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝1.8Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.72(d，J＝14.8Hz，1H)，4.04(d，J＝14.8Hz，1H)，3.88(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，2.77-2.59(m，4H)，2.38-2.21(m，3H)，2.10(dd，J＝13.8，7.8Hz，1H)，1.82(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H).
6-氨基-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮
向1-(2，4-二甲氧基-苄基)-六氢-吲哚-2，6-二酮(47mg，0.15mmol)在7.0M氨的甲醇溶液(10mL)中的溶液，加入钯(10重量％在活性炭上，26mg)。在1atm氢气条件下，将反应混合物在室温搅拌20小时。然后，将反应混合物经硅藻土过滤，并真空蒸发。经硅胶柱色谱(梯度：0-5％甲醇的二氯甲烷溶液(含有2％三乙胺))纯化，得到28.7mg(61％)的6-氨基-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮。LCMS(方法E，ESI)：RT＝0.94min，m+H＝305.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.11(d，J＝8.3，1H)，6.52(d，J＝1.7，1H)，6.50-6.44(m，1H)，4.73(d，J＝15.1，1H)，4.13(d，J＝15.1，1H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)，3.64(d，J＝3.2，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.49(dd，J＝16.5，6.9，1H)，2.25(d，J＝14.5，1H)，2.19(td，J＝11.4，5.7，1H)，2.01(d，J＝16.2，1H)，1.83-1.69(m，2H)，1.25(s，2H)，1.14(s，1H).
6-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(137.2mg，0.4062mmol)、6-氨基-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮(107.8mg，0.3542mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)在丙-2-醇(1.5ml)中的混合物在微波反应器中于120℃加热20分钟。真空蒸发溶剂，然后经硅胶柱色谱(梯度：0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化，得到152.3mg(71％)的6-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.81min，m+H＝606.0.
6-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮
将6-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮(122mg，0.201mmol)、铁粉(67.2mg，1.20mmol)、氯化铵(92.2mg，1.72mmol)、1-丁醇(4.0mL)和甲酸(1.0mL)的混合物在100℃加热6小时。加入甲酸(2mL)、铁粉(131mg)和氯化铵(144mg)，将反应混合物在100℃再加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土过滤，以除去铁和无机固体，用乙醇洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥、过滤，并真空蒸发。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到81.0mg(69％)的6-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.58min，m+H＝586.2.
6-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-八氢-吲哚-2-酮
向6-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮(81.0mg，0.138mmol)的茴香醚(2mL，20mmol)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL，6mmol)。将反应混合物密封于厚壁反应容器中，并在110℃加热20小时。将粗反应混合物真空蒸发，然后再溶解于含有0.4mL 1M氢氧化钠水溶液的甲醇(3mL)中。将反应混合物在50℃搅拌2.5小时，然后真空蒸发。经制备型HPLC纯化得到11.5mg(28％)的6-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-八氢-吲哚-2-酮，为外消旋混合物(顺式)。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.53min，m+H＝296.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.82(s，1H)，8.57(s，1H)，8.30(s，1H)，7.79(s，1H)，7.46(d，J＝3.4Hz，1H)，6.78(d，J＝3.4Hz，1H)，4.57(t，J＝11.8Hz，1H)，3.90-3.74(m，1H)，2.58(m，1H)，2.31(d，J＝15.2Hz，1H)，2.12-1.81(m，7H).
实施例112和112a
Figure BDA00001880540102041
顺式，单一对映异构体
6-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-八氢-吲哚-2-酮
6-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮
向6-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮(实施例111中制备的)(152.3mg，0.2515mmol)的乙醇(3mL)溶液中，加入氯化铵(59.0mg，1.10mmol)、铁粉(70.4mg，1.26mmol)和水(5mL)。将反应混合物在70℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土过滤，以除去铁和无机固体，用乙醇洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥、过滤，并真空蒸发，得到134.5mg(93％)的6-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮，其不需要纯化即可进一步使用。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.43min，m+H＝576.2.
6-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮
向6-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮(134.5mg，0.2336mmol)的乙酸(1.5mL)溶液中，加入铁粉(98.6mg，1.76mmol)。将反应混合物在100℃加热22小时。将反应混合物用甲醇稀释，并经硅藻土过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥、过滤，并真空蒸发。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化得到55.9mg(40％)的6-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.53min，m+H＝600.2.
6-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-八氢-吲哚-2-酮
利用6-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-八氢-吲哚-2-酮并按照实施例111描述的方法，以56.5％产率得到标题化合物，为立体异构体混合物。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.55min，m+H＝310.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.78(s，1H)，8.45(s，1H)，7.84(s，1H)，7.47(s，1H)，6.60(s，1H)，4.50(s，1H)，3.83(dd，J＝16.1，7.5Hz，1H)，2.62(m，4H)，2.33(m，2H)，2.07(m，3H)，1.95(m，2H)，1.85(m，1H).
经手性SFC纯化得到6-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-八氢-吲哚-2-酮的分开的对映异构体。
实施例113
Figure BDA00001880540102051
1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-环己基-胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g，29.6mmol)、环己基胺(3.4mL，30.0mmol)、二异丙基乙胺(11mL，65.0mmol)在丙-2-醇(150ml)中的混合物在80℃加热14h。然后，将混合物冷却至25℃，并搅拌6h。经真空过滤收集产生的黄色固体，用丙-2-醇(1x30ml)洗涤，并风干，得到(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-环己基-胺(10.45g，90％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.33min，m+H＝401.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(s，1H)，8.91(s，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，2H)，7.82(d，J＝4.1Hz，1H)，7.77(t，J＝7.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，2H)，6.99(d，J＝4.2Hz，1H)，4.12-4.01(m，1H)，2.02-1.93(m，2H)，1.76-1.54(m，3H)，1.55-1.38(m，4H)，1.33-1.20(m，1H).
1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
在氢气气氛(2-3气球)下，将(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-环己基-胺(10g，25.0mmol)和钯碳(2.7g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在THF和乙醇的3∶1混合物(200ml)中的混悬液于50℃搅拌13h。将反应混合物冷却至25℃，然后经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到粗1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(9.61g，100％)，为玫瑰红泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.83min，m+H＝371.2.未进行另外的纯化或者鉴定，将所述物质用于随后的反应中。
6-苯磺酰基-1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(0.429g，2.26mmol)加入到1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(1.04g，2.82mmol)和原乙酸三乙酯(1.29mL，7.05mmol)的甲苯(10ml)溶液中。将反应混合物在105℃加热13h，然后冷却至25℃，并在半饱和的NaHCO3(100ml)和1∶1的EtOAc和庚烷的混合物(2x125ml)间进行分配。将有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-8％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化产生的固体，得到6-苯磺酰基-1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.57g，52％)，为米色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.99min，m+H＝395.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，2H)，7.26(s，1H)，6.90(br s，1H)，4.43-4.25(m，1H)，2.67(s，3H)，2.30-2.11(m，2H)，2.11-1.99(m，3H)，1.99-1.81(m，2H)，1.57-1.41(m，2H).
1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃，将氢氧化钠(10ml的1.0M水溶液，10mmol)加入到6-苯磺酰基-1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.574g，1.46mmol)的CH3OH(20ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌14h，然后冷却至25℃，并减压浓缩至大约15ml体积。然后，将所述物质在水(100ml)和EtOAc(2x200ml)之间进行分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经制备型HPLC(柱子：Gemini-NX，5x 10cm，10um；检测：UV 254nm，流动相A：含有0.1％NH4OH的水；流动相B：CH3CN；流速：120mL/min；梯度历经15min，5-95％B)纯化残留物，得到1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.181g，49％)，为灰白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝3.26min，m+H＝255.1；1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.77(s，1H)，8.45(s，1H)，7.45(t，J＝2.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.53-4.35(m，1H)，2.62(s，3H)，2.34-2.18(m，2H)，1.92(t，J＝13.8Hz，4H)，1.78(d，J＝11.3Hz，1H)，1.64-1.36(m，3H).
实施例114
Figure BDA00001880540102071
1-(4，4-二氟-环己基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4，4-二氟-环己基)-胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.433g、1.28mmol)、4，4-二氟环己胺盐酸盐(0.242g，1.41mmol)、二异丙基乙胺(0.491mL，2.82mmol)在丙-2-醇(10ml)中的混合物在微波反应器中于110℃加热20min。然后，将混合物冷却至25℃，并在水(50ml)和CH2Cl2(2x100ml)之间进行分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-60％EtOAc的庚烷溶液)纯化产生的黄色固体，得到为黄色固体的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4，4-二氟-环己基)-胺(0.46g，82％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.21min，m+H＝437；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.91(s，1H)，8.83(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(d，J＝7.5Hz，2H)，7.84(d，J＝4.2Hz，1H)，7.77(t，J＝7.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，2H)，7.17(d，J＝4.3Hz，1H)，4.39-4.26(m，1H)，2.29-1.98(m，6H)，1.83-1.68(m，2H).
1-苯磺酰基-N-4-(4，4-二氟-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
在氢气气氛(2气球)下，将(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4，4-二氟-环己基)-胺(0.46g，1.46mmol)和钯碳(0.300g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在THF和乙醇的2∶1混合物(60ml)中的混悬液于50℃搅拌13h。将反应混合物冷却至25℃，然后经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到为浅粉色油状物的粗1-苯磺酰基-N-4-(4，4-二氟-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺。TLC：40％EtOAc的庚烷溶液，Rf＝0.10。没有另外纯化或者鉴定，将该物质用于下面的下一步骤中。
6-苯磺酰基-1-(4，4-二氟-环己基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(0.240g，1.30mmol)加入到先前步骤得到的粗物质和原乙酸三乙酯(0.73mL，4.00mmol)的甲苯(70ml)溶液中。将反应混合物在100℃加热4.5h，然后冷却至25℃，并在半饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x 100ml)之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-10％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化产生的固体，得到为灰白色固体的6-苯磺酰基-1-(4，4-二氟-环己基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.29g，两步骤42％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.92min，m+H＝431.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.23(d，J＝7.6Hz，2H)，7.83(d，J＝4.1Hz，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26(s，1H)，6.93(s，1H)，4.52-4.37(m，1H)，2.68(s，3H)，2.66-2.56(m，1H)，2.46-2.33(m，2H)，2.13-1.90(m，4H).
1-(4，4-二氟-环己基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃，将氢氧化钠(10ml的1.0M水溶液，10mmol)加入到6-苯磺酰基-1-(4，4-二氟-环己基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.286g，0.664mmol)的CH3OH(20ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌3h，然后冷却至25℃，并减压浓缩至大约15ml体积。然后，将所述物质在水(100ml)和EtOAc(2x200ml)之间进行分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经制备型HPLC纯化残留物，得到为灰白色固体的1-(4，4-二氟-环己基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.125g，65％)。LCMS(方法C，ESI)：RT＝3.23min，m+H＝291.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.81(s，1H)，8.47(s，1H)，7.48(t，J＝3.0Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.78-4.66(m，1H)，2.64(s，3H)，2.59-2.52(m，1H)，2.35-2.13(m，5H)，2.06-1.94(m，2H).
实施例115
2-环戊基甲基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15.6g，46.2mmol)、4-氨基-1-Boc-哌啶(10.18g，50.8mmol)、二异丙基乙胺(20.9mL，120mmol)在丙-2-醇(200ml)中的混合物在80℃加热11h。然后，将混合物冷却至25℃，并减压浓缩。将黄-橙色残留物在水(150ml)和CH2Cl2(2x 200ml)之间进行分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩，得到黄-橙色泡沫状的粗4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(26.4g，114％)。将部分所述物质(11.2g)用于下文的下一步骤。将剩余的物质经硅胶柱色谱(梯度：0-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(13.49g)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.24min，m+H＝502.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，9.08(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.1，5.9Hz，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，2H)，6.70(d，J＝4.2Hz，1H)，4.22-4.07(m，1H)，4.01(d，J＝13.3Hz，2H)，3.12(t，J＝11.3Hz，2H)，2.17-2.04(m，2H)，1.69-1.58(m，2H)，1.47(s，9H).
4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氢气气氛(2-3个气球)下，将4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.2g，22.4mmol)和钯碳(1.45g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在THF和乙醇的2∶1混合物(150ml)中的混悬液于50℃搅拌18h。将反应混合物冷却至25℃，然后经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，并将红-橙色残留物经硅胶柱色谱(梯度：0-7％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化，得到暗红色油状物。将所述物质溶解于CH2Cl2(40ml)中，并加入Et2O(200ml)。将所述混合物减压浓缩至大约60mL体积，得到粉色固体。将所述物质经真空过滤收集，用Et2O(2x 30ml)洗涤，并风干，得到4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.23g，69％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.87min，m+H＝472.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.04-7.99(m，2H)，7.70-7.65(m，1H)，7.61-7.55(m，3H)，7.49(d，J＝4.2Hz，1H)，6.78(d，J＝4.3Hz，1H)，5.11(d，J＝8.7Hz，1H)，4.37(s，1H)，3.94-3.86(m，2H)，2.95(s，1H)，2.54-2.48(m，2H)，1.92-1.79(m，3H)，1.40(s，9H)，1.38-1.27(m，2H).
4-[1-苯磺酰基-5-(2-环戊基-乙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃，将环戊基乙酸(0.532mL，4.24mmol)、二异丙基乙胺(1.5mL，8.50mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.89g，4.70mmol)依次加入到4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，4.00mmol)的CH2Cl2(60ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌9h，然后在1.0M HCl(125ml)和CH2Cl2(125ml)之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱(梯度：0-8％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化，得到为灰白色固体的4-[1-苯磺酰基-5-(2-环戊基-乙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，40％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.15min，m+H＝582.5.没有另外鉴定，将所述物质用于下文的下一步骤中。
N-[1-苯磺酰基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-环戊基-乙酰胺(盐酸盐)
在25℃，将4.0M HCl的1，4-二氧六环(10ml)溶液加入到4-[1-苯磺酰基-5-(2-环戊基-乙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.222g，0.382mmol)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌1h，然后减压浓缩，得到为白色固体的粗N-[1-苯磺酰基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-环戊基-乙酰胺(盐酸盐)。没有另外的纯化或鉴定，将所述物质用于下文的下一步骤中。
N-[1-苯磺酰基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-环戊基-乙酰胺
在25℃，将二异丙基乙胺(0.166mL，0.954mmol)和甲磺酰氯(0.027mL，0.350mmol)依次加入到粗N-[1-苯磺酰基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-环戊基-乙酰胺(盐酸盐)(0.382mmol，在前面步骤得到的)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌30min，然后在半饱和的NaHCO3(75ml)和CH2Cl2(100ml)之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到白色泡末状的N-[1-苯磺酰基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-环戊基-乙酰胺。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.93min，m+H＝560.3。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下文的下一步骤中。
6-苯磺酰基-2-环戊基甲基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将粗N-[1-苯磺酰基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-环戊基-乙酰胺(0.382mmol，在前面步骤得到的)的冰HOAc(6ml)溶液在105℃加热8h。然后，将反应混合物冷却至25℃，在25℃搅拌过夜，并减压浓缩，得到为棕色油状物的6-苯磺酰基-2-环戊基甲基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.98min，m+H＝542.3。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下文的下一步骤中。
2-环戊基甲基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃，将氢氧化钠(5ml的1.0M水溶液，10mmol)加入到粗6-苯磺酰基-2-环戊基甲基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.382mmol，前面步骤得到的)的EtOH(20ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌4h，然后冷却至25℃，并减压浓缩至大约7ml体积。然后，将所述物质在水(100ml)和EtOAc(2x200ml)之间进行分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：7-15％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化残留物得，到灰白色固体。将所述物质经制备型HPLC(柱子：Gemini-NX，3x10cm，10um；检测：UV254nm，流动相A：含有0.1％NH4OH的水；流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度历经15min，5-95％B)再纯化，得到为灰白色固体的2-环戊基甲基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.023g，4个步骤15％)。LCMS(方法C，ESI)：RT＝3.54min，m+H＝402.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.51(s，1H)，7.50(t，J＝2.9Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.79-4.63(m，1H)，3.81(d，J＝11.7Hz，2H)，3.06(t，J＝11.4Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.66-2.53(m，2H)，2.46-2.31(m，1H)，1.98(d，J＝10.2Hz，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.72-1.60(m，3H)，1.60-1.48(m，3H)，1.36-1.23(m，2H).
实施例116
Figure BDA00001880540102131
3-[4-(2-环戊基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-环戊基-乙酰胺
在25℃，将三氟乙酸(2ml)加入到4-[1-苯磺酰基-5-(2-环戊基-乙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.421g，0.724mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌30min，然后减压浓缩。将残留物在半饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x100ml)之间进行分配，并将合并的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并在25℃，将残留物溶解于DMF(8ml)中。加入丙烯腈(1.0mL，0.200mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌18h，然后减压浓缩。将残留物在水(100ml)和EtOAc(2x200ml)之间进行分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：7-15％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化残留物，得到白色泡沫状的N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-环戊基-乙酰胺(0.169g，63％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.70min，m+H＝535.4。没有另外鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-[4-(6-苯磺酰基-2-环戊基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-环戊基-乙酰胺(0.316mmol，前面步骤得到的)的冰HOAc(6ml)溶液在100℃加热13h。然后，将反应混合物冷却至25℃，并减压浓缩，得到为棕色油状物的粗3-[4-(6-苯磺酰基-2-环戊基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.82min，m+H＝517.4.没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-[4-(2-环戊基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
在25℃，将氢氧化钠(5ml的1.0M水溶液，10mmol)加入到粗3-[4-(6-苯磺酰基-2-环戊基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(0.316mmol，前面步骤得到的)的EtOH(10ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌3h，然后冷却至25℃，并搅拌过夜。然后，将反应混合物在水(100ml)和EtOAc(2x200ml)之间进行分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经制备型HPLC(柱子：Gemini-NX，3x10cm，10um；检测：UV 230nm，流动相A：含有0.1％NH4OH的水；流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度历经15min，5-95％B)纯化残留物，得到为灰白色固体的3-[4-(2-环戊基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(0.023g，4个步骤19％)。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.95min，m+H＝377.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，8.49(s，1H)，7.39(t，J＝3.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.57-4.45(m，1H)，3.12(d，J＝11.3Hz，2H)，2.96(d，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝6.2Hz，2H)，2.75-2.55(m，4H)，2.43-2.24(m，3H)，1.92-1.71(m，4H)，1.72-1.59(m，2H)，1.60-1.45(m，2H)，1.38-1.20(m，2H).
实施例117
Figure BDA00001880540102141
2-{1-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙酰胺
4-[1-苯磺酰基-5-(2-氰基-乙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃，将氰基乙酸(0.134g，1.58mmol)、HATU(0.600g，1.58mmol)和二异丙基乙胺(0.300mL，1.72mmol)依次加入到4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.677g，1.44mmol，按照实施例115中所述制备的)在CH2Cl2和DMF的6∶1混合物(7ml)中的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌14h，然后加入饱和的NaHCO3(7ml)，并将混合物用手剧烈振摇1min。利用相分离柱(Biotage)分离各相，并将有机层减压浓缩，得到为棕色油状物的粗4-[1-苯磺酰基-5-(2-氰基-乙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.99min，m+H＝539.3。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
N-[1-苯磺酰基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氰基-乙酰胺(盐酸盐)
在25℃，将4.0M HCl的1，4-二氧六环溶液(4ml)加入到4-[1-苯磺酰基-5-(2-氰基-乙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.44mmol)的1，4-二氧六环(2ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌1h，然后减压浓缩，得到为棕色固体的粗N-[1-苯磺酰基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氰基-乙酰胺(盐酸盐)。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
N-{1-苯磺酰基-4-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-氰基-乙酰胺
在25℃，将二异丙基乙胺(0.107mL，0.615mmol)和1-丙磺酰氯(0.035mL，0.308mmol)依次加入到N-[1-苯磺酰基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氰基-乙酰胺(盐酸盐)(0.205mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后在饱和的NaHCO3(6ml)和CH2Cl2(2ml)之间进行分配。利用相分离柱(Biotage)分离各相，并将有机层减压浓缩，得到为棕色油状物/固体的粗N-{1-苯磺酰基-4-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-氰基-乙酰胺。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.88min，m+H＝545.3。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
{6-苯磺酰基-1-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙腈
将N-{1-苯磺酰基-4-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-氰基-乙酰胺(0.205mmol)的冰HOAc(3ml)溶液在100℃加热6h。将反应混合物冷却至25℃，并减压浓缩，得到为棕色油状物的粗{6-苯磺酰基-1-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙腈。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.93min，m+H＝527.3。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
2-{1-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙酰胺
在25℃，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到{6-苯磺酰基-1-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙腈(0.205mmol)的EtOH(2ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌5h，然后减压浓缩。经制备型HPLC(柱子：Gemini-NX，3x10cm，10um；检测：UV 230nm，流动相A：含有0.1％NH4OH的水；流动相B：CH3CN；流速：60mL/min；梯度历经15min，5-95％B)纯化残留物，得到为灰白色固体的2-{1-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙酰胺(0.011g，4个步骤13％)。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.92min，m+H＝405.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，8.51(s，1H)，7.71(s，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.73(d，J＝2.8Hz，1H)，4.70(s，1H)，3.99(s，2H)，3.86(d，J＝11.5Hz，2H)，3.18-3.10(m，2H)，3.04(t，J＝11.8Hz，2H)，2.06(d，J＝8.9Hz，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例118
Figure BDA00001880540102171
N-(2-{1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙基)-甲磺酰胺
[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，将丙烯腈(3.6mL，55.0mmol)和三乙胺(2滴)依次加入到哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(10g，50.0mmol)的乙醇(100ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌3.5h，然后减压浓缩，得到为白色固体的粗[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯。TLC：5％CH3OH的CH2Cl2溶液，Rf＝0.56；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(s，1H)，3.45(s，1H)，2.82(d，J＝11.8Hz，2H)，2.67(t，J＝7.0Hz，2H)，2.49(t，J＝7.0Hz，2H)，2.18(td，J＝11.5，2.3Hz，2H)，1.94(d，J＝12.1Hz，3H)，1.51-1.36(m，1H)，1.44(s，9H)。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-(4-氨基-哌啶-1-基)-丙腈(盐酸盐)
在25℃，将4.0M HCl的1，4-二氧六环溶液(100ml)加入到[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(50.0mmol)的1，4-二氧六环(50ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌5h，然后减压浓缩，得到为白色固体的粗3-(4-氨基-哌啶-1-基)-丙腈(盐酸盐)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.43(s，1H)，8.48(s，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.46-3.32(m，2H)，3.31-3.21(m，1H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.13-2.95(m，2H)，2.15(d，J＝13.5Hz，2H)，2.04-1.86(m，2H)。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15.35g，45.5mmol)、3-(4-氨基-哌啶-1-基)-丙腈(盐酸盐)(9.48g，50.0mmol)、二异丙基乙胺(24.5mL，141mmol)的丙-2-醇(200ml)混合物在80℃加热18h。然后，将混合物冷却至25℃，并减压浓缩至大约40ml体积。将所述物质在水(2000ml)和CH2Cl2(3x2000ml)之间进行分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-6％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化残留物，得到为黄-橙色泡沫状物的3-[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈(19.3g，3个步骤93％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.69min，m+H＝455.3。没有另外鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈
在氢气气氛(2-3个气球)下，将3-[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈(19.3g，4.25mmol)和钯碳(3.7g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在EtOAc(150ml)中的混悬液于50℃搅拌24h。将反应混合物冷却至25℃，然后经硅藻土过滤，并用EtOAc(2x 20ml)洗涤硅藻土。将滤液和洗涤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-6％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化残留物，得到为灰色泡沫状物的3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈(13.6g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17-8.09(m，2H)，7.83(s，1H)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49-7.41(m，3H)，6.52(d，J＝4.2Hz，1H)，4.76(d，J＝8.4Hz，1H)，3.79-3.66(m，1H)，2.94-2.82(m，3H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.51(t，J＝6.9Hz，2H)，2.29(td，J＝11.5，2.1Hz，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.58(qd，J＝10.9，3.6Hz，2H)。没有另外鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
(2-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
在25℃，将Fmoc-β-丙氨酸(3.1g，9.90mmol)、HATU(3.8g，9.90mmol)和二异丙基乙胺(2.1mL，12.0mmol)依次加入到3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈(4.2g，9.90mmol)的DMF(100ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌14h，然后减压浓缩。将残留物在半饱和的NaHCO3(200ml)和EtOAc(2x200ml)之间进行分配。将合并的有机层用Mg2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-7％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化残留物，得到为白色泡沫状物的(2-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(6.89g，97％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.85min，m+H＝718.5.1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δ8.14(t，J＝10.3Hz)，7.84(s)，7.75(dd，J＝15.2，7.5Hz)，7.60-7.54(m)，7.50(d，J＝4.1Hz)，7.44(t，J＝7.8Hz)，7.37(t，J＝7.4Hz)，7.28(t，J＝5.8Hz)，6.52(t，J＝4.7Hz)，5.50(d，J＝11.4Hz)，4.70(s)，4.40(s)，4.33(d，J＝7.1Hz)，4.19(t，J＝6.6Hz)，3.64(td，J＝13.3，6.7Hz)，3.51(d，J＝21.9Hz)，3.39(d，J＝5.4Hz)，2.80-2.47(m)，2.35(s)，2.30-2.07(m)，1.93(d，J＝12.0Hz)，1.51(dt，J＝13.5，6.8Hz).
(2-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将(2-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(6.89g，9.60mmol)在冰HOAc(90ml)中的溶液在95℃加热14h。然后，将反应混合物冷却至25℃，并减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-8％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化残留物，得到为白色泡沫状物的(2-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3.00g，45％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.94min，m+H＝700.4.没有另外鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-{4-[2-(2-氨基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
在25℃，将哌啶(2ml，20mmol)加入到(2-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3.00g，4.29mmol)的DMF(40ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌1h，然后减压浓缩。经硅胶柱色谱(5％CH3OH的CH2Cl2溶液，然后5％CH3OH的CH2Cl2+2.0M NH3)纯化残留物，得到为白色泡沫状物的3-{4-[2-(2-氨基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈(1.23g，6％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.47min，m+H＝478.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.27-8.14(m，2H)，7.83(d，J＝4.1Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33(s，1H)，4.48-4.35(m，1H)，3.27(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20-3.10(m，3H)，3.05(t，J＝6.4Hz，2H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，2.73-2.65(m，2H)，2.61(t，J＝6.6Hz，2H)，2.35(td，J＝12.0，2.2Hz，2H)，1.94-1.83(m，2H).
N-(2-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙基)-甲磺酰胺
在25℃，将二异丙基乙胺(0.084mL，0.483mmol)和甲磺酰氯(0.022mL，0.290mmol)依次加入到3-{4-[2-(2-氨基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈(0.161mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌1.5h，然后在半饱和的NaHCO3(6ml)和CH2Cl2(3ml)之间进行分配。利用相分离柱(Biotage)分离各相，并将有机层减压浓缩，得到为米色固体的粗N-(2-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙基)-甲磺酰胺。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
N-(2-{1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙基)-甲磺酰胺
在25℃，将氢氧化钠(0.5ml的1.0M水溶液，0.5mmol)加入到N-(2-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙基)-甲磺酰胺(0.161mmol)的EtOH(2ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌3.5h，然后冷却至25℃。然后，加入1.0M的盐酸水溶液(0.5ml)，并将混合物减压浓缩。将残留物悬浮于DMF(2ml)中，并使其通过0.45μM注射器型滤器。将得到的溶液经制备型HPLC(柱子：Gemini-NX，21.2x100mm，10um；检测：UV 220nm和质量，流动相A：含有0.1％NH4OH的水；流动相B：CH3CN；流速：35mL/min；梯度：历经10min，5-85％B)纯化，得到为灰白色固体的N-(2-{1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙基)-甲磺酰胺(0.031g，2个步骤46％)。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.18min，m+H＝416.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.77(s，1H)，8.51(s，1H)，7.40(s，1H)，7.18(t，J＝5.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.58-4.45(m，1H)，3.47(dd，J＝12.9，6.4Hz，2H)，3.19(t，J＝7.0Hz，2H)，3.13(d，J＝10.5Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.78(t，J＝6.5Hz，2H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，2.60(d，J＝10.2Hz，2H)，2.29(t，J＝11.5Hz，2H)，1.91(d，J＝9.8Hz，2H).
实施例119
Figure BDA00001880540102211
2-甲氧基-1-{4-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102212
唑-4-基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-乙酮
4-{1-苯磺酰基-5-[2-(3-甲基-异唑-4-基)-乙酰基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25℃，将2-(3-甲基异唑-4-基)乙酸(0.223g，1.58mmol)、HATU(0.600g，1.58mmol)和二异丙基乙胺(0.300mL，1.72mmol)依次加入到4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.677g，1.44mmol，按照实施例115中所述制备的)在CH2Cl2和DMF的6∶1混合物(7ml)中的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌14h，然后加入饱和的NaHCO3(7ml)，并将混合物用手剧烈振摇1min。利用相分离柱(Biotage)分离各相，并将有机层减压浓缩，得到为棕色油状物的粗4-{1-苯磺酰基-5-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102215
唑-4-基)-乙酰基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.99min，m+H＝595.4。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
N-[1-苯磺酰基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102221
唑-4-基)-乙酰胺(盐酸盐)
在25℃，将4.0M HCl的1，4-二氧六环溶液(4ml)加入到4-{1-苯磺酰基-5-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102222
唑-4-基)-乙酰基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.44mmol)的1，4-二氧六环(2ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌1h，然后减压浓缩，得到棕色固体状的粗N-[1-苯磺酰基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-(3-甲基-异唑-4-基)-乙酰胺(盐酸盐)。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102224
唑-4-基)-乙酰胺
将二异丙基乙胺(0.107mL，0.615mmol)和甲氧基乙酰氯(0.028mL，0.308mmol)依次加入到N-[1-苯磺酰基-4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102225
唑-4-基)-乙酰胺(盐酸盐)(0.205mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后在饱和的NaHCO3(6ml)和CH2Cl2(2ml)之间进行分配。利用相分离柱(Biotage)分离各相，并将有机层减压浓缩，得到为棕色油状物/固体的粗N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102226
唑-4-基)-乙酰胺。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.73min，m+H＝567.3。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
1-{4-[6-苯磺酰基-2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102227
唑-4-基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-2-甲氧基-乙酮
将N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102228
唑-4-基)-乙酰胺(0.205mmol)的冰HOAc(3ml)溶液在100℃加热6h。将反应混合物冷却至25℃，并减压浓缩，得到为棕色油状物的粗1-{4-[6-苯磺酰基-2-(3-甲基-异唑-4-基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-2-甲氧基-乙酮。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.77min，m+H＝549.3。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
2-甲氧基-1-{4-[2-(3-甲基-异唑-4-基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-乙酮
在25℃，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到1-{4-[6-苯磺酰基-2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102232
唑-4-基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-2-甲氧基-乙酮(0.205mmol)的EtOH(2ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌5h，然后减压浓缩。经制备型HPLC(柱子：Gemini-NX，21.2x100mm，10um；检测：UV 254nm和质量，流动相A：含有0.1％NH4OH的水；流动相B：CH3CN；流速：35mL/min；梯度：历经23min，10-90％B)纯化残留物，得到为灰白色固体的2-甲氧基-1-{4-[2-(3-甲基-异
Figure BDA00001880540102233
唑-4-基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-乙酮(0.0079g，4个步骤9.4％)。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.87min，m+H＝409.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.88(s，1H)，8.53(s，1H)，7.46(s，J＝11.1Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.31(s，1H)，4.95-4.79(m，1H)，4.68(s，2H)，4.60(t，J＝14.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝46.2，14.1Hz，2H)，4.02(d，J＝16.0Hz，1H)，3.39(s，3H)，2.85-2.73(m，1H)，2.44-2.33(m，3H)，2.21(s，3H)，1.84(d，J＝10.4Hz，2H).
实施例120
Figure BDA00001880540102234
3-[4-(2-丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丁酰胺
在25℃，将丁酸(0.029mL，0.321mmol)、二异丙基乙胺(0.065mL，0.375mmol)和HATU(0.122g，0.321mmol)依次加入到3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈(0.130g，0.306mmol，按照实施例118中所述制备的)在CH2Cl2和DMF的4∶1混合物(7ml)中的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌15h，然后在饱和的NaHCO3(6ml)和CH2Cl2(2ml)之间进行分配。利用相分离柱(Biotage)分离各相，并将有机层减压浓缩，得到为棕色油状物的粗N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丁酰胺。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.59min，m+H＝495.3。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-[4-(6-苯磺酰基-2-丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丁酰胺(0.306mmol)的冰HOAc(3ml)溶液在95℃加热13h。将反应混合物冷却至25℃，并减压浓缩，得到为棕色油状物的粗3-[4-(6-苯磺酰基-2-丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.66min，m+H＝477.3。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-[4-(2-丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
在25℃，将氢氧化钠(3ml的1.0M水溶液，3mmol)加入到粗3-[4-(6-苯磺酰基-2-丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(0.306mmol)的EtOH(2ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌5h，然后冷却至25℃，并搅拌过夜。将混合物减压浓缩，并将残留物经制备型HPLC(柱子：Gemini-NX，21.2x100mm，10um；检测：UV 254nm和质量，流动相A：含有0.1％NH4OH的水；流动相B：CH3CN；流速：35mL/min；梯度：历经10min，5-85％B)纯化，得到为灰白色固体的3-[4-(2-丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(0.015g，3个步骤14.5％)。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.45min，m+H＝337.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.49(s，J＝13.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.97(s，1H)，4.55-4.44(m，1H)，3.12(d，J＝11.0Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，2.71(t，J＝6.2Hz，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.31(t，J＝11.2Hz，2H)，1.90-1.76(m，4H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例121和121a
1-二环[2.2.1]庚-2-基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-二环[2.2.1]庚-2-基-胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.92g，2.7mmol)、二环[2.2.1]庚-2-基胺(0.36mL，3.0mmol)、二异丙基乙胺(0.62mL，3.5mmol)在丙-2-醇(12ml)中的混合物在微波反应器中于110℃加热20min。然后，将混合物冷却至25℃，并在水(200ml)和EtOAc(2x200ml)之间进行分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-60％EtOAc的庚烷溶液)纯化得到的黄色油状物，得到为黄色固体的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-二环[2.2.1]庚-2-基-胺(1.1g，98％)。TLC：50％EtOAc的庚烷溶液；Rf＝0.66)。没有另外鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
1-苯磺酰基-N-4-二环[2.2.1]庚-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
在氢气气氛(2个气球)下，将(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-二环[2.2.1]庚-2-基-胺(1.1g，2.7mmol)和钯碳(0.30g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在THF和乙醇的2∶1混合物(60ml)中的混悬液于50℃搅拌24h。将反应混合物冷却至25℃，经硅藻土过滤，并用THF(2x20ml)洗涤硅藻土。将滤液和洗涤液减压浓缩，得到为橙-棕色油状物的1-苯磺酰基-N-4-二环[2.2.1]庚-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺。没有进一步纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
6-苯磺酰基-1-二环[2.2.1]庚-2-基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃，将对甲苯磺酸一水合物(0.56g，3.0mmol)加到上述步骤得到的粗物质和原甲酸三乙酯(1.2mL，6.7mmol)的甲苯(100ml)溶液中。将反应混合物在100℃加热7小时，然后冷却至25℃，并在半饱和NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x100ml)之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥、过滤并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-6％的CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化得到的固体，得到为灰白色固体的6-苯磺酰基-1-二环[2.2.1]庚-2-基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.71g，2个步骤65％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.02min，m+H＝407.3.没有进一步鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
1-二环[2.2.1]庚-2-基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃，将氢氧化钠(10ml的1.0M水溶液，10mmol)加入到6-苯磺酰基-1-二环[2.2.1]庚-2-基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.71g，1.75mmol)在THF和EtOH的1∶1混合物(30ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃搅拌2h，并在0.5M HCl水溶液(100ml)和EtOAc(2x200ml)之间进行分配。随后，将水相在饱和的NaHCO3(120ml)和EtOAc(2x200ml)之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩，得到白色固体(0.470g)。将所述物质的一半用DMF(2ml)研磨、过滤，并将收集的固体用Et2O洗涤(2x 4ml)，并风干，得到外消旋的1-二环[2.2.1]庚-2-基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.053g，23％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.62min，m+H＝267.1(68275-121)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，8.45(s，1H)，7.42(t，J＝2.9Hz，1H)，6.60-6.56(m，1H)，4.66(dd，J＝8.7，3.9Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.62-2.54(m，2H)，2.49-2.41(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.91(d，J＝10.2Hz，1H)，1.74-1.56(m，2H)，1.51(t，J＝10.1Hz，1H)，1.37(dd，J＝19.1，9.7Hz，2H).将另一半收集的固体用手性SFC(柱子：Phenomenex Lux Cellulose-1，21.2x 250mm，5um；检测：UV 230nm，流动相：1∶3CH3OH∶CO2；流速：60g/min；运行时间：6min)纯化，得到标题化合物的分开的纯对映异构体。
实施例122
Figure BDA00001880540102271
外消旋的
3-{4-[2-(2-甲基-丁基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
3-甲基-戊酸{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺
在25℃，将外消旋的3-甲基戊酸(0.180mL，1.4mmol)、HATU(0.53g，1.4mmol)和二异丙基乙胺(0.46mL，2.7mmol)依次加入到3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈(0.54g，1.3mmol，按照实施例118中所述制备的)的DMF(20ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌4h，然后减压浓缩。将残留物在半饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x200ml)之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-8％的CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化残留物，得到为灰白色固体的3-甲基-戊酸{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺(0.706g，110％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.73min，m+H＝523.4.没有进一步鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-{4-[6-苯磺酰基-2-(2-甲基-丁基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
将{1-苯磺酰基4-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-酰胺(0.300g，0.574mmol)的冰HOAc(8ml)溶液在95℃加热14h。将反应混合物冷却至25℃，并减压浓缩。将残留物在半饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x100ml)之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-6％的CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化残留物，得到为无色泡沫状物的3-{4-[6-苯磺酰基-2-(2-甲基-丁基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈(0.051g，18％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.83min，m+H＝505.3。没有进一步鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-{4-[2-(2-甲基-丁基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
在25℃，将氢氧化钠(1.5ml的1.0M水溶液，1.5mmol)加入到3-{4-[6-苯磺酰基-2-(2-甲基-丁基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈(0.051g，1.0mmol)在THF和EtOH的1∶1混合物(4ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃搅拌2h，随后冷却至25℃，并减压浓缩。向得到的固体中加入CH3OH(20ml)，并将混合物减压浓缩。将由此获得的固体悬浮于DMF(1.5ml)中，并将得到的混合物经0.45μM注射器型滤器过滤。将滤液经制备型HPLC(柱子：Gemini-NX，21.2x100mm，10um；检测：UV 254nm和质量，流动相A：含有0.1％甲酸的水；流动相B：CH3CN；流速：35mL/min；梯度：历经9.5min，5-85％B)纯化，得到为灰白色固体的3-{4-[2-(2-甲基-丁基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈(0.0087g，2个步骤23％)。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.85min，m+H＝365.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.49(s，1H)，8.17(s，1H)，7.39(t，J＝2.9Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.56-4.42(m，1H)，3.13(d，J＝10.6Hz，3H)，2.96(dd，J＝15.0，6.4Hz，1H)，2.78(t，J＝7.2Hz，3H)，2.74-2.57(m，4H)，2.30(t，J＝11.4Hz，2H)，1.98-1.88(m，1H)，1.83(d，J＝11.3Hz，2H)，1.52-1.41(m，1H)，1.33-1.22(m，1H)，0.92(dd，J＝14.6，7.1Hz，6H).
实施例123
Figure BDA00001880540102291
外消旋的
3-[4-(2-乙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丁腈[1-(2-氰基-1-甲基乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
在25℃，将(E)-丁-2-烯腈(4.5mL，55.0mmol)和三乙胺(2滴)依次加入到哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(10g，50.0mmol)的乙醇(120ml)溶液中。将反应混合物在60℃搅拌1周，然后冷却至25℃，并减压浓缩，得到为褐色油状物的粗[1-(2-氰基-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.48(s，1H)，3.42(s，1H)，3.09-2.95(m，1H)，2.81-2.61(m，3H)，2.49(dd，J＝16.7，6.0Hz，2H)，2.39-2.23(m，3H)，1.94(d，J＝11.6Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H).没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-(4-氨基-哌啶-1-基)-丁腈(盐酸盐)
在25℃，将4.0M HCl的1，4-二氧六环溶液(100ml)加入到[1-(2-氰基-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(50.0mmol)的1，4-二氧六环(50ml)溶液中。将反应混合物在45℃搅拌3.5h，然后冷却至25℃，并减压浓缩，得到为米色固体的粗3-(4-氨基-哌啶-1-基)-丁腈(盐酸盐)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.52(s，2H)，4.21(s，2H)，3.83-3.68(m，1H)，3.49-3.25(m，2H)，3.17(dd，J＝16.9，8.0Hz，1H)，2.23-1.99(m，2H)，1.42(d，J＝6.7Hz，1H)。没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丁腈
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15.33g，45.4mmol)、3-(4-氨基-哌啶-1-基)-丁腈(盐酸盐)(50.0mmol)、二异丙基乙胺(24.5mL，141mmol)在丙-2-醇(200ml)中的混合物在80℃加热18h。然后，将混合物冷却至25℃，并浓缩至大约25ml体积。将所述物质在水(200ml)和CH2Cl2(2x200ml)之间进行分配。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤，并将滤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-6％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化残留物，得到为黄-橙色泡沫状物的3-[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丁腈(11.3g，3个步骤53％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.70min，m+H＝469.3.没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丁腈
在氢气气氛(2-3个气球)下，将3-[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丁腈(11.3g，24.1mmol)和钯碳(3.2g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在EtOAc(150ml)中的混悬液于50℃搅拌14h。将反应混合物冷却至25℃，然后经硅藻土过滤，并用EtOAc(2x20ml)洗涤硅藻土。将滤液和洗涤液减压浓缩。经硅胶柱色谱(梯度：0-8％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化残留物，得到为灰色泡沫状物的3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丁腈(6.51g，61％)。TLC：5％CH3OH的CH2Cl2溶液，Rf＝0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝7.8Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.48-7.39(m，3H)，6.52(d，J＝4.2Hz，1H)，4.74(d，J＝8.5Hz，1H)，3.75-3.63(m，1H)，3.13-3.00(m，1H)，2.90-2.69(m，3H)，2.51(dd，J＝16.7，6.3Hz，1H)，2.45-2.32(m，3H)，2.06(d，J＝10.9Hz，2H)，1.61-1.46(m，2H)，1.19(d，J＝6.7Hz，3H).
N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酰胺
在25℃，将丙酸(0.0176mL，0.320mmol)、HATU(0.122g，0.320mmol)和二异丙基乙胺(0.062mL，0.358mmol)依次加入到3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丁腈(0.134g，0.305mmol)在CH2Cl2和DMF的4∶1混合物(5ml)中的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌14h，然后在饱和的NaHCO3(4ml)和CH2Cl2(3ml)之间进行分配。利用相分离柱(Biotage)分离各相，并将有机层减压浓缩，得到为棕色油状物的粗N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酰胺。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.60min，m+H＝495.3.没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-[4-(6-苯磺酰基-2-乙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丁腈
将N-{1-苯磺酰基-4-[1-(2-氰基-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-丙酰胺(0.305mmol)的冰HOAc(3ml)溶液在95℃加热14h。将反应混合物冷却至25℃，并减压浓缩，得到为棕色油状物的粗3-[4-(6-苯磺酰基-2-乙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丁腈。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.69min，m+H＝477.3.没有另外纯化或鉴定，将所述物质用于下面的下一步骤中。
3-[4-(2-乙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丁腈
在25℃，将氢氧化钠(3ml的1.0M水溶液，2mmol)加入到3-[4-(6-苯磺酰基-2-乙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丁腈(0.305mmol)的EtOH(2ml)溶液中。将反应混合物在50℃搅拌5h，随后冷却至25℃，并减压浓缩。依次加入1.0M的盐酸水溶液(2ml)和饱和的NaHCO3(0.5ml)，并将混合物减压浓缩。将由此得到的固体悬浮于DMF(2ml)中，并将得到的混合物经0.45μM注射器型滤器过滤。将滤液经制备型HPLC(柱子：Gemini-NX，21.2x100mm，10um；检测：UV 220nm和质量，流动相A：含有0.1％NH4OH的水；流动相B：CH3CN；流速：35mL/min；梯度：历经9.5min，5-85％B)纯化，得到为灰白色固体的3-[4-(2-乙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丁腈(0.015g，4个步骤15％)。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.39min，m+H＝337.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.49(s，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.05(s，1H)，4.53-4.39(m，1H)，3.21-3.11(m，1H)，3.07-2.93(m，3H)，2.78(dd，J＝16.9，8.1Hz，1H)，2.68(dd，J＝16.9，6.1Hz，1H)，2.63-2.55(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.34(t，J＝7.4Hz，2H)，1.10(t，J＝6.6Hz，3H).
实施例124
Figure BDA00001880540102321
4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(100mg，0.41mmol)、BOC酐(91mg，0.41mmol)和三乙胺(42μL，0.41mmol)在DCE(5mL)和DMF(5滴)中的混合物于环境温度搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，并经硅胶柱色谱(梯度：0-10％在DCM中的2M NH3甲醇溶液)纯化，得到106mg(75％)的4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.12min，m+H＝342.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.86(s，1H)，8.58(s，1H)，8.31(s，1H)，7.47(t，1H)，6.76(dd，1H)，4.84-4.74(m，1H)，4.11(m，2H)，3.11(br s，2H)2.12(d，2H)，1.99(qd，2H)，1.45(s，9H).
实施例125
Figure BDA00001880540102322
4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(23.8g，70.5mmol)、1-BOC-4-氨基哌啶(15.5g，77.5mmol)和二异丙基乙胺(17.0mL，98.7mmol)在丙-2-醇(250mL)中的经搅拌的混合物加热至回流，反应约2小时。冷却后，过滤得到的混悬液，并用丙-2-醇和乙醚洗涤固体，然后风干，得到33.6g(95％)4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.12(br d，1H)，9.09(s，1H)，8.21(m，2H)，7.66(m，2H)，7.53(t，2H)，6.69(d，1H)，4.14(m，1H)，4.01(d，2H)，3.12(t，2H)，2.11-2.08(m，2H)，1.65-1.64(m，2H)，1.48(s，9H)。
4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下将氢氧化钯(20％wt在碳上，2.2g)加入到4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(22.0g，43.9mmol)的乙酸(220mL)溶液中。将反应抽真空并用氢气清洗，然后将反应升温至50℃反应8小时。将氢气再次添加至反应容器，并在室温下搅拌18小时。然后使混合物通过过滤，并在真空下将滤液浓缩至干燥。在DCM和碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配得到的残留物，用硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。用甲醇研磨残留物，过滤，用乙醚洗涤，并风干，得到16.9g(82％)4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(dd，2H)，7.85(s，1H)，7.54(m，1H)，7.49(d，1H)，7.45(m，2H)，6.52(d，1H)，4.80(br s，1H)，4.05(s，2H)，3.86(m，1H)，2.97(t，2H)，2.61(m，2H)，2.03(d，2H)，1.46(s，9H)。
4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.00g，17.0mmol)和原甲酸三乙酯(10.0g，67.8mmol)的乙酸(75mL)溶液加热至120℃反应2小时。冷却后，真空下浓缩混合物，并将得到的残留物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠(饱和水溶液)洗涤。然后用乙酸乙酯萃取水层，以回收任何剩余的产物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并在真空下浓缩。研磨(MeOH)残留物，得到6.80g(83％)4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.93(s，1H)，8.24(m，2H)，8.01(s，1H)，7.77(d，1H)，7.59-7.45(m，3H)，6.74(d，1H)，4.56(m，1H)，4.40(brs，2H)，2.98(br m，2H)，2.23(m，2H)，2.05(m，2H)，1.51(s，9H)。
4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
用氢氧化钠(2.90g，72.5mmol)的水(10mL)溶液处理4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.00g，14.5mmol)的甲醇(35mL)混悬液。在50℃搅拌混合物2小时。冷却后，在真空下浓缩混合物，并研磨(水)，得到固体，将其风干，然后在真空下60℃干燥18小时。提供4.43g(89％)4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为乳膏状固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.12min，m+H＝342.2，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.48(s，1H)，8.85(s，1H)，7.97(s，1H)，7.43(m，1H)，6.66(m，1H)，4.66(m，1H)，4.43(br s，2H)，3.02(m，2H)，2.31(m，2H)，2.10(m，2H)，1.52(s，9H)。
实施例126
Figure BDA00001880540102341
外消旋的3-吡啶-3-基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙酸甲酯
1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在环境温度下用三氟乙酸(50mL)处理4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.40g，12.9mmol)1小时。然后在真空下浓缩混合物，并通过快速色谱法(SCX-2，用2M NH3的MeOH溶液洗脱)纯化残留物。研磨(MeOH/Et2O)粗产物，并风干，得到2.56g(83％)1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为乳膏状固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.58(s，1H)，8.27(s，1H)，7.47(t，1H)，6.78(dd，1H)，4.61(m，1H)，3.12(m，2H)，2.77(td，2H)，2.27(br s，1H)，2.10-1.95(m，4H)。
外消旋的3-吡啶-3-基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙酸甲酯
在密封管中将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(500mg，2.07mmol)、3-吡啶甲醛(195μL，2.07mmol)、1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(904μL，4.14mmol)和三苯基硼烷(26mg，5mol％)在DMSO(4mL)中的混合物加热至60℃反应24小时。应用
Figure BDA00001880540102351
SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)纯化冷却的反应混合物。通过硅胶柱色谱(梯度：0至5％甲醇的DCM溶液)、然后通过制备HPLC(梯度：在含有0.1％NH4OH的水中的5至70％MeCN)进一步纯化得到的残留物，得到21mg(13％)外消旋的3-吡啶-3-基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙酸甲酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.82min，m+H＝405.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.82(s，1H)，8.54(m，3H)，8.23(s，1H)，7.80(dt，1H)，7.42(m，2H)，6.67(dd，1H)，4.41(s，1H)，4.23(t，1H)，3.61(s，3H)，3.17-3.03(m，3H)，2.89(dd，1H)，2.33-1.97(m，6H)。
实施例127
Figure BDA00001880540102352
外消旋的顺式，1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
外消旋的顺式和外消旋的反式，(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.01g，3.00mmol)、1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基胺(674mg，3.30mmol)和二异丙基乙胺(1.83mL，10.5mmol)在丙-2-醇(30mL)中的混合物加热回流1小时。使混合物通过
Figure BDA00001880540102361
过滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(梯度：0至30％乙酸乙酯的甲苯溶液)纯化，得到990mg(65％)外消旋的顺式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-胺，为黄色泡沫状物，以及320mg(21％)外消旋的反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-胺，为黄色泡沫状物。
对于外消旋的顺式的分析：LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.53min，m+H＝506.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.09(s，1H)，8.98(d，1H)，8.19(dd，2H)，7.61(m，2H)，7.54-7.49(m，2H)，7.35(br s，4H)，7.17(m，1H)，6.67(s，1H)，4.18(br s，1H)，3.94(br s，1H)，3.18(br s，1H)，2.97(br s，1H)，2.36(s，1H)，2.21-1.98(m，5H)，1.41-1.20(m，3H).
对于外消旋的反式的分析：LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.56min，m+H＝506.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.07(d，1H)，8.92(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，7.80(m，2H)，7.66(t，2H)，7.38-7.19(m，4H)，7.02(d，1H)，4.42(s，1H)，3.89(d，1H)，2.80-2.57(m，2H)，2.34-2.24(m，1H)，1.93-1.58(m，4H)，1.15(d，3H)。
外消旋的顺式，1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
按照用于1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺的方法，从外消旋的顺式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-胺制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0至5％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到820mg(88％)外消旋的顺式1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.05min，m+H＝476.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(m，2H)，7.82(s，1H)，7.47(m，5H)，7.37-7.32(m，5H)，6.50(d，1H)，4.67(d，1H)，4.20(d，1H)，3.77-3.66(m，1H)，3.31-3.22(m，1H)，2.95(d，1H)，2.81(s，1H)，2.50(br s，1H)，2.06-2.02(m，2H)，1.33(d，3H)。
外消旋的顺式，6-苯磺酰基-1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照用于6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的顺式1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0至5％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到665mg(80％)外消旋的顺式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.34minm+H＝486.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.73(s，1H)，8.49(s，1H)，8.13(m，2H)，7.98(d，1H)，7.68(m，1H)，7.60(m，2H)，7.35(m，5H)，7.18(d，1H)，4.71-4.59(m，1H)，4.13(d，1H)，3.17(d，1H)，2.87(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)，2.32-2.22(m，1H)，2.11-1.97(m，3H)，1.87(q，1H)，1.22(d，3H)。
外消旋的顺式，1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
用1M氢氧化钠水溶液(6.9mL)在环境温度下处理在甲醇(15mL)和THF(18mL)混合物中的外消旋的顺式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(665mg，1.37mmol)，并搅拌18小时。在真空下部分浓缩混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配得到的残留物。用盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，真空下浓缩，得到471mg(99％)外消旋的顺式，1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.94min m+H＝346.1；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.30(s，1H)，7.47(t，1H)，7.37(m，4H)，7.26(m，1H)，6.75(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.16(d，1H)，3.17(d，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)，2.28(m，1H)，2.19-2.01(m，3H)，1.95(m，1H)，1.25(d，3H)。
实施例128
Figure BDA00001880540102381
外消旋的反式，1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
外消旋的反式，1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
按照用于1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺的方法，从外消旋的反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-胺制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0至4％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到256mg(85％)外消旋的反式1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺.LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.03min，m+H＝476.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.00(m，2H)，7.69-7.61(m，1H)，7.59(m，3H)，7.47(d，1H)，7.30(m，4H)，7.26-7.17(m，1H)，6.69(d，1H)，5.03(d，1H)，4.35(s，2H)，3.69(d，1H)，3.44(d，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.55(d，1H)，2.41(s，2H)，1.72(d，3H)，1.09(m，3H)。
外消旋的反式，6-苯磺酰基-1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照用于6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的反式1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0至5％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到236mg(90％)外消旋的反式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.34min，m+H＝486.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.74(s，1H)，8.53(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.01(d，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.60(m，2H)，7.36(m，4H)，7.28-7.22(m，1H)，7.12(d，1H)，4.96-4.83(m，1H)，3.66(q，2H)，3.27-3.19(m，1H)，2.82(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.14(m，1H)，1.98(m，2H)，1.23(d，3H)。
外消旋的反式，1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照用于外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的反式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省制备标题化合物，得到169mg(99％)外消旋的反式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为灰白色泡沫状物。LCMS(方法A，ESI)：RT 1.94min，m+H＝346.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.86(s，1H)，8.58(s，1H)，8.34(s，1H)，7.49(t，1H)，7.37(m，4H)，7.27(m，1H)，6.75(dd，1H)，4.95-4.85(m，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.27(s，1H)，2.83(td，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.27(m，2H)，2.02(m，2H)，1.25(d，3H)。
实施例129
Figure BDA00001880540102391
外消旋的，1-苄基-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮3-苄基氨基-丙酸乙酯
向β-丙氨酸乙酯盐酸盐(2.69g，17.5mmol)、苯甲醛(1.68mL，16.6mmol)和硫酸钠在DCM(30mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(3.35mL，19.3mmol)，并在环境温度下搅拌得到的混合物4小时。过滤反应混合物，并在真空下浓缩滤液至透明的油状物。将该油状物重新溶解于甲醇(30mL)中，并冷却至0℃，然后添加硼氢化钠(662mg，17.5mmol)。使得到的混合物升温至环境温度，并搅拌16小时。真空下浓缩反应混合物，并将得到的残留物溶解于DCM中，用10％柠檬酸水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到2.45g(71％)3-苄基氨基-丙酸乙酯，其为透明油状物。LCMS(方法I，ESI)：RT＝1.49和0.31min，m+H＝208.3；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.32(s，3H)，7.25(m，2H)，4.14(q，2H)，3.68(s，2H)，2.90(t，2H)，2.55(m，2H)，1.25(t，3H)。
N-苄基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丙酰胺酸乙酯
向3-苄基氨基-丙酸(2.45g，11.8mmol)和丙二酸乙酯酰氯(1.89mL，14.8mmol)在DCM(30mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(3.09mL，17.7mmol)，并在环境温度下搅拌得到的混合物60小时。用DCM稀释反应混合物，并用10％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0至50％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化得到的残留物，得到3.63g(96％)N-苄基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丙酰胺酸乙酯和N-苄基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丙酰胺酸甲酯的混合物，其直接用于下一步骤。
1-苄基-2，4-二氧代-哌啶-3-甲酸甲酯
用甲醇钠(2.97mL，13.0mmol，25％溶液)的甲苯溶液在回流下将产生的N-苄基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丙酰胺酸乙酯和N-苄基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丙酰胺酸甲酯的混合物处理18小时。用10％硫酸酸化冷却的反应混合物，并在真空下浓缩。将得到残留物溶解于DCM中，并用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-2％甲醇的DCM溶液)纯化得到的残留物，得到2.09g(68％)1-苄基-2，4-二氧代-哌啶-3-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.29(m，5H)，4.70(s，1H)，4.64(s，2H)，3.93(s，3H)，3.34(t，2H)，2.59(t，2H)。
1-苄基-哌啶-2，4-二酮
将1-苄基-2，4-二氧代-哌啶-3-甲酸甲酯(2.09g，8.0mmol)的MeCN(250mL)和水(20mL)溶液在回流下加热76小时。在真空下浓缩冷却的反应混合物，得到1.60g(98％)1-苄基-哌啶-2，4-二酮，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36-7.24(m，5H)，4.69(s，2H)，3.48(t，2H)，3.43(s，2H)，2.54(t，2H)。
外消旋的4-烯丙基氨基-1-苄基-哌啶-2-酮
在环境温度下将1-苄基-哌啶-2，4-二酮(508mg，0.25mmol)、烯丙胺(188μL，2.50mmol)和
Figure BDA00001880540102411
分子筛(500mg)在DCE(5mL)中的混合物搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.50mmol)。搅拌得到的混合物16小时，通过
Figure BDA00001880540102412
过滤，并在真空下浓缩。将得到的残留物溶解于甲醇(4mL)中并加入硼氢化钠(114mg，3.00mmol)。搅拌混合物40小时，然后在真空下浓缩。将残留物溶解于DCM中，并用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-80％在DCM中的甲醇，然后是0-60％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化残留物，得到430mg(70％)外消旋的4-烯丙基氨基-1-苄基-哌啶-2-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.29(m，5H)，5.89-5.85(m，1H)，5.20(m，2H)，4.85(s，1H)，4.61(m，2H)，3.95(s，1H)，3.68(m，1H)，3.29-3.25(m，2H)，3.10(m，1H)，2.75(ddd，1H)，2.33(t，1H)，1.99(m，1H)，1.70-1.57(m，1H)。
外消旋的，4-氨基-1-苄基-哌啶-2-酮
在环境温度下将外消旋的4-烯丙基氨基-1-苄基-哌啶-2-酮(430mg，1.76mmol)、1，3-二甲基巴比妥酸(824mg 5.28mmol)和Pd(PPh3)4(204mg，0.18mmol)在DCM(20mL)中的混合物搅拌2小时，然后在真空下浓缩。通过
Figure BDA00001880540102413
SCX-2柱(梯度：DCM至在DCM中的5-60％2M NH3的甲醇溶液)纯化得到的残留物，得到260mg(72％)外消旋的4-氨基-1-苄基-哌啶-2-酮。LCMS(方法H，ESI)：RT＝0.35min，m+H＝204.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.29(m，5H)，4.60(m，2H)，3.34-3.13(m，3H)，2.74(ddd，1H)，2.37-2.23(m，1H)，2.01(m，3H)，1.64(m，1H).
外消旋的，4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮
按照用于外消旋的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-胺的方法，应用外消旋的4-氨基-1-苄基-哌啶-2-酮制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0至25％乙酸乙酯的DCM溶液)进一步纯化，得到350mg(57％)外消旋的4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮。LCMS(方法I，ESI)：RT 3.68min，m+H＝506.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.11(s，1H)，8.19(dd，2H)，7.64(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.31(m，5H)，6.66(d，1H)，4.77(d，1H)，4.57-4.46(m，2H)，3.37(m，2H)，3.02(dd，1H)，2.64(dd，1H)，2.34-2.22(m，2H)，2.07-1.94(m，1H)。
外消旋的，4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮
按照用于1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺的方法，从外消旋的4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到280mg(85％)外消旋的4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮，为灰白色泡沫状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.62min，m+H＝476.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.01(m，2H)，7.66(m，1H)，7.58(m，3H)，7.49(d，1H)，7.34(m，2H)，7.26(m，3H)，6.76(d，1H)，5.25(d，1H)，4.60(d，1H)，4.43(m，3H)，3.29-3.19(m，2H)，2.72(dd，1H)，2.42(dd，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)。
外消旋的，4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-苄基-哌啶-2-酮
按照6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到240mg(84％)外消旋的4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-苄基-哌啶-2-酮，为灰白色泡沫状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.15min，m+H＝486.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.74(s，1H)，8.48(s，1H)，8.13(m，2H)，7.99(d，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，2H)，7.40-7.28(m，6H)，5.26(m，1H)，4.83(d，1H)，4.37(d，1H)，3.52(m，1H)，3.27(m，1H)，3.02-2.95(m，2H)，2.32(s，2H)。
外消旋的，1-苄基-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮
按照外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-苄基-哌啶-2-酮制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-6％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)、随后通过制备HPLC(梯度：25-75％MeCN的水溶液)进一步纯化，得到29mg(17％)外消旋的1-苄基-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮。LCMS(方法A，ESI)：RT 2.79min，m+H＝346.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.86(s，1H)，8.59(s，1H)，8.28(s，1H)，7.47(t，1H)，7.40-7.27(m，5H)，6.83(dd，1H)，5.27-5.18(m，1H)，4.82(d，1H)，4.41(d，1H)，3.55(m，2H)，3.05(m，2H)，2.36(m，2H)。
实施例130
Figure BDA00001880540102431
外消旋的，5-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮
外消旋的，5-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮
按照用于外消旋的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-胺的方法，应用5-氨基-1-苄基-哌啶-2-酮制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-70％乙酸乙酯的DCM溶液)进一步纯化，得到680mg(90％)外消旋的5-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.57min，m+H＝506.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.07(s，1H)，9.02(d，1H)，8.18(m，2H)，7.66-7.61(m，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.47(d，1H)，7.27(m，4H)，6.31(d，1H)，4.71(d，1H)，4.48(d，1H)，4.32(m，1H)，3.59(m，1H)，3.29(dd，1H)，2.77-2.64(m，2H)，2.29(s，1H)，2.10(m，1H)。
外消旋的，5-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮
按照用于1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺的方法，从外消旋的5-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到570mg(89％)外消旋的5-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮，为灰白色泡沫状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.51min，m+H＝476.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(m，2H)，7.66(m，1H)，7.57(m，3H)，7.29(m，6H)，6.59(d，1H)，5.24(d，1H)，4.56(d，1H)，4.41(d，1H)，4.37(s，2H)，4.28-4.18(m，1H)，3.37(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.50(m，2H)2.07-1.97(m，1H)，1.89-1.77(m，1H)。
外消旋的，5-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-苄基-哌啶-2-酮
按照用于6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的5-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-苄基-哌啶-2-酮制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-6％甲醇的DCM溶液)进一步纯化，得到560mg(97％)外消旋的5-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-苄基-哌啶-2-酮，为灰白色泡沫状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.00min，m+H＝486.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.88(s，1H)，8.24-8.19(m，2H)，7.80(s，1H)，7.67(d，1H)，7.51(m，3H)，7.33(m，5H)，6.25(d，1H)，4.84(m，2H)，4.49(d，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.53(dd，1H)，2.73(m，2H)，2.57-2.45(m，2H)。
外消旋的，1-苄基-5-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮
按照用于外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的5-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-苄基-哌啶-2-酮制备标题化合物，得到357mg(90％)外消旋的1-苄基-5-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮。LCMS(方法A，ESI)：RT 2.49min，m+H＝346.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.18(s，1H)，7.37-7.27(m，6H)，6.53(dd，1H)，5.21-5.12(m，1H)，4.72(d，1H)，4.43(d，1H)，3.74-3.58(m，2H)，2.76(m，1H)，2.67-2.30(m，3H)。
外消旋的，5-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮
在-40℃，将外消旋的1-苄基-5-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮(69.0mg，0.20mmol)在THF(2mL)中的混悬液加入到液氨中。加入钠，直到保持持续的蓝色，并在-40℃搅拌混合物5分钟，然后通过添加固体氯化铵淬灭。在环境温度下搅拌得到的混合物4小时，然后用碳酸氢钠(饱和水溶液)稀释，并用DCM萃取。过滤水层，收集24mg(47％)5-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮。LCMS(方法A，ESI)：RT 0.81min，m+H＝256.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.89(s，1H)，8.59(s，1H)，8.27(s，1H)，7.71(s，1H)，7.49(d，1H)，6.83(d，1H)，5.16-5.07(m，1H)，3.64(m，2H)，2.50(m，2H)，2.30(m，2H)。
实施例131
外消旋的顺式1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
(4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯
用3-氨基-4-甲基吡啶(10.0g，92.5mmol)处理0℃的叔丁醇钾(32.8g，277mmol)的THF(250mL)溶液，并在加入碳酸二甲酯(11.7mL，139mmol)之前搅拌得到的混合物30分钟。搅拌该混合物30分钟，然后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM)纯化得到的残留物，然后用乙醚研磨，得到9.42g(62％)(4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝0.40min，m+H＝167.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.28(d，1H)，7.12-7.12(m，1H)，6.45(s，1H)，3.80(s，3H)，2.28(s，3H)。
外消旋的顺式3-甲氧基羰基氨基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在4bar氢气气氛下在70℃，将(4-甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯(10.0g，60.2mmol)和Rh/氧化铝(5.00g，5mol％))在乙醇(250mL)中的混合物加热3.5天。使冷却的反应混合物通过
Figure BDA00001880540102462
过滤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残留物溶解于DCM(250mL)中，并用BOC酸酐(14.5g，66.2mmol)和二异丙基乙胺(15.5mL，90.3mmol)处理，并在环境温度下搅拌18小时。用DCM稀释反应混合物，并用1M HCl水溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-50％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化得到的残留物，得到3.43g(20％)外消旋的顺式3-甲氧基羰基氨基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.02min，m+H＝287；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.75(s，1H)，4.17-4.01(m，2H)，3.83-3.73(m，1H)，3.68(s，3H)，2.86(dd，1H)，2.76-2.65(m，1H)，1.86-1.71(m，2H)，1.44(s，9H)，1.25(d，1H)，0.93(d，3H)
外消旋的顺式，(4-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲酯盐酸盐
在环境温度下将在4M HCl的二氧六环溶液(40mL)中的外消旋的顺式3-甲氧基羰基氨基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，7.35mmol)溶液搅拌1小时，然后在真空下浓缩。使得到的残留物与DCM共沸，得到1.7g(定量)外消旋的顺式(4-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲酯盐酸盐。LCMS(方法I，ESI)：RT＝0.34min，m+H＝173.4。
外消旋的顺式(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲酯
在环境温度下将外消旋的顺式(4-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲酯盐酸盐(7.35mmol)、苯甲醛(818μL，8.09mmol)、二异丙基乙胺(3.9mL，22.1mmol)和
Figure BDA00001880540102471
分子筛(7g)在DCE(50mL)在DCE(50mL)中的混合物搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.34g，11.03mmol)。搅拌得到的混合物60小时，然后通过
Figure BDA00001880540102472
过滤，并在真空下浓缩滤液。通过
Figure BDA00001880540102473
SCX-2(梯度：DCM至2M NH3的甲醇溶液)、然后通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化得到的残留物，得到1.56g(81％)外消旋的顺式(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲酯，为透明油状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝1.53和0.35min，m+H＝263.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.31-7.23(m，5H)，5.42(d，1H)，3.78(d，1H)，3.66(s，3H)，3.45(s，2H)，2.80-2.77(m，2H)，2.20-2.12(m，1H)，1.94(td，1H)，1.72-1.48(m，1H)，1.38(m，2H)，0.90(d，3H)。
外消旋的顺式1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基胺
将外消旋的顺式(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸甲酯(1.56g，5.95mmol)和氢氧化钾(9.90mL，59.5mmol，6M溶液)在甲醇(50mL)中的混合物在回流下加热48小时。然后用水稀释冷却的反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-7％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化得到的残留物，得到460mg(38％)外消旋的顺式1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基胺。LCMS(方法H，ESI)：RT＝0.35min，m+H＝204.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.29-7.28(m，5H)，3.45(s，2H)，2.76-2.72(m，3H)，2.20-2.11(m，1H)，1.97(td，1H)，1.42(m，5H)，0.91(d，3H)。
外消旋的顺式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(692mg，2.10mmol)、外消旋的顺式1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基胺(460mg，2.30mmol)和二异丙基乙胺(1.25mL，7.20mmol)在丙-2-醇(30mL)中的混合物加热回流2小时。过滤冷却的反应混合物，并在真空下干燥黄色固体，得到940mg(90％)外消旋的顺式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-胺。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.61min，m+H＝506.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.67(d，1H)，8.94(s，1H)，8.13(dd，2H)，7.75(m，2H)，7.66(m，2H)，7.30-7.10(m，6H)，4.54(d，1H)，3.49(m，2H)2.83(t，2H)，2.27(d，1H)，2.07(m，1H)，1.91(brs，1H)，1.47(m，2H)，0.81(d，3H)。
外消旋的顺式1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
按照用于1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺的方法，从外消旋的顺式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-胺制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到820mg(93％)外消旋的顺式1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺，为灰白色泡沫状物。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.16min，m+H＝476.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.02(m，2H)，7.67(m，2H)，7.58(m，2H)，7.43(d，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.18(m，3H)，6.73(d，1H)，5.30(d，1H)，4.26(s，2H)，4.07-3.98(m，1H)，3.46(d，2H)，2.74-2.55(m，1H)，2.25-2.06(m，1H)，1.83(br s，1H)，1.71-1.46(m，1H)，0.89(d，3H)。
外消旋的顺式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照用于6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的顺式1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-4％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到356mg(81％)外消旋的顺式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为白色泡沫状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.61min，m+H＝486.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.08(s，1H)，8.72(s，1H)，8.16-8.10(m，2H)，7.94(d，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.60(m，2H)，7.37(d，1H)，7.30(m，5H)，5.03(d，1H)，3.59(d，1H)，3.49(d，1H)，3.09-2.99(m，2H)，2.57(m，1H)，2.25-2.08(m，2H)，1.63-1.43(m，2H)，0.48(d，3H)。
外消旋的顺式1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照用于外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的顺式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省制备标题化合物，得到273mg(定量)外消旋的顺式1-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.39min，m+H＝346.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.78(s，1H)，8.91(s，1H)，8.57(s，1H)，7.42(t，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.23(m，1H)，6.87(dd，1H)，5.04(m，1H)，3.61(d，1H)，3.53(d，1H)，3.04(m，2H)，2.63(dd，1H)，2.20(m，2H)，1.56(m，2H)，0.54(d，3H)。
实施例132
Figure BDA00001880540102501
4-甲基-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(750mg，2.20mmol)、4-氨基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(525mg，2.50mmol)和二异丙基乙胺(1.36mL，7.80mmol)在丙-2-醇(30mL)中的混合物加热回流65小时。过滤冷却的反应混合物，并通过硅胶柱色谱(梯度：0-30％乙酸乙酯的环己烷溶液)进一步纯化黄色固体，得到910mg(79％)4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法H，ESI)：RT＝4.35min，m+H＝516.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.42(s，1H)，8.95(s，1H)，8.15(dd，2H)，7.84-7.76(m，2H)，7.66(m，2H)，7.06(d，1H)，3.57(m，2H)，3.23-3.08(m，1H)，2.09(d，2H)，1.80(m，2H)，1.57(s，3H)，1.39(s，9H)。
4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照用于1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺的方法，从4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-4％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到720mg(84％)4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为灰白色泡沫状物。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.21min，m+H＝486.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(m，2H)，7.75(s，1H)，7.67(m，1H)，7.57(m，3H)，6.68(d，1H)，3.41(m，2H)，3.22(s，2H)，1.77(m，2H)，1.56-1.49(m，2H)，1.36(s，9H)，1.24(s，3H).
