JP2013517220A - 三環式複素環式化合物、その組成物、及び使用の方法 - Google Patents

三環式複素環式化合物、その組成物、及び使用の方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、本明細書に記載される通りである］の一般式を有する新規化合物を提供する。従って、本化合物は、医薬的に許容される組成物において提供され得て、免疫学的障害又は過剰増殖性障害の治療用に使用され得る。

Description

Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤である、式Ｉの化合物、並びにこれらの化合物を含有する組成物、そして限定されないが、哺乳動物細胞の in vitro、in situ、及びin vivo 診断又は治療が含まれる、使用方法。
発明の背景
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの側面が含まれる、広範囲の生体機能に媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が含まれるＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びＩＩ型サイトカイン受容体と会合する細胞質プロテインキナーゼであって、サイトカインのシグナル伝達を調節する。コグネイト受容体とサイトカインの会合は、受容体会合ＪＡＫの活性化の引き金となって、これがシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介性チロシンリン酸化と、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化をもたらす（Schindler et al., 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２が広汎な遺伝子発現のパターンを示すのに対して、ＪＡＫ３の発現は、白血球に制限される。サイトカイン受容体は、典型的には、ヘテロ二量体として機能的であるので、結果として、通常は、１より多い種類のＪＡＫキナーゼがサイトカイン受容体複合体と会合する。多くの事例において遺伝学的研究を介して、異なるサイトカイン受容体複合体と会合する特定のＪＡＫが決定されて、他の実験証拠によって確証されてきた。
ＪＡＫ１は、初めは、新規キナーゼのスクリーニングにおいて同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝学的研究と生化学的研究は、ＪＡＫ１が機能的かつ物理的にＩ型インターフェロン（例、ＩＦＮα）、ＩＩ型インターフェロン（例、ＩＦＮγ）、ＩＬ−２及びＩＬ−６のサイトカイン受容体複合体と会合することが示されている（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体シグナル伝達における欠陥により、周産期に死亡する（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスに由来する組織の特性決定によって、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４、及びＩＬ−６経路におけるこのキナーゼのきわめて重要な役割が実証された。最近、欧州委員会によって、ＩＬ−６経路に標的指向するヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）が中等度〜重度の関節リウマチの治療用に承認された（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。
生化学的研究と遺伝学的研究により、ＪＡＫ２と単鎖（例、ＥＰＯ）、ＩＬ−３、及びインターフェロンγのサイトカイン受容体ファミリーの間の会合が示されている（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。このことに一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血で死亡する（O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２（例、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ）のキナーゼ活性化突然変異は、ヒトの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）に関連している。
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体に存在する、共通サイトカイン受容体γ鎖と専ら会合する。ＪＡＫ３は、リンパ系細胞の発生及び増殖にきわめて重要であり、ＪＡＫ３での突然変異は、重度複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）をもたらす（O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。リンパ球を調節することにおけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３とＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制性の適応症（例、移植拒絶と関節リウマチ）の標的とされてきた（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例、ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３のサイトカイン受容体複合体と会合する（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Watford, W.T. & O’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。このことに一致して、ＴＹＫ２欠乏性のヒトに由来する一次細胞では、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３のシグナル伝達が欠損している。最近、欧州委員会によって、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３のサイトカインの共有ｐ４０サブユニットに標的指向する完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が中等度〜重度の尋常性乾癬の治療用に承認された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。さらに、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の経路に標的指向する抗体で、クローン病を治療するための臨床試験が行われた（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。
発明の概要
１つの側面には、式Ｉ：
Figure 2013517220
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に定義される］の化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩が含まれる。
別の側面には、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体、アジュバント、又は媒体（vehicle）が含まれる医薬組成物が含まれる。
別の側面には、患者においてＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に反応する疾患又は状態を治療するか又はその重度を軽減する方法が含まれる。この方法には、式Ｉの化合物の治療有効量を患者へ投与することが含まれる。
別の側面には、療法における使用のための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩が含まれる。
別の側面には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の、ＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に反応する疾患の治療用医薬品の製造における使用が含まれる。
別の側面には、ＪＡＫ１キナーゼの阻害に反応する疾患又は障害を治療するためのキットが含まれる。このキットには、式Ｉの化合物を含んでなる第一の医薬組成物と使用説明書が含まれる。
諸定義
「アシル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル−置換アルキル、又はヘテロシクリル−置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである］によって表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基には、アルカノイル（例、アセチル）、アロイル（例、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例、ピリジノイル）が含まれる。
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素残基を意味し、ここで該アルキル残基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。１つの例において、アルキル残基は、１〜１８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、アルキル残基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を意味する。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、及び１−オクチルが含まれる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素二重結合）がある、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素残基を意味し、ここで該アルケニル残基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス（cis）」及び「トランス（trans）」配置、あるいはまた「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する残基が含まれる。１つの例において、アルケニル残基は、２〜１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルケニル残基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例には、限定されないが、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘクス−１−エニル、ヘクス−２−エニル、ヘクス−３−エニル、ヘクス−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、式：−ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書に定義されるようにさらに置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである］によって表される直鎖又は分岐鎖の一価残基を意味する。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ、ジ、及びトリ−フルオロメトキシ、及びシクロプロポキシが含まれる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素三重結合）がある、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素残基を意味し、ここで該アルキニル残基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。１つの例において、アルキニル残基は、２〜１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルキニル残基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例には、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロプ−２−イニル（プロパルジル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、及びブト−３−イニルが含まれる。
「アルキレン」は、元のアルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去に由来する２つの一価残基中心を有する、飽和した分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味する。１つの例において、この二価アルキレン基は、１〜１８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、この二価アルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキレン基は、結合を意味する。例示のアルキレン基には、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエチ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、等が含まれる。
「アルケニレン」は、元のアルケンの同じ又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去に由来する２つの一価残基中心を有する、不飽和で分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味する。１つの例において、アルケニレン基は、２〜１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルケニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例示のアルケニレン基には、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれる。
「アルキニレン」は、元のアルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去に由来する２つの一価残基中心を有する、不飽和で分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味する。１つの例において、アルキニレン残基は、２〜１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルキニレン残基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例示のアルキニレン残基には、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルジル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が含まれる。
「アミジン」は、基：−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル−置換アルキル、又はヘテロシクリル−置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである）を意味する。特別なアミジンは、基：−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
「アミノ」は、置換されていてもよい、一級（即ち、−ＮＨ２）、二級（即ち、−ＮＲＨ）、及び三級（即ち、−ＮＲＲ）アミン（式中、Ｒは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル−置換アルキル、又はヘテロシクリル−置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである）を意味する。特別な二級及び三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びジアラルキルアミンであり、ここで該アルキルは、本明細書に定義される通りであって、置換されていてもよい。特別な二級及び三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。
本明細書に使用する「アミノ保護基」は、化合物上の他の官能基に対して反応が行われる間に、アミノ基を遮断又は保護するためによく利用される基の誘導体を意味する。そのような保護基の例には、それを外すと所望のアミン基を再生することができる、カルバメート、アミド、アルキル、及びアリール基、イミン、並びに、多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が含まれる。特別なアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1991）、第７章；E. Haslam「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」J. G. W. McOmie（監修）プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第５章、及び T. W. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）に見出される。「保護化アミノ」という用語は、上記のアミノ保護基の１つで置換されたアミノ基を意味する。
「アリール」は、単独で、又は別の基の一部として使用されるとき、１以上の基へ縮合しているかいないかに拘らず、指定された炭素原子の数、又は（数が指定されていなければ）１４までの炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を意味する。１つの例には、６〜１４の炭素原子を有するアリール基が含まれる。別の例には、６〜１０の炭素原子を有するアリール基が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、等が含まれる（例えば、「ラングの化学ハンドブック（Lang's Handbook of Chemistry）」（Dean, J. A. 監修）第１３版、表７−２［1985］を参照のこと）。特別なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、本明細書で特定される基より選択される、１、２、３、４、又は５、例えば、１〜２、１〜３又は１〜４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。１つの例において、アリール上にあってもなくてもよい置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護化ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護化カルボキシ、カルボキシメチル、保護化カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護化ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護化アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は特定される他の基より選択される。これらの置換基中の１以上のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基もまた、上記に示す基に類似した基で置換されてもよい。「置換フェニル」という用語の例には、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、等のようなモノ若しくはジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護化ヒドロキシ誘導体、等のようなモノ若しくはジ（ヒドロキシ）フェニル基；３又は４−ニトロフェニルのようなニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル、等のようなモノ若しくはジ（低級アルキル）フェニル基；モノ若しくはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル、等；３又は４−トリフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニルのようなモノ若しくはジカルボキシフェニル又は（保護化カルボキシ）フェニル基；３−（保護化ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルのようなモノ若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護化ヒドロキシメチル）フェニル；２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護化アミノメチル）フェニルのようなモノ若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護化アミノメチル）フェニル；又は、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェニルのようなモノ若しくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、置換基が異なる場合の二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、等、並びに、置換基が異なる場合の三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノのような、置換基が異なる場合の四置換フェニル基を表す。特別な置換フェニル基には、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環も、置換アルキル基と同じやり方で、本明細書に特定される任意の（例えば、１、２又は３の）置換基で置換されてよい。
「癌」及び「癌性」、「新生物」、「腫瘍」という用語は、典型的には非制御の細胞増殖を特徴とする、哺乳動物中の生理学的状態を意味するか又は記載する。「腫瘍」は、１以上の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が含まれる。そのような癌のより特別な例には、扁平細胞癌（例、上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺腫、及び肺の扁平上皮癌が含まれる肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌が含まれる胃又は腹部の癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頚部癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、及びＢ細胞リンパ腫、脳並びに頭頚部の癌、及び関連する転移癌が含まれる。
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症障害の治療に有用な薬剤である。化学療法剤の例には、ＮＳＡＩＤ；グルココルチコイドのようなホルモン剤；ヒドロコーチゾン、酢酸ヒドロコーチゾン、酢酸コーチゾン、ピバル酸チクソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコーチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコーチゾン−１７−バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、及び酢酸フルプレドニデンのようなコルチコステロイド剤；フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）とそのＤ−異性型（ｆｅＧ）（IMULAN BioTherapeutics, LLC）のような免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩類、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート（ＭＴＸ）、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミドのような抗リウマチ薬；エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）のような腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ブロッカー；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）のようなインターロイキン１（ＩＬ−１）ブロッカー；リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））のような、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体；アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）のようなＴ細胞副刺激ブロッカー；トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））のようなインターロイキン６（ＩＬ−６）ブロッカー；レブリキズマブのようなインターロイキン１３（ＩＬ−１３）ブロッカー；ロンタリズマブのようなインターフェロンα（ＩＦＮ）ブロッカー；ｒｈｕＭＡｂ β７のようなβ７インテグリンブロッカー；抗Ｍ１プライムのようなＩｇＥ経路ブロッカー；抗リンホトキシンα（ＬＴａ）のような分泌型ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２ブロッカー；タモキシフェン、フィナステリド又はＬＨＲＨアンタゴニストのようなホルモンアンタゴニスト；放射活性同位体（例、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射活性同位体）；チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）のような種々の治験薬剤；クエルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、及びこれらの誘導体のようなポリフェノール；クロロキンのようなオートファジー阻害剤；チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））のようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンのようなアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メトウレドーパ、及びウレドーパのようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンが含まれる、エチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体のトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体が含まれる）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１とクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンのようなニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１１とカリケアマイシンωI１（例えば、Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) を参照のこと）；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；ダイネマイシン（ダイネマイシンＡが含まれる）；エスペラマイシン；並びに、ネオカルジノスタチン発色団と関連するクロモプロテインエンジインの抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、及びデオキシドキソルビシンが含まれる）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプレオマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンのような抗生物質；メトトレキセート、ゲンシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートのような葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンのようなピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤；フロリン酸のような葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシンのようなメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（JHS Natural Products，オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン結合性ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ）、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン、オキサリプラチン（例、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチンのような白金薬剤；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））が含まれる、チューブリン重合化が微小管を形成することを妨げるビンカアルカロイド；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））が含まれる、フェンレチニド、レチノール酸のようなレチノイド；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））のようなビスホスホネート；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）のような、異常な細胞増殖に関与する可能性があるシグナル伝達経路中の遺伝子の発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンのようなワクチンと、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；バイエル）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ファイザー）；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））のようなＢｃｌ−２阻害剤；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（以下の定義を参照のこと）；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
及び、上記のいずれもの医薬的に許容される塩、酸、又は誘導体；並びに、ＣＨＯＰ［シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの複合療法の略語］；及びＦＯＬＦＯＸ［５−ＦＵ及びロイコボリンと複合したオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）での治療レジメンの略語］のような上記の２以上の組み合わせが含まれる。
本明細書に定義されるような追加の化学療法剤には、癌の増殖を促進し得るホルモンの効果を調節、抑制、遮断、又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療薬」が含まれる。それらは、それら自体がホルモンであり得て、限定されないが、混在したアゴニスト／アンタゴニスト特性がある抗エストロゲン［タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェンが含まれる］とＳＥＲＭ３のような選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））及びＥＭ８００のような、アゴニスト特性のない純粋な抗エストロゲン［このような薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量体化を妨げる、ＤＮＡ結合を阻害する、ＥＲ代謝回転を高める、及び／又はＥＲレベルを抑制する可能性がある］；アロマターゼ阻害剤［ホルメスタン及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））のようなステロイド性アロマターゼ阻害剤とアナストラゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））及びアミノグルテチミドのような非ステロイド性アロマターゼ阻害剤が含まれて、他のアロマターゼ阻害剤には、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール、及び４（５）−イミダゾールが含まれる］；黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト［リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン、及びトリプテレリンが含まれる］；性ステロイド［酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロンのようなプロゲスチン、ジエチルスチルベストロール及びプレマリンのようなエストロゲン、並びにフルオキシメステロン、全トランスレチノイン酸、及びフェンレチニドのようなアンドロゲン／レチノイドが含まれる］；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（ＥＲＤ）；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドのような抗アンドロゲンが含まれる。
追加の化学療法剤には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテク）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Imclone）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、アムジェン）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテク／Biogen Idec）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、ジェネンテク）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテク）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ，Corixia）、及び抗体−薬物コンジュゲート、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス）のような治療用抗体が含まれる。本発明の化合物と組み合わせる薬剤として治療ポテンシャルがある追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブ・ペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及び抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、ワイス・リサーチ及びアボット・ラボラトリース）［これは、インターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された、専らヒトの配列で完全長の組換えＩｇＧ１λ抗体である］が含まれる。
化学療法剤にはまた、ＥＧＦＲへ結合するか又は他のやり方で直接それと相互作用して、そのシグナル伝達活性を妨げるか又は抑制して、あるいは「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも呼ばれる、「ＥＧＦＲ阻害剤」が含まれる。そのような薬剤の例には、ＥＧＦＲへ結合する抗体及び低分子が含まれる。ＥＧＦＲへ結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Mendelsohn et al. を参照のこと）と、キメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０、Imclone Systems 社を参照のこと）のようなこれらの変異体；ＩＭＣ−１１Ｆ８［完全にヒトのＥＧＦＲ標的化抗体（Imclone）］；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲへ結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のような、ＥＧＦＲへ結合するヒト化及びキメラ抗体；並びに、ＥＧＦＲへ結合する、ＡＢＸ−ＥＧＦ又はパニツムマブのようなヒト抗体（ＷＯ９８／５０４３３、Abgenix／アムジェンを参照のこと）；ＥＭＤ５５９００（Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A: 636-640 (1996)）；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦとＴＧＦ−αの両方と競合する、ＥＧＦＲに対して指向されたヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／メルク）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（GenMab）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られて、ＵＳ６，２３５，８８３に記載されている完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Medarex 社）；及びｍＡｂ８０６又はヒト化ｍＡｂ８０６（Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29): 30375-30384 (2004)）が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性薬とコンジュゲートして、それによりイムノコンジュゲートを産生する場合がある（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２，Merck Patent GmbH を参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２、５，４５７，１０５、５，４７５，００１、５，６５４，３０７、５，６７９，６８３、６，０８４，０９５、６，２６５，４１０、６，４５５，５３４、６，５２１，６２０、６，５９６，７２６、６，７１３，４８４、５，７７０，５９９、６，１４０，３３２、５，８６６，５７２、６，３９９，６０２、６，３４４，４５９、６，６０２，８６３、６，３９１，８７４、６，３４４，４５５、５，７６０，０４１、６，００２，００８、及び５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公開公報：ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載される化合物のような低分子が含まれる。特別な低分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４，エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）ジェネンテク／OSI Pharmaceuticals）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−二塩酸塩、ファイザー社）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、アストラゼネカ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、ゼネカ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、ベーリインガー・インゲルハイム）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（ワイス）；ＡＧ１４７８（ファイザー）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；ファイザー）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５−［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）のようなデュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。
化学療法剤には、「チロシンキナーゼ阻害剤」も含まれて、それには、先のパラグラフにおいて注目したＥＧＦＲ標的化薬；武田薬品より入手可能なＴＡＫ１６５のような低分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択阻害剤（ファイザー及び OSI）；ＥＫＢ−５６９（ワイスより入手可能）のようなデュアルＨＥＲ阻害剤（これは、ＥＧＦＲへ選好的に結合するが、ＨＥＲ２とＥＧＦＲの両方の過剰発現細胞を阻害する）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；グラクソ・スミスクラインより入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（ノバルティスより入手可能）；カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；ファルマシア）のような汎ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害する、アンチセンス剤、ＩＳＩＳ−５１３２（ISIS Pharmaceuticals より入手可能）のようなＲａｆ−１阻害剤；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、グラクソ・スミスクラインより入手可能）のような非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ファイザーより入手可能）のような多重標的化チロシンキナーゼ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ノバルティス／シェーリングＡＧより入手可能）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤、ＣＩ−１０４０（ファルマシアより入手可能）；ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンのようなキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、及びＣＧＰ６２７０６のような）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（ワーナー・ランバート）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲをコードする核酸へ結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（アストラゼネカ）；ＰＴＫ−７８７（ノバルティス／シェーリングＡＧ）；ＣＩ−１０３３（ファイザー）のような汎ＨＥＲ阻害剤；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１；Isis／リリー）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ１６６（ノバルティス）；ＧＷ２０１６（グラクソ・スミスクライン）；ＣＩ−１０３３（ファイザー）；ＥＫＢ−５６９（ワイス）；セマキシニブ（ファイザー）；ＺＤ６４７４（アストラゼネカ）；ＰＴＫ−７８７（ノバルティス／シェーリングＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Imclone）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；又は、以下の特許公開公報：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（アメリカン・サイナミッド）；ＷＯ１９９８／４３９６０（アメリカン・サイナミッド）；ＷＯ１９９７／３８９８３（ワーナー・ランバート）；ＷＯ１９９９／０６３７８（ワーナー・ランバート）；ＷＯ１９９９／０６３９６（ワーナー・ランバート）；ＷＯ１９９６／３０３４７（ファイザー社）；ＷＯ１９９６／３３９７８（ゼネカ）；ＷＯ１９９６／３３９７（ゼネカ）、及びＷＯ１９９６／３３９８０（ゼネカ）のいずれかに記載のような化学療法剤が含まれる。
「ＮＳＡＩＤ」という用語と「非ステロイド性抗炎症薬」という用語は、鎮痛、解熱、及び抗炎症効果のある治療薬剤を意味する。ＮＳＡＩＤには、酵素：シクロオキシゲナーゼの非選択阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセンのようなプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクのような酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカムのようなエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸のようなフェナム酸誘導体、並びに、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨疼痛、頭痛及び偏頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷による軽度〜中等度の疼痛、発熱、イレウス、及び腎仙痛のような状態の症状緩和に適用することができる。
加えて、化学療法剤には、本明細書に記載の化学療法剤のいずれもの医薬的に許容される塩、酸、又は誘導体、並びに、それらの２以上の組合せが含まれる。
「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和又は一部不飽和の炭化水素環の基を意味し、ここでシクロアルキル基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。１つの例において、シクロアルキル基は、３〜１２の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０、又はＣ５−Ｃ１０である。他の例において、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、又はＣ５−Ｃ６である。別の例において、シクロアルキル基は、二環として、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例において、シクロアルキル基は、スピロ系として、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素シクロヘキシル、１−シクロヘクス−１−エニル、１−シクロヘクス−２−エニル、１−シクロヘクス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが含まれる。７〜１２の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示の配置には、限定されないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］の環系が含まれる。例示の架橋二環式シクロアルキルには、限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンが含まれる。スピロシクロアルキルの例には、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンが含まれる。
本明細書に使用する「カルボキシ保護基」は、その分子の他の位置での後続の反応（複数）の条件に対して安定であって、その分子の残部を壊すことなく適切な時点で外して、非保護化カルボキシ基を生じ得る基を意味する。カルボキシ保護基の例には、エステル基とヘテロシクリル基が含まれる。カルボン酸基のエステル誘導体を利用して、化合物上の他の官能基に対して反応を行っている間に、カルボン酸基を遮断するか又は保護することができる。そのようなエステル基の例には、置換アリールアルキル（４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリルのような置換ベンジルが含まれる）、アルキル又は置換アルキルエステル（メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イルのような）、ｔ−ブチルチオエステルのようなチオエステル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イルのようなシリルエステル、及び類似の部分が含まれる。別のカルボキシ保護基の例は、１，３−オキサゾリニルのようなヘテロシクリル基である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1991）、第５章；E. Haslam「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」J. G. W. McOmie（監修）プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第５章、及び T. W. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）、第５章に見出される。「保護化カルボキシ」という用語は、上記のカルボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ基を意味する。
「グアニジン」は、基：−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル−置換アルキル、又はヘテロシクリル−置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである）を意味する。特別なグアニジンは、基：−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
本明細書に使用する「ヒドロキシ保護基」は、化合物上の他の官能基に対して反応が行われる間に、ヒドロキシ基を遮断又は保護するためによく利用されるヒドロキシ基の誘導体を意味する。そのような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基が含まれる。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1991）、第２〜３章；E. Haslam「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」J. G. W. McOmie（監修）プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第５章、及び T. W. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）に見出される。「保護化ヒドロキシ」という用語は、上記のヒドロキシ保護基の１つで置換されたヒドロキシ基を意味する。
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、単独で、及びヘテロシクロアルキル基のように複合基中の部分として使用されるとき、交換可能的に使用されて、３〜２０の環原子を有する、あらゆる単環式、二環式、三環式又はスピロで、飽和又は不飽和、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族の環系を意味して、ここで環原子は、炭素であって、環又は環系中の少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ、又は酸素より選択されるヘテロ原子である。１つの例において、ヘテロシクリルには、３〜１２の環原子が含まれて、単環、二環、三環、及びスピロ環の環系が含まれて、ここで環原子は、炭素であって、環又は環系中の少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ、又は酸素より選択されるヘテロ原子である。１つの例において、ヘテロシクリルには、１〜４のヘテロ原子が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、窒素、イオウ、又は酸素より選択される１以上のヘテロ原子を有する、３〜７員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、窒素、イオウ、又は酸素より選択される１以上のヘテロ原子を有する、４〜６員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、３員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、４員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、５〜６員の単環が含まれる。１つの例において、ヘテロシクリル基には、０〜３の二重結合が含まれる。どの窒素又はイオウヘテロ原子も、酸化されていてもよく（例、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、そしてどの窒素ヘテロ原子も、四級化されていてもよい（例、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。例示の複素環は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。イオウ又は酸素原子と１〜３の窒素原子を含有する５員複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドが含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルが含まれる）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、及びオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルのような）である。２〜４の窒素原子を含有する例示の５員複素環には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルのような）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルのような）；及び、テトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルのような）が含まれる。例示のベンゾ縮合５員複素環は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、及びベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３の窒素原子と任意選択的にイオウ又は酸素原子を含有する、例示の６員複素環は、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イルのような）；ピリミジル（ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イルのような）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イルのような）；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシドとピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、及び１、３、４−トリアジン−２−イル基は、他の例示の複素環基である。「置換されていてもよい複素環」の置換基には、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノが含まれる。
「ヘテロアリール」は、単独で、及びヘテロアラルキル基のような複合基中の部分として使用されるとき、あらゆる単環式、二環式、又は三環式の環系を意味して、ここでは、少なくとも１つの環が、窒素、酸素、及びイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族環であって、例示の態様では、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である。例えば、「ラングの化学ハンドブック（Lang's Handbook of Chemistry）」上記、を参照のこと）。この定義に含まれるのは、上記のヘテロアリール環のいずれかがアリール環へ縮合している、あらゆる二環式の基である。１つの態様において、ヘテロアリールには、１以上の環原子が窒素、イオウ、又は酸素である、４〜６員の単環式芳香族基が含まれる。別の態様において、ヘテロアリールには、１以上の環原子が窒素、イオウ、又は酸素である、５〜６員の単環式芳香族基が含まれる。例示のヘテロアリール基（置換又は未置換のいずれでも）には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルが含まれる。「ヘテロアリール」基の追加例は、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダズ−３−イル、６−ヒドロキシピリダズ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イルである。ヘテロアリール基は、複素環について記載のように、置換されていてもよい。
特別な態様において、ヘテロシクリル基は、そのヘテロシクリル基の炭素原子で付く。例を挙げると、炭素結合したヘテロシクリル基には、ピリジン環の２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジン環の２、４、５、又は６位、ピラジン環の２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、又はテトラヒドロピロール環の２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール、又はチアゾール環の２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾール環の３、４、又は５位、アジリジン環の２又は３位、アゼチジン環の２、３、又は４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７、又は８位での結合配置が含まれる。
ある態様において、ヘテロシクリル基は、窒素で結合している。例を挙げると、この窒素結合性のヘテロシクリル又はヘテロアリール基には、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置が含まれる。
「脱離基」は、化学反応において第一反応体より置き換えられる、化学反応中の第一反応体の部分を意味する。脱離基の例には、限定されないが、ハロゲン原子、アルコキシ、及びスルホニルオキシ基が含まれる。例示のスルホニルオキシ基には、限定されないが、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシレート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート基））、アリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）、及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシレート基））が含まれる。
「置換されていてもよい」は、他に特定されなければ、ある基が未置換であっても、その基について列挙される置換基の１以上（例えば、０、１、２、３又は４）によって置換されてもよい（ここで前記置換基は、同じでも異なってもよい）ことを意味する。ある態様において、置換されていてもよい基は、１の置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は、２の置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は、３の置換基を有する。
ある態様では、二価の基が特定の結合配置なしに一般的に記載される（例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基）。この一般的な記載には、他に特定されなければ、両方の結合配置が含まれることを意味すると理解される。例えば、Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３基において、Ｒ２基が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−として記載されるならば、この基は、他に特定されなければ、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３としても、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としても結合することができると理解される。
「添付文書」は、治療用製品の使用に関する、適応症、使用法、投与量、投与法、禁忌、及び／又は警告についての情報を含有する、そのような治療用製品の市販包装品に通常含まれる説明書を意味する。
「医薬的に許容される塩」には、酸付加塩と塩基付加塩がともに含まれる。「医薬的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持して、生物学的にも他の点でも望ましくなくはなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、等のような無機酸、並びに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、等のような、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸群の有機酸より選択され得る有機酸と共に形成される塩を意味する。
「医薬的に許容される塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩、等のような無機塩基より誘導されるものが含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。医薬的に許容される無毒性の有機塩基より誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、等のような、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環式アミンと塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に、無毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
「滅菌」製剤は、無菌性であるか又はすべての生きた微生物とその胞子がない。
「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物を意味する。立体異性体には、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体、等が含まれる。
「キラル」が鏡像パートナーの重ね合わせ不能性の特性を有する分子に関連するのに対して、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせ可能である分子に関連する。
「ジアステレオマー」は、２以上のキラル性の中心があって、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例、融点、沸点、スペクトル特性）又は生理活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やＨＰＬＣのようなクロマトグラフィーといった高分解能の分析手技の下で分離され得る。
「エナンチオマー」は、重ね合わせ不能な互いの鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は、S. P. Parker（監修）「マクグローヒル化学用語辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）」(1984)、マクグローヒル・ブック・カンパニー、ニューヨーク；及び Eliel, E. and Wilen, S.,「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（1994）に概ね従う。多くの有機化合物が光学活性型で存在する、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記載する場合、接頭辞のＤ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞のｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、その化合物による平面偏光の回転の記号を明示するために利用されて、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞がある化合物は、右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であること以外は、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれる場合もあり、そのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれるが、これは、化学反応又は製法において立体選択性も立体特異性もない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性のない、２つのエナンチオマー分子種の等モル混合物を意味する。
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移動による相互変換物が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再構成による相互変換物が含まれる。
「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を生成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である場合の複合体を意味する。
「被検者」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。ある態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物には、限定されないが、酪農動物（乳牛のような）、狩猟動物、ペット（ネコ、イヌ、及びウマのような）、霊長動物、マウス、及びラットが含まれる。ある態様において、哺乳動物は、ヒトである。
「治療有効量」は、（ｉ）特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状を弱化させる、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を予防するか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を低下させる；腫瘍サイズを縮小させる；癌細胞の末梢臓器への浸潤を阻害する（即ち、ある程度まで遅らせて、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度まで遅らせて、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度まで阻害する；及び／又は、癌に関連した症状の１以上をある程度まで緩和する可能性がある。薬物が癌の増殖を妨げる、及び／又は既存の癌細胞を殺傷し得る程度に応じて、それは、細胞増殖抑制性、及び／又は細胞傷害性であり得る。癌療法では、効力は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価することによって、及び／又は応答率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。免疫学的障害の場合、治療有効量は、アレルギー障害、自己免疫及び／又は炎症疾患の症状、又は急性炎症反応（例、喘息）の症状を減らすか又は緩和するのに十分な量である。いくつかの態様において、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に減らすのに十分な、本明細書に記載される化学成分（chemical entity）の量である。
「治療」（及び、「治療する」又は「治療すること」のような変形）は、治療される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床介入を意味して、臨床病理の予防用に、又はその経過の間のいずれでも実施することができる。望ましい治療効果には、疾患の発生又は再発を予防すること、症状の緩和、疾患のあらゆる直接的又は間接的な病理学的結果の消失、疾患の状態の安定化（即ち、悪化させないこと）、転移を防ぐこと、疾患進行速度を減少させること、疾患状態の改善又は緩和、治療を受けない場合の予測生存期間に比べて生存期間を延長させること、並びに寛解又は予後改善が含まれる。いくつかの態様では、疾患又は障害の発症を遅らせるか又は疾患又は障害の進行を遅くするために本発明の化合物を使用する。治療を必要とする人々には、すでにその状態又は障害がある人々だけでなく、その状態又は障害を有する傾向がある（例えば、遺伝突然変異によって）人々、又はその状態又は障害を予防しなければならない人々が含まれる。
「この発明の化合物（複数）」及び「本発明の化合物（複数）」という用語には、他に示さなければ、式Ｉの化合物とその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例、医薬的に許容される塩）、及びプロドラッグが含まれる。他に述べなければ、本明細書で図示される構造には、１以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物も含まれるものとする。例えば、１以上の水素原子が重水素又はトリチウムに置き換わっている、又は１以上の炭素原子が１３Ｃ又は１４Ｃ−濃縮炭素に置き換わっている式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物も、本発明の範囲内にある。
ＪＡＫ１キナーゼの阻害剤
本発明の１つの側面は、式Ｉ：
Figure 2013517220
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩を提供する［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ１は、非存在、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ２は、非存在、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−、−（Ｃ２−６アルケニレン）−、−（Ｃ２−６アルキニレン）−、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、非存在、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ３は、独立して、Ｒ６によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−１２シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員ヘテロシクリル、又はＣ６−１４アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ、ハロゲン、ＯＲｇ、又はＮＲｇＮＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素であるか又は（ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである］。
ある態様において、Ｒ１とＲ２が非存在であるとき、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の１つは、水素以外である。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同時に非存在ではない。
ある態様において、Ｒ２とＲ３が非存在であるとき、Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、及びＣ１−１２アルキニル以外である。ある態様において、Ｒ２とＲ３が非存在であるとき、Ｒ５は、ＯＨ以外である。
ある態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる［ここで、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ１は、非存在、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ２は、非存在、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−、−（Ｃ２−６アルケニレン）−、−（Ｃ２−６アルキニレン）−、−（Ｃ１−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、非存在、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、３〜１２員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、１〜４のＲ６によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ１−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）フェニル、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜７員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニルであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニル｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニル｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素であるか又は（ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである］。
ある態様において、Ｒ１とＲ２が非存在であるとき、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の１つは、水素以外である。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同時に非存在ではない。
ある態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる［ここで、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ１は、Ｃ４−７シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ２は、非存在、−（Ｃ１−６アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、非存在、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、１〜４のＲ６によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）フェニル、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロアリール、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）４〜６員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよく、そして前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい；
Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、又は−ＮＲｅＲｆによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素であるか又は（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、又は−ＮＲｇＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルであるか、又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素であるか又は（ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである］。
１つの態様において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１とＲ２は、非存在であり、そしてＲ３とＲ４は、水素である。
１つの態様において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｙは、ＣＲ５であり、Ｒ１とＲ２は、非存在であり、そしてＲ３とＲ４は、水素である。
１つの態様において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｙは、ＣＲ５であり、Ｒ１とＲ２は、非存在であり、そしてＲ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素である。
１つの態様において、Ｘは、ＣＲ４である。別の態様において、Ｘは、Ｎである。
１つの態様において、Ｙは、ＣＲ５である。別の態様において、Ｙは、Ｎである。
１つの態様において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｙは、ＣＲ５である。
別の態様において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｙは、Ｎである。
別の態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ５である。
別の態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎである。
１つの態様において、Ｒ１は、非存在である。１つの態様において、Ｒ１は、非存在であるが但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべてが同時に非存在ではない。
１つの態様において、Ｒ１は、（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様において、Ｒ１は、（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。１つの態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ１は、３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルである。１つの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチエニル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、ピペリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オキセパニル、及びアゼパニルより選択される。別の態様において、Ｒ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、又はピペリジニルであり、ここでＲ１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ１は、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、オキサゾリジノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、又はイミダゾリジノニルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ１は、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。
１つの態様において、Ｒ１は、３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいが但し、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
別の態様において、Ｒ１は、３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチエニル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、ピペリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オキセパニル、アゼパニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。１つの態様において、Ｒ１は、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。１つの態様において、Ｒ１は、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。
別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、又はピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、又はピペリジニルである。
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、メチル、オキソ、フルオロ、又はメトキシによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２−メチルピペリジン−３−イル、又は２−メチルピペリジン−４−イルである。別の態様において、Ｒ１は、（Ｒ）−ピペリジン−３−イルである。別の態様において、Ｒ１は、（Ｓ）−ピペリジン−３−イルである。別の態様において、Ｒ１は、置換された（Ｒ）−ピペリジン−４−イルであり、ここで前記ピペリジニルは、オキソ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又は−ＯＲａより選択される１〜３の基によって置換されている。別の態様において、Ｒ１は、置換された（Ｓ）−ピペリジン−４−イルであり、ここで前記ピペリジニルは、オキソ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又は−ＯＲａより選択される１〜３の基によって置換されている。別の態様において、Ｒ１は、（Ｒ）−（Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル、（Ｒ）−（Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル、（Ｓ）−（Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル、又は（Ｓ）−（Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イルである。別の態様において、Ｒ１は、（Ｒ）−（Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル、（Ｒ）−（Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル、（Ｓ）−（Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル、又は（Ｓ）−（Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イルである。別の態様において、Ｒ１は、ピペリジノニル、２−メチルピペリジン−４−イル、３−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、２−フルオロピペリジニル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３−メトキシピペリジン−４−イル、又は
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルであるが但し、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであるが但し、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであって、Ｒ２とＲ３はともに非存在であるが但し、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
別の態様において、Ｒ１は、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルである。別の態様において、Ｒ１は、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルである。
１つの態様において、Ｒ１は、Ｃ４−７シクロアルキルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキルである。１つの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキルである。１つの態様において、前記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。１つの態様において、Ｒ１は：
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロヘキシルである。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロヘキシルである。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロヘキシルである。別の態様において、Ｒ１は、シクロヘキシルである。１つの態様において、Ｒ１は、シクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−メチルシクロヘキシル、又は４，４−ジフルオロシクロヘキシル、
Figure 2013517220
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよくて、式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ１は、
Figure 2013517220
より選択されて、Ｒ２−Ｒ３は、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ１は、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
ある態様では、Ｒ２とＲ３が非存在であって、Ｒ１は、
Figure 2013517220
［式中、Ｒ１０は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルであり、式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。このパラグラフの別の態様において、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
ある態様では、Ｒ２とＲ３が非存在であって、Ｒ１は、
Figure 2013517220
［式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、又はハロゲンであり、式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。このパラグラフの別の態様において、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロペンチルである。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロペンチルである。別の態様において、Ｒ１は、シクロペンチルである。
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ６−１４アリールである。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニルである。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニルである。１つの態様において、Ｒ１は、４−シアノフェニルである。
別の態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、４−シアノフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、２−メチルピペリジン−４−イル、３−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、２−フルオロピペリジニル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３−メトキシピペリジン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾロイル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
別の態様において、Ｒ１は、メチル、メチレン、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、４−シアノフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘクス−１−イル、２−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル、３−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル、４−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、２−メチルピペリジン−４−イル、３−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、２−フルオロピペリジニル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３−メトキシピペリジン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、アゼパニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾロイル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾロイル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ２は、非存在である。１つの態様において、Ｒ２は、非存在であるが但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべてが同時に非存在ではない。
１つの態様において、Ｒ２とＲ３は、非存在である。１つの態様において、Ｒ２とＲ３は非存在であるが但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべてが同時に非存在ではない。
１つの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ３は、非存在である。１つの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ３は、非存在である。１つの態様において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、メチレン、エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、プロピレン、又はブチレンであり、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、メチレン、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、及び
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ３は、非存在である。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキレン）ＣＮであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ３は、非存在である。別の態様において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮであり、そしてＲ３は、非存在である。
別の態様において、Ｒ１は、３〜２０員ヘテロシクリル又はＣ３−１２シクロアルキルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよく、Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮであり、そしてＲ３は、非存在であるが但し、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、又は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である。
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）２Ｏ−、又は−（ＣＨ２）２Ｏ−である。
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である。別の態様において、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−である。
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−である。
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、
Figure 2013517220
［式中、波線は、付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−より選択される。
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、
Figure 2013517220
［式中、波線は、付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
１つの態様において、Ｒ２は、非存在、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、メチレン、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ２は、非存在、メチレン、エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
１つの態様において、Ｒ２は、非存在、メチレン、エチレン、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
１つの態様において、Ｒ３は、非存在である。
１つの態様において、Ｒ３は、水素である。
１つの態様において、−Ｒ２−Ｒ３は、−ＣＨＯである。
１つの態様において、Ｒ２は、非存在であり、そしてＲ３は、水素である。
１つの態様において、Ｒ１とＲ２は、非存在である。
１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。別の態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。別の態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。別の態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、又はｔ−ブチルであり、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−（ＣＨ２）３ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２より選択される。
１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである。別の態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピルである。別の態様において、Ｒ３は、シクロプロピル、１−シアノシクロプロプ−１−イル、１−トリフルオロメチルシクロプロプ−１−イル、１−メチルシクロプロプ−１−イル、２−フルオロシクロプロプ−１−イル、２，２−ジメチルシクロプロプ−１−イル、２−シアノシクロプロピル、シクロブチル、４−カルボキシシクロブチル、１−シアノシクロブト−１−イル、４−アミノシクロブチル、シクロペンチル、３−アミノシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、及び２−ヒドロキシシクロヘキシルより選択される。
１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよいＣ６−１４アリールである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ６−１４アリールである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよいフェニルである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいフェニルである。別の態様において、Ｒ３は、フェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、又は４−メトキシフェニルである。
１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルである。１つの態様において、Ｒ３は、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−シアノピリジニル、６−トリフルオロメチルピリジニル、２−シアノピリジン−４−イル、４−シアノピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−５−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。１つの態様において、Ｒ３は、チアゾール−５−イル及びイソチアゾール−５−イルより選択される。
１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ３は、オキセタン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−２−イル、Ｎ−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルシアノピロリジン−２−イル、１−シクロブチルピロリジン−２−イル、モルホリニル、ピラン−４−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。１つの態様において、Ｒ３は、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルである。１つの態様において、Ｒ３は、Ｎ−エチルピペリジン−２−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−２−イル、Ｎ−メチルアゼパン−２−イル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ３は、非存在、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、又はモルホリニルであり、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい。
１つの態様において、Ｒ３は、非存在、水素、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、１−シアノシクロプロプ−１−イル、シクロプロピル、フェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、６−シアノピリジニル、４−シアノピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、チアゾール−５−イル、又はオキサゾール−４−イルである。
１つの態様において、Ｒ３は、非存在、水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−（ＣＨ２）３ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、１−シアノシクロプロプ−１−イル、１−トリフルオロメチルシクロプロプ−１−イル、１−メチルシクロプロプ−１−イル、２−フルオロシクロプロプ−１−イル、２，２−ジメチルシクロプロプ−１−イル、２−シアノシクロプロピル、シクロブチル、４−カルボキシシクロブチル、１−シアノシクロブト−１−イル、４−アミノシクロブチル、シクロペンチル、３−アミノシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−シアノピリジニル、６−トリフルオロメチルピリジニル、２−シアノピリジン−４−イル、４−シアノピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−５−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、
Figure 2013517220
オキセタン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−２−イル、Ｎ−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルシアノピロリジン−２−イル、１−シクロブチルピロリジン−２−イル、モルホリニル、ピラン−４−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである。別の態様において、Ｒ４は、水素である。
１つの態様において、Ｒ５は、水素である。
ある態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいが但し、Ｒ５は、ＯＨ以外である。
ある態様において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいが但し、Ｒ５は、ＯＨ以外である。
１つの態様において、Ｒ５は、ハロゲンである。１つの態様において、Ｒ５は、Ｆである。
１つの態様において、Ｒ５は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルブチル、３，３−ジフルオロブト−１−イル、イソブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって独立して置換されていてもよいＣ１−１２アルキルである。１つの態様において、Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。別の態様において、Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又は２−メチルプロピルであり、ここでＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニル基を形成する。別の態様において、Ｒ５は、メチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又は２−メチルプロピルである。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ１−６アルキレン）ＣＮであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮより選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＮである。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−１２シクロアルキルであり、ここで前記アルキレン及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで前記アルキレン及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２シクロプロピル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、及びシクロブチルより選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−７シクロアルキルである。別の態様において、Ｒ５は、シクロプロピル又はシクロブチルである。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロペンチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（シクロペンチル）、-ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、及び
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく；そしてＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、又は−ＮＲｅＲｆによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであり、そしてＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、又は−ＮＲｅＲｆによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（シクロペンチル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロペンチル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（イソプロピル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、又は
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−３−イル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−４−イル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２シクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２シクロペンチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）５〜１２員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレン及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレン及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２トリアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ピリジニル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロアリールは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、ピリジニルである。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレン及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレン及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、オキセタニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２（１，１−ジオキソチオモルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２トリアゾリル、トリアゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ピリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、−ＣＨ２（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、モルホリニル、アゼチジニル、２−アセチルピロリジン−３−イル、−ＣＨ２テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＨ２ＣＨ２テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２モルホリニル、１−アセチルピペリジン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４〜６員ヘテロシクリル）又は−ＣＨ２（４〜６員ヘテロシクリル）であり、ここで前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。別の態様において、前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、又は
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。別の態様において、Ｒ５は、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピラン−４−イル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２（ピロリジン−２−オン−１−イル）、又は
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１２アリールであり、ここで前記アルキレン及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）フェニルであり、ここで前記アルキレン及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２フェニル、フェニル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）フェニルであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３より選択される。
１つの態様において、Ｒ５は、水素、フルオロ、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2013517220
、−ＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Figure 2013517220
、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２シクロプロピル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロペンチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（シクロペンチル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、
Figure 2013517220
、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−３−イル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−４−イル、
Figure 2013517220
、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２シクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２シクロペンチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2013517220
、オキセタニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２（１，１−ジオキソチオモルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２トリアゾリル、トリアゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ピリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、２−アセチルピロリジン−３−イル、−ＣＨ２テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２ＣＨ２テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２モルホリニル、１−アセチルピペリジン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、
Figure 2013517220
、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２フェニル、フェニル、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
ある態様において、Ｙは、ＣＲ５であり、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、２−メチルブチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルスルホニルアミノメチル、２−（メチルスルホニルアミノ）エチル、シクロプロピルメチル、２−［Ｎ−（２−プロピルスルホニル）アミノ］エチル、２−［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−アミノ］エチル、２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（メトキシメチル−カルボニルアミノ）エチル、シクロペントキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、シクロヘキシル、メチルアミノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（エトキシカルボニルアミノ）エチル、１−ヒドロキシエチル、Ｎ−アシルアミノメチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノメチル、（２−カルボキシシクロプロピル）（ヒドロキシ）メチル、２−ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、１−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルメチル、シクロブチルアミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシエトキシ、イソプロピルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（Ｎ’Ｎ’−ジメチルアミノカルボニルメチル）アミノカルボニルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−アミノカルボニルメチル、２，２−ジフルオロエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルメチル、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、３−ピリジル、モルホリノメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−シアノ−２−メチルエチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル、ジフルオロメチル、２−（２−ブチルスルホニルアミノ）エチル、２−（４−フルオロフェニルカルボニルアミノ）エチル、２−（シクロブチルカルボニル−アミノ）エチル、２−（２−メチルブタノイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−シアノベンジル、２−メチルプロポキシメチル、２−シクロプロピルエチル、３−ピリジルメチル、メチルスルホニルメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、３−ピリジルカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルホニルアミノメチル、２−ピリジルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニル−アミノメチル、シクロペンチルスルホニルアミノメチル、２−メチルプロパノイルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、２−フルオロベンゾイルアミノメチル、３−フルオロベンゾイルアミノメチル、１−メチルプロピルスルホニルアミノメチル、２−メチルプロピルスルホニルアミノメチル、メトキシアセチルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、２−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル−アミノ）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニルアミノ）エチル、フルオロメチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、１−アミノエチル、２−（エチルスルホニルアミノ）エチル、２，２−ジメチルプロポキシメチル、１−メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル−アミノメチル、
Figure 2013517220
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
ある態様において、Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員へテロシクリル、又はＣ６−１４アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。
１つの態様において、Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ６は、独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＦ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ピロリジニル、又はピロリジノニルである。
１つの態様において、Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ６は、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−ＣＮである。
１つの態様において、Ｒ３は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１〜３のＲ６によって置換されていてもよく、そしてここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。
１つの態様において、Ｒ３は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜７員ヘテロシクリルより独立して選択される１〜３のＲ６によって置換されていてもよく、ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。
ある態様において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ、ハロゲン、ＯＲｇ、又はＮＲｇＮＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
ある態様において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜６員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。
１つの態様において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。
１つの態様において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、アゼチジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピリジニル、シアノピリジニル、フェニル、及びフルオロフェニルより選択される。
ある態様において、ＲａとＲｂは、独立して、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ、ハロゲン、ＯＲｇ、又はＮＲｇＮＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
１つの態様において、ＲａとＲｂは、独立して、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。１つの態様において、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、及び１，１−ジオキソモルホリニルである。
１つの態様において、ＲａとＲｂは、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルより選択される４〜６員ヘテロシクリルを形成する。
１つの態様において、ＲａとＲｂは、独立して、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はシクロペンチルである。
１つの態様において、ＲａとＲｂは、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルより選択される４〜６員ヘテロシクリルを形成する。
ある態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
ある態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜６員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。
１つの態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。
１つの態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、アゼチジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピリジニル、シアノピリジニル、フェニル、及びフルオロフェニルである。
ある態様において、ＲｃとＲｄは、独立して、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
１つの態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、メチル、又はエチルであり、フルオロ又はオキソによって置換されていてもよい。１つの態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、メチル、又はエチルである。
１つの態様において、ＲｃとＲｄは、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。１つの態様において、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、及び１，１−ジオキソモルホリニルである。
１つの態様において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、水素又はメチルである。
１つの態様において、それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい。１つの態様において、それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素、メチル、又はエチルである。
別の態様において、Ｘは、ＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はシクロヘキシルであり；
Ｒ２は、非存在、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ３は、非存在、
オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいフェニル、
オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、又は
オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、又はメチルであり；
Ｒ５は、水素、
ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４〜６員ヘテロシクリル）、−ＣＨ２（４〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロアリール、又は−（Ｃ０−３アルキレン）フェニルであり、
ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル｛ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
別の態様において、Ｘは、ＣＲ４であり；Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；Ｒ１は、Ｃ１−３アルキレン、−ＣＮ、−ＯＲａ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり；Ｒ２は、非存在、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ３は、非存在、水素、
オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいフェニル、
オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、又は
オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、又はメチルであり；
Ｒ５は、水素、
ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい、Ｃ１−１２アルキル又はＣ３−１２シクロアルキル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４〜６員ヘテロシクリル）、−ＣＨ２（４〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロアリール、又は−（Ｃ０−３アルキレン）フェニル｛ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい｝であり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル｛ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はシクロヘキシルであり；Ｒ２は、非存在であり；そしてＲ３は、水素である。別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はシクロヘキシルであり；Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、水素であり；そしてＲ５は、−ＣＮであるか又は（ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルである。
別の態様において、Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ１は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここでＲ１は、Ｃ１−３アルキレン、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、又は（オキソ、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよく；Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、非存在であり；Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、又は−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されていてもよいＣ１−１２アルキルであり；そして、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより選択される。
別の態様において、Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ１は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロヘキシルであり、ここでＲ１は、Ｃ１−３アルキレン、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく；Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、非存在であり；そしてＲ５は、（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、又は−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである。
別の態様において、Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ１は、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここでＲ１は、Ｃ１−３アルキレン、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく；Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、非存在であり；そしてＲ５は、
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルであり；Ｒ２は、オキソによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、（オキソ、ハロゲン、又は−ＣＮによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで前記フェニル及びピリジニルは、独立して、ハロゲン又は−ＣＮによって置換されていてもよい。
別の態様には、式ＩＩａ〜ＩＩｃ：
Figure 2013517220
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
別の態様には、式ＩＩａ〜ＩＩｆ：
Figure 2013517220
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在、Ｃ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；そしてＲ３は、水素であるか又は（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである；又は、一緒になって、−Ｒ２−Ｒ３は、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在であり；そしてＲ３は、水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである；又は、一緒になって、−Ｒ２−Ｒ３は、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。
別の態様では、式ＩＩａ〜ＩＩｆにおいて、Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいが但し、Ｒ５は、−ＯＨ以外である。
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ５は、（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルであり、そしてそれぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素又は（ハロゲン、オキソ、又は−ＣＮによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
別の態様には、式ＩＩ：
Figure 2013517220
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在であり；そしてＲ３は、水素である。
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＲ３は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、Ｃ１−３アルキル、オキソ、ハロゲン、又は−ＣＮによって置換されていてもよい。
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ５は、（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｙは、Ｎである。
別の態様には、式ＩＩＩ：
Figure 2013517220
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
別の態様には、式ＩＩＩ−ＩＩＩａ：
Figure 2013517220
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在であり；そしてＲ３は、水素である。
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；そしてＲ３は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、ここで前記Ｒ３は、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）によって置換されていてもよい。
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−であり；そしてＲ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、Ｃ１−３アルキル、オキソ、ハロゲン、又は−ＣＮによって置換されていてもよく、そしてここで前記フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルは、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）によって置換されていてもよい。
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；そしてＲａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである。
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、オキソ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキルは、ハロゲン又は−ＣＮによって置換されていてもよく；そしてＲａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである。
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ３は、フェニル、４〜６員ヘテロアリール、又は４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよく、ここで前記アルキルは、ハロゲン又は−ＣＮによって置換されていてもよい；そしてＲａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである。
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；そしてＲ３は、５〜６員ヘテロシクリル又は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記Ｒ３は、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）によって置換されていてもよい。
別の態様では、式ＩＩＩ−ＩＩＩａにおいて、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、Ｃ１−３アルキル、オキソ、ハロゲン、又は−ＣＮによって置換されていてもよく、そしてここで前記フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルは、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）によって置換されていてもよい。Ｙは、ＣＲ５であり、そしてＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいが但し、Ｒ５は、−ＯＨ以外である。
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、そしてＲａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｙは、Ｎである。
ある態様において、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３は、一緒になって：
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
Figure 2013517220
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
別の態様には、実施例１〜１０８より選択される化合物が含まれる。
別の態様には、実施例１〜５７８より選択される化合物が含まれる。
別の態様には、実施例１〜１０１４より選択される化合物が含まれる。
別の態様には：
１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノン；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−アセトアミド；
（（Ｓ）−１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−２−イル）−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン；
（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール−ｄ１１；
トランス−［３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン；
イソプロピル−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール；及び
Ｎ−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−メタンスルホンアミドより選択される化合物が含まれる。
別の態様には：
シス−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル；
トランス−（Ｒ）−１−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール；
トランス−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトニトリル；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノール；
トランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリル；
トランス−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル；
１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール；及び
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノールより選択される化合物が含まれる。
別の態様には：
１−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン；
２−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノール；
３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル；
Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド；
イソプロピル−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン；
トランス−３−｛［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル；
１−フェニル−２−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
１−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］ｏｃｔ−３−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン；及び
３−［４−（２−イソプロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルより選択される化合物が含まれる。
別の態様には：
［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトニトリル；
３−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロピオニトリル；
（Ｒ）−１−［１−（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール；
Ｎ−［２−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチル］−アセトアミド；
１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン；
（Ｒ）−１−（１−シクロペンチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール；
（Ｒ）−１−［１−（１−ブト−３−イニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール；
２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノール；及び
２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンより選択される化合物が含まれる。
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有してよい。従って、該化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はこれらの混合物として存在してよい。該化合物の合成は、ラセミ体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーを出発材料として、又は中間体として利用してよい。クロマトグラフィー又は結晶化の方法によって、特別なジアステレオマー化合物の混合物を分離しても、１以上の特別なジアステレオマーに濃縮してもよい。同様に、当該技術分野で知られた同じ技術又は他の技術を使用して、エナンチオマー混合物を分離しても、エナンチオマーで濃縮してもよい。不斉炭素又は窒素原子のそれぞれは、Ｒ又はＳ配置であってよく、これら配置のいずれも本発明の範囲内にある。
別の側面には、生理学的条件の下で放出されて（例えば、加水分解されて）式Ｉの化合物を生じる、既知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基が含まれる、式Ｉの化合物のプロドラッグが含まれる。特別なプロドラッグの群は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジノ基中の窒素原子が、ヒドロキシ（ＯＨ）基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、アシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基［式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリール、又は式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキル（ここでＰ１とＰ２は、同じであるか又は異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）を有する基である］で置換されている化合物である。特別な態様において、窒素原子は、式Ｉの化合物のアミジノ基の窒素原子の１つである。プロドラッグは、式Ｉの化合物をアシル基のような活性化基と反応させて、例えば、式Ｉの化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示のカルボニルへ結合させることによって製造することができる。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基へ結合した脱離基を含有するものであり、例えば、ハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド（ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルのような）が含まれる。この反応は、一般に、不活性溶媒において−７８〜約５０℃のような低下した温度で行う。この反応はまた、無機塩基（例えば、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム）又は有機塩基（ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、等が含まれるアミンのような）の存在下に行ってよい。
ＪＡＫ１阻害化合物の合成
式Ｉの化合物は、本明細書に記載の合成経路によって製造してよい。ある態様では、本明細書に含まれる記載に加えて、又はそれに照らして、化学の技術分野でよく知られた方法を使用することができる。出発材料は、アルドリッチ・ケミカルズ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のような市販供給元より概して入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法を使用して容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser「有機合成用の試薬（Reagents for Organic Synthesis）」1-19 巻、ウィリー、ニューヨーク（1967-1999 版）、「バイルシュタイン・有機化学ハンドブック（Beilsteins Handbuch der organischen Chemie）」４，Aufl. ed．Springer-Verlag（ベルリン）補遺を含む（バイルシュタインオンラインデータベースからも利用可能）、又は「複素環式化学総説（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）」Katrizky and Rees 監修、ペルガモン・プレス（1984）において一般的に記載される方法によって製造される）。
式Ｉの化合物は、単独で製造しても、少なくとも２、例えば５〜１，０００の式Ｉの化合物、又は１０〜１００の式Ｉの化合物を含んでなる化合物ライブラリーとして製造してよい。式Ｉの化合物のライブラリーは、液相又は固相のいずれかの化学を当業者に知られた手順によって使用する、コンビナトリアル「スプリット・ミックス（sprit and mix）」アプローチによるか又は多重並列合成によって製造することができる。このように、本発明のさらなる側面により、少なくとも２の式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、化合物ライブラリーを提供する。
例解の目的のために、下記に図示する反応スキーム１〜２２は、本発明の化合物、並びに主要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳しい記載については、以下の実施例セクションを参照のこと。当業者は、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路を使用し得ることを理解されよう。具体的な出発材料及び試薬については下記のスキームに図示して考察するが、他の出発材料及び試薬を容易に代用して、多様な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。さらに、下記に記載の方法によって製造される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者によく知られた慣用の化学を使用して、さらに修飾することができる。
本発明の化合物の製造では、中間体の離れた官能基（例、一級又は二級アミン）の保護化が必要であり得る。そのような保護基の必要性は、離れた官能基の性質と製造法の条件に依存して変動するものである。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護化の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用についての一般的な記載としては、T. W. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料より、下記の反応スキーム１〜２２に図解される一般法を使用して製造することができる。
反応スキーム１
Figure 2013517220
反応スキーム１に示すように、式Ｉの化合物を製造することができる。例えば、市販品より入手可能な４−置換アザインドール（ここでＸは、ＣＲ４である）又はイミダゾピリジン（ここでＸは、Ｎである）（Ｌｇは、脱離基、例えばクロロである）を適正なアミノ保護基（Ｐｇ）で保護化して、アミノ保護化（１．２）を得ることができる。（１．２）のニトロ化によって、ニトロ化合物（１．３）を得る。化合物（１．３）を好適に置換されたアミン（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に定義される）で塩基の存在下に処理することによって、化合物（１．４）を製造することができる。化合物（１．４）を２つの異なる経路で環化させて、三環系の誘導体を入手することができる。１つの経路では、化合物（１．４）の還元、トリエチルオルトホルミル誘導体（ここでＲ５は、本明細書に定義される）での環化、及び脱保護化によって、化合物（１．５）を得る。別の経路では、化合物（１．４）の還元、亜硝酸ｎ−ブチルでの環化、及び脱保護化によって、化合物（１．７）を得る。化合物（１．５）又は（１．７）を好適な切断条件で別個に処理して、化合物（１．６）又は（１．８）を得る。
反応スキーム２
Figure 2013517220
式Ｉの化合物はまた、反応スキーム２に示すように合成することができる。例えば、アザインドール（ここでＸは、ＣＲ４である）又はイミダゾピリジン（ここでＸは、Ｎである）（１．３）を塩基の存在下に置換アミン、例えば−ＮＨ２Ｒ１と反応させて、化合物（２．１）を得ることができる。別個の還元、環化、及び脱保護化によって、化合物（２．２）又は（２．３）を別々に得る。化合物（２．２）又は（２．３）のさらに別個の誘導化によって、化合物（２．４）又は（２．５）を得る。
反応スキーム２ａ
Figure 2013517220
式Ｉの化合物はまた、反応スキーム２ａに示すように合成することができる。例えば、アザインドール（ここでＸは、ＣＲ４である）又はイミダゾピリジン（ここでＸは、Ｎである）（１．３）を塩基の存在下に置換アミン、例えば−ＮＨ２Ｒ１と反応させて、化合物（２．１ａ）を得ることができる。還元後、２つの一般法を使用して、イミダゾール生成を達成することができる。ｉ）ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵのような好適なカップリング試薬の存在下での酸塩化物又はカルボン酸での処理によるアミド結合形成によってアミドを得てから、氷酢酸のような試薬で処理することによってこれを脱水的に環化することができる。脱保護化によって、化合物（２．３ａ）が得られる。ｉｉ）イミダート（imidate）での処理に脱保護化を続けて、化合物（２．３ａ）を得る。化合物（２．３）のさらなる別個の誘導化によって、化合物（２．４ａ）を得る。
反応スキーム３
Figure 2013517220
式Ｉの化合物はまた、反応スキーム３に示すように合成することができる。例えば、アザインドール（ここでＸは、ＣＲ４である）又はイミダゾピリジン（ここでＸは、Ｎである）（１．４）は、還元を受けて、アミン（３．１）を生成することができる。化合物（３．１）を、例えば塩化マロニルで環化させて、脱保護化して、化合物３．２を得ることができる。（３．２）の置換アミン（ここでＲａ及びＲｂは、本明細書に定義される）でのアミド化により、化合物（３．３）を得る。（３．２）の還元によって、アルコール（３．４）を得る。アルコール（３．４）は、アミノ化を受けて化合物（３．５）を得ることができるか、又はＲａ−Ｌｇ（ここでＬｇは、脱離基である）でさらに誘導化して化合物（３．６）を得ることができる。
反応スキーム４
Figure 2013517220
式Ｉの化合物はまた、反応スキーム４に示すように合成することができる。例えば、化合物（３．１）を、例えば酢酸２−クロロ−２−オキソエチルで環化させ、脱保護化して加水分解して、三環系アルコール化合物（４．１）を得ることができる。アルコール（４．１）は、アミノ化を受けて化合物（４．２）を得ることができるか、又はＲａ−Ｌｇ（ここでＬｇは、脱離基である）でさらに誘導化して化合物（４．３）を得ることができる。
反応スキーム５
Figure 2013517220
式Ｉの化合物、例えば（５．７）は、反応スキーム５に示すように合成することができる。例えば、市販品より入手可能な４−クロロアザインドールを４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミンの存在下に塩化フェニルスルホニルで保護化して、スルホンアミド（５．１）を得ることができる。化合物（５．１）を硝酸テトラブチルアンモニウム及び無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）でニトロ化して、ニトロ化合物（５．２）を得ることができる。化合物（５．２）を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、式：Ｈ２Ｎ［Ｒ１−Ｒ２−（Ｒ３−（Ｒ６）ｎ）］（ここでｎは、０〜４である）を有するアミンで、例えば、市販品より入手可能な（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジン（ここでＲ１はピペリジニルであり、Ｒ２はメチレンであり、Ｒ３はフェニルであり、そしてｎは０である）で誘導化することができる。化合物（５．３）を塩化アンモニウムの存在下に鉄で還元して、ジアミン化合物（５．４）を得る。化合物（５．４）をｐ−トルエンスルホン酸の存在下にＲ５−置換オルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸トリエチル（ここでＲ５は、水素である）で環化させて、１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物（５．５）を得る。化合物（５．５）のメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物（５．６）を得る。化合物（５．６）を還流メタノール中の水酸化パラジウム（ＩＩ）のような好適な触媒の存在下にギ酸アンモニウムのような好適な水素供給源で処理して、化合物（５．７）を得る。
反応スキーム６
Figure 2013517220
反応スキーム６は、式Ｉの化合物、例えば化合物（６．５）の合成を図解する。化合物（５．２）を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、好適に保護化されたジアミン、例えば市販品より入手可能な１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジンで処理することによって、化合物（６．１）を製造することができる。化合物（６．１）をパラジウム担持カーボンの存在下に水素で還元することによって、ジアミン化合物（６．２）を得る。化合物（６．２）をｐ−トルエンスルホン酸の存在下にＲ５−置換オルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸トリエチル（ここでＲ５は、水素である）で環化させて、三環系化合物（６．３）を得る。化合物（６．３）のメタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物（６．４）を得る。（６．４）のトリフルオロ酢酸のような酸での脱保護化によって、化合物（６．５）を得る。
反応スキーム７
Figure 2013517220
反応スキーム７は、式Ｉの化合物、例えば化合物（７．４）の合成を図解する。亜硝酸ｎ−ブチルを臭化銅（ＩＩ）の存在下に使用して保護化３，４−ジアミノアザインドール（５．４）を環化させて、１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリジン化合物（７．１）を得ることができる。メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液を使用する化合物（７．１）の脱保護化によって、化合物（７．２）を得る。化合物（７．２）の、還流メタノール中のギ酸アンモニウム及び水酸化パラジウム（ＩＩ）での処理によって、化合物（７．３）を得る。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、及びＤＭＡＰのような好適なカップリング試薬の存在下に式：Ｌｇ−Ｒ２−Ｒ３（ここでＬｇは、脱離基である）の化合物、例えば、式：Ｒ３ＣＯ２Ｈ（ここでＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−である）のカルボン酸と反応させることによって、化合物（７．３）を誘導化することができる。
反応スキーム８
Figure 2013517220
反応スキーム８は、化合物（８．５）の合成を図解する。例えば、保護化３，４−ジアミノアザインドール（５．４）をトリエチルアミンのような塩基の存在下に塩化マロニルエチルで処理してから酢酸の存在下に環化させて、イミダゾロ化合物（８．１）を得ることができる。化合物（８．１）を水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元して、アルコール（８．２）を得ることができる。メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液を使用する化合物（８．２）の脱保護化によって、化合物（８．３）を得る。還流メタノール中のギ酸アンモニウム及び水酸化パラジウム（ＩＩ）での化合物（８．３）の処理によって、化合物（８．４）を得る。例えば、ＤＣＭ中のＨＯＢｔ及びＥＤＣＩのような好適なカップリング試薬の存在下にカルボン酸を使用して化合物（８．４）を変換して、化合物（８．５）を得ることができる。
反応スキーム９
Figure 2013517220
反応スキーム９は、化合物（９．４）の合成を図解する。還流下に加熱したエタノール中の２−置換エテンを使用して（５．７）のようなアミノ化合物をアルキル化して、化合物（９．１）を得ることができる。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような好適な還元剤の存在下に、酢酸の存在又は非存在のいずれかの下で、適正なアルデヒド（ここでＲ”は、水素である）又はケトン（ここでＲ”は、Ｃ１−３アルキルである）、又はＯ＝Ｒ２−Ｒ３のようなオキソ置換化合物を使用して化合物（５．７）をアルキル化して、化合物（９．３）を得ることができる。あるいは、ＴＨＦ中の炭酸カリウムのような塩基の存在下に化合物（５．７）を好適なハロアルカン（ここでＬｇは、ハロゲンのような脱離基である）でアルキル化して、（９．４）の化合物を得ることができる。
反応スキーム１０
Figure 2013517220
反応スキーム１０は、化合物（１０．２）及び（１０．３）の合成を図解する。例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下にアミノ化合物（１０．１）を様々な官能化塩化スルホニルで処理して、化合物（１０．２）を得ることができる。トリエチルアミンのような塩基の存在下に化合物（１０．１）を様々な酸塩化物へカップリングさせて、化合物（１０．３）を得ることができる。
反応スキーム１１
Figure 2013517220
反応スキーム１１は、化合物（１１．１）及び（１１．２）の合成を図解する。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下にアミノ化合物（１０．１）を４−クロロピリジンのような好適な塩化ヘテロアリールで処理して、化合物（１１．１）を得ることができる。酢酸銅（ＩＩ）の存在下に、酸素雰囲気の存在又は非存在のいずれかでジクロロメタンのような好適な溶媒を使用して、化合物（１０．１）をアリール又はヘテロアリールボロン酸へカップリングさせて、化合物（１１．２）を得ることができる。
反応スキーム１２
Figure 2013517220
反応スキーム１２は、化合物（１２．５）の合成を図解する。化合物（１２．１）のような好適に保護化された３，４−ジアミノアザインドールをエタノールのような好適な溶媒の存在下に好適なアミジンで環化させて、置換イミダゾロ化合物（１２．２）を得ることができる。ＴＨＦのような適合可能な溶媒中で水酸化リチウムのような水性塩基を使用して、化合物（１２．２）を加水分解して、酸性塩化合物（１２．３）を得ることができる。化合物（１２．３）より、ＤＭＦのような適合可能な溶媒中のＨＡＴＵのような好適なカップリング試薬の存在下に好適な一級又は二級アミンを使用して、化合物（１２．４）を製造することができる。水酸化ナトリウム水溶液を使用して化合物（１２．４）を加水分解して、化合物（１２．５）を得ることができる。
反応スキーム１３
Figure 2013517220
反応スキーム１３は、化合物（１２．５）の代わりの合成を図解する。化合物（１４）をエタノールのような適合可能な溶媒において上昇温度で、メチルアミンのような好適なアミンで処理して、アミド化合物（１２．４）を直接得ることができる。水酸化ナトリウム水溶液を使用して化合物（１２．４）を加水分解して、化合物（１２．５）を得ることができる。
反応スキーム１４
Figure 2013517220
反応スキーム１４は、化合物（１４．２）の合成を図解する。化合物（１２．１）のような保護化３，４−ジアミノアザインドールを、触媒のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で延長して加熱して、オルト酢酸トリエチルのようなトリエチルオルトアルカンで環化させて、置換イミダゾロ化合物（１４．１）を得ることができる。化合物（１４．１）のメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物（１４．２）を得る。
反応スキーム１５
Figure 2013517220
反応スキーム１５は、化合物（１５．３）の合成を図解する。化合物（１２．１）のような好適に保護化された３，４−ジアミノアザインドールをトリエチルアミンのような塩基の存在下に塩化アセトキシアセチルで処理してから酢酸の存在下に環化させて、置換イミダゾロ化合物（１５．１）を得ることができる。ＴＨＦのような適合可能な溶媒において水酸化リチウムのような水性塩基を使用して化合物（１５．１）を加水分解して、アルコール化合物（１５．２）を得ることができる。化合物（１５．２）のメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物（１５．３）を得る。
反応スキーム１６
Figure 2013517220
反応スキーム１６は、化合物（１６．２）の合成を図解する。例えば、アルコール化合物（１５．２）をトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルで処理することができて、生じる生成物を水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に、２−ピロリジノンのような適合可能なアミン又はラクタムと反応させて、化合物（１６．１）を得ることができる。化合物（１６．１）の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物（１６．２）を得る。
反応スキーム１７
Figure 2013517220
反応スキーム１７は、化合物（１７．７）の合成を図解する。化合物（１７．１）の製造についてはすでに記載されている（Itoh et. al., J. Heterocyclic Chem., 19, 513-517 (1982) を参照のこと）。化合物（１７．１）をトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルで処理して、化合物（１７．２）を得ることができる。硝酸テトラブチルアンモニウムを無水トリフルオ酢酸の存在下に使用する（１７．２）のニトロ化によって、化合物（１７．３）を得る。化合物（１７．３）を適正な一級アミンと反応させて化合物（１７．４）を得ることができて、次いでこれを塩化アンモニウムの存在下に鉄のような還元剤で処理して、アニリン（１７．５）を得ることができる。化合物（１７．５）を環化させてイミダゾール（１７．６）を得てから、これを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、化合物（１７．７）を得ることができる。
反応スキーム１８
Figure 2013517220
反応スキーム１８は、化合物（１８．６）の合成を図解する。化合物（５．２）をＮ−ブロモスクシンイミドのような臭素化試薬で処理して化合物（１８．１）を得てから、これを適正な一級アミンで処理して、中間体（１８．２）を得ることができる。化合物（１８．２）を塩化アンモニウムの存在下に鉄のような還元剤で処理してアニリン（１８．３）を得てから、これを環化させて、イミダゾール（１８．４）を得ることができる。化合物（１８．４）を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸水素ナトリウムの存在下に塩化亜鉛メチル及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリメチルボロキシンのようなアルキル化試薬で処理して、アルキル化した化合物（１８．５）を得ることができる。次いで、化合物（１８．５）を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、化合物（１８．６）を得ることができる。
反応スキーム１９
Figure 2013517220
反応スキーム１９は、化合物（１９．５）の合成を図解する。化合物（５．２）をＳｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒのようなフッ素化試薬で処理して化合物（１９．１）を得てから、これを適正な一級アミンで処理して、中間体（１９．２）を得ることができる。次いで、化合物（１９．２）を塩化アンモニウムの存在下に鉄のような還元剤で処理してアニリン（１９．３）を得てから、これを環化させて、イミダゾール（１９．４）を得ることができる。化合物（１９．４）を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、化合物（１９．５）を得ることができる。
反応スキーム２０
Figure 2013517220
反応スキーム２０は、化合物（２０．２）の合成を図解する。例えば、化合物（２０．１）をＳｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒのようなフッ素化剤で処理して、化合物（２０．２）を直接得ることができる。
反応スキーム２１
Figure 2013517220
（２１．１）型の化合物より、例えば、オルトギ酸トリエチルでの環化によって、（２１．４）及び（２１．５）型の化合物を合成することができる。例えば、（２１．２）をリチウムジイソプロピルアミドのような好適な塩基で処理してから、Ｎ−ハロスクシンイミドのような好適なハロゲン供給源で不活性化することによって、（２１．２）のハロゲン化を達成することができる。（２１．３）中のハロゲンをナトリウムメトキシドのような好適な求核試薬で置き換えることによって、（２１．４）型の化合物を製造することができる。同様に、（２１．３）中のハロゲンの、エタノールアミンのような好適なアミンでの置換によって、（２１．５）型の化合物を製造することができる。
反応スキーム２２
Figure 2013517220
（２２．１）型の化合物より、ジクロロメチレン−塩化ジメチルイミニウムのような試薬との反応によって、（２２．３）型の化合物を直接製造することができる。あるいは、初めに（２２．１）型の化合物をイソチオシアン酸アルキルのような試薬と反応させることによって、（２２．３）型の化合物を製造することができる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のような試薬との反応による、（２２．２）型の化合物の環化によって、（２２．３）型の化合物を製造することができる。
適正な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はその製造に使用するどの中間体も、縮合、置換、酸化、還元、又は切断の反応を利用する１以上の標準合成法によってさらに誘導化し得ることが理解されよう。特別な置換アプローチには、慣用のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順が含まれる。
さらなる例では、一級アミン又は二級アミン基をアシル化によってアミド基（−ＮＨＣＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’）へ変換してよい。アシル化は、ジクロロメタンのような好適な溶媒におけるトリエチルアミンのような塩基の存在下での適正な酸塩化物との反応によって、又はジクロロメタンのような好適な溶媒におけるＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）のような好適なカップリング剤の存在下での適正なカルボン酸との反応によって達成し得る。同様に、ジクロロメタンのような好適な溶媒におけるトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での適正な塩化スルホニルとの反応によって、アミン基をスルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基へ変換し得る。ジクロロメタンのような好適な溶媒におけるトリエチルアミンのような好適な塩基の存在又は非存在下での適正なイソシアネートとの反応によって、一級又は二級アミン基を尿素基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）へ変換することができる。