4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照用于6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-4％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到630mg(86％)4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.54min，m+H＝496.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.78(s，1H)，8.50(s，1H)，8.17(m，2H)，7.97(d，1H)，7.70(m，1H)，7.62(m，2H)，7.04(d，1H)，3.66(m，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.38-2.29(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.77(s，3H)，1.43(s，9H)。
4-甲基-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照用于外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到440mg(98％)4-甲基-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.27min，m+H＝356.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.92(s，1H)，8.62(s，1H)，8.34(s，1H)，7.44(m，1H)，6.62(dd，1H)，5.76(s，1H)，3.76-3.66(m，3H)，3.43-3.31(m，1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，9H)。
实施例133
Figure BDA00001880540102511
外消旋的，4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮3-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙酯
按照用于3-苄基氨基-丙酸乙酯的方法，从2，4-二甲氧基苯甲醛制备标题化合物，得到9.57g(76％)3-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙酯，为透明油状物。1H NMR(400MHz)δ：7.13(d，1H)，6.44(m，2H)，4.13(q，2H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，2.85(t，2H)，2.53(m，2H)，1.25(t，3H)。
N-(2，4-二甲氧基-苄基)-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丙酰胺酸乙酯
按照用于N-苄基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丙酰胺酸乙酯的方法，从3-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-丙酸乙酯制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-60％乙酸乙酯的环己烷溶液)进一步纯化，得到13.8g(定量)N-(2，4-二甲氧基-苄基)-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丙酰胺酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.04(d，1H)，6.46(m，2H)，4.42(s，2H)，4.19(m，4H)，3.81(s，6H)，3.65(s，2H)，3.56(s，2H)，2.58(m，2H)，1.28(t，6H)。
1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，4-二氧代-哌啶-3-甲酸甲酯
按照用于1-苄基-2，4-二氧代-哌啶-3-甲酸甲酯的方法，从N-(2，4-二甲氧基-苄基)-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丙酰胺酸乙酯制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％甲醇的DCM溶液)进一步纯化，得到9.35g(81％)1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，4-二氧代-哌啶-3-甲酸甲酯，为浅褐色油状物。1HNMR(400MHz)δ：7.27(m，1H)，6.48-6.42(m，2H)，4.57(s，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，1H)，3.82-3.77(m，6H)，3.40(m，2H)，2.58(t，2H)。
1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2，4-二酮
按照用于1-苄基-哌啶-2，4-二酮的方法，从1-(2，4-二甲氧基-苄基)-2，4-二氧代-哌啶-3-甲酸甲酯制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-2.5％甲醇的DCM溶液)进一步纯化，得到7.66g(定量)1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2，4-二酮，为黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.22(m，1H)，6.46(m，2H)，4.63(s，2H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.54(t，2H)，3.36(s，2H)，2.51(t，2H)。
外消旋的，4-(二苯甲基-氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮
在环境温度下将1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2，4-二酮(2.63g，10.0mmol)、二苯甲胺(1.72mL，10.0mmol)和硫酸钠(5g)在乙酸(2.29mL，40.0mmol)和DCM(40mL)中的混合物搅拌6小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g，15.0mmol)。搅拌得到的混合物18小时，然后通过
Figure BDA00001880540102531
过滤，用盐水洗涤滤液，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-2.5％甲醇的DCM溶液)纯化得到的残留物。将残留物再溶解于乙酸(300μL)和甲醇(30mL)中，并用氰基硼氢化钠(1.46g，23.2mmol)处理，并在环境温度下搅拌得到的混合物18小时。真空下浓缩混合物，将残留物溶解于DCM中，并用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩，得到3.3g(77％)外消旋的4-(二苯甲基-氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮，其为油状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.47min，m+H＝431.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.31(m，13H)，6.41(s，2H)，4.64(d，1H)，4.40(d，1H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，3.32(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.72(dd，1H)，2.30(dd，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.74-1.57(m，1H)。
外消旋的，4-氨基-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮
在环境温度、氢气气氛下，将外消旋的4-(二苯甲基-氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮(3.30g，7.80mmol)、10％Pd碳(410mg，0.39mmol)和2M HCl水溶液(4mL，8.15mmol)在乙醇(150mL)中的混合物搅拌23小时。使反应混合物通过
Figure BDA00001880540102532
过滤，用乙醇洗涤该
Figure BDA00001880540102533
并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(梯度：在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化得到的残留物，得到1.53g(75％)4-氨基-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮，其为油状物。LCMS(方法I，ESI)：RT＝1.57min，m+H＝265.3；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.15(d，1H)，6.46-6.42(m，2H)，4.56(m，2H)，3.80(m，6H)，3.33(dt，1H)，3.22(m，2H)，2.69(ddd，1H)，2.21(dd，1H)，1.94(m，1H)，1.59(dtd，1H)。
外消旋的，4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮
按照用于外消旋的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-胺的方法，从外消旋的4-氨基-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮制备标题化合物，得到1.1g(88％)外消旋的4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.77min，m+H＝566.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.91(s，1H)，8.86(d，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.85(d，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.11(m，1H)，7.02(d，1H)，6.57(d，1H)，6.47(dd，1H)，4.58(m，2H)，4.25(d，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.41-3.32(m，1H)，3.24(m，1H)，2.79(dd，1H)，2.61(dd，1H)，2.15(m，1H)，2.00(m，1H)。
外消旋的，4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮
按照1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺的方法，从外消旋的4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-4％甲醇的DCM溶液)进一步纯化，得到930mg(89％)外消旋的4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮，为乳膏状泡沫。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.76min，m+H＝536.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.01(m，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.61-7.55(m，3H)，7.49(d，1H)，7.01(d，1H)，6.76(d，1H)，6.56(d，1H)，6.49(dd，1H)，5.25(d，1H)，4.50-4.29(m，5H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，3.24(m，2H)，2.69(dd，1H)，2.39(dd，1H)，2.01(m，1H)，1.69(m，1H)。
外消旋的，4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮
按照6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％甲醇的DCM溶液)进一步纯化，得到840mg(88％)外消旋的4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮，为白色泡沫状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.20min，m+H＝545.8；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.74(s，1H)，8.46(s，1H)，8.14-8.09(m，2H)，7.99(d，1H)，7.69(m，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.34(d，1H)，7.12(d，1H)，6.59(d，1H)，6.51(dd，1H)，5.25(m，1H)，4.71(d，1H)，4.24(d，1H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，3.51(d，1H)，3.26-3.17(m，1H)，2.95(m，2H)，2.30(m，2H)。
外消旋的，4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮
在60℃下将外消旋的4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-哌啶-2-酮(790mg，1.45mmol)、TFA(30mL)和三异丙基硅烷(300μL)的混合物加热7小时。真空下浓缩冷却的反应混合物，并与DCM共沸。应用
Figure BDA00001880540102551
SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)、然后通过硅胶柱色谱(梯度：0-12％甲醇的DCM溶液)纯化得到的残留物，得到398mg(70％)外消旋的4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮，为白色固体。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.46min，m+H＝396.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.74(s，1H)，8.49(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，7.98(d，1H)，7.81(s，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，2H)，7.35(d，1H)，5.18(m，1H)，3.44(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.85-2.72(m，2H)，2.23(m，2H)。
外消旋的，4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮
将锂(154mg，5.50mmol)和萘(775mg，6.05mmol)在THF(4mL)中的混悬液超声处理1小时，以形成绿色溶液。在-78℃，将等分量(1mL，1.35mmol)的这一溶液加入到外消旋的4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮(59.0mg，0.15mmol)在THF(3mL)中的混悬液中。在-78℃搅拌得到的混合物30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将溶液再冷却至-78℃，然后添加另一等分量(1mL，1.35mmol)的锂溶液。在-78℃搅拌得到的混合物30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用氯化铵饱和水溶液淬灭混合物，并用DCM萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化得到的残留物，得到18mg(47％)外消旋的4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-2-酮，为白色粉末。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.18min，m+H＝256.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.86(s，1H)，8.59(s，1H)，8.28(s，1H)，7.83(s，1H)，7.47(t，1H)，6.83(dd，1H)，5.16(m，1H)，3.45(m，1H)，3.23(m，1H)，2.90-2.81(m，2H)，2.30-2.23(m，2H)。
实施例134
Figure BDA00001880540102561
[(1R，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
((1R，3R)-3-烯丙氧基羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
将(1R，3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊甲酸(1.00g，4.36mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.41mL，6.54mmol)和三乙胺(1.21mL，8.72mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在90℃加热2小时，然后冷却至环境温度。加入烯丙醇(1.63mL，24.0mmol)和DMAP(54.0mg，0.44mmol)，并在90℃加热得到的混合物18小时。真空下浓缩冷却的反应混合物，并将得到的残留物溶解于乙酸乙酯中。用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤混合物，并用乙酸乙酯反萃取合并的水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-12％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化得到的残留物，得到890mg(72％)((1R，3R)-3-烯丙氧基羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.23(d，1H)，6.85(d，1H)，5.90(m，1H)，5.26(dq，1H)，5.16(dq，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.93-3.83(m，2H)，1.88(m，2H)，1.65(t，2H)，1.37(s，9H)。
((1R，3R)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
在环境温度下将((1R，3R)-3-烯丙氧基羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(890mg，3.13mmol)、1，3-二甲基巴比妥酸(1.47g，9.39mmol)和Pd(PPh3)4(181mg，0.15mmol)在DCM(30mL)中的混合物搅拌90分钟。在真空下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱(梯度：在DCM中的2M NH3甲醇溶液)纯化，得到350mg(56％)((1R，3R)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法H，ESI)：RT＝0.36min，m+H＝200.9；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：6.77(s，1H)，3.90(m，1H)，3.31(m，1H)，1.87(m，2H)，1.54(m，2H)，1.37(s，10H)，1.18(m，1H)。
[(1R，3R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
按照外消旋的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-胺的方法，从((1R，3R)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到700mg(88％)[(1R，3R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法I，ESI)：RT＝4.08min，m+H＝502.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.89(s，1H)，8.12(m，2H)，7.83(d，1H)，7.76(m，1H)，7.66(m，2H)，7.17(d，1H)，7.05(m，1H)，4.61(m，1H)，4.07-3.98(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.99(s，3H)，1.55(m，2H)，1.39(s，9H)。
[(1R，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
按照用于1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺的方法，从[(1R，3R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到700mg(定量)[(1R，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，其为泡沫状物。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.67min，m+H＝472.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.02-7.97(m，2H)，7.66(m，1H)，7.61-7.51(m，3H)，7.45(d，1H)，6.97(d，1H)，6.82(d，1H)，5.21(d，1H)，4.36(m，3H)，3.96(m，1H)，2.03(m，2H)，1.80(m，2H)，1.45(m，2H)，1.38(s，9H)。
[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
按照用于6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从[(1R，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％在DMC中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到243mg(63％)[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫状物。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.38min，m+H＝482.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.73(s，1H)，8.49(s，1H)，8.13(m，2H)，8.01(d，1H)，7.69(m，1H)，7.62(m，2H)，7.29(d，1H)，7.19(d，1H)，5.23(m，1H)，4.11(s，1H)，2.25(m，4H)，1.96(m，1H)，1.64(m，1H)，1.40(s，9H)。
[(1R，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
按照用于外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到165mg(96％)[(1R，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.92min，m+H＝342.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s，1H)，8.57(s，1H)，8.30(s，1H)，7.47(t，1H)，7.20(d，1H)，6.83(dd，1H)，5.24(t，1H)，4.13(s，1H)，2.26(m，4H)，2.03(m，1H)，1.68(m，1H)，1.40(s，9H)。
实施例135
[(1R，3S)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
((1R，3S)-3-烯丙氧基羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
按照用于((1R，3R)-3-烯丙氧基羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯的方法，从(1R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊甲酸制备标题化合物，得到760mg(61％)((1R，3S)-3-烯丙氧基羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.22(d，1H)，6.84(d，1H)，5.90(m，1H)，5.27(dq，1H)，5.16(dq，1H)，4.47-4.42(m，2H)，3.76(m，2H)，2.14(m，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.50-1.44(m，2H)，1.37(s，9H)，1.27(m，1H)。
((1R，3S)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
按照用于((1R，3R)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯的方法，从((1R，3S)-3-烯丙氧基羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％在DCM中的甲醇，然后0-10％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到300mg(56％)((1R，3S)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法I，ESI)：RT＝0.32min，m+H-Boc＝101.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：6.84(s，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.21(m，2H)，2.00(m，1H)，1.78-1.63(m，2H)，1.50(m，1H)，1.37(s，9H)，1.17(m，1H)。
[(1R，3S)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
按照用于外消旋的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-胺的方法，从((1R，3S)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到347mg(69％)[(1R，3S)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法H，ESI)：RT＝4.06min，m+H＝502.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.97(d，1H)，8.90(s，1H)，8.13(dd，2H)，7.82-7.75(m，2H)，7.65(t，2H)，7.14(d，1H)，7.04(s，1H)，4.52(d，1H)，3.88(s，1H)，2.43(m，1H)，2.08(m，1H)，1.88(m，1H)，1.75(m，1H)，1.67-1.51(m，2H)，1.36(s，9H)。
[(1R，3S)-3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
在100℃将[(1R，3S)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(347mg，0.69mmol)、铁粉(308mg，5.52mmol)和原甲酸三乙酯(287μL，1.73mmol)在乙酸(5mL)中的混合物搅拌1小时。使冷却的反应混合物通过
Figure BDA00001880540102601
过滤，用乙酸洗涤该
Figure BDA00001880540102602
并在真空下浓缩合并的滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后用盐水洗涤，并用DCM反萃取合并的水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化得到的残留物，得到102mg(31％)[(1R，3S)-3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色泡沫状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.40min，m+H＝482.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.73(s，1H)，8.49(s，1H)，8.13(m，2H)，7.97(d，1H)，7.68(m，1H)，7.61(m，2H)，7.29(d，1H)，7.12(m，1H)，5.11(m，1H)，4.02(s，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.21(m，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.88(m，1H)，1.74(m，1H)，1.38(s，9H)。
[(1R，3S)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
按照用于外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从[(1R，3S)-3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到71mg(98％)[(1R，3S)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.94min，m+H＝342.3；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.82(s，1H)，8.56(s，1H)，8.31(s，1H)，7.45(t，1H)，7.16(d，1H)，6.83(dd，1H)，5.15-5.06(m，1H)，4.04(m，1H)，2.61(m，1H)，2.24(m，1H)，2.00(m，3H)，1.76(m，1H)，1.39(s，9H)。
实施例136
Figure BDA00001880540102611
[(1S，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
((1S，3R)-3-苄氧基羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
在90℃将(1R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊甲酸(1.0g，4.36mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.41mL，6.54mmol)和三乙胺(1.21mL，8.72mmol)在甲苯(15mL)中的混合物加热3小时，然后冷却至环境温度。加入苄醇(2.48mL，23.98mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)，并在90℃加热得到的混合物16小时。真空下浓缩冷却的反应混合物，并将得到的残留物溶解于乙酸乙酯中。用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥有机层，在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-30％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化得到的残留物，得到635mg(43％)((1S，3R)-3-苄氧基羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.36(m，5H)，6.84(d，1H)，5.00(s，2H)，3.78(m，2H)，2.14(m，1H)，1.76(m，2H)，1.53-1.43(m，2H)，1.37(s，9H)，1.32-1.20(m，1H)。
((1S，3R)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
在环境温度、氢气气氛下将((1S，3R)-3-苄氧基羰基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(635mg，1.90mmol)和10％Pd碳(202mg，0.19mmol)在乙醇(15mL)中的混合物搅拌16小时。使反应混合物通过
Figure BDA00001880540102621
过滤，用乙醇洗涤该
Figure BDA00001880540102622
并在真空下浓缩滤液，得到390mg(定量)((1S，3R)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝0.38min，m+H＝200.9；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：6.82(d，1H)，3.75-3.66(m，1H)，3.17(m，2H)，1.98(m，1H)，1.70(m，3H)，1.49(m，1H)，1.37(s，9H)，1.31(m，1H)，1.14(m，1H)。
[(1S，3R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
按照用于外消旋的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-胺的方法，从((1S，3R)-3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到860mg(97％)[(1S，3R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法H，ESI)：RT＝4.05min，m+H＝502.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.97(d，1H)，8.90(s，1H)，8.13(m，2H)，7.78(m，2H)，7.68-7.62(m，2H)，7.13(d，1H)，7.04(d，1H)，4.52(m，1H)，3.88(s，1H)，2.43(m，1H)，2.07(m，1H)，1.91-1.71(m，2H)，1.59(m，2H)，1.36(s，9H)。
[(1S，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
按照用于1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺的方法，从[(1S，3R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到783mg(97％)[(1S，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，其为泡沫状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.72min，m+H＝472.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.00(m，2H)，7.65(m，1H)，7.57(m，3H)，7.45(d，1H)，6.92(d，1H)，6.78(d，1H)，5.23(d，1H)，4.32(s，2H)，4.26-4.18(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，2.31(m，1H)，1.94-1.80(m，2H)，1.61-1.50(m，2H)，1.37(s，9H)。
[(1S，3R)-3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
按照用于6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从[(1S，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-4％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到800mg(定量)[(1S，3R)-3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，其为白色泡沫状物。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.37min，m+H＝482.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.73(s，1H)，8.49(s，1H)，8.13(m，2H)，7.97(d，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，2H)，7.29(d，1H)，7.16-7.09(m，1H)，5.14-5.07(m，1H)，4.08-3.97(m，1H)，2.59(m，1H)，2.12(m，3H)，1.88(m，1H)，1.74-1.72(m，1H)，1.38(s，9H)。
[(1S，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
按照用于外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从[(1S，3R)-3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到97mg(95％)[(1S，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.94min，m+H＝342.3；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：11.82(s，1H)，8.57(s，1H)，8.31(s，1H)，7.45(t，1H)，7.16(s，1H)，6.84(dd，1H)，5.15-5.06(m，1H)，4.03(m，1H)，2.62(m，1H)，2.24(m，1H)，2.03(m，3H)，1.78(m，1H)，1.40(s，9H)。
实施例137
Figure BDA00001880540102641
外消旋的反式[3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
根据用于制备[(1R，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯的方法，应用按照J.Org.Chem.2004，69(13)，4538；Tetrahedron 1997，53(9)，3347；WO94/17090和Org.Lett.2000，2，4169的方法制备的外消旋的反式3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.92min，m+H＝342.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s，1H)，8.57(s，1H)，8.30(s，1H)，7.47(t，1H)，7.20(d，1H)，6.83(dd，1H)，5.24(t，1H)，4.13(s，1H)，2.27(m，4H)，2.03(m，1H)，1.68(m，1H)，1.40(s，9H)。
实施例138
Figure BDA00001880540102642
外消旋的顺式[3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
根据用于制备[(1R，3S)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯的方法，应用按照J.Org.Chem.2004，69，4538；Tetrahedron 1997，53，3347；WO2008/065021；WO94/17090；和Org Lett2000，2，4169的方法制备的外消旋的顺式3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.94min，m+H＝342.3；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.82(s，1H)，8.56(s，1H)，8.31(s，1H)，7.45(t，1H)，7.16(d，1H)，6.83(dd，1H)，5.15-5.06(m，1H)，4.03(m，1H)，2.61(m，1H)，2.23(m，1H)，2.01(m，3H)，1.77(m，1H)，1.39(s，9H)。
实施例139
Figure BDA00001880540102651
1-{4-[2-(2-氨基-1，1-二氟-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-乙酮
4-[1-苯磺酰基-5-(3-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-丙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在环境温度下将4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.06mmol)、3-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-丙酸(300mg，1.15mmol)、二异丙基乙胺(363μL，2.12mmol)和HATU(440mg，1.15mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌3.5小时。真空下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％在DCM中的甲醇，然后为0-10％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化残留物，得到1.20g 4-[1-苯磺酰基-5-(3-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-丙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.91min，m+H＝713。
{2-[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-2，2-二氟-乙基}-氨基甲酸苄酯
在100℃将4-[1-苯磺酰基-5-(3-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-丙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g)在乙酸(10mL)中的溶液搅拌2小时。真空下浓缩冷却的反应混合物，然后通过硅胶柱色谱(梯度：0-10％在DCM中的甲醇，然后为10％在DCM中的2MNH3的甲醇溶液)纯化。通过
Figure BDA00001880540102661
SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化得到的残留物，得到{2-[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-2，2-二氟-乙基}-氨基甲酸苄酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.89(s，1H)，8.22-8.18(m，2H)，7.87(d，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.47(m，2H)，7.39-7.27(m，5H)，6.66(d，1H)，5.87-5.78(m，1H)，5.12(s，2H)，5.10-4.90(m，2H)，4.37-4.24(m，2H)，4.13-4.04(m，1H)，3.36-3.24(m，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.42(m，2H)，2.26(s，3H)，2.09-1.97(m，2H)。
{2-[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-2，2-二氟-乙基}-氨基甲酸苄酯
按照用于外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从{2-[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-2，2-二氟-乙基}-氨基甲酸苄酯制备标题化合物，通过制备HPLC(梯度：5-75％在含有0.1％NH4OH的水中的MeCN)进一步纯化，得到50mg{2-[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-2，2-二氟-乙基}-氨基甲酸苄酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.68min，m+H＝497.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.72(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40-7.26(m，5H)，6.41(s，1H)，5.06(s，3H)，4.65(d，1H)，4.23(td，2H)，4.10(d，1H)，3.41-3.23(m，1H)，2.81(t，1H)，2.48-2.35(m，1H)，2.17(s，3H)，2.03-1.91(m，3H)。
1-{4-[2-(2-氨基-1，1-二氟-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-乙酮
在密封管中在80℃将{2-[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-2，2-二氟-乙基}-氨基甲酸苄酯(30.0mg，60.0μmol)在TFA(2mL)中的溶液搅拌1小时。真空下浓缩冷却的反应混合物，并将得到的残留物溶解于1M氢氧化锂水溶液(250μL)和在含0.1％NH4OH的水中的MeCN中。通过制备HPLC(梯度：5-70％在含0.1％NH4OH的水中的MeCN)纯化残留物，得到16mg(55％)1-{4-[2-(2-氨基-1，1二氟-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-乙酮。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.86min，m+H＝363.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.14(s，1H)，7.58(s，2H)，6.41(s，1H)，5.20-5.02(m，1H)，4.66(d，1H)，4.10(d，1H)，3.55(t，2H)，3.41-3.23(m，1H)，2.82(t，2H)，2.58-2.34(m，1H)，2.17(s，3H)，1.94(s，4H)。
实施例140
Figure BDA00001880540102671
反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸环丙基甲酯
反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
在110℃将反式[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(4.22g，8.70mmol)、原甲酸三乙酯(5.8mL，34.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(催化的)在甲苯(60mL)中的混合物搅拌90分钟。过滤冷却的反应混合物，并用乙醚和甲醇洗涤得到的固体沉淀，在真空下干燥，得到3.85g(81％)反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.65min，m+H＝496.4。
反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺
在环境温度下将反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.85g，7.77mmol)在水(4mL)和TFA(12mL)中的溶液搅拌2小时。真空下浓缩反应混合物，并通过SCX-2柱(梯度：甲醇至在甲醇中的2M NH3)纯化得到的残留物，得到3.25g反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.14min，m+H＝396.2。
反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯酯
向0℃的反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(900mg，2.28mmol)的吡啶(10mL)混悬液中加入氯甲酸对硝基苯酯(733mg，3.65mmol)，并搅拌得到的混合物90分钟。再加入氯甲酸对硝基苯酯(229mg，1.14mmol)，并搅拌混合物45分钟，然后在真空下浓缩。用乙醚研磨残留物，并通过过滤收集得到的沉淀。用水洗涤滤液，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：25-100％在环己烷中的乙酸乙酯)纯化得到的残留物，得到740mg(58％)反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.72min，m+H＝561.3。
反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸环丙基甲酯
向反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯酯(167mg，0.30mmol)在环丙基甲醇(4mL)中的混悬液中加入氢化钠(119mg，3.0mmol)，并在微波反应器中在100℃加热得到的混合物10分钟。加入1M HCl水溶液(2mL)，并在真空下浓缩混合物。在水和DCM间分配得到的残留物，用硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。通过硅胶上的柱色谱(梯度：0-10％在DCM中的甲醇)纯化得到的残留物，得到70mg(66％)反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸环丙基甲酯，其为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.86min，m+H＝354.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.28(s，1H)，7.47(t，1H)，7.25(d，1H)，6.70(dd，1H)，4.56-4.53(m，1H)，3.80(d，2H)，3.53-3.41(m，1H)，2.22-2.12(m，2H)，2.06-1.96(m，4H)，1.58(m，2H)，1.08(m，1H)，0.50(m，2H)，0.25(m，2H)。
实施例141
Figure BDA00001880540102691
反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸哌啶-4-基酯
反式4-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基甲酰基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯酯(250mg，0.45mmol)在MeCN(4mL)中的混悬液中加入4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，1.40mmol)和氢化钠(54mg，1.35mmol)，并在微波反应器中在120℃加热得到的混合物15分钟。加入2M NaOH水溶液(1.5mL)和甲醇(2mL)，并在环境温度下搅拌得到的混合物16小时。真空下浓缩反应混合物，并在水和DCM之间分配得到的残留物。用硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯和乙醚研磨得到的残留物，得到92mg(42％)反式4-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基甲酰基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.72min，m+H＝483.4。
反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸哌啶-4-基酯
在环境温度下将反式4-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基甲酰基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.19mmol)在4M HCl的二氧六环溶液中的混悬液搅拌90分钟，然后用甲醇稀释，并通过SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)纯化。通过硅胶柱色谱(梯度：10至20％DCM中的甲醇)、然后通过
Figure BDA00001880540102702
SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)纯化得到的残留物，得到34mg(51％)反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸哌啶-4-基酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.71min，m+H＝383.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.28(s，1H)，7.47(t，1H)，7.16(d，1H)，6.69(dd，1H)，4.54(s，2H)，3.46(s，1H)，3.17(s，2H)，2.97-2.85(m，2H)，2.21-1.96(m，6H)，1.87-1.75(m，2H)，1.59-1.54(m，2H)，1.44-1.28(s，2H)。
实施例142
Figure BDA00001880540102703
反式N-甲基-N-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲磺酰胺
反式N-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲酰胺
将乙酸酐(359μL，3.78mmol)和甲酸(713μL，18.9mmol)的混合物加热至50℃反应5分钟，然后冷却至0℃，加入反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(500mg，1.26mmol)和THF(2mL)，并搅拌得到的混合物30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物，并用DCM萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，并在真空下浓缩。过滤水层，收集不溶固体，并用水洗涤。将其与浓缩的有机层合并，得到550mg(定量)反式N-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲酰胺。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.79min，m+H＝424.3；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.73(s，1H)，8.48(s，1H)，8.11-8.10(m，3H)，7.98-7.97(m，2H)，7.69-7.66(m，1H)，7.61-7.60(m，2H)，7.23(d，1H)，4.70-4.58(m，1H)，3.82-3.69(m，1H)，2.02-1.99(m，6H)1.67-1.53(m，2H)。
反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-胺
环境温度下将反式N-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲酰胺(550mg，1.29mmol)和1M硼烷的THF溶液(1.94mL，1.94mmol)在THF中的混合物搅拌75分钟，然后加热至60℃反应2小时。再加入1M硼烷的THF溶液(6.45mL，6.45mmol)，并加热至80℃反应1小时。用甲醇淬灭反应混合物，然后在真空下浓缩。将得到的残留物溶解于水(10mL)和浓HCl(2mL)中，并在100℃加热该混合物30分钟。用甲醇稀释该混合物，并通过
Figure BDA00001880540102711
SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)纯化，得到454mg(86％)反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-胺。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.12，m+H＝410.3，1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.73(s，1H)，8.47(s，1H)，8.13(dd，2H)，7.97(d，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.61-7.60(m，2H)，7.19(d，1H)，4.64-4.54(m，1H)，2.73-2.58(m，1H)，2.33(s，3H)，2.10-1.86(m，6H)，1.42-1.36(m，2H)。
反式N-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-N-甲基-甲磺酰胺
在环境温度下将反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-胺(100mg，0.24mmol)、甲磺酰氯(20μL，0.26mmol)和二异丙基乙胺(50μL，0.29mmol)在MeCN(2mL)中的混合物搅拌16小时。再加入甲磺酰氯(7μL，0.10mmol)和二异丙基乙胺(21μL，0.12mmol)，并搅拌该混合物30分钟。真空下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱(梯度：0-3％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到98mg(84％)反式N-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-N-甲基-甲磺酰胺。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.22min，m+H＝488.3。
反式N-甲基-N-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲磺酰胺
按照用于外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从反式N-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-N-甲基-甲磺酰胺制备标题化合物，通过
Figure BDA00001880540102721
SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，并用甲醇研磨，得到66mg(50％)反式N-甲基-N-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲磺酰胺。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.31min，m+H＝348.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.28(s，1H)，7.47(t，1H)，6.85(dd，1H)，4.61(s，1H)，3.81(s，1H)，2.94(s，3H)，2.80(s，3H)，2.20(s，2H)，2.06-2.02(m，4H)，1.84(s，2H)。
实施例143
反式甲基-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸甲酯
反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
在环境温度下将反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-胺(100mg，0.24mmol)、氯甲酸甲酯(28μL，0.36mmol)和二异丙基乙胺(125μL，0.72mmol)在DCM(3mL)中的混合物搅拌1小时。真空下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱(梯度：0-2％在DCM中的甲醇)纯化，得到125mg(定量)反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.37min，m+H＝468.3。
反式甲基-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸甲酯
按照用于外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：50％在戊烷中的DCM，然后1-5％在DCM中的甲醇)进一步纯化，并用乙酸乙酯研磨，得到41mg(55％)反式甲基-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸甲酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.59min，m+H＝328.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.83(s，1H)，8.57(s，1H)，8.30(s，1H)，7.47(t，1H)，6.85(dd，1H)，4.70-4.56(m，1H)，4.18-3.95(m，1H)，3.62(s，3H)，2.82(s，3H)，2.21(d，2H)，2.03(m，4H)，1.79-1.70(m，2H)。
实施例144
Figure BDA00001880540102731
(S)-2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度下将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(60mg，0.25mmol)、(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(65mg，0.30mmol)、二异丙基乙胺(60μL，0.37mmol)和HATU(115mg，0.30mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌1小时。真空下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱(梯度：0-10％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化，得到85mg(78％)(S)-2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.88min，m+H＝439.1；1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.59(s，1H)，8.34(d，1H)，7.47(t，1H)，6.94(d，1H)，6.86(m，1H)，5.05-4.94(m，2H)，4.88-4.73(m，1H)，4.38-4.23(m，2H)，3.51(m，3H)，3.22-2.99(m，2H)，2.74-2.63(m，1H)，2.25-2.21(m，5H)，1.49-1.45(m，5H)，1.11(d，4H)。
实施例145
Figure BDA00001880540102741
((S)-1-异丙基-吡咯烷-2-基)-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照(S)-2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的方法，从(S)-1-异丙基-吡咯烷-2-甲酸制备标题化合物，得到55mg(88％)((S)-1-异丙基-吡咯烷-2-基)-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.57min，m+H＝381.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.57(s，1H)，8.30(s，1H)，7.47(s，1H)，6.77(s，1H)，4.89(s，1H)，4.86-4.83(m，1H)，4.60(s，3H)，3.70(s，1H)，3.08-2.76(m，4H)，2.28-1.64(m，8H)，1.02(m，5H)。
实施例146
Figure BDA00001880540102751
{(S)-2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-1-基}-乙腈
(S)-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯
向(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.0g，7.75mmol)在水(5mL)中的溶液中加入甲醛(780μL，10.0mmol，37％水溶液)和氰化钾(390mg)在水(5mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌得到的混合物20小时。用氯仿萃取反应混合物，并用水洗涤合并的有机物，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到350mg(27％)(S)-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.92(d，1H)，3.75(m，4H)，3.39(dd，1H)，3.12(m，1H)，2.73(q，1H)，2.24(m，1H)，1.97(m，3H)。
(S)-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸
在环境温度下将(S)-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.60mmol)和氢氧化锂(16mg，0.66mmol)在THF(2mL)中的混合物搅拌16小时。在真空下浓缩反应混合物，将得到的残留物溶解于水(5mL)中，并用1M HCl水溶液中和。冷冻干燥得到的溶液，得到(S)-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(d，2H)，3.53(dd，1H)，3.25(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40-1.94(m，4H)。
{(S)-2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-1-基}-乙腈
按照(S)-2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的方法，从(S)-1-氰基甲基-吡咯烷-2-甲酸制备标题化合物，得到25mg(79％){(S)-2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-1-基}-乙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.04min，m+H＝378.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.57(s，1H)，8.29(d，1H)，7.47(s，1H)，6.79(s，1H)，4.92-4.84(m，1H)，4.61(s，1H)，4.23(d，1H)，3.86(m，1H)，3.60-3.35(m，1H)，3.09-2.86(m，2H)，2.60-2.41(m，2H)，2.39-1.85(m，8H)，1.32-1.16(m，1H)。
实施例147
Figure BDA00001880540102761
((S)-1-环丁基-吡咯烷-2-基)-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(S)-1-环丁基-吡咯烷-2-甲酸
在氢气气氛下将(S)-吡咯烷-2-甲酸(1.0g，8.69mmol)、环丁酮(671mg，9.56mmol)和10％Pd/C(44mg)在MeOH(10mL)中的混合物搅拌20小时。使反应混合物通过过滤，并在真空下浓缩滤液。用乙醚研磨得到的残留物，得到(S)-1-环丁基-吡咯烷-2-甲酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.41(s，1H)，3.86(dt，1H)，3.78-3.63(m，2H)，2.78(m，1H)，2.55(m，1H)，2.57-2.09(m，4H)，1.91(m，4H)。
((S)-1-环丁基-吡咯烷-2-基)-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照(S)-2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的方法，从(S)-1-环丁基-吡咯烷-2-甲酸制备标题化合物，得到40mg(43％)((S)-1-环丁基-吡咯烷-2-基)-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.68min，m+H＝393.2；1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.59(s，1H)，8.32(s，1H)，7.47(s，1H)，6.83(d，1H)，4.98(m，1H)，4.47(d，1H)，3.60-3.35(m，3H)，3.06(m，3H)，2.05(m，16H)。
实施例148
Figure BDA00001880540102771
反式2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙-2-醇
反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸乙酯
将搅拌的1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15.0g，44.4mmol)、反式-4-氨基环己烷乙酯(8.36g，48.8mmol)和二异丙基乙胺(10.8mL，62.2mmol)在丙-2-醇(150mL)中的混合物加热至回流约2小时。冷却后，在真空中移除溶剂，并在DCM和水之间分配残留物。将水相的pH调节至7.0，并分离混合物。用硫酸钠干燥有机萃取物，并浓缩，得到22.4g(定量产率)反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸乙酯，为橙色泡沫状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.10(s，1H)，9.01(br d，1H)，8.19(dd，2H)，7.61(m，2H)，7.52(m，2H)，6.69(d，1H)，4.16(q，2H)，3.91(m，1H)，2.38(m，1H)，2.26(m，2H)，2.15(m，2H)，1.64(m，2H)，1.50(m，2H)，1.28(t，3H)。
反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸乙酯
在氮气下将氢氧化钯(20％wt在碳上，2.5g)添加至反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸乙酯(假定为44.4mmol)在乙酸(150mL)中的溶液中。将反应抽真空并用氢气清洗，并使反应升温至50℃反应8小时。用氢气重新填充反应容器，并在室温下搅拌18小时。然后使混合物通过
Figure BDA00001880540102772
过滤，并在真空下将滤液浓缩至干燥。在DCM和碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配得到的残留物，用硫酸钠干燥有机层，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱：乙酸乙酯)纯化残留物，得到16.2g(83％)反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸乙酯，为紫色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(m，2H)，7.83(s，1H)，7.53(m，1H)，7.45(m，3H)，6.54(d，1H)，4.75(brs，1H)，4.14(q，2H)，3.68(m，1H)，2.65(br s，2H)，2.32(m，1H)，2.20(m，2H)，2.09(m，2H)，1.63(m，2H)，1.33-1.20(m，5H)。
反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸乙酯
将反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸乙酯(16.0g，36.1mmol)和原甲酸三乙酯(21.4g，144mmol)在乙酸(50mL)中的混合物加热至110℃反应15分钟。冷却后，在真空下浓缩混合物，并将得到的残留物溶解于DCM中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物，并在真空下浓缩。研磨(MeOH)残留物，洗涤(乙醚)，并风干，得到14.1g(86％)反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸乙酯，为灰色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.92(s，1H)，8.23(m，2H)，8.04(s，1H)，7.83(d，1H)，7.55(m，1H)，7.47(m，2H)，6.76(d，1H)，4.44(m，1H)，4.19(q，2H)，2.47(m，1H)，2.39(m，2H)，2.30(m，2H)，1.93-1.72(m，4H)，1.30(t，3H)。
反式2-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙-2-醇
用甲基溴化镁(714μL，0.71mmol，1M的甲苯溶液)处理反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸乙酯(200mg，0.44mmol)的THF(3mL)溶液，并在环境温度下搅拌得到的混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物，并将得到的残留物溶解于DCM中。用水洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-2％在DCM中的甲醇)纯化得到的残留物，得到167mg(86％)反式2-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙-2-醇。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.00min，m+H＝439.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.91(s，1H)，8.23(m，2H)，7.99(s，1H)，7.82(d，1H)，7.55(d，1H)，7.47(t，2H)，6.78(d，1H)，4.38(m，1H)，2.38(d，2H)，2.16(d，2H)，1.85(d，2H)，1.47-1.40(m，3H)，1.27(s，6H)。
反式2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙-2-醇
按照外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从反式2-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙-2-醇制备标题化合物，得到81mg(75％)反式2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙-2-醇。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.37min，m+H＝299.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s，1H)，8.58(s，1H)，8.28(s，1H)，7.47(t，1H)，6.74(dd，1H)，4.52(m，1H)，4.19(s，1H)，2.23(d，2H)，1.96(m，5H)，1.41(s，2H)，1.12(s，6H)。
实施例149
Figure BDA00001880540102791
外消旋的顺式1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
外消旋的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-胺
按照(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)胺的方法，从外消旋的1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基胺制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0至50％在DCM中的乙酸乙酯)进一步纯化，得到2.05g(定量)外消旋的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基--甲基-哌啶-4-基)-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：非对映异构体的混合物：9.30和9.03(m，1H)，9.11(d，1H)，8.19(m，2H)，7.60(m，2H)，7.52(t，2H)，7.36-7.22(m，5H)，6.71(dd，1H)，4.18(m)3.57-3.49(m)，2.93(m)，2.64-2.10(m)，1.98-1.86(m)，1.75-1.63(m)10个H的合并积分，0.99(dd，3H)。
外消旋的顺式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
外消旋的反式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
N-[1-苯磺酰基-4-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-乙酰胺
将外消旋的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-胺(1.88g，3.7mmol)、铁粉(1.68g，30.0mmol)和原甲酸三乙酯(1.66mL，10.0mmol)在乙酸(20mL)中的混合物在100℃加热1小时。使冷却的反应混合物通过
Figure BDA00001880540102801
过滤，并在真空下浓缩滤液。将得到的残留物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-3％在DCM中的甲醇)纯化得到的残留物，得到822mg(46％)外消旋的顺式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省、523mg(29％)外消旋的反式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省和203mg(10％)N-[1-苯磺酰基-4-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-乙酰胺。
外消旋的顺式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的分析：LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.33min，m+H＝486.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.92(s，1H)，8.26-8.21(m，2H)，7.96(s，1H)，7.80(d，1H)，7.56-7.44(m，3H)，7.35-7.32(m，4H)，7.29-7.24(m，1H)，6.70(d，1H)，4.64(dt，1H)，3.62(d，1H)，3.52(d，1H)，3.20-3.09(m，1H)，2.88(m，1H)，2.60(m，1H)，2.48-2.38(m，2H)，2.27(td，1H)，2.04(s，1H)，0.83(d，3H)。
外消旋的反式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的分析：LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.37min，m+H＝486.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.91(s，1H)，8.26(m，2H)，8.05-7.96(br s，1H)，7.87-7.77(br s，1H)，7.50(m，3H)，7.35(m，4H)，7.30(m，1H)，6.79(br s，1H)，4.05(br s，1H)，3.60(s，2H)，3.14-3.04(m，3H)，2.40-1.85(m，3H)，1.63-1.54(m，1H)，0.78-0.66(m，3H)。
N-[1-苯磺酰基-4-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-乙酰胺的分析：LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.26min，m+H＝518.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19-8.12(m，1H)，8.08(d，2H)，7.84(s，1H)，7.79(s，1H)，7.59-7.37(m，5H)，7.33-7.26(m，3H)，6.52(d，1H)，3.89(s，1H)，3.56(m，2H)，2.48-2.37(m，3H)，2.20(s，3H)，2.04(s，3H)，1.82-1.77(m，2H)，0.95-0.89(m，3H)。
外消旋的顺式1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的顺式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省制备标题化合物，通过
Figure BDA00001880540102811
SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，并从丙-2-醇中重结晶，得到248mg(50％)外消旋的顺式1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.00min，m+H＝346.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.59(s，1H)，8.28(s，1H)，7.45(t，1H)，7.35(m，4H)，7.26(m，1H)，6.66(dd，1H)，4.79(dt，1H)，3.60(d，1H)，3.50(d，1H)，3.04(d，1H)，2.83-2.73(m，1H)，2.67(m，1H)，2.55-2.47(m，1H)，2.39(s，1H)，2.36-2.24(m，1H)，1.99(m，1H)，0.72(d，3H)。
实施例150
Figure BDA00001880540102821
外消旋的反式1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省二盐酸盐
按照外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的反式6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省制备标题化合物，通过
Figure BDA00001880540102822
SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)和硅胶柱色谱(梯度：0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液)进一步纯化，得到240mg(85％)外消旋的反式1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。将其一小部分样品转化为二盐酸盐，从甲醇和乙醚中重结晶该二盐酸盐。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.06min，m+H＝346.2；1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.98(s，1H)，8.92(s，1H)，7.75(d，1H)，7.66(s，2H)，7.54(m，3H)，7.38(s，1H)，4.48(m，2H)，3.72-3.65(m，2H)，3.57-3.46(m，1H)，3.34(s，3H)，2.82(br s，1H)，2.56(s，1H)，0.89(d，3H)。
实施例151
Figure BDA00001880540102823
外消旋的1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省二盐酸盐
外消旋的6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在回流下将N-[1-苯磺酰基-4-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-乙酰胺(160mg，0.31mmol)和POCl3(1mL，10.4mmol)在DCE(5mL)中的混合物加热3小时。在真空下浓缩冷却的反应混合物，并通过SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)纯化残留物。通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液)进一步纯化得到的残留物，得到89mg(59％)外消旋的6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.78(s，1H)，8.22(m，2H)，7.78(d，1H)，7.54(m，1H)，7.47(m，2H)，7.35(m，4H)，7.31-7.27(m，1H)，6.72(d，1H)，4.78-4.70(m，1H)，3.63(d，1H)，3.52(d，1H)，3.21-3.15(s，1H)，2.93-2.86(m，3H)，2.75(s，3H)，2.44(dd，1H)，2.34(br s，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.03(d，3H)。
外消旋的1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省二盐酸盐
按照外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省制备标题化合物，通过SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)和硅胶柱色谱(梯度：0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液)进一步纯化。通过用HCl的乙醚溶液处理，将残留物转化为二盐酸盐。从甲醇和乙醚中重结晶得到的固体，得到25mg(41％)外消旋的1-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省二盐酸盐。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.95min，m+H＝360.2；1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.75(s，1H)，7.76(d，1H)，7.67(m，2H)，7.55(m，3H)，7.17(s，1H)，4.57(d，1H)，4.41(d，1H)，3.91-3.73(m，2H)，3.57-3.46(m，3H)，3.35-3.28(m，1H)，2.96(s，3H)，2.90(br s，1H)，2.63-2.53(s，1H)，1.17(d，3H)。
实施例152
Figure BDA00001880540102841
8-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮1-氮杂-螺[4.5]癸-2，8-二酮
用1M HCl水溶液(7mL)处理1，4-二氧杂-9-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-10-酮(根据J.Org.Chem.2004，69，2755制备)(500mg，2.4mmol)在THF(7mL)中的混悬液，并在环境温度下搅拌得到的混合物20小时。用1MNaOH水溶液(7mL)淬灭反应混合物，并在真空下浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(梯度：DCM，然后是2-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化得到的固体，得到398mg(定量)1-氮杂-螺[4.5]癸-2，8-二酮.LCMS(方法B，ESI)：RT＝1.63min，168；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.95(s，1H)，3.77-3.71(m，1H)，2.46-2.44(m，3H)，2.05-2.03(m，3H)，1.81-1.65(m，4H)。
8-氨基-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
在环境温度下将1-氮杂-螺[4.5]癸-2，8-二酮(390mg，2.30mmol)和NH4OAc(540mg，7.0mmol)在THF(10mL)和乙酸(1滴)中的混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.49g，7.0mmol)。搅拌该得到的混合物3.5小时，然后再加入NH4OAc(180mg，2.3mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.4mmol)和乙酸(3mL)。搅拌得到的混合物16小时，然后在真空下浓缩，并与甲苯共沸。通过
Figure BDA00001880540102842
SCX-2柱(梯度：甲醇至2MNH3的甲醇溶液)纯化得到的残留物，得到125mg(32％)8-氨基-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮。LCMS(方法B，ESI)：RT＝0.38min，m+H＝169。
8-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
按照(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)胺的方法，从8-氨基-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮制备标题化合物，通过硅胶柱色谱(梯度：0-7％甲醇的DCM溶液)进一步纯化，得到88mg(29％)8-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.46和3.51min，m+H＝470；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.11(s，1H)，8.19(m，2H)，7.62(m，2H)，7.52(t，2H)，6.68(d，1H)，4.03(br s，1H)，2.45(m，2H)，2.01(m，4H)，1.93-1.80(m，2H)，1.76-1.64(m，4H)。
8-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
按照1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺的方法，从8-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮制备标题化合物，得到72mg(92％)8-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮。LCMS(方法B，ESI)：2.16，2.26和2.44min，m+H＝440；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.67(s，1H)，8.39(s，1H)，8.10(m，1H)，8.00(m，1H)，7.88(d，1H)，7.57(m，3H)，7.44(m，1H)，7.20(m，1H)，6.69(d，1H)，5.64(s，1H)，4.81(d，1H)，4.69-4.49(m，1H)，4.13-3.89(m，1H)，3.80-3.60(m，1H)，2.20(m，2H)，2.04(m，1H)，1.85(m，3H)，1.60(m，2H)。
8-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
按照6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从8-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮制备标题化合物，通过制备HPLC(梯度：5-95％在含0.1％甲酸的水中的MeCN)进一步纯化，得到19mg(33％)8-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.78和2.97min，m+H＝450；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.72(s，1H)，8.46(s，1H)，8.43(s，1H)，8.12(m，2H)，7.97(d，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.60(t，2H)，7.30(d，1H)，4.73-4.62(m，1H)，2.29-2.21(m，2H)，2.03(m，4H)，1.85(m，3H)，1.79-1.67(m，3H)。
8-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
按照外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从8-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮制备标题化合物，通过制备HPLC(梯度：5-50％在含0.1％甲酸的水中的MeCN)进一步纯化，得到5mg(43％)8-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.88和2.14min，m+H＝310；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.80(s，1H)，8.55(s，1H)，8.46(s，1H)，8.28(s，1H)，7.73(s，1H)，7.44(t，1H)，6.81(dd，1H)，6.66(d，1H)，2.25(m，2H)，2.09(m，4H)，1.84(m，5H)。
实施例153
Figure BDA00001880540102861
1-哌啶-4-基-2-吡啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-哌啶-4-基)胺
在回流下将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(34.5g，102mmol)、4-氨基-1-苄基哌啶(21.4g，112mmol)、二异丙基乙胺(245mL，143mmol)在丙-2-醇(1L)中的混合物加热2小时。在真空下浓缩混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配残留物。用水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到52.1g(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-哌啶-4-基)胺，为橙色残留物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz，DMSO)δ：9.10(s，1H)，8.19(m，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.51(t，3H)，7.33(d，4H)，6.69(d，1H)，4.00(s，1H)，3.57(brs，2H)，2.84(br s，2H)，2.31(br s，2H)，2.11(s，3H)，2.04(s，1H).
1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
按照为制备1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺所描述的方法，但应用(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-哌啶-4-基)胺，制备标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.63min，m+H＝462.33。
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照为制备乙酸6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯所描述的方法，但应用1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺和烟酰氯，制得258mg(87％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.27min，m+H＝549.38；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.96(s，1H)，8.85(s，1H)，8.80(dd，1H)，8.25(d，2H)，8.01(d，1H)，7.93(d，1H)，7.44-7.41(m，10H)，4.53-4.37(m，1H)，3.72-3.52(m，2H)，3.37-3.05(m，2H)，2.82-2.64(m，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)。
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照为制备2-[1-((R)-1-苄基-哌啶3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇所描述的方法，但应用6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，制得标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.02min，m+H＝409.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.00(s，1H)，8.90(m，1H)，8.78(dd，1H)，8.68(s，1H)，8.12(dt，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.42-7.33(m，4H)，7.27(t，1H)，7.09(t，1H)，4.40(m，1H)，3.58(s，2H)，3.01(d，2H)，2.76-2.62(m，2H)，2.09(t，2H)，1.98(d，2H)。
1-哌啶-4-基-2-吡啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照为制备(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所描述的方法，但应用1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吡啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，制得25mg(44％)标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.31min，m+H＝319.05；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.95(s，1H)，8.89(dd，1H)，8.78(dd，1H)，8.66(s，1H)，8.12(dt，1H)，7.64(m，1H)，7.53(t，1H)，7.08(dd，1H)，4.39(m，1H)，3.14(m，2H)，2.56-2.54(m，4H)，1.89(m，2H)。
实施例154
Figure BDA00001880540102881
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
四氢-吡喃-4-羰基氯
将草酰氯(170μL，1.94mmol)和DMF(2滴)添加至四氢-2H-吡喃-4-甲酸(84mg，0.64mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，并搅拌1.5小时。在真空下浓缩反应，得到四氢-吡喃-4-羰基氯。其未经进一步纯化或分析即使用。
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照对于制备乙酸6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯所描述的方法，但应用1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺和四氢-吡喃-4-羰基氯，制得71mg(24％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.28min，m+H＝556.37；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.67(s，1H)，8.12(m，3H)，7.68(m，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.42(m，5H)，7.33-7.28(m，1H)，4.66(m，1H)，3.93(m，3H)，3.62(s，2H)，3.54(td，3H)，3.45(m，1H)，3.02(m，2H)，2.43(m，1H)，2.29-2.22(m，2H)，1.90-1.78(m，6H)。
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照对于制备(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所描述的方法，但应用6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，制得40mg(81％)标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.16min，m+H＝416.10；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.80(s，1H)，8.52(s，1H)，7.53(t，1H)，7.46-7.36(m，4H)，7.31-7.25(m，1H)，7.06(s，1H)，4.60(s，1H)，3.96(d，2H)，3.64(s，2H)，3.57(m，2H)，3.47-3.36(m，1H)，3.04(d，2H)，2.72-2.60(m，2H)，2.28(t，2H)，1.87-1.84(m，6H)。
实施例155
Figure BDA00001880540102891
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吗啉-4-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛
用三氧化硫吡啶复合物(127mg，800μmol)处理[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇(100mg，200μmol)和三乙胺(111μl，800μmol)在DMSO(2ml)中的混合物，并在环境温度下搅拌4小时。加入另一份三乙胺(55μl，400μmol)和三氧化硫吡啶复合物(64mg，400μmol)。3小时后，用水淬灭反应，并萃取至乙酸乙酯中。用水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，留下无色残留物。通过硅胶柱色谱(梯度：0-6％在DCM中的甲醇)纯化，得到89mg(89％)6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛，其为无色残留物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.31min，m+H＝500.31；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：10.01(s，1H)，8.98(s，1H)，8.23(d，1H)，8.24-8.09(m，2H)，7.77-7.60(m，1H)，7.64(t，2H)，7.55-7.28(m，5H)，7.33-7.25(m，1H)，5.61-5.44(m，1H)，3.61(s，2H)，3.08-2.99(m，2H)，2.48-2.36(m，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)。
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吗啉-4-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
用三乙酰氧基硼氢化钠(54.0mg，255μmol)处理6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛(85.0mg，170μmol)和吗啉(22.0μl，255μmol)在DCE(3ml)中的混合物，并在环境温度下搅拌5小时。用DCM稀释混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，留下无色残留物。通过硅胶柱色谱(梯度：0-7％在DCM中的甲醇)纯化，得到89mg(92％)6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吗啉-4-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为无色残留物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.28min，m+H＝571.34；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.67(s，1H)，8.14(m，3H)，7.71-7.67(m，1H)，7.61(m，2H)，7.41(m，4H)，7.31(m，2H)，4.79(m，1H)，3.87(s，2H)，3.61(s，2H)，3.50(s，5H)，3.05(m，2H)，2.38(s，5H)，2.18(m，2H)，1.91(m，2H)。
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吗啉-4-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照对于制备(R)-1-哌啶-3-基-1，6-氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所描述的方法，但应用6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吗啉-4-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，制得33mg(53％)标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.03min，m+H＝431.14；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.52(s，1H)，7.54(t，1H)，7.41-7.40(m，4H)，7.28(t，1H)，6.98(s，1H)，4.77(s，1H)，3.85(s，2H)，3.62(s，2H)，3.53(s，5H)，3.08(d，2H)，2.40(s，5H)，2.20(t，2H)，1.89(d，2H)。
实施例156
Figure BDA00001880540102911
外消旋的3-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苄腈
外消旋的乙酸1-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基酯
在环境温度下将1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(4.0g，8.7mmol)、2-乙酰氧基丙酰氯(1.32mL，10.44mmol)和三乙胺(1.81mL，13.05mmol)在DCM(100mL)中的混合物搅拌2小时。在真空下浓缩反应混合物，并将得到的残留物溶解于乙酸(40mL)中，并加热至120℃反应16小时。真空下浓缩冷却的反应混合物，并将残留物溶解于DCM中。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-100％在环己烷中的乙酸乙酯)纯化得到的残留物，得到2.5g(52％)外消旋的乙酸1-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基酯。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.38，m+H＝558.3。
外消旋的1-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
按照外消旋的顺式1-(1-苄基-2-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省的方法，从外消旋的乙酸1-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基酯制备标题化合物，得到1.20g(81％)外消旋的1-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。LCMS(方法I，ESI)：RT＝1.57min，m+H＝376.1；1H NMR(300MHz，DMSO)δ：11.81(s，1H)，8.54(s，1H)，7.52(t，1H)，7.39(m，4H)，7.27(s，1H)，7.02(s，1H)，5.66(d，1H)，5.11(t，1H)，4.86(s，1H)，3.61(s，2H)，3.05(d，2H)，2.61(d，2H)，2.17(t，2H)，1.87(d，2H)，1.61(d，3H)。
外消旋的1-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
将外消旋的1-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(1.2g，3.14mmol)、20％碳载Pd(OH)2(220mg)和甲酸铵(2.0g，31.4mmol)在甲醇(70mL)中的混合物加热回流2小时。将冷却的反应混合物通过
Figure BDA00001880540102921
过滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(梯度：0-20％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化得到的残留物，得到600mg(67％)外消旋的1-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇。LCMS(方法H，ESI)：RT＝0.56min，m+H＝286.2；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.79(s，1H)，8.54(s，1H)，7.44(d，1H)，7.02(s，1H)，5.66(d，1H)，5.13(m，1H)，4.88(s，1H)，3.17(m，2H)，2.67(m，2H)，2.42(m，2H)，1.80(m，2H)，1.63(d，3H)。
外消旋的3-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苄腈
在环境温度下将外消旋的1-(1-哌啶4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(50mg，0.18mmol)、3-甲酰基苄腈(26mg，0.19mmol)、乙酸(22μL，0.35mmol)和
Figure BDA00001880540102922
分子筛(200mg)在DCE(5mL)中的混合物搅拌4小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(57mg，0.26mmol)。搅拌得到的混合物16小时，然后通过
Figure BDA00001880540102923
过滤，并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(梯度：0-10％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化得到的残留物，得到15mg(21％)外消旋的3-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苄腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.98min，401.2；1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.56(s，1H)，7.86(s，1H)，7.76(d，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.54-7.53(m，2H)，7.26(s，1H)，5.24(q，1H)，5.00-4.98(m，1H)，3.69(s，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.91-2.75(m，2H)，2.37-2.33(m，2H)，1.97-1.95(m，3H)，1.74(d，3H)。
实施例157
Figure BDA00001880540102931
外消旋的1-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
外消旋的1-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
在氩气下于0℃将甲基氯化镁(3.0M，90μL，0.27mmol)缓慢地添加至6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛(100mg，0.20mmol)的THF(2.5ml)溶液中，并搅拌30分钟，然后再添加甲基氯化镁(3.0M，180μL，0.54mmol)。在0℃将其搅拌2小时，然后升温至环境温度。加入1M HCl，然后用碳酸氢钠(饱和水溶液)碱化混合物，并萃取至乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-7％在DCM中的甲醇)纯化，得到67mg(65％)外消旋的1-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇，为无色残留物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.44min，m+H＝516.22；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.70(s，1H)，8.13(m，3H)，7.69(m，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.43-7.38(m，5H)，7.29(m，1H)，5.75(d，1H)，4.90(m，1H)，3.61(s，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.40(m，2H)，2.22-2.15(m，2H)，1.89(m，2H)，1.59(d，3H)。
外消旋的1-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
按照对于制备(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所描述的方法，但应用外消旋的1-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇，制得30mg(66％)标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.98min，m+H＝376.10；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s，1H)，8.55(s，1H)，7.53(t，1H)，7.40(m，4H)，7.28(t，1H)，7.03(s，1H)，5.67(d，1H)，4.87(s，1H)，3.62(s，2H)，3.06(d，2H)，2.64(m，2H)，2.19(t，2H)，1.88(d，2H)，1.62(d，3H)。
实施例158
Figure BDA00001880540102941
外消旋的3-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
外消旋的1-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
回流下将搅拌的外消旋的1-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(137mg，0.36mmol)、氢氧化钯(20wt％在碳上，26.0mg)和甲酸铵(230mg，3.65mmol)的甲醇(15mL)溶液加热1小时。冷却后，使混合物通过
Figure BDA00001880540102942
过滤，并将滤液浓缩至HMN，并通过硅胶柱色谱(梯度：0-20％在DCM中的[2M NH3的MeOH溶液])纯化，留下白色固体。研磨(乙醚)，并随后在真空下于45℃干燥，得到79.0mg(76％)外消旋的1-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.00min，m+H＝286.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.75(s，1H)，8.49(s，1H)，7.41(t，1H)，6.98(s，1H)，5.62(d，1H)，5.08(m，1H)，4.85(m，1H)，3.14(m，3H)，2.64(t，2H)，2.39(m，2H)，1.77(m，2H)，1.58(d，3H)
外消旋的3-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
在密封管中将搅拌的外消旋的1-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(28.0mg，98.0μmol)和丙烯腈(19.0μL，294μmol)的乙醇(5mL)溶液加热至80℃反应2小时。真空下浓缩混合物，然后通过硅胶柱色谱(梯度：0-15％在DCM中的甲醇)纯化，留下无色残留物。研磨(二乙基乙基)，并在真空下于40℃干燥，得到20.0mg(61％)外消旋的3-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈，为灰白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.38min，m+H＝339.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.75(s，1H)，8.50(s，1H)，7.35(t，1H)，6.95(s，1H)，5.64(d，1H)，5.08(m，1H)，4.84(m，1H)，3.09(m，2H)，2.74(t，2H)，2.66(t，2H)，2.57(m，2H)，2.20(br t，2H)，1.85(m，2H)，1.58(d，3H)
实施例159
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲酸甲基酰胺
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲酸乙酯
将乙醛酸乙酯(50％在甲苯中，161μL，0.81mmol)添加至1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(250mg，0.54mmol)的乙醇/THF(1∶1.5mL)溶液中，并搅拌30分钟。加入碘(69mg，0.27mmol)的乙醇/THF(1∶1.1mL)溶液，并搅拌18小时，然后回流2小时。将乙酸乙酯加入至冷却反应物中，用硫代硫酸钠、水和盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-10％在DCM中的甲醇)纯化，得到203mg(69％)6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲酸乙酯，为橙色残留物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.72min，m+H＝544.25。
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲酸甲基酰胺
用6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲酸乙酯(196mg，0.36mmol)和甲胺(33％在乙醇中，5mL)填装5ml微波管。在微波反应器中于150℃加热混合物8分钟。在真空下移除溶剂，并通过硅胶柱色谱(梯度：0-100％在DCM中的乙酸乙酯)纯化分离的残留物，得到76mg(40％)6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲酸甲基酰胺，为黄色残留物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.63min，m+H＝529.27；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.08(m，1H)，8.83(s，1H)，8.20(d，1H)，8.16(m，2H)，7.71(m，1H)，7.63(dd，2H)，7.45-7.38(m，4H)，7.29(m，1H)，5.74(m，1H)，3.60(s，2H)，3.04(m，2H)，2.82(d，3H)，2.46(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，1.89(m，2H)。
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲酸甲基酰胺
按照对于制备(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所描述的方法，但应用6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲酸甲基酰胺，制得21mg(40％)标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.40min，m+H＝389.13；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.08(s，1H)，8.98(m，1H)，8.67(s，1H)，7.62(t，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.28(t，1H)，7.10(m，1H)，5.81(m，1H)，3.61(s，2H)，3.06(d，2H)，2.83(d，3H)，2.68-2.65(m，2H)，2.17(t，2H)，1.88-1.85(m，2H)。
实施例160
3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
1-吗啉-4-基-2-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙酮
按照对于制备(R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所描述的方法，但应用2-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-1-吗啉-4-基-乙酮，制得57mg(99％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝0.41min，m+H＝369.24；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.78(s，1H)，8.49(s，1H)，7.45(t，1H)，7.01(s，1H)，4.40(m，1H)，4.25(s，2H)，3.63(s，4H)，3.57(m，2H)，3.48(m，2H)，3.20-3.12(m，3H)，2.64(t，2H)，2.39(m，2H)，1.81(d，2H)。
3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
按照对于制备3-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈所描述的方法，但应用1-吗啉-4-基-2-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙酮，制得47mg(71％)标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.56min，m+H＝422.15；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.75(s，1H)，8.45(s，1H)，7.36(t，1H)，6.93(s，1H)，4.35(s，1H)，4.22(s，2H)，3.59(s，4H)，3.52(t，2H)，3.44(d，2H)，3.07(d，2H)，2.73(t，2H)，2.64(t，2H)，2.53(d，2H)，2.17(t，2H)，1.87(d，2H)。
实施例161
3-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
3-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]氮杂环丁烷-甲酸叔丁酯
按照对于制备6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲酸乙酯所描述的方法，但应用N-boc-氮杂环丁烷-3-甲醛，制得149mg(44％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.91min，m+H＝627.38；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.88(s，1H)，8.22(m，2H)，7.87(m，1H)，7.49(m，4H)，7.39(m，4H)，7.30(m，1H)，4.35(t，3H)，4.05(m，1H)，3.61(s，2H)，3.15-3.06(m，3H)，2.59(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，1.79-1.72(m，3H)，1.44(s，9H)。
3-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
按照对于制备1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所描述的方法，但应用3-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，制得49mg(44％)标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.90min，m+H＝487.24；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.86(s，1H)，8.57(s，1H)，7.54(t，1H)，7.40(m，4H)，7.28(t，1H)，6.98(s，1H)，4.38-4.16(m，6H)，3.62(s，2H)，3.02(d，2H)，2.55(m，2H)，2.23(t，2H)，1.82(d，2H)，1.40(s，9H)。
实施例162
Figure BDA00001880540102991
2-氮杂环丁-3-基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
环境温度下用TFA(2ml)将在DCM(2ml)中的3-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]氮杂环丁烷-甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)处理1小时。真空下移除溶剂，并通过HPLC(梯度：0-75％在含0.1％氢氧化铵的水中的乙腈)纯化残留物，得到2-氮杂环丁-3-基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.55min，m+H＝387.2，1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.78(s；1H)；8.49(s；1H)；7.48(t；1H)；7.40-7.30(m；4H)；7.26-7.20(m；1H)；6.91(s；1H)；4.31(m；1H)；4.18(s；1H)；3.92(t；2H)；3.72(t；2H)；3.57(s；2H)；2.98(d；2H)；2.56-2.46(m；1H)；2.17(t；2H)；1.78-1.68(m；2H)。
实施例163
Figure BDA00001880540102992
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲腈
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛肟
将羟胺(150mg，2.16mmol)和乙酸钠(177mg，2.16mmol)加入到6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛(830mg，1.66mmol)的乙醇/水(8∶2，10mL)和THF(5mL)溶液中，并搅拌4小时。真空下移除溶剂，并在乙酸乙酯和水之间分配所分离的残留物。用硫酸钠干燥有机相，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到996mg(99％)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛肟，为橙色残留物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.61min，m+H＝515.27；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.20(s，1H)，8.77(s，1H)，8.38(s，1H)，8.16(m，3H)，7.70(m，1H)，7.63(m，2H)，7.43(m，4H)，7.30(m，1H)，5.42(m，1H)，3.61(s，2H)，3.17(d，2H)，3.08-2.99(m，2H)，2.46(m，2H)，2.14(m，2H)，1.90(s，1H)。
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲腈
将6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛肟(100mg，0.19mmol)和乙酸酐(1mL)填装至5ml微波管。在微波反应器中于100℃加热混合物6小时。将乙酸乙酯加入到冷却的反应物中，用碳酸氢钠(饱和水溶液)、水和盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-50％在环己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到87mg(90％)6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲腈，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.72min，m+H＝497.37。
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲腈
按照对于制备4-[2-(氰基-二甲基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯所描述的方法，但应用6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲腈，制得49mg(44％)标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.57min，m+H＝357.11；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.25(br s，1H)，8.71(s，1H)，7.62(d，1H)，7.36-7.31(m，4H)，7.24(m，1H)，6.97(d，1H)，4.75-4.66(m，1H)，3.58(s，2H)，3.01(d，2H)，2.50(m，2H)，2.26(t，2H)，2.05(m，2H)。
实施例164
2-甲基-2-[1-(1-吡嗪-2-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-丙腈
2-氰基-亚氨代乙酸甲酯盐酸盐
用甲醇(4.40g，138mmol)处理丙二腈(malonitrile)(6.60g，100mmol)的乙醚(50mL)溶液，并冷却至0℃，然后鼓泡通入HCl(气体)5分钟。搅拌得到的混悬液30分钟，然后通过过滤收集固体，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到10.0g 2-氰基-亚氨代乙酸甲酯盐酸盐。
3，3，3-三甲氧基-丙腈
在环境温度下将2-氰基-亚氨代乙酸甲酯盐酸盐(2.00g，15.0mmol)的甲醇(15mL)溶液搅拌16小时。过滤混悬液，并在真空下浓缩滤液。在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间分配得到的残留物，用盐水进一步洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到1.47g(68％)3，3，3-三甲氧基-丙腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.36(s，9H)，2.85(s，2H)。4-(6-苯磺酰基-2-氰基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在密封管中于100℃将4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.64mmol)、3，3，3-三甲氧基-丙腈(277mg，1.91mmol)和对甲苯磺酸一水合物(催化的)在甲苯(5mL)中的混合物加热90分钟。用乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-100％在DCM中的乙酸乙酯)纯化得到的残留物，得到297mg(89％)4-(6-苯磺酰基-2-氰基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.69min，m+H＝521.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.88(s，1H)，8.23(m，2H)，7.82(d，1H)，7.57(m，1H)，7.52-7.46(m，2H)，6.73(d，1H)，4.62-4.33(m，3H)，4.18(s，2H)2.97(s，2H)，2.54-2.40(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.58(s，9H)。
4-[6-苯磺酰基-2-(氰基-二甲基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100℃将4-(6-苯磺酰基-2-氰基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)、甲基碘(76μL，1.16mmol)和碳酸铯(250mg，0.77mmol)在DMF(2mL)中的混合物加热90分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-100％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化得到的残留物，得到35mg(33％)4-[6-苯磺酰基-2-(氰基-二甲基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.21min，m+H＝549.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.89(s，1H)，8.21(d，2H)，7.79(d，1H)，7.55(d，1H)，7.47(t，2H)，6.75(d，1H)，5.03(m，1H)，4.43(m，2H)，2.98(m，2H)，2.52(m，2H)，2.01(m，2H)，1.96(s，6H)，1.58(s，9H)。
4-[2-(氰基-二甲基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[6-苯磺酰基-2-(氰基-二甲基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.40mmol)和TBAF(1.2mL，1.20mmol，1M在THF中的溶液)在THF(5mL)中的混合物在回流下加热6小时。用乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物，并用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(梯度：0-10％在DCM中的甲醇)纯化得到的残留物，得到142mg(87％)4-[2-(氰基-二甲基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.27min，m+H＝409.4。
2-甲基-2-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-丙腈
用TFA(2mL)处理4-[2-(氰基-二甲基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.33mmol)的DCM(5mL)溶液，并在环境温度下搅拌得到的混合物1小时。在真空下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱(梯度：0-10％在DCM中的2M NH3的甲醇溶液)纯化，得到65mg(64％)2-甲基-2-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-丙腈，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝1.69min，m+H＝309.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.95(s，1H)，8.60(d，1H)，7.52(t，1H)，7.12(dd，1H)，4.82(m，1H)，3.23(d，2H)，2.72(t，2H)，2.59-2.57(m，2H)，1.91-1.86(m，8H)。
2-甲基-2-[1-(1-吡嗪-2-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-丙腈
在环境温度下将2-甲基-2-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-丙腈(60mg，0.20mmol)、吡嗪-2-甲醛(32mg，0.29mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(62mg，0.29mmol)在甲醇(1mL)及DCE(4mL)中的混合物搅拌16小时。再加入吡嗪-2-甲醛(32mg，0.29mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(62mg，0.29mmol)，并搅拌混合物48小时，然后通过硅胶柱色谱(梯度：DMAW 240)纯化。通过
Figure BDA00001880540103031
SCX-2柱(梯度：甲醇至2MNH3的甲醇溶液)进一步纯化得到的残留物，然后用乙醚研磨。用热MeCN浆化(slurried)得到的固体30分钟，通过过滤收集，然后用水浆化，并通过过滤收集，并在真空下风干，得到27mg(35％)2-甲基-2-[1-(1-吡嗪-2-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-丙腈，为灰白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.16min，m+H＝401.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.00(s，1H)，8.86(d，1H)，8.62(m，3H)，7.61(t，1H)，7.10(m，1H)，4.84(m，1H)，3.86(s，2H)，3.15(m，2H)，2.76(m，2H)，2.40(t，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.92(s，6H)。
实施例165
Figure BDA00001880540103041
反式4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸异丙基酰胺反式4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸
将二碳酸二-叔丁酯(4.57g，20.95mmol)加入到反式-4-氨基环己基甲酸(2.5g，17.46mmol)、氢氧化钠(1M溶液，34.9mL，34.9mmol)的1，4-二氧六环(35mL)溶液中，并搅拌18小时。用1M氢氧化钠碱化混合物，用乙酸乙酯萃取，并用浓HCl酸化水层。用乙酸乙酯萃取得到的酸性层。分离有机萃取物，并用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到2.64g反式4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸，为白色固体。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.73min，m-H＝242.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.39(m；1H)；3.42(m；1H)；2.25(m；1H)；2.06(m；4H)；1.61-1.49(m；2H)；1.44(s；9H)；1.13(m；2H)。
反式(4-异丙基氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将异丙基胺(925μL，10.86mmol)加入到搅拌的反式4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸(1.32g，5.43mmol)、HATU(2.06g，5.43mmol)和二异丙基乙胺(2.79mL，16.3mmol)的DMF(50ml)溶液中。在环境温度下搅拌得到的混合物72小时。真空下蒸发溶剂，并用水稀释残留物，并萃取至DCM中。用1M氢氧化钠、水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到1.37g(89％)反式(4-异丙基氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.07min，m+H+MeCN＝326.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.50(d；1H)；6.66(d；1H)；3.78(m；1H)；3.13(m；1H)；1.94(m；1H)；1.78(d；2H)；1.66(d；2H)；1.37(s；9H)；1.31(m；2H)；1.11(m；2H)；1.01(d；6H)。
反式4-氨基-环己烷甲酸异丙基酰胺
在环境温度下用TFA(5ml)处理反式(4-异丙基氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.35g，4.75mmoll)在DCM(25ml)中的混合物1小时。在真空下蒸发溶剂，用水稀释残留物，并萃取至乙酸乙酯中。用1M氢氧化钠、水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到400mg(46％)反式4-氨基-环己烷甲酸异丙基酰胺，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝0.43min，m+H＝185.21；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.50(d；1H)；3.81-3.75(m；1H)；2.55(m，1H)；1.94(m；1H)；1.79(m；2H)；1.69-1.58(m；2H)；1.35(m；2H)；1.01(d；6H)0.99(m；2H)。
反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸异丙基酰胺
按照对于制备(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)胺所描述的方法，但应用反式4-氨基-环己烷甲酸异丙基酰胺，制得238mg(63％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.89min，m+H＝486.27；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.89(s；1H)；8.79(d；1H)；8.13(d d；2H)；7.82(d；1H)；7.75(m；1H)；7.63(m；3H)；7.01(d；1H)；3.99(m；1H)；3.81(m；1H)；2.14-2.04(m；3H)；1.79-1.75(m；2H)；1.66(m；2H)；1.46(m；2H)；1.03(d；6H)。
反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸异丙基酰胺
按照对于制备1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺所描述的方法，但应用反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸异丙基酰胺，制得155mg(70％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.50min，m+H＝456.34；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.01(dd；2H)；7.65(m；1H)；7.57(m；4H)；7.47(d；1H)；6.69(d；1H)；5.15-5.09(br d；1H)；4.42(br s；2H)；3.80(m；1H)；3.63(m；1H)；2.10(m；1H)；1.90(m；2H)；1.78-1.70(m；2H)；1.59-1.48(m；2H)；1.31-1.21(m；2H)；1.02(d；6H)。
反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸异丙基酰胺
将亚硝酸钠(12mg，0.17mmol)加入到反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸异丙基酰胺(70mg，0.15mmol)的乙酸(1mL)溶液中，并搅拌45分钟。真空下浓缩混合物，得到反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸异丙基酰胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.58min，m+H＝467.35。
反式4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸异丙基酰胺
按照对于制备2-[1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇所描述的方法，但应用反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸异丙基酰胺，制得20mg(40％)标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.16min，m+H＝327.16；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.35(br s；1H)；8.99(s；1H)；7.68(d；1H)；7.60(d；1H)；7.02(d；1H)；5.02(m；1H)；3.86(m；1H)；2.24(m；3H)；2.09(m；2H)；1.90(m；2H)；1.85(m；2H)；1.07(d；6H)。
实施例166
Figure BDA00001880540103061
反式吗啉-4-基-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲酮
反式[4-(吗啉-4-羰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
按照对于制备反式(4-异丙基氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯所描述的方法，但应用吗啉，制得1.62g(95％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.87min，m+H＝313.24；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：6.74(s，1H)，3.53-3.43(m，8H)，3.14(br m，1H)，2.48(m；1H)；1.77(m，2H)，1.64(m，2H)，1.37(s，9H)，1.35(m；2H)；1.23(m，2H)。
反式(4-氨基-环己基)-吗啉-4-基-甲酮
按照对于制备反式4-氨基-环己烷甲酸异丙基酰胺的方法，但应用反式[4-(吗啉-4-羰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，制得392mg(37％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝0.39min，m+H＝213.25；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：3.51-3.43(m；9H)；2.44(m；1H)；1.76(m；2H)；1.61(m；2H)；1.36(m；2H)；1.07(m；2H)。
反式[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-吗啉-4-基-甲酮
按照对于制备反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)胺所描述的方法，但应用反式(4-氨基-环己基)-吗啉-4-基-甲酮，制得330mg(84％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.73min，m+H＝514.22；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.90(s；1H)；8.80(d；1H)；8.13(m；2H)；7.82(d；1H)；7.75(m；1H)；7.67-7.62(m；2H)；7.04(d；1H)；4.04(m；1H)；3.51(m；8H)；2.65(m；1H)；2.09(d；2H)；1.65(m；4H)；1.50(m；2H)。
反式[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-吗啉-4-基-甲酮
按照对于制备1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺所描述的方法，但应用反式[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-吗啉-4-基-甲酮，制得191mg(62％)标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.29min，m+H＝484；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.01(m；2H)；7.66(m；1H)；7.56(m；3H)；7.46(d；1H)；6.69(d；1H)；5.14-5.09(d；1H)；4.36(br s；2H)；3.65(m；1H)；3.59-3.40(m；8H)；2.55(m；1H)；2.02-1.92(m；2H)；1.71(m；2H)；1.60-1.51(m；2H)；1.38-1.27(m；2H)。
反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吗啉-4-基-甲酮
将搅拌的反式[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-吗啉-4-基-甲酮(100mg，207μmol)和原甲酸三乙酯(86.2μL，518μmol)的乙酸(1mL)溶液加热至105℃反应3小时。冷却后，真空下移除溶剂，提供反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吗啉-4-基-甲酮，为橙色残留物，其未经纯化即使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.01min，m+H＝494.35。
吗啉-4-基-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲酮
按照对于制备2-[1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇所描述的方法，但应用反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吗啉-4-基-甲酮，制得44mg(60％)标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.13min，m+H＝354.16；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s；1H)；8.57(s；1H)；8.24(s；1H)；7.46(t；1H)；6.79(dd；1H)；4.66-4.57(m；1H)；3.57-3.43(m；8H)；2.84-2.76(m；1H)；2.21(d；2H)；2.02(m；2H)；1.85-1.75(m；4H)。
实施例167
Figure BDA00001880540103091
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
N-[1-苯磺酰基-4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(500mg，1.08mmol)的TFA(5mL)溶液加热回流5小时。冷却后，将混合物在真空下浓缩，得到N-[1-苯磺酰基-4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺，为橙色残留物，其不需要进一步纯化用于下一步骤。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.68min，m+H＝558.35.
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将N-[1-苯磺酰基-4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(582mg，1.08mmol)和对甲苯磺酸一水合物(催化的)的甲苯(10ml)混合物加热回流1.5小时。冷却后，将混合物在真空下浓缩，得到6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为橙色残留物，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.87min，m+H＝540.28.
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照对于制备2-[1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇所述的方法，但是使用6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-三氟甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，制备240mg(56％)的标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.81min，m+H＝400.07；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.26(s；1H)；8.78(s；1H)；7.70(t；1H)；7.41(m；4H)；7.29(t；1H)；7.14(s；1H)；4.58(m；1H)；3.63(s；2H)；3.08(d；2H)；2.68(m；2H)；2.24(t；2H)；1.95-1.92(m；2H).
实施例168
Figure BDA00001880540103101
2-异丙基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
4-(1-苯磺酰基-5-异丁酰基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氨基-1-苯磺酰基1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.12mmol)、异丁酰氯(225mg，2.12mmol)和三乙胺(590μL，4.24mmol)的DCM(15mL)溶液在环境温度下搅拌2小时。将混合物用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，通过分相器干燥并在真空下浓缩，得到4-(1-苯磺酰基-5-异丁酰基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为棕色残留物，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.77min，m+H＝542.36.
4-(6-苯磺酰基-2-异丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(1-苯磺酰基-5-异丁酰基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.15g，2.12mmol)和对甲苯磺酸一水合物(催化的)的甲苯(20ml)混合物加热回流4小时，然后在120℃加热36小时，并且最后在130℃下加热。冷却后，将混合物在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至100％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化，得到130mg(12％)的4-(6-苯磺酰基-2-异丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
4-(2-异丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于制备2-[1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇所述的方法，但是使用4-(6-苯磺酰基-2-异丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备80mg(85％)的标题化合物。LCMS(方法B，ESI)RT＝2.71min，m+H＝384.4.
2-异丙基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照对于制备1-氮杂环丁-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所述的方法，但是使用4-(2-异丙基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备6.6mg(12％)的标题化合物。通过HPLC(梯度：0至65％乙腈的水溶液)进一步纯化，得到2-异丙基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.12min，m+H＝284.27；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.74(s；1H)；8.50(s；1H)；7.43(t；1H)；7.01(s；1H)；4.53(m；1H)；3.44(br s；1H)；3.17(m；3H)；2.73(t；2H)；2.54(m；2H)；1.75(s；2H)；1.35(d；6H).
实施例169
Figure BDA00001880540103111
4-(2-氰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-(2-乙酰氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.18mmol)和三乙胺(660μl，4.77mmol)的DCM(40ml)混合物通过滴加乙酰氧基乙酰氯(410μl，3.82mmol)来处理，并将其在环境温度下搅拌1小时。将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物溶取在甲苯(20mL)中，用甲苯磺酸一水合物(60gm，0.318mmol)处理并在100℃下加热3小时，然后再在120℃下加热18小时。冷却后，将残留物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至100％乙酸乙酯的DCM溶液)，得到1.30g(74％)的4-(2-乙酰氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.97min，m+H＝554.37；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.91(s，1H)，8.22(m，2H)，7.80(d，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，6.73(d，1H)，5.43(s，2H)，4.61(br m，1H)，4.41(br m，2H)，2.92(br m，2H)，2.43(br m，2H)，2.12(s，3H)，1.88(br m，2H)，1.58(s，9H).
4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于制备[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]甲醇所述的方法，但是使用4-(2-乙酰氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备1.08g(91％)的标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.55min，m+H＝512.31；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.70(s，1H)，8.15(m，2H)，7.95(d，1H)，7.70(m，1H)，7.61(m，2H)，6.74(br m，1H)，5.76(t，1H)，4.95(br m，1H)，4.81(d，2H)，4.16(br m，2H)，3.00(br m，2H)，2.18(m，2H)，1.93(m，2H)，1.52(s，9H).
4-(6-苯磺酰基-2-甲酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于制备[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛所述的方法，但是使用4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备558mg(52％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.08(s，1H)，9.05(s，1H)，8.25(dd，2H)，7.85(d，1H)，7.59(m，1H)，7.52(m，2H)，6.81(d，1H)，5.91(br m，1H)，4.38(br m，2H)，2.96(br m，2H)，2.44(brm，2H)，1.90(br m，2H)，1.58(s，9H).
4-(6-苯磺酰基-2-(羟基亚氨基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于制备6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛肟所述的方法，但是使用4-(6-苯磺酰基-2-甲酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备410mg(72％)的标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.82min，m+H＝525.26；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.24(s；1H)；8.79(s；1H)；8.43(s；1H)；8.17(dd；2H)；7.98(d；1H)；7.73-7.68(m；1H)；7.63(m；2H)；6.77(br s，1H)；5.50(m；1H)；4.22-4.13(m；2H)；2.94(m；2H)；2.20(m；1H)；1.97-1.89(m；3H)；1.52(s；9H).
4-(6-苯磺酰基-2-氰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-苯磺酰基-2-(羟基亚氨基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.76mmol)、TFAA(169μL，1.22mmol)和三乙胺(315μL，2.28mmol)的溶液在回流下加热1小时。将乙酸乙酯加入到冷却的反应物中，将有机物用碳酸氢钠(饱和的水溶液)、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至50％乙酸乙酯的环己烷溶液)得到332mg(86％)的4-(6-苯磺酰基-2-氰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.05min，m+H＝507.20；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.93(s；1H)；8.15(m；3H)；7.73-7.68(m；1H)；7.65-7.60(m；2H)；7.29(m；1H)；5.06(m；1H)；4.17-4.08(m；2H)；3.14(br s；2H)；2.15(m；4H)；1.47(s；9H).
4-(2-氰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在密闭管中，将四-丁基氟化铵(1M，296μL，0.30mmol)加入到4-(6-苯磺酰基-2-氰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的THF(2mL)溶液中并将其在回流下加热1小时。将乙酸乙酯加入到冷却的反应中，将有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至100％乙酸乙酯的环己烷溶液)，得到24mg(66％)的4-(2-氰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝4.31min，m+H＝367.21；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：12.32(s；1H)；8.76(s；1H)；7.59(t；1H)；6.77(s；1H)；5.08-4.97(m；1H)；4.16(s；2H)；3.14(s；2H)；2.35-2.21(m；2H)；2.13(d；2H)；1.49(s；9H).
实施例170
1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲腈
按照对于制备1-氮杂环丁-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所述的方法，但是使用4-(2-氰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备48mg(37％)的标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.67min，m+H＝267.21；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.23(s；1H)；8.70(s；1H)；7.57(s；1H)；7.00(d；1H)；4.77-4.67(m；1H)；3.13(d；2H)；2.71(t；2H)；2.28(m；2H)；1.98(d；2H).
实施例171
Figure BDA00001880540103151
2-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-丙-2-醇
2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-丙-2-醇
在氩气下，将甲基溴化镁(3.0M，340μL，1.02mmol)缓慢地加入到6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-甲醛(403mg，0.78mmol)的THF(5ml)溶液中，将其在环境温度下搅拌18小时。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至100％乙酸乙酯的DCM溶液)，得到307mg(74％)2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-丙-2-醇，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.54min，m+H＝530.33；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.22(d，2H)，7.87(d，1H)，7.47(m，9H)，5.28-5.17(m，1H)，3.61(s，2H)，3.17-3.07(m，2H)，2.71-2.59(m，3H)，2.22-2.16(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.80(s，6H).
2-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-丙-2-醇
按照对于制备2-[1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇所述的方法，但是使用2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-丙-2-醇，制备158mg(72％)的标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.16min，m+H＝390.31；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.82(s，1H)，8.53(s，1H)，7.54(t，1H)，7.41(m，4H)，7.29(m，1H)，7.11(s，1H)，5.47(s，1H)，5.31(m，1H)，3.62(s，2H)，3.08(d，2H)，2.67(m，2H)，2.16(t，2H)，1.87(m，2H)，1.67(s，6H).
实施例172
外消旋的2-{1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-N-异丙基-丙酰胺
4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸苄酯
按照对于制备(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-苄基-哌啶-4-基)胺所述的方法制备21.3g(100％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.11(s，2H)，8.19(m，2H)，7.62(m，2H)，7.54-7.49(m，2H)，7.35(m，4H)，6.68(d，1H)，5.15(s，2H)，4.20-4.04(m，2H)，3.20(t，2H)，2.17-2.07(m，3H)，1.62(m，3H).
4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸苄酯
将锌(24g)加入到4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸苄酯(21.3g，40mmol)的乙酸(150mL)溶液中并在60℃下加热30分钟。冷却后，将混合物滤过并将滤液在真空下浓缩至干。将得到的残留物在乙酸乙酯和碳酸氢钠(饱和的水溶液)之间分配，将有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：100％乙酸乙酯)，得到14.7g(75％)的4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸苄酯，为紫色残留物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16-8.11(m，2H)，7.87(s，1H)，7.58-7.41(m，4H)，7.35(m，5H)，6.52(d，1H)，5.13(s，2H)，4.89(br s，1H)，4.11(m，2H)，3.95-3.84(m，1H)，3.10-2.96(m，2H)，2.10-2.05(m，1H)，1.54-1.40(m，2H).
4-(6-苯磺酰基-2-乙氧基羰基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸苄酯
将乙氧基亚氨代羰基-乙酸乙酯(Ethoxycarbonimidoyl-acetic acid ethylester)盐酸盐(16.8g)加入到4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸苄酯(14.5g)的乙醇(100mL)溶液中并在回流下加热18小时。冷却后，将混合物在真空下浓缩至干，将残留物在乙酸乙酯和碳酸氢钠(饱和的水溶液)之间分配，将有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：5至15％丙酮的DCM溶液)得到14.29g(85％)的4-(6-苯磺酰基-2-乙氧基羰基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸苄酯，为黄色残留物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.21(m，2H)，7.68(d，1H)，7.55(m，1H)，7.50-7.40(m，7H)，6.60(d，1H)，5.26(br m，2H)，4.50(br m，3H)，4.19(q，2H)，4.11(s，2H)，2.98(s，2H)，2.44(s，2H)，1.98(s，2H)，1.27(t，3H).
外消旋的4-[6-苯磺酰基-2-(1-乙氧基羰基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸苄酯
在-78℃下，将正丁基锂(2.5M，0.33mL，0.83mmol)加入到二异丙基胺(117μL，0.83mmol)的THF(15mL)溶液中并搅拌10分钟，之后升温至0℃搅拌30分钟。将反应再冷却至-78℃并加入4-(6-苯磺酰基-2-乙氧基羰基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，0.83mmol)，搅拌20分钟，然后升温至0℃再搅拌30分钟。在0℃下加入碘甲烷(51.9μL，0.83mL)，之后升温至环境温度反应18小时。将反应物在氯化铵(饱和的水溶液)和乙酸乙酯之间分配，将有机物分离，用碳酸氢钠(饱和的水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至50％乙酸乙酯的DCM溶液)，得到405mg(79％)的外消旋的4-[6-苯磺酰基-2-(1-乙氧基羰基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.06min，m+H＝616.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.90(s，1H)，8.20(m，2H)，7.66(d，1H)，7.55(m，1H)，7.44(m，7H)，6.58(m，1H)，5.26(br m，2H)，4.51(br m，3H)，4.18(m，3H)，2.97(m，2H)，2.47(m，2H)，1.89(m，2H)，1.78(d，3H)，1.20(t，3H).
外消旋的2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄氧基羰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-丙酸锂
按照对于制备[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙酸锂所述的方法，但是使用外消旋的4-[6-苯磺酰基-2-(1-乙氧基羰基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸苄酯，制备标题化合物。残留物没有进一步纯化或分析即用于下一步骤。
外消旋的4-[苯磺酰基-2-(1-异丙基氨基甲酰基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸苄酯
按照对于制备2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-1-吗啉-4-基-乙酮所述的方法，但是使用外消旋的2-[6-苯磺酰基-1-(1-苄氧基羰基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-丙酸锂和异丙基胺，制备204mg(62％)的标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.75min，m+H＝629.41；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.70(s，1H)，8.11(m，3H)，7.87(m，1H)，7.70(m，1H)，7.62(m，2H)，7.45(m，5H)，6.55(m，1H)，5.23(br s，2H)，4.72(m，1H)，4.26(m，2H)，4.16(m，1H)，3.80(m，1H)，3.10-2.98(br m，2H)，2.17(m，2H)，1.93(m，1H)，1.78(m，1H)，1.58(d，3H)，1.05(m，6H).
外消旋的4-[2-(1-异丙基氨基甲酰基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸苄酯
按照对于制备2-[1-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]乙醇所述的方法，但是使用外消旋的4-[苯磺酰基-2-(1-异丙基氨基甲酰基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸苄酯，制备96mg(63％)的标题化合物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.54min，m+H＝489.23；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.80(m，1H)，8.51(s，1H)，8.10(d，1H)，7.34(m，6H)，6.28(br m，1H)，5.16(br s，2H)，4.66(m，1H)，4.24(m，2H)，4.10(m，1H)，3.78(m，1H)，3.09-2.85(br m，2H)，2.32(br m，2H)，1.85(m，1H)，1.72(m，1H)，1.56(d，3H)，1.03(d，6H).
外消旋的N-异丙基-2-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-丙酰胺
将4-[2-(1-异丙基氨基甲酰基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸苄酯(85mg，0.17mmol)的水(0.15ml)混合物用TFA(1.5ml)在65℃下处理3小时。真空下除去溶剂并将残留物使用SCX-2柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到54mg(87％)的外消旋的N-异丙基-2-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-丙酰胺，为浅褐色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝0.52min，m+H＝355.26；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.78(s br，1H)，8.54(s，1H)，8.19(d，1H)，7.45(t，1H)，7.00(s br，1H)，4.45(m，1H)，4.10(q，1H)，3.84(m，1H)，3.18(m，2H)，2.67(t，1H)，2.58(t，1H)，2.44-2.38(m，2H)，1.76(m，1H)，1.60(m，1H)1.62(d，3H)，1.11(dd，6H).
外消旋的2-{1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-N-异丙基-丙酰胺
将外消旋的N-异丙基-2-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-丙酰胺(50mg，0.14mmol)、丙烯腈(37.4mg，0.71mmol)和乙醇(1.5mL)溶液在80℃下加热3小时。冷却后，将混合物在真空下浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至20％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)，然后再通过HPLC纯化(梯度：5至50％在含有0.1％氢氧化铵的水中的乙腈)，得到7.6mg(13％)的外消旋的2-{1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-N-异丙基-丙酰胺，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.92min，m+H＝408.33；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.79(s br，1H)，8.55(s，1H)，8.17(d，1H)，7.39(t，1H)，6.98(s br，1H)，4.45(m，1H)，4.11(m，1H)，3.84(m，1H)，3.15(d，2H)，2.78(t，2H)，2.69(t，2H)，2.57(m，2H)，2.22(t，1H)，2.16(t，1H)，1.87(d，1H)，1.73(d，1H)，1.62(d，3H)，1.11(dd，6H).
实施例173
Figure BDA00001880540103201
2-甲基-1-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-丙-2-醇
3-羟基-3-甲基-亚氨基代丁酸乙酯
在0℃下，将HCl(g)鼓泡通入3-羟基-3-甲基丁腈(5.0g，50.4mmol)的乙醚(20mL)和IMS(3.48g，75.6mmol)溶液中，通气30分钟，然后在-5℃下放置过夜。将溶液在真空下浓缩，得到6.48g(72％)的3-羟基-3-甲基-亚氨基代丁酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.36(m br，1H)，4.66(q，2H)，2.89(s，2H)，1.51(t，3H)，1.36(s，6H).
4，4，4-三乙氧基-2-甲基-丁-2-醇
将3-羟基-3-甲基-亚氨基代丁酸乙酯(4.40g)的乙醇(50mL)溶液放置72小时。将混合物滤过并将滤液在真空下浓缩至干，得到4，4，4-三乙氧基-2-甲基-丁-2-醇，其没有进一步纯化或分析即用于下一步骤。
4-[6-苯磺酰基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.64mmol)、4，4，4-三乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(423mg，1.92mmol)和对甲苯磺酸一水合物(催化的)的甲苯(10ml)混合物加热回流6小时，之后再加入4，4，4-三乙氧基-2-甲基-丁-2-醇(1eq)并回流1小时。冷却后加入乙酸乙酯，将有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：5％(2M NH3的MeOH溶液)的甲苯溶液)，得到4-[6-苯磺酰基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.61min，m+H＝554.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.22(m，2H)，7.79(d，1H)，7.56(m，1H)，7.48(m，2H)，6.73(d，1H)，4.62(m，1H)，4.39(br m，2H)，3.11(s，2H)，2.92(br m，2H)，2.44(br m，2H)，1.86(br m，2H)，1.58(s，9H)，1.39(s，6H).
4-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于制备4-(2-氰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯所述的方法，但是使用4-[6-苯磺酰基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备150mg(20％)的标题化合物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.50min，m+H＝414.38；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.53(s，1H)，7.38(t，1H)，6.41(s，1H)，4.96(m，1H)，4.87(s br，1H)，4.17(m，2H)，3.10(s，2H)，2.98(m，2H)，2.38(m，2H)，1.88(m，2H)，1.52(s，9H)，1.26(s，6H).
2-甲基-1-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-丙-2-醇
将4-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)的DCM(5ml)溶液用TFA(3ml)在环境温度下处理1小时。真空下蒸发溶剂并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至15％(2M NH3的MeOH溶液)的甲苯溶液)，得到48mg(53％)的2-甲基-1-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-丙-2-醇，为浅褐色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.22min，m+H＝314.26；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.86(s，1H)，8.53(s，1H)，7.51(t，1H)，7.13(dd，1H)，4.98(m br，1H)，4.86(m，1H)，3.56(d，2H)，3.28-3.15(m，2H)，3.14(s，2H)，2.63-2.59(m，2H)，2.08(d，2H)，1.26(s，6H).
实施例174
Figure BDA00001880540103221
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基甲基]-丙-2-醇
向5ml的微波管加入1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(95mg，0.39mmol)、3，3，3-三氟-2-(三氟甲基)-1，2-环氧乙烷(88mg，0.49mmol)和碳酸钾(108mg，0.78mmol)的DMF(2mL)混合物。将混合物在微波反应器中在150℃下加热1小时。真空下除去溶剂并将分离的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至20％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)，然后再通过HPLC纯化(梯度：5至75％在含有0.1％氢氧化铵的水中的乙腈)，得到22mg(13％)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基甲基]-丙-2-醇，为浅褐色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.57min，m+H＝422.16；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.58(s，1H)，8.29(s，1H)，7.66(s，1H)，7.48(t，1H)，6.77(dd，1H)，4.60(m，1H)，3.08(d，2H)，3.02(s，2H)，2.71(t，2H)，2.24(m，2H)，2.06(m，2H).
实施例175
Figure BDA00001880540103231
1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在环境温度下，将三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(113μL，0.784mmol)加入到搅拌着的1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(94.6mg，392μmol)和三乙胺(218μL，1.57mmol)的DCM(2mL)混悬液中。18小时后，LCMS指示没有反应，加入DMF(2mL)并将溶液在环境温度下搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)，得到58mg(46％)的1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为淡黄色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.74min，m+H＝324.21；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.58(s，1H)，8.33(s，1H)，7.48(t，1H)，6.77(dd，1H)，4.61(m，1H)，3.30(m，2H)，3.12(d，2H)，2.75(t，2H)，2.20(m，2H)，2.15-2.05(m，2H).
实施例176
Figure BDA00001880540103232
反式6-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-烟腈
按照对于制备(R)-1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省所述的方法，但是使用反式4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺和2-氯-4-氰基吡啶，制备7mg(12％)的标题化合物。通过HPLC(梯度：5-65％在含有0.1％氢氧化铵的水中的乙腈)进一步纯化，得到反式6-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-烟腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.56min，m+H＝358.20；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.80(m；1H)；8.53(s；1H)；8.38(d；1H)；8.27(s；1H)；7.62(m；2H)；7.44(t；1H)；6.73(m；1H)；6.55(d；1H)；4.64-4.57(m；1H)；3.95(br s；1H)；2.11(m；6H)；1.58-1.49(m；2H).
实施例177
Figure BDA00001880540103241
1-[1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(100mg，0.41mmol)、(S)-2-氯甲基-1-甲基-吡咯烷盐酸盐(72mg，0.41mmol)、三乙胺(143μL，1.03mmol)和碘化钠(12mg，0.08mmol)的MeCN(2mL)和DMF(1mL)混合物在100℃下加热1.5小时。加入碳酸钾(141mg，1.03mmol)并将混合物在100℃下加热16小时。加入1M HCl水溶液(2.2mL)并将混合物真空下浓缩。将得到的残留物在水和DCM之间分配，将有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至10％甲醇的DCM溶液至DMAW 90)纯化。将残留物通过
Figure BDA00001880540103242
SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，得到46mg(33％)的1-[1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.24min，m+H＝339.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.58(s，1H)，8.31(s，1H)，7.47(t，1H)，6.74(dd，1H)，4.55(m，1H)，3.16-3.01(m，2H)，2.94(m，1H)，2.33(s，3H)，2.28(m，4H)，2.22-2.02(m，6H)，1.94(m，1H)，1.63(m，3H).
实施例178
Figure BDA00001880540103251
1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(250mg，0.74mmol)、2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基胺(105mg，0.81mmol)、二异丙基乙基胺(335μl，1.92mmol)的丙-2-醇(2.5ml)混合物在玻璃管中、80℃下加热12小时。将混合物浓缩，用硫酸氢钾(1N，3mL)稀释，并施用于VarianChemelutTM柱。将产物用二氯甲烷洗脱并浓缩，得到黄色固体(LCMS(方法F，ESI)：RT＝1.12min，m+H＝431.2)。将固体用乙醇(20mL)溶解，加入钯(10％在碳上，40mg，0.037mmol)，并将混合物在氢气气氛、室温下氢化过夜。将混合物通过滤过，将滤饼用乙醇充分地洗涤。将滤液和洗涤液合并并在真空下浓缩，得到棕色固体(LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.71min，m+H＝401.3)。将固体溶解在乙酸(3mL)和原乙酸三乙酯(1.5mL)中。将混合物在115℃下加热10分钟。将混合物浓缩，得到棕色固体(LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.85min，m+H＝425.3)。将固体用乙醇(5mL)和氢氧化钠(5ml)溶解，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用乙酸(0.5mL)淬灭并将混合物在真空下浓缩，留下棕色残留物。通过硅胶柱色谱法(用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)纯化，得到110.0mg(52％经4步骤)的1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.95min，m+H＝285.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.81(s，1H)，8.47(s，1H)，7.48(t，J＝3.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝3.1，1.9Hz，1H)，4.87(s，1H)，3.88(d，J＝7.9Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.48-2.39(m，1H)，2.33(t，J＝12.7Hz，1H)，1.82(dd，J＝12.5，4.6Hz，2H)，1.37(s，3H)，1.26(s，J＝9.0Hz，3H).
实施例179
1-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.6g，14mmol)、1-苄基-3，3-二氟哌啶-4-胺(根据EP2123651A1制备的，3.08g，13.6mmol)、二异丙基乙胺(6mL，34mmol)的丙-2-醇(100mL)混合物在80℃下加热12小时。将混合物浓缩，混悬在硫酸氢钾溶液(1N，100mL)中，并过滤得到7.06g的黄色固体(LCMS(方法F，ESI)：RT＝1.28min，m+H＝528.3)。将固体混悬在乙醇(90mL)和水(30mL)中，加入铁粉(2.3g，41mmol)和氯化铵(3.6g，68mmol)，并将混合物回流4小时。将混合物通过
Figure BDA00001880540103262
过滤，将滤饼用乙醇和乙酸乙酯充分地洗涤。将滤液和洗涤液合并并在真空下浓缩。将得到的残留物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至50％(20％甲醇的乙酸乙酯溶液)的庚烷溶液)纯化，得到4.6g(68％)的1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺，为紫色固体。(LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.83min，m+H＝490.3).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.02(d，J＝7.9Hz，2H)，7.72-7.62(m，2H)，7.57(t，J＝7.7Hz，2H)，7.50(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40-7.22(m，5H)，6.82(d，J＝4.2Hz，1H)，5.17(d，J＝9.9Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.27-4.08(m，J＝16.0，13.3，8.1Hz，1H)，3.69-3.52(m，2H)，3.04(dd，J＝16.5，10.6Hz，1H)，2.80(d，J＝11.5Hz，1H)，2.60-2.42(m，J＝11.9Hz，1H)，2.31(t，J＝11.0Hz，1H)，1.91(d，J＝13.0Hz，1H)，1.85-1.69(m，1H).
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(522mg，1.05mmol)溶解在乙酸(6mL)和原乙酸三乙酯(3mL)中。将混合物在115℃下加热10分钟。将混合物浓缩，得到棕色固体。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到442.0mg(83％)的6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法F，ESI)：RT＝1.05min，m+H＝508.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，8.59(s，1H)，8.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.96(d，J＝3.9Hz，1H)，7.69(t，J＝7.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，2H)，7.45-7.34(m，5H)，7.31(d，J＝4.2Hz，1H)，5.37-5.11(m，1H)，3.72(s，2H)，3.20(t，J＝10.9Hz，1H)，3.01(d，J＝11.4Hz，1H)，2.89(dd，J＝30.3，12.1Hz，1H)，2.67(dd，J＝24.1，14.3Hz，1H)，2.57(d，J＝11.5Hz，1H)，2.19(d，J＝10.3Hz，1H).
1-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将6-苯磺酰基-1-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(142.0mg，280.0μmol)用氢氧化钠(1N，4mL，4mmol)的乙醇(5ml)处理并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用乙酸(0.5mL)淬灭并将混合物在真空下浓缩，得到白色残留物。通过硅胶柱色谱法(用20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)纯化，得到66.0mg(64％)的1-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法C，ESI)：RT＝3.25min，m+H＝368.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.78(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43(t，J＝2.9Hz，1H)，7.41-7.35(m，J＝4.4Hz，4H)，7.34-7.27(m，1H)，6.91(s，1H)，5.19(dd，J＝23.5，12.2Hz，1H)，3.81-3.64(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)，3.03(d，J＝10.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝29.8，12.1Hz，1H)，2.74-2.53(m，2H)，2.20(d，J＝12.5Hz，1H).
实施例180
Figure BDA00001880540103281
3，3-二氟-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲醛
将1-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(60mg，0.16mmol)、氢氧化钯(20wt％在碳上，12.0mg，16.0μmol)和甲酸铵(103mg，1.6mmol)的乙醇(5mL)混合物加热回流11/2小时。冷却后，将混合物通过
Figure BDA00001880540103282
过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在真空下浓缩。通过制备HPLC纯化，得到15.0mg(30％)的3，3-二氟-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲醛。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.46min，m+H＝306.0；11H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，2H)，8.59(s，2H)，8.36(dd，J＝10.8，2.0Hz，2H)，8.27(t，J＝6.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.01(s，2H)，5.62-5.40(m，2H)，4.62(t，J＝12.7Hz，1H)，4.44(d，J＝11.3Hz，1H)，4.29(t，J＝12.7Hz，1H)，3.99(dd，J＝31.8，13.9Hz，2H)，3.70-3.52(m，2H)，3.21-3.10(m，2H)，2.74-2.54(m，1H)，2.46(d，J＝4.5Hz，1H)，2.33(t，J＝16.9Hz，2H).
实施例181
Figure BDA00001880540103283
1-(3，3-二氟-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将1-(1-苄基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(69mg，0.18mmol)的THF(6mL)溶液在ThalesNano
Figure BDA00001880540103291
连续流氢化反应器中用20％Pd(OH)2/C(1ml/min，充分氢气压力，80℃)氢化。通过制备HPLC纯化，得到25.0mg(47％)的1-(3，3-二氟-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法C，ESI)：RT＝1.98min，m+H＝292.0；
实施例182和182a
Figure BDA00001880540103293
1-[1-(1-甲氧基甲基-丙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
将6-苯磺酰基-1-(1-甲氧基甲基-丙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(根据实施例179合成，240mg，0.62mmol)溶解在THF(6mL)中。在0℃下，加入2，2，6，6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂溶液(1M的四氢呋喃溶液，0.81mL，0.81mmol)。将反应在0℃下搅拌1.5小时。加入乙醛的四氢呋喃溶液(0.85M，1.6mL，1.36mmol)。将反应在0℃下搅拌2小时。将反应用氯化铵溶液淬灭。将混合物施用至Varian Chem Elut柱并用乙酸乙酯洗脱。将混合物浓缩。将粗产物采用制备HPLC纯化并溶解在乙醇(3mL)和氢氧化钠溶液(1N的水溶液，0.27mL)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用乙酸(0.1mL)淬灭并在真空下浓缩。将粗产物采用制备HPLC纯化得到两种异构体。第一种洗脱的异构体1-[1-(1-甲氧基甲基-丙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(12mg，47％)LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.93min，m+H＝289.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.55(s，1H)，7.44(s，1H)，6.58(s，1H)，5.55(d，J＝5.9Hz，1H)，5.17-4.96(m，2H)，3.95(p，J＝9.7Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.27-2.00(m，2H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H)，0.71(t，J＝7.3Hz，3H).第二种洗脱的异构体1-[1-(1-甲氧基甲基-丙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(15mg，70％)LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.86min，m+H＝289.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.81(s，1H)，8.56(s，1H)，7.43(s，1H)，6.57(s，1H)，5.55(d，J＝6.9Hz，1H)，5.22-4.69(m，2H)，4.00(t，J＝9.8Hz，1H)，3.83(dd，J＝10.2，4.3Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.33-1.76(m，2H)，1.65(d，J＝6.4Hz，3H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例183
Figure BDA00001880540103301
4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-苄腈
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，1.48mmol)、4-氨基-苄腈(192.4mg，1.628mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(0.038g，0.037mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(0.042g，0.088mmol)和碳酸铯(1.45g，4.44mmol)的混合物混悬在1，4-二氧六环(3.0mL，38mmol)中。将样品在微波炉中120℃下照射30分钟。将混合物通过
Figure BDA00001880540103302
过滤，用乙醇和乙酸乙酯洗涤滤饼。将混合物浓缩，得到红色固体(LCMS(方法F，ESI)：RT＝1.12min，m+H＝420.2)。将中间体溶解在乙醇(30mL)中，加入钯(10％在碳上，157mg，0.15mmol)，并将混合物在氢气气氛、室温下氢化过夜。将混合物通过
Figure BDA00001880540103303
过滤，用乙醇洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并并在真空下浓缩，得到969mg的棕色固体(LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.94min，m+H＝390.2)。将一部分固体(307mg)溶解在乙酸(6mL)和原乙酸三乙酯(3mL)中。将混合物在115℃下加热10分钟。将混合物浓缩，得到棕色固体(LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.94min，m+H＝414.2)。将固体溶解在乙醇(5mL)和氢氧化钠(5ml)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用乙酸(0.5mL)淬灭并将混合物在真空下浓缩，得到棕色残留物。通过制备HPLC纯化，得到8mg(6％经4步骤)的4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-苄腈。LCMS(方法C，ESI)：RT＝3.03min，m+H＝274.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.57(s，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(s，1H)，5.79(d，J＝1.6Hz，1H)，2.48(s，3H).
实施例184
Figure BDA00001880540103311
2-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙醇
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2g，5.9mmol)、(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺(2.4g，15.3mmol)和二异丙基乙胺(6mL，35.4mmol)的丙-2-醇(50mL)混合物加热回流4小时。真空下除去蒸发性组分并将残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到2.48g(88％)的(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺。LCMS(方法J，ESI)：RT＝0.98min，M+H+＝478.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29-9.27(s，1H)，9.10(s，1H)，8.20-8.17(m，2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.36-7.25(m，6H)，6.77-6.76(d，J＝4.4，1H)，4.55-4.54(m，1H)，3.73-3.63(m，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.78-2.77(m，2H)，2.49-2.41(m，4H)，1.90-1.88(m，1H).
(1-苯磺酰基-5-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-胺
将(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-胺(2.48g，5.2mmol)和兰尼镍(Raney Ni)(5.5g)的乙酸乙酯(50mL)混合物在25℃下氢化2.5小时。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇充分地洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并并在真空下浓缩，得到2.2g(96％)的(1-苯磺酰基-5-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-胺，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法J。ESI)：RT＝0.81min，M+H+＝447.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07-8.05(d，J＝6.8Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.39-7.35(m，3H)，7.25-7.18(m，6H)，6.52-6.50(d，J＝4.4Hz，1H)，4.30-4.40(m，1H)，3.56(s，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.69-2.59(m，1H)，2.36-2.25(m，2H)，1.60-1.70(m，1H).
6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将(1-苯磺酰基-5-氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-胺(2.2g，5.0mmol)、原甲酸三乙酯(1.2g，8.3mol)和对甲苯磺酸一水合物(95mg，0.5mmol，催化的)的甲苯(50mL)混合物加热回流16小时。真空下除去蒸发性组分，将残留物溶取在乙酸乙酯中并将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：10至15％甲醇的DCM溶液)纯化，得到1.9g(83％)的6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.90min，M+H+＝458.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.40-8.20(m，1H)，8.21-8.19(d，J＝8.0，2H)，7.77-7.54(m，1H)，7.54(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.39-7.36(m，5H)，6.98(s，1H)，5.40-5.10(m，1H)，3.90-3.60(m，2H)，3.40-3.10(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.30-2.10(m，2H).
1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将6-苯磺酰基-1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(1.7g，3.7mmol)的甲醇(10ml)溶液用1M氢氧化钠水溶液(11ml，11.1mmol)处理并在40℃下加热40分钟。将混合物真空下部分浓缩并将得到的混悬液用乙酸乙酯(2x50ml)萃取，用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.1g(94％)的1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为黄色固体。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.83min，M+H+＝318.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.70(s，1H)，8.82(s，1H)，8.25(s，1H)，7.41-7.31(m，5H)，7.28-7.26(m，1H)，6.80(s，1H)，5.50-5.30(m，1H)，3.82-3.69(m，2H)，3.21-3.19(m，2H)，2.91-2.86(m，1H)，2.55-2.53(m，2H)，2.17(m，1H).
(R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向1-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(1.6g，5mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入甲酸铵(2.2g，35mmol)和10％Pd(OH)2(2.5g，50％H2O，0.83mmol)。将混合物在氮气气氛下回流24小时。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇充分地洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并并在真空下浓缩，得到残留物。通过硅胶柱色谱法(用10至20％甲醇的DCM溶液洗脱)纯化，得到960mg(85％)的(R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.67min，M+H+＝228.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.58(s，1H)，8.34(s，1H)，7.47-7.46(d，J＝3.6，1H)，6.88-6.87(d，J＝3.6，1H)，5.48-5.38(m，1H)，3.49-3.48(m，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.31-3.30(m，1H)，2.68-2.51(m，1H)，2.42-2.35(m，1H).
1-{(R)-1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向(R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(100mg，0.44mmol)的乙腈(50mL)中加入三乙胺(0.3mL，2.16mmol)和(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(250mg，1.05mmol)。将混合物在70℃下加热5h并在真空下浓缩，得到残留物。通过硅胶柱色谱法(用10至15％甲醇的DCM溶液洗脱)纯化，得到100mg(60％)的1-{(R)-1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法J，ESI)：RT＝0.84min，M+H+＝386.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.73(s，1H)，8.21(s，1H)，7.33-7.31(d，J＝3.6，1H)，6.77-6.76(d，J＝3.6，1H)，5.40-5.20(m，1H)，3.81-3.79(t，J＝6.8，2H)，3.30-3.20(m，2H)，3.07-3.03(t，J＝6.8，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.55-2.65(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，0.82-0.81(s，9H)，0.03-0.00(d，6H).
2-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙醇
向1-{(R)-1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(100mg，0.24mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入4N HCl的乙酸乙酯(3mL)并将混合物在约15℃下搅拌过夜。将得到的白色固体过滤，并用乙酸乙酯(5mL x 3)洗涤，得到50mg(77％)2-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙醇，为HCl盐。MS：272.3[M+H+]，542.8[2M+H+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.67(s，1H)，11.1-11.4(m，1H)，9.57-9.30(m，1H)，7.75(s，1H)，7.13-7.11(m，1H)，5.88-5.85(m，1H)，5.72(m，1H)，4.04-3.97(m，2H)，3.93(m，2H)，3.40-3.31(m，2H)，2.90-2.63(m，2H).
实施例185
Figure BDA00001880540103341
2-甲基-1-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-丙-2-醇
向(R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(80mg，0.35mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL，4.1mmol)和过量的1，1-二甲基环氧乙烷(isobutylene oxide)(3mL)。将混合物在70℃下加热过夜并在真空下浓缩，留下残留物。通过硅胶柱色谱法(用10至15％甲醇的DCM溶液洗脱)纯化，得到50mg(63％)的2-甲基-1-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-丙-2-醇。MS：300[M+H+]，599[2M+H+]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(s，1H)，7.45-7.43(d，J＝3.2，1H)，6.92-6.91(d，J＝3.2，1H)，5.30-5.29(m，1H)，3.29-3.16(m，3H)，2.89-2.85(m，1H)，2.53-2.42(m，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H).
实施例186
Figure BDA00001880540103351
2，2-二甲基-3-氧代-3-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-丙腈
向(R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(100mg，0.44mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL，1.44mmol)、2-氰基-2-甲基丙酸(100mg，0.88mmol)和HATU(334mg，0.88mmol)。将混合物在约10℃下搅拌1.5h并在真空下浓缩，得到残留物。通过制备HPLC纯化，得到65mg(46％)的为HCOOH盐的2，2-二甲基-3-氧代-3-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-丙腈。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.89min，M+H+＝323.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.93(s，1H)，8.59(s，1H)，8.29-8.26(m，1H)，7.49(s，1H)，6.83-6.78(m，1H)，5.60-5.40(m，1H)，3.93-3.92(m，2H)，3.80-3.60(m，2H)，2.67-2.63(m，2H)，1.56-1.36(m，6H).
实施例187
3-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-丙腈
向(R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(80mg，0.35mmol)的无水乙腈(5mL)溶液中加入三乙撑二胺六水合物(154mg，0.7mmol)和丙烯腈(22mg，0.42mmol)。将混合物在80℃下加热2h并在真空下浓缩，得到残留物。通过制备HPLC纯化得到35mg(36％)的3-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-丙腈。LCMS(方法L，ESI)：RT＝0.83min，M+H+＝380.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.78(s，1H)，8.52(s，1H)，8.27(s，1H)，7.39-7.3(d，J＝3.2，1H)，6.88-6.87(d，J＝3.2，1H)，5.40-5.20(m，1H)，3.22-3.13(m，2H)，2.84-2.80(m，1H)，2.77-2.70(m，4H)，2.46-2.44(m，2H)，2.10-2.00(m，1H)
实施例188
Figure BDA00001880540103361
1-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮
向冷却至0℃的(R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(83.5mg，0.37mmol)的无水N，N-二甲基-甲酰胺(2mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL，1.48mmol)和乙酰氯(46mg，0.58mmol，滴加)。将混合物在约10℃下搅拌30min，然后加入甲醇(5mL)并将混合物浓缩，得到残留物。通过制备HPLC纯化，得到30mg(20％)的1-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮。LCMS(方法L，ESI)：RT＝0.92min，M+H+＝269.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.91(s，1H)，8.59-8.58(s，1H)，8.28-8.21(m，1H)，7.48(s，1H)，6.80-6.74(m，1H)，5.40(m，1H)，4.09-3.87(m，2H)，3.81-3.71(m，2H)，3.56-3.52(m，1H)，2.57-2.56(m，1H)，2.49-2.46(m，1H)，2.00-1.96(m，3H)
实施例189
Figure BDA00001880540103362
3-{2-氧代-2-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苄腈
向(R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(110mg，0.48mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL，1.44mmol)、(3-氰基-苯基)-乙酸(85mg，0.53mmol)和HATU(201mg，0.53mmol)。将混合物在约10℃下搅拌0.5h，然后浓缩，得到残留物。通过制备HPLC纯化得到29.6mg(17％)的3-{2-氧代-2-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-苄腈。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.96min，M+H+＝371.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.88(s，1H)，8.58-8.57(s，1H)，8.27-8.20(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.65-7.64(m，1H)，7.58-7.45(m，3H)，6.76-6.75(m，1H)，5.60-5.40(m，1H)，3.85-3.80(m，2H)，3.76-3.74(m，3H)，3.59(m，1H)，2.49-2.47(m，2H).
实施例190
Figure BDA00001880540103371
1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向(R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(100mg，0.44mmol)的无水DCM(10ml)中加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)和甲磺酰氯(150mg，0.79mmol)。将混合物在约10℃下搅拌1.5h，然后加入甲醇，并将混合物浓缩，得到残留物。通过制备HPLC纯化得到18.5mg(17％)的1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法L，ESI)：RT＝1.03min，M+H+＝305.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.98(s，1H)，8.67(s，1H)，8.38(s，1H)，7.58-7.56(m，J＝3.2，1H)，6.89-6.88(m，J＝3.2，1H)，5.55(m，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.75-3.64(m，3H)，3.05(s，3H)，2.67-2.61(m，2H).
实施例191
Figure BDA00001880540103381
4-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄腈
向(R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(120mg，0.53mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL，1.44mmol)和4-溴甲基-苄腈(103mg，0.53mmol)。将混合物在约10℃下搅拌1.5小时，并浓缩，得到残留物。通过制备HPLC纯化，得到20mg(17％)的4-[(R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄腈。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.98min，M+H+＝343.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.89(s，1H)，8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，8.11(s，HCOOH，1H)，7.84-7.82(d，J＝6.8，2H)，7.66-7.64(d，J＝6.8，2H)，7.46(s，1H)，6.87(s，1H)，5.49(m，1H)，4.18(m，2H)，3.37(m，2H)，3.13(m，1H)，2.96(m，1H)，2.65(m，1H)，2.38(m，1H).
实施例192
Figure BDA00001880540103382
2-甲氧基-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
向1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(240mg，1mmol)中加入无水DCM和Et3N(0.28mL，5mmol)。将混合物冷却至0℃，然后滴加2-甲氧基乙酰氯(129mg，1.2eq)。将混合物在约10℃下搅拌2小时，然后加入MeOH，并将混合物浓缩。将3mL的DMF加入到残留物中，过滤除去不溶性固体，然后将滤液浓缩并通过制备HPLC纯化。得到21.3mg的标题化合物(分离产率：6.8％)。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.82min，M+H+＝313.7；1H NMR(400MHz，MeOD)δ：9.10(s，1H)，8.80(s，1H)，7.68(d，1H)，7.07(d，1H)；5.06-5.12(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.19-4.23(m，2H)，4.11-4.14(m，1H)，3.35-3.39(m，1H)；3.25(s，3H)2.91-2.98(m，1H)，2.32-2.35(m，2H)，2.20-2.00(m，2H).
实施例193
Figure BDA00001880540103391
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
2-溴-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(120mg，0.49mmol)溶解在DCM(10mL)中，并冷却至0℃。加入TEA(251mg，2.49mmol)，然后加入2-溴乙酰溴(130mg，0.647mmol，滴加)。将混合物搅拌1h。将反应混合物通过加入10mL甲醇淬灭并将得到溶液浓缩，并且没有进一步纯化即用于下一步骤。
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
将2-溴-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮(100mg，0.277mmol)的溶液滴加到搅拌着的1-甲基哌嗪(55.4mg，0.554mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。将得到的混合物放置3h，然后将混合物浓缩并经HPLC纯化。得到10.8mg期望产物(分离产率：5.7％)。LCMS(方法L，ESI)：RT＝0.83min，M+H+＝382.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.80(s，1H)，9.44(s，1H)，8.91(s，1H)，7.78-7.80(s，1H)，7.18-7.20(m，1H)，5.17-5.19(m，1H)，4.46-4.57(m，2H)，3.52-3.77(m，12H)，2.77-2.82(s，3H)，2.05-2.49(m，4H).
实施例194
Figure BDA00001880540103401
2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-磺酰基]-乙醇
[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-磺酰基]-乙酸甲酯将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(120mg，0.5mmol)加入到无水DCM中，然后加入2-(氯磺酰基)乙酸甲酯(90mg，0.52mmol，1.05eq)和Et3N(0.2mL，1.44mmol，2.8eq)。将混合物经1小时缓慢升温至0℃。LCMS显示有51％的期望产物。真空下除去溶剂，将残留物通过柱分离纯化，得到130mg的期望产物(分离产率：68.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.56(s，1H)，8.30(s，1H)，7.46(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝2.8Hz，1H)，4.70-4.90(m，1H)，4.36(m，2H)，3.83-3.79(m，2H)，3.72(s，3H)，3.21-3.26(m，2H)，2.10-2.21(m，4H).
2-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-磺酰基]-乙醇
将[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-磺酰基]-乙酸甲酯(60mg，0.16mmol)溶解在无水MeOH中。每小时加入LiBH4(35mg，1.6mmol，10eq)，总共5小时(16mmol，50eq总共)，然后加入水来淬灭反应。将残留物浓缩并将残留物通过柱色谱法纯化。得到6.0mg的期望产物(分离产率：9.9％).LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.84min，M+H＝349.9；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.87(s，1H)，8.57(s，1H)，8.32(s，1H)，7.47(d，1H)，6.79(d，1H)，5.11-5.12(m，1H)，4.75-4.76(m，1H)，4.10-4.12(m，1H)，3.80-3.76(m，4H)，3.14-3.16(m，3H)，2.12-2.18(m，4H).
实施例195
{3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-氧杂环丁-3-基}-乙腈
将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(70mg，0.29mmol)溶解在DMF中，然后加入2-(氧杂环丁-3-亚基)乙腈(55mg，0.58mmol，2eq)和溶解在0.5mL H2O中的NaOH(50mg，1.25mmol，4.3eq)。将混合物在80℃下加热过夜。将粗产物通过柱色谱法纯化，用15％-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到20mg的粗产物。通过HPLC进一步纯化，得到5.1mg的期望产物(分离产率：5.2％)。LCMS(方法L，ESI)：RT＝1.29min，M+Na+＝358.8；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s，1H)，8.55(s，1H)，8.28(s，1H)，7.45(s，1H)，6.746.76(m，1H)，4.55-4.61(m，1H)，4.48-4.51(m，2H)，4.38-4.40(m，2H)3.04(s，2H)，2.76-2.80(m，2H)，2.43-2.51(m，2H)，2.06-2.15(m，4H).
实施例196和196a
单一对映异构体
Figure BDA00001880540103412
(1-甲基-哌啶-2-基)-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(200mg，0.828mmol)和1-甲基哌啶-2-甲酸(153mg，1.076mmol)溶解在20mL的DCM中，然后加入DIPEA(409mg，4.14mmol)和HATU(534mg，1.076mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩并用甲醇研磨。通过过滤分离固体，然后将其溶解在5mL的DMSO中并经HPLC和手性SFC纯化。分别得到14.0mg和16.4mg的异构体纯的期望产物。异构体的绝对立体化学没有测定。
LCMS(方法L，ESI)：RT＝0.89min，M+H+＝367.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.86(s，1H)，8.56(s，1H)，8.30(s，1H)，7.46(s，1H)，6.76(s，1H)，4.85(s，2H)，4.34(s，1H)，3.32(s，1H)，2.86(d，3H)，2.15(d，5H)，1.94-1.97(m，3H)，1.51-1.67(m，5H)，1.33(s，1H).
实施例197和197a
单一对映异构体
Figure BDA00001880540103421
(4-甲基-吗啉-3-基)-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
吗啉-3-甲酸
将4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸(180mg，0.78mmol)溶解在EtOAc中并在室温下搅拌。加入5mL的4N HCl的EtOAc溶液并将混合物在室温下搅拌3小时。真空下除去蒸发性组分，得到为HCl盐的标题化合物，在下一步骤前用氨水溶液将其调节至pH～8。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.00-9.50(m，1H)，4.21-4.18(m，1H)，4.07(s，1H)，3.85-3.78(m，2H)，3.74-3.72(m，1H)，3.20-3.19(m，1H)，3.10-3.04(m，1H)
4-甲基吗啉-3-甲酸
向上面制备的吗啉-3-甲酸(140mg，0.86mmol，1eq)的溶液中加入甲醛水溶液(0.1g，1mmol，37％，1.2当量)，并在10％钯碳(150mg，50％水)的存在下将溶液在氢气气氛、室温下搅拌24h。反应完成后，将催化剂过滤并在真空下浓缩滤液，得到120mg的期望的4-甲基吗啉-3-甲酸。该粗物质没有进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ4.24-4.22(m，1H)，4.00-3.99(m，1H)，3.74-3.64(m，3H)，3.42-3.38(m，1H)，3.20-3.19(m，1H)，2.95(s，3H)
(4-甲基-吗啉-3-基)-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(100mg，0.41mmol)加入到5mL的无水DCM中，然后加入4-甲基吗啉-3-甲酸(100mg，0.7mmol，1.7eq)、HATU(266mg，0.7mmol，1.68eq)和DIPEA(0.2mL，1.2mmol，3eq)，并将混合物在室温下搅拌5小时。将粗的反应混合物通过制备HPLC纯化，得到外消旋的标题化合物，其通过手性SFC进一步纯化，得到(4-甲基-吗啉-3-基)-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮的手性纯形式的两种对映异构体(6.8和6.4mg)。1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ10.36(s，1H)，8.85(s，1H)，7.95(s，1H)，7.43-7.42(m，1H)，6.63-6.62(m，1H)，5.10-4.90(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，3.89-3.75(m，4H)，3.33-3.30(m，2H)，2.87-2.84(m，2H)，2.43-2.39(m，2H)，2.34(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.73(m，2H).
实施例198
Figure BDA00001880540103431
外消旋的
1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省采用与实施例1那些相类似的实验方法，使用4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基胺(根据US2009/111800合成)代替(R)-1-苄基-3-氨基哌啶，合成1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(ESI)：M+H+＝279；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：12.25(br，1H)，11.81(br，1H)，8.53(s，1H)，8.18(s，1H)，7.39-7.37(m，2H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，5.00-4.93(m，1H)，3.15-3.03(m，2H)，2.92-2.84(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.42-2.34(m，2H).
实施例199
Figure BDA00001880540103441
(R)-1-[(S)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
5-硝基-1-(苯基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺
将搅拌着的4-氯-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(11.10g，33.0mmol)的异丙醇(IPA)(100ml)混悬液用四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(5.0g，36.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(15.0mL，84.0mmol)处理，并在82℃下搅拌4小时。然后将混合物冷却并在5℃下放置2h。将得到的沉淀物通过过滤收集并用IPA洗涤。研磨(水)得到11.7g(89％)的5-硝基-1-(苯基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.65min，m+H＝403.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝7.6Hz，1H)，9.11(s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.69-7.56(m，2H)，7.60-7.42(m，2H)，6.76(d，J＝4.2Hz，1H)，4.14(ddt，J＝10.7，7.1，3.5Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.85-3.62(m，2H)，3.58(dd，J＝11.5，6.4Hz，1H)，2.27-2.06(m，1H)，1.86(tdt，J＝11.8，7.5，3.9Hz，2H)，1.79-1.63(m，1H).
1-(苯基磺酰基)-N4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
向5-硝基-1-(苯基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺(11.7g，29.1mmol)的乙酸乙酯(400mL)溶液中加入10％钯碳(3.0g，3.0mmol)。将混合物在环境温度、氢气气氛下搅拌16h。过滤并浓缩，得到10.2g(94.2％)的1-(苯基磺酰基)-N4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.16min，m+H＝373.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-7.99(m，2H)，7.84(s，1H)，7.61-7.35(m，4H)，6.58(d，J＝4.2Hz，1H)，5.04(t，J＝12.8Hz，1H)，4.02-3.82(m，2H)，3.80-3.55(m，2H)，3.47(dd，J＝11.1，6.1Hz，1H)，2.86(s，2H)，2.11-1.93(m，1H)，1.80(dtd，J＝14.6，7.2，3.7Hz，1H)，1.74-1.51(m，3H).
(2R)-1-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)丙-2-基乙酸酯
将1-(苯基磺酰基)-N4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(1.1g，3.0mmol)的二氯甲烷(DCM)(18mL)溶液用乙酰基-D-乳酸(530mg，4.0mmol)、2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU)(1.24g，3.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.13mL，6.5mmol)在室温下处理20h。然后将混合物用10％NaHCO3的水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(40至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到830mg(58％)的(2R)-1-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)丙-2-基乙酸酯。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.37min，m+H＝487.2；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.92(d，J＝34.9Hz，1H)，7.66-7.38(m，5H)，6.61(t，J＝14.7Hz，1H)，5.13(p，J＝6.9Hz，1H)，4.94(t，J＝7.6Hz，1H)，3.93(d，J＝11.5Hz，2H)，3.71(dt，J＝13.3，6.5Hz，3H)，3.57(s，1H)，3.50-3.29(m，1H)，3.17(q，J＝7.4Hz，2H)，2.17(t，J＝14.0Hz，3H)，1.61(t，J＝13.7Hz，5H).
(1R)-1-(6-(苯基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)乙基乙酸酯
将(2R)-1-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)丙-2-基乙酸酯(830mg，1.7mmol)的乙酸(10mL)溶液在105℃下搅拌5h，然后将反应冷却并浓缩。通过快速色谱法(40至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到525mg(66％)的(1R)-1-(6-(苯基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)乙基乙酸酯。LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.49min，m+H＝469.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-7.99(m，2H)，7.84(s，1H)，7.61-7.35(m，4H)，6.58(d，J＝4.2Hz，1H)，5.04(t，J＝12.8Hz，1H)，4.02-3.82(m，2H)，3.80-3.55(m，2H)，3.47(dd，J＝11.1，6.1Hz，1H)，2.86(s，2H)，2.11-1.93(m，1H)，2.17(s，3H)，1.80(dtd，J＝14.6，7.2，3.7Hz，1H)，1.74-1.51(m，3H).
(R)-1-[1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
将(1R)-1-(6-(苯基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)乙基乙酸酯(300mg，0.6mmol)的乙醇(5mL)溶液用1N氢氧化钠(3.0mL，3.0mmol)在60℃下处理5h。然后将反应混合物浓缩并将粗物质从差向异构的产物(实施例456，(R)-1-[(R)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇)通过制备手性SFC(＊参见下面的条件)纯化和分离，得到65mg(27％)的(R)-1-[(S)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.69min，m+H＝287.0；手性SFC(方法A1)：RT＝0.73min，1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.88(s，1H)，8.55(s，1H)，7.49(d，J＝3.3Hz，1H)，6.85(d，J＝3.4Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.14(q，J＝6.4Hz，1H)，5.09-4.95(m，1H)，4.11(t，J＝11.0Hz，1H)，3.97(dd，J＝10.5，5.8Hz，2H)，3.69(t，J＝11.2Hz，1H)，2.66-2.54(m，1H)，2.08(d，J＝9.9Hz，1H)，2.00-1.74(m，2H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H).
＊制备手性SFC条件：
仪器：Mettler-Toledo MGII
柱：手性Technologies Chiralpak AD，21.2x250mm，5um
检测：UV 230nm
流动相：35％MeOH，65％CO2
流速：60g/min
运行时间：5分钟
反压设置：100bar
温度：40℃
实施例199a
(R)-1-[(S)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(S)-四氢-吡喃-3-基-胺
将(S)-(四氢-吡喃-3-基)胺盐酸盐(40.7g，296.09mmol)和N，N-二异丙基乙胺(130mL，760mmol)加入到1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100.0g，296.09mmol)的异丙醇(1.0L)溶液中。将混合物在75℃内部温度下搅拌4小时。然后将混合物缓慢地冷却并静置过夜。将得到的固体通过过滤收集并用冷的异丙醇洗涤。然后将固体在真空干燥箱中干燥24h，得到114.0g(95.7％)的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(S)-四氢-吡喃-3-基-胺，为黄色固体。LCMS(方法D，ESI)：RT＝1.63min，m+H＝403.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.21(d，J＝8.1Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.77(dt，J＝25.1，10.9Hz，2H)，7.66(t，J＝7.7Hz，2H)，7.02(d，J＝4.1Hz，1H)，4.28(s，1H)，3.88-3.65(m，3H)，3.56(t，J＝8.9Hz，1H)，2.00(t，J＝11.5Hz，1H)，1.93-1.63(m，2H)，1.53(dd，J＝9.4，4.2Hz，1H)，1.28(t，J＝6.9Hz，1H).
1-苯磺酰基-N-4-(S)-四氢-吡喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(S)-四氢-吡喃-3-基-胺(115.0g，285.8mmol)溶解在乙酸乙酯(2.5L)中并加入10％钯碳(30.0g，28.19mmol)。将混合物在室温、氢气气氛下搅拌48h。然后将混合物经硅藻土床过滤并用1L的10％甲醇的二氯甲烷溶液洗涤。将滤液浓缩，得到106.0g(99.6％)1-苯磺酰基-N-4-(S)-四氢-吡喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺。LCMS(方法D，ESI)：RT＝1.13min，m+H＝373.2；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝7.6Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.62-7.38(m，4H)，6.58(d，J＝4.2Hz，1H)，5.02(d，J＝8.7Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.80-3.55(m，2H)，3.47(qd，6.0Hz，1H)，2.84(s，2H)，2.00(m，1H)，1.80(m，1H)，1.73-1.56(m，3H).
(R)-1-((S)-6-苯磺酰基-1-四氢-吡喃-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
将(R)-(+)-乳酰胺(33.5g，376.0mmol)加入到三乙基氧
Figure BDA00001880540103481
四氟硼酸盐(73.6g，376.0mmol)的四氢呋喃(800mL)混悬液中，并将混合物搅拌1小时，混悬液转化成澄清溶液。然后将该溶液加入到1-苯磺酰基-N-4-(S)-四氢-吡喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(70.0g，188.0mmol)的乙醇(1.5L)溶液中，并将溶液在67℃内部温度下搅拌2小时。然后将溶液冷却并加入500mL的乙酸乙酯。将混合物静置过夜。将得到的固体通过过滤收集并用冷乙酸乙酯洗涤。真空干燥过夜，得到60.9g(80.2％)的(R)-1-((S)-6-苯磺酰基-1-四氢-吡喃-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇。LCMS(方法D，ESI)：RT＝1.34min，m+H＝427.2；1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.99(d，J＝4.0Hz，1H)，7.71(t，J＝7.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，2H)，7.26(d，J＝4.0Hz，1H)，5.80(t，J＝10.9Hz，1H)，5.14(p，J＝6.2Hz，1H)，5.02(d，J＝7.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝31.7，7.7Hz，3H)，3.68(t，J＝11.5Hz，1H)，2.39(tt，J＝12.6，6.4Hz，1H)，2.07(d，J＝11.0Hz，1H)，1.97-1.74(m，2H)，1.61(d，J＝6.4Hz，3H).
(R)-1-[(S)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
将(R)-1-((S)-6-苯磺酰基-1-四氢-吡喃-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(40.0g，93.8mmol)混悬在乙醇(50mL)中并加入9N氢氧化钠溶液(30mL，281.4mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h。然后将混合物浓缩除去乙醇。将水溶液冷却至0℃并用浓盐酸水溶液中和。过滤除去得到的固体。将滤液浓缩。将残留物溶取在200mL的乙醇和乙酸乙酯的1∶1混合物中。过滤除去得到的固体并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并将残留物溶解在150mL的甲醇中，并用MP-碳酸盐树脂(30g)处理除去剩余的苯基磺酸(用1H NMR监测)。过滤除去树脂并用甲醇洗涤。将滤液浓缩。将残留物在热乙腈(20v)中重结晶。过滤收集固体并用冷乙腈洗涤。将固体溶取在15mL的水中并浓缩，得到10.6g(39.5％)的(R)-1-[(S)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.60min，m+H＝287.00；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.88(s，1H)，8.55(s，1H)，7.49(d，J＝3.3Hz，1H)，6.85(d，J＝3.4Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.14(q，J＝6.4Hz，1H)，5.09-4.95(m，1H)，4.11(t，J＝11.0Hz，1H)，3.97(dd，J＝10.5，5.8Hz，2H)，3.69(t，J＝11.2Hz，1H)，2.66-2.54(m，1H)，2.08(d，J＝9.9Hz，1H)，2.00-1.74(m，2H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例200
Figure BDA00001880540103491
N-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺6-苯磺酰基-2-氯甲基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将搅拌着的1-苯磺酰基-N＊4＊-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(2.00g，5.4mmol)和2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷(3.18g，16.2mmol)的乙酸(6ml)混悬液在125℃下加热20min。将混合物冷却，用DCM稀释并在碳酸氢钠水溶液中搅拌。将有机层分离，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物。研磨(庚烷/乙酸乙酯)得到1.60g(69％)的6-苯磺酰基-2-氯甲基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省：LCMS(方法F，ESI)：RT＝1.17min，m+H＝429.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝3.9Hz，1H)，7.51(m，3H)，6.96(s，1H)，4.87(s，2H)，4.48(s，1H)，2.37-2.16(m，2H)，2.12-1.95(m，4H)，1.91(d，J＝12.4Hz，1H)，1.59-1.37(m，2H)，1.37-1.16(m，1H).
N-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺
向溶解在DMF(10ml)中的6-苯磺酰基-2-氯甲基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(1.35g，3.15mmol)溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺(0.92g，4.7mmol)和碳酸钾(0.87g，6.3mmol)。将混合物在50℃下搅拌20h，冷却并用水稀释。过滤收集固体，并用水洗涤。然后将固体溶解在DCM中并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。研磨(庚烷/乙酸乙酯)得到(1.4g，76％)的N-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-N-(叔丁氧基羰基)甲磺酰胺：LCMS(方法F，ESI)：RT＝1.28min，M+1＝588.3。将该固体混悬在48％HBr(0.54mL)和乙酸(10mL)混合物中并在60℃下加热2h。冷却并用水稀释，过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到N-(6-苯磺酰基1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺(1.0g，86.2％)：LCMS(方法F，ESI)：RT＝1.00，M+1＝488.3.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.84(d，J＝4.0Hz，1H)，7.66-7.36(m，2H)，6.96(s，1H)，5.56(s，1H)，4.64(d，J＝5.5Hz，2H)，4.57-4.37(m，1H)，3.04(s，3H)，2.31-1.76(m，5H)，1.56-1.32(m，4H).
N-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺
将N-(6-苯磺酰基1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺(1.0g)混悬在异丙醇(5mL)和1N NaOH(4.8mL)中，并在50度下加热20h。将反应混合物冷却并加入1N HCl 4.8mL)并将混合物真空浓缩。通过反相HPLC纯化残留物，得到N-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺(0.61g，86％)：LCMS(方法C，ESI)：RT＝8.18min，m+H＝348.1.
实施例201
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吡唑-1-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向冰冷的1-苯磺酰基-N＊4＊-(1-苄基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺1.30g，2.80mmol)和三乙胺(0.59mL，4.20mmol)的DCM(50mL)混合物中加入氯乙酰氯(0.25mL，3.10mmol)并将混合物搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将残留物经快速纯化(硅胶.0-5％MeOH/DCM)，得到N-[1-苯磺酰基-4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-乙酰胺(1.10g，72％)：LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.2min；m+1＝538.2.
6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将N-[1-苯磺酰基-4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氯-乙酰胺(1.2g，2.2mmol)的乙酸(5mL)混合物在100℃下加热20h。冷却，用EtOAc稀释，在碳酸氢钠水溶液中搅拌。将分离的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物经快速纯化(硅胶，80％EtOAc/庚烷)，得到6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.50g，40％)：LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.23min，m+1＝521.
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吡唑-1-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向冰冷的6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.17g，0.33mmol)和吡唑(.044g，0.65mmol)的DMF(3mL)溶液中加入60％NaH分散体(0.026mg，0.65mmol)并将混合物搅拌2h。将反应混合物用水(1mL)淬灭并搅拌2h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过反相HPLC纯化，得到1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-吡唑-1-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.047g，35％)：LCMS(方法C，ESI)RT＝2.99min，m+1＝412.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57(s，1H)，7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64-7.17(m，7H)，6.96(s，1H)，6.29(t，J＝2.0Hz，1H)，5.80(s，2H)，4.88-4.49(m，1H)，3.59(s，2H)，2.99(m，2H)，2.58-2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.58(m，2H).
实施例202
Figure BDA00001880540103521
N-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺
N-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-N-(叔丁氧基羰基)甲磺酰胺
将6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.4g，.08mmol)、N-(叔丁氧基羰基)甲磺酰胺(0.27g，2.40mmol)和碳酸钾(0.21g，1.50mmol)的乙腈(10mL)混合物在80℃下加热20h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，20-40％EtOAc/庚烷)纯化，得到N-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-N-叔-(丁氧基羰基)甲磺酰胺(0.25g，50％)：LCMS (方法E，ESI)：RT＝0.88min；m+1＝579.3
N-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺
将N-[6-苯磺酰基-1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-N-叔-(丁氧基羰基)甲磺酰胺(0.25g，0.37mmol)的TFA/DCM(0.3mL/4mL)混合物在环境温度下搅拌20h。将反应混合物浓缩并向残留物中加入甲醇(5mL)、水(1mL)和氢氧化钠(75mg，1.8mmol)，并将混合物在50℃下加热20h。将反应混合物浓缩至干并将残留物通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到N-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺(0.06g，20％)：LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.59min；m+1＝439.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.66(s，1H)，7.55-7.27(m，6H)，7.02(d，J＝21.8Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.68(s，2H)，4.49(s，1H)，3.62(s，2H)，3.10(s，5H)，2.60(d，J＝9.6Hz，2H)，2.39-1.53(m，6H).
实施例203
Figure BDA00001880540103541
N-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺
从上述反应分离N-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺(0.04g，20％)：LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.79min，m+1＝453.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.74(s，1H)，7.63-7.09(m，8H)，4.89(s，1H)，4.71(s，2H)，3.62(s，2H)，3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，2.87-2.65(m，5H)，2.40-2.20(m，2H)，1.89(m，2H).
实施例204
Figure BDA00001880540103542
1-哌啶-4-基-2-吡唑-1-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.10mmol)和2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷(2mL，10mmol)的乙酸(5mL)混合物在120℃下加热20min。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，在碳酸氢钠水溶液中搅拌。分离有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。研磨(庚烷/乙酸乙酯)得到4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，80％)：LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.76min，m+1＝531.3.
1-哌啶-4-基-2-吡唑-1-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向冰冷的4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.80g，2.00mmol)和吡唑(0.20g，3.00mmol)的DMF(5mL)混合物中加入60％NaH分散体(0.09g，2.30mmol)并将混合物搅拌20h。将混合物用水稀释并通过过滤收集固体，得到4-(6-苯磺酰基-2-吡唑-1-基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，20％)。将滤液真空下浓缩，得到粗4-(2-吡唑-1-基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，30％)。将该中间体用4N HCl/二氧六环(5mL)处理1h。将固体通过过滤收集并将其通过反相HPLC纯化，得到1-哌啶-4-基-2-吡唑-1-基甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(68mg，68％)：LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.31min，m+1＝322.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.87(s，1H)，8.54(s，1H)，7.84(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.1，2.2Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.30(t，J＝2.1Hz，1H)，5.80(s，2H)，4.82-4.55(m，2H)，3.23-2.91(m，2H)，2.74-2.22(m，4H)，1.48(s，2H).
实施例205
Figure BDA00001880540103551
3-[4-(2-吡唑-1-基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将4-(6-苯磺酰基-2-吡唑-1-基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.21mmol)用4N HCl/二氧六环处理2h。真空除去溶剂并将残留物混悬在DCM(3mL)中，加入三乙胺(0.30mL，3.00mmol)和丙烯腈(0.10mL，2.00mmol)，并在50℃下加热20h。将反应混合物真空下浓缩并通过快速色谱法(硅胶，0-5％MeOH/DCM)纯化，得到3-[4-(6-苯磺酰基-2-吡唑-1-基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(0.06g，58％)：LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.16in，m+1＝515.2.
将上面的残留物溶解在乙醇(2mL)中并加入1N NaOH(1mL)，并在50℃下加热2h。冷却，浓缩并通过反相HPLC纯化，得到3-[4-(2-吡唑-1-基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(0.02g，20％)：LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.44min；m+1＝375.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(s，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝3.4Hz，1H)，6.94(d，J＝3.4Hz，1H)，6.30(t，J＝2.0Hz，1H)，5.92-5.68(m，2H)，4.79-4.56(m，1H)，3.16-3.00(m，2H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，2.58-2.38(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，1.65-1.54(m，2H).
实施例206
Figure BDA00001880540103561
N-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺
N-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺
将4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.8mmol)、N-(叔丁氧基羰基)甲磺酰胺(0.55g，11mmol)和碳酸钾(0.78g，5.60mmol)的乙腈(10mL)混合物在90℃下加热20h。将反应混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，并通过快速色谱法(硅胶，30-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到4-(2-((N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)甲基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.53g，53％)：LCMS(方法E，ESI)：RT＝2.03min，m+1＝689.1
将4-(2-((N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)甲基)-6-(苯基磺酰基)咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(6H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，0.72mmol)的4N HCl/二氧六环(5mL)混合物在环境温度下搅拌20h。过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，并混悬(0.10g)在乙醇(3mL)中，加入1N NaOH(4mL)，并在60℃下加热2h。冷却并真空浓缩。通过反相HPLC纯化得到N-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺(0.012mg，25％)：LCMS(方法C，ESI)：RT＝1.35min；m+1＝349.1；1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.83(d，J＝20.3Hz，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.44(d，J＝27.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.9Hz，1H)，4.76-4.45(m，3H)，3.16(d，J＝11.3Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.76-2.56(m，2H)，2.46-2.24(m，3H)，1.92-1.64(m，2H).
实施例207
Figure BDA00001880540103571
N-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-乙酰胺
4-[2-(乙酰基氨基-甲基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.12mmol)、N-乙酰基甘氨酸(0.30g，2.5mmol)、HBTU(1.0g，2.8mmol)和DIEA(1.1mL，6.4mmol)的DMF(5mL)混合物在环境温度下搅拌20h。用水稀释并通过过滤收集固体，用水洗涤并在真空干燥箱中、50℃下干燥20h，得到4-[5-(2-乙酰基氨基-乙酰基氨基)-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，99％)。将该中间体混悬在乙酸(6mL)中并在100℃下加热7h。冷却，用DCM稀释并与碳酸氢钠水溶液一起搅拌。分离有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到4-[2-(乙酰基氨基-甲基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.26g，24％)：LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.53min，m+1＝553.2.
N-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-乙酰胺
将4-[2-(乙酰基氨基-甲基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.10g，0.18mmol)用4N HCl/二氧六环(3mL)在环境温度下处理20h。除去溶剂并将残留物溶解在乙醇(3ml)中，加入1NNAOH(1mL)，并在50℃下加热3h。冷却并浓缩。通过反相HPLC纯化，得到N-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-乙酰胺(10mg，18％)：LCMS(方法C，ESI)：RT＝1.40min，m+1＝313.1；1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.84(s，1H)，8.67-8.39(m，2H)，7.58-7.34(m，1H)，6.98(s，1H)，4.74-4.59(m，2H)，4.53(s，1H)，3.23-3.11(m，2H)，2.74-2.55(m，2H)，2.36(m，3H)，1.88(s，3H)，1.81-1.63(m，2H).
实施例208
Figure BDA00001880540103581
N-{1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺
将N-(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺(0.30g，0.5mmol)、丙烯腈(0.3mL，4.5mmol)和三乙胺(50μL)的乙醇(3ml)混合物在60℃下加热20h。冷却，浓缩并将残留物溶解在乙醇(5mL)中，加入1N NAOH，并在50℃下加热2hrs。冷却，浓缩。通过反相HPLC纯化，得到N-{1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺(0.10，50％)：LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.15min，m+1＝402.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(s，1H)，7.41(d，J＝3.3Hz，1H)，6.97(d，J＝3.4Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.48(s，2H)，3.22-3.03(m，3H)，2.85-2.64(m，7H)，2.66-2.52(m，2H)，2.23(m，2H)
实施例209
Figure BDA00001880540103591
2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-酰胺
3-[4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈(5.0g，10.00mmol)和2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷(13mL，71.00mmol)的乙酸(30mL)混合物置于120℃的热浴中，并加热20min。冷却，用DCM稀释，与碳酸氢钠水溶液一起搅拌。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。研磨(EtOAc/庚烷)得到3-[4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(3.8g，63.3％)：LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.67min，m+1＝483.2.