例えば、酢酸エチル又はアルコール（例、メタノール）のような溶媒において、例えば、金属触媒（例えば、カーボンのような支持体上でパラジウム）の存在下で例えば水素を使用する接触水素化による、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元によって、アミン（−ＮＨ２）を入手することができる。あるいは、この変換は、塩酸のような酸の存在下に、例えば、金属（例、スズ又は鉄）を使用する化学還元によって行ってよい。
さらなる例では、エーテル（例、テトラヒドロフランのような環状エーテル）のような溶媒において、適正な温度（例えば、約−７８℃〜その溶媒の還流温度）で、例えば、金属触媒（例えば、カーボンのような支持体上でパラジウム、又はラネー・ニッケル）の存在下で例えば水素を使用する、例えば接触水素化によるニトリル（−ＣＮ）の還元によって、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基を入手し得る。
さらなる例では、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）より、対応するアシルアジド（−ＣＯＮ３）への変換、クルチウス転位、及び生じるイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によって、アミン（−ＮＨ２）基を入手し得る。
ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はメタノールのようなアルコールといった溶媒において、必要な場合は、酢酸のような酸の存在下に、周囲温度付近でアミンとホウ水素化物（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウム）を利用する還元アミノ化によって、アルデヒド基（−ＣＨＯ）をアミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”））へ変換し得る。
さらなる例では、適正なホスホラン又はホスホネートを当業者に知られた標準条件の下で使用するウィッティヒ（Wittig）又はワズワース−エモンズ（Wadsworth-Emmons）反応の使用によって、アルデヒド基をアルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）へ変換し得る。
アルデヒド基は、水素化ジイソブチルアルミニウムをトルエンのような好適な溶媒において使用するエステル基（−ＣＯ２Ｅｔのような）又はニトリル（−ＣＮ）の還元によって入手し得る。あるいは、アルデヒド基は、当業者に知られたどの好適な酸化剤でも使用する、アルコール基の酸化によって入手してよい。
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの特性に依存して、酸又は塩基触媒による加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）へ変換され得る。Ｒがｔ−ブチルであれば、例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって、又は水性溶媒中の塩酸のような無機酸での処理によって、酸触媒による加水分解を達成することができる。
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、ジクロロメタンのような好適な溶媒における、ＨＡＴＵのような好適なカップリング剤の存在下での適正なアミンとの反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”）へ変換し得る。
さらなる例では、カルボン酸を、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への変換に続くアーント・アイシュタート（Arndt-Eistert）合成によって、１つの炭素だけホモログ化する（即ち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）ことができる。
さらなる例では、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属錯体をジエチルエーテル又はテトラヒドロフランにおいて使用するか又はホウ水素化ナトリウムをメタノールのような溶媒において使用する還元によって、対応するエステル（例、−ＣＯ２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）より−ＯＨ基を生成することができる。あるいは、例えば、水素化アルミニウムリチウムをテトラヒドロフランのような溶媒において使用するか又はボランをテトラヒドロフランのような溶媒において使用することによる、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の還元によってアルコールを製造し得る。
アルコール基は、当業者に知られた条件を使用して、ハロゲン原子、又はアルキルスルホニルオキシ（例、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）又はアリールスルホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）基のようなスルホニルオキシ基といった脱離基へ変換し得る。例えば、アルコールをハロゲン化炭素水素（例、ジクロロメタン）中の塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を得ることができる。この反応では、塩基（例、トリエチルアミン）も使用してよい。
別の例では、テトラヒドロフランのような溶媒において、ホスフィン（例、トリフェニルホスフィン）とアゾジカルボン酸ジエチル、ジイソプロピル、又はジメチルのようなアクチベータの存在下で、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによって、アルコール、フェノール、又はアミド基をアルキル化することができる。あるいは、アルキル化は、好適な塩基（例、水素化ナトリウム）を使用する脱プロトン化に続く、ハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤の後続の付加によって達成してよい。
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、テトラヒドロフランのような溶媒における、任意選択的に低温（例、−７８℃付近）での塩基（例えば、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウムのようなリチウム塩基）での処理によるハロゲン−金属交換へ処してから、求電子試薬で不活性化して、所望の置換基を導入することができる。このように、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって、ホルミル基を導入することができる。あるいは、芳香族ハロゲン置換基を金属（例、パラジウム又は銅）触媒反応へ処して、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ、又はアミノ置換基を導入してよい。利用し得る好適な手順には、ヘック（Heck）、鈴木（Suzuki）、スチル（Stille）、ブッフバルト（Buchwald）、又はハートウィグ（Hartwig）によって記載されるものが含まれる。
芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコールのような適正な求核試薬との反応に従う、求核置換を受けてもよい。有利にも、そのような反応は、マイクロ波照射の存在下に、上昇温度で行ってよい。
分離の方法
例示の「スキーム」のそれぞれでは、反応生成物を互いから、及び／又は出発材料から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望される生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望される均質性の度合いまで分離及び／又は精製（その後、分離）される。典型的には、このような分離には、溶媒又は溶媒混合物からの多相抽出、結晶化、又は摩砕、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーが関与する。クロマトグラフィーには、あらゆる数の方法が関与する可能性があり、例えば：逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高速、中速、及び低速液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小スケール分析；擬似移動床式（ＳＭＢ）及び分取用の厚層又は薄層クロマトグラフィー、並びに小スケールの薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術が含まれる。
別の分離法の群は、所望の生成物、未反応の出発材料、反応の副生成物、等へ結合するか又は他のやり方でそれらを分離可能にするように選択される試薬での混合物の処理に関与する。このような試薬には、活性炭、分子篩い、イオン交換媒体、等のような吸着剤又は吸収剤が含まれる。あるいは、この試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、抗体のような結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルのような選択キレーター、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）、等であり得る。
適正な分離法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例示の分離法には、蒸留及び昇華における沸点と分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は非存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の材料の安定性、等が含まれる。当業者は、所望される分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するものである。
ジアステレオマー混合物は、その物理化学上の差異に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化のような当業者によく知られた方法によって、これらの個々のジアステレオ異性体へ分離することができる。エナンチオマーは、適正な光学活性化合物（例、キラルアルコールのようなキラル補助基又はモッシャー（Mosher）の酸塩化物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換すること、このジアステレオ異性体を分離すること、及び個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーへ変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトルプ異性体（例、置換ビアリール）であり得て、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することができる。
光学活性のある分割剤を使用するジアステレオマーの生成のような方法を使用するラセミ混合物の分割によって、単一の立体異性体（例、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマー）を入手することができる（Eliel, E. and Wilen, S.「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（1994）；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3): 283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性、ジアステレオマー塩の生成と分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導化試薬とのジアステレオマー化合物の生成、そのジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、及び（３）実質的に純粋であるか又は濃縮された立体異性体の直接的にキラル条件下での分離が含まれる、どの好適な方法によっても分離及び単離することができる。「薬物の立体化学、分析法、及び薬理学（Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology）」Irving W. Wainer 監修、マーセル・デッカー社、ニューヨーク（1993）を参照のこと。
カルボン酸及びスルホン酸のような酸性官能基を担う不斉化合物とブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）、等のような鏡像異性的に純粋なキラル塩基の反応によって、ジアステレオマー塩を生成することができる。このジアステレオマー塩は、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導してよい。アミノ化合物の光学異性体の分離では、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸のようなキラルのカルボン酸又はスルホン酸の付加により、ジアステレオマー塩の生成をもたらすことができる。
あるいは、分割すべき基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマーの対を生成する（Eliel, E. and Wilen, S.「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（1994）p. 322）。メンチル誘導体のような鏡像異性的に純粋なキラル誘導化試薬と不斉化合物を反応させることに続く、そのジアステレオマーの分離と加水分解によってジアステレオマー化合物を生成して、純粋な、又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度を決定する方法は、メンチルエステル、例えば、（−）クロロギ酸メンチルのようなキラルエステルを塩基の存在下に作製すること、又はラセミ混合物のモッシャー（Mosher）エステル、酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）を作製すること、及びそのＮＭＲスペクトルについて、その２つのアトルプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在を分析することに関わる。アトルプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトルプ異性体のナフチル−イソキノリンの分離の方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従った、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離させて単離することができる。方法（３）では、キラル定常相を使用するクロマトグラフィーによって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離することができる（「キラル液体クロマトグラフィー（Chiral Liquid Chromatography）」W. J. Lough（監修）チャップマン・アンド・ホール、ニューヨーク（1989）; Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光度及び円二色性のような、不斉炭素原子のある他のキラル分子を判別するために使用される方法によって判別することができる。キラル中心及びエナンチオマーの絶対立体化学は、Ｘ線結晶学によって決定することができる。
式Ｉの化合物とその合成中間体の位置異性体（例えば、Ｅ型とＺ型）は、ＮＭＲ及び分析用ＨＰＬＣのような特性決定法によって観測され得る。相互変換のエネルギー障壁が十分に高いある種の化合物では、例えば、分取用ＨＰＬＣによってＥ及びＺ異性体を分離することができる。
医薬組成物と投与
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される純度の度合いで、生理学的に許容される担体、即ち、製剤の投与形態へ利用される投与量及び濃度ではレシピエントに対して無害である担体とともに混合することによって、式Ｉの化合物を製剤化することができる。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用と濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のいずれの範囲でもある。１つの例では、式Ｉの化合物を酢酸緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式Ｉの化合物は、無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非結晶の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存され得る。
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈での考慮のための要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。
１つの例では、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬あたりの治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ（患者体重）／日の範囲にあり、使用される化合物の典型的な開始範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、鞘内、吸入、硬膜外、及び鼻腔内と、局所治療が所望されるならば、病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与されてよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
本発明の化合物は、どの簡便な投与形態（例、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、吸入剤（vapors）、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤）でも投与してよい。そのような組成物は、医薬調製時の慣用成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる活性薬剤を含有してよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製する。好適な担体及び賦形剤は当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「アンセルの医薬剤形及び薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤の手引き（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。製剤には、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agents）、滑剤、加工補助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された外観を提供するための他の既知の添加剤、又は医薬製品（即ち、医薬品）の製造における補助剤も含めてよい。
好適な経口剤形の例は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は５００ｍｇの本発明の化合物を約９５〜３０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約（例えば）１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。初めに、粉末化した成分を一緒に混合してから、ＰＶＰの溶液剤と混合する。慣用の機器を使用して、生じる組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤の形態へ圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、本発明の化合物（例えば、５〜４００ｍｇ）を、所望されるならば、強壮剤（tonicifier）（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えて、好適な緩衝溶液剤（例、リン酸緩衝液）に溶かすことによって調製することができる。この溶液剤は、不純物と混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して、濾過してよい。
故に、ある態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
別の態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、過剰増殖性疾患の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、癌の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、免疫学的障害の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、又は喘息の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ＩＢＤ、及び移植拒絶の治療に使用の医薬組成物が含まれる。
ＪＡＫ１阻害剤での治療の方法とその使用
式Ｉの化合物は、ＪＡＫ１キナーゼの活性を阻害する。従って、式Ｉの化合物は、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）のＪＡＫ１キナーゼによるリン酸化、並びにＳＴＡＴ媒介性のサイトカイン産生を阻害する。式Ｉの化合物は、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、又はＩＦＮγの経路のようなサイトカイン経路を介して、細胞中のＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するのに有用である。式Ｉの化合物は、異常なＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、又はＩＦＮγのサイトカインシグナル伝達によって促進される免疫学的障害の治療に使用することができる。
別の態様には、患者においてＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は状態を治療するか又はその重症度を軽減する方法が含まれる。この方法には、本発明の化合物の治療有効量を患者へ投与する工程が含まれる。
１つの態様において、疾患又は状態は、癌、卒中、糖尿病、肝肥大、心臓血管系疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー障害、炎症、神経系障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連した状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連した状態、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病理学的免疫状態、ＣＮＳ障害、又は骨髄増殖性障害である。
１つの態様において、疾患又は状態は、癌である。
１つの態様において、疾患は、骨髄増殖性障害である。
１つの態様において、骨髄増殖性障害は、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
１つの態様において、癌は、乳房、卵巣、頚部、前立腺、精巣、陰茎、尿生殖器管の癌、精巣腫瘍、食道、喉頭、胃部、胃、胃腸、皮膚の癌、角化棘細胞腫、濾胞状腺癌、メラノーマ、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆管、腎臓、骨の癌、骨髄性障害、リンパ系障害、毛様細胞、頬腔及び咽頭（口部）、唇、舌、口腔、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰部、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系の癌、腹膜癌、肝細胞癌、頭部癌、頚部癌、ホジキン病、又は白血病である。
１つの態様において、心臓血管系疾患は、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、又は鬱血性心不全である。
１つの態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、並びに、外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性、又は低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患である。
１つの態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎、又は遅延型過敏性反応である。
１つの態様において、自己免疫疾患は、狼瘡又は多発性硬化症である。
１つの態様において、ＪＡＫ１キナーゼの阻害へ応答する疾患又は状態は、関節リウマチである。
１つの態様において、ＪＡＫ１キナーゼの阻害へ応答する疾患又は状態は、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ＩＢＤ、又は移植拒絶である。
別の態様には、癌の治療を必要とする哺乳動物においてそれを治療する方法が含まれ、ここで該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の治療有効量を前記動物へ投与することを含む。
別の態様には、療法における使用のための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩が含まれる。別の態様において、療法は、免疫学的障害、例えば、関節リウマチの治療である。別の態様において、療法は、癌の治療である。
別の態様には、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ＩＢＤ、及び移植拒絶より選択される疾患を治療することにおける使用のための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩が含まれる。
別の態様には、本明細書に記載の疾患（例、癌又は免疫学的障害）の治療用医薬品の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の使用が含まれる。
組合せ療法
式Ｉの化合物は、単独で、又は他の治療用化学療法剤と組み合わせて利用してよい。本発明の化合物は、１以上の追加の薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、抗炎症剤、又は化学療法剤と組み合わせて使用することができる。この医薬複合製剤又は投薬レジメンの第二の化合物は、好ましくは、本発明の化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないような、相補的な活性を有する。そのような薬剤は、好適には、企図される目的に有効である量で組み合わせて存在する。これらの化合物は、単一の医薬組成物において一緒に、又は別々に投与されてよく、別々に投与されるとき、これは、同時的又は連続的に生じ得る。このような連続投与は、時間が接近していても離れていてもよい。１つの態様において、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群より選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。別の態様において、細胞増殖抑制化合物は、ドキソルビシンである。別の態様において、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドより選択される抗炎症剤と同時投与される。別の態様において、本発明の化合物は、抗リウマチ剤（１つの例では、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））と同時投与される。別の態様において、本発明の化合物は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブ・ペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）のようなインターロイキン−１（ＩＬ−１）ブロッカー、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））のようなＢ細胞に対するモノクローナル抗体、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）のようなＴ細胞同時刺激ブロッカー、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））のようなインターロイキン−６（ＩＬ−６）ブロッカー；レブリキズマブのようなインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）ブロッカー；ロンタリズマブのようなインターフェロンα（ＩＦＮ）ブロッカー；ｒｈｕＭＡｂ β７のようなβ７インテグリンブロッカー；抗Ｍ１プライムのようなＩｇＥ経路ブロッカー；抗リンホトキシンα（ＬＴａ）のような分泌型ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２ブロッカーより選択される化学療法剤と同時投与される。
本発明の化合物はまた、放射線療法と組み合わせて使用することができる。「放射線療法」という句は、新生物の治療における電磁気又は粒子放射線の使用を意味する。放射線療法は、腫瘍組織と正常組織の両方において、増殖細胞の死を引き起こすのに十分高い放射線量を標的領域へ送達する。放射線投与量のレジメンは、一般に、吸収放射線量（ｒａｄ）、時間、及び線量分割に関して決定されて、腫瘍専門医によって慎重に決定されなければならない。患者が受ける放射線の量は、様々な考慮事項に拠るが、このうち最も重要な考慮事項の２つは、身体の他の重要な構造又は臓器に対する腫瘍の位置と、腫瘍が拡大した程度である。放射線療法剤の例は、Principles I and Practice of Oncology, 24875（Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993）中の Hellman「Principles of Radiation Therapy, Cancer（癌放射線療法の原理）」に提供されている。放射線療法の別の形態には、三次元原体外部照射、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、定位放射線手術、及び小線源療法（組織内放射線療法）が含まれ、後者では、放射線の線源が移植「種子」として腫瘍の中へ直接置かれる。これらの代替の治療モダリティは、より多くの放射線量を腫瘍へ送達して、標準的な外部照射の放射線療法と比べるときの、その効能の増加を説明する。
製造物品
別の態様には、式Ｉの化合物を製造する方法が含まれる。該方法には：（ａ）式ｉ：
Figure 2013517220
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、式Ｉに定義される通りであり、そしてＺは、水素又はアミノ保護基である］の化合物を式ｉｉ：
ＣＲ５（Ｌｇ）３ ｉｉ
［式中、Ｒ５は、式Ｉに定義される通りであり、Ｌｇは、脱離基である］の化合物と、式ｉｉｉ：
Figure 2013517220
の化合物を生成するのに十分な条件の下で反応させる工程；及び
（ｂ）任意選択的に前記アミノ保護基を脱保護化して、式Ｉの化合物を生成する工程が含まれる。
別の態様には、式Ｉの化合物を製造する方法が含まれる。該方法には：（ａ）式ｉｖ：
Figure 2013517220
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、式Ｉに定義される通りであり、そしてＺは、水素又はアミノ保護基である］の化合物を鉄粉、ギ酸、及びハロゲン塩と接触させて、式ｖ：
Figure 2013517220
の化合物を生成する工程；及び
（ｂ）任意選択的に前記アミノ保護基を脱保護化して、式Ｉの化合物を生成する工程が含まれる。１つの態様において、前記接触させる工程は、鉱酸、例えば、ＨＢｒ、ＨＣｌ、及びＨ２ＳＯ４を含まない。１つの態様において、前記接触させる工程は、反応物を約５０〜１２０℃の範囲の温度まで加熱する工程をさらに含む。別の態様において、前記接触させる工程は、溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、又はシクロヘキサノールより選択されるプロトン性溶媒をさらに含む。１つの態様において、前記アルコールは、イソプロパノールである。１つの態様において、前記アルコールは、１−ブタノールである。１つの態様において，前記ハロゲン塩は、ＮａＩ、ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＮａＣｌ、及びＮＨ４Ｃｌより選択される。１つの態様において、前記ハロゲン塩は、ＮＨ４Ｃｌである。１つの態様において、前記接触させる工程は、１０当量の前記鉄粉、１０当量の前記ハロゲン塩（例えば、ＮＨ４Ｃｌ）、ギ酸：溶媒（例えば、ギ酸：イソプロパノール、あるいはギ酸：１−ブタノール）の１：１混合物と、この反応物を約６０〜８０℃、あるいは８０〜１２０℃の範囲の温度まで加熱する工程をさらに含む。
別の態様には、式ｖｉ−ｉ又はｖｉ−ｉｉ：
Figure 2013517220
［式中、ＲｘとＲｙは、アミノ保護基、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、又はＣ６−１０アリールより独立して選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよく；そして、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｇ、及びＲｈは、式Ｉに定義される通りである］の化合物とその塩を製造する方法が含まれる。１つの態様において、ＲｘとＲｙは、独立して、水素、メチル、又はアミノ保護基である。１つの態様において、基：−ＮＲｘＲｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔｅｒｔ−ブチルである。１つの態様において、基：−ＮＲｘＲｙは、−ＮＨ２である。
この方法には、式ｖｉｉ−ｉ又はｖｉｉ−ｉｉの化合物をエーテル生成条件の下で反応させて、式ｖｉ−ｉ又はｖｉ−ｉｉの化合物を生成する工程が含まれる。
Figure 2013517220
１つの態様において、前記エーテル生成条件は、（ａ）式：Ｐ（Ｒｖ）３の化合物を式：ＲｗＮ＝ＮＲｚ［ここでＲｖ、Ｒｗ、及びＲｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、又はＣ６−１４アリールより独立して選択され、ここで前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよく；そして、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｇ、及びＲｈは、式Ｉに定義される通りである］の化合物と式ｖｉｉ−ｉ又はｖｉｉ−ｉｉより選択される化合物と、ｖｉ−ｉ又はｖｉ−ｉｉの化合物を生成するのに十分な条件の下で接触させる工程を含む。
１つの態様において、式：Ｐ（Ｒｖ）３の化合物は：ホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、トリフルオロホスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリプロピル、トリシクロペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、及びトリブチルホスフィンより選択される。
１つの態様において、式：ＲｗＮ＝ＮＲｚの化合物は、アゾジカルボン酸ジｐ−クロロベンジル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾカルボン酸ジエチル、アゾジカルボニルジピペリジン、アゾジカルボン酸ジベンジル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボサミド、テトライソプロピルアゾジカルボキサミド、及び４，４’−アゾピリジンより選択される。
１つの態様において、十分な条件には、溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、及びジエチルエーテルより選択される溶媒が含まれる。
１つの態様において、前記エーテル生成条件は、式ｖｉｉ−ｉ［ここでＲｘは水素であり、Ｒｙはアミノ保護基である］の化合物をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルと接触させて、式ｖｉ−ｉの化合物を生成する工程を含む。１つの態様において、式ｖｉ−ｉ［ここでＲｘ又はＲｙは、アミノ保護基である］の化合物は、前記アミノ保護基を外して式ｖｉ−ｉ［ここでＲｘとＲｙは、水素である］の化合物を生成するのに十分な条件の下でさらに反応させる。
別の態様には、ＪＡＫ１キナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を治療するためのキットが含まれる。このキットには：
（ａ）式Ｉの化合物を含んでなる、第一の医薬組成物；及び
（ｂ）使用説明書が含まれる。
別の態様において、このキットには：
（ｃ）化学療法剤が含まれる、第二の医薬組成物がさらに含まれる。
１つの態様において、上記説明書は、前記第一の医薬組成物と前記第二の医薬組成物の、それを必要とする患者への同時、連続、又は分離投与について記載する。
１つの態様において、第一の組成物と第二の組成物は、別々の容器に含まれる。
１つの態様において、第一の組成物と第二の組成物は、同一の容器に含まれる。
使用のための容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック、等が含まれる。この容器は、ガラス又はプラスチックのような多様な素材より成型してよい。容器には、上記の状態を治療するのに有効である式Ｉの化合物又はその製剤が含まれて、無菌のアクセスポートを有してよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する、静脈内溶液剤のバッグ又はバイアルであり得る）。容器には、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含んでなる組成物が含まれる。このラベル又は添付文書は、その組成物が癌のような第一優先の状態を治療するために使用されることを示す。１つの態様において、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物が障害を治療するために使用し得ることを示す。加えて、ラベル又は添付文書は、治療される患者が、過活動又は不規則なキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であることを示す場合がある。ラベル又は添付文書はまた、その組成物が他の障害を治療するために使用し得ることを示す場合がある。
製造物品は、（ａ）式Ｉの化合物がその中に含まれる第一容器；及び（ｂ）第二の医薬製剤がその中に含まれる第二容器を含んでよく、ここで第二の医薬製剤は、化学療法剤を含む。本発明のこの態様における製造物品は、第一及び第二の化合物が卒中、血栓、又は血栓症障害のリスク状態にある患者を治療するために使用し得ることを示す添付文書をさらに含んでよい。あるいは、又は追加的に、製造物品は、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液のような医薬的に許容される緩衝液を含んでなる第二（又は第三）の容器をさらに含んでよい。さらにそれには、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めて、商業上及び使用者の視点より望まれる他の材料を含めてよい。
本発明を例解するために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を制限するのではなくて、本発明を実施する方法を示唆するものにすぎないと理解されたい。当業者は、記載の化学反応が他の式Ｉの化合物を製造するために容易に適用され得て、式Ｉの化合物を製造するための代替法も本発明の範囲内にあることを認められよう。例えば、本発明により例示されない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、干渉する基を適正に保護することによって、記載されるもの以外の（当該技術分野で知られた）他の好適な試薬を利用することによって、及び／又は反応条件の定型的な修飾を行うことによって、成功裡に実施することができる。あるいは、本明細書に開示されるか又は当該技術分野で知られた他の反応は、本発明の他の化合物を製造するための適用可能性を有するものと認められるものである。
本発明は、以下の実施例を参照してより完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されてはならない。本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
略語：
ａｑ． 水性
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡＷ９０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ２４０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２４０：２０：３：２）
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ＤＭＳＯ
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレー
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ｈ 時間
ｈｒ 時間
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ 塩酸
ＨＭ−Ｎ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎは、珪藻土の改良型である
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ 工業用メチル化酒精
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ｍｉｎ 分
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＯＤ 重水素化メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＮＨ３ アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ｐ−ＴｓＯＨ パラ−トルエンスルホン酸
ＲＴ 保持時間（分）
ＳＣＸ−２ 充填済Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、化学結合型プロピルスルホン酸官能基付きシリカベース吸着剤
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
Ｓｉ−ＳＰＥ 充填済Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ 充填済ＩＳＣＯ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ−ＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ 無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ 塩化トリメチルシリル
全般的な実験条件：
すべての温度は、摂氏（℃）である。他に述べなければ、種々の操作は、室温又は周囲温度（１８〜２５℃）で行った。
他に述べなければ、実施例の化合物を製造するときに使用する溶媒は、市販の無水グレード品であって、さらなる乾燥も精製もせずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、示す場合は周囲温度又は８０℃で、以下の機器の１つを使用して記録した：三重共鳴５ｍｍプローブ付き Varian Unity Inova（400MHz）分光計、三重共鳴５ｍｍプローブ付き Bruker Avance DRX400（400MHz）分光計、１Ｈ及び１３Ｃの検出用の標準５ｍｍ二周波プローブを装着した Bruker Avance DPX300（300MHz）、ＢＢＩ広帯域インバース５ｍｍプローブを使用する Bruker AVIII（400MHz）、又はＱＮＰ（Quad Nucleus 検出）５ｍｍプローブを使用する Bruker AVIII（500MHz）。化学シフトは、内部標準；テトラメチルシラン（ｐｐｍ＝０．００）に対するｐｐｍで表す。以下の略語を使用した：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
保持時間（ＲＴ）と関連の質量イオン（ｍ＋Ｈ）を決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の1つを使用して実施した：
方法Ａ：PDA UV 検出器付き Waters Acquity UPLC システムへ連結した Waters Micromass ZQ2000 四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、４０℃で維持する Acquity BEH Ｃ１８ １．７μｍ １００ｘ２．１ｍｍカラム、又は４０℃で維持する Acquity BEH Shield ＲＰ１８ １．７μｍ １００ｘ２．１ｍｍカラムと０．４ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の４分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であって、次の５．６分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを０．８分間維持した後で、次の１．２分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、８分であった。
方法Ｂ：ＵＶダイオードアレイ検出器及びオートサンプラー付き Hewlett Packard 1050 LC システムへ連結した Finnigan AQA シングル四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex 65 蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムを周囲温度で、そして２．０ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のメタノール（溶媒Ｂ）であって、次の４．０分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを１．０分間維持した後で、次の０．５分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、６分であった。
方法Ｃ：
Figure 2013517220
方法Ｄ：
Figure 2013517220
方法Ｅ：
Figure 2013517220
方法Ｆ：
Figure 2013517220
方法Ｇ：ＨＰＬＣ機器：Waters Acquity UPLC；移動相Ａ：０．１％ギ酸含有Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：０．１％ギ酸含有ＣＨ３ＣＮ；カラム：Acquity UPLC BEH Ｃ１８，１．７μｍ，２．１ｘ３０ｍｍ；カラム温度：８０℃；ＬＣ勾配：１．４分で５〜９５％ Ｂ、０．３分で９５％；ＬＣ流速：８００μＬ／分；ＵＶ波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ；質量分析計：Waters SQ 検出器；イオン化：ＥＳＩ＋；走査範囲：１００〜８００ａｍｕ。
方法Ｈ：ダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラー付き Hewlett Packard 1100 LC システムへ連結した Waters Platform LC 四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex 85 蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Phenomenex Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムを周囲温度で、そして２．０ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であって、次の４分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを１分間維持した後で、次の０．５分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、６分であった。
方法Ｉ：Waters 996 ダイオードアレイ検出器付き Waters 1525 LC システムへ連結した Waters ZMD 四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex 85 蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムを周囲温度で、そして２．０ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であって、次の４分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを１分間維持した後で、次の０．５分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、６分であった。
方法Ｊ：
Figure 2013517220
方法Ｋ：
Figure 2013517220
方法Ｌ：
Figure 2013517220
方法Ｍ：
Figure 2013517220
方法Ｎ：
Figure 2013517220
方法Ｏ：
Figure 2013517220
方法Ｐ：
Figure 2013517220
方法Ｑ：以下の条件を使用して化合物を分析した：ＵＶダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラー付き Hewlett Packard 1100 LC システムへ連結した Waters ZMD シングル四重極質量分析計からなるシステムで実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、Phenomenex Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムを周囲温度で、そして２．０ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であって、次の４．０分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを１分間維持した後で、次の０．５分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、６分であった。
方法Ｒ：以下の条件を使用して化合物を分析した：ダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラー付き Hewlett Packard 1050 LC システムへ連結した VG Platform II 四重極分光計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex 85 蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムを周囲温度で、そして２．０ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であって、次の４分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを１分間維持した後で、次の０．５分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、６分であった。
他に特定しなければ、以下の方法の１つを使用して、保持時間（ＲＴ）を決定するための分析用キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）実験を実施した。
方法Ａ１：
Figure 2013517220
方法Ａ２：
Figure 2013517220
方法Ａ３：
Figure 2013517220
方法Ａ４：
Figure 2013517220
示す場合、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して化合物を精製した。他に示さなければ、条件は、以下の通りであった：示す定常相と移動相を使用し、Phenomenex Gemini Ｃ１８カラム（２５０ｘ２１．２ｍｍ，５ミクロン）での溶出、１８ｍｌ／分の流速で操作して、Gilson UV／Vis-155 デュアルチャネル検出器と Gilson GX-271 自動化液体ハンドラーを使用する。
マイクロ波実験は、単一モード共鳴器と動的場チューニングを使用する、Biotage Initiator 2.0（４００Ｗ ＭＡＧＮＥＴＲＯＮ（登録商標））を使用して行った。４０〜２５０℃の温度が達成可能であって、２０バールまでの圧力に到達可能である。
生物学的実施例
これまでの諸研究は、ヒトのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２の単離キナーゼドメインが in vitro キナーゼアッセイにおいてペプチド基質をリン酸化することを示した（Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246: 627-633 (2004)）。ヒトのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２キナーゼドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ配列アセッション番号：Ｐ２３４５８の番号付けによるＪＡＫ１アミノ酸残基：Ｎ８５２〜Ｄ１１５４、ＧｅｎＢａｎｋ配列アセッション番号ＮＰ＿００４９６３．１の番号付けによるＪＡＫ２アミノ酸残基：Ｄ８１２〜Ｇ１１３２；ＧｅｎＢａｎｋ配列アセッション番号Ｐ５２３３３の番号付けによるＪＡＫ３アミノ酸残基：Ｓ７８３〜Ｓ１１２４、及びＧｅｎＢａｎｋ配列アセッション番号Ｐ２９５９７の番号付けによるＴＹＫ２アミノ酸残基：Ｎ８７３〜Ｃ１１８７）をコードする組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたＳＦ９昆虫細胞の抽出物よりヒトのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２の触媒的に活性なキナーゼドメインを精製した。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性は、ヒトのＪＡＫ３タンパク質に由来するペプチド基質のリン酸化の定量（Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246: 627-633 (2004)）が含まれる、いくつかの直接的及び間接的な方法によって測定することができる。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２のキナーゼドメインの活性について、Caliper LabChip 技術を使用してＪＡＫ３由来ペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって in vitro で測定した。
実施例Ａ
ＪＡＫ２阻害アッセイプロトコール
単離ＪＡＫ２キナーゼドメインの活性について、Caliper LabChip 技術（Caliper Life Sciences，マサチューセッツ州ホプキントン）を使用して、Ｎ末端が５−カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたＪＡＫ３由来ペプチド（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を定量するために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、０．２ｎＭ 精製ＪＡＫ２酵素、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１．５μＭ ペプチド基質、２５μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含有する５０μＬキナーゼ反応液へ加えた。反応液を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて２２℃で３０分間インキュベートしてから、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１５０ｍＭ ＥＤＴＡ）の添加によって止めて、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度とした。このキナーゼ反応の停止後、Caliper LabChip 3000 を製造業者の仕様書に従って使用して、リン酸化産物の比率をペプチド基質全体の画分として定量した。次いで、モリソン（Morrison）密着結合モデル（Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185: 269-296 (1969)；William, J. W. and Morrison, J. F., Meth. Enzymol., 63: 437-467 (1979)）を使用して、Ｋｉ値を決定した。
実施例Ｂ
ＪＡＫ１及びＴＹＫ２阻害アッセイプロトコール
単離ＪＡＫ１又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性について、Caliper LabChip 技術（Caliper Life Sciences，マサチューセッツ州ホプキントン）を使用して、Ｎ末端が５−カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたＪＡＫ３由来ペプチド（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を定量するために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、１．５ｎＭ ＪＡＫ１又は１ｎＭ精製ＴＹＫ２酵素、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１．５μＭ ペプチド基質、２５μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含有する５０μＬキナーゼ反応液へ加えた。反応液を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて２２℃で３０分間インキュベートしてから、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１５０ｍＭ ＥＤＴＡ）の添加によって止めて、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度とした。このキナーゼ反応の停止後、Caliper LabChip 3000 を製造業者の仕様書に従って使用して、リン酸化産物の比率をペプチド基質全体の画分として定量した。次いで、モリソン（Morrison）密着結合モデル（Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185: 269-296 (1969)；William, J. W. and Morrison, J. F., Meth. Enzymol., 63: 437-467 (1979)）を使用して、Ｋｉ値を決定した。
実施例Ｃ
ＪＡＫ３阻害アッセイプロトコール
単離ＪＡＫ３キナーゼドメインの活性について、Caliper LabChip 技術（Caliper Life Sciences，マサチューセッツ州ホプキントン）を使用して、Ｎ末端が５−カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたＪＡＫ３由来ペプチド（Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を定量するために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、５ｎＭ 精製ＪＡＫ３酵素、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１．５μＭ ペプチド基質、５μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含有する５０μＬキナーゼ反応液へ加えた。反応液を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて２２℃で３０分間インキュベートしてから、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１５０ｍＭ ＥＤＴＡ）の添加によって止めて、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度とした。このキナーゼ反応の停止後、Caliper LabChip 3000 を製造業者の仕様書に従って使用して、リン酸化産物の比率をペプチド基質全体の画分として定量した。次いで、モリソン（Morrison）密着結合モデル（Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185: 269-296 (1969)；William, J. W. and Morrison, J. F., Meth. Enzymol., 63: 437-467 (1979)）を使用して、Ｋｉ値を決定した。
実施例Ｄ
細胞ベースの薬理学アッセイ
ＪＡＫ２依存型のシグナル伝達又は増殖を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異タンパク質を発現するＳｅｔ−２細胞（ドイツ微生物及び細胞培養物コレクション［German Collection of Microorganisms and Cell Cultures；ＤＳＭＺ］；ブラウンシュバイク、ドイツ）とともに、ＲＰＭＩ培地中１００，０００個の細胞／ウェルの最終細胞密度と０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度で、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（メリーランド州ゲイザースバーグ）を製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞のライゼートにおいて、ＳＴＡＴ５リン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、ＥＣ５０値を決定した。あるいは、連続希釈した化合物を、１０％胎仔ウシ血清を含むＲＰＭＩ培地（Invitrogen 社；カリフォルニア州カールスバッド）へ２５００個の細胞／ウェルの最終細胞密度と０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度で３８４マイクロタイタープレートへ加えて、３７℃で７２時間インキュベートした。次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイを製造業者のプロトコール（プロメガ；ウィスコンシン州マジソン）を使用して細胞生存度を定量して、ＥＣ５０値を決定した。
ＴＹＫ２依存型のシグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、ＮＫ９２細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）；バージニア州マナッサス）とともに、ＲＰＭＩ培地中１００，０００個の細胞／ウェルの最終細胞密度と０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度でインキュベートした。次いで、ＮＫ９２細胞と化合物を含有するマイクロタイタープレートへ１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度でヒト組換えＩＬ−１２（Ｒ＆Ｄシステムズ；ミネソタ州ミネアポリス）を加えて、このプレートを３７℃で１時間インキュベートした。次いで、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（メリーランド州ゲイザースバーグ）を製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞のライゼートにおいて、ＳＴＡＴ４リン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、ＥＣ５０値を決定した。
ＪＡＫ１又はＪＡＫ２依存型のシグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、ＴＦ−１細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）；バージニア州マナッサス）とともに、フェノールレッドを含まない、１％活性炭／デキストラン処理済ＦＢＳ、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ、１ｍＭピルビン酸ナトリウムのＯｐｔｉ ＭＥＭ培地（Invitrogen 社；カリフォルニア州カールスバッド）中１００，０００個の細胞／ウェルの最終細胞密度と０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度でインキュベートした。次いで、ＴＦ−１細胞と化合物を含有するマイクロタイタープレートへヒト組換えＩＬ−６（Ｒ＆Ｄシステムズ；ミネソタ州ミネアポリス）又はＥＰＯ（Invitrogen 社；カリフォルニア州カールスバッド）をそれぞれ３０ｎｇ／ｍＬ又は１０ユニット／ｍＬの最終濃度で加えて、このプレートを３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（メリーランド州ゲイザースバーグ）を製造業者のプロトコールに従って使用して、ＩＬ−６又はＥＰＯの存在下でそれぞれインキュベートした細胞のライゼートにおいて、ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５のリン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、ＥＣ５０値を決定した。
実施例Ｅ
代替的な細胞ベースの薬理学アッセイ
ＴＹＫ２依存型のシグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、ＮＫ９２細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）；バージニア州マナッサス）とともに、ＲＰＭＩ培地中５０，０００個の細胞／ウェルの最終細胞密度と０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度でインキュベートした。次いで、ＮＫ９２細胞と化合物を含有するマイクロタイタープレートへ３０ｎｇ／ｍＬの最終濃度でヒト組換えＩＬ−１２（Ｒ＆Ｄシステムズ；ミネソタ州ミネアポリス）を加えて、このプレートを３７℃で４５分間インキュベートした。次いで、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（メリーランド州ゲイザースバーグ）を製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞のライゼートにおいて、ＳＴＡＴ４リン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、ＥＣ５０値を決定した。
実施例１〜３、５〜２８、及び３０〜１０１４の化合物について、ＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するそれらの能力を試験した。実施例１〜３、５〜２８、及び３０〜１０１４の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼ活性アッセイ（実施例Ｂ）において約５００ｎＭ未満のＫｉを有することがわかった。実施例１、５〜１２、１４、１７〜２３、２５、２６、２８〜３２、３４〜３８、４０〜５４、５７〜６５、及び６７〜１０８の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼ活性アッセイ（実施例Ｂ）において約１００ｎＭ未満のＫｉを有することがわかった。故に、本発明の化合物は、阻害剤ｏｆＪＡＫ１キナーゼの阻害剤として有用である。
製造の実施例
実施例Ｆ
Figure 2013517220
Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
３−フルオロピリジン−４−アミン（２．２０ｋｇ，１９．６モル）の無水テトラヒドロフラン（２５Ｌ）溶液を−５℃へ冷やして、窒素で満たした。この溶液にトリエチルアミン（３．９９ｋｇ／５．５Ｌ，３９．４モル）を入れた。内部温度を−５℃と５℃の間に維持しながら、塩化ベンゾイル（３．１７３ｋｇ／２．６２ｌ，２２．５７モル）を滴下漏斗より２時間にわたり滴下して、この反応混合物をそのままさらに２時間静置させた。次いで、この反応混合物を濾過して、乾燥テトラヒドロフラン（５ｘ２０Ｌ）で洗浄した。このテトラヒドロフラン溶液を真空下に濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル及びヘキサンより再結晶させ、濾過して乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（３．９０ｋｇ，９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (1H, t, J = 5.46 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.34 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.46 Hz), 8.30 (1 H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.03 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.81 Hz)。
ヨウ化４−ベンズアミド−１−エチル−３−フルオロ−ピリジニウム
Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（１．９５ｋｇ，９．０モル）の無水ジメチルホルムアミド（１０Ｌ）溶液を窒素雰囲気下に置いて、７０℃で加熱した。温度をモニタリングしながら、この加熱した溶液にヨードエタン（１．５５ｋｇ／０．７９５Ｌ，９．９モル）を滴下により入れた。この添加により発熱が生じて、反応機の内部温度は、この添加の間に１１０℃へ上昇した。１００℃の温度をさらに２時間維持した後で、この反応物を室温へ冷やした。この反応混合物を酢酸エチル（５０Ｌ，５℃へ予冷）へ注いで、１時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって採取して、酢酸エチル（３ｘ１０Ｌ）で洗浄した。この黄色がかった固形物、ヨウ化４−ベンズアミド−１−エチル−３−フルオロ−ピリジニウムをトレー真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、３．２５ｋｇ（９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.37 (1H, s), 9.41 (1H, dd, J = 5.86, 1.56 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 7.03, 1.56 Hz), 8.73 (1H, t, J = 7.42 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.42 Hz), 7.61 (2H, t, J = 8.20 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.42 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.42 Hz)。
Ｎ−（１−エチル−３−フルオロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）ベンズアミド
内部の反応温度を−５℃と１０℃の間に維持しながら、ヨウ化４−ベンズアミド−１−エチル−３−フルオロ−ピリジニウム（６．４５ｋｇ，１７．３モル）のメタノール（４０Ｌ）溶液にホウ水素化ナトリウム（１．８２ｋｇ，４３．３モル）を５〜６時間にわたり少量ずつ添加した。この添加に続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０Ｌ）を加えて、この反応混合物を１時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２Ｌ）を加えて、この混合物をそのまま一晩静置させた。メタノールを真空下に除去して、生じる水溶液を酢酸エチル（３ｘ３０Ｌ）で抽出し、水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した有機層より、３．３６ｋｇのＮ−（１−エチル−３−フルオロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）ベンズアミド（７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.48 (4H, dq, J = 14.9, 7.4 Hz), 3.17 (2H, s), 2.89 (2H, s), 2.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）ベンズアミド
１０Ｌシュレンク（Schlenck）フラスコに［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＣＦ３ＣＯ２）２］（５２．６ｇ，１２１ミリモル）と（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＣＡＳ＃：１５５８３０−６９−６，６８．８ｇ，１２７ミリモル）を入れて、５回の真空−アルゴン充填サイクルで処理した。この反応物へ乾燥及び脱気させたメタノール（４．０Ｌ）及びジクロロメタン（２．５Ｌ）をカニューレより加えて、生じる懸濁液を４０℃で４５分間撹拌した後で、室温へ冷やした。
５０Ｌオートクレーブを窒素でパージした。Ｎ−（１−エチル−３−フルオロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）ベンズアミド（６．００ｋｇ，２４．１６モル）をメタノール（１９Ｌ）とジクロロメタン（１Ｌ）に溶かして、この不活性オートクレーブへ移した。４回の高真空−窒素充填サイクルの後で、このオートクレーブへ調製済みの触媒溶液（６．５Ｌ）を加えた。この反応物を水素ガスで２０バールへ加圧して、そのまま１０００ｒｐｍで、室温で２０時間放置し、４０℃まで７時間加熱してから、２５℃へ冷やした。窒素パージに続いて、オートクレーブの内容物をメタノール（２．０Ｌ）とともに６０Ｌ反応機へ移した。デロキサン（Deloxan）ＴＨＰＩＩ（２．４ｋｇ，４０質量％）を加えて、５００ｒｐｍで、室温で３日間撹拌した。この懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌ（０．７ｋｇ）上で高真空をかけて濾過し、濾過ケークをメタノール（５．０Ｌ）で洗浄して、溶媒を２０ミリバール及び４５℃で蒸発させた。６．５８ｋｇのＮ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）ベンズアミドを入手して、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 49.28 Hz), 4.25-3.91 (1H, m), 3.37-3.22 (2H, m), 3.10-2.95 (1H, m), 2.60-2.39 (2H, m), 2.32-2.02 (3H, m), 1.79 (1H, d, J= 12.3 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−アミン二塩酸塩
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）ベンズアミド（６．５８ｋｇ，２４．１６モル）の塩酸水溶液（３５Ｌ，２０９モル）溶液を１３０℃の外部温度まで１０時間加熱しから、そのまま室温で一晩静置させた。沈殿した固形物を濾過して取って、水（２Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、エタノール（２０Ｌ）を６０℃で加えた。この溶液を室温へ一晩ゆっくり冷やすと、結晶化が生じて、この黄色の懸濁液を０℃へ１時間冷やし、ガラスフリット上で濾過し、冷却エタノール（１０Ｌ，０℃）とジエチルエーテル（５Ｌ）で洗浄した。この黄褐色の固形物をフィルターより取って、真空オーブン中で乾燥させて、４．７０ｋｇの（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−アミン二塩酸塩（８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.35 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 4.32-3.43 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。
実施例Ｇ
Figure 2013517220
１−ベンジル−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５９．４６ｇ，０．２モル、ＥＰ２１２３６５１ Ａ１に従って製造）の酢酸エチル（６００ｍｌ）溶液を脱気して、アセトアルデヒド（１３．２２ｇ，０．３モル）と１０％パラジウム担持活性炭（６ｇ）を入れた。この混合物をそのまま大気下に３時間撹拌してから、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、少量のメタノールで洗浄して真空下に濃縮して、１−エチル−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得て、これを直ちに３Ｎ塩酸溶液（４７０ｍｌ）へ入れて、４時間加熱して還流させた。完了後すぐに、この反応物を室温へ冷やして真空下に濃縮して、４３．５ｇ（１００％）の１−エチル−３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシ−ピペリジニウムを薄黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.13分, m+H = 182.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.60-3.32 (m, 2H), 3.15 (d, J = 41.5, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.07 (dd, J = 30.7, 17.4, 2H), 1.25 (t, J = 7.2, 3H)。
１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−オンオキシム
１−エチル−３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシ−ピペリジニウム（１０．２１３ｇ，４６．９３ミリモル）のエタノール（８０ｍｌ）懸濁液にヒドロキシルアミン水溶液（５０重量％，３．５８ｍｌ，５８．４ミリモル）を入れて、そのまま一晩静置させた。濃厚な沈殿をエタノール（２０ｍｌ）の添加と加熱で溶かした。次いで、この溶液を室温へ冷やした後で、氷上に置いた。次いで、沈殿した固形物を濾過によって採取して真空で乾燥させて、８．２７ｇ（９９％）の１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−オンオキシムを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.14分, m+H = 179.0 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.07-3.82 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルアミン
１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−オンオキシム（６．１８６ｇ，３４．７２ミリモル）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を氷浴上で０℃へ冷やして、テトラヒドロフラン中１Ｍテトラヒドロアルミン酸リチウム（６９．４ｍｌ，６９．４ミリモル）を入れて、そのまま一晩静置させて、徐々に室温へ温めた。この反応物を酒石酸カリウムナトリウムの１Ｎ水溶液（７０ｍｌ）の添加で冷まして、そのままさらに一晩撹拌した。白色のスラリーを酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回、そしてジクロロメタン（５０ｍｌ）で２回抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、４．７１ｇ（８３％）の１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.14分, m+H = 179.0 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.07-3.82 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例Ｈ
Figure 2013517220
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル
ＭｅＯＨ（７Ｌ）へＴＭＳＣｌを０℃でゆっくり加えて、この混合物を３０分間撹拌してから、この混合物へＬ−グルタミン酸（７００ｇ，４．７６モル）を加えた。この混合物を、完全な反応が観測されるまで（ＴＬＣによってモニタリングする）室温で撹拌した。０℃へ冷却後、内部温度を２５℃未満に保ちながら、この反応溶液へＥｔ３Ｎ（３１３０ｇ，３１モル）とＢｏｃ２Ｏ（１１４２ｇ，５，２３モル）を順にゆっくり加えて、生じる溶液を１６時間撹拌した。濃縮後、残渣を５Ｌの水へ注いで、酢酸エチル（１０Ｌ）で抽出した。有機相を４Ｌの２０％クエン酸と塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、粗製の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル（１３００ｇ）を薄黄色のオイルとして入手した。
１，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２０Ｌ反応機に１０Ｌの乾燥ＴＨＦとＬｉＢＨ４（４００ｇ）を入れて、０℃へ冷やした。次いで、内部温度を１５℃未満に保ちながら、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチルのＴＨＦ溶液（１０００ｇ／３．６３モル、２Ｌの乾燥ＴＨＦに溶かした）を滴下した。この混合物を室温へゆっくり温めて、１６時間撹拌した。０℃へ冷やしてから、この反応混合物へＭｅＯＨ（１０Ｌ）を滴下して、過剰量の還元試薬を不活性化した。濃縮して、残渣を５Ｌの水へ注いだ。酢酸エチルでの抽出後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で除去して、７３０ｇの粗製１，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを薄黄色のオイルとして得た。
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
機械撹拌子を取り付けた２０Ｌ反応機に１，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｇ，４．３３モル）、Ｐｈ３Ｐ（２２７２ｇ，８．６６モル）、及びＤＣＭ（１０Ｌ）を入れた。次いで、この反応溶液へＤＩＡＤ（１７５１ｇ，８．６６モル）を滴下した。この溶液を、反応が完了するまで、室温で４８時間撹拌した、濾過と真空での濃縮の後で、石油エーテルを溶出液とするカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５５０ｇのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.38 (m, 1H), 1.88 (td, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 1.74 (ddd, J = 10.4, 9.1, 4.9 Hz, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）アミン塩酸塩
中間体のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４１４ｇ，２．０６モル）をＭｅＯＨの６Ｎ ＨＣｌ溶液（４Ｌ）へ室温で加えて、反応が完了するまで（ＴＬＣによってモニタリングする）この反応混合物を撹拌した。真空での濃縮後、２８３ｇの（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）アミン塩酸塩（収率９９．８％，エナンチオマー過剰率＞９９％）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 3H), 3.87-3.72 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 2H), 1.49 (dtd, J= 12.5, 8.3, 4.3 Hz, 1H)。
Ｌ−グルタミン酸にＤ−グルタミン酸を代用することによって、上記の手順を使用して、（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）アミン塩酸塩も合成した。
生成物のエナンチオマー過剰率は、下記の記載のように決定した。
（Ｓ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シンナムアミド
（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）アミン塩酸塩（０．６５ｇ，４．７ミリモル、１．０当量）の３０ｍＬのＤＣＭ溶液へ酸クロリド（６）（１．２ｇ，７．２ミリモル．１．５当量）とＥｔ３Ｎ（１．４３ｇ，１４．４ミリモル、３．０当量）を順に０℃で滴下して、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩水で洗浄して、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、１．０ｇ（収率９０％）の（Ｓ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シンナムアミドを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 6.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 2H), 1.98-1.70 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 1H)。
（Ｒ）及び（Ｓ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シンナムアミドのｅ．ｅ．分析のキラルＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨｌＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ０．４６ｃｍｘ２５ｃｍ，５μｍ
移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ＝８０／２０（ｖ／ｖ）％
検出器：ＵＶ２１４ｎｍ
流速：０．７ｍＬ／分
カラム温度：周囲温度
（Ｓ）異性体の保持時間：１０．２分
（Ｒ）異性体の保持時間：１３．４分
実施例１
Figure 2013517220
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４−クロロ−７−アザインドール（１．００ｇ，６．５５ミリモル）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍｌ）中の撹拌懸濁液を４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８０．０ｍｇ，０．６６ミリモル）、トリエチルアミン（１．３６ｍｌ，９．８３ミリモル）、及び塩化ベンゼンスルホニル（０．９３ｍｌ，７．２１ミリモル）で、周囲温度で処理した。この混合物をそのまま一晩静置させてから、ＤＣＭで希釈して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。摩砕（ジエチルエーテル）によって、１．５９ｇ（８３％）の１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.48分, m+H = 293.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.31 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.72 (m, 1H)。
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２９３ｍｇ，１．００ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の撹拌溶液へＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした硝酸テトラブチルアンモニウム（３８１ｍｇ，１．２５ミリモル）を−５℃で滴下した。反応温度を０℃未満に維持しながら、無水トリフルオロ酢酸（１８０μｌ，１．２９ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を−５℃で３０分間、周囲温度で５時間撹拌した後で、０．２５当量の硝酸テトラブチルアンモニウム及び無水トリフルオロ酢酸を加えて、生じる混合物をそのまま周囲温度で１８時間静置させた。ＤＣＭを加えて、この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）による精製によって、２６６ｍｇ（７９％）の１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.57分, m+H = 338.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.00 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H)。
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０ｍｇ，０．７７ミリモル）、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジン（１７５ｍｇ，０．９２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１９７μｌ，１．１６ミリモル）のプロパン−２−オール（５ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で１０分間加熱した。この混合物をＤＣＭで希釈してから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、４２９ｍｇの（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）アミンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.58分, m+H = 492.5; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.53 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.69-7.33 (m, 9H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.24-4.15 (br m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.77-2.27 (br m, 4H), 1.88-1.74 (br m, 3H), 1.69-1.52 (br m, 1H)。
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）アミン（約０．７７ミリモル）、鉄粉（１２９ｍｇ，２．３１ミリモル）、及び塩化アンモニウム（２０６ｍｇ，３．８５ミリモル）のエタノール／水（８ｍｌ，３：１）中の混合物を４時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをエタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜５％メタノール）によって精製して、３０３ｍｇ（８４％）の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.48-2.68分, m+H = 462.6; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.12-8.08 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.37-7.22 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 5.32-5.26 (br m, 1H), 4.00-3.87 (br m, 1H), 3.58-3.46 (br m, 2H), 2.94-2.28 (br m, 6H), 1.82-1.67 (br m, 2H)。
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（５０．０ｍｇ，１０８μモル）、オルトギ酸トリエチル（４５．０μｌ，２７１μモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）のトルエン（１ｍｌ）中の混合物を１８時間加熱して還流させた。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、４５．０ｍｇ（８８％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.22分, m+H = 472.6; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.88 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 5H), 6.62 (d, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.68-3.48 (br m, 2H), 3.12-3.03 (br m, 1H), 2.79-2.69 (br m, 1H), 2.63-2.43 (br m, 2H), 2.23-2.12 (br m, 1H), 2.03-1.90 (br m, 1H), 1.88-1.69 (br m, 2H)。
１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（４０．０ｍｇ，８５．０μモル）をメタノール（１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（６．８０ｍｇ，１７０μモル）で、周囲温度で処理して、２時間後に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）の添加を続けて、さらに５時間撹拌した。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５〜５％メタノールで溶出させる）による精製によって、２２．０ｍｇ（７８％）の１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.92分, m+H = 332.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 3.65 (dd, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.15-1.94 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H)。
実施例２
Figure 2013517220
１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１２５ｍｇ，０．３８ミリモル）、水酸化パラジウム（２０重量％担持カーボン、２６．０ｍｇ，４０．０μモル）、及びギ酸アンモニウム（２３９ｍｇ，３．８０ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中の混合物を１．５時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液で溶出させる）による精製によって、７０．０ｍｇ（７６％）の（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 0.86分, m+H = 242.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H)。
実施例３
Figure 2013517220
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンに１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジンを代用すること以外は（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−アミンの製造について記載の手順に従うことによって、４３１ｍｇ（８８％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.79分, m+H = 474.6; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.23 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.42 (dd, 2H), 3.91 (dd, 2H), 1.45 (s, 9H)。
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２５ｍｇ，８９８μモル）のパラジウム（１０％担持カーボン、９５．０ｍｇ，９０．０μモル）含有ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液を水素雰囲気下に周囲温度で２４時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＴＨＦで徹底的に洗浄して、合わせた濾液を真空下に濃縮して４９８ｍｇの３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.04分, m+H = 444.4。
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９８μモルであると仮定される）、オルトギ酸トリエチル（３７３μｌ，２．２５ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７．０ｍｇ，９０．０μモル）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を密封管において１１０℃で２時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加えて、生じる固形物を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して真空下に５０℃で乾燥させて、２９２ｍｇ（７２％）の３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。濾液残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー精製（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）によって、さらに７６ｍｇの表題化合物も単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.45分, m+H = 454.4; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５５ｍｇ，０．７８ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で、周囲温度で９０時間処理した。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる水性の残渣を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、２１５ｍｇ（８８％）の３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを残した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.00分, m+H = 314.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
実施例４
Figure 2013517220
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ，０．５９ミリモル）をＴＦＡ（５ｍｌ）で、周囲温度で１時間処理した。溶媒を真空下に除去して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）を使用して残渣を精製して、１１８ｍｇ（９４％）の１−アゼチジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 0.36分, m+H = 214.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.61-5.54 (m, 1H), 4.00 (m, 4H)。
実施例５
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（３４．０ｍｇ，１４０μモル）のＤＣＭ（８ｍｌ）中の撹拌溶液へ０℃でシアノ酢酸（１３．０ｍｇ，１５０μモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．０ｍｇ，１７０μモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２６．０ｍｇ，２１０μモル）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４１．０ｍｇ，２１０μモル）を加えた。次いで、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、単離した固形物を摩砕（ＤＣＭ）して、２７．０ｍｇ（６３％）の３−オキソ−３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.93分, m+H = 309.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 6.95-6.82 (m, 1H), 4.90-4.38 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.77-3.57 (m, 1H), 3.23-2.67 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 2H), 1.93-1.63 (m, 2H)。
実施例６
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，０．２１ミリモル）及びトリエチルアミン（５７．０μｌ，０．４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の撹拌懸濁液へ塩化ベンゾイル（２６．０μｌ，０．２２ミリモル）を周囲温度で加えた。次いで、この混合物を３０分間撹拌して、この時点で溶媒を真空下に除去した。残渣をシクロヘキサンに１８時間懸濁させて、溶媒をデカントした。残る固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール）によって精製して、黄色の固形物を得た。摩砕（水）によって粘稠なゴムを得て、これをＤＣＭに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して、１２．８ｍｇ（１８％）のフェニル−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.62分, m+H = 346.1; 1H NMR (400MHz, 80 °C, DMSO-d6) δ: 11.44 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 6H), 6.75 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H)。
実施例７
Figure 2013517220
フェニル酢酸（３３．０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＨＡＴＵ（９１．０ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（７５．０μｌ，０．４４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の撹拌溶液へ１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（４８．０ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えた。生じる混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、４７．５ｍｇ（６６％）の２−フェニル−１−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.73分, m+H = 360.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.36-7.21 (m, 5H), 6.71 (dd, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.04-1.77 (m, 2H)。
実施例８
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）、オキサゾール−４−カルボキサルデヒド（４０．０ｍｇ，４１４μモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８８ｍｇ，４１４μモル）の１，２−ジクロロエタン／メタノール（５ｍｌ，４：１）中の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）上へロードして、塩基性の生成物を合わせて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中５〜１０％メタノール）によって精製して、３２．０ｍｇ（４８％）の１−（（Ｒ）−１−オキサゾール−４−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.26分, m+H = 323.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.61-3.48 (q, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.74 (m, 2H)。
実施例９
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）及びトリエチルアミン（５７．０μｌ，４１０μモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の撹拌懸濁液へ塩化メタンスルホニル（１７．０μｌ，２２０μモル）を周囲温度で加えた。撹拌を３０分間続けてから、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール）によって精製して、粗製の固形物を得た。摩砕（水）によって、４２．７ｍｇ（６４％）の１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.18分, m+H = 320.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.89 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.50-7.47 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.02-2.91 (m+s, 4H), 2.34-2.14 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 2H)。
実施例１０
Figure 2013517220
アクリロニトリル（１２．５μｌ，２０８μモル）及び（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１０．０ｍｇ，４１．０μモル）のエタノール（１ｍｌ）中の混合物を８０℃で５時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下に除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、１０．０ｍｇ（８３％）の３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT=1.80分, m+H = 295.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.06 (s, 1H), 8.84-8.79 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.14-1.85 (m, 3H)。
実施例１１
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の撹拌溶液へ２−ブロモアセトアミド（３２．０ｍｇ，２２０μモル）と炭酸カリウム（８６．０ｍｇ，６２０μモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、５０℃まで２４時間加熱した。この溶液をＴＨＦで希釈し、濾過して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜２０％メタノール）による残渣の精製と単離生成物の後続の真空下に４５℃での乾燥によって、７．５０ｍｇ（１２％）の２−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.09分, m+H = 299.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H)。
実施例１２
Figure 2013517220
フェニルボロン酸（５０．０ｍｇ，４１４μモル）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（４．００ｍｇ，２０．７μモル）、及び４Å分子篩いのＤＣＭ（３ｍｌ）懸濁液を密封バイアル中で５分間撹拌した。（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）を加えて、この混合物を酸素雰囲気下に４０℃で７８時間加熱した。冷却後、ＤＣＭを加えて、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、６．００ｍｇ（９％）の１−（（Ｒ）−１−フェニル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.34分, m+H = 318.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.84-6.78 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.33-2.15 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H)。
実施例１３
Figure 2013517220
５ｍｌマイクロ波バイアルに（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）、４−クロロピリジン塩酸塩（３９．０ｍｇ，２５９μモル）、ジイソプロピルエチルアミン（８９．０μｌ，５１８μモル）、及びプロパン−２−オール（４ｍｌ）を入れた。この混合物をマイクロ波反応機において１５０℃で２０分間、続いて１８０℃で１時間加熱した。追加の４−クロロピリジン塩酸塩（０．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５当量）を加えて、この混合物をマイクロ波反応機において１８０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去して、単離した残渣をＤＣＭと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、２８．０ｍｇ（４２％）の（Ｒ）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.70分, m+H = 319.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H)。
実施例１４
Figure 2013517220
１−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）、４，６−ジクロロピリミジン（３９．０ｍｇ，２５９μモル）、及びトリエチルアミン（４３．０μｌ，３１１μモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物を周囲温度で６時間撹拌して、そのまま７２時間静置させた。ＤＣＭを加えて、この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、黄色の固形物を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、６５．０ｍｇ（８９％）の１−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.31分, m+H = 354.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H)。
１−（（Ｒ）−１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６２．０ｍｇ，１７５μモル）のパラジウム（１０％担持カーボン、１９．０ｍｇ，１８．０μモル）含有エタノール（６ｍｌ）溶液を水素雰囲気下に周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物にパラジウム（１０％担持カーボン、１９．０ｍｇ，１８．０μモル）を再び入れて、撹拌を２４時間続けた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、２３．０ｍｇ（４１％）の１−（（Ｒ）−１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.64分, m+H = 320.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H)。
実施例１５
Figure 2013517220
［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］酢酸エチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（３５０ｍｇ，０．７６ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の撹拌溶液へトリエチルアミン（１２６μｌ，０．９１ミリモル）に続いて塩化マロニルエチル（１００μｌ，０．８０ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を１時間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。生じる残渣を酢酸（１０ｍｌ）に溶かして、１１０℃まで２２時間加熱した。溶媒の除去後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にして、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、３１０ｍｇ（７３％）の［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.64分, m+H = 558.5; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.83 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 4.63-4.42 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 5H), 3.74-3.51 (m, 2H), 3.16-2.67 (m, 3H), 2.40-2.15 (m, 2H), 2.12-1.69 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 3H)。
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノール
［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステル（３００ｍｇ，５３８μモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液へ水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４０４μｌ，４０４μモル）を−１０℃で加えた。この混合物をそのまま周囲温度へ３時間にわたり温めた。ＴＬＣが不完全な変換を示したので、この混合物を−１０℃へ再び冷やして、追加の水素化アルミニウムリチウム（２６９μｌ，２６９μモル）で処理して、さらに１時間撹拌した。この反応物を水（約０．５ｍｌ）の添加によって慎重に冷まし、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、生じる混合物を濾過して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、１１０ｍｇ（４０％）の２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.13-3.27分, m+H = 516.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.90 (m, 1H), 4.81-4.48 (m, 1H), 4.21-3.89 (m, 3H), 3.78-3.43 (m, 2H), 3.20-2.58 (m, 4H), 2.45-1.80 (m, 5H)。
２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノール
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノール（１０５ｍｇ，２０４μモル）のメタノール（５ｍｌ）溶液を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）で、周囲温度で２．５時間処理した。この混合物を真空下に一部濃縮して、水性の残渣を水で希釈して、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、６１ｍｇ（８０％）の２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.91分, m+H = 376.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 4.84-4.26 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.74-3.59 (m, 2H), 3.23-3.02 (m, 5H), 2.37 (m, 2H), 2.09-1.81 (m, 3H)。
実施例１６
Figure 2013517220
２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールを使用すること以外は（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、９３ｍｇ（７１％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 0.93分, m+H = 286.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.91 (dd, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H)。
実施例１７
Figure 2013517220
（２−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）エタノール（４８．０ｍｇ，１６８μモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液へ０℃で、シアノ酢酸（１６．０ｍｇ，１８５μモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７．０ｍｇ，２０２μモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２７．０ｍｇ，２１０μモル）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４１．０ｍｇ，２１０μモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）を使用して再精製して、３９．０ｍｇ（６６％）の３−｛（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.92分, m+H = 353.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.01-4.81 (m, 1H), 4.81-4.47 (m, 2H), 4.24-3.74 (m, 6H), 3.45-2.85 (m, 4H), 2.12-1.58 (m, 3H)。
実施例１８
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（３００ｍｇ，０．６５ミリモル）のアセトニトリル（６ｍｌ）中の撹拌溶液を臭化銅（ＩＩ）（１７４ｍｇ，０．７８ミリモル）と亜硝酸ｎ−ブチル（１１４μｌ，０．９７ミリモル）で処理してから、７０℃まで２時間加熱した。冷却後、この反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（約５ｍｌ）の添加によって冷まして、５分間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にして、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、茶褐色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）による精製によって、２００ｍｇ（６５％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを茶褐色の残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.38分, m+H = 473.5; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.18 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.30 (s, 5H), 6.75 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.61 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.39-2.17 (m, 3H), 2.10-1.87 (m, 2H)。
１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（１９５ｍｇ，０．４１ミリモル）を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）で、周囲温度で４時間処理した。この混合物を真空下に一部濃縮して、水性の残渣を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、橙色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５０〜８０％酢酸エチルで溶出させる）による精製によって、ガラス（７８ｍｇ）を得た。後続の摩砕（ジエチルエーテル）によって、３１ｍｇ（２３％）の１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.42分, m+H = 333.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.34-7.17 (m, 5H), 6.78 (dd, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 3.72-3.49 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H)。
実施例１９
Figure 2013517220
Figure 2013517220
１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを使用すること以外は（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、７７ｍｇ（７６％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）： RT = 0.39分, m+H = 243.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.18 (s, 1H), 9.11 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H)。
３−オキソ−３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（７２ｍｇ，２９７μモル）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の撹拌溶液へ０℃でシアノ酢酸（３０．０ｍｇ，３５７μモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．０ｍｇ，４１６μモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５８．０ｍｇ，４７５μモル）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９１．０ｍｇ，４７５μモル）を加えた。次いで、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜６％メタノール）によって精製して、８２ｍｇ（９２％）の３−オキソ−３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.73分, m+H = 310.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.38 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.28-4.96 (m, 1H), 4.81-4.31 (m, 1H), 4.20-3.70 (m, 3H), 3.36-2.96 (m, 2H), 2.44-1.68 (m, 4H)。
実施例２０
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−エトキシ−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（５００ｍｇ，１．０８ミリモル）、オルト酢酸トリエチル（３９４μｌ，２．１６ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０．０ｍｇ，１０８μモル）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を２時間加熱して還流させた。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５０％酢酸エチル）による精製によって、４８１ｍｇ（８８％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−エトキシ−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.30分, m+H = 532.4。
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−エトキシ−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（３７５ｍｇ，７０５μモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を１８時間加熱して還流させた。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜７．５％メタノール）による精製によって、２８２ｍｇ（８２％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.16分, m+H = 486.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 9H), 4.48-4.28 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.24-3.03 (m, 2H), 2.75-2.48 (m, 5H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H)。
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（２７５ｍｇ，５６６μモル）のメタノール（２０ｍｌ）中の混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理して、そのまま周囲温度で１８時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、１３７ｍｇ（７０％）の１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）： RT = 1.83分, m+H = 346.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40-7.40 (m, 4H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.88 (d, 2H)。
実施例２１
Figure 2013517220
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
２５ｍｌマイクロ波バイアルに［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ，４４８μモル）とメチルアミン（エタノール中３３重量％，５ｍｌ）を入れた。この混合物をマイクロ波反応機において１５０℃で３０分間加熱して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、２３１ｍｇ（定量的な収率）の２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.19分, m+H = 543.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.83 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.57-7.27 (m, 9H), 7.00 (br s, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.83-2.77 (d, 3H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H)。
２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（２５０ｍｇ，４６０μモル）のメタノール（１０ｍｌ）中の混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理して、そのまま周囲温度で８時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１２％メタノール）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、１６３ｍｇ（８８％）の２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.92分, m+H = 403.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.41-7.39 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.66-2.52 (m, 5H), 2.17 (t, 2H), 1.91 (d, 2H)。
実施例２２
Figure 2013517220
酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（２５０ｍｇ，５４０μモル）及びトリエチルアミン（９７．０μｌ，７００μモル）のＤＣＭ（６ｍｌ）中の混合物を塩化アセトキシアセチル（６４．０μｌ，５９６μモル）で滴下処理して、周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、酢酸（３ｍｌ）に取って、密封管において１００℃で１８時間加熱した。冷却後、酢酸を真空下に除去して、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、２１９ｍｇ（７５％）の酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.30分, m+H = 544.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.90 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.58-7.27 (m, 9H), 5.40 (s, 2H), 4.50-4.37 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 2H)。
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノール
酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル（２１５ｍｇ，３９５μモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（５１４μｌ，５１４μモル）で処理して、周囲温度で４５分間激しく撹拌した。この混合物を水で希釈して、酢酸エチル（２ｘ）中へ抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、１５８ｍｇ（８０％）の［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.11分, m+H = 502.4; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 3H), 7.76-7.57 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 6H), 5.74 (t, 1H), 4.83-4.67 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H)。
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノール
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノール（７５．０ｍｇ，１５０μモル）のメタノール／ＴＨＦ（１：１，１０ｍｌ）中の混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理して、そのまま周囲温度で８時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、３４ｍｇ（６３％）の［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.85分, m+H = 362.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.41-7.39 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.80-4.67 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.71-2.49 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H)。
実施例２３
Figure 2013517220
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（２．００ｇ，４．３３ミリモル）及び３−エトキシ−イミノプロピオン酸エチル塩酸塩（２．５４ｇ，１３．０ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ）中の混合物を１８時間加熱して還流させた。冷却後、溶媒を真空下に除去して、生じる残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、２．０８ｇ（８６％）の［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.48分, m+H = 558.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.60-7.35 (m, 9H), 4.42-4.23 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］酢酸リチウム
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ，３６０μモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を１Ｍ水酸化リチウム水溶液（４３０μｌ，４３０μモル）で処理して、周囲温度で４５分間激しく撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をトルエン（２ｘ）と共沸させて、２０５ｍｇ（定量的な収率）の［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］酢酸リチウムを得た；ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.34分, m+H = 530.3; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 8.16-8.00 (m, 3H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.49-7.27 (m, 6H), 4.62-4.42 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H)。
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸リチウム（１９３ｍｇ，３６０μモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をモルホリン（４７．０μｌ，５４０μモル）、ＤＩＰＥＡ（２７７μｌ，１．６２ミリモル）、及びＨＡＴＵ（２０５ｍｇ，５４０μモル）で処理して、周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ）中へ抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、２３１ｍｇ（定量的な収率）の２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.23分, m+H = 599.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.81 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.60-7.26 (m, 9H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 8H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H)。
２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン（２１６ｍｇ，３６０μモル）のメタノール／ＴＨＦ（４：１，８ｍｌ）中の混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理して、そのまま周囲温度で３時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、橙色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、１０９ｍｇ（６６％）の２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.08分, m+H = 459.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.82 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.41-7.39 (m, 4H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.67-3.52 (m, 8H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H)。
実施例２４
Figure 2013517220
メタンスルホン酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール（７０．０ｍｇ，１４０μモル）及びトリエチルアミン（４８．０μｌ，３５０μモル）の混合物を塩化メタンスルホニル（２２．０μｌ，２８０μモル）で、０℃で処理した。１時間後、この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、８７ｍｇ（定量的な収率）のメタンスルホン酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルを残して、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.42分, m+H = 580.3。
１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
２−ピロリジノン（１８．０ｍｇ，２１２μモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、８．００ｍｇ，２１２μモル）で処理して、周囲温度で３０分間撹拌した。メタンスルホン酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル（８２．０ｍｇ，１４１μモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に含有する溶液を加えてから、２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、５３ｍｇ（６６％）の１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.26分, m+H = 569.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.56-7.27 (m, 9H), 4.82-70 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H)。
１−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（５０．０ｍｇ，８８．０μモル）のメタノール／ＴＨＦ（３：１，６ｍｌ）中の混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理して、そのまま周囲温度で３時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、１５．０ｍｇ（４０％）の１−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オンを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.18分, m+H = 429.1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.49 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.45 (d, 3H), 7.37 (t, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22 (br s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.81-4.69 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H)。
表１に示す実施例２５〜１０８は、上記に記載の実施例に概ね従って、必要な場合に非本質的な変更を行って、製造した。各化合物について使用する一般的な合成法を示す。
表１
Figure 2013517220
Figure 2013517220
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実施例１０９
Figure 2013517220
（Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６７６９ｇ，２．００４ミリモル）、（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．４２６９ｇ，２．１３２ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ，２．６ミリモル）のプロパン−２−オール（１２ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１１０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、８５３．７ｍｇ（８５％）の（Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 1.19分, m+H = 502.3。
６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
（Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０３６ｇ，０．６０５３ミリモル）及び鉄粉（０．３３９９ｇ，６．０８６ミリモル）の混合物へ酢酸（４ｍＬ）と１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．８０ｍＬ，３．２ミリモル）を加えた。この反応物を密封バイアル中に１００℃で２０時間撹拌した。固形物を濾過によって採取してから、濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）に再び溶かした。この混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で３０分間加熱してから、油浴中で１００℃に１５時間保った。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、６８．５ｍｇ（２９％）の６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.53分, m+H = 396.2。
２−メチル−１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６８．５ｍｇ，０．１７３ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ水中５．０Ｍの水酸化ナトリウム（０．２０ｍＬ，１．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌してから、溶媒を真空で蒸発させた。粗製の残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配して、水層をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、６．４ｍｇ（１４％）の２−メチル−１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.05分, m+H = 256.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.45 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.77-1.60 (m, 1H)。
実施例１１０及び１１０ａ
Figure 2013517220
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６９８１ｇ，２．０６７ミリモル）、３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７５２ｇ，２．２１７ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ，２．９ミリモル）のプロパン−２−オール（１２ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、０．８８６９ｇ（８３％）の３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 2.07分, m+H = 516.2。
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼパン−１−カルバルデヒド
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７０．９ｍｇ，０．９１３３ミリモル）、鉄粉（０．５１８７ｇ，９．２８８ミリモル）、塩化アンモニウム（０．４９８５ｇ，９．３１９ミリモル）、ギ酸（８ｍＬ，２００ミリモル）、及び１−ブタノール（８ｍＬ，９０ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、鉄と無機固形物を除去し、エタノールで濯いだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、３７１．３ｍｇの３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼパン−１−カルバルデヒドを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.56分, m+H = 396.2。
１−アゼパン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼパン−１−カルバルデヒド（０．９１３ミリモル）のメタノール（８ｍＬ）溶液へ水中１０．０Ｍの水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ，１０ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。メタノールを真空下に蒸発させて、粗製の残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配して、水層をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。分取用ＨＰＬＣに続くキラルＳＦＣによる精製によって、１−アゼパン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの分離したエナンチオマー（１３．５ｍｇ及び１５．７ｍｇ）を得た。
第一溶出エナンチオマー：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.13分, m+H = 256.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.44 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 4.80 (dq, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.98 (dt, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
第二溶出エナンチオマー：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.17分, m+H = 256.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.44 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 4.79 (dq, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.98 (dt, J = 12.2, 4.6 Hz, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 21.5, 11.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H)。
実施例１１１
Figure 2013517220
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−クロロ−アセトアミド
２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．５０ｍＬ，１０．０ミリモル）及びトリエチルアミン（２．００ｍＬ，１４．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化クロロアセチル（０．８０ｍＬ，１０ミリモル）を加えた。次いで、この反応物を０℃で３時間撹拌した。粗製の反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配して、有機層を塩水と硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、２．２０７４ｇ（９１％）のＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−クロロ−アセトアミドを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.43分, m+H = 244.2。
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−ヨード−アセトアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−クロロ−アセトアミド（２．２０７４ｇ，９．０５８４ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）溶液へヨウ化ナトリウム（４．１２１ｇ，２７．４９ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌してから、濾過して、無機塩を除去した。濾液を真空で蒸発させ、酢酸エチルに再懸濁させて、再び濾過した。濾液を真空で蒸発させて、４．０１ｇのＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−ヨード−アセトアミドを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.46分, m+H = 336.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J = 8.2, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.47 (d, J = 2.2, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 2.3, 1H), 4.36 (d, J = 5.8, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 2H)。
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−エトキシ−２−オキソ−シクロヘクス−３−エニル）−アセトアミド
４．０ｍＬ ＴＨＦ中のＴＨＦ中１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドの−７８℃溶液（０．９０ｍＬ）へ３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（０．１００ｍＬ，０．６８７ミリモル）を加えた。−７８℃で４０分間撹拌後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．０ｍＬ，８．３ミリモル）を加えた。５分後、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−ヨード−アセトアミド（０．３４２ｇ，１．０２ミリモル）を２．０ｍＬ ＴＨＦ中の溶液として加えた。この反応物を−７８℃に１時間保ってから水で冷まして、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、１３３．５ｍｇ（５６％）のＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−エトキシ−２−オキソ−シクロヘクス−３−エニル）−アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.57分, m+H = 336.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47-6.39 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.0, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.1, 11.2, 4.6 Hz, 2H), 1.72 (ddd, J = 25.0, 12.6, 4.9 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−オキソ−シクロヘクス−２−エニル）−アセトアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−エトキシ−２−オキソ−シクロヘクス−３−エニル）−アセトアミド（５４９ｍｇ，１．５８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ−７８℃でヘプタン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（２．０ｍＬ）を加えた。次いで、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水中５Ｍの塩化水素（２．０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配して、有機層を塩水と硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、４７１．８ｍｇ（９８％）のＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−オキソ−シクロヘクス−２−エニル）−アセトアミドを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.23分, m+H = 304.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 10.2, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 8.2, 2.2 Hz, 2H), 5.97 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H)。
１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−インドール−２，６−ジオン
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−オキソ−シクロヘクス−２−エニル）−アセトアミド（４６９．８ｍｇ，１．５４９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油の６０重量％，２４５ｍｇ，６．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液で冷ました。次いで、この混合物をジクロロメタンで２回抽出して、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）による精製によって、３６５．０ｍｇ（７８％）の１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−インドール−２，６−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.22分, m+H = 304.2; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.77-2.59 (m, 4H), 2.38-2.21 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H)。
６−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−インドール−２，６−ジオン（４７ｍｇ，０．１５ミリモル）のメタノール中７．０Ｍのアンモニア（１０ｍＬ）溶液へパラジウム（活性炭の１０重量％，２６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１気圧の水素ガス下に室温で２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：２％トリエチルアミン含有ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製によって、２８．７ｍｇ（６１％）の６−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 0.94分, m+H = 305.2; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.11 (d, J = 8.3, 1H), 6.52 (d, J = 1.7, 1H), 6.50-6.44 (m, 1H), 4.73 (d, J = 15.1, 1H), 4.13 (d, J = 15.1, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (d, J = 3.2, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 16.5, 6.9, 1H), 2.25 (d, J = 14.5, 1H), 2.19 (td, J = 11.4, 5.7, 1H), 2.01 (d, J = 16.2, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.14 (s, 1H)。
６−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３７．２ｍｇ，０．４０６２ミリモル）、６−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（１０７．８ｍｇ，０．３５４２ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７ミリモル）のプロパン−２−オール（１．５ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、１５２．３ｍｇ（７１％）の６−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.81分, m+H = 606.0。
６−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
６−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（１２２ｍｇ，０．２０１ミリモル）、鉄粉（６７．２ｍｇ，１．２０ミリモル）、塩化アンモニウム（９２．２ｍｇ，１．７２ミリモル）、１−ブタノール（４．０ｍＬ）、及びギ酸（１．０ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間加熱した。ギ酸（２ｍＬ）、鉄粉（１３１ｍｇ）、及び塩化アンモニウム（１４４ｍｇ）を加えて、この反応混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をセライトに通して濾過して鉄と無機固形物を除去し、エタノールで濯いだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）による精製によって、８１．０ｍｇ（６９％）の６−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.58分, m+H = 586.2。
６−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
６−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（８１．０ｍｇ，０．１３８ミリモル）のアニソール（２ｍＬ，２０ミリモル）溶液へトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，６ミリモル）を加えた。この反応混合物を厚壁の反応容器に密封して、１１０℃で２０時間加熱した。粗製の反応混合物を真空で蒸発させてから、０．４ｍＬの水中１Ｍ水酸化ナトリウムとともにメタノール（３ｍＬ）に再び溶かした。この反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌してから、真空で蒸発させた。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、１１．５ｍｇ（２８％）の６−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンをラセミ混合物（シス）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.53分, m+H = 296.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.31 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.12-1.81 (m, 7H)。
実施例１１２及び１１２ａ
Figure 2013517220
６−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
６−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（実施例１１１のように製造）（１５２．３ｍｇ，０．２５１５ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）溶液へ塩化アンモニウム（５９．０ｍｇ，１．１０ミリモル）、鉄粉（７０．４ｍｇ，１．２６ミリモル）、及び水（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物をで７０℃で１．５時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物をセライトに通して濾過して、鉄と無機固形物を除去して、エタノールで濯いだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、１３４．５ｍｇ（９３％）の６−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.43分, m+H = 576.2。
６−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
６−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（１３４．５ｍｇ，０．２３３６ミリモル）の酢酸（１．５ｍＬ）溶液へ鉄粉（９８．６ｍｇ，１．７６ミリモル）を加えた。この反応混合物を１００℃で２２時間加熱した。この反応混合物をメタノールで希釈して、セライトに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）による精製によって、５５．９ｍｇ（４０％）の６−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.53分, m+H = 600.2。
６−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
６−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを使用して、実施例１１１について記載した手順に従って、表題化合物を収率５６．５％で立体異性体の混合物として入手した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.55分, m+H = 310.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)。
キラルＳＦＣによる精製によって、６−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンの分離したエナンチオマーを得た。
実施例１１３
Figure 2013517220