3-[4-(2-氨基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将3-[4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(3.8g，7.90mmol)、叠氮化钠(2.60g，39.00mmol)的DMF(10mL)混合物在环境温度下搅拌20h。加入水并过滤收集固体，并用水很好地洗涤。将固体溶解在DCM中，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并将残留物通过快速色谱法(硅胶，80-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-[4-(2-叠氮基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(3.00g，79％)：LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.65min；m+1＝490.3。将该中间体溶解在乙醇(60mL)中，并加入10％Pd-C(0.5g)，并将混合物在1atm H2压、环境温度下搅拌20h。通过
Figure BDA00001880540103601
过滤除去催化剂并真空浓缩。将残留物通过快速色谱法(0-10％2N氨-甲醇/DCM)纯化，得到(1.60g，44％)：LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.49min；m+1＝464.3.
向3-[4-(2-氨基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(0.10g，0.22mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TEA(0.09mL，0.65mmol)和2-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯(0.06mg，0.40mmol)并将混合物搅拌2小时。将反应混合物与碳酸氢钠溶液(2mL)一起搅拌，将有机层分离并浓缩。向残留物中加入1N NaOH(1mL)并将混合物在50℃下加热20h。向其加入1N HCl(1mL)并将混合物真空浓缩。通过反相HPLC纯化得到2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{1-[1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-酰胺(58.7mg，61.7％)：LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.41min；m+1＝432.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，9.16(t，J＝5.4Hz，1H)，9.16(t，J＝5.4Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(t，J＝2.9Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，4.86(d，J＝5.6Hz，2H)，4.72-4.60(m，1H)，4.09(s，3H)，3.18-3.04(m，2H)，2.81-2.71(m，2H)，2.72-2.63(m，2H)，2.63-2.54(m，2H)，2.26-2.10(m，2H)，1.93-1.73(m，2H).
实施例210
Figure BDA00001880540103611
1-(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(四氢-噻喃-4-基)-胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.50g，1.50mmol)和四氢-噻喃-4-基胺(0.19g，1.60mmol)和DIEA(0.52mL，3.00mmol)的IPA(4mL)混合物在微波反应器中120℃下加热10分钟。将混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过硅胶柱色谱法(梯度：0至30％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(四氢-噻喃-4-基)-胺(0.53g，86％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18-9.03(m，2H)，8.26-8.12(m，2H)，7.70-7.46(m，4H)，6.65(d，J＝4.2Hz，1H)，4.07-3.91(m，1H)，2.88-2.70(m，4H)，2.49-2.34(m，2H)，2.05-1.76(m，2H).
6-苯磺酰基-2-甲基-1-(四氢-噻喃-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向剧烈搅拌的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(四氢-噻喃-4-基)-胺(0.25g，0.60mmol)和锌粉(0.50g，8.00mmol)的DCM(5mL)混合物中加入乙酸(0.50ml)。搅拌15min后，通过
Figure BDA00001880540103612
过滤除去固体，并浓缩。将残留物溶解在乙酸(3mL)中，并加入原乙酸三甲酯(0.50mL，4.00mmol)，并将混合物在120℃下加热20min。冷却，浓缩，并用过硫酸氢钾制剂(oxone)(1.10g)的甲醇/水溶液处理。过滤收集固体并用水洗涤，并进行下一步骤。
1-(1，1-二氧代-六氢-1-噻喃-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将上述固体混悬在乙醇(5mL)中，并加入1N NaOH(2mL)，并在50℃下加热20h。将反应冷却并在真空浓缩，并将残留物通过反相HPLC纯化，得到6-苯磺酰基-1-(1，1-二氧代-噻喃-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.05g，30％)：LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.5min；m+1＝305.1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.47(s，1H)，8.39-8.36(m，1H)，7.50(t，J＝2.9Hz，1H)，7.08(s，1H)，5.00-4.84(m，1H)，3.70-3.54(m，2H)，3.13-2.91(m，3H)，2.66(m，3H)，2.24(s，3H).
实施例211
Figure BDA00001880540103621
N-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-甲磺酰胺
4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.1mmol)和原甲酸三乙酯(1.76ml；10.6mmol)的乙酸(5mL)混合物在120°下加热20min。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，与碳酸氢钠溶液一起搅拌。将有机层分离，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。研磨(EtOAc/庚烷)得到4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，100％)：LCMS(方法E，ESI)：RT＝1.6min；m+1＝482.2
6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.1mmol)的DCM溶液中加入4N HCl/二氧六环(10mL，400mmol)，并在环境温度下搅拌20h。过滤收集固体得到6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省.HCl盐(0.72g，82％)：LCMS(方法F，ESI)：RT＝0.54min，m+1＝382.2.
N-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-甲磺酰胺
将6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省.HCl盐(0.25g，0.60mmol)和2-氯-5-硝基-吡啶(0.095g，0.6mmol)和DIEA(0.15g，1.2mmol)的IPA(5ml)混合物在微波反应器中120℃下加热10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过过滤收集固体。将固体溶解在DCM(5mL)中，并加入锌粉(0.39g，6.00mmol)和乙酸。将混合物剧烈搅拌15min并过滤除去固体。将滤液与碳酸氢钠溶液一起搅拌，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物溶解在DCM和吡啶(1mL)中，并加入甲磺酰氯(0.10mL)，并将混合物在环境温度下搅拌20h。将反应混合物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶解在乙醇(2mL)中，并加入1N NaOH(0.5mL)，并将混合物在50℃下加热20h。冷却，浓缩和反相HPLC纯化后，得到N-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-甲磺酰胺(0.019g，8％)：LCMS(方法C，ESI)：2.56min，m+1＝412.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.84(s，1H)，8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30(d，J＝6.7Hz，1H)，8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，6.99(d，J＝9.1Hz，1H)，6.68-6.62(m，1H)，4.97-4.85(m，1H)，4.51(d，J＝13.6Hz，2H)，3.24-3.13(m，2H)，2.93(s，3H)，2.25-1.97(m，6H).
实施例212
Figure BDA00001880540103631
[-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基胺.HCl
将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，10.00mmol)、溴氟乙烷(1.5g，12.00mmol)和碳酸钾(2.80g，20.00mmol)的乙腈(50mL)混合物在80℃下加热20h。冷却，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶解在DCM(10mL)中，并加入4N HCl/二氧六环(12mL，50.00mmol)，并将混悬液在环境温度下搅拌20h。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯很好地洗涤并在真空干燥箱中干燥，得到1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基胺.HCl盐(1.70g，93％)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(s，3H)，5.02-4.90(m，1H)，4.89-4.77(m，1H)，3.56-3.50(m，2H)，3.46(d，J＝3.7Hz，1H)，3.38(d，J＝3.8Hz，1H)，3.26(d，J＝4.9Hz，1H)，3.18-3.02(m，2H)，2.20-2.09(m，2H)，2.07-1.89(m，2H).
1-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
采用实施例110所述的方法得到1-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省：LCMS(方法C，ESI)：RT＝1.27min；288.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.84(s，1H)，8.58(s，1H)，8.31(s，1H)，7.47(s，1H)，6.75(d，J＝3.0Hz，1H)，4.65(t，J＝4.9Hz，1H)，4.64-4.48(m，2H)，3.16-3.02(m，2H)，2.78(t，J＝4.9Hz，1H)，2.76-2.65(m，1H)，2.46-2.34(m，2H)，2.24-2.03(m，4H).
实施例213
(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇
将搅拌着的1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(40.00g，118.4mmol)和3-氨基-环己醇(13.99g，121.5mmol，4种立体异构体的混合物)的异丙醇(150ml)混悬液用N，N-二异丙基乙胺(30.94mL，117.65mmol)处理并在约82℃下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，其分四批通过ISCO柱色谱法(0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到8.84g的反式外消旋的产物，为黄色固体(16.2％产率)，和27.97g的顺式外消旋的产物，为黄色固体(52.5％产率)。此外得到8.66g的顺式和反式外消旋产物的混合物(42％反式，58％顺式)，为黄色固体。反式(外消旋的)3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇。LCMS(方法M，ESI)：RT＝2.61min，m+H＝417.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(d，J＝11.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝4.1Hz，1H)，7.76(t，J＝7.3Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝4.2Hz，1H)，4.77(d，J＝3.5Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.99(d，J＝8.4Hz，1H)，1.99(s，1H)，1.90(s，1H)，1.77(s，1H)，1.66(t，J＝10.8Hz，1H)，1.59-1.46(m，2H)，1.25(s，1H)，0.85(d，J＝7.0Hz，1H).顺式(外消旋的)3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇。LCMS(方法M)：RT＝2.47min，m+H＝417.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，2H)，7.85-7.72(m，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，2H)，6.99(d，J＝4.2Hz，1H)，4.89(d，J＝3.8Hz，1H)，4.26-4.14(m，1H)，3.77(d，J＝3.6Hz，1H)，2.05(d，J＝12.4Hz，1H)，1.84(s，1H)，1.74(d，J＝13.0Hz，2H)，1.60-1.28(m，5H).
乙酸3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基酯
向溶解在DCM(5ml)中的反式(外消旋的)3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇(8.84g，21.2mmol)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(3.88mL，22.28mmol)，然后在室温下加入4-二甲基氨基吡啶(420.3mg，3.44mmol)。在室温、搅拌下向混合物滴加乙酰氯(6.04mL，84.90mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时并在减压下浓缩，得到油状物，其直接用于下一步骤。LCMS(方法M，ESI)：RT＝3.07min，m+H＝459.3.
乙酸3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基酯
将乙酸3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基酯(反式外消旋的)(9.72g，21.2mmol)、氯化铵(2.26g，42.40mmol)、铁粉(5.92g，106mmol)和水(15.0mL)的乙醇(150ml)混合物在80℃下加热过夜。用LC/MS监测反应至完成。一旦完成，反应混合物不需要任何后处理直接用于下一步骤。LCMS(方法M，ESI)：RT＝1.90min，m+H＝428.9.
乙酸3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯
在80℃下，向上述反应混合物中加入原乙酸三乙酯(62mL，2.31mmol)和乙酸(11mL，193mmol)。将反应混合物在下90℃加热5天，然后冷却至室温并通过
Figure BDA00001880540103661
过滤。将黑色滤液减压下浓缩，得到黑色油状物，将其溶解在75ml的二氯甲烷中并通过
Figure BDA00001880540103662
过滤。将滤液浓缩，得到黑色油状物，然后将其通过硅胶柱色谱法(ISCO，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到7.48g(64.7％)的乙酸3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯(反式外消旋的)，为黑色泡沫状固体。LCMS(方法M，ESI)：RT＝1.61min，m+H＝453.4.
(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
将乙酸3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯(顺式和反式外消旋产物的混合物)(545.7mg，1.20mmol)溶解在甲醇(5.0mL)中。加入固体氢氧化钠(483mg，12.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩并通过反相HPLC和制备手性SFC＊(＊参见下面方法)纯化，得到8.9mg(2.7％)的(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.709min，m+H＝271.1；手性SFC(方法A3)：RT＝0.99分钟；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.77(s，1H)，8.44(s，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.79(s，2H)，4.21(s，1H)，2.29(d，J＝30.8Hz，2H)，2.06-1.84(m，3H)，1.78(d，J＝12.2Hz，1H)，1.69(d，J＝13.4Hz，2H)。还分离得到(1S，3S)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇，以及两种顺式-异构体，实施例544和545。
＊制备手性SFC方法
仪器：Mettler-Toledo MGII
柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，21.2x250mm，5um
检测：UV 220nm
流动相：30％含有0.1％TEA的EtOH，70％CO2
流速：50g/min
运行时间：5.2分钟
反压设置：100bar
实施例213a
Figure BDA00001880540103671
(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇(1R，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇
将搅拌着的1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(24.5g，72.6mmol)的甲醇(120ml)混悬液用(1R，3R)-3-氨基-环己醇＊(8.9g，76.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.3mL，76.3mmol处理)，并在65℃下搅拌3小时。然后将混合物冷却并加入10％钯碳(7.6g，3.6mmol)。将混合物用氢气加压至100psi并在50℃下搅拌18h。过滤并浓缩，得到期望产物，其直接用于下一步骤。LCMS(方法P，ESI)：RT＝2.17min，m+H＝387.1.
＊按照P.Bernardelli等人/Tetrahedron：Asymmetry 15(2004)1451-1455中所述的方法制备
(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
将乙酰胺(7.1g，120mmol)的四氢呋喃(THF)(124mL)的浆体用三乙基氧
Figure BDA00001880540103672
四氟硼酸盐(22.8g，116mmol)处理并在室温下搅拌1小时。将(1R，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇(31.0g，80.2mmol)的乙醇(EtOH)(217mL)溶液加入到上述混合物中，并在70℃下搅拌2h。加入水(150mL)并将混合物用2-甲基四氢呋喃(meTHF)(2x250mL)萃取。将有机层分离并浓缩至干。加入EtOH(200mL)并在加热溶解粗固体后，将溶液种晶(0.1g)，得到24.0g(72.9％)为结晶固体的期望产物。LCMS(方法P，ESI)：RT＝2.52min，m+H＝411.1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58-7.41(m，4H)，6.90(s，1H)，4.48-4.42(m，1H)，3.99-3.85(m，1H)，2.68(s，3H)，2.41-1.48(m，8H).
(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
将(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇(24.0g，58.5mmol)的乙醇(240mL)浆体用1N氢氧化钠(168mL，168.0mmol)处理并在50℃下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩除去乙醇并用甲基乙基酮(MEK)(250mL)萃取。分离各层后，将水层用MEK(250mL)再次萃取。将有机层合并并用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥并过滤。将该溶液浓缩至干并将得到的固体在异丙醇(IPA)(50mL)中浆化24h。将固体过滤并在真空干燥18h，得到期望的产物。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.709min，m+H＝271.1；手性SFC(方法A3)：RT＝0.99分钟；1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.77(s，1H)，8.44(s，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.79(s，2H)，4.21(s，1H)，2.29(d，J＝30.8Hz，2H)，2.06-1.84(m，3H)，1.78(d，J＝12.2Hz，1H)，1.69(d，J＝13.4Hz，2H).
实施例214
Figure BDA00001880540103681
反式异丙基-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-胺
[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌着的[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，110.3mmol)的乙醇(50ml)混悬液中加入原甲酸三乙酯(6.85mL，41.19mmol)并在82℃下回流过夜。将反应冷却至室温并在减压下浓缩，得到5.12g(93.36％)的[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(方法M，ESI)：RT＝2.37min，m+H＝496.4.
4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺
向固体[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(4.70g，9.48mmol)中加入4M HCl的二氧六环溶液(11.85mL，50mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应减压下浓缩并将残留物用饱和碳酸氢钠溶液(75ml)处理，然后用水(50ml)处理。将混合物超声处理10分钟并过滤。将固体用水(2X20mL)洗涤并在真空下干燥，得到4.054g(88.72％)的4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺，为白色固体。LCMS(方法M，ESI)：RT＝1.38min，m+H＝396.3.
[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-异丙基-胺
向4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(51mg，0.129mmol)的甲醇(2.0ml)溶液中加入丙酮(7.49mg，0.129mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(43.7mg，0.20mmol)和乙酸(7.75mg，0.129mmol)，并将混合物搅拌过夜。反应混合物没有后处理即用于下一步骤。LCMS(方法M，ESI)：RT＝0.64min，m+H＝438.3.
异丙基-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-胺
在室温下，向含有[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-异丙基-胺(0.129mmol)的甲醇溶液的反应物中加入固体氢氧化钠(16.4mg，0.41mmol)。然后将反应搅拌过夜。将反应用LC/MS监测至完成。然后将反应物在减压下浓缩并通过HPLC纯化，得到24.6mg的异丙基-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-胺，为白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.369min，m+H＝298.1.1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.84(s，1H)，8.56(d，J＝7.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.46(d，J＝3.3Hz，1H)，6.71(d，J＝3.3Hz，1H)，4.59-4.51(m，1H)，2.93(dd，J＝12.1，6.1Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.15(d，J＝12.3Hz，2H)，2.08-1.90(m，4H)，1.42-1.29(m，2H)，1.21(s，1H)，1.00(d，J＝6.2Hz，7H).
实施例215
Figure BDA00001880540103701
反式3-甲基-N-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丁酰胺
N-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-3-甲基-丁酰胺
向4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(100mg，0.253mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.050mL，0.29mmol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(3.0mg，0.025mmol)。在搅拌下向其滴加异戊酰氯(30.49mg，0.253mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。然后将其搅拌过夜。将反应用LC/MS监测至完成。将反应在减压下浓缩并将残留物直接用于下一步骤。LCMS(方法M，ESI)：RT＝2.05min，m+H＝480.4.
3-甲基-N-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丁酰胺
在室温下，向N-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-3-甲基-丁酰胺(0.253mmol)的甲醇(3.0)溶液加入固体氢氧化钠(345mg，8.626mmol)。然后将反应搅拌过夜。将反应用LC/MS监测至完成。然后将反应在减压下浓缩并通过HPLC纯化，得到20.0mg的3-甲基-N-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丁酰胺，为白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝3.149min，m+H＝340.1.1H NMR (400MHz，DMSO)δ11.87(s，1H)，8.57(s，1H)，8.30(s，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(t，J＝3.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.3，1.9Hz，1H)，4.58(t，J＝11.8Hz，1H)，3.73(d，J＝7.8Hz，1H)，2.17(d，J＝11.4Hz，2H)，2.07-1.94(m，7H)，1.55(dd，J＝24.7，9.4Hz，2H)，0.89(d，J＝6.2Hz，6H).
实施例216和216a
反式、单一对映异构体
Figure BDA00001880540103711
1-(3-氟-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
顺式和反式4-苄基氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将搅拌着的3-氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.21mmol)的甲醇(20ml)和乙酸(1ml)溶液用苄胺(1.106mL，10.013mmol)处理并在环境温度下搅拌3小时。然后将混合物用氰基硼氢化钠(0.8678g，13.81mmol)处理并放置过夜。将反应用饱和的碳酸氢钠溶液(20ml)淬灭并用三份的二氯甲烷(50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至60％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到734mg(26％)的反式-4-苄基氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和653mg(23％)的顺式-4-苄基氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
反式数据：LCMS(方法F)：RT＝0.67min，m+H＝309.2；1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝7.33(s，5H)，4.44-4.31(m，1H)，3.84-3.65(m，3H)，3.53-3.41(m，1H)，3.17-3.07(m，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.34-2.28(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.39(s，9H)，1.36-1.30(m，1H)
顺式数据：LCMS(方法F  )：RT＝0.63min，m+H＝309.2；1HNMR(500MHz，DMSO)δ＝7.32(dd，J＝18.4，7.3，5H)，4.84-4.69(m，1H)，4.21-4.06(m，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.77(s，2H)，3.09-2.88(m，2H)，2.85-2.69(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.48-1.42(m，1H)，1.38(s，9H).
反式-4-氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将搅拌着的反式-4-苄基氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.170g，0.551mmol)的甲醇(2ml)溶液用甲酸铵(0.139g，2.20mmol)和10％在活性碳上的钯(0.059g，0.055mmol)处理，并在50℃下搅拌1小时。然后将混合物通过硅藻土过滤，用大量的甲醇洗涤并在真空下浓缩，得到118mg(100％)的反式-4-氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其没有进一步纯化即使用。LCMS(方法F  )：RT＝0.14min，m+H＝219.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.22-4.01(m，1H)，3.96-3.68(m，2H)，3.62-3.52(m，1H)，3.22-2.94(m，2H)，2.89-2.77(m，1H)，1.81-1.63(m，2H)，1.39(s，10H)，1.28-1.16(m，1H).
反式-4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将搅拌着的1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(173mg，0.513mmol)、反式-4-氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.513mmol)、二异丙基乙胺(211μl，1.16mmol)的丙-2-醇(2ml)溶液在82℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。然后将沉淀的固体过滤收集，得到231mg(87％)的反式-4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其没有进一步纯化即使用。LCMS(方法F)：RT＝1.22min，m+H＝520.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.91(s，2H)，8.13(d，J＝7.4，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.81-7.72(m，1H)，7.65(s，2H)，7.20-7.15(m，1H)，4.88-4.69(m，1H)，4.57-4.41(m，1H)，4.33(d，J＝4.2，1H)，4.23-4.02(m，1H)，3.26-3.02(m，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.42(s，9H).
反式-4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将搅拌着的反式-4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.231g，0.445mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液用10％在活性炭上的钯(0.025g，0.023mmol)处理并在50℃下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，用大量的甲醇洗涤并在真空下浓缩，得到201mg(92％)的反式-4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其没有进一步纯化即使用。LCMS(方法F)：RT＝0.88min，m+H＝490.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.06-7.99(m，2H)，7.72-7.64(m，1H)，7.60(s，3H)，7.54-7.46(m，1H)，6.87-6.79(m，1H)，5.33-5.22(m，1H)，4.60-4.33(m，3H)，4.13-4.07(m，1H)，3.80-3.66(m，1H)，3.26-3.03(m，2H)，1.96-1.87(m，1H)，1.41(s，9H)，1.37-1.32(m，1H).
反式-4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将反式-4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.540g，1.10mmol)和原乙酸三乙酯(1.01mL，5.52mmol)的乙酸(5ml)溶液在120℃下加热10分钟。然后将混合物在真空下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至100％(20％甲醇∶乙酸乙酯)的庚烷溶液)纯化，得到476mg(84％)的反式-4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法F)：RT＝1.07min，m+H＝514.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.16(d，J＝7.3，2H)，7.94(d，J＝3.7，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝7.7，2H)，6.55-6.44(m，1H)，5.21-4.88(m，3H)，4.48-4.35(m，1H)，4.19-4.07(m，1H)，3.22-3.05(m，2H)，2.80-2.66(m，1H)，2.63(s，3H)，2.31-2.19(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，1.49(m，9H).
反式-3-氟-4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将在乙醇(5ml)中的反式-4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.476g，0.927mmol)、1M氢氧化钠水溶液(5ml)和四氢呋喃(8ml)的溶液在50℃下加热2小时。然后将混合物在真空下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至100％(20％甲醇∶乙酸乙酯)的庚烷溶液)纯化，得到238mg(69％)的反式3-氟-4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法F)：RT＝0.14min，m+H＝374.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.16(d，J＝7.3，2H)，7.94(d，J＝3.7，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝7.7，2H)，6.55-6.44(m，1H)，5.21-4.88(m，3H)，4.48-4.35(m，1H)，4.19-4.07(m，1H)，3.22-3.05(m，2H)，2.80-2.66(m，1H)，2.63(s，3H)，2.31-2.19(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，1.49(m，9H).
反式-1-(3-氟-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(238mg，0.758mmol)的二氧六环(5ml)溶液加入4M氯化氢的二氧六环溶液(1ml)并在室温下放置2小时。真空下浓缩反应混合物得到粗产物。通过手性SFC(＊参见下面方法)纯化，得到两种对映纯的反式产物：56.9mg(28％)和65.9mg(32％)。
＊制备手性SFC方法
Figure BDA00001880540103741
第一种洗脱的对映异构体：LCMS(方法，D)：RT＝3.70min，m+H＝274.0；分析的手性SFC(方法A2)：RT＝0.891H NMR(400MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，8.49(s，1H)，7.47(s，1H)，6.86(s，1H)，5.40-5.24(m，1H)，5.24-5.11(m，1H)，4.71-4.52(m，1H)，3.59-3.41(m，1H)，3.15-3.02(m，1H)，2.71(d，J＝10.8，3H)，2.60(s，3H)，2.07-1.93(m，1H).
第二种洗脱的对映异构体：LCMS(方法，D)：RT＝3.77min，m+H＝274.0；分析的手性SFC(方法A2)：RT＝1.26 1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，8.49(s，1H)，7.47(s，1H)，6.86(s，1H)，5.40-5.24(m，1H)，5.24-5.11(m，1H)，4.71-4.52(m，1H)，3.59-3.41(m，1H)，3.15-3.02(m，1H)，2.71(d，J＝10.8，3H)，2.60(s，3H)，2.07-1.93(m，1H).
一般根据上述实施例并在需要时进行非决定性变化来制备表2中所示的实施例217-578。指明了用于每一化合物的一般合成方法。
表2
Figure BDA00001880540103751
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Figure BDA00001880540104501
实施例579
Figure BDA00001880540104502
3-[4-甲基-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈
1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。
将4-甲基-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.07g，3.01mmol)溶解在DCM/TFA中，搅拌30min。真空下蒸发溶剂并将得到的残留物通过柱色谱法(SCX-2，梯度：0至50％[2M氨的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到0.70g(100％)的1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法I，ESI)：RT＝0.28min，m+H＝256；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.89(s，1H)，8.63(s，1H)，8.34(s，1H)，7.49(t，1H)，7.02(s，1H)，4.12(s，1H)，2.87(d，4H)，2.5(m，2H)，1.97(d，2H)，1.83(s，3H).
3-[4-甲基-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈
将1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省(95.0mg，0.37mmol)、氰基乙酸(35.0mg，0.41mmol)、N-(3-二甲基-l氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(89.0mg，0.46mmol)和HOBt(102mg，0.74mmol)的DCM混合物搅拌16小时。真空下蒸发溶剂并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至8％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到20.0mg(17％)的3-[4-甲基-4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.00min，m+H＝323.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.94(s，1H)，8.63(s，1H)，8.35(s，1H)，7.50(t，1H)，6.66(dd，1H)，4.10(s，2H)，3.72(d，1H)，3.52-3.49(m，3H)，2.5(m，2H)，2.25-2.19(m，2H)，1.82(s，3H).
实施例580
Figure BDA00001880540104521
1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(28.0g，57.7mmol)、原乙酸三乙酯(15.8mL，86.5mmol)和乙酸(150mL)的混合物在回流下加热1小时。冷却后，将混合物真空浓缩并溶取在乙酸乙酯中。将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并浓缩至干。将残留物研磨(乙醚)，过滤并风干，得到25.7g(87％)的4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为灰色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝3.70min，m+Na＝532.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.61(s，1H)，8.15(m，2H)，7.90(d，1H)，7.71(m，1H)，7.61(m，2H)，6.95(d，1H)，3.98(m，2H)，3.18(m，2H)，2.80(s，3H)，2.28(m，4H)，1.88(s，3H)，1.45(s，9H).
6-苯磺酰基-2-甲基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在0℃下，向4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.6g，50.2mmol)和水(10mL)的浆体中，加入三氟乙酸(170mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并将残留物与DCM共沸，得到泡沫状物。将该粗物质在2％二异丙基乙胺的DCM溶液和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配并将有机相分离。将水层用2％二异丙基乙胺的DCM溶液萃取。将合并的有机相浓缩，得到粗6-苯磺酰基-2-甲基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，其没有纯化即用于下一步骤。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝2.20min，m+Na＝432.3.
6-苯磺酰基-1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在0℃下，向搅拌着的粗6-苯磺酰基-2-甲基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(假定是50.2mmol)和甲磺酰氯(3.89mL，50.2mmol)的DCM(250mL)溶液中，滴加三乙胺(13.9mL，100mmol)。在室温下再持续搅拌18小时。加入甲磺酰氯(0.2eq)和三乙胺(0.4eq)并持续搅拌1小时。将混合物真空浓缩，将得到的残留物研磨(水)并再研磨(乙醚)并风干，得到23.3g(95％)的6-苯磺酰基-1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为浅褐色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝3.02min，m+H＝488.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.62(s，1H)，8.15(m，2H)，8.00(d，1H)，7.70(m，1H)，7.62(m，2H)，7.21(d，1H)，3.60(m，2H)，3.19(m，2H)，2.98(s，3H)，2.82(s，3H)，2.53(m，2H，被DMSO部分掩蔽)，2.34(m，2H)，1.90(s，3H).
1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将氢氧化钠溶液(239mL，239mmol，1M)加入到搅拌着的6-苯磺酰基-1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(23.3g，47.8mmol)的甲醇(350mL)和THF(350mL)混悬液中。将混合物在室温下搅拌7小时，然后真空浓缩。将得到的固体研磨(水)并再-研磨(乙醚)，风干，然后混悬在乙腈中回流3小时。将混合物历经18小时冷却至室温，然后过滤。将分离的固体用冷乙腈和乙醚洗涤，并在风干，得到13.3g(80％)1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为浅褐色粉末。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.06min，m+H＝348.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.82(s，1H)，8.48(s，1H)，7.48(t，1H)，6.81(dd，1H)，3.62(m，2H)，3.20(m，2H)，2.98(s，3H)，2.81(s，3H)，2.67(m，2H)，2.39(m，2H)，1.95(s，3H).
实施例581
Figure BDA00001880540104541
3-[4-甲基-4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
4-甲基-4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.65mmol)在含有氢氧化钠水溶液(3.25mmol)的THF/甲醇中的混合物搅拌16小时。在真空下蒸发溶剂至小体积，将残留物溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到230mg(90％)的4-甲基-4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.28min，m+H＝370.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s，1H)，8.48(s，1H)，7.39(t，1H)，6.55(m，1H)，4.03(m，2H)，3.18(m，2H)，2.80(s，3H)，2.47(m，2H)，2.27(m，2H)，1.94(s，3H)，1.45(s，9H).
2-甲基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将4-甲基-4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.57mmol)的DCM/TFA混合物搅拌1.5小时。真空下蒸发溶剂并将得到的残留物通过柱色谱法(SCX-2，梯度：0至50％[2M氨的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到150mg(98％)的2-甲基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法I，ESI)：RT＝0.32min，m+H＝270.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.46(s，1H)，7.42(t，1H)，7.26(m，1H)，2.98(m，2H)，2.88(m，2H)，2.79(s，3H)，2.59(m，2H)，2.07(m，2H)，1.93(s，3H).
3-[4-甲基-4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将2-甲基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(60.0mg，0.222mmol)和丙烯腈(75.0μL，1.11mmol)的乙醇混合物在80℃下搅拌3小时。真空下蒸发溶剂并将残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至5％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到54.0mg(76％)的3-[4-甲基-4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.39min，m+H＝323.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.70(s，1H)，8.46(s，1H)，7.40(t，1H)，7.33(t，1H)，2.94(m，2H)，2.85(t，2H)，2.80(s，3H)，2.77(t，2H)，2.67(m，2H)，2.44(m，2H)，2.03(m，2H)，1.92(s，3H).
实施例582
3-[4-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(485mg，1.00mmol)的混合物溶解在冰乙酸中。一次加入亚硝酸钠(76.0mg，1.10mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在真空下减少体积，用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至10％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到370mg(80％)的4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法H，ESI)：RT＝4.05min，m+H＝497.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.27(d，1H)，8.21(m，2H)，8.16(d，1H)，7.75(m，1H)，7.65(m，2H)，7.28(d，1H)，3.59(m，2H)，3.26(m，2H)，2.59(m，2H)，2.15(m，2H)，1.78(s，3H)，1.41(s，9H).
4-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.37g，0.75mmol)在含有氢氧化钠水溶液(3.75mmol)的THF/甲醇中的混合物搅拌16小时。在真空下蒸发溶剂至小体积，将残留物溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到240mg(90％)的4-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.20min，m+H＝357.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.46(s，1H)，9.06(s，1H)，7.63(t，1H)，6.86(m，1H)，3.62(m，2H)，3.33(m，2H)，2.71(m，2H)，2.12(m，2H)，1.85(s，3H)，1.43(s，9H).
1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省
将4-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)的DCM/TFA混合物搅拌1.5小时。真空下蒸发溶剂并将得到的残留物通过柱色谱法使用
Figure BDA00001880540104561
SCX-2柱(梯度：0至50％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到145mg(100％)的1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法I，ESI)：RT＝0.32 &1.58min，m+H＝257.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.41(s，1H)，9.04(s，1H)，7.62(d，1H)，7.04(m，1H)，2.90(m，2H)，2.79(m，2H)，2.70(m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(s，3H).
3-[4-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省(75.0mg，0.29mmol)和丙烯腈(95.5μL，1.45mmol)的乙醇的混合物在80℃下搅拌5小时。真空下蒸发溶剂并将残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至4.5％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到64.0mg(71％)的3-[4-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.91min，m+H＝310.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.41(s，1H)，9.04(s，1H)，7.59(t，1H)，7.08(m，1H)，2.85(m，2H)，2.66(m，4H)，2.58(m，2H)，2.49(m，2H)，2.11(m，2H)，1.85(s，3H).
实施例583
Figure BDA00001880540104571
1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基
向1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省(70.0mg，0.27mmol)和三乙胺(42.0μL，0.30mmol)的DCM混合物中加入甲磺酰氯(23.0μL，0.30mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至5％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到70.0mg(78％)的1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.09min，m+H＝335.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.46(s，1H)，9.07(s，1H)，7.66(t，1H)，6.93(d，1H)，3.45(m，2H)，3.06(m，2H)，2.92(m，2H)，2.84(s，3H)，2.29(m，2H)，1.84(s，3H).
实施例584
Figure BDA00001880540104581
1-[4-甲基-1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省
6-苯磺酰基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省
将4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.56mmol))的DCM/TFA混合物搅拌1hr。真空下蒸发溶剂并将得到的残留物通过柱色谱法(SCX-2，梯度：0至50％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到205mg(93％)的6-苯磺酰基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.25(s，1H)，8.19-8.17(m，3H)，7.76-7.72(m，1H)，7.65(t，2H)，7.48(d，1H)，2.83-2.80(m，4H)，2.55(m，2H)，2.00(d，2H)，1.82(s，3H).
6-苯磺酰基-1-[4-甲基-1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省
将6-苯磺酰基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省(60.0mg，0.15mmol)混合物溶解在DCM中，加入三乙胺(28.0μL，0.20mmol)，然后加入吡啶-3-磺酰氯(32.0mg，0.18mmol)，并将反应在室温下搅拌16hr。将反应混合物用DCM稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到74mg(91％)的6-苯磺酰基-1-[4-甲基-1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.52min，m+H＝538.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.21(s，1H)，8.84(m，2H)，8.19(m，3H)，8.10(m，1H)，7.74(d，1H)，7.62(m，3H)，7.31(d，1H)，3.45(d，2H)，2.82-2.67(m，4H)，2.33(m，2H)，1.69(s，3H).
1-[4-甲基-1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省
将6-苯磺酰基-1-[4-甲基-1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省(74.0mg，0.14mmol)在含有氢氧化钠水溶液(0.53mmol)的THF/甲醇中的混合物搅拌64hr。在真空下蒸发溶剂至小体积，将残留物溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至5％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到15.0mg(27％)的1-[4-甲基-1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.42min，m+H＝398.2；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.45(s，1H)，8.99(s，1H)，8.86(m，2H)，8.13(ddd，1H)，7.65(m，2H)，6.91(dd，1H)，3.49(m，2H)，2.90(m，2H)，2.75(m，2H)，2.31(m，2H)，1.75(s，3H).
实施例585
(R)-1-[1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将三乙基氧
Figure BDA00001880540104602
四氟硼酸盐(855mg，4.50mmol)和(R)-(+)-乳酰胺(481mg，5.40mol)的干燥THF混合物搅拌2hr。将反应混合物在真空下蒸发(100mbar，40℃)为薄的、澄清油状物。向其中加入4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(728mg，1.50mmol)的乙醇溶液，并将反应在45℃下搅拌20hr。将反应在真空下浓缩，溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至油状物。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至4％MeOH的DCM溶液)纯化，得到0.75g(93％)的4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.48min，m+H＝540.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.73(s，1H)，8.15-8.13(m，2H)，7.93(d，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.67-7.55(m，2H)，6.99(d，1H)，5.51(d，1H)，5.20(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.10-3.70(m，2H)，3.38-3.37(m，4H)，2.36(d，1H)，1.94(s，3H)，1.66(d，3H)，1.43(s，9H).
(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
将4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.39mmol)的DCM/TFA混合物搅拌1.5hr。真空下蒸发溶剂并将得到的残留物通过柱色谱法(SCX-2，梯度：0至80％[2M氨的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到410mg(67％)的(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。LCMS(方法B，ESI)：RT＝1.95min，m+H＝440.1
(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
将(R)-l-[6-苯磺酰基-1-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(320mg，0.73mmol)溶解在THF中，加入三乙胺(142μL，1.02mmol)，然后加入甲磺酰氯(68.0μL，0.874mmol)，并将反应在室温下搅拌1hr。将反应混合物减压下减少至小体积，用乙酸乙酯稀释，过滤回收固体并干燥。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至4％甲醇的DCM溶液)纯化，得到323mg(67％)的(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.84min，m+H＝518.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.75(s，1H)，8.17-8.13(m，2H)，8.02(d，1H)，7.71-7.71(m，1H)，7.63-7.62(m，2H)，7.22(d，1H)，5.56(d，1H)，5.22(t，1H)，3.58(d，1H)，3.48(d，1H)，3.27-3.19(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.5(m，2H)，2.97(s，3H)，1.99-1.98(m，3H)，1.68(d，3H).
(R)-1-[1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
将(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(323mg，0.62mmol)在含有氢氧化钠水溶液(3.12mmol)的THF/甲醇中的混合物搅拌16hr。在真空下蒸发溶剂至小体积，将残留物溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到207mg(88％)的(R)-1-[1-(1-甲磺酰基-4-甲基-哌啶基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇，为灰白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.13min，m+H＝378.1；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.82(s，1H)，8.54(s，1H)，7.44(t，1H)，6.76(dd，1H)，5.42(d，1H)，5.16(t，1H)，3.55(d，1H)，3.46(d，1H)，3.18-3.15(m，2H)，2.92(s，3H)，2.83(td，1H)，2.74-2.71(m，1H)，2.51(d，2H)，1.99(s，3H)，1.65(d，3H).
实施例586
2，2-二甲基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
2，2-二甲基-3-氧代-丙腈
将3-羟基-2，2-二甲基-丙腈(278mg，2.90mmol)加入到氯铬酸吡啶
Figure BDA00001880540104622
(753mg，3.50mmol)的DCM(15.0mL)溶液中。将混合物搅拌18小时，将上清液倾入Et2O(50.0mL)中，并将得到的混悬液通过硅胶，用Et2O洗脱。在500mbar下蒸发洗脱液得到无色油状物(292mg)，其通过nmr测定为期望产物、起始的醇和未鉴定成分的1∶2∶1混合物。没有进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.53(s，1H)，1.54(s，6H).2，2-二甲基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(120mg，0.50mmol)、来自前面的步骤的产物(280mg，约o.70mmol)和乙酸(60.0mg，1.00mmol)的MeOH(5mL)混合物超声处理1min，然后加入粉末
Figure BDA00001880540104623
分子筛并再搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(159mg，0.75mmol)并持续搅拌过夜。接着用甲醇稀释，将混合物通过SCX-2柱(梯度洗脱：MeOH至2M NH3的MeOH溶液)。收集相关的流分以得到胶状物，其通过硅胶柱色谱法(梯度：0至10％MeOH的DCM溶液)进一步纯化，得到53.0mg的2，2-二甲基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.98min，m+H＝323.2；NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.40(br s，1H)，8.82(s，1H)，8.08(s，1H)，7.45(d，1H)，6.77(d，1H)，4.57-4.47(m，1H)，3.28(d，2H)，2.71-2.62(m，2H)，2.57(s，2H)，2.38-2.24(m，4H)，1.40(s，6H).
实施例587
Figure BDA00001880540104631
2-甲基-1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在室温下，向搅拌着的2-甲基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(100mg，392μmol)和三乙胺(218μL，1.57mmol)的DCM/DMF(4mL，1∶1)混合物中，加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(113μL，784μmol)。持续搅拌直至起始原料的消耗停止。真空除去溶剂并将残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至10％[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液)纯化，得到36.0mg的2-甲基-1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.90min，m+H＝338.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.77(s，1H)，8.45(s，1H)，7.47(t，1H)，6.85(m，1H)，4.49(m，1H)，3.35(m，2H，被水部分掩蔽)，3.15(m，2H)，2.73-2.52(m，7H)，1.88(m，2H).
实施例588
Figure BDA00001880540104641
2，2-二氟-2-[1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基胺
{2，2-二氟-2-[1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯
将4-[1-苯磺酰基-5-(3-苄氧基羰基氨基-2，2-二氟-丙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g)的乙酸(10mL)溶液在100℃下搅拌2小时。将冷却的反应混合物在真空下浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(梯度：0至10％甲醇的DCM溶液，然后10％2M NH3的甲醇溶液的DCM溶液)纯化。将得到的残留物通过
Figure BDA00001880540104642
SCX-2柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)进一步纯化，并且再次通过硅胶柱色谱法(梯度：0至5％在1∶1乙酸乙酯∶环己烷中的甲醇，然后5-10％[2M NH3的甲醇溶液]的1∶1乙酸乙酯∶环己烷溶液)纯化，得到220mg的粗{2-[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-2，2-二氟-乙基}-氨基甲酸苄基酯，为白色半固体。在0℃、氩气气氛下，将该粗物质(220mg，370μmol)的甲醇(3mL)和1，2-二氯乙烷(1mL)混悬液用3-吡啶甲醛(44.0mg，470μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(166mg，740μmol)处理。1小时后，将混合物升温至环境温度并再加入一份三乙酰氧基硼氢化钠(160mg)，并将混合物搅拌18小时。另外加入3-吡啶甲醛(120mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(320mg)，并在24小时后，真空下除去溶剂。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到150mg的粗{2-[6-苯磺酰基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-2，2-二氟-乙基}-氨基甲酸苄基酯。将粗{2-[6-苯磺酰基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-2，2-二氟-乙基}-氨基甲酸苄基酯(150mg，210μmol)的甲醇(2mL)和THF(2mL)混合物用1M氢氧化钠溶液(4mL)处理并在环境温度下搅拌18小时。将混合物在真空下浓缩，用稀HCl酸化并再-浓缩。通过反相HPLC(梯度：5至98％MeCN的水溶液+0.1％NH4OH)纯化，得到15.0mg(13％)的{2，2-二氟-2-[1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.47min，m+H＝546.4.
2，2-二氟-2-[1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基胺
将{2，2-二氟-2-[1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯(15.0mg，27.0μmol)的TFA(2mL)溶液在80℃下加热1小时。将冷却混合物在真空下浓缩并将残留物用1M氢氧化锂溶液(250μL)处理。通过反相HPLC(梯度：5至75％MeCN的水溶液+0.1％NH4OH)纯化，得到4.2mg(38％)的2，2-二氟-2-[1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基胺，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.44min，m+H＝412.27；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.12(s，1H)，8.70(s，1H)，8.63(d，1H)，8.51(dd，1H)，7.83(m，1H)，7.64(m，1H)，7.43(m，1H)，7.09(m，1H)，4.86(m，1H)，3.67(s，2H)，3.54(m，2H)，3.08(m，2H)，2.69(m，2H)，2.24(m，2H)，1.90(m，4H).
实施例589
Figure BDA00001880540104661
反式3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-丙腈
反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将反式[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(10.0g，20.6mmol)、原乙酸三乙酯(15.0mL，82.4mmol)和乙酸(120mL)的混合物加热回流20分钟。冷却后真空下除去溶剂。将残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液(3x)和盐水洗涤，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至纯的乙酸乙酯至5％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，并研磨(乙醚)，得到8.30g(79％)的反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰色固体。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.29min，m+H＝510.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.59(s，1H)，8.13(m，2H)，8.01(d，1H)，7.70(m，1H)，7.61(m，2H)，7.03(d，1H)，6.92(m，1H)，4.43(m，1H)，3.53(m，1H)，2.64(s，3H)，2.17(m，2H)，2.02-1.88(m，4H)，1.50(m，2H)，1.42(s，9H).
反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(6.00g，11.8mmol)和氢氧化钠溶液(29.4mL，58.8mmol，2M)的甲醇(150mL)和THF(150mL)溶液在室温下搅拌5小时。将混合物在DCM和盐水之间分配。然后分离。将有机萃取液真空下浓缩，并将得到的残留物研磨(DCM)并风干，得到3.08g(71％)的反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色固体。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.18min，m+H＝370.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.79(s，1H)，8.45(s，1H)，7.49(m，1H)，6.94(br d，1H)，6.64(m，1H)，4.42(m，1H)，3.56(m，1H)，2.62(s，3H)，2.34(m，2H)，2.05-1.88(m，4H)，1.51(m，2H)，1.42(s，9H).
反式4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺
在室温下，向反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(3.08g，8.34mmol)和水(150μL)的浆体中，加入三氟乙酸(25mL)。将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。通过快速色谱(SCX-2，梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)纯化，得到反式4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺，为无色油状物，其没有进一步纯化即使用。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝0.55和0.67min，m+H＝270.1.
反式3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-丙腈
将反式4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(假定是8.34mmol)和丙烯腈(2.75mL，41.7mmol)的乙醇(100mL，IMS级)混合物在80℃下加热2小时。冷却后真空除去溶剂，将残留物研磨(乙醚)，用乙酸乙酯洗涤并风干得到固体。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至20％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，并研磨(乙腈)，得到750mg的反式3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-丙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.24min，m+H＝323.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.77(s，1H)，8.44(s，1H)，7.44(t，1H)，6.69(m，1H)，4.46(br s，1H)，2.86(t，2H)，2.77(m，1H)，2.62(m，5H)，2.33(br m，2H)，2.08(m，2H)，1.99(m，3H)，1.35(m，2H).
实施例590
反式3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-丁腈
将反式4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(120mg，445μmol)和巴豆腈(182μL，2.23mmol)的乙醇(5mL，IMS级)混合物在80℃下搅拌24小时。另外加入巴豆腈(182μL，2.23mmol)并持续加热24小时。真空除去溶剂并将残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至10％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到55.0mg(37％)的反式3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-丁腈，为淡黄色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.55min，m+H＝337.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.77(s，1H)，8.45(s，1H)，7.44(t，1H)，6.71(dd，1H)，4.45(br s，1H)，3.13(m，1H)，2.84(m，1H)，2.67-2.55(m，5H)，2.34(br m，2H)，2.06(m，2H)，1.89(m，2H)，1.65(br s，1H)，1.34(m，2H)，1.15(d，3H).
实施例591
Figure BDA00001880540104682
反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
向搅拌着的反式4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(106mg，392μmol)和三乙胺(218μL，1.57mmol)的DCM/DMF(4mL，1∶1)溶液中，加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(113μL，784μmol)。室温下持续搅拌18小时并将混合物真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至10％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，然后通过反相HPLC (5至60％乙腈的水溶液+0.1％NH4OH)纯化，得到21.0mg(15％)的反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.78min，m+H＝352.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.77(s，1H)，8.45(s，1H)，7.45(t，1H)，6.65(br s，1H)，4.45(m，1H)，3.35(m，2H，被水部分掩蔽)，2.80(m，1H)，2.62(s，3H)，2.42-2.24(m，3H)，2.10(d，2H)，1.91(m，2H)，1.37(q，2H).
实施例592
Figure BDA00001880540104691
反式3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲
反式1-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-脲
将三光气(32.0mg，0.11mmol)的二氯甲烷(DCM)(1mL)溶液滴加反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-胺(89.0mg，0.22mmol)和三乙胺(30μL，0.22mmol)的DCM(1mL)溶液来处理。将反应混合物在环境温度下搅拌40分钟，然后滴加2-甲氧基乙基胺(23μl，0.26mmol)和三乙胺(30μL，0.22mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。另外加入2-甲氧基乙基胺(46μL，0.52mmol)，并将反应混合物加热回流3.25小时。冷却后，将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液稀释并将相分离。将水层用DCM(2x)萃取，并将合并的有机层用水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至8％甲醇的DCM溶液)纯化，得到35.0mg(32％)的反式1-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-脲，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.06min，m+H＝511.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.93(s，1H)，8.23(d，2H)，8.09(br s，1H)，7.83(d，1H)，7.56(t，1H)，7.48(t，2H)，6.79(d，1H)，4.81(t，1H)，4.40(m，2H)，3.53-3.43(m，4H)，3.38(s，3
H)，2.83(s，3H)，2.42-2.32(m，2H)，2.08-1.86(m，4H)，1.84-1.71(m，2H).
反式3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲
将反式1-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-脲(31.0mg，61.0μmol)的甲醇(1mL)混悬液用2M氢氧化钠水溶液(0.15mL，0.30mmol)处理并在环境温度下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩并将得到的残留物在DCM和水之间分配。将相分离并将水层用DCM(x2)萃取。将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩至干。粗产物研磨(乙醚)并将分离的固体用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到17.0mg(77％)的反式3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲，为灰白色固体。LCMS(方法A)：RT＝2.35min，m+H＝371.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.19(br s，1H)，8.83(s，1H)，8.01(s，1H)，7.42(d，1H)，6.72(d，1H)，4.85(t，1H)，4.55-4.38(m，2H)，3.55-3.45(m，4H)，3.39(s，3H)，2.84(s，3H)，2.49-2.40(m，2H)，2.15-1.96(m，4H)，1.87-1.73(m，2H).
实施例593
反式吗啉-4-甲酸[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-酰胺
反式吗啉-4-甲酸[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-酰胺
将反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(200mg，0.51mmol)的DCM(5.1mL)溶液用二异丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)处理，然后用吗啉-4-羰基氯(71.0μL，0.61mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌21小时，然后加入吗啉-4-羰基氯(71μL，0.61mmol)和二异丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)，并将混合物再搅拌24小时。将混合物用水稀释并将相分离。将水层用DCM(x2)萃取并将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至12％甲醇的DCM溶液)纯化，然后研磨(乙酸乙酯)，得到169mg(66％)的反式吗啉-4-甲酸[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-酰胺，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.96min，m+H＝509.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.94(s，1H)，8.24(d，2H)，8.10(s，1H)，7.83(d，1H)，7.56(t，1H)，7.48(t，2H)，6.74(d，1H)，4.49-4.38(m，1H)，4.33(d，1H)，3.93-3.81(m，1H)，3.71(t，4H)，3.36(t，4H)，2.34(d，4H)，2.08-1.95(m，2H)，1.55-1.41(m，2H).
反式吗啉-4-甲酸[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-酰胺
将反式吗啉-4-甲酸[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-酰胺(165mg，0.32mmol)的甲醇(3.2mL)混悬液用2M氢氧化钠水溶液(0.81mL，1.62mmol)处理，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩并将残留物在DCM(含有数滴甲醇)和水之间分配并将相分离。将水层用DCM(含有数滴甲醇)(x2)萃取，并将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将第一水层用10％MeOH/DCM(x4)萃取，并将合并的萃取液用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到第二批粗产物。将两批粗产物合并，并通过研磨(乙酸乙酯)纯化，得到53.0mg(44％)的反式吗啉-4-甲酸[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-酰胺，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.11min，m+H＝369.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.47(br s，1H)，8.84(s，1H)，7.99(s，1H)，7.42(d，1H)，6.67(d，1H)，4.58-4.48(m，1H)，4.35(d，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.72(t，4H)，3.37(t，4H)，2.47-2.30(m，4H)，2.14-2.01(m，2H)，1.58-1.45(m，2H).
实施例594
反式1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
将反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇(19.0g，49.2mmol)溶解在乙酸(150mL)中，并加入原甲酸三乙酯(32.7mL，197mmol)。将混合物在l10℃下搅拌15min，然后冷却至rt并放置16h。将固体沉淀物过滤收集，在过滤器上连续地用乙酸和乙醚洗涤，然后真空干燥。将得到的固体在2M氨的甲醇溶液中短暂地搅拌，然后在真空下浓缩。用甲醇研磨得到13.0g(67％)的反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇。将由最初的过滤得到的母液浓缩，然后将残留物溶解在二氯甲烷中。将得到的溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。用2M氨的甲醇溶液处理并用甲醇研磨，得到另外3.0g的反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇。NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.93(s，1H)，8.24(m，2H)，8.05(s，1H)，7.84(d，1H)，7.56(m，1H)，7.48(m，2H)，6.77(d，1H)，4.45(m，1H)，3.85(m，1H)，2.34(m，2H)，2.25(m，2H)，1.93(m，2H)，1.63(m，2H).
4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮
在0℃下，将反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇(354mg，0.89mmol)的DCM(9mL)溶液用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(417μL，0.98mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌80小时。将混合物用10％甲醇的DCM溶液和饱和的碳酸氢钠溶液稀释，并将相分离。将水层用10％甲醇的DCM溶液(x2)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。结晶纯化(乙酸乙酯)，干燥后，得到201mg(57％)的4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮，为鹿褐色(fawn)固体。浓缩母液并研磨(乙醚)得到的固体，获得第二批产物113mg(32％)。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.10min，m+H＝395.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.75(s，1H)，8.50(s，1H)，8.13(d，2H)，8.03(d，1H)，7.70(t，1H)，7.61(t，2H)，7.42(d，1H)，5.26-5.17(m，1H)，2.94-2.82(m，2H)，2.41-2.30(m，6H).
顺式和反式6-苯磺酰基-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮(163mg，0.41mmol)的THF(4mL)混悬液用吗啉(40μL，0.46mmol)、随后三乙酰氧基硼氢化钠(132mg，0.62mmol)、然后用乙酸(24μL，0.41mmol)来处理。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯、水和饱和的碳酸氢钠溶液稀释，并将相分离。将水层用乙酸乙酯(x2)萃取并将合并的有机层用水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到45.0mg(23％)的顺式6-苯磺酰基-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为鹿褐色玻璃状物(第一种洗脱异构体)和36mg(19％)的反式6-苯磺酰基-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为鹿褐色玻璃状物(第二种洗脱异构体)。
顺式异构体：LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.24&2.35min，m+H＝466.3；1H NMR(400MHz，DMSO，80℃)δ：8.69(s，1H)，8.28(br s，1H)，8.13(d，2H)，7.92(d，1H)，7.66(t，2H)，7.57(t，2H)，4.70(br s，1H)，3.75(br s，4H)，2.36-2.20(m，3H)，2.15-2.04(m，2H)，1.86-1.56(m，4H)，加上被溶剂峰掩蔽的4H。
反式异构体：LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.21&2.31min，m+H＝466.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.91(s，1H)，8.24(d，2H)，7.98(s，1H)，7.82(d，1H)，7.55(t，1H)，7.47(t，2H)，6.75(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.80(br s，4H)，2.67(br s，4H)，2.53-2.36(m，3H)，2.31-2.19(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)加上被水峰掩蔽的2H。
反式1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将反式6-苯磺酰基-1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(30.0mg，65.0μmol)的甲醇(1mL)溶液用2M氢氧化钠水溶液(0.16mL，0.32mmol)处理并将混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩并将残留物在DCM(含有数滴甲醇)和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配并将相分离。将水层用DCM(x2)萃取并将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。研磨(乙醚)纯化，得到14.0mg(67％)的反式1-(4-吗啉-4-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为灰白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.44min，m+H＝326.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.01(br s，1H)，8.84(s，1H)，7.97(s，1H)，7.40(t，1H)，6.67(m，1H)，4.57-4.47(m，1H)，3.81(t，4H)，2.76-2.65(m，4H)，2.54-2.44(m，3H)，2.32-2.23(m，2H)，2.01-1.89(m，2H)，1.73-1.59(m，2H).
实施例595
Figure BDA00001880540104751
反式(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯
反式(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯
将反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇(100mg，0.25mmol)的DCM(1.5mL)混悬液用三乙胺(39μL，0.28mmol)处理，然后用1-异氰酰基-2-甲氧基乙烷(28.0mg，0.28mmol)的DCM(1mL)溶液处理。将混合物在环境温度下搅拌21小时，然后加入THF(0.5mL)、1-异氰酰基-2-甲氧基乙烷(25mg，0.25mmol)的THF(0.5mL)和DMAP(3.10mg，25.0μmol)。将混合物在50℃下加热2小时。另外加入1-异氰酰基-2-甲氧基乙烷(25mg，0.25mmol)的THF(0.1mL)溶液，然后加入NaH(60％在矿物油中的分散体，11.0mg，0.28mmol)并将混合物在50℃下搅拌40分钟，然后在环境温度下搅拌88小时。将混合物用饱和的氯化铵溶夜和DCM稀释，并将相分离。将水层用DCM(2x)萃取并将合并的有机层用水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至8％甲醇的DCM溶液)纯化，然后再通过反相HPLC(梯度：5至95％MeCN的水溶液+0.1％HCO2H)纯化，得到60.0mg(48％)的反式(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.24min，m+H＝498.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.93(s，1H)，8.24(d，2H)，8.04(s，1H)，7.84(d，1H)，7.56(t，1H)，7.48(t，2H)，6.76(d，1H)，5.03(br t，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.48(t，2H)，3.42-3.35(m，5H)，2.33(br t，4H)，2.05-1.91(m，2H)，1.72-1.59(m，2H).
反式(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯
将反式(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯(53.0mg，0.11mmol)的甲醇(0.5mL)和THF(0.5mL)混悬液用2M氢氧化钠水溶液(0.27mL，0.53mmol)处理并将混合物在50℃下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将残留物在DCM和水之间分配并分离。将水层用DCM(x2)萃取并将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物研磨(乙酸乙酯)，过滤并用乙酸乙酯洗涤，然后真空下干燥，得到21.0mg(55％)的反式(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酸4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯，为灰白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.39min，m+H＝358.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.02(br s，1H)，8.82(s，1H)，8.00(s，1H)，7.42(d，1H)，6.70(d，1H)，5.08(br t，1H)，4.87-4.76(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)，3.49(t，2H)，3.44-3.35(m，5H)，2.43(br d，2H)，2.34(br d，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.77-1.63(m，2H).
实施例596
Figure BDA00001880540104771
反式(R)-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-甲腈
(R)-吡咯烷-3-甲腈
将(R)-1-N-Boc-3-氰基-吡咯烷(475mg，2.40mmol)的DCM(14mL)溶液用三氟乙酸(14mL)处理，并将混合物在环境温度下搅拌40分钟然后在真空下浓缩。将残留物与甲苯共沸，然后通过使用
Figure BDA00001880540104772
SCX-2柱的柱色谱法(梯度：MeOH至2M NH3的MeOH溶液)纯化，得到240mg(定量(quant))的(R)-吡咯烷-3-甲腈，为橙粉色油状物，其没有进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.26-3.08(m，5H)，3.02-2.86(m，3H).
反式(R)-1-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-甲腈
将4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮(300mg，0.76mmol)、(R)-吡咯烷-3-甲腈(88.0mg，0.91mmol)和四异丙氧钛(0.41mL，1.37mmol)混合物在80℃下加热2小时。将混合物冷却至0℃并用MeOH(8mL)处理，然后用硼氢化钠(29.0mg，0.76mmol)处理，并在环境温度下搅拌过夜。另外加入硼氢化钠(29.0mg，0.76mmol)并将混合物在环境温度下搅拌1小时然后在真空下浓缩。将残留物在MeOH/DCM和水之间分配，并将不溶解的固体过滤除去。将相分离并将水层用DCM(x2)萃取。将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至11％甲醇的DCM溶液)纯化，得到153mg(42％)的反式(R)-1-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-甲腈，为金色胶状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.33min，m+H＝475.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.92(s，1H)，8.24(d，2H)，7.97(s，1H)，7.83(d，1H)，7.56(t，1H)，7.47(t，2H)，6.74(d，1H)，4.47-4.37(m，1H)，3.08(br s，2H)，2.93-2.74(m，3H)，2.43-2.11(m，7H)，1.96-1.82(m，2H)加上被水峰掩蔽的2H。
反式(R)-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-甲腈
在搅拌、环境温度下，将反式(R)-1-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-甲腈(139mg，0.29mmol)的甲醇(3mL)溶液用2M氢氧化钠水溶液(0.73mL，1.5mmol)处理40小时。真空下除去溶剂并将残留物在DCM(含有数滴MeOH)和水之间分配并将相分离。将水层用10％MeOH的DCM溶液(x2)萃取，并将合并的有机萃取液用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物研磨(乙酸乙酯)，过滤，用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥，得到68.0mg(69％)的反式(R)-1-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-甲腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.44min，m+H＝335.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.27(s，1H)，7.46(t，1H)，6.77(dd，1H)，4.63-4.53(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.87-2.76(m，3H)，2.61-2.53(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.23-2.15(m，3H)，2.11(br d，2H)，2.02-1.89(m，3H)，1.65-1.53(m，2H).
实施例597
Figure BDA00001880540104781
外消旋的反式1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-醇
4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮
将4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇(2.20g，5.40mmol)的DMSO(22mL)混悬液用三乙胺(3.00mL，21.5mmol)处理，然后用三氧化硫吡啶络合物(2.56g，16.1mmol)处理，并将混合物在环境温度下搅拌24小时。加入三乙胺(0.75mL，5.40mmol)和三氧化硫吡啶络合物(0.43g，2.70mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后将混合物用水和DCM稀释。将相分离并将水层用DCM(x2)萃取并将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。研磨(乙酸乙酯)，得到2.05g(94％)的4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.93min，m+H＝409.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.61(s，1H)，8.13(d，2H)，7.98(d，1H)，7.70(t，1H)，7.61(t，2H)，7.27-6.97(br s，1H)，5.20-5.06(m，1H)，2.92-2.78(m，2H)，2.70(s，3H)，2.59-2.45(m，2H)，2.42-2.33(m，2H)，2.25-2.16(m，2H).
外消旋的反式1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-醇
在氮气下，将4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮(300mg，0.74mmol)的干燥THF(3.5mL)混悬液用四异丙氧钛(0.33mL)处理，然后用DL-吡咯烷-3-醇(59.0μL，0.74mmol)的干燥THF(140μL)溶液处理，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。加入MeOH(3.5mL)，随后分两次加入硼氢化钠(56.0mg，1.47mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将残留物用DCM和水处理并将不溶解的固体过滤除去。将相分离并将水层用DCM(x2)萃取。将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至20％[2N NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到77.0mg(22％)的外消旋的反式1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-醇，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.28min，m+H＝480.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.79(s，1H)，8.22(d，2H)，7.81(d，1H)，7.55(t，1H)，7.47(t，2H)，6.84(d，1H)，4.50-4.30(m，2H)，3.08(q，1H)，2.90(br d，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.67(s，3H)，2.62-2.51(m，1H)，2.48-2.18(m，6H)，2.16-1.93(m，3H)，1.90-1.79(m，1H)，1.67-1.53(m，2H).
外消旋的反式1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-醇
将外消旋的反式1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-醇(72.0mg，0.15mmol)的甲醇(0.5mL)和THF(1.1mL)溶液用2M氢氧化钠水溶液(0.38mL，0.75mmol)处理并将混合物在环境温度下搅拌72小时，然后在真空下浓缩。将残留物用水研磨并将固体过滤，用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至20％[2N NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)进一步纯化得到白色固体，将其混悬在乙醚中，过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到19.0mg(37％)的外消旋的反式1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-吡咯烷-3-醇，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.45min，m+H＝340.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.78(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.46(t，1H)，6.68(br s，1H)，4.69(m，1H)，4.46(br s，1H)，4.25-4.16(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.48-2.45(m，1H)，2.43-2.24(m，3H)，2.14(br d，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.63-1.41(m，3H).
实施例598
Figure BDA00001880540104801
反式1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-咪唑烷-2-酮甲酸盐
反式{2-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(313mg，0.77mmol)用N-Boc-2-氨基乙醛(122mg，0.77mmol)的THF(7.7mL)溶液、乙酸(44.0μL，0.77mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(243mg，1.20mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌18小时。加入N-Boc-2-氨基乙醛(37.0mg，0.23mmol)的THF(1mL)溶液和三乙酰氧基硼氢化钠(81.0mg，0.38mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌4.5小时然后在真空下浓缩。将残留物在DCM和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配并将相分离。将水层用DCM(x2)萃取并将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至11％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到266mg(63％)的反式{2-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色的泡沫状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.65min，m+H＝553.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.80(s，1H)，8.23(d，2H)，7.81(d，1H)，7.55(t，1H)，7.47(t，2H)，6.84(d，1H)，4.94(br s，1H)，4.37(br s，1H)，3.33-3.24(m，1H)，2.90-2.73(m，3H)，2.67(m，4H)，2.41-2.17(m，4H)，2.04-1.91(m，2H)，1.53-1.34(m，11H).
反式N＊1＊-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙烷-1，2-二胺
将反式{2-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.47mmol)的DCM(2.5mL)溶液用三氟乙酸(2.5mL)处理并将混合物在环境温度下搅拌1小时。真空除去溶剂并将残留物与甲苯共沸。通过使用
Figure BDA00001880540104811
SCX-2柱的柱色谱法(梯度：甲醇然后2M NH3的甲醇溶液)纯化，随后研磨(乙醚)，得到200mg(94％)的反式N＊1＊-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙烷-1，2-二胺，为淡黄色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝1.99min，m+H＝453.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.80(s，1H)，8.23(d，2H)，7.81(d，1H)，7.55(t，1H)，7.47(t，2H)，6.84(d，1H)，4.38(br s，1H)，2.89(t，2H)，2.84-2.72(m，3H)，2.67(s，3H)，2.43-2.18(m，4H)，2.05-1.91(m，2H)，1.49-1.35(m，2H).
反式1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-咪唑烷-2-酮
将反式N＊1＊-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙烷-1，2-胺(195mg，0.43mmol)的THF(4.3mL)混悬液用羰基二咪唑(105mg，0.65mmol)回流下处理6小时。将混合物在真空下浓缩并在DCM(含有少量MeOH)和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配并将相分离。将水相用DCM(x2)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至9％甲醇的DCM溶液)纯化，得到99.0mg(48％)的反式1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-咪唑烷-2-酮，为白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.75min，m+H＝479.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.60(s，1H)，8.13(d，2H)，8.03(d，1H)，7.70(t，1H)，7.61(t，2H)，7.22-6.99(brs，1H)，6.30(s，1H)，4.52(br s，1H)，3.87-3.74(m，1H)，3.37(t，2H)，3.25(t，2H)，2.66(s，3H)，2.29-2.15(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.91-1.72(m，4H).
反式1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-咪唑烷-2-酮甲酸盐
将反式1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-咪唑烷-2-酮(94.0mg，0.20mmol)的甲醇(1mL)混悬液用2M氢氧化钠水溶液(0.49mL，0.98mmol)和THF(0.5mL)在环境温度下处理20小时。真空蒸发溶剂并将得到的混悬液用水稀释。将混悬液过滤并将固体用水和乙酸乙酯洗涤。将固体大部分溶取在乙腈和含有0.1％甲酸的水，并过滤除去不溶解的物质。将溶液冻干得到44.0mg(67％)的反式1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-咪唑烷-2-酮甲酸盐，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.03min，m+H＝339.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.80(br s，1H)，8.46(s，1H)，7.50(s，1H)，6.70(s，1H)，6.32(s，1H)，4.50(br s，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.42-3.22(m，4H)，2.64(s，3H)，2.47-2.30(m，2H)，2.04-1.93(m，2H)，1.91-1.75(m，4H).
实施例599
Figure BDA00001880540104831
反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2-乙酰基氨基-乙酯
反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2-乙酰基氨基-乙酯
将反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(140mg)混悬在THF(0.25mL)中并加入三乙胺(104μL，0.75mmol)。加入N-乙酰基乙醇胺(230μL，2.5mmol)并将混合物在65℃下搅拌90min。加入1M HCl水溶液(1.5mL)并将得到的混合物通过
Figure BDA00001880540104832
SCX-2柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到白色固体。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至8％甲醇的DCM溶液)进一步纯化，得到74mg(56％)的反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2-乙酰基氨基-乙酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.86min，m+H＝525.3.
反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2-乙酰基氨基-乙酯
将反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2-乙酰基氨基-乙酯(74mg，0.14mmol)溶解在THF(1mL)和甲醇(1mL)中。加入2M NaOH水溶液(1mL)并将混合物在室温下搅拌16h。加入1M HCl水溶液(2mL)并将混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至12％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)，随后用乙酸乙酯研磨，得到38mg(70％)的反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2-乙酰基氨基-乙酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.00min，m+H＝385.3；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.28(s，1H)，7.47(t，1H)，7.33(d，1H)，6.70(dd，1H)，4.54(m，1H)，4.08(t，2H)，3.51(m，3H)，3.27(s，3H)，2.19(m，2H)，2.01(m，4H)，1.57(m，2H).
实施例600
Figure BDA00001880540104841
反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸甲酯
反式乙酸1-(4-氨基-环己基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯
将反式[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，4.12mmol)溶解在DCM(20mL)中，加入三乙胺(750μL，5.36mmol)，然后加入乙酰氧基乙酰氯(490μL，4.53mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后在真空下浓缩。将残留物溶解在乙酸(20mL)中，并在110℃下搅拌3h，然后在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：1∶1DCM∶庚烷至纯的DCM至20％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，得到1.33g(69％)的反式乙酸1-(4-氨基-环己基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.30min，m+H＝468.4.
反式[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸甲酯
将反式乙酸1-(4-氨基-环己基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯(338mg，0.72mmol)溶解在DCM(5mL)中，并加入DIPEA(246μL，1.44mmol)，然后加入氯甲酸甲酯(84μL，1.08mmol)。将混合物搅拌16h，然后在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至6％甲醇的DCM溶液)纯化，得到290mg(83％)的反式[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸甲酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.98min，m+H＝484.4.
反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸甲酯
将反式[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸甲酯(290mg，0.60mmol)溶解在甲醇(1mL)和THF(1mL)中。加入2M NaOH水溶液(2mL)并将混合物在50℃下搅拌1h。加入1M HCl水溶液(4mL)并将混合物在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至12％(2M氨的甲醇溶液)的DCM溶液)纯化，并连续用乙酸乙酯和乙腈研磨，得到33mg(17％)的反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸甲酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.16min，m+H＝344.3；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.89(s，1H)，8.53(s，1H)，7.52(t，1H)，7.26(d，1H)，6.67(s，1H)，5.69(t，1H)，4.79(d，2H)，4.67(m，1H)，3.56(m，4H)，2.40(m，2H)，2.00(dd，4H)，1.55-1.42(m，2H).
实施例601
Figure BDA00001880540104861
反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸环丙基甲酯
反式乙酸6-苯磺酰基-1-[4-(4-硝基-苯氧基羰基氨基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲酯
将反式乙酸1-(4-氨基-环己基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯(617mg，1.32mmol)溶解在DCM(5mL)和吡啶(5mL)中。将混合物冷却至0℃，并加入氯甲酸4-硝基苯基酯(319mg，1.58mmol)。将混合物在0℃下搅拌90min，然后再加入氯甲酸4-硝基苯基酯(319mg，1.58mmol)。将混合物搅拌1h(升温至室温)，然后用水稀释。将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：9∶1环己烷∶乙酸乙酯至纯的乙酸乙酯)纯化，得到385mg(46％)的反式乙酸6-苯磺酰基-1-[4-(4-硝基-苯氧基羰基氨基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.86min，m+H＝633.4.
反式乙酸6-苯磺酰基-1-(4-环丙基甲氧基羰基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯
将反式乙酸6-苯磺酰基-1-[4-(4-硝基-苯氧基羰基氨基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲酯(204mg，0.32mmol)混悬在环丙基甲醇(1mL)中，并加入三乙胺(135μL，0.96mmol)。将混合物在65℃下搅拌30min，然后冷却至室温。加入1M HCl水溶液(1mL)，并将得到的混合物通过
Figure BDA00001880540104871
SCX柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到127mg(70％)的粗反式乙酸6-苯磺酰基-1-(4-环丙基甲氧基-羰基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.72min，m+H＝566.4.
反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸环丙基甲酯
将反式乙酸6-苯磺酰基-1-(4-环丙基甲氧基-羰基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯(127mg，0.22mmol)溶解在THF(1mL)和甲醇(1mL)中。加入2M NaOH水溶液(1mL)并将混合物搅拌16h。加入1M HCl水溶液(2mL)并将混合物在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至6％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)纯化，随后连续用乙酸乙酯和乙腈研磨，得到53mg(62％)的反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸环丙基甲酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.77min，m+H＝384.3；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.87(s，1H)，8.52(s，1H)，7.51(t，1H)，7.28(d，1H)，6.66(s，1H)，5.68(m，1H)，4.78(s，2H)，4.66(m，1H)，3.80(d，2H)，3.60(m，1H)，2.36(q，2H)，1.99(dd，4H)，1.57-1.42(m，2H)，1.07(m，1H)，0.50-0.49(m，2H)，0.25(d，2H).
实施例602
Figure BDA00001880540104881
反式5-羟基甲基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-
Figure BDA00001880540104882
唑烷-2-酮
将反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(200mg，0.36mmol)混悬在乙腈(0.8mL)中，并加入3-氧杂环丁醇(200mg，2.68mmol)，然后加入氢化钠(54mg，60％在矿物油中的分散体，1.42mmol)。将混合物用微波照射在120℃下加热15min，然后冷却至室温。加入1M HCl水溶液(1.5mL)并将混合物通过SCX柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)得到棕色残留物。通过硅胶柱色谱法进一步纯化(梯度：DCM至10％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)，随后连续用乙酸乙酯和乙腈研磨，得到25mg(20％)的反式5-羟基甲基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-
Figure BDA00001880540104884
唑烷-2-酮。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.92min，m+H＝356.3；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.29(s，1H)，7.47(t，1H)，6.83(dd，1H)，5.13(t，1H)，4.63(m，1H)，4.54(m，1H)，3.72(m，1H)，3.63-3.48(m，3H)，3.40(dd，1H)，2.22(d，2H)，2.14-1.80(m，6H).
实施例603
Figure BDA00001880540104891
反式1，1-二甲基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲
反式3-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-1，1-二甲基-脲
将反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(200mg，0.36mmol)混悬在二甲胺(约2M)的THF(1.5mL)溶液中。将混合物在65℃下加热30min，然后在真空下浓缩。将残留物溶取在甲醇中并酸化(1M HCl水溶液)，然后使用
Figure BDA00001880540104892
SCX柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到反式3-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-1，1-二甲基-脲(168mg，定量)，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.02min，m+H＝467.4.
反式1，1-二甲基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲
将反式3-[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-1，1-二甲基-脲(168mg)溶解在甲醇(1.5mL)和THF(1.5mL)中。加入2M NaOH水溶液(1.5mL)并将混合物在室温下搅拌90min，然后在真空下浓缩。将残留物用1M HCl水溶液(3mL)中和，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至6％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)纯化，随后用乙腈研磨，得到85mg(71％)的反式1，1-二甲基-3-[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.13min，m+H＝327.3；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.86(s，1H)，8.57(s，1H)，8.30(s，1H)，7.48(t，1H)，6.65(dd，1H)，6.03(d，1H)，4.52(m，1H)，3.62(m，1H)，2.80(s，6H)，2.17(m，2H)，2.10-1.90(m，4H)，1.70-1.55(m，2H).
实施例604
Figure BDA00001880540104901
反式1，1-二甲基-3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲
反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺
将反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(540mg，1.08mmol)混悬在水(0.5mL)中并加入三氟乙酸(5mL)。将混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下浓缩。将残留物溶取在甲醇中并通过SCX-2柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到440mg(99％)的反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.06min，m+H＝410.3.
反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯
将反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(1.00g，2.44mmol)溶解在DCM(8mL)和吡啶(8mL)中。将混合物冷却至0℃并加入氯甲酸4-硝基苯基酯(986mg，4.88mmol)。将混合物升回至室温并搅拌1h，然后再加入氯甲酸4-硝基苯基酯(986mg，4.88mmol)。将混合物搅拌1h，然后用水稀释并用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：9∶1环己烷∶乙酸乙酯至纯的乙酸乙酯至2∶3丙酮∶乙酸乙酯)纯化，得到880mg(63％)的反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.60min，m+H＝575.4.
反式3-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-1，1-二甲基-脲
将反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(198mg，0.35mmol)混悬在二甲胺(约2M)的THF(1.5ml)溶液中。将混合物在60℃下加热30min，然后在真空下浓缩。将残留物溶解在甲醇中，并用1M HCl水溶液酸化，然后使用
Figure BDA00001880540104911
SCX柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到135mg(81％)反式3-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-1，1-二甲基-脲，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.83min，m+H＝481.5.
反式1，1-二甲基-3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲
将反式3-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-1，1-二甲基-脲(135mg，0.28mmol)溶解在甲醇(1.5mL)和THF(1.5mL)中。加入2M NaOH水溶液(1.5mL)并将混合物在rt搅拌2h，然后浓缩。将残留物用1N HCl(3mL)中和，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至6％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)纯化，随后用乙腈研磨，得到51mg(55％)的反式1，1-二甲基-3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.13min，m+H＝341.3；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.80(s，1H)，8.46(s，1H)，7.49(t，1H)，6.65(dd，1H)，6.06(d，1H)，4.43(s，1H)，3.75(m，1H)，2.81(s，6H)，2.64(s，3H)，2.36(m，2H)，2.08-1.90(m，4H)，1.66-1.51(m，2H).
实施例605
Figure BDA00001880540104921
反式二甲基-氨基甲酸4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯
反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50.0g，148mmol)混悬在异丙醇(400mL)中，并加入DIPEA(35.0mL，207mmol)，然后加入反式-4-氨基环己醇(18.7g，163mmol)。将混合物在回流下加热2小时，然后冷却并在真空下浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并用水(加入1N HCl使pH至6-7)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残留的泡沫物溶取在乙醇中并将得到的沉淀物收集得到65.0g(定量)的粗反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇。NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.10(s，1H)，9.03(d，1H)，8.19(dd，2H)，7.62(m，2H)，7.52(m，2H)，6.71(d，1H)，3.95(m，1H)，3.79(m，1H)，3.78-3.67(m，2H)，2.22(m，2H)，2.08(m，2H)，1.59(m，1H)，1.54(m，4H).
反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇
将粗反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇(65.0g，约148mmol)混悬在乙醇(1000mL，IMS级)和水(300mL)中。加入氯化铵(47.5g，888mmol)，并将混合物在50℃搅拌。缓慢地加入粉末状铁(33.0g，592mmol)并将得到的混合物在搅拌下回流2h，然后冷却至室温。将混合物过滤将滤饼再用乙醇洗涤，然后将合并的滤液在真空下浓缩。将残留物混悬在水中并用二氯甲烷(×2)萃取，并将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残留物用甲醇研磨，然后用水研磨，得到19.0g(33％)的反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇。将甲醇母液浓缩并将得到的残留物用乙腈研磨，进一步得到11.0g(19％)的反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇。NMR(400MHz，DMSO)δ：8.04(m，2H)，7.68(m，2H)，7.59(m，3H)，6.76(d，1H)，5.68(br s，1H)，3.71(br s，1H)，1.91(m，2H)，1.84(m，2H)，1.34(m，4H)，其它信号被残留的水峰部分掩蔽。
反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
将反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇(10g，26mmol)溶解在乙酸(100mL)中并加入原乙酸三乙酯(18.9mL，100mmol)。将混合物在120℃下搅拌15min，冷却后，将混合物在真空下浓缩。将残留物混悬在饱和的NaHCO3水溶液中并将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液相继地用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到10.5g(98％)的反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.71min，m+H＝411.1；NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.81(s，1H)，8.23(d，2H)，7.82(d，1H)，7.56(t，1H)，7.47(t，2H)，6.81(d，1H)，4.39(br s，1H)，3.97(br s，1H)，2.69(s，3H)，2.26(m，2H)，1.98(m，2H)，1.76(m，2H)，1.61(m，2H).
反式碳酸4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯4-硝基-苯基酯
将反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇(600mg，1.46mmol)溶解在吡啶(5mL)和DCM(5mL)中。将混合物冷却至0℃并加入氯甲酸4-硝基苯基酯(472mg，2.34mmol)。搅拌1h后，再加入氯甲酸4-硝基苯基酯(443mg，2.19mmol)并将混合物升回至室温并搅拌1h。加入水并将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：9∶1环己烷∶乙酸乙酯至纯的乙酸乙酯至1∶4乙酸乙酯∶丙酮)纯化，得到334mg(40％)的反式碳酸4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯4-硝基-苯基酯，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.87min，m+H＝576.3.
反式二甲基-氨基甲酸4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯
将反式碳酸4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯4-硝基-苯基酯(160mg，0.28mmol)溶解在含有二甲胺(约2M)的THF(1.5mL)中。将混合物在50℃下加热20min，然后在真空下浓缩。将残留物溶解在甲醇中并用1M HCl水溶液酸化，然后将得到的混合物通过
Figure BDA00001880540104941
SCX柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)纯化，得到125mg(93％)的反式二甲基-氨基甲酸4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.27min，m+H＝382.4.
反式二甲基-氨基甲酸4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯
将反式二甲基-氨基甲酸4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯(125mg，0.26mmol)溶解在THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中。加入2M NaOH水溶液(1mL)并将混合物在50℃下搅拌45min。加入1M HCl水溶液(2mL)并将混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至4％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)，随后用乙腈研磨，得到60mg(67％)的反式二甲基-氨基甲酸4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.60min，m+H＝342.3；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.80(s，1H)，8.45(s，1H)，7.48(t，1H)，6.68(s，1H)，4.79(m，1H)，4.57(s，1H)，2.86(s，6H)，2.64(s，3H)，2.38(m，2H)，2.15(m，2H)，1.97(m，2H)，1.74(m，2H).
实施例606
Figure BDA00001880540104951
反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
反式乙酸6-苯磺酰基-1-(4-甲酰基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯
在0℃下，将乙酸酐(370μL，3.9mmol)加入到甲酸(740μL，19.5mmol)中。将混合物在50℃下搅拌10min，然后冷却至0℃。加入反式乙酸1-(4-氨基-环己基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯(367mg，0.79mmol)的THF(4mL)溶液。将混合物搅拌1h(允许升回至室温)。加入之前在50℃下预先混合的另一份乙酸酐(370μL，3.9mmol)和甲酸(740μL，19.5mmol)，并将混合物搅拌30min。加入饱和的NaHCO3水溶液并将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到346mg(89％)的粗反式乙酸6-苯磺酰基-1-(4-甲酰基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.97min，m+H＝482.3.
反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇
将反式乙酸6-苯磺酰基-1-(4-甲酰基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯(315mg，0.64mmol)溶解在1M硼烷的THF溶液(3.8mL，3.8mmol)中。将混合物搅拌1h，然后小心地加入甲醇并将混合物在真空下浓缩。将残留物混悬在水(10mL)中，并加入37％浓HCl(2mL)。将混合物在100℃下加热20min，然后冷却并通过
Figure BDA00001880540104961
SCX柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到196mg(70％)的粗反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.26min，m+H＝440.3.
反式[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
将反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇(196mg，0.45mmol)混悬在DCM(4mL)中，并加入DIPEA(230μL，1.35mmol)，然后加入氯甲酸甲酯(87μL，1.12mmol)。将混合物在室温下搅拌45min，然后在真空下浓缩。将残留物混悬在甲醇中并用1M HCl水溶液酸化，然后将混合物通过
Figure BDA00001880540104962
SCX柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到256mg(超过定量)的粗反式[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.15min，m+H＝498.4.
反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯
将反式[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯(256mg粗品，假定是0.45mmol)溶解在THF(2mL)和甲醇(2mL)中。加入2M NaOH水溶液(2mL)并将混合物在50℃下搅拌45min。将混合物在真空下浓缩，然后用1M HCl水溶液(4mL)中和并浓缩。通过两轮硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至10％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液，然后DCM至6％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)，随后用乙腈研磨，得到44mg(26％)的反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-氨基甲酸甲酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.45min，m+H＝358.3；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.89(s，1H)，8.54(s，1H)，7.53(s，1H)，6.72(s，1H)，5.68(t，1H)，4.65(d，2H)，4.61(m，1H)，4.10(s，1H)，3.65(s，3H)，2.82(s，3H)，2.43(m，2H)，2.07(m，2H)，1.88-1.64(m，4H).
实施例607
Figure BDA00001880540104971
反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2，2-二氟-乙酯
反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2，2-二氟-乙酯
将反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(250mg，0.44mmol)溶解在2，2-二氟乙醇(750μL)中，并加入三乙胺(182μL，1.32mmol)。将混合物在60℃下搅拌20min，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至6％甲醇的DCM溶液)，得到203mg(89％)的反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2，2-二氟-乙酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.27min，m+H＝518.4.
反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2，2-二氟-乙酯
将反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2，2-二氟-乙酯(180mg，0.35mmol)溶解在四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中，并加入2M NaOH水溶液(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌2.5h，然后用1N HCl水溶液(3mL)中和并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至6％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)，并且再通过反相HPLC纯化(梯度：5％至80％乙腈的水溶液，0.1％NH4OH)，得到53mg(39％)的反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-氨基甲酸2，2-二氟-乙酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.57min，m+H＝378.3；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.78(s，1H)，8.44(s，1H)，7.63(d，1H)，7.47(t，1H)，6.63(s，1H)，6.23(tt，1H)，4.47(m，1H)，4.26(t，2H)，3.61(m，1H)，2.62(s，3H)，2.34(m，2H)，2.21-1.79(m，4H)，1.57(m，2H).
实施例608
Figure BDA00001880540104991
反式1，3-二甲基-1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲
反式N-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲酰胺
在0℃，将乙酸酐(342μL，3.6mmol)溶解在甲酸(680μL，18mmol)中。将混合物搅拌5min，然后在50℃下搅拌10min，然后冷却至0℃。加入反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基胺(370mg，0.90mmol)的THF(1mL)溶液并将混合物在0℃下搅拌1.75h。然后加入如上所述预混合的乙酸酐(86μL，0.90mmol)和甲酸(170μL，4.5mmol)并将混合物在0℃下再搅拌30min。加入饱和的NaHCO3水溶液并将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到390mg(99％)的反式N-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲酰胺，其没有进一步纯化即使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.66min，m+H＝438.3.
反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-胺
将反式N-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲酰胺(380mg，0.87mmol)溶解在1M硼烷的THF溶液(5mL)中，并将混合物在室温下搅拌2h。再加入1mL的1M硼烷的THF溶液，并将混合物搅拌1h。缓慢地滴加甲醇，然后将混合物在真空下浓缩。将残留物混悬在水(10mL)和37％HCl水溶液(2mL)中，并将混合物在100℃下加热30min，然后冷却。采用
Figure BDA00001880540105001
SCX柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到400mg(109％)的粗反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-胺，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.11min，m+H＝424.3.
反式1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-1，3-二甲基-脲
将反式[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲基-胺(204mg，0.48mmol)溶解在乙腈(2mL)中，并加入DIPEA(124μL，0.62mmol)。加入N-琥珀酰亚氨基-N-甲基-氨基甲酸酯(124mg，0.72mmol)并将混合物在50℃下搅拌30min，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至8％甲醇的DCM溶液)纯化，得到134mg(58％)的反式1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-1，3-二甲基-脲。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.80min，m+H＝481.4.
反式1，3-二甲基-1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲
将反式1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-1，3-二甲基-脲(123mg，0.26mmol)溶解在THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中。加入2M NaOH水溶液(1mL)并将混合物在室温下搅拌1h，然后在50℃下搅拌5min。将混合物浓缩，然后用1M HCl水溶液(2mL)中和并浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至5％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)纯化，随后连续用乙酸乙酯和乙腈研磨，得到55mg(63％)的反式1，3-二甲基-1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-脲。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.08min，m+H＝341.3；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.80(s，1H)，8.45(s，1H)，7.49(s，1H)，6.79(s，1H)，6.28(s，1H)，4.49(m，1H)，4.26(m，1H)，2.73(s，3H)，2.62-2.61(m，6H)，2.41(m，2H)，2.02-1.77(m，4H)，1.71(d，2H).
实施例609
反式二甲基-氨基甲酸4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基酯
反式1-苯磺酰基-N＊4＊-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇(5.00g，13.0mmol)溶解在DCM(50mL)中并加入2，6-二甲基吡啶(6.0mL，51.8mmol)。将混合物冷却至0℃并滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(8.90mL，38.9mmol)。将混合物升回至室温并搅拌16h。将混合物在真空下浓缩，然后将残留物溶解在甲醇(10mL)中。将该混合物在室温下搅拌90min，然后浓缩。将残留物混悬在水中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液连续用10％柠檬酸水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至25％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到3.09g(48％)的反式1-苯磺酰基-N＊4＊-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.99min，m+H＝501.1；NMR (400MHz，CDCl3)δ：8.14(d，2H)，7.84(s，1H)，7.54(m，1H)，7.45(m，3H)，6.55(d，1H)，3.70(m，2H)，2.35-1.85(m，6H)，1.46(m，2H)，1.30(m，2H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H).
反式(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
将(R)-乳酰胺(1.65g，18.5mmol)溶解在THF(28mL)中并加入三乙基氧
Figure BDA00001880540105021
四氟硼酸盐(3.52g，18.5mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后在真空下浓缩。将残留物溶解在乙醇(14mL，IMS级)中并将其加入到反式1-苯磺酰基-N＊4＊-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(3.09g)的乙醇(42mL，IMS级)混悬液中。将混合物在75℃下搅拌3h，然后冷却并在真空下浓缩。将残留物溶解在无水乙醇(42mL)中，并加入如上的预混合的作为无水乙醇(14mL)溶液的另一部分(R)-乳酰胺(1.65g，18.5mmol)和三乙基氧
Figure BDA00001880540105022
四氟硼酸盐(3.52g，18.5mmol)。将得到的混合物在75℃下搅拌45min，然后冷却至rt。加入饱和的NaHCO3水溶液并将混合物用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：3∶1环己烷∶[1∶1DCM∶乙酸乙酯]至1∶4环己烷∶[1∶1DCM∶乙酸乙酯]至1∶1DCM∶乙酸乙酯)，得到3.31g(97％)的反式(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.70min，m+H＝555.3.
反式2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将反式(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇(1g，1.81mmol)溶解在THF(10mL)中并加入叔丁基碳酸烯丙基酯(1.42g，8.05mmol)。将混合物抽成真空并用氮气(×3)冲洗。加入四三苯基膦钯(105mg，0.081mmol)并将混合物在85℃、氮气下加热1h。将混合物浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(梯度：环己烷至1∶2乙酸乙酯∶环己烷)，得到715mg(66％)的反式2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法B，ESI)：RT＝5.36min，m+H＝595.44.
反式4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇
将反式2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(710mg)溶解在乙醇(10mL，IMS级)中并加入37％HCl水溶液(100μL)，将混合物在室温下搅拌1h，然后再加入100μL的HCl。将混合物再搅拌90min，然后在真空下浓缩。将残留物用环己烷研磨然后真空下干燥，得到490mg(85％)的反式4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.31min，m+H＝481.4；NMR(400MHz，DMSO)δ：8.88(s，1H)，8.23(m，2H)，7.84(d，1H)，7.56(t，1H)，7.48(t，2H)，6.85(d，1H)，5.87(m，1H)，5.28(m，1H)，5.19(m，1H)，5.11-4.91(m，1H)，4.06-3.89(m，3H)，3.42(m，2H)，2.45-2.17(m，4H)，2.03-1.82(m，2H)，1.72(d，3H)，
反式二甲基-氨基甲酸4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基酯
将反式4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇(200mg，0.42mmol)溶解在THF(2.5mL)中并加入羰基二咪唑(135mg，0.84mmol)。将混合物在室温下搅拌90min。加入二甲胺的THF溶液(2.5mL，约2M)并将混合物搅拌30min，然后在真空下浓缩。将残留物混悬在饱和的NaHCO3水溶液中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：4∶1环己烷∶乙酸乙酯至2∶3)，得到170mg(74％)的反式二甲基-氨基甲酸4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基酯。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.99min，m+H＝552.5.
反式二甲基-氨基甲酸4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基酯
将反式二甲基-氨基甲酸4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基酯(100mg，0.18mmol)溶解在THF(2mL)中。将溶液抽成真空并并用氮气冲洗(×3)。加入1，3-二甲基巴比妥酸(142mg，0.90mmol)，然后加入四(三苯基膦基)钯(0)(21mg，0.018mmol)。将混合物在氮气气氛、90℃下搅拌2.5h然后在真空下浓缩。将残留物通过
Figure BDA00001880540105041
SCX柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到105mg(114％)的粗反式二甲基-氨基甲酸4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基酯，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.30min，m+H＝512.4.
反式二甲基-氨基甲酸4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基酯
将反式二甲基-氨基甲酸4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基酯(105mg，约0.18mmol)溶解在THF(1mL)和甲醇(1mL)中。并加入2M NaOH水溶液(1mL)并将混合物在室温下搅拌1h，然后在40℃下搅拌30min。将混合物冷却至室温并用1M HCl水溶液(2mL)中和，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至6％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)，并随后用乙腈研磨，得到27mg(36％经两个步骤)的反式二甲基-氨基甲酸4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.68min，m+H＝372.4；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.87(s，1H)，8.55(s，1H)，7.51(t，1H)，6.67(s，1H)，5.67(d，1H)，5.14(m，1H)，4.85(m，2H)，2.86(s，6H)，2.45(m，2H)，2.17(m，2H)，1.98(m，2H)，1.64(d，3H).
实施例610
Figure BDA00001880540105051
反式(R)-1-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-吡咯烷-3-甲腈
4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己酮
将反式4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇(271mg，0.56mmol)溶解在DMSO(4mL)中并加入三乙胺(390μL，2.80mmol)。将混合物冷却至0℃并加入三氧化硫吡啶络合物(356mg，2.24mmol)。将混合物升回至室温并搅拌2h。加入水并将混合物用DCM萃取(×2)。将合并的有机萃取液顺序地用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残留物用乙醚研磨，得到204mg(76％)的4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己酮。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.61min，m+H＝479.4；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.74(s，1H)，8.13(m，2H)，8.02(d，1H)，7.71(t，1H)，7.62(t，2H)，7.17(t，1H)，5.90(m，1H)，5.28(m，2H)，5.21(q，1H)，5.13(d，1H)，4.03(m，2H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，2.41(m，2H)，2.16(m，2H)，1.68(d，3H).
反式(R)-1-{4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-吡咯烷-3-甲腈
将4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己酮(186mg，0.39mmol)溶解在甲醇(0.75mL)中，并加入(R)-3-氰基吡咯烷(71mg，0.74mmol)，然后加入异丙氧钛(209μL，0.70mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后在80℃下搅拌2h。冷却到室温后，加入THF(1mL)并将混合物冷却至-78℃。加入硼氢化锂(9mg，0.39mmol)的THF(0.75mL)混悬液，并将混合物搅拌64h(允许升回至室温)。将混合物真空浓缩，然后混悬在水和DCM中。将混合物通过
Figure BDA00001880540105061
过滤，然后将各层分离并将水层用DCM萃取(×3)。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：9∶1环己烷∶乙酸乙酯至纯的乙酸乙酯至2％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到45mg(21％)的反式(R)-1-{4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-吡咯烷-3-甲腈。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.79min，m+H＝559.5；NMR(400MHz，DMSO)δ：8.72(s，1H)，8.15-8.11(m，2H)，8.00(d，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.61(t，2H)，7.10(d，1H)，5.88(m，1H)，5.25(dd，1H)，5.13-5.12(m，2H)，4.72(m，1H)，3.99(d，2H)，3.27(m，1H)，2.92-2.78(m，3H)，2.61(m，1H)，2.18(m，3H)，1.95(m，3H)，1.63(d，3H)，1.46(m，2H).
反式(R)-1-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-吡咯烷-3-甲腈
将反式(R)-1-{4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-吡咯烷-3-甲腈(40.0mg，72.0μmol)溶解在THF(2mL)中并加入1，3-二甲基巴比妥酸(56.0mg，0.36mmol)。将混合物抽成真空并并用氮气(×3)冲洗。加入四(三苯基膦基)钯(7.20μmol)并将混合物在90℃下搅拌4h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残留物溶取在甲醇和水中，并通过
Figure BDA00001880540105062
SCX柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到40mg(定量的)粗反式(R)-1-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-吡咯烷-3-甲腈，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.44min，m+H＝519.5.
反式(R)-1-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-吡咯烷-3-甲腈
将反式(R)-1-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-吡咯烷-3-甲腈(40.0mg，假定是72.0μmol)溶解在THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中。加入2M NaOH水溶液(0.5mL)并将混合物在室温下搅拌3h。加入1M HCl水溶液(1mL)并将混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至6％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)，随后用乙腈研磨，得到11mg(38％)的反式(R)-1-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-吡咯烷-3-甲腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.50min，m+H＝379.1；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.55(s，1H)，7.47(t，1H)，6.71(s，1H)，5.66(d，1H)，5.12(m，1H)，4.83(m，1H)，3.26-3.25(m，1H)，2.86-2.85(m，3H)，2.64-2.63(m，1H)，2.40(m，3H)，2.17(m，3H)，1.94(m，3H)，1.63(d，3H)，1.46(m，2H).
实施例611
Figure BDA00001880540105071
顺式1-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-哌啶-4-甲腈
顺式1-{4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-哌啶-4-甲腈
将4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己酮(140mg，0.29mmol)混悬在甲苯(2mL)中并加入4-氰基哌啶(130μL，1.08mmol)，然后加入干燥的粉末状分子筛(250mg)。将混合物在125℃下搅拌16h，然后冷却。通过倾析除去固体并将混合物在真空下浓缩。将残留物溶解在THF(4mL)中并加入三乙酰氧基硼氢化钠(74mg，0.35mmol)。将混合物搅拌30min，然后再加入31mg三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物再搅拌1.5h。加入饱和的Na2CO3水溶液并将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤然后干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：9∶1环己烷∶乙酸乙酯至3∶2环己烷∶乙酸乙酯)，得到53mg(32％)的顺式1-{4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-哌啶-4-甲腈，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.34min，m+H＝573.5.
顺式1-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-哌啶-4-甲腈
将顺式1-{4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-哌啶-4-甲腈(70.0mg，0.12mmol)溶解在THF(2mL)中并加入1，3-二甲基巴比妥酸(94.0mg，0.60mmol)。将混合物抽成真空并用氮气(×3)冲洗。加入四(三苯基膦基)钯(14mg，12.0μmol)并将混合物在90℃下搅拌3h。将混合物冷却然后用甲醇和水稀释，并通过
Figure BDA00001880540105082
SCX柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)纯化，得到65mg的粗顺式1-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-哌啶-4-甲腈。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.59，m+H＝533.5。将其溶解在THF(0.5mL)和甲醇(0.5ML)中，并加入2M NaOH水溶液(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后在50℃下搅拌1h。加入1M HCl水溶液(1mL)并将混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至5％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)，随后连续地用乙腈和甲醇研磨，得到12mg(25％)的顺式1-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-哌啶-4-甲腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.86min，m+H＝393.1；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.74(s，1H)，8.53(s，1H)，7.91(s，1H)，7.38(s，1H)，5.65(d，1H)，5.12(m，1H)，4.89(m，1H)，3.08(m，1H)，2.69(m，2H)，2.54(m，2H)，2.24(m，3H)，2.09(m，2H)，1.95(m，2H)，1.63(m，7H)，加上两个被溶剂峰掩蔽的信号。
实施例612
Figure BDA00001880540105091
顺式(R)-1-{1-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
顺式2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-1-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己酮(305mg，0.64mmol)混悬在甲苯(3mL)中并加入DIPEA(437μL，2.56mmol)，然后加入4-二氟哌啶盐酸盐(403mg，2.56mmol)。然后加入干燥的粉末分子筛(500mg)并将混合物在120℃下搅拌16h，然后冷却。将混悬液倾析除去固体，然后浓缩。将残留物溶解在THF(6mL)中并冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(271mg，1.28mmol)并将混合物在0℃下搅拌1h。加入饱和的Na2CO3水溶液并将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤然后干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：9∶1环己烷∶乙酸乙酯至1∶1环己烷∶乙酸乙酯)，得到93mg(34％)的顺式2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-1-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.33min，m+H＝584.4.
顺式(R)-1-{1-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
按照顺式1-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-哌啶-4-甲腈的方法，由93mg(0.16mmol)的顺式2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-1-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省制备标题化合物，通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至5％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)进一步纯化。随后用乙腈研磨，然后用甲醇研磨，得到10mg(16％)的顺式(R)-1-{1-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.51min，m+H＝404.1；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.76(s，1H)，8.53(s，1H)，7.85(s，1H)，7.29(t，1H)，5.67(d，1H)，5.13(m，1H)，4.90(m，1H)，2.71(m，4H)，2.55(s，2H)，2.38(s，1H)，2.30-2.10(m，6H)，1.63(d，7H).
实施例613
Figure BDA00001880540105101
反式1-[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-哌啶-4-甲腈
4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮
将反式4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇(1.11g，2.38mmol)溶解在DMSO(20mL)中并加入三乙胺(2.48mL，17.9mmol)，随后加入三氧化硫吡啶络合物(2.27g，14.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。加入水并将混合物用DCM(×2)萃取。将合并的有机萃取液用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：9∶1环己烷∶乙酸乙酯至1∶4环己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到792mg(70％)的4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮。LCMS(方法B，ESI：)RT＝3.53min，m+H＝465.4；NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.90(s，1H)，8.25(m，2H)，7.85(d，1H)，7.57(t，1H)，7.49(t，2H)，6.68(d，1H)，5.87(m，1H)，5.33-5.15(m，3H)，4.92(s，2H)，4.03(m，2H)，2.80-2.60(m，6H)，2.36-2.28(m，2H).
反式1-[4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-哌啶-4-甲腈
将4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮(250mg，0.54mmol)混悬在甲苯(3mL)中并加入4-氰基哌啶(302μL，2.70mmol)，随后加入干燥的
Figure BDA00001880540105111
粉末分子筛(500mg)。将混合物在120℃下搅拌16h，然后倾析除去固体并浓缩。将残留物溶取在乙酸(3mL)中并加入硼氢化钠(22mg，0.60mmol)。将混合物搅拌45min，然后加入饱和的Na2CO3水溶液。将混合物用DCM(×3)萃取，并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：9∶1环己烷∶乙酸乙酯至纯的乙酸乙酯至10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到40mg(13％)的反式1-[4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-哌啶-4-甲腈。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.68min，m+H＝559.4.
反式1-[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-哌啶-4-甲腈
按照顺式1-{4-[2-(1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-哌啶-4-甲腈的方法，由40mg(0.072mmol)的反式1-[4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-哌啶-4-甲腈制备标题化合物，通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至6％(2MNH3的甲醇溶液)的DCM溶液)进一步纯化，随后用乙腈研磨，得到13mg(48％)的反式1-[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-哌啶-4-甲腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.59min，m+H＝379.1；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.52(s，1H)，7.46(t，1H)，6.74(s，1H)，5.64(t，1H)，4.77(d，2H)，4.65(s，1H)，2.87(m，1H)，2.74(m，3H)，2.36(m，3H)，2.85-1.82(m，6H)，2.56(m，1H)，1.71(m，2H)，1.57(m，2H).
实施例614
Figure BDA00001880540105121
反式(R)-1-{1-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
反式{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-乳酰胺(1.65g，3.60mmol)溶解在THF(25mL)中并加入三乙基氧
Figure BDA00001880540105122
四氟硼酸盐(3.42g，18.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残留物溶取在无水乙醇(12mL)中并加入到[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.50g，5.15mmol)的无水乙醇(35mL)混悬液中。将得到的混合物在75℃下搅拌2h，然后在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：3∶1环己烷∶乙酸乙酯至纯的乙酸乙酯至7.5％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到3.00g(108％)粗反式{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.19min，m+H＝540.4.
反式(R)-1-[1-(4-氨基-环己基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
将反式{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(2g，3.71mmol)溶解在三氟乙酸(10mL)和水(1mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下浓缩。将残留物溶取在甲醇中并通过
Figure BDA00001880540105131
SCX柱(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)纯化，得到1.59g(98％)的反式(R)-1-[1-(4-氨基-环己基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。LCMS(方法I，ESI)：RT＝1.81min，m+H＝440.34；NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.22(m，2H)，7.82(d，1H)，7.55(t，1H)，7.47(t，2H)，6.87(d，1H)，5.16(q，1H)，4.65(m，1H)，3.07(m，1H)，2.46-2.28(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，2.02-1.87(m，2H)，1.73(d，3H)，1.44(d，2H).
反式(R)-1-{1-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
将反式(R)-1-[1-(4-氨基-环己基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(200mg，0.46mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)和DMF(2mL)中。加入三乙胺(254μL，1.84mmol)，随后加入三氟甲磺酸三氟乙基酯(131μL，0.91mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。加入水并将混合物用DCM(×3)萃取，并将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残留物溶解在甲醇(2mL)和THF(2mL)中，并加入2M NaOH水溶液(2mL)。将该混合物在室温下搅拌2h，然后在真空下浓缩。加入1M HCl水溶液(4mL)并将混合物在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至8％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)纯化，随后用乙腈研磨，得到77mg(44％)的反式(R)-1-{1-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.85min，m+H＝382.2；NMR(400MHz，DMSO)δ：1H NMR(400MHz，DMSO-d，)：δ11.84(s，1H)，8.54(s，1H)，7.47(t，1H)，6.67(m，1H)，5.66(d，1H)，5.12(m，1H)，4.83(m，1H)，3.38(m，2H)，2.83(br s，1H)，2.36(m，3H)，2.12(d，2H)，1.91(m，2H)，1.63(d，3H)，1.31(s，2H).
实施例615
Figure BDA00001880540105141
反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基氨基}-丙腈
将反式(R)-1-[1-(4-氨基-环己基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(202mg，0.46mmol)混悬在乙醇(2mL，IMS级)中并加入丙烯腈(120μL，1.84mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h。再加入丙烯腈(30μL，0.46mmol)并将混合物在80℃下搅拌30min，然后冷却至室温。将混合物在真空下浓缩，然后用乙醚研磨，得到白色泡沫状物。将其溶解在THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中并加入2M NaOH水溶液(1.5mL)。将该混合物在45℃下搅拌45min，然后加入1M HCl水溶液(3mL)并将混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至8％(2MNH3的DCM溶液)，随后用乙腈研磨，得到64mg(40％)的反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基氨基}-丙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.61min，m+H＝353.4；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s，1H)，8.54(s，1H)，7.46(t，1H)，6.72(dd，1H)，5.66(d，1H)，5.12(m，1H)，4.83(m，1H)，2.87(t，2H)，2.80(s，1H)，2.62(t，2H)，2.38-2.37(m，2H)，2.11(m，2H)，1.91(m，2H)，1.63(d，3H)，1.29(m，2H).
实施例616
Figure BDA00001880540105151
反式3-({4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-甲基-氨基)-丙腈
反式N-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基-甲酰胺
按照反式乙酸6-苯磺酰基-1-(4-甲酰基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基酯的方法，由反式(R)-1-[1-(4-氨基-环己基)-6-苯磺酰基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(600mg，1.37mmol)制备标题化合物，得到501mg(74％)的反式N-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-甲酰胺。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.83min，m+H＝496.1.
反式(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-甲基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
按照反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇的方法，由反式N-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-甲酰胺(497mg，1.00mmol)制备标题化合物。用乙酸乙酯研磨进一步纯化，得到403mg(83％)的反式(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-甲基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。LCMS(方法I，ESI)：RT＝1.99min，m+H＝454.1.
反式3-({4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-甲基-氨基)-丙腈
将反式(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-甲基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(178mg，0.39mmol)溶解在乙醇(2mL，IMS级)中并加入丙烯腈(103μL，1.56mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h，然后再加入丙烯腈(25μL，0.39mmol)。将混合物在80℃下搅拌30min，然后冷却至室温并在真空下浓缩。将残留物用乙醚研磨得到白色泡沫状物。将其溶解在THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中，并加入2M NaOH水溶液(1.5mL)。将混合物在45℃下搅拌1h，然后冷却至室温。加入1M HCl水溶液(3mL)并将混合物在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至7％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)纯化，并相继地用DCM和乙酸乙酯研磨，得到45mg(28％)的反式3-({4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-甲基-氨基)-丙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.62min，m+H＝367.2；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s，1H)，8.54(s，1H)，7.46(t，1H)，6.76(s，1H)，5.66(d，1H)，5.12(m，1H)，4.81(m，1H)，2.83(m，1H)，2.76(t，2H)，2.66(t，2H)，2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，1.96(m，4H)，1.63(d，3H)，1.56(m，2H).
实施例617
Figure BDA00001880540105171
反式(R)-1-(1-{4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-环己基}-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
将反式(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-甲基氨基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(175mg，0.39mmol)溶解在DCM(2mL)和DMF(2mL)中。加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(112μL，0.78mmol)，随后加入三乙胺(217μL，1.56mmol)。将混合物搅拌16h。加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(168μL，1.17mmol)，然后加入三乙胺(162μL，1.17mmol)，并将混合物再搅拌24h。加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(168μL，1.17mmol)，然后加入三乙胺(162μL，1.17mmol)，并将混合物再搅拌3天，然后再放置14天。加入水并将混合物用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残留物溶解在THF(2mL)和甲醇(2mL)中，然后加入2M NaOH水溶液(2mL)。将该混合物在室温下搅拌2h。加入1M HCl水溶液(4mL)并将混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至6％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)纯化，随后用乙腈研磨，得到白色残留物，将其从DCM/甲醇结晶得到白色结晶固体。通过反相HPLC进一步纯化(梯度5％至98％乙腈的水溶液，+0.1％NH4OH)，得到19mg(12％)的反式(R)-1-(1-{4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-环己基}-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.72min，m+H＝396.2；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.83(s，1H)，8.54(s，1H)，7.46(t，1H)，6.74(s，1H)，5.64(d，1H)，5.12(m，1H)，4.82(m，1H)，3.28-3.23(m，2H)，2.89(m，1H)，2.45(s，3H)，2.43-2.33(m，2H)，1.95(m，4H)，1.63(d，3H)，1.62-1.50(m，2H).
实施例618
Figure BDA00001880540105181
外消旋的反式(2-甲氧基-乙基)-[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-胺盐酸盐
外消旋的反式[3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(16.9g，49.9mmol)、外消旋的反式(3-氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(10.0g，49.9mmol：根据J.Org.Chem.2004，69(13)，4538；Tetrahedron 1997，53(9)，3347；WO94/17090和Org.Lett.2000，2，4169制备)和二异丙基乙胺(12.0mL，69.9mmol)的丙-2-醇(175mL)混合物在回流下加热4小时。冷却后，将混合物真空浓缩并将残留物研磨(水)，得到23.7g(94％)的外消旋的反式[3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.25min，m+H＝502.3；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.89(s，1H)，8.87(d，1H)，8.12(d，2H)，7.83(d，1H)，7.76(m，1H)，7.65(t，2H)，7.17(d，1H)，7.06(br d，1H)，4.62(m，1H)，3.99(m，1H)，2.24(m，1H)，1.97(m，3H)，1.56(m，2H)，1.38(s，9H).
外消旋的反式[3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
将外消旋的反式[3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(23.7g，47.2mmol)和氢氧化钯(2.44g，20％)的乙酸(285mL)混合物在氢气气氛、50℃下搅拌3小时，然后在室温搅拌18小时。将混合物通过
Figure BDA00001880540105191
过滤，然后真空浓缩。将残留物溶解在DCM中，然后洗涤(饱和的碳酸氢钠溶液(3x)和盐水)并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至乙酸乙酯)，得到11.6g(52％)的外消旋的反式[3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为紫色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.85min，m+H＝472.4；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.00(d，2H)，7.66(t，1H)，7.57(t，2H)，7.52(s，1H)，7.45(d，1H)，6.97(d，1H)，6.82(d，1H)，5.21(d，1H)，4.35(m，3H)，3.95(m，1H)，2.13-1.91(m，2H)，1.79(m，2H)，1.44(m，2H)，1.37(s，9H).
外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
将亚硝酸钠(612mg，8.87mmol)加入到搅拌着的外消旋的反式[3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(3.80g，8.06mmol)的乙酸(50mL)溶液中。在室温下持续搅拌45分钟，然后真空下除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，洗涤(饱和的碳酸氢钠(3x)和盐水)并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至乙酸乙酯)纯化，得到3.39g(87％)的外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为浅褐色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝4.00min，m+H＝483.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.20(s，1H)，8.15(m，3H)，7.73(t，1H)，7.63(t，2H)，7.45(d，1H)，7.15(d，1H)，5.65(m，1H)，4.21(m，1H)，2.44(m，2H，被DMSO部分掩蔽)，2.16(m，3H)，1.65(m，1H)，1.40(s，9H).
外消旋的反式[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
将外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，4.14mmol)、氢氧化钠水溶液(10.4mL，20.7mmol，2M)、甲醇(30mL)和THF(50mL)的混合物在环境温度下搅拌45分钟。加入DCM并将溶液洗涤(水和盐水)并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至乙酸乙酯)纯化，得到902mg(64％)的外消旋的反式[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.21min，m+H＝343.3；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：12.34(s，1H)，8.99(s，1H)，7.60(d，1H)，7.18(d，1H)，7.03(d，1H)，5.64(m，1H)，4.23(m，1H)，2.47(m，2H，被DMSO部分掩蔽)，2.20(m，3H)，1.70(m，1H)，1.40(s，9H).
外消旋的反式3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺
将外消旋的反式[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.63mmol)、三氟乙酸(5mL)、水(50.0μL)和DCM(10mL)的混合物在环境温度下搅拌5小时。真空除去溶剂并将得到的残留物通过柱色谱法(SCX-2，梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)纯化，得到586mg(92％)的外消旋的反式3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺，为白色泡沫状固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝0.36&1.05min，m+H＝243.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.35(br s，1H)，8.98(s，1H)，7.59(d，1H)，6.98(d，1H)，5.67(m，1H)，3.67(m，1H)，2.52(m，1H，被DMSO部分掩蔽)，2.40(m，1H)，2.25-2.03(m，3H)，1.54(m，1H).
外消旋的反式(2-甲氧基-乙基)-[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-胺盐酸盐
将外消旋的反式3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(95.0mg，392μmol)、2-溴乙基甲基醚(59.9mg，431μmol)、碳酸钾(108mg，780μmol)和DMF(2mL)的混合物用微波辐射法加热至135℃反应15分钟。将混合物过滤，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(梯度：DCM至10％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)纯化，然后通过反相HPLC(5至50％乙腈的水溶液，+0.1％NH4OH)纯化。将无色的残留物用1.25M HCl的甲醇溶液(2eq)的DCM溶液处理并浓缩，分离得到17.6mg的外消旋的反式(2-甲氧基-乙基)-[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-胺盐酸盐，为浅褐色胶状物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.92min，m+H＝301.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.35(s，1H)，8.99(s，1H)，7.60(t，1H)，7.00(dd，1H)，5.65(m，1H)，3.59(m，1H)，3.47(t，2H)，3.28(s，3H)，2.83(t，2H)，2.47(m，2H，被DMSO部分掩蔽)，2.29-2.17(m，3H)，1.72(m，1H).
实施例619
Figure BDA00001880540105211
外消旋的反式3，3，3-三氟-N-[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-丙酰胺
向搅拌着的外消旋的反式3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(120mg，0.49mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入3，3，3-三氟丙酸(53.0μL，0.60mmol)、DMAP(103mg，0.84mmol)、HOBt(100mg，0.74mmol)和EDCI(161mg，0.84mmol)。在环境温度下持续搅拌18小时。将混合物用水稀释并通过柱色谱法纯化(SCX-2，梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)。将分离的产物研磨(DCM)，用水洗涤并在真空、40℃下干燥18小时，得到79.8mg(45％)的外消旋的反式3，3，3-三氟-N-[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-丙酰胺，为灰色粉末。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.14min，m+H＝353.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.37(s，1H)，9.00(s，1H)，8.53(d，1H)，7.61(t，1H)，7.00(dd，1H)，5.67(m，1H)，4.48(m，1H)，3.26(q，2H)，2.55(m，2H)，2.33-2.18(m，3H)，1.71(m，1H).
实施例620
Figure BDA00001880540105221
外消旋的反式[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸2，2，2-三氟-乙酯
将3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(100mg，410μmol)和二异丙基乙胺(284μL，1.65mmol)的DCM(3.0mL)混悬液用氯甲酸2，2，2-三氟甲基酯(101μL，870μmol)处理并在氩气气氛下搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：20至100％乙酸乙酯的环己烷溶液，然后5-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化。通过硅胶柱色谱法进一步纯化(梯度：0至100％乙酸乙酯的环己烷溶液)。将得到的产物用乙醚/戊烷混合物研磨，并通过反相HPLC(梯度：5至85％在含有0.1％NH4OH的水中的乙腈溶液)进一步纯化，得到19mg(9％)的外消旋的反式[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸2，2，2-三氟-乙酯，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.74min，m+H＝369.25；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.35(s，1H)，9.00(s，1H)，8.03(d，1H)，7.60(d，1H)，7.03(d，1H)，5.67(m，1H)，4.67(q，2H)，4.31(m，1H)，2.52(m，2H)，2.24(m，3H)，1.75(m，1H).
实施例621
Figure BDA00001880540105231
外消旋的反式[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸甲酯
外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺
将外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.07mmol)和三氟乙酸(4mL)的混合物在环境温度下搅拌90分钟。将混合物通过柱色谱法纯化(SCX-2，梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到600mg(76％)的外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺，为灰白色泡沫状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.40min，m+H＝383.
外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸甲酯
在环境温度下，将氯甲酸甲酯(31.0μL，0.40mmol)加入到搅拌着的外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(150mg，390μmol)和二异丙基乙胺(135μL，790μmol)的DCM(3mL)混合物中。持续搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法(梯度：0至100％乙酸乙酯的戊烷溶液)纯化，得到171mg(98％)的外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸甲酯，为无色泡沫状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.48min.m+H＝441.3.
外消旋的反式[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸甲酯
将外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸甲酯(171mg，380μmol)的甲醇(2mL)和THF(1mL)溶液用1M氢氧化钠溶液(2mL)处理并在环境温度下搅拌1.5小时。加入稀HCl并将混合物通过
Figure BDA00001880540105241
SCX-2柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)。将得到的残留物再通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：50％乙酸乙酯的环己烷溶液，然后0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)。将产物再通过乙醚/环己烷研磨纯化，得到48mg(41％)的外消旋的反式[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸甲酯，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.92min，m+H＝301.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.35(s，1H)，8.99(s，1H)，7.60(d，1H)，7.47(d，1H)，7.03(d，1H)，5.66(m，1H)，4.28(m，1H)，3.55(s，3H)，2.50(m，2H)，2.23(m，3H)，1.73(m，1H).
实施例622
Figure BDA00001880540105242
外消旋的反式1-甲基-3-[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-1-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
外消旋的反式3-[3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-1-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
将3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)环戊基胺(200mg，520μmol)和三乙胺(333μL，2.39mmol)的DCM(3mL)混合物滴加到搅拌着的三光气(121mg，400μmol)的DCM(3mL)溶液中，并在环境温度下搅拌1小时。滴加甲基(2，2，2-三氟乙基)胺盐酸盐(240mg，1.60mmol)的游离碱的DCM(2mL)溶液，并在1小时后将反应用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭。放置2天后，将有机相用分相器柱干燥并通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至100％乙酸乙酯的环己烷溶液)，得到80mg(29％)的外消旋的反式3-[3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-1-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-脲，为胶状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.70min，m+H＝522.4.
外消旋的反式1-甲基-3-[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-1-(2，2，2-三氟-乙基)-脲
将外消旋的反式3-[3-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-1-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-脲(80.0mg，150μmol)和氢氧化钠溶液(1.5mL，1N)的甲醇(1mL)和THF(1mL)溶液在环境温度下搅拌30分钟。加入稀HCl并将混合物通过
Figure BDA00001880540105251
SCX-2柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)。将得到的残留物用DCM/乙醚研磨进一步纯化，得到30mg(51％)的外消旋的反式1-甲基-3-[3-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-1-(2，2，2-三氟-乙基)-脲，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.40min，m+H＝382.10；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：12.36(s，1H)，9.00(s，1H)，7.61(t，1H)，7.00(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.66(m，1H)，4.41(m，1H)，4.09(q，2H)，2.97(s，3H)，2.50(m，2H)，2.27(m，3H)，1.79(m，1H).
实施例623
[(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(1R，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.48mmol)和原乙酸三乙酯(355μL，1.94mmol)的乙酸(4mL)混合物在80℃下加热15分钟。真空除去溶剂并将残留物在碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配。将氯化的萃取液洗涤(水和盐水)，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至2％甲醇的DCM溶液)，得到230mg的[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色泡沫状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.45min，m+H＝496.1.
[(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
将[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，60.0μmol)、氢氧化钠水溶液(2mL，1N)、甲醇(1mL)和THF(1mL)的混合物在环境温度下搅拌18小时。真空除去溶剂，将残留物用HCl水溶液(2mL，1N)处理并浓缩至干。通过反相HPLC纯化(5-98％乙腈的水溶液，+0.1％NH4OH)，得到5.70mg的[(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.91min，m+H＝356.30；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.79(s，1H)，8.45(s，1H)，7.45(d，1H)，7.25(m，1H)，6.55(d，1H)，5.20(m，1H)，4.30(m，1H)，2.63(s，3H)，2.50(m，1H)，2.38(m，1H)，2.20(m，2H)，1.99(m，1H)，1.74(m，1H)，1.41(s，9H).
实施例624
Figure BDA00001880540105271
3，3，3-三氟-N-[(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-丙酰胺
(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺
将[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(3.15g，6.36mmol)的DCM(26mL)混合物用三氟乙酸(11mL)在环境温度下处理20分钟。将混合物真空浓缩并将残留物通过柱色谱法纯化(SCX-2，梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到2.18g(87％)的(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺，为淡棕色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝2.11min，m+H＝396.1.1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.76(s，1H)，8.16(d，2H)，8.10(br s，2H)，8.07(d，1H)，7.72(t，1H)，7.63(t，2H)，7.11(d，1H)，5.36(m，1H)，4.09(m，1H)，2.76(s，3H)，2.47(m，2H)，2.26(m，3H)，1.83(m，1H).
(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺
在环境温度下，向搅拌着的(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(600mg，1.52mmol)的甲醇(9mL)和THF(9mL)混合物中加入氢氧化钠水溶液(3.80mL，7.60mmol)。18小时后，真空除去溶剂并将残留物通过柱色谱法纯化(SCX-2，梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到黄色糖浆状物。研磨(乙醚)得到383mg(99％)的(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺，为灰色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.77(s，1H)，8.73(s，1H)，7.39(d，1H)，6.57(d，1H)，5.31(m，1H)，4.02(m，1H)，2.71(s，3H)，2.66(m，1H)，2.53-2.30(m，3H)，1.93(m，1H)，1.69(m，1H).
3，3，3-三氟-N-[(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-丙酰胺
向搅拌着的(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(100mg，0.40mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入3，3，3-三氟丙酸(42.4μL，0.48mmol)、DMAP(78.0mg，0.64mmol)、HOBt(86.5mg，0.64mmol)和EDCI(123mg，0.64mmol)。在环境温度下持续搅拌18小时。将混合物用DCM稀释，洗涤(水)并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至10％甲醇的DCM溶液)，随后将分离的产物结晶(乙腈)，得到71.5mg(49％)的3，3，3-三氟-N-[(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-丙酰胺，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.31min，m+H＝366.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.81(s，1H)，8.57(d，1H)，8.46(s，1H)，7.46(t，1H)，6.56(dd，1H)，5.18(m，1H)，4.55(m，1H)，3.28(q，2H)，2.63(s，3H)，2.56(m，1H)，2.44(m，1H)，2.25(m，2H)，2.01(m，1H)，1.73(m，1H).
实施例625
[(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氧杂环丁-3-基-胺
[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氧杂环丁-3-基-胺
将(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(200mg，505μmol)的甲醇(5.0mL)溶液用氯化锌(275mg，2.02mmol)和3-氧杂环丁酮(44.0μL，757μmol)处理并在冰浴中冷却。加入氰基硼氢化钠(95.0mg，1.51mmol)并将混合物在40℃下搅拌5天。加入另一部分的3-氧杂环丁酮(90.0μL)，在40℃下再经24小时后，将反应通过倾入氯化铵/冰混合物中来淬灭。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的萃取液用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至10％甲醇的DCM溶液)，得到40.0mg(18％)的[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氧杂环丁-3-基-胺，为白色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝2.24min，m+H＝452；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.28(d，2H)，7.84(d，1H)，7.59-7.58(m，1H)，7.52(t，2H)，6.69(d，1H)，5.20(m，1H)，4.93(td，2H)，4.53(td，2H)，4.09(t，1H)，3.65(s，1H)，2.72(s，3H)，2.45-2.44(m，2H)，2.33(t，2H)，2.00(d，1H)，1.73(dd，1H).
[(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氧杂环丁-3-基-胺
将[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氧杂环丁-3-基-胺(62.0mg，1.37mmol)的甲醇(300μL)和THF(1.0mL)溶液用2M氢氧化钠溶液(0.5mL，7.55mmol)处理并在环境温度下搅拌8小时。将反应混合物在真空下浓缩并将得到的残留物通过
Figure BDA00001880540105301
SCX-2柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)。将产物再通过乙腈研磨纯化，得到15.0mg(6％)的[(1R，3R)-3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氧杂环丁-3-基-胺，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.15min，m+H＝312.19；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.80(s，1H)，8.48(s，1H)，7.46(t，1H)，6.53(dd，1H)，5.21-5.18(m，1H)，4.69(t，2H)，4.42(td，2H)，3.99(t，1H)，3.51(d，1H)，2.64(s，3H)，2.35-2.32(m，2H)，2.28-2.16(m，3H)，1.98-1.89(m，1H)，1.64-1.62(m，1H).
实施例626
Figure BDA00001880540105302
外消旋的反式[3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
将外消旋的反式[3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(2.50g，5.30mmol)、原乙酸三乙酯(3.45g，21.2mmol)的乙酸(30mL)混合物在120℃下加热20分钟。冷却后，将混合物真空浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，洗涤(饱和的碳酸氢钠(3x)和盐水)并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至乙酸乙酯)，得到1.38g(52％)的外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色泡沫状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝3.50min，m+H＝496.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.59(s，1H)，8.12(d，2H)，7.96(d，1H)，7.69(m，1H)，7.60(t，2H)，7.25(d，1H)，7.01(d，1H)，5.21(m，1H)，4.27(m，1H)，2.64(s，3H)，2.35(m，2H)，2.20(m，1H)，2.01(m，2H)，1.72(m，1H)，1.41(s，9H).
外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺
将外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(1.38g，2.78mmol)、三氟乙酸(5mL)和DCM(10mL)的混合物在环境温度下搅拌2小时。真空除去溶剂并将得到的残留物通过柱色谱法纯化(SCX-2，梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到1.01g(92％)的外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺，为橙色泡沫状固体。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.19min，m+H＝396.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.60(s，1H)，8.12(m，2H)，7.95(d，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，2H)，6.91(d，1H)，5.30(m，1H)，3.73(m，1H)，2.63(m，3H)，2.34-2.18(m，3H)，2.03(m，1H)，1.87(m，1H)，1.55(m，1H).
外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
向搅拌着的外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(155mg，392μmol)和三乙胺(218μL，1.57mmol)的DCM/DMF(4mL，1∶1)溶液中，加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(113μL，784μmol)。室温下持续搅拌18小时并将混合物真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至10％甲醇的DCM溶液)，得到157mg(84％)的外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，为淡黄色泡沫状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.79min，m+H＝478.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.60(s，1H)，8.12(m，2H)，7.95(d，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，2H)，6.92(d，1H)，5.21(m，1H)，3.59(m，1H)，3.21(m，2H，被水部分掩蔽)，2.69-2.60(m，4H)，2.34-2.16(m，3H)，2.05(m，2H)，1.65(m，1H).
外消旋的反式[3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
将外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(155mg，324μmol)、氢氧化钠水溶液(0.81mL，1.62mmol，2M)、甲醇(3mL)和THF(3mL)的混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在DCM和水之间分配，将有机物分离并用盐水洗涤，然后浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至10％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)，然后通过反相HPLC纯化(5至50％乙腈的水溶液，+0.1％NH4OH)，得到25.1mg的外消旋的反式[3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，为白色残留物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.95min，m+H＝338.3；1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.79(s，1H)，8.45(s，1H)，7.44(t，1H)，6.51(dd，1H)，5.21(m，1H)，3.62(m，1H)，3.28(m，2H)，2.65(m，1H)，2.61(s，3H)，2.34(m，2H)，2.21(m，2H)，2.05(m，1H)，1.67(m，1H).
实施例627
Figure BDA00001880540105321
外消旋的反式3-[3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基氨基]-丙腈
外消旋的反式3-[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基氨基]-丙腈
将外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(176mg，445μmol)和丙烯腈(147μL，2.23mmol)的乙醇(5mL，IMS级)混合物在80℃下加热2小时。冷却后，将混合物真空浓缩，得到195mg(98％)的外消旋的反式3-[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基氨基]-丙腈，为乳膏状有色泡沫物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.32min，m+H＝449.4.
外消旋的反式3-[3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基氨基]-丙腈
将外消旋的反式3-[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基氨基]-丙腈(192mg，428μmol)和四丁基氟化铵溶液(1.28mL，1.28mmol，1M的THF溶液)的THF(3.72mL)混合物在60℃下加热18小时。冷却后，加入乙酸乙酯并将混合物用水(3x)萃取。将合并的水萃取液用DCM/MeOH(10∶1)萃取，并将有机层分离并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：氯仿至10％[2M NH3的甲醇溶液]的氯仿溶液)，得到38.0mg(29％)的外消旋的反式3-[3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基氨基]-丙腈，为淡黄色泡沫状物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.17min，m+H＝309.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.78(s，1H)，8.45(s，1H)，7.43(t，1H)，6.52(dd，1H)，5.19(m，1H)，3.56(m，1H)，2.79(m，2H)，2.61(m，5H)，2.42-2.15(m，5H)，2.01(m，1H)，1.63(m，1H).
实施例628
Figure BDA00001880540105341
外消旋的反式(2-甲氧基-乙基)-[3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-胺
外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-(2-甲氧基-乙基)-胺
将外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(155mg，392μmol)、2-溴乙基甲基醚(59.9mg，431μmol)、碳酸钾(108mg，780μmol)和DMF(2mL)的混合物用微波辐射法在135℃下加热15分钟。将混合物过滤，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至10％甲醇的DCM溶液)，得到88.0mg(49％)的外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-(2-甲氧基-乙基)-胺，为浅褐色泡沫状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.29min，m+H＝454.4；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.60(s，1H)，8.13(m，2H)，7.95(d，1H)，7.70(m，1H)，7.61(m，2H)，6.92(d，1H)，5.18(m，1H)，3.51(m，1H)，3.41(t，2H)，3.26(s，3H)，2.69(t，2H)，2.64(s，3H)，2.32-2.14(m，3H)，2.04(m，2H)，1.61(m，1H).
外消旋的反式(2-甲氧基-乙基)-[3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-胺
将外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-(2-甲氧基-乙基)-胺(86.0mg，190umol)、氢氧化钠水溶液(0.48mL，950μmol，2M)、甲醇(3mL)和THF(3mL)的混合物在环境温度下搅拌2小时。将混合物在DCM和水之间分配，将有机物分离并用盐水洗涤，然后浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至10％[2MNH3的甲醇溶液]的DCM溶液)，然后通过反相HPLC纯化(5至50％乙腈的水溶液，+0.1％NH4OH)，得到17.6mg的外消旋的反式(2-甲氧基-乙基)-[3-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-胺，为无色胶状物。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.57min，m+H＝314.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.78(s，1H)，8.45(s，1H)，7.43(t，1H)，6.51(dd，1H)，5.17(m，1H)，3.53(m，1H)，3.42(t，2H)，3.26(s，3H)，2.70(t，2H)，2.61(s，3H)，2.42-2.15(m，4H)，2.01(m，1H)，1.82(br s，1H)，1.63(m，1H).
实施例629
Figure BDA00001880540105351
外消旋的反式2-氰基-N-[3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-乙酰胺
外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺
将外消旋的反式[3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(2.12mmol，类似于[(1R，3R)-3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯那样制备)在环境温度下用三氟乙酸(5mL)处理1小时。将混合物通过柱色谱法纯化(SCX-2，梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到695mg(86％)的外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺，为浅褐色泡沫状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.18min，m+H＝382.0.
外消旋的反式3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺
向搅拌着的外消旋的反式3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(230mg，600μmol)的甲醇(3mL)和THF(3mL)溶液中，加入氢氧化钠水溶液(3mL，1N)。3小时后，将反应通过加入HCl水溶液(约2mL，1N)中和并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(SCX-2，梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到150mg(100％)的外消旋的反式3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺，为浅褐色泡沫状物。LCMS(方法B，ESI)：RT＝0.34min，m+H＝242.0.
外消旋的反式2-氰基-N-[3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-乙酰胺
向搅拌着的外消旋的反式3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(100mg，0.41mmol)的乙腈(3mL)和DCM(3mL)混合物中，加入氰基乙酸(42.0mg，0.50mmol)、EDCI(127mg，0.66mmol)、DMAP(81.0mg，0.66mmol)和HOBt(79.0mg，0.58mmol)。持续搅拌18小时。真空除去溶剂并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至10％甲醇的DCM溶液，然后5至10％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)，得到47.0mg(37％)的外消旋的反式2-氰基-N-[3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-乙酰胺，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.87min，m+H＝309.28；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.57(s，1H)，8.52(d，1H)，8.32(s，1H)，7.48(t，1H)，6.80(dd，1H)，5.25(m，1H)，4.36(m，1H)，3.65(s，2H)，2.26(m，5H)，1.69(m，1H).
实施例630
Figure BDA00001880540105361
外消旋的反式N-[3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-甲磺酰胺
向搅拌着的外消旋的反式3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基胺(94.6mg，392μmol)和三乙胺(109μL，784μmol)的DCM(2mL)溶液中，加入甲磺酰氯(30.3μL，392μmol)。然后将混合物在环境温度下搅拌，然后过滤。将固体用DCM和水洗涤，然后风干。将固体通过快速硅胶色谱法纯化(梯度：氯仿至10％[2M NH3的甲醇溶液]的氯仿溶液)，得到20.7mg(17％)的外消旋的反式N-[3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊基]-甲磺酰胺，为浅褐色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.89min，m+H＝320.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.56(s，1H)，8.32(s，1H)，7.47(t，1H)，7.40(br d，1H)，6.83(dd，1H)，5.25(m，1H)，4.04(m，1H)，2.95(s，3H)，2.44-2.24(m，4H)，2.05(m，1H)，1.76(m，1H).
实施例631
Figure BDA00001880540105371
反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇
将反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸乙酯(750mg，1.66mmol)和硼氢化钠(75.0mg，2.00mmol)的THF(20mL)和MeOH(0.5mL)溶液在回流下搅拌8小时。将混悬液过滤，将滤液蒸发，并将残留物在NH4Cl水溶液(25mL)和乙酸乙酯(2x25mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至10％MeOH的DCM溶液)，得到143mg的胶状物，其测定为期望产物和脱磺酰基的起始酯的3∶1的混合物。LCMS(ESI)m+H＝410.0；NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.92(s，1H)，8.24-8.20(m，2H)，8.01(s，1H)，7.81(d，1H)，7.5-7.51(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，6.77(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.61(d，2H)，2.52-2.44(m，1H)，2.39-2.30(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.42-1.28(m，2H).
反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇
将1M TBAF的THF溶液(0.25mL，0.25mmol)加入至粗反式[4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇(35.0mg，约0.09mmol)的THF(5mL)溶液中，并将溶液在回流下搅拌3小时，蒸发，并将残留物通过SCX-2柱(梯度洗脱：MeOH至2M NH3的MeOH溶液)。蒸发有关的流分，并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至10％MeOH的DCM溶液)，然后从无水乙醇结晶，得到6.0mg的反式[4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)RT＝2.00min，m+H＝271.2；NMR(400MHz，MeOD)：δ8.58(s，1H)，8.30(s，1H)，7.46(d，1H)，6.79(d，1H)，4.62(dt，1H)，3.51(d，2H)，2.43-2.32(m，2H)，2.14-2.05(m，2H)，2.08-1.94(m，2H)，1.76-1.65(m，1H)，1.47-1.34(m，2H).
实施例632
Figure BDA00001880540105381
2-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙-2-醇反式4-氨基-环己烷甲酸甲酯
将反式4-氨基-环己烷甲酸(12.5g，87.0mmol)的甲醇(400mL)和浓硫酸(9.0mL)溶液在室温下搅拌一周。然后将混合物用碳酸氢钠中和并将溶剂在真空下浓缩。将残留物溶取在水中并连续地用DCM萃取18小时。将有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到9.20g(67％)的反式4-氨基-环己烷甲酸甲酯，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.67(s，3H)，2.67(tt，1H)，2.24(tt，1H)，2.02-1.90(m，4H)，1.55-1.41(m，2H)，1.19-1.10(m，2H).
反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸甲酯
&
反式4-(5-乙酰基氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸甲酯
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并l[2，3-b]吡啶(13.1g，38.8mmol)、反式4-氨基-环己烷甲酸甲酯(6.70g，42.7mmol)、丙-2-醇(130mL)和二异丙基乙胺(9.30mL，54.3mmol)的混合物搅拌并在回流下加热1.5小时。将混合物冷却并在真空下浓缩。将残留物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到17.7g(99％)的粗4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸甲酯，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.10(s，1H)，9.0(d，1H)，8.23-8.16(m，2H)，7.65-7.59(m，2H)，7.52(t，2H)，6.69(d，1H)，3.96-3.84(m，1H)，3.71(s，3H)，2.41(tt，1H)，2.30-2.22(m，2H)，2.19-2.11(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)，1.53-1.40(m，2H).
将该物质混悬在乙酸(150mL)中。加入在炭上的氢氧化钯(2.50g，20％催化剂载量)并用氢气替代惰性气氛。将混合物在50℃下加热6.5小时，然后在室温下搅拌18小时同时保持在氢气气氛下。将反应混合物通过
Figure BDA00001880540105391
垫层过滤。将该垫层用DCM洗涤并将合并的滤液在真空下浓缩。将残留物在DCM和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配，然后分离。将有机相用硫酸钠干燥，在真空下浓缩并将残留物通过硅胶色谱法纯化(用0-100％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)，得到12.0g(72％)的反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸甲酯，为紫色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.44min，m+H＝429.2；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.01-7.96(m，2H)，7.66(t，1H)，7.60-7.52(m，3H)，7.45(d，1H)，6.71(d，1H)，5.09(d，1H)，4.33(s，2H)，3.73-3.61(m，1H)，3.59(s，3H)，2.30(tt，1H)，2.00-1.87(m，4H)，1.60-1.47(m，2H)，1.35-1.21(m，2H).
还分离得到2.20g(5％)的反式4-(5-乙酰基氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸甲酯，为棕色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.81min，m+H＝471.2；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.04(s，1H)，8.08-8.02(m，2H)，7.71-7.65(m，2H)，7.61-7.53(m，3H)，6.84(d，1H)，5.52(d，1H)，3.79-3.65(m，1H)，3.59(s，3H)，2.29(tt，1H)，2.01(s，3H)，1.96-1.86(m，4H)，1.61-1.45(m，2H)，1.39-1.24(m，2H).
反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸甲酯
将反式4-(5-乙酰基氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸甲酯(2.20g，4.68mmol)和对甲苯磺酸一水合物(89.0mg，0.47mmol)的甲苯(30mL)混合物在回流下加热64小时。将冷却的混合物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用水洗涤，然后在真空下浓缩(一些细微的固体混悬在有机相中)。将残留物用乙醚和乙腈研磨，得到1.67g(79％)的反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸甲酯，为绿色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.00min，m+H＝453.2；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.60(s，1H)，8.13(d，2H)，7.93(d，1H)，7.70(t，1H)，7.61(t，2H)，7.19(br s，1H)，4.60-4.45(m，1H)，3.66(s，3H)，2.80-2.60(m，4H)，2.23-2.06(m，4H)，2.00-1.90(m，2H)，1.81-1.65(m，2H).
反式2-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙-2-醇
在0℃下，向反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸甲酯(200mg，0.44mmol)的THF(4mL)溶液中加入甲基溴化镁(737μL的3.0M的乙醚溶液，2.21mmol)。将混合物搅拌并升温至环境温度。然后将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液处理并用DCM萃取。将有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗反式2-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙-2-醇，为橙色半固体，其不需要纯化即使用。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.75min，m+H＝453.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.58(s，1H)，8.11(d，2H)，7.97(d，1H)，7.68(t，1H)，7.60(t，2H)，7.05(br s，1H)，4.51-4.36(m，1H)，4.19(s，1H)，2.63(s，3H)，2.16-1.85(m，6H)，1.58-1.46(m，1H)，1.41-1.30(m，2H)，1.11(s，6H).
反式2-[4-(甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1基)-环己基]-丙-2-醇
将粗反式2-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙-2-醇(假定是0.44mmol)溶解在1M的四丁基氟化铵的THF溶液(10mL，10.0mmol)中。将混合物在回流下加热1小时。将冷却的混合物在真空下浓缩，并将残留物用水稀释。通过使用
Figure BDA00001880540105411
C18柱的反相柱色谱法纯化(用10至100％乙腈的水溶液洗脱)，然后通过反相HPLC纯化(5至95％乙腈的水溶液)，得到55.0mg(40％)的反式2-[4-(甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1基)-环己基]-丙-2-醇，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.39min，m+H＝313.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.78(s，1H)，8.45(s，1H)，7.46(t，1H)，6.68(s，1H)，4.53-4.32(m，1H)，4.20(s，1H)，2.62(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)，2.09-1.88(m，4H)，1.63-1.50(m，1H)，1.43-1.29(m，2H)，1.13(s，6H).
实施例633
Figure BDA00001880540105421
反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇
反式2-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇
将冷的(0℃)反式4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸甲酯(200mg，0.44mmol)的DCM(4mL)溶液用二异丁基氢化铝(906μL 1.0M的甲苯溶液，0.91mmol)处理。将混合物冷却下搅拌1小时，然后用10％酒石酸钾钠水溶液(2mL)处理。将混合物在无冷却条件下搅拌2小时，然后在水和DCM之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到粗反式2-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇，为绿色油状物，其放置下固化。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.53min，m+H＝425.3.
反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇
将粗反式2-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇(假定是0.44mmol)的THF(10mL)溶液用四丁基氟化铵(880μL的1M的THF溶液，0.88mmol)处理。将混合物在回流下加热18小时。将冷却的混合物通过使用
Figure BDA00001880540105422
SCX-2柱的柱色谱法纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)。将得到的残留物通过反相HPLC纯化(5至95％MeCN的水溶液)，得到52.0mg(41％)的反式[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-甲醇，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.02min，m+H＝285.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.77(s，1H)，8.45(s，1H)，7.45(t，1H)，6.67(s，1H)，4.60-4.33(m，2H)，2.62(s，3H)，2.38-2.20(m，2H)，2.04-1.87(m，4H)，1.77-1.61(m，1H)，1.35-1.20(m，2H).
加入氘化的TFA：1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.81(s，1H)，7.79(d，1H)，6.90(s，1H)，4.81-4.58m，1H)，3.36(d，2H)，2.94(s，3H)，2.44-2.21(m，2H)，2.16-1.95(m，4H)，1.85-1.65(m，1H)，1.41-1.22(m，2H)；两个活动的质子缺失。
实施例634
Figure BDA00001880540105431
反式[1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇
反式{6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲醇
在氮气下，将2-羟乙酰胺(1.88g，25.0mmol)的干燥THF(30ml)溶液用三乙基氧
Figure BDA00001880540105432
四氟硼酸盐(4.45g，23.4mmol)处理并将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残留物用无水乙醇(15mL)处理，并在氮气下加入到反式1-苯磺酰基-N＊4＊-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(3.90g，7.80mmol)的无水乙醇(40mL)混悬液中。将混合物在75℃下加热1.5小时，然后在真空下浓缩。将残留物在DCM和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配并将相分离。将水相用DCM(x2)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到棕色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到2.50g(60％)的反式-{6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲醇，其被一些为灰白色泡沫状物的脂肪族的杂质污染。LCMS(方法I，ESI)：RT＝4.35min，m+H＝541.4；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.84(s，1H)，8.26-8.18(m，2H)，7.89(d，1H，)，7.62-7.44(m，3H)，6.83(d，1H)，5.00(s，2H)，4.67-4.52(m，1H)，3.93-3.78(m，1H)，3.20-2.50(m，2H)2.38-1.96(m，6H)，0.93(s，9H)，0.14(s，6H).
反式2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将反式{6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲醇(2.30g，4.26mmol)、碳酸烯丙酯叔丁酯(3.40g，21.3mmol)溶取在干燥THF(20mL)中，并将混合物用真空/氩气(x3)脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.25g，0.22mmol)并将混合物在70℃下加热1小时。将混合物在真空下浓缩，得到橙色固体，将其通过硅胶柱色谱法纯化(用0-30％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)。得到反式2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省2.30g(93％)，为灰白色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝5.03min，m+H＝581.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.87(s，1H)，8.27-8.20(m，2H)，7.86(d，1H)，7.60-7.43(m，3H)，6.83(d，1H)，5.95-5.80(m，1H)，5.34-5.17(m，2H)，4.83(s，2H)，4.70-4.56(m，1H)，4.01(dt，2H)，3.92-3.78(m，1H)，2.42-2.21(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)，2.01-1.89(m，2H)，1.70-1.50(m，2H)，0.93(s，9H)，0.13(s，6H).
反式4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
将反式2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(2.30g，3.96mmol)、乙醇(50mL，IMS级)、浓HCl(1.3mL)的混合物室温下搅拌30分钟。将反应混合物在真空下浓缩至小体积，并将残留物在DCM和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。将相分离。将水相用DCM(x2)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.89g(100％)的反式4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇，为灰白色泡沫状物，其没有进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.88(s，1H)，8.29-8.20(m，2H)，7.85(d，1H)，7.60-7.44(m，3H)，6.85(d，1H)，5.95-5.80(m，1H)，5.34-5.18(m，2H)，4.85(s，2H)，4.74-4.60(m，1H)，4.05-3.91(m，3H)，2.47-2.19(m，4H)，2.05-1.94(m，2H)，1.70-1.50(m，2H，).
反式2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在氮气下，将反式4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇(0.30g，0.64mmol)、2，6-二-叔丁基-4-甲基-吡啶(0.46g，2.25mmol)、三氟甲磺酸银(0.52g，1.99mmol)的干燥DCM(5mL)混合物冷却至0℃。然后加入碘甲烷(0.13mL，2.09mmol)。在0℃下将混合物搅拌4小时，并在室温下搅拌过夜。淡绿色固体沉淀并将混合物用DCM洗涤并过滤。将滤液用10％柠檬酸水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过柱硅胶色谱法纯化(梯度：0至100％乙酸乙酯的DCM溶液)，得到0.12g(39％)的反式2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为灰白色固体。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.45min，m+H＝481.1.
反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇
将反式2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.12g，0.25mmol)、1，3-二甲基巴比妥酸(0.20g，1.25mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(60.0mg，0.05mmol)的DCM(5mL)混合物在70℃下搅拌4小时然后在真空下浓缩。将得到的残留物通过
Figure BDA00001880540105461
SCX-2柱纯化(梯度：DCM至5至60％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)，得到72.0mg(65％)的反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.57min，m+H＝441.1；1H NMR(300MHz，DMSO)δ：8.68(s，1H)，8.17-8.10(m，2H)，7.98(d，1H)，7.75-7.57(m，3H)，7.12(d，1H)，5.73(t，1H)，4.79(d，2H)，4.76-4.63(m，1H)，3.59-3.44(m，1H)，3.34(s，3H)，2.29-2.13(m，4H)2.02-1.89(m，2H)，1.50-1.31(m，2H).
反式[1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇
将反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇(70.0mg，0.16mmol)的甲醇(3mL)和THF(2mL)混悬液用1M氢氧化钠水溶液(0.79mL，0.79mmol)处理，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。真空下蒸发溶剂并将水性残留物用DCM(x3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至10％[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液)，得到49.0mg(98％)的反式[1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇，为白色固体。LCMS(方法A)：RT＝2.20min，m+H＝301.2；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.87(s，1H)，8.54(s，1H)，7.48(t，1H)，6.70(dd，1H)，5.66(t，1H)，4.78(d，2H)，4.74-4.64(m，1H)，3.56-3.46(m，1H)，3.34(s，3H)，2.43-2.30(m，2H)，2.27-2.19(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.48-1.34(m，2H).