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ，２９．６ミリモル）、シクロヘキシルアミン（３．４ｍｌ，３０．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍｌ，６５．０ミリモル）のプロパン−２−オール（１５０ｍｌ）中の混合物を８０℃で１４時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、６時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、プロパン−２−オール（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥させて、（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミン（１０．４５ｇ，９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.33分, m+H = 401.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.33-1.20 (m, 1H)。
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミン（１０ｇ，２５．０ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（２．７ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＴＨＦ及びエタノールの３：１混合物（２００ｍｌ）中の懸濁液を水素雰囲気（２〜３バルーン）下に５０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（９．６１ｇ，１００％）をバラ色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.83分，m+H = 371.2。この材料を追加の精製も特性決定もせずに後続の反応に使用した。
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（１．０４ｇ，２．８２ミリモル）及びオルト酢酸トリエチル（１．２９ｍｌ，７．０５ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４２９ｇ，２．２６ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を１０５℃で１３時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ及びヘプタンの１：１混合物（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．５７ｇ，５２％）をベージュ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.99分, m+H = 395.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 4.43-4.25 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 2H)。
１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．５７４ｇ，１．４６ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１０ｍｌの１．０Ｍ水溶液、１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１４時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下にほぼ１５ｍｌ容量へ濃縮した。次いで、この材料を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，５ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ，移動相Ａ：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１２０ｍＬ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）による残渣の精製によって、１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．１８１ｇ，４９％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.26分, m+H = 255.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.53-4.35 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 2H), 1.92 (t, J = 13.8 Hz, 4H), 1.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.64-1.36 (m, 3H)。
実施例１１４
Figure 2013517220
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４３３ｇ，１．２８ミリモル）、４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩（０．２４２ｇ，１．４１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９１ｍｌ，２．８２ミリモル）のプロパン−２−オール（１０ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１１０℃で２０分間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、水（５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる黄色の固形物の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミン（０．４６ｇ，８２％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.21分, m+H = 437; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 2.29-1.98 (m, 6H), 1.83-1.68 (m, 2H)。
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミン（０．４６ｇ，１．４６ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（０．３００ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＴＨＦ及びエタノールの２：１混合物（６０ｍｌ）中の懸濁液を水素雰囲気（２バルーン）下に５０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを淡いピンク色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ヘプタン中４０％ ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．１０。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
６−ベンゼンスルホニル−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
先の工程で入手した粗製材料とオルト酢酸トリエチル（０．７３ｍｌ，４．００ミリモル）のトルエン（７０ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２４０ｇ，１．３０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を１００℃で４．５時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、６−ベンゼンスルホニル−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．２９ｇ，２工程で４２％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.92分, m+H = 431.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.52-4.37 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.13-1.90 (m, 4H)。
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．２８６ｇ，０．６６４ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１０ｍｌの１．０Ｍ水溶液、１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下にほぼ１５ｍｌ容量へ濃縮した。次いで、この材料を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる残渣の精製によって、１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．１２５ｇ，６５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.23分, m+H = 291.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.48 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.78-4.66 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.35-2.13 (m, 5H), 2.06-1.94 (m, 2H)。
実施例１１５
Figure 2013517220
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．６ｇ，４６．２ミリモル）、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（１０．１８ｇ，５０．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２０．９ｍｌ，１２０ミリモル）のプロパン−２−オール（２００ｍｌ）中の混合物を８０℃で１１時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この黄橙色の残渣を水（１５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、粗製の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６．４ｇ，１１４％）を黄橙色のフォームとして得た。この材料の一部（１１．２ｇ）を以下の次の工程に使用した。残りの材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１３．４９ｇ）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.24分, m+H = 502.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．２ｇ，２２．４ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（１．４５ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＴＨＦ及びエタノールの２：１混合物（１５０ｍｌ）中の懸濁液を水素雰囲気（２〜３バルーン）下に５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、赤橙色の残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、濃赤色のオイルを得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶かして、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）を加えた。この混合物を減圧下にほぼ６０ｍｌ容量へ濃縮して、ピンク色の固形物を得た。この材料を真空濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥させて、４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２３ｇ，６９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.87分, m+H = 472.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04-7.99 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.38-1.27 (m, 2H)。
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，４．００ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）溶液へシクロペンチル酢酸（０．５３２ｍｌ，４．２４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ，８．５０ミリモル）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８９ｇ，４．７０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で９時間撹拌してから、１．０Ｍ ＨＣｌ（１２５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ，４０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.15分, m+H = 582.5。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド（塩酸塩）
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２２ｇ，０．３８２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（１０ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド（塩酸塩）を白色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド
粗製のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド（塩酸塩）（０．３８２ミリモル、先の工程で入手した）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．１６６ｍｌ，０．９５４ミリモル）と塩化メタンスルホニル（０．０２７ｍｌ，０．３５０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミドを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.93分, m+H = 560.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
粗製のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド（０．３８２ミリモル、先の工程で入手した）の氷酢酸（６ｍｌ）溶液を１０５℃で８時間加熱した。次いで、この反応混合物を２５℃へ冷やし、その温度で一晩撹拌して、減圧下に濃縮して、粗製の６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT=0.98分, m+H = 542.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
２−シクロペンチルメチル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
粗製の６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．３８２ミリモル、先の工程で入手した）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（５ｍｌの１．０Ｍ水溶液、１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下にほぼ７ｍｌ容量へ濃縮した。次いで、この材料を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中７〜１５％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、灰白色の固形物を得た。この材料を、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，３ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ，移動相Ａ：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）による追加の精製へ処して、２−シクロペンチルメチル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０２３ｇ，４工程で１５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.54分, m+H = 402.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.98 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.36-1.23 (m, 2H)。
実施例１１６
Figure 2013517220
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シクロペンチル−アセトアミド
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２１ｇ，０．７２４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をＤＭＦ（８ｍｌ）に２５℃で溶かした。アクリロニトリル（１．０ｍｌ，０．２００ミリモル）を加えて、この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シクロペンチル−アセトアミド（０．１６９ｇ，６３％）を白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.70分, m+H = 535.4。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シクロペンチル−アセトアミド（０．３１６ミリモル、先の工程で入手した）の氷酢酸（６ｍｌ）溶液を１００℃で１３時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.82分, m+H = 517.4。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−［４−（２−シクロペンチルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
粗製の３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．３１６ミリモル、先の工程で入手した）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（５ｍｌの１．０Ｍ水溶液、１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌してから、２５℃へ冷やして、一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，３ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２３０ｎｍ，移動相Ａ：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）による残渣の精製によって、３−［４−（２−シクロペンチルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．０２３ｇ，４工程で１９％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.95分, m+H = 377.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.39 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 3.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.43-2.24 (m, 3H), 1.92-1.71 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H)。
実施例１１７
Figure 2013517220
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シアノ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７７ｇ，１．４４ミリモル、実施例１１５に記載のように製造）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦの６：１混合物（７ｍｌ）中の溶液へシアノ酢酸（０．１３４ｇ，１．５８ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．６００ｇ，１．５８ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍｌ，１．７２ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１４時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍｌ）を加えて、この混合物を１分間、手で激しく振り混ぜた。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シアノ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.99分, m+H = 539.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シアノ−アセトアミド（塩酸塩）
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シアノ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（４ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シアノ−アセトアミド（塩酸塩）を茶褐色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シアノ−アセトアミド
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シアノ−アセトアミド（塩酸塩）（０．２０５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍｌ，０．６１５ミリモル）と塩化１−プロパンスルホニル（０．０３５ｍｌ，０．３０８ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シアノ−アセトアミドを茶褐色のオイル／固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.88分, m+H = 545.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アセトニトリル
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シアノ−アセトアミド（０．２０５ミリモル）の氷酢酸（３ｍｌ）溶液を１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アセトニトリルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.93分, m+H = 527.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
２−｛１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アセトアミド
｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アセトニトリル（０．２０５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ、１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，３ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２３０ｎｍ，移動相Ａ：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）による残渣の精製によって、２−｛１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アセトアミド（０．０１１ｇ，４工程で１３％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.92分, m+H = 405.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.04 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１１８
Figure 2013517220
［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ，５０．０ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液へアクリロニトリル（３．６ｍｌ，５５．０ミリモル）とトリエチルアミン（２滴）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で３．５時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製の［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＣＨ３ＯＨ，Ｒｆ＝０．５６；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.82 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（塩酸塩）
［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（１００ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから、減圧下に濃縮して、粗製の３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（塩酸塩）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H)。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．３５ｇ，４５．５ミリモル）、３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（塩酸塩）（９．４８ｇ，５０．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍｌ，１４１ミリモル）のプロパン−２−オール（２００ｍｌ）中の混合物を８０℃で１８時間加熱した。この混合物を２５℃へ冷やして、ほぼ４０ｍｌ容量へ濃縮した。この材料を水（２０００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（１９．３ｇ，３工程で９３％）を黄橙色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.69分, m+H = 455.3。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（１９．３ｇ，４．２５ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（３．７ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）懸濁液を水素（２〜３バルーン）雰囲気下に５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して、このＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（１３．６ｇ，７５％）を灰色のフォームとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.09 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 6.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.58 (qd, J = 10.9, 3.6 Hz, 2H)。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
（２−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（４．２ｇ，９．９０ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液へＦｍｏｃ−β−アラニン（３．１ｇ，９．９０ミリモル）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ，９．９０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍｌ，１２．０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１４時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、（２−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６．８９ｇ，９７％）を白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.85分, m+H = 718.5。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.14 (t, J = 10.3 Hz), 7.84 (s), 7.75 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz), 7.60-7.54 (m), 7.50 (d, J = 4.1 Hz), 7.44 (t, J = 7.8 Hz), 7.37 (t, J = 7.4 Hz), 7.28 (t, J = 5.8 Hz), 6.52 (t, J = 4.7 Hz), 5.50 (d, J = 11.4 Hz), 4.70 (s), 4.40 (s), 4.33 (d, J = 7.1 Hz), 4.19 (t, J = 6.6 Hz), 3.64 (td, J = 13.3, 6.7 Hz), 3.51 (d, J = 21.9 Hz), 3.39 (d, J = 5.4 Hz), 2.80-2.47 (m), 2.35 (s), 2.30-2.07 (m), 1.93 (d, J = 12.0 Hz), 1.51 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz)。
（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
（２−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６．８９ｇ，９．６０ミリモル）の氷酢酸（９０ｍｌ）溶液を９５℃で１４時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（３．００ｇ，４５％）を白色のフォームとして得た。LCMS (方法 G, ESI): RT = 0.94分, m+H = 700.4。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
３−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル
（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（３．００ｇ，４．２９ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液へピペリジン（２ｍｌ，２０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＣＨ３ＯＨ、次いでＣＨ２Ｃｌ２＋２．０Ｍ ＮＨ３中５％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（１．２３ｇ，６％）を白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.47分, m+H = 478.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.27-8.14 (m, 2H), 7.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.10 (m, 3H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H)。
Ｎ−（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド
３−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（０．１６１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍｌ，０．４８３ミリモル）と塩化メタンスルホニル（０．０２２ｍｌ，０．２９０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミドをベージュ色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
Ｎ−（２−｛１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（０．１６１ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌの１．０Ｍ水溶液，０．５ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌してから、２５℃へ冷やした。次いで、１．０Ｍ塩酸水溶液（０．５ｍｌ）を加えて、この混合物を減圧下に濃縮した。この残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて、０．４５μＭシリンジフィルターに通過させた。生じる溶液の分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２２０ｎｍ及び質量、移動相Ａ：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：１０分にわたり５〜８５％ Ｂ）による精製によって、Ｎ−（２−｛１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（０．０３１ｇ，２工程で４６％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.18分, m+H = 416.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 9.8 Hz, 2H)。
実施例１１９
Figure 2013517220
４−｛１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７７ｇ，１．４４ミリモル、実施例１１５に記載のように製造）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦの６：１混合物（７ｍｌ）中の溶液へ２−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）酢酸（０．２２３ｇ，１．５８ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．６００ｇ，１．５８ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍｌ，１．７２ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１４時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍｌ）を加えて、この混合物を１分間、手で激しく振り混ぜた。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の４−｛１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.99分, m+H = 595.4。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（塩酸塩）
４−｛１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（４ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（塩酸塩）を茶褐色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（塩酸塩）（０．２０５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍｌ，０．６１５ミリモル）と塩化メトキシアセチル（０．０２８ｍｌ，０．３０８ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミドを茶褐色のオイル／固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.73分, m+H = 567.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
１−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（０．２０５ミリモル）の氷酢酸（３ｍｌ）溶液を１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の１−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノンを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.77分, m+H = 549.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
２−メトキシ−１−｛４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
１−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン（０．２０５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：２３分にわたり１０〜９０％ Ｂ）による残渣の精製によって、２−メトキシ−１−｛４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（０．００７９ｇ，４工程で９．４％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.87分, m+H = 409.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.46 (s, J = 11.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.95-4.79 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.60 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 46.2, 14.1 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.84 (d, J = 10.4 Hz, 2H)。
実施例１２０
Figure 2013517220
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ブチルアミド
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．１３０ｇ，０．３０６ミリモル、実施例１１８に記載のように製造）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦの４：１混合物（５ｍｌ）中の溶液へ酪酸（０．０２９ｍｌ，０．３２１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍｌ，０．３７５ミリモル）、及びＨＡＴＵ（０．１２２ｇ，０．３２１ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１５時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ブチルアミドを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.59分, m+H = 495.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−プロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ブチルアミド（０．３０６ミリモル）の氷酢酸（３ｍｌ）溶液を９５℃で１３時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−プロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.66分, m+H = 477.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−［４−（２−プロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
粗製の３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−プロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．３０６ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（３ｍｌの１．０Ｍ水溶液，３ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから、２５℃へ冷やして、一晩撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：１０分にわたり５〜８５％ Ｂ）によって精製して、３−［４−（２−プロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．０１５ｇ，３工程で１４．５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.45分, m+H = 337.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.49 (s, J = 13.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 3.12 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.31 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１２１及び１２１ａ
Figure 2013517220
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９２ｇ，２．７ミリモル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン（０．３６ｍｌ，３．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍｌ，３．５ミリモル）のプロパン−２−オール（１２ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１１０℃で２０分間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、水（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる黄色のオイルのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）の精製によって、（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミン（１．１ｇ，９８％）を黄色の固形物として得た（ＴＬＣ：ヘプタン中５０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．６６）。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミン（１．１ｇ，２．７ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（０．３０ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＴＨＦ及びエタノールの２：１混合物（６０ｍｌ）中の懸濁液を水素（２バルーン）雰囲気下に５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して、このＣｅｌｉｔｅをＴＨＦ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を減圧下に濃縮して、粗製の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを橙色〜茶褐色のオイルとして得た。この材料をさらなる精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
先の工程で入手した粗製材料とオルト酢酸トリエチル（１．２ｍｌ，６．７ミリモル）のトルエン（１００ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５６ｇ，３．０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を１００℃で７時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．７１ｇ，２工程で６５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.02分, m+H = 407.3。この材料を、さらなる特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．７１ｇ，１．７５ミリモル）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：１混合物（３０ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１０ｍｌの１．０Ｍ水溶液，１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌してから２５℃へ冷やして、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。引き続き、水相を飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、白色の固形物（０．４７０ｇ）を得た。この材料の半分をＤＭＦ（２ｍｌ）で摩砕し、濾過して、採取した固形物をＥｔ２Ｏ（２ｘ４ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、ラセミ体の１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０５３ｇ，２３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.62分, m+H = 267.1 (68275-121); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.42 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.51 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 19.1, 9.7 Hz, 2H)。採取した固形物の他の半分のキラルＳＦＣ（カラム：Phenomenex Lux Cellulose-1，２１．２ｘ２５０ｍｍ，５μｍ；検出：ＵＶ ２３０ｎｍ，移動相：１：３ ＣＨ３ＯＨ：ＣＯ２；流速：６０ｇ／分；ランタイム：６分）による精製によって、表題化合物の分離した純粋なエナンチオマーを得た。
実施例１２２
Figure 2013517220
３−メチル−ペンタン酸｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．５４ｇ，１．３ミリモル、実施例１１８に記載のように製造）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液へラセミ体の３−メチルペンタン酸（０．１８０ｍｌ，１．４ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．５３ｇ，１．４ミリモル），及びジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍｌ，２．７ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−メチル−ペンタン酸｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド（０．７０６ｇ，１１０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.73分, m+H = 523.4。この材料を、さらなる特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−メチル−ブチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル
｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド（０．３００ｇ，０．５７４ミリモル）の氷酢酸（８ｍｌ）溶液を９５℃で１４時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−メチル−ブチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（０．０５１ｇ，１８％）を無色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.83分, m+H = 505.3。この材料を、さらなる特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
３−｛４−［２−（２−メチル−ブチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル
３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−メチル−ブチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（０．０５１ｇ，１．０ミリモル）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．５ｍｌの１．０Ｍ水溶液、１．５ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。生じる固形物へＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）を加えて、この混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に懸濁させて、生じる混合物を０．４５μＭシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：０．１％ギ酸含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％ Ｂ）によって精製して、３−｛４−［２−（２−メチル−ブチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（０．００８７ｇ，２工程で２３％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.85分, m+H = 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 3.13 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.74-2.57 (m, 4H), 2.30 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.83 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 6H)。
実施例１２３
Figure 2013517220
［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ，５０．０ミリモル）のエタノール（１２０ｍｌ）溶液へ（Ｅ）−ブト−２−エンニトリル（４．５ｍｌ，５５．０ミリモル）とトリエチルアミン（２滴）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を６０℃で１週間撹拌してから、２５℃へ冷やして減圧下に濃縮して、粗製の［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄褐色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.81-2.61 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 16.7, 6.0 Hz, 2H), 2.39-2.23 (m, 3H), 1.94 (d, J = 116Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ブチロニトリル（塩酸塩）
［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（１００ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を４５℃で３．５時間撹拌してから、２５℃へ冷やして減圧下に濃縮して、粗製の３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ブチロニトリル（塩酸塩）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.49-3.25 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 1H), 2.23-1.99 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 1H)。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．３３ｇ，４５．４ミリモル）、３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ブチロニトリル（塩酸塩）（５０．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍｌ，１４１ミリモル）のプロパン−２−オール（２００ｍｌ）中の混合物を８０℃で１８時間加熱した。この混合物を２５℃へ冷やして、ほぼ２５ｍｌ容量へ濃縮した。この材料を水（２００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（１１．３ｇ，３工程で５３％）を黄橙色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.70分, m+H = 469.3。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル
３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（１１．３ｇ，２４．１ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（３．２ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）懸濁液を水素（２〜３バルーン）雰囲気下に５０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して、このＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（６．５１ｇ，６１％）を灰色のフォームとして得た。ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＣＨ３ＯＨ，Ｒｆ＝０．４０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 6.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.90-2.69 (m, 3H), 2.51 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 1H), 2.45-2.32 (m, 3H), 2.06 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.61-1.46 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオンアミド
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（０．１３４ｇ，０．３０５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦの４：１混合物（５ｍｌ）中の溶液へプロピオン酸（０．０１７６ｍｌ，０．３２０ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．１２２ｇ，０．３２０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍｌ，０．３５８ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１４時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の間で分配した。相セパレータカラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオンアミドを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.60分, m+H = 495.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−エチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオンアミド（０．３０５ミリモル）の氷酢酸（３ｍｌ）溶液を９５℃で１４時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−エチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.69分, m+H = 477.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−［４−（２−エチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−エチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（０．３０５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（３ｍｌの１．０Ｍ水溶液、２ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから２５℃へ冷やした。１．０Ｍ塩酸水溶液（２ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）を連続的に加えて、この混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて、生じる混合物を０．４５μＭシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ ２２０ｎｍ及び質量、移動相Ａ：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％ Ｂ）によって精製して、３−［４−（２−エチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（０．０１５ｇ，４工程で１５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.39分, m+H = 337.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 16.9, 8.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 16.9, 6.1 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例１２４
Figure 2013517220
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）、ＢＯＣ無水物（９１ｍｇ，０．４１ミリモル）、及びトリエチルアミン（４２μＬ，０．４１ミリモル）のＤＣＥ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５滴）中の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、１０６ｍｇ（７５％）の４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.12分, m+H = 342.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.84-4.74 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.11 (br s, 2H) 2.12 (d, 2H), 1.99 (qd, 2H), 1.45 (s, 9H)。
実施例１２５
Figure 2013517220
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３．８ｇ，７０．５ミリモル）、１−ＢＯＣ−４−アミノピペリジン（１５．５ｇ，７７．５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１７．０ｍＬ，９８．７ミリモル）のプロパン−２−オール（２５０ｍＬ）中の撹拌混合物をほぼ２時間加熱して還流させた。冷却後、生じる懸濁液を濾過して、固形物をプロパン−２−オールとジエチルエーテルで洗浄してから空気乾燥させて、３３．６ｇ（９５％）の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.12 (br d, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.65-1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ，４３．９ミリモル）の酢酸（２２０ｍＬ）溶液へ水酸化パラジウム（２０重量％担持カーボン、２．２ｇ）を窒素下に加えた。この反応物を真空にして水素でパージして、この反応物を５０℃まで８時間温めた。この反応容器に水素ガスを再び入れて、室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮乾固させた。生じる残渣をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。この残渣をメタノールで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して空気乾燥させて、１６．９ｇ（８２％）の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (dd, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.46 (s, 9H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．００ｇ，１７．０ミリモル）及びオルトギ酸トリエチル（１０．０ｇ，６７．８ミリモル）の酢酸（７５ｍＬ）溶液を１２０℃まで２時間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、生じる残渣を酢酸エチルに溶かして、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出して、残存する生成物を回収した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣を摩砕（ＭｅＯＨ）して、６．８０ｇ（８３％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.93 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.40 (br s, 2H), 2.98 (br m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．００ｇ，１４．５ミリモル）のメタノール（３５ｍＬ）懸濁液を水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．９０ｇ，７２．５ミリモル）で処理した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を真空で濃縮してから摩砕（水）して固形物を得て、これを空気乾燥させてから、６０℃で１８時間真空乾燥させた。４．４３ｇ（８９％）の４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをクリーム色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.12分, m+H = 342.2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.48 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.43 (br s, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
実施例１２６
Figure 2013517220
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４０ｇ，１２．９ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）で、周囲温度で１時間処理した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３溶液で溶出させる）によって精製した。粗生成物を摩砕（ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）してから空気乾燥させて、２．５６ｇ（８３％）の１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンをクリーム色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.77 (td, 2H), 2.27 (br s, 1H), 2.10-1.95 (m, 4H)。
ラセミ体の３−ピリジン−３−イル−３−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５００ｍｇ，２．０７ミリモル）、３−ピリジンカルボキサルデヒド（１９５μＬ，２．０７ミリモル）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（９０４μＬ，４．１４ミリモル）、及びトリフェニルボラン（２６ｍｇ，５モル％）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の混合物を密封管において６０℃まで２４時間加熱した。冷やした反応混合物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）を使用して精製した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール）、次いで分取用ＨＰＬＣ（勾配：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水中５〜７０％ ＭｅＣＮ）によってさらに精製して、２１ｍｇ（１３％）のラセミ体の３−ピリジン−３−イル−３−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.82分, m+H = 405.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.82 (s, 1H), 8.54 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.23 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17-3.03 (m, 3H), 2.89 (dd, 1H), 2.33-1.97 (m, 6H)。
実施例１２７
Figure 2013517220
ラセミ体のシス及びラセミ体のトランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０１ｇ，３．００ミリモル）、１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（６７４ｍｇ，３．３０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍＬ，１０．５ミリモル）のプロパン−２−オール（３０ｍＬ）中の混合物を１時間加熱して還流させた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：トルエン中０〜３０％酢酸エチル）による精製によって、９９０ｍｇ（６５％）のラセミ体のシス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンを黄色のフォームとして、そして３２０ｍｇ（２１％）のラセミ体のトランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンを黄色のフォームとして得た。
ラセミ体のシスの分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.53分, m+H = 506.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.09 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.19 (dd, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.35 (br s, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.18 (br s, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.21-1.98 (m, 5H), 1.41-1.20 (m, 3H)。
ラセミ体のトランスの分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.56分, m+H = 506.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.07 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (t, 2H), 7.38-7.19 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.89 (d, 1H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.93-1.58 (m, 4H), 1.15 (d, 3H)。
ラセミ体のシス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの手順に従って、ラセミ体のシス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、８２０ｍｇ（８８％）のラセミ体のシス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.05分, m+H = 476.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.37-7.32 (m, 5H), 6.50 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.50 (br s, 1H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.33 (d, 3H)。
ラセミ体のシス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体のシス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、６６５ｍｇ（８０％）のラセミ体のシス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.34分 m+H = 486.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.87 (q, 1H), 1.22 (d, 3H)。
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
メタノール（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１８ｍＬ）の混合物中のラセミ体のシス６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６６５ｍｇ，１．３７ミリモル）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．９ｍＬ）で、周囲温度で処理して、１８時間撹拌した。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮して、４７１ｍｇ（９９％）のラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.94分 m+H = 346.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.25 (d, 3H)。
実施例１２８
Figure 2013517220
ラセミ体のトランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの手順に従って、ラセミ体のトランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、２５６ｍｇ（８５％）のラセミ体のトランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.03分, m+H = 476.3; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 8.00 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.41 (s, 2H), 1.72 (d, 3H), 1.09 (m, 3H)。
ラセミ体のトランス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体のトランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、２３６ｍｇ（９０％）のラセミ体のトランス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.34分, m+H = 486.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.96-4.83 (m, 1H), 3.66 (q, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.23 (d, 3H)。
ラセミ体のトランス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体のトランス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンより表題化合物を製造して、１６９ｍｇ（９９％）のラセミ体のトランス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを灰白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT 1.94分, m+H = 346.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.83 (td, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.25 (d, 3H)。
実施例１２９
Figure 2013517220
３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２．６９ｇ，１７．５ミリモル）、ベンズアルデヒド（１．６８ｍＬ，１６．６ミリモル）、及び硫酸ナトリウムのＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物へジイソプロピルエチルアミン（３．３５ｍＬ，１９．３ミリモル）を加えて、生じる混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空下に濃縮して、澄明なオイルとした。このオイルをメタノール（３０ｍＬ）に再び溶かして、０℃へ冷やしてから、ホウ水素化ナトリウム（６６２ｍｇ，１７．５ミリモル）を加えた。生じる混合物を周囲温度まで温めて、１６時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣をＤＣＭに溶かして、１０％クエン酸水溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮して、２．４５ｇ（７１％）の３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステルを澄明なオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 1.49 及び 0.31分, m+H = 208.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (s, 3H), 7.25 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル
３−ベンジルアミノ−プロピオン酸（２．４５ｇ，１１．８ミリモル）及び塩化マロニルエチル（１．８９ｍＬ，１４．８ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物へジイソプロピルエチルアミン（３．０９ｍＬ，１７．７ミリモル）を加えて、生じる混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、１０％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮して、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、３．６３ｇ（９６％）のＮ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル及びＮ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸メチルエステルの混合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
１−ベンジル−２，４−ジオキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル及びＮ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸メチルエステルの生成混合物をトルエン中のナトリウムメトキシド（２．９７ｍＬ，１３．０ミリモル、２５％溶液）で、還流で１８時間処理した。冷やした反応混合物を１０％硫酸で酸性化して、真空下に濃縮した。生じる残渣をＤＣＭに溶かして、水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２％メタノール）によって精製して、２．０９ｇ（６８％）の１−ベンジル−２，４−ジオキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (m, 5H), 4.70 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)。
１−ベンジル−ピペリジン−２，４−ジオン
１−ベンジル−２，４−ジオキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．０９ｇ，８．０ミリモル）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液を還流で７６時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、１．６０ｇ（９８％）の１−ベンジル−ピペリジン−２，４−ジオンを黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.24 (m, 5H), 4.69 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.54 (t, 2H)。
ラセミ体の４−アリルアミノ−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン
１−ベンジル−ピペリジン−２，４−ジオン（５０８ｍｇ，０．２５ミリモル）、アリルアミン（１８８μＬ，２．５０ミリモル）、及び４Å分子篩い（５００ｍｇ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で５時間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０６ｍｇ，０．５０ミリモル）を加えた。生じる混合物を１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、真空下に濃縮した。生じる残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶かして、ホウ水素化ナトリウム（１１４ｍｇ，３．００ミリモル）を加えた。この混合物を４０時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をＤＣＭに溶かして、５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜８０％メタノール、次いでＤＣＭ中０〜６０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、４３０ｍｇ（７０％）のラセミ体の４−アリルアミノ−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (m, 5H), 5.89-5.85 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.75 (ddd, 1H), 2.33 (t, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 1H)。
ラセミ体の４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン
ラセミ体の４−アリルアミノ−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン（４３０ｍｇ，１．７６ミリモル）、１，３−ジメチルバルビツール酸（８２４ｍｇ５．２８ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０４ｍｇ，０．１８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で２時間撹拌してから、真空下に濃縮した。生じる残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５〜６０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、２６０ｍｇ（７２％）のラセミ体の４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 0.35分, m+H = 204.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (m, 5H), 4.60 (m, 2H), 3.34-3.13 (m, 3H), 2.74 (ddd, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.64 (m, 1H)。
ラセミ体の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン
ラセミ体の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンの手順に従って、ラセミ体の４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２５％酢酸エチル）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、３５０ｍｇ（５７％）のラセミ体の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT 3.68分, m+H = 506.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (s, 1H), 8.19 (dd, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 6.66 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.57-4.46 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 1H)。
ラセミ体の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの手順に従って、ラセミ体の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、２８０ｍｇ（８５％）のラセミ体の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを灰白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.62分, m+H = 476.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.01 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.43 (m, 3H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H)。
ラセミ体の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、２４０ｍｇ（８４％）のラセミ体の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを灰白色のフォームとして得た。LCMS (方法 H, ESI): RT = 3.15分, m+H = 486.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 6H), 5.26 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.32 (s, 2H)。
ラセミ体の１−ベンジル−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オン
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜６％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）に続く分取用ＨＰＬＣ（勾配：水中２５〜７５％ ＭｅＣＮ）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、２９ｍｇ（１７％）のラセミ体の１−ベンジル−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT 2.79分, m+H = 346.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.83 (dd, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.36 (m, 2H)。
実施例１３０
Figure 2013517220
ラセミ体の５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン
ラセミ体の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンの手順に従って、５−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜７０％酢酸エチル）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、６８０ｍｇ（９０％）のラセミ体の５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.57分, m+H = 506.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.07 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.27 (m, 4H), 6.31 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.10 (m, 1H)。
ラセミ体の５−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの手順に従って、ラセミ体の５−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、５７０ｍｇ（８９％）のラセミ体の５−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを灰白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.51分, m+H = 476.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.29 (m, 6H), 6.59 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.50 (m, 2H) 2.07-1.97 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H)。
ラセミ体の５−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体の５−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜６％メタノール）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、５６０ｍｇ（９７％）のラセミ体の５−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンを灰白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.00分, m+H = 486.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.88 (s, 1H), 8.24-8.19 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (m, 5H), 6.25 (d, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.57-2.45 (m, 2H)。
ラセミ体の１−ベンジル−５−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オン
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体の５−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−ベンジル−ピペリジン−２−オンより表題化合物を製造して、３５７ｍｇ（９０％）のラセミ体の１−ベンジル−５−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT 2.49分, m+H = 346.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 6H), 6.53 (dd, 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.67-2.30 (m, 3H)。
ラセミ体の５−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オン
ラセミ体の１−ベンジル−５−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オン（６９．０ｍｇ，０．２０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を液体アンモニアへ−４０℃で加えた。継続した青色が残るまでナトリウムを加えて、この混合物を−４０℃で５分間撹拌してから、固形の塩化アンモニウムの添加によって冷ました。生じる混合物を周囲温度で４時間撹拌してから、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で希釈して、ＤＣＭで抽出した。水層を濾過して、２４ｍｇ（４７％）の５−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オンを採取した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT 0.81分, m+H = 256.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (m, 2H)。
実施例１３１
Figure 2013517220
（４−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２．８ｇ，２７７ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を３−アミノ−４−メチルピリジン（１０．０ｇ，９２．５ミリモル）で、０℃で処理して、生じる混合物を３０分間撹拌した後で、炭酸ジメチル（１１．７ｍＬ，１３９ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌してから水で冷まして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製してからジエチルエーテルで摩砕して、９．４２ｇ（６２％）の（４−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 0.40分, m+H = 167.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.12-7.12 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
ラセミ体のシス−３−メトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル（１０．０ｇ，６０．２ミリモル）及びＲｈ／アルミナ（５．００ｇ，５モル％））のエタノール（２５０ｍＬ）中の混合物を４バールの水素下に７０℃で３．５日間加熱した。冷やした反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かして、ＢＯＣ無水物（１４．５ｇ，６６．２ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｍＬ，９０．３ミリモル）で処理して、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、水、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、３．４３ｇ（２０％）のラセミ体のシス−３−メトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.02分, m+H = 287; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.75 (s, 1H), 4.17-4.01 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.86 (dd, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (d, 1H), 0.93 (d, 3H)。
ラセミ体のシス−（４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
ラセミ体のシス−３−メトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，７．３５ミリモル）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）溶液を周囲温度で１時間撹拌してから、真空下に濃縮した。生じる残渣をＤＣＭと共沸させて、１．７ｇ（定量的）のラセミ体のシス−（４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 0.34分, m+H = 173.4。
ラセミ体のシス−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル
ラセミ体のシス−（４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩（７．３５ミリモル）、ベンズアルデヒド（８１８μＬ，８．０９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ，２２．１ミリモル）及び４Å分子篩い（７ｇ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で５時間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．３４ｇ，１１．０３ミリモル）を加えた。生じる混合物を６０時間撹拌してからＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２（勾配：ＤＣＭ〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）に次いでシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、１．５６ｇ（８１％）のラセミ体のシス−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステルを澄明なオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 1.53 及び 0.35分, m+H = 263.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.23 (m, 5H), 5.42 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.94 (td, 1H), 1.72-1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.90 (d, 3H)。
ラセミ体のシス−１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イルアミン
ラセミ体のシス−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル（１．５６ｇ，５．９５ミリモル）及び水酸化カリウム（９．９０ｍＬ，５９．５ミリモル、６Ｍ溶液）のメタノール（５０ｍＬ）中の混合物を還流で４８時間加熱した。冷やした反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜７％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、４６０ｍｇ（３８％）のラセミ体のシス−１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イルアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 0.35分, m+H = 204.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.28 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 2.76-2.72 (m, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.97 (td, 1H), 1.42 (m, 5H), 0.91 (d, 3H)。
ラセミ体のシス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６９２ｍｇ，２．１０ミリモル）、ラセミ体のシス−１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イルアミン（４６０ｍｇ，２．３０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ，７．２０ミリモル）のプロパン−２−オール（３０ｍＬ）中の混合物を２時間加熱して還流させた。冷やした反応混合物を濾過して、黄色の固形物を真空下に乾燥させて、９４０ｍｇ（９０％）のラセミ体のシス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.61分, m+H = 506.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.67 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.13 (dd, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 6H), 4.54 (d, 1H), 3.49 (m, 2H) 2.83 (t, 2H), 2.27 (d, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.47 (m, 2H), 0.81 (d, 3H)。
ラセミ体のシス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの手順に従って、ラセミ体のシス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、８２０ｍｇ（９３％）のラセミ体のシス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを灰白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.16分, m+H = 476.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.02 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.71-1.46 (m, 1H), 0.89 (d, 3H)。
ラセミ体のシス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体のシス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、３５６ｍｇ（８１％）のラセミ体のシス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.61分, m+H = 486.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.08 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.03 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.63-1.43 (m, 2H), 0.48 (d, 3H)。
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体のシス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンより表題化合物を製造して、２７３ｍｇ（定量的）のラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.39分, m+H = 346.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.63 (dd, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 0.54 (d, 3H)。
実施例１３２
Figure 2013517220
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７５０ｍｇ，２．２０ミリモル）、４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２５ｍｇ，２．５０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｍＬ，７．８０ミリモル）のプロパン−２−オール（３０ｍＬ）中の混合物を６５時間加熱して還流させた。冷やした反応混合物を濾過して、黄色の固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）によってさらに精製して、９１０ｍｇ（７９％）の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 4.35分, m+H = 516.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.42 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.15 (dd, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 1H), 2.09 (d, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの手順に従って、４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、７２０ｍｇ（８４％）４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.21分, m+H = 486.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.03 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (s, 3H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、６３０ｍｇ（８６％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.54分, m+H = 496.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
４−メチル−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を製造して、４４０ｍｇ（９８％）の４−メチル−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.27分, m+H = 356.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.92 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.76-3.66 (m, 3H), 3.43-3.31 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
実施例１３３
Figure 2013517220
３−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
３−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステルの手順に従って、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドより表題化合物を製造して、９．５７ｇ（７６％）の３−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルを澄明なオイルとして得た。1H NMR (400 MHz) δ: 7.13 (d, 1H), 6.44 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸エチルエステルの手順に従って、３−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸エチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、１３．８ｇ（定量的）のＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸エチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.04 (d, 1H), 6.46 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.19 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.28 (t, 6H)。
１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
１−ベンジル−２，４−ジオキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルの手順に従って、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−マロンアミド酸エチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、９．３５ｇ（８１％）の１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルを薄褐色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz) δ: 7.27 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.82-3.77 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 2.58 (t, 2H)。
１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２，４−ジオン
１−ベンジル−ピペリジン−２，４−ジオンの手順に従って、１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２．５％メタノール）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、７．６６ｇ（定量的）の１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２，４−ジオンを黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 (m, 1H), 6.46 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.51 (t, 2H)。
ラセミ体の４−（ベンズヒドリル−アミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オン
１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２，４−ジオン（２．６３ｇ，１０．０ミリモル）、ベンズヒドリルアミン（１．７２ｍＬ，１０．０ミリモル）、及び硫酸ナトリウム（５ｇ）の酢酸（２．２９ｍＬ，４０．０ミリモル）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で６時間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．１８ｇ，１５．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を１８時間撹拌してからＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２．５％メタノール）によって精製した。残渣を酢酸（３００μＬ）とメタノール（３０ｍＬ）に再び溶かして、シアノホウ水素化ナトリウム（１．４６ｇ，２３．２ミリモル）で処理して、生じる混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮し、この残渣をＤＣＭに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、３．３ｇ（７７％）のラセミ体の４−（ベンズヒドリル−アミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オンをオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.47分, m+H = 431.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (m, 13H), 6.41 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.74-1.57 (m, 1H)。
ラセミ体の４−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オン
ラセミ体の４−（ベンズヒドリル−アミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オン（３．３０ｇ，７．８０ミリモル）、１０％ Ｐｄ担持カーボン（４１０ｍｇ，０．３９ミリモル）、及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ，８．１５ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を水素の雰囲気下に周囲温度で２３時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、これをエタノールで洗浄して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中のメタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、１．５３ｇ（７５％）の４−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オンをオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 1.57分, m+H = 265.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (d, 1H), 6.46-6.42 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.80 (m, 6H), 3.33 (dt, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.69 (ddd, 1H), 2.21 (dd, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.59 (dtd, 1H)。
ラセミ体の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オン
ラセミ体の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミンの手順に従って、ラセミ体の４−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オンより表題化合物を製造して、１．１ｇ（８８％）のラセミ体の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.77分, m+H = 566.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.91 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.25 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H)。
ラセミ体の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの手順に従って、ラセミ体の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４％メタノール）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、９３０ｍｇ（８９％）のラセミ体の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オンをクリーム色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.76分, m+H = 536.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.01 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.50-4.29 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。
ラセミ体の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、８４０ｍｇ（８８％）のラセミ体の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オンを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.20分, m+H = 545.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (d, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.30 (m, 2H)。
ラセミ体の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オン
ラセミ体の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−２−オン（７９０ｍｇ，１．４５ミリモル）、ＴＦＡ（３０ｍＬ）、及びトリイソプロピルシラン（３００μＬ）の混合物を６０℃で７時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、ＤＣＭと共沸させた。生じる残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）を使用して、次いでシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１２％メタノール）によって精製して、３９８ｍｇ（７０％）のラセミ体の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.46分, m+H = 396.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.23 (m, 2H)。
ラセミ体の４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オン
リチウム（１５４ｍｇ，５．５０ミリモル）及びナフタレン（７７５ｍｇ，６．０５ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液を１時間音波処理すると、緑色の溶液を生じた。この溶液のアリコート（１ｍＬ，１．３５ミリモル）をラセミ体の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オン（５９．０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液へ−７８℃で加えた。生じる混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。この溶液を−７８℃へ再び冷やした後で、リチウム溶液のさらなるアリコート（１ｍＬ，１．３５ミリモル）を加えた。生じる混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で冷まして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中のメタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、１８ｍｇ（４７％）のラセミ体の４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−２−オンを白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.18分, m+H = 256.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H)。
実施例１３４
Figure 2013517220
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸（１．００ｇ，４．３６ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（１．４１ｍｌ，６．５４ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．２１ｍｌ，８．７２ミリモル）のトルエン（１５ｍｌ）中の混合物を９０℃で２時間加熱してから、周囲温度へ冷やした。アリルアルコール（１．６３ｍｌ，２４．０ミリモル）とＤＭＡＰ（５４．０ｍｇ，０．４４ミリモル）を加えて、生じる混合物を９０℃で１８時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を酢酸エチルに溶かした。この混合物を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄して、合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜１２％酢酸エチル）によって精製して、８９０ｍｇ（７２％）の（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.23 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.26 (dq, 1H), 5.16 (dq, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (t, 2H), 1.37 (s, 9H)。
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９０ｍｇ，３．１３ミリモル）、１，３−ジメチルバルビツール酸（１．４７ｇ，９．３９ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８１ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中のメタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、３５０ｍｇ（５６％）の（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 0.36分, m+H = 200.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 6.77 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.37 (ｓ, 10H), 1.18 (m, 1H)。
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミンの手順に従って、（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を製造して、７００ｍｇ（８８％）の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 4.08分, m+H = 502.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.89 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの手順に従って、［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を製造して、７００ｍｇ（定量的）の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.67分, m+H = 472.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.02-7.97 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.36 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、２４３ｍｇ（６３％）の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.38分, m+H = 482.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を製造して、１６５ｍｇ（９６％）の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.92分, m+H = 342.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.26 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
実施例１３５
Figure 2013517220
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの手順に従って、（１Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸より表題化合物を製造して、７６０ｍｇ（６１％）の（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.22 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.27 (dq, 1H), 5.16 (dq, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (m, 1H)。
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの手順に従って、（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール、次いでＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、３００ｍｇ（５６％）の（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 0.32分, m+H-Boc = 101.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 6.84 (s, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (m, 1H)。
［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミンの手順に従って、（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を製造して、３４７ｍｇ（６９％）の［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 4.06分, m+H = 502.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.97 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.13 (dd, 2H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４７ｍｇ，０．６９ミリモル）、鉄粉（３０８ｍｇ，５．５２ミリモル）、及びオルトギ酸トリエチル（２８７μＬ，１．７３ミリモル）の酢酸（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で１時間撹拌した。冷やした反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、これを酢酸で洗浄して、合わせた濾液を真空下に濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶かして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄して、合わせた水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、１０２ｍｇ（３１％）の［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.40分, m+H = 482.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を製造して、７１ｍｇ（９８％）の［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.94分, m+H = 342.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
実施例１３６
Figure 2013517220
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸（１．０ｇ，４．３６ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（１．４１ｍＬ，６．５４ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．２１ｍＬ，８．７２ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物を９０℃で３時間加熱してから、周囲温度へ冷やした。ベンジルアルコール（２．４８ｍＬ，２３．９８ミリモル）とＤＭＡＰ（５４ｍｇ，０．４４ミリモル）を加えて、生じる混合物を９０℃で１６時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を１０％クエン酸水溶液と塩水で洗浄して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、６３５ｍｇ（４３％）の（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.36 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.20 (m, 1H)。
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３５ｍｇ，１．９０ミリモル）及び１０％ Ｐｄ担持カーボン（２０２ｍｇ，０．１９ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中の混合物を水素の雰囲気下に周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、これをエタノールで洗浄して、濾液を真空下に濃縮して、３９０ｍｇ（定量的）の（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 0.38分, m+H = 200.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 6.82 (d, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.14 (m, 1H)。
［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミンの手順に従って、（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を製造して、８６０ｍｇ（９７％）の［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 4.05分, m+H = 502.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.97 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの手順に従って、［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を製造して、７８３ｍｇ（９７％）の［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.72分, m+H = 472.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.00 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、８００ｍｇ（定量的）の［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.37分, m+H = 482.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.12 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより表題化合物を製造して、９７ｍｇ（９５％）の［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.94分, m+H = 342.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
実施例１３７
Figure 2013517220
J. Org. Chem. 2004, 69(13), 4538; Tetrahedron 1997, 53(9), 3347；ＷＯ９４／１７０９０、及び Org. Lett. 2000, 2, 4169 の方法に従って製造されるラセミ体のトランス−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造に使用する方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.92分, m+H = 342.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
実施例１３８
Figure 2013517220
J. Org. Chem. 2004, 69, 4538; Tetrahedron 1997, 53, 3347；ＷＯ２００８／０６５０２１；ＷＯ９４／１７０９０；及び Org Lett 2000, 2, 4169 の方法に従って製造されるラセミ体のシス３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造に使用する方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.94分, m+H = 342.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
実施例１３９
Figure 2013517220
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．０６ミリモル）、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸（３００ｍｇ，１．１５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３６３μＬ，２．１２ミリモル）、及びＨＡＴＵ（４４０ｍｇ，１．１５ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール、次いでＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、１．２０ｇの４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.91分, m+H = 713。
｛２−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮してから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール、次いでＤＣＭ中１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製した。生じる残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によってさらに精製して、｛２−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (s, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.66 (d, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.10-4.90 (m, 2H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H)。
｛２−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、｛２−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルより、分取用ＨＰＬＣ（勾配：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水中５〜７５％ ＭｅＣＮ）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、５０ｍｇの｛２−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.68分, m+H = 497.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.72 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 5.06 (s, 3H), 4.65 (d, 1H), 4.23 (td, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.41-3.23 (m, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 3H)。
１−｛４−［２−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
｛２−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（３０．０ｍｇ，６０．０μモル）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を密封管において８０℃で１時間撹拌した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２５０μＬ）と０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水中のＭｅＣＮに溶かした。この残渣を分取用ＨＰＬＣ（勾配：０．１％ ＮＨ４ＯＨ含有水中５〜７０％ ＭｅＣＮ）によって精製して、１６ｍｇ（５５％）の１−｛４−［２−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.86分, m+H = 363.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.14 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.20-5.02 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.41-3.23 (m, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.58-2.34 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (s, 4H)。
実施例１４０
Figure 2013517220
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２２ｇ，８．７０ミリモル）、オルトギ酸トリエチル（５．８ｍＬ，３４．８ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）のトルエン（６０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で９０分間撹拌した。冷やした反応混合物を濾過して、生じる固形物の沈殿をジエチルエーテルとメタノールで洗浄して真空下に乾燥させて、３．８５ｇ（８１％）のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.65分, m+H = 496.4。
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８５ｇ，７．７７ミリモル）の水（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１２ｍＬ）中の溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、３．２５ｇのトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.14分, m+H = 396.2。
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（９００ｍｇ，２．２８ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）懸濁液へ０℃でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（７３３ｍｇ，３．６５ミリモル）を加えて、生じる混合物を９０分間撹拌した。さらなるクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２２９ｍｇ，１．１４ミリモル）を加えて、この混合物を４５分間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣をジエチルエーテルで摩砕して、生じる沈殿を濾過によって採取した。濾液を水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中２５〜１００％酢酸エチル）によって精製して、７４０ｍｇ（５８％）のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.72分, m+H = 561.3。
トランス−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸シクロプロピルメチルエステル
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１６７ｍｇ，０．３０ミリモル）のシクロプロピルメタノール（４ｍＬ）懸濁液へ水素化ナトリウム（１１９ｍｇ，３．０ミリモル）を加えて、生じる混合物をマイクロ波反応機において１００℃で１０分間加熱した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えて、この混合物を真空下に濃縮した。生じる残渣を水とＤＣＭの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、７０ｍｇ（６６％）のトランス−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸シクロプロピルメチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.86分, m+H = 354.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.53-3.41 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.25 (m, 2H)。
実施例１４１
Figure 2013517220
トランス−４−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルカルバモイルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２５０ｍｇ，０．４５ミリモル）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）懸濁液へ４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ，１．４０ミリモル）と水素化ナトリウム（５４ｍｇ，１．３５ミリモル）を加えて、生じる混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で１５分間加熱した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）を加えて、生じる混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を水とＤＣＭの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルで摩砕して、９２ｍｇ（４２％）のトランス−４−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルカルバモイルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.72分, m+H = 483.4。
トランス−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
トランス−４−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルカルバモイルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ懸濁液を周囲温度で９０分間撹拌してからメタノールで希釈して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中１０〜２０％メタノール）に次いでＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、３４ｍｇ（５１％）のトランス−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.71分, m+H = 383.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.21-1.96 (m, 6H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.44-1.28 (s, 2H)。
実施例１４２
Figure 2013517220
トランス−Ｎ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ホルムアミド
無水酢酸（３５９μＬ，３．７８ミリモル）及びギ酸（７１３μＬ，１８．９ミリモル）の混合物を５０℃まで５分間加熱してから０℃へ冷やした後で、トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（５００ｍｇ，１．２６ミリモル）とＴＨＦ（２ｍＬ）を加えて、生じる混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で冷まして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。水層を濾過して、不溶性の固形物を採取して、水で洗浄した。これを濃縮した有機層と合わせて、５５０ｍｇ（定量的）のトランス−Ｎ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ホルムアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.79分, m+H = 424.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11-8.10 (m, 3H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 6H) 1.67-1.53 (m, 2H)。
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−アミン
トランス−Ｎ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ホルムアミド（５５０ｍｇ，１．２９ミリモル）及びＴＨＦ中１Ｍボラン（１．９４ｍＬ，１．９４ミリモル）のＴＨＦ中の混合物を周囲温度で７５分間撹拌してから６０℃まで２時間加熱した。さらなるＴＨＦ中１Ｍボラン（６．４５ｍＬ，６．４５ミリモル）を加えて、８０℃まで１時間加熱した。この反応混合物をメタノールで冷ましてから真空下に濃縮した。生じる残渣を水（１０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶かして、この混合物を１００℃で３０分間加熱した。この混合物をメタノールで希釈して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、４５４ｍｇ（８６％）のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.12, m+H = 410.3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.73 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (dd, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10-1.86 (m, 6H), 1.42-1.36 (m, 2H)。
トランス−Ｎ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−アミン（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）、塩化メタンスルホニル（２０μＬ，０．２６ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ミリモル）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。さらなる塩化メタンスルホニル（７μＬ，０．１０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ，０．１２ミリモル）を加えて、この混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：クロロホルム中０〜３％メタノール）によって精製して、９８ｍｇ（８４％）のトランス−Ｎ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.22分, m+H = 488.3。
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、トランス−Ｎ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドより、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）とメタノールでの摩砕によるさらなる精製で表題化合物を製造して、６６ｍｇ（５０％）のトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.31分, m+H = 348.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.06-2.02 (m, 4H), 1.84 (s, 2H)。
実施例１４３
Figure 2013517220
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−アミン（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）、クロロギ酸メチル（２８μＬ，０．３６ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１２５μＬ，０．７２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２％メタノール）によって精製して、１２５ｍｇ（定量的）のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.37分, m+H = 468.3。
トランス−メチル−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ペンタン中５０％ ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中１〜５％メタノール）と酢酸エチルでの摩砕によるさらなる精製で表題化合物を製造して、４１ｍｇ（５５％）のトランス−メチル−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.59分, m+H = 328.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.18-3.95 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.21 (d, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 2H)。
実施例１４４
Figure 2013517220
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６０ｍｇ，０．２５ミリモル）、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ，０．３０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ，０．３７ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１１５ｍｇ，０．３０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、８５ｍｇ（７８％）の（Ｓ）−２−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.88分, m+H = 439.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.59 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 2H), 4.88-4.73 (m, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.22-2.99 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 5H), 1.49-1.45 (m, 5H), 1.11 (d, 4H)。
実施例１４５
Figure 2013517220
（Ｓ）−２−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの手順に従って、（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボン酸より表題化合物を製造して、５５ｍｇ（８８％）の（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.57分, m+H = 381.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.60 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.08-2.76 (m, 4H), 2.28-1.64 (m, 8H), 1.02 (m, 5H)。
実施例１４６
Figure 2013517220
（Ｓ）−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１．０ｇ，７．７５ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液へホルムアルデヒド（７８０μＬ，１０．０ミリモル、３７％水溶液）及びシアン化カリウム（３９０ｍｇ）の水（５ｍＬ）中の混合物を加えて、生じる混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルムで抽出して、合わせた有機物を水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、３５０ｍｇ（２７％）の（Ｓ）−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.92 (d, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.39 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.73 (q, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 3H)。
（Ｓ）−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．６０ミリモル）及び水酸化リチウム（１６ｍｇ，０．６６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を水（５ｍＬ）に溶かして、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和した。生じる溶液を凍結乾燥させて、（Ｓ）−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.80 (d, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40-1.94 (m, 4H)。
｛（Ｓ）−２−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトニトリル
（Ｓ）−２−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの手順に従って、（Ｓ）−１−シアノメチル−ピロリジン−２−カルボン酸より表題化合物を製造して、２５ｍｇ（７９％）の｛（Ｓ）−２−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−イル｝−アセトニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.04分, m+H = 378.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.60-3.35 (m, 1H), 3.09-2.86 (m, 2H), 2.60-2.41 (m, 2H), 2.39-1.85 (m, 8H), 1.32-1.16 (m, 1H)。
実施例１４７
Figure 2013517220
（Ｓ）−１−シクロブチル−ピロリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ，８．６９ミリモル）、シクロブタノン（６７１ｍｇ，９．５６ミリモル）、及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を水素の雰囲気下に２０時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をジエチルエーテルで摩砕して、（Ｓ）−１−シクロブチル−ピロリジン−２−カルボン酸を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.41 (s, 1H), 3.86 (dt, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.57-2.09 (m, 4H), 1.91 (m, 4H)。
（（Ｓ）−１−シクロブチル−ピロリジン−２−イル）−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
（Ｓ）−２−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの手順に従って、（Ｓ）−１−シクロブチル−ピロリジン−２−カルボン酸より表題化合物を製造して、４０ｍｇ（４３％）の（（Ｓ）−１−シクロブチル−ピロリジン−２−イル）−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.68分, m+H = 393.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.06 (m, 3H), 2.05 (m, 16H)。
実施例１４８
Figure 2013517220
トランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．０ｇ，４４．４ミリモル）、トランス−４−アミノシクロヘキサンエチルエステル（８．３６ｇ，４８．８ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１０．８ｍＬ，６２．２ミリモル）のプロパン−２−オール（１５０ｍＬ）中の撹拌混合物をほぼ２時間加熱して還流させた。冷却後、溶媒を真空で除去して、残渣をＤＣＭと水の間で分配した。水相のｐＨを７．０へ調整すると、この混合物が分離した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、２２．４ｇ（定量的な収率）のトランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを橙色のフォームとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (s, 1H), 9.01 (br d, 1H), 8.19 (dd, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)。
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４４．４ミリモルであると仮定される）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液へ水酸化パラジウム（２０重量％担持カーボン，２．５ｇ）を窒素下に加えた。この反応物を真空にして水素でパージして、この反応物を５０℃まで８時間温めた。この反応容器に水素ガスを再注入して、室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮乾固させた。生じる残渣をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出：酢酸エチル）によって精製して、１６．２ｇ（８３％）のトランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを紫色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.65 (br s, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 5H)。
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１６．０ｇ，３６．１ミリモル）及びオルトギ酸トリエチル（２１．４ｇ，１４４ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中の混合物を１１０℃まで１５分間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、生じる残渣をＤＣＭに溶かして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮して。残渣を摩砕（ＭｅＯＨ）し、洗浄（ジエチルエーテル）して空気乾燥させて、１４．１ｇ（８６％）のトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.30 (m, 2H),1.93-1.72 (m, 4H), 1.30 (t, 3H)。
トランス−２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロパン−２−オール
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を臭化マグネシウムメチル（７１４μＬ，０．７１ミリモル、トルエン中１Ｍ溶液）で処理して、生じる混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣をＤＣＭに溶かした。有機相を水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２％メタノール）によって精製して、１６７ｍｇ（８６％）のトランス−２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロパン−２−オールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.00分, m+H = 439.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.91 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 2.38 (d, 2H), 2.16 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.47-1.40 (m, 3H), 1.27 (s, 6H)。
トランス−２−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロパン−２−オール
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、トランス−２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロパン−２−オールより表題化合物を製造して、８１ｍｇ（７５％）のトランス−２−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロパン−２−オールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.37分, m+H = 299.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 2.23 (d, 2H), 1.96 (m, 5H), 1.41 (s, 2H), 1.12 (s, 6H)。
実施例１４９
Figure 2013517220
ラセミ体の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）アミンの手順に従って、ラセミ体の１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５０％酢酸エチル）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、２．０５ｇ（定量的）のラセミ体の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: ジアステレオ異性体の混合物: 9.30 及び 9.03 (m, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 6.71 (dd, 1H), 4.18 (m) 3.57-3.49 (m), 2.93 (m), 2.64-2.10 (m), 1.98-1.86 (m), 1.75-1.63 (m) 10H の複合積分, 0.99 (dd, 3H)。
ラセミ体のシス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ラセミ体のトランス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−アセトアミド
ラセミ体の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１．８８ｇ，３．７ミリモル）、鉄粉（１．６８ｇ，３０．０ミリモル）、及びオルトギ酸トリエチル（１．６６ｍＬ，１０．０ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１時間加熱した。冷やした反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶かして有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜３％メタノール）によって精製して、８２２ｍｇ（４６％）のラセミ体のシス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン、５２３ｍｇ（２９％）のラセミ体のトランス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン、及び２０３ｍｇ（１０％）のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−アセトアミドを得た。
ラセミ体のシス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.33分, m+H = 486.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.64 (dt, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.27 (td, 1H), 2.04 (s, 1H), 0.83 (d, 3H)。
ラセミ体のトランス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.37分, m+H = 486.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.91 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.05-7.96 (br s, 1H), 7.87-7.77 (br s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 6.79 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.14-3.04 (m, 3H), 2.40-1.85 (m, 3H), 1.63-1.54 (m, 1H), 0.78-0.66 (m, 3H)。
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−アセトアミドの分析：ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.26分, m+H = 518.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.12 (m, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.37 (m, 5H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 3H)。
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体のシス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンより、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によるさらなる精製とプロパン２−オールからの再結晶で表題化合物を製造して、２４８ｍｇ（５０％）のラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.00分, m+H = 346.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.79 (dt, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.72 (d, 3H)。
実施例１５０
Figure 2013517220
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体のトランス−６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンより、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）とシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜２０％メタノール）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、２４０ｍｇ（８５％）のラセミ体のトランス−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。この少量の試料を二塩酸塩へ変換して、これをメタノールとジエチルエーテルより再結晶させた。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.06分, m+H = 346.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.82 (br s, 1H), 2.56 (s, 1H), 0.89 (d, 3H)。
実施例１５１
Figure 2013517220
ラセミ体の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−アセトアミド（１６０ｍｇ，０．３１ミリモル）及びＰＯＣｌ３（１ｍＬ，１０．４ミリモル）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の混合物を還流で３時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜５％メタノール）によってさらに精製して、８９ｍｇ（５９％）のラセミ体の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.21-3.15 (s, 1H), 2.93-2.86 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.44 (dd, 1H), 2.34 (br s, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.03 (d, 3H)。
ラセミ体の１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン二塩酸塩
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンより、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）とシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜２０％メタノール）によるさらなる精製で表題化合物を製造した。残渣をジエチルエーテル中のＨＣｌでの処理によって二塩酸塩へ変換した。生じる固形物をメタノールとジエチルエーテルより再結晶させて、２５ｍｇ（４１％）のラセミ体の１−（１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.95分, m+H = 360.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.75 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.91-3.73 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.90 (br s, 1H), 2.63-2.53 (s, 1H), 1.17 (d, 3H)。
実施例１５２
Figure 2013517220
１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−１０−オン（J. Org. Chem. 2004, 69, 2755 に従って製造）（５００ｍｇ，２．４ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）懸濁液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（７ｍＬ）で処理して、生じる混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７ｍＬ）で冷まして、この混合物を真空下に濃縮した。生じる固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ、次いで酢酸エチル中２〜１０％メタノール）によって精製して、３９８ｍｇ（定量的）の１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 1.63分, 168; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.95 (s, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 3H), 2.05-2.03 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 4H)。
８−アミノ−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（３９０ｍｇ，２．３０ミリモル）及びＮＨ４ＯＡｃ（５４０ｍｇ，７．０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び酢酸（１滴）中の混合物を周囲温度で５分間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．４９ｇ，７．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を３．５時間撹拌した後で、さらなるＮＨ４ＯＡｃ（１８０ｍｇ，２．３ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５００ｍｇ，２．４ミリモル）、及び酢酸（３ｍＬ）を加えた。生じる混合物を１６時間撹拌してから、真空下に濃縮して、トルエンと共沸させた。生じる残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、１２５ｍｇ（３２％）の８−アミノ−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 0.38分, m+H = 169。
８−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）アミンの手順に従って、８−アミノ−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜７％メタノール）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、８８ｍｇ（２９％）の８−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.46 及び 3.51分, m+H = 470; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (t, 2H), 6.68 (d, 1H), 4.03 (br s, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H)。
８−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの手順に従って、８−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンより表題化合物を製造して、７２ｍｇ（９２％）の８−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：2.16, 2.26 and 2.44分, m+H = 440; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.69-4.49 (m, 1H), 4.13-3.89 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.60 (m, 2H)。
８−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、８−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンより、分取用ＨＰＬＣ（勾配：０．１％ギ酸を含む水中５〜９５％ ＭｅＣＮ）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、１９ｍｇ（３３％）の８−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.78 and 2.97分, m+H = 450; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.60 (t, 2H), 7.30 (d, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.85 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 3H)。
８−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、８−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンより、分取用ＨＰＬＣ（勾配：０．１％ギ酸を含む水中５〜５０％ ＭｅＣＮ）によるさらなる精製で表題化合物を製造して、５ｍｇ（４３％）の８−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.88 及び 2.14分, m+H = 310; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 1.84 (m, 5H)。
実施例１５３
Figure 2013517220
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４．５ｇ，１０２ミリモル）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２１．４ｇ，１１２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２４５ｍｌ，１４３ミリモル）のプロパン−２−オール（１Ｌ）中の混合物を還流で２時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、５２．１ｇの（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミンを橙色の残渣として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.10 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.51 (t, 3H), 7.33 (d, 4H), 6.69 (d, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.57 (br s, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.31 (br s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 1H)。
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミンを使用すること以外は１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの製造について記載の手順に従うことによって、表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.63分, m+H = 462.33。
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンと塩化ニコチノイルを使用すること以外は酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、２５８ｍｇ（８７％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.27分, m+H = 549.38; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.96 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 10 H), 4.53-4.37 (m, 1H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.37-3.05 (m, 2H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H)。
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを使用すること以外は２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.02分, m+H = 409.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.00 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (dt, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.98 (d, 2H)。
１−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを使用すること以外は（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、２５ｍｇ（４４％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.31分, m+H = 319.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.95 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.12 (dt, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 4H), 1.89 (m, 2H)。
実施例１５４
Figure 2013517220
塩化テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（８４ｍｇ，０．６４ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（１７０μＬ，１．９４ミリモル）とＤＭＦ（２滴）を加えて、１．５時間撹拌した。この反応物を真空下に濃縮して、塩化テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルを得た。これをさらなる精製も分析もせずに使用した。
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンと塩化テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルを使用すること以外は酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、７１ｍｇ（２４％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.28分, m+H = 556.37; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.67 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.54 (td, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 6H)。
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを使用すること以外は（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、４０ｍｇ（８１％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.16分, m+H = 416.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.04 (d, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.87-1.84 (m, 6H)。
実施例１５５
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒド
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール（１００ｍｇ，２００μモル）及びトリエチルアミン（１１１μｌ，８００μモル）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の混合物を三酸化イオウ−ピリジン錯体（１２７ｍｇ，８００μモル）で処理して、周囲温度で４時間撹拌した。さらなる分量のトリエチルアミン（５５μｌ，４００μモル）及び三酸化イオウピリジン錯体（６４ｍｇ，４００μモル）を加えた。３時間後、この反応物を水で冷まして、酢酸エチル中へ抽出した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、無色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜６％メタノール）による精製によって、８９ｍｇ（８９％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒドを無色の残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.31分, m+H = 500.31; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.01 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.24-8.09 (m, 2H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.64 (t, 2H), 7.55-7.28 (m, 5H), 7.33-7.25 (m, 1H), 5.61-5.44 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H)。
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒド（８５．０ｍｇ，１７０μモル）及びモルホリン（２２．０μｌ，２５５μモル）のＤＣＥ（３ｍｌ）中の混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５４．０ｍｇ，２５５μモル）で処理して、周囲温度で５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、無色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜７％メタノール）による精製によって、８９ｍｇ（９２％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを無色の残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.28分, m+H = 571.34; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.67 (s, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (s, 5H), 3.05 (m, 2H), 2.38 (s, 5H), 2.18 (m, 2H), 1.91 (m, 2H)。
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを使用すること以外は（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、３３ｍｇ（５３％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.03分, m+H = 431.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.41-7.40 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.53 (s, 5H), 3.08 (d, 2H), 2.40 (s, 5H), 2.20 (t, 2H), 1.89 (d, 2H)。
実施例１５６
Figure 2013517220
ラセミ体の酢酸１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（４．０ｇ，８．７ミリモル）、塩化２−アセトキシプロピオニル（１．３２ｍＬ，１０．４４ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．８１ｍＬ，１３．０５ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を酢酸（４０ｍＬ）に溶かして、１２０℃まで１６時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、残渣をＤＣＭに溶かした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、２．５ｇ（５２％）のラセミ体の酢酸１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.38, m+H = 558.3。
ラセミ体の１−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
ラセミ体のシス−１−（１−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの手順に従って、ラセミ体の酢酸１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルエステルより表題化合物を製造して、１．２０ｇ（８１％）のラセミ体の１−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 1.57分, m+H = 376.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 11.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.61 (d, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.61 (d, 3H)。
ラセミ体の１−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール
ラセミ体の１−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（１．２ｇ，３．１４ミリモル）、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（２２０ｍｇ）、及びギ酸アンモニウム（２．０ｇ，３１．４ミリモル）のメタノール（７０ｍＬ）中の混合物を２時間加熱して還流させた。冷やした反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、６００ｍｇ（６７％）のラセミ体の１−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 0.56分, m+H = 286.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (d, 3H)。
ラセミ体の３−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル
ラセミ体の１−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（５０ｍｇ，０．１８ミリモル）、３−ホルミルベンゾニトリル（２６ｍｇ，０．１９ミリモル）、酢酸（２２μＬ，０．３５ミリモル）、及び４Å分子篩い（２００ｍｇ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で４時間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５７ｍｇ，０．２６ミリモル）を加えた。生じる混合物を１６時間撹拌してからＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、１５ｍｇ（２１％）のラセミ体の３−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.98分, 401.2; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.24 (q, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 3H), 1.74 (d, 3H)。
実施例１５７
Figure 2013517220
ラセミ体の１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液へ塩化マグネシウムメチル（３．０Ｍ，９０μＬ，０．２７ミリモル）をアルゴン下に０℃でゆっくり加えて３０分間撹拌した後で、さらなる塩化マグネシウムメチル（３．０Ｍ，１８０μＬ，０．５４ミリモル）を加えた。これを０℃で２時間撹拌した後で、周囲温度へ温めた。１Ｍ ＨＣｌを加えた後で、この混合物を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で塩基性にして、酢酸エチル中へ抽出した。有機物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜７％メタノール）による精製によって、６７ｍｇ（６５％）のラセミ体の１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを無色の残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.44分, m+H = 516.22; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.70 (s, 1H), 8.13 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.29 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.59 (d, 3H)。
ラセミ体の１−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
ラセミ体の１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを使用すること以外は（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、３０ｍｇ（６６％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.98分, m+H = 376.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.83 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.62 (d, 3H)。
実施例１５８
Figure 2013517220
ラセミ体の１−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール
ラセミ体の１−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（１３７ｍｇ，０．３６ミリモル）、水酸化パラジウム（２０重量％担持カーボン、２６．０ｍｇ）、及びギ酸アンモニウム（２３０ｍｇ，３．６５ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液を還流で１時間加熱した。冷却後、この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液をＨＭＮ上へ濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２０％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、白色の固形物を残した。摩砕（ジエチルエーテル）と後続の４５℃での真空乾燥によって、７９．０ｍｇ（７６％）のラセミ体の１−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.00分, m+H = 286.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.14 (m, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (d, 3H)。
ラセミ体の３−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル
ラセミ体の１−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（２８．０ｍｇ，９８．０μモル）及びアクリロニトリル（１９．０μＬ，２９４μモル）のエタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液を密封管において８０℃まで２時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮してから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１５％メタノール）によって精製して、無色の残渣を残した。摩砕（ジエチルエチル）と４０℃での真空乾燥によって、２０．０ｍｇ（６１％）のラセミ体の３−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.38分, m+H = 339.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.20 (br t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.58 (d, 3H)。
実施例１５９
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）のエタノール／ＴＨＦ（１：１．５ｍＬ）溶液へグリオキシル酸エチル（トルエン中５０％，１６１μＬ，０．８１ミリモル）を加えて、３０分間撹拌した。ヨウ素（６９ｍｇ，０．２７ミリモル）のエタノール／ＴＨＦ（１：１．１ｍＬ）溶液を加えて１８時間撹拌した後で、２時間還流させた。冷やした反応物へ酢酸エチルを加えて、有機物をチオ硫酸ナトリウム、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、２０３ｍｇ（６９％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステルを橙色の残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.72分, m+H = 544.25。
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸メチルアミド
５ｍｌマイクロ波バイアルに６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル（１９６ｍｇ，０．３６ミリモル）とメチルアミン（エタノール中３３％，５ｍＬ）を入れた。この混合物をマイクロ波反応機において１５０℃で８分間加熱した。溶媒を真空下に除去して、単離した残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、７６ｍｇ（４０％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸メチルアミドを黄色の残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.63分, m+H = 529.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.08 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.89 (m, 2H)。
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸メチルアミド
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸メチルアミドを使用すること以外は（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、２１ｍｇ（４０％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.40分, m+H = 389.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.08 (s, 1H), 8.98 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.83 (d, 3H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H)。
実施例１６０
Figure 2013517220
１−モルホリン−４−イル−２−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノン
２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノンを使用すること以外は（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、５７ｍｇ（９９％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 0.41分, m+H = 369.24; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.78 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.81 (d, 2H)。
３−｛４−［２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル
１−モルホリン−４−イル−２−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノンを使用すること以外は３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルの製造について記載の手順に従うことによって、４７ｍｇ（７１％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.56分, m+H = 422.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.52 (t, 2H), 3.44 (d, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.87 (d, 2H)。
実施例１６１
Figure 2013517220
３−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］アゼチジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボキサルデヒドを使用すること以外は６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、１４９ｍｇ（４４％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.91分, m+H = 627.38; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.88 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.39 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 4.35 (t, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.15-3.06 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 3H), 1.44 (s, 9H)。
３−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用すること以外は１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、４９ｍｇ（４４％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.90分, m+H = 487.24; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.86 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.38-4.16 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.40 (s, 9H)。
実施例１６２
Figure 2013517220
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］アゼチジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０８ミリモル）をＴＦＡ（２ｍｌ）で、周囲温度で１時間処理した。溶媒を真空下に除去して、残渣をＨＰＬＣ（勾配：０．１％水酸化アンモニウム含有水中０〜７５％アセトニトリル）によって精製して、２−アゼチジン−３−イル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.55分, m+H = 387.2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.78 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.40-7.30 (m, 4H); 7.26-7.20 (m, 1H); 6.91 (s, 1H); 4.31 (m, 1H); 4.18 (s, 1H); 3.92 (t, 2H); 3.72 (t, 2H); 3.57 (s, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.56-2.46 (m, 1H); 2.17 (t, 2H); 1.78-1.68 (m, 2H)。
実施例１６３
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒドオキシム
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒド（８３０ｍｇ，１．６６ミリモル）のエタノール／水（８：２，１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液へヒドロキシルアミン（１５０ｍｇ，２．１６ミリモル）と酢酸ナトリウム（１７７ｍｇ，２．１６ミリモル）を加えて、４時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、単離した残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール）による精製によって、９９６ｍｇ（９９％）の１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒドオキシムを橙色の残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.61分, m+H = 515.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.90 (s, 1H)。
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボニトリル
５ｍｌマイクロ波バイアルに６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒドオキシム（１００ｍｇ，０．１９ミリモル）と無水酢酸（１ｍＬ）を入れた。この混合物をマイクロ波反応機において１００℃で６時間加熱した。冷やした反応物へ酢酸エチルを加えて、有機物を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）による精製によって、８７ｍｇ（９０％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.72分, m+H = 497.37。
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボニトリル
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボニトリルを使用すること以外は４−［２−（シアノ−ジメチル−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、４９ｍｇ（４４％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.57分, m+H = 357.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.25 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.05 (m, 2H)。
実施例１６４
Figure 2013517220
２−シアノ−アセトイミド酸メチルエステル塩酸塩
マロンニトリル（６．６０ｇ，１００ミリモル）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液をメタノール（４．４０ｇ，１３８ミリモル）で処理して０℃へ冷やした後で、ＨＣｌ（ガス）を泡立てて５分間通した。生じる懸濁液を３０分間撹拌した後で、固形物を濾過によって採取し、ジエチルエーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、１０．０ｇの２−シアノ−アセトイミド酸メチルエステル塩酸塩を得た。
３，３，３−トリメトキシ−プロピオニトリル
２−シアノ−アセトイミド酸メチルエステル塩酸塩（２．００ｇ，１５．０ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。この懸濁液を濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を塩水でさらに洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、１．４７ｇ（６８％）の３，３，３−トリメトキシ−プロピオニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.36 (s, 9H), 2.85 (s, 2H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シアノメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．６４ミリモル）、３，３，３−トリメトキシ−プロピオニトリル（２７７ｍｇ，１．９１ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）のトルエン（５ｍＬ）中の混合物を密封管において１００℃で９０分間加熱した。冷やした反応混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、２９７ｍｇ（８９％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シアノメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.69分, m+H = 521.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.88 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.62-4.33 (m, 3H), 4.18 (s, 2H) 2.97 (s, 2H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.58 (s, 9H)。
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（シアノ−ジメチル−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シアノメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．１９ミリモル）、ヨウ化メチル（７６μＬ，１．１６ミリモル）、及び炭酸セシウム（２５０ｍｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１００℃で９０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、３５ｍｇ（３３％）の４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（シアノ−ジメチル−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.21分, m+H = 549.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.58 (s, 9H)。
４−［２−（シアノ−ジメチル−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（シアノ−ジメチル−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ，０．４０ミリモル）及びＴＢＡＦ（１．２ｍＬ，１．２０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を還流で６時間加熱した。冷やした反応混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、１４２ｍｇ（８７％）の４−［２−（シアノ−ジメチル−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.27分, m+H = 409.4。
２−メチル−２−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−プロピオニトリル
４−［２−（シアノ−ジメチル−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ，０．３３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理して、生じる混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製して、６５ｍｇ（６４％）の２−メチル−２−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−プロピオニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 1.69分, m+H = 309.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.95 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.23 (d, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.59-2.57 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 8H)。
２−メチル−２−［１−（１−ピラジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−プロピオニトリル
２−メチル−２−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−プロピオニトリル（６０ｍｇ，０．２０ミリモル）、ピラジン−２−カルボキサルデヒド（３２ｍｇ，０．２９ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６２ｍｇ，０．２９ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）及びＤＣＥ（４ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。さらなるピラジン−２−カルボキサルデヒド（３２ｍｇ，０．２９ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６２ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えて、この混合物を４８時間撹拌してからシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＭＡＷ ２４０）によって精製した。生じる残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によってさらに精製してからジエチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を温ＭｅＣＮで３０分間スラリー化させ、濾過によって採取してから水でスラリー化させて濾過によって採取して、真空下に空気乾燥させて、２７ｍｇ（３５％）の２−メチル−２−［１−（１−ピラジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−プロピオニトリルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.16分, m+H = 401.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.00 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.62 (m, 3H), 7.61 (t, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.92 (s, 6H)。
実施例１６５
Figure 2013517220
トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−アミノシクロヘキシルカルボン酸（２．５ｇ，１７．４６ミリモル）、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、３４．９ｍＬ，３４．９ミリモル）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．５７ｇ，２０．９５ミリモル）を加えて、１８時間撹拌した。この混合物を１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出して、水層を濃ＨＣｌで酸性化した。生じる酸性層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離させて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、２．６４ｇのトランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.73分, m-H = 242.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.39 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.06 (m, 4H); 1.61-1.49 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.13 (m, 2H)。
トランス−（４−イソプロピルカルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１．３２ｇ，５．４３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．０６ｇ，５．４３ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．７９ｍＬ，１６．３ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の撹拌溶液へイソプロピルアミン（９２５μＬ，１０．８６ミリモル）を加えた。生じる混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣を水で希釈して、ＤＣＭ中へ抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、１．３７ｇ（８９％）のトランス−（４−イソプロピルカルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.07分, m+H+MeCN = 326.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.50 (d, 1H); 6.66 (d, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.78 (d, 2H); 1.66 (d, 2H); 1.37 (s, 9H); 1.31 (m, 2H); 1.11 (m, 2H); 1.01 (d, 6H)。
トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミド
トランス−（４−イソプロピルカルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ，４．７５ミリモルｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中の混合物をＴＦＡ（５ｍｌ）で、周囲温度で１時間処理した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣を水で希釈して、酢酸エチル中へ抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム、水、及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、４００ｍｇ（４６％）のトランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 0.43分, m+H = 185.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.50 (d, 1H); 3.81-3.75 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.79 (m, 2H); 1.69-1.58 (m, 2H); 1.35 (m, 2H); 1.01 (d, 6H) 0.99 (m, 2H)。
トランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミド
トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドを使用すること以外は（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）アミンの製造について記載の手順に従うことによって、２３８ｍｇ（６３％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.89分, m+H = 486.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.89 (s, 1H); 8.79 (d, 1H); 8.13 (dd, 2H); 7.82 (d, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.63 (m, 3H); 7.01 (d, 1H); 3.99 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 2.14-2.04 (m, 3H); 1.79-1.75 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 1.46 (m, 2H); 1.03 (d, 6H)。
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミド
トランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドを使用すること以外は１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの製造について記載の手順に従うことによって、１５５ｍｇ（７０％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.50分, m+H = 456.34; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.01 (dd, 2H); 7.65 (m, 1H); 7.57 (m, 4H); 7.47 (d, 1H); 6.69 (d, 1H); 5.15-5.09 (br d, 1H); 4.42 (br s, 2H); 3.80 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.90 (m, 2H); 1.78-1.70 (m, 2H); 1.59-1.48 (m, 2H); 1.31-1.21 (m, 2H); 1.02 (d, 6H)。
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミド
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミド（７０ｍｇ，０．１５ミリモル）の酢酸（１ｍＬ）溶液へ亜硝酸ナトリウム（１２ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えて、４５分間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.58分, m+H = 467.35。
トランス−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミド
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドを使用すること以外は２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、２０ｍｇ（４０％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.16分, m+H = 327.16; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.35 (br s, 1H); 8.99 (s, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 5.02 (m, 1H); 3.86 (m, 1H); 2.24 (m, 3H); 2.09 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.07 (d, 6H)。
実施例１６６
Figure 2013517220
トランス−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
モルホリンを使用すること以外はトランス−（４−イソプロピルカルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、１．６２ｇ（９５％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.87分, m+H = 313.24; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 6.74 (s, 1H), 3.53-3.43 (m, 8H), 3.14 (br m, 1H), 2.48 (m, 1H); 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (m, 2H); 1.23 (m, 2H)。
トランス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−モルホリン−４−イル−メタノン
トランス−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用すること以外はトランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドの製造について記載の手順に従うことによって、３９２ｍｇ（３７％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 0.39分, m+H = 213.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.51-3.43 (m, 9H); 2.44 (m, 1H); 1.76 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 1.36 (m, 2H); 1.07 (m, 2H)。
トランス−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノン
トランス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−モルホリン−４−イル−メタノンを使用すること以外はトランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）アミンの製造について記載の手順に従うことによって、３３０ｍｇ（８４％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.73分, m+H = 514.22; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.90 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 8.13 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.67-7.62 (m, 2H); 7.04 (d, 1H); 4.04 (m, 1H); 3.51 (m, 8H); 2.65 (m, 1H); 2.09 (d, 2H); 1.65 (m, 4H); 1.50 (m, 2H)。
トランス−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノン
トランス−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノンを使用すること以外は１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの製造について記載の手順に従うことによって、１９１ｍｇ（６２％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.29分, m+H = 484; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.01 (m, 2H); 7.66 (m, 1H); 7.56 (m, 3H); 7.46 (d, 1H); 6.69 (d, 1H); 5.14-5.09 (d, 1H); 4.36 (br s, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.59-3.40 (m, 8H); 2.55 (m, 1H); 2.02-1.92 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.60-1.51 (m, 2H); 1.38-1.27 (m, 2H)。
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノン
トランス−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノン（１００ｍｇ，２０７μモル）及びオルトギ酸トリエチル（８６．２μＬ，５１８μモル）の酢酸（１ｍＬ）中の撹拌溶液を１０５℃まで３時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去してトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノンを橙色の残渣として得て、これを精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.01分, m+H = 494.35。
モルホリン−４−イル−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタノン
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノンを使用すること以外は２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、４４ｍｇ（６０％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.13分, m+H = 354.16; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.83 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.46 (t, 1H); 6.79 (dd, 1H); 4.66-4.57 (m, 1H); 3.57-3.43 (m, 8H); 2.84-2.76 (m, 1H); 2.21 (d, 2H); 2.02 (m, 2H); 1.85-1.75 (m, 4H)。
実施例１６７
Figure 2013517220
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（５００ｍｇ，１．０８ミリモル）を５時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物を真空下に濃縮して、Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを橙色の残渣として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.68分, m+H = 558.35。
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（５８２ｍｇ，１．０８ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を１．５時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物を真空下に濃縮して、６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを橙色の残渣として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.87分, m+H = 540.28。
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを使用すること以外は２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、２４０ｍｇ（５６％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.81分, m+H = 400.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.26 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.41 (m, 4H); 7.29 (t, 1H); 7.14 (s, 1H); 4.58 (m, 1H); 3.63 (s, 2H); 3.08 (d, 2H); 2.68 (m, 2H); 2.24 (t, 2H); 1.95-1.92 (m, 2H)。
実施例１６８
Figure 2013517220
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−イソブチリルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，２．１２ミリモル）、塩化イソブチリル（２２５ｍｇ，２．１２ミリモル）、及びトリエチルアミン（５９０μＬ，４．２４ミリモル）を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、相セパレータに通して乾燥させて真空下に濃縮して、４−（１−ベンゼンスルホニル−５−イソブチリルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶褐色の残渣として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.77分, m+H = 542.36。
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−イソプロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−イソブチリルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ，２．１２ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）のトルエン（２０ｍｌ）中の混合物を４時間加熱して還流させてから、１２０℃で３６時間、そして最後に１３０℃で加熱した。冷却後、この混合物を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、１３０ｍｇ（１２％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−イソプロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
４−（２−イソプロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−イソプロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用すること以外は２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、８０ｍｇ（８５％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.71分, m+H = 384.4。
２−イソプロピル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−（２−イソプロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用すること以外は１−アゼチジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、６．６ｍｇ（１２％）の表題化合物を作製した。ＨＰＬＣ（勾配：水中０〜６５％アセトニトリル）によるさらなる精製によって、２−イソプロピル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.12分, m+H = 284.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.74 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.01 (s, 1H); 4.53 (m, 1H); 3.44 (br s, 1H); 3.17 (m, 3H); 2.73 (t, 2H); 2.54 (m, 2H); 1.75 (s, 2H); 1.35 (d, 6H)。
実施例１６９
Figure 2013517220
４−（２−アセトキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ，３．１８ミリモル）及びトリエチルアミン（６６０μｌ，４．７７ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中の混合物を塩化アセトキシアセチル（４１０μｌ，３．８２ミリモル）で滴下処理して、周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をトルエン（２０ｍＬ）に取って、トルエンスルホン酸一水和物（６０ｇｍ，０．３１８ミリモル）で処理して、１００℃で３時間、次いでさらに１２０℃で１８時間加熱した。冷却後、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、１．３０ｇ（７４％）の４−（２−アセトキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.97分, m+H = 554.37; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.91 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.61 (br m, 1H), 4.41 (br m, 2H), 2.92 (br m, 2H), 2.43 (br m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.88 (br m, 2H), 1.58 (s, 9H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−アセトキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用すること以外は［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノールの製造について記載の手順に従うことによって、１．０８ｇ（９１％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.55分, m+H = 512.31; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.70 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.74 (br m, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.95 (br m, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.16 (br m, 2H), 3.00 (br m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ホルミル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用すること以外は［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒドの製造について記載の手順に従うことによって、５５８ｍｇ（５２％）の表題化合物を作製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.08 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.25 (dd, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.91 (br m, 1H), 4.38 (br m, 2H), 2.96 (br m, 2H), 2.44 (br m, 2H), 1.90 (br m, 2H), 1.58 (s, 9H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ホルミル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用すること以外は６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒドオキシムの製造について記載の手順に従うことによって、４１０ｍｇ（７２％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.82分, m+H = 525.26; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.24 (s, 1H); 8.79 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.17 (dd, 2H); 7.98 (d, 1H); 7.73-7.68 (m, 1H); 7.63 (m, 2H); 6.77 (br s, 1H); 5.50 (m, 1H); 4.22-4.13 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 2.20 (m, 1H); 1.97-1.89 (m, 3H); 1.52 (s, 9H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シアノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−（ヒドロキシイミノ−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，０．７６ミリモル）、ＴＦＡＡ（１６９μＬ，１．２２ミリモル）、及びトリエチルアミン（３１５μＬ，２．２８ミリモル）の溶液を還流で１時間加熱した。冷やした反応物へ酢酸エチルを加え、有機物を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）による精製によって、３３２ｍｇ（８６％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シアノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.05分, m+H = 507.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.93 (s, 1H); 8.15 (m, 3H); 7.73-7.68 (m, 1H); 7.65-7.60 (m, 2H); 7.29 (m, 1H); 5.06 (m, 1H); 4.17-4.08 (m, 2H); 3.14 (br s, 2H); 2.15 (m, 4H); 1.47 (s, 9H)。
４−（２−シアノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
密封管中の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シアノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ，２９６μＬ，０．３０ミリモル）を加えて、１時間加熱して還流させた。冷やした反応物へ酢酸エチルを加え、有機物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、２４ｍｇ（６６％）の４−（２−シアノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 4.31分, m+H = 367.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.32 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 7.59 (t, 1H); 6.77 (s, 1H); 5.08-4.97 (m, 1H); 4.16 (s, 2H); 3.14 (s, 2H); 2.35-2.21 (m, 2H); 2.13 (d, 2H); 1.49 (s, 9H)。
実施例１７０
Figure 2013517220
４−（２−シアノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用すること以外は１−アゼチジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、４８ｍｇ（３７％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.67分, m+H = 267.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.23 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.77-4.67 (m, 1H); 3.13 (d, 2H); 2.71 (t, 2H); 2.28 (m, 2H); 1.98 (d, 2H)。
実施例１７１
Figure 2013517220
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−プロパン−２−オール
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−カルバルデヒド（４０３ｍｇ，０．７８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液へ臭化マグネシウムメチル（３．０Ｍ，３４０μＬ，１．０２ミリモル）をアルゴン下にゆっくり加えて、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、３０７ｍｇ（７４％）の２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−プロパン−２−オールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.54分, m+H = 530.33; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.47 (m, 9H), 5.28-5.17 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.80 (s, 6H)。
２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−プロパン−２−オール
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−プロパン−２−オールを使用すること以外は２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、１５８ｍｇ（７２％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.16分, m+H = 390.31; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.67 (s, 6H)。
実施例１７２
Figure 2013517220
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アミンの製造について記載の手順に従うことによって、２１．３ｇ（１００％）の表題化合物を作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (s, 2H), 8.19 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.20-4.04 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.17-2.07 (m, 3H), 1.62 (m, 3H)。
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１．３ｇ，４０ミリモル）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液へ亜鉛（２４ｇ）を加えて、６０℃まで３０分間加熱した。冷却後、この混合物を濾過して、濾液を真空下に濃縮乾固させた。生じる残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：１００％酢酸エチル）による精製によって、１４．７ｇ（７５％）の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを紫色の残渣として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16-8.11 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 7.35 (m, 5H), 6.52 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.89 (br s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−エトキシカルボニルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１４．５ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液へエトキシカルボンイミドイル−酢酸エチルエステル塩酸塩（１６．８ｇ）を加えて、１８時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物を真空下に濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中５〜１５％アセトン）による精製によって、１４．２９ｇ（８５％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−エトキシカルボニルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄色の残渣として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 7H), 6.60 (d, 1H), 5.26 (br m, 2H), 4.50 (br m, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.27 (t, 3H)。
ラセミ体の４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（１−エトキシカルボニル−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジイソプロピルアミン（１１７μＬ，０．８３ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，０．３３ｍＬ，０．８３ミリモル）を−７８℃で加えて１０分間撹拌した後で、０℃へ３０分間温めた。この反応物を−７８℃へ再び冷やして、４−（６−ベンゼンスルホニル−２−エトキシカルボニルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５００ｍｇ，０．８３ミリモル）を加え、２０分間撹拌してから、０℃へさらに３０分間温めた。ヨウ化メチル（５１．９μＬ，０．８３ｍＬ）を０℃で加えた後で、周囲温度へ１８時間温めた。この反応物を塩化アンモニウム（飽和水溶液）と酢酸エチルの間で分配し、有機物を分離させ、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５０％酢酸エチル）による精製によって、４０５ｍｇ（７９％）のラセミ体の４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（１−エトキシカルボニル−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.06分, m+H = 616.30; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.90 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 7H), 6.58 (m, 1H), 5.26 (br m, 2H), 4.51 (br m, 3H), 4.18 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (d, 3H), 1.20 (t, 3H)。
ラセミ体の２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−プロピオン酸リチウム
ラセミ体の４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（１−エトキシカルボニル−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用すること以外は［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］酢酸リチウムの製造について記載の手順に従うことによって、表題化合物を作製した。残渣は、さらなる精製も分析もせずに、次の工程に使用した。
ラセミ体の４−［ベンゼンスルホニル−２−（１−イソプロピルカルバモイル−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ラセミ体の２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−プロピオン酸リチウムとイソプロピルアミンを使用すること以外は２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノンの製造について記載の手順に従うことによって、２０４ｍｇ（６２％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.75分, m+H = 629.41; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.70 (s, 1H), 8.11 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (m, 5H), 6.55 (m, 1H), 5.23 (br s, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.10-2.98 (br m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.05 (m, 6H)。
ラセミ体の４−［２−（１−イソプロピルカルバモイル−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ラセミ体の４−［ベンゼンスルホニル−２−（１−イソプロピルカルバモイル−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用すること以外は２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、９６ｍｇ（６３％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.54分, m+H = 489.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.80 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.34 (m, 6H), 6.28 (br m, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.09-2.85 (br m, 2H), 2.32 (br m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.03 (d, 6H)。
ラセミ体のＮ−イソプロピル−２−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−プロピオンアミド
水（０．１５ｍｌ）中の４−［２−（１−イソプロピルカルバモイル−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８５ｍｇ，０．１７ミリモル）をＴＦＡ（１．５ｍｌ）で、６５℃で３時間処理した。溶媒を真空下に除去して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）を使用して残渣を精製して、５４ｍｇ（８７％）のラセミ体のＮ−イソプロピル−２−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−プロピオンアミドをベージュ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 0.52分, m+H = 355.26; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.78 (s br, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.00 (s br, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 (q, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.67 (t, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.60 (m, 1H) 1.62 (d, 3H), 1.11 (dd, 6H)。
ラセミ体の２−｛１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−Ｎ−イソプロピル−プロピオンアミド
ラセミ体のＮ−イソプロピル−２−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−プロピオンアミド（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）、アクリロニトリル（３７．４ｍｇ，０．７１ミリモル）、及びエタノール（１．５ｍＬ）の溶液を８０℃まで３時間加熱した。冷却後、この混合物を真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製してから、ＨＰＬＣ（勾配：０．１％水酸化アンモニウム含有水中５〜５０％アセトニトリル）によってさらに精製して、７．６ｍｇ（１３％）のラセミ体の２−｛１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−Ｎ−イソプロピル−プロピオンアミドを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.92分, m+H = 408.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.79 (s br, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.98 (s br, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.15 (d, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.22 (t, 1H), 2.16 (t, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.62 (d, 3H), 1.11 (dd, 6H)。
実施例１７３
Figure 2013517220
３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルイミド酸エチルエステル
３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル（５．０ｇ，５０．４ミリモル）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液とＩＭＳ（３．４８ｇ，７５．６ミリモル）にＨＣｌ（ｇ）を０℃で３０分間泡立てて通した後で、そのまま−５℃で一晩静置させた。この溶液を真空下に濃縮して、６．４８ｇ（７２％）の３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルイミド酸エチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (m br, 1H), 4.66 (q, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.51 (t, 3H), 1.36 (s, 6H)。
４，４，４−トリエトキシ−２−メチル−ブタン−２−オール
３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルイミド酸エチルエステル（４．４０ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液をそのまま７２時間静置させた。この混合物を濾過して、濾液を真空下に濃縮乾固させて４，４，４−トリエトキシ−２−メチル−ブタン−２−オールを得て、これをさらに精製も分析もせずに次の工程に使用した。
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．６４ミリモル）、４，４，４−トリエトキシ−２−メチル−ブタン−２−オール（４２３ｍｇ，１．９２ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を６時間加熱して還流させた後で、さらに４，４，４−トリエトキシ−２−メチル−ブタン−２−オール（１当量）を加えて、１時間還流させた。冷却後、酢酸エチルを加え、有機物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：トルエン中５％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））による精製によって４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.61分, m+H = 554.45; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.39 (br m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.92 (br m, 2H), 2.44 (br m, 2H), 1.86 (br m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.39 (s, 6H)。
４−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用すること以外は４−（２−シアノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、１５０ｍｇ（２０％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.50分, m+H = 414.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.87 (s br, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.26 (s, 6H)。
２−メチル−１−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−プロパン−２−オール
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ，０．２９ミリモル）をＴＦＡ（３ｍｌ）で、周囲温度で１時間処理した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：トルエン中０〜１５％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、４８ｍｇ（５３％）の２−メチル−１−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−プロパン−２−オールをベージュ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.22分, m+H = 314.26; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.98 (m br, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.56 (d, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.26 (s, 6H)。
実施例１７４
Figure 2013517220
５ｍｌマイクロ波バイアルにＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（９５ｍｇ，０．３９ミリモル）、３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−プロペンオキシド（８８ｍｇ，０．４９ミリモル）、及び炭酸カリウム（１０８ｍｇ，０．７８ミリモル）を入れた。この混合物をマイクロ波反応機において１５０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去して、単離した残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製してから、ＨＰＬＣ（勾配：０．１％水酸化アンモニウム含有水中５〜７５％アセトニトリル）によってさらに精製して、２２ｍｇ（１３％）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−プロパン−２−オールをベージュ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.57分, m+H = 422.16; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.08 (d, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.06 (m, 2H)。
実施例１７５
Figure 2013517220
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（９４．６ｍｇ，３９２μモル）及びトリエチルアミン（２１８μＬ，１．５７ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌懸濁液へ２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１３μＬ，０．７８４ミリモル）を周囲温度で加えた。１８時間後、ＬＣＭＳは反応物を示さず、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えて、この溶液を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、５８ｍｇ（４６％）の１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを薄黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.74分, m+H = 324.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H)。
実施例１７６
Figure 2013517220
トランス−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミンと２−クロロ−４−シアノピリジンを使用すること以外は（Ｒ）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、７ｍｇ（１２％）の表題化合物を作製した。ＨＰＬＣ（勾配：０．１％水酸化アンモニウム含有水中５〜６５％アセトニトリル）によるさらなる精製によって、トランス−６−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−ニコチノニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.56分, m+H = 358.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.80 (m, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.27 (s, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.44 (t, 1H); 6.73 (m, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.64-4.57 (m, 1H); 3.95 (br s, 1H); 2.11 (m, 6H); 1.58-1.49 (m, 2H)。
実施例１７７
Figure 2013517220
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）、（Ｓ）−２−クロロメチル−１−メチル−ピロリジン塩酸塩（７２ｍｇ，０．４１ミリモル）、トリエチルアミン（１４３μＬ，１．０３ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ，０．０８ミリモル）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を１００℃まで１．５時間加熱した。炭酸カリウム（１４１ｍｇ，１．０３ミリモル）を加えて、この混合物を１００℃で１６時間加熱した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．２ｍＬ）を加えて、この混合物を真空下に濃縮した。生じる残渣を水とＤＣＭの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール〜ＤＭＡＷ９０）によって精製した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によってさらに精製して、４６ｍｇ（３３％）の１−［１−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.24分, m+H = 339.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (m, 4H), 2.22-2.02 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 1.63 (m, 3H)。
実施例１７８
Figure 2013517220
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ，０．７４ミリモル）、２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（１０５ｍｇ，０．８１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３３５μｌ，１．９２ミリモル）のプロパン−２−オール（２．５ｍｌ）中の混合物をガラスバイアルにおいて８０℃で１２時間加熱した。この混合物を濃縮し、重硫酸カリウム溶液（１Ｎ，３ｍＬ）で希釈して、Ｖａｒｉａｎ ＣｈｅｍｅｌｕｔＴＭカラムへ適用した。生成物をジクロロメタンで溶出させて濃縮して、黄色の固形物（ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 1.12分, m+H = 431.2）を得た。この固形物をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、パラジウム（１０％担持カーボン、４０ｍｇ，０．０３７ミリモル）を加えて、この混合物を水素の雰囲気下に室温で一晩水素化した。この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをエタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮して、茶褐色の固形物（ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.71分, m+H = 401.3）を得た。この固形物を酢酸（３ｍＬ）とオルト酢酸トリエチル（１．５ｍＬ）に溶かした。この混合物を１１５℃で１０分間加熱した。この混合物を濃縮して、茶褐色の固形物（ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.85分, m+H = 425.3）を得た。この固形物をエタノール（５ｍＬ）と水酸化ナトリウム（５ｍｌ）に溶かして、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸（０．５ｍＬ）で冷まして、この混合物を真空下に濃縮して、茶褐色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％メタノールで溶出させる）による精製によって、１１０．０ｍｇ（４工程で５２％）の１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.95分, m+H = 285.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.48 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.33 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 12.5, 4.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (s, J = 9.0 Hz, 3H)。
実施例１７９
Figure 2013517220
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．６ｇ，１４ミリモル）、１−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−アミン（ＥＰ２１２３６５１ Ａ１に従って製造、３．０８ｇ，１３．６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ，３４ミリモル）のプロパン−２−オール（１００ｍＬ）中の混合物を８０℃で１２時間加熱した。この混合物を濃縮し、重硫酸カリウム溶液（１Ｎ，１００ｍＬ）に懸濁させて濾過して、７．０６ｇの黄色の固形物（ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 1.28分, m+H = 528.3）を得た。この固形物をエタノール（９０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に懸濁させ、鉄粉（２．３ｇ，４１ミリモル）と塩化アンモニウム（３．６ｇ，６８ミリモル）を加えて、この混合物を４時間還流させた。この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをエタノールと酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜５０％（酢酸エチル中２０％メタノール））による精製によって、４．６ｇ（６８％）の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを紫色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.83分, m+H = 490.3。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 6.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.27-4.08 (m, J = 16.0, 13.3, 8.1 Hz, 1H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 16.5, 10.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.60-2.42 (m, J = 11.9 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.85-1.69 (m, 1H)。
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（５２２ｍｇ，１．０５ミリモル）を酢酸（６ｍＬ）とオルト酢酸トリエチル（３ｍＬ）に溶かした。この混合物を１１５℃で１０分間加熱した。この混合物を濃縮して、茶褐色の固形物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、４４２．０ｍｇ（８３％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 1.05分, m+H = 508.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45-7.34 (m, 5H), 7.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.37-5.11 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 30.3, 12.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 24.1, 14.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.3 Hz, 1H)。
１−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１４２．０ｍｇ，２８０．０μモル）をエタノール（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１Ｎ，４ｍＬ，４ミリモル）で処理して、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸（０．５ｍＬ）で冷ましてこの混合物を真空下に濃縮して、白色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中２０％メタノールで溶出させる）による精製によって、６６．０ｍｇ（６４％）の１−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.25分, m+H = 368.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, J = 4.4 Hz, 4H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 23.5, 12.2 Hz, 1H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.03 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 29.8, 12.1 Hz, 1H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。
実施例１８０
Figure 2013517220
１−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６０ｍｇ，０．１６ミリモル）、水酸化パラジウム（２０重量％担持カーボン、１２．０ｍｇ，１６．０μモル）、及びギ酸アンモニウム（１０３ｍｇ，１．６ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中の混合物を１．５時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄して、真空下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、１５．０ｍｇ（３０％）の３，３−ジフルオロ−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.46分, m+H = 306.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 8.36 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 2H), 8.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 5.62-5.40 (m, 2H), 4.62 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 31.8, 13.9 Hz, 2H), 3.70-3.52 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.74-2.54 (m, 1H), 2.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 16.9 Hz, 2H)。
実施例１８１
Figure 2013517220
１−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６９ｍｇ，０．１８ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続流水素化反応機で、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ ｃａｔｃａｒｔ（登録商標）（１ｍｌ／分、全水素圧、８０℃）を使用して水素化した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、２５．０ｍｇ（４７％）の１−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 1.98分, m+H = 292.0。
実施例１８２及び１８２ａ
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−メトキシメチル−プロピル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（実施例１７９に従って合成、２４０ｍｇ，０．６２ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。塩化２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル・塩化リチウムの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．８１ｍＬ，０．８１ミリモル）を０℃で加えた。この反応物を０℃で１．５時間撹拌した。アセトアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液（０．８５Ｍ，１．６ｍＬ，１．３６ミリモル）を加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム溶液で冷ました。この混合物をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔカートリッジへ適用して、酢酸エチルで溶出させた。この混合物を濃縮した。分取用ＨＰＬＣを使用して粗生成物を精製し、エタノール（３ｍＬ）と水酸化ナトリウム溶液（水中１Ｎ，０．２７ｍＬ）に溶かして、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸（０．１ｍＬ）で冷まして、真空下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣを使用して粗生成物を精製して、２つの異性体を得た。１−［１−（１−メトキシメチル−プロピル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールの第一溶出異性体（１２ｍｇ，４７％）：ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.93分, m+H = 289.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.17-4.96 (m, 2H), 3.95 (p, J = 9.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.27-2.00 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。１−［１−（１−メトキシメチル−プロピル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールの第二溶出異性体（１５ｍｇ，７０％）：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.86分, m+H = 289.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.22-4.69 (m, 2H), 4.00 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.33-1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例１８３
Figure 2013517220
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ，１．４８ミリモル）、４−アミノ−ベンゾニトリル（１９２．４ｍｇ，１．６２８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０３８ｇ，０．０３７ミリモル）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．０４２ｇ，０．０８８ミリモル）、及び炭酸セシウム（１．４５ｇ，４．４４ミリモル）の混合物を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ，３８ミリモル）に懸濁させた。この試料にマイクロ波オーブンにおいて１２０℃で３０分間照射した。この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをエタノールと酢酸エチルで洗浄した。この混合物を濃縮して、赤色の固形物（ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 1.12分, m+H = 420.2）を得た。この中間体をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、パラジウム（１０％担持カーボン、１５７ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えて、この混合物を１気圧の水素下に室温で一晩水素化した。この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮して、９６９ｍｇの茶褐色の固形物（ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.94分, m+H = 390.2）を得た。この固形物の画分（３０７ｍｇ）を酢酸（６ｍＬ）とオルト酢酸トリエチル（３ｍＬ）に溶かした。この混合物を１１５℃で１０分間加熱した。この混合物を濃縮して、茶褐色の固形物（ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.94分, m+H = 414.2）を得た。この固形物をエタノール（５ｍＬ）と水酸化ナトリウム（５ｍｌ）に溶かして、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸（０．５ｍＬ）で冷まし、この混合物を真空下に濃縮して、茶褐色の残渣を残した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、８ｍｇ（４工程で６％）の４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.03分, m+H = 274.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.79 (d, J = 16Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
実施例１８４
Figure 2013517220
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ，５．９ミリモル）、（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン（２．４ｇ，１５．３ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ，３５．４ミリモル）のプロパン−２−オール（５０ｍＬ）中の混合物を４時間加熱して還流させた。揮発性の成分を真空下に除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜５％メタノール）によって精製して、２．４８ｇ（８８％）の（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT = 0.98分, M+H+ = 478.1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.29-9.27 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H), 6.77-6.76 (d, J = 4.4, 1H), 4.55-4.54 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.78-2.77 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 4H), 1.90-1.88 (m, 1H)。
（１−ベンゼンスルホニル−５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミン（２．４８ｇ，５．２ミリモル）及びラネーＮｉ（５．５ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の混合物を２５℃で２．５時間水素化した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケークをメタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮して、２．２ｇ（９６％）の（１−ベンゼンスルホニル−５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT = 0.81分, M+H+ = 447.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 6H), 6.52-6.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 1H)。
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
（１−ベンゼンスルホニル−５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミン（２．２ｇ，５．０ミリモル）、オルトギ酸トリエチル（１．２ｇ，８．３モル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５ｍｇ，０．５ミリモル、触媒量）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物を１６時間加熱して還流させた。揮発性の成分を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルに取って、この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中１０〜１５％メタノール）による精製によって、１．９ｇ（８３％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.90分, M+H+ = 458.1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.40-8.20 (m, 1H), 8.21-8.19 (d, J = 8.0, 2H), 7.77-7.54 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.40-5.10 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H)。
１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
メタノール（１０ｍｌ）中の６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１．７ｇ，３．７ミリモル）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ，１１．１ミリモル）で処理して、４０℃まで４０分間加熱した。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、水と塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、１．１ｇ（９４％）の１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.83分, M+H+ = 318.0; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.17 (m, 1H)。
（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１．６ｇ，５ミリモル）へギ酸アンモニウム（２．２ｇ，３５ミリモル）と１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（２．５ｇ，５０％ Ｈ２Ｏ，０．８３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下に２４時間還流させた。この混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークをメタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜２０％メタノールで溶出させる）による精製によって、９６０ｍｇ（８５％）の（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.67分, M+H+ = 228.0; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.47-7.46 (d, J = 3.6, 1H), 6.88-6.87 (d, J = 3.6, 1H), 5.48-5.38 (m, 1H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H)。
１−｛（Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１００ｍｇ，０．４４ミリモル）へトリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．１６ミリモル）と（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２５０ｍｇ，１．０５ミリモル）を加えた。この混合物を７０℃まで５時間加熱して、真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％メタノールで溶出させる）による精製によって、１００ｍｇ（６０％）の１−｛（Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT = 0.84分, M+H+ = 386.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.33-7.31 (d, J = 3.6, 1H), 6.77-6.76 (d, J = 3.6, 1H), 5.40-5.20 (m, 1H), 3.81 -3.79 (t, J = 6.8, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.07-3.03 (t, J = 6.8, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 0.82-0.81 (s, 9H), 0.03-0.00 (d, 6H)。
２−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノール
酢酸エチル（５ｍＬ）中の１−｛（Ｒ）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）へ酢酸エチル中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えて、この混合物をそのまま約１５℃で一晩撹拌した。生じる白色の固形物を濾過して取って、酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で洗浄して、５０ｍｇ（７７％）の２−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノールをＨＣｌ塩として得た。MS: 272.3 [M+H+], 542.8 [2M+H+]; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 11.1-11.4 (m, 1H), 9.57-9.30 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 5.88-5.85 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.90-2.63 (m, 2H)。
実施例１８５
Figure 2013517220
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（８０ｍｇ，０．３５ミリモル）へトリエチルアミン（０．２ｍＬ，４．１ミリモル）と過剰の酸化イソブチレン（３ｍＬ）を加えた。この混合物を７０℃で一晩加熱して、真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％メタノールで溶出させる）による精製によって、５０ｍｇ（６３％）の２−メチル−１−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−２−オールを得た。MS: 300 [M+H+], 599 [2M+H+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J = 3.2, 1H), 6.92-6.91 (d, J = 3.2, 1H), 5.30-5.29 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 3H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
実施例１８６
Figure 2013517220
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１００ｍｇ，０．４４ミリモル）へトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４４ミリモル）、２−シアノ−２−メチルプロパン酸（１００ｍｇ，０．８８ミリモル）、及びＨＡＴＵ（３３４ｍｇ，０．８８ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま約１０℃で１．５時間撹拌して、真空下に濃縮して、残渣を残した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、６５ｍｇ（４６％）の２，２−ジメチル−３−オキソ−３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリルをＨＣＯＯＨ塩として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.89分, M+H+ = 323.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 3.93-3.92 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 1.56-1.36 (m, 6H)。
実施例１８７
Figure 2013517220
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（８０ｍｇ，０．３５ミリモル）へトリエチレンジアミン六水和物（１５４ｍｇ，０．７ミリモル）とアクリロニトリル（２２ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃まで２時間加熱して、真空下に濃縮して、残渣を残した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、３５ｍｇ（３６％）の３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｌ，ＥＳＩ）：RT = 0.83分, M+H+ = 380.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.39-7.3 (d, J = 3.2, 1H), 6.88-6.87 (d, J=3.2, 1H), 5.40-5.20 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H)。
実施例１８８
Figure 2013517220
０℃へ冷やした無水Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（８３．５ｍｇ，０．３７ミリモル）へトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４８ミリモル）と塩化アセチル（４６ｍｇ，０．５８ミリモル、滴下）を加えた。この混合物をそのまま約１０℃で３０分間撹拌してからメタノール（５ｍＬ）を加えて、この混合物を濃縮して、残渣を残した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、３０ｍｇ（２０％）の１−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｌ，ＥＳＩ）：RT = 0.92分, M+H+ = 269.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.59-8.58 (s, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.09-3.87 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.57-2.56 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 3H)。
実施例１８９
Figure 2013517220
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１１０ｍｇ，０．４８ミリモル）へトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４４ミリモル）、（３−シアノ−フェニル）−酢酸（８５ｍｇ，０．５３ミリモル）、及びＨＡＴＵ（２０１ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま約１０で０．５時間撹拌してから濃縮して、残渣を残した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、２９．６ｍｇ（１７％）の３−｛２−オキソ−２−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.96分, M+H+ = 371.0; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.58-8.57 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.58-7.45 (m, 3H), 6.76-6.75 (m, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 2H)。
実施例１９０
Figure 2013517220
無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１００ｍｇ，０．４４ミリモル）へトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８ミリモル）と塩化メタンスルホニル（１５０ｍｇ，０．７９ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま約１０℃で１．５時間撹拌してからメタノールを加えて、この混合物を濃縮して、残渣を残した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、１８．５ｍｇ（１７％）の１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｌ，ＥＳＩ）：RT = 1.03分, M+H+ = 305.8; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, J = 3.2, 1H), 6.89-6.88 (m, J = 3.2, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H)。
実施例１９１
Figure 2013517220
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１２０ｍｇ，０．５３ミリモル）へトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４４ミリモル）と４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（１０３ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま約１０℃で１．５時間撹拌して濃縮して、残渣を残した。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、２０ｍｇ（１７％）の４−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.98分, M+H+ = 343.0; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (s, HCOOH, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 6.8, 2H), 7.66-7.64 (d, J = 6.8, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.49 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.38 (m, 1H)。
実施例１９２
Figure 2013517220
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（２４０ｍｇ，１ミリモル）へ無水ＤＣＭとＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ，５ミリモル）を加えた。この混合物を０℃へ冷やしてから、塩化２−メトキシアセチル（１２９ｍｇ，１．２当量）を滴下した。この混合物をそのまま約１０℃で２時間撹拌してからＭｅＯＨを加えて、この混合物を濃縮した。この残渣へ３ｍｌのＤＭＦを加えて、不溶性の固形物を濾過によって除去してから濾液を濃縮して、分取用ＨＰＬＣによって精製した。２１．３ｍｇ（単離した収率：６．８％）の表題化合物を入手した。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.82分, M+H+ = 313.7; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.07 (d, 1H); 5.06-5.12 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.11-4.14 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H); 3.25 (s, 3H) 2.91-2.98 (m, 1H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H)。
実施例１９３
Figure 2013517220
２−ブロモ−１−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１２０ｍｇ，０．４９ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。ＴＥＡ（２５１ｍｇ，２．４９ミリモル）に続いて臭化２−ブロモアセチル（１３０ｍｇ，０．６４７ミリモル、滴下）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬメタノールの添加によって冷まして、生じる溶液を濃縮して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
１−メチルピペラジン（５５．４ｍｇ，０．５５４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−ブロモ−１−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１００ｍｇ，０．２７７ミリモル）の溶液を滴下した。生じる混合物をそのまま３時間静置させてから、この混合物を濃縮して、ＨＰＬＣより精製した。１０．８ｍｇ（単離した収率：５．７％）の所望の生成物を入手した。ＬＣＭＳ（方法Ｌ，ＥＳＩ）：RT =0.83分, M+H+ = 382.0; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 11.80 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.78-7.80 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 5.17-5.19 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 3.52-3.77 (m, 12H), 2.77-2.82 (s, 3H), 2.05-2.49 (m, 4H)。
実施例１９４
Figure 2013517220
［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−酢酸メチルエステル
無水ＤＣＭへ１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１２０ｍｇ，０．５ミリモル）に続いて２−（クロロスルホニル）酢酸メチル（９０ｍｇ，０．５２ミリモル、１．０５当量）とＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ，１．４４ミリモル、２．８当量）を加えた。この混合物を０℃まで１時間にわたりゆっくり温めた。ＬＣＭＳは、５１％の所望の生成物があることを示した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラム分離によって精製して、１３０ｍｇ（単離した収率：６８．９％）の所望の生成物を入手した。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70-4.90 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.21-3.26 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 4H)。
２−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−エタノール
［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−スルホニル］−酢酸メチルエステル（６０ｍｇ，０．１６ミリモル）を無水ＭｅＯＨに溶かした。ＬｉＢＨ４（３５ｍｇ，１．６ミリモル、１０当量）を１時間ごとに５時間で（全部で１６ミリモル、５０当量）加えてから、水を加えて、この反応物を冷ました。残渣を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。６．０ｍｇの所望の生成物（単離した収率：９．９％）を入手した。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.84分, M+H = 349.9; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.11-5.12 (m, 1H), 4.75 -4.76 (m, 1H), 4.10-4.12 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.14-3.16 (m, 3H), 2.12-2.18 (m, 4H)。
実施例１９５
Figure 2013517220
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（７０ｍｇ，０．２９ミリモル）をＤＭＦに溶かしてから、０．５ｍＬ Ｈ２Ｏに溶かした２−（オキセタン−３−イリデン）アセトニトリル（５５ｍｇ，０．５８ミリモル、２当量）及びＮａＯＨ（５０ｍｇ，１．２５ミリモル、４．３当量）を加えた。この混合物を８０℃まで一晩加熱した。この粗生成物をＤＣＭ中１５％〜２０％ ＭｅＯＨで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０ｍｇの粗生成物を得た。ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、５．１ｍｇ（単離した収率：５．２％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｌ，ＥＳＩ）：RT = 1.29分, M+Na+ = 358.8; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.74 6.76 (m, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H) 3.04 (s, 2H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.43-2.51 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 4H)。
実施例１９６及び１９６ａ
Figure 2013517220
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（２００ｍｇ，０．８２８ミリモル）と１−メチルピペリジン−２−カルボン酸（１５３ｍｇ，１．０７６ミリモル）を２０ｍｌのＤＣＭに溶かしてから、ＤＩＰＥＡ（４０９ｍｇ，４．１４ミリモル）とＨＡＴＵ（５３４ｍｇ，１．０７６ミリモル）を加えた。生じる混合物をそのまま室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、メタノールで摩砕した。この固形物を濾過によって単離してから、５ｍｌのＤＭＳＯに溶かして、ＨＰＬＣとキラルＳＦＣより精製した。１４．０ｍｇと１６．４ｍｇの異性体的に純粋な所望の生成物をそれぞれ入手した。この異性体の絶対立体化学は、決定しなかった。ＬＣＭＳ（方法Ｌ，ＥＳＩ）：RT =0.89分, M+H+ = 367.1; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85 (s, 2H) , 4.34 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.86 (d, 3H), 2.15 (d, 5H), 1.94-1.97 (m, 3H), 1.51-1.67 (m, 5H), 1.33 (s, 1H)。
実施例１９７及び１９７ａ
Figure 2013517220
モルホリン−３−カルボン酸
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸（１８０ｍｇ，０．７８ミリモル）をＥｔＯＡｃに溶かして、室温で撹拌した。５ｍｌのＥｔＯＡｃ中４Ｎ ＨＣｌを加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性の成分を真空で除去し、表題化合物をＨＣｌ塩として得て、これを次の工程の前にアンモニア水溶液で約８のｐＨへ調整した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ10.00-9.50 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H)。
４−メチルモルホリン−３−カルボン酸
モルホリン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ，０．８６ミリモル、１当量）の上記の調製溶液へホルムアルデヒド水溶液（０．１ｇ，１ミリモル、３７％，１．２当量）を加えて、この溶液を１０％パラジウム担持カーボン（１５０ｍｇ，５０％水分）の存在下、水素雰囲気下に室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、触媒を濾過して除いて、濾液を真空下に濃縮して、１２０ｍｇの所望の４−メチルモルホリン−３−カルボン酸を得た。この粗製材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 4.24-4.22 (m, 1H), 4.00-3.99 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 2.95 (s, 3H)。
（４−メチル−モルホリン−３−イル）−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
５ｍｌの無水ＤＣＭへ１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）を加えてから、４−メチルモルホリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．７ミリモル、１．７当量）、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ，０．７ミリモル、１．６８当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．２ミリモル，３当量）を加えて、この混合物を室温で５時間撹拌した。この粗製の反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製してラセミ体の表題化合物を得て、これをキラルＳＦＣによってさらに精製して、（４−メチル−モルホリン−３−イル）−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンの両方のエナンチオマー（６．８ｍｇと６．４ｍｇ）をキラル的に純粋な形態で得た。1H NMR: (CDCl3, 400MHz): δ10.36 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43 -7.42 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 3.89 -3.75 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H),2.43-2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.73 (m, 2H)。
実施例１９８
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンの代わりに４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（ＵＳ２００９／１１１８００に従って合成した）を使用して、実施例１に類似した実験方法を使用して、１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを合成した。LCMS (ESI): M+H+ = 279; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.25 (br, 1H), 11.81 (br, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H)。
実施例１９９
Figure 2013517220
５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
４−クロロ−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１．１０ｇ，３３．０ミリモル）のイソプロパノール（ＩＰＡ）（１００ｍｌ）中の撹拌懸濁液をテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（５．０ｇ，３６．０ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍＬ，８４．０ミリモル）で処理して、８２℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物を冷やして、そのまま５℃で２時間静置させた。生じる沈殿を濾過によって採取して、ＩＰＡで洗浄した。摩砕（水）によって、１１．７ｇ（８９％）の５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.65分, m+H = 403.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69-7.56 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 2H), 6.76 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.14 (ddt, J = 10.7, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.85-3.62 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 2.27-2.06 (m, 1H), 1.86 (tdt, J = 11.8, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 1.79-1.63 (m, 1H)。
１−（フェニルスルホニル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１１．７ｇ，２９．１ミリモル）の酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム担持カーボン（３．０ｇ，３．０ミリモル）を加えた。この混合物を水素の雰囲気下に周囲温度で１６時間撹拌した。濾過と濃縮によって、１０．２ｇ（９４．２％）の１−（フェニルスルホニル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.16分, m+H = 373.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-7.99 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.61-7.35 (m, 4H), 6.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.04 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 4.02-3.82 (m, 2H), 3.80-3.55 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.11-1.93 (m, 1H), 1.80 (dtd, J= 14.6, 7.2, 3.7 Hz, 1H), 1.74-1.51 (m, 3H)。
酢酸（２Ｒ）−１−オキソ−１−（１−（フェニルスルホニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル
１−（フェニルスルホニル）−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（１．１ｇ，３．０ミリモル）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１８ｍＬ）溶液をアセチル−Ｄ−乳酸（５３０ｍｇ，４．０ミリモル）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（ＨＡＴＵ）（１．２４ｇ，３．２５ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍＬ，６．５ミリモル）で、室温で２０時間処理した。次いで、この混合物を水中１０％ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中４０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、８３０ｍｇ（５８％）の酢酸（２Ｒ）−１−オキソ−１−（１−（フェニルスルホニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.37分, m+H = 487.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 34.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.38 (m, 5H), 6.61 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.94 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.71 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.50-3.29 (m, 1H), 3.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 1.61 (t, J = 13.7 Hz, 5H)。
酢酸（１Ｒ）−１−（６−（フェニルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル
酢酸（２Ｒ）−１−オキソ−１−（１−（フェニルスルホニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）プロパン−２−イル（８３０ｍｇ，１．７ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１０５℃で５時間撹拌してからこの反応物を冷却して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中４０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、５２５ｍｇ（６６％）の酢酸（１Ｒ）−１−（６−（フェニルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.49分, m+H = 469.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-7.99 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.61-7.35 (m, 4H), 6.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.04 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 4.02-3.82 (m, 2H), 3.80-3.55 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.11-1.93 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (dtd, J = 14.6, 7.2, 3.7 Hz, 1H), 1.74-1.51 (m, 3H)。
（Ｒ）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
酢酸（１Ｒ）−１−（６−（フェニルスルホニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル（３００ｍｇ，０．６ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（３．０ｍＬ，３．０ミリモル）で、６０℃で５時間処理した。次いで、この反応混合物を濃縮して、粗製材料を分取用キラルＳＦＣ（＊条件については下記参照）によって精製して、エピマー生成物（実施例４５６、（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール）より分離させて、６５ｍｇ（２７％）の（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）： RT = 2.69分, m+H = 287.0; キラルＳＦＣ（方法Ａ１）：RT = 0.73分, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.09-4.95 (m, 1H), 4.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.08 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.00-1.74 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
＊分取用キラルＳＦＣ条件
Figure 2013517220
実施例１９９ａ
Figure 2013517220
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００．０ｇ，２９６．０９ミリモル）のイソプロパノール（１．０Ｌ）溶液へ（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）アミン塩酸塩（４０．７ｇ，２９６．０９ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍＬ，７６０ミリモル）を加えた。この混合物を７５℃の内部温度で４時間撹拌した。次いで、この混合物をそのままゆっくり冷却して、一晩静置させた。生じる固形物を濾過によって採取して、冷たいイソプロパノールで洗浄した。次いで、この固形物を真空オーブン中で２４時間乾燥させて、１１４．０ｇ（９５．７％）の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アミンを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：RT = 1.63分, m+H = 403.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (dt, J = 25.1, 10.9 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.88-3.65 (m, 3H), 3.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.93-1.63 (m, 2H), 1.53 (dd, J= 9.4, 4.2 Hz, 1H), 1.28 (t, J= 6.9 Hz, 1H)。
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アミン（１１５．０ｇ，２８５．８ミリモル）を酢酸エチル（２．５Ｌ）に溶かして、１０％パラジウム担持カーボン（３０．０ｇ，２８．１９ミリモル）を加えた。この混合物を水素の雰囲気下に室温で４８時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトのベッド上で濾過して、１Ｌのジクロロメタン中１０％メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、１０６．０ｇ（９９．６％）の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：RT = 1.13分, m+H = 373.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.62-7.38 (m, 4H), 6.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.80-3.55 (m, 2H), 3.47 (qd, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 3H)。