实施例635
Figure BDA00001880540105471
反式(R)-1-[1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
反式2-((R-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将反式4-[2-((R)-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇(240mg，0.50mmol)、2，6-二-叔丁基-4-甲基哌啶(360mg，1.75mmol)和三氟甲磺酸银(400mg，1.55mmol)的干燥DCM的混合物冷却至0℃。加入碘甲烷(102μl，1.63mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应用DCM稀释，用柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至70％乙酸乙酯的DCM溶液)，得到140mg(57％)的反式2-((R-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为白色的泡沫状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.65min，m+H＝495.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.88(s，1H)，8.23(m，2H)，7.85(d，1H)，7.55(m，1H)，7.47(m，2H)，6.86(d，1H)，5.85(m，1H)，5.26(m，1H)，5.18(m，1H)，5.01(m，2H)，3.96(m，2H)，3.46(m，4H)，2.35(m，4H)，1.95(m，2H)，1.71(d，3H)，1.48(m，2H).
反式(R)-1-[-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
在氩气下，将反式2-((R-1-烯丙氧基-乙基)-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(120mg，0.24mmol)和1，3-二甲基巴比妥酸(190mg，1.21mmol)的混合物溶解在干燥的THF中。加入四三苯基膦钯(0)(28.0mg，0.024mmol)并将反应在70℃下加热2小时。将溶剂在真空下浓缩并将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至5％MeOH的DCM溶液)，得到88.0mg的反式(R)-1-[-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。LCMS(方法B，ESI)：RT＝2.88min，m+H＝455.2；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.70(s，1H)，8.13(m，2H)，7.97(d，1H)，7.70(m，1H)，7.61(m，2H)，7.10(d，1H)，5.75(m，1H)，5.14(m，1H)，4.84(m，1H)，3.54(m，1H)，2.21(m，4H)，1.94(m，2H)，1.61(d，3H)，1.39(m，2H).
反式(R)-1-[1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
将反式(R)-1-[-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(88.0mg，0.19mmol)在含有氢氧化钠水溶液(0.95mmol)的THF/甲醇中的混合物搅拌64小时。在真空下蒸发溶剂至小体积，将残留物溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到58.0mg(97％)的反式(R)-1-[1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.34min，m+H＝315.5；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.85(s，1H)，8.54(s，1H)，7.47(t，1H)，6.69(m，1H)，5.66(d，1H)，5.12(m，1H)，4.84(m，1H)，3.54(m，4H)，2.39(m，2H)，2.24(m，2H)，1.94(m，2H)，1.63(d，3H)，1.40(m，2H).
实施例636
Figure BDA00001880540105491
反式[1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇
反式(4-甲氧基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将甲醇钠的甲醇溶液(6.0mL的25％溶液，-27.0mmol)加入到反式甲烷磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基甲酯(1.50g，4.88mmol)的THF(15mL)和甲醇(15mL)溶液中。将混合物在回流下加热6.75小时。将冷的混合物在真空下浓缩除去大部分的溶剂，然后用水(10mL)稀释。然后将混合物用1M的盐酸小心地中和，然后用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(用9∶1环己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到1.07g(90％)的反式(4-甲氧基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.36(br s，1H)，3.37(br s，1H)，3.32(s，3H)，3.18(d，2H)，2.07-1.97(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.56-1.45(m，1H)，1.44(s，9H)，1.16-0.96(m，4H).
反式4-甲氧基甲基-环己基胺三氟乙酸盐
将反式(4-甲氧基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.41g，5.80mmol)的DCM(12mL)溶液用三氟乙酸(4mL)处理。将混合物搅拌1小时然后在真空下浓缩。将残留物溶取在乙醚中并在真空下浓缩，总共进行五次，得到1.88g的粗反式4-甲氧基甲基-环己基胺三氟乙酸盐，无无色的残留物。其没有进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(br s，3H)，3.34(s，3H)，3.22(d，2H)，3.15-3.00(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.94-1.83(m，2H)，1.65-1.50(m，1H)，1.46-1.31(m，2H)，1.13-0.96(m，2H).
反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4-甲氧基甲基-环己基)-胺
将粗反式4-甲氧基甲基-环己基胺三氟乙酸盐(1.88g，～5.80mmol)、1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并l[2，3-b]吡啶(1.80g，5.30mmol)、丙-2-醇(55mL)和二异丙基乙胺(4.33mL，25.4mmol)的混合物搅拌并在回流下加热。4小时后，将混合物冷却，沉淀出黄色固体。将其过滤收集，用丙-2-醇(2x5mL)洗涤并在真空下干燥，得到1.92g(75％)的反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4-甲氧基甲基-环己基)-胺，为黄色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝4.12min，m+H＝445.1；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.89(s，1H)，8.81(d，1H)，8.12(d，2H)，7.80(d，1H)，7.75(t，1H)，7.65(t，2H)，6.97(d，1H)，4.02-3.90(m，1H)，3.23(s，3H)，3.17(d，2H)2.10-2.00(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65-1.51(m，1H)，1.50-1.35(m，2H)，1.28-1.14(m，2H).
反式1-苯磺酰基-N＊4＊-(4-甲氧基甲基-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4-甲氧基甲基-环己基)-胺(1.92g，4.32mmol)、铁粉(0.96g，17.3mmol)、氯化铵(1.39g，26.0mmol)和甲醇/水(90mL，3∶1)的混合物搅拌并在回流下加热1小时。将冷却的混合物通过
Figure BDA00001880540105501
垫层过滤，用甲醇洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩至干并将残留物溶解在DCM中，然后通过硅胶柱色谱法纯化(用20％-50％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)，得到1.79g(99％)的反式1-苯磺酰基-N＊4＊-(4-甲氧基甲基-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺，为灰色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.49min，m+H＝415.2；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14(d，2H)，7.81(s，1H)，7.57-7.39(m，4H)，6.55(d，1H)，4.70(br s，1H)，3.72-3.55(m，1H)，3.35(s，3H)，3.24(d，2H)，2.22-2.11(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.76-1.50(m，3H)，1.33-1.07(m，4H).
反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇
将三乙基氧
Figure BDA00001880540105511
四氟硼酸盐(2.47g，13.0mmol)加入到2-羟乙酰胺(1.00g，13.9mmol)的THF(20mL)溶液中。将混合物搅拌2小时然后在真空下浓缩。将残留物溶取在无水乙醇(20mL)中并将其加入到反式1-苯磺酰基-N＊4＊-(4-甲氧基甲基-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(1.79g，4.30mmol)的无水乙醇(20mL)混悬液中。将混合物在75℃下加热1小时。将混合物冷却并在真空下浓缩。将残留物溶取在DCM和饱和的碳酸氢钠水溶液的混合物中，形成沉淀并过滤收集，并用乙腈洗涤。将乙醚加入到溶剂混合物中沉淀出更多的固体。将该固体也通过过滤收集并用乙腈洗涤。将合并的固体在真空下干燥，得到1.72g(87％)的反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.67(s，1H)，8.13(d，2H)，7.96(d，1H)，7.69(t，1H)，7.60(t，2H)，7.10(d，1H)，5.7(br s，1H)，4.77(s，2H)，4.72-4.60(m，1H)，3.28(s，3H)，3.24(d，2H)，2.23-2.09(m，2H)，1.96-1.82(m，5H)，1.32-1.18(m，2H).
反式[1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇
将氢氧化钠水溶液(1.50mL的1.0M溶液，1.50mmol)加入到反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇(150mg，0.33mmol)的THF(3mL)和甲醇(3mL)混悬液中。将混合物在环境温度下搅拌3天。将得到的溶液用饱和的氯化铵水溶液(1.5mL)处理并真空下除去有机溶剂。将得到的混悬液过滤并将残留物用水和乙醚洗涤，然后真空下干燥，得到83.0mg(80％)的反式[1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.53min，m+H＝315.2；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.84(s，1H)，8.52(s，1H)，7.46(t，1H)，6.70(dd，1H)，5.64(t，1H)，4.77(d，2H)，4.70-4.61(m，1H)，3.29(s，3H)，3.26(d，2H)2.40-2.26(m，2H)，2.00-1.82(m，5H)，1.35-1.20(m，2H).
实施例637
Figure BDA00001880540105521
反式(R)-1-[1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
反式4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲酸甲酯
将三乙基氧
Figure BDA00001880540105522
四氟硼酸盐(4.32g，22.5mmol)加入到(R)-乳酰胺(2.25g，25.2mmol)的THF(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残留物溶取在无水乙醇(60mL)中，并且在10分钟后加入反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸甲酯(3.21g，7.50mmol)。将混合物在75℃下加热2小时。一旦混合物冷却形成沉淀，将混悬液用冰/水冷冻，并过滤回收沉淀物。将固体残留物用水洗涤，然后用乙腈洗涤，并真空下干燥。然后将乙醇滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用乙酸乙酯(30mL)稀释，合并最初固体的水和乙腈洗涤液，然后将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将相分离并将水相用乙酸乙酯(30mL)萃取。固体开始在合并的有机相中沉淀出来，将所述有机相在真空下浓缩至约为10mL体积。将固体过滤回收，用乙腈(10mL)洗涤并在真空下干燥。将两批的固体分别溶解在THF(100mL)中并过滤。将合并的滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用乙腈(5mL)洗涤并在真空下干燥，得到2.84g(77％)的反式4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲酸甲酯，为白色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.06min，m+H＝483.2；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.69(s，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.93(d，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.18(d，1H)，5.74(d，1H)，5.18-5.09(m，1H)，4.89-4.77(m，1H)，3.65(s，3H)，2.87-2.72(m，1H)，2.26-2.07(m，4H)1.99-1.88(m，2H)，1.71-1.57(m+d，信号重叠，5H).
反式4-{6-苯磺酰基-2-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-环己烷甲酸甲酯
将叔丁基二甲基氯硅烷(1.01g，6.7mmol)加入到反式4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲酸甲酯(2.80g，5.80mmol)和咪唑(0.60g 8.44mmol)的DMF(5.6mL)混悬液中。搅拌16小时后再加入咪唑(0.60g，8.44mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.01g，6.70mmol)。将混合物再搅拌4小时，然后加入水(15mL)并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取液用饱和的盐水(2x10mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将残留的胶状物用环己烷研磨，在真空下干燥，得到2.83g(82％)的反式4-{6-苯磺酰基-2-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-环己烷甲酸甲酯，为白色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝4.64min，m+H＝597.4；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.84(s，1H)，8.24(dd，2H)，7.83(d，1H)，7.460-7.52(m，1H)，7.51-7.45(m，2H)，6.86(d，1H)，5.39(q，1H)，5.21-4.09(m，1H)，3.75(s，3H)，2.66-2.56(m，1H)，2.41-2.23(m，4H)，2.07-1.98(m，2H)，1.82-1.63(m，2H)，1.61(d，3H)，0.89(s，9H)，0.12(s，3H)，-0.01(s，3H).
反式(4-{6-苯磺酰基-2-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-环己基)-甲醇
将反式4-{6-苯磺酰基-2-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-环己烷甲酸甲酯(597mg，1.00mmol)的DCM(20mL)溶液在0℃下用二异丁基氢化铝(2.5mL 1.0M的甲苯溶液，2.50mmol)处理。将混合物冷却下搅拌1小时，然后用饱和的氯化铵水溶液(2.0mL)处理。5分钟后，加入水(20mL)并将相分离。将水相用DCM(3x15mL)萃取，并将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(用1∶1乙醚∶环己烷至乙醚洗脱)，得到210mg(37％)的反式(4-{6-苯磺酰基-2-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-环己基)-甲醇，为白色固体。LCMS(方法H，ESI)：RT＝4.23min，m+H＝569.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，8.26-8.21(m，2H)，7.82(d，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，6.94(d，1H)，5.45-5.35(m，1H)，5.18-5.06(m，1H)，3.61(d，2H)，2.43-2.26(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.91-1.79(m，1H)，1.62(d，3H)，1.35-1.16(m，2H)，0.89(s，9H)，0.13(s，3H)，-0.01(s，3H).
反式6-苯磺酰基-2-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将反式(4-{6-苯磺酰基-2-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-环己基)-甲醇(250mg，0.36mmol)、三氟甲磺酸银(287mg，1.12mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(260mg，1.26mmol)的DCM(5.4mL)混合物超声处理并将得到的浆体冷却至0℃。将混合物用碘甲烷(156mg，73.0μL，1.17mmol)处理并冷却下搅拌3小时。将混合物升温至室温，然后用0.1M盐酸(15mL，1.50mmol)处理。将混合物用DCM(2x15mL)萃取并浆合并的有机萃取液过滤除去混悬的固体，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。真空下除去溶剂并将得到的产物通过硅胶柱色谱法纯化(用1∶1环己烷∶乙醚洗脱)，得到145mg(67％)的反式6-苯磺酰基-2-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为白色泡沫状物。LCMS(方法I，ESI)：RT＝4.99min，m+H＝583.3；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.83(s，1H)，8.2-8.21(m，2H)，7.80(d，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，6.93(d，1H)，5.38(q，1H)，5.16-5.04(m，1H)3.41(s，3H)，3.32(d，2H)，2.41-2.24(m，2H)，2.15-2.03(m，2H)，2.02-1.84(m，3H)，1.61(d，3H)1.35-1.15(m，2H)，0.89(s，9H)，0.12(s，3H)，-0.01(s，3H).
反式(R)-1-[1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
将氢氧化钠(1.5mL的1.0M水溶液，1.50mmol)加入到反式6-苯磺酰基-2-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(145mg，0.25mmol)的THF(3mL)和甲醇(3mL)溶液中。将混合物搅拌18小时，然后加入盐酸(5.0mL的1.0M水溶液，5.0mmol)并持续搅拌24小时。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，然后在减压下浓缩，得到残留的水相，将其用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。经研磨(环己烷)，得到胶状的残留物固化并将其在真空下干燥，得到70.0mg(85％)的反式(R)-1-[1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇，为鹿褐色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.67min，m+H＝329.1；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.82(s，1H)，8.54(s，1H)，7.46(t，1H)，6.71(dd，1H)，5.66(d，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.89-4.76(m，1H)，3.30(s，3H)，3.27(d，2H)，2.43-2.29(m，2H)，2.03-1.85(m，5H)，1.63(d，3H)，1.34-1.19(m，2H).
实施例638
Figure BDA00001880540105561
反式N-[1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺
反式{N-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺}-氨基甲酸叔丁酯
将反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇(200mg，0.44mmol)溶解在THF(5mL)中，加入N-Boc-甲磺酰胺(189mg，0.97mmol)，然后加入三苯基膦(231mg，0.88mmol)。加入偶氮二甲酸二异丙酯(173μL，0.88mmol)并将混合物在室温下搅拌64h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取(×3)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：9∶1环己烷∶乙酸乙酯至3∶1环己烷∶乙酸乙酯)，得到383mg(138％)的粗反式{N-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺}-氨基甲酸叔丁酯，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝4.43min，m+H＝632.2.
反式N-[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺
将反式{N-6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺}-氨基甲酸叔丁酯(278mg，0.44mmol)溶解在DCM(3mL)中并加入三氟乙酸(3mL)。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后在真空下浓缩。将残留物溶解在甲醇中，并通过
Figure BDA00001880540105562
SCX-2柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到182mg(78％)的反式N-[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝3.57min，m+H＝532.2；NMR(400MHz，DMSO)δ：8.70(s，1H)，8.14(m，2H)，7.98(d，1H)，7.71(t，1H)，7.61(t，2H)，7.11(d，1H)，4.63(m，1H)，4.58(s，2H)，3.29(s，3H)，3.25(d，2H)，2.97(s，3H)，2.15(m，2H)，1.94(m，5H)，1.27(m，2H).
反式N-[1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺
将反式N-[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺(182mg，0.34mmol)溶解在THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中。加入2M NaOH水溶液(1.5mL)并将混合物在45℃下搅拌1h。加入1M HCl水溶液(3mL)并将混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至6％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)，并随后用乙腈研磨，得到54mg(41％)的反式N-[1-(4-甲氧基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基]-甲磺酰胺。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.79min，m+H＝392.1；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.88(s，1H)，8.55(s，1H)，7.77(s，1H)，7.48(t，1H)，6.71(s，1H)，4.62(m，1H)，4.56(s，2H)，3.29(s，3H)，3.25(d，2H)，2.97(s，3H)，2.34(m，2H)，1.96(m，5H)，1.28(m，2H).
实施例639
Figure BDA00001880540105571
反式{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基氧基}-乙腈
反式(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氧基)-乙酸乙酯
在氮气气氛下，将反式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.03g，4.80mmol)的干燥甲苯(38mL)混悬液用乙酸铑(110mg，200μmol)处理并在回流下加热。历经1.5小时滴加二偶氮乙酸乙酯(600μL，5.70mmol)的干燥甲苯(9mL)溶液。然后将混合物再在回流下搅拌30分钟，并且冷却至环境温度过夜。将反应用另一部分的乙酸铑(50mg)处理并再加热回流。历经1小时，再滴加二偶氮乙酸乙酯(300μL)的干燥甲苯(5mL)溶液。持续加热30分钟，然后将冷却的混合物在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0-35％乙酸乙酯的环己烷溶液)，得到720mg(50％)的反式(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氧基)-乙酸乙酯，为白色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝3.63min，m+H＝324.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.35(br s，1H)，4.21(q，2H)，4.09(s，2H)，3.44(br s，1H)，3.32(m，1H)，2.04(m，4H)，1.44(m，11H)，1.28(t，3H)，1.13(m，2H).
反式(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氧基)-乙酸
将反式(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氧基)-乙酸乙酯(720mg，2.40mmol)的甲醇(18mL)和水(6mL)溶液用氢氧化锂一水合物(210mg，5.00mmol)处理并在环境温度下搅拌2.25小时。真空下除去甲醇并将残留物在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。将相分离并将水相萃取至乙酸乙酯(2x)中。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到600mg(92％)的反式(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氧基)-乙酸，为白色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝2.96min，m+H＝296.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.38(br s，1H)，4.12(s，2H)，3.41(m，2H)，2.04(m，4H)，1.44(m，11H)，1.15(m，2H).
反式(4-氨基甲酰基甲氧基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将反式(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氧基)-乙酸(600mg，2.20mmol)和三乙胺(400μL，2.90mmol)的THF(22mL)溶液通过滴加氯甲酸乙酯(250μL，2.60mmol)来处理。30分钟后，滴加氢氧化铵(2.20mL，170mmol)。将金色溶液在环境温度下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机萃取液用1M HCl、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到550mg(92％)的反式(4-氨基甲酰基甲氧基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝2.82min，m+H＝295.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.52(s，1H)，5.55(s，1H)，4.38(s，1H)，3.96(s，2H)，3.44(s，1H)，3.30(m，1H)，2.03(d，4H)，1.44(s，9H)，1.38(m，2H)，1.16(m，2H).
反式(4-氰基甲氧基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将反式(4-氨基甲酰基甲氧基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.80mmol)和三乙胺(510μL，3.70mmol)的DCM(9mL)混悬液通过滴加2，2，2-三氯乙酰氯(310μL，2.80mmol)的DCM(1mL)溶液来处理。滴加后将混合物在环境温度下搅拌45分钟。将反应混合物用水稀释并将相分离。将水相用DCM(2x)萃取，并将合并的有机相用10％柠檬酸溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0-40％乙酸乙酯的环己烷溶液)，得到280mg(60％)的反式(4-氰基甲氧基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝3.53min，m+H＝255.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.37(s，1H)，4.27(s，2H)，3.47(m，1H)，2.05(d，4H)，1.44(s，9H)，1.38(m，2H)，1.18(m，2H).
反式(4-氨基-环己基氧基)-乙腈三氟乙酸盐
将反式(4-氰基甲氧基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(280mg，1.10mmol)的DCM(22mL)溶液用三氟乙酸(22mL)处理并在环境温度下搅拌30分钟。将混合物用甲苯稀释并在真空下浓缩。将残留物与甲苯共沸，得到450mg(定量产率)的反式(4-氨基-环己基氧基)-乙腈三氟乙酸盐，为无色油状物。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝0.59min，m+H＝154.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.75(br s，2H)，4.43(s，2H)，3.35(m，1H)，2.95(d，1H)，1.99(d，2H)，1.90(s，2H)，1.25(m，4H).
反式[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基氧基]-乙腈
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(340mg，1.00mmol)和二异丙基乙胺(440μL，2.50mmol)的丙-2-醇混悬液用反式(4-氨基-环己基氧基)-乙腈三氟乙酸盐(300mg，1.10mmol)处理并使用微波辐射法在120℃下加热2x10分钟。将反应混合物用DCM稀释然后在真空下浓缩。将得到的残留物在DCM和水之间分配并将相分离。将水相用DCM(2x)萃取。将合并的萃取液用10％柠檬酸溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0-50％乙酸乙酯的环己烷溶液)，得到350mg(76％)的反式[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基氧基]-乙腈，为黄色胶状物。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝4.22min，m+H＝456.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.11(s，1H)，9.08(m，1H)，8.20(d，2H)，7.62(m，2H)，7.52(m，2H)，6.69(d，1H)，4.31(s，2H)，4.00(m，1H)，3.64(m，1H)，2.19(m，4H)，1.57(m，4H)，1.26(t，3H).
反式[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基氧基]-乙腈
将反式[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基氧基]-乙腈(350mg，770μmol)在乙醇(2.5mL)和水(800μL)的混合物中的混悬液用氯化铵(250mg，4.60mmol)和铁粉(170mg，3.10mmol)处理并在80C下加热90分钟。将反应混合物通过热过滤，并用乙醇/水洗涤数次。在真空下浓缩滤液，将残留物用水稀释并用DCM(3x)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将铁滤饼在20％甲醇的DCM溶液搅拌，过滤并重复直至没有进一步产物被萃取出来。将合并的滤液用水洗涤并将相分离。将水相用DCM(2x)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩并将上述分离的物质合并，得到300mg(91％)的反式[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基氧基]-乙腈，为黄色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝2.76min，m+H＝426.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(m，2H)，7.83(s，1H)，7.53(t，1H)，7.49(d，1H)，7.45(t，2H)，6.52(d，1H)，4.72(d，1H)，4.30(s，2H)，3.73(m，1H)，3.58(m，1H)，2.80(br s，2H)，2.16(m，4H)，1.48(m，2H)，1.33(m，2H).
反式{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基氧基}-乙腈
在氮气气氛下，将三乙基氧
Figure BDA00001880540105612
四氟硼酸盐(400mg，2.10mmol)的干燥DCM(3.2mL)混悬液用R-(+)-乳酰胺(200mg，2.30mmol)处理并在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩并将残留物在无水乙醇(1.5mL)中搅拌，之后用反式[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基氧基]-乙腈(300mg，710μmol)的无水乙醇(5.3mL)混悬液处理。将混合物在75℃下加热2小时，冷却，并在真空下浓缩。将得到的残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配并将水相用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0-7％2M NH3/甲醇溶液的DCM溶液)，得到280mg(82％)的反式{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基氧基}-乙腈，为白色泡沫状物。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝3.35min，m+H＝480.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.22(m，2H)，7.86(d，1H)，7.55(t，1H)，7.47(t，2H)，6.80(d，1H)，5.16(t，1H)，4.72-4.61(m，1H)，4.38(s，2H)，3.80(m，1H)，2.76(d，1H)，2.36(m，4H)，2.04(m，3H)，1.75(d，3H)，1.61(m，2H).
反式{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基氧基}-乙腈
将反式{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基氧基}-乙腈(280mg，580μmol)的甲醇(3mL)溶液用2M氢氧化钠溶液(1.5mL，3.00mmol)处理并在环境温度下搅拌1小时。真空下除去甲醇，将水相用水稀释并用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0-15％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液)。通过研磨(乙腈)进一步纯化，得到48.0mg(24％)的反式{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基氧基}-乙腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.41min，m+H＝340.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.87(s，1H)，8.55(s，1H)，7.49(s，1H)，6.69(s，1H)，5.67(d，1H)，5.14(t，1H)，4.85(m，1H)，4.59(s，2H)，3.87(br s，1H)，2.41(m，2H)，2.27(m，2H)，1.97(m，2H)，1.63(d，3H)，1.50(m，2H).
实施例640
Figure BDA00001880540105621
反式4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲腈
反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酰胺
将反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸乙酯(226mg，0.50mmol)在NH3的甲醇溶液(7M；5mL)中的混悬液使用微波辐射法在120℃下加热1小时。另外加入NH3的MeOH溶液(7M，5mL)并在150℃下继续加热6小时。将蒸发后的残留物通过硅胶柱色谱法(梯度0至10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到30.0mg(14％)的反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酰胺，为淡黄色固体。LCMS(ESI)m+H＝424.0；NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.89(s，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.95(s，1H)，7.79(d，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，6.73(d，1H)，5.78(br s，2H)，4.47-4.38(m，1H)，2.40-2.26(m，3H)，2.22-2.14(m，1H)，2.02(br s，1H)，1.92-1.74(m，4H).
反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲腈
在冰-MeOH浴冷却下，将磷酰氯(130mg，0.84mmol)加入到搅拌着的反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酰胺(50.0mg，0.12mmol)和咪唑(25.0mg，0.37mmol)的吡啶(2mL)溶液中。将混合物历经2小时升温至室温，蒸发，并将残留物在NH4Cl水溶液(10mL)和乙酸乙酯(3x 10mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，得到52.0mg的粗反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲腈，为胶状物。LCMS(ESI)m+H＝406.0；NMR(400MHz，MeOD)：δ8.69(s，1H)，8.35(s，1H)，8.17-8.13(m，2H)，7.93(d，1H)，7.62(t，1H)，7.52(t，2H)，7.12(d，1H)，4.75-4.62(m，1H)，2.88-2.75(m，1H)，2.40-2.21(m，4H)，2.06-1.90(m，4H).
反式4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲腈
向反式4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲腈(50.0mg，0.12mmol)的THF(5mL)溶液中加入1M TBAF的THF溶液(1mL，1.00mmol)，并将混合物在回流下搅拌1.5小时。将蒸发后留下的残留物通过
Figure BDA00001880540105631
SCX-2柱(梯度洗脱：MeOH至2M NH3的MeOH溶液)。将相关的流分蒸发，将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至10％MeOH的DCM溶液)并从丙-2-醇中结晶，得到10.3mg的反式4-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲腈，为白色晶体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.23min，m+H＝266.2；NMR(400MHz，MeOD)δ：8.58(s，1H)，8.27(s，1H)，7.47(d，1H)，6.85(d，1H)，4.80-4.68(m，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.46-2.30(m，4H)，2.1-1.95(m，4H).
实施例641
Figure BDA00001880540105641
反式4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲腈
反式4-氨基-环己烷甲腈三氟乙酸盐
按照WO2009/145719所描述的方法，标题化合物由反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)-环己烷甲酸通过三步骤制备，经乙醚研磨分离反式4-氨基-环己烷甲腈的TFA盐，并过滤以63％总产率得到白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.93(s，3H)，3.03(m，1H)，2.66(m，1H)，2.05(m，2H)，1.92(dd，2H)，1.58(m，2H)，1.31(m，2H).
反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲腈
将反式4-氨基-环己烷甲腈三氟乙酸盐(6.36g，26.7mmol)、1-苯磺酰基4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8.21g，24.3mmol)和二异丙基乙胺(12.5mL，73.0mmol)的丙-2-醇(200mL)混合物在回流下加热3小时。将冷却的混合物过滤并将沉淀物用丙-2-醇洗涤，得到9.04g(87％)的反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲腈，为亮黄色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝4.15min，m+H＝426.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.11(s，1H)，9.07(d，1H)，8.20(m，2H)，7.63(m，2H)，7.53(m，2H)，6.67(d，1H)，4.06(m，1H)，2.66(m，1H)，2.24(m，4H)，1.83(m，2H)，1.58(m，2H).
反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲腈
将反式4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲腈(5.00g，11.8mmol)、铁粉(-325目，2.59g，47.0mmol)和氯化铵(3.74g，70.5mmol)在乙醇和水(3∶1，400mL)的混合物中的混悬液在回流下机械搅拌4小时。将冷却的混合物通过
Figure BDA00001880540105651
过滤。在真空下浓缩滤液至小体积并将残留物萃取至DCM(3x)中。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过乙醚研磨纯化，得到4.51g(97％)的反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲腈，为淡灰色固体。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝2.69min，m+H＝396.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.02(dd，2H)，7.65(m，1H)，7.57(m，3H)，7.47(d，1H)，6.76(d，1H)，5.09(d，2H)，4.36(s，2H)，3.76(m，2H)，2.70(m，1H)，2.04(dd，2H)，1.94(m，2H)，1.72(m，2H)，1.29(m，2H).
反式4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]环己烷甲腈
将三乙基氧
Figure BDA00001880540105652
四氟硼酸盐(5.36g，28.2mmol)和R-(+)-乳酰胺(2.85g，32.0mmol)的干燥THF(40mL)混悬液在环境温度、氮气气氛下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩，在无水乙醇(70mL)中搅拌10分钟，用反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲腈(4.00g，10.1mmol)处理并在回流下加热2小时。将冷却的混合物在真空下浓缩并将残留物用乙酸乙酯研磨，得到5.25g反式4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]环己烷甲腈，为灰白色固体。没有进一步纯化即使用。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝3.33min，m+H＝450.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.71(s，1H)，8.13(m，2H)，7.94(d，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，2H)，7.25(m，1H)，5.74(d，1H)，5.14(m，1H)，4.85(m，1H)，3.23(m，1H)，2.20(m，4H)，1.85(m，4H)，1.62(d，3H).
反式4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲腈
将反式4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]环己烷甲腈(1.20g，2.67mmol)的甲醇/THF(1∶1，150mL)溶液用1M氢氧化钠溶液(20mL)处理并在室温下搅拌3小时。真空除去有机溶剂并将含水残留物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至10％[2M NH3的甲醇溶液]的乙酸乙酯溶液)，通过反相HPLC进一步纯化(梯度：5至75％乙腈的水溶液+0.1％NH4OH)，得到149mg(18％)的反式4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲腈，为白色固体。
LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.30min，m+H＝310.10；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(s，1H)，8.54(s，1H)，7.45(m，1H)，6.79(m，1H)，5.65(d，1H)，5.13(m，1H)，4.85(m，1H)，3.17(m，1H)，2.32(m，4H)，1.95(m，2H)，1.81(m，2H)，1.64(d，3H).
实施例642
Figure BDA00001880540105671
反式4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-引达省-1-基)环己烷甲腈反式4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸甲酯
将三乙基氧
Figure BDA00001880540105672
四氟硼酸盐(3.26g，17.2mmol)加入到2-羟乙酰胺(1.37g，18.3mmol)的THF(25mL)溶液中。将混合物搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残留物溶取在无水乙醇(50mL)中并加入反式4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸甲酯(2.45g，5.73mmol)。然后将混合物在75℃下加热1.25小时。将冷的混合物在真空下浓缩并将残留物在DCM和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。然后将水相用10％甲醇的DCM溶液萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到固体。一些沉淀的固体残留在水相中，并通过过滤回收。将合并的固体研磨(乙腈)，得到2.46g(92％)的反式4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸甲酯，为暗灰色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.95min，m+H＝469.2；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.67(s，1H)，8.15-8.11(m，2H)，7.94(d，1H)，7.69(tt，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.19(d，1H)，5.73(s，1H)，4.78(s，2H)，4.74-4.64(m，1H)，3.65(s，3H)，2.80-2.69(m，1H)，2.25-2.07(m，4H)，2.00-1.92(m，2H)，1.73-1.59(m，2H).
反式4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲酸甲酯
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.50g，2.17mL，9.44mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.52g，1.64mL，14.2mmol)加入到反式4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲酸甲酯(2.21g，4.72mmol)的DCM(50mL)混悬液中。将混合物搅拌1.5小时，然后用柠檬酸水溶液(100mL)稀释。将相分离并将水相用DCM萃取。将合并的氯化的萃取液用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物溶取在乙醚中并在真空下浓缩，得到泡沫状物。将其研磨(环己烷)，得到2.65g(96％)的反式4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲酸甲酯，为灰白色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝4.56min，m+H＝583.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.89(s，1H)，8.24(d，2H)，7.85(d，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.51-7.45(m，2H)，6.84(d，1H)，5.00(s，2H)，4.79-4.66(m，1H)，3.75(s，3H)，2.64-2.52(m，1H)，2.40-2.25(m，4H)，2.11-2.02(m，2H)，1.79-1.66(m，2H)，0.88(s，9H)，0.10(s，6H).
反式-4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基甲醛
维持在-78℃下，将二异丁基氢化铝溶液(1.12mL 1.0M的甲苯溶液，1.12mmol)历经15分钟滴加到反式4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲酸甲酯(435mg，0.75mmol)的DCM(15mL)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌7小时，然后加入饱和的氯化铵水溶液(2mL)。然后将混合物缓慢地升温至环境温度。将混合物用水稀释并将相分离。将水相用DCM萃取并将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(用10-95％乙醚的戊烷溶液洗脱)，得到155mg(38％)的反式-4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.76(s，1H)，8.89(s，1H)，8.24(d，2H)，7.85(d，1H)，7.55(t，1H)，7.49(t，2H)，6.83(d，1H)，5.00(s，2H)，4.77-4.65(m，1H)，2.59-2.48(m，1H)，2.42-2.25(m，4H)，2.17-2.08(m，2H)，1.62-1.49(m，2H)，0.88(s，9H)，0.10(s，6H).
反式4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6，-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲腈
将反式-4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基甲醛(155mg，0.28mmol)和羟基胺盐酸盐(23.0mg，0.34mmol)的甲酸(3mL)混合物在回流下加热1小时。将混合物在真空下浓缩。将残留物(O-甲酰化的和未甲酰化的产物的混合物)溶取在THF(2mL)、甲醇(2mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(1mL)中。将混合物在环境温度下搅拌1天，然后在40℃下搅拌6小时。将冷却的混合物用饱和的氯化铵水溶液(1mL)处理，然后用水稀释。将混合物冻干并将得到的残留物通过反相HPLC纯化(5-95％MeCN的水溶液)，得到55.0mg(67％)的反式4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6，-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己烷甲腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.16min，m+H＝296.3；1HNMR(400MHz，DMSO)：δ11.86(s，1H)，8.52(s，1H)，7.46(t，1H)，6.80(s，1H)，5.65(t，1H)，4.78(d，2H)，4.76-4.65(m，1H)，3.21-3.08(m，1H)，2.42.39-2.21(m，4H)，2.02-1.92(m，2H)，1.91-1.75(m，2H).
实施例643
Figure BDA00001880540105691
[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙腈
[4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己亚基]-乙腈
在0℃下，将叔丁醇钾(87.3mg，0.78mmol)的干燥THF(8mL)混悬液用氰基甲基膦酸二乙酯(0.13mL，0.78mmol)缓慢地处理并将混合物在0℃下搅拌1小时。经～15mins缓慢加入4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮(0.30g，0.65mmol)的干燥THF(4mL)溶液，然后除去冷却浴，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。加入DCM和水并将相分离。将水相用DCM(x2)萃取并将合并的有机萃取液用10％柠檬酸水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.42g(100％)的[4-(2-烯丙氧基甲基-6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己亚基]-乙腈，为金色油状物，其几乎立即结晶，并没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.52min，m+H＝488.1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.90(s，1H)，8.27-8.20(m，2H)，7.87(d，1H)，7.61-7.45(m，3H)，6.66(d，1H)，5.94-5.80(m，1H)，5.40-5.18(m，3H)，5.00-4.83(m，3H)，4.02(d，2H)，3.28-3.17(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.58-2.32(m，4H)，2.29-2.11(m，2H).
[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己亚基]-乙腈
通过与反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲氧基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇所用的相类似的方法制备标题化合物，得到74.0mg(68％)的[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己亚基]-乙腈，为灰白色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.01min，m+H＝447.1.1H NMR(300MHz，DMSO)δ：8.71(s，1H)，8.18-8.09(m，2H)，8.06(d，1H)，7.77-7.55(m，3H)，6.86(br s，1H)，5.79(t，1H)，5.70(s，1H)，5.10-4.94(m，1H)，4.83(d，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.74-2.52(m，3H)，2.33-2.07(m，4H).
[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙腈
在氮气下，将[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己亚基]-乙腈(50.0mg，0.120mmol)的DMF/THF(3∶1ml)混合物用10％钯/碳(25.0mg，0.024mmol钯)处理。将混合物用氢气冲洗并在氢气(气球)气氛下搅拌24小时。将催化剂通过
Figure BDA00001880540105711
过滤并将滤饼用DMF洗涤。在真空下浓缩滤液，得到50.0mg(50％)的[4-(6-苯磺酰基-2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙腈，为灰白色半固体。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.99min，m+H＝450.1.
[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙腈
通过与反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈所用的相类似的方法制备标题化合物，得到25.0mg(72％)的灰白色固体的[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙腈。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.33min，m+H＝310.1.1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.86(s，1H)，8.54-8.50(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，6.80-6.65(m，1H)，5.77-5.65(m，1H)，4.84-4.75(m，2H)，4.75-4.62(m，1H)，2.82(d)和2.60(d，一起2H)，2.43-1.34保留顺式和反式几何异构体的信号混合
实施例644
Figure BDA00001880540105712
反式{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-乙腈
反式甲烷磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基甲酯
将反式(4-羟基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.49g，15.0mmol)的DCM(50mL)溶液用吡啶(4.98mL，60.8mmol)处理。将混合物冷却至0℃并历经5分钟滴加甲磺酰氯(2.36mL，30.4mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。然后将混合物在真空下浓缩。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配并将水相用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物用环己烷研磨，然后在真空下干燥得到白色固体。通过硅胶柱色谱法进一步纯化(用1∶1环己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到4.17g(90％)的反式甲烷磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基甲酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.37(br s，1H)，4.02(d，2H)，3.39(br s，1H)，3.00(s，3H)，2.11-2.00(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.77-1.64(m，1H)，1.43(s，9H)，1.18-1.05(m，4H).
反式(4-氰基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将反式甲烷磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基甲酯(0.93mg，3.00mmol)和氰化钠(0.44g，9.00mmol)的DMSO(10mL)混合物在90℃下搅拌4小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配并将水相用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到0.72g(100％)的反式(4-氰基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.38(br s，1H)，3.45-3.33(m，1H)，2.26(d，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.96-1.87(m，2H)，1.71-1.57(m，1H)，1.45(s，9H)，1.26-1.03(m，4H).
反式(4-氨基-环己基)-乙腈
将反式(4-氰基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.71g，3.00mmol)的DCM(15mL)溶液用三氟乙酸(2mL)处理并将混合物在环境温度下搅拌2.5小时，然后在真空下浓缩。将残留物通过使用Isolute SCX-2柱的柱色谱法纯化(用MeOH然后2M NH3的MeOH溶液洗脱)。将相关的流分合并并在真空下浓缩，得到0.40g(97％)的反式(4-氨基-环己基)-乙腈，其没有进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.52-3.42(m，2H)，2.69-2.60(m，1H)，2.26(d，2H)，1.94-1.83(m，4H)，1.70-1.57(m，1H)，1.24-1.06(m，4H).
反式{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-乙腈
除了使用反式(4-氨基-环己基)-乙腈外，采用与制备反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈所使用的相类似的路线制备标题化合物，得到0.19g(40％)的反式{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-乙腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.42min，m+H＝324.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.13(s，1H)，8.80(s，1H)，7.46-7.40(m，1H)，6.74(dd，1H)，5.29-5.21(m，1H)，4.76-4.65(m，1H)，3.50(br s，1H)，2.69-2.49(m，2H)，2.46，(d，2H)，2.26-2.02(m，5H)，1.82(d，3H)，1.60-1.1.46(m，2H).
实施例645
Figure BDA00001880540105731
反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙腈
除了使用反式(4-氨基-环己基)-乙腈和利用2-羟乙酰胺(代替(R)-(+)-乳酰胺)，采用与制备反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈所使用的类似的路线制备标题化合物，得到55.0mg(35％)的反式[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-乙腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.28min，m+H＝310.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(s，1H)，8.51(s，1H)，7.45(t，1H)，6.73-6.69(m，1H)，5.65(t，1H)，4.78(d，2H)，4.73-4.62(m，1H)，2.59(d，2H)2.44-2.29(m，2H)，2.09-1.91(m，5H)，1.52-1.34(m，2H).
实施例646
Figure BDA00001880540105741
3-[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙腈
反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙烯腈
将叔丁醇钾(49.0mg，0.44mmol)和THF(1.0mL)的混合物冷却至0℃并加入氰基甲基膦酸二乙酯(78.0mg，71μL，0.44mmol)。将混合物冷却下搅拌1小时，然后加入反式-4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基甲醛(226mg，0.40mmol)的THF(4mL)混悬液。将混合物搅拌1小时，然后在盐水和二氯甲烷之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶色谱法纯化(用1∶1乙醚∶戊烷至乙醚洗脱)，得到190mg(82％)的反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙烯腈，为无色油状物。LCMS(方法I，ESI)：RT＝4.56min，m+H＝576.2.
反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈
将10％钯碳(33.0mg)加入到反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙烯腈(190mg，0.33mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中。将混合物在氢气气氛下搅拌24小时。然后在惰性气氛下将混合物通过垫层过滤，用乙酸乙酯洗涤。在真空下浓缩滤液得到176mg(92％)的反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈，为无色油状物。LCMS(方法I，ESI)：RT＝4.49min，m+H＝578.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.87(s，1H)，8.24(d，2H)，7.84(d，1H)，7.56(t，1H)，7.48(t，2H)，6.89(d，1H)，4.97(s，2H)，4.75-4.62(m，1H)，2.48(t，2H)，2.41-2.25(m，2H)，2.13-1.94(m，4H)，1.82-1.66(m，3H)，1.33-1.18(m，2H)，0.89(s，9H)，0.10(s，6H).
反式3-[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙腈
将氢氧化钠水溶液(1.5mL的1.0M溶液，1.50mmol)加入到反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈(176mg，0.30mmol)的THF(3mL)和甲醇(3mL)溶液中。将溶液搅拌18小时然后用饱和的氯化铵水溶液(1mL)处理。将混合物在真空下浓缩，得到混悬液。过滤收集固体并通过使用
Figure BDA00001880540105752
NH2柱的柱色谱法纯化(用10％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到59.0mg(61％)的反式3-[4-(2-羟基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基]-丙腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.50min，m+H＝324.2；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.86(s，1H)，8.53(s，1H)，7.48(t，1H)，6.68(s，1H)，5.65(t，1H)，4.77(d，2H)，4.72-4.60(m，1H)，2.61(t，2H)，2.41-2.25(m，2H)，2.03-1.87(m，4H)，1.74-1.54(m，3H)，1.32-1.18(m，2H).
实施例647
反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈
反式(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将反式(4-羟基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(10.0g，43.7mmol)的DCM(225mL)混合物用二甲基亚砜(DMSO)(75mL)处理，然后冷却至0℃。加入二异丙基乙胺(30.4mL，0.17mol)，然后滴加三氧化硫吡啶络合物(27.8g，0.17mol)的DMSO(75mL)的微细混悬液。将混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后在冰浴冷却下用乙醚和1N盐酸水溶液稀释。将相分离并将水层用乙醚(x2)萃取并将合并的有机相用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用戊烷研磨得到9.36g(94％)的反式(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，其没有进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.62(d，1H)，4.40(br s，1H)，3.51-3.28(m，1H)，2.20-1.99(m，4H)，1.44(s，9H)，1.38(m，2H)，1.16(m，2H).
反式E-和Z-[4-(2-氰基-乙烯基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向叔丁醇钾(5.54g，49.5mmol)的干燥THF(110mL)混悬液中，缓慢地滴加氰基甲基膦酸二乙酯(8.00mL，49.5mmol)并将混合物在0℃下搅拌1小时。经～15mins缓慢地加入反式(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(9.36g，41.2mmol)的干燥THF(290mL)溶液，然后除去冷却浴并将混合物在环境温度下搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水并将相分离。将水相用乙酸乙酯(x2)萃取，将合并的有机相用10％柠檬酸水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到12.6g(＞定量)的反式[4-(2-氰基-乙烯基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为E-和Z-异构体的～1∶2的混合物，其被一些膦酸酯残留物污染。金色的油状物几乎立即结晶并没有进一步纯化即用于下一步骤。
E-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.64(dd，1H)，5.29(dd，1H)，4.39(m，1H)，4.26(m，1H)，3.52-3.28(m，1H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H)，1.44(s，9H)，1.35-1.10(m，4H).
Z-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.28(dd，1H)，5.25(dd，1H)，4.39(m，1H)，4.26(m，1H)，3.52-3.28(m，1H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H)，1.44(s，9H)，1.35-1.10(m，4H).
反式[4-(2-氰基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，将反式E-和Z-[4-(2-氰基-乙烯基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(4.00g，16.0mmol)的乙醇(50mL，IMS级)混合物用10％钯/碳(1.60g，1.50mmol钯)处理。将混合物用氢气冲洗并在氢气(气球)气氛下搅拌64小时。将混合物通过
Figure BDA00001880540105771
过滤并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷1∶3)，得到2.68g(76％，经3步)的反式[4-(2-氰基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.37(br s，1H)，3.38(br s，1H)，2.36(t，2H)，2.03(m，2H)，1.79(m，2H)，1.56(q，2H)，1.44(s，9H)，1.36(m，1H)，1.19-0.98(m，4H).
反式3-(4-氨基-环己基)-丙腈三氟乙酸盐
将反式[4-(2-氰基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.68g，10.6mmol)的DCM(30mL)溶液用三氟乙酸(30mL)处理并将混合物在环境温度下搅拌30mins然后在真空下浓缩。将残留物与甲苯(x3)共沸，并将得到的油状物研磨(乙醚)得到固体，将其用乙醚洗涤并干燥，得到2.75g(97％)的反式3-(4-氨基-环己基)-丙腈三氟乙酸盐，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88(br s，3H)，3.01(m，1H)，2.37(t，2H)，2.08(m，2H)，1.89(m，2H)，1.59(q，2H)，1.49-1.35(m，3H)，1.04(m，2H).
反式3-[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-丙腈
向搅拌着的1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.17g)的丙-2-醇(32mL)混悬液中，加入反式3-(4-氨基-环己基)-丙腈三氟乙酸盐(2.75g，10.3mmol)和二异丙基乙胺(4.09mL，23.5mmol)。将混合物在回流下搅拌16小时，然后冷却至0℃。将混悬液过滤，并将固体用丙-2-醇(x2)和乙醚洗涤，然后风干得到3.83g(90％)的反式3-[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-丙腈，为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.10(s，1H)，8.99(d，1H)，8.19(d，2H)，7.66-7.59(m，2H)，7.52(t，2H)，6.67(d，1H)，3.91-3.80(m，1H)，2.40(t，2H)，2.24(m，2H)，1.96(m，2H)，1.66(q，2H)，1.55-1.39m，3H)，1.23-1.10(m，2H).
反式3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-丙腈
将反式3-[4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-丙腈(3.83g，8.50mmol)的乙醇(28.5mL，IMS级)混悬液用水(9.5mL)处理，然后用氯化铵(2.71g，50.7mmol)和铁粉(1.89g，33.8mmol)处理并将混合物在80℃下加热45分钟。将固体过滤并用乙醇(IMS级)洗涤。将滤饼用DCM重复提取。将DCM提取液用水洗涤并将水层用DCM(x2)反萃取。将合并的DCM萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2.08g的粗产物。将来自上述的滤饼反复地用2M NH3的MeOH溶液萃取。将洗涤液在真空下浓缩并后处理进一步得到190mg的粗产物。将残留的滤饼与DCM(35mL)搅拌并倾析出DCM，然后使用20％[2N NH3的MeOH溶液]的DCM溶液。将合并的氯化萃取液通过过滤除去痕量的铁残留，并在真空下浓缩，得到第三批粗产物(0.66g)。将这三批粗产物溶解在DCM中，合并并在真空下浓缩，得到2.97g(83％)的反式3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-丙腈，为浅棕色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.01(d，2H)，7.66(t，1H)，7.57(t，2H)，7.54(s，1H)，7.46(d，1H)，6.66(d，1H)，5.10(d，1H)，4.33(s，2H)，3.68-3.56(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.50(q，2H)，1.38-1.19(m，3H)，1.17-1.04(m，2H)加上被溶剂峰掩蔽的2H。
反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈
向(R)-(+)-乳酰胺(2.00g，22.5mmol)的干燥THF(31mL)溶液中，加入三乙基氧四氟硼酸盐(4.00g，21.2mmol)并将混合物在环境温度下搅拌1.75小时。真空下除去溶剂并将残留物溶解在无水乙醇(13mL)中，并加入到反式3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己基]-丙腈(2.97g，7.00mmol)的无水乙醇(47mL)混悬液中。将混合物在75℃下加热1小时，然后在真空下浓缩。将残留物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配并分离。将水相用乙酸乙酯(x2)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到棕色油状物。将油状物溶解在乙腈和乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化(用2至5％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到2.29g(68％)的反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈，为灰白色泡沫状物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.70(s，1H)，8.13(d，2H)，8.00(d，1H)，7.70(t，1H)，7.61(t，2H)，7.06(d，1H)，5.75(d，1H)，5.17-5.08(m，1H)，4.89-4.77(m，1H)，2.59(t，2H)，2.24-2.09(m，2H)，2.01-1.87(m，4H)，1.74-1.56(m，6H)，1.29-1.15(m，2H).
反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈
在环境温度下，向搅拌着的反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈(2.29g，4.80mmol)的甲醇(24mL)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液(12mL，24.0mmol)。2小时后，另外加入2N氢氧化钠溶液(12mL)并将混合物搅拌15mins。将混合物真空下部分浓缩并将含水残留物用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至12％[2N NH3的MeOH溶液]的DCM溶液)，得到0.80g反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈，为白色固体。
上述方法以相同的方式重复，提供另外的0.44g的反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈，为白色固体。
将两批产物溶解在MeOH/DCM中并在真空下浓缩。将得到的固体研磨(乙腈)，用乙腈和乙醚洗涤并在真空下干燥，得到1.18g(50％历经2步)的反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.61min，m+H＝338.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.85(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.48(t，1H)，6.68(t，1H)，5.66(d，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.89-4.77(m，1H)，2.61(t，2H)，2.44-2.29(m，2H)，2.04-1.87(m，4H)，1.75-1.57(m，6H)，1.31-1.16(m，2H).
实施例648
Figure BDA00001880540105801
外消旋的顺式3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲腈
3-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸
根据D.C.Pryde等人，J.Med.Chem.，2006，49，4409的方法制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：4.48-4.38(m，1H)，3.53-3.39(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，2.32-2.24(m，1H)，2.02-1.92(m，2H)，1.91-1，82(m，1H)，1.44(s，9H)，1.43-1.16(m，3H)，1.11-0.99(m，1H).
(3-氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在冰-甲醇浴中冷却下，滴加氯甲酸异丁基酯(2.06g，15.0mmol)到3-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸(3.15g，13.0mmol)和N-甲基吗啉(1.52g，15.0mmol)的THF(40mL)溶液中。搅拌30mins后，加入氨的甲醇溶液(7M，5mL)。将混合物升温至室温，并放置过夜。将蒸发溶剂剩余的残留物在NH4Cl水溶液(150mL)和DCM(150mL)之间分配。将在有机层中混悬的固体收集，将滤液蒸发，并将合并的固体从甲醇中结晶，得到2.07(66％)的(3-氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色片状物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：6.65-6.59(m，1H)，3.40-3.28(m，1H)，2.35-2.23，(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.80-1.71(m，1H)，1.42(s，9H)，1.40-1.21(m，3H)，1.19-1.05(m，1H).
(3-氰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
向在冰-甲醇浴中冷却的磷酰氯(4.60g，30.0mmol)和咪唑(1.22g，18.0mmol)的吡啶(40mL)混合物中缓慢地加入(3-氨基甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.45g，6.00mmol)。将反应搅拌3小时，升温至室温。将混悬液过滤，将滤液蒸发并将固体合并，之后在NH4Cl水溶液(30mL)和EtOAc(3x 30mL)之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发，得到930mg(69％)的(3-氰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为胶状物，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.53-4.29(m，1H)，3.50-3.33(m，1H)，2.58-2.44(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.99-1.77(m，3h)，1.44(s，9H)，1.39-1.30(m，2H)，1.18-1.02(m，1H).
3-氨基-环己烷甲腈
将(3-氰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.74g，3.30mmol)溶解在TFA/DCM中并搅拌1hr。蒸发溶剂得到3-氨基-环己烷甲腈，为棕色固体。粗物质没有进一步纯化即使用。LCMS(方法H，ESI)：RT＝0.35min，m+H＝125.0.
3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲腈
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.01g，3.00mmol)、3-氨基-环己烷甲腈(假定为3.30mmol)和二异丙基乙胺(2.60mL，15.0mmol)的丙-2-醇(30mL)混合物在回流下加热2小时。将冷却的反应混合物过滤并将黄色固体通过硅胶柱色谱法进一步纯化(梯度：0至10％乙酸乙酯的甲苯溶液)，得到300mg(23％)的顺式3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)环己烷甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.90(s，1H)，8.80(d，1H)，8.13(m，2H)，7.84(d，1H)，7.76(m，1H)，7.66(m 2H)，7.09(d，1H)，4.11(m，1H)，3.10(m，1H)，2.28(m，1H)，1.98(m，2H)，1.79(m，2H)，1.50(m，3H).
将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至10％乙酸乙酯的甲苯溶液)，得到220mg(17％)的反式3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)环己烷甲腈。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.76min，m+H＝426.1；1H NMR  (400MHz，DMSO)δ：8.92(s，1H)，8.13(dd，2H)，7.88(d，1H)，7.77(t，1H)，7.65(t，2H)，6.99(d，1H)，4.27(m，1H)，3.26(m，1H)，2.18(m，1H)，1.99(m，1H)，1.91(m，1H)，1.83-1.58(m，5H).
顺式3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲腈
将顺式3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)环己烷甲腈(730mg，1.72mmol)、氯化铵(552mg，10.3mmol)和铁粉(384mg，6.88mmol)的甲醇/H2O(3∶1，v/v)混合物在85℃下加热3.5hr。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩。将残留物溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩为泡沫状物。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至4％MeOH的DCM溶液)，得到0.55g(81％)的顺式3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲腈。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.45min，m+H＝396.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.01(d，2H)，7.66(m，1H)，7.57(m，3H)，7.49(d，1H)，6.75(d，1H)，5.14(d，1H)，4.36(s，2H)，3.72(m，1H)，2.98(m，1H)，2.22(m，1H)，2.01-1.84(m，2H)，1.75(m，1H)，1.53-1.36(m，3H)，1.22(d，1H).
外消旋的顺式3-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(indecen)-1-基}-环己烷甲腈
将三乙基氧
Figure BDA00001880540105831
四氟硼酸盐(800mg，4.20mmol)和(R)-(+)-乳酰胺(450mg，5.04mol)的干燥THF混合物搅拌2hr。将反应混合物在真空下蒸发(100mbar，40℃)成薄的、澄清油状物。向该油状物中加入顺式3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲腈(550mg，1.40mmol)的乙醇溶液并将反应在45℃下搅拌2hr。将反应在真空下浓缩，溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩至油状物。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至4％MeOH的DCM溶液)，得到650mg的外消旋的顺式3-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-环己烷甲腈。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.94min，m+H＝450.1；1H NMR(400MHz，DMSO)异构体1δ：8.71(d，1H)，8.14(d，2H)，7.99(d，1H)，7.69-7.69(m，1H)，7.62(t，2H)，7.20(s，1H)，5.78(d，1H)，5.14(m，1H)，4.86(m，1H)，3.02(m，1H)，2.28(m，2H)，2.11(m，2H)，1.90(m，3H)，1.62(dd，3H)，1.54(m，1H)；异构体2δ：8.71(d，1H)，8.14(d，2H)，7.99(d，1H)，7.69-7.69(m，1H)，7.62(t，2H)，7.20(s，1H)，5.71(d，1H)，5.14(m，1H)，4.86(m，1H)，3.02(m，1H)，2.28(m，2H)，2.11(m，2H)，1.90(m，3H)，1.62(dd，3H)，1.54(m，1H).
外消旋的顺式3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲腈
将顺式-3-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-环己烷甲腈(650mg，假定为1.40mmol)在含有氢氧化钠水溶液(7.00mmol)的THF/甲醇中的混合物搅拌16hr。在真空下蒸发溶剂至小体积，将残留物溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将得到的残留物通过阳离子交换硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至100％[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液)，得到303mg(70％)的外消旋的顺式3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己烷甲腈，为灰白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.36&2.40min，m+H＝310.2；1H NMR(400MHz，DMSO)异构体1δ：11.90(s，1H)，8.56(d，1H)，7.50(t，1H)，6.75(s，1H)，5.70(d，1H)，5.13(m，1H)，4.87(m，1H)，3.11(m，1H)，2.45(m，1H)，2.30(m，2H)，2.14(m，1H)，2.05-1.73(m，3H)，1.64(dd，3H)，1.58(m，1H)；异构体2δ：11.90(s，1H)，8.56(d，1H)，7.50(t，1H)，6.75(s，1H)，5.64(d，1H)，5.13(m，1H)，4.87(m，1H)，3.11(m，1H)，2.45(m，1H)，2.30(m，2H)，2.14(m，1H)，2.05-1.73(m，3H)，1.64(dd，3H)，1.58(m，1H).
实施例649
Figure BDA00001880540105841
(R)-1-[1-(4-甲磺酰基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
(4-甲磺酰基甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯
将4-甲磺酰基甲基-环己烷甲酸(0.50g，2.27mmol)、三乙胺(0.46mL，3.29mmol)溶解在甲苯(10mL)中，然后加入叠氮磷酸二乙酯(phosphorazidic acid diethyl ester)(0.66mL，3.09mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。加入苄醇(1.17mL，11.4mmol)并将混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温并将溶剂真空下蒸发，得到浓的油状物(3.04g)。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0-60％乙酸乙酯的环己烷溶液)，得到0.54g(73％)的(4-甲磺酰基甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯，为澄清油状物。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.99min，m+Na＝348.1.
4-甲磺酰基甲基-环己基胺
在氮气下，将(4-甲磺酰基甲基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(0.54g，1.66mmol)的乙醇(15mL，IMS级)溶液用10％钯/碳(0.18g，0.17mmol)处理。将混合物用氢气冲洗并在氢气气氛(气球)下搅拌16小时。将催化剂通过
Figure BDA00001880540105851
过滤并将滤饼用乙醇冲洗数次。将滤液浓缩，然后通过使用
Figure BDA00001880540105852
SCX-2柱的柱色谱法纯化(用MeOH然后2M NH3的MeOH溶液洗脱)。将相关的流分合并，在真空下浓缩，得到0.32g(95％)4-甲磺酰基甲基-环己基胺，为澄清油状物，其没有进一步纯化即使用。LCMS(方法I，ESI)：RT＝0.35min，m+H＝191.9.
(R)-1-[1-(4-甲磺酰基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
除了使用4-甲磺酰基甲基-环己基胺外，采用与制备反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈所使用的类似的路线制备标题化合物，得到90.0mg(54％)的(R)-1-[1-(4-甲磺酰基甲基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇的顺式和反式异构体的混合物，为灰白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.11&2.16min，m+H＝377.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.00(s)和9.89(s，一起1H)，8.78-8.73(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，6.75(s)和6.59(s，一起1H)，5.25-5.16(m，1H)，4.75-4.55(m，1H)，3.33(d，2H主要的异构体)，3.05(d，2H次要的异构体)，3.04(s)和3.01(s，一起3H)，2.80-1.85(m，8H)，1.82(d)和1.78(d，一起3H)1.56-1.40(m，2H).
实施例650
Figure BDA00001880540105861
反式(R)-1-[1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
顺式甲烷磺酸4叔丁氧基羰基氨基-环己基酯
将顺式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.70mmol)的DCM(10mL)溶液用三乙胺(1.29mL，9.30mmol)处理并将混合物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(0.54mL，7.00mmol)并将混合物在0℃下搅拌15分钟。加入水并将相分离。将水相用DCM(x2)萃取并将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到1.39g(quant)的顺式甲烷磺酸4叔丁氧基羰基氨基-环己基酯，为桃色固体，其没有进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.89(m，1H)，4.46(br s，1H)，3.53(br s，1H)，3.01(s，3H)，2.05(m，2H)，1.84-(m，2H)，1.73(m，2H)，1.58(m，2H)，1.45(s，9H).
反式硫代乙酸S-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)酯
在0℃下，向搅拌着的叔丁醇钾(0.78g，7.00mmol)和DMF(10mL)混悬液中，加入硫代乙酸(0.50mL，7.0mmol)。将混合物搅拌～5mins，然后加入顺式甲烷磺酸4叔丁氧基羰基氨基-环己基酯(1.36g，4.70mmol)的DMF(4.1mL)溶液。将混合物在80℃下加热3.75小时，然后将其倾入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)的混合物中。将相分离并将水相用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机萃取液用10％柠檬酸水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷，1∶6)，得到325mg(26％)的反式硫代乙酸S-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)酯，为橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.38(br s，1H)，3.42(br s，1H)，3.33(m，1H)，2.29(s，3H)，2.02(m，5H)，1.44(s，9H)，1.26-1.25(m，3H).
反式(4-甲基硫烷基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将搅拌着的反式硫代乙酸S-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)酯(1.31g，4.80mmol)的甲醇(31mL)溶液用甲醇钠(1.04g，19.2mmol)处理，然后用碘甲烷(0.45mL，7.2mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。将相分离并将水相用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机萃取液用10％柠檬酸水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化(10％乙酸乙酯的环己烷溶液)，得到516mg(44％)的反式(4-甲基硫烷基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.36(br s，1H)，3.44(br s，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.40(s，3H)，2.09(d，6H)，1.45(s，9H)，1.24-1.10(m，2H).
反式(4-甲磺酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将反式(4-甲基硫烷基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.51g，2.10mmol)的甲醇(7mL)溶液冷却至0℃并用过硫酸氢钾制剂(1.28g，4.20mmol)的水(3.1mL)混悬液处理。将混合物在环境温度下搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯和水稀释。将相分离并将水相用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机萃取液用10％柠檬酸水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到412mg(71％)的反式(4-甲磺酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，其没有进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.39(br s，1H)，3.43(br s，1H)，2.83(s，3H)，2.78(m，1H)，2.25(m，4H)，1.67(m，2H)，1.44(s，9H)，1.28-1.12(m，2H).
反式4-甲磺酰基-环己基胺三氟乙酸盐
将反式(4-甲磺酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.40g，1.40mmol)的DCM(5mL)混悬液用三氟乙酸(5mL)处理并将混合物在环境温度下搅拌30分钟然后在真空下浓缩。将残留物与甲苯(x2)共沸，并将得到的油状物研磨(乙醚)得到固体，将该固体用乙醚洗涤并干燥，得到386mg(93％)的反式4-甲磺酰基-环己基胺三氟乙酸盐，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.86(s，3H)，3.11-2.98(m，2H)，2.92(s，3H)，2.18-2.02(m，4H)，1.56-1.43(m，2H)，1.43-1.28(t，2H).
反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4-甲磺酰基-环己基)-胺
将反式4-甲磺酰基-环己基胺三氟乙酸盐(383mg，1.32mmol)、1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(536mg，1.60mmol)、二异丙基乙胺(0.69mL，4.0mmol)的丙-2-醇(5.5mL)混合物使用微波辐射法在120℃下加热10分钟。将混合物冷却至0℃并过滤，将得到的固体用丙-2-醇和乙醚洗涤，然后在真空下干燥，得到588mg(93％)的反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4-甲磺酰基-环己基)-胺，为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.11(s，1H)，8.99(d，1H)，8.20(m，2H)，7.64(m，2H)，7.53(t，2H)，6.66(d，1H)，3.95(ddd，1H)，2.95(m，1H)，2.91(s，3H)，2.40(m，4H)，1.85(m，2H)，1.52(m，2H).
反式1-苯磺酰基-N＊4＊-(4-甲磺酰基-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4-甲磺酰基-环己基)-胺(585mg，1.20mmol)和乙醇(4mL，IMS级)混悬液用水(1.3mL)处理，然后用氯化铵(393mg，7.30mmol)和铁粉(274mg，4.90mmol)处理。将混合物在80℃下加热45分钟。将得到的固体分离并重复地用乙醇/水洗涤。将滤液真空下部分浓缩，然后用DCM和水稀释。将相分离并将水相用DCM(x2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到505mg(92％)的反式1-苯磺酰基-N＊4＊-(4-甲磺酰基-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺，为浅棕色固体，其没有进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.01(dd，2H)，7.70-7.64(m，1H)，7.55(m，3H)，7.47(d，1H)，6.76(d，1H)，5.13(d，1H)，3.72(brs，1H)，3.06(m，1H)，2.93(s，3H)，2.09(m，4H)，1.63(m，2H)，1.33(m，2H).
反式(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
通过与对于反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈所用的相类似的方法，但是使用反式1-苯磺酰基-N＊4＊-(4-甲磺酰基-环己基)-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4，5-二胺进行制备，得到160mg(57％)的反式(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇，为灰白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.71(s，1H)，8.14(dd，2H)，7.93(d，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.61(t，2H)，7.26(d，1H)，5.78(d，1H)，5.17(m，1H)，4.87(br s，1H)，3.65(br s，1H)，3.02(s，3H)，2.32(m，2H)，2.26(m，2H)，2.05(m，2H)，1.73(m，2H)，1.61(d，3H).
反式(R)-1-[1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
通过与对于反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈所用的相类似的方法，但是使用反式(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇以及使用甲醇和THF(3∶2)的混合物作为溶剂来制备，得到29.0mg(14％经2步骤)的反式(R)-1-[1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.03min，m+H＝363.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.88(s，1H)，8.56(s，1H)，7.46(m，1H)，6.82(s，1H)，5.71(br s，1H)，5.17(m，1H)，4.87(m，1H)，3.61(m，1H)，3.04(s，3H)，2.40(m，4H)，2.06(m，2H)，1.75(m，2H)，1.64(d，3H).
实施例651
Figure BDA00001880540105901
反式[1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇
反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇
通过与反式3-{4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈相类似的方法，但是使用反式1-苯磺酰基-N＊4＊-(4-甲磺酰基-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺和2-羟乙酰胺代替(R)-(+)-乳酰胺来制备。在第一次用亚氨酸酯(imidate)(通过2-羟乙酰胺与三乙基氧四氟硼酸盐反应形成的)处理后仍旧有初始原料，因此以同一方式制备第二份的亚氨酸酯并将其在75℃下加入到反应混合物中。得到111mg(41％)的反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.69(s，1H)，8.15(dd，2H)，7.94(d，1H)，7.71(m，1H)，7.63(m，2H)，7.27(d，1H)，5.76(m，1H)，4.81(d，2H)，4.74(m，1H)，3.62(br s，1H)，3.02(s，3H)，2.36-2.16(m，4H)，2.07(m，2H)，1.76(m，2H).
反式[1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇
通过类似反式3-{4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己基}-丙腈所用的方法，但是使用反式[6-苯磺酰基-1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇以及使用MeOH和THF(3∶2)的混合物作为溶剂并升温混合物至50℃来制备，得到47.0mg(65％)的反式[1-(4-甲磺酰基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-甲醇，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.88min，m+H＝349.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.88(s，1H)，8.54(s，1H)，7.47(t，1H)，6.82(dd，1H)，5.68(t，1H)，4.80(d，2H)，4.73(m，1H)，3.59(m，1H)，3.04(s，3H)，2.47-2.29(m，4H)，2.08(d，2H)，1.78(t，2H).
实施例652
Figure BDA00001880540105911
反式{1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲醇
反式[4-(2-甲磺酰基-乙烯基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将甲磺酰基甲基膦酸二乙酯(900mg，3.90mmol)的THF(20mL)溶液用氢化钠(160mg的60％在矿物油中的分散体，4.00mmol)处理。将混合物搅拌1小时得到浓浆状物。加入反式(4-甲酰基-环己基)氨基甲酸叔丁酯(975mg，4.30mmol)，浆状物变稀。将混合物搅拌2小时。加入数滴甲醇并在5分钟后真空除去溶剂。将残留物在水(25mL)和DCM(25mL)之间分配。将水相用DCM(2x10mL)洗涤。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到1.30g(100％)的粗反式[4-(2-甲磺酰基-乙烯基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(1H NMR显示双键几何学的～4∶1混合物)。主要的异构体1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.88(dd，1H)，6.32(dd，1H)，4.39(br s，1H)，3.40(br s，1H)，2.93(s，3H)，2.21-1.98(m，3H)，1.91-1.78(m，2H)，1.44(s，9H)，1.35-1.09(m，4H).
次要的异构体，如下信号是可清楚辨认的：δ6.20(d，1H)，6.12(t，1H)和2.96(s，3H).其它的信号或与主要异构体的那些一致或为不能确定的。
反式[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将反式[4-(2-甲磺酰基-乙烯基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.30mmol)溶解在乙醇(15mL，IMS级)中，并加入10％钯碳(100mg)，然后加入甲酸铵(1.25g，19.8mmol)。将混合物在90℃下加热45min，然后冷却至室温。再加入100mg钯碳并将混合物在95℃下加热16h。将混合物冷却至室温，然后过滤并在真空下浓缩。将残留物溶取在水中并用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到928mg(92％)的反式[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝3.35min，m+H＝204.1；NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.36(br s，1H)，3.38(br s，1H)，3.01(m，2H)，2.89(s，3H)，2.07-1.98(m，2H)，1.82-1.72(m，4H)，1.44(s，9H)，1.36-1.08(m，5H).
反式4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基胺
将反式[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.95mmol)溶解在DCM(7mL)中并加入三氟乙酸(7mL)。将混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩。将残留物溶取在甲醇中并通过
Figure BDA00001880540105921
SCX-2柱纯化(梯度：甲醇至2M NH3的甲醇溶液)，得到594mg(98％)的反式4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基胺。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝0.48min，m+H＝206.1；NMR(400MHz，DMSO)δ：3.09(m，2H)，2.93(s，3H)，2.48-2.41(m，1H)，1.78-1.64(m，4H)，1.58-1.51(m，2H)，1.30-1.18(m，1H)，1.03-0.82(m，4H).
反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-胺
将反式4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基胺(563mg，2.75mmol)溶解在的丙-2-醇(10mL)中，并加入反式1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(805mg，2.39mmol)，然后加入DIPEA(623μL，3.60mmol)。将混合物在110℃下加热90min，然后冷却。将固体沉淀物过滤收集，用丙-2-醇洗涤并在真空下干燥，得到1.05g(87％)的反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-胺。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝4.04min，m+H＝507.1；NMR(400MHz，DMSO)δ：8.90(s，1H)，8.81(d，1H)，8.13(d，2H)，7.82(d，1H)，7.76(t，1H)，7.66(t，2H)，6.99(d，1H)，3.98(m，1H)，3.14(m，2H)，2.96(s，3H)，2.06(m，2H)，1.80(m，2H)，1.63(m，2H)，1.43(m，3H)，1.23(m，2H).
反式1-苯磺酰基-N＊4＊-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将反式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-胺(1.04g，2.05mmol)混悬在乙醇(10mL，IMS级)和水(3.3mL)的混合物中。加入氯化铵(658mg，12.3mmol)，然后加入铁(粉尘，460mg，8.20mmol)，并将混合物在100℃下加热2h。将混合物冷却至室温，然后用DCM∶2M氨的甲醇溶液的4∶1混合物稀释并通过
Figure BDA00001880540105931
过滤。将滤饼进一步用4∶1DCM∶2M氨的甲醇溶液洗涤并将合并的滤液在真空下浓缩。将残留物混悬在水中并用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1.04g(quant)的粗反式1-苯磺酰基-N＊4＊-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺，其没有进一步纯化直接使用。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝2.62min，m+H＝477.1.
反式{6-苯磺酰基-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲醇
将2-羟乙酰胺(173mg，2.31mmol)溶解在THF(6mL)中并加入三乙基氧
Figure BDA00001880540105941
四氟硼酸盐(399mg，2.10mmol)。将混合物在室温下搅拌1.75h，然后浓缩。将残留物溶解在无水乙醇(3mL)中并将其加入到反式1-苯磺酰基-N＊4＊-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(500mg，1.05mmol)的无水乙醇(9mL)溶液中。将得到的混合物在80℃下搅拌90min，然后冷却至室温并放置16h。将混合物在真空下浓缩，然后将残留物混悬在饱和的NaHCO3水溶液中，并用DCM(×3)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：1∶1DCM∶戊烷至DCM至5％甲醇的DCM溶液)，得到465mg(86％)的反式{6-苯磺酰基-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲醇。LCMS(方法Q，ESI)：RT＝3.10min，m+H＝517.1；NMR(400MHz，DMSO)δ：8.68(s，1H)，8.13-8.12(m，2H)，7.98(d，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.62-7.61(m，2H)，7.09(d，1H)，5.73(t，1H)，4.78(d，2H)，4.68(s，1H)，3.21(m，2H)，2.99(s，3H)，2.16(d，2H)，1.95(m，2H)，1.70(m，2H)，1.51(m，3H)，1.27(m，2H).
反式{1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲醇
将反式{6-苯磺酰基-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲醇(258mg，0.50mmol)溶解在THF(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中。加入2M NaOH水溶液(2.5mL)并将混合物在50℃下搅拌45min。将混合物冷却并加入1M HCl水溶液(5mL)，然后将混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：DCM至7％(2M NH3的甲醇溶液)的DCM溶液)，得到73mg(39％)的反式{1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-环己基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲醇。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.16min，m+H＝377.1；NMR(400MHz，DMSO)δ：11.86(s，1H)，8.53(s，1H)，7.47(t，1H)，6.71(dd，1H)，5.65(t，1H)，4.78(d，2H)，4.68(m，1H)，3.24(m，2H)，2.99(s，3H)，2.38(m，2H)，1.97(m，4H)，1.72(m，3H)，1.27(d，2H).