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−１−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール
テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（７３．６ｇ，３７６．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）懸濁液へ（Ｒ）−（＋）−ラクトアミド（３３．５ｇ，３７６．０ミリモル）を加えて、この混合物を１時間撹拌すると、その間にこの懸濁液は、澄明な溶液になった。次いで、この溶液を１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（７０．０ｇ，１８８．０ミリモル）のエタノール（１．５Ｌ）溶液へ加えて、この溶液を６７℃の内部温度で２時間撹拌した。次いで、この溶液を冷却して、５００ｍｌの酢酸エチルを加えた。この混合物を一晩静置させた。生じる固形物を濾過によって採取して、冷たい酢酸エチルで洗浄した。真空下に一晩乾燥させて、６０．９ｇ（８０．２％）の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−１−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：RT = 1.34分, m+H = 427.2；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−ベンゼンスルホニル−１−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（４０．０ｇ，９３．８ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁させて、９Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ，２８１．４ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、エタノールを除去した。この水溶液を０℃へ冷却して、濃塩酸水溶液で中和した。生じる固形物を濾過によって除去した。濾液を濃縮した。この残渣を２００ｍｌのエタノール及び酢酸エチルの１：１混合物に取った。生じる固形物を濾過によって除去して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して残渣を１５０ｍｌのメタノールに溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂（３０ｇ）で処理して、残存するフェニルスルホン酸を除去した（１Ｈ ＮＭＲによってモニタリングする）。樹脂を濾過によって除去して、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。この残渣を温アセトニトリル（２０容量）中で再結晶させた。この固形物を濾過によって採取して、冷たいアセトニトリルで洗浄した。この固形物を１５ｍＬの水に取って、濃縮して、１０．６ｇ（３９．５％）の（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.60分, m+H = 287.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.09-4.95 (m, 1H), 4.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.08 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.00-1.74 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例２００
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（２．００ｇ，５．４ミリモル）及び２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（３．１８ｇ，１６．２ミリモル）の酢酸（６ｍｌ）中の撹拌懸濁液を１２５℃で２０分間加熱した。この混合物を冷やし、ＤＣＭで希釈して、重炭酸ナトリウム水溶液上で撹拌した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物を得た。摩砕（ヘプタン／酢酸エチル）によって、１．６０ｇ（６９％）の６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 1.17分, m+H = 429.2;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 2.37-2.16 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 4H), 1.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.59-1.37 (m, 2H), 1.37-1.16 (m, 1H)。
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１．３５ｇ，３．１５ミリモル）の溶液へＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド（０．９２ｇ，４．７ミリモル）と炭酸カリウム（０．８７ｇ，６．３ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で２０時間撹拌し、冷やして、水で希釈した。この固形物を、水で洗浄しながら、濾過によって採取した。次いで、この固形物をＤＣＭに溶かし、水、塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。摩砕（ヘプタン／酢酸エチル）によって、（１．４ｇ，７６％）のＮ−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミドを得た：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 1.28分, M+1 = 588.3。この固形物を４８％ ＨＢｒ（０．５４ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）の混合物に懸濁させて、６０℃で２時間加熱した。冷やして水で希釈して、この固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド（１．０ｇ，８６．２％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 1.00, M+ 1= 488.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.66-7.36 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.57-4.37 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.31-1.76 (m, 5H), 1.56-1.32 (m, 4H)。
Ｎ−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド（１．０ｇ）をイソプロパノール（５ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（４．８ｍＬ）に懸濁させて、５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やして、１Ｎ ＨＣｌ（４．８ｍＬ）を加えて、この混合物を真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製によって、Ｎ−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド（０．６１ｇ，８６％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 8.18分, m+H = 348.1。
実施例２０１
Figure 2013517220
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（１．３０ｇ，２．８０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５９ｍＬ，４．２０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の氷冷混合物へ塩化クロロアセチル（０．２５ｍＬ，３．１０ミリモル）を加えて、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をフラッシュ（シリカゲル、０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−クロロ−アセトアミド（１．１０ｇ，７２％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.2分; m+1 = 538.2。
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−クロロ−アセトアミド（１．２ｇ，２．２ミリモル）の酢酸（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で２０時間加熱した。冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液上で撹拌した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をフラッシュ（シリカゲル、８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．５０ｇ，４０％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.23分, m+1 = 521。
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−ピラゾール−１−イルメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．１７ｇ，０．３３ミリモル）及びピラゾール（０．４４ｇ，０．６５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の氷冷溶液へ６０％ ＮａＨ分散液（０．０２６ｍｇ，０．６５ミリモル）を加えて、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を水（１ｍＬ）で冷まして、２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−ピラゾール−１−イルメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０４７ｇ，３５％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.99分, m+1 = 412.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64-7.17 (m, 7H), 6.96 (s, 1H), 6.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.88-4.49 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.58-2.33 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。
実施例２０２
Figure 2013517220
Ｎ−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．４ｇ，０．０８ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド（０．２７ｇ，２．４０ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．２１ｇ，１．５０ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｎ−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド（０．２５ｇ，５０％）を入手した：ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 0.88分; m+1 = 579.3。
Ｎ−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド（０．２５ｇ，０．３７ミリモル）のＴＦＡ／ＤＣＭ（０．３ｍＬ／４ｍＬ）中の混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣へメタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（７５ｍｇ，１．８ミリモル）を加えて、この混合物を５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド（０．０６ｇ，２０％）を入手した：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.59分; m+1 = 439.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.55-7.27 (m, 6H), 7.02 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.10 (s, 5H), 2.60 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.39-1.53 (m, 6H)。
実施例２０３
Figure 2013517220
上記の反応物より、Ｎ−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．０４ｇ，２０％）を単離した：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.79分, m+1 = 453.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.63-7.09 (m, 8H), 4.89 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.87-2.65 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.89 (m, 2H)。
実施例２０４
Figure 2013517220
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，２．１０ミリモル）及び２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（２ｍＬ，１０ミリモル）の酢酸（５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液上で撹拌した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄しし、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。摩砕（ヘプタン／酢酸エチル）によって、４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，８０％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT =1.76分, m+1 = 531.3。
１−ピペリジン−４−イル−２−ピラゾール−１−イルメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ，２．００ミリモル）及びピラゾール（０．２０ｇ，３．００ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の氷冷混合物へ６０％ ＮａＨ分散液（０．０９ｇ，２．３０ミリモル）を加えて、この混合物を２０時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、この固形物を濾過によって採取して、４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ピラゾール−１−イルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ，２０％）を得た。濾液を真空で濃縮して、粗製の４−（２−ピラゾール−１−イルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ，３０％）を得た。この中間体を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で１時間処理した。この固形物を濾過によって採取し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１−ピペリジン−４−イル−２−ピラゾール−１−イルメチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６８ｍｇ，６８％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.31分, m+1 = 322.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.30 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.82-4.55 (m, 2H), 3.23-2.91 (m, 2H), 2.74-2.22 (m, 4H), 1.48 (s, 2H)。
実施例２０５
Figure 2013517220
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ピラゾール−１−イルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ，０．２１ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで２時間処理した。溶媒を真空で除去して、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．３０ｍｌ，３．００ミリモル）とアクリロニトリル（０．１０ｍＬ，２．００ミリモル）を加えて、５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ピラゾール−１−イルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．０６ｇ，５８％）を入手した：ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.16 in, m+1 = 515.2。
上記の残渣をエタノール（２ｍＬ）に溶かして、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えて、５０℃で２時間加熱した。冷やし、濃縮して、逆相ＨＰＬＣによる精製によって、３−［４−（２−ピラゾール−１−イルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．０２ｇ，２０％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.44分; m+1 = 375.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.92-5.68 (m, 2H), 4.79-4.56 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H)。
実施例２０６
Figure 2013517220
Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，２．８ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド（０．５５ｇ，１１ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．７８ｇ，５．６０ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を９０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）メチル）−６−（フェニルスルホニル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ，５３％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 2.03分, m+1 = 689.1。
４−（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルスルホンアミド）メチル）−６−（フェニルスルホニル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１（６Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，０．７２ミリモル）の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この固形物を濾過によって採取し、酢酸エチルで洗浄し、エタノール（３ｍＬ）（０．１０ｇ）に懸濁させて、１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えて、６０℃で２時間加熱した。冷やして真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド（０．０１２ｍｇ，２５％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 1.35分; m+1 = 349.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.76-4.45 (m, 3H), 3.16 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.76-2.56 (m, 2H), 2.46-2.24 (m, 3H), 1.92-1.64 (m, 2H)。
実施例２０７
Figure 2013517220
４−［２−（アセチルアミノ−メチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，２．１２ミリモル）、Ｎ−アセチルグリシン（０．３０ｇ，２．５ミリモル）、ＨＢＴＵ（１．０ｇ，２．８ミリモル）、及びＤＩＥＡ（１．１ｍＬ，６．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。水で希釈して、この固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して、真空オーブンにおいて５０℃で２０時間乾燥させて、４−［５−（２−アセチルアミノ−アセチルアミノ）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ，９９％）を得た。この中間体を酢酸（６ｍＬ）に懸濁させて、１００℃で７時間加熱した。冷やし、ＤＣＭで希釈して、重炭酸ナトリウム水溶液上で撹拌した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４−［２−（アセチルアミノ−メチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ，２４％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.53分, m+1 = 553.2。
Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−アセトアミド
４−［２−（アセチルアミノ−メチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ，０．１８ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）で、周囲温度で２０時間処理した。溶媒を除去して、残渣をエタノール（３ｍｌ）に溶かして、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えて、５０℃で３時間加熱した。冷やして、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−アセトアミド（１０ｍｇ，１８％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 1.40分, m+1 = 313.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.67-8.39 (m, 2H), 7.58-7.34 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.74-4.59 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 2H), 2.36 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.81-1.63 (m, 2H)。
実施例２０８
Figure 2013517220
Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド（０．３０ｇ，０．５ミリモル）、アクリロニトリル（０．３ｍＬ，４．５ミリモル）、及びトリエチルアミン（５０μＬ）のエタノール（３ｍｌ）中の混合物を６０℃で２０時間加熱した。冷やし、濃縮して、残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶かして１Ｎ ＮａＯＨを加えて、５０℃で２時間加熱した。冷やし、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｎ−｛１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（０．１０ｇ，５０％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.15分, m+1 = 402.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 3H), 2.85 - 2.64 (m, 7H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.23 (m, 2H)。
実施例２０９
Figure 2013517220
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（５．０ｇ，１０．００ミリモル）及び２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（１３ｍＬ，７１．００ミリモル）の酢酸（３０ｍＬ）中の混合物を１２０℃の浴へ入れて、２０分間加熱した。冷やし、ＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液上で撹拌した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。摩砕（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（３．８ｇ，６３．３％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.67分, m+1 = 483.2。
３−［４−（２−アミノメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（３．８ｇ，７．９０ミリモル）、アジ化ナトリウム（２．６０ｇ，３９．００ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。水を加えて、固形物を濾過によって採取して、水でよく洗浄した。この固形物をＤＣＭに溶かし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−［４−（２−アジドメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（３．００ｇ，７９％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.65分；m+1 = 490.3。この中間体をエタノール（６０ｍＬ）に溶かして、１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を加えて、この混合物を１気圧のＨ２圧下に周囲温度で２０時間撹拌した。触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通す濾過によって除去して、真空で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ２Ｎアンモニア−メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、（１．６０ｇ，４４％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.49分; m+1 = 464.3。
３−［４−（２−アミノメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．１０ｇ，０．２２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へＴＥＡ（０．０９ｍＬ，０．６５ミリモル）と塩化２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル（０．０６ｍｇ，０．４０ミリモル）を加えて、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）上で撹拌し、有機層を分離させて、濃縮した。この残渣へ１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えて、この混合物を５０℃で２０時間加熱した。これへ１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えて、この混合物を真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−アミド（５８．７ｍｇ，６１．７％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.41分; m+1 = 432.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 9.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.16 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 2H)。
実施例２１０
Figure 2013517220
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ，１．５０ミリモル）及びテトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミン（０．１９ｇ，１．６０ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ，３．００ミリモル）のＩＰＡ（４ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で１０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミン（０．５３ｇ，８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.03 (m, 2H), 8.26-8.12 (m, 2H), 7.70-7.46 (m, 4H), 6.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07-3.91 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.49-2.34 (m, 2H), 2.05-1.76 (m, 2H)。
６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミン（０．２５ｇ，０．６０ミリモル）及び亜鉛粉（０．５０ｇ，８．００ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物へ酢酸（０．５０ｍｌ）を加えた。１５分の撹拌後、固形物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通す濾過によって除去して、濃縮した。この残渣を酢酸（３ｍＬ）に溶かして、オルト酢酸トリメチル（０．５０ｍＬ，４．００ミリモル）を加えて、この混合物を１２０℃で２０分間加熱した。冷やし、濃縮して、メタノール／水中のオキソン（１．１０ｇ）で処理した。この固形物を濾過によって採取して、水で洗浄して、次の工程へ進めた。
１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
上記の固形物をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させて、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えて、５０℃で２０時間加熱した。この反応物を冷やして、真空で濃縮して、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−ベンゼンスルホニル−１−（１，１−ジオキソ−チオピラン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０５ｇ，３０％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.5分; m+1 = 305. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.50 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.00-4.84 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.13-2.91 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 2.24 (s, 3H)。
実施例２１１
Figure 2013517220
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，２．１ミリモル）及びオルトギ酸トリエチル（１．７６ｍｌ；１０．６ミリモル）の酢酸（５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液上で撹拌した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。摩砕（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，１００％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.6分; m+1 = 482.2。
６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，２．１ミリモル）のＤＣＭ溶液へ４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ，４００ミリモル）を加えて、周囲温度で２０時間撹拌した。この固形物を濾過によって採取して、６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン・ＨＣｌ塩（０．７２ｇ，８２％）を入手した：ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.54分, m+1 = 382.2。
Ｎ−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−メタンスルホンアミド
６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン・ＨＣｌ塩（０．２５ｇ，０．６０ミリモル）及び２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（０．０９５ｇ，０．６ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１５ｇ，１．２ミリモル）のＩＰＡ（５ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、固形物を濾過によって採取した。この固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かして、亜鉛粉（０．３９ｇ，６．００ミリモル）と酢酸を加えた。この混合物を１５分間激しく撹拌して、固形物を濾過によって除去した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液上で撹拌し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をＤＣＭに溶かして、ピリジン（１ｍＬ）と塩化メタンスルホニル（０．１０ｍＬ）を加えて、この混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をエタノール（２ｍＬ）に溶かして１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えて、この混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷やし、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ精製後に、Ｎ−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−メタンスルホンアミド（０．０１９ｇ，８％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：2.56分, m+1 = 412.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.99 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.97-4.85 (m, 1H), 4.51 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.25-1.97 (m, 6H)。
実施例２１２
Figure 2013517220
１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン・ＨＣｌ
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，１０．００ミリモル）、ブロモフルオロエタン（１．５ｇ，１２．００ミリモル）、及び炭酸カリウム（２．８０ｇ，２０．００ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２０時間加熱した。冷やし、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍＬ，５０．００ミリモル）を加えて、この懸濁液を周囲温度で２０時間撹拌した。固形物を濾過によって採取し、酢酸エチルでよく洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン・ＨＣｌ塩（１．７０ｇ，９３％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 3H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 2H)。
１−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
実施例１１０に記載の方法を使用して、１−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを入手した：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 1.27分; 288.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.64-4.48 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.78 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 4H)。
実施例２１３
Figure 2013517220
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０．００ｇ，１１８．４ミリモル）及び３−アミノ−シクロヘキサノール（１３．９９ｇ，１２１．５ミリモル、４種の立体異性体の混合物）のイソプロピルアルコール（１５０ｍｌ）中の撹拌懸濁液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．９４ｍｌ，１１７．６５ミリモル）で処理して、約８２℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）にょって４つのバッチで精製し、８．８４ｇ（収率１６．２％）のラセミ体のトランス生成物を黄色の固形物として、そして２７．９７ｇ（収率５２．５％）のラセミ体のシス生成物を黄色の固形物として得た。加えて、８．６６ｇのラセミ体のシス及びトランス生成物の混合物（４２％トランス、５８％シス）を黄色の固形物として入手した。（ラセミ体の）トランス−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール：ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 2.61分, m+H = 417.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.66 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。（ラセミ体の）シス−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール：ＬＣＭＳ（方法Ｍ）：RT = 2.47分, m+H = 417.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.60-1.28 (m, 5H)。
酢酸３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルエステル
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした（ラセミ体の）トランス−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８．８４ｇ，２１．２ミリモル）の溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８８ｍｌ，２２．２８ミリモル）に続いて４−ジメチルアミノピリジン（４２０．３ｍｇ，３．４４ミリモル）を室温で加えた。これへ塩化アセチル（６．０４ｍｌ，８４．９０ミリモル）を室温で撹拌しながら滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌して、減圧下に濃縮してオイルを得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 3.07分, m+H = 459.3。
酢酸３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルエステル
酢酸３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルエステル（ラセミ体のトランス）（９．７２ｇ，２１．２ミリモル）、塩化アンモニウム（２．２６ｇ，４２．４０ミリモル）、鉄粉（５．９２ｇ，１０６ミリモル）、及び水（１５．０ｍＬ）のエタノール（１５０ｍｌ）中の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応は、ＬＣ／ＭＳによって、完了まで追跡した。完了後すぐに、この反応混合物を、後処理なしに、そのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 1.90分, m+H = 428.9。
酢酸３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル
上記の反応混合物へ８０℃でオルト酢酸トリエチル（６２ｍｌ，２．３１ミリモル）と酢酸（１１ｍｌ，１９３ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で５日間加熱してから室温へ冷やして、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。この黒色の濾液を減圧下に濃縮して黒色のオイルを得て、これを７５ｍｌのジクロロメタンに溶かして、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮して黒色のオイルを得てから、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、７．４８ｇ（６４．７％）の酢酸３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル（ラセミ体のトランス）を黒色の泡状固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 1.61分, m+H = 453.4。
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール
酢酸３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル（ラセミ体のシス及びトランス生成物の混合物）（５４５．７ｍｇ，１．２０ミリモル）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かした。固体の水酸化ナトリウム（４８３ｍｇ，１２．０ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下に濃縮して、逆相ＨＰＬＣと分取用キラルＳＦＣ＊（＊方法については下記参照）によって精製して、８．９ｍｇ（２．７％）の（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.709分, m+H = 271.1；キラルＳＦＣ（方法Ａ３）：RT = 0.99分; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 2.29 (d, J = 30.8 Hz, 2H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 13.4 Hz, 2H)。また単離したのは、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール、並びに２つのシス−異性体、実施例５４４及び５４５である。
＊分取用キラルＳＦＣの方法
Figure 2013517220
実施例２１３ａ
Figure 2013517220
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４．５ｇ，７２．６ミリモル）のメタノール（１２０ｍｌ）中の撹拌懸濁液を（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロヘキサノール＊（８．９ｇ，７６．３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．３ｍＬ，７６．３ミリモル）で処理して、６５℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物を冷やして、１０％パラジウム担持カーボン（７．６ｇ，３．６ミリモル）を加えた。この混合物を水素で１００ｐｓｉへ加圧して、５０℃で１８時間撹拌した。濾過と濃縮によって所望の生成物を得て、これを次の工程へ直接進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｐ，ＥＳＩ）：RT = 2.17分, m+H = 387.1。
＊P. Bernardelli et al. / Tetrahedron: Asymmetry 15 (2004) 1451-1455 に記載の手順に従って製造した。
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール
アセトアミド（７．１ｇ，１２０ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２４ｍＬ）中のスラリーをテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（２２．８ｇ，１１６ミリモル）で処理して、室温で１時間撹拌した。上記の混合物へ（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（３１．０ｇ，８０．２ミリモル）のエタノール（ＥｔＯＨ）（２１７ｍＬ）溶液を加えて、７０℃で２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加えて、この混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（ｍｅＴＨＦ）（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させて、濃縮乾固させた。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を加えて、粗製の固形物を加熱しながら溶かした後で、この溶液に結晶種（０．１ｇ）を入れて、２４．０ｇ（７２．９％）の所望の生成物を結晶性の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ，ＥＳＩ）：RT = 2.52分, m+H = 411.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41-1.48 (m, 8H)。
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール（２４．０ｇ，５８．５ミリモル）のエタノール（２４０ｍＬ）中のスラリーを１Ｎ水酸化ナトリウム（１６８ｍＬ，１６８．０ミリモル）で処理して、５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮してエタノールを除去して、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）（２５０ｍＬ）で抽出した。層を分離させた後で、水層をＭＥＫ（２５０ｍＬ）で再び抽出した。有機層を合わせて、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。この溶液を濃縮乾固させて、生じる固形物をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（５０ｍＬ）中で２４時間スラリー化した。固形物を濾過して取って、真空下に１８時間乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.709分, m+H = 271.1；キラルＳＦＣ（方法Ａ３）：RT = 0.99分; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 2.29 (d, J= 30.8 Hz, 2H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 13.4 Hz, 2H)。
実施例２１４
Figure 2013517220
［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ，１１０．３ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）中の撹拌懸濁液へオルトギ酸トリエチル（６．８５ｍｌ，４１．１９ミリモル）を加えて、８２℃で一晩還流させた。この反応物を室温へ冷やして減圧下に濃縮して、５．１２ｇ（９３．３６％）の［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 2.37分, m+H = 496.4。
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン
固体の［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７０ｇ，９．４８ミリモル）へジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１１．８５ｍｌ，５０ミリモル）を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応物を減圧下に濃縮して、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍｌ）に続いて水（５０ｍｌ）で処理した。この混合物を１０分間音波処理して、濾過した。この固形物を水（２Ｘ２０ｍＬ）で洗浄して真空下に乾燥させて、４．０５４ｇ（８８．７２％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 1.38分, m+H = 396.3。
［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−イソプロピル−アミン
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（５１ｍｇ，０．１２９ミリモル）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液へアセトン（７．４９ｍｇ，０．１２９ミリモル）に続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４３．７ｍｇ，０．２０ミリモル）と酢酸（７．７５ｍｇ，０．１２９ミリモル）を加えて、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を後処理せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 0.64分, m+H = 438.3。
イソプロピル−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン
［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−イソプロピル−アミン（０．１２９ミリモル）をメタノール中に含有する反応物へ固体の水酸化ナトリウム（１６．４ｍｇ，０．４１ミリモル）を室温で加えた。次いで、この反応物を一晩撹拌した。この反応は、ＬＣ／ＭＳによって完了まで追跡した。次いで、この反応物を減圧下に濃縮して、ＨＰＬＣによって精製して、２４．６ｍｇのイソプロピル−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.369分, m+H = 298.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 2.93 (dd, J= 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.15 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.08-1.90 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.21 (s, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 7H)。
実施例２１５
Figure 2013517220
Ｎ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−メチル−ブチルアミド
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（１００ｍｇ，０．２５３ミリモル）のジクロロメタン（３．０ｍｌ）溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍｌ，０．２９ミリモル）に続いて４−ジメチルアミノピリジン（３．０ｍｇ，０．０２５ミリモル）を加えた。これへジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の塩化イソバレリル（３０．４９ｍｇ，０．２５３ミリモル）を撹拌しながら滴下した。次いで、これを一晩撹拌した。この反応は、ＬＣ／ＭＳによって完了まで追跡した。反応物を減圧下に濃縮して、残渣をそのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 2.05分, m+H = 480.4。
３−メチル−Ｎ−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ブチルアミド
メタノール（３．０ｍｌ）中のＮ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−メチル−ブチルアミド（０．２５３ミリモル）に固体の水酸化ナトリウム（３４５ｍｇ，８．６２６ミリモル）を室温で加えた。次いで、この反応物を一晩撹拌した。この反応は、ＬＣ／ＭＳによって完了まで追跡した。次いで、この反応物を減圧下に濃縮してＨＰＬＣによって精製して、２０．０ｍｇの３−メチル−Ｎ−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ブチルアミドを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.149分, m+H = 340.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.07-1.94 (m, 7H), 1.55 (dd, J= 24.7, 9.4 Hz, 2H), 0.89 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
実施例２１６及び２１６ａ
Figure 2013517220
シス及びトランス−４−ベンジルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，９．２１ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）中の撹拌溶液をベンジルアミン（１．１０６ｍｌ，１０．０１３ミリモル）で処理して、周囲温度で３時間撹拌した。次いで、この混合物をシアノホウ水素化ナトリウム（０．８６７８ｇ，１３．８１ミリモル）で処理して、そのまま一晩静置させた。この反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）で冷まして、３分量のジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製によって、７３４ｍｇ（２６％）のトランス−４−ベンジルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと６５３ｍｇ（２３％）のシス−４−ベンジルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
トランス−データ：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.67分, m+H =309.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7.33 (s, 5H), 4.44-4.31 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.30 (m, 1H)。
シス−データ：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.63分, m+H =309.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7.32 (dd, J=18.4, 7.3, 5H), 4.84-4.69 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.09-2.88 (m, 2H), 2.85-2.69 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)。
トランス−４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−４−ベンジルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７０ｇ，０．５５１ミリモル）のメタノール（２ｍｌ）中の撹拌溶液をギ酸アンモニウム（０．１３９ｇ，２．２０ミリモル）と１０％パラジウム担持活性炭（０．０５９ｇ，０．０５５ミリモル）で処理して、５０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、少量のメタノールで洗浄して真空下に濃縮して、１１８ｍｇ（１００％）のトランス−４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.14分, m+H =219.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.22-4.01 (m, 1H), 3.96-3.68 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.22-2.94 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 1H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 10H), 1.28-1.16 (m, 1H)。
トランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７３ｍｇ，０．５１３ミリモル）、トランス−４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１２ｍｇ，０．５１３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２１１μｌ，１．１６ミリモル）のプロパン−２−オール（２ｍｌ）中の撹拌溶液を８２℃で一晩撹拌してから、室温へ冷やした。次いで、沈殿した固形物を濾過によって採取して、２３１ｍｇ（８７％）のトランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 1.22分, m+H =520.0 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.91 (s, 2H), 8.13 (d, J=7.4, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 4.88-4.69 (m, 1H), 4.57-4.41 (m, 1H), 4.33 (d, J=4.2, 1H), 4.23-4.02 (m, 1H), 3.26-3.02 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３１ｇ，０．４４５ミリモル）の酢酸エチル（５ｍｌ）中の撹拌溶液を１０％パラジウム担持活性炭（０．０２５ｇ，０．０２３ミリモル）で処理して、５０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、少量のメタノールで洗浄して真空下に濃縮して、２０１ｍｇ（９２％）のトランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.88分, m+H = 490.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.06-7.99 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.60 (s, 3H), 7.54-7.46 (m, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 5.33-5.22 (m, 1H), 4.60-4.33 (m, 3H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.26-3.03 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.37-1.32 (m, 1H)。
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４０ｇ，１．１０ミリモル）及びオルト酢酸トリエチル（１．０１ｍｌ，５．５２ミリモル）の酢酸（５ｍｌ）溶液を１２０℃で１０分間加熱した。次いで、この混合物を真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜１００％（２０％メタノール：酢酸エチル））による精製によって、４７６ｍｇ（８４％）のトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 1.07分, m+H =514.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.3, 2H), 7.94 (d, J = 3.7, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7, 2H), 6.55-6.44 (m, 1H), 5.21-4.88 (m, 3H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H) 2.31-2.19 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.49 (m, 9H)。
トランス−３−フルオロ−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７６ｇ，０．９２７ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を５０℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜１００％（２０％メタノール：酢酸エチル））による精製によって、２３８ｍｇ（６９％）のトランス−３−フルオロ−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.14分, m+H= 374.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.3, 2H), 7.94 (d, J = 3.7, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7, 2H), 6.55-6.44 (m, 1H), 5.21-4.88 (m, 3H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.49 (m, 9H)。
トランス−１−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３８ｍｇ，０．７５８ミリモル）のジオキサン（５ｍｌ）溶液にジオキサン中４Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を入れて、そのまま室温で２時間静置させた。この反応混合物を真空下に濃縮して、粗生成物を得た。キラルＳＦＣ（＊方法については下記参照）による精製によって、２つの鏡像異性的に純粋なトランス生成物：５６．９ｍｇ（２８％）及び６５．９ｍｇ（３２％）を得た。
＊分取用キラルＳＦＣの方法
Figure 2013517220
第一溶出エナンチオマー：ＬＣＭＳ（方法，Ｄ）：RT = 3.70分, m+H =274.0；分析用キラルＳＦＣ（方法Ａ２）：RT = 0.89 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 1H), 4.71-4.52 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.71 (d, J = 10.8, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 1H)。
第二溶出エナンチオマー：ＬＣＭＳ（方法，Ｄ）：RT = 3.77分, m+H = 274.0；分析用キラルＳＦＣ（方法Ａ２）：RT = 1.26 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 1H), 4.71-4.52 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.71 (d, J = 10.8, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 1H)。
表２に示す実施例２１７〜５７８は、上記に記載の実施例に概ね従って、必要な場合に非本質的な変更を行って、製造した。各化合物について使用する一般的な合成法を示す。
表２
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実施例５７９
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１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−メチル−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ，３．０１ミリモル）をＤＣＭ／ＴＦＡに溶かして、３０分間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：ＤＣＭ中０〜５０％［メタノール中２Ｍアンモニア］）によって精製して、０．７０ｇ（１００％）の１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 0.28分, m+H = 256; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.89 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.87 (d, 4H), 2.5 (m, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.83 (s, 3H)。
３−［４−メチル−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル
１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（９５．０ｍｇ，０．３７ミリモル）、シアノ酢酸（３５．０ｍｇ，０．４１ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９．０ｍｇ，０．４６ミリモル）、及びＨＯＢｔ（１０２ｍｇ，０．７４ミリモル）のＤＣＭ中の混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜８％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、２０．０ｍｇ（１７％）の３−［４−メチル−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.00分, m+H = 323.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.52-3.49 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)。
実施例５８０
Figure 2013517220
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．０ｇ，５７．７ミリモル）、オルト酢酸トリエチル（１５．８ｍＬ，８６．５ミリモル）、及び酢酸（１５０ｍＬ）の混合物を還流で１時間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、酢酸エチルに取った。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄して、濃縮乾固させた。残渣を摩砕（ジエチルエーテル）し、濾過して空気乾燥させて、２５．７ｇ（８７％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 3.70分, m+Na = 532.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.61 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.28 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．６ｇ，５０．２ミリモル）及び水（１０ｍＬ）のスラリーへトリフルオロ酢酸（１７０ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をＤＣＭと共沸させて、フォームを得た。この粗製材料をＤＣＭ中２％ジイソプロピルエチルアミンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、有機相を分離させた。水層をＤＣＭ中２％ジイソプロピルエチルアミンで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗製の６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 2.20分, m+Na = 432.3。
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
粗製の６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．２ミリモルであると仮定される）と塩化メタンスルホニル（３．８９ｍＬ，５０．２ミリモル）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液へトリエチルアミン（１３．９ｍＬ，１００ミリモル）を０℃で滴下した。撹拌を室温でさらに１８時間続けた。塩化メタンスルホニル（０．２当量）とトリエチルアミン（０．４当量）を加えて、撹拌を１時間続けた。この混合物を真空で濃縮し、生じる残渣を摩砕（水）して、再び摩砕（ジエチルエーテル）して空気乾燥させて、２３．３ｇ（９５％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンをベージュ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 3.02分, m+H = 488.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.62 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.53 (m, 2H, DMSOによって一部不明瞭), 2.34 (m, 2H), 1.90 (s, 3H)。
１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（２３．３ｇ，４７．８ミリモル）のメタノール（３５０ｍＬ）及びＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へ水酸化ナトリウム溶液（２３９ｍＬ，２３９ミリモル、１Ｍ）を加えた。この混合物を室温で７時間撹拌してから、真空で濃縮した。生じる固形物を摩砕（水）して、再び摩砕（ジエチルエーテル）し、空気乾燥させてから、アセトニトリルに還流で３時間懸濁させた。この混合物をそのまま１８時間にわたり室温へ冷やしてから、濾過した。単離した固形物を冷たいアセトニトリルとジエチルエーテルで洗浄して、空気乾燥させて、１３．３ｇ（８０％）の１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンをベージュ色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.06分, m+H = 348.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.81 (dd, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.95 (s, 3H)。
実施例５８１
Figure 2013517220
４−メチル−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ，０．６５ミリモル）の水酸化ナトリウム水溶液（３．２５ミリモル）含有ＴＨＦ／メタノール中の混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、２３０ｍｇ（９０％）の４−メチル−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.28分, m+H = 370.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
２−メチル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−メチル−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２１０ｍｇ，０．５７ミリモル）のＤＣＭ／ＴＦＡ中の混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：ＤＣＭ中０〜５０％［メタノール中２Ｍアンモニア］）によって精製して、１５０ｍｇ（９８％）の２−メチル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 0.32分, m+H = 270.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.46 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.93 (s, 3H)。
３−［４−メチル−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
２−メチル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６０．０ｍｇ，０．２２２ミリモル）及びアクリロニトリル（７５．０μＬ，１．１１ミリモル）のエタノール中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、５４．０ｍｇ（７６％）の３−［４−メチル−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.39分, m+H = 323.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.70 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.92 (s, 3H)。
実施例５８２
Figure 2013517220
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８５ｍｇ，１．００ミリモル）の混合物を氷酢酸に溶かした。亜硝酸ナトリウム（７６．０ｍｇ，１．１０ミリモル）を１分量で加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を真空下に減量させて、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、３７０ｍｇ（８０％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 4.05分, m+H = 497.2; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 9.27 (d, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
４−メチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ，０．７５ミリモル）の水酸化ナトリウム水溶液（３．７５ミリモル）含有ＴＨＦ／メタノール中の混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、２４０ｍｇ（９０％）の４−メチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.20分, m+H = 357.3; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 12.46 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
４−メチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２００ｍｇ，０．５６ミリモル）のＤＣＭ／ＴＦＡ中の混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラムを使用するカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、１４５ｍｇ（１００％）の１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 0.32 & 1.58分, m+H = 257.3; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 12.41 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)。
３−［４−メチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（７５．０ｍｇ，０．２９ミリモル）及びアクリロニトリル（９５．５μＬ，１．４５ミリモル）のエタノール中の混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４．５％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、６４．０ｍｇ（７１％）の３−［４−メチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.91分, m+H = 310.3; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 12.41 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (s, 3H)。
実施例５８３
Figure 2013517220
１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（７０．０ｍｇ，０．２７ミリモル）及びトリエチルアミン（４２．０μＬ，０．３０ミリモル）のＤＣＭ中の混合物へ塩化メタンスルホニル（２３．０μＬ，０．３０ミリモル）を加えて、この反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、７０．０ｍｇ（７８％）の１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.09分, m+H = 335.2; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 12.46 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)。
実施例５８４
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ，０．５６ミリモル）のＤＣＭ／ＴＦＡ中の混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：ＤＣＭ中０〜５０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、２０５ｍｇ（９３％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.25 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 3H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.82 (s, 3H)。
６−ベンゼンスルホニル−１−［４−メチル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（６０．０ｍｇ，０．１５ミリモル）の混合物をＤＣＭに溶かし、トリエチルアミン（２８．０μＬ，０．２０ミリモル）に続いて塩化ピリジン−３−スルホニル（３２．０ｍｇ，０．１８ミリモル）を加えて、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、７４ｍｇ（９１％）の６−ベンゼンスルホニル−１−［４−メチル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.52分, m+H = 538.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.21 (s, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.19 (m, 3H), 8.10 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 3.45 (d, 2H), 2.82-2.67 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.69 (s, 3H)。
１−［４−メチル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−［４−メチル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（７４．０ｍｇ，０．１４ミリモル）の水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ミリモル）含有ＴＨＦ／メタノール中の混合物を６４時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、１５．０ｍｇ（２７％）の１−［４−メチル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.42分, m+H = 398.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.45 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.13 (ddd, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.75 (s, 3H)。
実施例５８５
Figure 2013517220
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（８５５ｍｇ，４．５０ミリモル）及び（Ｒ）−（＋）−ラクトアミド（４８１ｍｇ，５．４０モル）の乾燥ＴＨＦ中の混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を真空下（１００ミリバール、４０℃）に蒸発させて、希薄で澄明なオイルを得た。これへエタノール中の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２８ｍｇ，１．５０ミリモル）を加えて、この反応物を４５℃で２０時間撹拌した。この反応物を真空下に濃縮し、ＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、オイルとした。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４％ ＭｅＯＨ）によって精製して、０．７５ｇ（９３％）の４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.48分, m+H = 540.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.73 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.10-3.70 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 4H), 2.36 (d, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.66 (d, 3H), 1.43 (s, 9H)。
（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ，１．３９ミリモル）のＤＣＭ／ＴＦＡ中の混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：ＤＣＭ中０〜８０％［メタノール中２Ｍアンモニア］）によって精製して、４１０ｍｇ（６７％）の（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 1.95分, m+H = 440.1。
（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（３２０ｍｇ，０．７３ミリモル）をＴＨＦに溶かし、トリエチルアミン（１４２μＬ，１．０２ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（６８．０μＬ，０．８７４ミリモル）を加えて、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空下に少量とし、酢酸エチルで希釈し、固形物を濾過によって回収して乾燥させた。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４％メタノール）によって精製して、３２３ｍｇ（６７％）の（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.84分, m+H = 518.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.75 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.71-7.71 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.99-1.98 (m, 3H), 1.68 (d, 3H)。
（Ｒ）−１−［１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジニル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（３２３ｍｇ，０．６２ミリモル）の水酸化ナトリウム水溶液（３．１２ミリモル）含有ＴＨＦ／メタノール中の混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、２０７ｍｇ（８８％）の（Ｒ）−１−［１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジニル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.13分, m+H = 378.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.16 (t, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.83 (td, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.51 (d, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.65 (d, 3H)。
実施例５８６
Figure 2013517220
２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピオニトリル
クロロクロム酸ピリジニウム（７５３ｍｇ，３．５０ミリモル）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）溶液へ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニトリル（２７８ｍｇ，２．９０ミリモル）を加えた。この混合物を１８時間撹拌し、上澄液をＥｔ２Ｏ（５０．０ｍＬ）へ注いで、このように生成した懸濁液をシリカゲルに通過させ、Ｅｔ２Ｏで溶出させた。この溶出液の５００ミリバールでの蒸発によって無色のオイル（２９２ｍｇ）を得て、これは、所望の生成物、出発のアルコール、及び未同定成分の１：２：１混合物であることがＮＭＲによって決定された。さらに精製せずに使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.53 (s, 1H), 1.54 (s, 6H)。
２，２−ジメチル−３−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１２０ｍｇ，０．５０ミリモル）、先の工程からの生成物（２８０ｍｇ，ほぼ０．７０ミリモル）、及び酢酸（６０．０ｍｇ，１．００ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を１分間音波処理し、粉末化４Å分子篩いの添加とさらに３時間の撹拌を続けた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５９ｍｇ，０．７５ミリモル）を加えて、撹拌を一晩続けた。メタノールでの希釈に続けて、この混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（勾配溶出：ＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）に通過させた。関連する画分を採取してゴムを残し、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、５３．０ｍｇの２，２−ジメチル−３−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.98分, m+H = 323.2; NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.40 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.28 (d, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.38-2.24 (m, 4H), 1.40 (s, 6H)。
実施例５８７
Figure 2013517220
２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１００ｍｇ，３９２μモル）及びトリエチルアミン（２１８μＬ，１．５７ミリモル）のＤＣＭ／ＤＭＦ（４ｍＬ，１：１）中の撹拌混合物へ２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１３μＬ，７８４μモル）を室温で加えた。出発材料の消費が止むまで撹拌を続けた。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、３６．０ｍｇの２−メチル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.90分, m+H = 338.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.35 (m, 2H, 水によって一部不明瞭), 3.15 (m, 2H), 2.73 - 2.52 (m, 7H), 1.88 (m, 2H)。
実施例５８８
Figure 2013517220
｛２，２−ジフルオロ−２−［１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロ−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮してから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール、次いでＤＣＭ中１０％メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製した。生じる残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって、そして再びシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：１：１ 酢酸エチル：シクロヘキサン中０〜５％メタノール、次いで１：１ 酢酸エチル：シクロヘキサン中５〜１０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によってさらに精製して、２２０ｍｇの粗製の｛２−［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを白色の半固形物として得た。粗製材料（２２０ｍｇ，３７０μモル）のメタノール（３ｍＬ）及び１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の懸濁液を３−ピリジンカルボキサルデヒド（４４．０ｍｇ，４７０μモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６６ｍｇ，７４０μモル）でアルゴン雰囲気下に０℃で処理した。１時間後、この混合物をそのまま周囲温度へ温めて、さらなる分量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６０ｍｇ）を加えて、この混合物を１８時間撹拌した。追加の３−ピリジンカルボキサルデヒド（１２０ｍｇ）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２０ｍｇ）を加えて、さらに２４時間後、溶媒を真空下に除去した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、１５０ｍｇの粗製の｛２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。粗製の｛２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１５０ｍｇ，２１０μモル）のメタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）で処理して、周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮し、希ＨＣｌで酸性化して、再濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（勾配：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜９８％ ＭｅＣＮ）による精製によって、１５．０ｍｇ（１３％）の｛２，２−ジフルオロ−２−［１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.47分, m+H = 546.4。
２，２−ジフルオロ−２−［１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルアミン
｛２，２−ジフルオロ−２−［１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１５．０ｍｇ，２７．０μモル）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を８０℃で１時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣を１Ｍ水酸化リチウム溶液（２５０μＬ）で処理した。逆相ＨＰＬＣ（勾配：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜７５％ ＭｅＣＮ）による精製によって、４．２ｍｇ（３８％）の２，２−ジフルオロ−２−［１−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルアミンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.44分, m+H = 412.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.90 (m, 4H)。
実施例５８９
Figure 2013517220
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ，２０．６ミリモル）、オルト酢酸トリエチル（１５．０ｍＬ，８２．４ミリモル）、及び酢酸（１２０ｍＬ）の混合物を２０分間加熱して還流させた。冷却後、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ）と塩水で洗浄して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜純正酢酸エチル〜酢酸エチル中５％メタノール）と摩砕（ジエチルエーテル）による精製によって、８．３０ｇ（７９％）のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.29分, m+H = 510.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.59 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
トランス−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．００ｇ，１１．８ミリモル）及び水酸化ナトリウム溶液（２９．４ｍＬ，５８．８ミリモル、２Ｍ）のメタノール（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を室温で５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭと塩水の間で分配してから、分離させた。有機抽出物を真空で濃縮して、生じる残渣を摩砕（ＤＣＭ）して空気乾燥させて、３．０８ｇ（７１％）のトランス−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.18分, m+H = 370.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.94 (br d, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
トランス−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン
トランス−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０８ｇ，８．３４ミリモル）及び水（１５０μＬ）のスラリーへトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を２時間撹拌してから、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）による精製によって、トランス−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミンを無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 0.55 及び 0.67分, m+H = 270.1。
トランス−３−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−プロピオニトリル
トランス−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（８．３４ミリモルであると仮定される）及びアクリロニトリル（２．７５ｍＬ，４１．７ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ，ＩＭＳグレード）中の混合物を８０℃まで２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣を摩砕（ジエチルエーテル）し、酢酸エチルで洗浄して空気乾燥させて、固形物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中２０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）と摩砕（アセトニトリル）による精製によって、７５０ｍｇのトランス−３−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.24分, m+H = 323.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.77 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.62 (m, 5H), 2.33 (br m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.35 (m, 2H)。
実施例５９０
Figure 2013517220
トランス−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（１２０ｍｇ，４４５μモル）及びクロトノニトリル（１８２μＬ，２．２３ミリモル）のエタノール（５ｍＬ，ＩＭＳグレード）中の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。追加のクロトノニトリル（１８２μＬ，２．２３ミリモル）を加えて、加熱を２４時間続けた。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、５５．０ｍｇ（３７％）のトランス−３−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−ブチロニトリルを薄黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.55分, m+H = 337.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 5H), 2.34 (br m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (br s, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)。
実施例５９１
Figure 2013517220
トランス−４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（１０６ｍｇ，３９２μモル）及びトリエチルアミン（２１８μＬ，１．５７ミリモル）のＤＣＭ／ＤＭＦ（４ｍＬ，１：１）中の撹拌溶液へ２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１３μＬ，７８４μモル）を加えた。撹拌を室温で１８時間続けて、この混合物を真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）に続く逆相ＨＰＬＣ（水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜６０％アセトニトリル）による精製によって、２１．０ｍｇ（１５％）のトランス−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.78分, m+H = 352.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.65 (br s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.35 (m, 2H, 水によって一部不明瞭), 2.80 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.42-2.24 (m, 3H), 2.10 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.37 (q, 2H)。
実施例５９２
Figure 2013517220
トランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−尿素
トリホスゲン（３２．０ｍｇ，０．１１ミリモル）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）溶液をトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−アミン（８９．０ｍｇ，０．２２ミリモル）及びトリエチルアミン（３０μＬ，０．２２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液で滴下処理した。この反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌してから、２−メトキシエチルアミン（２３μｌ，０．２６ミリモル）及びトリエチルアミン（３０μＬ，０．２２ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。追加の２−メトキシエチルアミン（４６μＬ，０．５２ミリモル）を加えて、この反応混合物を３．２５時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈して、相を分離させた。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜８％メタノール）による精製によって、３５．０ｍｇ（３２％）のトランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−尿素を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.06分, m+H = 511.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.93 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.09 (br s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.08-1.86 (m, 4H), 1.84-1.71 (m, 2H)。
トランス−３−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−１−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−尿素
トランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−３−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−尿素（３１．０ｍｇ，６１．０μモル）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ，０．３０ミリモル）で処理して、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣をＤＣＭと水の間で分配した。相を分離させて、水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濃縮乾固させた。この粗生成物を摩砕（エーテル）して、単離した固形物をエーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、１７．０ｍｇ（７７％）のトランス−３−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−１−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−尿素を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：RT = 2.35分, m+H =371.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.19 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 4H), 1.87-1.73 (m, 2H)。
実施例５９３
Figure 2013517220
トランス−モルホリン−４−カルボン酸［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミド
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（２００ｍｇ，０．５１ミリモル）のＤＣＭ（５．１ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７６ミリモル）に続いて塩化モルホリン−４−カルボニル（７１．０μＬ，０．６１ミリモル）で処理した。この反応混合物を周囲温度で２１時間撹拌してから、塩化モルホリン−４−カルボニル（７１μＬ，０．６１ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７６ミリモル）を加えて、この混合物をさらに２４時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、相を分離させた。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１２％メタノール）に続く摩砕（酢酸エチル）による精製によって、１６９ｍｇ（６６％）のトランス−モルホリン−４−カルボン酸［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミドを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.96分, m+H = 509.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.94 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.71 (t, 4H), 3.36 (t, 4H), 2.34 (d, 4H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 2H)。
トランス−モルホリン−４−カルボン酸［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミド
トランス−モルホリン−４−カルボン酸［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミド（１６５ｍｇ，０．３２ミリモル）のメタノール（３．２ｍＬ）懸濁液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８１ｍＬ，１．６２ミリモル）で処理して、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をＤＣＭ（数滴のメタノールを含有する）と水の間で分配して、相を分離させた。水層をＤＣＭ（数滴のメタノールを含有する）（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。第一の水層を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｘ４）で抽出して、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物の第二バッチを得た。この粗生成物の２つのバッチを合わせて、摩砕処理（酢酸エチル）によって精製して、５３．０ｍｇ（４４％）のトランス−モルホリン−４−カルボン酸［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミドを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.11分, m+H = 369.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.47 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.72 (t, 4H), 3.37 (t, 4H), 2.47-2.30 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H)。
実施例５９４
Figure 2013517220
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１９．０ｇ，４９．２ミリモル）を酢酸（１５０ｍＬ）に溶かして、オルトギ酸トリエチル（３２．７ｍＬ，１９７ミリモル）を加えた。この混合物を１１０℃で１５分間撹拌してから室温へ冷やして、１６時間静置させた。この固形の沈殿を濾過によって採取し、フィルター上で、酢酸とジエチルエーテルで連続的に洗浄してから、真空下に乾燥させた。生じる固形物をメタノール中２Ｍアンモニア中で少し撹拌してから、真空下に濃縮した。メタノールでの摩砕によって、１３．０ｇ（６７％）のトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノールを得た。最初の濾過からの母液を濃縮してから、残渣をジクロロメタンに溶かした。生じる溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に濃縮した。先のようなメタノール中２Ｍアンモニアでの処理とメタノールでの摩砕によって、さらに３．０ｇのトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノールを得た。NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.93 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール（３５４ｍｇ，０．８９ミリモル）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液をデス・マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（４１７μＬ，０．９８ミリモル）で、０℃で処理した。この反応混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で８０時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ中１０％メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈して、相を分離させた。水層をＤＣＭ中１０％メタノール（ｘ２）で抽出して、合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。結晶化（酢酸エチル）による精製によって、２０１ｍｇ（５７％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノンを乾燥後に淡黄褐色の固形物として得た。母液の濃縮と生じる固形物の摩砕（ジエチルエーテル）によって、生成物の第二の収穫物、１１３ｍｇ（３２％）を入手した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.10分, m+H = 395.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 5.26-5.17 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 6H)。
シス及びトランス−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン（１６３ｍｇ，０．４１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液をモルホリン（４０μＬ，０．４６ミリモル）に続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３２ｍｇ，０．６２ミリモル）、次いで酢酸（２４μＬ，０．４１ミリモル）で処理した。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル、水、及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈して、相を分離させた。水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出して、合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、４５．０ｍｇ（２３％）のシス−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（第一溶出異性体）を淡黄褐色のガラスとして、そして３６ｍｇ（１９％）のトランス−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（第二溶出異性体）を淡黄褐色のガラスとして得た。
シス異性体：ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.24 & 2.35分, m+H = 466.3; 1H NMR (400MHz, DMSO, 80oC) δ: 8.69 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.57 (t, 2H), 4.70 (br s, 1H), 3.75 (br s, 4H), 2.36-2.20 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.86-1.56 (m, 4H), ＋4H, 溶媒ピークによって不明瞭。
トランス異性体：ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.21 & 2.31分, m+H = 466.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.91 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 6.75 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.80 (br s, 4H), 2.67 (br s, 4H), 2.53-2.36 (m, 3H), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H) ＋2H, 水ピークによって不明瞭。
トランス−１−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
トランス−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（３０．０ｍｇ，６５．０μモル）のメタノール（１ｍＬ）溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ，０．３２ミリモル）で処理して、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をＤＣＭ（数滴のメタノールを含有する）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、相を分離させた。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。摩砕（ジエチルエーテル）による精製によって、１４．０ｍｇ（６７％）のトランス−１−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.44分, m+H = 326.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.01 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.81 (t, 4H), 2.76-2.65 (m, 4H), 2.54-2.44 (m, 3H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H)。
実施例５９５
Figure 2013517220
トランス（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）懸濁液をトリエチルアミン（３９μＬ，０．２８ミリモル）に続いて１−イソシアナート−２−メトキシエタン（２８．０ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液で処理した。この混合物を周囲温度で２１時間撹拌してから、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１−イソシアナート−２−メトキシエタン（２５ｍｇ，０．２５ミリモル）、及びＤＭＡＰ（３．１０ｍｇ，２５．０μモル）を加えた。この混合物を５０℃で２時間加熱した。追加のＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の１−イソシアナート−２−メトキシエタン（２５ｍｇ，０．２５ミリモル）に続いてＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１１．０ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えて、この混合物を５０℃で４０分間、次いで周囲温度で８８時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液とＤＣＭで希釈して、相を分離させた。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜８％メタノール）による精製と、逆相ＨＰＬＣ（勾配：水＋０．１％ ＨＣＯ２Ｈ中５〜９５％ ＭｅＣＮ）によるさらなる精製によって、６０．０ｍｇ（４８％）のトランス−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.24分, m+H = 498.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.93 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.03 (br t, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.42-3.35 (m, 5H), 2.33 (br t, 4H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)。
トランス−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル
トランス−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル（５３．０ｍｇ，０．１１ミリモル）のメタノール（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の懸濁液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ，０．５３ミリモル）で処理して、この混合物を５０℃で１時間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣をＤＣＭと水の間で分配して、分離させた。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。粗生成物を摩砕（酢酸エチル）し、濾過して、酢酸エチルで洗浄してから真空下に乾燥させて、２１．０ｍｇ（５５％）のトランス−（２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.39分, m+H =358.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.02 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.08 (br t, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.49 (t, 2H), 3.44-3.35 (m, 5H), 2.43 (br d, 2H), 2.34 (br d, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H)。
実施例５９６
Figure 2013517220
（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリル
（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−ピロリジン（４７５ｍｇ，２．４０ミリモル）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）で処理して、この混合物を周囲温度で４０分間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣をトルエンと共沸させてから、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、２４０ｍｇ（定量的）の（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリルを橙色〜ピンク色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.26-3.08 (m, 5H), 3.02-2.86 (m, 3H)。
トランス−（Ｒ）−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−カルボニトリル
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン（３００ｍｇ，０．７６ミリモル）、（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリル（８８．０ｍｇ，０．９１ミリモル）、及びチタンテトライソプロポキシド（０．４１ｍＬ，１．３７ミリモル）の混合物を８０℃で２時間加熱した。この混合物を０℃へ冷やして、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に続いてホウ水素化ナトリウム（２９．０ｍｇ，０．７６ミリモル）で処理して、周囲温度で一晩撹拌した。追加のホウ水素化ナトリウム（２９．０ｍｇ，０．７６ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭと水の間で分配して、不溶性の固形物を濾過によって除去した。相を分離させて、水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１１％メタノール）による精製によって、１５３ｍｇ（４２％）のトランス−（Ｒ）−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−カルボニトリルを金色のゴムとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.33分, m+H = 475.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.08 (br s, 2H), 2.93-2.74 (m, 3H), 2.43-2.11 (m, 7H), 1.96-1.82 (m, 2H) ＋2H, 水ピークによって不鮮明。
トランス−（Ｒ）−１−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−カルボニトリル
トランス−（Ｒ）−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−カルボニトリル（１３９ｍｇ，０．２９ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）溶液を周囲温度で４０時間撹拌しながら、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３ｍＬ，１．５ミリモル）で処理した。溶媒を真空下に除去して、残渣をＤＣＭ（数滴のＭｅＯＨを含有する）と水の間で分配して、相を分離させた。水層をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。この粗生成物を摩砕（酢酸エチル）し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して真空下に乾燥させて、６８．０ｍｇ（６９％）のトランス−（Ｒ）−１−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−カルボニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.44分, m+H =335.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 3H), 2.11 (br d, 2H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 2H)。
実施例５９７
Figure 2013517220
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール（２．２０ｇ，５．４０ミリモル）のＤＭＳＯ（２２ｍＬ）懸濁液をトリエチルアミン（３．００ｍｌ，２１．５ミリモル）に続いて三酸化イオウ−ピリジン錯体（２．５６ｇ，１６．１ミリモル）で処理して、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。トリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．４０ミリモル）と三酸化イオウ−ピリジン錯体（０．４３ｇ，２．７０ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１．５時間撹拌してから、この混合物を水とＤＣＭで希釈した。相を分離させて水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。摩砕（酢酸エチル）によって、２．０５ｇ（９４％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.93分, m+H = 409.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.61 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.27-6.97 (br s, 1H), 5.20-5.06 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59-2.45 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H)。
ラセミ体のトランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−オール
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン（３００ｍｇ，０．７４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）懸濁液を窒素下にチタンテトライソプロポキシド（０．３３ｍＬ）に続いてＤＬ−ピロリジン−３−オール（５９．０μＬ，０．７４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１４０μＬ）溶液で処理して、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に続いてホウ水素化ナトリウム（５６．０ｍｇ，１．４７ミリモル）を２分量で加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をＤＣＭと水で処理して、不溶性の固形物を濾過によって除去した。相を分離させて、水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２０％［メタノール中２Ｎ ＮＨ３］）によって精製して、７７．０ｍｇ（２２％）のラセミ体のトランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−オールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.28分, m+H = 480.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 3.08 (q, 1H), 2.90 (br d, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.48-2.18 (m, 6H), 2.16-1.93 (m, 3H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 2H)。
ラセミ体のトランス−１−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−オール
ラセミ体のトランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−オール（７２．０ｍｇ，０．１５ミリモル）のメタノール（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｍＬ，０．７５ミリモル）で処理して、この混合物を周囲温度で７２時間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣を水で摩砕して、この固形物を濾過して取り、水、酢酸エチル、及びエーテルで洗浄した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜２０％［メタノール中２Ｎ ＮＨ３］）によるさらなる精製によって白色の固形物を得て、これをエーテルに懸濁させ、濾過して取り、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、１９．０ｍｇ（３７％）のラセミ体のトランス−１−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−オールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.45分, m+H = 340.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.78 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.68 (br s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 3H), 2.14 (br d, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.63-1.41 (m, 3H)。
実施例５９８
Figure 2013517220
トランス−｛２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（３１３ｍｇ，０．７７ミリモル）をＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（１２２ｍｇ，０．７７ミリモル）のＴＨＦ（７．７ｍＬ）溶液、酢酸（４４．０μＬ，０．７７ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２４３ｍｇ，１．２０ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（３７．０ｍｇ，０．２３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８１．０ｍｇ，０．３８ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で４．５時間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、相を分離させた。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１１％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）による精製によって、２６６ｍｇ（６３％）のトランス−｛２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.65分, m+H = 553.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.41 -2.17 (m, 4H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.53-1.34 (m, 11H)。
トランス−Ｎ＊１＊−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−エタン−１，２−ジアミン
トランス−｛２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ，０．４７ミリモル）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で処理して、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、残渣をトルエンと共沸させた。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）と後続の摩砕（ジエチルエーテル）による精製によって、２００ｍｇ（９４％）のトランス−Ｎ＊１＊−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−エタン−１，２−ジアミンを薄黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 1.99分, m+H = 453.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.43-2.18 (m, 4H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H)。
トランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−イミダゾリジン−２−オン
トランス−Ｎ＊１＊−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−エタン−１，２−ジアミン（１９５ｍｇ，０．４３ミリモル）のＴＨＦ（４．３ｍＬ）懸濁液をカルボニルジイミダゾール（１０５ｍｇ，０．６５ミリモル）で、還流で６時間処理した。この混合物を真空下に濃縮して、ＤＣＭ（微量のＭｅＯＨを含有する）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、相を分離させた。水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜９％メタノール）による精製によって、９９．０ｍｇ（４８％）のトランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−イミダゾリジン−２−オンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.75分, m+H = 479.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.60 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.22-6.99 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 4H)。
トランス−１−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−イミダゾリジン−２−オン・ギ酸塩
トランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−イミダゾリジン−２−オン（９４．０ｍｇ，０．２０ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４９ｍＬ，０．９８ミリモル）とＴＨＦ（０．５ｍＬ）で、周囲温度で２０時間処理した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる懸濁液を水で希釈した。この懸濁液を濾過して、固形物を水と酢酸エチルで洗浄した。この固形物をアセトニトリルと０．１％ギ酸含有水に大部分取って、濾過して、不溶性の材料を除去した。この溶液を凍結乾燥させて、４４．０ｍｇ（６７％）のトランス−１−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−イミダゾリジン−２−オン・ギ酸塩を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.03分, m+H = 339.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.80 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.42-3.22 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 4H)。
実施例５９９
Figure 2013517220
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸２−アセチルアミノ−エチルエステル
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１４０ｍｇ）をＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に懸濁させて、トリエチルアミン（１０４μＬ，０．７５ミリモル）を加えた。Ｎ−アセチルエタノールアミン（２３０μＬ，２．５ミリモル）を加えて、この混合物を６５℃で９０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を加えて、生じる混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、白色の固形物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中８％メタノール）によるさらなる精製によって、７４ｍｇ（５６％）のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸２−アセチルアミノ−エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.86分, m+H = 525.3。
トランス−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸２−アセチルアミノ−エチルエステル
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸２−アセチルアミノ−エチルエステル（７４ｍｇ，０．１４ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１２％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））と後続の酢酸エチルでの摩砕による精製によって、３８ｍｇ（７０％）のトランス−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸２−アセチルアミノ−エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.00分, m+H = 385.3; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.57 (m, 2H)。
実施例６００
Figure 2013517220
トランス−酢酸１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル
トランス−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，４．１２ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かして、トリエチルアミン（７５０μＬ，５．３６ミリモル）に続いて塩化アセトキシアセチル（４９０μＬ，４．５３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を酢酸（２０ｍＬ）に溶かして、１１０℃で３時間撹拌してから、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：１：１ ＤＣＭ：ペンタン〜純正ＤＣＭ〜ＤＣＭ中２０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）による精製によって、１．３３ｇ（６９％）のトランス−酢酸１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.30分, m+H = 468.4。
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
トランス−酢酸１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル（３３８ｍｇ，０．７２ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かして、ＤＩＰＥＡ（２４６μＬ，１．４４ミリモル）に続いてクロロギ酸メチル（８４μＬ，１．０８ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間撹拌してから、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％メタノール）による精製によって、２９０ｍｇ（８３％）のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.98分, m+H = 484.4。
トランス−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステル（２９０ｍｇ，０．６０ミリモル）をメタノール（１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えて、この混合物を５０℃で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えて、この混合物を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１２％（メタノール中２Ｍアンモニア））と酢酸エチル及びアセトニトリルでの連続した摩砕による精製によって、３３ｍｇ（１７％）のトランス−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.16分, m+H = 344.3; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.00 (dd, 4H), 1.55-1.42 (m, 2H)。
実施例６０１
Figure 2013517220
トランス−酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル
トランス−酢酸１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル（６１７ｍｇ，１．３２ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）とピリジン（５ｍＬ）に溶かした。この混合物を０℃へ冷やして、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３１９ｍｇ，１．５８ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で９０分間撹拌してから、さらなるクロロギ酸４−ニトロフェニル（３１９ｍｇ，１．５８ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌して（そのまま室温へ温めて）から、水で希釈した。この混合物をＤＣＭ（ｘ３）中へ抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：９：１ シクロヘキサン：酢酸エチル〜純正酢酸エチル）による精製によって、３８５ｍｇ（４６％）のトランス−酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.86分, m+H = 633.4。
トランス−酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル
トランス−酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル（２０４ｍｇ，０．３２ミリモル）をシクロプロピルメタノール（１ｍＬ）に懸濁させて、トリエチルアミン（１３５μＬ，０．９６ミリモル）を加えた。この混合物を６５℃で３０分間撹拌してから、室温へ冷やした。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えて、生じる混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、１２７ｍｇ（７０％）の粗製のトランス−酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（４−シクロプロピルメトキシ−カルボニルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.72分, m+H = 566.4。
トランス−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸シクロプロピルメチルエステル
トランス−酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（４−シクロプロピルメトキシ−カルボニルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル（１２７ｍｇ，０．２２ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えて、この混合物を１６時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えて、この混合物を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））に続く酢酸エチルとアセトニトリルでの連続した摩砕による精製によって、５３ｍｇ（６２％）のトランス−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸シクロプロピルメチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.77分, m+H = 384.3; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.36 (q, 2H), 1.99 (dd, 4H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.50-0.49 (m, 2H), 0.25 (d, 2H)。
実施例６０２
Figure 2013517220
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）をアセトニトリル（０．８ｍＬ）に懸濁させて、３−オキセタノール（２００ｍｇ，２．６８ミリモル）に続いて水素化ナトリウム（５４ｍｇ，鉱油中６０％分散液、１．４２ミリモル）を加えた。この混合物を、マイクロ波照射を１２０℃で１５分間使用して加熱してから、室温へ冷やした。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を加えて、この混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、茶褐色の残渣を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））に続く酢酸エチルとアセトニトリルでの連続した摩砕によるさらなる精製によって、２５ｍｇ（２０％）のトランス−５−ヒドロキシメチル−３−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.92分, m+H = 356.3; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 3H), 3.40 (dd, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.14-1.80 (m, 6H)。
実施例６０３
Figure 2013517220
トランス−３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，１−ジメチル−尿素
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）をジメチルアミンのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液（ほぼ２Ｍ）に懸濁させた。この混合物を６５℃で３０分間加熱してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに取って、酸性化（１Ｍ ＨＣｌ水溶液）してから、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、トランス−３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，１−ジメチル−尿素（１６８ｍｇ，定量的）を得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.02分, m+H = 467.4。
トランス−１，１−ジメチル−３−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−尿素
トランス−３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，１−ジメチル−尿素（１６８ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）とＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で９０分撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で中和してから、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって、８５ｍｇ（７１％）のトランス−１，１−ジメチル−３−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−尿素を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.13分, m+H = 327.3; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.86 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.17 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H)。
実施例６０４
Figure 2013517220
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４０ｍｇ，１．０８ミリモル）を水（０．５ｍＬ）に懸濁させて、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに取って、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、４４０ｍｇ（９９％）のトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミンを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.06分, m+H = 410.3。
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（１．００ｇ，２．４４ミリモル）をＤＣＭ（８ｍＬ）とピリジン（８ｍＬ）に溶かした。この混合物を０℃へ冷やして、クロロギ酸４−ニトロフェニル（９８６ｍｇ，４．８８ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま室温へ戻して１時間撹拌してから、さらなるクロロギ酸４−ニトロフェニル（９８６ｍｇ，４．８８ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌してから水で希釈して、ＤＣＭ（ｘ３）中へ抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：９：１ シクロヘキサン：酢酸エチル〜純正酢酸エチル〜２：３ アセトン：酢酸エチル）による精製によって、８８０ｍｇ（６３％）のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.60分, m+H = 575.4。
トランス−３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，１−ジメチル−尿素
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１９８ｍｇ，０．３５ミリモル）をジメチルアミンのＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液（ほぼ２Ｍ）に懸濁させた。この混合物を６０℃で３０分間加熱してから真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに溶かして１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化してから、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、１３５ｍｇ（８１％）トランス−３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，１−ジメチル−尿素を得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.83分, m+H = 481.5。
トランス−１，１−ジメチル−３−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−尿素
トランス−３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，１−ジメチル−尿素（１３５ｍｇ，０．２８ミリモル）をメタノール（１．５ｍＬ）とＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で２時間撹拌してから、濃縮した。この残渣を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で中和してから、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））と後続のアセトニトリルでの摩砕による精製によって、５１ｍｇ（５５％）のトランス−１，１−ジメチル−３−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−尿素を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.13分, m+H = 341.3; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 2H)。
実施例６０５
Figure 2013517220
トランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０．０ｇ，１４８ミリモル）をイソプロパノール（４００ｍＬ）に懸濁させて、ＤＩＰＥＡ（３５．０ｍＬ，２０７ミリモル）に続いてトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１８．７ｇ，１６３ミリモル）を加えた。この混合物を還流で２時間加熱してから冷やして、真空下に濃縮した。この残渣をジクロロメタンに溶かして、水で洗浄した（１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを６〜７とした）。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に濃縮した。残留のフォームをエタノールに取って、生じる沈殿を採取して、６５．０ｇ（定量的）の粗製のトランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノールを得た。NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.19 (dd, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.54 (m, 4H)。
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール
粗製のトランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（６５．０ｇ，ほぼ１４８ミリモル）をエタノール（１０００ｍＬ，ＩＭＳグレード）と水（３００ｍＬ）に懸濁させた。塩化アンモニウム（４７．５ｇ，８８８ミリモル）を加えて、この混合物を５０℃で撹拌した。粉末化した鉄（３３．０ｇ，５９２ミリモル）をゆっくり加えて、生じる混合物を還流で２時間撹拌してから室温へ冷やした。この混合物を濾過して、濾過ケークをさらなるエタノールで洗浄してから、合わせた濾液を真空下に濃縮した。この残渣を水に懸濁させて、ジクロロメタン（ｘ２）で抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに次いで水で摩砕して、１９．０ｇ（３３％）のトランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノールを得た。このメタノール母液を濃縮して、生じる残渣をアセトニトリルで摩砕して、さらに１１．０ｇ（１９％）のトランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノールを得た。NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.04 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 5.68 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 残留水のピークによって一部不明瞭なさらなるシグナル。
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１０ｇ，２６ミリモル）を酢酸（１００ｍＬ）に溶かして、オルト酢酸トリエチル（１８．９ｍＬ，１００ミリモル）を加えた。この混合物を１２０℃で１５分間撹拌し、冷却後、この混合物を真空下に濃縮した。この残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁させて、この混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で連続的に洗浄してから、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮して、１０．５ｇ（９８％）のトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.71分, m+H = 411.1; NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.81 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 6.81 (d, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)。
トランス−炭酸４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル４−ニトロ−フェニルエステル
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール（６００ｍｇ，１．４６ミリモル）をピリジン（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。この混合物を０℃へ冷やして、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４７２ｍｇ，２．３４ミリモル）を加えた。１時間撹拌後、さらなるクロロギ酸４−ニトロフェニル（４４３ｍｇ，２．１９ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま室温へ戻して、１時間撹拌した。水を加えて、この混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：９：１ シクロヘキサン：酢酸エチル〜純正酢酸エチル〜１：４ 酢酸エチル：アセトン）による精製によって、３３４ｍｇ（４０％）のトランス−炭酸４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル４−ニトロ−フェニルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.87分, m+H = 576.3。
トランス−ジメチル−カルバミン酸４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル
トランス−炭酸４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（１６０ｍｇ，０．２８ミリモル）をジメチルアミン（ほぼ２Ｍ）含有ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。この混合物を５０℃で２０分間加熱してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに溶かして、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化してから、生じる混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、１２５ｍｇ（９３％）のトランス−ジメチル−カルバミン酸４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.27分, m+H = 382.4。
トランス−ジメチル−カルバミン酸４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル
トランス−ジメチル−カルバミン酸４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステル（１２５ｍｇ，０．２６ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えて、この混合物を５０℃で４５分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中４％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））と後続のアセトニトリルでの摩砕による精製によって、６０ｍｇ（６７％）のトランス−ジメチル−カルバミン酸４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.60分, m+H = 342.3; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)。
実施例６０６
Figure 2013517220
トランス−酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（４−ホルミルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル
ギ酸（７４０μＬ，１９．５ミリモル）へ無水酢酸（３７０μＬ，３．９ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を５０℃で１０分間撹拌してから、０℃へ冷やした。トランス−酢酸１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル（３６７ｍｇ，０．７９ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を１時間撹拌した（そのまま室温へ戻した）。先のように５０℃で予め混合した無水酢酸（３７０μＬ，３．９ミリモル）及びギ酸（７４０μＬ，１９．５ミリモル）のさらなる分量を加えて、この混合物を３０分撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、この混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて真空下に濃縮して、３４６ｍｇ（８９％）の粗製のトランス−酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（４−ホルミルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.97分, m+H = 482.3。
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール
トランス−酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（４−ホルミルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル（３１５ｍｇ，０．６４ミリモル）をボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液（３．８ｍＬ，３．８ミリモル）に溶かした。この混合物を１時間撹拌してから、メタノールを注意深く加えて、この混合物を真空下に濃縮した。この残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させて、３７％濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃で２０分間加熱してから冷やして、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、１９６ｍｇ（７０％）の粗製のトランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノールを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.26分, m+H = 440.3。
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール（１９６ｍｇ，０．４５ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）懸濁させて、ＤＩＰＥＡ（２３０μＬ，１．３５ミリモル）に続いてクロロギ酸メチル（８７μＬ，１．１２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに懸濁させて、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化してから、この混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、２５６ｍｇ（定量的以上）の粗製のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.15分, m+H = 498.4。
トランス−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル（２５６ｍｇ粗製、０．４５ミリモルであると仮定される）をＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えて、この混合物を５０℃で４５分間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮してから、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）で中和して、濃縮した。２回のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３）、次いでＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって、４４ｍｇ（２６％）のトランス−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.45分, m+H = 358.3; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 4H)。
実施例６０７
Figure 2013517220
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２５０ｍｇ，０．４４ミリモル）を２，２−ジフルオロエタノール（７５０μＬ）に溶かして、トリエチルアミン（１８２μＬ，１．３２ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で２０分間撹拌してから、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％メタノール）による精製によって、２０３ｍｇ（８９％）のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.27分, m+H = 518.4。
トランス−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル（１８０ｍｇ，０．３５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）に溶かして、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌してから、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で中和して、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））による精製と、逆相ＨＰＬＣ（勾配：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５％〜８０％アセトニトリル）によるさらなる精製によって、５３ｍｇ（３９％）のトランス−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.57分, m+H = 378.3; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.23 (tt, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.21-1.79 (m, 4H), 1.57 (m, 2H)。
実施例６０８
Figure 2013517220
トランス−Ｎ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ホルムアミド
無水酢酸（３４２μＬ，３．６ミリモル）をギ酸（６８０μＬ，１８ミリモル）に０℃で溶かした。この混合物を５分間撹拌してから５０℃で１０分間撹拌し、次いで０℃へ冷やした。トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（３７０ｍｇ，０．９０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えて、この混合物を０℃で１．７５時間撹拌した。上記に記載のように予め混合したさらなる無水酢酸（８６μＬ，０．９０ミリモル）及びギ酸（１７０μＬ，４．５ミリモル）を加えて、この混合物を０℃でさらに３０分撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、この混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて真空下に濃縮して、３９０ｍｇ（９９％）のトランス−Ｎ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ホルムアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.66分, m+H = 438.3。
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−アミン
トランス−Ｎ−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ホルムアミド（３８０ｍｇ，０．８７ミリモル）をＴＨＦ中１Ｍボラン（５ｍＬ）に溶かして、この混合物を室温で２時間撹拌した。さらに１ｍｌのＴＨＦ中１Ｍボランを加えて、この混合物を１時間撹拌した。メタノールをゆっくり滴下してから、この混合物を真空下に濃縮した。この残渣を水（１０ｍＬ）と３７％ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）に懸濁させて、この混合物を１００℃で３０分間加熱してから冷やした。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）による精製によって、４００ｍｇ（１０９％）の粗製のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−アミンを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.11分, m+H = 424.3。
トランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，３−ジメチル−尿素
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−アミン（２０４ｍｇ，０．４８ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かして、ＤＩＰＥＡ（１２４μＬ，０．６２ミリモル）を加えた。Ｎ−スクシンイミジル−Ｎ−メチル−カルバメート（１２４ｍｇ，０．７２ミリモル）を加えて、この混合物を５０℃で３０分間撹拌してから、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中８％メタノール）による精製によって、１３４ｍｇ（５８％）のトランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，３−ジメチル−尿素を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.80分, m+H = 481.4。
トランス−１，３−ジメチル−１−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−尿素
トランス−１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，３−ジメチル−尿素（１２３ｍｇ，０．２６ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で１時間、次いで５０℃で５分間撹拌した。この混合物を濃縮してから、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で中和して、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））に続く酢酸エチルとアセトニトリルでの連続した摩砕による精製によって、５５ｍｇ（６３％）のトランス−１，３−ジメチル−１−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−尿素を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.08分, m+H = 341.3; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.62-2.61 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.02-1.77 (m, 4H), 1.71 (d, 2H)。
実施例６０９
Figure 2013517220
トランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（５．００ｇ，１３．０ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かして、２，６−ルチジン（６．０ｍＬ，５１．８ミリモル）を加えた。この混合物を０℃へ冷やして、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（８．９０ｍＬ，３８．９ミリモル）を滴下した。この混合物をそのまま室温へ戻して、１６時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮してから、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。この混合物を室温で９０分間撹拌してから、濃縮した。この残渣を水に懸濁させて、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び塩水で連続的に洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中２５％酢酸エチル）による精製によって、３．０９ｇ（４８％）のトランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.99分, m+H = 501.1; NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.35-1.85 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
トランス−（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール
（Ｒ）−ラクトアミド（１．６５ｇ，１８．５ミリモル）をＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶かして、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（３．５２ｇ，１８．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をエタノール（１４ｍＬ，ＩＭＳグレード）に溶かして、トランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（３．０９ｇ）のエタノール（４２ｍＬ，ＩＭＳグレード）懸濁液へ加えた。この混合物を７５℃で３時間撹拌してから冷やして、真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール（４２ｍＬ）に溶かして、上記のように予め混合したさらなる分量の（Ｒ）−ラクトアミド（１．６５ｇ，１８．５ミリモル）及びテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（３．５２ｇ，１８．５ミリモル）を無水エタノール（１４ｍＬ）中の溶液として加えた。生じる混合物を７５℃で４５分間撹拌してから、室温へ冷やした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、この混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：３：１ シクロヘキサン：［１：１ ＤＣＭ：酢酸エチル］〜１：４ シクロヘキサン：［１：１ ＤＣＭ：酢酸エチル］〜１：１ ＤＣＭ：酢酸エチル）による精製によって、３．３１ｇ（９７％）のトランス−（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノールを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.70分, m+H = 555.3。
トランス−２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
トランス−（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール（１ｇ，１．８１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かして、炭酸ｔ−ブチルアリル（１．４２ｇ，８．０５ミリモル）を加えた。この混合物を真空にして、窒素（ｘ３）でパージした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ，０．０８１ミリモル）を加えて、この混合物を窒素下に８５℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮してから、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン〜１：２ 酢酸エチル：シクロヘキサン）による精製によって、７１５ｍｇ（６６％）のトランス−２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 5.36分, m+H = 595.44。
トランス−４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノール
トランス−２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（７１０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ，ＩＭＳグレード）に溶かして、３７％ ＨＣｌ水溶液（１００μＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、さらに１００μＬのＨＣｌを加えた。この混合物をさらに９０分撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をシクロヘキサンで摩砕してから真空下に乾燥させて、４９０ｍｇ（８５％）のトランス−４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.31分, m+H = 481.4; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.88 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.11-4.91 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.45-2.17 (m, 4H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.72 (d, 3H)。
トランス−ジメチル−カルバミン酸４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルエステル
トランス−４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノール（２００ｍｇ，０．４２ミリモル）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かして、カルボニルジイミダゾール（１３５ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で９０分間撹拌した。ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ，ほぼ２Ｍ）を加えて、この混合物を３０分撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁させて、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：４：１〜２：３ シクロヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、１７０ｍｇ（７４％）のトランス−ジメチル−カルバミン酸４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.99分, m+H = 552.5。
トランス−ジメチル−カルバミン酸４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルエステル
トランス−ジメチル−カルバミン酸４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルエステル（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。この溶液を真空にして、窒素（ｘ３）でパージした。１，３−ジメチルバルビツール酸（１４２ｍｇ，０．９０ミリモル）を加えてから、テトラキス（トリフェニルホスフィニル）パラジウム（０）（２１ｍｇ，０．０１８ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下に９０℃で２．５時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、１０５ｍｇ（１１４％）の粗製のトランス−ジメチル−カルバミン酸４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.30分, m+H = 512.4。
トランス−ジメチル−カルバミン酸４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルエステル
トランス−ジメチル−カルバミン酸４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルエステル（１０５ｍｇ，ほぼ．０．１８ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で１時間、次いで４０℃で３０分間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で中和してから、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））と後続のアセトニトリルでの摩砕による精製によって、２７ｍｇ（２工程で３６％）のトランス−ジメチル−カルバミン酸４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.68分, m+H = 372.4; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.45 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.64 (d, 3H)。
実施例６１０
Figure 2013517220
４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノン
トランス−４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノール（２７１ｍｇ，０．５６ミリモル）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かして、トリエチルアミン（３９０μＬ，２．８０ミリモル）を加えた。この混合物を０℃へ冷やして、三酸化イオウピリジン錯体（３５６ｍｇ，２．２４ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま室温へ戻して、２時間撹拌した。水を加えて、この混合物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で連続的に洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に濃縮した。この残渣をジエチルエーテルで摩砕して、２０４ｍｇ（７６％）の４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.61分, m+H = 479.4; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.74 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.28 (m, 2H), 5.21 (q, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.68 (d, 3H)。
トランス−（Ｒ）−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３−カルボニトリル
４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノン（１８６ｍｇ，０．３９ミリモル）をメタノール（０．７５ｍＬ）に溶かして、（Ｒ）−３−シアノピロリジン（７１ｍｇ，０．７４ミリモル）に続いてチタンイソプロポキシド（２０９μＬ，０．７０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間、次いで８０℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えて、この混合物を−７８℃へ冷やした。ホウ水素化リチウム（９ｍｇ，０．３９ミリモル）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）懸濁液を加えて、この混合物を６４時間撹拌した（そのまま室温へ戻した）。この混合物を真空で濃縮してから、水とＤＣＭに懸濁させた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過してから層を分離させて、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：９：１ シクロヘキサン：酢酸エチル〜純正酢酸エチル〜酢酸エチル中２％メタノール）による精製によって、４５ｍｇ（２１％）のトランス−（Ｒ）−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.79分, m+H = 559.5; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.72 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.13-5.12 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.63 (d, 3H), 1.46 (m, 2H)。
トランス−（Ｒ）−１−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３−カルボニトリル
トランス−（Ｒ）−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３−カルボニトリル（４０．０ｍｇ，７２．０μモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かして、１，３−ジメチルバルビツール酸（５６．０ｍｇ，０．３６ミリモル）を加えた。この混合物を真空にして、窒素（ｘ３）でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィニル）パラジウム（７．２０μモル）を加えて、この混合物を９０℃で４時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールと水に取って、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、４０ｍｇ（定量的）の粗製のトランス−（Ｒ）−１−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３−カルボニトリルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.44分, m+H = 519.5。
トランス−（Ｒ）−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３−カルボニトリル
トランス−（Ｒ）−１−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３−カルボニトリル（４０．０ｍｇ，７２．０μモルであると仮定される）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって、１１ｍｇ（３８％）のトランス−（Ｒ）−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.50分, m+H = 379.1; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.26-3.25 (m, 1H), 2.86-2.85 (m, 3H), 2.64-2.63 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 2.17 (m, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.63 (d, 3H), 1.46 (m, 2H)。
実施例６１１
Figure 2013517220
シス−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル
４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノン（１４０ｍｇ，０．２９ミリモル）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁させて、４−シアノピペリジン（１３０μＬ，１．０８ミリモル）に続いて乾燥した４Å粉末化分子篩い（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物を１２５℃で１６時間撹拌してから、冷やした。デカンティングによって固形物を除いて、この混合物を真空下に濃縮した。この残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７４ｍｇ，０．３５ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌してから、さらに３１ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えて、この混合物をさらに１．５時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて、この混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：９：１ シクロヘキサン：酢酸エチル〜３：２ シクロヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、５３ｍｇ（３２％）のシス−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボニトリルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.34分, m+H = 573.5。
シス−１−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル
シス−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル（７０．０ｍｇ，０．１２ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かして、１，３−ジメチルバルビツール酸（９４．０ｍｇ，０．６０ミリモル）を加えた。この混合物を真空にして、窒素（ｘ３）でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィニル）パラジウム（１４ｍｇ，１２．０μモル）を加えて、この混合物を９０℃で３時間撹拌した。この混合物を冷やしてからメタノールと水で希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、６５ｍｇの粗製のシス−１−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.59, m+H = 533.5。これをＴＨＦ（０．５ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）に溶かして、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））に続くアセトニトリルとメタノールでの連続した摩砕による精製によって、１２ｍｇ（２５％）のシス−１−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.86分, m+H = 393.1; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.24 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.63 (m, 7H), ＋溶媒ピークによって不鮮明な２つのシグナル。
実施例６１２
Figure 2013517220
シス−２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノン（３０５ｍｇ，０．６４ミリモル）をトルエン（３ｍＬ）に懸濁させて、ＤＩＰＥＡ（４３７μＬ，２．５６ミリモル）に続いて４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（４０３ｍｇ，２．５６ミリモル）を加えた。次いで、乾燥させた４Å粉末化分子篩い（５００ｍｇ）を加えて、この混合物を１２０℃で１６時間撹拌してから、そのまま冷やした。この懸濁液をデカントして固形物を除去してから、濃縮した。この残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７１ｍｇ，１．２８ミリモル）を加えて、この混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて、この混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：９：１ シクロヘキサン：酢酸エチル〜１：１ シクロヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、９３ｍｇ（３４％）のシス−２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.33分, m+H = 584.4。
シス−（Ｒ）−１−｛１−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール
シス−１−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボニトリルの手順に従って、９３ｍｇ（０．１６ミリモル）のシス−２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））によるさらなる精製で、表題化合物を製造した。後続のアセトニトリルに次ぐメタノールでの摩砕によって、１０ｍｇ（１６％）のシス−（Ｒ）−１−｛１−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.51分, m+H = 404.1; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 2.71 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.30-2.10 (m, 6H), 1.63 (d, 7H)。
実施例６１３
Figure 2013517220
４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン
トランス−４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール（１．１１ｇ，２．３８ミリモル）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かして、トリエチルアミン（２．４８ｍＬ，１７．９ミリモル）に続いて三酸化イオウピリジン錯体（２．２７ｇ，１４．３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加えて、この混合物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水に次いで塩水で洗浄してから、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：９：１ シクロヘキサン：酢酸エチル〜１：４ シクロヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、７９２ｍｇ（７０％）の４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）RT = 3.53分, m+H = 465.4; NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.90 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (t, 2H), 6.68 (d, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.33-5.15 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 6H), 2.36-2.28 (m, 2H)。
トランス−１−［４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−４−カルボニトリル
４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン（２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）をトルエン（３ｍＬ）に懸濁させて、４−シアノピペリジン（３０２μＬ，２．７０ミリモル）に続いて乾燥した４Å粉末化分子篩い（５００ｍｇ）を加えた。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌してから、デカントして固形物を除去して、濃縮した。この残渣を酢酸（３ｍＬ）に取って、ホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ，０．６０ミリモル）を加えた。この混合物を４５分間撹拌してから、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出して、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：９：１ シクロヘキサン：酢酸エチル〜純正酢酸エチル〜酢酸エチル中１０％メタノール）による精製によって、４０ｍｇ（１３％）のトランス−１−［４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.68分, m+H = 559.4。
トランス−１−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−４−カルボニトリル
シス−１−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−カルボニトリルの手順に従って、４０ｍｇ（０．０７２ミリモル）のトランス−１−［４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−４−カルボニトリルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））と後続のアセトニトリルでの摩砕によるさらなる精製で表題化合物を製造して、１３ｍｇ（４８％）のトランス−１−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピペリジン−４−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.59分, m+H = 379.1; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.64 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.65 (s, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.85-1.82 (m, 6H), 2.56 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。
実施例６１４
Figure 2013517220
トランス−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−ラクトアミド（１．６５ｇ，３．６０ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かして、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（３．４２ｇ，１８．０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌してから、濃縮した。この残渣を無水エタノール（１２ｍＬ）に取って、［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ，５．１５ミリモル）の無水エタノール（３５ｍＬ）懸濁液へ加えた。生じる混合物を７５℃で２時間撹拌してから、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：３：１ シクロヘキサン：酢酸エチル〜純正酢酸エチル〜酢酸エチル中７．５％メタノール）による精製によって、３．００ｇ（１０８％）の粗製のトランス−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.19分, m+H = 540.4。
トランス−（Ｒ）−１−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
トランス−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ，３．７１ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶かした。この混合物を室温で１時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに取って、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸカラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、１．５９ｇ（９８％）のトランス−（Ｒ）−１−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 1.81分, m+H = 440.34; NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 5.16 (q, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.46-2.28 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.73 (d, 3H), 1.44 (d, 2H)。
トランス−（Ｒ）−１−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール
トランス−（Ｒ）−１−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２５４μＬ，１．８４ミリモル）に続いてトリフルオロエチルトリフラート（１３１μＬ，０．９１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加えて、この混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に濃縮した。この残渣をメタノール（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かして、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌してから、真空下に濃縮した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えて、この混合物を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中８％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって、７７ｍｇ（４４％）のトランス−（Ｒ）−１−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.85分, m+H = 382.2; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.83 (br s, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.12 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 1.31 (s, 2H)。
実施例６１５
Figure 2013517220
トランス−（Ｒ）−１−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（２０２ｍｇ，０．４６ミリモル）をエタノール（２ｍＬ，ＩＭＳグレード）に懸濁させて、アクリロニトリル（１２０μＬ，１．８４ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で４時間撹拌した。さらなるアクリロニトリル（３０μＬ，０．４６ミリモル）を加えて、この混合物を８０℃で３０分間撹拌してから、室温へ冷やした。この混合物を真空下に濃縮してからジエチルエーテルで摩砕して、白色のフォームを得た。これをＴＨＦ（１．５ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）に溶かして、と２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を４５℃で４５分間撹拌してから、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜８％（ＤＣＭ中２Ｍ ＮＨ３）に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって、６４ｍｇ（４０％）のトランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.61分, m+H = 353.4; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.62 (t, 2H), 2.38-2.37 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 1.29 (m, 2H)。
実施例６１６
Figure 2013517220
トランス−Ｎ−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル−ホルムアミド
トランス−酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（４−ホルミルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルの手順に従って、トランス−（Ｒ）−１−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−６−ベンゼンスルホニル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（６００ｍｇ，１．３７ミリモル）より表題化合物を製造して、５０１ｍｇ（７４％）のトランス−Ｎ−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ホルムアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.83分, m+H = 496.1。
トランス−（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノールの手順に従って、トランス−Ｎ−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−ホルムアミド（４９７ｍｇ，１．００ミリモル）より表題化合物を製造した。酢酸エチルでの摩砕によるさらなる精製によって、４０３ｍｇ（８３％）のトランス−（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 1.99分, m+H = 454.1。
トランス−３−（｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリル
トランス−（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（１７８ｍｇ，０．３９ミリモル）をエタノール（２ｍＬ，ＩＭＳグレード）に溶かして、アクリロニトリル（１０３μＬ，１．５６ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で４時間撹拌してから、さらなるアクリロニトリル（２５μＬ，０．３９ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で３０分間撹拌してから、室温へ冷やして真空下に濃縮した。この残渣をジエチルエーテルで摩砕して、白色のフォームを得た。これをＴＨＦ（１．５ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）に溶かして、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を４５℃で１時間撹拌してから、室温へ冷やした。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えて、この混合物を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中７％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））とＤＣＭと酢酸エチルでの連続した摩砕による精製によって、４５ｍｇ（２８％）のトランス−３−（｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−メチル−アミノ）−プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.62分, m+H = 367.2; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (m, 4H), 1.63 (d, 3H), 1.56 (m, 2H)。
実施例６１７
Figure 2013517220
トランス−（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（１７５ｍｇ，０．３９ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（１１２μＬ，０．７８ミリモル）に続いてトリエチルアミン（２１７μＬ，１．５６ミリモル）を加えた。この混合物を１６時間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（１６８μＬ，１．１７ミリモル）を加えてからトリエチルアミン（１６２μＬ，１．１７ミリモル）を加えて、この混合物をさらに２４時間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（１６８μＬ，１．１７ミリモル）を加えてからトリエチルアミン（１６２μＬ，１．１７ミリモル）を加えて、この混合物をさらに３日間撹拌してから、そのままさらに１４日間静置させた。水を加えて、この混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に濃縮した。この残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）に溶かしてから、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって白色の残渣を得て、これをＤＣＭ／メタノールより結晶させて、白色の結晶性固形物を得た。逆相ＨＰＬＣ（勾配：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５％〜９８％アセトニトリル）によるさらなる精製によって、１９ｍｇ（１２％）のトランス−（Ｒ）−１−（１−｛４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.72分, m+H = 396.2; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.63 (d, 3H), 1.62-1.50 (m, 2H)。
実施例６１８
Figure 2013517220
ラセミ体のトランス−［３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．９ｇ，４９．９ミリモル）、ラセミ体のトランス−（３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ，４９．９ミリモル： J. Org. Chem. 2004, 69(13), 4538; Tetrahedron 1997, 53(9), 3347; WO94/17090 及び Org. Lett. 2000, 2, 4169 に従って製造）、及びジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ，６９．９ミリモル）のプロパン−２−オール（１７５ｍＬ）中の混合物を還流で４時間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、残渣を摩砕（水）して、２３．７ｇ（９４％）のラセミ体のトランス−［３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.25分, m+H = 502.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.89 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (br d, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
ラセミ体のトランス−［３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体のトランス−［３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３．７ｇ，４７．２ミリモル）及び水酸化パラジウム（２．４４ｇ，２０％）の酢酸（２８５ｍＬ）中の混合物を水素の雰囲気下に５０℃で３時間、次いで室温で１８時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過してから、真空で濃縮した。この残渣をＤＣＭに溶かしてから、洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ）と塩水）して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜酢酸エチル）による精製によって、１１．６ｇ（５２％）のラセミ体のトランス−［３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを紫色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.85分, m+H = 472.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.00 (d, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.35 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 2.13-1.91 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体のトランス−［３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８０ｇ，８．０６ミリモル）の酢酸（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へ亜硝酸ナトリウム（６１２ｍｇ，８．８７ミリモル）を加えた。撹拌を室温で４５分間続けてから、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）と塩水）して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜酢酸エチル）による精製によって、３．３９ｇ（８７％）のラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.00分, m+H = 483.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.20 (s, 1H), 8.15 (m, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.63 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.44 (m, 2H, DMSOによって一部不明瞭), 2.16 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
ラセミ体のトランス−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，４．１４ミリモル）、水酸化ナトリウム水溶液（１０．４ｍＬ，２０．７ミリモル、２Ｍ）、メタノール（３０ｍＬ）、及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。ＤＣＭを加えて、この溶液を洗浄（水と塩水）して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜酢酸エチル）による精製によって、９０２ｍｇ（６４％）のラセミ体のトランス−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.21分, m+H = 343.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.34 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.47 (m, 2H, DMSOによって一部不明瞭), 2.20 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
ラセミ体のトランス−３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン
ラセミ体のトランス−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ，２．６３ミリモル）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、水（５０．０μＬ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、５８６ｍｇ（９２％）のラセミ体のトランス−３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミンを白色のフォーム固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 0.36 及び 1.05分, m+H = 243.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.35 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.67 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.52 (m, 1H, DMSOによって一部不明瞭), 2.40 (m, 1H), 2.25-2.03 (m, 3H), 1.54 (m, 1H)。
ラセミ体のトランス−（２−メトキシ−エチル）−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−アミン塩酸塩
ラセミ体のトランス−３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（９５．０ｍｇ，３９２μモル）、２−ブロモエチルメチルエーテル（５９．９ｍｇ，４３１μモル）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ，７８０μモル）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射を使用して、１３５℃まで１５分間加熱した。この混合物を濾過し、真空で濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）に続いて逆相ＨＰＬＣ（水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜５０％アセトニトリル）によって精製した。無色の残渣をＤＣＭ中のメタノール中１．２５Ｍ ＨＣｌ（２当量）で処理して濃縮して、１７．６ｍｇのラセミ体のトランス−（２−メトキシ−エチル）−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−アミン塩酸塩を得て、ベージュ色のゴムとして単離した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.92分, m+H = 301.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.35 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.65 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.47 (m, 2H, DMSOによって一部不明瞭), 2.29-2.17 (m, 3H), 1.72 (m, 1H)。
実施例６１９
Figure 2013517220
ラセミ体のトランス−３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（１２０ｍｇ，０．４９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液へ３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（５３．０μＬ，０．６０ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ，０．８４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ミリモル）、及びＥＤＣＩ（１６１ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えた。撹拌を周囲温度で１８時間続けた。この混合物を水で希釈して、カラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製した。単離した生成物を摩砕（ＤＣＭ）し、水で洗浄して４０℃で１８時間真空乾燥させて、７９．８ｍｇ（４５％）のラセミ体のトランス−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−プロピオンアミドを灰色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.14分, m+H = 353.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.37 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.26 (q, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 3H), 1.71 (m, 1H)。
実施例６２０
Figure 2013517220
３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（１００ｍｇ，４１０μモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２８４μＬ，１．６５ミリモル）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）懸濁液をクロロギ酸２，２，２−トリフルオロメチル（１０１μＬ，８７０μモル）で処理して、アルゴン雰囲気下に４時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中２０〜１００％酢酸エチルに続いて酢酸エチル中５〜１０％メタノール）によって精製した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によるさらなる精製。入手した生成物をジエチルエーテル／ペンタン混合物で摩砕して、逆相ＨＰＬＣ（勾配：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜８５％アセトニトリル）によってさらに精製して、１９ｍｇ（９％）のラセミ体のトランス−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.74分, m+H = 369.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.35 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.67 (q, 2H), 4.31 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.24 (m, 3H), 1.75 (m, 1H)。
実施例６２１
Figure 2013517220
ラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，２．０７ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、６００ｍｇ（７６％）のラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミンを灰白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.40分, m+H = 383。
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸メチルエステル
ラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（１５０ｍｇ，３９０μモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ，７９０μモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の撹拌混合物へクロロギ酸メチル（３１．０μＬ，０．４０ミリモル）を周囲温度で加えた。撹拌を４時間続けた。この混合物を真空下に濃縮して、入手した残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ペンタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、１７１ｍｇ（９８％）のラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸メチルエステルを無色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.48分, m+H = 441.3。
ラセミ体のトランス−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸メチルエステル
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸メチルエステル（１７１ｍｇ，３８０μモル）のメタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）で処理して、周囲温度で１．５時間撹拌した。希ＨＣｌを加えて、この混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製した。入手した残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中５０％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０〜１０％メタノール）によってさらに精製した。生成物をジエチルエーテル／シクロヘキサンでの摩砕によってさらに精製して、４８ｍｇ（４１％）のラセミ体のトランス−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸メチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.92分, m+H = 301.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.35 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.23 (m, 3H), 1.73 (m, 1H)。
実施例６２２
Figure 2013517220
ラセミ体のトランス３−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素
トリホスゲン（１２１ｍｇ，４００μモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の撹拌溶液へ３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）シクロペンチルアミン（２００ｍｇ，５２０μモル）及びトリエチルアミン（３３３μＬ，２．３９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物を滴下して、周囲温度で１時間撹拌した。メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン塩酸塩（２４０ｍｇ，１．６０ミリモル）の遊離塩基のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下して、１時間後、この反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で冷ました。２日間静置させた後で、相セパレータカートリッジを使用して有機相を乾燥させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、８０ｍｇ（２９％）のラセミ体のトランス−３−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.70分, m+H = 522.4。
ラセミ体のトランス−１−メチル−３−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素
ラセミ体のトランス−３−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−１−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素（８０．０ｍｇ，１５０μモル）及び水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ，１Ｎ）のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。希ＨＣｌを加えて、この混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製した。入手した残渣をＤＣＭ／ジエチルエーテルでの摩砕によってさらに精製して、３０ｍｇ（５１％）のラセミ体のトランス−１−メチル−３−［３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−尿素を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.40分, m+H = 382.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.36 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 1.79 (m, 1H)。
実施例６２３
Figure 2013517220
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ，０．４８ミリモル）及びオルト酢酸トリエチル（３５５μＬ，１．９４ミリモル）の酢酸（４ｍＬ）中の混合物を８０℃まで１５分間加熱した。溶媒を真空で除去して、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭの間で分配した。塩素化した抽出物を洗浄（水と塩水）し、乾燥（硫酸マグネシウム）させて、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中２％メタノール）による精製によって、２３０ｍｇの［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.45分, m+H = 496.1。
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０．０ｍｇ，６０．０μモル）、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，１Ｎ）、メタノール（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（２ｍＬ，１Ｎ）で処理して、濃縮乾固させた。逆相ＨＰＬＣ（水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜９８％アセトニトリル）による精製によって、５．７０ｍｇの［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.91分, m+H = 356.30; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
実施例６２４
Figure 2013517220
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１５ｇ，６．３６ミリモル）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中の混合物をトリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）で、周囲温度で２０分間処理した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、２．１８ｇ（８７％）の（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミンを薄褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 2.11分, m+H = 396.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.76 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.10 (br s, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.63 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.26 (m, 3H), 1.83 (m, 1H)。
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（６００ｍｇ，１．５２ミリモル）のメタノール（９ｍＬ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）中の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム水溶液（３．８０ｍＬ，７．６０ミリモル）を周囲温度で加えた。１８時間後、溶媒を真空で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、黄色のシロップを得た。摩砕（ジエチルエーテル）によって、３８３ｍｇ（９９％）の（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミンを灰色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.53-2.30 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−プロピオンアミド
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液へ３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（４２．４μＬ，０．４８ミリモル）、ＤＭＡＰ（７８．０ｍｇ，０．６４ミリモル）、ＨＯＢｔ（８６．５ｍｇ，０．６４ミリモル）、及びＥＤＣＩ（１２３ｍｇ，０．６４ミリモル）を加えた。撹拌を周囲温度で１８時間続けた。この混合物をＤＣＭで希釈し、洗浄（水）して、真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％メタノール）と後続の単離生成物の結晶化（アセトニトリル）による精製によって、７１．５ｍｇ（４９％）の３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−プロピオンアミドを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.31分, m+H = 366.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.81 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.28 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)。
実施例６２５
Figure 2013517220
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−オキセタン−３−イル−アミン
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（２００ｍｇ，５０５μモル）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を塩化亜鉛（２７５ｍｇ，２．０２ミリモル）と３−オキセタノン（４４．０μＬ，７５７μモル）で処理して、氷浴で冷やした。シアノホウ水素化ナトリウム（９５．０ｍｇ，１．５１ミリモル）を加えて、この混合物を４０℃で５日間撹拌した。さらなる分量の３−オキセタノン（９０．０μＬ）を加えて、４０℃でさらに２４時間後、この反応物を、塩化アンモニウム／氷の混合物上へ注ぐことによって冷ました。水相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、４０．０ｍｇ（１８％）の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−オキセタン−３−イル−アミンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 2.24分, m+H = 452; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.52 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.93 (td, 2H), 4.53 (td, 2H), 4.09 (t, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.00 (d, 1H), 1.73 (dd, 1H)。
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−オキセタン−３−イル−アミン
［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−オキセタン−３−イル−アミン（６２．０ｍｇ，１．３７ミリモル）のメタノール（３００μＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ，７．５５ミリモル）で処理して、周囲温度で８時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３溶液）によって精製した。生成物をアセトニトリル摩砕によってさらに精製して、１５．０ｍｇ（６％）の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−オキセタン−３−イル−アミンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.15分, m+H = 312.19; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 4.42 (td, 2H), 3.99 (t, 1H), 3.51 (d, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 1H)。
実施例６２６
Figure 2013517220
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体のトランス−［３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ，５．３０ミリモル）、オルト酢酸トリエチル（３．４５ｇ，２１．２ミリモル）の酢酸（３０ｍＬ）中の混合物を１２０℃まで２０分間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄（飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）と塩水）して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜酢酸エチル）による精製によって、１．３８ｇ（５２％）のラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝ 3.50分, m+H = 496.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.59 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
ラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ，２．７８ミリモル）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、１．０１ｇ（９２％）のラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミンを橙色のフォーム固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.19分, m+H = 396.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.60 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.63 (m, 3H), 2.34-2.18 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.55 (m, 1H)。
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
ラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（１５５ｍｇ，３９２μモル）及びトリエチルアミン（２１８μＬ，１．５７ミリモル）のＤＣＭ／ＤＭＦ（４ｍＬ，１：１）中の撹拌溶液へ２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１３μＬ，７８４μモル）を加えた。撹拌を室温で１８時間続けて、この混合物を真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％メタノール）による精製によって、１５７ｍｇ（８４％）のラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミンを薄黄色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.79分, m+H = 478.4 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.60 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.21 (m, 2H, 水によって一部不明瞭), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.34-2.16 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 1H)。
ラセミ体のトランス−［３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（１５５ｍｇ，３２４μモル）、水酸化ナトリウム水溶液（０．８１ｍＬ，１．６２ミリモル、２Ｍ）、メタノール（３ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭと水の間で分配し、有機物を分離させて塩水で洗浄してから、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）に続く逆相ＨＰＬＣ（水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜５０％アセトニトリル）による精製によって、２５．１ｍｇのラセミ体のトランス−［３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミンを白色の残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.95分, m+H = 338.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.67 (m, 1H)。
実施例６２７
Figure 2013517220
ラセミ体のトランス−３−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミノ］−プロピオニトリル
ラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（１７６ｍｇ，４４５μモル）及びアクリロニトリル（１４７μＬ，２．２３ミリモル）のエタノール（５ｍＬ，ＩＭＳグレード）中の混合物を８０℃まで２時間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、１９５ｍｇ（９８％）のラセミ体のトランス−３−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミノ］−プロピオニトリルをクリーム色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.32分, m+H = 449.4。
ラセミ体のトランス−３−［３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミノ］−プロピオニトリル
ラセミ体のトランス−３−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミノ］−プロピオニトリル（１９２ｍｇ，４２８μモル）及びフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．２８ｍＬ，１．２８ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（３．７２ｍＬ）中の混合物を６０℃まで１８時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を水（３ｘ）で抽出した。合わせた水性抽出物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出して、有機層を分離させて、真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：クロロホルム〜クロロホルム中１０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）による精製によって、３８．０ｍｇ（２９％）のラセミ体のトランス−３−［３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミノ］−プロピオニトリルを薄黄色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.17分, m+H = 309.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.61 (m, 5H), 2.42-2.15 (m, 5H), 2.01 (m, 1H), 1.63 (m, 1H)。
実施例６２８
Figure 2013517220
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン
マイクロ波照射を使用して、ラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（１５５ｍｇ，３９２μモル）、２−ブロモエチルメチルエーテル（５９．９ｍｇ，４３１μモル）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ，７８０μモル）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、１３５℃まで１５分間加熱した。この混合物を濾過し、真空で濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜１０％メタノールＤＣＭ中）によって精製して、８８．０ｍｇ（４９％）のラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミンをベージュ色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.29分, m+H = 454.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.60 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.32-2.14 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.61 (m, 1H)。
ラセミ体のトランス−（２−メトキシ−エチル）−［３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−アミン
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン（８６．０ｍｇ，１９０μモル）、水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ，９５０μモル、２Ｍ）、メタノール（３ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭと水の間で分配し、有機物を分離させて塩水で洗浄してから、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）に続く逆相ＨＰＬＣ（水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜５０％アセトニトリル）による精製によって、１７．６ｍｇのラセミ体のトランス−（２−メトキシ−エチル）−［３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−アミンを無色のゴムとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.57分, m+H = 314.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42-2.15 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.63 (m, 1H)。
実施例６２９
Figure 2013517220
ラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン
ラセミ体のトランス−［３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１２ミリモル、［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様に製造した）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で、周囲温度で１時間処理した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、６９５ｍｇ（８６％）のラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミンをベージュ色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.18分, m+H = 382.0。
ラセミ体のトランス−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン
ラセミ体のトランス−３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（２３０ｍｇ，６００μモル）のメタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液へ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ，１Ｎ）を加えた。３時間後、この反応物をＨＣｌ水溶液（約２ｍＬ，１Ｎ）の添加によって中和して、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）による精製によって、１５０ｍｇ（１００％）のラセミ体のトランス−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミンをベージュ色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 0.34分, m+H = 242.0。
ラセミ体のトランス−２−シアノ−Ｎ−［３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−アセトアミド
ラセミ体のトランス−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の撹拌混合物へシアノ酢酸（４２．０ｍｇ，０．５０ミリモル）、ＥＤＣＩ（１２７ｍｇ，０．６６ミリモル）、ＤＭＡＰ（８１．０ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びＨＯＢｔ（７９．０ｍｇ，０．５８ミリモル）を加えた。撹拌を１８時間続けた。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％メタノール、次いでＤＣＭ中５〜１０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、４７．０ｍｇ（３７％）のラセミ体のトランス−２−シアノ−Ｎ−［３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−アセトアミドを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.87分, m+H = 309.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.26 (m, 5H), 1.69 (m, 1H)。
実施例６３０
Figure 2013517220
ラセミ体のトランス−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチルアミン（９４．６ｍｇ，３９２μモル）及びトリエチルアミン（１０９μＬ，７８４μモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（３０．３μＬ，３９２μモル）を加えた。次いで、この混合物を周囲温度で撹拌してから、濾過した。この固形物をＤＣＭと水で洗浄してから、空気乾燥させた。この固形物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：クロロホルム〜クロロホルム中１０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、２０．７ｍｇ（１７％）のラセミ体のトランス−Ｎ−［３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−メタンスルホンアミドをベージュ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.89分, m+H = 320.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.40 (br d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.44-2.24 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.76 (m, 1H)。
実施例６３１
Figure 2013517220
トランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタノール
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７５０ｍｇ，１．６６ミリモル）及びホウ水素化ナトリウム（７５．０ｍｇ，２．００ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液を還流で８時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、１４３ｍｇのゴムを得た。これは、所望の生成物と脱スルホニル化された出発エステルの３：１混合物であると決定された。LCMS (ESI) m+H = 410.0; NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.5-7.51 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.61 (d, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H)。
トランス−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗製のトランス−［４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタノール（３５．０ｍｇ，ほぼ０．０９ミリモル）へＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（０．２５ｍＬ，０．２５ミリモル）を加えて、この溶液を還流で３時間撹拌し、蒸発させて、残渣をＳＣＸ−２カートリッジ（勾配溶出：ＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）に通過させた。関連する画分を蒸発させて、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）に続く無水エタノールからの結晶化によって精製して、６．０ｍｇのトランス−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタノールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）RT = 2.00分, m+H = 271.2; NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.58 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.62 (dt, 1H), 3.51 (d, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 2H)。
実施例６３２
Figure 2013517220
トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１２．５ｇ，８７．０ミリモル）のメタノール（４００ｍＬ）及び濃硫酸（９．０ｍＬ）中の溶液を室温で１週間撹拌した。次いで、この混合物を重炭酸ナトリウムで中和して、溶媒を真空下に濃縮した。この残渣を水に取って、ＤＣＭで連続的に１８時間抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、９．２０ｇ（６７％）のトランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.67 (s, 3H), 2.67 (tt, 1H), 2.24 (tt, 1H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H)。
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、及び
トランス−４−（５−アセチルアミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３．１ｇ，３８．８ミリモル）、トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（６．７０ｇ，４２．７ミリモル）、プロパン−２−オール（１３０ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（９．３０ｍＬ，５４．３ミリモル）の混合物を撹拌して、還流で１．５時間加熱した。この混合物を冷やして、真空下に濃縮した。この残渣を水とジクロロメタンの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、１７．７ｇ（９９％）の粗製の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 (s, 1H), 9.0 (d, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.52 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.41 (tt, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H)。
この材料を酢酸（１５０ｍＬ）に懸濁させた。水酸化パラジウム担持カーボン（２．５０ｇ，２０％触媒ローディング）を加えて、不活性気体を水素に置き換えた。水素雰囲気を維持しながら、この混合物を５０℃で６．５時間加熱してから、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。このパッドをＤＣＭで洗浄して、合わせた濾液を真空下に濃縮した。この残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配してから、分離させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１２．０ｇ（７２％）のトランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを紫色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.44分, m+H = 429.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.01-7.96 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.30 (tt, 1H), 2.00-1.87 (m, 4H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 2H)。
また、２．２０ｇ（５％）のトランス−４−（５−アセチルアミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルも茶褐色の固形物として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.81分, m+H = 471.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.04 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.29 (tt, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.39-1.24 (m, 2H)。
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
トランス−４−（５−アセチルアミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．２０ｇ，４．６８ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８９．０ｍｇ，０．４７ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）中の混合物を還流で６４時間加熱した。冷やした混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄してから、真空下に濃縮した（いくらかの微細な固形物が有機相に懸濁した）。残渣をエーテルとアセトニトリルで摩砕して、１．６７ｇ（７９％）のトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを緑色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.00分, m+H = 453.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.19 (br s, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.23-2.06 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H)。
トランス−２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロパン−２−オール
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液へ０℃で臭化マグネシウムメチル（エーテル中３．０Ｍ溶液の７３７μＬ，２．２１ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌して、そのまま周囲温度へ温めた。次いで、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理して、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して粗製のトランス−２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロパン−２−オールを橙色の半固形物として得て、これを精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.75分, m+H = 453.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 2H), 7.05 (br s, 1H), 4.51-4.36 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.16-1.85 (m, 6H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.11 (s, 6H)。
トランス−２−［４−（メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン１−イル）−シクロヘキシル］−プロパン−２−オール
粗製のトランス−２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロパン−２−オール（０．４４ミリモルであると仮定される）をフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ，１０．０ミリモル）に溶かした。この混合物を還流で１時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣を水で希釈した。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｃ１８カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィー（水中１０〜１００％アセトニトリルで溶出させる）に次ぐ逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル）による精製によって、５５．０ｍｇ（４０％）のトランス−２−［４−（メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン１−イル）−シクロヘキシル］−プロパン−２−オールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.39分, m+H = 313.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.53-4.32 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 4H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 2H), 1.13 (s, 6H)。
実施例６３３
Figure 2013517220
トランス−２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタノール
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の冷たい（０℃）溶液を水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ溶液の９０６μＬ，０．９１ミリモル）で処理した。この混合物を冷たいまま１時間撹拌してから、１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２ｍＬ）で処理した。この混合物を冷やさずに２時間撹拌してから、水とＤＣＭの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、粗製のトランス−２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタノールを、静置時に固化する緑色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.53分, m+H = 425.3。
トランス−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタノール
粗製のトランス−２−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタノール（０．４４ミリモルであると仮定される）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の８８０μＬ，０．８８ミリモル）で処理した。この混合物を還流で１８時間加熱した。冷やした混合物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製した。生じる残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ ＭｅＣＮ）によって精製して、５２．０ｍｇ（４１％）のトランス−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−メタノールを白色の固形物としてを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.02分, m+H = 285.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.60-4.33 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 4H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 2H)。
重水素化ＴＦＡの添加：1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.81 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.81-4.58m, 1H), 3.36 (d, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.44-2.21 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 4H), 1.85-1.65 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 2H); ２つの移動プロトンの非存在。
実施例６３４
Figure 2013517220
トランス−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メタノール
グリコールアミド（１．８８ｇ，２５．０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を窒素下にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（４．４５ｇ，２３．４ミリモル）で処理して、この混合物を周囲温度で２時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール（１５ｍＬ）で処理して、トランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（３．９０ｇ，７．８０ミリモル）の無水エタノール（４０ｍＬ）懸濁液へ窒素下に加えた。この混合物を７５℃まで１．５時間加熱してから、真空下に濃縮した。この残渣をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、相を分離させた。水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、茶褐色のオイルを得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨで溶出させる）によって精製して、脂肪族の不純物がいくらか混在した、２．５０ｇ（６０％）のトランス−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メタノールを灰白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 4.35分, m+H = 541.4; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.89 (d, 1H,), 7.62-7.44 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.67-4.52 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.20-2.50 (m, 2H) 2.38-1.96 (m, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。
トランス−２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
トランス−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メタノール（２．３０ｇ，４．２６ミリモル）、炭酸アリルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４０ｇ，２１．３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に取って、混合物を真空／アルゴン（ｘ３）で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ，０．２２ミリモル）を加えて、混合物を７０℃で１時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮して橙色の固形物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製した。これにより、トランス−２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（２．３０ｇ，９３％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 5.03分, m+H = 581.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.60-7.43 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 5.95-5.80 (m, 1H), 5.34-5.17 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.01 (dt, 2H), 3.92-3.78 (m, 1H), 2.42-2.21 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 0.93 ( s, 9H), 0.13 (s, 6H)。
トランス−４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール
トランス−２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（２．３０ｇ，３．９６ミリモル）、エタノール（５０ｍＬ，ＩＭＳグレード）、濃ＨＣｌ（１．３ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して少量として、残渣をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。相を分離させた。水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、１．８９ｇ（１００％）のトランス−４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノールを灰白色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.88 (s, 1H), 8.29-8.20 ( m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 5.95-5.80 (m, 1H), 5.34-5.18 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.74-4.60 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 3H), 2.47-2.19 (m, 4H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H)。
トランス−２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
トランス−４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール（０．３０ｇ，０．６４ミリモル）、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン（０．４６ｇ，２．２５ミリモル）、銀トリフラート（０．５２ｇ，１．９９ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を窒素下に０℃へ冷やしてから、ヨードメタン（０．１３ｍＬ，２．０９ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で４時間撹拌して、そのまま室温で一晩撹拌した。薄緑色の固形物が沈殿して、この混合物をＤＣＭで希釈して、濾過した。濾液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、０．１２ｇ（３９％）のトランス−２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.45分, m+H = 481.1。
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール
トランス−２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．１２ｇ，０．２５ミリモル）、１，３−ジメチルバルビツール酸（０．２０ｇ，１．２５ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０．０ｍｇ，０．０５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を７０℃で４時間撹拌してから、真空下に濃縮した。生じる残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５〜６０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］溶液）によって精製して、７２．０ｍｇ（６５％）のトランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.57分, m+H = 441.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.68 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 5.73 (t, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.76-4.63 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.29-2.13 (m, 4H) 2.02-1.89 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 2H)。
トランス−［１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール（７０．０ｍｇ，０．１６ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７９ｍＬ，０．７９ミリモル）で処理して、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、水性の残渣をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３］）による精製によって、４９．０ｍｇ（９８％）のトランス−［１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：RT = 2.20分, m+H = 301.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.87 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H), 7.48 (t, 1H) , 6.70 (dd, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 2H)。
実施例６３５
Figure 2013517220
トランス−２−（（Ｒ−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
トランス−４−［２−（（Ｒ）−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノール（２４０ｍｇ，０．５０ミリモル）、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピペリジン（３６０ｍｇ，１．７５ミリモル）、及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（４００ｍｇ，１．５５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ中の混合物を０℃へ冷やした。ヨードメタン（１０２μｌ，１．６３ミリモル）を加えて、この反応混合物を０℃で３時間に続いて室温で１６時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、１４０ｍｇ（５７％）のトランス−２−（（Ｒ−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.65分, m+H = 495.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.71 (d, 3H), 1.48 (m, 2H)。
トランス−（Ｒ）−１−［−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
トランス−２−（（Ｒ−１−アリルオキシ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１２０ｍｇ，０．２４ミリモル）及び１，３−ジメチルバルビツール酸（１９０ｍｇ，１．２１ミリモル）の混合物をアルゴン下に乾燥ＴＨＦに溶かした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２８．０ｍｇ，０．０２４ミリモル）を加えて、この反応物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下に濃縮して、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、８８．０ｍｇのトランス−（Ｒ）−１−［−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.88分, m+H = 455.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.21 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.61 (d, 3H), 1.39 (m, 2H)。
トランス−（Ｒ）−１−［１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
トランス−（Ｒ）−１−［−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（８８．０ｍｇ，０．１９ミリモル）の水酸化ナトリウム水溶液（０．９５ミリモル）含有ＴＨＦ／メタノール中の混合物を６４時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、５８．０ｍｇ（９７％）のトランス−（Ｒ）−１−［１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.34分, m+H = 315.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.69 (m, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 1.40 (m, 2H)。
実施例６３６
Figure 2013517220
トランス−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル（１．５０ｇ，４．８８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中の溶液へナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５％溶液の６．０ｍｌ，約２７．０ミリモル）を加えた。この混合物を還流で６．７５時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮してほとんどの溶媒を除去してから、水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を１Ｍ塩酸で慎重に中和してから、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（９：１ シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１．０７ｇ（９０％）のトランス−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.36 (br s, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (d, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.16-0.96 (m, 4H)。
トランス−４−メトキシメチル−シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩
トランス−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４１ｇ，５．８０ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。この混合物を１時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をエーテルに取って、全部で５回真空下に濃縮して、１．８８ｇの粗製のトランス−４−メトキシメチル−シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩を無色の残渣として得た。これはさらに精製しなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (br s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (d, 2H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.13-0.96 (m, 2H)。
トランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アミン
粗製のトランス−４−メトキシメチル−シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩（１．８８ｇ，約５．８０ミリモル）、１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．８０ｇ，５．３０ミリモル）、プロパン−２−オール（５５ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（４．３３ｍＬ，２５．４ミリモル）の混合物を還流で撹拌して加熱した。４時間後、この混合物を冷やすと、黄色の固形物が沈殿した。これを濾過によって採取し、プロパン−２−オール（２ｘ５ｍＬ）で洗浄して真空下に乾燥させて、１．９２ｇ（７５％）のトランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アミンを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 4.12分, m+H = 445.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.89 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (t, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.17 (d, 2H) 2.10-2.00 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 2H)。
トランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
トランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アミン（１．９２ｇ，４．３２ミリモル）、鉄粉（０．９６ｇ，１７．３ミリモル）、塩化アンモニウム（１．３９ｇ，２６．０ミリモル）、及びメタノール／水（９０ｍＬ，３：１）の混合物を還流で１時間撹拌して加熱した。冷やした混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させて、残渣をＤＣＭに溶かしてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％〜５０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、１．７９ｇ（９９％）のトランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.49分, m+H = 415.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.39 (m, 4H), 6.55 (d, 1H), 4.70 (br s, 1H), 3.72-3.55 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.76-1.50 (m, 3H), 1.33-1.07 (m, 4H)。
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール
グリコールアミド（１．００ｇ，１３．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（２．４７ｇ，１３．０ミリモル）を加えた。この混合物を２時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール（２０ｍＬ）に取って、トランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（１．７９ｇ，４．３０ミリモル）の無水エタノール（２０ｍＬ）懸濁液へ加えた。この混合物を７５℃で１時間加熱した。この混合物を冷やして、真空下に濃縮した。この残渣をＤＣＭ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物へ取ると、沈殿が生成して、濾過によって採取して、アセトニトリルで洗浄した。先の溶媒混合物へのエーテルを加えると、さらに固形物が沈殿した。これも濾過によって採取して、アセトニトリルで洗浄した。合わせた固形物を真空下に乾燥させて、１．７２ｇ（８７％）のトランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノールを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.7 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.72-4.60 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 5H), 1.32-1.18 (m, 2H)。
トランス−［１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール（１５０ｍｇ，０．３３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中の懸濁液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ溶液の１．５０ｍｌ，１．５０ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で３日間撹拌した。生じる溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）で処理して、有機溶媒を真空下に除去した。生じる懸濁液を濾過して、残渣を水とエーテルで洗浄してから真空下に乾燥させて、８３．０ｍｇ（８０％）のトランス−［１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.53分, m+H = 315.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.84 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.64 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (d, 2H) 2.40-2.26(m, 2H), 2.00-1.82 (m, 5H), 1.35-1.20 (m, 2H)。
実施例６３７
Figure 2013517220
トランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（Ｒ）−ラクトアミド（２．２５ｇ，２５．２ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（４．３２ｇ，２２．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール（６０ｍＬ）に取って、１０分後、トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３．２１ｇ，７．５０ミリモル）を加えた。この混合物を７５℃で２時間加熱した。この混合物が冷えるにつれて沈殿が生成し、この懸濁液を氷／水で冷却して、沈殿を濾過によって回収した。この固形の残渣を水に次いでアセトニトリルで洗浄してから、真空下に乾燥させた。次いで、このエタノール性の濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、元の固形物の水及びアセトニトリル洗液と合わせてから、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。相を分離させて、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相において固形物が沈殿し始めて、これを真空下に濃縮して、ほぼ１０ｍＬ容量とした。この固形物を濾過によって回収し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥させた。この２つの固形物の収穫物をそれぞれＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かして、濾過した。合わせた濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄して真空下に乾燥させて、２．８４ｇ（７７％）のトランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.06分, m+H = 483.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.26-2.07 (m, 4H) 1.99-1.88 (m, 2H), 1.71-1.57 (m + d, シグナル重なっている, 5H)。
トランス−４−｛６−ベンゼンスルホニル−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
トランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．８０ｇ，５．８０ミリモル）及びイミダゾール（０．６０ｇ，８．４４ミリモル）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）懸濁液へｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．０１ｇ，６．７ミリモル）を加えた。１６時間撹拌後、さらなるイミダゾール（０．６０ｇ，８．４４ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．０１ｇ，６．７０ミリモル）を加えた。この混合物をさらに４時間撹拌してから水（１５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。残留したゴムをシクロヘキサンで摩砕し、真空下に乾燥させて、２．８３ｇ（８２％）のトランス−４−｛６−ベンゼンスルホニル−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 4.64分, m+H = 597.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.24 (dd, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.460-7.52 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.39 (q, 1H), 5.21-4.09 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.61 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), -0.01 (s, 3H)。
トランス−（４−｛６−ベンゼンスルホニル−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−シクロヘキシル）−メタノール
トランス−４−｛６−ベンゼンスルホニル−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５９７ｍｇ，１．００ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ溶液の２．５ｍｌ，２．５０ミリモル）で、０℃で処理した。この混合物を冷たいまま１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）で処理した。５分後、水（２０ｍＬ）を加えて、相を分離させた。水相をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１：１ エーテル：シクロヘキサン〜エーテルで溶出させる）による精製によって、２１０ｍｇ（３７％）のトランス−（４−｛６−ベンゼンスルホニル−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−シクロヘキシル）−メタノールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 4.23分, m+H = 569.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.45-5.35 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 3.61 (d, 2H), 2.43-2.26 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.62 (d, 3H), 1.35-1.16 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), -0.01 (s, 3H)。
トランス−６−ベンゼンスルホニル−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
トランス−（４−｛６−ベンゼンスルホニル−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−シクロヘキシル）−メタノール（２５０ｍｇ，０．３６ミリモル）、トリフルオロメチルスルホン酸銀（２８７ｍｇ，１．１２ミリモル）、及び２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２６０ｍｇ，１．２６ミリモル）のＤＣＭ（５．４ｍＬ）中の混合物を音波処理して、生じるスラリーを０℃へ冷やした。この混合物をヨードメタン（１５６ｍｇ，７３．０μＬ，１．１７ミリモル）で処理して、冷たいまま３時間撹拌した。この混合物をそのまま室温へ温めてから、０．１Ｍ塩酸（１５ｍＬ，１．５０ミリモル）で処理した。この混合物をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出物を濾過して、懸濁した固形物を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下に除去して、生じる生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１：１ シクロヘキサン：エーテルで溶出させる）によって精製して、１４５ｍｇ（６７％）のトランス−６−ベンゼンスルホニル−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 4.99分, m+H = 583.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.2-8.21 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.38 (q, 1H), 5.16-5.04 (m, 1H) 3.41 (s, 3H), 3.32 (d, 2H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 3H), 1.61 (d, 3H) 1.35-1.15 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), -0.01 (s, 3H)。
トランス−（Ｒ）−１−［１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
トランス−６−ベンゼンスルホニル−２−［（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１４５ｍｇ，０．２５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１．５ｍｌ，１．５０ミリモル）を加えた。この混合物を１８時間撹拌してから、塩酸（１．０Ｍ水溶液の５．０ｍｌ，５．０ミリモル）を加えて、撹拌を２４時間続けた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和してから、減圧下に濃縮して残留の水相を得て、これをＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。入手したゴム状の残渣は、摩砕（シクロヘキサン）時に固化して、真空下に乾燥させて、７０．０ｍｇ（８５％）のトランス−（Ｒ）−１−［１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを淡黄褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.67分, m+H = 329.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.89-4.76 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.27 (d, 2H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 5H), 1.63 (d, 3H), 1.34-1.19 (m, 2H)。
実施例６３８
Figure 2013517220
トランス−｛Ｎ−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして、Ｎ−Ｂｏｃ−メタンスルホンアミド（１８９ｍｇ，０．９７ミリモル）に続いてトリフェニルホスフィン（２３１ｍｇ，０．８８ミリモル）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１７３μＬ，０．８８ミリモル）を加えて、この混合物を室温で６４時間撹拌した。水を加えて、この混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：９：１ シクロヘキサン：酢酸エチル〜３：１ シクロヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、３８３ｍｇ（１３８％）の粗製のトランス−｛Ｎ−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 4.43分, m+H = 632.2。
トランス−Ｎ−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド
トランス−｛Ｎ−６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７８ｍｇ，０．４４ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに溶かして、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、１８２ｍｇ（７８％）のトランス−Ｎ−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 3.57分, m+H = 532.2; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.70 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.94 (m, 5H), 1.27 (m, 2H)。
トランス−Ｎ−［１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド
トランス−Ｎ−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド（１８２ｍｇ，０．３４ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えて、この混合物を４５℃で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中６％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））と後続のアセトニトリルでの摩砕による精製によって、５４ｍｇ（４１％）のトランス−Ｎ−［１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.79分, m+H = 392.1; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.96 (m, 5H), 1.28 (m, 2H)。
実施例６３９
Figure 2013517220
トランス−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−酢酸エチルエステル
トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ，４．８０ミリモル）の乾燥トルエン（３８ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下に酢酸ロジウム（１１０ｍｇ，２００μモル）で処理して、還流で加熱した。ジアゾ酢酸エチル（６００μＬ，５．７０ミリモル）の乾燥トルエン（９ｍＬ）溶液を１．５時間にわたり滴下した。次いで、この混合物を還流でさらに３０分間撹拌して、そのまま周囲温度へ一晩冷やした。この反応物をさらなる分量の酢酸ロジウム（５０ｍｇ）で処理して、再加熱して還流させた。乾燥トルエン（５ｍＬ）中のさらなるジアゾ酢酸エチル（３００μＬ）を１時間にわたり滴下した。加熱を３０分間続けてから、冷やした混合物を真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）によって精製して、７２０ｍｇ（５０％）のトランス−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−酢酸エチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 3.63分, m+H = 324.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.35 (br s, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.44 (br s, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.44 (m, 11H), 1.28 (t, 3H), 1.13 (m, 2H)。
トランス−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−酢酸
トランス−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−酢酸エチルエステル（７２０ｍｇ，２．４０ミリモル）のメタノール（１８ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の溶液を水酸化リチウム一水和物（２１０ｍｇ，５．００ミリモル）で処理して、周囲温度で２．２５時間撹拌した。メタノールを真空下に除去して、残渣を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌの間で分配した。相を分離させて、水相を酢酸エチル（２ｘ）中へ抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、６００ｍｇ（９２％）のトランス−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−酢酸を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 2.96分, m+H = 296.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.38 (br s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.44 (m, 11H), 1.15 (m, 2H)。
トランス−（４−カルバモイルメトキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−酢酸（６００ｍｇ，２．２０ミリモル）及びトリエチルアミン（４００μＬ，２．９０ミリモル）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液を０℃で、クロロギ酸エチル（２５０μＬ，２．６０ミリモル）で滴下処理した。３０分後、水酸化アンモニウム（２．２０ｍＬ，１７０ミリモル）を滴下した。この金色の溶液を周囲温度で３０分間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、５５０ｍｇ（９２％）のトランス−（４−カルバモイルメトキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 2.82分, m+H = 295.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.52 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.03 (d, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.16 (m, 2H)。
トランス−（４−シアノメトキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−（４−カルバモイルメトキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．８０ミリモル）及びトリエチルアミン（５１０μＬ，３．７０ミリモル）のＤＣＭ（９ｍＬ）懸濁液を０℃で、塩化２，２，２−トリクロロアセチル（３１０μＬ，２．８０ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液で滴下処理した。この添加の後で、この混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機相を１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）による精製によって、２８０ｍｇ（６０％）のトランス−（４−シアノメトキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 3.53分, m+H = 255.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.37 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.05 (d, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.18 (m, 2H)。
トランス−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
トランス−（４−シアノメトキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ，１．１０ミリモル）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２２ｍＬ）で処理して、周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物をトルエンで希釈して、真空下に濃縮した。この残渣をトルエンと共沸させて、４５０ｍｇ（定量的な収率）のトランス−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 0.59分, m+H = 154.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.75 (br s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 1.99 (d, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.25 (m, 4H)。
トランス−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−アセトニトリル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４０ｍｇ，１．００ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（４４０μＬ，２．５０ミリモル）のプロパン−２−オール懸濁液をトランス−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ，１．１０ミリモル）で処理して、マイクロ波照射を使用して、１２０℃で２ｘ１０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭで希釈してから、真空下に濃縮した。入手した残渣をＤＣＭと水の間で分配して、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）による精製によって、３５０ｍｇ（７６％）のトランス−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−アセトニトリルを黄色のゴムとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 4.22分, m+H = 456.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (s, 1H), 9.08 (m, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.19 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 1.26 (t, 3H)。
トランス−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−アセトニトリル
トランス−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−アセトニトリル（３５０ｍｇ，７７０μモル）のエタノール（２．５ｍＬ）及び水（８００μＬ）の混合物中の懸濁液を塩化アンモニウム（２５０ｍｇ，４．６０ミリモル）と鉄粉（１７０ｍｇ，３．１０ミリモル）で処理して、８０℃で９０分間加熱した。この反応混合物を熱いままＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、エタノール／水で数回洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、この残渣を水で希釈して、ＤＣＭ（３ｘ）中へ抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。鉄入りの濾過ケークをＤＣＭ中２０％メタノールにおいて撹拌し、濾過して、さらなる生成物が抽出されなくなるまで繰り返した。合わせた濾液を水で洗浄して、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、上記に単離した材料と合わせて、３００ｍｇ（９１％）のトランス−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−アセトニトリルを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 2.76分, m+H = 426.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.80 (br s, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.33 (m, 2H)。
トランス−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−アセトニトリル
テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（４００ｍｇ，２．１０ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（３．２ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下にＲ−（＋）−ラクトアミド（２００ｍｇ，２．３０ミリモル）で処理して、周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、残渣を無水エタノール（１．５ｍＬ）中で撹拌した後で、トランス−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシルオキシ］−アセトニトリル（３００ｍｇ，７１０μモル）の無水エタノール（５．３ｍＬ）懸濁液で処理した。この混合物を７５℃で２時間加熱し、冷やして、真空下に濃縮した。入手した残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配して、水相を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜７％ ２Ｍ ＮＨ３／メタノール溶液）による精製によって、２８０ｍｇ（８２％）のトランス−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−アセトニトリルを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 3.35分, m+H = 480.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.16 (t, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.61 (m, 2H)。
トランス−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−アセトニトリル
トランス−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−アセトニトリル（２８０ｍｇ，５８０μモル）のメタノール（３ｍＬ）溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ，３．００ミリモル）で処理して、周囲温度で１時間撹拌した。このメタノールを真空下に除去し、水相を水で希釈して、酢酸エチル（２ｘ）中へ抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１５％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）による精製。摩砕（アセトニトリル）によるさらなる精製によって、４８．０ｍｇ（２４％）のトランス−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルオキシ｝−アセトニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.41分, m+H = 340.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (br s, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 1.50 (m, 2H)。
実施例６４０
Figure 2013517220
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド
マイクロ波照射を使用して、トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２２６ｍｇ，０．５０ミリモル）のメタノール性ＮＨ３（７Ｍ；５ｍＬ）懸濁液を１２０℃で１時間加熱した。追加のＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｍ，５ｍＬ）を加えて、１５０℃での加熱を６時間再開した。蒸発時の残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）へ処して、３０．０ｍｇ（１４％）のトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドを薄黄色の固形物として得た。LCMS (ESI) m+H = 424.0; NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 5.78 (br s, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.02 (br s, 1H), 1.92-1.74 (m, 4H)。
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド（５０．０ｍｇ，０．１２ミリモル）及びイミダゾール（２５．０ｍｇ，０．３７ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）中の撹拌溶液へ氷−ＭｅＯＨ浴で冷却しながら、オキシ塩化リン（１３０ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま２時間にわたり室温へ温め、蒸発させて、残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させて、５２．０ｍｇの粗製のトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルをゴムとして得た。LCMS (ESI) m+H = 406.0; NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 4.75-4.62 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 4H), 2.06-1.90 (m, 4H)。
トランス−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（５０．０ｍｇ，０．１２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（１ｍＬ，１．００ミリモル）を加えて、この混合物を還流で１．５時間撹拌した。蒸発時に残った残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに通過させた（勾配溶出：ＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）。関連する画分を蒸発させ、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、プロパン−２−オールより結晶させて、１０．３ｍｇのトランス−４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルを白色の結晶として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.23分, m+H = 266.2; NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 4H), 2.1-1.95 (m, 4H)。
実施例６４１
Figure 2013517220
トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
ＷＯ２００９／１４５７１９に概説される手順に従って、トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸より、トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボニトリルのＴＦＡ塩のジエチルエーテル摩砕による単離と濾過の３工程で表題化合物を製造して、白色の固形物を６３％の全体収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.93 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (dd, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.31 (m, 2H)。
トランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリル
トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（６．３６ｇ，２６．７ミリモル）、１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．２１ｇ，２４．３ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１２．５ｍＬ，７３．０ミリモル）のプロパン−２−オール（２００ｍＬ）中の混合物を還流で３時間加熱した。冷やした混合物を濾過して、沈殿をプロパン−２−オールで洗浄して、９．０４ｇ（８７％）のトランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリルを山吹色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 4.15分, m+H = 426.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。
トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリル
トランス−４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリル（５．００ｇ，１１．８ミリモル）、鉄粉（約３２５メッシュ、２．５９ｇ，４７．０ミリモル）、及び塩化アンモニウム（３．７４ｇ，７０．５ミリモル）のエタノール及び水の混合物（３：１，４００ｍＬ）中の懸濁液を還流で４時間機械的に撹拌した。冷やした混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を真空下に濃縮して容量を減らして、残渣をＤＣＭ（３ｘ）中へ抽出した。合わせた抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。ジエチルエーテル摩砕による精製によって、４．５１ｇ（９７％）のトランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリルを淡灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 2.69分, m+H = 396.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.02 (dd, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.09 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.04 (dd, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)。
トランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（５．３６ｇ，２８．２ミリモル）及びＲ−（＋）−ラクトアミド（２．８５ｇ，３２．０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下に周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮し、無水エタノール（７０ｍＬ）中で１０分間撹拌し、トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリル（４．００ｇ，１０．１ミリモル）で処理して、還流で２時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣を酢酸エチルで摩砕して、５．２５ｇのトランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリルを灰白色の固形物として得た。さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 3.33分, m+H = 450.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.71 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 1.62 (d, 3H)。
トランス−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル
トランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（１．２０ｇ，２．６７ミリモル）のメタノール／ＴＨＦ（１：１，１５０ｍＬ）溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理して、室温で３時間撹拌した。有機溶媒を真空下に除去して、水性の残渣を酢酸エチル（３ｘ）中へ抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜１０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］）による精製と、逆相ＨＰＬＣ（勾配：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ中５〜７５％アセトニトリル）によるさらなる精製で、１４９ｍｇ（１８％）のトランス−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.30分, m+H = 310.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.32 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.64 (d, 3H)。
実施例６４２
Figure 2013517220
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
グリコールアミド（１．３７ｇ，１８．３ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（３．２６ｇ，１７．２ミリモル）を加えた。この混合物を２時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール（５０ｍＬ）に取って、トランス−４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．４５ｇ，５．７３ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を、７５℃で１．２５時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。次いで、水相をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、固形物を残した。いくらかの沈殿固形物が水相に残って、濾過によって回収した。合わせた固形物を摩砕（アセトニトリル）して、２．４６ｇ（９２％）のトランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを薄灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.95分, m+H = 469.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.69 (tt, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H)。
トランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
トランス−４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．２１ｇ，４．７２ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液へ塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．５０ｇ，２．１７ｍＬ，９．４４ミリモル）と２，６−ルチジン（１．５２ｇ，１．６４ｍＬ，１４．２ミリモル）を加えた。この混合物を１．５時間撹拌してから、クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた塩素化抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をエーテルに取って真空下に濃縮して、フォームを得た。これを摩砕（シクロヘキサン）して、２．６５ｇ（９６％）のトランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 4.56分, m+H = 583.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.79-4.66 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 4H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
トランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルカルバルデヒド
−７８℃に維持したトランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４３５ｍｇ，０．７５ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液へ水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１．０Ｍ溶液の１．１２ｍｌ，１．１２ミリモル）を１５分にわたり滴下した。この混合物を−７８℃で７時間の間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を、そのまま周囲温度へゆっくり温めた。この混合物を水で希釈して、相を分離させた。水相をＤＣＭで抽出して、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ペンタン中１０〜９５％エーテルで溶出させる）によって精製して、１５５ｍｇ（３８％）のトランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルカルバルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.49 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.77-4.65 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.42-2.25 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
トランス−４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６，−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
トランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルシラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルカルバルデヒド（１５５ｍｇ，０．２８ミリモル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．０ｍｇ，０．３４ミリモル）のギ酸（３ｍＬ）中の混合物を還流で１時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮した。この残渣（Ｏ−ホルミル化生成物と非ホルミル化生成物の混合物）をＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）に取った。この混合物を周囲温度で１日間、次いで４０℃で６時間撹拌した。冷やした混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）で処理してから、水で希釈した。この混合物を凍結乾燥させて、生じる残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中５〜９５％ ＭｅＣＮ）によって精製して、５５．０ｍｇ（６７％）のトランス−４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６，−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.16分, m+H = 296.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.76-4.65 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.42.39-2.21 (m, 4H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H)。
実施例６４３
Figure 2013517220
［４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシリデン］−アセトニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７．３ｍｇ，０．７８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液を０℃で、ホスホン酸シアノメチルジエチル（０．１３ｍＬ，０．７８ミリモル）でゆっくり処理して、この混合物を０℃で１時間撹拌した。４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン（０．３０ｇ，０．６５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を約１５分にわたりゆっくり加えてから、冷却浴を外して、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＤＣＭと水を加えて、相を分離させた。水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機抽出物を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、０．４２ｇ（１００％）の［４−（２−アリルオキシメチル−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシリデン］−アセトニトリルを、ほとんどすぐに結晶化する金色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.52分, m+H = 488.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.90 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.61-7.45 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 5.94-5.80 (m, 1H), 5.40-5.18 (m, 3H), 5.00-4.83 (m, 3H), 4.02 (d, 2H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.58-2.32 (m, 4H), 2.29-2.11 (m, 2H)。
［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシリデン］−アセトニトリル
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノールで使用したのと類似の手段によって表題化合物を製造して、７４．０ｍｇ（６８％）の［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシリデン］−アセトニトリルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.01分, m+H = 447.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.71 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.77-7.55 (m, 3H), 6.86 (br s, 1H), 5.79 (t, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.10-4.94 (m, 1H), 4.83 (d, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.74-2.52 (m, 3H), 2.33-2.07 (m, 4H)。
［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトニトリル
［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシリデン］−アセトニトリル（５０．０ｍｇ，０．１２０ミリモル）のＤＭＦ／ＴＨＦ（３：１ｍｌ）中の混合物を窒素下に１０％パラジウム／カーボン（２５．０ｍｇ，０．０２４ミリモルのパラジウム）で処理した。この混合物を水素ガスでパージして、水素（バルーン）の雰囲気下に２４時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）より濾過して取って、濾過ケークをＤＭＦで洗浄した。濾液を真空下に濃縮して、５０．０ｍｇ（５０％）の［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトニトリルを灰白色の半固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.99分, m+H = 450.1。
［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトニトリル
トランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルで使用したのと類似の方法によって表題化合物を製造して、２５．０ｍｇ（７２％）の［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトニトリルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.33分, m+H = 310.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.86 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 6.80-6.65 (m, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 4.84-4.75 (m, 2H), 4.75-4.62 (m, 1H), 2.82 (d) and 2.60 (d, 一緒に2H ), 2.43-1.34 残るシグナルは、シス及びトランス幾何異性体の混合。
実施例６４４
Figure 2013517220
トランス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４９ｇ，１５．０ミリモル）をピリジン（４．９８ｍＬ，６０．８ミリモル）で処理した。この混合物を０℃へ冷やして、塩化メタンスルホニル（２．３６ｍＬ，３０．４ミリモル）を５分にわたり滴下した。この混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、この混合物を真空下に濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、水相を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシクロヘキサンで摩砕してから真空下に乾燥させて、白色の固形物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１：１ シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出させる）によるさらなる精製によって、４．１７ｇ（９０％）のトランス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.37 (br s, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.39 (br s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.18-1.05 (m, 4H)。
トランス−（４−シアノメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル（０．９３ｍｇ，３．００ミリモル）及びシアン化ナトリウム（０．４４ｇ，９．００ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却後、この混合物を酢酸エチルと塩水の間で分配して、水相を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、０．７２ｇ（１００％）のトランス−（４−シアノメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.38 (br s, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.03 (m, 4H)。
トランス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセトニトリル
トランス−（４−シアノメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７１ｇ，３．００ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理して、この混合物を周囲温度で２．５時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨに次いでＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出させる）によって精製した。関連する画分を合わせて真空下に濃縮して、０．４０ｇ（９７％）のトランス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセトニトリルを得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.52-3.42 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.24-1.06 (m, 4H)。
トランス｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトニトリル
トランス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセトニトリルを使用する以外は、トランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルを製造するのに使用したのに類似した経路に従って表題化合物を製造して、０．１９ｇ（４０％）のトランス−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.42分, m+H = 324.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 2.69-2.49 (m, 2H), 2.46, (d, 2H), 2.26-2.02 (m, 5H), 1.82 (d, 3H), 1.60-1.1.46 (m, 2H)。
実施例６４５
Figure 2013517220
トランス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセトニトリルを使用して、グリコールアミドを（（Ｒ）−（＋）−ラクトアミドの代わりに）利用する以外は、トランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルを製造するのに使用したのに類似した経路に従って表題化合物を製造して、５５．０ｍｇ（３５％）のトランス−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.28分, m+H = 310.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.73-4.62 (m, 1H), 2.59 (d, 2H) 2.44-2.29 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 5H), 1.52-1.34 (m, 2H)。
実施例６４６
Figure 2013517220
トランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−アクリロニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９．０ｍｇ，０．４４ミリモル）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）の混合物を０℃へ冷やして、シアノメチルホスホン酸ジエチル（７８．０ｍｇ，７１μＬ，０．４４ミリモル）を加えた。この混合物を冷たいまま１時間撹拌してから、トランス−４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシルカルバルデヒド（２２６ｍｇ，０．４０ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液を加えた。この混合物を１時間撹拌してから、塩水とジクロロメタンの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（１：１ エーテル：ペンタン〜エーテルで溶出させる）によって精製して、１９０ｍｇ（８２％）のトランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−アクリロニトリルを無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 4.56分, m+H = 576.2。
トランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリル
トランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−アクリロニトリル（１９０ｍｇ，０．３３ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム担持カーボン（３３．０ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下に２４時間撹拌した。次いで、この混合物を不活性気体下にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下に濃縮して、１７６ｍｇ（９２％）のトランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルを無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 4.49分, m+H = 578.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.75-4.62 (m, 1H), 2.48 (t, 2H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.13-1.94 (m, 4H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
トランス−３−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロピオニトリル
トランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリル（１７６ｍｇ，０．３０ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中の溶液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ溶液の１．５ｍｌ，１．５０ミリモル）を加えた。この溶液を１８時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。この混合物を真空下に濃縮して、懸濁液を得た。この固形物を濾過によって採取して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ２カートリッジでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、５９．０ｍｇ（６１％）のトランス−３−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロピオニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.50分, m+H = 324.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.72-4.60 (m, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 4H), 1.74-1.54 (m, 3H), 1.32-1.18 (m, 2H)。
実施例６４７
Figure 2013517220
トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ，４３．７ミリモル）のＤＣＭ（２２５ｍＬ）中の混合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（７５ｍＬ）で処理してから、０℃へ冷やした。ジイソプロピルエチルアミン（３０．４ｍＬ，０．１７モル）を加えて、三酸化イオウピリジン錯体（２７．８ｇ，０．１７モル）のＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中の微細懸濁液の滴下を続けた。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌してから、氷浴で冷やしながら、ジエチルエーテルと１Ｎ塩酸水溶液で希釈した。相を分離させて、水層をエーテル（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を１Ｎ塩酸水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。ペンタンでの摩砕によって、９．３６ｇ（９４％）のトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.62 (d, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.51-3.28 (m, 1H), 2.20-1.99 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.16 (m, 2H)。
トランス−Ｅ及びＺ−［４−（２−シアノ−ビニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．５４ｇ，４９．５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１１０ｍＬ）懸濁液へ０℃でホスホン酸シアノメチルジエチル（８．００ｍＬ，４９．５ミリモル）をゆっくり滴下して、この混合物を０℃で１時間撹拌した。トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３６ｇ，４１．２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２９０ｍＬ）溶液を約１５分にわたりゆっくり加えてから、冷却浴を外して、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチルと水を加えて、相を分離させた。水相を酢酸エチル（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、１２．６ｇ（＞定量的）のトランス−［４−（２−シアノ−ビニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ホスホン酸エステル残渣がいくらか混在したＥ−異性体とＺ−異性体の約１：２の混合物として得た。この金色のオイルは、ほとんどすぐに結晶化して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｅ−異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.64 (dd, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.52-3.28 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35-1.10 (m, 4H)。
Ｚ−異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.28 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.52-3.28 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35-1.10 (m, 4H)。
トランス−［４−（２−シアノ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−Ｅ及びＺ−［４−（２−シアノ−ビニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ，１６．０ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ，ＩＭＳグレード）中の混合物を窒素下に１０％パラジウム／カーボン（１．６０ｇ，１．５０ミリモルパラジウム）で処理した。この混合物を水素ガスでパージして、水素（バルーン）の雰囲気下に６４時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン １：３）による精製によって、２．６８ｇ（３工程で７６％）のトランス−［４−（２−シアノ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.37 (br s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.36 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.56 (q, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (m, 1H), 1.19-0.98 (m, 4H)。
トランス−３−（４−アミノ−シクロヘキシル）−プロピオニトリルトリフルオロ酢酸塩
トランス−［４−（２−シアノ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６８ｇ，１０．６ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理して、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をトルエン（ｘ３）と共沸させて、生じるオイルを摩砕（ジエチルエーテル）して固形物を得て、それをエーテルで洗浄して乾燥させて、２．７５ｇ（９７％）のトランス−３−（４−アミノ−シクロヘキシル）−プロピオニトリルトリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (br s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.37 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.59 (q, 2H), 1.49-1.35 (m, 3H), 1.04 (m, 2H)。
トランス−３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオニトリル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．１７ｇ）のプロパン−２−オール（３２ｍＬ）中の撹拌懸濁液へトランス−３−（４−アミノ−シクロヘキシル）−プロピオニトリルトリフルオロ酢酸塩（２．７５ｇ，１０．３ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（４．０９ｍＬ，２３．５ミリモル）を加えた。この混合物を還流で１６時間撹拌してから、０℃へ冷やした。この懸濁液を濾過して、この固形物プロパン−２−オール（ｘ２）とエーテルで洗浄してから空気乾燥させて、３．８３ｇ（９０％）のトランス−３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオニトリルを山吹色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.52 (t, 2H), 6.67 (d, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.66 (q, 2H), 1.55-1.39 m, 3H), 1.23-1.10 (m, 2H)。
トランス−３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオニトリル
トランス−３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオニトリル（３．８３ｇ，８．５０ミリモル）のエタノール（２８．５ｍＬ，ＩＭＳグレード）懸濁液を水（９．５ｍＬ）に続いて塩化アンモニウム（２．７１ｇ，５０．７ミリモル）と鉄粉（１．８９ｇ，３３．８ミリモル）で処理して、この混合物を８０℃まで４５分間加熱した。この固形物を濾過して、エタノール（ＩＭＳグレード）で洗浄した。濾過ケークをＤＣＭで反復的に抽出した。このＤＣＭ抽出物を水で洗浄して、水層をＤＣＭ（ｘ２）で逆抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、２．０８ｇの粗生成物を得た。上記からの濾過ケークをＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で反復的に抽出した。この洗液を真空下に濃縮して、後処理して、さらに１９０ｍｇの粗生成物を得た。残っている濾過ケークをＤＣＭ（３５ｍＬ）とともに撹拌して、ＤＣＭをデカントして捨ててから、ＤＣＭ中２０％［ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３］を加えた。合わせた塩素化抽出物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、微量の鉄残渣を除去して真空下に濃縮して、粗生成物の第三バッチ（０．６６ｇ）を得た。この粗生成物の３つのバッチをＤＣＭに溶かし、合わせて、真空下に濃縮して、２．９７ｇ（８３％）のトランス−３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオニトリルを薄褐色の固形物として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.01 (d, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.50 (q, 2H), 1.38-1.19 (m, 3H), 1.17-1.04 (m, 2H) + 2H 溶媒ピークによって不明瞭。
トランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリル
（Ｒ）−（＋）−ラクトアミド（２．００ｇ，２２．５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３１ｍＬ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（４．００ｇ，２１．２ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１．７５時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、残渣を無水エタノール（１３ｍＬ）に溶かして、トランス−３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキシル］−プロピオニトリル（２．９７ｇ，７．００ミリモル）の無水エタノール（４７ｍＬ）懸濁液へ加えた。この混合物を７５℃まで１時間加熱してから、真空下に濃縮した。この残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、分離させた。水相を酢酸エチル（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、茶褐色のオイルを得た。このオイルをアセトニトリルと酢酸エチルに溶かして、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜５％メタノールで溶出させる）による精製によって、２．２９ｇ（６８％）のトランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルを灰白色のフォームとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.70 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 4H), 1.74-1.56 (m, 6H), 1.29-1.15 (m, 2H)。
トランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリル
トランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリル（２．２９ｇ，４．８０ミリモル）のメタノール（２４ｍＬ）中の撹拌溶液へ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ，２４．０ミリモル）を周囲温度で加えた。２時間後、追加の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２ｍＬ）を加えて、この混合物を１５分間撹拌した。この混合物を真空下に一部濃縮して、水性の残渣を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１２％［ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３］）による精製によって、０．８０ｇのトランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルを白色の固形物として得た。
上記の手順を同一のやり方で繰り返して、さらに０．４４ｇのトランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルを白色の固形物として得た。
この生成物の２つのバッチをＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かして、真空下に濃縮した。生じる固形物を摩砕（アセトニトリル）し、アセトニトリルとエーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、１．１８ｇ（２工程で５０％）のトランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.61分, m+H = 338.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.85 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.68 (t, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 4H), 1.75-1.57 (m, 6H), 1.31-1.16 (m, 2H)。
実施例６４８
Figure 2013517220
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸
D. C. Pryde et al, J. Med. Chem., 2006, 49, 4409 の手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.48-4.38 (m, 1H), 3.53-3.39 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.91-1,82 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.43-1.16 (m, 3H), 1.11-0.99 (m, 1H)。
（３−カルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（３．１５ｇ，１３．０ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン（１．５２ｇ，１５．０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液へ氷−メタノール浴中で冷やしながら、クロロギ酸イソブチル（２．０６ｇ，１５．０ミリモル）を滴下した。３０分間撹拌後、メタノール性アンモニア（７Ｍ，５ｍＬ）を加えた。この混合物をそのまま室温へ温めて、そのまま一晩静置させた。溶媒の蒸発時に残っている残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層に懸濁した固形物を採取し、濾液を蒸発させて、合わせた固形物をメタノールより結晶させて、２．０７（６６％）の（３−カルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の板状粉（plates）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 6.65-6.59 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.35-2.23, (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.21 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H)。
（３−シアノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷−メタノール浴中で冷やしたピリジン（４０ｍＬ）中のオキシ塩化リン（４．６０ｇ，３０．０ミリモル）及びイミダゾール（１．２２ｇ，１８．０ミリモル）の混合物へ（３−カルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ，６．００ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を３時間撹拌し、そのまま室温へ温めた。この懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、固形物を合わせた後で、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させて、９３０ｍｇ（６９％）の（３−シアノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをゴムとして得て、これを次の工程に直接使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.53-4.29 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.18-1.02 (m, 1H)。
３−アミノ−シクロヘキサンカルボニトリル
（３−シアノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ，３．３０ミリモル）をＴＦＡ／ＤＣＭに溶かして、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、３−アミノ−シクロヘキサンカルボニトリルを茶褐色の固形物として得た。この粗製材料をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 0.35分, m+H = 125.0。
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０１ｇ，３．００ミリモル）、３−アミノ−シクロヘキサンカルボニトリル（３．３０ミリモルと仮定される）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｍＬ，１５．０ミリモル）のプロパン−２−オール（３０ｍＬ）中の混合物を２時間加熱して還流させた。冷やした反応混合物を濾過して、黄色の固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：トルエン中０〜１０％酢酸エチル）によってさらに精製して、３００ｍｇ（２３％）のシス−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.50 (m, 3H)。
先の濾液を濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：トルエン中０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、２２０ｍｇ（１７％）のトランス−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.76分, m+H = 426.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.13 (dd, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.65 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 5H)。
シス−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリル
シス−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（７３０ｍｇ，１．７２ミリモル）、塩化アンモニウム（５５２ｍｇ，１０．３ミリモル）、及び鉄粉（３８４ｍｇ，６．８８ミリモル）のメタノール／Ｈ２Ｏ（３：１，ｖ／ｖ）中の混合物を８５℃で３．５時間加熱した。冷やした反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。この残渣をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮してフォームとした。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４％ ＭｅＯＨ）によって精製して、０．５５ｇ（８１％）のシス−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.45分, m+H = 396.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.01 (d, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.53-1.36 (m, 3H), 1.22 (d, 1H)。
ラセミ体のシス−３−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボニトリル
テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（８００ｍｇ，４．２０ミリモル）及び（Ｒ）−（＋）−ラクトアミド（４５０ｍｇ，５．０４モル）の乾燥ＴＨＦ中の混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を真空（１００ミリバール、４０℃）下に蒸発させて、希薄で澄明なオイルを得た。これへエタノール中のシス−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニトリル（５５０ｍｇ，１．４０ミリモル）を加えて、この反応物を４５℃で２時間撹拌した。この反応物を真空下に濃縮し、ＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮してオイルとした。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜４％ ＭｅＯＨ）によって精製して、６５０ｍｇのラセミ体のシス−３−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.94分, m+H = 450.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 異性体１ δ: 8.71 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.69-7.69 (m, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.62 (dd, 3H), 1.54 (m, 1H)；異性体２ δ: 8.71 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.69-7.69 (m, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.62 (dd, 3H), 1.54 (m, 1H)。
ラセミ体のシス−３−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル
シス−３−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボニトリル（６５０ｍｇ，１．４０ミリモルと仮定される）の水酸化ナトリウム水溶液（７．００ミリモル）含有ＴＨＦ／メタノール中の混合物を１６時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をカチオン交換シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％［ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３］）によって精製して、３０３ｍｇ（７０％）のラセミ体のシス−３−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボニトリルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.36 & 2.40分, m+H = 310.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 異性体１ δ: 11.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.64 (dd, 3H), 1.58 (m, 1H)；異性体２ δ: 11.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 3H), 1.64 (dd, 3H), 1.58 (m, 1H)。
実施例６４９
Figure 2013517220
（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキサンカルボン酸（０．５０ｇ，２．２７ミリモル）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．２９ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かしてから、ホスホルアジド酸（phosphorazidic acid）ジエチルエステル（０．６６ｍＬ，３．０９ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。ベンジルアルコール（１．１７ｍＬ，１１．４ミリモル）を加えて、この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、溶媒を真空下に蒸発させて、濃厚なオイル（３．０４ｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、０．５４ｇ（７３％）の（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルを澄明なオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.99分, m+Na = 348.1。
４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミン
エタノール（１５ｍＬ，ＩＭＳグレード）中の（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５４ｇ，１．６６ミリモル）を窒素下に１０％パラジウム／カーボン（０．１８ｇ，０．１７ミリモル）で処理した。この混合物を水素ガスでパージして、水素（バルーン）の雰囲気下に１６時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して取って、濾過ケークをエタノールで数回濯いだ。濾液を濃縮してから、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨに次いでＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出させる）によって精製した。関連する画分を合わせ、真空下に濃縮して、０．３２ｇ（９５％）の４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミンを澄明なオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 0.35分, m+H = 191.9。
（Ｒ）−１−［１−（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシルアミンを使用する以外は、トランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルを製造するのに使用したのと類似の経路に従って表題化合物を製造して、９０．０ｍｇ（５４％）の（Ｒ）−１−［１−（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールのシス及びトランス異性体の混合物を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.11 及び 2.16分, m+H = 377.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.00 (s) 及び 9.89 (s, 一緒に 1H), 8.78-8.73 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 6.75 (s) and 6.59 (s, 一緒に 1 H), 5.25-5.16 (m, 1H), 4.75-4.55 (m, 1H), 3.33 (d, 2H 主要異性体), 3.05 (d, 2H 副次異性体), 3.04 (s) 及び 3.01 (s, 一緒に 3H), 2.80-1.85 (m, 8H), 1.82 (d) 及び 1.78 (d, 一緒に 3H) 1.56-1.40 (m, 2H)。
実施例６５０
Figure 2013517220
シス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
シス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，４．７０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（１．２９ｍＬ，９．３０ミリモル）で処理して、この混合物を０℃へ冷やした。塩化メタンスルホニル（０．５４ｍＬ，７．００ミリモル）を滴下して、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。水を加えて、相を分離させた。水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、１．３９ｇ（定量的）のシス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステルを桃色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.89 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.84- (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
トランス−チオ酢酸Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）エステル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７８ｇ，７．００ミリモル）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液へチオ酢酸（０．５０ｍＬ，７．０ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を約５分間撹拌してから、シス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル（１．３６ｇ，４．７０ミリモル）のＤＭＦ（４．１ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を８０℃まで３．７５時間加熱してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物の中へ注いだ。相を分離させて、水相を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン、１：６）による精製によって、３２５ｍｇ（２６％）のトランス−チオ酢酸Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）エステルを橙色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.38 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.26-1.25 (m, 3H)。
トランス−（４−メチルスルファニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−チオ酢酸Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）エステル（１．３１ｇ，４．８０ミリモル）のメタノール（３１ｍＬ）中の撹拌溶液をナトリウムメトキシド（１．０４ｇ，１９．２ミリモル）に続いてヨウ化メチル（０．４５ｍＬ，７．２ミリモル）で処理した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。相を分離させて、水相を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）による精製によって、５１６ｍｇ（４４％）のトランス−（４−メチルスルファニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.36 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (d, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.10 (m, 2H)。
トランス−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−（４−メチルスルファニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１ｇ，２．１０ミリモル）のメタノール（７ｍＬ）溶液を０℃へ冷やして、オキソン（１．２８ｇ，４．２０ミリモル）の水（３．１ｍＬ）懸濁液で処理した。この混合物を周囲温度で２０分間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。相を分離させて、水相を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、４１２ｍｇ（７１％）のトランス−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.39 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 2H)。
トランス−４−メタンスルホニル−シクロヘキシルアミン・トリフルオロ酢酸塩
トランス−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ，１．４０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理して、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣をトルエン（ｘ２）と共沸させて、生じるオイルを摩砕（ジエチルエーテル）して固形物を得て、これをエーテルてで洗浄して乾燥させて、３８６ｍｇ（９３％）のトランス−４−メタンスルホニル−シクロヘキシルアミン・トリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.86 (s, 3H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.43-1.28 (t, 2H)。
トランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−アミン
トランス−４−メタンスルホニル−シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩（３８３ｍｇ，１．３２ミリモル）、１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５３６ｍｇ，１．６０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ，４．０ミリモル）のプロパン−２−オール（５．５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射を使用して、１２０℃で１０分間加熱した。この混合物を０℃へ冷やして濾過し、生じる固形物をプロパン−２−オールとエーテルで洗浄してから真空下に乾燥させて、５８８ｍｇ（９３％）のトランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−アミンを山吹色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (t, 2H), 6.66 (d, 1H), 3.95 (ddd, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)。
トランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
トランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−アミン（５８５ｍｇ，１．２０ミリモル）及びエタノール（４ｍＬ，ＩＭＳグレード）の懸濁液を水（１．３ｍＬ）に続いて塩化アンモニウム（３９３ｍｇ，７．３０ミリモル）と鉄粉（２７４ｍｇ，４．９０ミリモル）で処理した。この混合物を８０℃まで４５分間加熱した。生じる固形物を単離して、エタノール／水で繰り返し洗浄した。濾液を真空下に一部濃縮してから、ＤＣＭと水で希釈した。相を分離させて、水相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、５０５ｍｇ（９２％）のトランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを薄褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.01 (dd, 2H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).
トランス−（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
トランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを使用すること以外は、トランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルで使用したのと同様の手順によって製造して、１６０ｍｇ（５７％）のトランス−（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.71 (s, 1H), 8.14 (dd, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.26 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.87 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.61 (d, 3H)。
トランス−（Ｒ）−１−［１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
トランス−（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを使用してメタノール及びＴＨＦ（３：２）の混合物を溶媒として使用すること以外は、トランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルで使用したのと同様の手順によって製造して、２９．０ｍｇ（２工程で１４％）のトランス−（Ｒ）−１−［１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.03分, m+H = 363.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.64 (d, 3H)。
実施例６５１
Figure 2013517220
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール
トランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンと、（Ｒ）−（＋）−ラクトアミドの代わりにグリコールアミドを使用すること以外はトランス−３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルに似た手順によって製造した。イミデート（テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムとグリコールアミドの反応によって生成される）での最初の処理の後に出発材料が依然として残っていたので、同じやり方で第二分量のイミデートを製造して、この反応混合物へ７５℃で加えた。これにより、１１１ｍｇ（４１％）のトランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノールを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.69 (s, 1H), 8.15 (dd, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.36-2.16 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)。
トランス−［１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール
トランス−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノールを使用すること、ＭｅＯＨ及びＴＨＦ（３：２）の混合物を溶媒として使用すること、及びこの混合物を５０℃まで温めること以外は、トランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリルでの方法に似た方法によって製造して、４７．０ｍｇ（６５％）のトランス−［１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノールを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.88分, m+H = 349.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.47-2.29 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 1.78 (t, 2H)。
実施例６５２
Figure 2013517220
トランス−［４−（２−メタンスルホニル−ビニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ホスホン酸メタンスルホニルメチルジエチル（９００ｍｇ，３．９０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液の１６０ｍｇ，４．００ミリモル）で処理した。この混合物を１時間撹拌して、濃厚なスラリーを得た。トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（９７５ｍｇ，４．３０ミリモル）を加えて、このスラリーを薄めた。この混合物を２時間撹拌した。数滴のメタノールを加えて、５分後、溶媒を真空下に除去した。残渣を水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）の間で分配した。水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、１．３０ｇ（１００％）の粗製のトランス−［４−（２−メタンスルホニル−ビニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た（1Ｈ ＮＭＲは、二重結合幾何異性体の約４：１の混合物を示した）。主要異性体 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.88 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.40 (br s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.21-1.98 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35-1.09 (m, 4H)。
副次異性体では、以下のシグナルが明瞭に識別可能であった：δ 6.20 (d, 1H), 6.12 (t, 1H) 及び 2.96 (s, 3H)。他のシグナルは、主要異性体のそれと完全に一致したか又は不明確であった。
トランス−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−［４−（２−メタンスルホニル−ビニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，３．３０ミリモル）をエタノール（１５ｍＬ，ＩＭＳグレード）に溶かして、１０％パラジウム担持カーボン（１００ｍｇ）に続いてギ酸アンモニウム（１．２５ｇ，１９．８ミリモル）を加えた。この混合物を９０℃で４５分間加熱してから、室温へ冷やした。さらに１００ｍｇのパラジウム担持カーボンを加えて、この混合物を９５℃で１６時間加熱した。この混合物を室温へ冷やしてから、濾過して真空下に濃縮した。この残渣を水に取って、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて真空下に濃縮して、９２８ｍｇ（９２％）のトランス−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 3.35分, m+H = 204.1; NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.36 (br s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.36-1.08 (m, 5H)。
トランス−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシルアミン
トランス−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ，２．９５ミリモル）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、濃縮した。この残渣をメタノールに取って、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、５９４ｍｇ（９８％）のトランス−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシルアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 0.48分, m+H = 206.1; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 3.09 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.03-0.82 (m, 4H)。
トランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン
トランス−４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシルアミン（５６３ｍｇ，２．７５ミリモル）をプロパン−２−オール（１０ｍＬ）に溶かして、トランス−１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０５ｍｇ，２．３９ミリモル）に続いてＤＩＰＥＡ（６２３μＬ，３．６０ミリモル）を加えた。この混合物を１１０℃で９０分間加熱してから、冷やした。この固形の沈殿を濾過によって採取し、プロパン−２−オールで洗浄して真空下に乾燥させて、１．０５ｇ（８７％）のトランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 4.04分, m+H = 507.1; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.90 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.66 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (m, 3H), 1.23 (m, 2H)。
トランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
トランス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（１．０４ｇ，２．０５ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ，ＩＭＳグレード）及び水（３．３ｍＬ）の混合物に懸濁させた。塩化アンモニウム（６５８ｍｇ，１２．３ミリモル）に続いて鉄（粉、４６０ｍｇ，８．２０ミリモル）を加えて、この混合物を１００℃で２時間加熱した。この混合物を室温へ冷やしてから、ＤＣＭ：メタノール中２Ｍアンモニアの４：１混合物で希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケークをさらなる４：１ ＤＣＭ：メタノール中２Ｍアンモニアで洗浄して、合わせた濾液を真空下に濃縮した。この残渣を水に懸濁させて、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮して、１．０４ｇ（定量的）の粗製のトランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 2.62分, m+H = 477.1。
トランス−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メタノール
グリコールアミド（１７３ｍｇ，２．３１ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かして、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（３９９ｍｇ，２．１０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１．７５時間撹拌してから、濃縮した。この残渣を無水エタノール（３ｍＬ）に溶かして、トランス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（５００ｍｇ，１．０５ミリモル）の無水エタノール（９ｍＬ）溶液へ加えた。生じる混合物を８０℃で９０分間撹拌してから室温へ冷やして、そのまま１６時間静置させた。この混合物を真空下に濃縮してから、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁させて、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：１：１ ＤＣＭ：ペンタン〜ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％メタノール）による精製によって、４６５ｍｇ（８６％）のトランス−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｑ，ＥＳＩ）：RT = 3.10分, m+H = 517.1; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.68 (s, 1H), 8.13-8.12 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.73 (t, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.16 (d, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.51 (m, 3H), 1.27 (m, 2H)。
トランス−｛１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メタノール
トランス−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メタノール（２５８ｍｇ，０．５０ミリモル）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）を加えて、この混合物を５０℃で４５分間撹拌した。この混合物を冷やして、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加えてから、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ中７％（メタノール中２Ｍ ＮＨ３））による精製によって、７３ｍｇ（３９％）のトランス−｛１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.16分, m+H = 377.1; NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.72 (m, 3H), 1.27 (d, 2H)。
実施例６５３
Figure 2013517220
トランス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル
トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ，１０．０ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．４２ｇ，１．９５ｍＬ，１４．０ミリモル）中の撹拌懸濁液へ塩化メタンスルホニル（１．３７ｇ，９２９μＬ，１２ミリモル）を滴下した。２．５時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えて、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、３．１３ｇ（１００％）のトランス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステルを灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.66-4.56 (m, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.19 (m, 2H)。
シス−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２，４−トリアゾール（１９４ｍｇ，２．８０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液の１０４ｍｇ，２．６０ミリモル）を少量ずつ加えた。５分後、トランス−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルエステル（５８７ｍｇ，２．００ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を６５℃で３日間加熱した。冷やした混合物を氷冷水（７５ｍＬ）へ注いでから、これを酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜５％メタノールで溶出させる）によって精製して、２６０ｍｇ（４９％）のシス−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.60分 M+H = 267.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.58 (br s, 1H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。
シス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−アミン
シス−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．９４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（６６０ｍｇ，４３０μＬ，５．７０ミリモル）で処理した。この混合物を１時間撹拌してから真空下に濃縮して、粗製のトリフルオロ酢酸アミン塩を得た。これをプロパン−２−オール（１０ｍＬ）に取って、ジイソプロピルエチルアミン（８５３ｍｇ，１．１５ｍＬ，６．６０ミリモル）で処理した。１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８８６ｍｇ，２．６２ミリモル）を加えて、この混合物を７５℃で２時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製した。０．４０ｇ（８６％）のシス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−アミンを黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 3.40分 M+H = 468.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.42 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.26-8.11 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.54 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.44-4.31 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 6H), 2.09-1.92 (m, 2H)。
シス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
シス−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−４−イル）−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−アミン（４００ｍｇ，０．８６ミリモル）のメタノール（２２．５ｍＬ）懸濁液へ塩化アンモニウム（２７６ｍｇ，５．１４ミリモル）の水（７．５ｍＬ）溶液を加えた。粉末化した鉄（１９３ｍｇ，３．４３ミリモル）を加えて、この混合物を８５℃で３．５時間加熱した。冷やした混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を真空下に濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、４１０ｍｇ（約１００％）のシス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの粗生成物を赤色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19-8.09 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59-7.41 (m, 4H), 6.57 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.29-1.84 (m, 8H)。
シス−（Ｒ）−１−［１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
（Ｒ）−ラクトアミド（２７４ｍｇ，３．００ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（５５０ｍｇ，２．８１ミリモル）を加えた。この混合物を３時間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール（１０ｍＬ）に取って、粗製のシス−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（４１０ｍｇ，０．８６ミリモル）の無水エタノール（１０ｍＬ）中の混合物へ加えた。生じる混合物を７５℃で１．５時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機抽出物を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、４６０ｍｇの粗製のシス−（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.59分, M+H = 492.1。
粗製のシス−（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールをメタノール（１０ｍＬ）に溶かして、炭酸カリウム水溶液（２Ｍ溶液の３．１０ｍｌ，６．２０ミリモル）を加えた。この混合物を７０℃で１．５時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣を水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール中２Ｍ ＮＨ３で溶出させる）による精製によって、２４．０ｍｇ（８％）のシス−（Ｒ）−１−［１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.11分, M+H = 352.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.69 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.46 (br s, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 2.83- 2.7 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H) 1.87-1.77 (m, 2H), 1.64 (d, 3H)。
実施例６５４
Figure 2013517220
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９２ｇ，４．００ミリモル）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を−７８℃で、２Ｍ ＬＤＡの溶液（３．６ｍＬ，７．２０ミリモル）で滴下処理した。この混合物を−７８℃で４０分間撹拌してから、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４５ｇ，８．１０ミリモル）を加えた。生じる混合物を冷たいまま４０分間撹拌し、次いで外部冷却なしに４０分間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム（１．００ｇ，５．２５ミリモル）の水（２０ｍＬ）溶液を加えてから、この混合物をＤＣＭ（１ｘ１５ｍＬ、次いで２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％酢酸エチルで溶出させる）によって、そして摩砕（アセトニトリル）によって精製して、０．８８ｇ（３９％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.95分, m+H = 560.3 & 562.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.91-4.75 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.53-2.30 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.58 (s, 9H)。
４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５６ｍｇ，０．４５ミリモル）のエタノールアミン（４ｍＬ）懸濁液を１３０℃で６時間加熱した。この混合物を冷やして真空下に濃縮して、ほとんどの過剰のエタノールアミンを除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％、次いで２０％メタノールで溶出させる）によって精製した。単離した生成物を摩砕（アセトニトリル）によってさらに精製して、真空下に乾燥させて、１０５ｍｇ（５８％）の４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.75分, m+H = 401.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.64 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.78 (d, 2H), 1.50 (s, 9H)。
実施例６５５
Figure 2013517220
２−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ブロモ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，０．７０ミリモル）及び２５％ナトリウムメトキシドのメタノール（８ｍＬ）中の混合物を６０℃で４時間の間加熱した。この混合物を冷やして、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。生じる混合物を真空下に元の容量のほぼ５０％へ濃縮してから、水（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物をジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル：ジクロロメタン〜酢酸エチルで溶出させる）へ処した。単離した生成物を摩砕（アセトニトリル）して、１５５ｍｇの粗製の４−（２−メトキシ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓインダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.37分, m+H = 372。
この粗製材料をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させて、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この溶液を周囲温度で１．５時間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣を初めはカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍアンモニア）によって精製して、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％［メタノール中２Ｍ ＮＨ３］で溶出させる）によってさらに精製して、最後は摩砕（アセトニトリル）して、９１．０ｍｇ（４７％）の２−メトキシ−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを淡黄褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 0.67分, m+H = 272.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 2H)。
３−［４−（２−メトキシ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
２−メトキシ−１−ピペリジン４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６５．０ｍｇ，０．２４ミリモル）、アクリロニトリル（６４．０ｍｇ，７９μＬ，１．５０ミリモル）、及びエタノール（５ｍＬ，ＩＭＳグレード）の混合物を８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷やして、真空下に濃縮した。この残渣を摩砕（シクロヘキサン、次いでアセトニトリル）してから真空下に乾燥させて、６２．０ｍｇ（８０％）の３−［４−（２−メトキシ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.48分, m+H = 325.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.58-4.37 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.79-2.7 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H) 2.49-2.38 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H)。
実施例６５６
Figure 2013517220
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４７２ｍｇ，１．００ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液へ塩化ジクロロメチレン−ジメチルイミニウム（２００ｍｇ，１．２５ミリモル）を加えた。この懸濁液を薄めて、ジイソプロピルエチルアミン（５１７ｍｇ，０．７０ｍＬ，４．００ミリモル）を加えた。この混合物を濃化して、周囲温度で４時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分配した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、黄色のガラスを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル：ＤＣＭで溶出させる）による精製によって、１８５ｍｇ（３５％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 3.33分, m+H = 525.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.46 (t, 2H), 6.67 (d, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 4.50-4.25 (m, 2H) 2.94 (s, 6H), 2.94-83 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)。
４−（２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ，０．３５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中の溶液をそのまま６６時間静置させた。次いで、この混合物を真空下に濃縮してほとんどの有機溶媒を除去してから、水（５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）で希釈した。固形の粗生成物より水相をデカントしてから、それを少しの水で洗浄した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２：１ ＤＣＭ：酢酸エチル〜酢酸エチル、次いで酢酸エチル中２０％メタノールで溶出させる）による精製によって、無色のガラスを得た。アセトニトリルでの摩砕によって白色の固形物を得て、これを真空下に乾燥させて、１１５ｍｇ（８５％）の４−（２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.10分, m+H = 385.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.43-2.28 (m, 2H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
ジメチル−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アミン
４−（２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，メタノール中２Ｍ ＮＨ３で溶出させる）によって精製して、４２．０ｍｇ（９８％）のジメチル−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アミンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 0.64分, m+H = 285.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.40 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 3.35-3.28 (br 溶媒によって不明瞭、推定 2H), 2.96 (s, 6H), 2.86 (td, 2H), 2.63 (qd, 2H), 1.89 (d, 2H)。
３−［４−（２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
ジメチル−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アミン（４２．０ｍｇ，０．１５ミリモル）、アクリロニトリル、及びエタノール（５ｍＬ，ＩＭＳグレード）の混合物を還流で２．５時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、アセトニトリルで摩砕した。生じる生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルに次いで酢酸エチル中２．５％メタノールで溶出させる）によって精製して、３１．０ｍｇ（６０％）の３−［４−（２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.61分, m+H = 338.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.76 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H)。
実施例６５７
Figure 2013517220
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４７２ｍｇ，１．００ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液へ２−メトキシエチルイソチオシアネート（１１８ｍｇ，１１０μＬ，１．００ミリモル）を加えた。この混合物を還流で４時間加熱してから、２−メトキシエチルイソチオシアネートの第二アリコート（５９．０ｍｇ，５５．０μＬ，０．５０ミリモル）を加えた。この混合物をさらに５時間加熱した。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）（RT = 3.56分, m+H = 589.4 を示した）は、所望のチオ尿素中間体と一致した。冷やした混合物を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ，１．０５ミリモル）で処理して、周囲温度で撹拌した。２日後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の第二アリコート（２００ｍｇ，１．０５ミリモル）を加えて、撹拌を３日間続けた。この混合物を濾過して、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下に濃縮して粗生成物を得た。これをＤＣＭに取って、水で洗浄した。この水をＤＣＭで抽出して、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出させる）によって、次いでシクロヘキサンでの摩砕によって精製して、４９０ｍｇ（８８％）の４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｈ，ＥＳＩ）：RT = 2.83分, m+H = 555.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 4.50-4.20 (m, 3H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 2H), 1.88 ( br d, 2H), 1.43 (s, 9H)。
４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．５４ミリモル）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ，２．５０ミリモル）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及びメタノール（５ｍＬ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。冷やしたピンク色の溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）で処理すると、その色が褪せた。次いで、この溶液を真空下に濃縮して、白色のスラリーを残した。これを水で希釈して、固形物を濾過によって回収した。この固形物を水（５ｍＬ）とアセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄してから真空下に乾燥させて、１９０ｍｇ（８５％）の４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.95分, m+H = 415.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.50 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.30 (s, 3H 水によって一部不明瞭) 3.04-2.81 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.76 (br d, 2H), 1.50 (s, 9H)。
（２−メトキシ−エチル）−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−アミン
４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ，１２．０ミリモル）に懸濁させた。この混合物を４時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＣＸ−２，メタノール／ジクロロメタンをローディング、メタノール〜メタノール中２Ｍ ＮＨ３で溶出させる）によって精製して、単離した生成物を最少量のアセトニトリルで摩砕してから真空下に乾燥させて、１１０ｍｇ（９７％）の（２−メトキシ−エチル）−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−アミンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.49分, m+H = 315.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 4H), 3.30 (s, 3H 水によって一部不明瞭) 3.19-2.3.11 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.37 (qd, 2H) 1.67 (br d, 2H)。
実施例６５８
Figure 2013517220
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの手順に従って、メチルイソチオシアネート（２２０ｍｇ，３．００ミリモル）と４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（９４３ｍｇ，２．００ミリモル）を使用して表題化合物を製造して、１．００ｇ（９８％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.68分 m+H = 511.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.50-4.22 (m, 4H), 3.13 (d, 3H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.54 (s, 9H)。
（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メチル−アミン
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチルアミノ−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（５５０ｍｇ，１．０８ミリモル）、ＤＣＭ（３．７５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１．２５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ２カラムを使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜２０％メタノールで溶出させる）によって精製して、４４０ｍｇ（９９％）の（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メチル−アミンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 1.54分, m+H = 411.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 水によって一部不明瞭, 2H 又は 3H と推定), 2.90 (d, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.76 (d, 2H)。
｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メチル−アミン
（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メチル−アミン（２２５ｍｇ，０．５０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１７５μＬ，１．００ミリモル）中の撹拌懸濁液へ２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１６ｍｇ，７５μＬ，０．５０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を３０分間隔で、２分量で加えた。次いで、この混合物を還流で１８時間加熱した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７０μＬ，約０．５０ミリモル）のさらなるアリコートを加えて、加熱を２４時間続けた。次いで、この混合物を冷やして、真空下に濃縮した。この残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ２カートリッジ（ＤＣＭ中１０％メタノールで溶出させる）に通過させて、粗製の単離生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％メタノールで溶出させる）によって精製した。アセトニトリルでの摩砕によって、１５０ｍｇ（６０％）の｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メチル−アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：RT = 2.65分, m+H = 493.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 水によって一部不明瞭), 3.13 (d, 2H), 2.91 (d, 3H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H)。
メチル−｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アミン
｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−メチル−アミン（１５０ｍｇ，０．３０ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，２．００ミリモル）中の溶液を３日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えて、この混合物を真空下に濃縮すると、最後に沈殿が生成した。この固形物を濾過によって回収し、水相をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下に濃縮して、残渣を、濾過によって入手した材料と合わせて、粗生成物を得た。これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％、次いで１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、８５．０ｍｇ（８０％）のメチル−｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アミンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.80分, m+H = 353.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 水によって一部不明瞭), 3.14 (d, 2H), 2.90 (d, 3H), 2.63-2.48 (m, 溶媒によって一部不明瞭), 1.79-1.70 (m, 2H)。
実施例６５９及び６６０
Figure 2013517220
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
シクロヘキシルアミンに３−アミノテトラヒドロフランを代用すること以外は１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（実施例１１３）の製造について記載した手順に従うことによって、７２２ｍｇの表題化合物を作製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.10 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H), 6.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 3.98-3.74 (m, 4H), 2.83 (br s, 2H), 2.37-2.24 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H)。
酢酸（Ｒ）−１−［１−ベンゼンスルホニル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル］−エチルエステル
（Ｒ）−２−アセトキシプロパン酸（０．３０６ｇ，２．３２ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍＬ，２００ミリモル）に溶かした。トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０ミリモル）に続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ，２０ミリモル）に溶かしたＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（０．９７２ｇ，２．５６ミリモル）を加えた。１５分後、１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（０．７２８ｇ，２．０３ミリモル）を加えて、この反応物を室温で６４時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、残渣を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶かした。これを５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と振り混ぜた。層を分離させて、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。次いで、この材料を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、ヘプタンで平衡化させた４０ｇシリカゲルカラム上へ注入した。次いで、これをヘプタン中０％〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出させた。生成物含有画分を合わせて減圧下に蒸発させて、表題化合物（０．５９６ｇ，６２％）を澄明なオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.60-7.43 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.11-4.95 (m, 2H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.01-3.74 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.19 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
酢酸（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルエステル
酢酸（Ｒ）−１−［１−ベンゼンスルホニル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル］−エチルエステル（０．５６６ｇ，１．２０ミリモル）を酢酸（１０ｍＬ，２００ミリモル）に溶かして、１２０℃まで４時間加熱した。揮発物質を減圧下に除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶かした。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル上へ濾過して濃縮した。次いで、この材料を、２５ｇのカラムをヘプタン中０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で使用するシリカゲルクロマトグラフィーへ処した。生成物含有画分を合わせて減圧下に蒸発させて、所望の材料（０．２４ｇ，４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.31-6.19 (m, 1H), 5.50-5.35 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 17.4, 8.7 Hz, 1H), 4.29-4.06 (m, 2H), 3.96-3.82 (m, 1H), 2.60-2.32 (m, 2H), 2.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール、及び
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
酢酸（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルエステル（２３５ｍｇ，０．５１７ミリモル）をエタノール（２．０ｍＬ，３４ミリモル）に溶かした。１．００Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えて、この溶液を６０℃まで５時間加熱した。揮発物質を除去して、分取用ＨＰＬＣに続くキラルＳＦＣによる精製によって、分離したジアステレオマー（４６．８ｍｇと４３．３ｍｇ）を得た。
ピーク＃１（実施例６６０）ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.549分, M+=273.0, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 5.89-5.77 (m, 1H), 5.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 16.1, 9.1 Hz, 2H), 3.93-3.78 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
ピーク＃２（実施例６５９）ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.484分, M+=273.0, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 5.88-5.74 (m, 1H), 5.74-5.58 (m, 1H), 5.18 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 16.9, 9.0 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例６６１
Figure 2013517220
（Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンの製造について記載した手順に従って、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンに３−アミノピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを代用することによって、表題化合物を作製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.6-7.52 (m, 3H), 7.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.80-3.63 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, J = 10.8 Hz, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.61-1.09 (m, 12H)。
（Ｒ）−３−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンに（Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代用すること以外は（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（実施例６７１）の製造について記載した手順に従うことによって、表題化合物を作製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.75-7.58 (m, 3H), 7.21 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.99-4.86 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.15-3.98 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, J = 16.9 Hz, 1H), 1.90 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (br s, 9H)。
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール
（Ｒ）−３−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０９ｇ，１５．４ミリモル）を塩化水素の４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液（１５０ｍＬ）において３時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、固形物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄して濾過した。生じる吸湿性の白色粉末、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノールの塩酸塩をさらなる精製も特性決定もせずに先へ進めた。
先に製造した（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノールの塩酸塩を水酸化ナトリウムの水（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）中１Ｍ溶液に溶かして、６０℃まで８時間加熱した。次いで、この粗製の反応混合物をシリカゲル上へ濃縮した。次いで、この材料を、１２５ｇのカラムをジクロロメタン中０％〜２０％のメタノール中２Ｍ ＮＨ３の勾配で使用するカラムクロマトグラフィーへ処した。生成物含有画分を合わせて減圧下に蒸発させて、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（２．６９５ｇ，６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.93-4.81 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 25.8, 10.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 46.8, 12.2 Hz, 2H), 1.72-1.58 (m, J = 10.0 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
３−｛（Ｒ）−３−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（６０．０ｍｇ，０．２１０ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．０ｍｇ，０．０８１８ミリモル）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ，０．４０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ，１３ミリモル）に溶かした。この溶液を室温へ冷やしてから、シアノ酢酸（０．４０ミリモル）へ加えた。最後に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０．０μＬ，０．４５９ミリモル）を加えて、この溶液を室温で一晩撹拌した。この材料を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，５ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ，移動相Ａ：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１２０ｍｌ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）によって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.697分, M+=353.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.91 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.80 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.25-5.06 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 52.5, 12.8 Hz, 1H), 4.25-4.04 (m, 2H), 3.94-3.75 (m, 2H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.12-1.89 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 17.5, 5.7 Hz, 4H)。
実施例６６２
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール
（Ｒ）−（＋）−ラクトアミドに（Ｓ）−（−）−ラクトアミドを代用すること以外は（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（実施例６６１）の製造について記載した手順に従うことによって、表題化合物を作製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.17-5.04 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 24.5, 10.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.70-1.57 (m, 1H)。
３−｛（Ｒ）−３−［２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（９７．７ｍｇ，０．３４２ミリモル）、シアノ酢酸（５０．８ｍｇ，０．５９７ミリモル）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１８９．９ｍｇ，０．４９９４ミリモル）を反応バイアル中へ秤量した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ，１９ミリモル）に次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２５μＬ，０．７１８ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この粗製材料を、ＮＨ４ＯＨ水溶液の緩衝液中５％ ＣＨ３ＣＮで平衡化したＣ１８カラムを使用する分取用ＨＰＬＣによって精製した。この材料を５〜５０％ ＣＨ３ＣＮの勾配で溶出させた。生成物含有画分を真空で濃縮して、所望の材料を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.597分, M+=353.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82-5.60 (m, 1H), 5.34-5.20 (m, 1H), 5.12-4.78 (m, 2H), 4.99-4.78 (m, 1H), 4.55 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 4.25-3.73 (m, 4H), 3.41 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 3H)。
実施例６６３
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（４６．５ｍｇ，０．１６３ミリモル）を２−プロペンニトリル（０．５ｍＬ，８ミリモル）に溶かして、８０℃まで２時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、揮発物質を減圧下に除去した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，５ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ，移動相Ａ：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１２０ｍｌ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）によって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.307分, M+=339.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.73-5.62 (m, 1H), 5.20-4.95 (m, 2H), 3.13-2.88 (m, 3H), 2.80-2.62 (m, 4H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.94 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。
実施例６６４
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（１００．６ｍｇ，０．３５２６ミリモル）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．１２６５ｇ，０．９９６４ミリモル）、及び炭酸カリウム（９１．０ｍｇ，０．６５８ミリモル）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ，３７ミリモル）に溶かして、７０℃まで２８時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、揮発物質を減圧下に除去した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，５ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ，移動相Ａ：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１２０ｍｌ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）によって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ）：5.98分, M+=332.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 3.12-2.92 (m, 3H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例６６５及び６６６
Figure 2013517220
（Ｒ）−（＋）−ラクトアミドに１−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンアミドを代用すること、そして１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンに１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを代用すること以外は（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（実施例６７１）の製造について記載した手順に従うことによって、表題化合物を作製した。キラルＳＦＣによる精製によって、分離したジアステレオマーを得た。
ピーク＃１（実施例６６６）ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.516分, M+=312.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 4.63 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.76-3.63 (m, J = 10.7 Hz, 1H), 3.06-2.87 (m, 2H), 2.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.36-2.05 (m, 3H), 1.87 (d, J = 26.6 Hz, 5H)。
ピーク＃２（実施例６６５）ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.600分, M+=312.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 4.63 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.38-2.01 (m, 3H), 1.97-1.74 (m, 5H)。
実施例６６７及び６６８
Figure 2013517220
１−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンアミドに１−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリンアミドを代用すること以外は（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（実施例６６５）の製造について記載した手順に従うことによって、表題化合物を作製した。キラルＳＦＣによる精製によって、分離したジアステレオマーを得た。
ピーク＃１（実施例６６７）ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.476分, M+=312.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.02-4.88 (m, 1H), 4.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 5H)。
ピーク＃２（実施例６６８）ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.594分, M+=312.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.02-4.88 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.70 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.98-1.70 (m, 5H)。
実施例６６９
Figure 2013517220
１−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンアミドに１−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンアミドを代用すること以外は（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（実施例６６５）の製造について記載した手順に従うことによって、表題化合物を作製した。キラルＳＦＣによる精製によって、２種のジアステレオマーの１つだけを得た：
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.414分, M+=286.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.29 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.48 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, J = 4.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 24.4, 11.3 Hz, 1H), 4.18-3.97 (m, 2H), 3.83-3.69 (m, 1H), 2.86-2.65 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.68 (d, J = 4.4 Hz, 3H)。
実施例６７０
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（１０８．０ｍｇ，０．３７８５ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ，１３ミリモル）に溶かした。［Ｂ］クロロギ酸メチル（３５．０μＬ，０．４５３ミリモル）を１分量で加えて、この反応を一晩続けた。粗製の反応物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，５ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ，移動相Ａ：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１２０ｍｌ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）によって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：2.903分, M+=344.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 5.00-4.87 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.12 (s, 1H), 2.09-1.89 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 4H)。
実施例６７１
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール
（Ｒ）−（＋）−ラクトアミド（０．２６７ｇ，３．００ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．５６９ｇ，３．００ミリモル）を２５℃で加えた。生じる懸濁液を２５℃で２時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶かして、生じる溶液をＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（０．３７０ｇ，１．００ミリモル）へ２５℃で加えた。この反応混合物を７５℃で１時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（０．２０ｇ，９５％）を灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.99分, m+H = 425.3。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
（Ｒ）−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール
（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（０．２０ｇ，０．４８ミリモル）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：１混合物（１０ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，５ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ，移動相Ａ：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１２０ｍｌ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）による残渣の精製によって、（Ｒ）−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（０．０４６ｇ，３４％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 6.56分, m+H = 285.3; 1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91-4.76 (m, 1H), 2.41-2.22 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.58-1.42 (m, 3H)。
実施例６７２
Figure 2013517220
シクロヘキシルアミン−ｄ１１塩酸塩
アジ化ナトリウム（３．７３ｇ，５７．４ミリモル）の水（１５ｍｌ）溶液へシクロヘキシルブロミド−ｄ１１（５．０ｇ，２８．７ミリモル）と臭化テトラブチルアンモニウム（０．９２６ｇ，２．８７ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。生じる二相性の混合物を５．５時間加熱して還流させてから、２５℃へ冷やした。ベンゼン（２０ｍｌ）を加えて相を分離させた。水相をベンゼン（２０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。亜リン酸トリエチル（４．９２ｍｌ，２８．７ミリモル）を加えて、この反応混合物を３５℃で３時間加熱してから、２５℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣へ水（２８ｍｌ）と１２Ｍ ＨＣｌ（水溶液、６ｍｌ）を連続的に加えた。生じる黄色の溶液を９５℃で２時間加熱してから２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。メタノール（１００ｍｌ）を加えて、この混合物を再び減圧下に濃縮した。この方法をさらに４回繰り返して、不純なシクロヘキシルアミン−ｄ１１塩酸塩（９．３３ｇ，２００％）を白色の固形物として得た。７５％の実収率と仮定して、この材料を追加の精製なしで次の工程に使用した。
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミン−ｄ１１
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．２６ｇ，２１．５ミリモル）、シクロヘキシルアミン−ｄ１１塩酸塩（３．１５ｇ，２１．５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｌ，８６．０ミリモル）のプロパン−２−オール（１５０ｍｌ）中の混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、６時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、プロパン−２−オール（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミン−ｄ１１（７．２３ｇ，８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H)。
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン−ｄ１１
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミン−ｄ１１（１０ｇ，２５．０ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（１．１ｇ，１０湿重量％，Degussa，E101 NE/W）のＴＨＦ及びエタノールの３：１混合物（８０ｍｌ）中の懸濁液を水素（２〜３バルーン）雰囲気下に５０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン−ｄ１１（３．９６ｇ，１００％）を濃紫色のフォームとして得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに後続の反応に使用した。
（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール−ｄ１１
（Ｒ）−（＋）−ラクトアミド（０．１７５ｇ，１．９６ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．３７３ｇ，１．９６ミリモル）を２５℃で加えた。生じる懸濁液を２５℃で１．５時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に２５℃で溶かして、生じる溶液へ１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（０．３００ｇ，０．７８６ミリモル）を加えた。この反応混合物を７５℃で１時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール−ｄ１１を灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.99分, m+H = 436.4。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
（Ｒ）−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール−ｄ１１
（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール−ｄ１１（０．７８６ミリモル）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：１混合物（１６ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣のＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）での摩砕によって固形物を得て、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して空気乾燥させて、（Ｒ）−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール−ｄ１１（０．０７２ｇ，２工程で３１％）を灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 3.25分, m+H = 296.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例６７３
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−ｄ１１
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン−ｄ１１（０．４３６ｇ，１．１４ミリモル）及びオルト酢酸トリエチル（０．５２４ｍｌ，２．８６ミリモル）のトルエン（１５ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２３９ｇ，１．２６ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を１０５℃で３時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−ｄ１１（０．３２ｇ，７０％）をベージュ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.00分, m+H = 406.4。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−ｄ１１
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−ｄ１１（０．３２２ｇ，０．７９４ミリモル）のＥｔＯＨ及びＴＨＦの１：１混合物（１６ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の３ｍｌ，３ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）で摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−ｄ１１（０．１００ｇ，４７％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 8.25分, m+H = 266.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.45 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)。
実施例６７４
Figure 2013517220
（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール−ｄ１１
２−ヒドロキシアセトアミド（０．１０１ｇ，１．３５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．２５６ｇ，１．３５ミリモル）を２５℃で加えた。生じる懸濁液を２５℃で１．５時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に２５℃で溶かして、生じる溶液へ１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン−ｄ１１（０．２０６ｇ，０．５４０ミリモル）を加えた。この反応混合物を７５℃で１時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール−ｄ１１を灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.00分, m+H = 422.4。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール−ｄ１１
（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール−ｄ１１（０．５４ミリモル）のＥｔＯＨ及びＴＨＦの１：１混合物（１０ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール−ｄ１１（０．００６３ｇ，２工程で４％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 3.21分, m+H = 282.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.78 (d, J = 4.2 Hz, 2H)。
実施例６７５
Figure 2013517220
（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール
２−ヒドロキシアセトアミド（０．１０１ｇ，１．３５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．２５６ｇ，１．３５ミリモル）を２５℃で加えた。生じる懸濁液を２５℃で１．５時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に２５℃で溶かして、生じる溶液へ１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（０．２００ｇ，０．５４０ミリモル）を加えた。この反応混合物を７５℃で１時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノールを灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.95分, m+H = 411.3。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール
（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール（０．５４ミリモル）のＥｔＯＨ及びＴＨＦの１：１混合物（１０ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール（０．０２６ｇ，２工程で１８％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 5.81分, m+H = 271.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 4.78 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.75-4.61 (m, 1H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 4H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.62-1.37 (m, 3H)。
実施例６７６
Figure 2013517220
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．３ｇ，４５．４ミリモル）、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．００ｇ，４９．９ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｌ，１４０ミリモル）のプロパン−２−オール（２００ｍｌ）懸濁液を８０℃で２０時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、１２時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、プロパン−２−オール（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．７ｇ，８７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.25分, m+H = 502.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−アミン塩酸塩
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶かした３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１１ｇ，１２．２ミリモル）へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（６０ｍｌ）を２５℃で加えた。生じる懸濁混合物を５０℃で２時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣へトルエン（８０ｍｌ）を加えて、この混合物を再び減圧下に濃縮して、粗製の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−アミン塩酸塩を黄色の固形物として得た。この材料を追加の特性決定も精製もせずに以下の次の工程に使用した。
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
粗製の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−アミン塩酸塩（５．３４ｇ，１２．２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（５．３１ｍｌ，３０．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液へＦｍｏｃ−Ｃｌ（３．１６ｇ，１２．２ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２５℃まで温めて１８時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（２２５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（７．０９ｇ，９３％）を黄色の固形物として得た。この材料を追加の特性決定も精製もせずに以下の次の工程に使用した。
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（７．０９ｇ，１１．４ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（２．１ｇ，１０湿重量％，Degussa，E101 NE/W）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの４：１混合物（１００ｍｌ）中の懸濁液を水素（２バルーン）雰囲気下に５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。このＣｅｌｉｔｅをＴＨＦ（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄して、合わせた濾液と洗液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、いくらかの不純物を依然として含有する、３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（５．７６ｇ，８５％，紫色のフォーム）を得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．７８ｇ，３．００ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液へシクロプロピル酢酸（０．３００ｇ，３．００ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ，３．００ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．６２７ｍｌ，３．６０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１２５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、粗製の３−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを茶褐色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.24分, m+H = 676.4。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
３−（６−ベンゼンスルホニル−２−シクロプロピルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
上記に製造した粗製の３−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（３．００ミリモル）の氷酢酸（４０ｍｌ）溶液を９５℃で１４時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−（６−ベンゼンスルホニル−２−シクロプロピルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（０．７５８ｇ，３工程で３８％）を茶褐色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.31分, m+H = 658.4。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
２−シクロプロピルメチル−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
３−（６−ベンゼンスルホニル−２−シクロプロピルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（０．７５８ｇ，１．１５ミリモル）のＥｔＯＨ及びＴＨＦの１：２混合物（３０ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１５ｍｌ，１５ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中６％ ＣＨ３ＯＨ、次いでＣＨ２Ｃｌ２＋２．０Ｍ ＮＨ３中６％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、２−シクロプロピルメチル−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．１１７ｇ，３４％）を黄色〜茶褐色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.17分, m+H = 296.2。
３−［３−（２−シクロプロピルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル
２−シクロプロピルメチル−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．１１７ｇ，０．３９６ミリモル）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液へシアノ酢酸（０．０３４ｇ，０．３９６ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．１５１ｇ，０．３９６ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｍｌ，０．４７５ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かして、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍｌ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％ Ｂ）によって精製して、３−［３−（２−シクロプロピルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（０．０２２ｇ，１５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.12分, m+H = 363.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.68 (t, J = 21.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.18-4.06 (m, 3H), 3.94 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.12-2.76 (m, 4H), 2.10-1.81 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 1H), 0.63-0.48 (m, 2H), 0.37-0.20 (m, 2H)。
実施例６６７
Figure 2013517220
３−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオンアミド
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（０．２５０ｇ，０．６７５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液へ３−アセチルアミノプロピオン酸（０．０８９ｇ，０．６７５ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．２５６ｇ，０．６７５ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４１ｍｌ，０．８４０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、３−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオンアミド（０．１８３ｇ，５６％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.82分, m+H = 484.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
Ｎ−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
３−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオンアミド（０．１８３ｇ，０．３７８ミリモル）の氷酢酸（６ｍｌ）溶液を９５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％ ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、Ｎ−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（０．０６０ｇ，３４％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.93分, m+H = 466.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
Ｎ−［２−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
Ｎ−［２−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（０．０６０ｇ，０．１３ミリモル）のＥｔＯＨ及びＴＨＦの１：１混合物（１２ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、Ｎ−［２−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（０．０２０ｇ，４８％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 7.66分, m+H = 326.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.64-1.42 (m, 3H)。
実施例６７８、６７９、及び６８０
Figure 2013517220
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−アミン（８．０６ｇ，１７．３ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（２．５ｇ，１０湿重量％，Degussa，E101 NE/W）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの３：１混合物（２００ｍｌ）中の懸濁液を水素（２〜３バルーン）雰囲気下に５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（４．３９ｇ５８％）をバラ色のフォームとして得た。濾過ケークをＤＭＦ（１００ｍｌ）において２５℃で２時間撹拌して、生じる混合物を再びＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濃褐色の濾液を減圧下に濃縮して、追加の３．７ｇ（４９％）の表題化合物を茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.48分, m+H = 436.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
｛２−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（３．５ｇ，８．０４ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液へＦｍｏｃ−β−アラニン（２．５ｇ，８．０３ミリモル）、ＨＡＴＵ（３．０６ｇ，８．０５ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍｌ，９．７６ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、｛２−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（５．５２ｇ，９４％）を白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.92分, m+H = 729.4。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
｛２−［１−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