实施例653
Figure BDA00001880540105951
顺式(R)-1-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
反式甲烷磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基酯
将甲磺酰氯(1.37g，929μL，12mmol)滴加到搅拌着的反式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(2.15g，10.0mmol)的DCM(25mL)和三乙胺(1.42g，1.95mL，14.0mmol)混悬液中。2.5小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)，并将相分离。将水相用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到3.13g(100％)的反式甲烷磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基酯，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.66-4.56(m，1H)，4.37(br s，1H)，3.46(brs，1H)，3.00(s，3H)，2.18-2.02(m，4H)，1.74-1.61(m，2H)，1.43(s，9H)，1.31-1.19(m，2H).
顺式(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将氢化钠(104mg的60％的在矿物油中的分散体，2.60mmol)分次加入到1，2，4-三唑(194mg，2.80mmol)的DMF(5mL)溶液中。5分钟后，加入反式甲烷磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基酯(587mg，2.00mmol)。然后将反应混合物在65℃下加热3天。将冷却的混合物倾入冰-冷的水(75mL)中，然后将其用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶色谱法纯化(用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)，得到260mg(49％)的顺式(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.60min M+H＝267.0；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.55(s，1H)，7.95(s，1H)，6.89(br s，1H)，4.32-4.22(m，1H)，3.58(br s，1H)，2.20-2.07(m，2H)，1.88-1.77(m，2H)，1.69-1.56(m，4H)，1.39(s，9H).
顺式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4-基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-胺
将顺式(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.94mmol)的DCM(2mL)溶液用三氟乙酸(660mg，430μL，5.70mmol)处理。将混合物搅拌1小时然后在真空下浓缩，得到粗的胺三氟乙酸盐。将其溶取在丙-2-醇(10mL)中并用二异丙基乙胺(853mg，1.15mL，6.60mmol)处理。加入1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(886mg，2.62mmol)并将混合物在75℃下加热2小时。将冷却的混合物在真空下浓缩，得到粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法纯化(用0-10％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)。得到0.40g(86％)的顺式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4-基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-胺，为黄色固体。LCMS(方法H，ESI)：RT＝3.40min M+H＝468.0；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.42(d，1H)，9.14(s，1H)，8.26-8.11(m，2H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.54(t，2H)，6.74(d，1H)，4.44-4.31(m，2H)，2.26-2.09(m，6H)，2.09-1.92(m，2H).
顺式1-苯磺酰基-N＊4＊-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将氯化铵(276mg，5.14mmol)的水(7.5mL)溶液加入到顺式(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4-基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-胺(400mg，0.86mmol)的甲醇(22.5mL)混悬液中。加入粉末铁(193mg，3.43mmol)并将混合物在85℃下加热3.5小时。将冷却的混合物通过
Figure BDA00001880540105971
垫层过滤，用DCM洗涤滤饼。将合并的滤液在真空下浓缩，并将残留物在饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)和DCM(3x20mL)之间分配。将合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物410mg(约100％)的顺式1-苯磺酰基-N＊4＊-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺，为红色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.19-8.09(m，3H)，7.96(s，1H)，7.87(s，1H)，7.59-7.41(m，4H)，6.57(d，1H)，5.11(d，1H)，4.39-4.27(m，1H)，4.20-4.08(m，1H)，2.87(s，2H)，2.29-1.84(m，8H).
顺式(R)-1-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。
将三乙基氧
Figure BDA00001880540105972
四氟硼酸盐(550mg，2.81mmol)加入到(R)-乳酰胺(274mg，3.00mmol)的THF(10mL)溶液中。将混合物搅拌3小时然后在真空下浓缩。将残留物溶取在无水乙醇(10mL)中，并加入到粗的顺式1-苯磺酰基-N＊4＊-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(410mg，0.86mmol)的无水乙醇(10mL)混合物中。将得到的混合物在75℃下加热1.5小时。将冷却的混合物在真空下浓缩并将残留物在饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)和DCM(3x 25mL)之间分配。将合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到460mg的粗顺式(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.59min，M+H＝492.1.
将粗顺式(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇溶解在甲醇(10mL)中，并加入碳酸钾水溶液(3.10mL的2M溶液，6.20mmol)。将混合物在70℃下加热1.5小时。将冷却的混合物在真空下浓缩并将残留物在水(25mL)和乙酸乙酯(3x25mL)之间分配。将合并的有机萃取液用1M氢氧化钠水溶液(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化(用0-10％2M NH3的甲醇溶液的DCM溶液洗脱)，得到24.0mg(8％)的顺式(R)-1-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-环己基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇，为灰白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.11min，M+H＝352.1.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.69(s，1H)，8.91(s，1H)，8.50(s，1H)，8.22(s，1H)，7.15(s，1H)，5.67(d，1H)，5.46(br s，1H)，5.20-5.11(m，1H)，5.01-4.90(m，1H)，4.63-4.58(m，1H)，2.83-2.7(m，2H)，2.45-2.32(m，2H)，2.23-2.08(m，2H)1.87-1.77(m，2H)，1.64(d，3H).
实施例654
Figure BDA00001880540105981
4-[(2-羟基-乙基氨基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-(6-苯磺酰基-2-溴-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下，将4-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.92g，4.00mmol)的THF(16mL)溶液通过滴加2MLDA溶液(3.6mL，7.20mmol)来处理。将混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.45g，8.10mmol)。将得到的混合物冷却下搅拌40分钟，然后在无外部冷却下搅拌40分钟。加入偏亚硫酸氢钠(1.00g，5.25mmol)的水(20mL)溶液，然后将混合物用DCM(1x15mL，然后2x10mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(用0-20％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)，并且通过研磨(乙腈)，得到0.88g(39％)的4-(6-苯磺酰基-2-溴-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为灰白色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.95min，m+H＝560.3&562.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.22(d，2H)，7.80(d，1H)，7.56(t，1H)，7.48(t，2H)，6.72(d，1H)，4.91-4.75(m，1H)，4.50-4.30(m，2H)，3.05-2.80(m，2H)，2.53-2.30(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.58(s，9H).
4-[(2-羟基-乙基氨基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-苯磺酰基-2-溴-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(256mg，0.45mmol)的乙醇胺(4mL)混悬液在130℃下加热6小时。将混合物冷却，并在真空下浓缩除去大部分的过量的乙醇胺。将残留物通过硅胶色谱法纯化(用10％然后20％甲醇的DCM溶液洗脱)。将分离的产物进一步通过研磨(乙腈)纯化并在真空下干燥，得到105mg(58％)的4-[(2-羟基-乙基氨基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为鹿褐色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.75min，m+H＝401.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.50(s，1H)，8.19(s，1H)，7.28(t，1H)，6.61(s，1H)，6.27(s，1H)，4.87(t，1H)，4.69-4.57(m，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.64(q，2H)，3.42(q，2H)，2.92(br s，2H)，2.39-2.23(m，2H)，1.78(d，2H)，1.50(s，9H).
实施例655
Figure BDA00001880540106001
3-[4-(2-甲氧基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
2-甲氧基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将4-(6-苯磺酰基-2-溴-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.70mmol)和25％甲醇钠的甲醇溶液(8mL)的混合物在60℃下加热4小时。将混合物冷却并用饱和的氯化铵水溶液(10mL)处理。将得到的混合物在真空下浓缩至其初始体积的约50％，然后用水(10mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将残留物经过硅胶色谱法(用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷至乙酸乙酯洗脱)纯化。将分离的产物研磨(乙腈)，得到155mg的粗4-(2-甲氧基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.37min，m+H＝372.
将该粗物质混悬在DCM(3mL)中并加入TFA(1mL)。将溶液在环境温度下搅拌1.5小时然后在真空下浓缩。将残留物最初通过柱色谱法纯化(SCX-2，梯度，甲醇至2M氨的甲醇溶液)，并通过硅胶色谱法进一步纯化(用0-20％[2M NH3的甲醇溶液]的DCM溶液洗脱)，最后研磨(乙腈)，得到91.0mg(47％)的2-甲氧基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为鹿褐色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝0.67min，m+H＝272.4；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.66(s，1H)，8.34(s，1H)，7.42(t，1H)，6.82-6.78(m，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.13(s，3H)，3.15-3.08(m，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.35-2.20(m，3H)，1.80-1.71(m，2H).
3-[4-(2-甲氧基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将2-甲氧基-1-哌啶-4基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(65.0mg，0.24mmol)、丙烯腈(64.0mg，79μL，1.50mmol)和乙醇(5mL，IMS级)的混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却并在真空下浓缩。将残留物研磨(环己烷，然后乙腈)，然后真空下干燥，得到62.0mg(80％)的3-[4-(2-甲氧基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.48min，m+H＝325.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.67(s，1H)，8.35(s，1H)，7.41(t，1H)，6.77(dd，1H)，4.58-4.37(m，1H)，4.14(s，3H)，3.14-3.05(m，2H)，2.79-2.7(m，2H)，2.71-2.65(m，2H)2.49-2.38(m，2H)，2.32-2.22(m，2H)，1.90-1.82(m，2H).
实施例656
Figure BDA00001880540106011
3-[4-(2-二甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
4-(6-苯磺酰基-2-二甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将二氯亚甲基-二甲基氯化铵(200mg，1.25mmol)加入到4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(472mg，1.00mmol)的THF(8mL)混悬液中。混悬液变稀，加入二异丙基乙胺(517mg，0.70mL，4.00mmol)。混合物变稠并将其在环境温度下搅拌4小时，然后在真空下浓缩。将残留物在水(20mL)和DCM(20mL)之间分配。将水相用DCM(10mL)萃取，并将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到黄色玻璃状物。通过硅胶柱色谱法纯化(用1∶1乙酸乙酯∶DCM洗脱)，得到185mg(35％)的4-(6-苯磺酰基-2-二甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝3.33min，m+H＝525.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.74(s，1H)，8.19(d，2H)，7.73(d，1H)，7.53(t，1H)，7.46(t，2H)，6.67(d，1H)，4.62-4.50(m，1H)，4.50-4.25(m，2H)2.94(s，6H)，2.94-83(m，2H)，2.50-2.35(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.57(s，9H).
4-(2-二甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-苯磺酰基-2-二甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(185mg，0.35mmol)在THF(3mL)、甲醇(3mL)和1M氢氧化钠水溶液(2mL)中的溶液放置66小时。然后将混合物在真空下浓缩除去大部分有机溶剂，然后用水(5mL)和饱和的氯化铵水溶液(1mL)稀释。将水相从固体粗产物中倾析出来，然后将固体粗产物用少量水洗涤。通过硅胶柱色谱法纯化(用2∶1DCM∶乙酸乙酯至乙酸乙酯，然后20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)，得到无色玻璃状物。用乙腈研磨，得到白色固体，将其在真空下干燥得到115mg(85％)的4-(2-二甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(方法A，ESI)：RT＝3.10min，m+H＝385.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.73(s，1H)，8.39(s，1H)，7.42-7.30(m，1H)，6.34(dd，1H)，4.71-4.60(m，1H)，4.14(br s，2H)，3.03(br s，2H)，2.85(s，6H)，2.43-2.28(m，2H)，1.93-1.75(m，2H)，1.50(s，9H).
二甲基-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-胺
将三氟乙酸(1mL)加入到4-(2-二甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，0.15mmol)的DCM(3mL)溶液中。将混合物搅拌2小时然后在真空下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化(SCX-2，用2M NH3的甲醇溶液洗脱)，得到42.0mg(98％)的二甲基-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-胺，为白色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝0.64min，m+H＝285.3；1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.40(s，1H)，7.44(d，1H)，7.07(d，1H)，4.68-4.58(m，1H)，3.35-3.28(br被溶剂掩蔽，推测为2H)，2.96(s，6H)，2.86(td，2H)，2.63(qd，2H)，1.89(d，2H).
3-[4-(2-二甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
将二甲基-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-胺(42.0mg，0.15mmol)、丙烯腈和乙醇(5mL，IMS级)的混合物在回流下加热2.5小时。将冷却的混合物在真空下浓缩并用乙腈研磨。将得到的产物通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯然后2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)，得到31.0mg(60％)的3-[4-(2-二甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.61min，m+H＝338.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.67(s，1H)，8.38(s，1H)，7.39(t，1H)，6.87(dd，1H)，4.47-4.35(m，1H)，3.12(d，2H)，2.84(s，6H)，2.76(t，2H)，2.69(t，2H)，2.66-2.54(m，2H)，2.31-2.21(m，2H)，1.89-1.79(m，2H).
实施例657
Figure BDA00001880540106041
(2-甲氧基-乙基)-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-胺
4-[6-苯磺酰基-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将异硫氰酸2-甲氧基乙基酯(118mg，110μL，1.00mmol)加入到4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(472mg，1.00mmol)的THF(8mL)混悬液中。将混合物在回流下加热4小时，然后加入第二部分的异硫氰酸2-甲氧基乙基酯(59.0mg，55.0μL，0.50mmol)。将混合物再加热5小时。LCMS(方法I，ESI)(显示RT＝3.56min，m+H＝589.4)与预期的硫脲中间体一致。将冷却的混合物用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(200mg，1.05mmol)处理并在环境温度下搅拌。2天后加入第二部分的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(200mg，1.05mmol)并持续搅拌3天。将混合物过滤并将残留物用THF (10mL)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩，得到粗产物。将该粗产物溶取在DCM中并用水洗涤。将该水用DCM萃取并将合并的有机有机萃取液用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，然后通过用环己烷研磨，得到490mg(88％)的4-[6-苯磺酰基-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为灰白色固体。LCMS(方法H，ESI)：RT＝2.83min，m+H＝555.3；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(s，1H)，8.19(d，2H)，7.70(d，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，6.63(d，1H)，4.50-4.20(m，3H)，3.78-3.64(m，4H)，3.42(s，3H)，3.01-2.81(m，2H)，2.43-2.26(m，2H)，1.88(br d，2H)，1.43(s，9H).
4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[6-苯磺酰基-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.54mmol)、1M氢氧化钠水溶液(2.5mL，2.50mmol)、THF(5mL)和甲醇(5mL)的混合物在50℃下加热3小时。将冷却的粉色溶液用饱和的氯化铵水溶液(1mL)处理，颜色褪去。然后将该溶液在真空下浓缩至白色浆体。将其用水稀释并将固体通过过滤回收。将固体用水(5mL)和乙腈(5mL)洗涤，然后真空下干燥，得到190mg(85％)的4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.95min，m+H＝415.4；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.50(s，1H)，8.20(s，1H)，7.28(t，1H)，6.65(s，1H)，6.27(s，1H)，4.70-4.57(m，1H)，4.23-4.10(m，2H)，3.58-3.47(m，4H)，3.30(s，3H被水部分掩蔽)3.04-2.81(m，2H)，2.38-2.25(m，2H)，1.76(br d，2H)，1.50(s，9H).
(2-甲氧基-乙基)-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-胺
将4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)混悬在4M HCl的二氧六环溶液(3mL，12.0mmol)中。将混合物搅拌4小时然后在真空下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化(SCX-2，载有甲醇/二氯甲烷，用甲醇至2M NH3的甲醇溶液洗脱)，并将分离的产物用最小量的乙腈研磨，然后真空下干燥，得到110mg(97％)的(2-甲氧基-乙基)-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-胺，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.49min，m+H＝315.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.42(s，1H)，8.18(s，1H)，7.34(t，1H)，6.85-6.81(m，1H)，6.61(s，1H)，4.49-4.37(m，1H)，3.60-3.47(m，4H)，3.30(s，3H被水部分掩蔽)3.19-2.3.11(m，2H)，2.67(t，2H)，2.37(qd，2H)1.67(br d，2H).
实施例658
Figure BDA00001880540106061
甲基-{1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-胺
4-(6-苯磺酰基-2-甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照4-[6-苯磺酰基-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的方法，使用异硫氰酸甲基酯(220mg，3.00mmol)和4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(943mg，2.00mmol)制备标题化合物，得到1.00g(98％)的4-(6-苯磺酰基-2-甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.68min m+H＝511.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(s，1H)，8.18(d，2H)，7.69(d，1H)，7.52(t，1H)，7.45(t，2H)，6.61(d，1H)，4.50-4.22(m，4H)，3.13(d，3H)，2.98-2.80(m，2H)，2.42-2.22(m，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.54(s，9H).
(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲基-胺
将4-(6-苯磺酰基-2-甲基氨基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.08mmol)、DCM(3.75mL)和三氟乙酸(1.25mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩并通过使用
Figure BDA00001880540106071
NH2柱的柱色谱法纯化(用5-20％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到440mg(99％)的(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲基-胺，为白色固体。LCMS(方法I，ESI)：RT＝1.54min，m+H＝411.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.28(s，1H)，8.10(d，2H)，7.87(d，1H)，7.68(t，1H)，7.59(t，2H)，7.28(d，1H)，6.80(s 1H)，4.49-4.38(m，1H)，3.42-3.20(m，被水部分掩蔽，推定为2H或3H)，2.90(d，3H)，2.77(t，2H)，2.22(m，2H)，1.76(d，2H).
{6-苯磺酰基-1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲基-胺
将三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯(116mg，75μL，0.50mmol)的THF(5mL)溶液以30分钟间隔分2次加入到搅拌着的(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲基-胺(225mg，0.50mmol)的THF(40mL)和二异丙基乙胺(129mg，175μL，1.00mmol)混悬液中。然后将混合物在回流下加热18小时。再加入另一部分的三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯(70μL，～0.50mmol)并持续加热24小时。然后将混合物冷却并在真空下浓缩。将残留物通过
Figure BDA00001880540106072
NH2柱(用10％甲醇的DCM溶液洗脱)，并将分离的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(用10％甲醇的DCM溶液洗脱)。用乙腈研磨得到150mg(60％)的{6-苯磺酰基-1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲基-胺。LCMS(方法I，ESI)：RT＝2.65min，m+H＝493.0；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.30(s，1H)，8.11(d，2H)，7.91(d，1H)，7.68(t，1H)，7.60(t，2H)，7.06(d，1H)，6.87-6.77(m，1H)，4.45-4.33(m，1H)，3.41-3.29(m，被水部分掩蔽)，3.13(d，2H)，2.91(d，3H)，2.62-2.55(m，2H)，2.33(m，2H)，1.81-1.70(m，2H).
甲基-{1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-胺
将{6-苯磺酰基-1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-甲基-胺(150mg，0.30mmol)在THF(4mL)、甲醇(4mL)和1M氢氧化钠水溶液(2mL，2.00mmol)中的溶液搅拌3天。加入饱和的氯化铵水溶液(5mL)并将混合物真空下浓缩直至生成沉淀。将固体通过过滤回收，将水相用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取液在真空下浓缩，并将残留物与通过过滤得到的物质合并，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(用5％然后10％甲醇的DCM溶液洗脱)，得到85.0mg(80％)的甲基-{1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-胺，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝2.80min，m+H＝353.3；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ11.48(s，1H)，8.20(s，1H)，7.38(t，1H)，6.70(dd，1H)，6.58(s，1H)，4.43-4.28(m，1H)，3.40-3.25(m，被水部分掩蔽)，3.14(d，2H)，2.90(d，3H)，2.63-2.48(m，被溶剂部分掩蔽)，1.79-1.70(m，2H).
实施例659和660
Figure BDA00001880540106081
(R)-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇和(R)-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
1-苯磺酰基-N-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
按照对于制备1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(实施例113)所述的方法但是用3-氨基四氢呋喃替换环己基胺制备722mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17-8.10(m，2H)，7.84(s，1H)，7.58-7.40(m，4H)，6.59(d，J＝4.2Hz，1H)，4.89(d，J＝7.5Hz，1H)，4.59-4.49(m，1H)，3.98-3.74(m，4H)，2.83(br s，2H)，2.37-2.24(m，1H)，1.99-1.88(m，1H).
乙酸(R)-1-[1-苯磺酰基-4-(四氢-呋喃-3-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基]-乙基酯
将(R)-2-乙酰氧基丙酸(0.306g，2.32mmol)溶解在二氯甲烷(20mL，200mmol；)中，加入三乙胺(0.42mL，3.0mmol；)，然后加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL，20mmol；)中的N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(0.972g，2.56mmol；)。15分钟后，加入1-苯磺酰基-N-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(0.728g，2.03mmol)并将反应在室温下搅拌64h。在减压下除去挥发物并将残留物溶解在100mlEtOAc中。将其与50ml饱和的NaHCO3水溶液振摇。分离各层并将水相用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后将该物质溶解在最小体积的CH2Cl2中并上样到40g硅胶柱上，该硅胶柱已用庚烷平衡。然后将该柱用梯度为0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱。将含有产物的流分合并并在减压下蒸发，得到标题化合物，为澄清油状物(0.596g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝7.6Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.60-7.43(m，4H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，6.62(d，J＝4.1Hz，1H)，5.11-4.95(m，2H)，4.59-4.48(m，1H)，4.01-3.74(m，4H)，2.33-2.21(m，1H)，2.19(d，J＝3.3Hz，3H)，2.03-1.95(m，1H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H).
乙酸(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(四氢-呋喃-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基酯
将乙酸(R)-1-[1-苯磺酰基-4-(四氢-呋喃-3-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基]-乙基酯(0.566g，1.20mmol)溶解在乙酸(10mL，200mmol；)中并在120℃下加热4h。在减压下除去挥发物，并将残留物溶解在EtOAc(50ml)中。将其用饱和的NaHCO3(2x25ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至硅胶上。然后将该物质经过硅胶色谱法纯化(使用25g柱，梯度为0％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)。将含有产物的流分合并并在减压下蒸发，得到预期物质(0.24g，44％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.21(d，J＝7.7Hz，2H)，7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58-7.42(m，3H)，7.22(d，J＝4.1Hz，1H)，6.31-6.19(m，1H)，5.50-5.35(m，1H)，4.47(dd，J＝17.4，8.7Hz，1H)，4.29-4.06(m，2H)，3.96-3.82(m，1H)，2.60-2.32(m，2H)，2.10(d，J＝6.6Hz，3H)，1.82(d，J＝6.5Hz，3H).
(R)-1-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
和
(R)-1-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
将乙酸(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(四氢-呋喃-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基酯(235mg，0.517mmol)溶解在乙醇(2.0mL，34mmol；)中。加入1.00M氢氧化钠的水溶液(2.0mL)并将溶液加热至60℃反应5h。除去挥发物并通过制备HPLC纯化，然后通过手性SFC纯化，得到分离的非对映异构体(46.8mg和43.3mg).
峰#1(实施例660)LC/MS(方法C)：2.549min，M+＝273.01H NMR(400MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，8.56(s，1H)，7.45(t，J＝2.9Hz，1H)，6.87-6.80(m，1H)，5.89-5.77(m，1H)，5.71(d，J＝6.6Hz，1H)，5.19(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.37(t，J＝8.2Hz，1H)，4.12(dt，J＝16.1，9.1Hz，2H)，3.93-3.78(m，1H)，2.49-2.39(m，2H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H).
峰#2(实施例659)LC/MS(方法C)：2.484min，M+＝273.01H NMR(400MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，8.56(s，1H)，7.45(t，J＝2.8Hz，1H)，6.91-6.85(m，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.74-5.58(m，1H)，5.18(q，J＝6.1Hz，1H)，4.41-4.31(m，1H)，4.22-4.08(m，2H)，3.86(dd，J＝16.9，9.0Hz，1H)，2.48-2.37(m，2H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例661
3-{(R)-3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈
(R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于制备1-苯磺酰基-N＊4＊-((R)-1-苄基-哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺所述的方法，用(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯替换(R)-1-苄基-3-氨基哌啶来制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.01(d，J＝7.8Hz，2H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.61-7.52(m，3H)，7.49(d，J＝4.1Hz，1H)，6.76(br s，1H)，5.13(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(br s，2H)，3.80-3.63(m，2H)，2.93-2.77(m，2H)，2.03-1.92(m，J＝10.8Hz，1H)，1.70(s，1H)，1.61-1.09(m，12H).
(R)-3-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于制备(R)-1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(实施例671)所述的方法，但是用(R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯替换1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，2H)，7.96(d，J＝3.8Hz，1H)，7.75-7.58(m，3H)，7.21(d，J＝3.7Hz，1H)，5.85-5.75(m，1H)，5.19-5.08(m，1H)，4.99-4.86(m，1H)，4.27-4.17(m，1H)，4.15-3.98(m，1H)，2.36-2.21(m，1H)，2.06-1.97(m，J＝16.9Hz，1H)，1.90(br d，J＝12.1Hz，1H)，1.62(d，J＝6.2Hz，3H)，1.51(s，3H)，1.38(br s，9H).
(R)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
将(R)-3-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.09g，15.4mmol)在4.0M氯化氢的1，4-二氧六环溶液(150mL)中搅拌3h。在减压下除去挥发物并将固体用Et2O(3x 100ml)洗涤并过滤。将得到的吸湿性白色粉末，即(R)-1-((R)-6-苯磺酰基-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇的盐酸盐，没有进一步纯化或鉴定即使用。
将先前制备的(R)-1-((R)-6-苯磺酰基-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇的盐酸盐溶解在1.00M的氢氧化钠的水溶液(100mL)和乙醇(100mL)中并在60℃下加热8h。然后将粗的反应混合物浓缩至硅胶上。然后将该物质经柱色谱法纯化(使用125g柱，采用梯度为0％至20％的2M NH3甲醇溶液的二氯甲烷溶液)。将含有产物的流分合并并在减压下蒸发，得到(R)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(2.695g，61％).
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.54(s，1H)，7.47(t，J＝2.9Hz，1H)，6.84(s，1H)，5.65(d，J＝6.4Hz，1H)，5.16-5.05(m，1H)，4.93-4.81(m，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.03(dd，J＝25.8，10.0Hz，2H)，2.76(t，J＝11.7Hz，1H)，2.48-2.39(m，1H)，1.92(dd，J＝46.8，12.2Hz，2H)，1.72-1.58(m，J＝10.0Hz，1H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H).
3-{(R)-3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈
将(R)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(60.0mg，0.210mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10.0mg，0.0818mmol；)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg，0.40mmol；)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL，13mmol；)中。将溶液冷却至室温，然后加入到氰基乙酸(0.40mmol；)中。最后，加入N，N-二异丙基乙胺(80.0uL，0.459mmol；)并将溶液在室温下搅拌过夜。将该物质通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，5x10cm，10um；检测：UV 254nm，流动相A：水w/0.1％NH4OH；流动相B：CH3CN；流速：120ml/min；梯度5-95％B，历经15min)，得到标题化合物。
LC/MS(方法C)：2.697min，M+＝353.1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.91(s，1H)，8.57(d，J＝6.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.49(s，1H)，6.80(d，J＝13.8Hz，1H)，5.25-5.06(m，1H)，5.00-4.80(m，1H)，4.57(dd，J＝52.5，12.8Hz，1H)，4.25-4.04(m，2H)，3.94-3.75(m，2H)，3.03-2.89(m，1H)，2.12-1.89(m，2H)，1.86-1.71(m，1H)，1.65(dd，J＝17.5，5.7Hz，4H).
实施例662
3-{(R)-3-[2-((S)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈
(R)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
按照对于制备(R)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(实施例661)所述的方法，但是用(S)-(-)-乳酰胺替换(R)-(+)-乳酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，8.54(s，1H)，7.48(s，1H)，6.84(s，1H)，5.66(d，J＝6.5Hz，1H)，5.17-5.04(m，1H)，4.86(s，1H)，3.43-3.36(m，1H)，3.17(d，J＝5.1Hz，1H)，3.02(dd，J＝24.5，10.0Hz，2H)，2.75(t，J＝11.9Hz，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.03-1.80(m，2H)，1.64(d，J＝6.3Hz，3H)，1.70-1.57(m，1H).
3-{(R)-3-[2-((S)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈
将(R)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(97.7mg，0.342mmol)、氰基乙酸(50.8mg，0.597mmol；)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(189.9mg，0.4994mmol；)称重至反应瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL，19mmol；)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(125uL，0.718mmol；)。将反应在RT.下搅拌过夜，将粗物质通过使用用5％CH3CN的NH4OH水缓冲液平衡的C18柱的制备HPLC纯化。将该物质用梯度5-50％CH3CN洗脱。将含有产物的流分在真空下浓缩，得到预期物质。
LC/MS(方法C)：2.597min，M+＝353.1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.92(s，1H)，8.58(d，J＝3.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82-5.60(m，1H)，5.34-5.20(m，1H)，5.12-4.78(m，2H)，4.99-4.78(m，1H)，4.55(t，J＝13.8Hz，1H)，4.25-3.73(m，4H)，3.41(t，J＝11.4Hz，1H)，2.94(t，J＝13.1Hz，1H)，2.15-1.90(m，2H)，1.69-1.60(m，3H).
实施例663
Figure BDA00001880540106141
3-{(R)-3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
将(R)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(46.5mg，0.163mmol)溶解在2-丙烯腈(0.5mL，8mmol；)中，并在80℃下加热2h。将反应冷却至RT并在减压下除去挥发物。将残留物通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，5x10cm，10um；检测：UV 254nm，流动相A：水w/0.1％NH4OH；流动相B：CH3CN；流速：120ml/min；梯度5-95％B，历经15min)，得到标题化合物。
LC/MS(方法C)：2.307min，M+＝339.1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.84(s，1H)，8.55(s，1H)，7.47(s，1H)，6.81(s，1H)，5.73-5.62(m，1H)，5.20-4.95(m，2H)，3.13-2.88(m，3H)，2.80-2.62(m，4H)，2.44-2.27(m，2H)，1.94(t，J＝12.5Hz，2H)，1.76(t，J＝12.3Hz，1H)，1.63(d，J＝5.5Hz，3H).
实施例664
Figure BDA00001880540106151
(R)-1-{1-[(R)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-3-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
将(R)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(100.6mg，0.3526mmol)、1-溴-2-氟乙烷(0.1265g，0.9964mmol；)和碳酸钾(91.0mg，0.658mmol；)溶解在四氢呋喃(3.0mL，37mmol)中并在70℃下加热28h。将反应冷却至RT并在减压下除去挥发物。将残留物通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，5x10cm，10um；检测：UV 254nm，流动相A：水w/0.1％NH4OH；流动相B：CH3CN；流速：120ml/min；梯度5-95％B，历经15min)，得到标题化合物。
LC/MS(方法N)：5.98min，M+＝332.2
1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.87(s，1H)，8.55(s，1H)，7.48(s，1H)，6.82(s，1H)，5.69(d，J＝5.2Hz，1H)，5.17-5.08(m，1H)，5.08-4.96(m，1H)，4.63-4.55(m，1H)，4.54-4.46(m，1H)，3.12-2.92(m，3H)，2.86-2.65(m，2H)，2.46-2.29(m，2H)，1.99-1.87(m，2H)，1.82-1.69(m，1H)，1.63(d，J＝6.1Hz，3H).
实施例665和666
Figure BDA00001880540106161
2-(S)-吡咯烷-2-基-1-(S)-四氢-吡喃-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
和
2-(S)-吡咯烷-2-基-1-(R)-四氢-吡喃-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照对于制备(R)-1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(实施例671)所述的方法，但是用1-Boc-L-脯氨酰胺替换(R)-(+)-乳酰胺，并且用1-苯磺酰基-N-4-(四氢-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺替换1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺，制备标题化合物。通过手性SFC纯化，得到分离的非对映异构体。
峰#1(实施例666)LC/MS(方法C)：2.516min，M+＝312,1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.87(s，1H)，8.54(s，1H)，7.50(s，1H)，6.85(s，1H)，4.99-4.85(m，1H)，4.63(t，J＝6.9Hz，1H)，4.11(t，J＝11.0Hz，1H)，4.03-3.90(m，2H)，3.76-3.63(m，J＝10.7Hz，1H)，3.06-2.87(m，2H)，2.56(d，J＝11.8Hz，1H)，2.36-2.05(m，3H)，1.87(d，J＝26.6Hz，5H).
峰#2(实施例665)LC/MS(方法C)：2.600min，M+＝312.1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.87(s，1H)，8.54(s，1H)，7.50(s，1H)，6.86(s，1H)，4.99-4.85(m，1H)，4.63(t，J＝6.9Hz，1H)，4.10(t，J＝10.6Hz，1H)，3.98(d，J＝11.1Hz，2H)，3.70(t，J＝11.1Hz，1H)，3.04-2.87(m，2H)，2.64-2.52(m，1H)，2.38-2.01(m，3H)，1.97-1.74(m，5H).
实施例667和668
2-(R)-吡咯烷-2-基-1-(S)-四氢-吡喃-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
和
2-(R)-吡咯烷-2-基-1-(R)-四氢-吡喃-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
按照对于制备(R)-1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(实施例665)所述的方法，但是用1-Boc-D-脯氨酰胺替换1-Boc-L-脯氨酰胺，制备标题化合物。通过手性SFC纯化，得到分离的非对映异构体。
峰#1(实施例667)LC/MS(方法C)：2.476min，M+＝312,1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.85(s，1H)，8.52(s，1H)，7.48(s，1H)，6.85(s，1H)，5.02-4.88(m，1H)，4.53(t，J＝6.9Hz，1H)，4.12(t，J＝11.1Hz，1H)，3.96(t，J＝11.2Hz，2H)，3.70(t，J＝10.8Hz，1H)，2.99-2.80(m，2H)，2.62-2.52(m，1H)，2.36-2.23(m，1H)，2.17-2.04(m，2H)，1.96-1.71(m，5H).
峰#2(实施例668)LC/MS(方法C)：2.594min，M+＝312.1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.85(s，1H)，8.52(s，1H)，7.49(s，1H)，6.85(s，1H)，5.02-4.88(m，1H)，4.52(t，J＝6.6Hz，1H)，4.09(t，J＝10.7Hz，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.70(t，J＝11.1Hz，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.63-2.53(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.17-2.00(m，2H)，1.98-1.70(m，5H).
实施例669
Figure BDA00001880540106181
1-[1-(四氢-吡喃-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基胺
按照对于制备(R)-1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(实施例665)所述的方法，但是用1-Boc-D-丙氨酰胺替换1-Boc-L-脯氨酰胺，制备标题化合物。通过手性SFC纯化，得到两种非对映异构体中的仅一种：
LC/MS(方法C)：2.414min，M+＝286.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.29(s，1H)，8.81(s，1H)，7.48(d，J＝26.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.99-4.85(m，1H)，4.53-4.42(m，J＝4.9Hz，1H)，4.33(dd，J＝24.4，11.3Hz，1H)，4.18-3.97(m，2H)，3.83-3.69(m，1H)，2.86-2.65(m，1H)，2.25-2.07(m，1H)，2.01(s，2H)，1.82(s，2H)，1.68(d，J＝4.4Hz，3H).
实施例670
Figure BDA00001880540106182
(R)-3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸甲酯
将(R)-1-((R)-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(108.0mg，0.3785mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100uL，0.6mmol；)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL，13mmol；)中。一次性加入[B]氯甲酸甲酯(35.0uL，0.453mmol；)，并将反应持续过夜。将粗的反应物通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，5x10cm，10um；检测：UV 254nm，流动相A：水w/0.1％NH4OH；流动相B：CH3CN；流速：120ml/min；梯度5-95％B，历经15min)，得到标题化合物。
LC/MS(方法C)：2.903min，M+＝344.1
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.88(s，1H)，8.56(s，1H)，7.48(t，J＝2.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.71(d，J＝6.3Hz，1H)，5.18-5.08(m，1H)，5.00-4.87(m，1H)，4.31-4.19(m，1H)，4.13(d，J＝12.1Hz，1H)，3.62(s，4H)，3.12(s，1H)，2.09-1.89(m，2H)，1.63(d，J＝6.5Hz，4H).
实施例671
(R)-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
(R)-1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
在25℃下，将三乙基氧
Figure BDA00001880540106192
四氟硼酸盐(0.569g，3.00mmol)加入到(R)-(+)-乳酰胺(0.267g，3.00mmol)的THF(25ml)溶液中。将得到的混悬液在25℃下搅拌2h，然后减压下浓缩，得到油状物。将该物质溶解在EtOH(10ml)中，并将得到的溶液在25℃下加入到1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(0.370g，1.00mmol)的EtOH(4ml)溶液中。将反应混合物在75℃下加热1h，然后冷却至25℃并在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x100ml)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压下浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至8％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到(R)-1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(0.20g，95％)，为灰色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.99min，m+H＝425.3。该物质没有另外鉴定用于下面的下一步骤。
(R)-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到(R)-1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(0.20g，0.48mmol)在THF和EtOH的1∶1混合物(10ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1h，然后冷却至25℃并在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x125ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压下浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，5x10cm，10um；检测：UV 254nm，流动相A：水w/0.1％NH4OH；流动相B：CH3CN；流速：120ml/min；梯度5-95％B，历经15min)，得到(R)-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(0.046g，34％)，为灰白色固体。LCMS(方法N，ESI)：RT＝6.56min，m+H＝285.3；1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.84(s，1H)，8.55(s，1H)，7.47(s，1H)，6.74(s，1H)，5.66(d，J＝6.5Hz，1H)，5.12(p，J＝6.4Hz，1H)，4.91-4.76(m，1H)，2.41-2.22(m，2H)，2.02-1.84(m，4H)，1.80(s，1H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)，1.58-1.42(m，3H).
实施例672
Figure BDA00001880540106201
(R)-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇-d11环己基胺-d11盐酸盐
在25℃下，将环己基溴-d11(5.0g，28.7mmol)和四丁基溴化铵(0.926g，2.87mmol)连续地加入到叠氮化钠(3.73g，57.4mmol)的水(15ml)溶液中。将得到的两相混合物加热回流5.5h，然后冷却至25℃。加入苯(20ml)并将相分离。将水相用苯(20ml)萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥并过滤。加入亚磷酸三乙酯(4.92mL，28.7mmol)并将反应混合物在35℃下加热3h，然后在25℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并向残留物中连续地加入水(28ml)和12M HCl(aq.，6ml)。将得到的黄色溶液在95℃下加热2h，然后冷却至25℃并在减压下浓缩。加入甲醇(100ml)并将混合物再次在减压下浓缩。将该过程另外重复4次，得到不纯的环己基胺-d11盐酸盐，为白色固体(9.33g，200％)。该物质没有另外纯化即用于下一步骤，推定75％的实际产率。
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-环己基-胺-d11
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.26g，21.5mmol)、环己基胺-d11盐酸盐(3.15g，21.5mmol)、二异丙基乙胺(15mL，86.0mmol)的丙-2-醇(150ml)混合物在80℃下加热18h。然后将混合物冷却至25℃并搅拌6h。将得到的黄色固体通过真空过滤收集，用丙-2-醇(1x30ml)洗涤，并风干，得到(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-环己基-胺-d11(7.23g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.93(s，1H)，8.91(s，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，2H)，7.82(d，J＝4.1Hz，1H)，7.77(t，J＝7.4Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，2H)，6.99(d，J＝4.2Hz，1H).
1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺-d11
将(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-环己基-胺-d11(10g，25.0mmol)和钯碳(1.1g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在THF和乙醇的3∶1混合物(80ml)中的混悬液在氢气气氛(2-3气球)、50℃下搅拌13h。将反应混合物冷却至25℃，然后通过硅藻土过滤。将滤液减压下浓缩，得到粗1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺-d11(3.96g，100％)，为暗紫色泡沫状物。该物质没有另外纯化和鉴定即用于后来的反应。
(R)-1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇-d11
在25℃下，将三乙基氧
Figure BDA00001880540106211
四氟硼酸盐(0.373g，1.96mmol)加入到(R)-(+)-乳酰胺(0.175g，1.96mmol)的THF(15ml)溶液中。将得到的混悬液在25℃下搅拌1.5h，然后减压下浓缩，得到油状物。将该物质在25℃下溶解在EtOH(15ml)中并将1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(0.300g，0.786mmol)加入到得到的溶液中。将反应混合物在75℃下加热1h，然后冷却至25℃，并在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x100ml)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压下浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至7％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到(R)-1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇-d11，为灰色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.99min，m+H＝436.4。该物质没有另外鉴定即用于下面的下一步骤。
(R)-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇-d11
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到(R)-1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇-d11(0.786mmol)在THF和EtOH的1∶1混合物(16ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1h，然后冷却至25℃并在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x 125ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压下浓缩。将残留物用Et2O(10ml)研磨，得到固体，将其过滤，用Et2O洗涤，并风干，得到(R)-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇-d11(0.072g，31％经2步骤)，为灰色固体。LCMS(方法N，ESI)：RT＝3.25min，m+H＝296.2；1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.55(s，1H)，7.47(s，1H)，6.73(s，1H)，5.64(d，J＝5.5Hz，1H)，5.18-5.08(m，1H)，1.64(d，J＝6.1Hz，3H).
实施例673
Figure BDA00001880540106221
1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-d116-苯磺酰基-1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-d11
在25℃下，将对甲苯磺酸一水合物(0.239g，1.26mmol)加入到1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺-d11(0.436g，1.14mmol)和原乙酸三乙酯(0.524mL，2.86mmol)的甲苯(15ml)溶液中。将反应混合物在105℃下加热3h，然后冷却至25℃，并在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x125ml)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至7％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到6-苯磺酰基-1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-d11(0.32g，70％)，为浅褐色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.00min，m+H＝406.4。该物质没有另外鉴定即用于下面的下一步骤。
1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-d11
在25℃下，将氢氧化钠(3ml的1.0M水溶液，3mmol)加入到6-苯磺酰基-1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-d11(0.322g，0.794mmol)在EtOH和THF的1∶1混合物(16ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x200ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(8ml)研磨，得到固体，将其通过过滤收集，用Et2O(15ml)洗涤，并风干，得到1-环己基-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-d11(0.100g，47％)，为灰白色固体。LCMS(方法N，ESI)：RT＝8.25min，m+H＝266.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.77(s，1H)，8.46(s，1H)，7.45(t，J＝3.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.9，1.8Hz，1H)，2.63(s，3H).
实施例674
(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇-d11
(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇-d11
 在25℃下，将三乙基氧
Figure BDA00001880540106241
四氟硼酸盐(0.256g，1.35mmol)加入到2-羟基乙酰胺(0.101g，1.35mmol)的THF(15ml)溶液中。将得到的混悬液在25℃下搅拌1.5h，然后在减压下浓缩，得到油状物。将该物质在25℃下溶解在EtOH(15ml)中，并将1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺-d11(0.206g，0.540mmol)加入到得到的溶液中。将反应混合物在75℃下加热1h，然后冷却至25℃并在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x100ml)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至7％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇-d11，为灰色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.00min，m+H＝422.4.该物质没有另外鉴定即用于下面的下一步骤。
(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇-d11
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇-d11(0.54mmol)在EtOH和THF的1∶1混合物(10ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1h，然后在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc (2x200ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用Et2O(10ml)研磨，得到固体，将其通过过滤收集，用Et2O(10ml)洗涤，并风干，得到(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇-d11(0.0063g，4％经两个步骤)，为灰白色固体。LCMS(方法N，ESI)：RT＝3.21min，m+H＝282.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，8.53(s，1H)，7.48(s，1H)，6.73(s，1H)，5.62(s，1H)，4.78(d，J＝4.2Hz，2H).
实施例675
Figure BDA00001880540106251
(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇
(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇在25℃下，将三乙基氧
Figure BDA00001880540106252
四氟硼酸盐(0.256g，1.35mmol)加入到2-羟基乙酰胺(0.101g，1.35mmol)的THF(15ml)溶液中。将得到的混悬液在25℃下搅拌1.5h，然后在减压下浓缩，得到油状物。在25℃下，将该物质溶解在EtOH(15ml)中，并将1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(0.200g，0.540mmol)加入到得到的溶液中。将反应混合物在75℃下加热1h，然后冷却至25℃，并在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x 100ml)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至7％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇，为灰色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.95min，m+H＝411.3.该物质没有另外鉴定即用于下面的下一步骤。
(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇(0.54mmol)在EtOH和THF的1∶1混合物(10ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1h，然后在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x200ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用Et2O(10ml)研磨，得到固体，将其通过过滤收集，用Et2O(10ml)洗涤，并风干，得到(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇(0.026g，18％经两步骤)，为灰白色固体。LCMS(方法N，ESI)：RT＝5.81min，m+H＝271.0；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，8.53(s，1H)，7.47(s，1H)，6.74(s，1H)，5.67-5.55(m，1H)，4.78(d，J＝4.4Hz，2H)，4.75-4.61(m，1H)，2.39-2.20(m，2H)，2.02-1.87(m，4H)，1.86-1.74(m，1H)，1.62-1.37(m，3H).
实施例676
Figure BDA00001880540106261
3-[3-(2-环丙基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈
3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15.3g，45.4mmol)、3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.00g，49.9mmol)和二异丙基乙胺(25mL，140mmol)的丙-2-醇(200ml)混悬液在80℃下加热20h。然后将混合物冷却至25℃并搅拌12h。将得到的黄色固体通过真空过滤收集，用丙-2-醇(1x30ml)洗涤，并将其风干，得到3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.7g，87％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.25min，m+H＝502.3.该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-3-基-胺盐酸盐
在25℃下，将4.0M HCl的1，4-二氧六环溶液(60ml)加入到溶解在1，4-二氧六环(30ml)中的3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.11g，12.2mmol)中。将得到的混悬的混合物在50℃下搅拌2h，然后将其冷却至25℃并减压下浓缩。将甲苯(80ml)加入到残留物中并将混合物在减压下再次浓缩，得到粗(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-3-基-胺盐酸盐，为黄色固体。该物质没有另外鉴定或纯化即用于下面的下一步骤。
3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯
在0℃下，将Fmoc-Cl(3.16g，12.2mmol)加入到粗(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-3-基-胺盐酸盐(5.34g，12.2mmol)和二异丙基乙胺(5.31mL，30.5mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中。将反应混合物升温至25℃并搅拌18h，然后在半-饱和的NaHCO3(225ml)和CH2Cl2(2x200ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至70％EtOAc的庚烷溶液)，得到3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(7.09g，93％)，为黄色固体。该物质没有另外鉴定或纯化即用于下面的下一步骤。
3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(7.09g，11.4mmol)和钯碳(2.1g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在THF和EtOH的4∶1混合物(100ml)中的混悬液在氢气气氛(2气球)、50℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至25℃并将其通过硅藻土过滤。将硅藻土用THF(2x25ml)洗涤，并将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至7％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(5.76g，85％，紫色泡沫状物)，其仍旧含有一些杂质。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
3-[1-苯磺酰基-5-(2-环丙基-乙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯
在25℃下，将环丙基乙酸(0.300g，3.00mmol)、HATU(1.14g，3.00mmol)和二异丙基乙胺(0.627mL，3.60mmol)连续地加入到3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.78g，3.00mmol)的DMF(50ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1.5h，然后在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(125ml)和EtOAc(2x 150ml)之间分配。将合并的有机层用Mg2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗3-[1-苯磺酰基-5-(2-环丙基-乙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为棕色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.24min，m+H＝676.4。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
3-(6-苯磺酰基-2-环丙基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将上面制备的粗3-[1-苯磺酰基-5-(2-环丙基-乙酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(3.00mmol)的冰HOAc(40ml)溶液在95℃下加热14h。将反应混合物冷却至25℃并在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(150ml)和EtOAc(2x225ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至7％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到3-(6-苯磺酰基-2-环丙基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.758g，38％经3步)，为棕色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.31min，m+H＝658.4。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
2-环丙基甲基-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃下，将氢氧化钠(15ml 1.0M水溶液，15mmol)加入到3-(6-苯磺酰基-2-环丙基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.758g，1.15mmol)在EtOH和THF的1∶2混合物(30ml)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌12h，然后冷却至25℃，并在半-饱和的NaHCO3(150ml)和EtOAc(2x150ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(6％CH3OH的CH2Cl2溶液，然后6％CH3OH的CH2Cl2溶液+2.0M NH3)，得到2-环丙基甲基-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.117g，34％)，为黄棕色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.17min，m+H＝296.2.
3-[3-(2-环丙基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈
在25℃下，将氰基乙酸(0.034g，0.396mmol)、HATU(0.151g，0.396mmol)和二异丙基乙胺(0.083mL，0.475mmol)依次加入2-环丙基甲基-1-哌啶-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.117g，0.396mmol)的DMF(8ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(100ml)和CH2Cl2(2x 100ml)之间分配。将合并的有机层用Mg2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在DMF(2ml)中，并将其通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，21.2x100mm，10um；检测：UV 254nm和质量，流动相A：水w/0.1％甲酸；流动相B：CH3CN；流速：35ml/min；梯度5-85％B，历经9.5min)，得到3-[3-(2-环丙基甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(0.022g，15％)，为灰白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝3.12min，m+H＝363.1.1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.86(s，1H)，8.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.48(t，J＝2.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.68(t，J＝21.0Hz，1H)，4.53(d，J＝10.2Hz，2H)，4.18-4.06(m，3H)，3.94(d，J＝19.0Hz，1H)，3.91-3.75(m，2H)，3.43-3.35(m，1H)，3.12-2.76(m，4H)，2.10-1.81(m，3H)，1.74-1.60(m，1H)，1.25-1.13(m，1H)，0.63-0.48(m，2H)，0.37-0.20(m，2H).
实施例677
Figure BDA00001880540106301
N-[2-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基]-乙酰胺
3-乙酰基氨基-N-(1-苯磺酰基-4-环己基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙酰胺
在25℃下，将3-乙酰基氨基丙酸(0.089g，0.675mmol)、HATU(0.256g，0.675mmol)和二异丙基乙胺(0.141mL，0.840mmol)顺序加入到1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(0.250g，0.675mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌18h，然后在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x125ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(10ml)研磨，得到固体，将其通过过滤收集，用Et2O(10ml)洗涤，并风干，得到3-乙酰基氨基-N-(1-苯磺酰基-4-环己基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙酰胺，为灰白色固体(0.183g，56％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.82min，m+H＝484.3.该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
N-[2-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基]-乙酰胺
将3-乙酰基氨基-N-(1-苯磺酰基-4-环己基氨基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙酰胺(0.183g，0.378mmol)的冰HOAc(6ml)溶液在95℃下加热16h。将反应混合物冷却至25℃并在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x 125ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至8％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到N-[2-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基]-乙酰胺(0.060g，34％)，为白色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.93min，m+H＝466.3。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
N-[2-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基]-乙酰胺
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到N-[2-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基]-乙酰胺(0.060g，0.13mmol)在EtOH和THF的1∶1混合物(12ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1.5h，然后在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x125ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用Et2O(10ml)研磨，得到固体，将其通过过滤收集，用Et2O(10ml)洗涤，并风干，得到N-[2-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基]-乙酰胺(0.020g，48％)，为灰白色固体。LCMS(方法N，ESI)：RT＝7.66min，m+H＝326.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.80(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(t，J＝5.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.73(s，1H)，4.51(s，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39-2.20(m，2H)，2.00-1.84(m，4H)，1.82(s，3H)，1.64-1.42(m，3H).
实施例678、679和680
Figure BDA00001880540106311
{2-[1-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸乙酯
1-苯磺酰基-N-4-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-胺(8.06g，17.3mmol)和钯碳(2.5g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在THF和EtOH的3∶1混合物(200ml)中的混悬液在氢气气氛(2-3气球)、50℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至25℃，然后通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩，得到1-苯磺酰基-N-4-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(4.39g 58％)，为玫瑰色泡沫状物。将滤饼在DMF(100ml)中在25℃下搅拌2h，并将得到的混合物再次通过硅藻土过滤。将暗棕色滤液在减压下浓缩，另外得到3.7g(49％)的标题化合物，为棕色油状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.48min，m+H＝436.3。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
{2-[1-苯磺酰基-4-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
在25℃下，将Fmoc-β-丙氨酸(2.5g，8.03mmol)、HATU(3.06g，8.05mmol)和二异丙基乙胺(1.76mL，9.76mmol)顺序加入到1-苯磺酰基-N-4-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(3.5g，8.04mmol)的DMF(60ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1.5h，然后在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(150ml)和EtOAc(2x200ml)之间分配。将合并的有机层用Mg2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至5％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到{2-[1-苯磺酰基-4-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(5.52g，94％)，为白色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.92min，m+H＝729.4。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
{2-[1-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将{2-[1-苯磺酰基-4-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(5.50g，7.57mmol)的冰HOAc(60ml)溶液在115℃下加热23h。将反应混合物冷却至25℃并在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(150ml)和EtOAc(2x225ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至7％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到{2-[1-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.07g，25％)，为白色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.80min，m+H＝571.4.1HNMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的3∶1混合物)δ10.76(s，1H)，10.39(s，2H)，8.75(s，3H)，7.73(d，J＝7.5Hz，6H)，7.57(dd，J＝13.8，9.8Hz，6H)，7.46-7.11(m，18H)，6.91(s，2H)，6.64(d，J＝12.4Hz，1H)，6.19(s，1H)，6.04(s，2H)，5.52(d，J＝6.5Hz，1H)，5.29(s，3H)，5.04(d，J＝25.3Hz，1H)，4.70-4.50(m，2H)，4.48-4.37(m，4H)，4.36-4.28(m，3H)，4.21(t，J＝6.9Hz，3H)，3.95-3.76(m，6H)，3.49-3.09(m，14H)，2.71-2.56(m，6H)，2.57-2.39(m，3H)，2.31(t，J＝10.5Hz，3H)，1.92(s，2H)，1.17(q，J＝7.2Hz，8H).
2-[1-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基胺
在25℃下，将哌啶(1.11mL，11.2mmol)加入到{2-[1-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.07g，1.88mmol)的DMF(40ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌30min，然后在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(8％CH3OH的CH2Cl2溶液，然后9％CH3OH的CH2Cl2溶液+2.0M NH3)，得到2-[1-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基胺(0.46g，70％)，为白色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.19min，m+H＝349.3。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
{2-[1-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸乙酯
在25℃下，将二异丙基乙胺(0.048mL，0.28mmol)和氯甲酸乙酯(0.020mL，0.21mmol)顺序加入到2-[1-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基胺(0.060，0.17mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌30min，然后加入饱和的NaHCO3(0.50ml)。在25℃下再搅拌30min后，将反应混合物在减压下浓缩。将由此得到的固体混悬在DMF(2ml)中并将得到的混合物通过0.45um注射器式滤器过滤。将滤液通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，21.2x 100mm，10um；检测：UV 254nm和质量，流动相A：水w/0.1％甲酸；流动相B：CH3CN；流速：35ml/min；梯度5-85％B，经9.5min)，得到{2-[1-(1-乙基-3，3-二氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸乙酯(0.031g，42％)，为灰白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.71min，m+H＝421.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.52(s，1H)，7.41(t，J＝2.8Hz，1H)，7.24(t，J＝5.7Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.09-4.92(m，1H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，3.58-3.46(m，1H)，3.24-3.08(m，3H)，3.02(t，J＝11.6Hz，2H)，2.66-2.54(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.20-1.06(m，6H)。通过手性SFC纯化一部分该物质(柱：Phenomenex Lux Cellulose-1，21.2x 250mm，5um；检测：UV 230nm，流动相：1∶3CH3OH∶CO2；流速：60g/min；运行时间：6min)，得到标题化合物的分开的纯对映异构体(较快的异构体＝实施例679；较慢的异构体＝实施例680；绝对构型未知).
实施例681
Figure BDA00001880540106341
乙烷磺酸{2-[1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-酰胺
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15.35g，45.5mmol)、(3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基胺(二氢盐酸盐)(6.30g，29.0mmol)、二异丙基乙胺(21.0mL，120mmol)的丙-2-醇(200ml)混合物在80℃下加热14h。将混合物冷却至25℃，并将其在该温度下搅拌4h。将得到的黄色沉淀物通过真空过滤收集，用Et2O(1x30ml)洗涤，并风干，得到(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-胺(11.5g，90％经3步骤)，为黄色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.69min，m+H＝448.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(d，J＝8.4Hz，1H)，9.12(s，1H)，8.29-8.11(m，2H)，7.69-7.59(m，2H)，7.52(t，J＝7.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，6.65(d，J＝4.2Hz，1H)，4.86(d，J＝48.6Hz，1H)，4.28-4.05(m，1H)，3.27-3.13(m，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.52(q，J＝7.2Hz，2H)，2.49-2.37(m，1H)，2.29(t，J＝10.0Hz，1H)，2.15-1.98(m，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).
1-苯磺酰基-N-4-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-胺(11.5g，25.7mmol)和钯碳(2.8g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在THF和EtOH的3∶1混合物(120ml)中的混悬液在氢气气氛(2-3气球)、50℃下搅拌14h。将反应混合物冷却至25℃，然后通过硅藻土过滤。将硅藻土用THF(2x30ml)洗涤，并将合并的滤液以及洗涤液在减压下浓缩，得到1-苯磺酰基-N-4-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(11.3g 103％)，为黄褐色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.47min，m+H＝418.3。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
{2-[1-苯磺酰基-4-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
在25℃下，将Fmoc-β-丙氨酸(3.4g，11.0mmol)、HATU(4.10g，11.0mmol)和二异丙基乙胺(2.20mL，13.0mmol)顺序加入到1-苯磺酰基-N-4-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(4.5g，11.0mmol)的DMF(100ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(150ml)和EtOAc(2x200ml)之间分配。将合并的有机层用Mg2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗{2-[1-苯磺酰基-4-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为黄褐色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.87min，m+H＝711.4。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
{2-[6-苯磺酰基-1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将粗{2-[1-苯磺酰基-4-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(11.0mmol)的冰HOAc(80ml)溶液在95℃下加热14h。将反应混合物冷却至25℃并在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(150ml)和EtOAc(2x225ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至6％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到{2-[6-苯磺酰基-1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.55g，20％经2步骤)，为浅褐色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.88min，m+H＝693.4。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
2-[6-苯磺酰基-1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基胺
在25℃下，将哌啶(1.11mL，11.2mmol)加入到{2-[6-苯磺酰基-1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.55g，2.24mmol)的DMF(30ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(9％CH3OH的CH2Cl2溶液，然后9％CH3OH的CH2Cl2溶液+2.0M NH3)，得到2-[6-苯磺酰基-1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基胺(0.409g，40％)，为白色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.47min，m+H＝471.3.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.20(d，J＝7.5Hz，2H)，7.76(d，J＝3.9Hz，1H)，7.58-7.39(m，3H)，7.26(s，1H)，4.86(d，J＝49.6Hz，1H)，4.68-4.43(m，1H)，3.55-3.36(m，2H)，3.36-3.20(m，3H)，3.18-2.95(m，3H)，2.65-2.51(m，2H)，2.39(dd，J＝38.0，13.3Hz，1H)，2.23(t，J＝11.2Hz，1H)，2.00-1.81(m，1H)，1.24-1.09(m，4H).
乙烷磺酸{2-[6-苯磺酰基-1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-酰胺
在25℃下将二异丙基乙胺(0.065mL，0.375mmol)和乙磺酰氯(0.029mL，0.306mmol)顺序加入到2-[6-苯磺酰基-1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基胺(0.080，0.17mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌2h，然后在半-饱和的NaHCO3(4ml)和CH2Cl2(6ml)之间分配。使用相分离柱(Biotage)分离相，并将有机层在减压下浓缩，得到粗{2-[6-苯磺酰基-1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-酰胺。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
乙烷磺酸{2-[1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-酰胺
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到粗{2-[6-苯磺酰基-1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-酰胺(0.17mmol)的EtOH(3ml)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至25℃。顺序加入1.0M HCl(1ml)和饱和的NaHCO3(0.5ml)。在25℃下，另外搅拌30min后，将反应混合物在减压下浓缩。将由此得到的固体混悬在DMF(2ml)中，并将得到的混合物通过0.45um注射器式滤器过滤。将滤液通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，21.2x 100mm，10um；检测：UV 254nm和质量，流动相A：水w/0.1％甲酸；流动相B：CH3CN；流速：35ml/min；梯度5-85％B，经9.5min)，得到乙烷磺酸{2-[1-((3S，4R)-1-乙基-3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙基}-酰胺(0.029g，40％经2步骤)，为灰白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.33min，m+H＝423.1；1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.70(s，2H)，8.50(s，2H)，7.40(s，1H)，7.19(t，J＝5.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.88-4.67(m，2H)，3.59-3.39(m，3H)，3.29-3.12(m，4H)，3.07(d，J＝7.3Hz，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.37-2.26(m，2H)，1.96-1.88(m，1H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例682
Figure BDA00001880540106381
(R)-1-{1-[1-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
 在25℃下，将三乙基氧
Figure BDA00001880540106382
四氟硼酸盐(6.04g，31.8mmol)加入到(R)-(+)-乳酰胺(2.83g，31.8mmol)的THF(100ml)溶液中。将得到的混悬液在25℃下搅拌1.5h，然后在减压下浓缩，得到油状物。在25℃下将该物质溶解在EtOH(90ml)中，并加入4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.00g，12.7mmol)。将反应混合物在75℃下加热2h，然后冷却至25℃并在减压下浓缩。将残留物溶解在EtOAc(225ml)中并用半-饱和的NaHCO3(2x150ml)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至7％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.25g，150％)，其被未知的杂质污染。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
(R)-1-(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
在25℃下，将4.0M HCl的1，4-二氧六环溶液(35ml)加入到溶解在1，4-二氧六环(30ml)中的一部分上述制备的4-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.68g)。将得到的白色混悬混合物在25℃下搅拌4h，然后通过中等釉料(frit)过滤。将收集的白色固体用Et2O(2x25ml)洗涤，并风干(5.95g分离的)。将一部分该固体(3.10g)在半-饱和的NaHCO3(150ml)和EtOAc(2x 250ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用Et2O(20ml)研磨并将得到的固体过滤收集，用Et2O(2x20ml)洗涤，并过夜风干，得到(R)-1-(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(1.83g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.70(s，1H)，8.18-8.10(m，2H)，8.01(d，J＝4.1Hz，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.43(d，J＝4.1Hz，1H)，5.75(d，J＝6.6Hz，1H)，5.14(p，J＝6.5Hz，1H)，5.00-4.82(m，1H)，3.17(d，J＝11.9Hz，2H)，2.65(t，J＝12.1Hz，2H)，2.35-2.14(m，2H)，1.82(d，J＝10.5Hz，2H)，1.61(d，J＝6.5Hz，3H).
(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[1-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
将(R)-1-(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(0.15g，0.35mmol)和3-氟-吡啶-2-甲醛(0.064mL，0.635mmol)的1，2-二氯乙烷(6ml)溶液在65℃下加热5min，然后冷却至45℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.187g，0.882mmol)并将反应混合物冷却至25℃。在25℃下搅拌2h后，将混合物在半-饱和的NaHCO3(7ml)和1，2-二氯乙烷(2ml)之间分配。使用相分离柱(Biotage)分离相，并将有机层在减压下浓缩，得到粗(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[1-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇，为黄褐色油状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.64min，m+H＝535.3。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
(R)-1-{1-[1-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
在25℃下，将氢氧化钠(1ml 1.0M水溶液，1mmol)加入到粗(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[1-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇(0.35mmol)在THF和EtOH的1∶1混合物(4ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌4h，然后冷却至25℃。顺序加入1.0M HCl(1ml)和饱和的NaHCO3(0.5ml)。在25℃下再搅拌10min后，将反应混合物在减压下浓缩。将由此得到的固体混悬在DMF(2ml)中并将得到的混合物通过0.45um注射器式滤器过滤。将滤液通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，21.2x 100mm，10um；检测：UV254nm和质量，流动相A：水w/0.1％甲酸；流动相B：CH3CN；流速：35ml/min；梯度5-85％B，经9.5min)，得到(R)-1-{1-[1-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇(0.055g，40％经2步骤)，为灰白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝2.47min，m+H＝395.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.79(s，1H)，8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，7.76(t，J＝9.3Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，6.91(s，1H)，5.64(d，J＝6.1Hz，1H)，5.14-5.07(m，1H)，4.87-4.77(m，1H)，3.85(s，2H)，3.11(d，J＝9.5Hz，2H)，2.66-2.54(m，2H)，2.31(t，J＝11.2Hz，2H)，1.86(d，J＝10.8Hz，2H)，1.61(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例683
3-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
3-[4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈
在25℃下，将2-氯-1，1，1-三乙氧基乙烷(7.06mL，37.0mmol)加入到3-[4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-丙腈(3.14g，7.40mmol)的冰HOAc(50ml)溶液中。将混合物在125℃下加热30min，然后冷却至25℃并在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(150ml)和EtOAc(2x225ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用CH2Cl2(20ml)研磨，得到固体。将该物质过滤收集，用Et2O(2x20ml)洗涤，并风干，得到{3-[4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(2.24g，63％)，为浅褐色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.69min，m+H＝483.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92(d，J＝4.1Hz，1H)，7.71(t，J＝7.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，2H)，7.48(d，J＝4.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.76-4.66(m，1H)，3.14(d，J＝10.8Hz，2H)，2.81(t，J＝6.4Hz，2H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.48-2.36(m，2H)，2.30(t，J＝11.2Hz，2H)，2.02-1.92(m，2H).
3-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈
在25℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.90ml的1.0M的THF溶液，1.9mmol)加入到2，2-二甲基-1-丙醇(0.182g，2.07mmol)的THF(3ml)溶液中。将得到的溶液在25℃下搅拌5min，然后加入{3-[4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙腈(0.250g，0.518mmol)的THF(8ml)溶液。将反应混合物在50℃下加热20min，然后冷却至25℃。顺序加入1.0M HCl(2ml)和饱和的NaHCO3(0.5ml)。在25℃下另外搅拌10min后，将反应混合物在减压下浓缩。将由此得到的固体混悬在DMF(2ml)中，并将得到的混合物通过0.45um注射器式滤器过滤。将滤液通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，21.2x100mm，10um；检测：UV 254nm和质量，流动相A：水w/0.1％甲酸；流动相B：CH3CN；流速：35ml/min；梯度5-85％B，经9.5min)，得到3-{4-[2-(2，2-二甲基-丙氧基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-丙腈(0.086g，42％)，为灰白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝3.21min，m+H＝395.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.87(s，1H)，8.56(s，1H)，7.44(t，J＝2.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，4.81(s，2H)，4.69-4.57(m，1H)，3.18(s，3H)，3.16-3.11(m，1H)，2.78(t，J＝6.6Hz，2H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.24(t，J＝11.0Hz，2H)，1.94-1.86(m，2H)，0.89(s，9H).
实施例684
内-2-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
内-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-氨基甲酸苄基酯
在0℃，将氯甲酸乙酯(3.22mL，33.7mmol)加入到内-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸(2.36g，1.68mmol)和三乙胺(7.04mL，50.5mmol)的THF(110ml)溶液中。将得到的混悬液在0℃下搅拌45min，然后经加料漏斗历经15min滴加叠氮化钠(3.28g，50.5mmol)的水(15ml)溶液。将反应混合物升温至25℃并搅拌1.5h，然后在水(200ml)和EtOAc(2x 225ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到浅黄色液体。将该物质在25℃下溶解在苯(50ml)中，并将得到的溶液回流2h。冷却至25℃后，将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色油状物。将该物质在25℃下溶解在CH2Cl2(45ml)中并顺序加入三乙胺(4.68mL，33.6mmol)和苄醇(1.91mL，18.5mmol)。将混合物回流18h，然后冷却至25℃并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至60％EtOAc的庚烷溶液)，得到内-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-氨基甲酸苄基酯(1.20g，29％)，为白色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.74min，m+H＝246.1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.28(m，5H)，6.54(dd，J＝5.9，1.6Hz，1H)，6.31(d，J＝5.8Hz，1H)，5.26-4.88(m，4H)，4.49-4.24(m，2H)，2.50-2.26(m，1H)，0.86(dd，J＝11.8，2.9Hz，1H).
内-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基胺
将内-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-氨基甲酸苄基酯(1.10g，4.48mmol)和钯碳(0.30g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)的THF(30ml)混悬液在氢气气氛下(2气球)、25℃下搅拌3.5h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用THF(2x20ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩，得到粗的内-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基胺，为无色油状物。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
内-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.44g，4.26mmol)、粗的内-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基胺(4.48mmol)、二异丙基乙胺(0.89mL，5.11mmol)的丙-2-醇(25ml)混悬液在85℃下加热18h。然后将混合物冷却至25℃并搅拌4h。将得到的黄色固体通过真空过滤收集，用丙-2-醇(1x 20ml)洗涤，并将其风干，得到内-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b吡啶-4-基)-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺(1.54g，87％经2步骤)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.08min，m+H＝415.2。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
内-1-苯磺酰基-N-4-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
将内-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺(1.54g，3.72mmol)和钯碳(0.40g，10％，湿的，DegussaE101NE/W)的DMF(160ml)混悬液在氢气气氛下(2气球)、50℃下搅拌13h。将反应混合物冷却至25℃，并将其通过硅藻土过滤。将该硅藻土用DMF(1x 20ml)洗涤，并将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：2至9％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到内-1苯磺酰基-N-4-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(1.50g，104％)，为黑色泡沫状物。该物质中的一部分没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
内-6-苯磺酰基-2-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃下，将对甲苯磺酸一水合物(0.209g，1.10mmol)加入到内-1-苯磺酰基-N-4-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(0.384g，1.00mmol)和原乙酸三乙酯(0.458mL，2.50mmol)的甲苯(15ml)溶液中。将反应混合物在105℃下加热2h，然后冷却至25℃并在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x 125ml)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至8％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到内-6-苯磺酰基-2-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为灰白色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.82min，m+H＝409.3。该物质没有另外鉴定即用于下面的下一步骤。
内-2-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃下，将氢氧化钠(3ml的1.0M水溶液，3mmol)加入到内-6-苯磺酰基-2-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(1.00mmol)在EtOH和THF的1∶1混合物(12ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2h，然后在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x125ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用DMF(3ml)研磨，得到固体，将其通过过滤收集，用Et2O(15ml)洗涤，并风干，得到内-2-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.023g，9％经3步)，为灰色固体。LCMS(方法N，ESI)：RT＝5.76min，m+H＝269.0；1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.84(s，1H)，8.48(s，1H)，7.48(t，J＝2.7Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.24-5.13(m，1H)，4.82(t，J＝4.9Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.47(d，J＝5.6Hz，1H)，2.43-2.31(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.58-1.45(m，1H)，1.42-1.31(m，1H).
实施例685
Figure BDA00001880540106451
1-环己基-2-((R)-1-甲氧基-乙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(R)-2-甲氧基-丙酰胺
在25℃下，将草酰氯(5.28ml的2.0M的CH2Cl2溶液，10.6mmol)加入到(R)-2-甲氧基-丙酸(1.0g，9.60mmol)和DMF(1滴)的CH2Cl2(20ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1.5h，然后加入氨(86.4ml的0.5M的1，4-二氧六环溶液，43.2mmol)。在25℃下搅拌4h后，将混合物过滤并将收集的固体用CH2Cl2(1x25ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩至约30ml体积，于是出现白色沉淀。加入庚烷(70ml)并将得到的固体通过过滤收集并风干，得到(R)-2-甲氧基-丙酰胺(0.611g 62％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.18(s，1H)，3.74(q，J＝6.8Hz，1H)，3.41(s，3H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H).
6-苯磺酰基-1-环己基-2-((R)-1-甲氧基-乙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃下，将三乙基氧
Figure BDA00001880540106461
四氟硼酸盐(0.333g，1.75mmol)加入到(R)-2-甲氧基-丙酰胺(0.181g，1.75mmol)的THF(25ml)溶液中。将得到的混悬液在25℃下搅拌1.5h，然后在减压下浓缩，得到油状物。将该物质溶解在EtOH(15ml)中，并将得到的溶液在25℃下加入到1-苯磺酰基-N-4-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(0.260g，0.702mmol)的EtOH(4ml)溶液中。将反应混合物在75℃下加热1h，然后冷却至25℃并在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x 100ml)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至7％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到6-苯磺酰基-1-环己基-2-((R)-1-甲氧基-乙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为浅绿色固体。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.15min，m+H＝439.3。该物质没有另外鉴定即用于下面的下一步骤。
1-环己基-2-((R)-1-甲氧基-乙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到6-苯磺酰基-1-环己基-2-((R)-1-甲氧基-乙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.702mmol)在THF和EtOH的1∶1混合物(16ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1h，然后冷却至25℃并在半-饱和的NaHCO3(100ml)和EtOAc(2x125ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(15ml)研磨，得到固体，将其过滤，用Et2O(10ml)洗涤并风干，得到1-环己基-2-((R)-1-甲氧基-乙基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.091g，42％经2步骤)，为灰色固体。LCMS(方法N，ESI)：RT＝3.67min，m+H＝299.1；1；1H NMR(500MHz，DMSO)δ11.90(s，1H)，8.58(s，1H)，7.50(s，1H)，6.76(s，1H)，5.00-4.94(m，1H)，4.75-4.63(m，1H)，3.26(s，3H)，2.45-2.26(m，2H)，2.04-1.93(m，2H)，1.87(s，2H)，1.80(s，1H)，1.63(d，J＝6.3Hz，3H)，1.57-1.45(m，3H).