｛２−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（５．５０ｇ，７．５７ミリモル）の氷酢酸（６０ｍｌ）溶液を１１５℃で２３時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、｛２−［１−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．０７ｇ，２５％）を白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.80分, m+H = 571.4。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の３：１混合物) δ 10.76 (s, 1H), 10.39 (s, 2H), 8.75 (s, 3H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.57 (dd, J = 13.8, 9.8 Hz, 6H), 7.46-7.11 (m, 18H), 6.91 (s, 2H), 6.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 3H), 5.04 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 4H), 4.36-4.28 (m, 3H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.95-3.76 (m, 6H), 3.49-3.09 (m, 14H), 2.71-2.56 (m, 6H), 2.57-2.39 (m, 3H), 2.31 (t, J = 10.5 Hz, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.17 (q, J = 7.2 Hz, 8H)。
２−［１−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルアミン
｛２−［１−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．０７ｇ，１．８８ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液へピペリジン（１．１１ｍｌ，１１．２ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中８％ ＣＨ３ＯＨ、次いでＣＨ２Ｃｌ２＋２．０Ｍ ＮＨ３中９％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、２−［１−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルアミン（０．４６ｇ，７０％）を白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.19分, m+H = 349.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
｛２−［１−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸エチルエステル
２−［１−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルアミン（０．０６０，０．１７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍｌ，０．２８ミリモル）とクロロギ酸エチル（０．０２０ｍｌ，０．２１ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（０．５０ｍｌ）を加えた。２５℃でさらに３０分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて、生じる混合物を０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ及び質量，移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍｌ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％ Ｂ）によって精製して、｛２−［１−（１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸エチルエステル（０．０３１ｇ，４２％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.71分, m+H = 421.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.41 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.09-4.92 (m, 1H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 3H), 3.02 (t, J = 116Hz, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.20-1.06 (m, 6H)。この材料の一部をキラルＳＦＣ（カラム：Phenomenex Lux Cellulose-１，２１．２ｘ２５０ｍｍ，５μｍ；検出：ＵＶ２３０ｎｍ，移動相：１：３ ＣＨ３ＯＨ：ＣＯ２；流速：６０ｇ／分；ランタイム：６分）により精製して、表題化合物の分離した純粋なエナンチオマー（より速い異性体＝実施例６７９；より遅い異性体＝実施例６８０；絶対配置は不明）を得た。
実施例６８１
Figure 2013517220
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．３５ｇ，４５．５ミリモル）、（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミン（二塩酸塩）（６．３０ｇ，２９．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２１．０ｍｌ，１２０ミリモル）のプロパン−２−オール（２００ｍｌ）中の混合物を８０℃で１４時間加熱した。この混合物を２５℃へ冷やして、その温度で４時間撹拌した。生じる黄色の沈殿を真空濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−アミン（１１．５ｇ，３工程で９０％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.69分, m+H = 448.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.29-8.11 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 48.6 Hz, 1H), 4.28-4.05 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−アミン（１１．５ｇ，２５．７ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（２．８ｇ，１０湿重量％，Degussa，E101 NE/W）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの３：１混合物（１２０ｍｌ）中の懸濁液を水素（２〜３バルーン）雰囲気下に５０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。このＣｅｌｉｔｅをＴＨＦ（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄して、合わせた濾液と洗液を減圧下に濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（１１．３ｇ，１０３％）を黄褐色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.47分, m+H = 418.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
｛２−［１−ベンゼンスルホニル−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（４．５ｇ，１１．０ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液へＦｍｏｃ−β−アラニン（３．４ｇ，１１．０ミリモル）、ＨＡＴＵ（４．１０ｇ，１１．０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．２０ｍｌ，１３．０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、粗製の｛２−［１−ベンゼンスルホニル−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを黄褐色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.87分, m+H = 711.4。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
｛２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
粗製の｛２−［１−ベンゼンスルホニル−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１１．０ミリモル）の氷酢酸（８０ｍｌ）溶液を９５℃で１４時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、｛２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．５５ｇ，２工程で２０％）をベージュ色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.88分, m+H = 693.4。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルアミン
｛２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．５５ｇ，２．２４ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液へピペリジン（１．１１ｍｌ，１１．２ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中９％ ＣＨ３ＯＨ、次いでＣＨ２Ｃｌ２＋２．０Ｍ ＮＨ３中９％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルアミン（０．４０９ｇ，４０％）を白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.47分, m+H = 471.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.58-7.39 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.86 (d, J = 49.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.43 (m, 1H), 3.55-3.36 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 3H), 3.18-2.95 (m, 3H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 38.0, 13.3 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.24-1.09 (m, 4H)。
エタンスルホン酸｛２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−アミド
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチルアミン（０．０８０，０．１７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍｌ，０．３７５ミリモル）と塩化エタンスルホニル（０．０２９ｍｌ，０．３０６ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の｛２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−アミドを得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
エタンスルホン酸｛２−［１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−アミド
粗製の｛２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−アミド（０．１７ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌してから、２５℃へ冷やした。１．０Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）を連続的に加えた。２５℃でさらに３０分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて、生じる混合物を０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ及び質量，移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍｌ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％ Ｂ）によって精製して、エタンスルホン酸｛２−［１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エチル｝−アミド（０．０２９ｇ，２工程で４０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.33分, m+H = 423.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.88-4.67 (m, 2H), 3.59-3.39 (m, 3H), 3.29-3.12 (m, 4H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例６８２
Figure 2013517220
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−（＋）−ラクトアミド（２．８３ｇ，３１．８ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（６．０４ｇ，３１．８ミリモル）を２５℃で加えた。生じる懸濁液を２５℃で１．５時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をＥｔＯＨ（９０ｍｌ）に２５℃で溶かして、４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．００ｇ，１２．７ミリモル）を加えた。この反応混合物を７５℃で２時間加熱してから、２５℃へ冷やして減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（２２５ｍｌ）に溶かして、半飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、未知の不純物が依然として混在している、４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２５ｇ，１５０％）を得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール
上記で製造した、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶かした、４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１分量（６．６８ｇ）へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（３５ｍｌ）を２５℃で加えた。生じる白色の懸濁混合物を２５℃で４時間撹拌してから、フリット媒質（a medium frit）に通して濾過した。採取した白色の固形物をＥｔ２Ｏ（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させた（５．９５ｇ単離した）。この固形物の１分量（３．１０ｇ）を半飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で摩砕して、生じる固形物を濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄して一晩空気乾燥させて、（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（１．８３ｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.01 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.14 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 5.00-4.82 (m, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1.82 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール
（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（０．１５ｇ，０．３５ミリモル）及び３−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒド（０．０６４ｍｌ，０．６３５ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）溶液を６５℃で５分間加熱してから、そのまま４５℃へ冷やした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１８７ｇ，０．８８２ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま２５℃へ冷やした。２５℃で２時間撹拌後、この混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノールを黄褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.64分, m+H = 535.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
（Ｒ）−１−｛１−［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール
粗製の（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール（０．３５ミリモル）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌してから、２５℃へ冷やした。１．０Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）を連続的に加えた。２５℃でさらに１０分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて、生じる混合物を０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍｌ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％ Ｂ）によって精製して、（Ｒ）−１−｛１−［１−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール（０．０５５ｇ，２工程で４０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.47分, m+H = 395.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.11 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.31 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例６８３
Figure 2013517220
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（３．１４ｇ，７．４０ミリモル）の氷酢酸（５０ｍｌ）溶液へ２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（７．０６ｍｌ，３７．０ミリモル）を２５℃で加えた。この混合物を１２５℃で３０分間加熱してから２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で摩砕して固形物を得た。この材料を濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、｛３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（２．２４ｇ，６３％）をベージュ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.69分, m+H = 483.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.76-4.66 (m, 1H), 3.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.30 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H)。
３−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル
２，２−ジメチル−１−プロパノール（０．１８２ｇ，２．０７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液へナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の１．９０ｍｌ，１．９ミリモル）を２５℃で加えた。生じる溶液を２５℃で５分間撹拌してから、｛３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．２５０ｇ，０．５１８ミリモル）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を５０℃まで２０分間加熱してから、２５℃へ冷やした。１．０Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）を連続的に加えた。２５℃でさらに１０分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて、生じる混合物を０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ及び質量，移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍｌ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％ Ｂ）によって精製して、３−｛４−［２−（２，２−ジメチル−プロポキシメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（０．０８６ｇ，４２％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.21分, m+H = 395.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.44 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.69-4.57 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.24 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)。
実施例６８４
Figure 2013517220
エンド−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
エンド−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（２．３６ｇ，１．６８ミリモル）及びトリエチルアミン（７．０４ｍｌ，５０．５ミリモル）のＴＨＦ（１１０ｍｌ）溶液へクロロギ酸エチル（３．２２ｍｌ，３３．７ミリモル）を０℃で加えた。生じる懸濁液を０℃で４５分間撹拌してから、アジ化ナトリウム（３．２８ｇ，５０．５ミリモル）の水（１５ｍｌ）溶液を滴下漏斗より１５分にわたり滴下した。この反応混合物を２５℃まで温めて１．５時間撹拌してから、水（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、薄黄色の液体を得た。この材料をベンゼン（５０ｍｌ）に２５℃で溶かして、生じる溶液を２時間還流させた。２５℃へ冷却後、この反応混合物を減圧下に濃縮して、黄色のオイルを得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）に２５℃で溶かして、トリエチルアミン（４．６８ｍｌ，３３．６ミリモル）とベンジルアルコール（１．９１ｍｌ，１８．５ミリモル）を連続的に加えた。この混合物を１８時間還流させてから２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製によって、エンド−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２０ｇ，２９％）を白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.74分, m+H = 246.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.28 (m, 5H), 6.54 (dd, J = 5.9, 16Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.26-4.88 (m, 4H), 4.49-4.24 (m, 2H), 2.50-2.26 (m, 1H), 0.86 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H)。
エンド−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン
エンド−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．１０ｇ，４．４８ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（０．３０ｇ，１０湿重量％，Degussa，E101 NE/W）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液を水素（２バルーン）雰囲気下に２５℃で３．５時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、このＣｅｌｉｔｅをＴＨＦ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液と洗液を減圧下に濃縮して、粗製のエンド−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミンを無色のオイルとして得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
エンド−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４４ｇ，４．２６ミリモル）、粗製のエンド−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン（４．４８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍｌ，５．１１ミリモル）のプロパン−２−オール（２５ｍｌ）懸濁液を８５℃で１８時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、４時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、プロパン−２−オール（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、エンド−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミン（１．５４ｇ，２工程で８７％）を得た。LCMS (方法 G, ESI): RT = 1.08分, m+H = 415.2。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
エンド−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
エンド−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミン（１．５４ｇ，３．７２ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（０．４０ｇ，１０湿重量％，Degussa，E101 NE/W）のＤＭＦ（１６０ｍｌ）懸濁液を水素（２バルーン）雰囲気下に５０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。このＣｅｌｉｔｅをＤＭＦ（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄して、合わせた濾液と洗液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中２〜９％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、エンド−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（１．５０ｇ，１０４％）を黒色のフォームとして得た。この材料の１分量を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
エンド−６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
エンド−１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（０．３８４ｇ，１．００ミリモル）及びオルト酢酸トリエチル（０．４５８ｍｌ，２．５０ミリモル）のトルエン（１５ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２０９ｇ，１．１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を１０５℃で２時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、エンド−６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを灰白色のフォームとして得た。LCMS (方法 G, ESI): RT = 0.82分, m+H = 409.3。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
エンド−２−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
エンド−６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１．００ミリモル）のＥｔＯＨ及びＴＨＦの１：１混合物（１２ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の３ｍｌ，３ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）で摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、エンド−２−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０２３ｇ，３工程で９％）を灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 5.76分, m+H = 269.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.24-5.13 (m, 1H), 4.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H)。
実施例６８５
Figure 2013517220
（Ｒ）−２−メトキシ−プロピオンアミド
（Ｒ）−２−メトキシ−プロピオン酸（１．０ｇ，９．６０ミリモル）及びＤＭＦ（１滴）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液へ塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ溶液の５．２８ｍｌ，１０．６ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌してから、アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ溶液の８６．４ｍｌ，４３．２ミリモル）を加えた。２５℃で４時間撹拌後、この混合物を濾過して、採取した固形物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下にへ濃縮してほぼ３０ｍｌ容量とすると、ここで白色の沈殿が現れた。ヘプタン（７０ｍｌ）を加えて、生じる固形物を濾過によって採取して空気乾燥させて、（Ｒ）−２−メトキシ−プロピオンアミド（０．６１１ｇ，６２％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
（Ｒ）−２−メトキシ−プロピオンアミド（０．１８１ｇ，１．７５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（０．３３３ｇ，１．７５ミリモル）を２５℃で加えた。生じる懸濁液を２５℃で１．５時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶かして、生じる溶液をＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（０．２６０ｇ，０．７０２ミリモル）へ２５℃で加えた。この反応混合物を７５℃で１時間加熱してから２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを緑色がかった固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.15分, m+H = 439.3。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．７０２ミリモル）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：１混合物（１６ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）での摩砕により固形物を得て、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０９１ｇ，２工程で４２％）を灰色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 3.67分, m+H = 299.1; 1; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.45-2.26 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.57-1.45 (m, 3H)。
実施例６８６
Figure 2013517220
（Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．１６ｇ，２４．２ミリモル）、（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ，２６．８ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（５．１４ｍｌ，２９．５ミリモル）のプロパン−２−オール（１５０ｍｌ）懸濁液を８０℃で１３時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、４時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、ヘプタン（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、（Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．９０ｇ，８８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.19分, m+H = 488.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
（Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．９０ｇ，２０．３ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（１．０ｇ，１０湿重量％，Degussa，E101 NE/W）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの４：１混合物（１５０ｍｌ）中の懸濁液を水素（２バルーン）雰囲気下に５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。このＣｅｌｉｔｅをＴＨＦ（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄して、合わせた濾液と洗液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．８１ｇ，９９％）を茶褐色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.83分, m+H = 458.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
（Ｒ）−３−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−（＋）−ラクトアミド（２．８６ｇ，３２．２ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（６．１１ｇ，３２．２ミリモル）を２５℃で加えた。生じる懸濁液を２５℃で１．５時間撹拌してから、減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に２５℃で溶かして、生じる溶液へ（Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．８１ｇ，２１．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を７５℃で１時間加熱してから２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２２５ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％ ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、いくらかの不純物を依然として含有する、（Ｒ）−３−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．６ｇ，１８７％；濃褐色のオイル）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.99分, m+H = 512.4。この材料を追加の特性決定も精製もせずに以下の次の工程に使用した。
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール
上記で製造した、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かした、（Ｒ）−３−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．６ｇ）へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（２０ｍｌ）を２５℃で加えた。生じる茶褐色の懸濁混合物を２５℃で３．５時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をヘプタン（２０ｍｌ）で摩砕して、生じる固形物を濾過によって採取して一晩空気乾燥させて、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（１．４９ｇ，２工程で１７％）をベージュ色の固形物として得た。この材料を追加の特性決定も精製もせずに以下の次の工程に使用した。
実施例６８７
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（０．２００ｇ，０．４８６ミリモル）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌してから、２５℃へ冷やした。次いで、１．０Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（０．５０ｍｌ）を連続的に加えた。２５℃でさらに１０分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて、生じる混合物を０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍｌ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％ Ｂ）によって精製して、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（０．０２６ｇ，２０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 1.18分, m+H = 272.0。
（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−１−ピロリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（０．３００ｇ，０．７２９ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５４ｍｌ，１．４６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（０．０６２ｍｌ，０．８０２ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
（Ｒ）−１−［１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
粗製の（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（０．７２９ミリモル）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌してから、２５℃へ冷やした。次いで、１．０Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（０．５０ｍｌ）を連続的に加えた。２５℃でさらに１０分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて、生じる混合物を０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍｌ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％ Ｂ）によって精製して、（Ｒ）−１−［１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（０．０６２ｇ，２工程で２４％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 1.77分, m+H = 350.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.51 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 19.5, 9.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.48 (td, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例６８８
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ４−シクロヘキシル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（７．８０ｇ，２１ミリモル）のオルトギ酸トリエチル（４８ｍｌ）懸濁液を８２℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示す。この反応物を室温へ冷やして減圧下に濃縮して、紫色の黒色がかった固形物を得てから、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ，ISCO，６０ｍＬ／分、２４分でヘプタン中０〜１００％酢酸エチル、２５分間１００％酢酸エチル）によって精製して、５．３４ｇ（６７．６％）の６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 2.27分, m+H = 381.3。
１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−２−ベンジルオキシ−エタノール
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５．３４ｇ，１４．０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶かした。この反応混合物を０℃へ冷やしてから、塩化２，２，６，６−テトラメチルピペリジンマグネシウム−塩化リチウム錯体のテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（１６．８ｍＬ，１６．８ミリモル）を加えて、窒素下に０℃で１時間撹拌した。次いで、この冷たい反応混合物をベンジルオキシアセトアルデヒド（３．９５ｍＬ，２８．０７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液へ０℃で加えて、撹拌を一晩続けて、この方法で室温へ温めた。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示す。この反応物を、５０ｍＬ飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって冷まして、酢酸エチル（３Ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を固形の無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、茶褐色がかった泡状の固形物を得た。次いで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ISCO，１２０ｇ，６０ｍＬ／分，２４分でヘプタン中０〜１００％酢酸エチル、２５分間１００％酢酸エチル）によって精製して、６．５６ｇ（８７．９％）の１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−２−ベンジルオキシ−エタノール（ラセミ体の混合物）を泡状の灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 2.71分, m+H = 531.3。
（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール、及び
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール
１−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−２−ベンジルオキシ−エタノール（ラセミ体の混合物）（６．５６ｇ，１２．４ミリモル）のエチルアルコール（５０．０ｍｌ）溶液へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２４．７２ｍＬ，２４．７２ミリモル）を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、入手した残渣を１Ｎ ＨＣｌで中和してから減圧下に濃縮して、残渣をエチルアルコール（２Ｘ５０ｍＬ）と共沸させた。次いで、この残渣を１００ｍｌのエチルアルコールで処理して濾過して、濾液を濃縮して泡状の灰白色の固形物を得てから、以下の条件を使用するキラルＳＦＣによってこれを精製して、指定量の表題化合物を得た。
移動相Ａ：ＣＯ２
移動相Ｂ：メタノール＋０．１％ジメチルアミン
３０％移動相Ｂでの定組成条件
流速：２００ｍＬ／分
カラム：Lux Cellulose-1，３ｘ２５ｃｍ，５μｍ
出口圧力：１００バール
温度：４０℃
システム：Ｔｈａｒ ３５０
Ｕｖ：２３０ｎｍ
ランタイム：５．２分
２．１２ｇ（４３．９％）の（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 10.69分, m+H = 391.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 7H), 6.73 (s, 1H), 5.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 2H), 4.05 (dd, J= 10.1, 4.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 10.0, 7.4 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 12.7 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 37.8, 21.4 Hz, 6H), 1.47 (d, J= 7.7 Hz, 4H)、及び１．５３ｇ（３１．７％）の（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 10.65分, m+H = 391.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.46 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 5.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 36.9, 21.4 Hz, 6H), 1.47 (d, J = 7.6 Hz, 4H)。
（Ｓ）−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタン−１，２−ジオール
（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（２．０６４ｇ，５．２８８ミリモル）を Parr ボトル（５００ｍＬ）において２０分間の音波処理によってエタノール（２５ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）の混合物に溶かした。次いで、この反応混合物へカーボン中２０％水酸化パラジウム（３７１．２ｍｇ）を加えて、続けて、Parr 反応機において水素ガスで５０ｐｓｉへ加圧した。この反応混合物を Parr 反応機において２日間振り混ぜた。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示す。この反応物をセライト５４５に通して濾過して、減圧下に濃縮した。次いで、この残渣を逆相ＨＰＬＣとＳＦＣによって精製して、２５３．１ｍｇ（１６．９％）の（Ｓ）−１−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｎ，ＥＳＩ）：RT = 5.07分, m+H = 301.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.46 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.90 (ddd, J = 17.8, 11.1, 6.1 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.94 (s, 5H), 1.80 (s, 1H), 1.50 (s, 4H)。
実施例６８９
Figure 2013517220
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９２ｇ，８．６５ミリモル）及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロヘキサノール（１．００ｇ，８．６８ミリモル）のイソプロピルアルコール（３０ｍｌ）中の撹拌懸濁液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２７ｍｌ，１３ミリモル）で処理して、８２℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示す。この反応物を室温へ冷やして、そのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 2.52分, m+H = 417.3; 1H)。
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（８．６５ミリモル）をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）に含有する、上記の工程からの反応混合物へ１０％パラジウム担持活性炭（７１８ｍｇ）を加えた。次いで、この反応混合物に水素ガスバルーン付き３口ガラス栓で蓋をした。このフラスコを開けて２分間真空にして、続いて水素へ開いた。このパージ／フラッシュサイクルを３回繰り返した後で、水素雰囲気下に室温で２日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を、セライト５４５に通して濾過して濃縮して、黒色の泡状の固形物を得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 1.44分, m+H = 386.8。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオンイミド酸エチルエステル
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド（１．２７ｇ，１４．３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液へ窒素雰囲気下にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（２．７９ｇ，１４．３ミリモル）を加えた。この反応混合物を、それが均質になるまで、室温で２時間撹拌してから、そのまま次の工程に使用した。
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノール
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオンイミド酸エチルエステル（１４．３ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に含有する反応混合物へエチルアルコール（５０ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８．６５ミリモル）を加えて、７５℃で１８時間加熱した。この反応は、ＬＣ／ＭＳによって、完了まで追跡した。この反応混合物を室温へ冷やして、減圧下に濃縮した。次いで、この残渣を５０ｍｌの酢酸エチルに溶かして、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。次いで、この混合物を２時間撹拌してから、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、合わせた酢酸エチル層を固形の無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、この混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、黒色のオイルを得た。このオイルを１Ｎ ＨＣｌ溶液（７５ｍＬ）とヘキサン（２５ｍＬ）で処理して、続いて３０分間撹拌して、その後でヘキサン層をデカントして、捨てた。このヘキサン洗浄を２回以上繰り返してから、この１Ｎ ＨＣｌ層を減圧下に濃縮して黒色のオイルを得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｍ，ＥＳＩ）：RT = 1.72分, m+H = 441.2。
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノール
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［６−ベンゼンスルホニル−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノール（８．６５ミリモル）のエチルアルコール（３０．００ｍＬ）懸濁液へ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５２ｍＬ，５２ミリモル）を加えて、４０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、１Ｎ ＨＣｌ溶液（４４ｍＬ，４４ミリモル）で中和してから、減圧下に濃縮した。この残渣をエチルアルコール（２５ｍＬ）で処理し、撹拌して、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣を分取用ＳＦＣによって２回、次い逆相ＨＰＬＣ（以下の条件）によって精製して、１．３４ｇ（５０．７％）の（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｏ，ＥＳＩ）：RT = 2.69分, m+H = 301.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.32 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.45 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 23.3, 10.8 Hz, 1H), 1.98-1.76 (m, 5H), 1.69 (s, 2H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
ＳＦＣ精製法１：
移動相Ａ：二酸化炭素
移動相Ｂ：メタノール＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ
２０％移動相Ｂでの定組成条件で操作した。
カラム：Peeke Scientific からのＤｉｏＬ，３ｘ１５ｃｍ，１５μｍ。
流速：３００ｍｌ／分
背圧設定：１００バール
温度：４０℃
Ｕｖ：２３０ｎｍ
システム：Thar 350
ＳＦＣ精製法２：
移動相Ａ：二酸化炭素
移動相Ｂ：メタノール
３０％移動相Ｂでの定組成条件で操作した。
カラム：Chiral Technologies からの Chiralpak IA，５ｘ２５ｃｍ，２０μｍ。
流速：３００ｍｌ／分
背圧設定：１００バール
温度：４０℃
Ｕｖ：２３０ｎｍ
システム：Thar 350
逆相ＨＰＬＣ精製法：
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
１０分で５〜８５％の勾配を操作し、１１分で９５％に達し、２分間維持してから、最初の５％へ戻って、２分間維持した。
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（３ｘ１０ｃｍ），１０μｍ
流速：６０ｍＬ／分
Ｕｖ：２３０ｎｍ
システム：Galaxie ソフトウェア付きの Varian prostar。
実施例６９０
Figure 2013517220
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヒル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−アミド
（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヒル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール（０．３２０ｇ，０．７８ミリモル）の溶液へＤＣＭ（１０ｍｌ）中のデス・マーチンペルヨージナン（０．３６０ｇ，０．８６ミリモル）を２５℃で加えた。生じる懸濁液を２５℃で２時間撹拌してから濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、固形物を得た。この材料をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させて、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（０．２００ｇ，２．００ミリモル）、硫酸マグネシウム（１．００ｇ，８．３０ミリモル）を加えて、生じる懸濁液を２５℃で２０時間撹拌した。硫酸マグネシウムを濾過によって除去して、濾液へホウ水素化ナトリウム（０．１０ｇ，３．００ミリモル）と数滴のメタノールを加えて、２５℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を水で冷まし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％アセトン）による精製によって、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヒル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−アミド（０．１５ｇ，６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.06分, m+H = 514.3。この材料を、追加の特性決定をせずに、以下の次の工程に使用した。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１−シクロヒル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−アミド
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヒル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−アミド（０．１５ｇ，０．２９ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，５ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ，移動相Ａ：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１２０ｍｌ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）による残渣の精製によって、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヒル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−アミド（０．０３５ｇ，３２％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.66分, m+H = 374.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.69-4.55 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.93 (br s, 4H), 1.79 (br s, 1H), 1.49 (br s, 3H), 1.14 (s, 9H)。
実施例６９１
Figure 2013517220
ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール
（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（０．１５ｇ，０．３５ミリモル）のアセトン（２ｍＬ）懸濁液へ２Ｎ ＨＣｌ／エーテル（０．２００ｍＬ）を加えて、２０分間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。この残渣をメタノールに溶かして、フルオロアセトン（０．１０ｇ，１．００ミリモル）とシアノホウ水素化ナトリウム（０．０６ｇ，１．００ミリモル）を加えて、周囲温度で２０時間撹拌した。生じる反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、加圧下で濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨ）による精製によって、（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール（０．０６ｇ，６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.6分, m+H = 486.3。この材料を、追加の特性決定をせずに、以下の次の工程に使用した。
１−｛１−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール
（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール（０．１５ｇ，０．３５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。生じる固形物の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ ＭｅＯＨ）と残渣のＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの摩砕による精製によって、（０．０２ｇ，２０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：RT = 2.4分, m+H = 345.1;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.94-4.76 (m, 1H), 4.66-4.31 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.70-2.53 (m, 3H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.63 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例６９２
Figure 2013517220
ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコ中の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ，２１．２ミリモル）及び１，１，１−トリエトキシクロロエタン（２０．０ｇ，１００ミリモル）の酢酸（３０ｍＬ）中の混合物を１２５℃の浴へ下げて、２０分間加熱した。この反応混合物を冷やし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、発泡が止むまで、飽和重炭酸ナトリウム上で撹拌した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの摩砕によって、４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．５ｇ，９３．４％）を茶褐色の固形物として得た。M+1 (ESI) = 531.3;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 6.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.77-4.55 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.46 (dt, J = 12.3, 8.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.97 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H)。
ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド・ＨＣｌ塩
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ；９．４０ミリモル）、Ｎ−ｂｏｃ−メタンスルホンアミド（２．２０ｇ，１１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２．６０ｇ，１９．０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を５０℃で２４時間加熱した。冷やし、水で希釈して、固形物を濾過によって採取した。この固形物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かして、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）を加えて、２５℃で２０時間撹拌した。この固形物を濾過によって採取し、酢酸エチルで洗浄して、風量可変式（vav）オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド・ＨＣｌ塩（３．２ｇ，６５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.58分, m+H = 489.3。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
４−（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド・ＨＣｌ塩（０．２０ｇ，０．３８ミリモル）、トリフルオロエタノールトリフラート（０．１１ｇ，０．４６ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。生じる残渣のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ ＭｅＯＨ）による精製によって、Ｎ−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（０．０５ｇ，２３％）を得た。この残渣をエタノール（１ｍＬ）と水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ，１Ｍ）に溶かして、５０℃で２０時間加熱した。冷やして、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ ２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、Ｎ−｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（０．０１ｇ，２７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：RT = 8.15分, m+H = 431.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.55-4.38 (m, 1H), 3.23-3.01 (m, 5H), 2.75-2.46 (m, 3H), 1.75-1.62 (m, 2H)。
実施例６９３
Figure 2013517220
２−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド・ＨＣｌ塩（０．６７ｇ，１．３０ミリモル）、２−ブロモイソ酪酸エチル（０．５０ｇ，２．６０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．５３ｇ；３．８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物冷やし、水（５０ｍＬ）で希釈して、トルエン−ＥｔＯＡｃ混合物（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、２−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．４２ｇ，５５％）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT + 0.74分, m+1 = 603.4。
Ｎ−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
２−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．５０ｇ，０．８０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液へ水素化アルミニウムリチウム（０．８ｍＬ；２．００ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えて、１時間撹拌した。この反応混合物を水酸化ナトリウム（１０ｍＬ；１Ｎ）で冷まして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、Ｎ−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（０．４ｇ，８０％）を入手した。ＬＣＳＭ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.6分; m+1 = 561.3。この材料をさらに精製せずに以下の次の工程に使用した。
Ｎ−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（０．１５ｇ，０．２７ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へＤＡＳＴ（０．２ｍＬ，２．０ミリモル）を加えて、２０分間撹拌した。この反応混合物を水とＤＣＭの間で分配して有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）での精製によって、Ｎ−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（０．１０ｇ；７０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.69分; m+1 = 563.4。
Ｎ−｛１−［１−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド
上記に記載のように１Ｍ水酸化ナトリウムを使用して、Ｎ−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（０．１０ｇ；０．２ミリモル）をＮ−｛１−［１−（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド（０．０３ｇ，４０％）へ変換した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ；ＥＳＩ）：RT = 2.55分; m+1 = 423.1。
実施例６９４
Figure 2013517220
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シアノ−アセトアミド
１−ベンゼンスルホニル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（１．００ｇ，２．６１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液へシアノ酢酸（０．２６７ｇ，３．１４ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ，３．４０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍｌ，７．８４ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、水で希釈して、固形物を採取した。この固形物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして、有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜４０％アセトン）による残渣の精製によって、Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シアノ−アセトアミド（０．７ｇ，５８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.02分, m+H = 450.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
（６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−アセトニトリル
酢酸（３ｍＬ）中のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シアノ−アセトアミド（０．７ｇ，１．５ミリモル）を１００℃で６時間加熱した。冷やし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液上で撹拌した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％アセトン）による残渣の精製によって、（６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−アセトニトリル（０．３ｇ，４４％）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.07分, m+H = 432.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.63-7.40 (m, 3H), 6.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.66-4.47 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.35-2.08 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 3H), 1.56-1.35 (m, 3H)。
２−（６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチルアミン
ラネー・ニッケル懸濁液の噴出液（a squirt）を水（２；２ｍＬ）で洗浄して、これへ（６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−アセトニトリル（０．２５ｇ，０．５８ミリモル）、エタノール（５ｍＬ）を加えて、水素（バルーン）雰囲気下に撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、粗製の２−（６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチルアミン（０．１５ｇ，５９％）を茶褐色のフォームとして得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに後続の反応に使用した。
Ｎ−［２−（１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド
２−（６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチルアミン（０．１０ｇ，０．２３ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．９ｍＬ，０．５２ミリモル）中の溶液へ塩化メタンスルホニル（０．０３２ｍＬ；０．４１ミリモル）を加えて、この混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣へ水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液の０．７ｍｌ，０．７ミリモル）とエタノール（３ｍＬ）を加えて、５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やし、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）と後続のＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの摩砕による精製によって、Ｎ−［２−（１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド（０．０２ｇ；２０％）を灰白色の固形物として得た：ＬＣＭＳ（方法Ｄ；ＥＳＩ）：RT = 8.40分; m+1 = 374.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.57 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 3.28-3.05 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 2H)。
実施例６９５
Figure 2013517220
３−（４−｛６−ベンゼンスルホニル−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル
３−（４−｛２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（０．２９ｇ；０．６２ミリモル）、トリフルオロエタノールトリフラート（０．１４ｇ；０．６２ミリモル）、及びＴＥＡ（０．２ｇ；２．０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水とＥｔＯＡｃ：ヘプタンの１：１混合物（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、３−（４−｛６−ベンゼンスルホニル−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（０．１９ｇ，５６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.75分; m+1 = 546.3。
３−（４−｛２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル
上記に記載のように水酸化ナトリウムを使用して、３−（４−｛６−ベンゼンスルホニル−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（０．１９ｇ，０．３４ミリモル）を３−（４−｛２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（０．０７ｇ；３０％）へ変換した。ＬＣＭＳ（方法：Ｄ；ＥＳＩ）：RT = 2.61分; m+1 = 406.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.71-4.56 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.43-3.26 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.92-2.72 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49-2.18 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H)。
実施例６９６
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヒル−２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
Ｃ−（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヒル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メチルアミン（０．３０ｇ；０．７ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ，１．１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へ塩化３−クロロプロパン−１−スルホニル（０．１６ｇ，０．８８ミリモル）を加えて、２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水とＤＣＭの間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヒル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−アミド（０．２ｇ，５０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 1.10分; m+1 = 550.3。
１−シクロヒル−２−（１，１−ジオキソ−１，１，６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸（６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヒル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−アミド（０．２ｇ，０．３５ミリモル）の水酸化ナトリウム（２ｍＬ，１Ｎ）及びエタノール（５ｍＬ）中の溶液を５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やして、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）と後続のヘプタン／ＥｔＯＡｃでの摩砕による精製によって、１−シクロヒル−２−（１，１−ジオキソ−１，１，６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０８ｇ；６３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ，ＥＳＩ）：RT = 3.68 mi, m+1 = 374.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.50-2.27 (m, 4H), 2.07-1.84 (m, 5H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H)。
実施例６９７
Figure 2013517220
１−（２−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルアミン・ＨＣｌ
４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−ピペリジン（１．０ｇ，５．０ミリモル）、２−ヒドロキシブロモプロパン（１．０ｇ；７．５ミリモル）及びＴＥＡ（０．７６ｇ，７．５ミリモル）のＡｃＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物を６０℃で４日間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ ２Ｍアンモニア−ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｇ，５９％）をオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.49分, m+1 = 259.3。
［１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ，２．７ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の冷たい溶液へＤＡＳＴ（１．１ｍＬ，８．１ミリモル）を加えて、この混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、［１−（２−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ，７０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.53分; m+1 = 261.3。これをさらに精製せずに以下で使用した。
［１−（２−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ，１．９ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、ＨＣｌ−ジオキサン（３．４ｍＬ ４Ｍ；１０ミリモル）を加えた。生じる混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この固形物を濾過によって採取して、さらに精製せずに以下で使用した。
１−｛１−［１−（２−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール
実施例１１０及び６７１に記載の方法を使用して、１−｛１−［１−（２−フルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノールを入手した：ＬＣＭＳ（方法Ｄ；ＥＳＩ）：RT = 2.28分; m+1 = 346.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 5.04-4.78 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.76-2.52 (m, 4H), 2.37-2.20 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.44-1.25 (m, 3H)。
実施例６９８
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．３ｇ；０．８ミリモル）、２，２−ジメチル−４−（トルエン−４−スルホニルメチル）−［１，３］ジオキソラン（０．２６ｇ；０．９１ミリモル）、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ；２．３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やし、ＤＣＭで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．１５ｇ；４０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.69分; m+1 = 510.4。
１−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
ＩＰＡ（３ｍＬ）中の６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．１５ｇ，０．３ミリモル）へ水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液の０．６ｍｌ；０．６ミリモル）を加えて、この混合物を５０℃で２０時間加熱した。生じる混合物を冷やして、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、１−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０９ｇ；８１％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.41分; m+1 = 370.4。
３−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１，２−ジオール
１−［１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０９ｇ，０．２４ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かして、ＨＣｌ（１Ｍの１．５ｍｌ；１．０ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で２時間加熱した。生じる反応混合物を減圧下に濃縮して、アンモニア−メタノール（７Ｍ溶液の１ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過して、減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍｌ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％ Ｂ）による精製によって、３−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１，２−ジオール（０．０７ｇ，７２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ；ＥＳＩ）：RT = 1.11分; m+1 = 330.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.44 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.65-4.51 (m, 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.44 (ddd, J = 25.5, 10.7, 5.5 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 29.6, 11.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.38-2.18 (m, 3H), 1.94-1.76 (m, 2H)。
実施例６９９及び７００
Figure 2013517220
実施例１１０及び６７１に記載の方法を使用して１−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノールを製造して、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）によってジアステレオマーを分離させた：第一溶出：ＬＣＭＳ（方法Ｄ；ＥＳＩ）：RT = 2.65分; m+1 = 287.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.54-5.41 (m, 1H), 5.25-5.05 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.41-4.25 (m, 1H), 3.77-3.49 (m, 2H), 2.14-1.92 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.63 (d, 3H)。第二溶出: LCMS(方法 D; ESI): RT = 2.73分; m+1 = 287.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.58-5.44 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.35-4.17 (m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.67-3.49 (m, 1H), 2.20-1.74 (m, 4H), 1.63 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例７０１
Figure 2013517220
１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．４８ｇ，１．２ミリモル）、２−ヒドロキシブロモエタン（０．３４ｇ；２．４ミリモル）、及びＴＥＡ（０．３４ｍＬ，２．４ミリモル）のＡｃＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物を７０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やし、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール（０．４２ｇ，７６％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.61分; m+1 = 454.3。
実施例２００に記載のように水酸化ナトリウムを使用して１−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール（０．４２ｇ，０．９３ミリモル）を脱保護化して、１−［４−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール（０．２１ｇ，７２％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｄ；ＥＳＩ）：RT = 1.78分; m+1 = 314.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.44 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.36 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.10 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 20.1 Hz, 3H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.43-2.16 (m, 4H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例７０２
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（０．０８ｇ，０．２８ミリモル）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かして、６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（０．０６ｇ，０．４３ミリモル）を加えた。生じる混合物を１００℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈してＭＰ−ＴｓＯＨ（１．５ｇ）を加えて、３０分間撹拌した。濾過して、その樹脂をアンモニア−メタノール（メタノール中７Ｍ，５ｍＬ）上で撹拌した。濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ）と後続のＥｔＯＡｃでの摩砕による残渣の精製によって、４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル（０．０２ｇ，１０％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｄ；ＥＳＩ）：RT = 3.56分; m+1 = 388.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.67 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。
実施例７０３
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾｌ−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール
（Ｒ）−１−（６−ベンゼンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール（０．３ｇ，０．７ミリモル）、５−クロロメチル−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（０．１１ｇ，０．８５ミリモル）、及びＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水とヘプタン及びＥｔＯＡｃの１：１混合物の間で分配した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾｌ−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール（０．３４ｇ，９０％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.85分; m+1 = 522.5。
エタノール（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾｌ−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール（０．３４ｇ，０．６５ミリモル）へ水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液の２．０ｍＬ，２．００ミリモル）を加えて、５０℃で４時間加熱した。冷やし、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，５ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ，移動相Ａ：水＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１２０ｍｌ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％ Ｂ）による残渣の精製によって、（Ｒ）−１−｛１−［１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾｌ−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール（０．１３ｇ，５２％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｄ；ＥＳＩ）：RT = 2.59分, m+1 = 382.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.49 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.91-4.78 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.12 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例７０４
Figure 2013517220
（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール
（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−オキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール・ＨＣｌ（０．１８ｇ，０．３８ミリモル）及び５−オキサゾールカルボキサルデヒド（０．０５５ｇ，０．５６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中の混合物へシアノホウ水素化ナトリウム（０．０７ｇ，１．１０ミリモル）を加えて、２５℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（３−フルオロ−１−オキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（０．１８ｇ，９１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.69分, m+1 = 525.3。
（Ｒ）−１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（３−フルオロ−１−オキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（０．１８ｇ，０．３４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．１５ｇ，１．１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で２０時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に濃縮して、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）による残渣の精製によって、１−［１−（３−フルオロ−１−オキサゾール−５−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール（０．０６ｇ，４０％）を得た：ＬＣＭＳ（方法Ｄ；ＥＳＩ）：RT = 2.19分; m+1 = 385.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.79-5.53 (m, 1H), 5.25-4.75 (m, 3H), 3.95-3.71 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.74-2.22 (m, J = 1.5 Hz, 3H), 1.92-1.74 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例７０５
Figure 2013517220
４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（６−ベンゼンスルホニル−２−クロロメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ，９．４ミリモル）をＡｃＣＮ（１０ｍＬ）に溶かして、４−ヒドロキシピペリジン（０．１１ｇ，１．１ミリモル）とＫ２ＣＯ３を加えて、生じる混合物を８０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷やし、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）による精製によって、４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ，７６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ；ＥＳＩ）：RT = 0.84分; m+1 = 595.4。
実施例６９２に記載の方法を使用して、４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ，０．４ミリモル）を１−｛１−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール（０．０２５ｇ，１０％）へ変換した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ；ＥＳＩ）：RT = 2.12分; m+1 = 419.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.18-5.83 (m, 1H), 4.84-4.69 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.32-3.08 (m, 2H), 2.97-2.70 (m, 5H), 2.56-2.39 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 3H), 1.58-1.42 (m, 3H)。
実施例７０６
Figure 2013517220
３−カルバモイル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，６．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）溶液を−１５℃へ冷やした。４−メチルモルホリン（０．７４４ｍＬ，６．８２ミリモル）とクロロギ酸イソブチル（０．９ｍＬ，６．８２ミリモル）を加えると、白色の固形物が沈殿した。この混合物をそのまま−１５℃で３０分間撹拌した。次いで、上記の混合物へアンモニア水溶液（２８％，１．３ｍＬ，９．３ミリモル）を−１５℃で加えた。この混合物を低温でさらに３０分間撹拌してから、室温まで２時間ゆっくり温めて、濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｍ硫酸水素カリウム溶液（５０ｍＬｘ２）、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した。最後に、次の工程のためにさらに精製しない、粗製の３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，６６％）を入手した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.03 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 3H), 1.37 (m, 9H), 1.000 (s, 3H), 0.86-0.84 (m, 1H)。
３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド塩酸塩
粗製の３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，４．１ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液へ酢酸エチル中４Ｎ塩酸塩（２０ｍＬ）を加え、この混合物をそのまま２５℃で２時間撹拌してから濃縮して、最後に、さらに精製しない、約７４０ｍｇ（１００％）の３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミドを塩酸塩として入手した。
３−カルバモイル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（７４０ｍｇ，４．１ミリモル）の１，４−ジオキサン及び水の共溶媒（１２ｍＬ，ｖ：ｖ＝５：１）中の溶液へ炭酸ナトリウム（１．６ｇ，１５ミリモル）を加えた。この混合物を０℃へ冷やし、クロロギ酸ベンジル（９００ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されていることを示した。揮発性の成分を除去して、残渣を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、６００ｍｇ（５３％）の３−カルバモイル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 1.18分, m+Na = 298.8; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.23 (m, 5H), 5.07-5.03 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.10-2.40 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.60-1.30 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 1.09 (s, 3H)。
３−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−カルバモイル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５００ｍｇ，１．８１ミリモル）を［ビス（トリフルオロアセトキシル）ヨード］ベンゼン（ＰＩＦＡ）（８００ｍｇ，１．８６ミリモル）と水（２ｍＬ）で処理し、この混合物をそのまま２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されていることを示し、この混合物を７０℃まで３０分間加熱して、過剰のＰＩＦＡを分解させた。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３０〜５０％メタノールで溶出させる）によって精製して、４２０ｍｇ（９３％）の３−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.95分, m+H = 249.0。
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５８０ｍｇ，１．７ミリモル）のｎ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．４ｍＬ，８．４ミリモル）と３−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４２０ｍｇ，１．７ミリモル）を加えた。この混合物を一晩加熱して還流させると、ＬＣＭＳは、１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが消費されていることを示した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜３５％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、４００ｍｇ（４３％）の３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT = 1.32分, m+H = 549.8; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.60 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.70-7.50 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.34 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 9H)。
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４００ｍｇ，０．７３ミリモル）及びラネー・ニッケル（１．０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１．５時間水素化した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケークをメタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて真空下に濃縮して、さらに精製しない、約３８０ｍｇ（１００％）の３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT = 1.04分, m+H = 519.8。
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３８０ｍｇ，０．７３ミリモル）、オルトギ酸トリエチル（３ｍＬ，過剰）、及び酢酸（２ｍＬ，触媒量）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を２．５時間加熱して還流させた。揮発性の成分を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かして、この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中１０〜１５％メタノール）による精製によって、酢酸が残存する約５００ｍｇ（１００％）の３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT = 1.16分, m+H = 529.8。
３−メチル−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（粗製、５００ｍｇ，０．７３ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．２５ｍＬ，６．２５ミリモル）で、４０℃で３０分間処理した。この混合物を約７のｐＨへ調整して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、２３０ｍｇ（８１％）の３−メチル−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 1.11分, m+H = 389.8。
１−（３−メチル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
３−メチル−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２３０ｍｇ，０．５９ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ，水分５０％）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を２５℃、５５ｐｓｉで２４時間水素化した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケークをメタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮して、さらに精製しない、約１５０ｍｇ（１００％）の１−（３−メチル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT = 0.1〜1.7分, m+H = 256.0。
３−［３−メチル−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（ラセミ体）
１−（３−メチル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１１０ｍｇ，０．４３ミリモル）、シアノ酢酸（８０ｍｇ，０．９４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ，１．５５ミリモル）、及びＨＡＴＵ（３００ｍｇ，０．７９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.84分, M+H = 322.8。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させる）によって精製して、粗生成物を得た。粗製の３−［３−メチル−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル（６０ｍｇ，０．１９ミリモル）をジクロロメタン（１０ミリモル）に溶かして、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ミリモル）、及びジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ）を加えた。この混合物をそのまま３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されていることを示した。この混合物を逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒａｃｅ Ｃ１８ ２１．５＊１５０ｍｍ＊５μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：純正アセトニトリル；２８％〜５８％へ；流速：２２ｍＬ／分，勾配時間：１１．２分）によって精製して、１０．１ｍｇ（７％，２工程）の３−［３−メチル−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリルを入手した。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT = 0.84分, M+H = 423.2 (M-55: 367.1). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.70-8.60 (s, 1H), 8.30-8.27 (s, 1H), 7.50-7.49 (d, J = 4, 1H), 7.08-7.07 (d, J = 4, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.28 (m, 1H),1.95-1.80 (m, 1H),1.79 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H)。
実施例７０７
Figure 2013517220
３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン塩酸塩
６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２０ｇ，０．１２３ミリモル）のメタノール（１Ｌ）溶液へパラジウム担持カーボン（２．０ｇ，１０％）を加え、この反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下に２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、メタノールで濯いだ。次いで、塩酸塩のメタノール溶液（４Ｎ，８００ｍｌ）を加えて、生じる溶液を２０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、２５ｇ（１００％）の３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン塩酸塩を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.81 (br, 3H), 9.66 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4, 1H)。
４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン
エタノール（１００ｍＬ）中の３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン塩酸塩（５．５ｇ，３２．５ミリモル）へ１０％パラジウム担持カーボン（５．６ｇ，水分５０％）を加えて、この混合物を７２時間水素化（６．５ＭＰａ）した。特異的なＨＰＬＣ（移動相：水中０．１％ ＴＦＡ（溶媒Ａ）とアセトニトリル中０．１％ ＴＦＡ（溶媒Ｂ）、９０％（溶媒Ｂ）で１０分間、１．０ｍｌ／分の流速で保持する；カラム：Atlantis ＨＩＬＩＣシリカ１５０＊４．６ｍｍ，５μｍ）は、この反応混合物が６４％の３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（RT：3.57 分）と２２％の４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（RT：6.72 分）を含有することを示した。反応時間を延長しても、より多くの４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミンを観測しなかった。触媒を濾過して取って、濾液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％〜２５％メタノールで溶出させる）によって精製して、２．５ｇ（５６％）の４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミンを得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 8.77 (s, 1H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 3H), 2.29-2.28 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H)。
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ，３ミリモル）及び４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（４５０ｍｇ，３．３ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）溶液へＤＩＰＥＡ（１ｍｌ，９．９ミリモル）を加えた。この混合物を１時間加熱して還流させた。揮発性の成分を除去して、残渣を酢酸エチルで抽出し、水と塩水で洗浄し、有機層をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０〜２０％メタノールで溶出させる）によって精製して、０．７５ｇ（５７％）の（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT =0.95, m+H = 438.9; 1H NMR (400MHz, CDCl3 + 2滴のCD3OD) δ: 9.20-9.15 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 8.05-8.00 (s, 1H), 7.65-7.48 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.30-2.00 (m, 2H)。
Figure 2013517220
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン（７００ｍｇ，１．６０ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）溶液へラネー・ニッケル（１ｇ）を加えた。この混合物を３０分間水素化（１５ｐｓｉ）すると、この溶液は無色になった。触媒を濾過して取って溶媒を濃縮して、５００ｍｇ（７６％）の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT =0.95, m+H = 408.8。
６−ベンゼンスルホニル−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（５００ｍｇ，１．２３ミリモル）、オルトギ酸トリエチル（１．５ｍｌ）、及び酢酸（１ｍｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を１．５時間加熱して還流させた。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されていることを示した。揮発性の成分を真空下に除去して、粗製の５００ｍｇの６−ベンゼンスルホニル−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 1.05分, m+H = 418.8。
１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
メタノール（１０ｍＬ）中の６−ベンゼンスルホニル−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（粗製、５００ｍｇ，１．２ミリモル）を水酸化ナトリウム水溶液（１．５Ｍ，３．２ｍＬ，３ミリモル）で、３０℃で４時間処理した。この溶液を希塩酸で約８のｐＨへ中和して、濃縮した。この粗生成物を逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ，５％〜３５％：アセトニトリル＋水中０．０５％ ＮＨ４ＯＨ，１０分、２５ｍｌ／分）によって精製して、１１．３ｍｇ（３．４％，２工程）の１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 1.660分, m+H = 279.1; 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.40-3.10 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.75-2.40 (m, 3H)。
実施例７０８
Figure 2013517220
実施例７０９
Figure 2013517220
実施例７１０
Figure 2013517220
３−アジド−シクロペンタノン
酢酸（２０ｇ，０．３３モル）のジクロロメタン（３７５ｍＬ）溶液へトリメチルシリルアジド（３８ｇ，０．３３モル）を加えて、この混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へシクロペント−２−エノン（９ｇ，０．１１モル）に続いてトリエチルアミン（２．２２ｇ，０．０２２モル）を加えて、この混合物を室温で４８時間撹拌した。生じる混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で冷まして、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で３回洗浄して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）によって精製して、７．２ｇの３−アジド−シクロペンタノン（ＴＬＣは、２つのスポットを示した）を無色の液体として得て、これを次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 4.31-4.26 (m, 1H), 2.46-2.08 (m, 6H)。
３−アジド−シクロペンタノール
３−アジド−シクロペンタノン（約７．２ｇ，５７．６ミリモル）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液へホウ水素化ナトリウム（１１ｇ，２８８ミリモル）を０℃で、５分量で加えてから、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じる混合物を水で冷まして、酢酸エチルで抽出した。この有機溶液（ＴＬＣは、１つのスポットを示した）を濃縮して、残渣を次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.25-4.30 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 6H)。
３−アミノ−シクロペンタノール
３−アジド−シクロペンタノールの溶液（工程２で生じる溶液）へメタノール（５０ｍＬ）とパラジウム担持カーボン（１ｇ，１０％）を加えた。この反応混合物を水素（４５ｐｓｉ）下に一晩撹拌し、触媒を濾過して取って、有機溶液を濃縮した。この残渣（ＴＬＣは、１つのスポットを示した）を次の工程に使用した。
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール
３−アミノ−シクロペンタノール（約２．５ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液へ１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｇ，２０．４ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（７．２ｇ，６０ミリモル）を加えてから、この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、７．４ｇ（７６％）の３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノールを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.56 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 4H), 6.82 - 6.81 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H), 2.25-1.96 (m, 6H)。
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（６ｇ，１５ミリモル）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液へパラジウム担持カーボン（１ｇ，１０％）を加えてから、この反応混合物を水素（４５ｐｓｉ）下に室温で３時間撹拌した。触媒を濾過して取って、この有機溶液を減圧下に濃縮して、４．６ｇ（８３％）の３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノールを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.12-8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 5H), 6.64-6.53 (m, 1H), 4.43-4.40 (s, 1H), 4.30-4.29 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 6H)。
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（２．０ｇ，４．７ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液へオルトギ酸トリエチル（４．７ｍＬ，２８ミリモル）と酢酸（１ｍＬ）を加えてから、この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、この混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶かして水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、１．９ｇ（９３％）の３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノールを固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.916分, m+H = 383.1。
３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール（１ｇ，２．６ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（２６０ｍｇ，６．５ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液を加えてから、この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を希塩酸でｐＨ＝７まで中和した。この反応混合物を逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge C18 １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ，５％〜３５％：アセトニトリル＋水中０．０５％ ＮＨ４ＯＨ，１０分，２５ｍＬ／分）によって精製して、２５０．２ｍｇ（３９％）の３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.836分, m+H = 242.8。
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール＆（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール
３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール（２００ｍｇ）をＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍＴＭ ＳＦＣ，Mettler Toledo Co, 社：カラム：ＡＤ２５０ｍｍ＊２０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：臨界ＣＯ２，Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ），４０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝４５：５５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマ温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離させて、１５．０ｍｇの（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール［ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.861分, m+H = 243.0］と１３．８ｍｇの（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール［ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.770分, m+H = 243.1］を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.80 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.25-2.11(m, 2H), 1.99-1.87 (m, 3H)。
実施例７１１
Figure 2013517220
実施例７１２
Figure 2013517220
3-アミノ-シクロペンタノール塩酸塩
（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ，３．１ミリモル）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液へ塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ，１５ｍＬ）を加えた。次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌して減圧下に濃縮して、０．９ｇ（１００％）の３−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩を得た。
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール
３−アミノ−シクロペンタノール塩酸塩（０．９ｇ，５．９ミリモル）、１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ，５．９ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．３ｇ，１７．７ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、２．６ｇ（７６％）の３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノールを得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.56 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 4H), 6.82-6.81 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H), 2.25-1.96 (m, 6H)。
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（２．６ｇ，６．４７ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液へパラジウム担持カーボン（１０％，１ｇ）を加えてから、この反応混合物を水素（４５ｐｓｉ）下に室温で３時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に濃縮して、１．７ｇ（８３％）の３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノールを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.12-8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 5H), 6.64-6.53 (m, 1H), 4.43-4.40 (s, 1H), 4.30-4.29 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.90-
1.73 (m, 6H)。
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（０．９５ｇ，２．５５ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）中の溶液へオルトギ酸トリエチル（１．１３ｇ，７．６３ミリモル）を加えてから、この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、８３０ｍｇ（９３％）の３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノールを固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.978分, m+H = 383.0。
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール＆（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール（７３０ｍｇ，１．９ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（１９１ｍｇ，４．７ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を加えてから、この反応混合物を６０℃で２時間撹拌して、希塩酸でｐＨ＝７まで中和した。この反応混合物を逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge C18 １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ，５％〜３０％：アセトニトリル＋水中０．０５％ ＮＨ４ＯＨ，１０分、２５ｍＬ／分）によって精製して、２６０ｍｇ（３９％）の３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノールを得た。これをＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍＴＭ ＳＦＣ，Mettler Toledo Co, 社：カラム：ＡＤ２５０ｍｍ＊２０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：臨界ＣＯ２，Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ），４０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝４５：５５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマ温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって分離させ、３７．４ｍｇの（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール［ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.730分, m+H = 243.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 6.7-6.69 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.88-4.87 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H)］と、５７．５ｍｇの（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンタノール［ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.722分, m+H = 243.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 6.7-6.69 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.88-4.87 (m, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H)］を得た。
実施例７１３
Figure 2013517220
実施例７１４
Figure 2013517220
酢酸４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．０ｇ，４．７ミリモル）の酢酸（４０ｍＬ）溶液へ亜硝酸ナトリウム（３９０ｍｇ，５．６ミリモル）を加えてから、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、酢酸４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル（１．８ｇ，収率８８％）エステルを固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｊ，ＥＳＩ）：RT = 1.141分, m+H = 440.0。
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール
酢酸４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル（８００ｍｇ，１．８２ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液へ濃塩酸（３６％，１５ｍＬ）を加えてから、この反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で約８のｐＨへ塩基性にした。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、６８０ｍｇの４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール（９４％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.20 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.59-7.57 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 6.89-6.88 (m, 1H), 4.79-4.75 (s, 1H), 3.94-3.89 (s, 1H), 2.32-2.24 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 4H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン
塩化オキサリル（６６５．５ｍｇ，５．２４ミリモル）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液へ無水ジメチルスルホキシド（０．４４ｍＬ，９．１２ミリモル）を窒素下に−７８℃で加えて、続いて１５分間撹拌した。次いで、反応温度を−２０℃まで温めて、４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール（７５０ｍｇ，１．９４ミリモル）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を−２０℃で１５分間撹拌して、室温まで温めた。トリエチルアミン（２．１５ｇ，１９．４ミリモル）を加えて、この混合物を９０分間撹拌した。この反応混合物を水で冷まして、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをエタノールより結晶させて、６００ｍｇ（７８％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノンを固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.29 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 3H), 7.81-7.64 (m, 4H), 5.67-5.65 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.52-2.49 (m, 6H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−メチル−シクロヘキサノール
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン（４００ｍｇ，１．０１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ臭化マグネシウムメチル（ジエチルエーテル中３Ｍ，２．３ｍＬ，７．０７ミリモル）を滴下して、続いて窒素下に０℃で３０分間撹拌した。この反応物を室温まで温めて、さらに９０分間撹拌した。生じる混合物を水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 1.318分 及び 1.359, m+H = 411.8。
１−メチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール、及び１−メチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−メチル−シクロヘキサノールの溶液（先の工程で生じる溶液）へ水酸化ナトリウム（１７８ｍｇ，４．４５ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液を加えてから、この反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、希塩酸でｐＨ＝７まで中和した。この反応混合物を逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge C18 １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ，２５％〜５５％：アセトニトリル＋水中０．０５％ ＮＨ４ＯＨ，１０分，２５ｍＬ／分）によって精製して、２０ｍｇ（１２％）の１−メチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール［ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.725分, m+H = 272.1. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.00 (s, 1H), 9.10-9.09 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.44 (s, 3H)］と、２２ｍｇ（１４％）の１−メチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール［ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 1.023分, m+H = 272.1. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.65-10.63 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.44-7.44 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 5.04-4.97 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)］を得た。
実施例７１５
Figure 2013517220
実施例７１６
Figure 2013517220
６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチレン−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（１．０ｇ，２．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へｎ−ブチルリチウム（ジエチルエーテル中２．５Ｍ，１ｍＬ，２．５ミリモル）を−７８℃でゆっくり加えてから、この反応混合物を窒素下に１時間撹拌した。この反応混合物へ４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノン（４００ｍｇ，１．０１ミリモル）をゆっくり加えてから、この反応混合物を窒素下に３時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液で冷ました。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を減圧下に濃縮して、２００ｍｇ（７６％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチレン−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 3H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.49-2.41 (m, 4H), 2.26-2.23 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H)。
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノール
６−ベンゼンスルホニル−１−（４−メチレン−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（２００ｍｇ，０．５１ミリモル）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液へ水（４ｍＬ）とピリジン（４ｍＬ）を加えて、続けて１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ四酸化オスミウム（３０ｍｇ，０．１２ミリモル）を加え、続けて室温で１７時間撹拌した。この反応混合物を亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）水溶液で冷まして、酢酸エチルで抽出した。この有機相をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：１）により精製して、７０ｍｇ（３５％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 1.053分, m+H = 428.1。
１−ヒドロキシメチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール＆１−ヒドロキシメチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノール（２００ｍｇ，０．４７ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（４６．８ｍｇ，１．１７ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を加えてから、この反応混合物を６０℃で３時間撹拌して、希塩酸でｐＨ＝７まで中和した。この反応混合物を逆相分取用ＨＰＬＣ（カラム：Waters Xbridge C18 １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ，０％〜２５％：アセトニトリル＋水中０．０５％ ＮＨ４ＯＨ，１０分，２５ｍＬ／分）によって精製して、１５．９ｍｇ（３９％）の１−ヒドロキシメチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール［ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.873分, m+H = 288.0; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.97 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H)］と、１９．３ｍｇ（３９％）の１−ヒドロキシメチル−４−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール［ＬＣＭＳ（方法Ｋ，ＥＳＩ）：RT = 0.889分, m+H = 288.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 6H)］を得た。
表３に示す実施例７１７〜１０１４は、上記に記載の実施例に概ね従って、必要な場合に非本質的な変更を行って、製造した。各化合物について使用する一般的な合成法を示す。
表３
Figure 2013517220
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式Ｉの代表的な化合物に対応するＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の阻害度を表４に示す。
表４
Figure 2013517220
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特に参考になるのは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願シリアル番号６１／２９４，４０４（２０１０年１月１２日出願）である。特に参考になるのは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願シリアル番号６１／３６６，７８５（２０１０年７月２２日出願）である。本発明について、ある度合いの特殊性で記載して例解してきたが、本開示は、実施例を介してのみなされたのであって、当業者には、特許請求項によって明確化されるような本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、種々の部分の組合せ及び配置において数多くの変更をなし得ることが理解される。

Claims (22)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2013517220
     の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩［式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
    Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
    Ｒ１は、非存在、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
    Ｒ２は、非存在、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−、−（Ｃ２−６アルケニレン）−、−（Ｃ２−６アルキニレン）−、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい；
    Ｒ３は、非存在、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ３は、独立して、Ｒ６によって置換されていてもよい；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−１２シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
    Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員ヘテロシクリル、又はＣ６−１４アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
    それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ、ハロゲン、ＯＲｇ、又はＮＲｇＮＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
    それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素であるか又は（ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである］。
  2. ＸがＣＲ４であってＹがＣＲ５である、請求項１の化合物。
  3. Ｒ１が、非存在、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、請求項１〜２のいずれか１項の化合物。
  4. Ｒ１が：
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
     より選択される、請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
  5. Ｒ２が、非存在、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、メチレン、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    Figure 2013517220
     ［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
  6. Ｒ３が、非存在、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここでＲ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
  7. Ｒ３が、非存在、水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−（ＣＨ２）３ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、１−シアノシクロプロプ−１−イル、１−トリフルオロメチルシクロプロプ−１−イル、１−メチルシクロプロプ−１−イル、２−フルオロシクロプロプ−１−イル、２，２−ジメチルシクロプロプ−１−イル、２−シアノシクロプロピル、シクロブチル、４−カルボキシシクロブチル、１−シアノシクロブト−１−イル、４−アミノシクロブチル、シクロペンチル、３−アミノシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−シアノシクロヘキシル、フェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−シアノピリジニル、６−トリフルオロメチルピリジニル、２−シアノピリジン−４−イル、４−シアノピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−５−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、
    Figure 2013517220
     オキセタン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−２−イル、Ｎ−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルシアノピロリジン−２−イル、１−シクロブチルピロリジン−２−イル、モルホリニル、ピラン−４−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−５−イル、Ｎ−エチルピペリジン−２−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−２−イル、Ｎ−メチルアゼパン−２−イル、
    Figure 2013517220
     ［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
  8. −Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３が一緒になって：
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
     である、請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
  9. Ｒ４が、水素、メチル、又はＦである、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
  10. Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−１２シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａであり、ここでＲ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項の化合物。
  11. Ｒ５が：
    水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、２−メチルブチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルスルホニルアミノメチル、２−（メチルスルホニルアミノ）エチル、シクロプロピルメチル、２−［Ｎ−（２−プロピルスルホニル）アミノ］エチル、２−［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−アミノ］エチル、２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（メトキシメチル−カルボニルアミノ）エチル、シクロペントキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、シクロヘキシル、メチルアミノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（エトキシカルボニルアミノ）エチル、１−ヒドロキシエチル、Ｎ−アシルアミノメチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノメチル、（２−カルボキシシクロプロピル）（ヒドロキシ）メチル、２−ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、１−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルメチル、シクロブチルアミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシエトキシ、イソプロピルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノカルボニルメチル）アミノカルボニルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−アミノカルボニルメチル、２，２−ジフルオロエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルメチル、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、３−ピリジル、モルホリノメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−シアノ−２−メチルエチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル、ジフルオロメチル、２−（２−ブチルスルホニルアミノ）エチル、２−（４−フルオロフェニルカルボニルアミノ）エチル、２−（シクロブチルカルボニル−アミノ）エチル、２−（２−メチルブタノイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−シアノベンジル、２−メチルプロポキシメチル、２−シクロプロピルエチル、３−ピリジルメチル、メチルスルホニルメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、３−ピリジルカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルホニルアミノメチル、２−ピリジルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニル−アミノメチル、シクロペンチルスルホニルアミノメチル、２−メチルプロパノイルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、２−フルオロベンゾイルアミノメチル、３−フルオロベンゾイルアミノメチル、１−メチルプロピルスルホニルアミノメチル、２−メチルプロピルスルホニルアミノメチル、メトキシアセチルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、２−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル−アミノ）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニルアミノ）エチル、フルオロメチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、１−アミノエチル、２−（エチルスルホニルアミノ）エチル、２，２−ジメチルプロポキシメチル、１−メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル−アミノメチル、
    Figure 2013517220
    Figure 2013517220
     ［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である、請求項１〜１０のいずれか１項の化合物。
  12. Ｒ６が、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員ヘテロシクリル、又はＣ６−１４アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項の化合物。
  13. それぞれのＲａ及びＲｂが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ、ハロゲン、ＯＲｇ、又はＮＲｇＮＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１２のいずれか１項の化合物。
  14. それぞれのＲｃ及びＲｄが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１３のいずれか１項の化合物。
  15. それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈが、独立して、ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、請求項１〜１４のいずれか１項の化合物。
  16. 実施例１〜１０１４より選択される、請求項１の化合物。
  17. 請求項１〜１６のいずれか１項の化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体、アジュバント、又は媒体（vehicle）を含んでなる医薬組成物。
  18. 医薬品としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩。
  19. 免疫学的疾患を治療するときの医薬品としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩。
  20. 関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ＩＢＤ、及び移植拒絶より選択される免疫学的疾患を治療するときの医薬品としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩。
  21. ＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に反応する疾患、特に免疫学的疾患、より特別には、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ＩＢＤ、及び移植拒絶より選択される免疫学的疾患の治療用医薬品の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の使用。
  22. 本明細書に実質的に記載されるような新規の化合物、製法、方法、及び使用。
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