实施例686
Figure BDA00001880540106471
(R)-1-[1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
(R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8.16g，24.2mmol)、(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g，26.8mmol)和二异丙基乙胺(5.14mL，29.5mmol)的丙-2-醇(150ml)混悬液在80℃下加热13h。然后将混合物冷却至25℃并搅拌4h。将得到的黄色固体通过真空过滤收集，用庚烷(1x20ml)洗涤，并将其风干，得到(R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.90g，88％)。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.19min，m+H＝488.3。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
(R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.90g，20.3mmol)和钯碳(1.0g，10％，湿的，Degussa，E101NE/W)在THF和EtOH的4∶1混合物(150ml)中的混悬液在氢气气氛下(2气球)、50℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至25℃，并将其通过硅藻土过滤。将硅藻土用THF(1x 20ml)洗涤，并将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩，得到(R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.81g，99％)，为棕色泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.83min，m+H＝458.3。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
(R)-3-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在25℃下，将三乙基氧
Figure BDA00001880540106481
四氟硼酸盐(6.11g，32.2mmol)加入到(R)-(+)-乳酰胺(2.86g，32.2mmol)的THF(100ml)溶液中。将得到的混悬液在25℃下搅拌1.5h，然后在减压下浓缩，得到油状物。将该物质在25℃下溶解在EtOH(100ml)中，并将(R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.81g，21.4mmol)加入到得到的溶液中。将反应混合物在75℃下加热1h，然后冷却至25℃并在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(150ml)和EtOAc(2x 225ml)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至7％CH3OH的CH2Cl2溶液)，得到(R)-3-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.6g，187％；暗棕色油状物)，其仍旧含有一些杂质。LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.99min，m+H＝512.4。该物质没有另外鉴定或纯化即用于下面的下一步骤。
(R)-1-((R)-6-苯磺酰基-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
在25℃下，将4.0M HCl的1，4-二氧六环溶液(20ml)加入到溶解在1，4-二氧六环(20ml)中的上述制备的(R)-3-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.6g)中。将得到的棕色混悬混合物在25℃下搅拌3.5h，然后在减压下浓缩。将残留物在半-饱和的NaHCO3(150ml)和EtOAc(2x 250ml)之间分配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用庚烷(20ml)研磨并将得到的固体通过过滤收集，并过夜风干，得到(R)-1-((R)-6-苯磺酰基-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(1.49g，17％经2步骤)，为浅褐色固体。该物质没有另外鉴定或纯化即用于下面的下一步骤。
实施例687
Figure BDA00001880540106491
(R)-1-((R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到(R)-1-((R)-6-苯磺酰基-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(0.200g，0.486mmol)在THF和EtOH的1∶1混合物(4ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌4h，然后冷却至25℃。然后顺序加入1.0M HCl(1ml)和饱和的NaHCO3(0.50ml)。在25℃下另外搅拌10min后，将反应混合物在减压下浓缩。将由此得到的固体混悬在DMF(2ml)中并将得到的混合物通过0.45um注射器式滤器过滤。将滤液通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，21.2x 100mm，10um；检测：UV 254nm和质量，流动相A：水w/0.1％甲酸；流动相B：CH3CN；流速：35ml/min；梯度5-85％B，经9.5min)，得到(R)-1-((R)-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(0.026g，20％)，为灰白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝1.18min，m+H＝272.0.
(R)-1-[6-苯磺酰基-1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
在25℃下，将甲磺酰氯(0.062mL，0.802mmol)加入到(R)-1-((R)-6-苯磺酰基-1-吡咯烷-3-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(0.300g，0.729mmol)和二异丙基乙胺(0.254mL，1.46mmol)的CH2Cl2(8ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌4h，然后在半-饱和的NaHCO3(5ml)和CH2Cl2(2ml)之间分配。使用相分离柱(Biotage)分离相，并将有机层在减压下浓缩，得到粗(R)-1-[6-苯磺酰基-1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇。该物质没有另外纯化或鉴定即用于下面的下一步骤。
(R)-1-[1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到粗(R)-1-[6-苯磺酰基-1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(0.729mmol)在THF和EtOH的1∶1混合物(4ml)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌4h，然后冷却至25℃。然后顺序加入1.0M HCl(1ml)和饱和的NaHCO3(0.50ml)。在25℃下另外搅拌10min后，将反应混合物在减压下浓缩。将由此得到的固体混悬在DMF(2ml)中，并将得到的混合物通过0.45um注射器式滤器过滤。将滤液通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，21.2x 100mm，10um；检测：UV 254nm和质量，流动相A：水w/0.1％甲酸；流动相B：CH3CN；流速：35ml/min；梯度5-85％B，历经9.5min)，得到(R)-1-[1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(0.062g，24％经2步骤)，为灰白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝1.77min，m+H＝350.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.90(s，1H)，8.58(s，1H)，7.51(t，J＝2.9Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.82(dd，J＝19.5，9.7Hz，1H)，5.75(d，J＝6.5Hz，1H)，5.18(p，J＝6.4Hz，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.73-3.65(m，1H)，3.48(td，J＝10.2，6.5Hz，1H)，3.08(s，3H)，2.76-2.60(m，1H)，2.44(dd，J＝12.5，6.7Hz，1H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例688
Figure BDA00001880540106511
(S)-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙烷-1，2-二醇
6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将1-(苯磺酰基)-N4-环己基-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(7.80g，21mmol)的原甲酸三乙酯(48ml)混悬液在82℃下加热过夜。LC/MS显示反应完成。将反应冷却至室温并在减压下浓缩，得到紫黑色固体，然后将其通过快速柱色谱法纯化(硅胶，120g，ISCO，60mL/min，0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液(在24mins内)，100％乙酸乙酯(25mins))，得到5.34g(67.6％)的6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，为白色固体。LCMS(方法M，ESI)：RT＝2.27min，m+H＝381.3.
1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-2-苄基氧基-乙醇
在氮气气氛下，将6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(5.34g，14.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(100ml)中。将反应混合物冷却至0℃，然后加入1M的2，2，6，6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂复合物溶液的四氢呋喃溶液(16.8mL，16.8mmol)并在0℃、氮气下搅拌1小时。然后将冷却的反应混合物在0℃下加入到苄基氧基乙醛(3.95mL，28.07mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中，并持续搅拌过夜，在该过程中升温至室温。LC/MS显示反应完成。将反应通过加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯(3X75mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用固体无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到褐色泡沫状固体。然后将残留物通过快速柱色谱(硅胶，ISCO，120g，60mL/min，0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液(在24mins内)，100％乙酸乙酯(25mins))纯化，得到6.56g(87.9％)的1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-2-苄基氧基-乙醇(外消旋的混合物)，为泡沫状灰白色固体。LCMS(方法M，ESI)：RT＝2.71min，m+H＝531.3.
(S)-2-苄基氧基-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇和(R)-2-苄基氧基-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇
向1-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-2-苄基氧基-乙醇(外消旋的混合物)(6.56g，12.4mmol)的乙醇(50.0ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(24.72mL，24.72mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将得到的残留物用1N HCl中和，然后在减压下浓缩并将残留物与乙醇(2X50mL)共沸。然后将残留物用100mL乙醇处理并过滤，并将滤液浓缩，得到泡沫状灰白色固体，然后将其通过手性SFC采用下面的条件进行纯化，得到标明量的标题化合物。
流动相A：CO2
流动相B：含有0.1％二甲胺的甲醇
具有30％流动相B的等度条件
流速：200mL/min
柱：Lux Cellulose-1，3x25cm，5um
出口压力：100Bar
温度：40℃
系统：Thar 350
Uv：230nm
运行时间：5.2分钟
2.12g(43.9％)的(S)-1-(S)-2-苄基氧基-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇。LCMS(方法N，ESI)：RT＝10.69min，m+H＝391.1.1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.53(s，1H)，8.18(s，1H)，7.60(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.46(t，J＝2.9Hz，1H)，7.40-7.24(m，7H)，6.73(s，1H)，5.92(d，J＝6.5Hz，1H)，5.17(dd，J＝11.6，6.8Hz，1H)，4.79(t，J＝12.2Hz，1H)，4.66-4.56(m，2H)，4.05(dd，J＝10.1，4.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝10.0，7.4Hz，1H)，2.31(d，J＝12.7Hz，3H)，1.86(dd，J＝37.8，21.4Hz，6H)，1.47(d，J＝7.7Hz，4H)和1.53g(31.7％)的(R)-2-苄基氧基-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇。LCMS(方法N，ESI)：RT＝10.65min，m+H＝391.1.1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.53(s，1H)，7.46(t，J＝2.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，6H)，6.73(s，1H)，5.92(d，J＝6.4Hz，1H)，5.17(dd，J＝11.5，6.6Hz，1H)，4.79(t，J＝12.3Hz，1H)，4.59(d，J＝12.6Hz，2H)，4.05(dd，J＝10.1，4.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝10.1，7.4Hz，1H)，2.31(d，J＝12.5Hz，3H)，1.86(dd，J＝36.9，21.4Hz，6H)，1.47(d，J＝7.6Hz，4H).
(S)-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙烷-1，2-二醇
通过在Parr瓶(500mL)中超声20分钟，将(S)-2-苄基氧基-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(2.064g，5.288mmol)溶解在乙醇(25mL)和甲醇(25mL)的混合物中。然后向反应混合物中加入20％在炭上的氢氧化钯(371.2mg)，随后在Parr反应器中用氢气加压至50psi。将反应混合物在Parr反应器中振摇2天。LC/MS显示反应完成。将反应物通过硅藻土545过滤并在减压下浓缩。然后将残留物通过反相HPLC和SFC纯化，得到253.1mg(16.9％)的(S)-1-(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙烷-1，2-二醇。LCMS(方法N，ESI)：RT＝5.07min，m+H＝301.1.1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.46(t，J＝2.9Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.77(s，1H)，4.94(t，J＝5.9Hz，1H)，4.83(t，J＝12.3Hz，2H)，3.90(ddd，J＝17.8，11.1，6.1Hz，3H)，2.31(d，J＝10.1Hz，3H)，1.94(s，5H)，1.80(s，1H)，1.50(s，4H).
实施例689
Figure BDA00001880540106541
(1R，3R)-3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇
(1R，3R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)环己醇
将搅拌着的1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.92g，8.65mmol)和(1R，3R)-3-氨基-环己醇(1.00g，8.68mmol)的异丙醇(30ml)混悬液用N，N-二异丙基乙胺(2.27mL，13mmol)处理，并在82℃下加热过夜。LC/MS显示反应完全。将反应冷却至室温，并如此直接用于下一步骤。LCMS(方法M，ESI)：RT＝2.52min，m+H＝417.3；1H).
(1R，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇
向含有在异丙醇(30mL)中的(1R，3R)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)环己醇(8.65mmol)的来自上面步骤的反应混合物中加入10％在活性炭上的钯(718mg)。然后将反应混合物用带有氢气球的3向玻璃阀加盖。将烧瓶对真空开放2分钟，然后对氢气开放。将该冲洗/充盈循环重复3次，然后在氢气气氛、室温下搅拌2天。LC/MS显示反应进行完全。然后将反应混合物通过硅藻土545过滤并浓缩，得到黑色泡沫状固体，将其如此用于下一步骤。LCMS(方法M，ESI)：RT＝1.44min，m+H＝386.8.
(R)-2-羟基-亚氨基代丙酸乙酯
在氮气气氛下，向(R)-2-羟基-丙酰胺(1.27g，14.3mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中加入三乙基氧
Figure BDA00001880540106551
四氟硼酸盐(2.79g，14.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到其变为均匀的，然后如此直接用于下一步骤。
(1R，3R)-3-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇
向含有在四氢呋喃(30mL)中的(R)-2-羟基-亚氨基代丙酸乙酯(14.3mmol)的反应混合物中，加入(1R，3R)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己醇(8.65mmol)的乙醇(50ml)溶液，在75℃下加热18小时。将反应用LC/MS监测至完成。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。然后将残留物溶解在中50ml乙酸乙酯中，并用50mL饱和的碳酸氢钠溶液处理。然后将混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，并将合并的乙酸乙酯层用固体无水硫酸镁干燥。然后将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，得到黑色油状物。将该油状物用1N HCl溶液(75mL)和己烷(25mL)处理，然后搅拌30分钟，此后将己烷层倾析并弃去。并用己烷再洗涤两次，然后将1N HCl层在减压下浓缩，得到黑色油状物，其如此就用于下一步骤。LCMS(方法M，ESI)：RT＝1.72min，m+H＝441.2.
(1R，3R)-3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇
向(1R，3R)-3-[6-苯磺酰基-2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇(8.65mmol)的乙醇(30.00mL)混悬液中加入1N氢氧化钠溶液(52mL，52mmol)并在40℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并用1N HCl溶液(44mL，44mmol)中和，然后在减压下浓缩。将残留物用乙醇(25mL)处理，搅拌并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残留物通过制备SFC纯化两次然后通过反相HPLC纯化(条件如下)，得到1.34g(50.7％)的(1R，3R)-3-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-环己醇。LCMS(方法O，ESI)：RT＝2.69min，m+H＝301.1；1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.80(s，1H)，8.52(s，1H)，7.45(s，1H)，6.66(s，1H)，5.62(s，1H)，5.32(dd，J＝14.7，10.6Hz，1H)，5.10(d，J＝6.4Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.22(s，1H)，2.45(d，J＝12.6Hz，1H)，2.28(dd，J＝23.3，10.8
Hz，1H)，1.98-1.76(m，5H)，1.69(s，2H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H).
SFC纯化方法1：
流动相A：二氧化碳
流动相B：甲醇w/0.1％NH4OH
在20％流动相B的等度条件下运行
柱：来自Peeke Scientific的Diol，3x15cm，15um.
流速：300ml/min
反压设置：100Bar
温度：40℃
Uv：230nm
系统：Thar 350
SFC纯化方法2：
流动相A：二氧化碳
流动相B：甲醇
在30％流动相B的等度条件下运行
柱：来自Chiral Technologies的Chiralpak IA，5x25cm，20um.
流速：300ml/min
反压设置：100Bar
温度：40℃
Uv：230nm
系统：Thar 350
反相HPLC纯化方法：
流动相A：含有0.1％NH4OH的H2O
流动相B：ACN
在10分钟内运行5-85％梯度，在11分钟时达到95％，保持2分钟，然后返回初始的5％并且保持2分钟
柱：Gemini-NX(3x10cm)，10um
流速：60mL/min
Uv：230nm
系统：带有Galaxie软件的Varian prostar
实施例690
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-酰胺
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-酰胺
在25℃下，向(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲醇(0.320g，0.78mmol)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(0.360g，0.86mmol)的DCM(10ml)溶液。将得到的混悬液在25℃下搅拌2h，然后过滤并将滤液在减压下浓缩，得到固体。将该物质混悬在DCM(5mL)中并加入2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.200g，2.00mmol)、硫酸镁(1.00g，8.30mmol)并将得到的混悬液在25℃下搅拌20h。过滤除去硫酸镁，并向滤液中加入硼氢化钠(0.10g，3.00mmol)以及数滴甲醇，并在25℃下搅拌20min。将反应混合物用水淬灭，用DCM(50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：0至20％丙酮的CH2Cl2溶液)，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-酰胺(0.15g，60％).LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.06min，m+H＝514.3。该物质没有另外鉴定即用于下面的下一步骤。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-酰胺
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-酰胺(0.15g，0.29mmol)的EtOH(2ml)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1h，然后冷却至25℃并在减压下浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，5x10cm，10um；检测：UV 254nm，流动相A：水w/0.1％NH4OH；流动相B：CH3CN；流速：120ml/min；梯度5-95％B，历经15min)，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-酰胺(0.035g，32％)，为灰白色固体。LCMS(方法C，ESI)：RT＝3.66min，m+H＝374.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.84(s，1H)，8.54(s，1H)，7.47(t，J＝2.7Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.91(t，J＝5.3Hz，1H)，4.69-4.55(m，1H)，4.49(d，J＝5.6Hz，2H)，2.38-2.20(m，2H)，1.93(br s，4H)，1.79(br s，1H)，1.49(br s，3H)，1.14(s，9H).
实施例691
Figure BDA00001880540106581
1-{1-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
苯磺酰基-1-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
向(R)-1-(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(0.15g，0.35mmol)的丙酮(2mL)混悬液加入2N HCl/乙醚(0.200mL)并搅拌20min。将混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在甲醇中，并加入氟丙酮(0.10g，1.00mmol)以及氰基硼氢化钠(0.06g，1.00mmol)，并在环境温度下搅拌20h。将得到的将反应混合物用水稀释并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(5％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇(0.06g，60％).LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.6min，m+H＝486.3.该物质没有另外鉴定即用于下面的下一步骤。
1-{1-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
在25℃下，将氢氧化钠(1ml的1.0M水溶液，1mmol)加入到(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氟-1-甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇(0.15g，0.35mmol)的EtOH(2ml)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1h，然后冷却至25℃并在减压下浓缩。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)并将残留物用EtOAc/庚烷研磨，得到(0.02g，20％)，为灰白色固体。LCMS(方法D，ESI)：RT＝2.4min，m+H＝345.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.78(s，1H)，8.54(s，1H)，7.46(s，1H)，6.96(s，1H)，5.72-5.60(m，1H)，5.19-5.06(m，1H)，4.94-4.76(m，1H)，4.66-4.31(m，2H)，3.15-2.98(m，3H)，2.70-2.53(m，3H)，1.98-1.75(m，2H)，1.63(d，J＝5.8Hz，3H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例692
N-{1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺
苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将在250mL RB烧瓶中的4-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，21.2mmol)和1，1，1-三乙氧基氯乙烷(20.0g，100mmol)的乙酸(30mL)混合物置于125℃的热浴中并加热20min。将反应混合物冷却，用DCM(200mL)稀释并与饱和的碳酸氢钠搅拌，直到停止起泡。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用EtOAc/庚烷研磨得到4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.5g，93.4％)，为棕色固体。M+1(ESI)＝531.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.22(d，J＝7.9Hz，2H)，7.80(d，J＝3.9Hz，1H)，7.52(m，3H)，6.73(d，J＝3.9Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.77-4.55(m，1H)，4.42(s，2H)，2.96(s，2H)，2.46(dt，J＝12.3，8.3Hz，2H)，2.04(s，1H)，1.97(d，J＝12.5Hz，2H)，1.57(s，9H).
苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺.HCl盐
将4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g；9.40mmol)和N-boc-甲磺酰胺(2.20g，11.0mmol)以及K2CO3(2.60g，19.0mmol)的DMF(50mL)混合物在50℃下加热24h。冷却，用水稀释并过滤收集固体。将固体溶解在DCM(20mL)中并加入4N HCl/二氧六环(20mL)，并且在25℃下搅拌20h。过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，并在真空干燥箱中、在50℃干燥，得到N-(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺.HCl盐(3.2g，65％).LCMS(方法G，ESI)：RT＝0.58min，m+H＝489.3.该物质没有进一步纯化即用于下一步骤。
N-{6-苯磺酰基-1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺
将4-(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺.HCl盐(0.20g，0.38mmol)、三氟乙醇三氟甲磺酸酯(0.11g，0.46mmol)和三乙胺(0.16mL，1.10mmol)的DMF(3mL)混合物在50℃下加热20h。将反应混合物冷却，用水稀释和用DCM萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到N-{6-苯磺酰基-1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺(0.05g，23％)。将残留物溶解在乙醇(1mL)和氢氧化钠(0.5mL，1M)中并在50℃下加热20h。冷却，在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(10％2N氨/MeOH的DCM溶液)，得到N-{1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺(0.01g，27％)。LCMS(方法D，ESI)：RT＝8.15min，m+H＝431.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，8.67(s，1H)，7.33(s，1H)，6.93(s，1H)，6.85(s，1H)，4.67(s，2H)，4.55-4.38(m，1H)，3.23-3.01(m，5H)，2.75-2.46(m，3H)，1.75-1.62(m，2H).
实施例693
Figure BDA00001880540106611
N-{1-[1-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺
2-{4-[6-苯磺酰基-2-(甲磺酰基氨基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙酸乙酯
将4-(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-甲磺酰胺.HCl盐(0.67g，1.30mmol)、2-溴异丁酸乙酯(0.50g，2.60mmol)和K2CO3(0.53g；3.8mmol)的DMF(10mL)混合物在80℃下加热20h。将反应混合物冷却，用水(50mL)稀释并用甲苯-EtOAc混合物(100ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)，得到2-{4-[6-苯磺酰基-2-(甲磺酰基氨基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙酸乙酯(0.42g，55％)，为泡沫状物。LCMS(方法G；ESI)：RT+0.74min，m+1＝603.4
N-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺
向冰-冷的2-{4-[6-苯磺酰基-2-(甲磺酰基氨基-甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙酸乙酯(0.50g，0.80mmol)的干燥THF(10mL)溶液中加入氢化铝锂(0.8mL；2.00mmol，2M的THF溶液)并搅拌1h。将反应混合物用氢氧化钠(10mL；1N)淬灭，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到N-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺(0.4g，80％).LCSM(方法G；ESI)：RT＝0.6min；m+1＝561.3。该物质没有进一步纯化即用于下面的下一步骤。
N-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺
向N-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺(0.15g，0.27mmol)的DCM(20mL)溶液中加入DAST(0.2mL，2.0mmol)并搅拌20min。将反应混合物在水和DCM之间分配并将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)，得到N-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺(0.10g；70％)。LCMS(方法G；ESI)：RT＝0.69min；m+1＝563.4.
N-{1-[1-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺
如上所述使用1M氢氧化钠，将N-{6-苯磺酰基-1-[1-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺(0.10g；0.2mmol)转化为N-{1-[1-(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-甲磺酰胺(0.03g，40％)。LCMS(方法D；ESI)：RT＝2.55min；m+1＝423.1.
实施例694
Figure BDA00001880540106631
N-[2-(1-二环[2.2.1]庚-2-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基]-甲磺酰胺
N-[1-苯磺酰基-4-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氰基-乙酰胺
在25℃下，将氰基乙酸(0.267g，3.14mmol)、HATU(1.29g，3.40mmol)和二异丙基乙胺(1.37mL，7.84mmol)顺序加入到1-苯磺酰基-二环[2.2.1]庚-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(1.00g，2.61mmol)的DMF(10ml)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌18h，用水稀释并将固体收集。将固体溶解在的DCM(100mL)中并将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(10-40％丙酮的庚烷溶液)，得到N-[1-苯磺酰基-4-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氰基-乙酰胺(0.7g，58％).LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.02min，m+H＝450.3。没有另外纯化或鉴定即将该物质用于下面的下一步骤。
(6-苯磺酰基-1-二环[2.2.1]庚-2-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙腈
将N-[1-苯磺酰基-4-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-2-氰基-乙酰胺(0.7g，1.5mmol)的乙酸(3mL)溶液在100℃下加热6h。冷却，用DCM(100mL)稀释，与碳酸氢钠溶液一起搅拌。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％丙酮的DCM溶液)，得到(6-苯磺酰基-1-二环[2.2.1]庚-2-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙腈(0.3g，44％)，为泡沫状物。LCMS(方法G，ESI)：RT＝1.07min，m+H＝432.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，2H)，7.82(d，J＝4.1Hz，1H)，7.63-7.40(m，3H)，6.78(d，J＝4.1Hz，1H)，4.66-4.47(m，1H)，4.19(s，2H)，2.78-2.56(m，2H)，2.35-2.08(m，2H)，1.92-1.67(m，3H)，1.56-1.35(m，3H).
2-(6-苯磺酰基-1-二环[2.2.1]庚-2-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基胺
将一注射器(a squirt of)兰尼镍(Raney-Ni)混悬液用水(2；2mL)洗涤并向其中加入(6-苯磺酰基-1-二环[2.2.1]庚-2-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙腈(0.25g，0.58mmol)、乙醇(5mL)并在氢气气氛下(气球)搅拌。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩，得到粗2-(6-苯磺酰基-1-二环[2.2.1]庚-2-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基胺(0.15g，59％)，为棕色泡沫状物。该物质没有另外纯化或鉴定即用于随后的反应。
N-[2-(1-二环[2.2.1]庚-2-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基]-甲磺酰胺
向2-(6-苯磺酰基-1-二环[2.2.1]庚-2-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基胺(0.10g，0.23mmol)的DCM(3mL)和DIEA(0.9mL，0.52mmol)溶液中加入甲磺酰氯(0.032mL；0.41mmol)并将混合物在25℃下搅拌20h。将反应混合物在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。向残留物中加入氢氧化钠(0.7ml的1M溶液，0.7mmol)和乙醇(3mL)，并在50℃下加热20h。将反应混合物冷却，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)并随后用EtOAc/庚烷研磨)，得到N-[2-(1-二环[2.2.1]庚-2-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙基]-甲磺酰胺(0.02g；20％)，为灰白色固体：LCMS(方法D；ESI)：RT＝8.40min；m+1＝374.1；1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.50(s，1H)，7.42(s，1H)，6.58(s，1H)，4.67(s，1H)，3.57(dd，J＝13.7，6.9Hz，2H)，3.28-3.05(m，3H)，2.96(s，3H)，2.68-2.52(m，2H)，2.11-1.98(m，1H)，1.94(d，J＝10.7Hz，1H)，1.75-1.57(m，2H)，1.55-1.45(m，1H)，1.41-1.28(m，2H).
实施例695
Figure BDA00001880540106651
3-(4-{2-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-哌啶-1-基)-丙腈
3-(4-{6-苯磺酰基-2-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-哌啶-1-基)-丙腈
将3-(4-{2-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-哌啶-1-基)-丙腈(0.29g；0.62mmol)、三氟乙醇三氟甲磺酸酯(0.14g；0.62mmol)和TEA(0.2g；2.0mmol)的DMF(5mL)混合物在60℃下加热1h。将反应混合物冷却，在水与EtOAc∶庚烷的1；1混合物(100mL)之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)，得到3-(4-{6-苯磺酰基-2-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-哌啶-1-基)-丙腈(0.19g，56％).LCMS(方法G；ESI)：RT＝0.75min；m+1＝546.3.
3-(4-{2-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-哌啶-1-基)-丙腈
如上所述使用氢氧化钠，将3-(4-{6-苯磺酰基-2-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-哌啶-1-基)-丙腈(0.19g，0.34mmol)转化为3-(4-{2-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基}-哌啶-1-基)-丙腈(0.07g；30％)。LCMS(方法：D；ESI)：RT＝2.61min；m+1＝406.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(s，1H)，8.75(s，1H)，7.39(s，1H)，7.13(s，1H)，4.71-4.56(m，1H)，4.26(d，J＝5.4Hz，2H)，3.43-3.26(m，2H)，3.25-3.11(m，2H)，2.92-2.72(m，4H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49-2.18(m，2H)，2.00-1.86(m，2H).
实施例696
Figure BDA00001880540106661
1-环己基-2-(1，1-二氧代-1，l，6-异噻唑烷-2-基甲基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省6-苯磺酰基-1-环己基-2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基甲基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
6-苯磺酰基-1-环己基-2-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基甲基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
向C-(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-甲基胺(0.30g；0.7mmol)和DIEA(0.19mL，1.1mmol)的DCM(10mL)溶液中加入3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.16g，0.88mmol)并在25℃下搅拌2h。将反应混合物在水和DCM之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-5％MeOH的DCM溶液)，得到3-氯-丙烷-1-磺酸(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-酰胺(0.2g，50％).LCMS(方法G；ESI)：RT＝1.10min；m+1＝550.3.
1-环己基-2-(1，1-二氧代-1，l，6-异噻唑烷-2-基甲基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将3-氯-丙烷-1-磺酸(6-苯磺酰基-1-环己基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基)-酰胺(0.2g，0.35mmol)的氢氧化钠(2mL，1N)和乙醇(5mL)溶液在50℃下加热20h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)，并随后用庚烷/EtOAc研磨，得到1-环己基-2-(1，1-二氧代-1$l％6&-异噻唑烷-2-基甲基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.08g；63％)。LCMS(方法D，ESI)：RT＝3.68mi，m+1＝374.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，8.77(s，1H)，7.39(s，1H)，6.87(s，1H)，4.75-4.61(m，1H)，4.52(s，2H)，3.31-3.20(m，4H)，2.50-2.27(m，4H)，2.07-1.84(m，5H)，1.70-1.60(m，2H)，1.56-1.42(m，1H).
实施例697
Figure BDA00001880540106671
(R)-1-{1-[1-(2-氟-丙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
1-(2-氟-丙基)-哌啶-4-基胺.HCl
将4-(N-Boc-氨基)-哌啶(1.0g，5.0mmol)、2-羟基溴丙烷(1.0g；7.5mmol)和TEA(0.76g，7.5mmol)的AcCN(20mL)混合物在60℃下加热4天。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-5％2M氨-MeOH的DCM溶液)，得到[1-(2-羟基-丙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.76g，59％)，为油状物。LCMS(方法G；ESI)：RT＝0.49min，m+1＝259.3.
向冷却的[1-(2-羟基-丙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.70g，2.7mmol)的DCM(30mL)溶液中加入DAST(1.1mL，8.1mmol)，并将混合物在25℃下搅拌20h。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到[1-(2-氟-丙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，70％)。LCMS(方法G；ESI)：RT＝0.53min；m+1＝261.3.其没有进一步纯化即在下面使用。
将[1-(2-氟-丙基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.9mmol)溶解在DCM(10mL)中，并加入HCl-二氧六环(3.4mL 4M；10mmol)。将得到的混合物在25℃下搅拌20h。过滤收集固体，并没有进一步纯化即在下面使用。
1-{1-[1-(2-氟-丙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
使用实施例110和671所述的方法得到1-{1-[1-(2-氟-丙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇：LCMS(方法D；ESI)：RT＝2.28min；m+1＝346.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.80(s，1H)，8.54(s，1H)，7.47(t，J＝2.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.66(d，J＝6.4Hz，1H)，5.18-5.06(m，1H)，5.04-4.78(m，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.76-2.52(m，4H)，2.37-2.20(m，2H)，1.92-1.77(m，2H)，1.63(d，J＝6.5Hz，3H)，1.44-1.25(m，3H).
实施例698
Figure BDA00001880540106681
3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1，2-二醇
6-苯磺酰基-1-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将6-苯磺酰基-2-甲基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.3g；0.8mmol)、2，2-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰基甲基)-[1，3]二氧戊环(0.26g；0.91mmol)、TEA(0.32mL；2.3mmol)的DMF(2mL)混合物在80℃下加热20h。将反应混合物冷却，用DCM稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-5％MeOH的DCM溶液)，得到6-苯磺酰基-1-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.15g；40％)。LCMS(方法G；ESI)：RT＝0.69min；m+1＝510.4.
1-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将氢氧化钠(0.6mL的1M溶液；0.6mmol)加入到6-苯磺酰基-1-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.15g，0.3mmol)的IPA(3mL)溶液中，并将混合物在50℃下加热20h。将得到的混合物冷却并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)，得到1-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(.09g；81％)：LCMS(方法G；ESI)：RT＝0.41min；m+1＝370.4.
3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1，2-二醇
将1-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(.09g，0.24mmol)溶解在MeOH(2mL)中，并加入HCl(1.5mL 1M；1.0mmol)。将得到的混合物在50℃下加热2h。将得到的将反应混合物在减压下浓缩，并加入氨-甲醇(1mL 7M溶液)。将混合物过滤并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，21.2x100mm，10um；检测：UV 254nm和质量，流动相A：水w/0.1％甲酸；流动相B：CH3CN；流速：35ml/min；梯度5-85％B，历经9.5min)，得到3-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1，2-二醇(0.07g，72％).LCMS(方法C；ESI)：RT＝1.11min；m+1＝330.2.1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.45(s，1H)，7.44(t，J＝3.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.65-4.51(m，1H)，4.51-4.39(m，2H)，3.77-3.61(m，1H)，3.44(ddd，J＝25.5，10.7，5.5Hz，2H)，3.14(dd，J＝29.6，11.3Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.58-2.50(m，3H)，2.38-2.18(m，3H)，1.94-1.76(m，2H).
实施例699和700
1-[1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
使用实施例110和671所述的方法制备1-[1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇，并将非对映异构体通过硅胶柱色谱法分离(0-5％MeOH的DCM溶液)：第一个洗脱的：LCMS(方法D；ESI)：RT＝2.65min；m+1＝287.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.52(s，1H)，7.41(s，1H)，6.72(s，1H)，5.54-5.41(m，1H)，5.25-5.05(m，1H)，4.72(d，J＝14.8Hz，1H)，4.54(d，J＝16.9Hz，1H)，4.41-4.25(m，1H)，3.77-3.49(m，2H)，2.14-1.92(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)，1.63(d，3H).第二个洗脱的：LCMS(方法D；ESI)：RT＝2.73min；m+1＝287.1；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.52(s，1H)，7.41(s，1H)，6.70(s，1H)，5.58-5.44(m，J＝6.7Hz，1H)，5.16-5.05(m，1H)，4.65-4.45(m，2H)，4.35-4.17(m，1H)，3.89-3.75(m，1H)，3.67-3.49(m，1H)，2.20-1.74(m，4H)，1.63(d，J＝6.0Hz，3H).
实施例701
Figure BDA00001880540106702
1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇
1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇
将6-苯磺酰基-2-甲基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(0.48g，1.2mmol)、2-羟基溴乙烷(0.34g；2.4mmol)和TEA(0.34mL，2.4mmol)的AcCN(20mL)混合物在70℃下加热20h。将反应混合物冷却，在EtOAc和水之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-5％MeOH的DCM溶液)，得到1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇(0.42g，76％)：LCMS(方法G；ESI)：RT＝0.61min；m+1＝454.3.
用氢氧化钠如实施例200所述那样，将1-[4-(6-苯磺酰基-2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇(0.42g，0.93mmol)脱保护，得到1-[4-(2-甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇(0.21g，72％)：LCMS(方法D；ESI)：RT＝1.78min；m+1＝314.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.45(s，1H)，7.44(t，J＝2.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.36(d，J＝4.1Hz，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.10(d，J＝11.1Hz，2H)，2.64(d，J＝20.1Hz，3H)，2.60-2.51(m，2H)，2.43-2.16(m，4H)，1.91-1.79(m，2H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例702
Figure BDA00001880540106711
4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-甲腈
将(R)-1-(1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(0.08g，0.28mmol)溶解在NMP(2mL)中，并加入6-氯吡啶-2-甲腈(0.06g，0.43mmol)。将得到的混合物在100℃下加热20h。将反应混合物冷却，用DCM(10mL)稀释，并加入MP-TsOH(1.5g)，并搅拌30min。过滤并将树脂与氨-甲醇(7M的甲醇溶液，5mL)搅拌。过滤并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(10％MeOH的DCM溶液)，随后用EtOAc研磨，得到4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-甲腈(0.02g，10％)：LCMS(方法D；ESI)：RT＝3.56min；m+1＝388.1.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(s，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20(s，1H)，5.90(s，1H)，5.71(d，J＝5.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.62(s，2H)，3.18(s，2H)，1.99(s，2H)，1.67(d，J＝5.7Hz，3H).
实施例703
(R)-1-{1-[1-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00001880540106722
二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[1-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00001880540106723
二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇
将(R)-1-(6-苯磺酰基-1-哌啶-4-基-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基)-乙醇(0.3g，0.7mmol)、5-氯甲基-3-甲基-[l，2，4]
Figure BDA00001880540106724
二唑(0.11g，0.85mmol)和TEA(0.20mL，1.4mmol)的DMF(3mL)混合物在50℃下加热20h。将反应混合物冷却，并在水与庚烷.EtOAc的1∶1混合物之间分配。将有机层分离，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-5％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[1-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00001880540106725
二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇(0.34g，90％)：LCMS(方法G；ESI)：RT＝0.85min.；m+1＝522.5.
将氢氧化钠(2.0mL 1M溶液，2.00mmol)加入到(R)-1-{6-苯磺酰基-1-[1-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00001880540106731
二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇(0.34g，0.65mmol)的乙醇(2mL)溶液中，并在50℃下加热4h。冷却，并在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化(柱：Gemini-NX，5x 10cm，10um；检测：UV 254nm，流动相A：水w/0.1％NH4OH；流动相B：CH3CN；流速：120ml/min；梯度5-95％B，历经15min)，得到(R)-1-{1-[1-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BDA00001880540106732
二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基}-乙醇(0.13g，52％)：LCMS(方法D；ESI)：RT＝2.59min，m+1＝382.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(s，1H)，7.49(t，J＝2.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.66(d，J＝6.6Hz，1H)，5.19-5.04(m，1H)，4.91-4.78(m，1H)，4.04(s，2H)，3.12(d，J＝10.7Hz，2H)，2.71-2.54(m，2H)，2.48-2.39(m，2H)，2.39(s，3H)，1.97-1.80(m，2H)，1.62(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例704
Figure BDA00001880540106733
1-[1-(3-氟-1-唑-5-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(顺式非对映异构体)
(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(3-氟-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇
向(R)-1-[6-苯磺酰基-1-((3R，4S)-3-氟-1-
Figure BDA00001880540106735
唑-5-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇.HCl(0.18g，0.38mmol)和5-
Figure BDA00001880540106736
唑甲醛(0.055g，0.56mmol)的甲醇(5mL)混合物中，加入氰基硼氢化钠(0.07g，1.10mmol)并在25℃下搅拌20h。将反应混合物在减压下浓缩并在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(3-氟-1-
Figure BDA00001880540106741
唑-5-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(0.18g，91％)。LCMS(方法G；ESI)：RT＝0.69min，m+1＝525.3.
将(R)-1-[6-苯磺酰基-1-(3-氟-1-唑-5-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(0.18g，0.34mmol)和K2CO3(0.15g，1.1mmol)的MeOH(5mL)混合物在25℃下搅拌20h。将得到的混合物在减压下浓缩，并在水和EtOAc之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(0-10％MeOH的DCM溶液)，得到1-[1-(3-氟-1-
Figure BDA00001880540106743
唑-5-基甲基-哌啶-4-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基]-乙醇(0.06g，40％)：LCMS(方法D；ESI)：RT＝2.19min；m+1＝385.2；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.62(s，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.37(dd，J＝5.7，2.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.82(s，1H)，5.79-5.53(m，1H)，5.25-4.75(m，3H)，3.95-3.71(m，2H)，3.20-3.04(m，2H)，2.74-2.22(m，J＝1.5Hz，3H)，1.92-1.74(m，1H)，1.63(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例705
1-{1-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-哌啶-4-醇
4-[6-苯磺酰基-2-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-苯磺酰基-2-氯甲基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，9.4mmol)溶解在AcCN(10mL)中并加入4-羟基哌啶(0.11g，1.1mmol)和K2CO3，并将得到的混合物在80℃下加热20h。将反应混合物冷却，并在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(0-5％MeOH的DCM溶液)，得到4-[6-苯磺酰基-2-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，76％)。LCMS(方法G；ESI)：RT＝0.84min；m+1＝595.4.
使用实施例692所述的方法，将4-[6-苯磺酰基-2-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.4mmol)转化为1-{1-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-2-基甲基}-哌啶-4-醇(0.025g，10％)。LCMS(方法D；ESI)：RT＝2.12min；m+1＝419.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.75(s，1H)，7.38(d，J＝2.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.18-5.83(m，1H)，4.84-4.69(m，1H)，3.85(s，2H)，3.82-3.66(m，1H)，3.32-3.08(m，2H)，2.97-2.70(m，5H)，2.56-2.39(m，2H)，2.34-2.20(m，2H)，1.98-1.79(m，3H)，1.58-1.42(m，3H).
实施例706
Figure BDA00001880540106751
3-[3-甲基-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(外消旋的)
3-氨基甲酰基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(1.5g，6.2mmol)的四氢呋喃(THF)(50mL)溶液冷却至-15℃。加入4-甲基吗啉(0.744mL，6.82mmol)和氯甲酸异丁酯(0.9mL，6.82mmol)，并沉淀出白色固体。将混合物在-15℃下搅拌30min。然后将氨水溶液(28％，1.3mL，9.3mmol)在-15℃下加入到上述混合物中。将混合物在低温度下再搅拌30min，然后缓慢地升温至室温(2h)并浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用1M硫酸氢钾溶液(50mL×2)、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。最后得到粗3-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯1.0g(66％)，其没有进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.03(s，1H)，6.90(m，1H)，3.43-3.40(m，1H)，3.23-3.20(m，1H)，3.20-3.00(m，1H)，1.90-1.70(m，1H)，1.50-1.37(m，3H)，1.37(m，9H)，1.000(s，3H)，0.86-0.84(m，1H).
3-甲基-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
向粗3-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(1.0g，4.1mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入4N氢氯化物的乙酸乙酯溶液(20mL)，将混合物在25℃下搅拌2h，然后浓缩，最后得到约740mg(100％)的3-甲基-哌啶-3-甲酰胺，其为盐酸盐，没有进一步纯化。
3-氨基甲酰基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
向3-甲基-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(740mg，4.1mmol)在1，4-二氧六环和水的共溶剂(12mL，v∶v＝5∶1)中的溶液中加入碳酸钠(1.6g，15mmol)。将混合物冷却至0℃，加入氯甲酸苄酯(900mg，0.53mmol)，并将混合物在室温下搅拌3h。LCMS显示原料耗尽。除去挥发性组分，并将残留物用乙酸乙酯萃取，通过柱色谱法纯化(用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到600mg(53％)的3-氨基甲酰基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(方法K，ESI)：RT＝1.18min，m+Na＝298.8；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.32-7.23(m，5H)，5.07-5.03(m，2H)，4.30-4.10(m，1H)，4.10-3.90(m，1H)，3.10-2.40(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.60-1.30(m，2H)，1.25-1.15(m，1H)，1.09(s，3H).
3-氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
将3-氨基甲酰基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.81mmol)的乙腈(10mL)溶液用[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)(800mg，1.86mmol)和水(2mL)处理，将混合物在25℃下搅拌3小时。LCMS显示原料耗尽，将混合物在70℃下加热30min来分解过量的PIFA。将混合物通过柱色谱法纯化(用30-50％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到420mg(93％)的3-氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.95min，m+H＝249.0.
3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
向1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(580mg，1.7mmol)的正丁醇(20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(1.4mL，8.4mmol)和3-氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(420mg，1.7mmol)。将混合物在回流下加热过夜，并且LCMS显示1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶耗尽。将反应混合物通过柱色谱法纯化(用30～35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到400mg(43％)的3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(方法J，ESI)：RT＝1.32min，m+H＝549.8；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.60(s，1H)，9.10(s，1H)，8.20(m，2H)，7.70-7.50(m，4H)，7.40-7.30(m，5H)，5.34(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.90-1.50(m，9H).
3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
将3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(400mg，0.73mmol)和兰尼镍(1.0g)的乙酸乙酯(20mL)混合物在25℃下氢化1.5小时。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇充分地洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并并在真空下浓缩，得到约380mg(100％)的3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯，其没有进一步纯化。LCMS(方法J，ESI)：RT＝1.04min，m+H＝519.8.
3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
将3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(380mg，0.73mmol)、原甲酸三乙酯(3mL，过量)和乙酸(actetic acid)(2mL，催化的)的乙醇(10mL)混合物加热回流2.5小时。真空除去挥发性组分，将残留物溶解在乙酸乙酯中并将混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度：10至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到约500mg含有残留乙酸的(100％)的3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(方法J，ESI)：RT＝1.16min，m+H＝529.8.
3-甲基-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸苄酯
将3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(粗500mg，0.73mmol)的甲醇(10mL)溶液用1M氢氧化钠水溶液(6.25mL，6.25mmol)在40℃下处理30分钟。将混合物调节至pH～7并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到230mg(81％)的3-甲基-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸苄酯。LCMS(方法K，ESI)：RT＝1.11min，m+H＝389.8.
1-(3-甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将3-甲基-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-甲酸苄酯(230mg，0.59mmol)和10％Pd/C(300mg，50％水)的乙醇(10mL)混合物在25℃、55psi下氢化24小时。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇充分地洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合并并在真空下浓缩，得到约150mg(100％)的1-(3-甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，其没有进一步纯化。LCMS(方法J，ESI)：RT＝0.1～1.7min，m+H＝256.0.
3-[3-甲基-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(外消旋的)
将1-(3-甲基-哌啶-3-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(110mg，0.43mmol)、氰基乙酸(80mg，0.94mmol)、DIPEA(200mg，1.55mmol)和HATU(300mg，0.79mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物在室温下搅拌3小时。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.84min，M+H＝322.8。将混合物通过柱色谱法纯化(用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到粗产物。将粗3-[3-甲基-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈(60mg，0.19mmol)溶解在二氯甲烷(10mmol)中，并加入二碳酸二-叔丁酯(52mg，0.24mmol)、DIPEA(0.1mL，0.6mmol)和二甲基氨基吡啶(2.4mg)。将混合物在30℃下搅拌1h。LCMS显示原料耗尽。将混合物通过反相制备HPLC纯化(柱：Grace C1821.5＊150mm＊5um；流动相A：含有0.1％甲酸(fomic acid)的H2O，流动相B：纯乙腈(acetonitrille)；从28％到58％；流速：22mL/min，梯度时间：11.2min)。得到10.1mg(7％，两步)3-[3-甲基-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈。LCMS(方法J，ESI)：RT＝0.84min，M+H＝423.2(M-55：367.1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.70-8.60(s，1H)，8.30-8.27(s，1H)，7.50-7.49(d，J＝4，1H)，7.08-7.07(d，J＝4，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.42-4.30(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.99(m，1H)，3.55-3.50(m，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.28(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.79(s，3H)，1.60-1.50(m，1H).
实施例707
Figure BDA00001880540106791
1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(外消旋的)
3H-苯并咪唑-5-基胺盐酸盐
向6-硝基-1H-苯并咪唑(20g，0.123mmol)的甲醇(1L)溶液中加入钯碳(2.0g，10％)。将反应混合物在25℃、氢气(50psi)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫层过滤，用甲醇淋洗。然后加入氢氯化物的甲醇溶液(4N，800ml)，并将得到的溶液在20℃下搅拌3h。然后将反应混合物浓缩，得到25g(100％)的3H-苯并咪唑-5-基胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.81(br，3H)，9.66(s，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.55(d，J＝8.4，1H).
4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺
向3H-苯并咪唑-5-基胺盐酸盐(5.5g，32.5mmol)的乙醇(100mL)中加入10％钯碳(5.6g，50％水)，并将混合物氢化(6.5MPa)72h。特定HPLC(流动相：0.1％TFA的水溶液(溶剂A)和0.1％TFA的乙腈溶液(溶剂B)，在90％(溶剂B)保持10分钟，流速1.0ml/分钟；柱：Atlantis HILIC Silica150＊4.6mm，5um)显示反应混合物包含64％(RT：3.57min)的3H-苯并咪唑-5-基胺和22％(RT：6.72min)的4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺。延长反应时间没有观察到更多的4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺。将催化剂过滤并将滤液通过柱色谱法纯化(用20％～25％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到2.5g(56％)的4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.77(s，1H)，3.75-3.74(m，1H)，3.24-3.19(m，1H)，2.85-2.80(m，3H)，2.29-2.28(m，1H)，2.15-2.00(m，1H).
(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-胺
向1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，3mmol)和4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺(450mg，3.3mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入DIPEA(1mL，9.9mmol)。将混合物加热回流1h。除去挥发性组分，并将残留物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，将有机层通过柱色谱法纯化(用10～20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到0.75g(57％)的(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-胺。LCMS(方法J，ESI)：RT＝0.95，m+H＝438.9；1H NMR(400MHz，CDCl3+2滴CD3OD)δ：9.20-9.15(m，1H)，9.05(s，1H)，8.17-8.14(m，2H)，8.05-8.00(s，1H)，7.65-7.48(m，2H)，7.55-7.45(m，2H)，6.80-6.75(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.95-2.80(m，3H)，2.30-2.00(m，2H).
1-苯磺酰基-N-4-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺
向(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-胺(700mg，1.60mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入兰尼镍(1g)。将混合物氢化(15psi)30min，溶液变为无色。将催化剂过滤并将溶剂浓缩，得到500mg(76％)的1-苯磺酰基-N-4-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法J，ESI)：RT＝0.95，m+H＝408.8.
6-苯磺酰基-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将1-苯磺酰基-N-4-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4，5-二胺(500mg，1.23mmol)、原甲酸三乙酯(1.5ml)和冰醋酸(1ml)的乙醇(10mL)混合物加热回流1.5小时。LCMS显示原料耗尽。真空下除去挥发性组分，得到500mg的粗6-苯磺酰基-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(方法K，ESI)：RT＝1.05min，m+H＝418.8。
1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省
将6-苯磺酰基-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省(粗500mg，1.2mmol)的甲醇(10mL)溶液用氢氧化钠水溶液(1.5M，3.2mL，3mmol)在30℃下处理4小时。将溶液用稀盐酸中和至pH～8，并浓缩。粗产物通过反相制备HPLC纯化(柱：XBridge30＊150mm，5％至35％：乙腈+0.05％NH4OH的水溶液，10min，25ml/min)，得到11.3mg(3.4％，两步骤)的1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-1，6-二氢-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省。LCMS(方法K，ESI)：RT＝1.660min，m+H＝279.1；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：8.58(s，1H)，8.18(s，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.43-7.42(m，1H)，6.74-6.73(m，1H)，5.25-5.15(m，1H)，3.40-3.10(m，2H)，3.00-2.80(m，1H)，2.75-2.40(m，3H).
实施例708
Figure BDA00001880540106821
3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇
实施例709
Figure BDA00001880540106822
(1S，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇
实施例710
Figure BDA00001880540106823
(1R，3S)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇
3-叠氮基-环戊酮
向乙酸(20g，0.33mol)的二氯甲烷(375mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(38g，0.33mol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后将环戊-2-烯酮(9g，0.11mol)加入到反应混合物中，然后加入三乙胺(2.22g，0.022mol)，并将混合物在室温下搅拌48小时。将得到的混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤三次并通过柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝1∶3)，得到7.2g 3-叠氮基-环戊酮，为无色液体(TLC显示两个点)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：4.31-4.26(m，1H)，2.46-2.08(m，6H).
3-叠氮基-环戊醇
在0℃下，向3-叠氮基-环戊酮(约7.2g，57.6mmol)的甲醇(250mL)溶液中分五次加入硼氢化钠(11g，288mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将得到的混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液(TLC显示一个点)浓缩并将残留物用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.25-4.30(m，1H)，3.95-3.80(m，6H).
3-氨基-环戊醇
向3-叠氮基-环戊醇溶液(步骤2得到的溶液)中，加入甲醇(50mL)和钯碳(1g，10％)。将反应混合物在氢气(45psi)下搅拌过夜，将催化剂过滤，并将有机溶液浓缩。将残留物(TLC显示一个新点)用于下一步骤。
3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇
向3-氨基-环戊醇(约2.5g)的乙醇(50mL)溶液中加入1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7g，20.4mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(7.2g，60mmol)，然后将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物通过柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到7.4g(76％)的3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.56(s，1H)，9.54(s，1H)，8.19-8.16(m，2H)，7.62-7.56(m，4H)，6.82-6.81(m，1H)，4.56-4.50(m，2H)，2.25-1.96(m，6H).
3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇
向3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇(6g，15mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入钯碳(1g，10％)，然后将反应混合物在室温、氢气(45psi)下搅拌3小时。将催化剂过滤，并将有机溶液在减压下浓缩，得到4.6g(83％)的3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12-8.05(s，1H)，7.74(s，1H)，7.52-7.32(m，5H)，6.64-6.53(m，1H)，4.43-4.40(s，1H)，4.30-4.29(m，1H)，2.94-2.84(m，3H)，2.02-1.90(m，1H)，1.90-1.73(m，6H).
3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇
向3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇(2.0g，4.7mmol)的乙醇(50mL)溶液中，加入原甲酸三乙酯(4.7mL，28mmol)和乙酸(1mL)，然后将反应混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物浓缩并将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂并将残留物通过柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到1.9g(93％)的3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇，为固体。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.916min，m+H＝383.1.
3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇
向3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇(1g，2.6mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入氢氧化钠(260mg，6.5mmol)的水(2mL)溶液，然后将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用稀盐酸中和直至pH＝7。将反应混合物通过反相制备HPLC纯化(柱：WatersXbridge C18150＊30mm＊5um，5％至35％：乙腈+0.05％NH4OH的水溶液，10min，25mL/min)，得到250.2mg(39％)的3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.836min，m+H＝242.8.
(1S，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇&
(1R，3S)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇
将3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇(200mg)通过SFC分离(仪器：Berger MultiGramTM SFC，Mettler Toledo Co，Ltd；柱：AD250mm＊20mm，5um；流动相：A：超临界CO2，B：EtOH(0.05％DEA)，A∶B＝45∶55，40mL/min；柱温度：38℃；喷嘴压力：100Bar；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；调整器(Trimmer)温度：25℃；波长：220nm)，得到15.0mg的(1S，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇，LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.861min，m+H＝243.0；和13.8mg的(1R，3S)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇，LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.770min，m+H＝243.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.80(s，1H)，8.53(s，1H)，8.30(s，1H)，7.42-7.41(m，1H)，6.86-6.85(m，1H)，5.13-5.11(m，1H)，5.09(s，1H)，4.34-4.32(m，1H)，2.53-2.46(m，1H)，2.25-2.11(m，2H)，1.99-1.87(m，3H).
实施例711
(1R，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇
实施例712
Figure BDA00001880540106852
(1S，3S)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇
3-氨基-环戊醇盐酸盐
向(3-羟基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，3.1mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4M，15mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时并在减压下浓缩，得到0.9g(100％)的3-氨基-环戊醇盐酸盐。
3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇
将3-氨基-环戊醇盐酸盐(0.9g，5.9mmol)、1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.0g，5.9mmol)和二异丙基乙胺(2.3g，17.7mmol)的乙醇(100mL)混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物通过柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到2.6g(76％)的3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.56(s，1H)，9.54(s，1H)，8.19-8.16(m，2H)，7.62-7.56(m，4H)，6.82-6.81(m，1H)，4.56-4.50(m，2H)，2.25-1.96(m，6H).
3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇
向3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇(2.6g，6.47mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入钯碳(10％，1g)，然后将反应混合物在室温、氢气(45psi)下搅拌3小时。将得到的混合物在减压下浓缩，得到1.7g(83％)的3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.12-8.05(s，1H)，7.74(s，1H)，7.52-7.32(m，5H)，6.64-6.53(m，1H)，4.43-4.40(s，1H)，4.30-4.29(m，1H)，2.94-2.84(m，3H)，2.02-1.90(m，1H)，1.90-1.73(m，6H).
3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇
向3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环戊醇(0.95g，2.55mmol)的乙酸(10mL)和乙醇(30mL)溶液中加入原甲酸三乙酯(1.13g，7.63mmol)，然后将反应混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩并将残留物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥并通过柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到830mg(93％)的3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇，为固体。LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.978min，m+H＝383.0.
(1R，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇&
(1S，3S)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇
向3-(6-苯磺酰基-6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇(730mg，1.9mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入氢氧化钠(191mg，4.7mmol)的水(5mL)溶液，然后将反应混合物在60℃下搅拌2小时，并用稀盐酸中和直至pH＝7。将反应混合物通过反相制备HPLC纯化(柱：WatersXbridge C18150＊30mm＊5um，5％至30％：乙腈+0.05％NH4OH的水溶液，10min，25mL/min)，得到260mg(39％)的3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇。将其通过SFC分离(仪器：Berger MultiGramTMSFC，Mettler Toledo Co，Ltd；柱：AD 250mm＊20mm，5um；流动相：A：超临界CO2，B：EtOH(0.05％DEA)，A∶B＝45∶55，40mL/min；柱温度：38℃；喷嘴压力：100Bar；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；调整器温度：25℃；波长：220nm)，得到37.4mg的(1R，3R)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇，LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.730min，m+H＝243.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.85(s，1H)，8.56(s，1H)，8.29(s，1H)，7.46-7.45(m，1H)，6.7-6.69(m，1H)，5.29-5.25(m，1H)，4.88-4.87(m，1H)，4.42-4.41(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)，2.22-2.14(m，3H)，2.02-1.99(m，1H)，1.72-1.67(m，1H)；以及57.5mg的(1S，3S)-3-(6H-1，3，5，6-四氮杂-不对称-引达省-1-基)-环戊醇，LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.722min，m+H＝243.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.85(s，1H)，8.56(s，1H)，8.29(s，1H)，7.46-7.45(m，1H)，6.7-6.69(m，1H)，5.29-5.25(m，1H)，4.88-4.87(m，1H)，4.42-4.41(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)，2.22-2.14(m，3H)，2.02-1.99(m，1H)，1.72-1.67(m，1H)
实施例713
Figure BDA00001880540106871
反式-1-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
实施例714
Figure BDA00001880540106872
顺式-1-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
乙酸4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基
向4-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酸甲酯(2.0g，4.7mmol)的乙酸(40mL)溶液中加入亚硝酸钠(390mg，5.6mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并通过柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到乙酸4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基酯(1.8g，产率88％)，为固体。LCMS(方法J，ESI)：RT＝1.141min，m+H＝440.0.
4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
向乙酸4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己基(800mg，1.82mmol)的水(5mL)溶液中加入浓盐酸(36％，15mL)，然后将反应混合物在60℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应混合物用氢氧化钠水溶液碱化至pH～8。然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到680mg的4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇(94％)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.20(s，1H)，8.25-8.23(m，2H)，7.91-7.90(m，1H)，7.59-7.57(s，1H)，7.52-7.48(m，2H)，6.89-6.88(m，1H)，4.79-4.75(s，1H)，3.94-3.89(s，1H)，2.32-2.24(m，4H)，1.71-1.58(m，4H).
4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮
在-78℃、氮气下，向草酰氯(665.5mg，5.24mmol)的无水二氯甲烷(40mL)溶液中加入无水二甲基亚砜(0.44mL，9.12mmol)，然后搅拌15分钟。然后将反应温度升温至-20℃，并滴加4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇(750mg，1.94mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液。将混合物在-20℃下搅拌15分钟并升温至室温。加入三乙胺(2.15g，19.4mmol)并将混合物搅拌90分钟。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其从乙醇中结晶，得到600mg(78％)的4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.29(s，1H)，8.24-8.22(m，3H)，7.81-7.64(m，4H)，5.67-5.65(m，1H)，2.91-2.83(m，2H)，2.52-2.49(m，6H)，
4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-甲基-环己醇
向4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮(400mg，1.01mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，滴加甲基溴化镁(3M的乙醚溶液，2.3mL，7.07mmol)，然后在0℃、氮气下搅拌30分钟。将反应升温至室温并再搅拌90分钟。将得到的混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用于下一步骤。LCMS(方法K，ESI)：RT＝1.318min和1.359，m+H＝411.8.
1-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇&1-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
向4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-甲基-环己醇溶液(先前步骤得到的溶液)中加入氢氧化钠(178mg，4.45mmol)的水(2mL)溶液，然后将反应混合物在50℃下搅拌2小时，并用稀盐酸中和直至pH＝7。将反应混合物通过反相制备HPLC纯化(柱：Waters XbridgeC18150＊30mm＊5um，25％至55％：乙腈+0.05％NH4OH的水溶液，10min，25mL/min)，得到20mg(12％)的1-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇，LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.725min，m+H＝272.1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.00(s，1H)，9.10-9.09(m，1H)，7.45-7.44(m，1H)，6.82-6.80(m，1H)，4.97-4.93(m，1H)，2.39-2.34(m，4H)，2.06-2.00(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.44(s，3H)；以及22mg(14％)的1-甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇，LCMS(方法K，ESI)：RT＝1.023min，m+H＝272.1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.65-10.63(m，1H)，9.11(s，1H)，7.44-7.44(m，1H)，7.17-7.16(m，1H)，5.04-4.97(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.05-1.93(m，4H)，1.77-1.69(m，2H)，1.40(s，3H)
实施例715
Figure BDA00001880540106891
反式-1-羟基甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
实施例716
Figure BDA00001880540106892
顺式-1-羟基甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
6-苯磺酰基-1-(4-亚甲基-环己基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省
在-78℃下，向甲基三苯基碘化
Figure BDA00001880540106901
(1.0g，2.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢地加入正丁基锂(2.5M的乙醚溶液，1mL，2.5mmol)，然后将反应混合物在氮气下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢地加入4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己酮(400mg，1.01mmol)，然后将反应混合物在氮气下搅拌3小时，并用饱和的氯化铵水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相在减压下浓缩，得到200mg(76％)的6-苯磺酰基-1-(4-亚甲基-环己基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：9.18(s，1H)，8.15-8.12(m，3H)，7.72-7.68(m，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.44-7.43(m，1H)，5.22(s，1H)，4.76(s，2H)，2.49-2.41(m，4H)，2.26-2.23(m，2H)，2.05-2.02(m，2H).
4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-羟基甲基-环己醇
向6-苯磺酰基-1-(4-亚甲基-环己基)-1，6-二氢-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省(200mg，0.51mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入水(4mL)和吡啶(4mL)，然后搅拌15min。然后将四氧化锇(30mg，0.12mmol)加入到反应混合物中，随后在室温下搅拌17小时。将反应混合物用亚硫酸钠(Na2SO3)水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相通过硅胶纯化(乙酸乙酯∶己烷＝10∶1)，得到70mg(35％)4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-羟基甲基-环己醇。LCMS(方法K，ESI)：RT＝1.053min，m+H＝428.1.
1-羟基甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇&1-羟基甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇
向4-(6-苯磺酰基-6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-1-羟基甲基-环己醇(200mg，0.47mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入氢氧化钠(46.8mg，1.17mmol)的水(5mL)溶液，然后将反应混合物在60℃下搅拌3小时并用稀盐酸中和直至pH＝7。将反应混合物通过反相制备HPLC纯化(柱：Waters Xbridge C18150＊30mm＊5um，0％至25％：乙腈+0.05％NH4OH的水溶液，10min，25mL/min)，得到15.9mg(39％)的1-羟基甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇，LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.873min，m+H＝288.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.97(s，1H)，7.57(d，1H)，6.96(d，1H)，5.14-5.07(m，1H)，4.62-4.57(m，1H)，4.31-4.25(m，1H)，3.52(s，3H)，2.25-2.18(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，1.93-1.90(m，2H)，1.62-1.51(m，2H)；以及19.3mg(39％)的1-羟基甲基-4-(6H-1，2，3，5，6-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-环己醇，LCMS(方法K，ESI)：RT＝0.889min，m+H＝288.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32(s，1H)，8.96(s，1H)，7.57(s，1H)，7.17(s，1H)，5.01-4.98(m，1H)，4.67(d，1H)，4.38(d，2H)，2.54-2.46(m，2H)，1.88-1.63(m，6H).
一般根据上述实施例并在需要时进行非决定性改变制备表3所示的实施例717-1014。指明了用于每一化合物的一般的合成方法。
表3
Figure BDA00001880540106921
Figure BDA00001880540106931
Figure BDA00001880540106941
Figure BDA00001880540106951
Figure BDA00001880540106961
Figure BDA00001880540106971
Figure BDA00001880540106981
Figure BDA00001880540106991
Figure BDA00001880540107001
Figure BDA00001880540107011
Figure BDA00001880540107021
Figure BDA00001880540107031
Figure BDA00001880540107041
Figure BDA00001880540107051
Figure BDA00001880540107061
Figure BDA00001880540107071
Figure BDA00001880540107081
Figure BDA00001880540107131
Figure BDA00001880540107141
Figure BDA00001880540107151
Figure BDA00001880540107161
Figure BDA00001880540107171
Figure BDA00001880540107191
Figure BDA00001880540107201
Figure BDA00001880540107211
Figure BDA00001880540107221
Figure BDA00001880540107231
Figure BDA00001880540107241
代表性式I化合物的相应JAK1、JAK2、JAK3和TYK2抑制作用显示在表4中。
表4
Figure BDA00001880540107251
Figure BDA00001880540107261
Figure BDA00001880540107271
Figure BDA00001880540107301
Figure BDA00001880540107311
Figure BDA00001880540107321
Figure BDA00001880540107331
Figure BDA00001880540107351
Figure BDA00001880540107361
Figure BDA00001880540107371
Figure BDA00001880540107381
Figure BDA00001880540107401
Figure BDA00001880540107411
Figure BDA00001880540107421
Figure BDA00001880540107431
Figure BDA00001880540107441
Figure BDA00001880540107461
Figure BDA00001880540107471
Figure BDA00001880540107481
Figure BDA00001880540107491
Figure BDA00001880540107501
Figure BDA00001880540107521
Figure BDA00001880540107531
Figure BDA00001880540107541
Figure BDA00001880540107551
Figure BDA00001880540107571
Figure BDA00001880540107581
Figure BDA00001880540107591
Figure BDA00001880540107601
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Figure BDA00001880540107641
具体参考2010年1月12日提交的U.S.临时专利申请序号61/294,404，将其全部内容引入文中作为参考用于所有目的。具体参考2010年7月22日提交的U.S.临时专利申请序号61/366,785，将其全部内容引入文中作为参考用于所有目的。尽管已经一定程度详细地描述和阐明了本发明，但是应当理解仅仅通过示例进行了本发明的公开，本领域技术人员能够寻求组合中的许多变化和部分的重排而不偏离如权利要求所定义的本发明的精神和范围。

Claims (22)

1.式I化合物：
其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中
X是N或CR4；
Y是N或CR5；
R1是不存在、C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基、C6-14芳基或3-20元杂环基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代；
R2是不存在、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C1-6亚烷基)-、-(C2-6亚烯基)-、-(C2-6亚炔基)-、-(C0-6亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)C(O)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)OC(O)(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRb(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRa(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)O(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2(C0-3亚烷基)-、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRa(C0-3亚烷基)-或-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRb(C0-3亚烷基)-，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-3烷基，其任选被卤素取代；
R3是不存在、氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基或3-20元杂环基，其中R3独立地任选被R6取代；
R4是氢、卤素或C1-3烷基；
R5是氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)NRaRb、-(C0-3亚烷基)ORa、-(C0-3亚烷基)SRa、-(C0-3亚烷基)C(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)Rb、-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)C(O)ORa、-(C0-3亚烷基)OC(O)Ra、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)ORb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2Ra、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2Rb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)C3-12环烷基、-(C0-3亚烷基)C6-14芳基、-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基或-(C0-3亚烷基)C(O)3-12元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基和杂环基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代；
R6独立地是氧代、卤素、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)1-2Ra、-NRaS(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基或C6-14芳基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代；
每一Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-3亚烷基)C3-6环烷基、-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基、-(C0-3亚烷基)C(O)3-12元杂环基或-(C0-3亚烷基)C6-14芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORe、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-3烷基，其任选被氧代或卤素取代，或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、卤素、ORg或NRgNRh取代；
每一Rc和Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C0-3亚烷基)C3-6环烷基、-(C0-3亚烷基)3-12元杂环基、-(C0-3亚烷基)C(O)3-12元杂环基或-(C0-3亚烷基)C6-14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORg、-NRgRh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代，或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代；且
每一Re、Rf、Rg、Rh独立地是氢或任选被卤素或氧代取代的C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X是CR4且Y是CR5。
3.权利要求1-2中任意一项的化合物，其中R1是不存在、C1-12烷基、C3-12环烷基、苯基或3-20元杂环基，其中R1独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3亚烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R1选自：
Figure FDA00001880540000041
Figure FDA00001880540000051
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2是不存在、-NHS(O)2-、-N(CH3)S(O)2-、-NHS(O)2CH2-、-C(O)CH2S(O)2、-C(O)O-、-NHC(O)O-、-N(CH3)C(O)O-、-NHC(O)OCH2-、-NHC(O)OCH2CH2-、-C(O)NH-、-CH2C(O)NH-、-CH2C(O)N(CH3)-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2-、-CH2O-、-CH2C(CH2)2O-、-(CH2)2O-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH(CH3)CN、-CH(CH3)CH2CN、亚甲基、亚乙基、-C(CH3)2-、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、
Figure FDA00001880540000052
Figure FDA00001880540000053
其中波浪线表示在式I中的连接点。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R3是不存在、氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-14芳基或3-12元杂环基，其中R3任选被1至3个R6取代。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R3是不存在、氢、甲基、乙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH2CH3)CH2OCH3、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CF3)2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH(CH3)CH2CN、-C(CH3)2CN、-CH(CH3)CN、-CH2NH2、-CH(CH3)N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、环丙基、1-氰基环丙-1-基、1-三氟甲基环丙-1-基、1-甲基环丙-1-基、2-氟环丙-1-基、2，2-二甲基环丙-1-基、2-氰基环丙基、环丁基、4-羧基环丁基、1-氰基环丁-1-基、4-氨基环丁基、环戊基、3-氨基环己基、4-氨基环己基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、2-羟基环己基、4-氰基环己基、苯基、2-氯-4-氰基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、吡啶基、吡啶-3-基、6-氰基吡啶基、6-三氟甲基吡啶基、2-氰基吡啶-4-基、4-氰基吡啶-2-基、5-氰基吡啶-2-基、3-氟吡啶-5-基、噻唑-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、唑-2-基、
Figure FDA00001880540000062
唑-4-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基
Figure FDA00001880540000063
Figure FDA00001880540000064
氧杂环丁-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-2-基、N-甲基吗啉-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、3，3-二氟吡咯烷-2-基、1-异丙基吡咯烷-2-基、2-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基氰基吡咯烷-2-基、1-环丁基吡咯烷-2-基、吗啉基、吡喃-4-基、N-甲基哌嗪基、噻唑-5-基、异噻唑-5-基、N-乙基哌啶-2-基、N-(2-甲氧基乙基)哌啶-2-基、N-甲基氮杂环庚-2-基、
Figure FDA00001880540000065
Figure FDA00001880540000066
Figure FDA00001880540000071
其中波浪线表示在式I中的连接点。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中-R1-R2-R3一起为：
Figure FDA00001880540000072
Figure FDA00001880540000081
Figure FDA00001880540000091
Figure FDA00001880540000101
Figure FDA00001880540000111
Figure FDA00001880540000121
Figure FDA00001880540000131
Figure FDA00001880540000141
Figure FDA00001880540000151
Figure FDA00001880540000161
Figure FDA00001880540000181
Figure FDA00001880540000201
Figure FDA00001880540000211
Figure FDA00001880540000221
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R4是氢、甲基或F。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R5是氢、卤素、C1-12烷基、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORa、-(C0-3亚烷基)NRaRb、-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)C3-12环烷基、-(C0-3亚烷基)C(O)NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)Rb、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2Rb、-(C0-3亚烷基)NRaS(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRaRb、-(C0-3亚烷基)NRaC(O)ORb、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2Ra，其中R5独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-(C0-3亚烷基)CN、-(C0-3亚烷基)ORc、-(C0-3亚烷基)NRcRd、-(C0-3亚烷基)C(O)Rc、-(C0-3亚烷基)C(O)ORc、-(C0-3亚烷基)C(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)Rd、-(C0-3亚烷基)OC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcC(O)ORd、-(C0-3亚烷基)S(O)0-2Rc、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2Rd、-(C0-3亚烷基)S(O)1-2NRcRd、-(C0-3亚烷基)NRcS(O)1-2NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代、-CN或卤素取代。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中R5是：
R5是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氰基、2-甲基丁基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、甲基磺酰基氨基甲基、2-(甲基磺酰基氨基)乙基、环丙基甲基、2-[N-(2-丙基磺酰基)氨基]乙基、2-[N-(环丙基磺酰基)-氨基]乙基、2-(环丙基羰基氨基)乙基、2-(乙酰基氨基)乙基、2-(甲氧基甲基-羰基氨基)乙基、环戊氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、环己基、甲基氨基、2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙基、2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)乙基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、1-羟基乙基、N-酰基氨基甲基、2-氨基-1，1-二氟乙基、N，N-二甲基氨基、羟基甲基、甲氧基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲基、(2-羧基环丙基)(羟基)甲基、2-羟基乙基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基甲基、1-羟基丙基、1，2-二羟基乙基、N-(2-甲基丙基)氨基羰基甲基、环戊基氨基羰基甲基、2-(甲氧基羰基氨基)乙基、2，2，2-三氟-1-羟基乙基、叔丁基氨基羰基甲基、环丁基氨基羰基甲基、2-羟基乙氧基、异丙基氨基羰基甲基、N-(N’N’-二甲基氨基羰基甲基)氨基羰基甲基、4，4-二氟环己基-氨基羰基甲基、2，2-二氟乙基氨基羰基甲基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基羰基甲基、环戊基甲基、N-环戊基-N-甲基氨基羰基甲基、2-氨基-1，1-二氟乙基、3-吡啶基、吗啉代甲基、吗啉代羰基甲基、2-氰基-2-甲基乙基、三氟甲基、1-羟基-1-甲基乙基、1-(N-异丙基氨基羰基)乙基、2-羟基-2-甲基丙基、N-(甲基磺酰基)-N-甲基氨基甲基、二氟甲基、2-(2-丁基磺酰基氨基)乙基、2-(4-氟苯基羰基氨基)乙基、2-(环丁基羰基-氨基)乙基、2-(2-甲基丁酰氨基)乙基、2-(苯甲酰基氨基)乙基、2，2-二氟环丙基、3-氰基苄基、2-甲基丙氧基甲基、2-环丙基乙基、3-吡啶基甲基、甲基磺酰基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、3-吡啶基羰基氨基甲基、异丙基磺酰基氨基甲基、2-吡啶基羰基氨基甲基、环丙基磺酰基-氨基甲基、环戊基磺酰基氨基甲基、2-甲基丙酰基氨基甲基、环丙基羰基氨基甲基、2-氟苯甲酰基氨基甲基、3-氟苯甲酰基氨基甲基、1-甲基丙基磺酰基氨基甲基、2-甲基丙基磺酰基氨基甲基、甲氧基乙酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、2-(3，3，3-三氟丙基磺酰基-氨基)乙基、2-(2，2-二氟环丙基羰基氨基)乙基、氟甲基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、1-氨基乙基、2-(乙基磺酰基氨基)乙基、2，2-二甲基丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、叔丁基磺酰基氨基甲基、2，2，2-三氟乙基-氨基甲基、
Figure FDA00001880540000241
Figure FDA00001880540000251
，其中波浪线表示在式I中的连接点。
12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R6独立地是氧代、卤素、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)1-2Ra、-NRaS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元杂环基或C6-14芳基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中每一Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C3-6环烷基、-3-12元杂环基、-C(O)3-12元杂环基或-C6-14芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORe、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-3烷基，其任选被氧代或卤素取代，或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被氧代、卤素、ORg或NRgNRh取代。
14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其中每一Rc和Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C炔2-6基、-C3-6环烷基、-3-12元杂环基、-C(O)3-12元杂环基或-C6-14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和芳基独立地任选被下列基团取代：卤素、氧代、-CN、-ORg、-NRgRh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Rh、-OC(O)NRgRh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-S(O)1-2Rg、-NRgS(O)1-2Rh、-S(O)1-2NRgRh、-NRgS(O)1-2NRgRh、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代，或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选被下列基团取代的3-6元杂环基：氧代、卤素、-C(O)C1-6烷基或C1-6烷基，其任选被氧代或卤素取代。
15.权利要求1-14中任意一项的化合物，其中每一Re、Rf、Rg、Rh独立地是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，它们任选被下列基团取代：卤素或氧代。
16.权利要求1的化合物，其选自实施例1-1014。
17.药物组合物，其包含权利要求1-16中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。
18.权利要求1-16中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其用作药物。
19.权利要求1-16中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其用作治疗免疫疾病的药物。
20.权利要求1-16中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其用作治疗选自类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD和移植排斥的免疫疾病的药物。
21.权利要求1-16中任意一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备治疗对JAK1激酶活性的抑制有反应的疾病的药物中的用途，所述疾病特别是免疫疾病，更特别是选自类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、银屑病、IBD和移植排斥的免疫疾病。
22.基本上如本文所描述的新化合物、过程、方法和用途。
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